CN109789132A - 用于治疗疾病的双亮氨酸拉链(dlk)激酶抑制剂 - Google Patents

用于治疗疾病的双亮氨酸拉链(dlk)激酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

本文公开了抑制双亮氨酸拉链(DLK)激酶(MAP3K12)的激酶活性的化合物、药物组合物和治疗DLK介导的疾病的方法，这些疾病是例如由中枢神经系统和周围神经系统神经元的创伤性损伤(例如中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤)引起的神经性疾病、或由慢性神经退行性病症(例如，阿尔茨海默病、额颞痴呆、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓小脑性共济失调、进行性核上性麻痹、路易体病、肯尼迪病和其他相关病症)引起的神经性疾病、由神经损伤导致的神经病变(化学疗法诱导的周围神经病变、糖尿病神经病变和相关病症)引起的神经性疾病、以及由药物干预导致的认知障碍(例如，化学疗法诱导的认知障碍，也称为化疗脑)引起的神经性疾病。

Description

用于治疗疾病的双亮氨酸拉链(DLK)激酶抑制剂
本申请要求于2016年8月29日提交的美国临时申请号62/380,822的权益，其全部内容以其全文通过引用特此并入(就像在本文中书写一样)。
本文公开了新颖的经取代的咪唑取代的氨基吡啶和组合物以及其作为药品用于治疗疾病的应用。还提供了抑制人或动物受试者中双亮氨酸拉链的激酶活性的方法，用于治疗如由中枢神经系统和周围神经系统神经元的创伤性损伤引起的神经性疾病、神经退行性病症、神经损伤引起的神经病变等疾病，以及治疗由药物干预引起的疼痛和认知障碍。
双亮氨酸拉链激酶(DLK)是混合谱系激酶(MLK)家族的成员，其是c-Jun N-末端激酶(JNK)的应激诱导的神经元活化所必需的。反过来，JNK涉及对细胞调节(包括细胞凋亡和细胞增殖)而言重要的途径。JNK已经涉及天然存在的细胞死亡和神经元的病理性死亡。出于这个原因，抑制DLK并因此调节JNK活性的化合物是用于神经保护和预防神经变性的有吸引力的候选者。
已经发现了新颖的化合物和药物组合物(已经发现其中的某些抑制DLK的激酶活性)，以及合成和使用这些化合物的方法，这些方法包括通过给予这些化合物用于治疗患者的DLK介导的疾病的方法。
具体实施方式
在本发明的某些实施例中，化合物具有结构式I：
或其盐或酯，其中：
R1选自H、卤基、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基和卤代环烷氧基；
R2选自H、卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
R3和R4独立地选自H、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基和卤代烷基，这些基团中的任何一个任选地被一至三个R7基团取代；或者R3和R4与插入的原子组合一起形成含有选自C、N和O的原子的环，所述环任选地被一至三个R7基团取代；
R5选自H、卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
R6a和R6b独立地选自H和C1-4烷基；
R7选自酰基、烷氧基、烷基、氨基、氰基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、磺酰基烷基、磺酰胺基烷基、羧基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基和杂芳基，这些基团中的任一个任选地被一至三个R8基团取代；并且
R8选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤基、羟基、氧代、羟基烷基、氨基、羧基、氰基、C3-6环烷基、杂环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、芳基和杂芳基；或者两个R8与插入的原子组合形成由选自C、N和O的原子组成的4-7元环，所述环任选地被一至三个选自氨基、卤基和羟基的基团取代。
本文公开的某些化合物具有有用的DLK抑制活性，并且可以用于治疗或预防其中DLK起着积极作用的疾病或病症。因此，在广泛的方面，某些实施例还提供了包含本文公开的一种或多种化合物连同药学上可接受的载体的药物组合物，以及制备和使用这些化合物和组合物的方法。某些实施例提供了用于抑制DLK的方法。其他实施例提供了用于治疗需要这种治疗的患者的DLK介导的障碍的方法，这些方法包括向所述患者给予治疗有效量的如本文公开的化合物或组合物。还提供了本文公开的某些化合物的用途，这些化合物用于制造用于治疗通过抑制DLK而改善的疾病或病症的药物。
在某些实施例中，R3和R4独立地选自H、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基和卤代烷基，这些基团中的任一个任选地被一至三个R7基团取代。
在某些实施例中，R3和R4中的至少一个选自烷基、环烷基和被环烷基取代的烷基。
在某些实施例中，R3和R4中的至少一个是二环[3.1.0]己烷-6-基，并且任选地被一至三个R7基团取代。在某些另外实施例中，该二环[3.1.0]己烷-6-基基团具有外型(exo)立体化学。
在某些实施例中，R3和R4中的至少一个是3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基，并且任选地被一个或多个R7基团取代。在某些另外实施例中，该7-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基基团具有外型立体化学。
在某些实施例中，R1是卤代烷基。
在某些实施例中，R1是三氟甲基。
在某些实施例中，R2和R5中的至少一个是H。
在某些实施例中，R2和R5是H。
在某些实施例中，R6a和R6b的至少一个是H。
在某些实施例中，R6a和R6b是H。
在某些实施例中，化合物具有结构式II：
或其盐或酯，其中：
R1选自H、卤基、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基和卤代环烷氧基；
R2选自H、卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
R3选自H、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基和卤代烷基，这些基团中的任一个任选地被一至三个R7基团取代；
R5选自H、卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
R6a和R6b独立地选自H和C1-4烷基；
R7选自酰基、烷氧基、烷基、氨基、卤基、羟基、磺酰基烷基、磺酰胺基烷基、羧基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基和杂芳基，这些基团中的任一个任选地被一至三个R8基团取代；并且
R8a和R8b独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤基、羟基、氧代、羟基烷基、氨基、羧基、氰基、C3-6环烷基、杂环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、芳基和杂芳基；或者R8a和R8b与插入的原子组合形成由选自C、N和O的原子组成的4-7元环，所述环任选地被一至三个选自氨基、卤基和羟基的基团取代。
在某些实施例中，化合物具有结构式III：
或其盐或酯，其中：
R1选自H、卤基、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基和卤代环烷氧基；
R2选自H、卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
R3选自H、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基和卤代烷基，这些基团中的任一个任选地被一至三个R7a基团取代；
R5选自H、卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
R6a和R6b独立地选自H和C1-4烷基；
R7a选自酰基、烷氧基、烷基、氨基、氰基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、磺酰基烷基、磺酰胺基烷基、羧基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基和杂芳基，这些基团中的任一个任选地被一至三个R8基团取代；并且
R7b选自H、酰基、烷基、磺酰基烷基、磺酰胺基烷基、羧基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基和杂芳基，这些基团中的任一个任选地被一至三个R8基团取代；并且
R8选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤基、羟基、氧代、羟基烷基、氨基、羧基、氰基、C3-6环烷基、杂环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、芳基和杂芳基；或者两个R8与插入的原子组合形成由选自C、N和O的原子组成的4-7元环，所述环任选地被一至三个选自氨基、卤基和羟基的基团取代。
在某些实施例中，该7-氮杂二环[3.1.0]庚烷环具有外型立体化学。
在某些实施例中，化合物具有结构式IV：
或其盐或酯，其中：
Y选自O、N(R7b)和CH(R7b)；
R7a选自H、酰基、烷氧基、烷基、氨基、氰基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、磺酰基烷基、磺酰胺基烷基、羧基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基和杂芳基，这些基团中的任一个任选地被一至三个R8基团取代；并且
R7b选自H、酰基、烷基、磺酰基烷基、磺酰胺基烷基、羧基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基和杂芳基，这些基团中的任一个任选地被一至三个R8基团取代；并且
R8选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤基、羟基、氧代、烷氧基、羟基烷基、氨基、羧基、氰基、C3-6环烷基、杂环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、芳基和杂芳基；或者两个R8与插入的原子组合形成由选自C、N和O的原子组成的4-7元环，所述环任选地被一至三个选自氨基、卤基和羟基的基团取代。
在某些实施例中，Y是O。
在某些实施例中，Y是N(R7b)。
在某些实施例中，Y是CH(R7b)。
在某些实施例中，化合物具有结构式V：
或其盐或酯，其中：
R1选自H、卤基、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基和卤代环烷氧基；
R2选自H、卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
R3选自H、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基和卤代烷基，这些基团中的任一个任选地被一至三个R7b基团取代；
R5选自H、卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
R6a和R6b独立地选自H和C1-4烷基；
R7a和R7b独立地选自酰基、烷氧基、烷基、氨基、卤基、羟基、磺酰基烷基、磺酰胺基烷基、羧基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基和杂芳基，这些基团中的任一个任选地被一至三个R8基团取代；并且
R8选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤基、羟基、氧代、羟基烷基、氨基、羧基、氰基、C3-6环烷基、杂环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、芳基和杂芳基；或者两个R8与插入的原子组合形成由选自C、N和O的原子组成的4-7元环，所述环任选地被一至三个选自氨基、卤基和羟基的基团取代。
在某些实施例中，该二环[3.1.0]庚烷环具有外型立体化学。
在某些实施例中，R7a选自烷基、环烷基和杂环烷基，并且任选地被一至三个R8基团取代。
在某些实施例中，R7a是杂环烷基，并且任选地被一至三个R8基团取代。
在某些实施例中，R7a选自哌嗪-1-基、吗啉-1-基、1，4-二氮杂环庚烷-1-基和1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基，并且任选地被一个或两个R8基团取代。
在某些实施例中，R7a选自
在某些实施例中，R8选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤基、羟基、氧代、羟基烷基、氨基、羧基、氰基、C3-6环烷基、杂环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、芳基和杂芳基。
在某些实施例中，R8选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤基、羟基、氧代、羟基烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。
在某些实施例中，R8选自C1-4烷基、羟基烷基和C1-4卤代烷基。
在某些实施例中，R8选自C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在某些实施例中，R8是C1-4氟烷基。
在某些实施例中，R8是2-氟乙基。
在某些实施例中，R8是C1-4烷基。
在某些实施例中，R8是甲基。
在某些实施例中，该化合物具有选自以下的结构式：
还提供了实施例，其中任何以上实施例可以与这些实施例中的任何一个或多个组合，条件是该组合不互相排斥。
如本文使用的，当一个被定义为与另一个不同时，两个实施例是“互相排斥的”。例如，其中两个基团结合形成环烷基的实施例与其中一个基团是乙基，另一个基团是氢的实施例互相排斥。类似地，其中一个基团是CH2的实施例与其中相同基团是NH的实施例互相排斥。
还提供了选自本文公开的实例的化合物。
还提供了抑制至少一种DLK功能的方法，这些方法包括使DLK与如本文所述的化合物接触的步骤。可以监测细胞表型、细胞增殖、DLK的活性、由活性DLK产生的生化输出的变化、DLK的表达、或DLK与天然结合配偶体的结合。此类方法可以是疾病治疗模式、生物测定、细胞测定、生物化学测定等。
本文还提供了治疗DLK介导的疾病的方法，这些方法包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的如本文公开的化合物或其盐。
在某些实施例中，该疾病选自神经退行性疾病。
本文还提供了如本文公开的化合物，其用作药物。
本文还提供了如本文公开的化合物，其用作治疗DLK介导的疾病的药物。
还提供了如本文公开的化合物作为药物的用途。
还提供了如本文公开的化合物作为治疗DLK介导的疾病的药物的用途。
还提供了如本文公开的化合物，其用于制造用于治疗DLK介导的疾病的药物。
还提供了如本文公开的化合物用于治疗DLK介导的疾病的用途。
本文还提供了抑制DLK的方法，该方法包括使DLK与如本文公开的化合物或其盐接触。
本文还提供了用于在患者中达到某种效果的方法，该方法包括向患者给予治疗有效量的如本文公开的化合物或其盐，其中该效果选自认知增强。
在某些实施例中，DLK介导的疾病选自以下：由中枢神经系统和周围神经系统神经元的创伤性损伤(例如中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤)引起的疾病、由慢性神经退行性病症(例如阿尔茨海默病、额颞痴呆、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓小脑性共济失调、进行性核上性麻痹、路易体病、肯尼迪病和其他相关病症)引起的疾病、由神经损伤导致的神经病变(化学疗法诱导的周围神经病变、糖尿病神经病变和相关病症)引起的疾病、以及由药物干预导致的认知障碍(例如化学疗法诱导的认知障碍，也称为化疗脑(chemobrain))引起的疾病。
还提供了调节受试者中DLK介导的功能的方法，该方法包括给予治疗有效量的如本文公开的化合物。
还提供了药物组合物，该药物组合物包含如本文公开的化合物连同药学上可接受的载体。
在某些实施例中，将该药物组合物配制成用于口服给予。
在某些实施例中，该口服药物组合物选自片剂和胶囊。
定义
如本文使用的，以下术语具有指示的含义。
当公开数值范围，以及使用符号“从n1...至n2”或“在n1...和n2之间”时，其中n1和n2是数字，则除非另外说明，该符号旨在包括这些数字本身以及它们之间的范围。此范围可以是整的或在这些端值之间连续的并且包括这些端值。通过举例，范围“从2至6个碳原子”旨在包括两个、三个、四个、五个以及六个碳原子，因为碳原子以整数单位出现。比较，通过举例，范围“从1至3μM(微摩尔)”(其旨在包括1μM、3μM、以及之间所有数)与有效数字的任何数字(例如，1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)。
如本文使用的，术语“约”旨在限定它所修饰的数值，表示这个值为在误差界限之内的变量。当未列出具体误差界限(如图表或数据表中给出的平均值的标准差)时，术语“约”应理解为意指涵盖所列举值的范围以及还有通过四舍五入到该数字而被包括的范围，考虑到了有效数字。
在某些实施例中，马库什(Markush)基团(如R7)例如可以包括通常为了清楚起见而提供的子集(如R7a和R7b)。
如本文单独或组合使用的，术语“酰基”是指附接到烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环或任何其他部分上的羰基，其中附接到羰基上的原子是碳。“乙酰基”基团是指-C(O)CH3基团。“烷基羰基”或“烷酰基”基团是指通过羰基基团附接到母体分子部分上的烷基基团。此类基团的实例包括甲基羰基和乙基羰基。酰基基团的实例包括甲酰基、烷酰基和芳酰基。
如本文单独或组合使用的，术语“烯基”是指具有一个或多个双键和包含2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施例中，所述烯基将包含从2至6个碳原子。术语“亚烯基”是指附接在两个或更多个位置的碳-碳双键系统，如亚乙烯基[(-CH＝CH-)，(-C：：C-)]。合适的烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1，4-丁二烯基等。除非另外说明，术语“烯基”可包括“亚烯基”基团。
如本文单独或组合使用的，术语“烷氧基”是指烷基醚基，其中术语烷基是如下所定义的。合适的烷基醚基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
如本文单独或组合使用的，术语“烷基”是指含有从1至20个碳原子的直链或支链烷基。在某些实施例中，所述烷基将包含从1至10个碳原子。在另外的实施例中，所述烷基将包含从1至8个碳原子。烷基基团是如本文所定义地任选地被取代。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基等。如本文单独或组合使用的，术语“亚烷基”是指衍生自附接在两个或更多个位置处的直链或支链饱和烃的饱和脂肪族基团，如亚甲基(-CH2-)。除非另外说明，术语“烷基”可以包括“亚烷基”基团。
如本文单独或组合使用的，术语“烷基氨基”是指通过氨基基团附接到母体分子部分上的烷基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基化的或二烷基化的形成的基团，例如像N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-乙基甲基氨基等。
如本文单独或组合使用的，术语“亚烷基”是指烯基基团，其中碳-碳双键的一个碳原子属于烯基所附接的部分。
如本文单独或组合使用的，术语“烷硫基”是指烷基硫醚(R-S-)基，其中该术语烷基是如以上定义的，并且其中该硫可以是单或双氧化的。合适的烷基硫醚基的实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰基、乙磺酰基等。
如本文单独或组合使用的，术语“炔基”是指具有一个或多个三键并且含有从2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施例中，所述炔基包含从2至6个碳原子。在另外的实施例中，所述炔基包含从2至4个碳原子。术语“亚炔基”是指附接在两个位置处的碳-碳三键，如亚乙炔基(-C：：：C-，-C≡C-)。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、羟丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基等。除非另外说明，术语“炔基”可以包括“亚炔基”基团。
如本文单独或组合使用的，术语“酰胺基”和“氨甲酰基”是指如下所述通过羰基基团附接至亲本分子部分的氨基，或反之亦然。如本文单独或组合使用的，术语“C-酰胺基”是指-C(O)N(RR’)基团，其中R和R’是如本文所定义的或如通过所指定的具体枚举的“R”基团定义的。如本文单独或组合使用的，术语“N-酰胺基”是指RC(O)N(R’)-基团，其中R和R’是如本文所定义的或如通过所指定的具体枚举的“R”基团定义的。如本文单独或组合使用的，术语“酰基氨基”包括通过氨基基团附接至母体部分的酰基。“酰基氨基”基团的实例是乙酰基氨基(CH3C(O)NH-)。
如本文单独或组合使用的，术语“氨基”是指-NRR’，其中R和R’独立地选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，这些基团中的任一个可以本身被任选地取代。此外，R和R’可以结合以形成杂环烷基，这两个基团中的任一个任选地被取代。
如本文单独或组合使用的，术语“芳基”意指含有一个、两个或三个环的碳环芳香族系统，其中此类多环的环系统被融合在一起。术语“芳基”包括芳香族基团，如苯基、萘基、蒽基和菲基。
如本文单独或组合使用的，术语“芳基烯基”或“芳烯基”是指通过烯基基团附接到母体分子部分上的芳基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“芳基烷氧基”或“芳烷氧基”是指通过烷氧基基团附接到母体分子部分上的芳基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指通过烷基基团附接到母体分子部分上的芳基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“芳基炔基”或“芳炔基”是指通过炔基基团附接到母体分子部分上的芳基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“芳基烷酰基”或“芳烷酰基(aralkanoyl)”或“芳酰基”是指衍生自芳基取代的链烷羧酸的酰基，如苯甲酰基、萘甲酰基、苯基乙酰基、3-苯基丙酰基(氢肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢肉桂酰基等。
如本文单独或组合使用的，术语芳氧基是指通过氧基附接到母体分子部分上的芳基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“苯并(benzo)”和“苯并(benz)”是指衍生自苯的二价基团C6H4＝。实例包括苯并噻吩和苯并咪唑。
如本文单独或组合使用的，术语“氨基甲酸酯”是指氨基甲酸的酯(-NHCOO-)，其可以从氮或酸端附接到母体分子部分上，并且其是如本文所定义地任选地被取代。
如本文单独或组合使用的，术语“O-氨甲酰基”是指-OC(O)NRR’基团，其中R和R’是如本文所定义的。
如本文单独或组合使用的，术语“N-氨甲酰基”是指ROC(O)NR’-基团，其中R和R’是如本文所定义的。
如本文使用的，术语“羰基”当单独时包括甲酰基[-C(O)H]，并且当组合时是-C(O)-基团。
如本文使用的，术语“羧基(carboxyl)”或“羧基(carboxy)”是指-C(O)OH或对应的“羧酸”阴离子，如在羧酸盐中。“O-羧基”基团是指RC(O)O-基团，其中R是如本文所定义的。“C-羧基”基团是指-C(O)OR基团，其中R是如本文所定义的。
如本文单独或组合使用的，术语“氰基”是指-CN。
如本文单独或组合使用的，术语“环烷基”或可替代地“碳环”是指饱和的或部分饱和的单环的、二环的或三环的烷基基团，其中每个环部分含有从3至12个碳原子环成员，并且其可以任选地是如本文所定义地任选地被取代的苯并稠合环系统。在某些实施例中，所述环烷基将包含从5至7个碳原子。在某些实施例中，所述环烷基将包含螺环环系统。此类环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、茚满基、八氢萘基、2，3-二氢-1H-茚基、金刚烷基等。
如本文使用的，术语“二环环系统”是指含有两个不同原子环的基团。在某些实施例中，二环环系统含有两个环系统共用的单个原子。在某些实施例中，二环环系统含有两个环系统共用的两个或更多个原子。具有二环环系统的化合物的实例包括十氢化萘、降冰片烷和蒎烯。具有二环环系统的化合物的另外的实例是二环[1.1.1]戊烷、二环[3.1.0.]己烷、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂二环(4.3.0)壬-5-烯和7-氧杂二环[2.2.1]庚二烯。
如本文使用的，术语“三环环系统”是指含有三个不同原子环的基团。在某些实施例中，二环环系统含有两个环共用的单个原子。在某些实施例中，二环环系统含有两个环共用的两个或更多个原子。具有三环环系统的化合物的实例包括全氢化蒽、雪松烯和紫杉烯。具有三环环系统的化合物的另外的实例是三环[3.1.0.02，4]己烷、三环[3.3.1.13，7]癸烷和环戊二烯二环氧化物。
如本文单独或组合使用的，术语“酯”是指对在碳原子处连接的两个部分进行桥接的羧基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“醚”是指对在碳原子处连接的两个部分进行桥接的氧基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
如本文单独或组合使用的，术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子附接到母体分子部分上的卤代烷基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“卤代烷基”是指具有如以上定义的相同含义的烷基基团，其中一个或多个氢被卤素代替。确切地包括的是单卤代烷基、双卤代烷基和多卤代烷基基团。举一个例子，单卤代烷基基团可以在该基团内具有碘、溴、氯或氟原子。二卤代和多卤代烷基基团可以具有两个或更多个相同的卤原子或具有不同的卤代基团的组合。卤代烷基基团的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烷基”是指附接在两个或更多个位置处的卤代烷基基团。实例包括氟亚甲基(-CFH-)、二氟亚甲基(-CF2-)、氯亚甲基(-CHCl-)等。
如本文单独或组合使用的，术语“杂烷基”是指稳定的直链烃基或支链烃基、或其组合，其为完全饱和的或含有从1至3个不饱和度，其由所述数量的碳原子和从一至三个选自N、O和S的杂原子组成，并且其中可以将所述N和S原子任选地氧化并且可以将N杂原子任选地季铵化。一种或多种杂原子可以放置在杂烷基基团的任意内部位置处。多达两个杂原子可以是连续的，例如像-CH2-NH-OCH3。
如本文单独或组合使用的，术语“杂芳基”是指3至15元不饱和的杂单环，或稠合的单环、二环或三环环系统，其中稠环中至少一个是芳香族的，杂芳基含有至少一个选自N、O和S的原子。在某些实施例中，所述杂芳基将包含从1至4个杂原子作为环成员。在另外的实施例中，所述杂芳基将包含从1至2个杂原子作为环成员。在某些实施例中，所述杂芳基将包含从5至7个原子。该术语还包括稠合的多环基团，其中将杂环与芳基环稠合，其中将杂芳基环与其他杂芳基环稠合，其中将杂芳基环与杂环烷基环稠合，或其中将杂芳基环与环烷基环稠合。杂芳基基团的实例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基等。示例性三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、咕吨基等。
如本文单独或组合使用的，术语“杂环烷基”和可互换地“杂环”每个是指含有至少一个杂原子作为环成员的饱和、部分不饱和的、或完全不饱和(但非芳香族)的单环、二环、或三环杂环基团，其中每个所述杂原子可以独立地选自氮、氧、和硫。在某些实施例中，所述杂环烷基将包含螺环环系统。在某些实施例中，所述杂环烷基将包含从1至4个杂原子作为环成员。在另外的实施例中，所述杂环烷基将包含从1至2个杂原子作为环成员。在某些实施例中，所述杂环烷基在每个环中将包含从3至8个环成员。在另外的实施例中，所述杂环烷基在每个环中将包含从3至7个环成员。在又另外的实施例中，所述杂环烷基在每个环中将包含从5至6个环成员。在另外的实施例中，所述杂环将包含二环环系统。在另外的实施例中，所述杂环将包含三环环系统。在另外的实施例中，所述杂环将包含二环环系统，所述二环环系统包含一个三原子环。在另外的实施例中，所述杂环将包含二环环系统，所述二环环系统包含四原子环。在另外的实施例中，所述杂环将包含二环环系统，所述二环环系统包含五原子环。在另外的实施例中，所述杂环将包含二环环系统，所述二环环系统包含吡咯烷环。“杂环烷基”和“杂环”旨在包括砜、亚砜、具有叔氮环成员的N-氧化物、和碳环稠合环系统以及苯并稠合环系统；此外，这两个术语还包括如下系统，其中杂环与如本文所定义的芳基基团或另外的杂环基团稠合。杂环基团的实例包括3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二噁英基、二氢[1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、异二氢吲哚基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基等。除非明确地禁止，杂环基团任选地被取代。
如本文单独或组合使用的，术语“肼基”是指由单键接合的两个氨基基团，即-N-N-。
如本文单独或组合使用的，术语“羟基”是指-OH。
如本文单独或组合使用的，术语“羟基烷基”是指通过烷基基团附接到母体分子部分上的羟基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“亚氨基”是指＝N-。
如本文单独或组合使用的，术语“亚氨基羟基”是指＝N(OH)和＝N-O-。
短语“在主链中”是指起始于基团到具有如本文公开的化学式中任一项的化合物的附接点的碳原子的最长连续链或邻链。
术语“异氰酸基”是指-NCO基团。
术语“异硫氰酸基”是指-NCS基团。
短语“原子的线性链”是指原子的最长直链，这些原子独立地选自碳、氮、氧和硫。
如本文单独或组合使用的，在没有另外明确定义的情况下，术语“低级”意指含有从1至6个碳原子，并且包括6个碳原子(即C1-C6烷基)。
如本文单独或组合使用的，术语“低级芳基”意指苯基或萘基，其任一者是如所提供地任选地被取代。
如本文单独或组合使用的，术语“低级杂芳基”意指1)包含五个或六个环成员的单环杂芳基，其中在一和四个所述成员之间的环成员可以是选自N、O、和S的杂原子，或2)二环杂芳基，其中每个稠环包含五个或六个环成员，这些稠环在其中包含一至四个选自N、O、和S的杂原子。
如本文单独或组合使用的，术语“低级环烷基”意指具有三个和六个环成员之间的单环环烷基(即C3-C6环烷基)。低级环烷基可以是不饱和的。低级环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文单独或组合使用的，术语“低级杂环烷基”意指具有在三个和六个环成员之间的单环杂环烷基，其中的一个和四个之间的环成员可以是选自N、O、和S的杂原子(即，C3-C6杂环烷基)。低级杂环烷基的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、以及吗啉基。低级杂环烷基可以是不饱和的。
如本文单独或组合使用的，术语“低级氨基”是指-NRR’，其中R和R’独立地选自氢和低级烷基，它们中的任一个被任选地取代。
如本文单独或组合使用的，术语“巯基”是指RS-基团，其中R是如本文所定义的。
如本文单独或组合使用的，术语“硝基”是指-NO2。
如本文单独或组合使用的，术语“氧基”或“氧杂”是指-O-。
如本文单独或组合使用的，术语“氧代”是指＝O。
术语“全卤代烷氧基”是指烷氧基基团，其中所有的氢原子都被卤素原子代替。
如本文单独或组合使用的，术语“全卤代烷基”是指烷基基团，其中所有的氢原子都被卤素原子代替。
术语“螺环环系统”是指包含两个环的多环环系统，使得单个原子是这两个环共用的。
如本文单独或组合使用的，术语“磺酸盐(酯)”、“磺酸”、和“磺酸的”是指-SO3H基团并且其作为磺酸的阴离子用于盐形成中。
如本文单独或组合使用的，术语“硫烷基”是指-S-。
如本文单独或组合使用的，术语“亚磺酰基”是指-S(O)-。
如本文单独或组合使用的，术语“磺酰基”是指-S(O)2-。
术语“N-磺酰胺基”是指RS(＝O)2NR’-基团，其中R和R’是如本文所定义的。
术语“S-磺酰胺基”是指-S(＝O)2NRR’基团，其中R和R’是如本文所定义的。
如本文单独或组合使用的，术语“硫杂”和“硫代”是指-S-基团或其中氧被硫代替的醚。硫代基团的被氧化的衍生物(即亚磺酰基和磺酰基)被包括在硫杂和硫代的定义中。
如本文单独或组合使用的，术语“硫醇”是指-SH基团。
如本文使用的，术语“硫代羰基”当单独时包括硫代甲酰基-C(S)H，并且当组合时是-C(S)-基团。
术语“N-硫代氨甲酰基”是指ROC(S)NR’-基团，其中R和R’是如本文所定义的。
术语“O-硫代氨甲酰基”是指-OC(S)NRR’基团，其中R和R’是如本文所定义的。
术语“氰硫基”是指-CNS基团。
术语“三卤代甲磺酰胺基”是指X3CS(O)2NR-基团，其中X是卤素并且R是如本文所定义的。
术语“三卤代甲磺酰基”是指X3CS(O)2-基团，其中X是卤素。
术语“三卤代甲氧基”是指X3CO-基团，其中X是卤素。
如本文单独或组合使用的，术语“三取代的甲硅烷基”是指硅酮基团，该基团在其三个自由原子价处被本文的在取代的氨基定义下所列举的基团取代。实例包括三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等。
本文的任何定义可以与任何其他定义结合使用，来描述复合结构基团。按照惯例，任何此类定义的尾随元素是附接到母体部分上的元素。例如，复合基团烷基酰胺基表示通过酰胺基基团附接到母体分子上的烷基基团，并且术语烷氧基烷基表示通过烷基基团附接到母体分子上的烷氧基基团。
当基团被定义为“无”时，意指所述基团是不存在的。
术语“任选地被取代的”意指前述基团可以被取代或不被取代。当取代时，“任选地被取代的”基团的取代基可以包括但不限于独立地选自以下基团或基团的具体指定组的一种或多种取代基，单独地或组合地：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级酰基、低级杂烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、低级环烷基、苯基、芳基、芳氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧代、低级酰氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧酸酯、低级羧酰胺基、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、硝基、硫醇、低级烷硫基、低级卤代烷硫基、低级全卤代烷硫基、芳硫基、磺酸酯、磺酸、三取代的甲硅烷基、N3、SH、SCH3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、吡啶基、噻吩、呋喃基、低级氨基甲酸酯、以及低级脲。在结构上可行的情况下，可以将两个取代基连接在一起，以形成稠合的五元、六元或七元的由零至三个杂原子组成的碳环或杂环，例如形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。任选地被取代的基团可以是未取代的(例如，-CH2CH3)、完全取代的(例如，-CF2CF3)、单取代的(例如，-CH2CH2F)或以在完全取代和单取代之间的一定水平取代的(例如，-CH2CF3)。在叙述取代基而未限定为取代的情况下，涵盖取代形式和未取代形式两者。在取代基被限定为“取代的”情况下，尤其意指取代形式。此外，至具体部分的不同组的任选取代基可以按需进行定义；在这些情况下，任选的取代将是如所定义的，通常紧随短语“任选地被取代”之后。
除非另有定义，术语R或术语R’，独自出现并且没有数字指定的情况下，是指选自以下的部分：氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基以及杂环烷基，这些基团中的任一个任选地被取代。应当理解的是，此类R和R’基团如本文所定义地任选地被取代。无论R基团是否具有数字指定，应当理解的是，每个R基团(包括R、R’和Rn，其中n＝(1，2，3，...n))、每个取代基以及每个术语就从组的选择而论是独立于所有其他的。如果任何变量、取代基或术语(例如，芳基、杂环、R等)在化学式或通用结构中出现不止一次，那么在每次出现时其定义应当是独立于在所有其他出现时的定义。本领域的技术人员应进一步认识到，某些基团可以附接到母体分子上或可以在从如所写的任一端的元件的链中占据位置。例如，不对称的基团如-C(O)N(R)-可以在碳或氮处附接到母体部分上。
不对称中心存在于本文公开的化合物中。这些中心由符号“R”或“S”指定，取决于手性碳原子周围的取代基的构型。应当理解，本发明涵盖所有立体化学异构体形式，包括非对映异构体、对映异构体、以及差向异构体形式，连同d-异构体和1-异构体，及其混合物。化合物的单独立体异构体可以由含有手性中心的可商购的起始物质合成制备，或者通过制备对映异构体产物的混合物然后分离(如转化成非对映异构体混合物，然后分离或重结晶)，通过色谱技术(在手性色谱柱上直接分离对映异构体)，或通过本领域已知的任何其他适当方法来制备。特定立体化学的起始化合物是可商购的，或可以通过本领域已知的技术来制备和拆分。另外，本文公开的化合物可以作为几何异构体存在。本发明包括所有顺式(cis)、反式(trans)、同式(syn)、逆式(anti)、异侧(E)以及同侧(Z)异构体连同其适当混合物。此外，化合物可作为互变异构体存在；本发明提供了所有互变异构的异构体。另外，本文公开的化合物能以非溶剂化形式以及具有药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化形式存在。通常，将溶剂化形式视为等效于非溶剂化形式。
本公开中的某些化合物含有二环[3.1.0]庚烷部分，该部分在7位置处具有取代。应理解，该部分存在两种将被称为内型和外型的异构体。内型和外型异构体的几何结构描绘于下面的代表性结构中：
本公开中的某些化合物含有7-氮杂二环[3.1.0]庚烷部分，该部分在7位置处具有取代。应理解，该部分存在两种将被称为内型和外型的异构体。内型和外型异构体的几何结构描绘于下面的代表性结构中：
术语“键”是指当由所述键连接的原子被认为是较大子结构的一部分时两个原子或两个部分之间的共价连接。键可以是单键、双键、或三键，除非另外说明。在分子图中的两个原子之间的虚线指示另外的键可以在那个位置处存在或不存在。
如本文使用的，术语“疾病”旨在为一般同义的，并且可以与术语“障碍”、“症状”和“病症”(如在医学病症中)互换使用，因为所有这些都反映了人类或动物体的或者损害了其正常功能的部分之一的异常情况，典型地表现为区别的体征和症状，并且使人类或动物有减少的寿命期限或生活质量。
如本文使用的，“认知障碍”是指精神健康障碍，其中认知功能丧失是主要症状，并且其主要影响学习、记忆、感知和/或解决问题。认知障碍包括健忘症、痴呆和谵妄。原因可能包括对脑的记忆部分的损伤，无论是来自创伤还是化学疗法的损伤。
术语“组合疗法”意指给予两种或更多种治疗剂来治疗本公开中所述的治疗性病症或障碍。这种给予包括以基本上同时的方式共给予这些治疗剂，如在具有固定比例活性成分的单个胶囊中或者在针对每种活性成分的多个分开的胶囊中。此外，这种给予还包括以连续方式使用每种类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案将在治疗本文所述的病症或障碍中提供药物组合的有益作用。
本文使用的“DLK结合剂”是指显示出关于DLK不多于约100μM和更典型地不多于约50μM的Kd(如总体上在本文所述的DLK结合测定中所测量的)的化合物。DLK结合测定测量了化合物与DLK活性位点结合的Kd(解离常数)。已经发现本文公开的某些化合物与DLK结合。在某些实施例中，化合物将显示出关于DLK的不多于约10μM的Kd；在另外的实施例中，化合物将显示出关于DLK的不多于约1μM的Kd；在又另外的实施例中，化合物将显示出关于DLK的不多于约0.1μM的Kd；在又另外的实施例中，化合物将显示出关于DLK的不多于约10nM的Kd，如在本文所述的DLK测定中所测量的。
短语“治疗有效的”旨在限定在疾病或障碍的治疗中或对临床终点产生效果使用的活性成分的量。
术语“治疗上可接受的”是指适用于与患者组织接触而不产生过度毒性、刺激和过敏反应的化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等)，这些化合物与合理受益/风险比相称，且对于其预定用途是有效的。
如本文使用的，提及“治疗”患者旨在包括预防。治疗也可以是自然地抢占先机，即，它可以包括疾病的预防。疾病的预防可以涉及完全免受疾病，例如像在预防病原体感染的情况下，或可以涉及疾病进展的预防。例如，疾病的预防可以不意指完全圈定任何水平的与疾病相关的任何效果，而是可以将疾病的症状预防至临床上显著的或可检测的水平。疾病的预防也可以意指预防疾病进展至疾病的更晚阶段。
通常，术语“患者”与术语“受试者”是同义的，并且包括所有哺乳动物，包括人类。患者的实例包括人、牲畜(如牛、山羊、绵羊、猪和兔)和宠物(如狗、猫、兔和马)。优选地，患者是人。术语“前药”是指在体内变得更具活性的化合物。本文公开的某些化合物还可以作为前药存在，如在Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism：Chemistry，Biochemistry，and Enzymology[药物和前药代谢中的水解：化学、生物化学、以及酶学](Testa，Bernard和Mayer，Joachim M.Wiley-VHCA，苏黎世，瑞士2003)中所描述。本文所述化合物的前药是以下化合物的结构改良型：该化合物在生理条件下容易进行化学变化来提供本文所述化合物。此外，在离体环境中，通过化学方法或生物化学方法可以将前药转变成所述化合物。例如，当前药置于经皮贴片贮器内部时用合适的酶或化学试剂可以将前药缓慢地转变成化合物。因为在一些情况下前药比化合物或母体药物更容易进行给予，所以它们经常是有用的。例如，它们可以是通过口服给予而生物可利用的，而母体药物却不行。前药还可以在药物组合物中具有改进的超过母体药物的溶解性。本领域中已知多种多样的前药衍生物，如依赖于前药的水解裂解或氧化激活的那些。前药的实例(但不限于)是作为酯(该“前药”)给予的化合物，但是然后代谢水解为羧酸，活性实体。另外的实例包括化合物的肽基衍生物。
本文公开的化合物可以作为治疗上可接受的盐存在。本发明包括以上以盐形式列出的化合物，所述盐形式包括酸加成盐。合适的盐包括用有机或无机酸形成的那些。此类酸加成盐通常是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的盐可以是在所讨论的化合物的制备和纯化中具有效用。也可以形成碱加成盐，并且其是药学上可接受的。对于盐的制备和选择的更完整的讨论，参考Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use[药用盐：特性、选择与使用](Stahl，P.Heinrich.Wiley-VCHA，苏黎世，瑞士，2002)。
如本文使用的，术语“治疗上可接受的盐”表示本文公开的化合物的盐或两性离子形式，其是水溶性的或油溶性的或可分散的并且是如本文所定义的治疗上可接受的。这些盐可以在化合物的最后分离和纯化期间制备，或通过游离碱形式的适当的化合物的与合适的酸反应而分开地制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate，besylate)、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐(isethionate))、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐(para-toluenesulfonate，p-tosylate)以及十一烷酸盐。并且，可以将在本文公开的化合物中的碱性基团用甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；癸基、月桂基、豆蔻基和甾醇基的氯化物、溴化物和碘化物；以及苯甲基和苯乙基的溴化物进行季铵化。可以采用以形成治疗学上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)以及有机酸(如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸)。盐还可以通过这些化合物与碱金属或碱土离子的配位形成。因此，本发明考虑了本文公开的化合物的钠、钾、镁、和钙盐等。
碱加成盐可以在化合物最后的分离和纯化过程中制备，通过将羧基与合适的碱如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、或碳酸氢盐反应，或者与氨或有机伯、仲、叔胺反应。治疗上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁、和铝，以及无毒季胺阳离子如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺和N，N’-二苄基乙二胺。有用于形成碱加成盐的其他的代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶以及哌嗪。
虽然本发明的化合物可能作为原始化学物质给予，它们还可能作为药物配制品来提供。因此，本文提供了药物配制品，这些药物配制品包含本文公开的某些化合物中的一种或多种，或者一种或多种其药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺或溶剂化物，以及一种或多种其药学上可接受的载体和任选地一种或多种其他治疗成分。这种或这些载体必须在与配制品的其他成分相容且对于其接受者无害的意义上是“可接受的”。适当的制剂取决于所选择的给予途径。任何熟知的技术、载体和赋形剂可以适合地使用并且是本领域已知的。本文公开的药物组合物可以用本领域中已知的任何方式进行制造，例如通过常规的混合、溶解、造粒、造糖衣丸、磨细、乳化、包囊、包埋或压片方法。
配制品包括适合用于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、经粘膜、经皮、直肠和局部(包括皮肤、经颊、舌下和眼内)给予的那些，但最合适的途径可以取决于例如接受者的病症和障碍。配制品可以方便地以单位剂型呈现，并且可以通过配药学领域公知的任何方法来制备。典型地，这些方法包括使本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。通常，配制品通过以下方式制备：均匀且密切地使活性成分与液体载体或细粉碎的固体载体或与这两者缔合，并且然后如果需要的话，将产物塑形成所希望的配制品。
适合用于口服给予的本文公开的化合物的配制品能以离散单位形式呈现，如各自含有预定量的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂；以粉剂或颗粒剂呈现；以水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液呈现；或以水包油液体乳剂或油包水液体乳剂呈现。活性成分还可作为大丸剂、药糖剂或糊剂呈现。
可口服使用的药物制剂包括片剂、由明胶制成的插接式胶囊(push-fit capsule)以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的密封式软胶囊。片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制而制造。压制片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分来制备，任选地混合粘合剂、惰性稀释剂、或润滑剂、表面活性剂或分散剂。模制片剂可以通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物进行模制而制造。片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且可以被配制为提供缓慢或受控释放其中的活性成分。用于口服给予的所有配制品都应当处于适于这种给予方式的剂量。插接式-胶囊可含有与填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉类)、和/或润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)以及任选地稳定剂相混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮在合适的液体中，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，还可添加稳定剂。糖衣丸核心配有合适的包衣。出于这个目的，可使用浓缩的糖溶液，这些糖溶液可以任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液，以及多种合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或着色剂可添加至所述片剂或糖衣丸包衣中，用于鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
化合物可以配制为用于通过注射(例如，通过推注或连续输注)进行肠胃外给予。用于注射的配制品可以与所添加的防腐剂一起以单位剂型(例如，在安瓿瓶或多剂量容器中)呈递。组合物可以采取此类形式，如在油性或水性运载体中的悬浮液、溶液或乳液，并且可以包含配制试剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。这些配制品可以存在于单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)中，并且能以仅需要在使用之前立即添加无菌液体载体(例如盐水或灭菌无热原水)的粉末形式或冷冻干燥(冻干)条件储存。临时注射溶液和悬浮液可由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
用于肠胃外给予的配制品包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射液(其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使配制品与预期的接受者的血液等渗的溶质)；以及水性和非水性无菌悬浮液(其可以包括助悬剂和增稠剂)。合适的亲脂性溶剂或运载体包括脂肪油如芝麻油或合成的脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或者脂质体。水性注射悬浮液可包含增加该悬浮液的粘度的物质例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，该悬浮液还可包含合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高度浓溶液的试剂。
除了先前描述的配制品之外，这些化合物还可以被配制成贮库制剂。此类长效配制品可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射来给予。因而，例如，所述化合物可用合适的聚合物或疏水物质(例如作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂来配制，或配制为微溶的衍生物，例如微溶的盐。
对于含服或舌下给予，这些组合物可以按常规方式采用片剂、锭剂、软锭剂、或凝胶剂的形式。此类组合物可以包含调味基料如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中的活性成分。
所述化合物还可被配制成直肠组合物(如栓剂或保留灌肠剂)，例如包含常规的栓剂基质(如可可脂、聚乙二醇、或其他甘油酯)。
可以将本文公开的某些化合物局部给予，即通过非全身性给予。这包括将本文公开的化合物施用于表皮外部或口腔以及将这样一种化合物滴入耳、眼以及鼻内，这样使得所述化合物不显著地进入血流。相比之下，全身性给予是指口服给予、静脉内给予、腹膜内给予以及肌内给予。
适合用于局部给予的配制品包括适合用于透过皮肤到达炎症位点的液体或半液体制剂，如凝胶剂、搽剂、洗剂、乳膏剂、软膏剂或糊剂，以及适合用于给予于眼、耳或鼻的滴剂。局部给予的活性成分可以构成配制品的例如从0.001％至10％w/w(按重量计)。在某些实施例中，该活性成分可以构成多达10％w/w。在其他实施例中，它可以构成少于5％w/w。在某些实施例中，该活性成分可以构成从2％w/w至5％w/w。在其他实施例中，它可以构成配制品的从0.1％至1％w/w。
用于通过吸入给予，化合物可以方便地从吹入器、喷雾器加压包或其他递送气雾剂喷雾的方便的装置来递送。加压包可以包含合适的推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供用于递送一个计量的量的阀门来确定。可替代地，对于通过吸入或吹入给予，根据本发明的化合物可以采用干燥粉组合物的形式，例如，该化合物与合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。粉末组合物可以按单位剂型呈现在例如胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中，粉末从中可借助于吸入器或吹入器给予。
优选的单位剂量配制品是含有如下文列举的有效剂量的活性成分或其适当的部分的那些。
应当理解的是，除了以上具体提及的成分之外，考虑到所讨论的配制品的类型，以上所述配制品可以包括本领域中常规的其他试剂，例如适合用于口服给予的那些可以包括调味剂。
化合物可以按从0.1至500mg/kg/天的剂量口服或经由注射给予。对成人而言，剂量范围通常从5mg至2g/天。片剂或其他以分离的单位提供的表现形式可以便利地包含一定量的一种或多种化合物，该量以例如包含5mg至500mg(通常约10mg至200mg)的单位的剂量或该剂量的倍数有效。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和具体的给予方式而变化。
可以按多种方式给予化合物，例如口服、局部或通过注射。给予患者的化合物的精确量是巡诊医生的职责。针对任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、给予时间、给予途径、排泄速率、药物组合、所治疗的确切的障碍以及所治疗适应症或病症的严重程度。另外，给予途径可根据病症及其严重性而变化。
在某些情况下，可以适当地与另一种治疗剂组合给予本文所述化合物中的至少一种(或其药学上可接受的盐、酯或前药)。仅通过举例，如果当接受本文的化合物之一时患者经历的副作用之一是高血压，那么可以适当地与初始治疗剂组合给予抗高血压剂。或者，仅通过举例，可以通过给予佐剂(即，该佐剂单独可能只有极小治疗益处，但与另一种治疗剂相组合时，带给患者的总体治疗益处得以增强)增强本文描述的化合物之一的治疗有效性。或者，仅通过举例，患者所经历的益处可以通过给予本文所述化合物之一与另一种也具有治疗益处的治疗剂(其也包括治疗方案)来增加。仅通过举例，在涉及给予本文所述化合物之一针对糖尿病的治疗中，增加的治疗益处也可以通过向患者提供针对糖尿病的另一种治疗剂来得到。在任何情况下，无论所治疗的疾病、障碍或病症，患者所经历的整体益处可以仅仅是这种治疗剂的加和，或者患者可以经历协同益处。
可能的组合疗法的具体非限制性实例包括本发明的某些化合物与多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏和美金刚一起使用。另外的实例包括抗淀粉样抗体和疫苗、抗Ab抗体和疫苗、抗τ抗体和疫苗、β-分泌酶抑制剂、5-HT4激动剂、5-HT6拮抗剂、5-HT1a拮抗剂、α7烟碱受体激动剂、5-HT3受体拮抗剂、PDE4抑制剂、O-聚糖酶抑制剂和其他批准用于治疗阿尔茨海默病的药物。另外的实例包括二甲双胍、米诺环素、组织纤溶酶原激活剂、和其他改善神经元存活的疗法。
在任何情况下，多种治疗剂(其中至少一种是本文公开的化合物)可以按任何顺序或甚至同时给予。如果同时给予，多种治疗剂能以单一的统一的形式或以多种形式提供(仅通过举例，作为单一药丸或作为两种单独的药丸)。治疗剂之一能以多个剂量给予，或两者都可作为多个剂量来给予。如果不是同时给予，多个剂量之间的时间可以是范围从几分钟至四周的任何持续时间。
因此，在另一个方面，某些实施例提供了用于治疗需要这种治疗的人类或动物受试者的DLK介导的障碍的方法，这些方法包括向所述受试者给予与本领域中已知的用于治疗所述障碍的至少一种另外的药剂组合的、有效于减轻或预防受试者中所述障碍的量的本文公开的化合物。在相关的方面，某些实施例提供了治疗组合物，这些治疗组合物包含至少一种本文公开的化合物与一种或多种用于治疗DLK介导的障碍的另外的药剂的组合。
在某些实施例中，本文公开的化合物、组合物和方法可用于治疗由中枢神经系统和外周神经系统神经元的创伤性损伤引起的神经性疾病。
在某些实施例中，本文公开的化合物、组合物和方法可用于治疗中风。
在某些实施例中，本文公开的化合物、组合物和方法可用于治疗创伤性脑损伤。
在某些实施例中，本文公开的化合物、组合物和方法可用于治疗脊髓损伤。
在某些实施例中，本文公开的化合物、组合物和方法可用于治疗由慢性神经退行性病症引起的神经性疾病。
在某些实施例中，该神经退行性病症是阿尔茨海默病。
在某些实施例中，该神经退行性病症是额颞痴呆。
在某些实施例中，该神经退行性病症是帕金森病。
在某些实施例中，该神经退行性病症是亨廷顿病。
在某些实施例中，该神经退行性病症是肌萎缩性侧索硬化症。
在某些实施例中，该神经退行性病症是阿尔茨海默病。
在某些实施例中，该神经退行性病症是脊髓小脑性共济失调。
在某些实施例中，该神经退行性病症是进行性核上性麻痹。
在某些实施例中，该神经退行性病症是路易体病。
在某些实施例中，该神经退行性病症是肯尼迪病。
在某些实施例中，本文公开的化合物、组合物和方法可用于治疗由神经损伤引起的神经病变。
在某些实施例中，该神经病变是化学疗法诱导的周围神经病变。
在某些实施例中，该神经病变是糖尿病神经病变。
在某些实施例中，本文公开的化合物、组合物和方法可用于治疗认知障碍。
在某些实施例中，该认知障碍是由药物干预引起的。
在某些实施例中，该认知障碍是化学疗法诱导的认知障碍。
在某些实施例中，本文公开的化合物、组合物和方法可以与另一种治疗剂共同给予。
在某些实施例中，本文公开的化合物、组合物和方法可以与另一种治疗剂共同给予用于治疗认知障碍。
除了可用于人类治疗外，本文公开的某些化合物和配制品还可用于兽医治疗宠物、珍奇动物(exotic animal)及家畜，包括哺乳动物、啮齿动物等。更优选的动物包括马、狗以及猫。
缩写列表
Ac2O＝乙酸酐；AcCl＝乙酰氯；AcOH＝乙酸；AIBN＝偶氮二异丁腈；aq.＝水性；Ar＝芳香族基团；BAST＝双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫；Bu＝丁基；Bu3SnH＝三丁基氢化锡；CD3OD＝氘代甲醇；CDCl3＝氘代氯仿；CDI＝1，1′-羰基二咪唑；DAST＝(二乙基氨基)三氟化硫；dba＝二亚苄基丙酮；DBU＝1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCM＝二氯甲烷；DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯；DIBAL-H＝二异丁基氢化铝；DIEA＝DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺；DMAP＝4-二甲氨基吡啶；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMSO-d6＝氘代二甲亚砜；DMSO＝二甲亚砜；DPPA＝二苯基磷酰基叠氮化物；dppf＝1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁；EDC·HCl＝EDCI·HCl＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；Et＝乙基；Et2O＝乙醚；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；h＝小时；HATU＝2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐甲铵；HMDS＝六甲基二硅氮烷；HOBT＝1-羟基苯并三唑；i-Pr＝异丙基＝2-丙基；i-PrOH＝异丙醇；LAH＝氢化铝锂；LDA＝二异丙基酰胺锂；LiHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂；MeCN＝乙腈；MeI＝碘甲烷；MeOH＝甲醇；MP-碳酸酯树脂＝大孔三乙基铵甲基聚苯乙烯碳酸酯树脂；MsCl＝甲磺酰氯；MTBE＝甲基叔丁基醚；n-BuLi＝正丁基锂；NaHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)氨基钠；NaOEt＝乙醇钠；NaOMe＝甲醇钠；NaOtBu＝叔丁醇钠；NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺；NCS＝N-氯代琥珀酰亚胺；NIS＝N-碘代琥珀酰亚胺；NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮；Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)钯(0)；Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；PdCl2(PPh3)2＝双(三苯基膦)二氯化钯(II)；PG＝保护基团；Ph＝苯基；制备型-HPLC＝制备型高效液相色谱；PMB＝对甲氧基苄基；PMBCl＝对甲氧基苄基氯；PMBOH＝对甲氧基苄醇；PyBop＝(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐；Pyr＝吡啶；RT＝室温；RuPhos＝2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯；sat.＝饱和的；ss＝饱和溶液；tBu＝t-Bu＝叔丁基＝1，1-二甲基乙基；TBAF＝四丁基氟化铵；TBDPS＝叔丁基二苯基甲硅烷基；t-BuOH＝叔丁醇；T3P＝丙基膦酸酐；TEA＝Et3N＝三乙胺；TFA＝三氟乙酸；TFAA＝三氟乙酸酐；THF＝四氢呋喃；TIPS＝三异丙基甲硅烷基；Tol＝甲苯；TsCl＝甲苯磺酰氯；Trt＝三苯甲基＝(三苯基)甲基；Xantphos＝4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽；XPhos＝2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯。
用于制备化合物的一般合成方法
以下方案可以用来实践本发明。
方案I
本公开的某些化合物可以通过使用方案I中所示的一般合成程序合成。由醛I-01、乙二醛和氨形成咪唑I-02，然后进行胺烷基化，得到I-03。单碘化合物I-05的选择性形成通过两步程序完成：与两当量的NIS的反应给出4，5-二碘化合物I-04。用格氏试剂进行的转移金属化在5位置处选择性地进行，并用H+淬灭所得的有机金属物质，以给出4-碘化合物I-05。通过使用熟知的偶联技术使芳基硼酸酯与碘-咪唑反应，获得目标化合物I-06。
方案II
本公开的某些化合物可以通过使用方案II中所示的一般合成程序合成。通过醛II-01、乙二醛和经取代的伯胺的反应实现二取代的咪唑II-02的形成。通过方案1中使用的相同的两步程序获得单碘化物II-03。最后，与芳基硼酸酯的偶联反应给出产物II-04。
方案III
本公开的某些化合物可以通过使用方案III中所示的一般合成程序合成。使用已建立的重排方法，将羧酸III-01通过4步顺序转化为胺III-02。该胺与乙二醛和经取代的醛反应，以给出双取代的咪唑III-03。使用方案I中引入的两步程序获得单碘化物III-04。此时，使用氟离子裂解甲硅烷基醚，并将所得的醇氧化成羰基化合物III-05。羰基化合物的还原胺化给出胺III-06。最后，碘官能团适合用芳基硼酸酯取代，以给出目标化合物III-07。
方案IV
本公开的某些化合物可以通过使用方案IV中所示的一般合成程序合成。咪唑IV-01通过两步程序转化为IV-02，该两步程序由烷基化、然后与亚磺酰胺缩合组成。亚胺官能团与格氏试剂反应以给出IV-03。在碱性条件下进行闭环，以给出二环化合物IV-04。将亚磺酰胺基团与Boc保护基团交换，以给出氨基甲酸酯IV-05。通过上述方案中提供的两步程序获得单碘化物，以给出IV-06。在酸性条件下去除Boc保护基团，并将新脱保护的胺在还原胺化条件下缩合，以给出经取代的化合物IV-07。最后，过渡金属促进的偶联给出了产物IV-08。
方案V
本公开的某些化合物可以通过使用方案V中所示的一般合成程序合成。通过胺保护、格氏反应和胺脱保护的三步顺序将醛V-01转化为仲醇V-02。通过用1，2-二溴乙烷烷基化氨基醇来实现V-03的稠环结构的形成。通过如前述实例中的两步程序获得单碘化物V-04，并将该化合物与有机硼酸偶联，以给出目标化合物V-05。
方案VI
本公开的某些化合物可以通过使用方案VI中所示的一般合成程序合成。用乙二醛和适当的醛R2CHO将胺VI-01转化为二取代的咪唑VI-02。如上所公开的，单碘化合物VI-03的选择性形成通过两步程序完成。与芳基硼酸酯的偶联给出了三取代的咪唑VI-04。在酸性条件下去除Boc基团以得到仲胺VI-05，其可通过还原胺化、酰化或烷基化进行进一步的加工。
方案VII
本公开的某些化合物可以通过使用方案VII中所示的一般合成程序合成，其是方案III的加工。合成开始于中间体III-05，其可以通过方案III的两步程序(还原胺化，然后芳基化)转化为胺III-07。可替代地，该顺序的逆转可以提供胺III-07，其可以被分离以得到异构体VII-07和VII-08。
方案VIII
本公开的某些化合物可以通过使用方案VIII中所示的一般合成程序合成。将受保护的乙醇醛VIII-01转化为二取代的咪唑VIII-02，然后通过上述公开的两步程序形成单碘化合物VIII-03。与芳基硼酸酯的反应给出了三取代的咪唑VIII-04。可以在酸性条件下完成Bn保护基团的去除，并将所得的伯醇氧化成羧醛VIII-05。最后，与格氏试剂的反应给出了仲醇VIII-06。
方案IX
本公开的某些化合物可以通过使用方案IX中所示的一般合成程序合成。酯IX-01通过还原/氧化顺序转化为羧醛IX-02。在氨存在下与乙二醛的缩合给出了咪唑IX-03。使用方案I中引入的两步程序获得单碘化物IX-04。此时，使用酸裂解Boc基团，以得到仲胺IX-05。在还原胺化条件下与合适的羰基化合物的反应给出胺IX-06。最后，碘官能团适合用芳基硼酸酯取代，以给出目标化合物IX-07。
实例1
5-(1-(环丙基甲基)-2-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-咪唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
步骤1：3-叔丁基6-乙基3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3，6-二甲酸酯
向叔丁基2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸酯(15.0g，88.6mmol)和Rh2(OAc)4(0.590g，1.33mmol)在CH2Cl2(300mL)中的溶液中经60h逐滴添加重氮乙酸乙酯(13.05mL，124.1mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液。将反应混合物过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在石油醚中的0％至50％EtOAc)，以给出呈浅黄色油状物的标题化合物(4.8g，21％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，3.68(d，J＝11.2Hz，1H)，3.60(d，J＝11.1Hz，1H)，3.41(t，J＝8.8Hz，2H)，2.06(m，2H)，1.48(m，1H)，1.43(s，9H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤2：(1R，5S，6r)-叔丁基6-(羟基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯
向来自先前步骤的产物(4.8g，19mmol)在THF(45mL)中的溶液中分批添加LiAlH4(0.714g，18.8mmol)。将该混合物在室温下搅拌2h，然后用1M水性NaOH处理，并且用EtOAc(3X45mL)萃取。将这些合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出呈黄色油状物的标题化合物，将其不经进一步纯化即使用(3.56g，89％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.63-3.53(m，3H)，3.49-3.45(m，1H)，3.37-3.33(m，2H)，1.43-1.41(m，12H)，0.95(m，1H)。
步骤3：(1R，5S，6r)-叔丁基6-甲酰基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯
向来自先前步骤的产物(3.5g，16mmol)在CH2Cl2(150mL)中的溶液中添加3，3，3-三乙酰氧基-3-碘苯酞(10.76g，24.62mmol)。将该混合物在室温下搅拌2h，然后在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(5∶1石油醚∶EtOAc)，以给出呈白色固体的标题化合物(2.05g，59％)。
MS(ES+)C11H17NO3要求：211，发现：234[M+Na]+。
步骤4：(1R，5S，6r)-叔丁基6-(1H-咪唑-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯
向来自先前步骤的产物(2.03g，9.61mmol)在甲醇(30mL)中的搅拌溶液中添加NH4OH溶液(13.36mL，96.09mmol)和乙二醛(0.5325mL，10.57mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将残余物用EtOAc(2X60mL)萃取，并且将这些合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在CH2Cl2中的0％至5％MeOH)，以给出呈黄色固体的标题化合物(2.24g，94％)。
MS(ES+)C13H19N3O2要求：249，发现：250[M+H]+。
步骤5：(1R，5S，6r)-叔丁基6-(1-(环丙基甲基)-1H-咪唑-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯
向来自先前步骤的产物(2.24g，8.98mmol)和Cs2CO3(8.87g，27.0mmol)在DMF(15mL)中的混合物中添加溴甲基环丙烷(1.31mL，13.5mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后倾倒进水中并用EtOAc(3X45mL)萃取。将这些合并的有机层用饱和水性NaCl(3X30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在CH2Cl2中的0％至5％MeOH)，以给出呈黄色油状物的标题化合物(1.71g，63％)。
MS(ES+)C17H25N3O2要求：303，发现：304[M+H]+。
步骤6：(1R，5S，6r)-叔丁基6-(1-(环丙基甲基)-4，5-二碘-1H-咪唑-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯
向来自先前步骤的产物(1.71g，5.64mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加NIS(3.42g，15.2mmol)。将该混合物在50℃下搅拌3d，然后倾倒进水中并且用EtOAc(3X50mL)萃取。将这些合并的有机层用饱和水性NaCl(4X30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在CH2Cl2中的0％至25％EtOAc)，以给出呈白色固体的标题化合物(2.07g，66％)。
MS(ES+)C17H23I2N3O2要求：555，发现：556[M+H]+。
步骤7：(1R，5S，6r)-叔丁基6-(1-(环丙基甲基)-4-碘-1H-咪唑-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯
在-40℃下，向来自先前步骤的产物(2.07g，3.73mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加EtMgBr在Et2O中的溶液(3.0M，1.74mL，5.22mmol)。将该混合物在-40℃下搅拌30min，用饱和水性NH4Cl淬灭并用EtOAc(2X30mL)萃取。将这些合并的有机层用饱和水性NaCl(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2色谱法纯化(在CH2Cl2中的10％至45％EtOAc)，以给出呈白色固体的标题化合物(0.896g，56％)。
MS(ES+)C17H24IN3O2要求：429，发现：430[M+H]+。
步骤8：(1R，5S，6r)-6-(1-(环丙基甲基)-4-碘-1H-咪唑-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷
向来自先前步骤的产物(0.425g，0.990mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加TFA(1.0mL，13mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2h，然后在减压下浓缩，以给出呈油状物的标题化合物，将其不经进一步纯化即使用(0.320g，98％)。
MS(ES+)C12H16IN3要求：329，发现：330[M+H]+。
步骤9：(1R，5S，6r)-6-(1-(环丙基甲基)-4-碘-1H-咪唑-2-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷
向来自先前步骤的产物(0.320g，0.972mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加3-氧杂环丁烷酮(0.350g，4.86mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1h。向该混合物中添加NaCNBH3(0.0611g，0.972mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在石油醚中的25％至100％EtOAc)，以给出呈白色固体的标题化合物(0.356g，95％)。
MS(ES+)C15H20IN3O要求：385，发现：386[M+H]+。
步骤10：5-(1-(环丙基甲基)-2-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-咪唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
将来自先前步骤的产物(75.0mg，195mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(84.1mg，292mmol)、Cs2CO3(190.3mg，584.0mmol)和Fe(dppf)Cl2(16.2mg，19.5mmol)在5∶1二噁烷∶水(5mL)中的混合物脱气，并且用N2吹扫，然后在100℃下搅拌2h。将该混合物在减压下浓缩，并将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化，以给出呈浅棕色固体的标题化合物(30.0mg，37％)。
MS(ES+)C21H24F3N5O要求：419，发现：420[M+H]+。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.54(appar s，1H)，8.07(appar s，1H)，7.13(s，1H)，4.90(s，2H)，4.70(appar t，J＝6.6Hz，2H)，4.62(appar t，J＝6.1Hz，2H)，3.85(d，J＝6.9Hz，2H)，3.79(dd，J＝12.5，6.3Hz，1H)，3.15(d，J＝8.8Hz，2H)，2.50(d，J＝8.5Hz，2H)，2.28(d，J＝2.9Hz，1H)，2.13(s，2H)，1.27-1.23(m，1H)，0.70(appar q，J＝5.6Hz，2H)，0.41(apparq，J＝5.1Hz，2H)。
实例2
5-(2-(环丙基甲基)-1-((1R，5S，6s)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-咪唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
步骤1：叔丁基(1R，5S，6s)-6-(2-(环丙基甲基)-1H-咪唑-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯
向2-环丙基乙醛(170mg，1.01mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中逐滴添加在MeOH(1mL)中的(1R，5S，6s)-叔丁基6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(200mg，1.01mmol)，然后添加在MeOH(1mL)中的乙酸铵(78mg，1.01mmol)。然后向该混合物中逐滴添加乙二醛(146mg，1.01mmol)，并将反应在室温下搅拌24h。将该混合物用EtOAc(20mL)稀释，然后用饱和水性NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(两次纯化：在己烷中的60％至100％EtOAc，然后在EtOAc中的0％至40％MeOH)，以给出呈无色液体的标题化合物(110mg，36％)。
MS(ES+)C17H25N3O2要求：303，发现：304[M+H]+。
步骤2：叔丁基(1R，5S6s)-6-(2-(环丙基甲基)-4，5-二碘-1H-咪唑-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯
将来自先前步骤的产物(97mg，0.32mmol)和NIS(180mg，0.799mmol)在DMF(2ml)中的溶液在80℃下搅拌2h，然后用饱和水性Na2S2O3处理并在室温下搅拌1h。将该混合物在EtOAc和水之间分配，并将有机层在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在己烷中的10％至100％EtOAc)，以给出呈棕色液体的标题化合物(118mg，66％)。
MS(ES+)C17H23I2N3O2要求：555，发现：556[M+H]+。
步骤3：叔丁基(1R，5S6s)-6-(2-(环丙基甲基)-4-碘-1H-咪唑-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯
在-40℃下，向来自先前步骤的产物(275mg，0.495mmol)在THF(4ml)中的溶液中添加在THF中的异丙基氯化镁(2.0M，0.322ml，0.644mmol)。允许该混合物温热至0℃，然后用AcOH(0.5mL)处理，用EtOAc稀释，并用饱和水性Na2CO3洗涤。将分离的有机层顺序地用水然后饱和水性NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在己烷中的0％至50％EtOAc)，以给出呈白色固体的标题化合物(151mg，71％)。
MS(ES+)C17H24IN3O2要求：429，发现：430[M+H]+。
步骤4：(1R，5S，6s)-6-(2-(环丙基甲基)-4-碘-1H-咪唑-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷
将来自先前步骤的产物(0.215g，0.5mmol)在TFA(2mL)和CH2Cl2(2mL)中的混合物搅拌30min，然后在减压下浓缩。将残余物在THF和饱和水性NaHCO3之间分配，并且将有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，以给出粗标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
MS(ES+)C12H16IN3要求：329，发现：330[M+H]+。
步骤5：(1R，5S，6s)-6-(2-(环丙基甲基)-4-碘-1H-咪唑-1-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷
向来自先前步骤的粗产物(理论值0.5mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液中添加氧杂环丁烷-3-酮(180mg，2.50mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌0.5h，然后以10min的时间间隔用NaBH(OAc)3(530mg，2.50mmol)分4批处理。向该混合物中添加水(100mL)，并且分离各层。将该水层用CH2Cl2(3x50mL)萃取并且将合并的有机层用饱和水性NaCl洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在CH2Cl2中的0％至3％MeOH)，以给出呈淡黄色固体的标题化合物(120mg，62％)。
MS(ES+)C15H20IN3O要求：385，发现：386[M+H]+。
步骤6：5-(2-(环丙基甲基)-1-((1R，5S，6s)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-咪唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在室温下通过将烧瓶抽空并用氮气回填三次，将来自先前步骤的产物(12mg，0.032mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(15.44mg，0.054mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(6.56mg，8.04μmol)和K2CO3(0.080ml，0.161mmol)在DMF(0.5ml)中的混合物脱气。将反应混合物在90℃下搅拌1h。将该混合物通过棉花过滤并通过反相制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝10％-30％；30min；柱：C18)，以给出呈白色固体的、作为假定的三氟乙酸盐的标题化合物(5.3mg，39％产率)。
MS(ES+)C21H24F3N5O要求：419，发现：420[M+H]+。
1H NMR(600MHz，CD3OD-d4)δ8.49(d，J＝2.21Hz，1H)，8.16(d，J＝2.21Hz，1H)，7.85(s，1H)，4.88(t，J＝7.33Hz，2H)，4.77(dd，J＝4.81，7.77Hz，2H)，4.40-4.50(m，1H)，3.97(t，J＝2.33Hz，1H)，3.92(d，J＝11.44Hz，2H)，3.58(d，J＝12.21Hz，2H)，3.03(d，J＝7.26Hz，2H)，2.79(dd，J＝4.41，2.47Hz，2H)，)，1.19(m，1H)，0.76(m，2H)，0.43(m，2H)。
实例3
5-(2-异丙基-1-((1R，5S，6r)-3-吗啉代二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-咪唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
步骤1：(1R，5S，6r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-胺
向(1R，5S，6r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-甲酸(350mg，0.920mmol)和DMF(2.1μl，0.028mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌悬浮液中逐滴添加草酰氯(0.322mL，3.68mmol)。将该混合物在室温下搅拌1h，然后在减压下浓缩，用甲苯(1mL)处理并再次在减压下浓缩。将残余物再次溶解于甲苯(3mL)中。在0℃下，向搅拌溶液中逐滴添加NaHCO3(0.098g，0.92mmol)、NaN3(0.179g，2.76mmol)和BuN4Br(0.059g，0.18mmol)在水中的溶液。将该混合物在0℃下搅拌3h。分离各层，并将有机层顺序地用冷水(3mL)然后冷的20％水性NaCl(3mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤，使用3mL甲苯冲洗。将甲苯溶液加热至100℃并且搅拌4h，然后在减压下浓缩。将残余物用THF(3mL)和水性NaOH(0.5M，2.76mL，1.38mmol)处理，并将该混合物在室温下搅拌10min。然后将该混合物用EtOAc稀释，用饱和水性NaHCO3洗涤，并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在CH2Cl2中的0％至15％MeOH)，以给出呈无色液体的标题化合物(125mg，39％产率)。
MS(ES+)C22H29NOSi要求：351，发现：352[M+H]+。
步骤2：1-((1R，5S，6r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-2-异丙基1H-咪唑
向异丁醛(20.5mg，0.284mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中逐滴添加来自先前步骤的产物(100mg，0.284mmol)在MeOH(1mL)中的溶液，然后添加NH4OAc(21.9mg，0.284mmol)在MeOH(1mL)中的溶液。向该混合物中逐滴添加乙二醛(41.3mg，0.284mmol)，并将该混合物在室温下搅拌24h，然后用EtOAc(20mL)稀释并用饱和水性NaHCO3洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(两次纯化：在己烷中的60％至100％EtOAc，然后在EtOAc中的0％至40％MeOH)，以给出呈无色液体的标题化合物(50mg，40％)。
MS(ES+)C28H36N2OSi要求：444，发现：445[M+H]+。
步骤3：1-((1R，5S，6r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基))-4，5-二碘-2-异丙基-1H-咪唑
将来自先前步骤的产物(1121mg，2.520mmol)和NIS(1701mg，7.560mmol)在DMF(2ml)中的溶液在80℃下搅拌30min，然后用饱和水性Na2S2O3处理并在室温下快速搅拌30min。将该混合物在EtOAc和水之间分配，并将有机层在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在己烷中的10％至60％EtOAc)，以给出呈无色液体的标题化合物(550mg，31％)。
MS(ES+)C28H34I2N2OSi要求：696，发现：697[M+H]+。
步骤4：1-((1R，5S，6r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-4-碘-2-异丙基-1H-咪唑
在-40℃下，向来自先前步骤的产物(250mg，0.359mmol)在THF(1ml)中的溶液中逐滴添加异丙基氯化镁在THF中的溶液(2.0M，0.233ml，0.467mmol)。允许该混合物温热至0℃，然后用AcOH(0.5mL)处理，用EtOAc稀释，并用饱和水性NaHCO3洗涤。分离各层，并将有机层顺序地用水然后饱和水性NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在己烷中的0％至50％EtOAc)，以给出呈白色固体的标题化合物(151mg，74％)。
MS(ES+)C28H35IN2OSi要求：570，发现：571[M+H]+。
步骤5：(1R，5S，6r)-6-(4-碘-2-异丙基1H-咪唑-1-基)二环[3.1.0]己烷-3-醇
将来自先前步骤的产物(80mg，0.14mmol)和在THF中的TBAF(1.0M，0.421ml，0.421mmol)在THF(1.4mL)中的混合物在室温下搅拌2h。然后将该混合物用饱和水性NaHCO3处理并用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出粗标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
MS(ES+)C12H17IN2O要求：332，发现：333[M+H]+。
步骤6：(1R，5S，6r)-6-(4-碘-2-异丙基-1H-咪唑-1-基)二环[3.1.0]己烷-3-酮
向来自先前步骤的产物(40.0mg，0.120mmol)在CH2Cl2(1.2mL)中的溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)(102mg，0.241mmol)。将该混合物在室温下搅拌2h，然后用MeOH(1mL)处理，搅拌30min，并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在CH2Cl2中的0％至20％MeOH)，以给出呈白色固体的标题化合物(38mg，96％)。
MS(ES+)C12H15IN2O要求：330，发现：331[M+H]+。
步骤7：4-((1R，5S，6r)-6-(4-碘-2-异丙基-1H-咪唑-1-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)吗啉
向吗啉(0.100ml，1.15mmol)和来自先前步骤的产物(38.0mg，0.115mmol)在1，2-二氯乙烷(1.5ml)中的混合物中添加AcOH(0.020ml，0.34mmol)。将该混合物搅拌30min，然后用NaBH(OAc)3(195mg，0.921mmol)处理，并在室温下快速搅拌8h。然后将该混合物添加至水性浓HC1(1mL)在MeOH(15mL)中的预混合溶液中，并将新混合物在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在CH2Cl2中的0％至20％MeOH)，以给出呈无色膜状的标题化合物(40mg，87％)。
MS(ES+)C16H24IN3O要求：401，发现：402[M+H]+。
步骤8：5-(2-异丙基-1-((1R，5S，6r)-3-吗啉代二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-咪唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在室温下，通过将烧瓶抽空并用氮气回填三次，将来自先前步骤的产物(10mg，0.025mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(11.96mg，0.042mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(5.09mg，6.23μmol)和K2CO3(0.062ml，0.125mmol)在DMF(0.4ml)中的混合物脱气。将反应混合物在90℃下搅拌1h。将该混合物通过棉花过滤并通过反相制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝10％-30％；30min；柱：C18)，以给出呈白色固体的、作为假定的三氟乙酸盐的标题化合物(4.3mg，40％产率)。
MS(ES+)C22H28F3N5O要求：435，发现：436[M+H]+。
1H NMR(600MHz，CD3OD-d4)δ8.26(s，1H)，7.90(s，1H)，7.75(s，1H)，4.15-3.97(m，3H)，3.77-3.88(m，2H)，3.59-3.64(m，1H)，3.40-3.56(m，3H)，3.05-3.22(m，2H)，2.62-2.87(m，2H)，1.92-2.38(m，4H)，1.48(m，6H)。NMR光谱表明顺式/反式异构体的1∶2混合物。
实例4
5-[8-环丙基-7-(氧杂环丁烷-3-基)-5H，6H，7H，8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
步骤1：1-(2-氯乙基)-1H-咪唑-2-甲醛
在0℃-5℃下向NaH(在矿物油中60％，234mg，5.85mmol)在DMF(20ml)中的悬浮液中经10sec分批添加1H-咪唑-2-甲醛(500mg，5.21mmol)，并将所得的灰白色混合物在室温下搅拌1.5h，此时它变成混浊的黄色溶液。经45sec向溶液中添加1-溴-2-氯乙烷(0.480ml，5.77mmol)，并将所得的混浊黄色溶液在室温下搅拌14h。添加水(0.5mL)，并将该混合物在减压下浓缩成油状棕褐色固体。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在己烷中的0％至50％EtOAc)，以给出呈无色油状物的标题化合物(549mg，66％)。
MS(ES+)C6H7ClN2O要求：158，发现：159[M+H]+。
步骤2：(E)-N-((1-(2-氯乙基)-1H-咪唑-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向来自先前步骤的产物(539mg，3.40mmol)在CH2Cl2(7ml)中的溶液中添加2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(379mg，3.12mmol)和CuSO4(991mg，6.21mmol)，并将所得的绿蓝色悬浮液在室温下搅拌16.5h。将蓝绿色悬浮液通过Celite过滤，并在减压下浓缩成黄绿色油状物。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在己烷中的0％至50％EtOAc)，以给出呈白色固体的标题化合物(688mg，84％)。
MS(ES+)C10H16ClN3OS要求：261，发现：262[M+H]+。
步骤3：N-((1-(2-氯乙基)-1H-咪唑-2-基)(环丙基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在-78℃下，向来自先前步骤的产物(484mg，1.85mmol)在THF(18.5mL)中的溶液中一次性添加在2-甲基四氢呋喃(2.0M，3.7mL，7.4mmol)中的环丙基溴化镁。允许将该淡黄色溶液快速温热至室温并且然后搅拌16h。向溶液中添加饱和水性NH4Cl(20mL)，并将所得的混合物在水(20mL)和CH2Cl2(40mL)之间分配。将该水层进一步用CH2Cl2(2X20mL)萃取，并将三个合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出呈淡黄色固体的粗标题化合物，将其不经进一步纯化即使用(626mg，111％粗产率)。
MS(ES+)C13H22ClN3OS要求：303，发现：304[M+H]+。
步骤4：叔丁基8-环丙基-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸酯
在0℃-5℃下，向来自先前步骤的粗产物(610mg，2.01mmol)在DMF(20ml)中的溶液中添加NaH(在矿物油中60％，205mg，5.13mmol)，并将最初鼓泡的所得淡黄色混合物在0℃-5℃下搅拌5min，然后在室温下搅拌2.5h。向橙色混合物中添加水(0.5mL，观察到鼓泡)，并且然后将该混合物在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在EtOAc中的0％至5％MeOH)，以给出426mg的淡黄色固体。MS(ES+)C13H21N3OS要求：267，发现：268[M+H]+。虽然通过色谱法仅显示一个峰，但NMR光谱与7-(叔丁基亚磺酰基)-8-环丙基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪和N-(环丙基(1-乙烯基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的混合物一致。
向该混合物中添加甲醇(16ml)和乙酰氯(4ml)的预混合溶液，并将黄色溶液在室温下搅拌3h，然后浓缩成淡橙色残余物。向该残余物中添加甲醇(16mL)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.835ml，4.78mmol)和二碳酸二叔丁酯(349mg，1.60mmol)。将黄色溶液搅拌1h，然后在减压下浓缩成橙色油状物。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在己烷中的0％至80％EtOAc)，以给出呈淡黄色油状物的标题化合物，将其不经进一步纯化即使用(131mg，31％)。
MS(ES+)C14H21N3O2要求：263，发现：264[M+H]+。
步骤5：叔丁基8-环丙基-2，3-二碘-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸酯
向来自先前步骤的不纯产物(88mg，0.33mmol)在DMF(2ml)中的溶液中添加NIS(192.8mg，0.857mmol)，并将所得的淡黄色溶液(迅速变为橙色)在50℃下搅拌28h。允许橙色溶液冷却，然后用饱和水性硫代硫酸钠(0.5mL)处理。将所得的淡黄色混合物在减压下浓缩成黄色残余物。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在己烷中的0％至20％EtOAc)，以给出呈白色固体的标题化合物(131mg，76％)。
MS(ES+)C14H19I2N3O2要求：515，发现：516[M+H]+
步骤6：叔丁基8-环丙基-2-碘-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸酯
在0℃-5℃下，向来自先前步骤的产物(79.8mg，0.155mmol)在THF(6ml)中的溶液中一次性添加在乙醚中的EtMgBr(3.0M，0.055ml，0.16mmol)，并将所得的无色溶液在0℃-5℃下搅拌35min。用饱和水性NH4Cl(1mL)处理该溶液，并允许所得的黄色混合物温热至室温，然后在水(5mL)和EtOAc(10mL)之间分配。将该水层用EtOAc(10mL)萃取，并将这些合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出呈黄色油状物的粗标题化合物，将其不经进一步纯化即使用(58.7mg，97％)。
MS(ES+)C14H20IN3O2要求：389，发现：390[M+H]+。
步骤7：8-环丙基-2-碘-7-(氧杂环丁烷-3-基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪
向来自先前步骤的粗产物(58.7mg，0.151mmol)中添加CH2Cl2(1ml)和TFA(1mL)，并将橙色溶液在室温下搅拌30min。将溶液在减压下浓缩，用1mL甲苯处理，并再次在减压下浓缩成橙色残余物。向残余物中添加DCE(1.5ml)和氧杂环丁烷-3-酮(0.013mL，0.20mmol)。将橙色混合物在室温下搅拌15min，然后添加NaBH(OAc)3(48.9mg，0.231mmol)，并将所得的橙色混合物在室温下搅拌18.5h，此时它变为黄色。向该混合物中添加另外的氧杂环丁烷-3-酮(0.013μl，0.20mmol)和NaBH(OAc)3(49.6mg，0.263mmol)。将黄色溶液在室温下搅拌2h，然后在CH2Cl2(10mL)和2.0M水性NaOH(5mL)之间分配。将水层用CH2Cl2(10mL)萃取，并且将两个合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩成黄色残余物。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在EtOAc中的0％至1％MeOH)，以给出呈白色固体的标题化合物(24.8mg，48％)。
MS(ES+)C12H16IN3O要求：345，发现：346[M+H]+。
步骤8：5-(8-环丙基-7-(氧杂环丁烷-3-基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[[1，2-a]吡嗪-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
向来自先前步骤的产物(27mg，0.093mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(5.7mg，0.0070mmol)在DMF(1ml)中的溶液中添加在水中的K2CO3(2.0M，0.104ml，0.208mmol)。将含有少量未溶解的白色固体的橙黄色混合物通过经由针将氮气鼓泡通过而脱气1min。然后将该混合物在90℃下搅拌12h。允许所得的深黄色混合物冷却，然后在减压下浓缩成深黄色残余物。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在EtOAc中的0％至5％MeOH)，以给出呈黄色固体的标题化合物(16mg，62％)。
MS(ES+)C18H20F3N5O要求：379，发现：380[M+H]+。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.56(d，J＝1.89Hz，1H)，7.98(d，J＝2.27Hz，1H)，7.51(s，1H)，6.36(s，2H)，4.58-4.65(m，2H)，4.46-4.55(m，2H)，4.12(appar t，J＝6.61Hz，1H)，3.89-4.00(m，2H)，3.26(appar dt，J＝4.91，8.88Hz，1H)，3.21(appar d，J＝8.31Hz，1H)，2.92-2.98(m，1H)，1.03-1.11(m，1H)，0.40-0.54(m，3H)，0.32-0.40(m，1H)。
实例5
5-(8-甲基-6，8-二氢-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
步骤1：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲醛
向NaH(在矿物油中60％，1.45g，36.2mmol)在DMF(30ml)中的悬浮液中分批添加2-咪唑甲醛(3.00g，30.3mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1h，然后用2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(5.91mL，33.3mmol)处理。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后用饱和水性NH4Cl处理并用EtOAc(3X45mL)萃取。将这些合并的有机层用饱和水性NaCl(6X30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在CH2Cl2中的0％至25％EtOAc)，以给出呈无色油状物的标题化合物(2.18g，32％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.86(s，1H)，7.39(s，1H)，7.36(s，1H)，5.80(s，2H)，3.66-3.47(m，2H)，0.98-0.90(m，2H)，0.01(s，9H)。
步骤2：1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙醇
在0℃下，向来自先前步骤的产物(1.00g，4.42mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加在Et2O(3.0M，2.21mL，6.63mmol)中的MeMgBr。将混合物在0℃下搅拌1h，然后允许将其温热至室温并搅拌过夜。将该混合物用饱和水性NH4Cl处理，然后用EtOAc(3X30mL)萃取。将这些合并的有机层用饱和水性NaCl(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以给出呈黄色油状物的标题化合物，将其不经进一步纯化即使用(1.04g，97％)。
MS(ES+)C11H22N2O2Si要求：242，发现：243[M+H]+。
步骤3：1-(1H-咪唑-2-基)乙醇
向来自先前步骤的产物(1.12g，4.62mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩，以获得呈黄色油状物的标题化合物，将其不经进一步纯化即使用(0.510g，98％)。
MS(ES+)C5H8N2O要求：112，发现：113[M+H]+。
步骤4：8-甲基6，8-二氢-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪
向来自先前步骤的产物(0.500g，4.46mmol)、K2CO3(1.24g，8.92mmol)和苄基三乙基氯化铵(0.103g，446mmol)在丙酮(10mL)中的混合物中添加1，2-二溴乙烷(0.770mL，8.92mmol)。将该混合物在回流下搅拌过夜，然后过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在CH2Cl2中的0％至5％MeOH)，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.217g，35％)。
MS(ES+)C7H10N2O要求：138，发现：139[M+H]+。
步骤5：2，3-二碘-8-甲基-6，8-二氢-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪
向来自先前步骤的产物(217mg，1.57mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加NIS(954mg，4.24mmol)。将该混合物在60℃下搅拌过夜，然后倾倒进水中并用EtOAc(3X30mL)萃取。将这些合并的有机层用饱和水性NaCl(4X30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在CH2Cl2中的0％至25％EtOAc)，以给出呈黄色固体的标题化合物(100.0mg，16％)。
MS(ES+)C7H8I2N2O要求：390，发现：391[M+H]+。
步骤6：2-碘-8-甲基-6，8-二氢-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪
在-20℃下，向来自先前步骤的产物(100mg，256mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加在Et2O中的EtMgBr(3.0M，0.128mL，0.384mmol)。将该混合物在-20℃下搅拌30min，然后用饱和水性NH4Cl处理并用CH2Cl2(2X15mL)萃取。将这些合并的有机层用饱和水性NaCI(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出呈黄色固体的标题化合物。
MS(ES+)C7H9IN2O要求：264，发现：265[M+H]+。
步骤7：5-(8-甲基-6，8-二氢-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
将来自先前步骤的产物(50.0mg，189mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(65.5mg，227mmol)、Cs2CO3(185.1mg，568.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(15.8mg，18.9mmol)在5∶1二噁烷∶水(5mL)中的混合物脱气，并且用N2吹扫。将该混合物在90℃下加热过夜，然后在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在CH2Cl2中的0％至5％MeOH)，以给出呈浅棕色固体的标题化合物(8.0mg，14％)。
MS(ES+)C13H13F3N4O要求：298，发现：299[M+H]+。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.55(appar s，1H)，8.10(appar s，1H)，7.07(s，1H)，4.96(s，2H)，4.89(q，J＝10.0Hz，1H)，4.28-4.15(m，2H)，4.00-3.94(m，2H)，1.69-1.67(d，J＝9.6Hz，3H)。
实例11
5-(1-((1R，5S，6s)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-2-异丙基-1H-咪唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
步骤1：(1R，5S6s)-叔丁基6-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯
向水性乙二醛(585.8mg，10.1mmol)和异丁醛(1.45g，20.2mmol)在MeOH(10.0mL)中的溶液中依次添加(1R，5S，6s)-叔丁基6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(2.00g，10.1mmol)在MeOH(5.0mL)中的溶液和乙酸铵(777.7mg，10.10mmol)在MeOH(5.0mL)中的溶液。将该混合物在室温下搅拌18h，然后在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(2∶1石油醚/EtOAc)，以给出呈无色油状物的标题化合物(1.57g，53％)。
MS(ES+)C16H25N3O2要求：291，发现：292[M+H]+。
步骤2：(1R，5S，6s)-叔丁基6-(45-二碘-2-异丙基1H-咪唑-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯
向来自先前步骤的产物(1.57g，5.39mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(3.02g，13.5mmol)，并将该混合物在70℃下搅拌3h。然后将该混合物用水处理，用EtOAc(45mL×3)萃取，并且将这些合并的有机层用饱和水性NaCl(30mL×6)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(4∶1石油醚/EtOAc)，以给出呈黄色油状物的标题化合物(1.00g，34％)。
MS(ES+)C16H23I2N3O2要求：543，发现：544[M+H]+。
步骤3：(1R，5S，6s)-叔丁基6-(4-碘-2-异丙基-1H-咪唑-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯
在-78℃下，向来自先前步骤的产物(1.00g，1.84mmol)在THF(10.0mL)中的溶液中添加乙基溴化镁在THF中的溶液(2.0M，1.84mL，3.68mmol)。将反应混合物搅拌30min，然后允许温热至室温并在室温下搅拌30min。将该混合物用饱和水性NH4Cl处理，并且用EtOAc(30mL×3)萃取。将这些合并的有机层用饱和水性NaCl(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以给出呈无色油状物的粗标题化合物(380mg，49％)，将其不经进一步纯化即使用。
MS(ES+)C16H24IN3O2要求：417，发现：418[M+H]+。
步骤4：(1R，5S，6s)-叔丁基6-(4-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-异丙基-1H-咪唑-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯
将来自先前步骤的产物(120mg，0.288mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(99.4mg，0.345mmol)、Cs2CO3(281mg；0.863mmol)和(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)氯化钯(II)(23.5mg；0.029mmol)在5∶1 1，4-二噁烷/水(5mL)中的混合物脱气，并且用N2吹扫，然后在80℃下搅拌过夜。将该混合物在减压下浓缩，并将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在DCM中的0％至5％MeOH)，以给出呈无色油状物的标题化合物(100mg，77％)。
MS(ES+)C22H28F3N5O2要求：451，发现：452[M+H]+。
步骤5：5-(1-((1R，5S，6s)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-2-异丙基-1H-咪唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
向来自先前步骤的产物(10mg，22μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(2mL)，并将该混合物在室温下搅拌4h，然后在减压下浓缩，以给出粗标题化合物。在将该材料继续进行后续反应的类似实验中，将该化合物不经进一步纯化即使用。对于此特定实验，将残余物通过反相制备型HPLC纯化(流动相：A＝10mM碳酸氢铵/水，B＝乙腈；梯度：B＝18min内60％-95％；柱：C18)，以给出标题化合物(1.5mg，19％)。
MS(ES+)C17H20F3N5要求：351，发现：352[M+H]+。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.50(d，J＝1.5Hz，1H)，8.13(d，J＝1.7Hz，1H)，7.34(s，1H)，3.40-3.25(m，3H)，3.17(appar s，1H)，2.99(appar d，J＝11.8Hz，2H)，2.16(appar s，2H)，1.36(d，J＝14.1Hz，6H)。
实例12
5-(2-异丙基-1-((1R，5S，6s)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-咪唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
向实例11化合物(15mg，0.043mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(5.0mg，0.065mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(3.0mg，0.052mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌16h，然后用饱和水性NH4Cl处理并用EtOAc(3x50mL)萃取。将这些合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC纯化(流动相：A＝10mM碳酸氢铵/水，B＝乙腈；梯度：B＝18min内60％-95％；柱：C18)，以给出标题化合物(4mg，23％)。
MS(ES+)C20H24F3N5O要求：407，发现：408[M+H]+。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.52(d，J＝1.4Hz，1H)，8.09(d，J＝1.8Hz，1H)，6.95(s，1H)，4.91(s，2H)，4.70(t，J＝6.7Hz，2H)，4.62(t，J＝6.1Hz，2H)，3.79(appar quin，J＝6.5Hz，1H)，3.56(s，1H)，3.28-3.18(m，3H)，2.54(d，J＝8.6Hz，2H)，2.00(s，2H)，1.39(d，J＝6.9Hz，6H)。
实例13
5-(2-异丙基-1-((1R，5S，6s)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-咪唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
向实例11化合物(40mg，0.11mmol)和二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(17mg，0.17mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(8.0mg，0.13mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌16h，然后用饱和水性NH4Cl处理并用EtOAc(3X50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC纯化(流动相：A＝10mM碳酸氢铵/水，B＝乙腈；梯度：B＝18min内60％-95％；柱：C18)，以给出标题化合物(5mg，10％)。
MS(ES+)C22H28F3N5O要求：435，发现：436[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(appar s，1H)，8.09(appar s，1H)，6.94(s，1H)，4.90(s，2H)，3.97(appar d，J＝11.4Hz，2H)，3.47(s，1H)，3.40(dd，J＝11.5，9.6Hz，2H)，3.30(d，J＝8.9Hz，2H)，3.25-3.20(m，1H)，2.52(appar d，J＝8.4Hz，2H)，2.33(appar t，J＝10.4Hz，1H)，1.99(appar s，2H)，1.76-1.70(m，2H)，1.62-1.45(m，2H)，1.38(d，J＝6.9Hz，6H)。
实例14
1-(6-(4-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-异丙基-1H-咪唑-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)乙酮
向实例11化合物(15mg，0.043mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加乙酰氯(4.0mg，0.043mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌30min，然后在减压下浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC纯化(流动相：A＝10mM碳酸氢铵/水，B＝乙腈；梯度：B＝18min内60％-95％；柱：C18)，以给出标题化合物(2mg，12％)。
MS(ES+)C19H22F3N5O要求：393，发现：394[M+H]+。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.52(d，J＝1.5Hz，1H)，8.09(d，J＝1.8Hz，1H)，6.95(s，1H)，4.94(s，2H)，4.06(d，J＝12.3Hz，1H)，3.79(dt，J＝10.5，7.3Hz，2H)，3.60(dd，J＝12.3，4.7Hz，1H)，3.17(appar quin，J＝6.8Hz，1H)，2.99(t，J＝2.3Hz，1H)，2.28-2.15(m，2H)，2.07(s，3H)，1.38(t，J＝7.0Hz，6H)。
实例15
5-(2-异丙基-1-((1R，5S，6s)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-咪唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
向实例11化合物(20mg，0.057mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(12mg，0.086mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(11mg，0.086mmol)。将所得的混合物在50℃下搅拌16h，然后在减压下浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC纯化(流动相：A＝10mM碳酸氢铵/水，B＝乙腈；梯度：B＝18min内60％-95％；柱：C18)，以给出标题化合物(5mg，21％)。
MS(ES+)C20H26F3N5O要求：409，发现：410[M+H]+。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.52(d，J＝1.4Hz，1H)，8.08(d，J＝1.8Hz，1H)，6.94(s，1H)，4.90(s，2H)，3.52(appar s，1H)，3.48(t，J＝5.7Hz，2H)，3.37(s，3H)，3.31(d，J＝9.0Hz，2H)，3.23(appar quin，J＝6.9Hz，1H)，2.69(t，J＝5.7Hz，2H)，2.54(d，J＝8.9Hz，2H)，1.94(s，2H)，1.37(d，J＝6.9Hz，6H)。
实例16
5-(1-((1R，5S，6s)-3-(2-氟乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-2-异丙基-1H-咪唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
向实例11化合物(30mg，0.09mmol)和1-溴-2-氟乙烷(14mg，0.11mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(6mg，0.05mmol)。将该混合物在50℃下搅拌16h，然后在减压下浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC纯化(流动相：A＝10mM NH4HCO3/H2O，B＝乙腈；梯度：B＝18min内60％-95％；柱：C18)，以给出标题化合物(9.5mg，27％)。
MS(ES+)C19H23F4N5要求：397，发现：398[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(appar s，1H)，8.09(appar s，1H)，6.94(s，1H)，4.89(s，2H)，4.64-4.53(m，1H)，4.51-4.41(m，1H)，3.52(s，1H)，3.33(d，J＝8.9Hz，2H)，3.23(appar quin，J＝6.7Hz，1H)，2.91-2.68(m，2H)，2.60(d，J＝8.7Hz，2H)，1.96(appar s，2H)，1.38(d，J＝6.9Hz，6H)。
实例17
5-(1-((1R，5S，6s)-3-(2，2-二氟乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-2-异丙基-1H-咪唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
向实例11化合物(30mg，0.085mmol)和2，2-二氟乙基三氟甲磺酸盐(27.0mg，0.128mmol)在THF(1mL)中的溶液中添加DIEA(16.0mg，0.128mmol)。将所得的混合物在回流下搅拌16h，然后在减压下浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC纯化(流动相：A＝10mM碳酸氢铵/水，B＝乙腈；梯度：B＝18min内60％-95％；柱：C18)，以给出标题化合物(5mg，14％)。
MS(ES+)C19H22F5N5要求：415，发现：416[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.51(appar s，1H)，8.08(d，J＝1.7Hz，1H)，6.94(s，1H)，5.82(tt，J＝55.9，4.3Hz，1H)，4.90(s，2H)，3.47(s，1H)，3.34(d，J＝9.0Hz，2H)，3.21(appar quin，J＝6.9Hz，1H)，2.88(td，J＝15.1，4.3Hz，2H)，2.69(appar d，J＝8.9Hz，2H)，1.98(appar s，2H)，1.41-1.25(d，J＝6.9Hz，6H)。
实例18
5-(2-异丙基-1-((1R，5S，6s)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-咪唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
向实例11化合物(15mg，0.043mmol)和2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸盐(15mg，0.065mmol)在THF(1mL)中的溶液中添加DIEA(8.0mg，0.065mmol)。将所得的混合物在回流下搅拌16h，然后在减压下浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC纯化(流动相：A＝10mM碳酸氢铵/水，B＝乙腈；梯度：B＝18min内60％-95％；柱：C18)，以给出标题化合物(5mg，27％)。MS(ES+)C19H21F6N5要求：433，发现：434[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.52(appar s，1H)，8.09(appar s，1H)，6.94(s，1H)，4.90(s，2H)，3.47(s，1H)，3.38(d，J＝8.8Hz，2H)，3.21(appar quin，J＝6.8Hz，1H)，3.12(q，J＝9.4Hz，2H)，2.83(appar d，J＝8.7Hz，2H)，2.00(appar s，2H)，1.38(d，J＝6.9Hz，6H)。
实例19a和19b
5-(2-异丙基-1-((1R，5S，6r)-3-吗啉代二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-咪唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺和5-(2-异丙基-1-((1R，5S，6s)-3-吗啉代二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-咪唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
步骤1：(1R，5S，6r)-6-(4-(6-氨基5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-异丙基-1H-咪唑-1-基)二环[3.1.0]己烷-3-酮
将(1R，5S，6r)-6-(4-碘-2-异丙基-1H-咪唑-1一基)二环[3.1.0]己烷-3-酮(2.95g，8.93mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(3.53g，11.6mmol)、在水中的K2CO3(2.0M，22.34mL，44.68mmol)和(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)氯化钯(II)(1.12g，1.34mmol)在DMF(50mL)中的混合物脱气，并且用N2吹扫，在90℃下搅拌30min，允许冷却，然后在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在石油醚中的10％至80％EtOAc)，以给出呈黄色固体的标题化合物(2.77g，82％)。MS(ES+)C18H19F3N4O2要求：380，发现：381[M+H]+。
步骤2：5-(2-异丙基-1-((1R，5S，6r)-3-吗啉代二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-咪唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺和5-(2-异丙基-1-((1R，5S，6s)-3-吗啉代二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-咪唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
向来自先前步骤的产物(2.77g，7.28mmol)和吗啉(951.7mg，10.92mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(1.37g，21.8mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌2d，然后在减压下浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC纯化(流动相：A＝10mM碳酸氢铵/水，B＝乙腈；梯度：B＝18min内5％-95％；柱：C18)，以给出呈两种分离的异构体的标题化合物。
实例19a：白色固体(759mg，23％)；保留时间＝1.86min。
MS(ES+)C22H28F3N5O2要求：451，发现：452[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(d，J＝1.8Hz，1H)，7.77(appar s，1H)，6.91(s，1H)，4.65(s，2H)，3.82-3.59(m，4H)，3.23-3.13(m，1H)，2.92(appar s，1H)，2.45(appar br s，4H)，2.35-2.21(m，3H)，1.93-1.83(m，4H)，1.37(d，J＝6.9Hz，6H)。
实例19b：白色固体(908mg，28％)；保留时间＝1.95min。
MS(ES+)C22H28F3N5O2要求：451，发现：452[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(appar s，1H)，7.77(appar s，1H)，6.91(s，1H)，4.65(s，2H)，3.70(appar br s，4H)，3.31-3.09(m，2H)，2.95-2.79(m，1H)，2.44(appar br s，4H)，2.35-2.21(m，2H)，1.84(appar s，2H)，1.78-1.68(m，2H)，1.37(d，J＝6.8Hz，6H)。
实例20a和20b
5-(1-((1R，5S，6r)-3-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-2-异丙基-1H-咪唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺和5-(1-((1R，5S，6s)-3-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-2-异丙基-1H-咪唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
步骤1：4-(6-(4-碘-2-异丙基-1H-咪唑-1-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)-1，4-氧杂氮杂环庚烷
向6-(4-碘-2-异丙基-1H-咪唑-1-基)二环[3.1.0]己烷-3-酮(200mg，0.606mmol)和1，4-氧杂氮杂环庚烷盐酸盐(175mg，1.21mmol)在甲醇(8mL)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(190mg，3.03mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在DCM中的0％至5％MeOH)，以给出呈黄色固体的标题化合物(211mg，84％)。MS(ES+)C17H26IN3O要求：415，发现：416[M+H]+。
步骤2：5-(1-((1R，5S，6r)-3-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-2-异丙基-1H-咪唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺和5-(1-((1R，5S，6s)-3-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-2-异丙基-1H-咪唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
将4-(6-(4-碘-2-异丙基-1H-咪唑-1-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)-1，4-氧杂氮杂环庚烷(211mg，0.508mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(309mg，1.02mmol)、水性K2CO3(2.0M，1.27mL，2.54mmol)和(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)氯化钯(II)(63.5mg，0.076mmol)在DMF(3mL)中的混合物脱气，并且用N2吹扫，然后在90℃下搅拌30min。允许该混合物冷却，然后过滤，并且将滤液通过反相制备型HPLC纯化(流动相：A＝10mM碳酸氢铵/水，B＝乙腈；梯度：B＝18min内5％-95％；柱：C18)，以给出呈两种分离的异构体的标题化合物。
实例20a：白色固体(19.6mg，8％)；保留时间＝1.82min。
MS(ES+)C23H30F3N5O2要求：465，发现：466[M+H]+。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.30(d，J＝1.7Hz，1H)，7.77(appar s，1H)，6.91(s，1H)，4.66(s，2H)，3.80(t，J＝6.0Hz，2H)，3.77-3.67(m，2H)，3.24-3.11(m，1H)，2.92(appar s，1H)，2.80-2.68(m，5H)，2.32-2.22(m，2H)，1.94-1.87(m，6H)，1.36(d，J＝6.9Hz，6H)。
实例20b：白色固体；保留时间＝1.87min。
MS(ES+)C23H30F3N5O2要求：465，发现：466[M+H]+。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.29(d，J＝1.7Hz，1H)，7.77(appar s，1H)，6.89(s，1H)，4.69(s，2H)，3.80(t，J＝5.9Hz，4H)，3.58-3.35(m，1H)，3.33-3.12(m，2H)，3.00-2.63(m，3H)，2.56-2.33(m，2H)，2.25-1.76(m，7H)，1.37(d，J＝6.9Hz，6H)。
实例21
5-(2-异丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
步骤1：2-异丙基-1-甲基-1H-咪唑
在0℃下，向2-异丙基-1H-咪唑(1.1g，10mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加NaH(0.48g，20mmol)，然后添加碘甲烷(2.8g，20mmol)。将该混合物在0℃下搅拌1h，然后允许温热至室温并在室温下搅拌3h。将该混合物用饱和水性NH4Cl处理，然后用EtOAc(30mL×3)萃取。将这些合并的有机层用饱和水性NaCl(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以给出呈黄色油状物的粗标题化合物(1.2g，96％)，将其不经进一步纯化即使用。
MS(ES+)C7H12N2要求：124，发现：125[M+H]+。
步骤2：4，5-二碘-2-异丙基-1-甲基-1H-咪唑
向来自先前步骤的产物(500mg，4mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(2.2g，10mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2h。将该混合物用饱和水性硫代硫酸钠处理，并且用EtOAc(30mL×3)萃取。将这些合并的有机层用饱和水性NaCl(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以给出呈白色固体的粗标题化合物(300mg，20％)，将其不经进一步纯化即使用。
MS(ES+)C7H10I2N2要求：376，发现：377[M+H]+。
步骤3：4-碘-2-异丙基1-甲基-1H-咪唑
在-78℃下，向来自先前步骤的产物(300mg，0.79mmol)在THF(8mL)中的溶液中逐滴添加乙基溴化镁在THF(2.5M，0.64mL，1.6mmol)中的溶液。将所得的溶液在-78℃下搅拌2h，然后用冰水处理并用EtOAc(20mL×3)萃取。将这些合并的有机层用饱和水性NaCl(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以给出呈黄色固体的粗标题化合物(120mg，60％)，将其不经进一步纯化即使用。
MS(ES+)C7H11IN2要求：250，发现：251[M+H]+。
步骤4：5-(2-异丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
向来自先前步骤的产物(120mg，0.48mmol)在1，4-二噁烷(3mL)中的混合物中添加5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(207mg，0.72mmol)、(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)氯钯(II)(39mg，0.048mmol)、Cs2CO3(312mg，0.96mmol)和水(0.5mL)。将该混合物在N2下在90℃下搅拌3h，然后通过反相制备型HPLC纯化(流动相：A＝10mM碳酸氢铵/水，B＝乙腈；梯度：B＝18min内60％-95％；柱：C18)，以给出呈白色固体的标题化合物(31mg，22％)。
MS(ES+)C13H15F3N4要求：284，发现：285[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.53(appar s，1H)，7.96(appar s，1H)，7.44(s，1H)，6.32(s，2H)，3.59(s，3H)，3.08-3.05(m，1H)，1.24(d，J＝6.9Hz，6H)。
实例22
1-(4-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-环丁基-1H-咪唑-2-基)丙-1-醇
步骤1：2-((苄基氧基)甲基)-1-环丁基-1H-咪唑
在室温下，向2-(苄基氧基)乙醛(591mg，3.94mmol)在MeOH(500ml)中的溶液中逐滴添加环丁胺(280mg，3.94mmol)，然后添加乙酸铵(303mg，3.94mmol)。然后向该混合物中逐滴添加乙二醛(571mg，3.94mmol)，并将反应在室温下搅拌24h。在减压下去除挥发物，并将剩余的混合物用H2O(500mL)和饱和水性NaHCO3处理，并用EtOAc(3x200mL)萃取。将这些合并的有机层用饱和水性NaCl洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以给出呈黄色泡沫的粗标题化合物(322mg，34％)，将其不经进一步纯化即使用。
MS(ES+)C15H18N2O要求：242，发现：243[M+H]+。
步骤2：2-((苄基氧基)甲基)-1-环丁基-4-碘-1H-咪唑
向来自先前步骤的产物(320mg，1.32mmol)在DMF(2ml)中的溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(891mg，3.96mmol)，并将所得的混合物在90℃下搅拌2h。向该混合物中添加饱和水性Na2S2O3(1ml)和水(10ml)。将该混合物用EtOAc(3x5mL)萃取，并将这些合并的有机层用饱和水性NaCl洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在己烷中的0％至40％EtOAc)，以给出呈淡黄色液体的二碘中间体(385mg)。将该液体溶解于THF(2mL)中，并将所得溶液冷冻至-78℃，然后用异丙基氯化镁在THF中的溶液(2.0M，0.55mL，1.1mmol)处理，并且将所得的混合物在-78℃下搅拌1h。向该混合物中添加饱和水性NH4C1(10mL)并且将这些层分离。将水相用EtOAc(3x5mL)萃取，并将这些合并的有机层用饱和水性NaCl洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在己烷中的0％至50％EtOAc)，以给出呈白色固体的标题化合物(208mg，43％)。
MS(ES+)C15H17IN2O要求：368，发现：369[M+H]+。
步骤3：5-(2-((苄基氧基)甲基)-1-环丁基-1H-咪唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
将来自先前步骤的产物(200mg，0.543mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(164mg，0.570mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(22.2mg，0.027mmol)和水性K2CO3(2.0M，0.543ml，1.086mmol)在DMF(2ml)中的脱气混合物在90℃下搅拌1h。向该混合物中添加水(300ml)和1M水性HCl(50ml)，然后将其用EtOAc(3x300ml)萃取。将水相用10％水性NaOH碱化至pH 5，并且然后用饱和水性NaHCO3碱化至pH8，然后再次用EtOAc(3x200ml)萃取。将这些合并的有机层用饱和水性NaCl洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在DCM中的0％至5％MeOH)，以给出呈灰白色固体的标题化合物(205mg，94％)。
MS(ES+)C21H21F3N4O要求：402，发现：403[M+H]+。
步骤4：(4-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-环丁基-1H-咪唑-2-基)甲醇
将来自先前步骤的产物(200mg，0.497mmol)在TFA(3ml)中的溶液在70℃下搅拌16h，然后在减压下浓缩。将残余物用水稀释，并用NaHCO3调节pH至pH 8。通过过滤分离固体，以给出呈白色固体的标题化合物(128mg，82％)。
MS(ES+)C14H15F3N4O要求：312，发现：313[M+H]+。
步骤5：4-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-环丁基-1H-咪唑-2-甲醛
向来自先前步骤的产物(128mg，0.410mmol)在DCM(4ml)中的溶液中添加MnO2(178mg，2.05mmol)，并将所得的混合物在20℃下搅拌16h。将反应混合物通过Celite过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在DCM中的0％至5％MeOH)，以给出呈白色固体的标题化合物(96mg，75％)。MS(ES+)C14H13F3N4O要求：310，发现：311[M+H]+。
步骤6：1-(4-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-环丁基-1H-咪唑-2-基)丙-1-醇
在0℃下，向来自先前步骤的产物(45mg，0.14mmol)在THF(1m1)中的溶液中添加乙基溴化镁在THF中的溶液(1.0M，0.725ml，0.725mmol)，并将所得的混合物在20℃下搅拌6h。向该混合物中添加饱和水性NH4Cl(5mL)并且分离各层。将水相用EtOAc(3x5mL)萃取，并将这些合并的有机层用饱和水性NaCl洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在DCM中的0％至5％MeOH)，以给出呈黄色固体的标题化合物(8.0mg，16％)。
MS(ES+)C16H19F3N4O要求：340，发现：341[M+H]+。
1H NMR(600MHz，CDCl3-d)δ8.55(appar s，1H)，8.35(appar s，1H)，7.28(s，1H)，5.48(br s，2H)，4.80-4.65(m，2H)，2.68-2.45(m，4H)，2.06-1.75(m，4H)，1.03(t，J＝7.60Hz，3H)。
对于公开为a/b对的化合物，例如，19a和19b，“a”名称是指第一洗脱化合物，并且“b”名称是指最后洗脱化合物。这样的化合物典型地是在立体中心具有(R)或(S)构型的立体异构体，例如差向异构体。每种化合物在本文中单独举例说明，但绝对构型可能尚未表征和指定。a和b((R)和(S))两者以及其外消旋混合物都考虑在本发明的范围内。
表1.合成实例
表2.光谱数据
生物学活性测定
已显示本文所述的化合物在体外结合DLK，并在细胞测定中抑制下游分子靶标的磷酸化。
DLK Kd测定
已在DiscoveRx公司的KINOMEscan KdELECT服务中测定出DLK解离常数(Kd)。
在瞬时转染的HEK293细胞中表达全长人DLK(氨基酸1-859)和NFkB的DNA结合结构域的融合蛋白。从这些HEK 293细胞中，遵照制造商的说明书，在蛋白酶抑制剂完全混合物(罗氏公司(Roche))和磷酸酶抑制剂混合物组II(默克公司(Merck))的存在下，在M-PER提取缓冲液(皮尔斯公司(Pierce))中制备提取物。用嵌合双链DNA标签来标记DLK融合蛋白，该标签含有与用于qPCR读数的扩增子融合的NFkB结合位点(5′-GGGAATTCCC-3′)，将该融合蛋白直接添加至表达提取物中(结合反应中DNA标签的最终浓度为0.1nM)。
将链霉亲和素包被的磁珠(Dynal M280)用生物素酰化的小分子配体在室温下处理30分钟，以产生用于结合测定的亲和树脂。将这些配位合的珠粒用过量的生物素封闭并且用封闭缓冲液(SeaBlock(皮尔斯公司)、1％BSA、0.05％Tween 20、1mM DTT)洗涤以去除未结合的配体并且减少非特异性结合。
通过结合16μl的DNA标记的激酶提取物、3.8μl配位合亲和珠和0.18μl测试化合物(PBS/0.05％Tween 20/10mM DTT/0.1％BSA/2μg/ml经声处理的鲑鱼精子DNA)])来组装结合反应。将提取物直接用于结合测定，无需任何酶纯化步骤，总体储备液稀释度≥10,000倍(最终DNA标记的酶浓度＜0.1nM)。将提取物用DNA标签加载并以两步过程稀释到结合反应中。首先，将提取物在含有10nM DNA标签的1x结合缓冲液(PBS/0.05％Tween20/10mM DTT/0.1％BSA/2μg/ml经声处理的鲑鱼精子DNA)中以1∶100稀释。允许该稀释液在室温下平衡15分钟，随后在1x结合缓冲液中以1∶100稀释。将测试化合物制备为在100％DMSO中的111x储备液。使用具有三个DMSO控制点的11个点的3倍化合物稀释系列来测定Kd。用于Kd测量的所有化合物都通过声传递(非接触式分配)分布在100％DMSO中。然后将化合物直接稀释到测定中，使得DMSO的最终浓度为0.9％。所有反应均在聚丙烯384孔板中进行。每个反应的最终体积为0.02mL。将测定物在室温下在振荡下孵育1小时。然后将珠粒沉淀并用洗涤缓冲液(lx PBS、0.05％Tween 20)洗涤以去除被置换的激酶和测试化合物。将这些洗涤过的珠粒再悬浮于洗脱缓冲液(1x PBS、0.05％Tween 20、0.5μM非生物素酰化的亲和配体)中并且在室温下在振荡下孵育30分钟。通过qPCR测量洗脱物中的激酶浓度。通过向7.5μL含有0.15μM扩增子引物和0.15μM扩增子探针的qPCR主混合液中添加2.5μL激酶洗脱物来组装qPCR反应。qPCR方案由在95℃下10分钟热启动，然后95℃持续15秒、60℃持续1分钟的35个循环组成。
测试化合物处理。将测试化合物制备为在100％DMSO中的111x储备液。使用具有三个DMSO控制点的11个点的3倍化合物稀释系列来测定Kd。用于Kd测量的所有化合物都通过声传递(非接触式分配)分布在100％DMSO中。然后将化合物直接稀释到测定中，使得DMSO的最终浓度为0.9％。使用最好浓度为30,000nM的化合物测定Kd。以一式两份进行Kd测量。
结合常数(Kd)计算。使用希尔(Hill)方程，用标准剂量-响应曲线计算结合常数(Kd)：
将希尔斜率设置为-1。使用符合列文伯格-马夸尔特(Levenberg-Marquardt)算法的非线性最小二乘法来拟合曲线(Levenberg，K.，A method for the solution ofcertain non-linear problems in least squares[解决最小二乘法中某些非线性问题的方法]Q.Appl.Math.[应用数学季刊]2，164-168(1944))。还参见Fabian，M.A.等人A smallmolecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors[临床激酶抑制剂的小分子激酶相互作用图].Nat.Biotechnol.[自然生物技术]23，329-336(2005)；Wodicka，L.M.等人Activation state-dependent binding of small molecule kinaseinhibitors：structural insights from biochemistry[小分子激酶抑制剂的激活状态依赖性结合：来自生物化学的结构见解].Chem Biol.[生物化学]17，1241-9(2010)。
具有较低解离常数的化合物以更高亲和力结合靶标。本文公开的化合物，特别是(但不排他地)具有较低解离常数的那些，可以预期抑制靶标活性并有用于治疗DLK介导的疾病。
磷酸-cJun细胞测定
将用Dox诱导型人DLK稳定转染的HEK293细胞铺板到含有10％胎牛血清、1.5μg/ml多西环素和1μg/ml嘌呤霉素的20μl(40,000细胞/孔)DMEM培养基(不含酚红)的384孔板中。使作为阴性对照的细胞在不存在多西环素的情况下生长。将板在37℃、5％CO2下孵育20h，然后添加DMSO(对照)或在培养基中稀释的化合物。将细胞在37℃下再孵育5h，然后进行裂解，并按照制造商的方案从p-cJun(Ser63)细胞测定试剂盒(Cisbio公司)添加检测抗体。标准剂量响应曲线由使用以下可变斜率模型的基因数据筛选器(Genedata Screener)软件拟合：
信号＝信号阴性对照+(信号DMSO对照-信号阴性对照)/(1+(IC50/剂量)∧希尔斜率)。
只有方程中的信号和剂量被视为已知值。
表3.DLK Kd测定
表4.磷酸-cJun细胞测定
本申请中引用的所有参考文献、专利或申请(美国或外国)均通过引用特比并入，如同本文以其整体书写一样。在出现任何不一致的情况下，本文字面上公开的材料为准。
通过以上的说明，本领域的技术人员可以很容易地确定本发明的实质特征并且在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以对本发明作不同变化和修改，以使它适应不同用途和条件。

Claims (54)

1.一种具有结构式I的化合物：
或其盐或酯，其中：
R1选自H、卤基、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基和卤代环烷氧基；
R2选自H、卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
R3和R4独立地选自H、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基和卤代烷基，这些基团中的任何一个任选地被一至三个R7基团取代；或者R3和R4与插入的原子组合一起形成含有选自C、N和O的原子的环，所述环任选地被一至三个R7基团取代；
R5选自H、卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
R6a和R6b独立地选自H和C1-4烷基；
R7选自酰基、烷氧基、烷基、氨基、氰基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、磺酰基烷基、磺酰胺基烷基、羧基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基和杂芳基，这些基团中的任一个任选地被一至三个R8基团取代；并且
R8选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤基、羟基、氧代、羟基烷基、氨基、羧基、氰基、C3-6环烷基、杂环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、芳基和杂芳基；或者两个R8与插入的原子组合形成由选自C、N和O的原子组成的4-7元环，所述环任选地被一至三个选自氨基、卤基和羟基的基团取代。
2.如权利要求1所述的化合物、或其盐或酯，其中：
R3和R4独立地选自H、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基和卤代烷基，这些基团中的任何一个任选地被一至三个R7基团取代。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R1是三氟甲基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R2和R5是H。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R6a和R6b是H。
6.如权利要求5所述的化合物，其中R3选自二环[3.1.0]己烷-6-基和3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基，并且任选地被一个或多个R7基团取代。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R4选自二环[3.1.0]己烷-6-基和3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基，并且任选地被一个或多个R7基团取代。
8.如权利要求2所述的化合物，其中该化合物具有结构式III：
或其盐或酯，其中：
R1选自H、卤基、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基和卤代环烷氧基；
R2选自H、卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
R3选自H、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基和卤代烷基，这些基团中的任一个任选地被一至三个R7a基团取代；
R5选自H、卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
R6a和R6b独立地选自H和C1-4烷基；
R7a选自酰基、烷氧基、烷基、氨基、氰基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、磺酰基烷基、磺酰胺基烷基、羧基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基和杂芳基，这些基团中的任一个任选地被一至三个R8基团取代；并且
R7b选自H、酰基、烷基、磺酰基烷基、磺酰胺基烷基、羧基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基和杂芳基，这些基团中的任一个任选地被一至三个R8基团取代；并且
R8选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤基、羟基、氧代、羟基烷基、氨基、羧基、氰基、C3-6环烷基、杂环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、芳基和杂芳基；或者两个R8与插入的原子组合形成由选自C、N和O的原子组成的4-7元环，所述环任选地被一至三个选自氨基、卤基和羟基的基团取代。
9.如权利要求8所述的化合物，其中7-氮杂二环[3.1.0]庚烷环具有外型立体化学。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R1是三氟甲基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中R2和R5是H。
12.如权利要求11所述的化合物，其中R6a和R6b是H。
13.如权利要求1所述的化合物、或其盐或酯，其中R3和R4与插入的原子组合一起形成任选地被一至三个R7基团取代的环。
14.如权利要求1所述的化合物，该化合物具有结构式IV：
或其盐或酯，其中：
Y选自O、N(R7b)和CH(R7b)；
R7a选自H、酰基、烷氧基、烷基、氨基、氰基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、磺酰基烷基、磺酰胺基烷基、羧基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基和杂芳基，这些基团中的任一个任选地被一至三个R8基团取代；并且
R7b选自H、酰基、烷基、磺酰基烷基、磺酰胺基烷基、羧基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基和杂芳基，这些基团中的任一个任选地被一至三个R8基团取代；并且
R8选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤基、羟基、氧代、烷氧基、羟基烷基、氨基、羧基、氰基、C3-6环烷基、杂环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、芳基和杂芳基；或者两个R8与插入的原子组合形成由选自C、N和O的原子组成的4-7元环，所述环任选地被一至三个选自氨基、卤基和羟基的基团取代。
15.如权利要求2所述的化合物，其中该化合物具有结构式V：
或其盐或酯，其中：
R1选自H、卤基、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基和卤代环烷氧基；
R2选自H、卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
R3选自H、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基和卤代烷基，这些基团中的任一个任选地被一至三个R7b基团取代；
R5选自H、卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
R6a和R6b独立地选自H和C1-4烷基；
R7a和R7b独立地选自酰基、烷氧基、烷基、氨基、卤基、羟基、磺酰基烷基、磺酰胺基烷基、羧基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基和杂芳基，这些基团中的任一个任选地被一至三个R8基团取代；并且
R8选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤基、羟基、氧代、羟基烷基、氨基、羧基、氰基、C3-6环烷基、杂环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、芳基和杂芳基；或者两个R8与插入的原子组合形成由选自C、N和O的原子组成的4-7元环，所述环任选地被一至三个选自氨基、卤基和羟基的基团取代。
16.如权利要求15所述的化合物，其中二环[3.1.0]庚烷环具有外型立体化学。
17.如权利要求16所述的化合物，其中R7a选自烷基、环烷基和杂环烷基，并且任选地被一至三个R8基团取代。
18.如权利要求17所述的化合物，其中R7a选自哌嗪-1-基、吗啉-1-基、1，4-二氮杂环庚烷-1-基和1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基，并且任选地被一个或两个R8基团取代。
19.如权利要求18所述的化合物，其中R1是三氟甲基。
20.如权利要求19所述的化合物，其中R2和R5是H。
21.如权利要求20所述的化合物，其中R6a和R6b是H。
22.如权利要求21所述的化合物，其中R8选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤基、羟基、氧代、羟基烷基、氨基、羧基、氰基、C3-6环烷基、杂环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、芳基和杂芳基。
23.如权利要求22所述的化合物，其中R8选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤基、羟基、氧代、羟基烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。
24.如权利要求23所述的化合物，其中R8选自C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
25.如权利要求24所述的化合物，其中R7a选自：
26.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自：
或其盐或酯。
27.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有选自以下的结构式：
或其盐或酯。
28.如权利要求1所述的化合物，该化合物用作药物。
29.如权利要求1所述的化合物，该化合物用于制造用于预防或治疗通过抑制DLK而改善的疾病或病症的药物。
30.如权利要求1所述的化合物，该化合物用于治疗由DLK激酶介导的疾病。
31.如权利要求30所述的化合物，其中所述疾病是由中枢神经系统或周围神经系统神经元的创伤性损伤引起的。
32.如权利要求31所述的化合物，其中所述创伤性损伤选自中风、创伤性脑损伤和脊髓损伤。
33.如权利要求30所述的化合物，其中所述疾病是由慢性神经退行性病症引起的。
34.如权利要求33所述的化合物，其中所述神经退行性病症选自阿尔茨海默病、额颞痴呆、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓小脑性共济失调、进行性核上性麻痹、路易体病、化学疗法诱导的周围神经病变、糖尿病神经病变和肯尼迪病。
35.如权利要求30所述的化合物，其中所述疾病是由神经损伤导致的神经病变引起的。
36.如权利要求35所述的化合物，其中所述神经损伤选自化学疗法诱导的周围神经病变和糖尿病神经病变。
37.如权利要求1所述的化合物，该化合物用于治疗认知障碍。
38.如权利要求37所述的化合物，其中所述认知障碍是由药物干预引起的。
39.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1所述的化合物连同药学上可接受的载体。
40.一种抑制DLK的方法，该方法包括使DLK与如权利要求1所述的化合物接触。
41.一种治疗DLK介导的疾病的方法，该方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述疾病是神经性疾病。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述神经性疾病是由中枢神经系统或周围神经系统神经元的创伤性损伤引起的。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述创伤性损伤选自中风、创伤性脑损伤和脊髓损伤。
45.如权利要求42所述的方法，其中所述神经性疾病是由慢性神经退行性病症引起的。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述慢性神经退行性病症选自阿尔茨海默病、额颞痴呆、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓小脑性共济失调、进行性核上性麻痹、路易体病和肯尼迪病。
47.如权利要求42所述的方法，其中所述神经性疾病是由神经损伤导致的神经病变引起的。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述神经损伤选自化学疗法诱导的周围神经病变和糖尿病神经病变。
49.如权利要求41所述的方法，其中所述疾病是认知障碍。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述认知障碍是由药物干预引起的。
51.一种治疗DLK介导的疾病的方法，该方法包括给予：
a.治疗有效量的如权利要求1所述的化合物；和
b.另一种治疗剂。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述DLK介导的疾病是由药物干预引起的认知障碍。
53.如权利要求52所述的方法，其中所述认知障碍是化学疗法诱导的认知障碍。
54.一种在患者中达到效果的方法，该方法包括向患者给予治疗有效量的如权利要求1所述的化合物，其中该效果选自神经元损失减少、脑萎缩减少、神经功能改善、认知改善和精神表现改善。
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