JPS6116397B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は、高度に純粋であり、その薬物−毒物
学的性質によつて医薬品分野で利用することが期
待される、高純度ソブレロール誘導体の合成方法
に関するものである。 より詳細に云うと、本発明は、2,6−ジヒド
ロキシシネオールの工業的製造方法に関するもの
であり、その製品は、胆汁分泌促進作用に基く医
薬品分野で利用することができる。 2,6−ジヒドロキシシネオールは、最近構造
研究に関する発表の主題となつている製品である
(ジエー・ウオリンスキー他によるテトラヘドロ
ン(Tetrahedron)27 753/65 1971,1579〜87
頁、及びコツカー他によるジヤーナル・オブ・ケ
ミカル・ソサエテイ・パーキンズ・トランス(J.
Chem.Soc.Perkins Trans)1972,15/1 1971
〜80頁)。 そのような研究からわかるのは、この製品は、
以前シス−ピノールグライコールとして言及され
ていたということである。 この製品は市販されていない。また今まで、工
業的規模では全く作られていなかつたし、胆汁分
泌促進作用を持つ物質として医薬品分野で利用す
ることも知られていなかつた。 上に引用した文献は、いくらか小規模の実験室
的製造に関するもので、最終産物の収率及び純度
共考慮されておらず、故に医薬品分野で利用出来
るようにするには不適である。 本発明によると、2,6−ジヒドロキシシネオ
ールはソブレロールからピノールを経て、ピノー
ルエポキサイドの加水分解により作られる。 この合成経路は次の如くである。 エポキサイドを加水分解すると、分子内架橋の
並行移動によつて2,6−ジオールを生じる。 ソブレロールからのピノールの製造は、数人の
若者によつて考え出された。最初に案出したのは
ソブレロ(Sobrero)であるが、彼は当時まだ利
用出来なかつたガスクロマトグラフイー分析のよ
うな非常に感度のよい分折法によつてのみチエツ
ク出来るような高い純度でそれを得ることを、予
知しなかつた。 本発明に至る研究の意図は、まず著しく高純度
のピノールを得ることであつた。 このためには、本発明の発明者と同一人による
イギリス特許No.1295580号に記述されている方法
によつて、工業的規模で手に入れることの出来る
ような、非常に高純度のソブレロールから出発す
ることである。 先行技術の研究で規定された転換条件下で、本
発明の発明者によつて行なわれた、ソブレロール
からピノールへの転換の動力学に関する研究から
わかつたように、ピノールは常にいくらかの割合
のシス−ソブレロールと平衡状態にある。故に、
シス−ソブレロールがピノールと共に抽出され、
前者は自らが可溶な水で何回も洗浄した後です
ら、また蒸溜の段階で徹底的に精溜することによ
つても、分離しがたい不純物となることはたやす
く起り得ることである。 さて、不純物として存在するこのシス−ソブレ
ロールは、ピノールをエポキシ化及びブロム化す
る間に、2,6−ジヒドロキシシネオールから非
常に除去し難い不純物となる生成物を生じる。 もし、よくあるように、数人の著者らの方法、
例えば1960年8月16日に許可されたアメリカ特許
No.2949489号及び1957年12月8日に許可された同
特許No.2815378号による方法によつて作られたソ
ブレロール中に見られるような、テルペンの性質
を持つ不純物(カルベオール類、カンフオレンア
ルデヒト類)が出発ソブレロール中に存在するな
らば、精製せねばならぬ系はなお一層複難であ
り、工業的規模のピノール精製は非常に困難にな
る。 たとえば、先行の文献(コツカー(Cocker)、
クローレイ(Crowley)、1972頁)では、得られ
たピノールは、必ず95%以下の純度しか有してい
ない。 一方、本発明の発明者の動力学的研究は、平衡
が殆んど完全にピノール生成の方に移動した至適
条件を選び出すことを可能にした。 そのような条件は、下に記す例でくわしく説明
される。純粋なピノールを得ることが出来れば、
次のエポキシ化作業は著しく容易になる。本発明
の方法によつて非常な高収率で得られるピノール
エポキサイドは、未反応のピノールからなる不純
物は水に不溶であり、それ故、反対に高度に水溶
性の生成2,6−ジヒドロキシシネオールから容
易に分離出来るので、そのまま(純度98%)で、
次の加水分解に用いることが出来る。 先に述べたように、ジヒドロキシシネオールを
製造するのに必要な第2段階は、ピノールエポキ
サイドの製造である。これを製造するいくつかの
方法、より詳細に云うならば、1,2−ジクロロ
−p−メンタン−6,8−ジオール(ソブレロー
ルジクロライド)からの方法と、ソブレロールジ
ブロマイドとアルカリからの方法については、す
でに記述されているが、これらは非常に実験室的
規模でなされており、収率も低く、どちらかと云
うと非実用的で費用のかかる方法である。 最近、ピアトコフスキー(K.Piatkowski)と
クチンスキー(H.Kuczynski)は、ロツニツキ・
ケミカル(Rozcnicki Chem.)1961,35,239に
おいて、0℃でクロロホルム中で酢酸と反応させ
ることにより、ピノールエポキサイドを調製した
と確言した。このピノールエポキサイドについ
て、彼らはいくつか物理的性質を列記している
が、生成物の純度について、ガスクロマトグラフ
イーのデータ等のきちんとしたデータを与えてお
らず、また出発物質のピノールの純度もわからな
いので、ピノールから生成物の純度を違う方法で
推論することも出来ない。 しかし、この発表された方法は、本発明の方法
とは異なつている。上述の方法による最終産物は
分別蒸溜によつて得られるが、含まれる生成物の
収率は与えられていない。一方、最終エポキシ化
反応の収率は、(138gを100%と考えると)82%
と見積ることが可能である。先に述べたように、
本発明の場合、蒸溜は不要で、理論値の90%の収
率が得られる。 ウオリンスキーら(J.Wolinski)は、テトラへ
ドロン27巻、753/65,1971,1579〜87頁で述べ
ているように、ピノールをメタクロロ過安息香酸
と反応させてN20 D=1.4657(理論値N20 D=
1.4661)の屈析率を持つピノールエポキサイドを
作り、つづいて、これを加水分解し、38%の収率
で、すなわち非常に不純な形で、黄色の生成物
(2,6−ジヒドロキシシネオール)を得た。 一方、コツカー(Cocker)は、99%(ガスク
ロマトグラフイーによる)と云う非常な高純度を
持つエポキサイドを得たと主張しているが、収率
については明らかでなく、仕上げのために用いた
蒸溜法についての記載(精溜の様式及び蒸溜回
数)もない。また、一方、エポキシ化は、本発明
の方法とは、全く異なる方法でなされている。 本発明によると、ピノールエポキサイド(1,
2,6,8−ジエポキシ−p−メンタン)は特殊
な方法ないし様式に従つて作られる。 この方法ないし様式は、上述のものと関連した
新しいもので、通常の方法の中にそれ自体で新し
さを形作つている。より詳細に云うと、この方法
は、有機溶媒中で過酸素酸によつてエポキシ化す
るものである。 先に述べたように、出発物質は非常に純粋なピ
ノールで、どんな過酸素酸も溶解し得る溶媒中に
溶解される。適当な溶媒としては、エーテル、酢
酸エチル、クロロホルム、メチレンクロライドが
ある。少量でも水が存在すると収率は落ち、理論
値の40〜50%にすら低下する。適当な過酸素酸と
しては、過安息香酸、過酢酸、過フタル酸等があ
る。 あらかじめ選び出した過酸素酸が不安定かどう
かによつて、操作は0℃から4℃で行なわれる。
従つて、反応時間は5〜24時間の範囲で変動す
る。エポキシ化で得られた反応物をアルカリ液で
洗浄し、溶媒を除去すると、油状生成物が得られ
る。 本発明の場合、出発物質は非常に純度の高いピ
ノールであるから、精溜処置は不要である。正確
な蒸発によつて得られる(粗)生成物は、十分純
粋(純度97〜98%)である。760mmで沸点205〜
208℃のピノールエポキサイドは、2mmでは、b.
p.54℃で蒸溜される。生成物は99.9%の純度を持
ち、屈析率は、N20 D=1.466である。 工業的な蒸溜では、DN200mm e h=1500mm
のパツクドカラムが用いられる。 かくして得られた生成物は、次の構造式を有す
る。 ジヒドロキシシネオールの製造において、非常
な高純度でこの中間生成物を得、かつこれを用い
ることは、上述の非常に高純度のピノールをエポ
キサイドの製造に使用することと共に、新規性の
要因であり、医薬品に用い得る純度の2,6−ジ
ヒドロキシシネオールを次に得るために絶対重要
であると云うことも、また大切である。 こうして得られたそのままの、あるいは蒸溜さ
れたピノールエポキサイドは、ついで薄い鉱酸ま
たは有機酸の存在下で、最後の加水分解処理を受
け、それによつて、次のような構造式を有する
2,6−ジヒドロキシシネオールを形成する。 反応は、塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸またはク
エン酸、酒石酸、リンゴ酸、酢酸、ギ酸等の有機
酸を用い、水溶液または水加アルコール(エポキ
サイドの溶解を助けるため10〜20%エチルアルコ
ール)溶液中で行なわれる。 用いられる酸の濃度は、加水分解の進行に非常
に重要で、0.1%程度の量、場合によつては、希
望するPHを与えるのに適当な極微量から、1.0〜
2.0程度まで変更することが出来る。高すぎる濃
度は不必要であり、無駄である。 反応環境のPHは5.0〜0.5の範囲でよく、好まし
くは0.5〜1.5とする。 加水分解の温度は70〜125℃位で、云うまでも
なく、あらかじめ選んだ溶媒の種類によつて変え
る。反応時間は6〜24時間の範囲であるが、加水
分解がオートクレープ中で行なわれる場合は3/4
時間程度に短くなる。 最終産物を得るために、水溶液を濃縮し、結晶
を析出させてもよい。 アルコール蒸溜後、水加アルコール溶液を濃縮
し、結晶化してもよいし、収率をあげるために減
圧濃縮した液から生成物を塩析し、エーテル、ク
ロロホルム、メチレンクロライド等の有機溶媒で
抽出し、ついで抽出液から蒸発乾涸または溶媒結
晶化によつて回収してもよい。 本発明の方法により、非常に純度の高い中間体
を経、ついで上述の新しい特殊な手段によつて作
られた2,6−ジヒドロキシシネオールは、ガス
クロマトグラフイーによる純度が98%以上と云う
今まで達せられたことのない値を示し、m.p.は
124〜128℃である。 この生成物は、水及び有機溶媒に可溶である。 ここではつきりさせておくが、ウオリンスキー
(先に引用した)もジヒドロキシシネオールの式
に相当する生成物の調製について記述しているも
のの、これは直接ピノールから、故に本発明とは
異なる方法で理論値の50%の収率で調製するもの
であることは注意されるべきである。例えばコツ
カーは、同一の生成物を直接ピノールから理論値
の約45%の収率で得ている。 さらに云うと、上述の製造法は工業的規模の方
法としては適当でない。 本発明によつて得られたジヒドロキシシネオー
ルが、正しくジヒドロキシシネオールであること
は、まず1)赤外分光によつて確かめられた。 10%CHCl3溶液中で得られた2,6−ジヒドロ
キシシネオールのI.R.スペクトルは、次の極大吸
収を示す。 3360cm-1(=2.97μ) 1453cm-1(=6.88μ) 1370cm-1(=7.30μ) 1107cm-1(=9.03μ) 1075cm-1(=9.30μ) 1010cm-1(=9.90μ) KBr(錠剤)法により、この値ないし率は次の
データで確証された。 3340cm-1(=2.99μ) 1456cm-1(=6.87μ) 1368cm-1(=7.31μ) 1116cm-1(=8.96μ) 1080cm-1(=9.26μ) 1017cm-1(=9.83μ) また、正しくジヒドロキシシネオールであるこ
とは、2)密閉NMR分光によつて確かめられ
た。 NMRスペクトルのデータは、本発明に従つて
調製された、ミラノのポリテクニツクスールの化
学研究所で分析されたサンプルについて得られた
もので、図に示される(試料液CDCl3)。 本発明によつて得られた物質の有益性について
云うと、毒物学的研究では、上述の諸生成物は非
常に近い毒性しか示さないが、一方、薬理学的試
験では胆汁分泌促進作用が見出された。これは、
2,6−ジヒドロキシシネオールの場合特に顕著
であつた。 次の表は、2,6−ジヒドロキシシネオールに
ついて行なわれた薬物毒物学的研究に関する最も
著しいデータを示す。 ラツトにおける2,6−ジヒドロキシシネオー
ル及び他の常用胆汁分泌促進薬の胆汁分泌活性の
比較
学的性質によつて医薬品分野で利用することが期
待される、高純度ソブレロール誘導体の合成方法
に関するものである。 より詳細に云うと、本発明は、2,6−ジヒド
ロキシシネオールの工業的製造方法に関するもの
であり、その製品は、胆汁分泌促進作用に基く医
薬品分野で利用することができる。 2,6−ジヒドロキシシネオールは、最近構造
研究に関する発表の主題となつている製品である
(ジエー・ウオリンスキー他によるテトラヘドロ
ン(Tetrahedron)27 753/65 1971,1579〜87
頁、及びコツカー他によるジヤーナル・オブ・ケ
ミカル・ソサエテイ・パーキンズ・トランス(J.
Chem.Soc.Perkins Trans)1972,15/1 1971
〜80頁)。 そのような研究からわかるのは、この製品は、
以前シス−ピノールグライコールとして言及され
ていたということである。 この製品は市販されていない。また今まで、工
業的規模では全く作られていなかつたし、胆汁分
泌促進作用を持つ物質として医薬品分野で利用す
ることも知られていなかつた。 上に引用した文献は、いくらか小規模の実験室
的製造に関するもので、最終産物の収率及び純度
共考慮されておらず、故に医薬品分野で利用出来
るようにするには不適である。 本発明によると、2,6−ジヒドロキシシネオ
ールはソブレロールからピノールを経て、ピノー
ルエポキサイドの加水分解により作られる。 この合成経路は次の如くである。 エポキサイドを加水分解すると、分子内架橋の
並行移動によつて2,6−ジオールを生じる。 ソブレロールからのピノールの製造は、数人の
若者によつて考え出された。最初に案出したのは
ソブレロ(Sobrero)であるが、彼は当時まだ利
用出来なかつたガスクロマトグラフイー分析のよ
うな非常に感度のよい分折法によつてのみチエツ
ク出来るような高い純度でそれを得ることを、予
知しなかつた。 本発明に至る研究の意図は、まず著しく高純度
のピノールを得ることであつた。 このためには、本発明の発明者と同一人による
イギリス特許No.1295580号に記述されている方法
によつて、工業的規模で手に入れることの出来る
ような、非常に高純度のソブレロールから出発す
ることである。 先行技術の研究で規定された転換条件下で、本
発明の発明者によつて行なわれた、ソブレロール
からピノールへの転換の動力学に関する研究から
わかつたように、ピノールは常にいくらかの割合
のシス−ソブレロールと平衡状態にある。故に、
シス−ソブレロールがピノールと共に抽出され、
前者は自らが可溶な水で何回も洗浄した後です
ら、また蒸溜の段階で徹底的に精溜することによ
つても、分離しがたい不純物となることはたやす
く起り得ることである。 さて、不純物として存在するこのシス−ソブレ
ロールは、ピノールをエポキシ化及びブロム化す
る間に、2,6−ジヒドロキシシネオールから非
常に除去し難い不純物となる生成物を生じる。 もし、よくあるように、数人の著者らの方法、
例えば1960年8月16日に許可されたアメリカ特許
No.2949489号及び1957年12月8日に許可された同
特許No.2815378号による方法によつて作られたソ
ブレロール中に見られるような、テルペンの性質
を持つ不純物(カルベオール類、カンフオレンア
ルデヒト類)が出発ソブレロール中に存在するな
らば、精製せねばならぬ系はなお一層複難であ
り、工業的規模のピノール精製は非常に困難にな
る。 たとえば、先行の文献(コツカー(Cocker)、
クローレイ(Crowley)、1972頁)では、得られ
たピノールは、必ず95%以下の純度しか有してい
ない。 一方、本発明の発明者の動力学的研究は、平衡
が殆んど完全にピノール生成の方に移動した至適
条件を選び出すことを可能にした。 そのような条件は、下に記す例でくわしく説明
される。純粋なピノールを得ることが出来れば、
次のエポキシ化作業は著しく容易になる。本発明
の方法によつて非常な高収率で得られるピノール
エポキサイドは、未反応のピノールからなる不純
物は水に不溶であり、それ故、反対に高度に水溶
性の生成2,6−ジヒドロキシシネオールから容
易に分離出来るので、そのまま(純度98%)で、
次の加水分解に用いることが出来る。 先に述べたように、ジヒドロキシシネオールを
製造するのに必要な第2段階は、ピノールエポキ
サイドの製造である。これを製造するいくつかの
方法、より詳細に云うならば、1,2−ジクロロ
−p−メンタン−6,8−ジオール(ソブレロー
ルジクロライド)からの方法と、ソブレロールジ
ブロマイドとアルカリからの方法については、す
でに記述されているが、これらは非常に実験室的
規模でなされており、収率も低く、どちらかと云
うと非実用的で費用のかかる方法である。 最近、ピアトコフスキー(K.Piatkowski)と
クチンスキー(H.Kuczynski)は、ロツニツキ・
ケミカル(Rozcnicki Chem.)1961,35,239に
おいて、0℃でクロロホルム中で酢酸と反応させ
ることにより、ピノールエポキサイドを調製した
と確言した。このピノールエポキサイドについ
て、彼らはいくつか物理的性質を列記している
が、生成物の純度について、ガスクロマトグラフ
イーのデータ等のきちんとしたデータを与えてお
らず、また出発物質のピノールの純度もわからな
いので、ピノールから生成物の純度を違う方法で
推論することも出来ない。 しかし、この発表された方法は、本発明の方法
とは異なつている。上述の方法による最終産物は
分別蒸溜によつて得られるが、含まれる生成物の
収率は与えられていない。一方、最終エポキシ化
反応の収率は、(138gを100%と考えると)82%
と見積ることが可能である。先に述べたように、
本発明の場合、蒸溜は不要で、理論値の90%の収
率が得られる。 ウオリンスキーら(J.Wolinski)は、テトラへ
ドロン27巻、753/65,1971,1579〜87頁で述べ
ているように、ピノールをメタクロロ過安息香酸
と反応させてN20 D=1.4657(理論値N20 D=
1.4661)の屈析率を持つピノールエポキサイドを
作り、つづいて、これを加水分解し、38%の収率
で、すなわち非常に不純な形で、黄色の生成物
(2,6−ジヒドロキシシネオール)を得た。 一方、コツカー(Cocker)は、99%(ガスク
ロマトグラフイーによる)と云う非常な高純度を
持つエポキサイドを得たと主張しているが、収率
については明らかでなく、仕上げのために用いた
蒸溜法についての記載(精溜の様式及び蒸溜回
数)もない。また、一方、エポキシ化は、本発明
の方法とは、全く異なる方法でなされている。 本発明によると、ピノールエポキサイド(1,
2,6,8−ジエポキシ−p−メンタン)は特殊
な方法ないし様式に従つて作られる。 この方法ないし様式は、上述のものと関連した
新しいもので、通常の方法の中にそれ自体で新し
さを形作つている。より詳細に云うと、この方法
は、有機溶媒中で過酸素酸によつてエポキシ化す
るものである。 先に述べたように、出発物質は非常に純粋なピ
ノールで、どんな過酸素酸も溶解し得る溶媒中に
溶解される。適当な溶媒としては、エーテル、酢
酸エチル、クロロホルム、メチレンクロライドが
ある。少量でも水が存在すると収率は落ち、理論
値の40〜50%にすら低下する。適当な過酸素酸と
しては、過安息香酸、過酢酸、過フタル酸等があ
る。 あらかじめ選び出した過酸素酸が不安定かどう
かによつて、操作は0℃から4℃で行なわれる。
従つて、反応時間は5〜24時間の範囲で変動す
る。エポキシ化で得られた反応物をアルカリ液で
洗浄し、溶媒を除去すると、油状生成物が得られ
る。 本発明の場合、出発物質は非常に純度の高いピ
ノールであるから、精溜処置は不要である。正確
な蒸発によつて得られる(粗)生成物は、十分純
粋(純度97〜98%)である。760mmで沸点205〜
208℃のピノールエポキサイドは、2mmでは、b.
p.54℃で蒸溜される。生成物は99.9%の純度を持
ち、屈析率は、N20 D=1.466である。 工業的な蒸溜では、DN200mm e h=1500mm
のパツクドカラムが用いられる。 かくして得られた生成物は、次の構造式を有す
る。 ジヒドロキシシネオールの製造において、非常
な高純度でこの中間生成物を得、かつこれを用い
ることは、上述の非常に高純度のピノールをエポ
キサイドの製造に使用することと共に、新規性の
要因であり、医薬品に用い得る純度の2,6−ジ
ヒドロキシシネオールを次に得るために絶対重要
であると云うことも、また大切である。 こうして得られたそのままの、あるいは蒸溜さ
れたピノールエポキサイドは、ついで薄い鉱酸ま
たは有機酸の存在下で、最後の加水分解処理を受
け、それによつて、次のような構造式を有する
2,6−ジヒドロキシシネオールを形成する。 反応は、塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸またはク
エン酸、酒石酸、リンゴ酸、酢酸、ギ酸等の有機
酸を用い、水溶液または水加アルコール(エポキ
サイドの溶解を助けるため10〜20%エチルアルコ
ール)溶液中で行なわれる。 用いられる酸の濃度は、加水分解の進行に非常
に重要で、0.1%程度の量、場合によつては、希
望するPHを与えるのに適当な極微量から、1.0〜
2.0程度まで変更することが出来る。高すぎる濃
度は不必要であり、無駄である。 反応環境のPHは5.0〜0.5の範囲でよく、好まし
くは0.5〜1.5とする。 加水分解の温度は70〜125℃位で、云うまでも
なく、あらかじめ選んだ溶媒の種類によつて変え
る。反応時間は6〜24時間の範囲であるが、加水
分解がオートクレープ中で行なわれる場合は3/4
時間程度に短くなる。 最終産物を得るために、水溶液を濃縮し、結晶
を析出させてもよい。 アルコール蒸溜後、水加アルコール溶液を濃縮
し、結晶化してもよいし、収率をあげるために減
圧濃縮した液から生成物を塩析し、エーテル、ク
ロロホルム、メチレンクロライド等の有機溶媒で
抽出し、ついで抽出液から蒸発乾涸または溶媒結
晶化によつて回収してもよい。 本発明の方法により、非常に純度の高い中間体
を経、ついで上述の新しい特殊な手段によつて作
られた2,6−ジヒドロキシシネオールは、ガス
クロマトグラフイーによる純度が98%以上と云う
今まで達せられたことのない値を示し、m.p.は
124〜128℃である。 この生成物は、水及び有機溶媒に可溶である。 ここではつきりさせておくが、ウオリンスキー
(先に引用した)もジヒドロキシシネオールの式
に相当する生成物の調製について記述しているも
のの、これは直接ピノールから、故に本発明とは
異なる方法で理論値の50%の収率で調製するもの
であることは注意されるべきである。例えばコツ
カーは、同一の生成物を直接ピノールから理論値
の約45%の収率で得ている。 さらに云うと、上述の製造法は工業的規模の方
法としては適当でない。 本発明によつて得られたジヒドロキシシネオー
ルが、正しくジヒドロキシシネオールであること
は、まず1)赤外分光によつて確かめられた。 10%CHCl3溶液中で得られた2,6−ジヒドロ
キシシネオールのI.R.スペクトルは、次の極大吸
収を示す。 3360cm-1(=2.97μ) 1453cm-1(=6.88μ) 1370cm-1(=7.30μ) 1107cm-1(=9.03μ) 1075cm-1(=9.30μ) 1010cm-1(=9.90μ) KBr(錠剤)法により、この値ないし率は次の
データで確証された。 3340cm-1(=2.99μ) 1456cm-1(=6.87μ) 1368cm-1(=7.31μ) 1116cm-1(=8.96μ) 1080cm-1(=9.26μ) 1017cm-1(=9.83μ) また、正しくジヒドロキシシネオールであるこ
とは、2)密閉NMR分光によつて確かめられ
た。 NMRスペクトルのデータは、本発明に従つて
調製された、ミラノのポリテクニツクスールの化
学研究所で分析されたサンプルについて得られた
もので、図に示される(試料液CDCl3)。 本発明によつて得られた物質の有益性について
云うと、毒物学的研究では、上述の諸生成物は非
常に近い毒性しか示さないが、一方、薬理学的試
験では胆汁分泌促進作用が見出された。これは、
2,6−ジヒドロキシシネオールの場合特に顕著
であつた。 次の表は、2,6−ジヒドロキシシネオールに
ついて行なわれた薬物毒物学的研究に関する最も
著しいデータを示す。 ラツトにおける2,6−ジヒドロキシシネオー
ル及び他の常用胆汁分泌促進薬の胆汁分泌活性の
比較
【表】
モン
【表】
第1表に見られるように、2,6−ジヒドロキ
シシネオールは、非経口、経口の両投与のいずれ
においても、ラツトで既知市販胆汁分泌促進薬の
基本的性物質であるデヒドロコール酸、イメクロ
モン、2−アルフアー(1−ヒドロキシ−4−フ
エニル−シクロヘキシルブチル)酸及びジヒドロ
キシジブチルエーテルの活性よりも、はるかに高
い胆汁分泌活性を示す。
シシネオールは、非経口、経口の両投与のいずれ
においても、ラツトで既知市販胆汁分泌促進薬の
基本的性物質であるデヒドロコール酸、イメクロ
モン、2−アルフアー(1−ヒドロキシ−4−フ
エニル−シクロヘキシルブチル)酸及びジヒドロ
キシジブチルエーテルの活性よりも、はるかに高
い胆汁分泌活性を示す。
【表】
キシシネオー
ル
ル
Claims (1)
- 1 ソブレロールを酸性条件下で処理してピノー
ルを得、これを過酸素酸で処理して得られたピノ
ールエポキシドを水性溶液中、硫酸もしくはリン
酸の微量存在下、PH範囲5.0〜0.5、温度70〜125
℃で加水分解することを特徴とする2,6−ジヒ
ドロキシシネオールの合成方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT25127A/73 | 1973-06-12 | ||
IT2512773 | 1973-06-12 | ||
IT21205A/74 | 1974-04-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59122490A JPS59122490A (ja) | 1984-07-14 |
JPS6116397B2 true JPS6116397B2 (ja) | 1986-04-30 |
Family
ID=11215780
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58111973A Granted JPS59122490A (ja) | 1973-06-12 | 1983-06-23 | 2,6−ジヒドロキシシネオ−ルの合成方法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS59122490A (ja) |
AT (1) | AT334348B (ja) |
BE (1) | BE816168A (ja) |
ES (1) | ES447999A1 (ja) |
FR (1) | FR2245355A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2507280B1 (en) * | 2009-12-04 | 2016-10-19 | Commonwealth Scientific and Industrial Research Organisation | Polymeric materials |
-
1974
- 1974-06-07 FR FR7419672A patent/FR2245355A1/fr active Granted
- 1974-06-11 BE BE145282A patent/BE816168A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-11 AT AT481474A patent/AT334348B/de not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-05-17 ES ES447999A patent/ES447999A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-06-23 JP JP58111973A patent/JPS59122490A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AT334348B (de) | 1976-01-10 |
BE816168A (fr) | 1974-09-30 |
JPS59122490A (ja) | 1984-07-14 |
ES447999A1 (es) | 1977-07-01 |
FR2245355A1 (en) | 1975-04-25 |
FR2245355B1 (ja) | 1977-11-10 |
ATA481474A (de) | 1976-05-15 |
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