CN115770239B - 呋喃并色酮及药学上可接受的盐在制备治疗周围神经病变的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了呋喃并色酮及其药学上可接受的盐在制备治疗糖尿病周围神经病变和紫杉醇引起的周围神经病变的药物中的用途。呋喃并色酮能够明显改善糖尿病诱导的周围神经病变模型鼠神经传导速度缓慢以及感觉缺失，并且可治疗紫杉醇引起的周围神经病变模型鼠痛觉超敏的症状，显示出双向调节周围神经病变的功效。
Description
技术领域
本发明涉及药物治疗学领域，具体涉及呋喃并色酮及其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备治疗糖尿病周围神经病变、化疗药物引起周围神经病变等外周神经病变的药物中的应用。
背景技术
糖尿病被认为是对全球公共卫生的主要威胁之一，糖尿病周围神经病变(Diabeticperipheralneuropathy,DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症，约50％的糖尿病病人到后期会发展为DPN,它与糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病共同称为糖尿病三联症,DPN不仅给患者带来了极大的肉体和精神痛苦，更严重影响糖尿病患者的生活质量。DPN发病人口目前在世界各地迅速增长，根据国际糖尿病联盟(InternationalDiabetesFederation,IDF)的研究显示，预计到2030年，DPN的患病人口将达到3.66亿人，其中约90％的人患有2型糖尿病。患病人数的增加将对人类健康产生越来越大的影响，并将在未来几十年对中国乃至全球的生产力和经济增长造成严重且不断扩大的压力。由此可见，对DPN的防治已经迫在眉睫，这将成为一个全世界的公共卫生问题。
DPN患者通常出现与周围神经功能障碍相关的症状，包括疼痛、麻木和感觉缺失。前期的DPN患者表现为肢体异常疼痛，发展到后期患者的感觉丧失，肢体麻木，最终发展为糖尿病足，伤口愈合困难，视网膜病变并伴随多脏器衰竭。另外，DPN到后期会发展成为糖尿病足，进而产生溃疡、截肢的风险。糖尿病周围神经病变的发病机制复杂，高血糖是导致周围神经病变的主要原因，DPN是多因素共同作用的结果，包括代谢紊乱，血管损伤，神经营养因子缺乏等。目前对于DPN的治疗没有特效药，除了对糖尿病的基础治疗，还要关注周围神经病变对患者所带来的痛苦。因此，开发出新型抗DPN的治疗药物迫在眉睫。
化疗诱导的周围神经病变(chemotherapy-inducedperipheralneuropathy,CIPN)是神经毒性抗肿瘤药物(如铂类衍生物、紫杉烷、长春花生物碱、埃利布林、硼替佐米和沙利度胺等)治疗肿瘤的一种常见副作用，会对周围神经(感觉神经、运动神经和自主神经)造成不同程度的损伤。临床上，大约50％-90％的化疗患者会受到CIPN的影响，其中，30％-40％具有较高的慢性风险。另外，在治疗后的1-3年里，与CIPN相关的神经病变症状在11％至80％的早期乳腺癌患者中持续存在，严重影响了患者的正常生活。
而其中化疗药物紫杉醇引起的周围神经病变(Paclitaxelinducedperipheralneuropathy,PIPN)发病率极高，首次使用后疼痛发生率为30％-50％，第二次使用后的发生率增加至50％以上。由于其病理机制复杂，目前尚无有效的治疗药物，因此开发有效治疗PIPN的药物具有重要的实用价值和现实意义。
呋喃并色酮，其CAS:82-02-0，其分子式C14H12O5，呋喃并色酮是在阿米芹中发现的主要活性成分。临床用于治疗冠状动脉性疾病，如狭心症、冠状血栓症等。目前对于其改善外周感觉异常和缺失从而起到抗DPN及PIPN的作用未见报道。本发明进一步发现呋喃并色酮具有保护改善外周神经病变的作用，因此本发明进一步发现了它对新的适应症治疗的潜在性。
发明内容
本发明的目的是开发呋喃并色酮及其药学上可接受的盐新的医药用途。即呋喃并色酮或其药学上可接受的盐在制备治疗与外周神经元轴突损伤、外周神经病变药物中的应用。
作为优选，呋喃并色酮及其药学上可接受的盐在制备用于治疗糖尿病周围神经病变和化疗引起的周围神经病变药物中的应用。
作为优选，所述的化疗药物包括紫杉醇、铂类、长春碱引起的周围神经病变。
呋喃并色酮及其药学上可接受的盐能够改善糖尿病诱导的周围神经病变模型鼠神经传导速度缓慢以及感觉缺失。并且能够改善紫杉醇引起的周围神经病变模型鼠疼痛超敏。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物在制备用于治疗糖尿病周围神经病变、化疗药物引起的外周神经病变药物中的应用，所述药物组合物包含呋喃并色酮或其药学上可接受的盐及药学上可接受的辅料。
作为更加优选，所述药学上可接受的盐，包括无机酸盐或有机酸盐，例如苹果酸盐、柠檬酸盐、磺酸盐等。
有益效果：本发明通过大量实验，发现呋喃并色酮的新的作用机制和药效，实验结果显示呋喃并色酮具有很好的保护外周感觉神经元的作用，呋喃并色酮不但能够明显改善糖尿病诱导的周围神经病变模型鼠神经传导速度缓慢以及感觉缺失，并且可治疗紫杉醇引起的周围神经病变模型鼠痛觉超敏的症状。显示出双向调节周围神经病变的功效。
附图说明
图1-3呋喃并色酮(Khellin)能够明显改善1型糖尿病周围神经病变的运动神经传导速度及感觉缺失。###P<0.001代表模型组vs.对照组；***P<0.001代表呋喃并色酮(2.5mg/kg)处理组vs.模型组,&&&P<0.001代表呋喃并色酮(5mg/kg)处理组vs.模型组。双因素方差分析。
图4-6呋喃并色酮(Khellin)能够明显改善紫杉醇引起的周围神经病变的感觉异常。###P<0.001代表模型组vs.对照组；***P<0.001代表呋喃并色酮(7mg/kg)处理组vs.模型组,&&&P<0.001代表呋喃并色酮(15mg/kg)处理组vs.模型组。双因素方差分析。
图7为呋喃并色酮的结构式。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不应解释为限制本发明
实施例1呋喃并色酮改善糖尿病周围神经病变的运动神经传导速度缓慢以及感觉缺失。
本发明在链脲佐菌素(STZ)诱导的1型糖尿病小鼠中检测呋喃并色酮对糖尿病周围神经病变的运动神经传导速度以及痛觉响应的影响，实验表明呋喃并色酮具有明显的改善糖尿病周围神经病变的运动神经传导速度缓慢以及感觉缺失的作用。
1、实验原理
1)运动神经传导速度检测实验：①电极放置：刺激电极置于神经干，记录电极置于肌腹，参考电极置于肌腱；地线置于刺激电极和记录电极之间。②运动神经传导速度的计算：超强刺激神经干远端和近端，在该神经支配的肌肉上可记录到2次复合肌肉动作电位，测定其不同的潜伏期，用远端和近端之间的距离除以两点间潜伏期差，即为神经的传导速度。计算公式为：神经传导速度(m/s)＝两点间距离(cm)×10/两点间潜伏期差。
2)机械痛检测实验：本实验基于当啮齿类动物的爪受到一个机械刺激，它们会缩回反射。Vonfrey可提供0.4–4.0g的刺激力，尼龙丝的粗细及伸出长度决定提供刺激力的大小。实验根据实际情况选定粗细得当的尼龙丝，调节适当的伸出长度，垂直地刺激皮肤，可通过调节伸长、更换尼龙丝调整刺激力大小，直到尼龙丝弯曲，以此来评估小鼠对痛觉的反应。一只鼠测定六次以确定阈值，根据50％threshold＝(10^(xf+kδ))/10000计算小鼠50％的机械痛觉阈值。
3)热痛检测实验：将小鼠放置在四隔围箱中的一隔中适应环境30min。然后将红外光源移到玻璃板下面对准小鼠的右足足底，调节红外发生器上的按键启动红外刺激。当小鼠一旦感觉到疼痛便会做出反应，比如缩足、舔足、跺脚和抬腿等，这一过程会导致红外光源切断，发热反射突然下降，这样反应计时器就会停止计时。撤回反应时间几乎可以计算到0.1s。当需要进行许多小鼠的试验时，4个隔子同时进行试验，可以提高效率。为了避免伤害，控制最长停止时间为25s。记录各组动物响应热辐射的时间，每只小鼠检测3次，每次间隔15min左右，统计每只小鼠平均缩足时间，以此评估小鼠对热痛的敏感性。
4)Vonfrey纤维丝测痛仪和红外热痛测试仪均购于UGO公司。
2、实验材料与方法
DPN动物模型：C57BL/6J小鼠购自北京维通利华，适应性饲养一周后腹腔注射STZ(150mg/kg)，4-7天测定血糖，挑选血糖大于16mmol/L的小鼠。造模成功后每周检测体重、血糖、机械痛和热痛，STZ注射6周后机械痛、热痛阈值增加及神经传导速度减慢，即出现DPN症状，随后根据体重和血糖进行分组，分别为空白组(含有2％DMSO和4％吐温-80的生理盐水)，模型组(STZ)、STZ+呋喃并色酮(2.5mg/kg/day)低剂量给药组、STZ+呋喃并色酮(5mg/kg/day)高剂量给药组。
所有动物均采用腹腔注射的给药方式，持续给药4周，给药期间正常组和模型组均给予2％的DMSO和4％的吐温-80的生理盐水。呋喃并色酮溶液配制方法如下：称取适量呋喃并色酮粉末，溶解在含有2％的DMSO中，然后加入4％的吐温-80助溶，混匀后再加入94％的生理盐水。在给药的四周时间内，每周监测小鼠的机械痛、热痛阈值。运动神经传导速度分别于STZ注射第0周、第4周和第10周的时候检测。
3、实验结果
实验结果如图1-3所示，呋喃并色酮能够提高1型糖尿病周围神经病变模型鼠的运动神经传导速度，缩短热痛阀值，缩短热痛觉潜伏期。显示出很好的治疗糖尿病周围神经病变的功效。
实施例2呋喃并色酮改善PIPN模型鼠痛觉超敏。
本发明在PIPN模型小鼠中检测呋喃并色酮对痛觉响应的影响，实验表明呋喃并色酮明显改善PIPN模型鼠痛觉超敏的症状。
1、实验原理
1)机械痛觉实验：基于当啮齿类动物的爪受到一个机械刺激，他们会缩回反射。Vonfrey纤维丝可提供0.4–4.0g的刺激力，纤维丝的粗细及伸出长度决定提供刺激力的大小。实验根据实际情况选定粗细得当的纤维丝，调节适当的伸出长度，垂直地刺激皮肤，可通过调节伸长、更换纤维丝调整刺激力大小，直到纤维丝弯曲，以此来评估小鼠对痛觉的反应。一只鼠测定六次以确定阈值，根据50％threshold＝(10^(xf+kδ))/10000计算小鼠50％的机械痛觉阈值。
2)热痛觉实验：基于啮齿类动物的爪受到红外热刺激时，当它们感到疼痛便会做出反应，比如缩足、舔足、跺脚和抬腿等，这一过程会导致红外光源切断，发热反射突然骤降，反应计时器便会停止计时，此时间为小鼠的热痛觉潜伏期。
3)冷痛觉实验：小鼠放入冷热板测痛仪中适应30min，然后将冷板温度调至4℃，检测小鼠在30s内对冷刺激做出反应的潜伏期。观察记录小鼠出现快速撤退、轻弹、跺脚、舔脚等反应的时间，此时间便为小鼠的冷痛反应时间。为避免在4℃环境中过长对小鼠造成伤害，设置阈值时间为30s，如若在30s内小鼠没有对冷刺激做出反应，则记录其对冷刺激的反应潜伏期为30s。每只小鼠检测3次，试验间隔15min，使用平均潜伏期评估小鼠对冷刺激的敏感性。
4)Vonfrey纤维丝测痛仪、红外热痛测试仪以及冷热板测痛仪均购于UGO公司。
2、实验材料与方法
PIPN动物模型：健康的7周龄C57/BL6N雄性小鼠购自北京维通利华实验动物有限公司。适应性喂养一周时间，对小鼠进行造模，每隔一天腹腔注射4mg/kg/day的紫杉醇(PTX)，共四次，7天后检测机械痛、热痛及冷痛阈值降低，即出现PIPN症状。随后根据疼痛的阈值的结果对小鼠进行分组，分别为正常组(含2％的DMSO和4％的吐温-80的生理盐水)，模型组(PTX)、PTX+呋喃并色酮(7mg/kg/day)低剂量给药组、PTX+呋喃并色酮(15mg/kg/day)高剂量给药组。PTX溶液浓度为0.4mg/mL。配制方法如下：避光称取适量PTX粉末，将其溶解在适量无水乙醇中，再加入等量聚氧乙烯蓖麻油使其浓度为6mg/mL，再用0.9％生理盐水稀释至0.4mg/mL。所有动物均采用腹腔注射的给药方式，持续给药4周，给药期间空白组和模型组均给2％的DMSO和4％的吐温-80的生理盐水。
3、实验结果
结果如图4-6所示，呋喃并色酮改善PTX引起的外周感觉异常，包括降低模型小鼠对机械痛、热痛及冷痛痛觉超敏异常反应。显示出很好的治疗化疗药物紫杉醇引起的周围神经病变的功效。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1.呋喃并色酮及其药学上可接受的盐在制备治疗化疗药物引起的周围神经病变的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的化疗药物包括紫杉醇、铂类、长春碱引起的周围神经病变。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，呋喃并色酮及其药学上可接受的盐能够改善紫杉醇引起的周围神经病变模型鼠疼痛超敏症状。
4.一种药物组合物在制备用于治疗化疗药物引起的周围神经病变的药物中的应用，所述药物组合物包含呋喃并色酮或其药学上可接受的盐及药学上可接受的辅料。
5.根据权利要求1~4任一项所述的应用，其特征在于，所述的盐包括苹果酸盐、柠檬酸盐或磺酸盐。
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