JP2023532718A - Ｒｉｐ１ｋ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

受容体相互作用タンパク質－１（ＲＩＰ１）キナーゼ阻害剤化合物などのキナーゼ阻害化合物、並びにそのような阻害化合物を含む薬学的組成物及び組み合わせが本明細書に開示される。本開示の化合物、薬学的組成物、及び／又は組み合わせは、キナーゼに関連する疾患又は状態、特にＲＩＰ１に関連する疾患又は状態を治療又は予防するために使用され得る。【選択図】なし

Description

本開示は、受容体相互作用タンパク質－１キナーゼ（「ＲＩＰ１」）を阻害するための、並びにＲＩＰ１に関連する疾患及び／又は状態を治療するためなどの、化合物、並びに化合物を作製及び使用する方法に関する。
受容体相互作用タンパク質－１キナーゼ（本明細書では「ＲＩＰ１」と称される）は、チロシンキナーゼ様ファミリーに属し、生来の免疫シグナル伝達に関与するセリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。ＲＩＰ１は、細胞シグナル伝達の調節において中心的な役割を果たし、プログラム細胞死におけるその役割は、炎症性腸疾患、乾癬、並びに炎症及び／又は壊死性細胞死と関連する他の疾患及び／又は状態などの様々な炎症性疾患に関連する。
以下の式による化合物であって、
Figure 2023532718000002
 式中、
Ｘが、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、及びＮＲａから選択され、
Ｒａが、出現ごとに、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アシルから選択され、
Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３が、Ｎ、Ｎ（Ｒａ）、Ｏ、Ｃ（Ｒｂ）１－２、及びＣ＝Ｏからなる群から独立して選択され、
Ｒｂが、水素、Ｃ１－６アルキル、及びハロから選択され、
Ｚが、Ｃ（Ｒｃ）又はＮＲｃであり、
Ｒｃが、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子が任意選択的に割り込んでいてもよい、１つ以上のＲ１基で任意選択的に置換されているＣ１－４不飽和炭素鎖であり、
Ｒｚが、Ｎ、ＣＨ、又はＣ（Ｒ１）であり、ＺＲｃ及びそれらが結合している炭素と一緒になって、ｍ Ｒ１基で任意選択的に置換されている５若しくは６員ヘテロアリール又は６員アリール環を形成し、
Ｒ１が、ハロゲン、リンカー－Ｒ６基であり、式中、リンカーが、結合、（Ｃ１－Ｃ４）アルカニル、（Ｃ１－Ｃ４）アルケニル、又は（Ｃ１－Ｃ４）アルキニルであり、１つ以上のＲｂによって任意選択的に置換されており、Ｒ６が、Ｒｅ、－Ｃ（Ｒｆ）３、又は－Ｃ（Ｒｆ）＝Ｃ（Ｒｆ）２であり、
Ｒ２が、Ｒａであり、
環Ｂが、５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ３が、出現ごとに、Ｒｂ及びＯＲａから独立して選択され、
Ｌが、Ｏ、ＮＲａ、又はアルキレンであり、
Ｗが、ｐ Ｒ４によって任意選択的に置換されている５～１０員アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ４が、出現ごとに、Ｒｂ及びＯＲａから選択され、
Ｒｄが、出現ごとに、水素、Ｃ１－６アルキル、アラルキル、Ｃ５－１０アリール若しくはヘテロアリールから独立して選択されるか、又は２つのＲｄが、それらが両方とも結合している窒素と一緒になって、１つ以上のＲｅによって任意選択的に置換されているＣ３－１０ヘテロ環式基を形成し、
Ｒｅが、出現ごとに独立して、ハロ、－ＯＲｄ、－ＳＲｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＮＲｄＲｄ、－Ｓｉ（Ｒａ）３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄであり、
Ｒｆが、出現ごとに独立して、Ｒａ、Ｒｂ、若しくはＲｅであるか、又は２つのＲｆ基が、そこに結合している炭素原子と一緒になって、各々が１つ以上のＲｅで任意選択的に置換されているＣ３－６シクロアルキル基若しくはＣ３－１０ヘテロ環式基を提供し、
ｍが、１、２、３、又は４であり、
ｎが、０、１、又は２であり、
ｐが、０、１、２、３、４、又は５である、化合物が、本明細書に開示される。
加えて、化合物を作製するための方法及び中間体が、薬学的製剤、並びに化合物及び製剤を使用するための方法とともに開示される。本発明の前述及び他の目的、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明からより明らかになるであろう。
Ｉ．用語の概要
以下の用語及び方法の説明は、本開示をより良好に説明し、本開示の実施において当業者を導くために提供される。単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈で明確に別段指示されない限り、１つ又は２つ以上を指す。「又は」という用語は、別段文脈が明確に示されない限り、記述される代替的な要素の単一の要素、又は２つ以上の要素の組み合わせを指す。本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」を意味する。したがって、「Ａ又はＢを含む」は、追加の要素を除外せずに「Ａ、Ｂ、又はＡ及びＢを含む」ことを意味する。本明細書で引用された特許及び特許出願を含む全ての参考文献は、参照により組み込まれる。
別段示されない限り、明細書又は特許請求の範囲で使用される構成成分の量、分子量、パーセンテージ、温度、時間などを表す全ての数字は、「約」という用語によって変更されるものとして理解されるものである。したがって、別段指示されない限り、暗黙的又は明示的に、記載の数値パラメータは、求められる所望の特性及び／又は標準的な試験条件／方法の下での検出限界に依存し得る近似値である。考察される先行技術から実施形態を直接的かつ明示的に区別する場合、「約」という単語が明示的に記載されない限り、実施形態の数値は近似値ではない。
別段説明されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似又は同等の方法及び材料が本開示の実施又は試験に使用され得るが、好適な方法及び材料が以下に記載される。それらの材料、方法、及び例は、例証にすぎず、限定するようには意図されていない。
本明細書で使用される場合、例えば、「置換アリールＣ１－８アルキル」という用語における「置換」という用語は、全ての続く修飾語句を指し、置換が、アリールＣ１－８アルキル基の、「Ｃ１－８アルキル」部分、「アリール」部分、又は両方の部分に生じ得る。
「置換」は、指定された基又は部分を修飾するために使用される場合、指定された基又は部分のうちの少なくとも１つ、おそらく２つ以上の水素原子が、以下に定義されるのと同じか又は異なる置換基で独立して置き換えられることを意味する。特定の実施形態では、基、部分、又は置換基は、「非置換」又は「置換」のいずれかとして別段明示的に定義されない限り、置換又は非置換であり得る。したがって、本明細書の指定される基のうちのいずれも、別段文脈が示さない限り、又は特定の構造式が置換を排除しない限り、非置換又は置換であり得る。特定の実施形態では、置換基は、置換されるものとして明示的に定義されてもされなくてもよいが、依然として任意選択的に置換されることが企図される。例えば、「脂肪族」又は「環式」部分は、非置換又は置換であり得るが、「非置換脂肪族」又は「非置換環式」は置換されていない。
指定された基又は部分の飽和炭素原子上の１個以上の水素原子を置換するための「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」又は「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」。本明細書で使用される場合、例えば、「置換アリールＣ１－８アルキル」という用語における「置換」という用語は、全ての続く修飾語句を指し、置換が、アリールＣ１－８アルキル基の、「Ｃ１－８アルキル」部分、「アリール」部分、又は両方の部分に生じ得る。
「置換」は、指定された基又は部分を修飾するために使用される場合、指定された基又は部分のうちの少なくとも１つ、おそらく２つ以上の水素原子が、以下に定義されるのと同じか又は異なる置換基で独立して置き換えられることを意味する。特定の実施形態では、基、部分、又は置換基は、「非置換」又は「置換」のいずれかとして別段明示的に定義されない限り、置換又は非置換であり得る。したがって、本明細書の指定される基のうちのいずれも、別段文脈が示さない限り、又は特定の構造式が置換を排除しない限り、非置換又は置換であり得る。特定の実施形態では、置換基は、置換されるものとして明示的に定義されてもされなくてもよいが、依然として任意選択的に置換されることが企図される。例えば、「脂肪族」又は「環式」部分は、非置換又は置換であり得るが、「非置換脂肪族」又は「非置換環式」は置換されていない。
本明細書に記載の指定された基又は部分の飽和炭素原子上の１個以上の水素原子を置換するための「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」又は「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、別段指定されない限り、－Ｒ６０、ハロ、＝Ｏ、－ＯＲ７０、－ＳＲ７０、－Ｎ（Ｒ８０）２、ハロアルキル、ペルハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＯ２、＝Ｎ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｒ７０、－ＳＯ３ －Ｍ＋、－ＳＯ３Ｒ７０、－ＯＳＯ２Ｒ７０、－ＯＳＯ３ －Ｍ＋、－ＯＳＯ３Ｒ７０、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）２（Ｍ＋）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）２Ｍ２＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ－Ｍ＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、－ＣＯ２ －Ｍ＋、－ＣＯ２Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２、－Ｃ（ＮＲ７０）（Ｒ８０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、－ＯＣＯ２ －Ｍ＋、－ＯＣＯ２Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－ＮＲ７０ＣＯ２ －Ｍ＋、－ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２、－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、及び－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｎ（Ｒ８０）２であり得、式中、Ｒ６０が、Ｃ１－１０脂肪族、ヘテロ脂肪族、又は脂環式、典型的にはＣ１－６脂肪族、より典型的にはＣ１－６アルキルであり、Ｒ６０が、任意選択的に置換され得、各Ｒ７０が、出現ごとに独立して、水素、又はＲ６０であり、各Ｒ８０が、出現ごとに独立して、Ｒ７０であるか、あるいは２つのＲ８０基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個の同じか若しくは異なる追加のヘテロ原子を任意選択的に含む３～７員ヘテロ脂環式を形成し、そのＮが、Ｈ又はＣ１－Ｃ３アルキル置換などのＲ７０置換を任意選択的に有し、各Ｍ＋が、正味の単一の正電荷を有する対イオンである。各Ｍ＋は、出現ごとに独立して、例えば、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋などのアルカリ金属イオン、＋Ｎ（Ｒ６０）４などのアンモニウムイオン、リジンイオン若しくはアルギニンイオンなどのプロトン化アミノ酸イオン、又は、［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５、若しくは［Ｂａ２＋］０．５などのアルカリ土類金属イオンである（下付き文字「０．５」は、例えば、そのような二価のアルカリ土類イオンの対イオンのうちの１つが、本開示の化合物のイオン化形態であり得、塩化物などの他の典型的な対イオン、又は２つのイオン化化合物が、そのような二価のアルカリ土類イオンの対イオンとして機能し得るか、又は二重イオン化化合物が、そのような二価のアルカリ土類イオンの対イオンとして機能し得ることを意味する）。具体例として、－Ｎ（Ｒ８０）２としては、－ＮＨ２、－ＮＨ－アルキル、－ＮＨ－ピロリジン－３－イル、Ｎ－ピロリジニル、Ｎ－ピペラジニル、４Ｎ－メチル－ピペラジン－１－イル、Ｎ－モルホリニルなどが挙げられる。単一の炭素上の任意の２つの水素原子はまた、例えば、＝Ｏ、＝ＮＲ７０、＝Ｎ－ＯＲ７０、＝Ｎ２、又は＝Ｓで置き換えられ得る。
不飽和炭素を含有する基の不飽和炭素原子上の水素原子を置き換えるための置換基は、別段指定されない限り、－Ｒ６０、ハロ、－Ｏ－Ｍ＋、－ＯＲ７０、－ＳＲ７０、－Ｓ－Ｍ＋、－Ｎ（Ｒ８０）２、ペルハロアルキル、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｒ７０、－ＳＯ３ －Ｍ＋、－ＳＯ３Ｒ７０、－ＯＳＯ２Ｒ７０、－ＯＳＯ３ －Ｍ＋、－ＯＳＯ３Ｒ７０、－ＰＯ３ －２（Ｍ＋）２、－ＰＯ３ －２Ｍ２＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ－Ｍ＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、－ＣＯ２ －Ｍ＋、－ＣＯ２Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、－Ｃ（ＮＲ７０）Ｎ（Ｒ８０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、－ＯＣＯ２ －Ｍ＋、－ＯＣＯ２Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－ＮＲ７０ＣＯ２ －Ｍ＋、－ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２、－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、及び－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｎ（Ｒ８０）２であり、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０、及びＭ＋は、先に定義されたとおりである。独立した実施形態では、置換基は、－Ｏ－Ｍ＋、－ＯＲ７０、－ＳＲ７０、又は－Ｓ－Ｍ＋ではない。
そのような窒素原子を含有する基の窒素原子上の水素原子を置き換えるための置換基は、別段指定されない限り、－Ｒ６０、－Ｏ－Ｍ＋、－ＯＲ７０、－ＳＲ７０、－Ｓ－Ｍ＋、－Ｎ（Ｒ８０）２、ペルハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、－ＳＯ３ －Ｍ＋、－ＳＯ３Ｒ７０、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、－ＯＳＯ３ －Ｍ＋、－ＯＳＯ３Ｒ７０、－ＰＯ３ ２－（Ｍ＋）２、－ＰＯ３ ２－Ｍ２＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ－Ｍ＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、－ＣＯ２Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、－Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、－ＯＣＯ２Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２、－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、及び－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｎ（Ｒ８０）２であり、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０、及びＭ＋は、先に定義されたとおりである。
一実施形態では、置換されている基は、上記のものから選択される少なくとも１つの置換基を特定の部分に可能な最大数の置換基、例えば、１～５つの置換基、１つの置換基、２つの置換基、３つの置換基、４つの置換基、又は５つの置換基を有する。
加えて、基又は部分が置換された置換基で置換されている実施形態では、そのような置換された置換基の入れ子は３つまでに制限され、それによってポリマーの形成を防止する。したがって、親構造に結合している、それ自体が第３の基の置換基である第２の基の置換基である第１の基を含む基又は部分において、第１の（最も外側の）基は、非置換の置換基でのみ置換され得る。例えば、－（アリール－１）－（アリール－２）－（アリール－３）を含む基において、アリール－３は、それ自体が置換されていない置換基でのみ置換され得る。
本明細書で定義される任意の基又は部分は、構造の他の部分への基又は部分の接続性が明示的に記述されない限り、又は文脈によって暗示されない限り、例示的な種と比較して、原子価規則を考慮すること、及び／又は官能価を考慮することなどによって当業者に理解されるであろうように、親又はコア構造などの開示の構造の任意の他の部分に接続され得る。
「脂肪族」は、実質的に炭化水素系の基又は部分を指す。脂肪族基又は部分は、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基（並びにアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン基）を含む非環式、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はシクロアルキニルを含み、直鎖及び分岐鎖の配置、並びに同様に全ての立体異性体及び位置異性体を更に含む、脂環式基又は部分などのそれらの環式バージョンであり得る。別段明示的に記述されない限り、脂肪族基は、非環式脂肪族基若しくは部分では、１～２５個の炭素原子（Ｃ１－２５）、例えば、１～１５（Ｃ１－１５）、１～１０（Ｃ１－１０）、１～６（Ｃ１－６）、若しくは１～４個の炭素原子（Ｃ１－４）、又は脂環式基若しくは部分では、３～１５（Ｃ３－１５）、３～１０（Ｃ３－１０）、３～６（Ｃ３－６）、又は３～４個の炭素原子（Ｃ３－４）を含有する。脂肪族基は、「非置換脂肪族」又は「置換脂肪族」と明示的に称されない限り、置換又は非置換であり得る。脂肪族基は、１つ以上の置換基（脂肪族鎖の各メチレン炭素に対して最大２つの置換基、又は脂肪族鎖の－Ｃ＝Ｃ－二重結合の各炭素に対して最大１つの置換基、又は末端メチン基の炭素に対して最大１つの置換基）で置換され得る。
「低級脂肪族」は、１～６（Ｃ１－６）、若しくは１～４（Ｃ１－４）の炭素原子などの１～１０個の炭素原子（Ｃ１－１０）、又は低級脂環式基では、３～６つ（Ｃ３－６）の炭素原子などの３～１０個（Ｃ３－１０）を含有する脂肪族基を指す。
「アルコキシ」は、Ｒが、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキル基である、基－ＯＲを指す。ある特定の例では、Ｒは、Ｃ１－６アルキル基又はＣ３－６シクロアルキル基である。メトキシ（－ＯＣＨ３）及びエトキシ（－ＯＣＨ２ＣＨ３）は、例示的なアルコキシ基である。置換アルコキシでは、Ｒは、置換アルキル又は置換シクロアルキルであり、本開示の化合物での例としては、－ＯＣＦ２Ｈなどのハロアルコキシ基が挙げられる。
「アルコキシアルキル」は、Ｒが、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキル基である、基－アルキル－ＯＲを指し、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３は、例示的なアルコキシアルキル基である。
「アルキル」は、１～少なくとも２５個（Ｃ１－２５）の炭素原子、より典型的には１～６個（Ｃ１－６）の炭素原子などの１～１０個（Ｃ１－１０）の炭素原子を有する飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。アルキル部分は、置換又は非置換であり得る。例として、この用語としては、メチル（ＣＨ３）、エチル（－ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－プロピル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソプロピル（－ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎ－ブチル（－ＣＨ２－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（－ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）２）、ｓｅｃ－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ｔ－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）３）、ｎ－ペンチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、及びネオペンチル（－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）などの線状及び分岐状ヒドロカルビル基が挙げられる。
「アルキレン」は、二価のアルキル基又はアルキル鎖を指す。上記のアルキル基と同様に、そのようなアルキレン基は、任意選択的に、上記の１つ以上の置換基で置換されている。例として、そのようなアルキレン基としては、－ＣＨ２、－ＣＨ（Ｍｅ）、－Ｃ（Ｍｅ）２、－ＣＦ２－、－ＣＨ（Ｆ）、－ＣＨ２ＣＨ２－などが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に開示されるように、そのようなアルキレン部分は、連結基として有用である。
同様に、「アルケニレン」及び「アルキニレン」という用語は、それぞれ少なくとも１つのアルケン又は少なくとも１つのアルキンを含有する二価の脂肪族鎖を指す。そのようなアルケニレン及びアルキニレン基は、上記の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
「アミノ」は、各Ｒが、独立して、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール及びヘテロアリールの両方を含む芳香族、若しくはヘテロ脂環式から選択されるか、又は２つのＲ基が、それが結合している窒素と一緒になってヘテロ環式環を形成する、基－ＮＨ２、－ＮＨＲ、又は－ＮＲＲを指す。そのようなヘテロ環式環の例としては、２つのＲ基が、それらに結合している窒素と一緒になって、任意選択的に、基
Figure 2023532718000003
 などにおける－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒｇ）などの１つ又は２つのヘテロ原子基が割り込んだ、－（ＣＨ２）２－５－環を形成し、Ｒｇが、Ｒ７０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２であるものが挙げられる。
「アミド」は、Ｒが、水素、ヘテロ脂肪族、又はアルキル、特にＣ１－６アルキルなどの脂肪族である、基－Ｎ（Ｒ）アシルを指す。
「芳香族」は、別段指定されない限り、単一の環（例えば、フェニル、ピリジニル、又はピラゾリル）又は少なくとも１つの環が芳香族である複数の縮合環（例えば、ナフチル、インドリル、又はピラゾロピリジニル）を有する、５～１５個の環原子の環式の共役基又は部分を指す、すなわち、少なくとも１つの環、及び任意選択的に複数の縮合環は、連続的な非局在化π電子系を有する。典型的には、面外のπ電子の数は、ヒュッケル則（４ｎ＋２）に対応する。親構造への結合点は、典型的には、縮合環系の芳香族部分を通じている。例えば、
Figure 2023532718000004
 しかしながら、ある特定の例では、文脈又は明示的な開示は、結合点が、縮合環系の非芳香族部分を通じていることを示し得る。例えば、
Figure 2023532718000005
 芳香族基又は部分は、アリール基若しくは部分などの環内に炭素原子のみを含み得るか、又はヘテロアリール基若しくは部分などに１つ以上の環炭素原子及び孤立電子対を含む１つ以上の環ヘテロ原子（例えば、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｐ、又はＳｉ）を含み得る。別段記述されない限り、芳香族基は、置換又は非置換であり得る。
「アリール」は、別段指定されない限り、少なくとも１つの環が芳香族である単一の環（例えば、フェニル）又は複数の縮合環を有する、（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、ベンゾジオキソールなどの）６～１５個の炭素原子の芳香族炭素環式基を指す。任意の芳香族環部分がヘテロ原子を含有する場合、その基は、ヘテロアリールであり、アリールではない。アリール基は、例えば、単環式、二環式、三環式、又は四環式であり得る。別段記述されない限り、アリール基は、置換又は非置換であり得る。
「脂肪族」は、脂肪族部分を介して親に結合したアリール基を指す。脂肪族としては、ベンジル及びフェニルエチルなどのアラルキル又はアリールアルキル基が挙げられる。
「カルボキシル」は、－ＣＯ２Ｈを指す。
「カルボキサミド」は、－Ｃ（Ｏ）アミノを指す。
「カルボキシルエステル」又は「カルボキシエステル」は、Ｒが、脂肪族、ヘテロ脂肪族、又は（アリール及びヘテロアリールの両方を含む）芳香族である、基－Ｃ（Ｏ）ＯＲを指す。
「カルボキシレート」は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－又はその塩を指す。
「シアノ」は、基－ＣＮを指す。
「脂環式」は、単一の環（例えば、シクロヘキシル）、又は縮合、架橋、若しくはスピロ環式系などにおける複数の環を有する環式の脂肪族基を指し、系の環又は環のうちの少なくとも１つが、脂肪族である。典型的には、親構造への結合点は、多環系の脂肪族部分を通じている。脂環式としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニルを含む飽和及び不飽和系が挙げられる。脂環式基は、３～２５個の炭素原子、例えば、３～１５、３～１０、又は３～６個の炭素原子を含有し得る。別段記述されない限り、脂環式基は、置換又は非置換であり得る。例示的な脂環式基としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、又はシクロヘキセニルが挙げられる。
「ハロ」、「ハロゲン化物」、又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル部分を指す。例示的なハロアルキル部分としては、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、及び－ＣＦ３が挙げられる。
「ヘテロ脂肪族」は、少なくとも１個のヘテロ原子及び少なくとも１個の炭素原子を有する脂肪族化合物又は基を指す、すなわち、少なくとも２個の炭素原子を含む脂肪族化合物又は基からの少なくとも１個の炭素原子が、少なくとも１つの孤立電子対を有する原子、典型的には窒素、酸素、リン、ケイ素、又はイオウで置き換えられている。ヘテロ脂環式基などのヘテロ脂肪族化合物又は基は、置換若しくは非置換、分岐若しくは非分岐、キラル若しくはアキラル、及び／又は非環式若しくは環式であり得る。
「ヘテロアリール」は、別段指定されない限り、少なくとも１個の炭素原子、及びＮ、Ｓ、Ｏ、Ｐ、又はＳｉなどの少なくとも１個のヘテロ原子を含む、５～１５個の環原子を有する芳香族基又は部分を指す。ヘテロアリール基又は部分は、単一の環（例えば、ピリジニル、ピリミジニル、又はピラゾリル）又は複数の縮合環（例えば、インドリル、ベンゾピラゾリル、又はピラゾロピリジニル）を含み得る。ヘテロアリール基又は部分は、例えば、単環式、二環式、三環式、又は四環式であり得る。別段記述されない限り、ヘテロアリール基又は部分は、置換又は非置換であり得る。
「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ」、及び「ヘテロ環」は、芳香族及び非芳香族環系の両方を指し、より具体的には、少なくとも１個の炭素原子、典型的には複数の炭素原子、及び１～５個などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む安定な３～１５員環部分を指す。ヘテロ原子は、窒素、リン、酸素、ケイ素、又はイオウ原子であり得る。ヘテロシクリル部分は、単環式部分であり得るか、又は二環式若しくは三環式環系などにおけるように複数の環を含み得、ただし、環のうちの少なくとも１つが、ヘテロ原子を含有する。そのような多環部分としては、縮合又は架橋環系、並びにスピロ環式系を挙げることができ、ヘテロシクリル部分の任意の窒素、リン、炭素、ケイ素、又はイオウ原子は、任意選択的に様々な酸化状態に酸化され得る。便宜上、窒素、具体的には、限定されないが環状芳香族窒素として定義されるものは、特定の例においてそのように明らかに定義されていないが、それらの対応するＮ－オキシド形態を含むことを意味する。したがって、例えば、ピリジニル環を有する化合物では、明示的に除外されない限り、又は文脈によって除外されない限り、対応するピリジニル－Ｎ－オキシドは、開示の別の化合物として含まれる。加えて、環状窒素原子は、任意選択的に四級化され得る。ヘテロ環としては、ヘテロアリール部分、及び部分的又は完全に飽和したヘテロシクリル環であるヘテロアリシクリル又はヘテロ脂環式部分が挙げられる。ヘテロシクリル基の例としては、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾイル、シノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノオキサジニル、ナフタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、ジアゼビシクロヘプタン、ジアザパン（ｄｉａｚａｐａｎｅ）、ジアゼピン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエリイル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルフォン、ジオキサホスホラニル、及びオキサジアゾリルが挙げられる。
「ヒドロキシル」は、基－ＯＨを指す。
「ニトロ」は、基－ＮＯ２を指す。
「ホスフェート」は、各－ＯＲ’が、独立して－ＯＨ；－Ｏ－アルキル若しくは－Ｏ－シクロアルキルなどのＯ－脂肪族；－Ｏ－アリール及び－Ｏ－ヘテロアリールの両方を含む－Ｏ－芳香族；－Ｏ－アラルキルであるか、又は－ＯＲ’が、Ｍ＋が、単一の正電荷を有する対イオンである－Ｏ－Ｍ＋である、基－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２を指す。各Ｍ＋は、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋などのアルカリイオン、＋Ｎ（Ｒ”）４（Ｒ”が、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、又は（アリール及びヘテロアリールの両方を含む）芳香族である）などのアンモニウムイオン、又は［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５、若しくは［Ｂａ２＋］０．５などのアルカリ土類イオンであり得る。ホスホノオキシアルキルは、例えば、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（Ｏ－Ｎａ＋）２などの－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２又はその塩などの基－アルキル－ホスフェートを指し、（（（ジアルコキシホスホリル）オキシ）アルキル）は、例えば、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル）２などのホスホノオキシアルキル基のジアルキルエステルを指す。
「ホスホネート」は、各－ＯＲ’が、独立して－ＯＨ；－Ｏ－アルキル若しくは－Ｏ－シクロアルキルなどのＯ－脂肪族；－Ｏ－アリール及び－Ｏ－ヘテロアリールの両方を含む－Ｏ－芳香族；若しくは－Ｏ－アラルキルであるか、又は－ＯＲ’が、－Ｏ－Ｍ＋であり、Ｍ＋が、単一の正電荷を有する対イオンである、基－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２を指す。各Ｍ＋は、正電荷の対イオンであり、例として、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋などのアルカリ金属イオン、＋Ｎ（Ｒ”）４（Ｒ”が、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、又は（アリール及びヘテロアリールの両方を含む）芳香族である）などのアンモニウムイオン、又は［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５、若しくは［Ｂａ２＋］０．５などのアルカリ土類金属イオンであり得る。ホスホノアルキルは、例えば、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、又は－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｏ－Ｎａ＋）２などの基－アルキル－ホスホネートを指し、（（ジアルコキシホスホリル）アルキル）は、例えば、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル）２などのホスホノアルキル基のジアルキルエステルを指す。
「患者」又は「対象」は、一般に、任意の生物を指し得るが、より典型的には、哺乳類及び他の動物、具体的にはヒトを指す。したがって、開示の方法は、ヒトの療法及び獣医の用途の両方に適用可能である。
「薬学的に許容される賦形剤」は、活性成分を含む組成物中に含まれる、活性成分以外の物質を指す。本明細書で使用される場合、賦形剤は、薬学的組成物の粒子内に組み込まれ得るか、又は薬学的組成物の粒子と物理的に混合され得る。賦形剤は、例えば、活性剤を希釈するため、及び／又は薬学的組成物の特性を変更するために使用され得る。賦形剤としては、限定されないが、付着防止剤、結合剤、コーティング、腸溶コーティング、崩壊剤、香料、甘味料、着色料、潤滑剤、流動促進剤、吸着剤、防腐剤、担体、又はビヒクルを挙げることができる。賦形剤は、デンプン及び修飾デンプン、セルロース及びセルロース誘導体、糖類並びに二糖類、多糖類、及び糖アルコールなどの糖類の誘導体、タンパク質、合成ポリマー、架橋ポリマー、抗酸化剤、アミノ酸、又は防腐剤であり得る。例示的な賦形剤としては、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、植物性ステアリン、スクロース、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ビタミンＥ ＴＰＧＳ、又はＴＰＧＳとしても知られている）、カルボキシメチルセルロース、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸レチニル、セレン、システイン、メチオニン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、糖、シリカ、タルク、炭酸マグネシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、タルトラジン、アスパルタム、塩化ベンザルコニウム、ゴマ油、没食子酸プロピル、メタ重亜硫酸ナトリウム、又はラノリンが挙げられる。
「アジュバント」は、他の薬剤、典型的には活性成分の効果を変更する構成成分である。アジュバントは、多くの場合、薬理学的及び／又は免疫学的薬剤である。アジュバントは、免疫応答を増加させることによって活性成分の効果を変更することができる。アジュバントはまた、配合物の安定剤として作用し得る。例示的なアジュバントとしては、限定されないが、水酸化アルミニウム、ミョウバン、リン酸アルミニウム、死滅細菌、スクアレン、洗浄剤、サイトカイン、パラフィン油、及びフロイント完全アジュバント又はフロイント不完全アジュバントなどの組み合わせアジュバントが挙げられる。
「薬学的に許容される担体」は、懸濁助剤、可溶化助剤、又はエアロゾル化助剤などの担体又はビヒクルである賦形剤を指す。参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｅｄｉｔｏｒ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）は、１つ以上の治療的組成物及び追加の薬学的薬剤の薬学的送達に好適な、例示的な組成物及び配合物について記載している。
一般に、担体の性質は、用いられる特定の投与様式に依存するであろう。例えば、非経口配合物は、通常、ビヒクルとして、水、生理食塩水、平衡塩類溶液、水性デキストロース、グリセロールなどの薬学的及び生理学的に許容される流体を含む、注射可能な流体を含む。いくつかの例では、薬学的に許容される担体は、対象への（例えば、非経口、筋肉内、又は皮下注射による）投与に好適であるように滅菌され得る。生物学的に中性の担体に加えて、投与される薬学的組成物は、湿潤剤又は乳化剤、防腐剤、及びｐＨ緩衝剤などの、例えば酢酸ナトリウム又はモノラウリン酸ソルビタンなどの少量の非毒性補助物質を含有し得る。
「薬学的に許容される塩」は、当業者に既知であろうように、多様な有機及び無機の対イオンに由来する化合物の薬学的に許容される塩を指し、例としてのみ、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが挙げられ、分子が塩基性官能基を含有する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機酸又は無機酸の塩が挙げられる。「薬学的に許容される酸付加塩」は、酸パートナーによって形成されながら、遊離塩基の生物学的有効性を保持する「薬学的に許容される塩」のサブセットである。特に、開示の化合物は、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、並びにアミノ酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、キシナホ酸（ｘｉｎａｆｏｉｃ ａｃｉｄ）などの有機酸を含む、多様な薬学的に許容される酸とともに塩を形成する。「薬学的に許容される塩基付加塩」は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などの無機塩基に由来する「薬学的に許容される塩」のサブセットである。例示的な塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩である。薬学的に許容される有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、一級、二級、及び三級アミンの塩、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、並びにイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。（例えば、参照により本明細書に組み込まれるＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１－１９を参照されたい。）特に開示の実施形態では、化合物は、ギ酸塩、トリフルオロアクテート（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｔａｔｅ）、塩酸塩、又はナトリウム塩であり得る。
化合物又は薬学的組成物に関する「有効量」は、タンパク質又は酵素を阻害するなどの、特定の所望の結果を達成するのに十分な化合物又は薬学的組成物の量を指す。特定の実施形態では、「有効量」は、ＲＩＰ１を阻害するのに、組織、系、対象、若しくは患者において所望の生物学的若しくは医学的応答を引き出すのに、指定された障害若しくは疾患を治療するのに、その症状のうちの１つ以上を改善若しくは根絶するのに、かつ／又は疾患若しくは障害の発生を予防するのに、十分な量である。「有効量」を構成する化合物の量は、当業者によって理解されるであろうように、化合物、所望の結果、病状及びその重症度、治療される患者の大きさ、年齢、及び性別などに応じて変動し得る。
「プロドラッグ」は、生物学的に活性な化合物、又は親化合物よりも生物学的に活性な化合物を得るためにインビボで変換される化合物を指す。インビボ変換は、例えば、加水分解又は酵素的変換によって生じ得る。プロドラッグ部分の一般的な例としては、限定されないが、カルボン酸部分を担持する活性形態を有する化合物のエステル形態及びアミド形態が挙げられる。本開示の化合物の薬学的に許容されるエステルの例としては、限定されないが、脂肪族エステル、具体的にはアルキルエステル（例えば、Ｃ１－６アルキルエステル）などの、リン酸エステル基及びカルボン酸エステルが挙げられる。他のプロドラッグ部分としては、Ｒ’が、Ｈ又はＣ１－６アルキルである、－ＣＨ２－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２などのリン酸エステル又はその塩が挙げられる。許容されるエステルとしてはまた、限定されないが、ベンジルなどのシクロアルキルエステル及びアリールアルキルエステルが挙げられる。本開示の化合物の薬学的に許容されるアミドの例としては、限定されないが、一級アミド、並びに（例えば、約１～約６個の炭素を有する）二級及び三級アルキルアミドが挙げられる。本開示による化合物の開示の例示的な実施形態のアミド及びエステルは、従来の方法に従って調製され得る。プロドラッグの入念な考察は、両方が、全ての目的のために参照により組み込まれる、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されている。
「溶媒和物」は、溶媒分子と溶質の分子又はイオンとの組み合わせによって形成される複合体を指す。溶媒は、有機溶媒、無機溶媒、又は両方の混合物であり得る。例示的な溶媒としては、限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのＮ，Ｎ－ジ脂肪族アミドなどのアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド、水、及びそれらの組み合わせが挙げられる。本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容されるか又はされない溶媒と組み合わせられると、溶媒和されていない形態並びに溶媒和形態で存在し得る。本開示の化合物の溶媒和形態は、本明細書に開示の実施形態の範囲内にある。
「スルホンアミド」は、Ｒが、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、又は（アリール及びヘテロアリールの両方を含む）芳香族である、基又は部分－ＳＯ２アミノ、又は－Ｎ（Ｒ）スルホニルを指す。
「スルファニル」は、基又は－ＳＨ、－Ｓ－脂肪族、－Ｓ－ヘテロ脂肪族、（－Ｓ－アリール及び－Ｓ－ヘテロアリールの両方を含む）－Ｓ－芳香族を指す。
「スルフィニル」は、基又は部分－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）脂肪族、－Ｓ（Ｏ）ヘテロ脂肪族、又は（－Ｓ（Ｏ）アリール及び－Ｓ（Ｏ）ヘテロアリールの両方を含む）－Ｓ（Ｏ）芳香族を指す。
「スルホニル」は、基：－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ２脂肪族、－ＳＯ２ヘテロ脂肪族、（－ＳＯ２アリール及び－ＳＯ２ヘテロアリールの両方を含む）－ＳＯ２芳香族を指す。
本明細書で使用される「治療すること」又は「治療」は、患者又は対象、具体的には目的の疾患又は状態を有するヒトにおける、目的の疾患又は状態の治療に関し、例として、限定されないが、以下を含む：
（ｉ）具体的には、そのような患者又は対象がその状態にかかりやすいが、まだ疾患又は状態を有すると診断されていない場合、疾患又は状態が患者又は対象で発生するのを予防すること、
（ｉｉ）疾患又は状態を阻害すること、例えば、その発症を阻止又は遅らせること、
（ｉｉｉ）疾患又は状態を緩和すること、例えば、その症状の軽減、又は疾患若しくは状態若しくはその症状の退行を引き起こすこと、あるいは
（ｉｖ）疾患又は状態を安定させること。
本明細書で使用される場合、「疾患」及び「状態」という用語は、交換可能に使用され得るか、又は特定の疾病若しくは状態が、既知の原因となる物質を有しない可能性があり（したがって病因がまだ決定されていない）、したがってまだ疾患として認識されていないが、臨床医によって多少の特定の症状の組が同定されている、望ましくない状態又は症候群としてのみ認識されている点で異なり得る。
上の定義及び以下の一般式は、許容されない置換パターン（例えば、５つのフルオロ基で置換されたメチル）を含むことを意図しない。そのような許容されない置換パターンは、当業者によって容易に認識される。
当業者は、特定の化合物が、互変異性、立体配座異性、幾何異性、及び／又は光学異性の現象を呈し得ることを理解するであろう。例えば、ある特定の開示の化合物は、１つ以上のキラル中心及び／又は二重結合を含み得、その結果として、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマー、ジアステレオマーなどの立体異性体、及びラセミ混合物などのそれらの混合物として存在し得る。別の例として、ある特定の開示の化合物は、エノール形態、ケト形態、及びそれらの混合物を含む、いくつかの互変異性形態で存在し得る。明細書及び特許請求の範囲内の様々な化合物名、式、及び化合物図は、可能な互変異性体、立体配座異性体、光学異性体、又は幾何異性体の形態のうちの１つのみを表し得るので、当業者は、開示の化合物が、本明細書に記載の化合物の任意の互変異性体、立体配座異性体、光学異性体、及び／又は幾何異性体の形態、並びにこれらの様々な異なる異性体の形態の混合物を包含することを理解するであろう。エナンチオマー及び／又は立体異性体の混合物を含む異なる異性体の形態の混合物を、特にそのような混合物を分離するためのキラルＨＰＬＣなどの方法を提供する本開示の利益を受ける当業者に既知の技法を使用し分離して、各別個のエナンチオマー及び／又は立体異性体を提供することができる。代替的に、化合物は、有機合成の当業者に既知であるように、エナンチオ純粋又はエナンチオ富化形態で合成され得る。限定された回転、例えば、アミド結合の周り、又はピリジニル環、ビフェニル基などの２つの直接結合した環の間の回転の場合、アトロプ異性体も可能であり、これはまた開示の化合物に具体的に含まれる。
任意の実施形態では、化合物、又は化合物内の特定の基若しくは部分に存在する任意の又は全ての水素は、重水素又はトリチウムで置き換えられ得る。したがって、アルキルの列挙は、重水素化アルキルを含み、その基がその天然の存在量と比べて重水素が富化されているか、又は存在する水素のうちの１つ～最大数が重水素で置き換えられ得る。例えば、Ｃ２ＤｘＨ５－ｘなどにおける１～５つの水素が、重水素で置き換えられる場合、エチルは、Ｃ２Ｈ５又はＣ２Ｈ５の両方を指す。
ＩＩ．ＲＩＰ１－活性化合物、及びＲＩＰ１－活性化合物を含む薬学的組成物
Ａ．化合物
ＲＩＰ１を阻害するのに、かつ／又はＲＩＰ１と関連する疾患及び／若しくは状態を治療するのに有用である、化合物及びそのような化合物を含む薬学的組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、化合物は、選択的キナーゼ阻害剤である。例えば、例示的な化合物は、ＲＩＰ２、ＲＩＰ３、又はそれらの両方を超えることを含む、他のキナーゼを超えてＲＩＰ１を選択的に阻害することが可能である。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉによる構造であって、
Figure 2023532718000006
 式中、
Ｘが、結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、及びＮＲａから選択され、
Ｒａが、出現ごとに、水素及びＣ１－６アルキルから選択され、
Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３が、Ｎ、Ｎ（Ｒａ）、Ｏ、Ｃ（Ｒｂ）１－２、及びＣ＝Ｏからなる群から独立して選択され、
Ｒｂが、水素、Ｃ１－６アルキル、及びハロから選択され、
Ｚが、Ｃ（Ｒｃ）又はＮＲｃであり、
Ｒｃが、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子が任意選択的に割り込んでいてもよい、１つ以上のＲ１基で任意選択的に置換されているＣ１－４不飽和炭素鎖であり、
Ｒｚが、Ｎ、ＣＨ、又はＣ（Ｒ１）であり、ＺＲｃ及びそれらが結合している炭素と一緒になって、ｍ Ｒ１基で任意選択的に置換されている５若しくは６員ヘテロアリール又は６員アリール環を形成し、
Ｒ１が、ハロゲン、リンカー－Ｒ６基であり、式中、リンカーが、結合、（Ｃ１－Ｃ４）アルカニル、（Ｃ１－Ｃ４）アルケニル、又は（Ｃ１－Ｃ４）アルキニルであり、１つ以上のＲｂによって任意選択的に置換されており、Ｒ６が、Ｒｅ、－Ｃ（Ｒｆ）３、又は－Ｃ（Ｒｆ）＝Ｃ（Ｒｆ）２であり、
Ｒ２が、Ｒａであり、
環Ｂが、５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ３が、出現ごとに、Ｒｂ及びＯＲａから独立して選択され、
Ｌが、Ｏ、ＮＲａ、又はアルキレンであり、
Ｗが、ｐ Ｒ４によって任意選択的に置換されている５～１０員アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ４が、出現ごとに、Ｒｂ及びＯＲａから選択され、
Ｒｄが、出現ごとに、水素、Ｃ１－６アルキル、アラルキル、Ｃ５－１０アリール若しくはヘテロアリールから独立して選択されるか、又は２つのＲｄが、それらが両方とも結合している窒素と一緒になって、１つ以上のＲｅによって任意選択的に置換されているＣ３－１０ヘテロ環式基を形成し、
Ｒｅが、出現ごとに独立して、ハロ、－ＯＲｄ、－ＳＲｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＮＲｄＲｄ、－Ｓｉ（Ｒａ）３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄであり、
Ｒｆが、出現ごとに独立して、Ｒａ、Ｒｂ、若しくはＲｅであるか、又は２つのＲｆ基が、そこに結合している炭素原子と一緒になって、各々が１つ以上のＲｅで任意選択的に置換されているＣ３－６シクロアルキル基若しくはＣ３－１０ヘテロ環式基を提供し、
ｍが、１、２、３、又は４であり、
ｎは、０、１、又は２であり、
ｐが、０、１、２、３、４、又は５である、構造を有する。
当業者は、別段指定されない限り、式Ｉの範囲内の化合物がまた、それらの立体異性体、Ｎ－オキシド、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体、及び／又はプロドラッグを含むことを理解するであろう。式１を参照すると、例示的な化合物は、ラセミ混合物として単離され、他の化合物は、単一のエナンチオマーとして合成及び／又は単離される。特に、式Ｉにおいて＊でマークされた炭素は、Ｒ又はＳ配置であり得る。
式Ｉの特定の実施形態は、構造ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、又はＩＤを有する。
Figure 2023532718000007
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、及びＩＤを参照すると、Ｒｚは、ＺＲｃ及びそれらが結合している炭素と一緒になって、ｍ Ｒ１基で任意選択的に置換されている５若しくは６員ヘテロアリール又は６員アリール環を形成し、式中、ｍが、１、２、３、又は４である。Ｒｃは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子が任意選択的に割り込んでいてもよい、Ｃ１－４不飽和炭素鎖である。したがって、引き続き式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、及びＩＣを参照すると、開示の化合物の特定の実施形態は、式ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶを有する。
Figure 2023532718000008
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶを参照すると、ｍは、０、１、２、３、又は４、例えば１、２、３、又は４であり、特定の場合では、ｍは、１又は２、例えば１である。他の実施形態では、ｍは、０又は１である。特に式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの実施形態では、式中、Ｂが、
Figure 2023532718000009
 であり、ｍが、０、１、２、３、又は４、例えば、０又は１である。
式ＩＶを参照すると、Ｚ１は、Ｃ及びＮから選択され、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ、Ｎ、Ｎ（Ｒａ）、及びＣＲ１から独立して選択される。引き続き式ＩＶを参照すると、ｍは、０、１、２、又は３であり、式ＩＶの特定の実施形態では、ｍは、０又は１である。式ＩＶの一実施形態では、Ｚ２及びＺ４のうちの少なくとも１つは、ＣＨ又はＣＲ１であり、式ＩＶＡを有し、
Figure 2023532718000010
 式ＩＶ及びＩＶＡの一実施形態では、Ｚ１は、Ｎであり、Ｚ３は、ＣＨ又はＣＲ１である。そのような化合物は、式ＩＶＢを有する
Figure 2023532718000011
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩ及びＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶＡ、並びにＩＶＢ、並びに下記の式Ｖ、ＶＡ、ＶＢ、ＶＣ、ＶＤ、及びＶＩのものを含む、開示のＲＩＰ１Ｋ阻害剤化合物の実施形態では、Ｒ１は、各々の場合では、リンカー－Ｒ６であり得る。そのような実施形態では、リンカー－Ｒ６部分のリンカーは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、若しくはＣ４脂肪族基、例えば、Ｃ２アルキレン基、アルケニレン基、若しくはアルキニレン基、又はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、若しくはＣ４ハロ脂肪族基、例えば、Ｃ２ハロアルキレン基、若しくはハロアルケニレン基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１のリンカー基は、Ｒａであり、式中、Ｒａが、Ｃ１－Ｃ４アルキレン、例えば、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、若しくは－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であるか、又はリンカー基が、Ｃ２－Ｃ４アルケニレン、例えば、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、若しくは－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－であるか、又はリンカー基が、Ｃ２－Ｃ４アルキニレン、例えば、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡ＣＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ－、若しくは－ＣＨＣ≡Ｃ－ＣＨ２－である。そのような基は、任意選択的に、例えば、１つ以上のＲｂで置換されており、式中、Ｒｂが、Ｃ１－６アルキル及びハロから選択される。いくつかの実施形態では、リンカー基は、Ｃ２－Ｃ４ハロアルケニレン、例えば、－ＣＦ＝ＣＨ－、－ＣＣｌ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＣｌ－、－ＣＨ＝ＣＦ－、－ＣＣｌ＝ＣＣｌ－、－ＣＦ＝ＣＦ－、又は－ＣＣｌ＝ＣＦ－、－ＣＦ＝ＣＣｌ－である。いくつかの実施形態では、リンカー基は、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＣｌ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＣｌ－、又は－Ｃ≡Ｃ－である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１のＲ６基は、Ｃ（Ｒｆ）３であり、１つのＲｆが、Ｒｅであり、Ｒｅが、－ＯＲａ（例えば、ヒドロキシル又はＯＭｅ）であり、Ｒｆが互いに、独立して、Ｒａであり、Ｒａが、Ｃ１－４脂肪族であり、好ましくはＲｆが互いに、Ｒａであり、Ｒａが、出現ごとに独立して、Ｃ１－４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａが、メチル又はＣＤ３である、Ｒｆは互いに、Ｒａである。追加の実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ（Ｒｆ）３であり、式中、各Ｒｆが、Ｒａであり、式中、Ｒａが、メチル若しくはＨであるか、又は式中、各Ｒｆが、Ｒａであり、式中、Ｒａが、メチル若しくはＲｂであり、式中、Ｒｂが、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃである。いくつかの追加の実施形態では、１つのＲｆは、Ｒｅであり、－ＯＲａ（例えば、ヒドロキシル又はＯＭｅ）であり、他の２つのＲｆ基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル）、又はヘテロ環式基（例えば、エポキシド、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］フラン）などを提供する。いくつかのそのような実施形態では、脂環式及び／又はヘテロ環式基は置換され得、いくつかの特定の実施形態では、１つ以上のヒドロキシル基又はベンジル－カルボニル基で置換され得る。
いくつかの化合物の実施形態は、アルキンを含み得るＣ２－４基であるリンカー基を有する。特定の実施形態では、Ｒ１は、－リンカー－Ｒ６基であり、リンカーは、Ｒａであり、式中、Ｒａが、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、又は－Ｃ≡Ｃ－、又は－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ－であり、Ｒ６が、Ｒｂであり、式中、Ｒｂが、－Ｃ（Ｏ）ＯＥｔであるか、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ若しくは－ＮＲｄＲｄであり、式中、各Ｒｄが、出現ごとに独立して、水素、Ｃ５－１０ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキルであるか、又は両方のＲｄ基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒｄ基が結合している窒素原子とは別に１個以上の追加のヘテロ原子を更に含み得るヘテロ環式基を提供する。いくつかの実施形態では、１つのＲｄは、水素であり、他のＲｄは、以下のうちの１つなどの１つ以上のＲｅで置換され得る、Ｃ５－１０ヘテロアリールである：
Figure 2023532718000012
 である。
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩ及びＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶＡ、並びにＩＶＢの特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ１部分は、
Figure 2023532718000013
Figure 2023532718000014
 である。
他の実施形態では、Ｒ１は、－ＮＲｄＲｄなどのヘテロシクリルであり、式中、２つのＲｄ基が、それに結合している窒素と一緒になって、Ｃ３－１０ヘテロ環式基を提供する。いくつかの実施形態では、２つのＲｄ基が、それに結合している窒素と一緒になって、Ｃ３－１０ヘテロ環式基を提供するとき、特定の実施形態では、Ｃ３－１０ヘテロ環式基は、１つ以上のＲｅ基で置換され、かつ／又は両方のＲｄ基が結合している窒素に加えて、１個以上の追加のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、Ｃ３－１０ヘテロ環式基は、一緒になって、Ｃ３－１０ヘテロ環式基を提供する２つのＲｅ基で置換されており、このＣ３－１０ヘテロ環式は、Ｒｂ基とともに、スピロ環式基又は二環式基を提供し得る。特定の開示のスピロ環基は、少なくとも２つの環を含み、各環は、環内に異なる数の原子を有する。いくつかの実施形態では、スピロ環基は、少なくとも２つの環を含み、スピロ環基の第１の環及び第２の環は、異なる数の炭素原子、異なる数のヘテロ原子、又はその両方を有する。更に追加の実施形態では、スピロ環基の各環は、環内にヘテロ原子を含み、スピロ環基の各環は、環内に異なるヘテロ原子又は環内に同じヘテロ原子、例えば、少なくとも１つの酸素原子及び少なくとも１つの窒素原子を有し得る。いくつかの実施形態では、スピロ環基は、窒素原子を含む第１の環及び酸素原子を含む第２の環を含む。スピロ環基は、環Ａフェニル基にカップリングした第１の環を含み、第１の環は、３～７個の原子を有し、第２の環は、３～７個の原子を有する。典型的には、スピロ環基は、スピロ環系に合計７個を超える原子を含み、いくつかの実施形態は、スピロ環系に合計９個の原子を含むスピロ環基を有する。２つのＲｅ基によって形成されるＣ３－１０ヘテロ環式及びＲｂの２つのＲｄ基によって形成されるＣ３－１０ヘテロ環式は、二環式基、例えば、二環式基内に２個以上のヘテロ原子を含む二環式基、例えば、窒素及び／又は酸素を提供し得る。二環式基は、二環式基の窒素原子を介して環Ａフェニル基に結合し得る。いくつかの実施形態では、二環式基は、縮合二環式基又は架橋二環式基であり得る。
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩ及びＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶＡ、並びにＩＶＢ、並びに下記の式Ｖ、ＶＡ、ＶＢ、ＶＣ、ＶＤ、及びＶＩのいずれか又は全てにおいて、Ｒ１は、
Figure 2023532718000015
 から選択される。
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶＡ、及びＩＶＢに関して、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は、Ｎ、Ｎ（Ｒａ）、Ｏ、Ｃ（Ｒｂ）１－２、及びＣ＝Ｏからなる群から独立して選択される。上の式の一実施形態では、開示の化合物は、式Ｖを有し、
Figure 2023532718000016
 式中、Ｙ２とＹ３との間の結合は、下に例示される式ＶＡ、ＶＢ、ＶＣ、又はＶＤなどのように、一重又は二重である。引き続き式Ｖを参照すると、特定の実施形態では、Ｙ２及びＹ３は、各々ＣＨ２である。式Ｖの他の実施形態では、Ｙ２及びＹ３は、例えば、Ｙ２がＣＨ２であり、Ｙ３がＣＨＣｌであるか、又はＹ２がＣＨＣｌであり、Ｙ３がＣＨ２である場合、ＣＨ２及びＣＨＣｌからなる群から独立して選択される。
Figure 2023532718000017
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶＡ、及びＩＶＢの別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＶＩを有する。
Figure 2023532718000018
上の式に関して、Ｒ２は、任意の好適な置換基、例えば、Ｒａ部分、例えば、水素、Ｃ１－６アルキル、又はＣ１－６アシル、例えば、水素又はメチルであり得る。Ｒ２がメチルである場合、メチル部分は、－ＣＤ３－であってもよく、すなわち、メチル基は、その天然の存在量に比べて重水素が富化されていてもよい。
式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、Ｖ、ＶＡ、ＶＢ、ＶＣ、ＶＤ、及びＶＩに関して、環Ｂは、ヘテロアリール、例えば、５～１０員ヘテロアリール基、例えば、５員又は６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、５員又は６員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、１つ若しくは２つの環、又は３個の窒素原子を有し、残りの環原子は、炭素、例えば、ピロール、ジアゾール、又はトリアゾールである。他の実施形態では、環Ｂは、オキサゾール、チアゾール、又はイソオキサゾールである。ある特定の実施形態では、環Ｂは、ピラゾリルであり、他の特定の実施形態では、環Ｂは、ピリジニル又はピリミジニルである。特定の実施形態では、環Ｂは、少なくとも１つの環が芳香族である二環系である。Ｂのそのような二環系の例としては、ジヒドロピロロトリアゾール、トリアゾロピリジン、イミダゾロピリジン、テトラヒドロトリアゾロピラジン、テトラヒドロピラゾロピリジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、基Ｂは、以下の式を有する。
Figure 2023532718000019
環Ｂが５員ヘテロアリール基である式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、Ｖ、ＶＡ、ＶＢ、ＶＣ、ＶＤ、及びＶＩの特定の実施形態では、環Ｂは、式
Figure 2023532718000020
 を満たす構造を有することができ、式中、少なくとも１つのＷが窒素であり、残りの各Ｗが独立して、炭素、ＣＨ、酸素、イオウ、窒素、又はＮＨから選択される。いくつかの実施形態では、５員ヘテロアリール基は、ジアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、又はオキサゾールである。例示的なトリアゾールとしては、以下のうちのいずれかが挙げられる。
Figure 2023532718000021
例示的なジアゾールは、以下のうちのいずれかから選択される。
Figure 2023532718000022
例示的なオキサゾールは、以下のうちのいずれかから選択される。
Figure 2023532718000023
例示的なオキサジアゾールは、以下のうちのいずれかから選択される。
Figure 2023532718000024
Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、Ｖ、ＶＡ、ＶＢ、ＶＣ、ＶＤ、及びＶＩを参照して上述されるように、「Ｂ」環は、任意選択的にＲｂ及びＯＲａなどで置換されており、式中、出現ごとにＲｂが、Ｃ１－６アルキル、例えば、メチル、及びハロ、例えば、フルオロ又はクロロから選択される。
引き続き式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、Ｖ、ＶＡ、ＶＢ、ＶＣ、ＶＤ、及びＶＩを参照すると、Ｌは、Ｏ、Ｎ（Ｒａ）、－ＮＲａ－、アルキレン、シクロアルカニル、又はそれらの組み合わせなどのリンカー部分である。アルキレン部分は、１つ以上の－Ｏ－、－Ｎ（Ｒａ）－、又は－ＮＲａ－が任意選択的に割り込んでいてもよい。例として、そのようなリンカー部分としては、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｅ、－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｒｅ、－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｒｅ、－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｅ、例えば、－ＣＨ２、－ＣＨ（Ｍｅ）、－Ｃ（Ｍｅ）２、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－。－ＣＦ２－、－ＣＨ（Ｆ）、並びに１つ以上のＲｂで任意選択的に置換されているシクロアルカニル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル基が挙げられるが、これらに限定されない。
式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、Ｖ、ＶＡ、ＶＢ、ＶＣ、ＶＤ、及びＶＩにおいて、Ｗ部分は、ｐ Ｒ４基によって任意選択的に置換されている５～１０員アリール又はヘテロアリールであり、式中、
Ｒ４が、出現ごとに、Ｒｂ及びＯＲａから選択される。開示の化合物の特定の実施形態では、Ｗは、
Figure 2023532718000025
 から選択される。
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、Ｖ、ＶＡ、ＶＢ、ＶＣ、ＶＤ、及びＶＩのうちの１つ以上の範囲内の特定の開示される例示的な化合物は、表１に列挙される。
Figure 2023532718000026
Figure 2023532718000027
Figure 2023532718000028
Figure 2023532718000029
Figure 2023532718000030
Figure 2023532718000031
Figure 2023532718000032
Figure 2023532718000033
Figure 2023532718000034
Figure 2023532718000035
Figure 2023532718000036
Figure 2023532718000037
Figure 2023532718000038
Figure 2023532718000039
Figure 2023532718000040
当業者は、本明細書で開示の特定の化合物が、互変異性、立体配座異性、幾何異性、及び／又は光学異性の現象を呈し得ることを理解するであろう。例えば、特定の開示の化合物は、１つ以上のキラル中心及び／又は二重結合を含み得、その結果として、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマー、ジアステレオマーなどの立体異性体、及びラセミ混合物などのそれらの混合物として存在し得る。別の例として、ある特定の開示の化合物は、エノール形態、ケト形態、及びそれらの混合物を含む、いくつかの互変異性形態で存在し得る。明細書及び特許請求の範囲内の様々な化合物名、式、及び化合物図は、可能な互変異性体、立体配座異性体、光学異性体、又は幾何異性体の形態のうちの１つのみを表し得るので、当業者は、開示の化合物が、本明細書に記載の化合物の任意の互変異性体、立体配座異性体、光学異性体、及び／又は幾何異性体の形態、並びにこれらの様々な異なる異性体の形態の混合物を包含することを理解するであろう。エナンチオマー及び／又は立体異性体の混合物を含む異なる異性体の形態の混合物を、当業者に既知の技法、及び本開示に例示されるもので分離して、各別個の立体異性体を提供することができる。限定された回転、例えば、アミド結合の周り、又はピリジニル環、ビフェニル基などの２つの直接結合した環の間の回転の場合、アトロプ異性体が可能であり、これは本開示の化合物の単に相互変換した形態である。
Ｂ．薬学的組成物
いくつかの実施形態では、化合物のうちの１つ以上は、薬学的組成物又は医薬品に含まれ得、いくつかの実施形態では、化合物は、親化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、Ｎ－オキシド、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくはプロドラッグの形態であり得る。薬学的組成物は、典型的には、開示の化合物又は複数の化合物以外の、薬学的に許容される賦形剤、アジュバント、（以下のセクションに記載の）追加の治療剤、又はそれらの任意の組み合わせなどの少なくとも１つの追加の構成成分を含む。
薬学的に許容される賦形剤は、対象に送達するために薬学的組成物を希釈すること、配合物の処理を容易にすること、配合物に有利な材料特性を提供すること、送達デバイスからの分散を促進すること、配合物（例えば、抗酸化剤又は緩衝液）を安定化すること、心地良い若しくは口当たりの良い味又は一貫性を配合物に提供することなどの、多様な目的のために薬学的組成物に含まれ得る。薬学的に許容される賦形剤は、薬学的に許容される担体を含み得る。例示的な賦形剤としては、限定されないが、単糖類、二糖類、及び多糖類、糖アルコール、及びラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール、デンプン、又はそれらの組み合わせなどの他のポリオール；ソルビトール、ジホスファチジルコリン、及びレシチンなどの界面活性剤；増量剤；リン酸及びクエン酸緩衝液などの緩衝液；ステアリン酸マグネシウムなどの付着防止剤；（スクロース及びラクトースなどの二糖類を含む）糖類、（デンプン、セルロース、微結晶性セルロース、（ヒドロキシプロピルセルロースなどの）セルロースエーテル）などの）多糖類、ゼラチン、（ポリビニルピロリドン、ポリアルキレングリコールなどの）合成ポリマーなどの結合剤；（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、シェラック、コーンプロテインゼイン、及びゼラチンを含むセルロースエーテルなどの）コーティング；（腸溶コーティングなどの）放出助剤；（クロスポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びデンプングリコール酸ナトリウムなどの）崩壊剤；（二塩基性リン酸カルシウム、植物性油脂及び油、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、並びにステアリン酸マグネシウムなどの）充填剤；（ミント、チェリー、アニス、ピーチ、アプリコット又はリコリス、ラズベリー、及びバニラなどの香料及び甘味料；（タルク又はシリカによって例示されるミネラル、植物性ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、又はステアリン酸によって例示される油脂などの）潤滑剤；（ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸レチニル、及びセレニウムによって例示される抗酸化剤、システイン及びメチオニンによって例示されるアミノ酸、クエン酸及びクエン酸ナトリウム、メチルパラベン及びプロピルパラベンによって例示されるパラベンなどの）防腐剤；着色料；圧縮助剤；乳化剤；カプセル化剤；ガム；造粒剤；並びにそれらの組み合わせが挙げられる。
ＩＩＩ．化合物を使用するための方法
Ａ．疾患／障害
開示の化合物、並びにそれらの組み合わせ及び／又は薬学的組成物を、キナーゼをインビボ又はエクスビボのいずれかで、本開示の化合物若しくは複数の化合物、又は本開示の化合物若しくは複数の化合物を含む組成物と接触させることによって、ＲＩＰ１キナーゼを阻害するために使用され得る。開示の化合物若しくは複数の化合物、又は開示の化合物若しくは複数の化合物を含む組成物はまた、多様な疾患及び／又は障害を改善、治療、又は予防するために使用され得る。特定の実施形態では、開示の化合物、開示の化合物の組み合わせ、又はそれらの薬学的組成物は、ＲＩＰ１又はＲＩＰ１が関与する経路の阻害が、治療上有用である状態を治療するのに有用であり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、ＲＩＰ１キナーゼ活性を直接阻害する。ある特定の実施形態では、開示の化合物は、自己免疫疾患、炎症性障害、心血管疾患、神経障害、神経変性障害、アレルギー性障害、呼吸器疾患、腎臓疾患、がん、虚血状態、赤血球欠乏症、（例えば、虚血再灌流、又はシスプラチン、及び／又は脳血管事故によって誘発される）肺及び脳傷害、並びに細菌及びウイルス感染の治療に有用である。
いくつかの実施形態では、開示の化合物、開示の化合物の組み合わせ、又はそれらの薬学的組成物は、アレルギー性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄筋萎縮症、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、悪性眼球突出症（Ｇｒａｖｅｓ ｏｐｈｔｈａｌｍｙｏｐａｔｈｙ）、又は喘息を治療又は予防するために使用され得る。
開示の化合物、開示の化合物の組み合わせ、又はそれらの薬学的組成物はまた、骨髄若しくは臓器移植拒絶又は移植片対宿主疾患に関連する免疫調節障害を治療するのに有用であり得る。化合物（又はそれらの薬学的組成物若しくは組み合わせ）で治療され得る炎症性及び免疫調節障害の例としては、臓器若しくは組織の移植、移植によってもたらされる移植片対宿主疾患、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、全身性硬化症、全身性炎症反応症候群、重力筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎を含む自己免疫症候群、リウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患、炎症性及び過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、化膿性汗腺炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、ニキビ、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、ジストロフィア上皮性角膜、角膜白血病、眼性天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、悪性眼球突出症、フォーク－小柳－原田病、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性若しくは難治性喘息、遅発性喘息及び気道過敏、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患及び血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、虚血性再灌流傷害、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱火傷と関連する腸病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、マスト細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン－バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発性神経炎、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球癆、再生不良性貧血（ａｐｌａｓｔｉｃ ａｎｅｍｉａ）、再生不良性貧血（ｈｙｐｏｐｌａｓｔｉｃ ａｎｅｍｉａ）、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、線維性肺、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白皮症、尋常性魚鱗癬、光アレルギー感受性、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症若しくは心筋症性感染、強皮症（全身性強皮症を含む）、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、脂肪過多症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛の予防若しくは育毛の提供並びに／若しくは発毛及び髪の発育の促進による男性型脱毛症若しくは脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症及びセザリー症候群、アディソン病、保存、移植、若しくは虚血性疾患時に生じる臓器の虚血再灌流傷害、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物若しくは放射線によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素若しくは薬物によって引き起こされる毒素症、肺がん、肺気腫、白内障、シデローシス、網膜色素変性症、網膜変性、網膜剥離、加齢黄斑変性、硝子体瘢痕、角膜アルカリ性火傷、紅斑多形性皮膚炎、線状ＩｇＡ水疱性皮膚炎及びセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染によって引き起こされる疾患、老化、発がん、がん腫の転移及び高山病、ヒスタミン若しくはロイコトリエン－Ｃ４放出によって引き起こされる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分的な肝臓切除、急性肝臓壊死、毒素によって引き起こされる壊死、ウイルス性肝炎、ショック、若しくは酸素欠乏症、Ｂ型ウイルス性肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含むアルコール性肝臓疾患、自己免疫性肝胆道系疾患、アセトアミノフェン毒性、肝毒性、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、慢性肝不全の急性憎悪、慢性腎臓疾患、腎臓障害／傷害（例えば、腎炎、腎移植、手術、腎毒性薬物の投与、急性腎臓傷害によって引き起こされる）、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、がん、老人性認知症、パーキンソン病、外傷、又は慢性細菌感染が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、本化合物は、神経障害性疼痛及び炎症誘発性疼痛を含む神経疼痛を治療するのに有用である。
ある特定の実施形態では、化合物は、インターロイキン－１変換酵素に関連する関連する熱症候群、腫瘍壊死因子受容体関連周期的症候群、ＮＥＭＯ欠乏症候群、ＨＯＩＬ－１欠乏症、線形ユビキチン鎖集合複合体欠乏症候群、リソソーム蓄積症（例えば、ゴーシェ病、ＧＭ２ガングリオシドーシス、アルファ－マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ムコリピドーシス、乳児遊離シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、クラッベ病、ライソゾーム酸性リパーゼ欠乏症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症、多種スルファターゼ欠乏症、ニーマン－ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ－サックス病、及びウォルマン病）の治療に有用である。
ある特定の実施形態では、開示の化合物、開示の化合物の組み合わせ、又はそれらの薬学的組成物は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性紅斑性狼瘡、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、具体的には膿疱性乾癬、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、高免疫グロブリン血症Ｄ症候群及び周期性発熱症候群、例えば、クリオピリン関連周期性症候群、家族性地中海発熱（ＦＭＦ）症候群、シュニッツラー症候群、及びＴＮＦ受容体関連周期性発熱症候群（ＴＲＡＰＳ）、全身性若年性特発性関節炎、成人発症性スティル病、痛風、痛風フレア、偽痛風、サッフォー症候群、キャッスルマン病、敗血症、発作、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、ＤＩＲＡ（Ｉｌ－１受容体拮抗薬の欠乏症）の治療及び／又は予防に有用である、
開示のＲＩＰ１Ｋ阻害剤は、上記のように神経変性障害を含む神経障害の治療に特に有用である。例として、本発明の化合物は、アルツハイマー病、ＡＬＳ、ハンチントン病、及びパーキンソン病を治療するために使用され得る。
開示の化合物、開示の化合物の組み合わせ、又はそれらの薬学的組成物によって治療され得る増殖性疾患としては、良性及び悪性腫瘍、固形腫瘍；脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、頸部、精巣、泌尿生殖器、食道、喉頭、皮膚、骨、若しくは甲状腺のがん腫；肉腫、神経膠芽腫、神経芽腫、多発性骨髄腫、胃腸がん、特に結腸がん腫若しくは結腸直腸腺腫、頭頸部の腫瘍、表皮過増殖、乾癬、前立腺肥大、新生物、上皮性の新生物、腺腫、腺がん、ケラトアカントーマ、類表皮がん腫、大細胞がん腫、非小細胞肺がん腫、リンパ腫、ホジキン及び非ホジキン、乳腺がん腫、濾胞性がん腫、未分化がん腫、乳頭状がん腫、セミノーマ、メラノーマ、ＩＬ－１による障害、ＭｙＤ８８による障害（ＡＢＣびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫又は慢性リンパ性白血病）、くすぶり型若しくは無症候性多発性骨髄腫、又は血液悪性腫瘍（白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＤＬＢＣＬ、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ－０、ＣＭＭＬ－１及びＣＭＭＬ－２を含むＣＭＭＬ）などの脊髄形成異常／骨髄増殖性新生物（ＭＤＳ／ＭＰＮ）、骨髄線維症、真性多血症、カポシ肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含む）が挙げられる。具体的には、本開示の化合物は、ＪＡＫ阻害剤又はＢＴＫ阻害剤に耐性にあるものなどの薬物耐性悪性腫瘍、例えば、イブルチニブ耐性ＣＬＬ及びイブルチニブ耐性ワルデンシュトレームマクログロブリン血症などのイブルチニブ耐性血液悪性腫瘍を含むイブルチニブ耐性悪性腫瘍の治療に有用である。
ＣＭＭＬは、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の両方の特定の臨床的及び病理学的特徴を有するにもかかわらず、世界保健機関（ＷＨＯ）によってＭＤＳ／ＭＰＮ重複群の別のカテゴリーに分離される。（Ａｒｂｅｒ ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ ２０１６ ｒｅｖｉｓｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｙｅｌｏｉｄ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ ａｎｄ ａｃｕｔｅ ｌｅｕｋｅｍｉａ”Ｂｌｏｏｄ，ｖｏｌ．１２７，ｎｕｍｂｅｒ ２０，ｐａｇｅｓ ２３９１－２４０５，Ｍａｙ １９，２０１６）。ＷＨＯによると、ＣＭＭＬの診断には現在、１×１０９／Ｌ以上の永続的な末梢血単球症の存在、及び白血球（ＷＢＣ）の分画数の１０％以上を占める単球の両方が必要である。更に、ＣＭＭＬは、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、又はＦＧＦＲ１遺伝子の再構成が除外されている場合にのみ、定義に従って診断でき、２０１６年の更新では、ＰＣＭ１－ＪＡＫ２融合遺伝子が除外基準として追加された。いくつかの実施形態では、ＣＭＭＬを治療するための方法は、ＷＨＯ診断基準（すなわち、１×１０９／Ｌ以上の持続性末梢血単球症及び白血球分画数の１０％以上を占める単球）を有する対象を同定することと、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＦＧＦＲ１、又はＰＣＭ１－ＪＡＫ２遺伝子の再編成を除外することと、本明細書に開示されるＲＩＰ１阻害剤、そのような化合物の組み合わせ、及び／又はそれらの組成物を投与することによって対象を治療することと、を含む。
開示の化合物、開示の化合物の組み合わせ、又はそれらの薬学的組成物を使用して治療され得るアレルギー性障害の例としては、限定されないが、喘息（例えば、アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ媒介性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、非アレルギー性喘息、本質的喘息、真の喘息、病態生理学的障害によって引き起こされる内因性喘息、原因が不明又は原因が明らかではない本質的喘息、肺気腫のような喘息、運動誘発性喘息、感情誘発性喘息、環境要因によって引き起こされる外因性喘息、冷気誘発喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原生動物、又はウイルス感染によって引き起こされるか若しくは関連する感染性喘息、初期喘息、乳児喘鳴症候群、気管支炎、咳喘息又は薬物誘発性喘息）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、通年性鼻炎、血管運動性鼻炎、後鼻漏、化膿性若しくは非化膿性副鼻腔炎、急性若しくは慢性副鼻腔炎、及び篩骨、前頭、上顎、又は蝶形骨洞炎が挙げられる。
別の例として、関節リウマチ（ＲＡ）は、典型的には全身の腫れ、疼痛、動きの喪失、及び標的関節の圧痛を生じる。ＲＡは、リンパ球が密集している、慢性的に炎症を起こした滑膜を特徴とする。典型的には１つの細胞層の厚さである滑膜は、細胞が強くなり、樹状細胞、Ｔ、Ｂ、及びＮＫ細胞、マクロファージ、並びに血漿細胞のクラスターを含む、リンパ組織と同様の形態であると思われる。本プロセス、並びに抗原－免疫グロブリン複合体の形成を含む多数の免疫病理学的機序は、最終的に関節の完全性の破壊を生じ、変形、機能の永久的な喪失、及び／又は関節若しくはその付近の骨侵食を生じる。開示の化合物、開示の化合物の組み合わせ、又はそれらの薬学的組成物は、ＲＡのこれらの症状のうちのいずれか１つ、いくつか、又は全てを治療、改善、又は予防するために使用され得る。したがって、ＲＡの背景では、化合物は、基礎となるＲＡに付随する治療、及び／又は循環しているリウマチ因子（「ＲＦ」）の量の低減を治療が生じるかどうかに関係なく、ＲＡに一般的に関連する症状のいずれかの低減又は改善が達成されると、治療上の利益を提供するとみなされる。
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（ＡＣＲ）は、ＲＡの改善及び臨床的寛解を定義する基準を開発した。そのようなパラメータであるＡＣＲ２０（２０％の臨床的改善に関するＡＣＲ基準）は、圧痛関節数及び腫脹関節数の２０％の改善、並びに以下の５つのパラメータのうち３つの２０％の改善を必要とする：患者の全体的評価、医師の全体的評価、患者の疼痛の評価、障害の程度、及び急性期反応物のレベル。これらの基準は、ＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０で、それぞれ５０％及び７０％の改善に対して拡張されている。他の基準としては、Ｐａｕｌｕの基準及びＸ線写真の進行（例えば、Ｓｈａｒｐスコア）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＲＡを患う患者における治療上の利益は、患者がＡＣＲ２０を呈すると達成される。特定の実施形態では、ＡＣＲＣ５０又は更にはＡＣＲ７０のＡＣＲ改善を達成することができる。
本発明の化合物及び組成物を使用して治療及び／又は予防され得る追加の疾患又は障害としては、体軸性脊椎関節炎、例えば、強直性脊椎炎を含む脊椎関節炎、ＳｏＪＩＡ、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝炎による疾患、自己免疫ＩＴＰ、脳血管事故、心筋梗塞（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）、アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、心筋梗塞（ｃａｒｄｉａｃ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）、ＨＩＶに関連する認知症、緑内障、フリードライヒ運動失調症、レビー小体型疾患、脊髄傷害、糖尿病性神経障害、ポリグルタミン（ｐｏｌｙＱ）疾患、脳卒中、ファール病、メンケス病、ウィルソン病、大脳虚血、プリオン障害；骨を破壊する障害、例えば、骨吸収疾患、多発性骨髄腫に関連する骨障害；増殖性障害、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病；血管新生障害、例えば、固形腫瘍、眼の新血管形成、及び乳児血管腫を含む血管新生障害；感染性疾患、例えば、敗血症、敗血症性ショック、及び細菌性赤痢；神経変性疾患、例えば、転移性黒色腫、ＨＩＶ感染症及びＣＭＶ網膜炎、線維性状態、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、及び心臓状態、例えば、虚血再灌流；アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、エリテマトーデス、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、移植片対宿主疾患、エンドトキシンによって誘発される炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、ライター症候群、風疹関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量の好中球浸潤を特徴とする疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎及び他の関節炎状態、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、同種移植片拒絶、感染に起因する発熱及び筋痛、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、胸やけ、インフルエンザ、慢性骨髄性白血病；固形腫瘍を含む血管新生障害；（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、及びＣ型肝炎を含む）急性肝炎感染、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ又は悪性腫瘍、ヘルペスを含むウイルス性疾患；脳卒中、心筋虚血、脳卒中心臓発作における虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓及び腎再灌流傷害、心臓肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒素血症及び／又は毒性ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンダーゼ２に関連する状態、尋常性天疱瘡、脳卒中から生じる大脳虚血再灌流傷害を含む虚血再灌流傷害、心筋梗塞から生じる心臓虚血再灌流傷害、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群、前頭側頭型認知症、頭蓋内出血、大脳出血、進行性筋萎縮症、偽球麻痺、進行性球麻痺、脊髄筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、脱髄疾患、脊椎関節炎、全身性若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、腎移植、手術、急性腎臓傷害（ＡＫＩ）、全身性炎症応答症候群（ＳＩＲＳ）、大脳血管事故（ＣＶＡ）、肺サルコイドーシス、インターロイキン－１変換酵素（カスパーゼ－１としても既知のＩＣＥ）に関連する発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、歯周病、ＮＥＭＯ欠乏症候群（Ｆ－カッパ－Ｂ必須モジュレーター遺伝子（ＩＫＫガンマ又はＩＫＫＧとしても既知）欠乏症候群）、血液及び固形臓器悪性腫瘍、ライソゾーム蓄積症、緑内障、脊椎関節炎、網膜変性疾患、網膜虚血／再灌流傷害、腎虚血再灌流傷害、炭疽菌毒素誘発性敗血症性ショック、ＬＰＳによって誘発される細胞死、感染性脳症、脳炎、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、巨細胞性動脈炎、限局性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠位回腸炎、限局性回腸炎、回腸末端炎、インスリン依存性糖尿病、強皮症、全身性エリテマトーデス、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、ＢＥＳＴ病、成人卵黄様疾患（ａｄｕｌｔ ｖｉｔｅｌｌｉｆｏｒｍ ｄｉｓｅａｓｅ）、パターンジストロフィー、近視性変性、中心性漿液性網膜症、スターガルト病、錐体－杆体ジストロフィー、ノースカロライナジストロフィー、感染性網膜炎、炎症性網膜炎、ブドウ膜炎、毒性網膜炎及び光誘発性毒性、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、ＢＥＳＴ病、成人卵黄様疾患、パターンジストロフィー、視神経傷害、視神経炎、視神経症、糖尿病性網膜症、網膜中心動脈閉塞、虚血性視神経症（例えば、動脈性又は非動脈性前部虚血性神経症及び後部虚血性視神経症）、圧迫性視神経症、浸潤性視神経症、外傷性視神経症、ミトコンドリア視神経症（例えば、レーバー視神経症）、栄養性視神経症、毒性視神経症及び遺伝性視神経症、優性視神経萎縮症、ベール症候群、クロイツフェルト－ヤコブ病）、進行性核上性麻痺、遺伝性痙性対麻痺、くも膜下出血、周産期脳傷害、不顕性脳傷害、脊髄傷害、無酸素性虚血性脳傷害、限局性大脳虚血、全脳虚血、及び低酸素性低酸素症、腹膜透析液（ＰＤＦ）及びＰＤ関連の副作用によって引き起こされる腹膜損傷、糸球体疾患、尿細管間質性疾患、閉塞、多発性嚢胞腎臓疾患）、限局性糸球体硬化症、免疫複合体腎症、肝細胞がん、膵臓がん、泌尿器がん、膀胱がん、結腸直腸がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、甲状腺がん、胆嚢がん、腹膜がん、卵巣がん、頸部がん、胃がん、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、退形成性乏突起膠腫、成人膠芽腫、及び成人退形成星細胞腫）、骨がん、軟組織肉腫、網膜芽細胞腫、神経芽腫、腹膜滲出液、悪性胸膜滲出液、中皮腫、ウィルムス腫瘍、絨毛性新生物、血管周皮細胞腫、粘液状がん腫、円形細胞がん腫、扁平上皮がん腫、食道扁平上皮がん腫、口腔がん腫、外陰がん；副腎皮質、ＡＣＴＨ産生腫瘍、リンパ腫、及び白血病のがん；呼吸器感染症ウイルス、例えば、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、パラインフルエンザウイルス、ＲＳウイルス、アデノウイルス、レオウイルスなど）、ヘルペスウイルスによって引き起こされる帯状ヘルペス、ロタウイルスによって引き起こされる下痢、ウイルス肝炎、ＡＩＤＳ、細菌感染症、例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳ Ａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｂｏｔｕｌｉｎｕｓ、Ｃａｎｄｉｄａ、パジェット病、軟骨無形成症、骨軟骨炎、副甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、先天性低ホスファターゼ血症、線維腫性病変、線維性骨異形成症、骨代謝、骨溶解性骨疾患、歯周病、外傷した骨の手術後の治療、補綴関節の手術後の治療、整形骨の手術後の治療、治療歯科手術後の治療、骨化学療法治療又は骨放射線療法治療、骨がん、脆弱性プラーク、障害、閉塞性障害、狭窄症、冠状動脈障害、末梢動脈障害、動脈閉塞、動脈瘤形成、外傷後の動脈瘤形成、再狭窄、手術後の移植片閉塞、自己免疫特発性血小板減少性紫斑病（自己免疫ＩＴＰ）、膜性腎炎、自己免疫甲状腺炎、寒冷及び温暖凝集素症、エヴァンス症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病（ＨＵＳ／ＴＴＰ）、並びに尋常性天疱瘡が挙げられる。
Ｂ．治療剤の組み合わせ
当業者は、本開示のＲＩＰ１Ｋ阻害剤での治療に関する上記の状態が、ＲＩＰ１Ｋ阻害剤と組み合わせた１つ以上の追加の治療剤での治療から利益を得ることができることを理解するであろう。実際、本明細書に記載のＲＩＰ１Ｋ阻害剤化合物は、単独で、互いに組み合わせて、別個の薬学的組成物中で、単一の薬学的組成物中で一緒に、又は他の確立された療法の補助として、若しくは他の確立された療法と組み合わせて、使用され得る。化合物若しくは複数の化合物、又は化合物（又は複数の化合物）を含む組成物は、１回投与されても、複数回投与されてもよい。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、治療されている障害又は状態に有用な他の治療剤と組み合わせて使用され得る。これらの他の治療剤は、本開示の化合物と同じ投与経路によって、又は異なる経路によって、同時に、任意の順序で連続して投与され得る。連続投与では、化合物及び治療剤は、少なくとも１つの化合物及び治療剤の有効期間が、少なくとも１つの他の化合物及び／又は治療剤の有効期間と重複するように投与され得る。４つの構成成分を含む組み合わせの例示的な実施形態では、投与される第１の構成成分の有効期間は、第２、第３、及び第４の構成成分の有効期間と重複し得るが、第２、第３、及び第４の構成成分の有効期間は、独立して互いに重複してもしなくてもよい。４つの構成成分を含む組み合わせの別の例示的な実施形態では、投与される第１の構成成分の有効期間は、第２の構成成分の有効期間と重複するが、第３又は第４の有効期間とは重複せず、第２の構成成分の有効期間は、第１及び第３の構成成分の有効期間と重複し、第４の構成成分の有効期間は、第３の構成成分の有効期間とのみ重複する。いくつかの実施形態では、全ての化合物及び／又は治療剤の有効期間は互いに重複する。
いくつかの実施形態では、化合物は、鎮痛剤、抗生物質、抗凝固剤、抗体、抗炎症剤、免疫阻害剤、グアニル酸シクラーゼ－Ｃアゴニスト、腸分泌促進剤、抗ウイルス剤、抗がん剤、抗真菌剤、又はそれらの組み合わせなどの別の治療剤とともに投与される。抗炎症剤は、ステロイド又は非ステロイド性抗炎症剤であり得る。ある特定の実施形態では、非ステロイド性抗炎症剤は、アミノサリチル酸塩、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ジクロフェナク、エトドラク、ファモチジン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナム酸、メフェナミン酸、メロキシカム、ナンブメトン（ｎａｍｂｕｍｅｔｏｎｅ）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク、トルメチン、又はそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、免疫阻害剤は、メルカプトプリン、コルチコステロイド、アルキル化剤、カルシニューリン阻害剤、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、抗リンパ球グロブリン、抗胸腺細胞グロブリン、抗Ｔ細胞抗体、又はそれらの組み合わせである。一実施形態では、抗体は、インフリキシマブである。
本明細書に記載の化合物は、経口又は局所コルチコステロイド、抗ＴＮＦ剤、５－アミノサリチル酸及びメサラミン調整剤、ヒドロキシクロロキン、チオプリン、メトトレキセート、シクロホスファミド、シクロスポリン、カルシニューリン阻害剤、ミコフェノール酸、ｍＴＯＲ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤；抗ＩＬ６生物製剤、抗ＩＬｌ剤、抗ＩＬｌ７生物製剤、抗ＣＤ２２、抗インテグリン剤、抗ＩＦＮα、抗ＣＤ２０、又は抗ＣＤ４生物製剤を含む抗炎症性生物製剤；並びにＴ細胞又はＢ細胞受容体又はインターロイキンに対する他のサイトカイン阻害剤又は生物製剤を含む、上の適応症のいずれかのための他の抗炎症又は免疫調節剤と組み合わせて投与され得る。
特に関節リウマチの治療において、本ＲＩＰ１Ｋ阻害剤は、イブプロフェン、ナプロキセン、プレドニゾン、メトトレキサート、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、アバタセプト、アダリムマブ、アナキンラ、バラシチニブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、フォスタマチニブ、ゴリムマブ、インフリキシマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、及びトファシチニブと組み合わせて有用である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、抗がん剤又は細胞毒性剤とともに使用され得る。抗がん及び抗新生物化合物の様々な部類としては、限定されないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ビンカアルキロイド（ｖｉｎｃａ ａｌｋｙｌｏｉｄ）、タキサン、抗生物質、酵素、サイトカイン、白金配位錯体（ｐｌａｔｉｎｕｍ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）、プロテアソーム阻害剤、置換尿素、キナーゼ阻害剤、複数のホルモン及びホルモン拮抗薬、並びに低メチル化剤、例えば、アザシチジン及びデシタビンなどのＤＮＭＴ阻害剤が挙げられる。例示的なアルキル化剤としては、限定されないが、メクロロタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｔｈａｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、エチレンイミン、メチルメラミン、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、及びカルムスチンが挙げられる。例示的な代謝拮抗剤としては、限定ではなく例として、葉酸類似体メトトレキサート；ピリミジン（ｐｙｒｍｉｄｉｎｅ）類似体フルオロウラシル、シトシンアルビノシド；プリン類似体メルカプトプリン、チオグアニン、及びアザチオプリンが挙げられる。例示的なビンカアルキロイドとしては、限定ではなく例として、ビンブラスチン、ビンクリスチン、パクリタキセル、及びコルヒチンが挙げられる。例示的な抗生物質としては、限定ではなく例として、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、及びブレオマイシンが挙げられる。抗新生物剤として有効な例示的な酵素としては、Ｌ－アスパラギナーゼが挙げられる。例示的な配位化合物としては、限定ではなく例として、シスプラチン及びカルボプラチンが挙げられる。例示的な複数のホルモン及びホルモン関連化合物としては、限定ではなく例として、副腎皮質コルチコステロイドであるプレドニゾン及びデキサメタゾン；アロマターゼ阻害剤であるアミノグルテチミド、フォルメスタン、及びアナストロゾール；プロゲスチン化合物であるカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン；並びに抗エストロゲン化合物であるタモキシフェンが挙げられる。
一態様では、本化合物は、サイトカイン応答を遮断するのに有用である。炎症誘発性サイトカインの過剰産生は、「サイトカインストーム」を引き起こす可能性があり、その間に循環を介して全身に炎症が広がる。これらのサイトカインとしては、インターフェロン、インターロイキン、ケモカイン、コロニー刺激因子、及び腫瘍壊死因子が挙げられ、免疫応答で産生される。これらのサイトカインの過剰産生は、サイトカイン応答症候群又はＣＲＳと称される状態をもたらし得る。本化合物は、サイトカインの産生を阻害するために使用することができ、したがってＣＲＳにおけるそれらの破壊的効果を改善する。ＣＲＳは、細胞がキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）などの組換え受容体及び／又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）などの他のトランスジェニック受容体を発現する療法による治療中に生じ得る。したがって、本化合物は、ＣＡＲ－Ｔ療法と組み合わせて有用である。本化合物と組み合わせて使用するための例示的なＣＡＲ－Ｔ療法としては、活性化Ｔ細胞、Ｔ細胞を活性化するものを含む抗体、ＹＥＳＣＡＲＴＡが挙げられ、ＫＹＭＲＩＡＨは、市販されている例である。ＣＲＳはまた、深刻な細菌及びウイルスの感染に応答して生じ得る。具体的には、ＣＯＶＩＤ－１９に応答するＣＲＳの結果は、急性呼吸窮迫症候群として既知の状態をもたらす重度の肺損傷につながる可能性のある急性肺傷害である。一態様では、本発明の化合物は、ＣＲＳを阻害するために、ＣＯＶＩＤ－１９を有するか又は有する疑いのある患者において使用される。この文脈において、本化合物は、レムデシビルなどの抗ウイルス剤と組み合わせて使用され得る。同様に、本化合物を抗生物質と組み合わせて使用して、細菌感染に関連するＣＲＳを調節することができる。
これら及び他の有用な抗がん化合物は、これらの両方が参照により本明細書に組み込まれる、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，１３ｔｈ Ｅｄ．（Ｏ’Ｎｅｉｌ Ｍ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．）Ｍｅｒｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（２００１）、及びＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１２ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｂｒｕｎｔｏｎ Ｌ．Ｌ．ｅｄ．，Ｃｈａｐｔｅｒｓ ６０－６３，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，（２０１１）に記載されている。
本開示の阻害剤と組み合わせて使用され得るＣＴＬＡ４抗体の中でもとりわけ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂによるＹＥＲＶＯＹ（登録商標）として市販の、イピリムマブである。
併用するための他の化学療法剤としては、チェックポイント経路阻害剤などの免疫腫瘍剤、例えば、ニボルマブ及びランブロリズマブなどのＰＤ－１阻害剤、並びにペムブロリズマブ、ＭＥＤＩ－４７３６及びＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ７４４６などのＰＤ－Ｌ１阻害剤が挙げられる。本明細書に開示の化合物と組み合わせるための追加のチェックポイント阻害剤としては、ＢＭＳ－９８６０１６（ＭＤＸ－１４０８）などの抗ＬＡＧ－３剤が挙げられる。
本開示の阻害剤と組み合わせるための更なる化学療法剤としては、ヒト化モノクローナル抗体であるエロツズマブ（ＢＭＳ－９０１６０８）などの抗ＳＬＡＭＦ７剤、抗ＫＩＲモノクローナル抗体リリルマブ（ＢＭＳ－９８６０１５）などの抗ＫＩＲ剤、及び完全ヒトモノクローナル抗体ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３）などの抗ＣＤ１３７剤が挙げられる。
本開示の化合物はまた、ＣＡＲ－Ｔ療法とともに有利に使用され得る。現在利用可能なＣＡＲ－Ｔ療法の例は、アキシカブタゲンシロルユーセル及びチサゲンレクロイセルである。
本発明の化合物と組み合わせて有用な追加の抗増殖化合物としては、限定ではなく例として、成長因子受容体に対する抗体（例えば、抗Ｈｅｒ２）；インターフェロン－α及びインターフェロン－γ、インターロイキン－２、並びにＧＭ－ＣＳＦなどのサイトカインが挙げられる。
本化合物と組み合わせて有用な追加の化学療法剤としては、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブなどのプロテアソーム阻害剤が挙げられる。
特に悪性腫瘍の治療において、本開示の化合物と組み合わせて有用であるキナーゼ阻害剤の例としては、イブルチニブなどのＢｔｋ阻害剤；パルボシクリブなどのＣＤＫ阻害剤；アファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、オシメルチニブ、及びバンデチニブ（ｖａｎｄｅｔｉｎｉｂ）などのＥＧＦＲ阻害剤；トラメチニブなどのＭｅｋ阻害剤；ダブラフェニブ、ソラフェニブ、及びベムラフェニブなどのＲａｆ阻害剤；アキシチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブなどのＶＥＧＦＲ阻害剤；ボスチニブ、ダサチニブ、イマチニブ、及びニロチニブなどのＢＣＲ－Ａｂｌ阻害剤；ギルテリチニブ及びキザルチニブなどのＦＬＴ－３阻害剤；イデラリシブなどのＰＩ３－キナーゼ阻害剤、フォスタマチニブなどのＳｙｋ阻害剤；並びにルキソリチニブ及びフェドラチニブなどのＪＡＫ阻害剤が挙げられる。
他の実施形態では、第２の治療剤は、以下のうちのいずれかから選択され得る：
鎮痛薬－モルヒネ、フェンタニル、ヒドロモルフォン、オキシコドン、コデイン、アセトアミノフェン、ヒドロコドン、ブプレノルフィン、トラマドール、ベンラファキシン、フルピルチン、メペリジン、ペンタゾシン、デキストロモラミド、ジピパノン；
抗生物質－アミノグリコシド（例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、及びパロマイシン）、カルバペネム（例えば、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、及びメロペネム）、セファロスポリン（例えば、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、及びセフォビプロール）、グリコペプチド（例えば、テイコプラニン、バンコマイシン、及びテラバンシチン）、リンコサミド（例えば、クリンダマイシン及びインコマイシン（ｉｎｃｏｍｙｓｉｎ））、リポペプチド（例えば、ダプトマイシン）、マクロライド（アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、及びスペクチノマイシン）、モノバクタム（例えば、アズトレオナム）、ニトロフラン（例えば、フラゾリドン及びニトロフラントイン）、ペニシリン（例えば、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、テモシリン、及びチカルシリン）、ペニシリンの組み合わせ（例えば、アモキシシリン／クラブラネート、アンピシリン／スルファクタム、ピペラシリン／タゾバクタム、及びチカルシリン／クラブラネート）、ポリペプチド（例えば、バシトラシン、コリスチン、及びポリミキシンＢ）、キノロン（例えば、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、及びテマフロキサシン）、スルホンアミド（例えば、マフェニド、スルホンアミドクリソイジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニリミド（ｓｕｌｆａｎｉｌｉｍｉｄｅ）、スルファサラジン、スルフイソオキサゾール、トリメトプリム、及びトリメトプリム－スルファメトキサキソール）、テトラサイクリン（例えば、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、及びテトラサイクリン）、抗マイコバクテリア化合物（例えば、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン（リファンピン）、リファブチン、リファペンチン、及びストレプトマイシン）、並びにアルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリシン／ダルホプリスチン、リファキシミン、チアンフェニコール、チゲサイクリン、及びチミダゾール（ｔｉｍｉｄａｚｏｌｅ）などの他のもの；
抗体－抗ＴＮＦ－α抗体、例えば、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ；抗Ｂ細胞抗体、例えば、リツキシマブ；抗ＩＬ－６抗体、例えば、トシリズマブ；抗ＩＬ－１抗体、例えば、アナキンラ；抗ＰＤ－１及び／又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ４７３６；イキセキズマブ、ブロダルマブ、オファツムマブ、シルクマブ、クレノリキシマブ、クラザキウマブ（ｃｌａｚａｋｉｕｍａｂ）、フェザキヌマブ、フレチクマブ、マブリリムマブ、オクレリズマブ、サリルマブ、セクキヌマブ、トラリズマブ、ザノリムマブ；
抗凝固剤－ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（商標））、アセノクマロール、フェンプロクモン、アトロメンチン、フェニンジオン、ヘパリン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、リバローキサバン、アピキサバン、ヒルジン、レピルジン、ビバリルジン、アルガトロバム（ａｒｇａｔｒｏｂａｍ）、ダビガトラン、キシメラガトラン、バトロキソビン、ヘメンチン；
抗炎症剤－ステロイド、例えば、ブデソニド、非ステロイド性抗炎症剤、例えば、アミノサリチル酸塩（例えば、スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、及びバルサラジド）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ロフェコキシブ、セレコキシブなどのＣＯＸ－２阻害剤）、ジクロフェナク、エトドラク、ファモチジン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナメート、メフェナミン酸、メロキシカム、ナンブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク、トルメチン；
免疫阻害剤－メルカプトプリン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、及びプレドニゾンなどのコルチコステロイド、シクロホスファミドなどのアルキル化剤、シクロスポリン、シロリムス、及びタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、及びアザチオプリンなどのイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤（ＩＭＰＤＨ）、並びに様々な抗体（例えば、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、モノクローナル抗Ｔ細胞抗体（ＯＫＴ３））を含む、レシピエントの液性免疫応答をそのままに細胞免疫を阻害するように設計された薬剤、並びに放射線。アザチオプリンは現在、Ｓａｌｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商標名Ａｚａｓａｎとして入手可能であり、メルカプトプリンは現在、Ｇａｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商標名Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌとして入手可能であり、プレドニゾン及びプレドニゾロンは現在、Ｒｏｘａｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能であり、メチルプレドニゾロンは現在、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能であり、シロリムス（ラパマイシン）は現在、Ｗｙｅｔｈ－Ａｙｅｒｓｔから商標名Ｒａｐａｍｕｎｅとして入手可能であり、タクロリムスは現在、Ｆｕｊｉｓａｗａから商標名Ｐｒｏｇｒａｆとして入手可能であり、シクロスポリンは現在、Ｎｏｖａｒｔｉｓから商標名Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅとして、及びＡｂｂｏｔｔから商標名Ｇｅｎｇｒａｆとして入手可能であり、ミコフェノール酸モフェチル及びミコフェノール酸などのＩＭＰＤＨ阻害剤は現在、Ｒｏｃｈｅから商標名Ｃｅｌｌｃｅｐｔとして、及びＮｏｖａｒｔｉｓから商標名Ｍｙｆｏｒｔｉｃとして入手可能であり、アザチオプリンは現在、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅから商標名Ｉｍｕｒａｎとして入手可能であり、抗体は現在、Ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈから商標名Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅとして、Ｎｏｖａｒｔｉｓから商標名Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（バシリキシマブ）として、及びＲｏｃｈｅから商標名Ｚｅｎａｐａｘ（ダクリズマブ）として入手可能であり、
グアニル酸シクラーゼ－Ｃ受容体アゴニスト又は腸分泌促進剤、例えばリナクロチドは、名称Ｌｉｎｚｅｓｓとして販売されている。
これらの様々な薬剤は、市販の薬物の形態に付随する処方情報（２００６ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅの配合情報も参照されたい）に指定されているように、標準的な又は一般的な投薬量に従って使用され得、それらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。
ＩＶ．化合物を作製するための方法
開示の化合物は、当業者によって理解されるような任意の好適な方法によって調製され得る。本化合物の三環式コア部分の集合についての概要は、以下のスキーム１に提供される。
Figure 2023532718000041
スキーム２は、本明細書に開示のＲＩＰ１Ｋ阻害化合物を合成するための方法の別の概要を提供する。
スキーム２：三環式環を形成するための一般的な方法
Figure 2023532718000042
スキーム３は、本明細書に記載の三環式中間体を機能化するための方法の概要を提供する。そのような方法は、本明細書に記載のＲ１部分、Ｂ環、並びにＲ３、Ｌ及びＷ基を導入するために使用され得る。
Figure 2023532718000043
１つの例示的な好適な方法が、実施例中の特定の化合物を参照して以下に提供され、スキーム４に記載される。この実施例は、三環式コア分子（スキーム１に記載されるように調製された）を式Ｉに記載されるＢ環に連結するための一般的な方法を提供する。
スキーム４：アミド形成のための一般的な方法
Figure 2023532718000044
 スキーム４を参照すると、乾燥ＤＭＦ（０．３～０．８ｍＬ／０．１ｍｍｏｌ）中のアミン／アミン塩酸塩（１当量）、アリール／ヘテロアリール酸／塩（１．２当量）、及びＨＡＴＵ（１．３～１．４当量）の撹拌混合物を、真空下で脱気し、アルゴンで充填し戻した。３回の脱気サイクルの後、ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（４～７当量）を上の撹拌混合物に００Ｃ又は室温で添加し、アミンが消費されるまで撹拌した。反応溶液を、ａ）氷水で希釈した後、ＥｔＯＡｃ又はＣＨ２Ｃｌ２のいずれかを用いる通常の抽出ワークアップ（ｂ）反応溶液を濃縮乾固した後の通常のワークアップ、又はｃ）粗濃縮物を氷水で希釈し、超音波処理し、スラリーを室温まで温め、濾過して、吸引乾燥後に粗灰色／暗色固体を得る、などの方法のうちの１つで処理した。順相シリカゲル又は逆相クロマトグラフィーによる処理方法のうちのいずれかからの粗材料の精製によって、それぞれのアミド化合物が提供された。（収率：３１～８２％）。
スキーム１、２、３、及び４を参照すると、変数Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＺは、本明細書で前述しとおりであり、Ｐは、当業者に既知であり、本明細書で更に例示される保護基である。Ｒは、本明細書に記載のＲ１部分又はその前駆体など、当業者に既知の任意の好適な置換基の１つ以上である。
スキーム５は、特定の中間体化合物をハロゲン化して、本明細書に記載のＲＩＰ１Ｋ阻害剤を産生するための方法を記載する。
スキーム５：５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピンコアのイミダゾール環の塩素化のための一般的な方法。
Figure 2023532718000045
スキーム５を参照すると、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピンコア（０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ－クロロスクシンイミド（０．１１ｍｍｏｌ）、及び乾燥アセトニトリル（１ｍＬ／０．１ｍｍｏｌ））の混合物を５００Ｃで一晩撹拌し、水で希釈し、濾過した。乾燥時の漏斗上の固体を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲルカラムにロードした。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製によって、それぞれジクロロ置換化合物（高速溶出）及びモノクロロ置換化合物（遅延溶出）が提供された。
以下の化合物を、本明細書に開示の方法、並びに有機合成及び医薬品化学の当業者に既知の方法を使用して合成した。
Ｉ－１（±）－５－ベンジル－Ｎ－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000046
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．１７（ｍ，９Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．３２－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），２．７６－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，７．６ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：純度９５％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－２（±）－Ｎ－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－４－フェニルピリミジン－２－カルボキサミド
Figure 2023532718000047
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．４４（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．２５－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４４－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，７．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．７，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，７．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．２７－２．１４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－６（±）－１－（２，６－ジクロロベンジル）－Ｎ－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023532718000048
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６９（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３０（ｍ，６Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ａｐｐ ｑ，Ｊ＝１７．７ Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｔｔ，Ｊ＝１２．６，７．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－７（±）－１－（２，６－ジクロロベンジル）－Ｎ－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000049
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．２７（ｍ，７Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，７．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１７（ａｐｐ ｔｄ，Ｊ＝１１．１，７．２ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－９（±）－５－ベンジル－Ｎ－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000050
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２５（ｍ，８Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｔ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｔｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．８，６．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．８，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，７．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．１９－２．０９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－１４（±）－Ｎ－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000051
 ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－１９（±）－５－（２，６－ジクロロベンジル）－Ｎ－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000052
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４４－７．２９（ｍ，６Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．８７－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５７（ａｐｐ ｔｄ，Ｊ＝１３．２，７．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．３２－２．２２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－２７（±）－１－（２，６－ジクロロベンジル）－Ｎ－（６，７－ジヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000053
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝０．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．１６（ｍ，８Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，２Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，６．７，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．８ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－２９（±）－１－（２，６－ジクロロベンジル）－Ｎ－（４，５－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｄ］ピロロ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000054
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，３．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．９，６．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１０．２ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：純度９９％，ＭＳ（ｍ／ｅ）４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－３４（±）－５－ベンジル－Ｎ－（６，７－ジヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000055
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １１．８６（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．１８（ｍ，８Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．３３－６．２６（ａｐｐ ｍ，２Ｈ），５．５８（ｄｔ，Ｊ＝８．９，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－３５（±）－１－（２，６－ジクロロベンジル）－Ｎ－（２－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000056
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝０．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．２０（ｍ，７Ｈ），６．９０（ｑ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ａｐｐ ｓ，２Ｈ），５．０９（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｔｔ，Ｊ＝１２．６，７．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，３Ｈ），２．１８－２．０５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：純度９５％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－３６（±）－１－（２，６－ジクロロベンジル）－Ｎ－（１－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000057
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．３４（ｍ，７Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２５（ｍ，１Ｈ）．純度９５％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－３７（±）－Ｎ－（６，７－ジヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）－５－（４－フルオロベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000058
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １３．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），６．３２－６．２３（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｄｔ，Ｊ＝９．０，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－１１５．７４．純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－３８（±）－Ｎ－（６，７－ジヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000059
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，３Ｈ），７．２３－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ａｐｐ ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，６．９，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ａｐｐ ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．９ Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－１１８．０６－－１１８．０９（ｍ）．純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－３９（±）－５－ベンジル－Ｎ－（９－（（４－（ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000060
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１０－８．０６（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３３－７．１９（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．８０（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．６２（ａｐｐ ｑ，Ｊ＝１７．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．８２－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５９（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．５６－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．３２ ９（ｍ，１Ｈ）．純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－４０（±）－５－ベンジル－Ｎ－（１－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000061
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５０－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．１７（ｍ，５Ｈ），６．７７（ｑ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，３Ｈ）．純度９５％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－４４（±）－１－（２，６－ジクロロベンジル）－Ｎ－（１－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000062
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．４９－８．４２（ａｐｐ ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．２６（ｍ，６Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），５．０６－４．９５（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，３Ｈ），２．１０－１．９７（ｍ，１Ｈ）．純度９２％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－４５（±）－５－ベンジル－Ｎ－（４，５－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｄ］ピロロ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000063
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２０（ｍ，６Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，３．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｑ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，１Ｈ）．純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－４７（±）－１－（２，６－ジクロロベンジル）－Ｎ－（９－（（４－（ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000064
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２８－８．２１（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝０．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．６７－６．６０（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，７．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．３１（ｍ，４Ｈ），３．０７－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．６２－２．５２（ｍ，５Ｈ），２．１２－２．０８（ｍ，１Ｈ）．純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）６２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｒ９５５３１４（±）－５－ベンジル－Ｎ－（１－オキソ－５，６－ジヒドロ－１Ｈ，４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000065
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３６－７．１６（ｍ，５Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），２．９１－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３２（ｍ，１Ｈ）．純度９３％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－５１（±）－Ｎ－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－４－フェノキシピコリンアミド
Figure 2023532718000066
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．２１（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，０．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，７．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．１１（ｍ，１Ｈ）．純度９４％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－５２（±）－Ｎ－（１－オキソ－５，６－ジヒドロ－１Ｈ，４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３－ａ］アゼピン－４－イル）－４－フェノキシピコリンアミド
Figure 2023532718000067
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２４（ａｐｐ ｄｔ，Ｊ＝１４．９，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｔ，Ｊ＝９．８，８．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．１２（ｍ，１Ｈ）．純度９５％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－５４（±）－Ｎ－（６，７－ジヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）－４－フェノキシピコリンアミド
Figure 2023532718000068
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．３８－８．２９（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２９－７．１８（ｍ，４Ｈ），７．１０－７．０２（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．３２－６．２５（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．３，６．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．３ Ｈｚ，１Ｈ）．純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－５５（±）－５－ベンジル－Ｎ－（９－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000069
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．４９（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３４－７．１９（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），２．８４－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－５６（±）－Ｎ－（９－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－４－フェノキシピコリンアミド
Figure 2023532718000070
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，０．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．３７（ｍ，７Ｈ），７．２９（ｄｄｔ，Ｊ＝７．９，７．０，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０２（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－５７（±）－５－ベンジル－Ｎ－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000071
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３８－７．０８（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），２．９０－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３７（ｍ，１Ｈ）．純度９０％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－５８（±）－１－（２，６－ジクロロベンジル）－Ｎ－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000072
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．４３（ｍ，６Ｈ），７．４７－７．３５（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．９，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．７７－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．３６（ｍ，１Ｈ）．純度９１％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－５９（±）－Ｎ－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］アゼピン－４－イル）－４－フェノキシピコリンアミド
Figure 2023532718000073
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．４１（ｍ，７Ｈ），７．３３－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．２，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．３６（ｍ，１Ｈ）．純度９０％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－６０（±）－１－（２，６－ジクロロベンジル）－Ｎ－（２－メチル－１－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000074
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．２５（ｍ，６Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，８．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．００（ｍ，１Ｈ）．純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－６１（±）－Ｎ－（９－（３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１－（２，６－ジクロロベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000075
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝０．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，７．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．６ Ｈｚ，４Ｈ），３．０２－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，７．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－２．００（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．５９－１．５１（ｍ，４Ｈ）．純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）６０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－６２（±）－Ｎ－（９－（３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－４－フェノキシピコリンアミド
Figure 2023532718000076
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．１９（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，０．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，１．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，７．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．２３－３．１４（ｍ，４Ｈ），２．９７－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．５３（ｍ，４Ｈ）．純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－６３（±）－１－ベンジル－Ｎ－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000077
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．３１（ｍ，７Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，８．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１１（ｍ，１Ｈ）．純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－６４（±）－Ｎ－（９－（３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－５－ベンジル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000078
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．３１－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．７３－３．６６（ｍ，５Ｈ），３．２４－３．１７（ｍ，５Ｈ），２．７４－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．５２（ｍ，４Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．４１（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２０（ｍ，６Ｈ），７．０５－６．９５（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．７３－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．７３－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．５３（ｍ，４Ｈ）．純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－６５（±）－５－ベンジル－Ｎ－（１－オキソ－９－（３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－５，６－ジヒドロ－１Ｈ，４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000079
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １１．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２４（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｑ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．２０（ａｐｐ ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．６ Ｈｚ，４Ｈ），２．７６－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．２０－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．５２（ｍ，４Ｈ）．純度９４％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－６６（±）－５－ベンジル－Ｎ－（４，５－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］キノリン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000080
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．１７（ｍ，６Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．３５－２．８７（ａｐｐ ｍ，２Ｈ）．Ｐｕｒｉｔｙ ９５％，ＭＳ（ｍ／ｅ）３７１（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｉ－６７（±）－Ｎ－（４，５－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］キノリン－４－イル）－４－フェノキシピコリンアミド
Figure 2023532718000081
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．２４（ａｐｐ ｍ，２Ｈ）．純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－６８（±）－５－ベンジル－Ｎ－（９－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000082
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，４Ｈ），７．１７－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．２８－５．２０（ａｐｐ ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），２．８０－２．６２（ｍ，５Ｈ），２．５４－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）．純度９３％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－７２（±）－５－ベンジル－Ｎ－（９－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000083
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．３６－７．２０（ｍ，５Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），２．９２－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）．純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－７７（±）－Ｎ－（９－（３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000084
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ａｐｐ ｑ，Ｊ＝１７．３ Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，７．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．２４－３．１７（ｍ，４Ｈ），２．９６－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．４５（ａｐｐ ｍ，１Ｈ），２．２１－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．５３（ｍ，４Ｈ）．純度９５％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－８２（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（９－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000085
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５０（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３５－７．２１（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）．純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－８３（Ｓ）－Ｎ－（９－（３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－５－ベンジル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000086
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．４１（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．１８（ｍ，６Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９７（ｍ，２Ｈ），５．１２－５．０１（ａｐｐ ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．２７－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．４９（ｍ，４Ｈ）．純度９５％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－８４（±）－Ｎ－（９－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－５－ベンジル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000087
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．３９（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．１８（ｍ，６Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．５７（ｍ，８Ｈ），２．７２－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７６（ｍ，４Ｈ）．純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－８５（±）－Ｎ－（９－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000088
 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２１（ｍ，６Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．６１（ｍ，８Ｈ），２．７２－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７８（ｍ，４Ｈ）．純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－８６（Ｓ）－Ｎ－（９－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－５－ベンジル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000089
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．３８（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２０（ｍ，６Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．７３－３．６１（ｍ，８Ｈ），２．７１－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８４（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，４Ｈ）．純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｒ９５５３９５（Ｒ）－Ｎ－（９－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－４，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）－５－ベンジル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000090
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５０（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．１９（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，９．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．７３－３．６４（ｍ，８Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，４Ｈ）．純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－８８（Ｒ）－Ｎ－（９－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－４，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）－４－フェノキシピコリンアミド
Figure 2023532718000091
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．１８（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ａｐｐ ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．７ Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｄｔ，Ｊ＝９．８，７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，８Ｈ），１．３４－１．２０（ｍ，４Ｈ）．純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－８９（Ｒ）－５－ベンジル－Ｎ－（９－（ピリジン－２－イルエチニル）－４，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000092
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，５．０，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．１９（ｍ，６Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ）．純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－９０（±）－５－ベンジル－Ｎ－（９－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－４，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000093
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２１（ｍ，６Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．６１－５．５１（ａｐｐ ｍ，１Ｈ），４．６７（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）．純度９２％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－９３（±）－４－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（９－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2023532718000094
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ジクロロメタン－ｄ２）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｑ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９４（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，７．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．０４－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ジクロロメタン－ｄ２）δ－１１７．８１－－１１７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．９，５．４ Ｈｚ）．純度９２％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
エナンチオマーのクロマトグラフィー分離：
本明細書で開示の化合物は、有機合成の当業者に本明細書で教示されるように、ラセミ体又はエナンチオマー富化形態で合成され得る。本明細書に開示の化合物のラセミ混合物は、当業者に既知の以下のキラルクロマトグラフィー手順及びその適応を使用して、それらの構成エナンチオマーに分離され得る。
Ｉ－４（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド及びＩ－５（Ｒ）－５－ベンジル－Ｎ－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000095
 （±）－５－ベンジル－Ｎ－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドのキラル分離を、Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ－Ｈ、１０ミクロン、１０×２５０ｍｍカラムを装着したＴｈａｒ ＳＦＣ機器で実行した。移動相は、１８％メタノール（０．１％ＤＥＡ）及び８２％ＣＯ２であり、総流量は、１２ｍＬ／分であった。エナンチオマー分離の合計溶出時間は、１４．３分であった。４．８分のサイクル時間及び０．３分の間隔の注入スタッキングを使用して、１１ｍｇ／ｍＬ（メタノール中）のサンプル濃度で合計６１回の５０μＬの注入を行った。サンプルを２１４ｎｍでのＵＶ吸着を監視することによって収集した。ピーク－１（高速溶出ピーク）は、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドに対応し、ピーク－２（遅延溶出ピーク）は、（Ｒ）－５－ベンジル－Ｎ－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドに対応する。各エナンチオマーの混合画分を濃縮した後に得られた固体を５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃに溶解し、ＥｔＯＡｃ調整シリカゲルに通した。濾液の濃縮物をアセトニトリル／水に溶解し、凍結乾燥した。エナンチオマー富化を、２１４ｎｍの検出器ＵＶ波長で１ｍｇ／ｍＬの濃度を有する１５μＬの注入によって、３．０ｍＬ／分の流量で溶出する移動相として、２０％メタノール（０．１％ＤＥＡ）８０％ＣＯ２を有するＣｈｉｒａｌｃｅｌ－ＩＡ－Ｈ、５ミクロン、４．６ｘ２５０ｍｍを使用してを使用して、同じ機器での分析方法によって測定した。Ｉ－４（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（白色固体）。９８．５％ｅｅ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．１７（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｑ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ａｐｐ ｑ，Ｊ＝１６．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．８４－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，１０．９，７．０ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｉ－５（Ｒ）－５－ベンジル－Ｎ－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（白色固体）。９８．８％ｅｅ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３０－７．２１（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．３６－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．１６（ａｐｐ ｑ，Ｊ＝１６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．８８－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，１１．０，７．０ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－１２（Ｒ）－１－（２，６－ジクロロベンジル）－Ｎ－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド及びＩ－１３（Ｓ）－１－（２，６－ジクロロベンジル）－Ｎ－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000096
 （±）－１－（２，６－ジクロロベンジル）－Ｎ－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドのキラル分離を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、１０ミクロン、１０×２５０ｍｍカラムを装着したＴｈａｒ ＳＦＣ機器で実行した。移動相は、２７％イソプロピルアルコール（０．１％ＤＥＡ）及び７３％ＣＯ２であり、総流量は、１０．０ｍＬ／分である。エナンチオマー分離の合計溶出時間は、１２分である。５分のサイクル時間及び０．２５分の間隔の注入スタッキングを使用して、２５ｍｇ／ｍＬ（メタノール中）のサンプル濃度で合計６１回の４０μＬの注入を行った。サンプルを２１４ｎｍでのＵＶ吸着を監視することによって収集した。ピーク－１（高速溶出ピーク）は、（Ｒ）－１－（２，６－ジクロロベンジル）－Ｎ－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドに対応し、ピーク－２（遅延溶出ピーク）は、（Ｓ）－１－（２，６－ジクロロベンジル）－Ｎ－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドに対応する。各エナンチオマーの混合画分を濃縮した後に得られた固体をＥｔＯＡｃに溶解し、ＥｔＯＡｃ調整シリカゲルに通した。濾液の濃縮物を、アセトニトリル／水に溶解し、凍結乾燥プロセスに供した。エナンチオマー富化を、２１４ｎｍの検出器ＵＶ波長で１ｍｇ／ｍＬの濃度を有する１０μＬの注入によって、３．０ｍＬ／分の流量で溶出する移動相として、２７％イソプロピルアルコール（０．１％ＤＥＡ）７３％ＣＯ２を有するＣｈｉｒａｌｃｅｌ－ＯＪ－Ｈ、５ミクロン、４．６ｘ２５０ｍｍを使用してを使用して、同じ機器での分析方法によって測定した。Ｉ－１２：（Ｒ）－１－（２，６－ジクロロベンジル）－Ｎ－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（白色固体）。９８．９％ｅｅ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．２６（ｍ，７Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｑ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，７．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．１８－２．１０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｉ－１３：（Ｓ）－１－（２，６－ジクロロベンジル）－Ｎ－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（白色固体）。９９．６％ｅｅ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，７．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－９１（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（９－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－４，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド及びＩ－９２（Ｒ）－５－ベンジル－Ｎ－（９－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－４，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000097
 Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、１０ミクロン、１０ｘ２５０ｍｍカラムを装着したＴｈａｒ ＳＦＣ機器で実行した。移動相は、１８％メタノール（０．１％ＤＥＡ）８２％ＣＯ２であり、総流量は、１０．０ｍＬ／分である。エナンチオマー分離の合計溶出時間は、１１．３分である。２．９分のサイクル時間及び０．３分の間隔の注入スタッキングを使用して、１７ｍｇ／ｍＬ（メタノール中）のサンプル濃度で合計４０回の５０μＬの注入を行った。サンプルを２１４ｎｍでのＵＶ吸着を監視することによって収集した。ピーク－１（高速溶出ピーク）は、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（９－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－４，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドに対応し、ピーク－２（遅延溶出ピーク）は、（Ｒ）－５－ベンジル－Ｎ－（９－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－４，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドに対応する。各エナンチオマーの混合画分を濃縮した後に得られた固体を最小量のアセトニトリルに溶解し、水で希釈した。沈殿した懸濁液を吸引濾過して収集した固体を乾燥させると、それぞれの化合物が提供された。エナンチオマー富化を、２１４ｎｍの検出器ＵＶ波長で１ｍｇ／ｍＬの濃度を有する１０μＬの注入によって、３．０ｍＬ／分の流量で溶出する移動相として、１８％メタノール（０．１％ＤＥＡ）８２％ＣＯ２を有するＣｈｉｒａｌｃｅｌ－ＯＪ－Ｈ、５ミクロン、４．６ｘ２５０ｍｍを使用して、同じ機器での分析方法によって測定した。Ｉ－９１：（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（９－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－４，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（白色固体）。９９．７％ｅｅ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．１８（ｍ，６Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，９．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）．純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｉ－９２：（Ｒ）－５－ベンジル－Ｎ－（９－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－４，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（白色固体）。９９．７％ｅｅ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２０（ｍ，６Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，９．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）．純度９５％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－６０：（±）－１－（２，６－ジクロロベンジル）－Ｎ－（２－メチル－１－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000098
 ヨードメタン（２．６μＬ、６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、室温、窒素下で乾燥ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の（±）－５－ベンジル－Ｎ－（１－オキソ－５，６－ジヒドロ－１Ｈ，４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の撹拌異質懸濁液に一度に全て添加した。反応混合物を１日間撹拌し、水（１ｍＬ）で希釈し、濾過した。このように吸引乾燥して収集した固体を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲルカラムにロードし、フラッシュクロマトグラフィー［Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン調整シリカゲルカラム（４Ｇ Ｇｏｌｄ）及び５０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶媒で溶出された］によって精製し、（±）－１－（２，６－ジクロロベンジル）－Ｎ－（２－メチル－１－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（１１ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．２５（ｍ，６Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，８．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．００（ｍ，１Ｈ）．純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－７０（±）－５－ベンジル－Ｎ－（１，２－ジクロロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000099
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．２０（ｍ，９Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，７．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），２．９４－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０４（ｍ，１Ｈ）．純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－７１（±）－５－ベンジル－Ｎ－（１－クロロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000100
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．１９（ｍ，９Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，７．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），２．９６－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０２（ｍ，１Ｈ）．純度９３％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－７３（±）－Ｎ－（１，２－ジクロロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１－（２，６－ジクロロベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000101
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．３７（ｍ，６Ｈ），７．４１－７．２９（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，７．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．００－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０５（ｍ，１Ｈ）．純度９５％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－７４（±）－Ｎ－（１－クロロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１－（２，６－ジクロロベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000102
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．３３（ｍ，６Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，７．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５０（ａｐｐ ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，１Ｈ）．純度９０％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－８０（±）－５－ベンジル－Ｎ－（１，２－ジクロロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000103
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５６－７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３６－７．２０（ｍ，５Ｈ），４．９５－４．８６（ａｐｐ ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），２．８７－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．３０（ｍ，１Ｈ）．純度９４％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－８１（±）－５－ベンジル－Ｎ－（１－クロロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000104
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５８－７．４１（ｍ，４Ｈ），７．３８－７．１８（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．８９（ａｐｐ ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｔｔ，Ｊ＝１３．０，６．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，７．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，７．０ Ｈｚ，１Ｈ）．純度９３％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ－７５ １－ベンジル－５－ヒドロキシ－Ｎ－（（４Ｒ）－１－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000105
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．１５（ｍ，９Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．６５－４．４８（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １６４．６，１５８．５，１５８．１，１５４．９，１５０．９，１４４．４，１３８．２，１３１．１，１２９．６，１２９．６，１２８．７，１２８．５，１２７．３，１２７．１，１２５．０，１２４．２，７５．６，５１．６，４５．８．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）計算値 ４１９．１２３０；実測値 ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ－７６（Ｒ）－１－ベンジル－５－ヒドロキシ－Ｎ－（９－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－４，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000106
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．１３（ｍ，８Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．５６－４．３９（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １６４．３，１５５．２，１５５．１，１５１．３，１４４．７，１３８．２，１２９．６，１２８．９，１２８．６，１２８．５，１２７．７，１２６．５，１２６．３，１２３．７，９７．８，８０．７，７２．１，６５．８，５１．５，４７．１，３１．５．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）計算値 ４８５．１８１２；実測値 ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｉ－３（Ｒ）－５－ベンジル－Ｎ－（４，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000107
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．１５（ｍ，８Ｈ），５．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．２，３．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）計算値 ３８８．１３９６；実測値 ３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｉ－８（Ｒ）－５－ベンジル－Ｎ－（４，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000108
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６１（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．１８（ｍ，８Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，５．７，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）計算値 ３８８．１２８４；実測値 ３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ－１０（Ｒ）－１－（２，６－ジクロロベンジル）－Ｎ－（４，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023532718000109
 ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）計算値 ４５６．０６１７；実測値 ４５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋，４５５．０［Ｍ－Ｈ］－。
Ｉ－１１（Ｒ）－１－（２，６－ジクロロベンジル）－Ｎ－（４，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000110
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３５（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．２６（ｍ，５Ｈ），５．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），４．５８－４．３０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）計算値 ４５６．０６１７；実測値 ４５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋，４５５．０［Ｍ－Ｈ］－。
Ｉ－２０（Ｒ）－Ｎ－（４，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）－１－（２，６－ジメチルベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000111
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３３（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．４，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．３，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），５．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．９，４．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）計算値 ４１６．１７０９；実測値 ４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，４１５．１［Ｍ－Ｈ］－。
Ｉ－２１（Ｒ）－Ｎ－（４，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000112
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３７（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２９－７．１８（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．７，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．７ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）計算値 ４０６．１３０２；実測値 ４０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋，４０５．０［Ｍ－Ｈ］－。
Ｉ－４１ ５－ベンジル－Ｎ－（（４Ｒ）－１－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000113
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．８ Ｈｚ，３Ｈ），５．４６－５．３３（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）計算値 ４０４．１２３３；実測値 ４０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋，４０３．０［Ｍ－Ｈ］－。
Ｉ－４２ １－（２，６－ジクロロベンジル）－Ｎ－（（４Ｒ）－１－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000114
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｄｔ，Ｊ＝９．７，８．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝１０．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．９ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）計算値 ４７２．０４５４；実測値 ４７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋，４７１．０［Ｍ－Ｈ］－。
Ｉ－４３ ５－ベンジル－Ｎ－（（４Ｒ）－１－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000115
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５２（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄｔ，Ｊ＝９．５，８．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，９．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）計算値 ４０４．１１２１；実測値 ４０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋，４０３．０［Ｍ－Ｈ］－。
Ｉ－４９ ５－（２，４－ジフルオロベンジル－Ｎ－（（４Ｒ）－１－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000116
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．４５－５．３５（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝１０．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）計算値 ４４０．１０４５；実測値 ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ－５０ ５－（４－フルオロベンジル－Ｎ－（（４Ｒ）－１－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000117
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，５．７，２．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．１０（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｄｔ，Ｊ＝９．８，８．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝１０．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）計算値 ４２２．１１３９；実測値 ４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ－５３ Ｎ－（（４Ｒ）－１－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）－４－フェノキシピコリンアミド
Figure 2023532718000118
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５２（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，３Ｈ），５．４２（ｄｔ，Ｊ＝９．７，８．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，９．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．８ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）計算値 ４１６．１１２１；実測値 ４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ－６９（Ｒ）－５－ベンジル－Ｎ－（９－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－４，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000119
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ），５．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．３，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）計算値 ４７０．１８１５；実測値 ４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，４６９．１［Ｍ－Ｈ］－。
Ｉ－７９（Ｒ）－２－ベンジル－３－クロロ－５－（４，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）－４，５－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－６（２Ｈ）－オン
Figure 2023532718000120
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．２６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）計算値 ４３３．１０５４；実測値 ４３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］チアゼピン－４－イル）カルバメート（中間体）
Figure 2023532718000121
 ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）計算値 ３１９．１１０３；実測値 ３４２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋，２６４．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
Ｉ－２２（Ｒ）－Ｎ－（４，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］チアゼピン－４－イル）－１－（４－フルオロベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000122
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５２（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．５，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１４（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．３，７．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．１６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）計算値 ４２２．１０７４；実測値 ４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ－２３（Ｒ）－５－ベンジル－Ｎ－（４，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］チアゼピン－４－イル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000123
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．００（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．０，６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）計算値 ４０４．１０５５；実測値 ４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，４２７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Ｉ－２４（Ｒ）－５－ベンジル－Ｎ－（４，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］チアゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000124
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．１８（ｍ，５Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．５ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）計算値 ４０４．１１６８；実測値 ４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ－２５（Ｒ）－５－ベンジル－Ｎ－（６，６－ジオキシド－４，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］チアゼピン－４－イル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000125
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８０（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．０７（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，６．７，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２４（ｍ，５Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｔｄ，Ｊ＝８．７，６．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）計算値 ４３６．０９５４；実測値 ４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ－２６ ５－ベンジル－Ｎ－（（４Ｒ）－６－オキシド－４，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］チアゼピン－４－イル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000126
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８３（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．２３（ｍ，５Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｔ，Ｊ＝９．８，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．９ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）計算値 ４２０．１００５；実測値 ４２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋，４４３．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Ｉ－２８ ５－ベンジル－Ｎ－（（４Ｒ）－１－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］チアゼピン－４－イル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000127
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６３（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２５（ｍ，５Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，７．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）計算値 ４２０．０８９２；実測値 ４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ－３０（Ｒ）－Ｎ－（４，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］チアゼピン－４－イル）－５－（４－フルオロベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000128
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．５，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）計算値 ４２２．１０７４；実測値 ４２１．３［Ｍ－Ｈ］－．
Ｉ－３１ ５－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（（４Ｒ）－１－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］チアゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000129
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０１（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１０．３ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）計算値 ４３８．０９１０；実測値 ４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ－３２ １－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（（４Ｒ）－１－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］チアゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000130
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３６（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，７．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１０．３ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）計算値 ４３８．０９１０；実測値 ４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ－３３ ５－ベンジル－Ｎ－（（４Ｒ）－１－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］チアゼピン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000131
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２２（ｍ，５Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１０．３ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）計算値 ４２０．１００５；実測値 ４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ－４６ ５－ベンジル－Ｎ－（（４Ｒ）－１－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３－ｄ］ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023532718000132
 ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）計算値 ４０５．１０７３；実測値 ４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
本明細書に開示の化合物は、以下のアッセイを使用して同定及び評価され得る。
生物学的活性の同定
本実施例では、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）技術を使用する生化学的アッセイを使用して、開示の化合物を評価した。
ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）試薬を周囲温度で解凍した。キナーゼ検出緩衝液を凍結乾燥キナーゼ検出基質と混合することによって、キナーゼ検出試薬を調製した。
１０００μｌの１ＭのＭｇＣｌ２、５００μｌの１ＭのＴｒｉｓ－ＨＣＬ（ｐＨ７．４）、０．５ｍｇ／ｍｌ（２５ｍｇ）のＢＳＡ、及び３４７５μｌの蒸留Ｈ２Ｏを混合することによって、５００ｍｌストック体積の５×反応キナーゼ緩衝液を作製した。１００μＭのＤＴＴ及び４ｍＭのＭｎＣｌ２の最終濃度を含有する、３ｍｌの２×ワーキングストック体積の反応キナーゼ緩衝液を作製した。
ＲＩＰＫ１酵素（Ｒｉｇｅｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）の構成成分を氷上で解凍した。（２×緩衝液から希釈した）１×キナーゼ反応緩衝液で希釈したＲＩＰＫ１を３１ｎｇ／ウェルに調製した。（２×緩衝液から希釈した）１×キナーゼ反応緩衝液で、１６６μＭのワーキングストックＡＴＰアッセイ溶液を調製した。
化合物をＤＭＳＯで２５０ｕＭから４倍希釈で段階希釈し、次いで９６ウェルプレート内で、２×反応緩衝液で１：５に希釈した。１．０ｕｌの希釈化合物を、複製の３８４ウェルプレートに添加した。２μｌの希釈した活性ＲＩＰＫ１を３８４ウェルプレートに添加し（カラム１には添加しない）、２×ｒｘｎ緩衝液をカラム１に添加する。１５０ｎＭのＡＫＴ（Ａｎａｓｐｅｃ、Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ，ＵＳＡ）を等量のＡＴＰワーキングストックと合わせ、３８４ウェルプレートに２ｕｌ／ウェルを添加した。最終反応体積は、５．０μｌであった。
プレートを素早く遠心分離し、反応物を３０℃で３０分間インキュベートした。５μｌのＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）を添加して、反応を終了させた。プレートを素早く遠心分離し、反応物を室温で４０分間インキュベートした。次いで、キナーゼ検出試薬を添加し、室温で３０分間インキュベートした。キナーゼ反応の相対光単位（ＲＬＵ）は、Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ２ Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）を使用する発光（Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ０．１ｓ）によって決定した。本実施例から得たＩＣ５０値を表２に提供する。表２のデータは、本発明の化合物がＲＩＰ１Ｋを阻害することを確立する。
Figure 2023532718000133
Figure 2023532718000134
Figure 2023532718000135
全細胞アッセイ
本実施例では、Ｕ９３７及びＬ９２９細胞を本開示の化合物に曝露させ、細胞ネクロトーシスアッセイを実施して、機能的ヒトＲＩＰ１及びマウスＲＩＰ１アッセイにおける化合物の活性を評価した。
Ｕ９３７及びＬ９２９細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａ、ＶＡ，ＵＳＡ）から入手した。５％のＣＯ２を含む３７℃の１０％のウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ、ＳＴ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を補充した完全ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｓｉｇｍａ、ＳＴ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）中の両方の細胞を、対数増殖期に維持した。ネクロトーシスアッセイでは、１００μＬ／ウェル培地中のＬ９２９細胞を、Ｃｏｓｔａｒ ９６ウェルの黒のクリアボトムプレート（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｈａｍｐｔｏｎ，ＮＨ，ＵＳＡ）に１０Ｋ細胞／ウェルで１８時間播種し、アッセイの日に、６０ｕＭのｚＶＡＤ－ｆｍｋ（Ｌｏｎｚａ、Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を含有する５０μＬ／ウェル培地に５０Ｋ細胞／ウェルでＵ９３７細胞を播種した。Ｌ９２９細胞の培地を９６ウェルプレートから除去し、４０ｕＭのｚＶＡＤ－ｆｍｋを含有する５０μＬ／ウェルの新しい培地と交換した。本実施例で評価した本開示の各化合物は、４倍希釈で２．５ｍＭからＤＭＳＯで段階希釈し、次いで完全培地で１：１２５に希釈した。次いで、５０μＬ／ウェルの２×化合物をプレートの細胞に添加した。細胞を化合物と３７℃で１時間、５％のＣＯ２でプレインキュベートした後、１０μＬ／ウェルの１１×ＴＮＦａ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ、Ｒｏｃｋｙ Ｈｉｌｌ，ＮＪ，ＵＳＡ）を添加して、ＴＮＦａの最終濃度を２ｎｇ／ｍＬにした。ネクロトーシス細胞の相対量は、３７℃の５％のＣＯ２でのＴＮＦａ刺激の１８時間後に、Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ２ Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）、及び製造業者の指示書に従って添加したＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ｒｅａｇｅｎｔ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）を使用する発光によって決定した。本実施例の結果を表３に要約する。本実施例は、本明細書に記載の化合物の実施形態が、ヒトＲＩＰ１及びマウスＲＩＰ１に対して予想外に強力な活性を有し、これによって、疾患のインビボマウスモデルにおけるそれらの評価が可能になることを確立している。これらの結果は、ヒトでの安全かつ有効な投与の決定に有用である。
Figure 2023532718000136
Figure 2023532718000137
Figure 2023532718000138
Figure 2023532718000139
インビボ活性
本実施例では、急性低体温症マウスモデルアッセイを使用して、本明細書に開示の化合物がＴＮＦ－アルファ誘発性低体温症を阻害する能力を評価した。
雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスをランダムに群に分け、１日目に計量する。研究の日（０日目）に、マウスにビヒクル又は試験物品を強制経口投与する。試験薬剤の経口投与の１５分後に、組換えヒト腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－ａ、２５．０μｇ）及びｚＶＡＤ－ＦＭＫ（２００μｇ）を含有する溶液の腹腔内（ＩＰ）注射を各マウスに投与する。直腸プローブ温度測定デバイスを介して、０時間（ＩＰ注射前）、及び１時間ごとに体温を測定する。ＴＮＦ－ａ及びｚＶＡＤ／ＦＭＫのＩＰ注射の３時間後に、ＣＯ２窒息によってマウスを安楽死させ、心臓穿刺を介して血液を収集する。サイトカイン及び化合物レベルの決定用に、血清及び血漿をそれぞれ採取する。ＴＮＦａ／ｚＶＡＤ－ＦＭＫ投与時の血漿中の化合物レベルを決定するために、別個の群のマウス（サテライトマウス）を含める。この実施例における活性は、本開示の化合物の実施形態がインビボでＴＮＦ－アルファシグナル伝達を阻害し、したがってＴＮＦ－アルファが関与する疾患を治療するために使用され得ることを実証する。
開示の発明の原理が適用され得る多くの可能な実施形態を考慮して、示された実施形態が、発明の単なる好ましい例であり、発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことが認識されるべきである。むしろ、発明の範囲は、以下の特許請求の範囲によって定義される。したがって、これらの特許請求の範囲及び趣旨内にある全てのものを本発明として主張する。

Claims (24)

  1. 以下の式
    Figure 2023532718000140
     ［式中、
    Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、及びＮＲａから選択され、
    Ｒａは、出現ごとに、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アシルから選択され、
    Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は、Ｎ、Ｎ（Ｒａ）、Ｏ、Ｃ（Ｒｂ）１－２、及びＣ＝Ｏからなる群から独立して選択され、
    Ｒｂは、水素、Ｃ１－６アルキル、及びハロから選択され、
    Ｚは、Ｃ（Ｒｃ）又はＮＲｃであり、
    Ｒｃは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子が任意選択的に割り込んでいてもよい、１つ以上のＲ１基で任意選択的に置換されているＣ１－４不飽和炭素鎖であり、
    Ｒｚは、Ｎ、ＣＨ、又はＣ（Ｒ１）であり、ＺＲｃ及びそれらが結合している前記炭素と一緒になって、ｍ Ｒ１基で置換されている５若しくは６員ヘテロアリール又は６員アリール環を形成し、
    Ｒ１は、リンカー－Ｒ６基であって、式中、前記リンカーは、結合、（Ｃ１－Ｃ４）アルカニル、（Ｃ１－Ｃ４）アルケニル、又は（Ｃ１－Ｃ４）アルキニルであり、１つ以上のＲｂによって任意選択的に置換されており、Ｒ６は、Ｒｅ、－Ｃ（Ｒｆ）３、又は－Ｃ（Ｒｆ）＝Ｃ（Ｒｆ）２であり、
    Ｒ２は、Ｒａであり、
    環Ｂは、５～１０員ヘテロアリールであり、
    Ｒ３は、出現ごとに、Ｒｂ及びＯＲａから独立して選択され、
    Ｌは、Ｏ、ＮＲａ、又はアルキレンであり、
    Ｗは、ｐ Ｒ４によって任意選択的に置換されている５～１０員アリール又はヘテロアリールであり、
    Ｒ４は、出現ごとに、Ｒｂ及びＯＲａから選択され、
    Ｒｄは、出現ごとに、水素、Ｃ１－６アルキル、アラルキル、Ｃ５－１０アリール若しくはヘテロアリールから独立して選択されるか、又は２つのＲｄは、それらが両方とも結合している窒素と一緒になって、１つ以上のＲｅによって任意選択的に置換されているＣ３－１０ヘテロ環式基を形成し、
    Ｒｅは、出現ごとに独立して、ハロ、－ＯＲｄ、－ＳＲｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＮＲｄＲｄ、－Ｓｉ（Ｒａ）３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄであり、
    Ｒｆは、出現ごとに独立して、Ｒａ、Ｒｂ、若しくはＲｅであるか、又は２つのＲｆ基は、そこに結合している前記炭素原子と一緒になって、各々が１つ以上のＲｅで任意選択的に置換されているＣ３－６シクロアルキル基若しくはＣ３－１０ヘテロ環式基を提供し、
    ｍは、１、２、３、又は４であり、
    ｎは、０、１、又は２であり、
    ｐは、０、１、２、３、４、又は５である］
    で示される、化合物。
  2. 以下の式
    Figure 2023532718000141
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  3. 以下の式
    Figure 2023532718000142
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  4. 以下の式
    Figure 2023532718000143
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  5. 以下の式
    Figure 2023532718000144
     ［式中、
    Ｚ１は、Ｃ及びＮから選択され、
    Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ、Ｎ、Ｎ（Ｒａ）、及びＣＲ１から独立して選択される］
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  6. 以下の式
    Figure 2023532718000145
     ［式中、
    Ｚ１は、Ｃ又はＮであり、Ｚ３は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＮ（Ｒａ）である］
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  7. 以下の式
    Figure 2023532718000146
     ［式中、
    Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、及びＮＲａから選択され、
    Ｒａは、出現ごとに、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アシルから選択され、
    Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は、Ｎ、Ｎ（Ｒａ）、Ｏ、Ｃ（Ｒｂ）１－２、及びＣ＝Ｏからなる群から独立して選択され、
    Ｒｂは、水素、Ｃ１－６アルキル、及びハロから選択され、
    Ｚは、Ｃ（Ｒｃ）又はＮＲｃであり、
    Ｒｃは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子が任意選択的に割り込んでいてもよい、１つ以上のＲ１基で任意選択的に置換されているＣ１－４不飽和炭素鎖であり、
    Ｒｚは、Ｎ、ＣＨ、又はＣ（Ｒ１）であり、ＺＲｃ及びそれらが結合している前記炭素と一緒になって、ｍ Ｒ１基で任意選択的に置換されている５若しくは６員ヘテロアリール又は６員アリール環を形成し、
    Ｒ１は、ハロ又はリンカー－Ｒ６基であって、式中、前記リンカーは、結合、（Ｃ１－Ｃ４）アルカニル、（Ｃ１－Ｃ４）アルケニル、又は（Ｃ１－Ｃ４）アルキニルであり、１つ以上のＲｂによって任意選択的に置換されており、Ｒ６は、Ｒｅ、－Ｃ（Ｒｆ）３、又は－Ｃ（Ｒｆ）＝Ｃ（Ｒｆ）２であり、
    Ｒ２は、Ｒａであり、
    環Ｂは、５～１０員ヘテロアリールであり、
    Ｒ３は、出現ごとに、Ｒｂ及びＯＲａから独立して選択され、
    Ｌが、Ｏ、ＮＲａ、又はアルキレンであり、
    Ｗは、ｐ Ｒ４によって任意選択的に置換されている５～１０員アリール又はヘテロアリールであり、
    Ｒ４は、出現ごとに、Ｒｂ及びＯＲａから選択され、
    Ｒｄは、出現ごとに、水素、Ｃ１－６アルキル、アラルキル、Ｃ５－１０アリール若しくはヘテロアリールから独立して選択されるか、又は２つのＲｄは、それらが両方とも結合している窒素と一緒になって、１つ以上のＲｅによって任意選択的に置換されているＣ３－１０ヘテロ環式基を形成し、
    Ｒｅは、出現ごとに独立して、ハロ、－ＯＲｄ、－ＳＲｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＮＲｄＲｄ、－Ｓｉ（Ｒａ）３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄであり、
    Ｒｆは、出現ごとに独立して、Ｒａ、Ｒｂ、若しくはＲｅであるか、又は２つのＲｆ基は、そこに結合している前記炭素原子と一緒になって、各々が１つ以上のＲｅで任意選択的に置換されているＣ３－６シクロアルキル基若しくはＣ３－１０ヘテロ環式基を提供し、
    ｍは、１、２、３、又は４であり、
    ｎは、０、１、又は２であり、
    ｐは、０、１、２、３、４、又は５である］
    で示される、化合物。
  8. 以下の式
    Figure 2023532718000147
     ［式中、
    Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、及びＮＲａから選択され、
    Ｒａは、出現ごとに、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アシルから選択され、
    Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は、Ｎ、Ｎ（Ｒａ）、Ｏ、Ｃ（Ｒｂ）１－２、及びＣ＝Ｏからなる群から独立して選択され、
    Ｒｂは、水素、Ｃ１－６アルキル、及びハロから選択され、
    Ｚは、Ｃ（Ｒｃ）又はＮＲｃであり、
    Ｒｃは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子が任意選択的に割り込んでいてもよい、１つ以上のＲ１基で任意選択的に置換されているＣ１－４不飽和炭素鎖であり、
    Ｒｚは、Ｎ、ＣＨ、又はＣ（Ｒ１）であり、ＺＲｃ及びそれらが結合している前記炭素と一緒になって、ｍ Ｒ１基で任意選択的に置換されている５若しくは６員ヘテロアリール又は６員アリール環を形成し、
    Ｒ１は、ハロ又はリンカー－Ｒ６基であって、式中、前記リンカーは、結合、（Ｃ１－Ｃ４）アルカニル、（Ｃ１－Ｃ４）アルケニル、又は（Ｃ１－Ｃ４）アルキニルであり、１つ以上のＲｂによって任意選択的に置換されており、Ｒ６は、Ｒｅ、－Ｃ（Ｒｆ）３、又は－Ｃ（Ｒｆ）＝Ｃ（Ｒｆ）２であり、
    Ｒ２は、Ｒａであり、
    環Ｂは、５～１０員ヘテロアリールであり、
    Ｒ３は、出現ごとに、Ｒｂ及びＯＲａから独立して選択され、
    Ｌは、Ｏ、ＮＲａ、又はアルキレンであり、
    Ｗは、ｐ Ｒ４によって任意選択的に置換されている５～１０員アリール又はヘテロアリールであり、
    Ｒ４は、出現ごとに、Ｒｂ及びＯＲａから選択され、
    Ｒｄは、出現ごとに、水素、Ｃ１－６アルキル、アラルキル、Ｃ５－１０アリール若しくはヘテロアリールから独立して選択されるか、又は２つのＲｄは、それらが両方とも結合している窒素と一緒になって、１つ以上のＲｅによって任意選択的に置換されているＣ３－１０ヘテロ環式基を形成し、
    Ｒｅは、出現ごとに独立して、ハロ、－ＯＲｄ、－ＳＲｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＮＲｄＲｄ、－Ｓｉ（Ｒａ）３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄであり、
    Ｒｆは、出現ごとに独立して、Ｒａ、Ｒｂ、若しくはＲｅであるか、又は２つのＲｆ基は、そこに結合している前記炭素原子と一緒になって、各々が１つ以上のＲｅで任意選択的に置換されているＣ３－６シクロアルキル基若しくはＣ３－１０ヘテロ環式基を提供し、
    ｍは、１、２、３、又は４であり、
    ｎは、０、１、又は２であり、
    ｐは、０、１、２、３、４、又は５である］
    で示される、化合物。
  9. Ｘが、Ｏである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｙ１が、Ｎである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３が、各々、Ｎである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｙ２が、Ｏである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｙ３が、Ｃ＝Ｏである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３が、各々、Ｃ（Ｒｂ）１－２である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３のうちの少なくとも１つのＲｂが、ハロである、請求項１４に記載の化合物。
  16. ｍが、ゼロである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 少なくとも１つのＲ１が、リンカー－Ｒ６基であり、前記Ｒ６基が、からなる群から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 少なくとも１つのＲ１が、
    Figure 2023532718000148
    Figure 2023532718000149
     である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 少なくとも１つのＲ１が、
    Figure 2023532718000150
     である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｗが、
    Figure 2023532718000151
     である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｗが、ピリジルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 前記Ｂ環が、以下の式
    Figure 2023532718000152
     を有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 前記化合物が、塩形態で存在する、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 対象におけるＲＩＰ１Ｋに関連する状態を治療するための方法であって、治療有効量の請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
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