NL8403481A - Werkwijze voor de bereiding van zeer zuivere pinoolverbindingen met choleretische werking. - Google Patents

Description

% VO 6638

Titel i Werkwijze voor de bereiding van zeer zuivere pinoolverbindingen met choleretische werking.

De uitvinding heeft betrekking.op een werkwijze voor de bereiding van pinooi verbindingen met choleretische werking,, uitgaande van zeer zuiver sobrerol.

In het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op een werk— 5 wijze ter bereiding van 2,6-dihydroxycineool, uitgaande, van zeer zuiver sobreroL ondeir vorming van pinooi als tussenprodukt.

De verbinding 2,6-dihydroxycineool is onlangs het onderwerp geweest van enige publikaties met betrekking tot strukturele onderzoekingen (J. Wolinski e-a- Tetrahedron,, vol- 27 753/65 1971, 1579/87, 10 · Cocker en coll- 1. Chenr. Soc. Perkins- Trans- 1972, 15/1, bist- 1971/80) .

Men heeft bij deze onderzoekingen gevonden dat deze? verbinding voordien aangeduid werd als cis-pinoolglycol en derhalve overeenkomt met het onder toepassing van de in de Italiaanse aanvrage 25127 A/73 beschreven methoden, op industriële schaal bereide produkt.

15 Dit produkt, dat niet in de handel verkrijgbaar is, is tot nu toe nooit op industriële· schaal, bereid; evenmin was de toepassing hiervan als een verbinding met choleretische werking op farmaceutisch gebied bekend.

De bovengenoemde publikaties hebben betrekking op enige labo-20 ratoriumbereidingsmethoden op kleine schaal, waarbij geen rekening gehouden is met de opbrengsten en: de zuiverheid van het gerede produkt, dat derhalve niet geschikt is voor toepassing in geneesmiddelen.

Volgens de werkwijze der onderhavige uitvinding verkrijgt men 2,6-dihydroxycineool met formule 1 van het formuleblad uitgaande 25 van sobrerol met formule 2 van het formuleblad, onder vorming van pinooi met formule 3 van het formuleblad als tussenprodukt, door hydrolyse van sen acetoxyverbinding van 2,6-dihydroxycineooL, dia verkregen wordt uitgaande van de door bromering van pinooi verkregen verbinding _ 84 03 4 8 1 _____'____________ * / 4 -2- 2,6-dibroomcineool met formule- 4 van het formuleblad, voordien aangeduid werd- als pinooldibromida..

De bereiding van pinooi. uitgaande van sobrerol is genoemd, door" verschillende schrijvers, beginnend met Sobrero (comp. rend. 1851, 5 33', 67) , die evenwel, niet voorzag dat. het met zeer grote zuiverheid verkregen kon worden:, hetgeen, slechts gekontroleerd. kan. worden door. zeer gevoelige analystisch.fr methoden, zoals, gaschromatografische analyse, waarover in die- tijd nog- niet, beschikt kon worden.

De- onderzoekingen die tot. de onderhavige uitvinding hebben 10 geleid beoogden, in de eerste plaats een zeer zuiver pinooi te verkrijgen.

Hiervoor is een belangrijke voorwaarde dat men_uitgaat van. zeer zuiver sobrerol, zoala op. industriële schaal alleen verkregen kan worden onder-toepassing van da in. het Britse octrooischrift .15:· 1.29-5.580.- beschreven werkwijze.

Tevens? wordt opgemerkt,, dat men nu bij bestudering van de om.— . • - zettingsknetiekr van- sobrerol in pinooi, onder de bij vroegere- onder— t : zoekingen toegepaste. omstandigheden, gevonden heeft., dat hét pinooi. ; altijd, in evenwicht is·' met een bepaald, percentrage cis-sobrerol; het : 20" kan derhalve gemakkelijk gebeuren dat de- laatstgenoemde verbinding tezamen- met het pinooi geëxtraheerd, wordt, en aldus een onzuiverheid, vormt die zelfs na vele malen- wassen met water, · waarin cis-sobrerol oplosbaar is, en, door rektificeren in. een destillatietrap, hetgeen lastig uitvoerbaar is,, moeilijk afgescheiden kan worden.

25 Dit als verontreiniging aanwezige, cis-sobrerol geeft tijdens de bromering van pinooi aanleiding tot de vorming van reaktieprodukten, die verontreinigingen vormen, welke· zeer moeilijk, te scheiden zijn van.· 2., 6-dihydroxycineool.

Indien tevens, zoals- algemeen het. geval is, in het uitgangs-30 sobrerol verontreinigingen van terpenische aard aanwezig zijn (carveolen, kamfoleen-aldehyde, enz.) , zoals in het. sobrerol dat bereid wordt volgens verschillende- werkwijzen-, zoals bijvoorbeeld beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 2.949.489 en 2.8X5.378, is het te zuiveren systeem nog ingewikkelder en wordt de zuivering van pinooi op. industriële: 35 schaal zeer lastig.

8403481 ___ -3-

Het is derhalve uit. de literatuur (Cocker, Crowley, biz. 1972) bekend dat het verkregen pinooi onveranderlijk een zuiverheidsgraad van ten hoogste 95% bezit.

Daarentegen heeft men nu door kinetische onderzoekingen de 5 optimale kondities. vast kunnen stellen, waardoor- het evenwicht vrijwel geheel verschoven wordt naar de vorming van pinooi.

Dergelijke omstandigheden zijn nauwkeuriger vermeld in de hiernavolgende voorbeelden. De mogelijkheid om zuiver pinooi te verkrijgen vergemakkelijkt de daaropvolgende bewerkingen aanzienlijk.

10 Set 2,6-dihydroxycineool wordt overeenkomstig de werkwijze der uitvinding verkregen door bromering van pinooi, waardoor 2,6— dibroomcineool verkregen wordtr en de daaropvolgende omzetting in .de di-acetoryverbinding van 2,6-dihydroxycineool, gevolgd door hydrolyse· van deze verbinding.

15 Opgemerkt wordt dat de· direkte bromering van. pinooi eveneens uitgevoerd kan worden in azijnzuur, chloroform, tetrachloorkoolstof, - · ·' waarin het pinooi is opgeloste. Broom- wordte ia hetzelfde oplosmiddel.

opgelost: waarin de reaktie. wordt uitgevoerd,, en· druppelsgewijs toege— ' voegd: bij Q-10°C- Na verwijdering; van de oplosmiddelen wordte 2,6— 20· · dihydroxycineool herkirsta-lliseerd.

Br dit geval worden echter tamelijk lage opbrengsten (60—70%) verkregen. Daarentegen kan de bromering volgens; een andere uitvoeringsvorm, van de werkwijze der uitvinding uitgevoerd-worden, d.w.z. door indirekte bromering van pinooi met organische bromeringsmiddelen zoals 25 pyridinebroomhydraat, N-broomsuccinimide, N-broomaceetamide, ter vorming van 2,6-dihydroxycineool.

Bi dit geval worden zeer zuivere produkten verkregen met opbrengsten van 80-90%, d-v.z. veel hoger dan verkregen door direkte bromering.

30 Bi de praktijk wordt pinooi opgelost in chloroform, of tetra- chloorfcoolstof en. laat men het reageren, met het organische- bromerings-middel in een zodanige hoeveelheid dat per molecuul pinool 2 broomatomen toegevoerd worden. De reaktie verloopt door koken onder terugvloei-koeling tot de broomreaktie ophoudt. De reaktietijden bedragen van 35 3-24 uren. Het produkt wordt heet gefiltreerd ter verwijdering van de S 4 0 3 4 8 1 _____________ /' ί -4- onoploshare , van broom bevrijde amiden, waama men- het laat kristalliseren.

Het aldus verkregen produkt bezit een smeltpunt van 94°C en eet zuiverheid van meer dan 98%.

5 Vervolgens smelt men 2,S-dibroomcineool met natriumacetaat ixt aanwezigheid van azijnzuur,, onder vorming- van 2,6-diacetoxycineool, dat door hydrolyse* met verdund. H^SQ^ leidt tot de vorming van 2,6— dihydroxycineool.

Door Wolinski is een bereiding voorgesteld uitgaande van 10 - het dibromide onder toepassing- van loodhydroxyde; het is- echter duide lijk: dat. een der gelijke reaktie ongeschikt, is met het oog- op de farmaceutische toepassing-, tengevolge van de mogelijkheid van verontrei- * . n-iging- vair het eindprodukt met loodzouten- Om: soortgelijke redenen en in verband met hoge kosten moet di-acetylering met zilveracetaat events eensv verworpen worden.

: Des- identiteit van het volgens.· de werkwijze der uitvinding:

* f· verkregei» dihydroxycineool werd it de eerste?, plaats? bevestigd door in-i· ' i . frarood spectrometriev —‘ · I

Het infraroodspectrum.-. van 2, S-dihydroxycineool,.· verkregen -20 in een 10% ‘s CHCX^-oplossing? vertoonde de volgende absorptiemaxima: 3360· cm”1 (» 2-,97 μ) 1453 cm.”1 (=· 6,88 μ> 1370 cm”1 (-:7,30 μ) 1107 cm7· (= 9,03 μ) 1075 ent"1 C- 9>30 μ) 1010 cm”1 9,90 μ)

Volgens de methode onder toepassing van KB^, plaatjes werden 25 de waarden bevestigd door de volgende gegevens: 3340 cmT1 C- 2,99' μ) 1456 cm”1 (- 6,87 μ) 136S cm”1 (— 7,31 μ) 1116Γ cm”1 (= 8,96 μ) 1080 cm”1 (·® 9,26 μ) 1017 cm”1 (= 9,83 μ)

Vervolgens werd. het dihydroxycineool onderzocht met behulp 30. van-kernspinresonantie. De kernspinresonantiegegevens werden verkregen onder toepassing’ van volgens- de. werkwijze der uitvinding bereide monsters en geanalyseerd op. het Institute of Chemistry van de Polytechnische school in Milaan en. zijn weergegeven in de bij gevoegde figuur 1 (oplossing van de monsters in CDCl^) ·.

35 Met betrekking tot de toepassing van de volgens de werkwijze 84 03 4 8 1_______ ? \ -5- der uitvinding verkregen verbindingen wordt opgemerkt dat bij toxicologische onderzoekingen deze produkten een zeer lage giftigheid vertoonden, terwijl farmacologische proeven een choleretische werking aantoonden die bijzonder duidelijk, is in geval van 2,6-dihydroxycineool.

5 De uitvinding zal nu toegelicht worden aan de hand van de volgende voorbeelden r die de uitvinding echter niet beperken.

Voorbeeld Γ.

Bereiding· van pinool uitgaande van sobrerol met een zuiverheid van. 99%.

10l Men. lost 1,020 kg sobrerol- mat een zuiverheid van ten minste 99% op in SO liter gedestilleerd water van 50 °C. Vervolgens voegt men 0,050 kg 27%‘s SCI, dat met gedestilleerd water aangevuld is tot .2000 ml. toe. Men. voltooit de reakttie onder roeren in 24'- uren.

Men laat het reaktiaprodukt afkoelen tot kamertemperatuur 15 extraheert met etbylacetaat en scheidt het axtrajct af.

Men. dampt de organische- oplossing,, die op. geschikte wijze ge— ‘ debydrateerd is. met zouten zoals, natriumsulfaat,. magnesiumsulfaat,.

. r_ kaliumearbonaat in watervrije toestand,· in onder vacuum ter verwij— : dering van het vluchtige- oplosmiddel. Men rektif iceert de verkregen .

' 20 ; ruwe olie met een kolom van het Todd type, met een. hoogte van- 80 cm. en twee gepakte elementen. Men verzamelt het produkt, dat pinool _ bevat mat een kookpunt van 183-184°C. Opbrengst; 75-80%. van de theoretische waarde.

Voorbeeld Ib; 25 Bereiding van pinool uitgaande van ruw sobrerol.

Men gaat te werk als in voorbeeld I, doch' vervangt het zeer zuivere sobrerol door ruw sobrerol, waarbij men een ruwe- olie verkrijgt die door rekfcifikatie een pinool geeft dat onzuiver is door de aanwezigheid: van ongeveer 4—5% verontreinigingen, waarvan de afscheiding 30 niet uitgevoerd kan worden door een standaard-destillatiemethode, zelfs niet wanneermen.de relatieve refluxhoeveelheden verandert. In ieder geval zou een dergelijke werkwijze- vanuit economisch oogpunt niet aanvaardbaar zijn aangezien de bereidingstijden aanzienlijk verlengd zouden wórden.

35 Voorbeeld II.

84 0 3 4 8 T_'_____1 i s -6-

Bereiding van. pinooi uitgaande van zuiver sobrerol (99%) op . industriële schaal-

Men lost. 20 kg. sobrerol met een zuiverheid van 99% op in een geschikt" glazen reaktievat in 1200 1 gedestilleerd water, en. voegt S vervolgens ongeveer 20 kg· 96%' s^H^SO toe , dat met gedestilleerd water verdund is; tot een totale hoeveelheid, van 100. 1.

Men houdt der reaktiemassa. 8 uren op 60 °C. Vervolgens roert men de massa- 12 uren bij kamertemperatuur . Men extraheert de waterige, massa met 300 1 chloroform’, dampt, de afgescheiden organische oplossing: 10. ' onder vacuum in. ter verwijdering van. het organische oplosmiddel.. Men rektif iceert de verkregen ruwe- olie onder vorming van pinooi met de volgende eigenschappen! ! .

Opbrengst ten opzichte van de theoretische waarder. 95%? ά~η· = 0,942.

20 » 1,4714., " 15 Voorbeeld III.

Bereiding van een gaschromatografisch zuiver pinooi. uitgaande ; ; van 99% sobrerol,, onder druis op- industriële schaal- 'r · 4'·.··Γ • ·-!·· -

Men suspendeert 20 kg sobrerol. met een- zuiverheid van. 99% in* . k- . · · een* gemoffelde autoclaaf- in 1200: I gedestilleerd water, waarin 0,2. kg 20 · oxaalzuur is opgelost. Men. sluit de autoclaaf en houdt deze drie kwartier op- 120—125°C.- Vervolgens extraheert men de waterige- massa, met 50 1 methyleenchloride. Men wast de organische* oplossing grondig, • droogt boven watervrij KT^CO^ an verdampt. Men. rektificeert. de ruwe olie onder vorming van- een gaschromatografisch zuiver pinooi in een 25 opbrengst van 95%· ten opzichte van de theoretische waarde.

• Voorbeeld Illbr

Bereiding vair pinooi. uitgaande van ruwe sobrerol. in een reak— tievat onder druk.

In een roestvrij stalen autoclaaf van 5 1 suspendeert men 30 0,2 kg ruwe sobrerol in 2 1 gedestilleerd water, waarin..2- g oxaalzuur is opgelost. Men voert de behandeling, uit als in voorbeeld II.

Het verkregen pinool bezit een zuiverheid van 95% en kan niet op economische wijze gezuiverd worden door fraktionele destillatie tengevolge van de moeilijk te verwijderen verontreinigingen en ver-35 liezen in opbrengst.

«403481____' _ ? -¾ -7-

Voorbeeld IV.

Bereiding van 2,6-dibroomclneool. door'dixekte bromering van pinool.

Men lost 31,3 g pinool met een zuiverheid van 98%, verkregen 5 volgens de in voorbeelden Γ en IX beschreven methode, op in 200 g chloroform1- Men voert de bromering· uit door druppelsgewijs toevoegen vaar een oplossing van. 15 g broom in 100 g chloroform, bij 5°C en scheidt het gebromeerde produkt af in de vorm van kristallen door gedeeltelijk afdempen van het oplosmiddel- De opbrengst van het aldus verkregen 10 produkt bedroeg ongeveer 70% van de theoretische waarde.

Voorbeeld V- .

Bereiding van 2, β-dibroomcineool door bromering met N-broom-succinimide.

Men lost 31,3 g pinool, dezelfde hoeveelheid als in voorbeeld 15 Wr op- in 400. g watervrij tetrachloorkoolstof en- voegt vervolgens onder goed: roeren 35 g it-broomsuceinimide toe, en kookt onder terug— vloeikoeling tot de> broomreaktie ophoudt- Men scheidt de masse af , filtreert warm, laat het succinimidat neerslaan en verkrijgt het ge— bromeerde produkt door kristallisatie na gedeeltelijke af damping- Men 20 verkrijgt het produkt in een vrijwel theoretische opbrengst.

Voorbeeld Vb?

Bereiding van Z, 5-dibroomcineooL door bromering. met N-broom-aceetamide-

Men laat 31,3 g pinooL in 400 g tetrachloorkoolstof reageren 25 met 28 g N-broomaceetamide -

De uitvoering van de reaktie is gelijk aan die in voorbeeld IV, met uitzondering dat men na afkoelen verdunt met 500 ml ether ter afscheiding van aceetamide- Na filtreren verkrijgt men de dibroom-verbinding door verdamping van oplosmiddel uit. het organisch filtraat.

30 De opbrengst bedraagt meer dan 90% van de theoretische waarde.

Voorbeeld VI,

Bereiding, van 2,6-dibroomcineool met behulp van N-broomsucci-nimide op industriële schaal.

m een gemoffeld vat van 1000 1, voorzien van roerder, terug-35 vloeikoeler en kondensor, brengt men 50,1 kg pinool met een zuiverheid 8403481_ -8- van 99% en lost dit op in- 300 1 tetrachloorkoolstof.

Vervolgens voegt men 50 kg. N-broomsuccinimide toe onder goed roeren en laat de massa, ongeveer 1 uur· koken onder terugvloeikoeling.

De broomreaktie stopt na ongevber 8 uren.

5 Men brengt de: hete massa door afzuigen, over uit het reaktie- vat naar een. persfilter ter verwijdering· van het succinimide..

Men- brengt' de vloeistof terug in. hetzelfde bromeringsvat en dampt in. onder vacuum, tot 1/3 van: het volume»

Men. brengt het gekoncentreerde produkt over in een- uitwendig.

10. -gekoeld, reaktievat met een inhouti. van. 500 1^ en laat het hierin kristalliseren- Aldus verkrijgt men 100 kg van een vrijwel zuiver 2-6— dibroomcineooL met een smeltpunt van 940C„

Voorbeeld: VII.·

Bereiding van 2., 6-dihydroxycineool uitgaande- van 2,6-dibroom— • 15. . cineooL op industriële: schaal - m een gesloten gemoffeld: kookvat,» voorzien van een. vacuunt-'invoer'ert een kondensor brengt men 313 .kg 2r6-dihroomcineoolr 25Q kg . ...; ijsazijn en.20' kg watervrij-natriumacetaat- Men verhit de massa 2 uren op80°C en handhaaft deze, temperatuur 36 uren, ter voltooiing van de ..

'20* omzetting van het produkt in 2',6-dihydraxycineool-diacetaat. Vervolgens brengt men het geheel onder een verminderde druk. van 50 mm bij een temperatuur van 60.°Cr waardoor men azijnzuur destilleert in een opbrengst vein 90%.

Men verdunt de· achterblijvende massa met 100 1 water, onder 25. oplossen van het bromide en azijnzuur, filtreert het ruwe 2,6-di-hydroxycineooldiacetaat en kristalliseert,- indien zuivering gewenst is» In dat geval verkrijgt men 35 kg produkt met een· smeltpunt van 97-98°C»

Deze- zuivering is- echter niet noodzakelijk voor de bereiding 30 van 2,S-dihydroxycineool. Men laat het verkregen pastavormige produkt (ongeveer 40 kg) in een gemoffeld reaktievat,. voorzien van een terug-vloeikoeler, reageren met 200 I van een 5%'s H^SO^ oplossing, en kookt 10-12 uren onder terugvloeikoeling. Tenslotte voegt: men. na indampen tot de helft van het volume aan de· gekoelde massa zout toe, en extra-35 heert met chloroform.

9403481 ______ -9-

Uxt de gedeeltelijk ingedampta chlaroform-oplossing scheidt men het 2,β-dihydroxycineool af door- kristallisatie- Men verkrijgt 15- kg 2,.6-dihyöroxycineool met een smeltpunt van 125°C.

S4 05 4 8 1 ______

Claims (4)

1. 4. Werkwijze volgens conclusie 2 of 3, met het kenmerk, dat men de reaktie uitvoert In een autoclaaf onder toepassing van oxaalzuur.
2. 5. Werkwijze volgens een of meer van de conclusies 2-4, met het kenmerk, dat men 2,6-dibroomcineool bereidt door oplossen van het 8403481 ___ -11- pinooi. in een organisch oplosmiddel, in het bijzonder chloroform of tetrachloorkoolstof, met behuip· van· een organisch bromeringsaiddel zoals pyridinebroomhydraat, N-broomsuccinimide en N-broomacetamide, in- een zodanige hoeveelheid, dat per* moleicuul van het behandelde pinooi 5 twee- broomatomen aanwezig zijn, waarbij men 3-24 uren. kookt onder terugvloeikoeling tot de broomreaktie. ophoudt en vervolgens warm filtreert ter· verwijdering van de onoplosbare, van broom bevrijde aminen en kristalliseert.
3. 6. Werkwijzer volgens conclusie 5 , met het kenmerk, dat men 10 2, β-dihydroxycineooldiacetaat bereidt uit het gevormde 2,6-dibroom— cineool met behulp- van watervrij natriumacetaat en azijnzuur, het ruwe diaeetaat filtreert en zuivert door· kristallisatie in een kokende waterige oplossing- . 7,. Werkwijze volgens, een of meer van de· conclusies 1-6, met » 15 het kenmerk,, dat men der bereiding: uitvoert op industriële schaal- • ' r' . r ' - ' . * i 84 05 4 8 1______ S' V y
4. 1. CH3 CH3 HO^S-OH "I V ï V A C—OH /\ /\ CH3 CH3 CH3 CH3 3 4 p CH3 Br-rx’'vV'8r ° I^J. 0 -C I /\ A—1 CH3 (¾ CHj 8403481 Camillo Corvi S.p.A.