DE2428039A1

DE2428039A1 - Grosstechnisches verfahren fuer die synthese von 2,6-dihydroxycineol, produkt dieses verfahrens und dieses produkt enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2428039A1
Application number: DE19742428039
Authority: DE
Inventors: Camillo Corvi Mora
Original assignee: CORVI CAMILLO SpA; Camillo Corvi SpA
Current assignee: CORVI CAMILLO SpA; Camillo Corvi SpA
Priority date: 1973-06-12
Filing date: 1974-06-11
Publication date: 1975-01-09
Also published as: JPS5035155A; DE2462947C2; DE2428039B2; NL8403477A; DE2428039C3; NL7407862A; AR202410A1; ES427240A1; GB1468758A; NL176745B; NL8403481A; JPS5944316B2; AR202506A1; GB1469921A; CH605965A5; NL176745C

Description

Die .Erfindung betrifft großtechnische Verfahren zur Synthese von Derivaten von hochreinem, für die Verwendung als Arzneimittel geeignetem Sobrerol, die ebenfalls in hoher 'Heinheit erhalten werden und aufgrund ihrer pharmakologischen und toxikologischen Eigenschaften wertvolle Pharaazeutika darstellen. Die Erfindung ist insbesondere auf die Herstellung von 2,6-Dihydroxy ein eol im technischen Maßstab und seine Verwendung in Arzneimitteln gerichtet, für die es sich aufgrund seiner choleretischen Wirkung besonders gut eignet.

2,6-Dihydroxycineol ist ein Produkt, aas kürzlich der Gegenstand von Veröffentlichungen über Str-ukturuntersuchungen -.rar (J. Wo lic ski und Mitarbeiter, Tetrahedron, 3d. 27 (1971) 755/765 und 1579/1537; Cocker und Mitarbeiter, J. Chem. Soc. Perkins Trans. 1972. 15/1, S. 197I/190G). Bei diesen Untersuchungen wurde festgestellt, daß dieses Produkt früher.als cIs-F-inoiglykol. · beselchn.et vrorde und dahex* :~it den Produkt. Identisch ist, aas von der Anmeläerin nach den Verfahren berge-

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— SS — · ·

stellt wird, die Gegenstand der italienischen Patentanmeldung Nr. 25 127 A/75 vom 12.6.1973 sind.'

Dieses Produkt, das im Handel nicht erhältlich ist, wurde bisher nie im technischen Maßstab hergestellt, noch war seine Verwendung auf dem pharmazeutischen Gebiet als Substanz mit choleretischer Wirkung bekannt.

Die vorstehend genannten Veröffentlichungen betreffen einige Herstellungen, die im kleinen Laboratoriums&aßstab ohne Berücksichtigung der Ausbeuten und der Seinheit des Endprodukts durchgeführt wurden, so daß sich dieses Produkt im Gegensatz zu'den Produkten, die Gegenstand der vorstehend genannten italienischen Patentanmeldung sind, für die Yerv/endung auf dem pharmazeutischen Gebiet nicht eignet.

Gemäß der Erfindung wird 2,6-Dihydrox3'Cineol aus Sobrerol über das Pinol durch Hydrolyse entweder von a) Pinolepoxyd oder b) des Acetylderivats von 2,6-Dihydroxycineol hergestellt, das- seinerseits aus dem durch Bromierung von Pinol erhaltenen Pinolderivat (2,6-Dibromcineol, in der Literatur früher als Pinoldibromid bezeichnet) erhalten wird.

.Die beiden Synthesewege können wie folgt dargestellt werden:.,
a)

HO

LOH Sobrerol

Persäure _t

P^₁₀-, ' Pinolperoxyd 2,6-Dihydroxy·

cineol

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Durch Hydrolyse des Epoxyds wird das 2,6-Diol bei gleichzeitiger Wanderung der inneren Brücke erhalten

Bromierungsinittel

liaCOOCH

OCOCH₂

2,6-DibroniciEeol

Pinol

2,6-Diacetyldihydroxycineol

2,6-Dihydroxyein eol

Die Bromierung von Pinol unter gleichzeitiger Wanderung der inneren Brücke..führt zum Dibroiaderivat von 2,6-Cineol. - -

Die Herstellung von Pinol aus Sobrerol v/urde von mehreren Autoren beschrieben, beginnend mit Sobrero (Coaip. Rend. 1851, 35, 6?)₅ die sich Jedoch nicht die Aufgabe stellten, das Pinol in sehr hoher Reinheit herzustellen die nur durch sehr empfindliche Analysenmethoden, z.B. Gaschromatographie, die zu der Zeit noch nicht verfügbar war, festgestellt v/erden kann.

Im Gegensatz hierzu v/ar das Ziel der Forschungen, die zur Erfindung führten, in erster Linie die Herstellung von- Finol von extrem hoher Reinheit. Die unerläßliche Voraussetzung hierzu besteht darin, als Ausgangsmaterial Sobrerol von sehr hoher Reinheit zu verwenden, Y/ie es im technischen Maßstab nur nach den Verfahren herstellbar ist, das in der britischen Patentschrift

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Λ 295 580 der Anmelderin beschrieben wird.

Es ist ferner zu bemerken, daß Untersuchungen der Anmelderin über die Eeaktionskinetik der Umwandlung von Sobrerol in Pinol ergeben haben, daß unter den Umwandlungsbedingungen, die gemäß den Forschungsarbeiten des Standes der Technik festgelegt worden sind, das Pinol sich immer im Gleichgewicht mit einem gewissen Prozentsatz von cis-Sobrerol befindet. Es ist somit leicht möglich, daß das letztere zusammen mit PincrL extrahiert wird und eine Verunreinigung bildet, die sowohl nach zahlreichen Waschen mit Wasser, in dem cis-Sobrerol löslich ist, als auch durch eine schwierig durchzufüh". rende sorgfältige Sektifizierung schwierig abzutrennen ist. Dieses als Verunreinigung vorhandene cis-Sobrerol bildet nun während der Verarbeitung des Pinols Epoxydations- und Bromierungsprodukte, die Verunreinigungen darstellen und sehr schwierig vom 2,6-Dihydroxycineol abtrennbar sind,

v7enn ferner, wi'e es allgemein der Fall ist, in dem als Ausgangsmaterial verwendeten Sobrerol Verunreinigungen von der Natur von Terpenen (Carveole, Campholenaldehyde usvr. ) vorhanden sind, wie es bei Sobrerol der Fall ist, das nach mehreren Verfahren, z.B. nach den Verfahren der USA-Patentschriften 2 94-9 489 und 2 815 378, hergestellt wird, ist das zu reinigende System noch komplizierter, und die Reinigung von Pinol im technischen Maßstab wird sehr problematisch. Beispielsweise ist es aus der Literatur bekannt (Cocker, Crowley, Seite 1972), daß das erhaltene Finol immer eine Reinheit von nicht mehr als 95 ~/° hat.

Die Untersuchungen der Anmelderin über die Beaktionskinetik ermöglichten nun die Festlegung der optimalen Bedingungen-, unter denen das Gleichgewicht fast vollständig zur Pinolbildung verschoben wird. Diese Be-

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dingungen werden in den folgenden Beispielen ausführlich beschrieben. :Die Möglichkeit der Herstellung von reinem Pinol erleichtert außerordentlich die nächste Epoxy- j dationsstufe. Das nach dem Verfahren gemäß der Erfindung in sehr hohen Ausbeuten hergestellte Pinolepoxyd kann
so, wie es anfällt (Reinheit 98 ⁰Zo)₁ für die anschließende Hydrolyse verwendet'werden, da die aus nicht umgesetztem Pinol bestehende Verunreinigung in Wasser unlöslich ist und daher vom gebildeten 2,6-Dihydroxy- \ cineol, ndas sehr leicht wasserlöslich ist, leicht abgetrennt werden kann. * ;

Wie bereits erwähnt, besteht die zweite Stufe, die zur
Herstellung von Dihydroxycineol erforderlich ist, aus ' der Herstellung von Pinolepoxyd (Phase a). Einige · Verfahren zu seiner Herstellung, insbesondere aus 1,2- j Dichlor-p-menthan-öje-diol (Sobreroldiehlorid) oder aus

Sobreroldibromid mit Alkali, jedoch immer

im Laboraroriumsmaßstab und mit ■ :

schlechter Ausbeute oder mit einer ziemlich umständlichen und kostspieligen Arbeitsweise, wurden bereits
beschrieben. Später behaupten Piatkov/ski und Kuczynski
(K. Piatkowski und H. Kuczynski, Rozcnicki Chem. 35
(196*0 239)) Pinolepoxyd mit Essigsäure in Chloroform
bei O⁰C hergestellt zu haben. Sie geben einige physi- ^: kaiische Kennzahlen an, jedoch keine genauen Daten, j z.B. gaschromatographische Daten, über die Reinheit des Produkts, die auch nicht aus dem als Ausgangsmaterial
verv/endeten Pinol abgeleitet werden kann, da dessen ; Reinheit unbekannt ist. Das beschriebene Verfahren
unterscheidet sich jedoch von dem erfindungsgeraäßen
Verfahren. Das Endprodukt bei dem vorstehend genannten
Verfahren wird durch fraktionierte Destillation erhalten, deren Ausbeute an gevrönschten Produkten nicht angegeben wird. Andererseits ist es möglich, eine Ausbeute der
abschließenden Spoxydation von 82 % (bezogen auf 133 g,

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die als 100 % angesehen werden) zu berechnen. 7/ie ; bereits erwähnt, ist im Bahiaen der Erfindung keine

Destillation erforderlich, und die erreichte Ausbeute j

beträgt 90 % der Theorie. ·

7/olinski und Mitarbeiter (J. ^T.Volinski und Mitarbeiter, Tetrahedron, Bd. 27, 753/765, 1971, 1579/1587) stellen ' aus Pinol durch Behandlung mit m-Chlorperben20esäure ein Pinolepoxyd mit einem. Brechungsindex n't .von 1,4657 (theoretisch 1,4661) her und erhalten durch ■ anschließende Hydrolyse ein gelbes Produkt (2,6-Di- ; hydroxycineol) in einer Ausbeute von 38 ?£, also ein ; sehr unreines Produkt. j

i Cocker beansprucht andererseits die Herstellung eines Bpoxyds mit der sehr hohen Eeinheit von 99 % (durch I Gaschromatographie), jedoch ohne jede Angabe der Aus- ^: beute und ohne Beschreibung des zur Aufarbeitung ange- I v/endeten Destillationsverfahrens (Art der Rektifikation und Zahl der Destillationen). Außerdem wird die Epoxydation völlig anders"als gemäß der Erfindung durchgeführt.

Gemäß der Erfindung wird Pinolepoxyd (1,2,6,8-Diepoxyp-menüian) nach einem speziellen Verfahren hergestellt, das gegenüber den obengenannten Verfahren und in der allgemeinen Verfahrensführung neu ist. Insbesondere wird' die Epoxidation mit Persäuren in einem organischen _; Lösungsmittel durchgeführt. 7/ie bereits erwähnt, wird ; als Ausgangsmaterial sehr reines Pinol verwendet, das in einem Lösungsmittel, das auch die Persäure zu lösen vermag, gelöst wird. Als Lösungsmittel eignen sich Äther, Äthylacetat, Chloroform und r^ethylenchlorid. Die Anwesenheit von ',7asser selbst in geringen !»!engen verschlechtert die Ausbeute, die selbst auf 40 bis 50 fo der Theorie'sinken kann. Als Persäuren eignen sich beispielsweise Perbenzoesäure, Peressigsäure und Per-

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phthalsäure.

Aufgrund der Unbeständigkeit der gewählten Persäure wird bei 0° bis 40°C gearbeitet, so daß die Reaktionszeiten im Bereich von 5 bis 24 Stunden liegen. Das aus der Epoxydation erhaltene Reaktionsgemisch.wird mit einer alkalischen Lösung gewaschen, und nach Entfernung des Lösungsmittels wird, ein öliges Produkt erhalten. Da bei dem Verfahren gemäß der Erfindung das Ausgangs- ' material ein.sehr reines Pinol ist, ist eine Rektifikation nicht notwendig. Das durch sorgfältige Verdampfung erhaltene (rohe) Produkt ist im wesentlichen rein (97 bis 98 %). Das bei 205 bis 208°C/760 mm Hg ' siedende Pinolepoxyd wird bei 2 mm Hg beim Siedepunkt 54°C destilliert. Das Produkt hat eine Reinheit von 99,9 % "und einen Brechungsindex n^ von 1,4-660.

Für die Destillation im technischen Maßstab wird eine Füllkörperkolonne mit einem Durchmesser von 200 mm und einer Höhe von I5OO m verwendet. Da in dieser V/eise erhaltene Produkt hat die Strukturformel

Es ist jferner zu bemerken, daß die Herstellung und Verwendung dieses Zwischenprodukts mit sehr hoher Reinheit für die Herstellung von Dihydroxycineol sowie das vorstehend beschriebene hochreine Pinol, das für die Herstellung des Epoxyds verwendet wird, neue Merkmale und von wesentlicher 3edeutung für die anschließende ' Herstellung von 2,6-Dihydroxycineol von pharraazeutischer Reinheit sind. Das Pinolepoxyd wird anschließend so, v;ie es erhalten v/ird, oder nach Destillation der abschließenden Hydrolyse in Gegenwart einer verdünnten Iv'ineralsäure oder organischen Säure unterworfen, wobei

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2,6-Dihydroxycineol mit folgender Strukturformel gebildet wird:

'.HO ^)_n OH

Die Reaktion wird in einem wässrigen Medium oder in wässrigem Alkohol (10- bis 20>oiger Äthylalkohol zur Beschleunigung der Auflösung des Bpoxyds) unter Verwendung von Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, oder organischen Säuren, z.B. Citronensäure, Weinsäure, Apfelsäure, Essigsäure und Ameisensäure, durchgeführt. Die Konzentration der verwendeten Säuren, die von erheblicher Bedeutung für den Verlauf der Hydrolyse ist, kann zwischen etwa 0,1 %, in einigen Fällen sogar zwischen Spurenmengen, mit denen der gewünschte pH-Wert eingestellt werden .kann, und Mengen von 1,0 bis 2,0 % liegen. Höhere Konzentrationen sind unnötig oder nutzlos.

Der-pH-Wert des Reaktionsgemisches kann zwischen 5>0 und 0,5 liegen und beträgt vorzugsweise 0,5 bis 1,5·

\
Die Hydrolyse wird bei einer Temperatur von etwa 10 . bis

125 C durchgeführt. Diese Temperatur ändert sich natürlich mit der Art des gewählten Lösungsmittels. Die Seaktionszeiten betragen 6 bis 24 Stunden und verkürzen sich bei Durchführung der Hydrolyse in einem Autoklaven auf 0,75 Stunde.

Um das gewünschte Endprodukt zu isolieren, können die wässrigen Lösungen bis zur Kristallisation eingeengt v/erden. ITach dem Abdampfen des Alkohols können die Lösungen in wässrigem Alkohol eingeengt und kristallisiert werden, oder das Produkt kann zur Verbesserung der Ausbeute durch Aussalzen der in Vakuum eingeengten Lösungen und Extraktion mit organischen Lösungsmitteln

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v/ie Äther, Chloi orm und M ethyl en chlorid und an- ;

schließende.Abtr nnung des Produkts voa Extrakt oder :

durch Abdampfen des Kristallisationslösungsmittels bis ⁴ _;

zur Trockene gewonnen werden. !

Das 2,6-Dihydroxycineol, das nach dea Verfahren geinäß ; der Erfindung über sehr reine Zwischenprodukte erhalten-; wird, die ihrerseits nach dem vorstehend beschriebenen . speziellen neuen "Verfahren hergestellt werden, hat eine ! bisher nie erreichte, durch Gaschromatographie bestimmte Reinheit von mehr als 98 % und einen Schmelzpunkt von* · 124 bis 125°G. Das Produkt ist in Wasser und organischen Lösungsmitteln löslich. j

Zur Klarstellung ist zu bemerken, daß auch Wolinski j (loc. cit.) die Herstellung des der Formel Von Di- j hydroxycineol entsprechenden Produkts beschreibt, jedoch' unmittelbar aus Pinol. und soait nach einem anderen Ver- · fahren und mit einer Ausbeute von 50 % der Theorie. j So erhält Cocker das gleiche Produkt unmittelbar aus : Pinol axt einer-Ausbeute von etwa 45 % der Theorie. Ferner eignen sich die beschriebenen Arbeitsweisen des · Standes der Technik nicht für die Durchführung des -Verfahrens im technischen Maßstab. . . ;

Wie bereits erwähnt, kann bei dem obengenannten Syntheseverfahren (b) das 2,6-Dihydroxycineol gemäß der Erfin- !

dung auch auf einem anderen Wege erhalten werden, \

nämlich durch Bromierung von Pinol zu 2,6-Dibrompineol, \ dessen anschließende Umwandlung in das Diacetylderivat

von 2,6-Dihydroxycineol und Hydrolyse des letzteren. _;

Bs ist zu bemerken, daß eine direkte Bromierung von Pinol auch in Sssigsäure, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, worin das Pinol gelöst wird,-durchgeführt ^: werden kann., Das Brom wird im gleichen Lösungsmittel, . | in dera die Reaktion durchgeführt"wird, gelöst und seine ;

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Lösung bei 0° bis 1O°C zugetropft. Nach-der Entfernung der Lösungsmittel v/ird das 2,6-Dihydroxycineol um- . kristallisiert. In diesem 5"all v/erden jedoch ziemlich niedrige Ausbeuten (60 bis 70 °/o) erhalten.

Im Gegensatz hierzu wird gemäß der Erfindung die Broraierung nach einer anderen möglichen Alternative hergestellt, nämlich durch.indirekte Broaierung, d.h. Herstellung von 2,6-Dihydroxycineol durch Umsetzung von Pinol mit organischen Bromierungsmitteln wie Pyridinhydrobromid und N-Bromsuccinimid-H-bromäcetamid. In dieser "/eise werden sehr reine Produkte in Ausbeuten .erhalten, die bei etwa SO bis 90 %, d.h. viel höher liegen als die durch direkte Bromierung erzielten Ausbeuten.

Tn der Praxis wird das Pinol in Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit dem organischen Bromierungsmittel in einem solchen Mengenverhältnis umgesetzt, daß zwei Bromatome pro Mol des eingesetzten Pinols zugeführt werden. Die Reaktion wird durch Sieden am Rückflußkühler bis zum Verschwinden der Broinreaktion durchgeführt. Die Reaktionszeit liegt im Bereich von 8 bis 24 Stunden. Das Produkt wird zur Entfernung der unlöslichen bromfreien Amide heiß filtriert und der \ Kristallisation überlassen. Das hierbei erhaltene j Produkt (Schmelzpunkt 94 C) hat eine Reinheit von mehr ι als 98 %. . j

i Das 2,6-Dibromcineol v/ird dann mit Katriumacetat im essigsauren Medium geschmolzen, v/ob ei 2,6-Diacetoxy- ! cineol erhalten wird, dessen Hydrolyse mit verdünnter H₂SO₄ zu 2,6-Dihydroxycineol führt. ^l

Auch V/olinski schlug die Herstellung aus dem Dibromid durch Behandlung mit Bleihydroxyd vor. Offensichtlich ist jedoch eine solche Reaktion aufgrund der Möglichkeit

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einer Verunreinigung des Endprodukts durch Bleisalze für die pharmazeutische Anwendung abzulehnen. Aus ähnlichen Gründen und aufgrund der hohen Kosten ist eine Diacetylierung mit Silberacetat abzulehnen.

Die Identität des gemäß der Erfindung hergestellten Dihydroxycineols wurde durch Infrarot-Spektrophotometrie sowie durch MIR-Spektrographie bestätigt. Die NMR-Spektraldaten wurden an Proben ermittelt, die gemäß der Erfindung hergestellt worden waren und vom cheiai-. sehen Institut der Technischen Hochschule Mailand analysiert wurden. Das KMS-Spektrum ist in der. Abbildung dargestellt (Auflösung der Probe in CDCl^).

Das InfrarotSpektrum des ,hergestellten 2,6-Dihydroxycineols in 1O?oiger Lösung in GHCl^ zeigt die folgenden Absorptionsmaxiiaa: -

5560 cm"¹ (= 2,97 μ) 14-55 cm"¹ (=6,88;ι) 137Q cm"¹ (= 7,50 μ) 1107 cm"¹ (=9,05 μ) 1075 cm"¹ (= 9,50 μ) 1010 "cm"¹ (=9,90 μ) i

Diese Vierte wurden nach der Kaliumbromid-Methode ? (Tabletten) durch die folgenden Daten bestätigt: '

"¹ ( 299 ^) 1456 cm"¹

5540 cm"¹ (= 2,99 ^) 14-56 cm"¹ (=6,87.^1) ' 1368 cm"¹ (= 7,51 u) 1116.cm"¹ (=8,96 1080 cm"¹ (=. 9,26 μ) 1017 cm"¹ (=9,85

Bezüglich der Eignung der gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen ist festzustellen, daß die toxikologische Untersuchung der Verbindungen eine sehr niedrige Toxizität ergab, während sich bei pharmakodynamischen Versuchen eine choleretische 'wirkung ergab, die im Falle von 2,6-Dihydroxycineol besonders herausragend ist.

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Die wichtigsten Ergebnisse der rait 2,6-Dihydroxycineol j durchgeführten pharmakologisclien und toxikologischen j Untersuchungen sind in den folgenden Tabellen genannt. j

Vergleich der choleretischen 7/irkung von ,2,6-Dihydroxy- .^: cineol und anderen normalerweise verwendeten cholere- _: tischen Medikamenten an der Ratte I

Tabelle 1 " j

Test- \ " . j

Verbindungen ' Choleretische Wirkung - Dosis in mg/kg ^:

25 s.c. 50 s.c. 100 s.c. 200 p.o. 100 p.o..'

Dehydrochol- ' !

säure ' 22 25 70 36 ⁶J

Imechromon . 35 - ϊ

2-α-1-Hydroxy-

4-phenylcyclo- · \

hexylbütter- · ^;

säure 17 11 ''

Dihydroxydi- . !

butyläther .4 24 _;

2,6-Dihydroxy- !

cineol 46 88 61 87 62 I

s.c. = subkutan . I

Wie die Werte in Tabelle 1 zeigen, zeigt 2,6-Dihydroxy- j

cineol scnvohl bei. parenteraler als auch oraler Verab- j

reichung bei der Eatte eine choleretische V/irkung, die ;

weit höher ist als die von Dehydrocholsäure, Ipne ehr onion, ' 2-a-1-Hydroxy-4-phenyl-cyclohexylbuttersäure und Di-

hydroxydibutyläther, die die grundlegenden Wirkstoffe j

der im Handel erhältlichen bekannten choleretischen ^: Liittel sind.

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Tabelle 2 ' . .

Akute. Toxizität von 2,6-Dihydroxycineol als DltcQ in

Maus ■ Ratte

p.o. I.v. I.p. p.o. I.V. i.p

1500 600 1000 2000

i Die Verbindung zeigt bei maximalen Dosen praktisch keine ,

toxischen 7/irkungen, -

Tabelle 3 |

'. I

Wirkung von 2\ 6-Dihydroxycineol auf die festen Stoffe ;

der Blasengalle - j

Dosis, mg/kg Pigmente Salze Cholesterin ! 100 s.c. +24 -60 fo ' - 80 % \

2,6-Dihydroxycineol wirkt auf die festen Stoffe der
Blasengalle-ein,'wobei es die Konzentration der Pigmente
erhöht und die Konzentration der Salze und des Cholesterins senkt/ Es kann daher als teilweise hydrocholere~tisch definiert werden.

Choleretische Wirkung beim Hund ·

Bastardhunde beiderlei Geschlechts bei einem Gewicht von
ΛΛ bis 14 kg v/urden verwendet. Unter allgemeiner Narkose
mit Natriumpentobarbital (35 *ag/kg i.V.) wurde eine
Laparotomie an der Mittellinie vorgenommen. Der Choledochus wurde isoliert und abgebunden. SIn Gummikatheter
wurde in die Gallenblase eingesetzt und in seiner Lage
befestigt. Man ließ ihn in Ventralstellung aus dem
Unterleib herausragen (die Blasengalle ließ man ungehindert abfließen). 3 bis '4- Tage nach der Operation v/urde die choleretische Wirkung der Medikamente an den Tieren

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ermittelt. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 4 zusaomen mit den Ergebnissen für die Hydrocholsaure genannt. - · -. . ' .

	Dosis mg/kg oral	Tabelle	\	4	7,1	7,4	(ml) 4	nach 5	•	+42
Test verbindung	50	0 .		+34	+40	7,4	6,7
2,6-=Dihydro- xycineol		5,3		4,7	4,8	+40	+346
Änderung der Gallenabson derung, %	100		GaIlenabsonderung der Stunde 12 3	+213	+220	_7f5	8,2
2,6-Dihydro- xycineol		1,5	3,4	6,9	7,9	+400	+32
Änderung, %	50		-55	+11	.+28 ■	7,9	16,2
Dehydrochol- säure		6,2	3,2	-9,8	11,4	+28	+158
Änderung, %	100		+113	+56	+82	16,2
Dehydrochol- säure		6,3	5		+158
änderung, %	-20
	6,6
+5

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	^; Tabelle 5	und Dehydrocholsäure auf Bilirubin (B)	oraler	Verabreichung £	1	2,200 70,40	'ά·	200 1,280	m Hunde	., ■	5	_ I	:n>
	• Wirkung von 2,6-Dihydroxycineol	(S) bei	Zeit, Stunden	1,234	22 70,4	300 2,130	0,818			1,410	VJi	N) OO '
	Cholesterin (O) und G-allensalze	. .	2,540	475	1,680	6,153	4 ·	0,545	I	O CaJ . CD
	Testverbindung Dosis	O	8,636	2,375	12,432		1,391·	4,087
	mg/kg,oral	275 . 1,475	64,6	3,63 18.150	95,85	223 1,070	0,545	52-, 5 · .
	2,6-Dihydroxy- 50 . B jug/ml cineol ■ " B mg/Std,	1 550	243 _äl2 . 0.564 1.661	19 95	562 11.701	0,683 32,78	4,033	194 1,300
O	•0 mg/ml	8,215	3,290 49,35·.	313 20.65	1,228 57,71	9 43,2	51,8	0,386 25,86
co	C mg/Std.	79,5	58 ·, 87	3,64 24,02 25 165	9 42,3	425	,187 1,402	4 26,8
00 co	S mg/Std.	400	425	1^357	0,342 25,65	375
-»»	2,6-Dihydroxy- 100 B /Ug/rnl cineol B mg/Std.	2,480	2,932	6,'912	37,5
OO	■ · - - C mg/ml Ό mg/Std.	2,73 16,926	1,31 9,039	4,30 33,9	375	0,782 6,412
OT	S mg/ml S mg/Std.	15 93 '	6 41,4	156 17,78	2,962	3,50 28,7
	Dehydrocholsäure 50 B ug/ml	313 · 19,71	237	1,27 14,47 8 91,2	0,782 6,177	113 18,30
	B fog/Std.	4,63 29,169 40 252	1,73 16,95 12 117	3,50 27,6	0,910 14,74 1,8 29,1
	O mg/ml Ό mg/Std.		117 18,95
	S mg/ml S mg/Std.	1 16,2 4,5 72,9-
	Dehydrocholsäure ■ 100 B ug/ml B 'mg/Std.
	' C mg/ml . C mg/Std. S mg/ml • B mg/Std.

i Die in Tierversuchen erhaltenen pharmakologischen und j toxikologischen Ergebnisse wurden durch klinische Ver- ;

suche bestätigt.. j

Die Erfindung v/ird durch die folgenden Beispiele weiter.

erläutert. . :

Beispiel 1 !

Herstellung von Pinol aus 99>oigera Sobrerol ι

1020 g Sobrerol mit einer Reinneit von mehr- als 99 % \ wurden in 50 1 destilliertem Wasser bei yO C gelöst. · Dann wurden 50 g 27;£Lge Salzsäure, die mit destillier- .' tem Wasser .auf 2000-ml aufgefüllt worden, waren, züge-., i setzt. Die Reaktion wurde 24- Stunden unter Rühren \ durchgeführt. Das Eeaktionsgemisch wurde der Abkühlung j auf Raumtemperatur überlassen, mit Äthylacetat extra- ; hiert und getrennt. Die organische Lösung, die in ; geeigneter Weise mit-Salzen wie Eatriumsulfat, Magne- ; siumsulfat und Kaliumcarbonat bis zum wasserfreien Zustand dehydratisiert worden war, wurde zur Entfernung des flüchtigen Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Das hierbei erhaltene rohe öl wurde mit | einer 80 cm hohen Todd-Kolonne mit zwei Füllkörperelementen rektifiziert. Das aufgefangene Produkt be- \ stand aus Pinol vom Siedepunkt 183 bi; beute betrug 75 bis 80 % der Theorie.

stand aus Pinol vom Siedepunkt 183 bis 184°C. Die Aus-

Beispiel 1a .· ;

Herstellung von Pinol aus rohem Sobrerol !

Der in Beispiel 1 beschriebene Versuch wurde wiederholt,' wobei jedoch anstelle von 99/£igeja Sobrerol rohes Sobrerol verwendet und ein rohes öl erhalten wurde, dessen Rektifikation ein Pinol ergab, das durch etv/a 4- bis 5 % Substanzen verunreinigt ist, deren Abtrennung durch Standarddestillation selbst bei Änderung der relativen Rückflußverhältnisse nicht möfclich ist.

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In jedem Fall wäre ein solches Verfahren vom wirtschaftlichen Standpunkt unannehmbar, da die Zeiten ganz bedeutend verlängert wurden. · '

Beispiel 2

Herstellung von Pinol aus 99/'3Jp;ea Sobrerol im .technischen Maßstab

20 kg Sobrerol einer Reinheit von 99 % wurden in einem geeigneten emaillierten Reaktor in 1200 1 destilliertem Wasser gelöst, worauf etwa 20 kg 96%ige H₂SO^, die mit destilliertem Wasser auf insgesamt 500 1 verdünnt war, zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 8 Stünden bei 60 C gehalten. Die Masse wurde dann 12 Stunden gerührt, bis sie Raumtemperatur angenommen hatte. Die wässrige Masse wurde mit 300 1 Chloroform extrahiert. Die abgetrennte organische Lösung wurde zur Entfernung des organischen Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Das- erhaltene rohe öl wurde rektifiziert. Das hierbei erhaltene Pinol hatte die folgenden Kennzahlen: Ausbeute 95 ^z/o der Theorie; d_on = 0,942;

20
np = 1,4714; angegebener Siedepunkt bei einer Ausbeute

von 95 % der Theorie.

Beispiel 5

Herstellung eines gaschromatographisch reinen Pinols : aus 99ffi-gea Sobrerol unter Druck im technischen Maßstab

20 kg SoTarerol einer Reinheit von 99 % wurden in einem ■ geeigneten emaillierten Autoklaven in 1200 1 destilliertem 7/asser suspendiert, in dem 0,2 kg Oxalsäure gelöst

v/aren. Der Autoklav wurde geschlossen und 45 Minuten \ bei 120 .bis 125°C gehalten. Die wässrige Masse wurde ■ ^: dann mit 50 1 Liethylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wurde gut gewaschen, über wasserfreiem K^CO, dehydratisiert und eingedampft..Das erhaltene rohe Öl wurde rektifiziert, wobei ein gaschromatographisch

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reines Pinol in einer Ausbeute von 95 % er Theorie erhalten wurde. . ...

Beispiel 5a Herstellung von Finol aus rohen Sobrerol ia Druckreaktor

In einem 5-1-Autoklaven aus nicht-rostendea Stahl wurden .200 g rohes Sobrerol in 2 1 destilliertem "wasser suspendiert, in den 2 g Oxalsäure gelöst waren. Die weitere Verarbeitung wurde auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise durchgeführt. Das erhaltene Pinol hatte eine Reinheit von 95 °/° und konnte aufgrund von schv/ierig abzutrennenden Verunreinigungen und Äusbeuteverlusten durch fraktionierte Destillation nicht wirtschaftlich gereinigt werden.

Beispiel 4-

Herstellung von Pinolepoxyd mit Perbenzoesäure im Laboratorium ■

31,3 g Pinol, das eine Reinheit von 98 % hatte und auf die in Beispiel 1 und 2 beschriebene Weise" hergestellt worden war, wurden in 120 g Chloroform gelöst, worauf tropf env/eise bei 25°C eine Lösung von 20 g Perbenzoesäure in 120 g Chloroform zugesetzt wurde. Die Zugabe erfolgte in 4 Stunden, !fach dieser Zeit wurde das ; Gemisch 24- Stunden bei Rauntemperatur gerührt. Die ■ hierbei erhaltene organische Lösung wurde zur Entfernung der Perbenzoesäure mit 20jöiger Kaliumcarbonatlosung gewaschen. Dann wurde das Chloroform unter vermindertem Druck abgedampft und das erhaltene rohe Öl rektifiziert. Abschließend wurde ein bei 205 bis 208°C- siedendes, aus Pinolepoxyd bestehendes Produkt aufgefangen. Die Ausbeute lag über 85 % der Theorie.

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. i

Beispiel 5 . j

Herstellung von Pinolepoxyd mit Perbenzoesäure im ! ■technischen Maßstab .. I

In einem mit Rührer und Kühlmantel versehenen 200-1- .
Reaktor wurden 15,4- kg Pinol, das eine Reinheit von 98 %'■ hatte und auf die in Beispiel 1 und 2 beschriebene Weise! hergestellt worden war, in 60 1 Chloroform gelöst. In j 10 Stunden wurde eine Lösung von 14 kg Perbenzoesäure J in 70 1 Chloroform vorsichtig zugetropft, wobei die , Temperatur durch Kühlen bei 28 bis 30 C gehalten wurde, I da die Reaktionsmasse äußerst exotherm ist. Die Masse

.wurde mehr als 24 Stunden gerührt, bis keine Perbenzoe- ;

j säure mehr im. Reaktionsgemisch nachweisbar war. Nach j Beendigung der Reaktion wurde die organische Lösung ι mit 20?&Lger K^CO^-Lösung gevvaschen, abgetrennt und dann ·; zur Entfernung des Chloroforms eingedampft. Das rohe . j Produkt wurde dann mit der in Beispiel 1 genannten j Apparatur rektifiziert, wobei ein reines Produkt erhal- _t ten wurde. , ^:

■ ' j

Beispiel 6 " j

Herstellung von. Pinolepoxyd mit Peressigsäure i

51,5 kg- Pinol einer Reinheit von 99 % wurde in 80 1 I Methylenchlorid gelöst. Der Lösung wurden 20 kg. wasser- : freies ITätriumacetat zugesetzt. Die Epoxidation wurde \

ο '

bei 15 C durchgeführt, wobei die-Persäure in 2 Stunden ; sugetropft wurde* Das Gemisch .wurde 24 Stunden gerührt
und die Masse mit Wasser und dann mit 20%iger NapCO,-Lösung gut gewaschen. Abschließend wurde-.die Chlormethy-; lenlösung mit wasserfreiem ITa₂SO. dehydratisiert. Kach
dem Abdampfen des Methylenchlorids wurde das Epoxyd
durch Rektifizieren des Produkts gereinigt. Die Ausbeute betrug 90 "/0 der Theorie, die Reinheit mehr als
99 #.'.-..

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Beispiel 7

Herstellung von 2,6-Dibromcineol durch direkte Bromierung von Pinol- . · · .

3^ »3 S Pinol einer Reinheit von 98 %■> hergestellt auf '·■

die in Beispiel 1 und 2 beschriebene Weise, wurden in !

200 g Chloroform gelöst. Die Bromierung wurde durchge- j

führt, indem eine Lösung von 16 g Brom in 100 g Chloro- ;

form bei 5° C zugetropft wurde. Das broäierte Produkt -: wurde durch teilweises Abdampfen des Lösungsmittels in

Form von Kristallen abgeschieden. Die Produktausbeute ;

betrug etwa 70 % der Theorie. j

Beispiel 8 !

Herstellung von 2,6-Dibromcineol durch 3roiaierung Biit j H-Broasucciniiaid - . - \

3Ί)3 g des gleichen Pinols wie in Beispiel 6 wurden in ι 4-00 g wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Dann · wurden J>6 g K-Bromsuccinimid unter starkem Bühren und : Erhitzen am Rückflußkühler bis zum Verschwinden der | Bromreaktion zugesetzt. Das ausgefällte Succinimid wurde durch Heißfiltration abgetrennt und das bromierte ~ [ Produkt durch Kristallisation nach teilweisem Eindampfen^; gewonnen. Das Produkt wurde in einer Ausbeute, die im
wesentlichen der theoretischen Ausbeute entsprach, i erhalten; ■ !

Beispiel 8a S

Herstellung von 2,6-Dibrojncineol durch 3roaierung mit H-Brorr-acetamid , - _;

31,3 g Pinol v/erden in 400 g Tetrachlorkohlenstoff mit -

28 g IT-Bromacetamid umgesetzt. Der Versuch wird auf die in Beispiel 7 beschriebene ",Veise durchgeführt, außer daß: nach der Abkühlung nit 500 ml Äther verdünnt wird, uni
die Abtrennung des Acetanids zu ermöglichen. Dann v/ird

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filtriert, und aus. dem organischen Filtrat wird durch. ; Abdampfen der Lösungsmittel die dibromierte Verbindung .- ! in einer Ausbeute von mehr als 90 % der Theorie erhaltend

Beispiel 9 ·

Herstellung von 2,6-Dibroiicineol mit IT-Bromsucciniaid'
im technischen Maßstab

In ein mit Rührer und Rückflußkühler versehenes j

emailliertes 100-1-Gefäß wurden 50,1 kg Pinol einer j Reinheit von 99 % gegeben und in 300 1 Tetrachlorkohlen- ;

stoff gelöst. Nach Zusatz von 50 kg N-Bromsuccin-iraid . !

unter gutem Rühren wurde das Gemisch in etwa einer j

•Stunde auf die Rückflüßtemperatur gebracht. Die Brom- j

reaktion hörte nach etwa 8 Stunden auf. Das heiße :

Gemisch wurde zur Entfernung des Succinimide aus dem j

Reaktor zu einer Filterpresse gesaugt. Die Flüssigkeit -i wurde in den gleichen Bromi e-rungsreaktor zurückgeführt ' und unter vermindertem-Druck auf 1/3 ihres Volumens ein- · gedampft'. Das eingeengte Produkt wurde in einen- außen
gekühlten 500-1-Reaktor überführt und der Kristallisation überlassen. Hierbei wurden 100 kg im wesentlichen reines^r 2,6-Dibromcineol vom Schmelzpunkt 94-°C erhalten. j

Beispiel 10 j

Herstellung von 2,6-Dihydroxycineol aus Pinolepoxyd

16,8 g des gemäß Beispiel 4- und 5 hergestellten Pinolepoxyds mit einer.Reinheit von 98 % wurden in 300 ml
Wasser di sp er giert. Der Di sp en si on ..wurde eine Lösung
von 3 S Phosphorsäure in 300 ml V/asser zugesetzt. Die
Temperatur der wässrigen Dispersion wurde auf 70⁰C
erhöht. Diese Temperatur wurde eine Stunde aufrechterhalten. Die Dispersion würde dann 12 Stunden bei
Raumtemperatur-gerührt und abschließend mit 25#Lger
Katriumhydroxydlösung auf pH 6,5 neutralisiert. Die in
dieser Weise erhaltene Lösung wurde unter vermindertem

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Druck auf 1/3 ihres Volumens eingedampft und der Kristallisation überlassen. Das erhaltene kristalline Produkt wurde abfiltriert und aus 507oLgem Äthanol umkristallisiert. Hierbei wurden I5 g 2,6-Dihydroxycineol vom Schmelzpunkt 124 bis 125°C erhalten.

Beispiel 11

Herstellung von 2,6-Dihydrox;vcineol aus Pinoler>oxyd im technischen Maßstab

3,4 kg Pinolepoxyd, das eine Reinheit von mehr als hatte und auf die in Beispiel 4 bis 6 beschriebene Weise hergestellt worden war, wurden in 160 1 destilliertem Wasser dispergiert. Der Dispersion wurde eine Lösung von 0,2 kg Schwefelsäure in 20 1 V/asser zugesetzt. Durch äußeres Kühlen des Bades ',vu^e das Reaktionsgemisch auf 85 G gebracht und 5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Die Masse wurde dann 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und abschließend mit 25/oiger ITatriumcarbonatlösung auf pH 6,5 neutralisiert. Die Lösung wurde unter vermindert ein" Druck auf 1/3 ihres Volumens eingedampft und der Kristallisation überlassen. Das erhaltene rohe Produkt wurde durch Umkristallisation aus 50$igem Äthanol gereinigt. Die Ausbeute an rohem· Produkt unter Berücksichtigung aller Teilausbeuten beträgt mehr als 90 % der Theorie, der Schmelzpunkt bis 125⁰C und die Reinheit mehr als 99 %.

Beispiel 12

Herstellung von 2,6-Dihydroxycineol aus Pinolepoxyd unter Druck isi technischen Llaßstab

17>0 kg Pinolepoxyd, das eine Reinheit von mehr als 98 fo hatte und auf die in Beispiel 4 und 5 beschriebene V/eine hergestellt worden war, wurden mit 50 1 destilliertem Wasser, dem vorher 5 S reine Schv/efelsäure zugesetzt worden waren, in einen emaillierten Reaktor

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gegeben. Der Autoklav wurde geschlossen und 45 Minuten i auf 125°Cerhitzt. Die entnommene Flüssigkeit wurde mit Calciumcarbonat-auf pH 6,5 neutralisiert. Die unter : Zugabe von 0,1 kg Diatomit kalt filtrierte lösung wurde ? auf das halbe Volumen· eingeengt, mit ITaCl ausgesalzt und fünfmal mit je 10 1 Chloroform extrahiert. Aus den Chloroformextrakten wurde kristallisiertes 2,6-Dihydroxycineol von gaschromatographyscher Reinheit erhalten. Unter Berücksichtigung der Teilausbeuten betrug die i

Ausbeute 90 % der Theorie. ;

Beispiel 1$ ί

'Herstellung von 2,6-Dihydroxycineol aus 2,6-Dibrofflcineol ! im technischen Maßstab j

In einen geschlossenen emaillierten Behälter, der mit < Vakuumanschluß und Kühler versehen war, wurden 31ί3 g 2,6-Dibromcineol, 250 kg Eisessig und 20 kg wasserfreies ·

Natriumacetat gegeben* Die Masse wurde 2 Stunden auf ; 80 C erhitzt und 36 Stünden bei dieser Temperatur

gehalten, um die'Umwandlung des Produkts in 2,6-Di- ;

hydroxycineoldiacetat zu vollenden. Dann-wurde Vakuum ;

von 50 mm Hg bei einer Temperatur von 60°C angelegt,- ■ wobei die Essigsäure mit einer Rückgewinnung von 90 %

abdestilliert wurde. · j

Die als Rückstand verbleibende Masse wurde mit 100 1 ^! Wasser verdünnt, vrc>bei das Bromid und die Essigsäure · gelöst wurden. Das rohe 2,6-Dihydroxycineoldiacetat ^: wurde abfiltriert. Es kann nach Bedarf durch Umkristallisation gereinigt werden. In einem solchen l?all werden 35 kg Produkt vom Schmelzpunkt 97 bis 98°C erhalten. ?ür die Herstellung von 2,6-Dihydroxycineol ist diese Reinigung Jedoch nicht notwendig. Die als Produkt erhaltene Paste (etwa 40 kg) wurde in einem mit Rückflußkühler verseilen en emaillierten Reaktor mit 200 1 einer ; 5;oigen H^SO.-Lösung umgesetzt. Das Gemisch wurde 10 bis

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12 Stunden am Bückflußkühler erhitzt und dann auf das halbe Volumen eingedampft. Die gekühlte Masse wurde abschließend ausgesalzt und-mit Chloroform extrahiert. Aus der teilweise eingedampften Chloroformlösung wurde 2,6-Mhydroxycineol durch Kristallisation abgetrennt, wobei 15 kg Produkt vom Schmelzpunkt 125° C erhalten wurden.

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Claims

Patentans prüche ·

1. Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dihydroxycineol, · j dadurch gekennzeichnet, daß man von hochreinem Sobrerol I ausgeht und über hochreines Pinol in zwei Stufen arbeitet, wobei man in der ersten Stufe.98^iges Pinolepoxyd ■ ' (1,2,6,8-Diepoxy-p-menthan) herstellt und in der zweiten
Stufe das 98.^ige Pinolepoxyd so, wie es erhalten wird, ' d.h. in einer Konzentration von etwa 98^.der Hydrolyse \ in einem wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Medium mit j einer Mineralsäure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder j Phosphorsäure, oder mit einer organischen Säure, z.B.
Ameisensäure, Essigsäure, Apfelsäure oder Citronensäure, j in einer Konzentration von Spurenmengen, mit denen ein
pH-Wert im Bereich von 5,0 bis 0,5 eingestellt werden
kann, bis zu 1 bis 2.% bei einer vom verwendeten Lösungsmittel abhängigen Temperatur von 10° bis 125°C und
bei Normaldruck für eine Zeit von 6 bis 24 Stunden unter-j wirft, die wäßrige (oder wäßrig-alkoholische) Lösung ; aussalzt und mit einem organischen .Lösungsmittel, z.B. i Äther, Chloroform oder Methylenchlorid, extrahiert und '· abschließend den Extrakt zur Isolierung von 2,6-Di- j hydroxycineol eindampft und kristallisiert, und wobei j man im technischen Maßstab arbeitet. j

2, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man die Hydrolyse 45 Minuten in einem Autoklaven durch- .
führt. "

J>. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,¹ daß man die Hydrolyse bei einem pH-Wert irn Bereich von
0,5 bis 1,5 durchführt. j

4. Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dihydroxycineol,
dadurch gekennzeichnet, daß man in einer ersten Stufe
hochreines Pinol bromiert, das erhaltene 2,6-Dibrom- ·
cineol mit Natriumacetat und Essigsäure in 2,6-Dibromcineoldiacetat umwandelt und in einer zweiten Stufe das

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2,6-Dibromcineoldiacetat mit einer verdünnten Lösung einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure, bei etwa 10O⁰C gemäß den Reaktionen

hydrolysiert, die erhaltene Masse kühlt, wäscht und mit Chloroform extrahiert und das Dihydroxyeineol durch Eindampfen und.Kristallisation aus der Chloroformlösung. isoliert, wobei man im technischen Maßstab arbeitet.

5« Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man hochreines Pinol verwendet, das aus hochreinem Sobrerol gemäß der Reaktion

H+

erhalten wird, die man in einem wäßrigen Medium bei. einer Temperatur von 10° bis 125°C bei Normaldruck, unter Erhitzen am RUckflußkUhler oder unter Druck in Gegenwart von Spuren uite* geringen Mengen einer Mineralsäure, insbesondere Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, insbesondere Ameisensäure, Essigsäure, V/einsäure oder Citronensäure, bei einem pH-Wert im Bereich von 5,0 bis 0,1 für eine Zeit von 0,75 bis 8 Stunden durchführt, worauf man das erhaltene ölig-wäßrige Gemisch durch Extraktion der öligen Pinolphase mit Petroläther oder einem chlorierten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Chloräthylen oder Trichloräthylen, in die beiden Phasen trennt und das

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Pinol dann durch Rektifizieren isoliert. ■

6. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, daß ^:

man die Reaktion bei einem bevorzugten pH-Wert im i Bereich von 0,5 bis 1,5 durchführt. . . ■ j

7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem Autoklaven unter Verwendung von Oxalsäure durchführt. · . ;

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß | man das 98#ige Pinolepoxyd aus einem gemäß Anspruch 5 ' bis 7 hergestellten Pinol herstellt, indem man das Pinol ■

. mit Perbenzoesäure, Peressigsäure oder Perphthalsäure ■ ■ in einem organischen Lösungsmittel, das sowohl das Pinol j als auch die Persäure in Lösung hält, bei 0° bis 4o°C j für eine von der verwendeten Persäure abhängige Zeit ι von 5 bis 24 Stunden behandelt, die hierbei erhaltene j Epoxydationsmasse mit einer alkalischen Lösung wäscht, ' das Lösungsmittel entfernt und aus dem erhaltenen öligen ; Produkt das Pinolepoxyd durch Rektifizieren isoliert, ■ wobei man im technischen Maßstab arbeitet. :

9. Verfahren nach Anspruch 1 und 8, dadurch gekennzeichnet', daß man die Reaktion in Methylenchlorid in Gegenwart

von wasserfreiem Natriumacetat unter Verwendung von i

Peressigsäure als Persäure durchführt. j

10. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß j man das 2,6-Dibromcineol aus einem gemäß Anspruch 5 bis
7 hergestellten hochreinen Pinol herstellt, indem man
das Pinol in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere in Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, mit einem organischen Bromierungsmittel, insbesondere Pyridinhydrobromid, N-Bromsuccinimid und N-Bromacetamid, in einem
solchen Mengenverhältnis löst, daß zwei Bromatome pro
Molekül des behandelten Pinols eingeführt werden, das
Gemisch für eine Zeit von 8 bis 24 Stunden am Rückfluß-

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kühler erhitzt, bis die Brömreaktion aufhört, dann zur
Entfernung der unlöslichen bromfreien Amide heiß
filtriert und kristallisieren läßt,'wobei man im
technischen Maßstab arbeitet. ' . . /

11. Verfahren nach Anspruch 4 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2,6-Dihydroxycineoldiacetat aus gemäß
Anspruch 10 hergestelltem 2,6-Dibromcineol herstellt,
indem man das 2,6-Dibromcineol mit wasserfreiem Natriumacetat und Essigsäure behandelt, das rohe Diacetat

~ abfiltriert und durch Kristallisation aus siedender
wäßriger Lösung reinigt, wobei man im technischen Maßstab arbeitet.

12. 2,6-Dihydroxycineol, hergestellt nach. Ansprüchen 1 bis

4 und gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von 124 bis;

125°C und eine Reinheit von mehr als 98$. j

15. Pinol, erhältlich nach dem Verfahren gemäß Ansprüchen j

5 bis 7 und gekennzeichnet durch einen Siedepunkt von j

bis 184°C und eine Reinheit von mehr als

14. Pinol, hergestellt gemäß Anspruch 7 in einem Autoklaven I unter Verwendung von Oxalsäure, dadurch gekennzeichnet, j

daß es gaschromatographisch rein ist. !

15· Pinolepoxyd, hergestellt gemäß Anspruch 8 und 9 und ' j gekennzeichnet durch einen Siedepunkt von 205 bis 208°C ·

und eine- Reinheit von mehr als ^

i l6. 2,6-Dibromcineol, hergestellt gemäß Anspruch 10 und j gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von 94°C und · eine Reinheit von mehr als

17· Arzneimittelzubereitung mit choleretischer Wirkung,

gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2,6-Dihydroxycineol
als V/irkstoff in Kombination mit üblichen Trägern und
Hilfsstoffen.

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18. Arzneimittelzubereitung, gekennzeichnet durch einen ; Gehalt an 2,6-Dibromcineol als Wirkstoff in Kombination ^: mit üblichen Trägern und Wirkstoffen. ;

19. Arzneimittelzubereitung, gekennzeichnet durch einen ^; Gehalt an Pinol als Wirkstoff in Kombination mit üblichen Trägern und Hilfsstoffen. . .

20. Arzneimittelzubereitungen nach Ansprüchen 17 bis 20, !

dadurch gekennzeichnet, daß sie 100 bis 200 mg Wirkstoff
pro Dosierungseinheit enthalten. ;

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