CN116209662A - Rip1k抑制剂 - Google Patents

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I·达尔维什
M·欧文
R·库鲁里
E·马苏达
S·肖
V·泰勒
余家新
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Abstract

本文中公开了激酶抑制性化合物，诸如受体相互作用蛋白‑1(RIP1)激酶抑制剂化合物，以及包含这样的抑制性化合物的药物组合物和组合。公开的化合物、药物组合物和/或组合可以用于治疗或预防激酶相关的疾病或病症，特别是RIP1相关的疾病或病症。

Description

RIP1K抑制剂
本公开内容涉及化合物以及制备和使用所述化合物的方法，诸如用于抑制受体相互作用蛋白-1激酶(“RIP1”)以及用于治疗与RIP1相关的疾病和/或病症。
受体相互作用蛋白-1激酶(在本文中被称作“RIP1”)属于酪氨酸激酶样家族并且是参与先天性免疫信号传递的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIP1在调节细胞信号传递方面起到核心作用并且其在程序性细胞死亡中的作用已经与多种炎性疾病相关联，诸如炎性肠病、银屑病以及与炎症和/或坏死性细胞死亡相关的其它疾病和/或病症。
本文中公开了根据下式的化合物
Figure BDA0004102590790000011
其中
X选自CH2、O、S、S(O)、S(O)2和NRa；
Ra在每次出现时选自氢、C1-6烷基和C1-6酰基；
Y1、Y2和Y3独立地选自N、N(Ra)、O、C(Rb)1-2和C＝O；
Rb选自氢、C1-6烷基和卤素；
Z是C(Rc)或NRc；
Rc是任选地被一个或多个R1基团取代的C1-4不饱和碳链，其任选地插入1或2个选自O、N和S的杂原子；
Rz是N、CH或C(R1)并且与ZRc以及它们所结合的碳一起形成任选地被m个R1基团取代的5或6元杂芳基或6元芳基环；
R1是卤素、连接基-R6基团，其中所述连接基是键，任选地被一个或多个Rb取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基或(C1-C4)炔基，且R6是Re、-C(Rf)3或-C(Rf)＝C(Rf)2；
R2是Ra；
环B是5-10元杂芳基；
R3在每次出现时独立地选自Rb和ORa；
L是O、NRa或亚烷基；
W是任选地被p个R4取代的5-10元芳基或杂芳基；
R4在每次出现时选自Rb和ORa；
Rd在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、芳烷基、C5-10芳基或杂芳基，或两个Rd与它们二者所连接的氮一起形成任选地被一个或多个Re取代的C3-10杂环基；
Re在每次出现时独立地是卤素、-ORd、-SRd、-S(O)2Rd、-NRdRd、-Si(Ra)3、-C(O)OH、-C(O)ORa或-C(O)NRdRd；
Rf在每次出现时独立地是Ra、Rb或Re，或两个Rf基团与它们所结合的碳原子一起形成C3-6环烷基或C3-10杂环基，各自任选地被一个或多个Re取代；
m是1、2、3或4；
n是0、1或2；且
p是0、1、2、3、4或5。
另外，公开了用于制备化合物的方法和中间体以及药物制剂和使用所述化合物和制剂的方法。本发明的前述和其它目的、特征和优点将从以下详细描述变得更显而易见。
I.术语概述
提供术语和方法的以下解释以更好地描述本公开内容并指导本领域普通技术人员实践本公开内容。单数形式“一种”、“一个”和“所述”是指一个/种或超过一个/种，除非上下文另外清楚地指明。术语“或”是指所述备选要素中的单个要素，或两个或更多个要素的组合，除非上下文另外清楚地指出。本文中使用的“包含”是指“包括”。因此，“包含A或B”是指“包括A、B、或A和B”，且不排除另外的要素。所有参考文献(包括本文引用的专利和专利申请)通过引用并入。
除非另有说明，否则如在本说明书或权利要求中使用的表示组分量、分子量、百分比、温度、时间等的所有数字应理解为被术语“约”修饰。因此，除非另外含蓄地或明确地说明，否则阐述的数字参数是近似值，其可能取决于寻求的期望性能和/或在标准试验条件/方法下的检测限度。当将实施方案与所讨论的现有技术直接地和明确地区分时，实施方案数字不是近似值，除非明确地列出词语“约”。
除非另外解释，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可以用于本公开内容的实践或试验中，但是在下面描述了合适的方法和材料。所述材料、方法和实施例仅仅是示例性的，且无意成为限制性的。
本文中使用的术语“被取代的”是指术语中所有随后的修饰部分，例如在术语“被取代的芳基C1-8烷基”中，取代可以发生在芳基C1-8烷基的“C1-8烷基”部分、“芳基”部分或两个部分上。
当用于修饰指定的基团或部分时，“被取代的”是指，指定的基团或部分的至少一个、以及可能两个或更多个氢原子独立地被以下定义的相同或不同的取代基团替代。在一个特定实施方案中，基团、部分或取代基可以是被取代的或未被取代的，除非明确地定义为“未被取代的”或“被取代的”。因此，本文指定的基团中的任一个可以是未被取代的或被取代的，除非上下文另外指示或特定结构式排除了取代。在特定实施方案中，取代基可以或可以不明确地定义为被取代的，但仍然考虑为任选地被取代的。例如，“脂族”或“环状”部分可以是未被取代的或被取代的，但是“未被取代的脂族”或“未被取代的环状”部分未被取代。
用于替代指定的基团或部分中的饱和碳原子上的一个或多个氢原子的“取代基”或“取代基团”。本文中使用的术语“被取代的”是指术语中所有随后的修饰部分，例如在术语“被取代的芳基C1-8烷基”中，取代可以发生在芳基C1-8烷基的“C1-8烷基”部分、“芳基”部分或两个部分上。
当用于修饰指定的基团或部分时，“被取代的”是指，指定的基团或部分的至少一个、以及可能两个或更多个氢原子独立地被以下定义的相同或不同的取代基团替代。在一个特定实施方案中，基团、部分或取代基可以是被取代的或未被取代的，除非明确地定义为“未被取代的”或“被取代的”。因此，本文指定的基团中的任一个可以是未被取代的或被取代的，除非上下文另外指示或特定结构式排除了取代。在特定实施方案中，取代基可以或可以不明确地定义为被取代的，但仍然考虑为任选地被取代的。例如，“脂族”或“环状”部分可以是未被取代的或被取代的，但是“未被取代的脂族”或“未被取代的环状”部分未被取代。
除非另外指出，否则本文描述的用于替代指定的基团或部分中的饱和碳原子上的一个或多个氢原子的“取代基”或“取代基团”可以是-R60、卤素、＝O、-OR70、-SR70、-N(R80)2、卤代烷基、全卤代烷基、-CN、-NO2、＝N2、-N3、-SO2R70、-SO3 -M+、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3 -M+、-OSO3R70、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(O-)2M2+、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2 -M+、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)N(R80)2、-C(NR70)(R80)2、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2 -M+、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2 -M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)N(R80)2、-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)N(R80)2，其中R60是C1-10脂族基团、杂脂族基团或脂环族基团，通常是C1-6脂族基团，更通常是C1-6烷基，其中R60任选地可以被取代；每个R70在每次出现时独立地是氢或R60；每个R80在每次出现时独立地是R70，或可替换地，两个R80基团与它们所键合的氮原子一起形成3-至7-元杂脂环族基团，其任选地包括1-4个相同的或不同的选自O、N和S的另外的杂原子，其中N任选地具有R70取代，诸如H或C1-C3烷基取代；且每个M+是具有净单个正电荷的抗衡离子。每个M+在每次出现时独立地是，例如，碱金属离子，诸如K+、Na+、Li+；铵离子，诸如+N(R60)4；质子化的氨基酸离子，诸如赖氨酸离子或精氨酸离子；或碱土金属离子，诸如[Ca2+]05、[Mg2+]05或[Ba2+]05(下标“0.5”是指，例如，这样的二价碱土金属离子的抗衡离子之一可以是本公开内容的化合物的离子化形式和其它典型抗衡离子(如氯离子)，或两个离子化的化合物可以充当这样的二价碱土金属离子的抗衡离子，或者双重离子化的化合物可以充当这样的二价碱土金属离子的抗衡离子)。作为具体的例子，-N(R80)2包括-NH2、-NH-烷基、-NH-吡咯烷-3-基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基、4N-甲基-哌嗪-1-基、N-吗啉基等。在单个碳上的任何两个氢原子也可以被例如＝O、＝NR70、＝N-OR70、＝N2或＝S替代。
除非另外指出，否则用于替代在含有不饱和碳的基团中的不饱和碳原子上的氢原子的取代基团是-R60、卤素、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-N(R80)2、全卤代烷基、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-SO2R70、-SO3 -M+、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3 -M+、-OSO3R70、-PO3 -2(M+)2、-PO3 - 2M2+、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2 -M+、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)N(R80)2、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2 -M+、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2 -M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)N(R80)2、-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)N(R80)2，其中R60、R70、R80和M+如前面所定义。在一个独立实施方案中，取代基不是-O-M+、-OR70、-SR70或-S-M+。
除非另外指出，否则用于替代在含有这样的氮原子的基团中的氮原子上的氢原子的取代基团是-R60、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-N(R80)2、全卤代烷基、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2R70、-SO3 -M+、-SO3R70、-OS(O)2R70、-OSO3 -M+、-OSO3R70、-PO3 2-(M+)2、-PO3 2-M2+、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)(OR70)、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)N(R80)2、-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)N(R80)2，其中R60、R70、R80和M+如前面所定义。
在一个实施方案中，被取代的基团具有至少一个选自上述那些的取代基，直至特定部分可能的取代基数目，诸如一至五个取代基、一个取代基、两个取代基、三个取代基、四个取代基或五个取代基。
另外，在其中基团或部分被经取代的取代基取代的实施方案中，这样的经取代的取代基的嵌套被限制为三个，从而防止聚合物的形成。因此，在包含第一基团的基团或部分(其中所述第一基团是在第二基团上的取代基，所述第二基团本身是在第三基团上的取代基，所述第三基团连接至母体结构)中，所述第一(最外面的)基团可以仅被未被取代的取代基取代。例如，在包含-(芳基-1)-(芳基-2)-(芳基-3)的基团中，芳基-3可以仅被其自身未被取代的取代基取代。
本领域普通技术人员将理解，本文定义的任何基团或部分可以连接至公开的结构(诸如母体结构或核心结构)的任何其它部分，诸如通过考虑化合价规则、与示例种类进行对比、和/或考虑官能度，除非上下文明确地说明或暗示了所述基团或部分与所述结构的其它部分的连接性。
“脂族基团”是指基本上基于烃的基团或部分。脂族基团或部分可以是无环的，包括烷基、烯基或炔基基团(以及亚烷基、亚烯基或亚炔基基团)，其环形式，诸如脂环族基团或部分，包括环烷基、环烯基或环炔基，并且进一步包括直链和支链排列，以及所有立体和位置异构体。除非明确地另外说明，否则脂族基团含有1至25个碳原子(C1-25)；例如，对于无环脂族基团或部分，1至15(C1-15)、1至10(C1-10)、1至6(C1-6)、或1至4个碳原子(C1-4)，或对于脂环族基团或部分，3至15(C3-15)、3至10(C3-10)、3至6(C3-6)、或3至4(C3-4)个碳原子。脂族基团可以是被取代的或未被取代的，除非明确地被称作“未被取代的脂族基团”或“被取代的脂族基团”。脂族基团可以被一个或多个取代基(对于脂族链中的每个亚甲基碳至多两个取代基，或者对于脂族链中的-C＝C-双键的每个碳至多一个取代基，或者对于末端次甲基的碳至多一个取代基)取代。
“低级脂族基团”是指含有1至10个碳原子(C1-10)的脂族基团，诸如1至6(C1-6)、或1至4(C1-4)个碳原子；或对于低级脂环族基团，3至10(C3-10)、诸如3至6(C3-6)个碳原子。
“烷氧基”是指基团-OR，其中R是被取代的或未被取代的烷基或被取代的或未被取代的环烷基。在某些实例中，R是C1-6烷基或C3-6环烷基。甲氧基(-OCH3)和乙氧基(-OCH2CH3)是示例性的烷氧基。在被取代的烷氧基中，R是被取代的烷基或被取代的环烷基，在本文公开的化合物中其例子包括卤代烷氧基，诸如-OCF2H。
“烷氧基烷基”是指基团-烷基-OR，其中R是被取代的或未被取代的烷基或被取代的或未被取代的环烷基；-CH2CH2-O-CH2CH3是一个示例性的烷氧基烷基。
“烷基”是指饱和的脂族烃基，该基团具有1到至少25个碳原子(C1-25)，更通常1至10个碳原子(C1-10)，诸如1至6个碳原子(C1-6)。烷基部分可以是被取代的或未被取代的。作为例子，此术语包括直链和支链烃基，诸如甲基(CH3)、乙基(-CH2CH3)、正丙基(-CH2CH2CH3)、异丙基(-CH(CH3)2)、正丁基(-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(-CH2CH2(CH3)2)、仲丁基(-CH(CH3)(CH2CH3)、叔丁基(-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)和新戊基(-CH2C(CH3)3)。
“亚烷基”是指二价烷基基团或烷基链。与上述烷基一样，这样的亚烷基任选地被一个或多个如上所述的取代基取代。作为例子，这样的亚烷基包括、但不限于-CH2、-CH(Me)、-C(Me)2、-CF2-、-CH(F)、-CH2CH2-等。如在本文中公开的，这样的亚烷基部分可用作连接基团。
类似地，术语“亚烯基”和“亚炔基”分别是指含有至少一个烯烃或至少一个炔烃的二价脂族链。这样的亚烯基和亚炔基可以被一个或多个上述取代基取代。
“氨基”是指基团-NH2、-NHR或-NRR，其中每个R独立地选自H、脂族基团、杂脂族基团、芳族基团(包括芳基和杂芳基)或杂脂环族基团，或者两个R基团与它们所连接的氮一起形成杂环。这样的杂环的例子包括其中两个R基团与它们所连接的氮一起形成-(CH2)2-5-环的那些，其中所述环任选地被一个或两个杂原子基团(诸如-O-或-N(Rg))插入，诸如在基团
Figure BDA0004102590790000071
中，其中Rg是R70、-C(O)R70、-C(O)OR60或-C(O)N(R80)2。
“酰胺”是指基团-N(R)酰基，其中R是氢、杂脂族基团或脂族基团，诸如烷基，特别是C1-6烷基。
除非另有说明，否则“芳族基团”是指具有5至15个环原子的环状共轭基团或部分，其具有单环(例如，苯基、吡啶基或吡唑基)或多个稠合环，在所述稠合环中至少一个环是芳族的(例如，萘基、吲哚基或吡唑并吡啶基)，也就是说，至少一个环和任选地多个稠合环具有连续的离域π-电子系统。通常，平面外π电子的数目对应于休克尔规则(4n+2)。与母体结构的连接点通常是通过稠合环系统的芳族部分。例如，
Figure BDA0004102590790000072
但是，在某些实例中，上下文或明确的公开内容可指示连接点是通过稠合环系统的非芳族部分。例如，
Figure BDA0004102590790000073
芳族基团或部分可以在环中仅包含碳原子，诸如在芳基基团或部分中，或它可以包含一个或多个环碳原子和一个或多个包含孤电子对的环杂原子(例如S、O、N、P或Si)，诸如在杂芳基基团或部分中。除非另外说明，芳族基团可以是被取代的或未被取代的。
除非另有说明，否则“芳基”是指6至15个碳原子的芳族碳环基团，所述基团具有单环(例如，苯基)或多个稠合环，在所述稠合环中至少一个环是芳族的(例如，1，2，3，4-四氢喹啉、苯并二氧杂环戊烯等)。如果任何芳族环部分含有杂原子，则所述基团是杂芳基并且不是芳基。芳基可以是，例如，单环的、二环的、三环的或四环的。除非另有说明，否则芳基可以是被取代的或未被取代的。
“芳脂族基团”是指经由脂族部分连接至母体的芳基基团。芳脂族基团包括芳烷基或芳基烷基，诸如苄基和苯基乙基。
“羧基”是指-CO2H。
“羧酰胺”是指-C(O)氨基。
“羧基酯”是指基团-C(O)OR，其中R是脂族基团、杂脂族基团或芳族基团(包括芳基和杂芳基)。
“羧酸盐”是指-C(O)O-或其盐。
“氰基”是指基团-CN。
“脂环族基团”是指环状脂族基团，其具有单环(例如，环己基)或多环，诸如在稠合、桥连或螺环系统中，所述环或所述系统中的至少一个环是脂族的。通常，与母体结构的连接点是通过多环系统的脂族部分。脂环族基团包括饱和的和不饱和的系统，包括环烷基、环烯基和环炔基。脂环族基团可以含有3至25个碳原子；例如，3至15、3至10、或3至6个碳原子。除非另有说明，否则脂环族基团可以是被取代的或未被取代的。示例性的脂环族基团包括、但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基或环己烯基。
“卤代”、“卤素(halide)”或“卤素(halogen)”是指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的烷基部分。示例性的卤代烷基部分包括-CH2F、-CHF2和-CF3。
“杂脂族基团”是指具有至少一个杂原子和至少一个碳原子的脂族化合物或基团，即，来自包含至少两个碳原子的脂族化合物或基团的至少一个碳原子已经被具有至少一个孤电子对的原子(通常氮、氧、磷、硅或硫)替代。杂脂族化合物或基团可以是被取代的或未被取代的、分支的或未分支的、手性的或非手性的和/或无环的或环状的，诸如杂脂环族基团。
“杂芳基”是指芳族基团或部分，除非另有说明，否则其具有5至15个环原子，所述环原子包含至少一个碳原子和至少一个杂原子，诸如N、S、O、P或Si。杂芳基基团或部分可以包含单环(例如，吡啶基、嘧啶基或吡唑基)或多个稠合环(例如，吲哚基、苯并吡唑基或吡唑并吡啶基)。杂芳基基团或部分可以是例如单环的、二环的、三环的或四环的。除非另有说明，否则杂芳基基团或部分可以是被取代的或未被取代的。
“杂环基”、“杂环”(heterocyclo和heterocycle)是指芳族和非芳族环系统，并且更具体地是指包含至少一个碳原子、且通常多个碳原子和至少一个(诸如1至5个)杂原子的稳定的三至十五元环部分。所述杂原子可以是氮、磷、氧、硅或硫原子。所述杂环基部分可以是单环部分，或可以包含多个环，诸如在二环或三环环系统中，前提条件是，所述环中的至少一个含有杂原子。这样的多环部分可以包括稠合的或桥连的环系统以及螺环系统；并且杂环基部分中的任何氮、磷、碳、硅或硫原子可以任选地被氧化成各种氧化态。为了方便，氮，特别地但是非排他地，定义为环形芳族氮的那些，意图包括其相应的N-氧化物形式，尽管在特定实例中没有明确地如此定义。因此，对于具有例如吡啶基环的化合物，对应的吡啶基-N-氧化物作为本公开内容的另一种化合物被包括在内，除非明确地排除或被上下文排除。此外，环形氮原子可以任选地季铵化。杂环包括杂芳基部分和杂脂环基或杂脂环族部分，其是部分地或完全地饱和的杂环基环。杂环基的例子包括、但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、吖啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烷基、苯并呋喃基、咔唑基(carbazoyl)、噌啉基、二氧杂环戊烷基、吲嗪基、萘啶基、全氢氮杂环庚三烯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、四氢异喹啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、三唑基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、二氮杂双环庚烷、二氮杂环庚烷(diazapane)、二氮杂环庚三烯(diazepine)、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基(benzothieliyl)、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氧杂磷杂环戊烷基和噁二唑基。
“羟基”是指基团-OH。
“硝基”是指基团-NO2。
“磷酸酯基”是指基团-O-P(O)(OR’)2，其中每个-OR’独立地是-OH；-O-脂族基团，诸如-O-烷基或-O-环烷基；-O-芳族基团，包括-O-芳基和-O-杂芳基；-O-芳烷基；或-OR’是-O-M+，其中M+是具有单个正电荷的抗衡离子。每个M+可以是碱金属离子，诸如K+、Na+、Li+；铵离子，诸如+N(R”)4，其中R”是H、脂族基团、杂脂族基团或芳族基团(包括芳基和杂芳基)；或碱土金属离子，诸如[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5或[Ba2+]0.5。膦酰氧基烷基是指基团-烷基-磷酸酯，诸如，例如，-CH2OP(O)(OH)2或其盐，诸如-CH2OP(O)(O-Na+)2，且(((二烷氧基磷酰基)氧基)烷基)是指膦酰氧基烷基的二烷基酯，诸如，例如，-CH2OP(O)(O-叔丁基)2。
“膦酸酯基”是指基团-P(O)(OR’)2，其中每个-OR’独立地是-OH；-O-脂族基团诸如-O-烷基或-O-环烷基；-O-芳族基团，包括-O-芳基和-O-杂芳基；或-O-芳烷基；或-OR’是-O-M+，且M+是具有单个正电荷的抗衡离子。每个M+是带正电荷的抗衡离子，且可以是，例如，碱金属离子，诸如K+、Na+、Li+；铵离子，诸如+N(R”)4，其中R”是H、脂族基团、杂脂族基团或芳族基团(包括芳基和杂芳基)；或碱土金属离子，诸如[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5或[Ba2+]0.5。膦酰基烷基是指基团-烷基-膦酸酯，诸如，例如，-CH2P(O)(OH)2，或-CH2P(O)(O-Na+)2，且((二烷氧基磷酰基)烷基)是指膦酰基烷基的二烷基酯，诸如，例如，-CH2P(O)(O-叔丁基)2。
“患者”或”对象”通常可以指任何生物，但是更通常是指哺乳动物和其它动物，特别是人类。因此，公开的方法可应用于人类疗法和兽医应用。
“药学上可接受的赋形剂”是指除了活性成分外的物质，其被包括在包含活性成分的组合物中。如本文中使用的，可以将赋形剂掺入药物组合物的颗粒内，或可以将其与药物组合物的颗粒物理混合。例如，可以使用赋形剂来稀释活性剂和/或改变药物组合物的性能。赋形剂可以包括、但不限于抗粘着剂、粘合剂、包衣剂、肠溶包衣剂、崩解剂、调味剂、甜味剂、着色剂、润滑剂、助流剂、吸着剂、防腐剂、载体或媒介物。赋形剂可以是淀粉和变性淀粉、纤维素和纤维素衍生物、糖类及其衍生物(诸如二糖、多糖和糖醇)、蛋白、合成的聚合物、交联的聚合物、抗氧化剂、氨基酸或防腐剂。示例性的赋形剂包括、但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、植物性硬脂精、蔗糖、乳糖、淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(也被称作维生素ETPGS或TPGS)、羧甲基纤维素、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、维生素A、维生素E、维生素C、棕榈酸视黄酯、硒、半胱氨酸、甲硫氨酸、柠檬酸、柠檬酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、糖、二氧化硅、滑石、碳酸镁、羟乙酸淀粉钠、酒石黄、阿司帕坦、苯扎氯铵、芝麻油、没食子酸丙酯、偏亚硫酸氢钠或羊毛脂。
“佐剂”是改进其它试剂(通常是活性成分)的效果的组分。佐剂经常是药理学和/或免疫学试剂。佐剂可以通过增加免疫应答来改进活性成分的效果。佐剂也可以作为制剂的稳定剂。示例性的佐剂包括、但不限于氢氧化铝、明矾、磷酸铝、杀死的细菌、角鲨烯、去污剂、细胞因子、石蜡油和组合佐剂，诸如弗氏完全佐剂或弗氏不完全佐剂。
“药学上可接受的载体”是指作为载体或媒介物的赋形剂，诸如悬浮助剂、溶解助剂或雾化助剂。Remington：The Science and Practice of Pharmacy，The University ofthe Sciences in Philadelphia，Editor，Lippincott，Williams，&Wilkins，Philadelphia，PA，第21版(2005)(通过引用并入本文)描述了适合用于一种或多种治疗组合物和另外的药学试剂的药物递送的示例性组合物和制剂。
一般而言，载体的性质将取决于所采用的特定施用模式。例如，胃肠外制剂通常包含可注射的流体，所述流体包括药学上和生理上可接受的流体诸如水、生理盐水、平衡盐溶液、右旋糖水溶液、甘油等作为媒介物。在某些实例中，药学上可接受的载体可以是无菌的以适合于施用给对象(例如，通过胃肠外、肌肉内或皮下注射)。除了生物学中性载体之外，要施用的药物组合物可以含有微量的无毒辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、防腐剂和pH缓冲剂等，例如乙酸钠或脱水山梨糖醇单月桂酸酯。
“药学上可接受的盐”是指如本领域普通技术人员已知的衍生自各种有机和无机抗衡离子的化合物的药学上可接受的盐，并且包括，仅作为示例，钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；以及当分子含有碱性官能团时，有机或无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。“药学上可接受的酸加成盐”是在通过酸配偶体形成时保留游离碱的生物学有效性的“药学上可接受的盐”的子集。具体地，所公开的化合物与各种药学上可接受的酸形成盐，所述酸包括、但不限于，无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸诸如氨基酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、苯磺酸、羟乙磺酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、羟萘甲酸(xinafoic acid)等。“药学上可接受的碱加成盐”是衍生自无机碱的“药学上可接受的盐”的子集，诸如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。示例性的盐是铵、钾、钠、钙和镁盐。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括、但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺，被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、环胺以及碱性离子交换树脂诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、三(羟基甲基)氨基甲烷(Tris)、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。示例性的有机碱是异丙胺、二乙胺、三(羟基甲基)氨基甲烷(Tris)、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因(参见，例如，S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.，1977；66：1-19，其通过引用并入本文)。在特定公开的实施方案中，所述化合物可以是甲酸盐、三氟乙酸盐、盐酸盐或钠盐。
关于化合物或药物组合物的“有效量”是指足以实现特定期望结果(诸如抑制蛋白或酶)的化合物或药物组合物的量。在特定实施方案中，“有效量”是足以实现以下结果的量：抑制RIP1；在组织、系统、对象或患者中引起期望的生物学或医学应答；治疗指定的障碍或疾病；改善或根除其症状中的一种或多种；和/或预防疾病或障碍的发生。如本领域普通技术人员理解的，构成“有效量”的化合物的量可以随化合物、期望的结果、疾病状态及其严重程度、待治疗的患者的体型、年龄和性别等而变化。
“前药”是指这样的化合物，其在体内被转化以产生生物活性化合物或与母体化合物相比更有生物活性的化合物。例如，通过水解或酶促转化，可以发生体内转化。前药部分的常见实例包括、但不限于具有带有羧酸部分的活性形式的化合物的酯和酰胺形式。本公开内容的化合物的药学上可接受的酯的例子包括、但不限于磷酸基团和羧酸的酯，诸如脂族酯，特别是烷基酯(例如C1-6烷基酯)。其它前药部分包括磷酸酯，诸如-CH2-O-P(O)(OR′)2或其盐，其中R′是H或C1-6烷基。可接受的酯也包括环烷基酯和芳基烷基酯，诸如，但不限于苄基酯。本公开内容的化合物的药学上可接受的酰胺的例子包括、但不限于，伯酰胺，以及仲和叔烷基酰胺(例如具有约一个至约六个碳)。根据常规方法可以制备根据本公开内容的化合物的公开的示例性实施方案的酰胺和酯。前药的全面讨论提供在以下文献中：T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，”A.C.S.SymposiumSeries的第14卷，和Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche编，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，它们二者通过引用并入本文用于所有目的。
“溶剂化物”是指通过溶剂分子与溶质的分子或离子的组合而形成的复合物。溶剂可以是有机溶剂、无机溶剂、或两者的混合物。示例性的溶剂包括、但不限于醇，诸如甲醇、乙醇、丙醇；酰胺诸如N，N-二脂族酰胺，诸如N，N-二甲基甲酰胺；四氢呋喃；烷基亚砜，诸如二甲基亚砜；水；和它们的组合。当与药学上可接受的或不可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)组合时，本文所述化合物可以以未溶剂化以及溶剂化形式存在。本文公开的化合物的溶剂化形式在本文公开的实施方案的范围内。
“磺酰胺”是指基团或部分-SO2氨基或-N(R)磺酰基，其中R是H、脂族基团、杂脂族基团或芳族基团(包括芳基和杂芳基)。
“硫基”是指基团或-SH、-S-脂族基团、-S-杂脂族基团、-S-芳族基团(包括-S-芳基和-S-杂芳基)。
“亚磺酰基”是指基团或部分-S(O)H、-S(O)脂族基团、-S(O)杂脂族基团或-S(O)芳族基团(包括-S(O)芳基和-S(O)杂芳基)。
“磺酰基”是指基团：-SO2H、-SO2脂族基团、-SO2杂脂族基团、-SO2芳族基团(包括-SO2芳基和-SO2杂芳基)。
本文中使用的“治疗”涉及治疗患者或对象(特别是具有目标疾病或病症的人)中的目标疾病或病症，并且包括，作为例子，但不限于：
(i)预防所述疾病或病症在患者或对象中发生，特别是，当这样的患者或对象易患该病症但还没有诊断为患有该病症时；
(ii)抑制所述疾病或病症，例如阻止或减慢其发展；
(iii)减轻所述疾病或病症，例如，造成症状的减少或疾病或病症或其症状的消退；或者
(iv)使所述疾病或病症稳定。
本文中使用的术语“疾病”和“病症”可以互换使用或可以不同，因为特定病或病症可能不具有已知的致病因子(所以病因尚未确定)，并且因此尚不被认为是疾病，而仅认为是不希望的病症或综合征，其中由临床医师鉴定出症状的或多或少特定集合。
以上定义和以下通式不意图包括不允许的取代型式(例如，被5个氟基团取代的甲基)。本领域普通技术人员容易识别这样的不允许的取代型式。
本领域普通技术人员会明白，特定化合物可能表现出互变异构现象、构象异构现象、几何异构现象、和/或光学异构现象。例如，某些公开的化合物可以包括一个或多个手性中心和/或双键，并因此可以作为立体异构体存在，诸如双键异构体(即，几何异构体)、对映异构体、非对映异构体、及其混合物，诸如外消旋混合物。作为另一个例子，某些公开的化合物可以以几种互变异构形式存在，包括烯醇形式、酮形式、及其混合物。由于在说明书和权利要求书内的各种化合物名称、式和化合物图可能仅代表可能的互变异构、构象异构、光学异构或几何异构形式之一，本领域普通技术人员会明白，公开的化合物涵盖本文描述的化合物的任何互变异构、构象异构、光学异构、和/或几何异构形式，以及这些各种不同异构形式的混合物。使用本领域普通技术人员已知的技术，特别是得益于本公开内容(其提供了用于分离这样的混合物的方法诸如手性HPLC)，可以分离不同异构形式的混合物(包括对映异构体和/或立体异构体的混合物)，以提供每种单独的对映异构体和/或立体异构体。可替换地，如有机合成领域的普通技术人员已知的，可以以对映异构纯的或对映富集的形式合成化合物。在受限旋转(例如围绕酰胺键或在两个直接连接的环(诸如吡啶基环、联苯基等)之间)的情况下，阻转异构体也是可能的，并且也明确包括在本公开内容的化合物中。
在任何实施方案中，在所述化合物中或者在所述化合物内的特定基团或部分中存在的任何或所有氢可以被氘或氚替代。因此，烷基的描述包括氘代烷基，其中所述基团相对于其天然丰度富含氘，或其中一个至存在的最大数目的氢可以被氘替代。例如，乙基是指C2H5或C2H5，其中1至5个氢被氘替代，例如在C2DxH5-x中。
II.RIP1-活性化合物和包含RIP1-活性化合物的药物组合物
A.化合物
本文中公开了可用于抑制RIP1和/或用于治疗与RIP1有关的疾病和/或病症的化合物和包含这样的化合物的药物组合物。在某些实施方案中，所述化合物是选择性的激酶抑制剂。例如，相对于其它激酶，包括相对于RIP2、RIP3或二者，示例性的化合物能够选择性地抑制RIP1。
在某些实施方案中，本公开内容的化合物具有根据式I的结构
Figure BDA0004102590790000151
其中
X选自键、CH2、O、S、S(O)、S(O)2和NRa；
Ra在每次出现时选自氢和C1-6烷基；
Y1、Y2和Y3独立地选自N、N(Ra)、O、C(Rb)1-2和C＝O；
Rb选自氢、C1-6烷基和卤素；
Z是C(Rc)或NRc；
Rc是任选地被一个或多个R1基团取代的C1-4不饱和碳链，其任选地插入1或2个选自O、N和S的杂原子；
Rz是N、CH或C(R1)并且与ZRc以及它们所结合的碳一起形成任选地被m个R1基团取代的5或6元杂芳基或6元芳基环；
R1是卤素、连接基-R6基团，其中所述连接基是键，任选地被一个或多个Rb取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基或(C1-C4)炔基且R6是Re、-C(Rf)3或-C(Rf)＝C(Rf)2；
R2是Ra；
环B是5-10元杂芳基；
R3在每次出现时独立地选自Rb和ORa；
L是O、NRa或亚烷基；
W是任选地被p个R4取代的5-10元芳基或杂芳基；
R4在每次出现时选自Rb和ORa；
Rd在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、芳烷基、C5-10芳基或杂芳基，或两个Rd与它们二者所连接的氮一起形成任选地被一个或多个Re取代的C3-10杂环基；
Re在每次出现时独立地是卤素、-ORd、-SRd、-S(O)2Rd、-NRdRd、-Si(Ra)3、-C(O)OH、-C(O)ORa或-C(O)NRdRd；
Rf在每次出现时独立地是Ra、Rb或Re，或两个Rf基团与它们所结合的碳原子一起形成C3-6环烷基或C3-10杂环基，各自任选地被一个或多个Re取代；
m是1、2、3或4；
n是0、1或2；且
p是0、1、2、3、4或5。
本领域普通技术人员会明白，在式I的范围内的化合物也包括其立体异构体、N-氧化物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素和/或前药，除非另外指出。参考式1，将示例性的化合物分离为外消旋混合物，并将其它化合物合成和/或分离为单一对映异构体。特别地，在式I中标有*的碳可以处于R或S构型。
式I的某些实施方案具有结构IA、IB、IC或ID
Figure BDA0004102590790000161
参考式I、IA、IB、IC和ID，Rz与ZRc以及它们所结合的碳一起形成任选地被m个R1基团取代的5或6元杂芳基或6元芳基环，其中m是1、2、3或4。Rc是任选地插入1或2个选自O、N和S的杂原子的C1-4不饱和碳链。因而，继续参考式I、IA、IB和IC，公开的化合物的某些实施方案具有式II、III或IV。
Figure BDA0004102590790000171
参考式I、IA、IB、IC、ID、II、III和IV，m是0、1、2、3或4，诸如1、2、3或4，且在某些情况下，m是1或2，诸如1。在其它实施方案中，m是0或1。特别地，在式I、IA、IB、IC、ID、II、III和IV的实施方案中，其中B是
Figure BDA0004102590790000172
m是0、1、2、3或4，诸如0或1。
参考式IV，Z1选自C和N；且Z2、Z3和Z4独立地选自O、S、S(O)2、CH、N、N(Ra)和CR1。继续参考式IV，m是0、1、2或3，且在式IV的某些实施方案中，m是0或1。在式IV的一个实施方案中，Z2和Z4中的至少一个是CH或CR1且具有式IVA
Figure BDA0004102590790000173
在式IV和IVA的一个实施方案中，Z1是N且Z3是CH或CR1。这样的化合物具有式IVB
Figure BDA0004102590790000174
在公开的RIP1K抑制剂化合物的实施方案(包括式I、IA、IB、IC、ID、II和III、IV、IVA和IVB的那些)中，以及在下面描述的式V、VA、VB、VC、VD和VI中，R1在每种情况下可以是连接基-R6。在这样的实施方案中，连接基-R6部分的连接基是C1、C2、C3或C4脂族基团，诸如C2亚烷基、亚烯基或亚炔基，或C1、C2、C3、或C4卤代脂族基团，诸如C2卤代亚烷基或卤代亚烯基。在某些实施方案中，R1的连接基是Ra，其中Ra是C1-C4亚烷基，诸如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；或所述连接基是C2-C4亚烯基，诸如-CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH2CH＝CH-或-CH2CH＝CHCH2-；或所述连接基是C2-C4亚炔基，诸如-C≡C-、-C≡CCH2-、-CH2C≡C-或-CHC≡C-CH2-。这样的基团任选地被取代，诸如被一个或多个Rb取代，其中Rb选自C1-6烷基和卤素。在某些实施方案中，所述连接基是C2-C4卤代亚烯基，诸如-CF＝CH-、-CCl＝CH-、-CH＝CCl-、-CH＝CF-、-CCl＝CCl-、-CF＝CF-或-CCl＝CF-、-CF＝CCl-。在某些实施方案中，连接基是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-CCl＝CH-、-CH＝CCl-或-C≡C-。
在某些实施方案中，R1的R6基团是C(Rf)3，其中一个Rf是Re，其中Re是-ORa(例如，羟基或OMe)且每个其它Rf独立地是Ra，其中Ra是C1-4脂族基团且优选地每个其它Rf是Ra，其中Ra在每次出现时独立地是C1-4烷基。在特定实施方案中，每个其它Rf是Ra，其中Ra是甲基或CD3。在另外的实施方案中，R6是-C(Rf)3，其中每个Rf是Ra，其中Ra是甲基或H，或其中每个Rf是Ra，其中Ra是甲基；或Rb，其中Rb是-C(O)ORc。在某些另外的实施方案中，一个Rf是Re是-ORa(例如，羟基或OMe)，且其它两个Rf基团与它们所结合的碳原子连接在一起以形成脂环族基团(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)或杂环基团(例如，环氧化物、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、哌啶基、哌嗪基、六氢呋喃并[3，2-b]呋喃)等。在某些这样的实施方案中，脂环族基团和/或杂环基可以被取代，在一些特定实施方案被一个或多个羟基或苄基-羰基取代。
一些化合物实施方案具有为C2-4基团的连接基，其可以包含炔烃。在特定实施方案中，R1是-连接基-R6基团且所述连接基是Ra，其中Ra是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-或-CH2C≡C-，且R6是Rb，其中Rb是-C(O)OEt或是-C(O)NRdRd或-NRdRd，其中每个Rd在每次出现时独立地是氢、C5-10杂芳基、C3-6环烷基，或两个Rd基团与它们所结合的氮原子连接到一起以形成杂环基，其可以进一步包含一个或多个除了Rd基团所结合的氮原子以外的另外的杂原子。在某些实施方案中，一个Rd是氢且另一个Rd是C5-10杂芳基，所述C5-10杂芳基可以被1个或多个Re取代，诸如以下之一：
Figure BDA0004102590790000191
在式I、IA、IB、IC、ID、II和III、IV、IVA和IVB的特定实施方案中，至少一个R1部分是
Figure BDA0004102590790000192
/>
Figure BDA0004102590790000201
在其它实施方案中，R1是杂环基，诸如-NRdRd，其中两个Rd基团与它们所结合的氮一起形成C3-10杂环基。在某些实施方案中，当两个Rd基团与它们所结合的氮一起形成C3-10杂环基时，所述C3-10杂环基被一个或多个Re基团取代，和/或在某些实施方案中具有一个或多个除了两个Rd基团所结合的氮以外的另外的杂原子。在某些实施方案中，所述C3-10杂环基被两个Re基团取代，所述两个Re基团连接在一起以形成C3-10杂环基，且该C3-10杂环基与Rb基团一起可以形成螺环基团或二环基团。某些公开的螺环基团包含至少两个环，每个环在环中具有不同数目的原子。在某些实施方案中，所述螺环基团包含至少两个环，其中所述螺环基团的第一个环和第二个环具有不同数目的碳原子、不同数目的杂原子或二者。在再另外的实施方案中，所述螺环基团的每个环在环中包含杂原子，且所述螺环基团的每个环可以在环中具有不同的杂原子或在环中具有相同的杂原子，诸如至少一个氧原子和至少一个氮原子。在某些实施方案中，所述螺环基团包含含氮原子的第一个环和含氧原子的第二个环。所述螺环基团包含与环A苯基偶联的第一个环，其中所述第一个环具有3-7个原子且第二个环具有3-7个原子。通常，所述螺环基团在螺环系统中包含大于共7个原子，某些实施方案具有在螺环系统中包含共9个原子的螺环基团。由两个Re基团形成的C3-10杂环基和由Rb的两个Rd基团形成的C3-10杂环基可以形成二环基团，诸如在二环基团中包含两个或更多个杂原子(诸如氮和/或氧)的二环基团。所述二环基团可以通过二环基团的氮原子连接至环A苯基。在某些实施方案中，所述二环基团可以是稠合的二环基团或桥连的二环基团。
在任何或全部式I、IA、IB、IC、ID、II和III、IV、IVA和IVB中以及在下面描述的式V、VA、VB、VC、VD和VI中，R1选自
Figure BDA0004102590790000221
关于式I、IA、IB、IC、II、III、IV、IVA和IVB，Y1、Y2和Y3独立地选自N、N(Ra)、O、C(Rb)1-2和C＝O。在上式的一个实施方案中，公开的化合物具有式V
Figure BDA0004102590790000231
其中Y2和Y3之间的键是单键或双键，诸如在下示的式VA、VB、VC或VD中。继续参考式V，在某些实施方案中，Y2和Y3各自是CH2。在式V的其它实施方案中，Y2和Y3独立地选自CH2和CHCl，诸如当Y2是CH2且Y3是CHCl时，或当Y2是CHCl且Y3是CH2时。
Figure BDA0004102590790000232
在式I、IA、IB、II、III、IV、IVA和IVB的另一个实施方案中，公开的化合物具有式VI
Figure BDA0004102590790000233
参考上式，R2可以是任何合适的取代基，诸如Ra部分，诸如氢、C1-6烷基或C1-6酰基，例如氢或甲基。当R2是甲基时，所述甲基部分可以是-CD3-，也就是说，所述甲基可以相对于氘的天然丰度富含氘。
关于式IA、IB、II、III、IV、IVA、IVB、V、VA、VB、VC、VD和VI，环B是杂芳基，诸如5-10元杂芳基，例如5元或6元杂芳基。在某些实施方案中，环B是5元或6元杂芳基，其中所述杂芳基具有一个或两个环或三个氮原子，且剩余的环原子是碳，诸如吡咯、二唑或三唑。在其它实施方案中，环B是噁唑、噻唑或异噁唑。在某些实施方案中，环B是吡唑基，且在其它特定实施方案中，环B是吡啶基或嘧啶基。在某些实施方案中，环B是二环环系统，其中至少一个环是芳族的。B的这样的二环环系统的例子包括、但不限于二氢吡咯并三唑、三唑并吡啶、咪唑并吡啶、四氢三唑并吡嗪、四氢吡唑并吡啶等。在某些实施方案中，基团B具有式
Figure BDA0004102590790000241
在式IA、IB、II、III、IV、IVA、IVB、V、VA、VB、VC、VD和VI的特定实施方案中，其中环B是5元杂芳基，环B可以具有满足式
Figure BDA0004102590790000242
的结构，其中至少一个W是氮，且每个剩余W独立地选自碳、CH、氧、硫、氮或NH。在某些实施方案中，所述5元杂芳基是二唑、三唑、噁二唑或噁唑。示例性的三唑包括以下任一种：
Figure BDA0004102590790000251
示例性的二唑选自以下任一种：
Figure BDA0004102590790000252
示例性的噁唑选自以下任一种：
Figure BDA0004102590790000253
示例性的噁二唑选自以下任一种：
Figure BDA0004102590790000254
如上参考I、IA、IB、II、III、IV、IVA、IVB、V、VA、VB、VC、VD和VI所述，“B”环任选地被取代，诸如被Rb和ORa取代，其中在每次出现时，Rb选自C1-6烷基(诸如甲基)和卤素(诸如氟或氯)。
继续参考式I、IA、IB、II、III、IV、IVA、IVB、V、VA、VB、VC、VD和VI，L是连接基部分诸如O、N(Ra)、-NRa-、亚烷基、环烷基或它们的组合。所述亚烷基部分可以任选地插入一个或多个-O-、-N(Ra)-或-NRa。作为例子，这样的连接基部分包括、但不限于-(CH2)m-Re、-(CHRa)m-Re、-O-(CH2)m-Re、-C(O)NH-(CH2)m-Re、-C(O)NH-(CHRa)m-Re、-O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Re，诸如-CH2、-CH(Me)、-C(Me)2、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CF2-、-CH(F)；以及任选地被一个或多个Rb取代的环烷基，诸如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在式IA、IB、II、III、IV、IVA、IVB、V、VA、VB、VC、VD和VI中，W部分是任选地被p个R4基团取代的5-10元芳基或杂芳基，其中：
R4在每次出现时选自Rb和ORa。在公开的化合物的某些实施方案中，W选自
Figure BDA0004102590790000261
在表1中列出了在式I、IA、IB、II、III、IV、IVA、IVB、V、VA、VB、VC、VD和VI中的一种或多种的范围内的某些公开的示例性化合物。
表1
Figure BDA0004102590790000271
/>
Figure BDA0004102590790000281
/>
Figure BDA0004102590790000291
/>
Figure BDA0004102590790000301
/>
Figure BDA0004102590790000311
/>
Figure BDA0004102590790000321
/>
Figure BDA0004102590790000331
/>
Figure BDA0004102590790000341
/>
Figure BDA0004102590790000351
/>
Figure BDA0004102590790000361
/>
Figure BDA0004102590790000371
/>
Figure BDA0004102590790000381
/>
Figure BDA0004102590790000391
/>
Figure BDA0004102590790000401
/>
Figure BDA0004102590790000411
本领域普通技术人员会明白，本文中公开的某些化合物可能表现出互变异构现象、构象异构现象、几何异构现象和/或光学异构现象。例如，某些公开的化合物可以包括一个或多个手性中心和/或双键，并因此可以作为立体异构体存在，诸如双键异构体(即，几何异构体)、对映异构体、非对映异构体，及其混合物，诸如外消旋混合物。作为另一个例子，某些公开的化合物可以以几种互变异构形式存在，包括烯醇形式、酮形式、及其混合物。由于在说明书和权利要求书内的各种化合物名称、式和化合物图可能仅代表可能的互变异构、构象异构、光学异构或几何异构形式之一，本领域普通技术人员会明白，公开的化合物涵盖本文描述的化合物的任何互变异构、构象异构、光学异构、和/或几何异构形式，以及这些各种不同异构形式的混合物。可以分离不同异构形式的混合物，包括对映异构体和/或立体异构体的混合物，以提供本领域普通技术人员已知的每种单独的立体异构体技术，以及在本公开内容中说明的那些。在受限旋转(例如围绕酰胺键或在两个直接连接的环(诸如吡啶基环、联苯基等)之间)的情况下，阻转异构体是可能的并且是本公开内容的化合物的简单互变形式。
B.药物组合物
在某些实施方案中，一种或多种化合物可以被包括在药物组合物或药物中，且在某些实施方案中，所述一种或多种化合物可以呈母体化合物或其药学上可接受的盐、共晶、立体异构体、N-氧化物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或前药的形式。所述药物组合物通常包括除了公开的一种或多种化合物以外的至少一种另外的组分，诸如药学上可接受的赋形剂、佐剂、另外的治疗剂(描述于以下部分中)或它们的任意组合。
药学上可接受的赋形剂可以为了多种目的被包括在药物组合物内，诸如用于稀释药物组合物以递送给对象、用于促进制剂的加工、用于给制剂提供有利的材料性能、用于促进从递送装置分散、用于稳定制剂(例如，抗氧化剂或缓冲液)、用于给制剂提供令人愉快的或可口的味道或稠度等。药学上可接受的赋形剂可以包括药学上可接受的载体。示例性的赋形剂包括、但不限于：单糖、二糖和多糖、糖醇和其它多元醇，诸如，乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇、淀粉或它们的组合；表面活性剂，诸如山梨醇、二磷脂酰胆碱和卵磷脂；填充剂(bulking agents)；缓冲液，诸如磷酸盐和柠檬酸盐缓冲液；抗粘着剂，诸如硬脂酸镁；粘合剂，诸如糖(包括二糖类，诸如蔗糖和乳糖)，多糖(诸如淀粉、纤维素、微晶纤维素、纤维素醚(诸如羟丙基纤维素)，明胶，合成聚合物(诸如聚乙烯吡咯烷酮、聚亚烷基二醇)；包衣剂(诸如纤维素醚，包括羟丙基甲基纤维素、虫胶、玉米蛋白玉米醇溶蛋白和明胶)；释放助剂(诸如肠溶包衣)；崩解剂(诸如交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和淀粉羟乙酸钠)；填充剂(filling agents)(诸如磷酸氢钙、植物脂肪和油、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、碳酸钙和硬脂酸镁)；调味剂和甜味剂(诸如薄荷、樱桃、八角、桃、杏或甘草、悬钩子和香草；润滑剂(诸如矿物质，例如滑石或二氧化硅，脂肪，例如植物硬脂精、硬脂酸镁或硬脂酸)；防腐剂(诸如抗氧化剂，例如维生素A、维生素E、维生素C、棕榈酸视黄酯和硒，氨基酸，例如半胱氨酸和甲硫氨酸，柠檬酸和柠檬酸钠，对羟基苯甲酸酯，例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)；着色剂；压缩助剂；乳化剂；包囊剂；树胶；制粒剂；和它们的组合。
III.使用化合物的方法
A.疾病/障碍
通过在体内或离体使RIP1激酶与本公开内容的一种或多种化合物、或包含本公开内容的一种或多种化合物的组合物接触，公开的化合物以及其组合和/或药物组合物可以用于抑制RIP1激酶。公开的一种或多种化合物、或包含公开的一种或多种化合物的组合物也可以用于改善、治疗或预防多种疾病和/或障碍。在特定实施方案中，公开的化合物、公开的化合物的组合或其药物组合物可以用于治疗其中RIP1或包含RIP1的途径的抑制在治疗上有用的病症。在某些实施方案中，所述化合物直接抑制RIP1激酶活性。在某些实施方案中，公开的化合物可用于治疗自身免疫疾病、炎症性障碍、心血管疾病、神经障碍、神经变性障碍、变应性障碍、呼吸系统疾病、肾疾病、癌症、缺血性病症、红细胞缺乏、肺和脑损伤(例如，由缺血-再灌注或顺铂和/或脑血管意外诱导)、以及细菌和病毒感染。
在某些实施方案中，公开的化合物、公开的化合物的组合或其药物组合物可以用于治疗或预防变态反应性疾病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、脊髓性肌萎缩、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、I型糖尿病、炎性肠病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、多发性硬化、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、银屑病、自身免疫性肌炎、韦格纳氏肉芽肿病、鱼鳞病、格雷夫斯眼肌病(Graves ophthalmyopathy)或哮喘。
公开的化合物、公开的化合物的组合或其药物组合物也可以用于治疗与骨髓或器官移植排斥或移植物抗宿主病有关的免疫调节性障碍。可以用所述化合物(或药物组合物或它们的组合)治疗的炎症性和免疫调节性障碍的例子包括、但不限于器官或组织的移植，由移植造成的移植物抗宿主病，自身免疫综合征，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化、系统性硬化症、全身性炎症反应综合征、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、后葡萄膜炎、变应性脑脊髓炎、肾小球肾炎，感染后自身免疫性疾病，包括风湿热和感染后肾小球肾炎，炎症性和过度增殖性皮肤疾病，银屑病，特应性皮炎，接触性皮炎，湿疹性皮炎，脂溢性皮炎，化脓性汗腺炎，扁平苔藓，天疱疮，大疱性类天疱疮，大疱性表皮松解症，荨麻疹，血管性水肿，血管炎，红斑，皮肤嗜酸性粒细胞增多症，红斑狼疮，痤疮，斑秃，角膜结膜炎，春季结膜炎，与贝切特氏病有关的葡萄膜炎，角膜炎，疱疹性角膜炎，圆锥形角膜，角膜上皮营养不良，角膜白斑，眼天疱疮，莫伦氏溃疡，巩膜炎，格雷夫斯眼病变，伏格特-小柳-原田三氏综合征，结节病，花粉变态反应，可逆阻塞性气道疾病，支气管哮喘，变应性哮喘，内源性哮喘，外源性哮喘，粉尘性哮喘，慢性或顽固性哮喘，晚期哮喘和气道高反应性，支气管炎，胃溃疡，由缺血性疾病和血栓形成造成的血管损伤，缺血性肠疾病，缺血-再灌注损伤，炎性肠病，坏死性小肠结肠炎，与热灼伤有关的肠损伤，乳糜泻，直肠炎，嗜酸性粒细胞性胃肠炎，肥大细胞增多，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，偏头痛，鼻炎，湿疹，间质性肾炎，肺出血-肾炎综合征，溶血性尿毒综合征，糖尿病性肾病，多发性肌炎，格-巴二氏综合征，梅尼埃病，多神经炎，多发性神经炎，单神经炎，神经根病，甲状腺机能亢进，巴塞多氏病，纯红细胞再生障碍性贫血，再生障碍性贫血，再生不良性贫血，特发性血小板减少性紫癜，自身免疫性溶血性贫血，粒细胞缺乏症，恶性贫血，巨幼红细胞性贫血，红细胞发生不能，骨质疏松症，结节病，纤维化肺，特发性间质性肺炎，皮肌炎，寻常性白斑病，寻常性鱼鳞病，光变应性敏感性，皮肤T细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，动脉硬化，动脉粥样硬化，主动脉炎综合征，结节性多动脉炎，心肌病或心肌梗塞，硬皮病(包括全身性硬皮病)，抗磷脂综合征，韦格纳氏肉芽肿，舍格伦综合征，肥胖病，嗜酸细胞性筋膜炎，牙龈、牙周组织、牙槽骨、牙骨质的病变，肾小球肾炎，男性型脱发或老年性脱发(通过阻止脱毛或提供毛发萌发和/或促进毛发产生和毛发生长)，肌营养不良，脓皮病和Sezary综合征，阿狄森氏病，在保存、移植或缺血性疾病后发生的器官的缺血-再灌注损伤，内毒素休克，假膜性结肠炎，由药物或辐射造成的结肠炎，缺血性急性肾功能不全，慢性肾功能不全，由肺氧或药物造成的毒素病，肺癌，肺气肿，白内障，铁尘肺，色素性视网膜炎，视网膜变性，视网膜脱离，老年性黄斑变性，玻璃体瘢痕形成，角膜碱烧伤，多形性红斑皮炎，线性IgA大疱性皮炎和水泥皮炎，牙龈炎，牙周炎，脓毒症，胰腺炎，由环境污染造成的疾病，衰老，致癌作用，癌转移和低气压病，由组胺或白三烯-C4释放造成的疾病，贝切特氏病，自身免疫性肝炎，原发性胆汁性肝硬化，硬化性胆管炎，部分肝切除术，急性肝坏死，由毒素造成的坏死，病毒性肝炎，休克，或缺氧症，乙型病毒性肝炎，非甲型/非乙型肝炎，肝硬化，酒精性肝病，包括酒精性肝硬化，酒精性脂肪性肝炎，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，自身免疫性肝胆疾病，对乙酰氨基酚毒性，肝毒性，肝功能衰竭，暴发性肝功能衰竭，迟发性肝功能衰竭，“慢性加急性”肝衰竭，慢性肾疾病，肾损害/损伤(由以下引起，例如，肾炎、肾移植、外科手术、肾毒性药物的施用、急性肾损伤)，化疗效果增加，巨细胞病毒感染，HCMV感染，AIDS，癌症，老年性痴呆，帕金森病，创伤或慢性细菌感染。
在某些实施方案中，本发明化合物可用于治疗神经疼痛，包括神经性疼痛和炎症诱导的疼痛。
在某些实施方案中，所述化合物可用于治疗白介素-1转换酶相关的发热综合征，肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征，NEMO-缺乏综合征，HOIL-1缺乏，线性泛素链组装复合物缺乏综合征，溶酶体贮积病(例如，戈谢病，GM2神经节苷脂贮积病，α-甘露糖苷贮积症，天冬氨酰基葡糖胺尿症，胆固醇酯贮积病，慢性己糖胺酶A缺乏，胱氨酸病，Danon病，法布里病，法伯病，岩藻糖苷贮积症，半乳糖唾液酸贮积症，GM1神经节苷脂贮积病，粘脂质贮积症，婴儿游离唾液酸贮积病，青少年己糖胺酶A缺乏，克拉伯病，溶酶体酸性脂酶缺乏症，异染性脑白质营养不良，粘多糖贮积病障碍，多种硫酸酯酶缺乏症，Niemann-Pick病，神经元蜡样脂褐质沉积症，庞贝病，致密性成骨不全症，桑德霍夫病，Schindler病，唾液酸贮积病，泰-萨克斯病(Tay-Sach disease)和沃尔曼病)。
在某些实施方案中，公开的化合物、公开的化合物的组合或其药物组合物可用于治疗和/或预防类风湿性关节炎，银屑病关节炎，骨关节炎，系统性红斑狼疮，狼疮肾炎，强直性脊柱炎，骨质疏松症，系统性硬化症，多发性硬化，银屑病(尤其是脓疱性银屑病)，I型糖尿病，II型糖尿病，炎性肠病(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)，超免疫球蛋白血症D综合征和周期热综合征，诸如冷吡啉相关的周期性综合征，家族性地中海热(FMF)综合征，Schnitzler氏综合征，和TNF-受体相关的周期热综合征(TRAPS)，全身性青少年特发性关节炎，成人发作型斯蒂尔病，痛风，痛风急性发作，假痛风，sapho综合征，Castleman病，脓毒症，中风，动脉粥样硬化，乳糜泻，DIRA(Il-1受体拮抗剂的缺乏)。
公开的RIP1K抑制剂对于神经学障碍(如上所述，包括神经变性障碍)的治疗是特别有用的。作为示例，本发明的化合物可以用于治疗阿尔茨海默氏病、ALS、亨廷顿病和帕金森病。
通过公开的化合物、公开的化合物的组合或其药物组合物可以治疗的增殖性疾病包括良性或恶性肿瘤，实体瘤，脑、肾、肝、肾上腺、膀胱、乳房、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、子宫颈、睾丸、生殖泌尿道、食管、喉、皮肤、骨或甲状腺的癌，肉瘤，胶质母细胞瘤，神经母细胞瘤，多发性骨髓瘤，胃肠癌，特别是结肠癌或结肠直肠腺瘤，颈和头的肿瘤，表皮增殖过度，银屑病，前列腺增生，瘤形成，上皮性瘤形成，腺瘤，腺癌，角化棘皮瘤，表皮样癌，大细胞癌，非小细胞肺癌，霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，乳腺癌，滤泡癌，未分化的癌，乳头状癌，精原细胞瘤，黑素瘤，IL-1驱动的障碍，MyD88驱动的障碍(诸如ABC弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症，霍奇金淋巴瘤，原发性皮肤T-细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病)，郁积性或无痛性多发性骨髓瘤，或血液学恶性肿瘤(包括白血病，急性髓样白血病(AML)，DLBCL，ABCDLBCL，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，慢性髓性白血病(CML)，原发性渗出性淋巴瘤，伯基特淋巴瘤/白血病，急性淋巴细胞白血病，B-细胞幼淋巴细胞白血病，淋巴浆细胞性淋巴瘤，骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤(MDS/MPN)诸如慢性粒单核细胞性白血病(CMML，包括CMML-0、CMML-1和CMML-2)，骨髓纤维化，真性红细胞增多症，卡波西肉瘤，瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(WM)，脾边缘带淋巴瘤，多发性骨髓瘤，浆细胞瘤，血管内大B细胞淋巴瘤)。具体地，本文公开的化合物可用于治疗药物抗性的恶性肿瘤，诸如JAK抑制剂或BTK抑制剂抗性的恶性肿瘤，诸如依鲁替尼抗性的恶性肿瘤，包括依鲁替尼抗性的血液学恶性肿瘤，诸如依鲁替尼抗性的CLL和依鲁替尼抗性的瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症。
尽管CMML具有骨髓增生性肿瘤(MPN)和骨髓增生异常综合征(MDS)的某些临床和病理特征，CMML仍被世界卫生组织(WHO)分类为MDS/MPN重叠组的一个单独类别(Arber等人.“The 2016 revision to the World Health Organization classification ofmyeloid neoplasms and acute leukemia”Blood，第127卷，第20期，第2391-2405页，2016年5月19日)。根据WHO，现在CMML的诊断需要同时存在≥1×109/L的持续外周血单核细胞增多和占白细胞(WBC)分类计数的≥10％的单核细胞。此外，只有在已经排除PDGFRA、PDGFRB或FGFR1基因中的重排时才可以根据定义诊断CMML，并且在2016年更新中，增加了PCM1-JAK2融合基因作为排除标准。在某些实施方案中，一种用于治疗CMML的方法包括鉴定具有WHO诊断标准(即≥1×109/L的持续外周血单核细胞增多和占白细胞分类计数的≥10％的单核细胞)的对象并排除PDGFRA、PDGFRB、FGFR1或PCM1-JAK2基因中的重排)，并通过施用本文公开的RIP1抑制剂、这样的化合物的组合和/或其组合物来治疗所述对象。
使用公开的化合物、公开的化合物的组合或其药物组合物可以治疗的变应性障碍的例子包括、但不限于哮喘(例如特应性哮喘，变应性哮喘，特应性的支气管IgE介导的哮喘，非特应性哮喘，支气管哮喘，非变应性哮喘，特发性哮喘，真哮喘，由病理生理性紊乱造成的内源性哮喘，未知或不明原因的特发性哮喘，肺气肿性哮喘，锻炼诱导的哮喘，情绪诱导的哮喘，由环境因素造成的外源性哮喘，冷空气诱导的哮喘，职业性哮喘，由细菌、真菌、原生动物或病毒感染造成或与其有关的感染性哮喘，初期哮喘，喘鸣婴儿综合征，细支气管炎，咳嗽变异性哮喘或药物诱发的哮喘)，变应性支气管肺曲霉菌病(ABPA)，变应性鼻炎，常年性变应性鼻炎，常年性鼻炎，血管舒缩性鼻炎，后鼻滴涕，脓性的或非脓性的鼻窦炎，急性或慢性鼻窦炎，以及筛窦炎、额窦炎、上颌窦炎、或蝶窦炎。
作为另一个例子，类风湿性关节炎(RA)通常导致肿胀、疼痛、活动能力丧失和全身目标关节的压痛。RA的特征在于密集淋巴细胞的慢性发炎性滑膜。通常为一个细胞层厚的滑膜变得细胞密集并呈现与淋巴组织类似的形式，包括树突细胞、T细胞、B细胞和NK细胞、巨噬细胞和浆细胞簇。此过程以及包括抗原-免疫球蛋白复合物的形成的大量免疫病理学机制最终导致关节完整性的破坏，从而导致在关节处或附近的畸形、功能永久丧失和/或骨侵蚀。公开的化合物、公开的化合物的组合或其药物组合物可以用于治疗、改善或预防RA的这些症状中的任何一种、几种或全部。因此，在RA的上下文中，当实现通常与RA相关的任何症状的减轻或改善时，认为化合物提供治疗益处，不管治疗是否导致对根本性RA的伴随治疗和/或循环类风湿因子(“RF”)的量的减少。
美国风湿病学会(ACR)已经开发了用于定义RA的改善和临床缓解的标准。一个这样的参数ACR20(20％临床改善的ACR标准)要求在压痛和肿胀的关节计数中的20％改善，以及以下5个参数中的3个的20％改善：患者总体评估、医师总体评估、患者疼痛评估、残疾程度和急性期反应物水平。这些标准在ACR50和ACR70中分别扩大至50％和70％改善。其它标准包括Paulu氏标准和放射摄影进展(例如Sharp评分)。
在某些实施方案中，当患者表现出ACR20时，在遭受RA的患者中实现治疗益处。在具体实施方案中，可以实现ACRC50或甚至ACR70的ACR改善。
使用本发明的化合物和组合物可以治疗和/或预防的另外的疾病或障碍包括脊椎关节炎，包括轴脊椎关节炎，诸如强直性脊柱炎，SoJIA，自身免疫性肝炎，自身免疫性肝胆疾病，自身免疫性ITP，脑血管意外，心肌梗塞，变态反应性疾病，慢性阻塞性肺疾病，心脏梗塞，HIV-相关的痴呆，青光眼，弗里德赖希氏共济失调，路易小体疾病，脊髓损伤，糖尿病性神经病，多谷氨酰胺(polyQ)疾病，中风，Fahr病，Menke氏病，威尔森氏病，脑缺血，朊病毒障碍，破坏性骨障碍诸如骨质吸收疾病，多发性骨髓瘤相关的骨障碍；增殖性障碍诸如急性髓性白血病，慢性髓性白血病；血管生成性障碍诸如包括实体瘤、眼新生血管形成和婴儿血管瘤在内的血管生成性障碍；感染性疾病诸如脓毒症，脓毒性休克和志贺氏菌病；神经变性疾病诸如转移性黑素瘤，HIV感染和CMV视网膜炎，纤维化病症诸如非酒精性脂肪性肝炎和心脏病症诸如缺血再灌注；变态反应，成人呼吸窘迫综合征，慢性阻塞性肺疾病，肾小球肾炎，红斑病(erythematosis)，慢性甲状腺炎，格雷夫斯病，自身免疫性胃炎，自身免疫性嗜中性粒细胞减少症，血小板减少症，移植物抗宿主病，由内毒素诱导的炎症反应，结核病，动脉粥样硬化，肌肉退化，恶病质，莱特尔综合症，风疹关节炎，急性滑膜炎，胰腺β-细胞疾病；以大量嗜中性粒细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊柱炎，痛风性关节炎和其它关节炎病症，脑型疟疾，慢性肺炎性疾病，硅沉着病，肺结节病，同种异体移植物排斥，由感染引起的发热和肌痛，瘢痕疙瘩形成(meloid formation)，瘢痕组织形成，溃疡性结肠炎，热病，流感，慢性髓样白血病；血管生成性障碍包括实体瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)，AIDS，ARC或恶性肿瘤，疱疹；中风，心肌缺血，在中风心脏病发作中的局部缺血，器官缺氧，血管增生，心脏和肾再灌注损伤，心脏肥大，凝血酶诱导的血小板聚集，内毒素血症和/或中毒性休克综合征，与前列腺素内过氧化酶合成酶(syndase)-2有关的病症，寻常型天疱疮，缺血再灌注损伤，包括由中风引起的脑缺血再灌注损伤，由心肌梗塞引起的心肌缺血再灌注损伤，多系统萎缩，帕金森叠加综合征，额颞叶痴呆，颅内出血，脑出血，进行性肌萎缩，假性延髓麻痹，进行性延髓性麻痹，脊髓性肌萎缩，遗传性肌萎缩，周围神经病，进行性核上性麻痹，皮质基底变性，脱髓鞘疾病，椎关节炎，全身发作性青少年特发性关节炎(SoJIA)，系统性红斑狼疮(SLE)，舍格伦综合征，抗磷脂综合征(APS)，原发性硬化性胆管炎(PSC)，肾移植，外科手术，急性肾损伤(AKI)，全身性炎症反应综合征(SIRS)，脑血管意外(CVA)，肺肉样瘤病，白介素-1转换酶(ICE，也被称作天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1)相关的发热综合征，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，牙周炎，NEMO-缺乏综合征(F-κ-B必需调节基因(也被称作IKKγ或IKKG)缺乏综合征)，血液学和实体器官恶性肿瘤，溶酶体贮积病，青光眼，脊椎关节炎，视网膜退行性疾病，视网膜缺血/再灌注损伤，肾缺血再灌注损伤，炭疽致命毒素诱导的脓毒性休克，由LPS诱导的细胞死亡，传染性脑病，脑炎，自身免疫性葡萄膜视网膜炎，巨细胞动脉炎，局限性肠炎，肉芽肿性肠炎，远侧回肠炎，节段性回肠炎，末端回肠炎，胰岛素依赖型糖尿病，硬皮病，系统性红斑狼疮，黄斑水肿，糖尿病性视网膜病变，中央网状脉络膜营养不良，BEST病，成年人卵黄状疾病，图形营养不良，近视性变性，中心性浆液性视网膜病变，Stargardt氏病，视锥-视杆营养不良，北卡罗来纳营养不良，传染性视网膜炎，炎症性视网膜炎，葡萄膜炎，中毒性视网膜炎和光诱导的毒性，黄斑水肿，糖尿病性视网膜病变，中央网状脉络膜营养不良，BEST病，成年人卵黄状疾病，图形营养不良，视神经损伤，视神经炎，视神经病，糖尿病性视网膜病变，视网膜中央动脉阻塞，缺血性视神经病(例如，动脉炎性或非动脉炎性前部缺血性神经病和后部缺血性视神经病)，压迫性视神经病，浸润性视神经病，创伤性视神经病，线粒体视神经病(例如，Leber氏视神经病)，营养性视神经病，中毒性视神经病和遗传性视神经病，明显视神经萎缩，Behr氏综合征，克雅病)，进行性核上性麻痹，遗传性痉挛性轻瘫，蛛网膜下腔出血，围产期脑损伤，亚临床脑损伤，脊髓损伤，缺氧-缺血性脑损伤，局灶性脑缺血，全脑缺血和低氧性缺氧，由腹膜透析流体(PDF)造成的腹膜损伤和PD相关的副作用，肾小球疾病，小管间质性疾病，梗阻，多囊性肾病)，局灶性肾小球硬化症，免疫复合物肾病，肝细胞癌，胰腺癌，泌尿系统癌，膀胱癌，结肠直肠癌，结肠癌，乳腺癌，前列腺癌，肾癌，甲状腺癌，胆囊癌，腹膜癌，卵巢癌，宫颈癌，胃癌，子宫内膜癌，食管癌，头颈癌，神经内分泌癌，中枢神经系统癌，脑肿瘤(例如，神经胶质瘤、间变性少突神经胶质瘤、成年人多形性胶质母细胞瘤和成年人间变性星形细胞瘤)，骨癌，软组织肉瘤，视网膜母细胞瘤，神经母细胞瘤，腹腔积液，恶性胸腔积液，间皮瘤，肾母细胞瘤，滋养层肿瘤，血管外皮细胞瘤，粘液样癌，圆形细胞癌，鳞状细胞癌，食管鳞状细胞癌，口腔癌，外阴癌，肾上腺皮质癌症，产生ACTH的肿瘤，淋巴瘤和白血病，呼吸传染性病毒，诸如流感病毒、鼻病毒、冠状病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、呼肠孤病毒等)，由疱疹病毒造成的带状疱疹，由轮状病毒造成的腹泻，病毒性肝炎，AIDS，细菌感染性疾病，诸如蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、肠出血性大肠杆菌(Enterohemorrhagic Escherichia coli)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRS A)、沙门氏菌属(Salmonella)、肉毒杆菌(Botulinus)、念珠菌属(Candida)，佩吉特病，软骨发育不全，骨软骨炎，甲状旁腺功能亢进，成骨不全，先天性低磷酸酯酶症，纤维瘤性病变，纤维发育不良，骨转换，溶骨性骨病，牙周病，治疗创伤后骨外科手术，治疗修复后关节外科手术，治疗整形后骨外科手术，治疗牙齿后外科手术，骨化学疗法治疗或骨放射疗法治疗，骨癌，脆性斑块，障碍，闭塞性障碍，狭窄，冠状动脉障碍，周围动脉障碍，动脉阻塞，动脉瘤形成，创伤后动脉瘤形成，再狭窄，手术后移植物阻塞，自身免疫性特发性血小板减少性紫癜(自身免疫性ITP)，膜性肾炎，自身免疫性甲状腺炎，冷和温凝集素疾病，埃文斯综合征，溶血性尿毒综合征/血栓性血小板减少性紫癜(HUS/TTP)，和寻常型天疱疮。
B.治疗剂的组合
本领域普通技术人员会明白，上述用本文公开的RIP1K抑制剂治疗的病症可能受益于与RIP1K抑制剂联合使用一种或多种另外治疗剂的治疗。实际上，本文描述的RIP1K抑制剂化合物可以单独地使用，彼此组合地使用，在分开的药物组合物中使用，在单一药物组合物中一起使用，或作为其它已建立的疗法的辅助物或与所述疗法联合使用。所述一种或多种化合物或包含所述一种或多种化合物的组合物可以施用一次或施用多次。在某些实施方案中，本发明的化合物可以与对正在治疗的障碍或病症有用的其它治疗剂组合使用。这些其它治疗剂可以同时施用，以任何顺序依次施用，通过与本文公开的化合物相同的施用途径或不同的途径施用。对于依次施用，可以施用所述一种或多种化合物和所述一种或多种治疗剂，使得至少一种化合物和治疗剂的有效时间段与至少一种其它化合物和/或治疗剂的有效时间段重叠。在包含四种组分的组合的一个示例性实施方案中，所施用的第一组分的有效时间段可以与第二、第三和第四组分的有效时间段重叠，但是第二、第三和第四组分的有效时间段独立地可以彼此重叠或不重叠。在包含四种组分的组合的另一个示例性实施方案中，所施用的第一组分的有效时间段与第二组分的有效时间段重叠，但不与第三或第四组分的有效时间段重叠；第二组分的有效时间段与第一和第三组分的有效时间段重叠；以及第四组分的有效时间段仅与第三组分的有效时间段重叠。在某些实施方案中，所有化合物和/或治疗剂的有效时间段彼此重叠。
在某些实施方案中，与另一种治疗剂(诸如镇痛药、抗生素、抗凝血剂、抗体、抗炎剂、免疫抑制剂、鸟苷酸环化酶-C激动剂、肠促分泌剂、抗病毒剂、抗癌剂、抗真菌剂或它们的组合)一起施用所述化合物。所述抗炎剂可以是类固醇或非类固醇抗炎剂。在某些实施方案中，所述非类固醇抗炎剂选自氨基水杨酸盐、环加氧酶抑制剂、双氯芬酸、依托度酸、法莫替丁、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、布洛芬、吲哚美辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘普酮(nambumetone)、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、双水杨酯、舒林酸、托美丁或它们的组合。在某些实施方案中，所述免疫抑制剂是巯基嘌呤、皮质类固醇、烷化剂、神经钙蛋白抑制剂、肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂、抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、抗-T-细胞抗体或它们的组合。在一个实施方案中，所述抗体是英夫利昔单抗。
本文描述的化合物可以与用于任何上述适应症的其它抗炎剂或免疫调节剂联合施用，包括口服或局部皮质类固醇、抗-TNF剂、5-氨基水杨酸和美沙拉秦制品、羟基氯喹、硫嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺、环孢菌素、神经钙蛋白抑制剂、麦考酚酸、mTOR抑制剂、JAK抑制剂、Syk抑制剂、抗炎生物制剂(包括抗-IL6生物制品、抗-IL1剂、抗-IL17生物制品、抗-CD22、抗-整联蛋白剂、抗-IFNa、抗-CD20或CD4生物制品)和其它细胞因子抑制剂或针对T-细胞或B-细胞受体或白介素的生物制品。
特别是在类风湿性关节炎的治疗中，本发明的RIP1K抑制剂可以与布洛芬、萘普生、泼尼松、甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹、柳氮磺吡啶、阿巴他塞、阿达木单抗、阿那白滞素、巴瑞替尼、赛妥珠单抗、依那西普、福他替尼、戈利木单抗、英夫利昔单抗、利妥昔单抗、托珠单抗和托法替尼联合使用。
在某些实施方案中，本发明化合物可以与抗癌剂或细胞毒性剂一起使用。各类抗癌和抗肿瘤化合物包括、但不限于烷化剂、抗代谢药、BCL-2抑制剂、长春花生物碱、紫杉烷、抗生素、酶、细胞因子、铂配位络合物、蛋白酶体抑制剂、被取代的脲、激酶抑制剂、激素和激素拮抗剂和低甲基化剂，例如DNMT抑制剂，诸如阿扎胞苷和地西他滨。示例性的烷化剂包括、但不限于，氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、亚乙基亚胺、甲基三聚氰胺、烷基磺酸酯(例如，白消安)和卡莫司汀。示例性的抗代谢药包括，作为示例且不作为限制，叶酸类似物甲氨蝶呤；嘧啶类似物氟尿嘧啶、阿糖胞苷；嘌呤类似物巯基嘌呤、硫鸟嘌呤和硫唑嘌呤。示例性的长春花生物碱包括，作为示例且不作为限制，长春碱、长春新碱、紫杉醇和秋水仙碱。示例性的抗生素包括，作为示例且不作为限制，放线菌素D、柔红霉素和博来霉素。作为抗肿瘤剂有效的示例性酶包括L-天门冬酰胺酶。示例性的配位化合物包括，作为示例且不作为限制，顺铂和卡铂。示例性的激素和激素相关的化合物包括，作为示例且不作为限制，肾上腺皮质类固醇泼尼松和地塞米松；芳香酶抑制剂氨鲁米特、福美坦和阿那曲唑；黄体酮化合物己酸羟孕酮、甲羟孕酮；和抗雌激素化合物他莫昔芬。
在一个方面，本发明的化合物可用于阻断细胞因子应答。促炎细胞因子的过度产生可以导致“细胞因子风暴”，在此期间炎症会通过循环扩散到全身。这些细胞因子包括干扰素、白介素、趋化因子、集落刺激因子和肿瘤坏死因子，它们在免疫应答中产生。这些细胞因子的过度产生可以导致一种被称作细胞因子应答综合征或CRS的病症。本发明的化合物可以用于抑制细胞因子的产生，从而改善它们在CRS中的破坏作用。CRS可以在疗法治疗期间发生，其中所述细胞表达重组受体诸如嵌合抗原受体(CAR)和/或其它转基因受体诸如T细胞受体(TCR)。因此，本发明的化合物可以与CAR-T疗法联合使用。与本发明化合物联合使用的示例性的CAR-T疗法包括活化的T细胞；抗体，包括活化T细胞的抗体；YESCARTA和KYMRIAH是商购可得的例子。CRS也可以响应于严重细菌和病毒感染而发生。特别地，CRS对COVID-19的响应后果是急性肺损伤，其可以导致严重肺损伤，导致称为急性呼吸窘迫综合征的病症。在一个方面，本发明的化合物用于患有或疑似患有COVID-19的患者中以抑制CRS。在该背景下，本发明的化合物可以与抗病毒剂(诸如瑞德西韦)联合使用。类似地，本发明的化合物可以与抗生素联合使用以调节与细菌感染相关的CRS。
这些和其它有用的抗癌化合物描述于Merck Index，第13版(O′Neil M.J.等人编)Merck Publishing Group(2001)以及Goodman&Gilman′s The Pharmacological Basis ofTherapeutics，第12版，Brunton L.L.编，第60-63章，McGraw Hill，(2011)，它们二者通过引用并入本文。
在CTLA 4抗体中，可以与本文公开的抑制剂组合使用的是伊匹单抗，其由Bristol-Myers Squibb以
Figure BDA0004102590790000531
出售。
用于组合的其它化学治疗剂包括肿瘤免疫药剂，诸如检查点途径抑制剂，例如，PD-1抑制剂，诸如纳武单抗和帕姆单抗(1ambrolizumab)，和PD-L1抑制剂，诸如派姆单抗、MEDI-4736和MPDL3280A/RG7446。用于与本文中公开的化合物组合的另外的检查点抑制剂包括抗-LAG-3剂，诸如BMS-986016(MDX-1408)。
用于与本文公开的抑制剂组合的其它化学治疗剂包括抗-SLAMF7剂，诸如人源化的单克隆抗体埃罗妥珠单抗(BMS-901608)，抗-KIR剂，诸如抗-KIR单克隆抗体利瑞鲁单抗(lirilumab)(BMS-986015)，和抗-CD137剂，诸如全人单克隆抗体乌瑞鲁单抗(BMS-663513)。
本文公开的化合物也可以有利地与CAR-T疗法一起使用。目前可得到的CAR-T疗法的例子是阿基仑赛(axicabtagene ciloleucel)和替沙仑赛(tisagenlecleucel)。
可用于与本发明的化合物组合的另外的抗增殖化合物包括，作为示例且不作为限制，针对生长因子受体的抗体(例如，抗-Her2)；和细胞因子诸如干扰素-α和干扰素-γ、白介素-2和GM-CSF。
可用于与本发明化合物组合的另外的化学治疗剂包括蛋白酶体抑制剂，诸如硼替佐米、卡非佐米、马里佐米(marizomib)等。
可用于与本文公开的化合物组合的激酶抑制剂的例子，特别是在治疗恶性肿瘤中，包括：Btk抑制剂，诸如依鲁替尼；CDK抑制剂，诸如帕博西尼；EGFR抑制剂，诸如阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、奥希替尼和凡德他尼；Mek抑制剂，诸如曲美替尼；Raf抑制剂，诸如达拉非尼、索拉非尼和威罗非尼；VEGFR抑制剂，诸如阿昔替尼、乐伐替尼、尼达尼布、帕唑帕尼；BCR-Abl抑制剂，诸如博舒替尼、达沙替尼、伊马替尼和尼洛替尼；FLT-3抑制剂，诸如吉瑞替尼和奎扎替尼，PI3-激酶抑制剂，诸如艾代拉里斯，Syk抑制剂，诸如福他替尼；和JAK抑制剂，诸如鲁索替尼和菲达替尼。
在其它实施方案中，第二种治疗剂可以选自以下任一种：
镇痛药-吗啡，芬太尼，氢吗啡酮，羟考酮，可待因，对乙酰氨基酚，氢可酮，丁丙诺啡，曲马多，文拉法辛，氟吡汀，哌替啶，喷他佐辛，右旋吗酰胺，地匹哌酮；
抗生素-氨基糖苷类(例如，阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、妥布霉素和巴龙霉素)，碳青霉烯类(例如，厄他培南、多立培南、亚胺培南、西司他丁和美罗培南)，头孢菌素类(例如，头孢羟氨苄、头孢唑林、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢克洛、头孢孟多、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛、头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟和头孢吡普(cefobiprole))，糖肽类(例如，替考拉宁、万古霉素和特拉万星)，林可胺类(例如，克林霉素和incomysin)，脂肽类(例如，达托霉素)，大环内酯类(阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素和大观霉素)，单环β内酰胺类(例如，氨曲南)，硝基呋喃类(例如，呋喃唑酮和呋喃妥因)，青霉素类(例如，阿莫西林、氨苄西林、阿洛西林、羧苄西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、替莫西林和替卡西林)，青霉素组合(例如，阿莫西林/克拉维酸盐、氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦和替卡西林/克拉维酸盐)，多肽类(例如，杆菌肽、粘菌素和多粘菌素B)，喹诺酮类(例如，环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、格帕沙星、司帕沙星和替马沙星)，磺酰胺类(例如，磺胺米隆、磺胺柯衣定、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶银、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、对氨基苯磺酰胺(sulfanilimide)、柳氮磺吡啶、磺胺异噁唑、甲氧苄啶和甲氧苄啶-磺胺甲噁唑)，四环素类(例如，地美环素、多西环素、米诺环素、土霉素和四环素)，抗分支杆菌化合物(例如，氯法齐明、氨苯砜、卷曲霉素、环丝氨酸、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平(rifampicin、rifampin)、利福布汀、利福喷汀和链霉素)，以及其它，诸如胂凡纳明、氯霉素、磷霉素、夫西地酸、利奈唑胺、甲硝唑、莫匹罗星、平板霉素、奎奴普丁/达福普汀、利福昔明、甲砜霉素、替加环素和替硝唑；
抗体-抗-TNF-α抗体，例如，英夫利昔单抗(RemicadeTM)、阿达木单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗；抗-B细胞抗体，例如，利妥昔单抗；抗-IL-6抗体，例如，托珠单抗；抗-IL-1抗体，例如，阿那白滞素；抗PD-1和/或抗-PD-L1抗体，例如纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、BMS-936559、MPDL3280A、AMP-224、MEDI4736；伊西贝单抗、布罗达单抗、奥法木单抗、西鲁库单抗(sirukumab)、克立昔单抗、克拉扎珠单抗、非扎奴单抗、夫来库单抗、玛弗利木单抗、奥瑞珠单抗、沙利鲁单抗(sarilumab)、苏金单抗、托利珠单抗、扎木单抗；
抗凝血剂-华法林(可密定TM)、醋硝香豆素、苯丙香豆素、裂盒蕈色素(atromentin)、苯茚二酮、肝素、磺达肝素、依达肝素、利伐沙班、阿哌沙班、水蛭素、来匹卢定、比伐卢定、阿加曲班(argatrobam)、达比加群、希美加群、巴曲酶、血纤维蛋白原细胞溶素(hementin)；
抗炎剂-类固醇，例如，布地奈德，非类固醇抗炎剂，例如，氨基水杨酸盐(例如，柳氮磺吡啶、美沙拉秦、奥沙拉秦和巴柳氮)，环加氧酶抑制剂(COX-2抑制剂，诸如罗非昔布、塞来考昔)、双氯芬酸、依托度酸、法莫替丁、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、布洛芬、吲哚美辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘普酮(nambumetone)、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、双水杨酯、舒林酸、托美丁；
免疫抑制剂-巯基嘌呤，皮质类固醇诸如地塞米松、氢化可的松、泼尼松、甲泼尼龙和泼尼松龙，烷化剂诸如环磷酰胺，钙调磷酸酶抑制剂诸如环孢菌素、西罗莫司和他克莫司，肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂(IMPDH)诸如麦考酚酯、吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤，以及设计成抑制细胞免疫同时保持接受者的体液免疫学应答完整性的药剂，包括各种抗体(例如，抗淋巴细胞球蛋白(ALG)，抗胸腺细胞球蛋白(ATG)，单克隆抗-T-细胞抗体(OKT3))和辐照。硫唑嘌呤目前可在商标名称Azasan下从Salix Pharmaceuticals，Inc.得到；巯基嘌呤目前可在商标名称Purinethol下从Gate Pharmaceuticals，Inc.得到；泼尼松和泼尼松龙目前可从Roxane Laboratories，Inc.得到；甲泼尼龙目前可从Pfizer得到；西罗莫司(雷帕霉素)目前可在商标名称Rapamune下从Wyeth-Ayerst得到；他克莫司目前可在商标名称Prograf下从Fujisawa得到；环孢菌素目前可在商标名称Sandimmune下从Novartis得到和在商标名称Gengraf下从Abbott得到；IMPDH抑制剂诸如吗替麦考酚酯和麦考酚酸目前可在商标名称Cellcept下从Roche得到和在商标名称Myfortic下从Novartis得到；硫唑嘌呤目前可在商标名称Imuran下从Glaxo Smith Kline得到；和抗体目前可在商标名称Orthoc1one下从Ortho Biotech得到，在商标名称Simulect(巴利昔单抗)下从Novartis得到和在商标名称Zenapax(达克珠单抗)下从Roche得到；和
鸟苷酸环化酶-C受体激动剂或肠促分泌剂，例如利那洛肽，其在名称Linzess下销售。
可以根据其标准或常规剂量使用这些不同的药剂，如在伴随药物的商购可得形式的处方信息中所指明的(也参见，The Physician′s Desk Reference的2006年版本中的处方信息)，其公开内容通过引用并入本文。
III.制备化合物的方法
通过本领域普通技术人员理解的任何合适的方法，可以制备公开的化合物。在以下方案1中提供了本发明的化合物的三环核心部分的组装概览。
方案1：三环核心的构建
Figure BDA0004102590790000571
/>
方案2提供了用于合成本文公开的RIP1K抑制性化合物的方法的另一种概览。
方案2：形成三环的一般方法
Figure BDA0004102590790000572
方案3提供了对本文描述的三环中间体进行官能化的方法的概览。这样的方法可以用于引入本文描述的R1部分、B环以及R3、L和W基团。
方案3：对三环核心进行官能化的方法的概览
Figure BDA0004102590790000581
在下面参考实施例中的具体化合物提供了一种示例性的合适方法，如方案4所示。本实施例提供了将三环核心分子(如方案1中所示制备)连接到式I中所示B环上的一般方法。
方案4：酰胺形成的一般方法
Figure BDA0004102590790000582
参考方案4，将胺/胺盐酸盐(1当量)、芳基/杂芳基酸/盐(1.2当量)和HATU(1.3-1.4当量)在干燥DMF(0.3-0.8mL/0.1mmol)中的搅拌混合物在真空下脱气并用氩气回填。三个脱气循环以后，在0℃或室温将i-Pr2NEt(4-7当量)加入以上搅拌混合物中并搅拌直至胺耗尽。将反应溶液用诸如以下方法之一处理：a)在用冰水稀释以后，用EtOAc或CH2Cl2进行常见萃取后处理，(b)在将反应溶液浓缩至干燥以后进行常见后处理，或c)将粗制浓缩物用冰水稀释，声处理，将浆料温热至室温并过滤以在抽吸干燥以后得到粗制的灰色/深色固体。通过正相硅胶色谱法或反相色谱法用任何处理方法对粗制物质的纯化提供各种酰胺化合物(收率：31-82％)。
参考方案1、2、3和4，变量X、Y1、Y2、Y3和Z如在上文中所述；P是本领域技术人员已知的和在本文中进一步举例说明的保护基团。R是本领域技术人员已知的任何合适取代基中的一种或多种，诸如本文描述的R1部分或其前体。
方案5描述了一种用于卤化某些中间体化合物以产生本文描述的RIP1K抑制剂的方法。
方案5：用于氯化5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯核心的咪唑环的一般方法.
Figure BDA0004102590790000591
参考方案5，将5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯核心(0.1mmol)、N-氯琥珀酰亚胺(0.11mmol)和干燥乙腈(1mL/0.1mmol))的混合物在50℃搅拌过夜，用水稀释并过滤。将干燥后在漏斗上的固体溶解在CH2Cl2中并加载到硅胶柱上。快速硅胶柱色谱纯化分别提供二氯取代的化合物(快速洗脱)和单氯取代的化合物(缓慢洗脱)。
使用本文中公开的方法以及有机合成和药物化学领域的普通技术人员已知的那些，合成下述化合物。
I-1(±)-5-苄基-N-(5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000592
/>
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.94(d，J＝9.0Hz，1H)，7.45-7.17(m，9H)，7.11(d，J＝1.4Hz，1H)，6.70(s，1H)，5.32-5.21(m，1H)，4.11(s，2H)，2.76-2.66(m，2H)，2.58-2.48(m，1H)，2.22(td，J＝11.7，7.6Hz，1H)。LCMS：纯度95％，MS(m/e)385(M+H)+。
I-2(±)-N-(5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-4-苯基嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000601
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.44(d，J＝7.5Hz，1H)，8.93(d，J＝5.3Hz，1H)，8.25-8.16(m，2H)，7.81(d，J＝5.3Hz，1H)，7.62-7.50(m，3H)，7.44-7.29(m，4H)，7.23(d，J＝1.4Hz，1H)，7.18(d，J＝1.4Hz，1H)，5.22(dt，J＝10.2，7.7Hz，1H)，3.19-3.05(m，1H)，2.74(ddd，J＝14.0，6.7，2.0Hz，1H)，2.64(td，J＝13.1，7.4Hz，1H)，2.27-2.14(m，1H)。LCMS：纯度99％，MS(m/e)382(M+H)+。
I-6(±)-1-(2，6-二氯苄基)-N-(5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000602
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.44-7.30(m，6H)，7.28-7.19(m，2H)，7.17(d，J＝1.4Hz，1H)，6.15(app q，J＝17.7Hz，2H)，5.10(dt，J＝10.4，7.6Hz，1H)，3.02(tt，J＝12.6，7.2Hz，1H)，2.82-2.58(m，2H)，2.28-2.16(m，1H)。LCMS：纯度98％，MS(m/e)454(M+H)+。
I-7(±)-1-(2，6-二氯苄基)-N-(5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000603
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.44(d，J＝7.7Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.46-7.27(m，7H)，7.20(d，J＝1.4Hz，1H)，7.15(d，J＝1.4Hz，1H)，5.71(s，2H)，5.15(dt，J＝10.5，7.7Hz，1H)，3.10-2.95(m，1H)，2.73-2.56(m，2H)，2.17(app td，J＝11.1，7.2Hz，1H)。LCMS：纯度98％，MS(m/e)454(M+H)+。
I-9(±)-5-苄基-N-(5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000611
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.10(d，J＝7.4Hz，1H)，7.41-7.25(m，8H)，7.25-7.21(m，2H)，7.19(d，J＝1.4Hz，1H)，7.13(d，J＝1.4Hz，1H)，6.33(t，J＝0.8Hz，1H)，5.06(dt，J＝10.3，7.6Hz，1H)，4.11(s，2H)，2.97(tdd，J＝12.7，7.8，6.8Hz，1H)，2.70(ddd，J＝14.0，6.8，1.8Hz，1H)，2.60(td，J＝13.2，7.5Hz，1H)，2.19-2.09(m，1H)。LCMS：纯度98％，MS(m/e)385(M+H)+。
I-14(±)-N-(5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1-(2-氟苄基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000612
LCMS：纯度98％，MS(m/e)403(M+H)+。
I-19(±)-5-(2，6-二氯苄基)-N-(5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000613
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.03(br s，1H)，7.44-7.29(m，6H)，7.19-7.10(m，2H)，6.91(s，1H)，5.14(dt，J＝10.7，8.0Hz，1H)，4.48(s，2H)，2.87-2.71(m，2H)，2.57(app td，J＝13.2，7.3Hz，1H)，2.32-2.22(m，1H)。LCMS：纯度98％，MS(m/e)454(M+H)+。
I-27(±)-1-(2，6-二氯苄基)-N-(6，7-二氢苯并[b]吡咯并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-7-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000621
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.93(d，J＝0.6Hz，1H)，7.43-7.16(m，8H)，7.00(t，J＝2.3Hz，1H)，6.28(d，J＝2.3Hz，2H)，5.66(s，2H)，5.62(ddd，J＝9.1，6.7，6.0Hz，1H)，4.68(dd，J＝10.8，6.0Hz，1H)，4.35(dd，J＝10.8，6.8Hz，1H)。LCMS：纯度99％，MS(m/e)455(M+H)+。
I-29(±)-1-(2，6-二氯苄基)-N-(4，5-二氢咪唑并[1，2-d]吡咯并[2，1-b][1，3，4]硫杂二氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000622
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.38(d，J＝7.9Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.43(d，J＝1.2Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.33(dd，J＝8.9，7.1Hz，1H)，7.27(d，J＝1.5Hz，1H)，7.16(d，J＝1.5Hz，1H)，7.11(dd，J＝3.2，1.7Hz，1H)，6.52(dd，J＝4.0，1.7Hz，1H)，6.31(dd，J＝4.0，3.2Hz，1H)，5.71(s，2H)，5.22(ddd，J＝10.2，7.9，6.7Hz，1H)，3.97(dd，J＝11.4，6.7Hz，1H)，2.76(dd，J＝11.4，10.2Hz，1H)。LCMS：纯度99％，MS(m/e)461(M+H)+。
I-34(±)-5-苄基-N-(6，7-二氢苯并[b]吡咯并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-7-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000623
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.86(s，1H)，7.47-7.35(m，2H)，7.34-7.18(m，8H)，7.02(t，J＝2.3Hz，1H)，6.33-6.26(app m，2H)，5.58(dt，J＝8.9，6.4Hz，1H)，4.65(dd，J＝10.9，6.0Hz，1H)，4.36(dd，J＝10.9，6.9Hz，1H)，4.14(s，2H)。LCMS：纯度96％，MS(m/e)386(M+H)+。
I-35(±)-1-(2，6-二氯苄基)-N-(2-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000631
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.41(d，J＝7.5Hz，1H)，7.96(d，J＝0.7Hz，1H)，7.47-7.20(m，7H)，6.90(q，J＝1.0Hz，1H)，5.71(app s，2H)，5.09(dt，J＝10.4，7.6Hz，1H)，3.03(tt，J＝12.6，7.3Hz，1H)，2.72-2.54(m，2H)，2.30(d，J＝1.0Hz，3H)，2.18-2.05(m，1H)。LCMS：纯度95％，MS(m/e)468(M+H)+。
I-36(±)-1-(2，6-二氯苄基)-N-(1-氧代-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[f][1，2，4]三唑并[4，3-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000632
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.53(s，1H)，7.58(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.53-7.34(m，7H)，5.79(s，2H)，4.89(dd，J＝10.3，8.0Hz，1H)，2.89-2.68(m，2H)，2.66-2.51(m，1H)，2.37-2.25(m，1H)。纯度95％，MS(m/e)471(M+H)+。
I-37(±)-N-(6，7-二氢苯并[b]吡咯并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-7-基)-5-(4-氟苄基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000633
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ13.40(br s，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44-7.36(m，1H)，7.30-7.17(m，3H)，7.17(dd，J＝8.6，5.4Hz，2H)，7.02(dd，J＝2.9，1.7Hz，1H)，6.91(t，J＝8.6Hz，2H)，6.32-6.23(m，2H)，5.55(dt，J＝9.0，6.4Hz，1H)，4.63(dd，J＝10.9，6.0Hz，1H)，4.36(dd，J＝10.9，6.8Hz，1H)，4.12(s，2H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-115.74。纯度98％，MS(m/e)404(M+H)+。
I-38(±)-N-(6，7-二氢苯并[b]吡咯并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-7-基)-1-(2-氟苄基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000641
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.06(d，J＝0.9Hz，1H)，7.45-7.32(m，3H)，7.37-7.29(m，1H)，7.28-7.19(m，3H)，7.23-7.06(m，2H)，7.01(t，J＝2.3Hz，1H)，6.29(app d，J＝2.4Hz，2H)，5.63(ddd，J＝9.1，6.9，6.0Hz，1H)，5.41(app d，J＝1.2Hz，2H)，4.68(dd，J＝10.8，6.0Hz，1H)，4.35(dd，J＝10.8，6.9Hz，1H)。19FNMR(376MHz，氯仿-d)δ-118.06--118.09(m)。纯度97％，MS(m/e)404(M+H)+。
I-39(±)-5-苄基-N-(9-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000642
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.10-8.06(m，2H)，7.47(d，J＝1.6Hz，1H)，7.44-7.36(m，3H)，7.33-7.19(m，5H)，7.03(d，J＝1.5Hz，1H)，6.85-6.80(m，2H)，5.03(dd，J＝10.6，7.5Hz，1H)，4.14(s，2H)，3.62(明显q，J＝17.3Hz，2H)，3.41(app t，J＝5.2Hz，4H)，2.82-2.74(m，1H)，2.74-2.62(m，1H)，2.59(app t，J＝5.2Hz，4H)，2.56-2.47(m，1H)，2.37-2.329(m，1H)。纯度96％，MS(m/e)560(M+H)+。
I-40(±)-5-苄基-N-(1-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000643
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.50-7.43(m，2H)，7.43-7.35(m，2H)，7.33-7.17(m，5H)，6.77(q，J＝1.0Hz，1H)，4.88(dd，J＝11.2，7.5Hz，1H)，4.14(s，2H)，2.73(dd，J＝13.4，6.2Hz，1H)，2.63-2.53(m，1H)，2.43-2.34(m，1H)，2.27-2.19(m，1H)，2.22(d，J＝1.1Hz，3H)。纯度95％，MS(m/e)399(M+H)+。
I-44(±)-1-(2，6-二氯苄基)-N-(1-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000651
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.49-8.42(app m，1H)，7.91(s，1H)，7.44-7.26(m，6H)，7.24-7.17(m，1H)，6.85(t，J＝1.1Hz，1H)，5.69(s，2H)，5.06-4.95(m，1H)，3.01-2.87(m，1H)，2.67-2.57(m，1H)，2.48-2.44(m，1H)，2.23(d，J＝1.1Hz，3H)，2.10-1.97(m，1H)。纯度92％，MS(m/e)468(M+H)+。
I-45(±)-5-苄基-N-(4，5-二氢咪唑并[1，2-d]吡咯并[2，1-b][1，3，4]硫杂二氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000652
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.09(s，1H)，7.35-7.20(m，6H)，7.18(d，J＝1.6Hz，1H)，7.15(dd，J＝3.3，1.7Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.50(dd，J＝4.0，1.7Hz，1H)，6.31(dd，J＝4.0，3.2Hz，1H)，5.29(q，J＝9.1Hz，1H)，4.18(s，2H)，3.74(dd，J＝11.3，6.7Hz，1H)，2.80(t，J＝11.2Hz，1H)。纯度96％，MS(m/e)392(M+H)+。
I-47(±)-1-(2，6-二氯苄基)-N-(9-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000653
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.44(d，J＝7.7Hz，1H)，8.28-8.21(m，2H)，7.93(d，J＝0.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.0，0.9Hz，2H)，7.36-7.24(m，4H)，7.19(d，J＝1.4Hz，1H)，7.12(d，J＝1.4Hz，1H)，6.67-6.60(m，2H)，5.70(s，2H)，5.15(dt，J＝10.5，7.8Hz，1H)，3.63-3.50(m，2H)，3.39-3.31(m，4H)，3.07-2.92(m，1H)，2.68(dd，J＝13.9，6.4Hz，1H)，2.62-2.52(m，5H)，2.12-2.08(m，1H)。纯度97％，MS(m/e)629(M+H)+。
R955314(±)-5-苄基-N-(1-氧代-5，6-二氢-1H，4H-苯并[f][1，2，4]噁二唑并[4，3-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000661
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.58(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.50-7.36(m，3H)，7.36-7.16(m，5H)，4.94(dd，J＝10.4，8.3Hz，1H)，4.15(s，2H)，2.91-2.84(m，2H)，2.60-2.50(m，1H)，2.48-2.32(m，1H)。纯度93％，MS(m/e)403(M+H)+。
I-51(±)-N-(5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-4-苯氧基吡啶酰胺
Figure BDA0004102590790000662
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.21(d，J＝7.7Hz，1H)，8.46(dd，J＝5.6，0.6Hz，1H)，7.65(d，J＝2.6Hz，1H)，7.43-7.26(m，5H)，7.25-7.19(m，2H)，7.18(d，J＝1.4Hz，1H)，7.15(d，J＝1.4Hz，1H)，7.08-7.03(m，2H)，6.93(dd，J＝5.6，2.5Hz，1H)，5.07(dt，J＝10.5，7.7Hz，1H)，3.01-2.92(m，1H)，2.72-2.56(m，2H)，2.19-2.11(m，1H)。纯度94％，MS(m/e)397(M+H)+。
I-52(±)-N-(1-氧代-5，6-二氢-1H，4H-苯并[f][1，2，4]噁二唑并[4，3-a]氮杂环庚三烯-4-基)-4-苯氧基吡啶酰胺
Figure BDA0004102590790000663
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.53(d，J＝8.8Hz，1H)，8.38(d，J＝5.6Hz，1H)，7.62(d，J＝2.5Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.48-7.30(m，5H)，7.24(app dt，J＝14.9，1.2Hz，1H)，7.10-7.01(m，2H)，6.95(dd，J＝5.6，2.5Hz，1H)，5.10(dt，J＝9.8，8.3Hz，1H)，2.91-2.80(m，2H)，2.80-2.56(m，1H)，2.33-2.12(m，1H)。纯度95％，MS(m/e)415(M+H)+。
I-54(±)-N-(6，7-二氢苯并[b]吡咯并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-7-基)-4-苯氧基吡啶酰胺
Figure BDA0004102590790000671
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.38-8.29(m，2H)，7.66-7.61(m，1H)，7.46-7.36(m，3H)，7.29-7.18(m，4H)，7.10-7.02(m，2H)，7.00(t，J＝2.3Hz，1H)，6.93(dd，J＝5.6，2.5Hz，1H)，6.32-6.25(m，2H)，5.54(ddd，J＝9.2，7.3，6.1Hz，1H)，4.67(dd，J＝10.7，6.1Hz，1H)，4.35(dd，J＝10.7，7.3Hz，1H)。纯度99％，MS(m/e)398(M+H)+。
I-55(±)-5-苄基-N-(9-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000672
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.49(d，J＝1.4Hz，1H)，7.43-7.36(m，3H)，7.34-7.19(m，5H)，7.03(d，J＝1.5Hz，1H)，5.02(dd，J＝10.7，7.5Hz，1H)，4.15(s，2H)，2.84-2.76(m，1H)，2.73-2.61(m，1H)，2.52-2.48(m，1H)，2.38-2.34(m，1H)，1.55(s，6H)。纯度96％，MS(m/e)467(M+H)+。
I-56(±)-N-(9-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-4-苯氧基吡啶酰胺
Figure BDA0004102590790000673
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.49(dd，J＝5.6，0.5Hz，1H)，7.51-7.37(m，7H)，7.29(ddt，J＝7.9，7.0，1.1Hz，1H)，7.18-7.09(m，2H)，7.13-7.02(m，2H)，5.02(dd，J＝10.3，7.3Hz，1H)，2.84-2.66(m，2H)，2.60-2.48(m，1H)，2.39-2.26(m，1H)，1.55(s，6H)。纯度97％，MS(m/e)479(M+H)+。
I-57(±)-5-苄基-N-(5，6-二氢-4H-苯并[f][1，2，4]三唑并[4，3-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000681
/>
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.84(s，1H)，7.70-7.38(m，4H)，7.38-7.08(m，5H)，5.13(dd，J＝10.6，7.9Hz，1H)，4.16(s，2H)，2.90-2.81(m，1H)，2.77-2.63(m，1H)，2.64-2.52(m，1H)，2.48-2.37(m，1H)。纯度90％，MS(m/e)386(M+H)+。
I-58(±)-1-(2，6-二氯苄基)-N-(5，6-二氢-4H-苯并[f][1，2，4]三唑并[4，3-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000682
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.83(s，1H)，8.52(s，1H)，7.58-7.43(m，6H)，7.47-7.35(m，1H)，5.78(s，2H)，5.13(dd，J＝10.5，7.9Hz，1H)，2.85(ddd，J＝13.6，5.9，2.2Hz，1H)，2.77-2.63(m，1H)，2.64-2.52(m，1H)，2.49-2.36(m，1H)。纯度91％，MS(m/e)455(M+H)+。
I-59(±)-N-(5，6-二氢-4H-苯并[f][1，2，4]三唑并[4，3-a]氮杂环庚三烯-4-基)-4-苯氧基吡啶酰胺
Figure BDA0004102590790000683
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.84(s，1H)，8.50(d，J＝5.6Hz，1H)，7.58-7.41(m，7H)，7.33-7.24(m，1H)，7.18-7.10(m，2H)，7.07(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，5.13(dd，J＝10.3，7.9Hz，1H)，2.86(ddd，J＝13.5，6.2，2.3Hz，1H)，2.82-2.68(m，1H)，2.68-2.55(m，1H)，2.49-2.36(m，1H)。纯度90％，MS(m/e)398(M+H)+。
I-60(±)-1-(2，6-二氯苄基)-N-(2-甲基-1-氧代-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[f][1，2，4]三唑并[4，3-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000691
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.96(s，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(dt，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.45-7.25(m，6H)，5.70(s，2H)，5.08(dt，J＝10.2，8.1Hz，1H)，3.52(s，3H)，2.90-2.75(m，1H)，2.74-2.71(m，2H)，2.12-2.00(m，1H)。纯度96％，MS(m/e)485(M+H)+。
I-61(±)-N-(9-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1-(2，6-二氯苄基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000692
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.41(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92(d，J＝0.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.0，0.9Hz，2H)，7.31(dd，J＝8.9，7.1Hz，1H)，7.22-7.14(m，2H)，7.11(d，J＝1.4Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.80(d，J＝2.6Hz，1H)，5.70(s，2H)，5.14(dt，J＝10.4，7.7Hz，1H)，3.72-3.65(m，4H)，3.19(dd，J＝7.0，4.6Hz，4H)，3.02-2.87(m，1H)，2.63-2.54(m，1H)，2.48(td，J＝13.3，7.4Hz，1H)，2.12-2.00(m，1H)，1.74-1.66(m，4H)，1.59-1.51(m，4H)。纯度99％，MS(m/e)607(M+H)+。
I-62(±)-N-(9-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-4-苯氧基吡啶酰胺
Figure BDA0004102590790000701
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.19(d，J＝7.8Hz，1H)，8.46(dd，J＝5.6，0.6Hz，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.44-7.35(m，2H)，7.24-7.18(m，2H)，7.15(dd，J＝15.9，1.4Hz，2H)，7.09-7.04(m，2H)，6.93(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.81(d，J＝2.5Hz，1H)，5.09(dt，J＝10.5，7.8Hz，1H)，3.72-3.65(m，4H)，3.23-3.14(m，4H)，2.97-2.79(m，1H)，2.64-2.41(m，2H)，2.16-2.04(m，1H)，1.74-1.67(m，4H)，1.57-1.53(m，4H)。纯度99％，MS(m/e)550(M+H)+。
I-63(±)-1-苄基-N-(5，6-二氢-4H-苯并[f][1，2，4]三唑并[4，3-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000702
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.40(s，1H)，8.37(d，J＝8.1Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.46-7.31(m，7H)，7.31-7.25(m，2H)，5.38(s，2H)，5.30(dt，J＝10.4，8.1Hz，1H)，3.10-2.93(m，1H)，2.83-2.67(m，1H)，2.67-2.47(m，1H)，2.25-2.11(m，1H)。纯度98％，MS(m/e)386(M+H)+。
I-64(±)-N-(9-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-5-苄基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000703
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33-7.26(m，1H)，7.30-7.23(m，2H)，7.26-7.18(m，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(d，J＝1.4Hz，1H)，6.90-6.80(m，2H)，6.76(s，1H)，5.31-5.17(m，1H)，4.10(s，2H)，3.73-3.66(m，5H)，3.24-3.17(m，5H)，2.74-2.55(m，2H)，2.50-2.37(m，1H)，2.21-2.09(m，1H)，1.74-1.69(m，4H)，1.56-1.52(m，4H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.41(d，J＝1.5Hz，1H)，7.36-7.20(m，6H)，7.05-6.95(m，3H)，5.05(dd，J＝10.4，7.1Hz，1H)，4.16(s，2H)，3.73-3.66(m，4H)，3.28-3.20(m，4H)，2.73-2.56(m，2H)，2.49-2.36(m，1H)，2.32-2.24(m，1H)，1.76-1.68(m，4H)，1.60-1.53(m，4H)。纯度99％，MS(m/e)538(M+H)+。
I-65(±)-5-苄基-N-(1-氧代-9-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-5，6-二氢-1H，4H-苯并[f][1，2，4]噁二唑并[4，3-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000711
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.13(br s，1H)，7.61(d，J＝8.9Hz，1H)，7.38-7.24(m，5H)，7.15(d，J＝8.5Hz，1H)，7.06(d，J＝2.5Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，5.13(q，J＝9.0Hz，1H)，4.16(s，2H)，3.72-3.65(m，4H)，3.20(app dd，J＝7.3，4.6Hz，4H)，2.76-2.59(m，3H)，2.20-2.09(m，1H)，1.72-1.65(m，4H)，1.57-1.52(m，4H)。纯度94％，MS(m/e)556(M+H)+。
I-66(±)-5-苄基-N-(4，5-二氢咪唑并[1，2-a]喹啉-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000712
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.77(d，J＝1.6Hz，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.33-7.17(m，6H)，7.10(d，J＝1.6Hz，1H)，5.54(dd，J＝9.2，6.1Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.35-2.87(app m，2H).纯度95％，MS(m/e)371(M+H)+。
I-67(±)-N-(4，5-二氢咪唑并[1，2-a]喹啉-4-基)-4-苯氧基吡啶酰胺
Figure BDA0004102590790000713
/>
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.43(d，J＝5.6Hz，1H)，7.77(d，J＝1.6Hz，1H)，7.59(d，J＝2.5Hz，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.51-7.44(m，2H)，7.43-7.35(m，2H)，7.34-7.27(m，1H)，7.23(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.09(d，J＝1.5Hz，1H)，7.05(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，5.48(dd，J＝9.2，6.1Hz，1H)，3.38-3.24(app m，2H)。纯度96％，MS(m/e)383(M+H)+。
I-68(±)-5-苄基-N-(9-(3-羟基-3-甲基丁基)-5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000721
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.97(d，J＝8.5Hz，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.26(d，J＝0.9Hz，1H)，7.25-7.19(m，4H)，7.17-7.14(m，2H)，7.11(d，J＝1.4Hz，1H)，6.72(s，1H)，5.28-5.20(app m，1H)，4.10(s，2H)，2.80-2.62(m，5H)，2.54-2.45(m，1H)，2.22-2.18(m，1H)，1.86-1.77(m，2H)，1.31(s，6H)。纯度93％，MS(m/e)471(M+H)+。
I-72(±)-5-苄基-N-(9-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5，6-二氢-4H-苯并[f][1，2，4]三唑并[4，3-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000722
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.86(s，1H)，7.63(d，J＝1.2Hz，1H)，7.49(s，2H)，7.36-7.20(m，5H)，5.15(dd，J＝10.5，7.9Hz，1H)，4.17(s，2H)，2.92-2.82(m，1H)，2.78-2.64(m，1H)，2.64-2.52(m，1H)，2.50-2.38(m，1H)，1.56(s，6H)。纯度98％，MS(m/e)468(M+H)+。
I-77(±)-N-(9-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1-苄基-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000731
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.11(d，J＝7.9Hz，1H)，7.41-7.28(m，4H)，7.24(d，J＝2.0Hz，1H)，7.26-7.17(m，3H)，7.15(d，J＝1.4Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.83(d，J＝2.5Hz，1H)，6.77(d，J＝2.3Hz，1H)，5.32(app q，J＝17.3Hz，2H)，5.17(dt，J＝10.5，7.8Hz，1H)，3.74-3.66(m，4H)，3.24-3.17(m，4H)，2.96-2.82(m，1H)，2.65-2.56(m，1H)，2.43-2.45(app m，1H)，2.21-2.09(m，1H)，1.75-1.68(m，4H)，1.60-1.53(m，4H)。纯度95％，MS(m/e)537(M+H)+。
I-82(S)-5-苄基-N-(9-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000732
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.50(d，J＝1.3Hz，1H)，7.45-7.40(m，3H)，7.35-7.21(m，5H)，7.05(d，J＝1.5Hz，1H)，5.04(dd，J＝10.7，7.5Hz，1H)，4.16(s，2H)，2.85-2.75(m，1H)，2.74-2.65(m，1H)，2.58-2.48(m，1H)，2.40-2.30(m，1H)，1.56(s，6H)。纯度97％，MS(m/e)467(M+H)+。
I-83(S)-N-(9-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-5-苄基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000733
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.41(d，J＝1.4Hz，1H)，7.36-7.18(m，6H)，7.03(d，J＝1.4Hz，1H)，7.02-6.97(m，2H)，5.12-5.01(app m，1H)，4.16(s，2H)，3.75-3.64(m，4H)，3.27-3.20(m，4H)，2.75-2.55(m，2H)，2.55-2.36(m，1H)，2.36-2.17(m，1H)，1.79-1.65(m，4H)，1.65-1.49(m，4H)。纯度95％，MS(m/e)538(M+H)+。
I-84(±)-N-(9-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-5-苄基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000741
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.39(d，J＝1.4Hz，1H)，7.35-7.18(m，6H)，7.02(d，J＝1.4Hz，1H)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，5.05(dd，J＝10.5，7.0Hz，1H)，4.16(s，2H)，3.75-3.57(m，8H)，2.72-2.53(m，2H)，2.52-2.33(m，1H)，2.34-2.17(m，1H)，1.90-1.76(m，4H)。纯度97％，MS(m/e)510(M+H)+。
I-85(±)-N-(9-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1-苄基-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000742
H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.70(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47(d，J＝1.6Hz，1H)，7.39-7.21(m，6H)，7.12(d，J＝1.5Hz，1H)，6.75(d，J＝2.4Hz，1H)，6.55(d，J＝2.3Hz，1H)，6.51(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，5.40(s，2H)，5.09(dd，J＝10.3，7.1Hz，1H)，3.74-3.61(m，8H)，2.72-2.55(m，2H)，2.50-2.38(m，1H)，2.38-2.22(m，1H)，1.87-1.78(m，4H)。纯度96％，MS(m/e)509(M+H)+。
I-86(S)-N-(9-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-5-苄基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000743
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.38(d，J＝1.5Hz，1H)，7.35-7.20(m，6H)，7.02(d，J＝1.5Hz，1H)，6.52(d，J＝2.3Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，5.05(dd，J＝10.5，7.0Hz，1H)，4.16(s，2H)，3.73-3.61(m，8H)，2.71-2.53(m，2H)，2.52-2.34(m，1H)，2.33-2.15(m，1H)，1.84(app t，J＝5.3Hz，4H)。纯度96％，MS(m/e)510(M+H)+。
R955395(R)-N-(9-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-4，5-二氢苯并[b]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-4-基)-5-苄基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000751
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.50(d，J＝1.5Hz，1H)，7.36-7.19(m，5H)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H)，7.07(d，J＝1.5Hz，1H)，6.60(d，J＝2.7Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，5.48(dd，J＝9.5，7.0Hz，1H)，4.60(dd，J＝10.6，7.0Hz，1H)，4.38(dd，J＝10.5，9.5Hz，1H)，4.16(s，2H)，3.73-3.64(m，8H)，1.88-1.80(m，4H)。纯度98％，MS(m/e)512(M+H)+。
I-88(R)-N-(9-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-4，5-二氢苯并[b]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-4-基)-4-苯氧基吡啶酰胺
Figure BDA0004102590790000752
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.18(d，J＝7.6Hz，1H)，8.48(d，J＝5.6Hz，1H)，7.66(d，J＝2.5Hz，1H)，7.48-7.36(m，2H)，7.30-7.22(m，2H)，7.19(d，J＝1.4Hz，1H)，7.17-7.12(m，1H)，7.12-7.04(m，2H)，6.96(dd，J＝5.6，2.5Hz，1H)，6.38(app dd，J＝6.7，2.7Hz，2H)，5.43(dt，J＝9.8，7.2Hz，1H)，4.84(dd，J＝10.1，7.0Hz，1H)，4.25(t，J＝10.0Hz，1H)，3.72-3.63(m，8H)，1.34-1.20(m，4H)。纯度97％，MS(m/e)524(M+H)+。
I-89(R)-5-苄基-N-(9-(吡啶-2-基乙炔基)-4，5-二氢苯并[b]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000753
/>
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.72(dd，J＝2.1，0.9Hz，1H)，8.53(dd，J＝5.0，1.6Hz，1H)，7.99(dt，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.88(d，J＝1.9Hz，1H)，7.65(d，J＝1.6Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.47(ddd，J＝7.9，5.0，0.9Hz，1H)，7.37-7.19(m，6H)，7.13(d，J＝1.5Hz，1H)，5.60(dd，J＝8.8，6.1Hz，1H)，4.70(dd，J＝11.0，6.1Hz，1H)，4.54(dd，J＝11.0，8.9Hz，1H)，4.16(s，2H)。纯度96％，MS(m/e)488(M+H)+。
I-90(±)-5-苄基-N-(9-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4，5-二氢苯并[b]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000761
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.67(s，1H)，7.58(s，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，7.33-7.21(m，6H)，7.11(s，1H)，5.61-5.51(app m，1H)，4.67(app t，J＝8.3Hz，1H)，4.50(app t，J＝10.0Hz，1H)，4.15(s，2H)，1.56(s，6H)。纯度92％，MS(m/e)469(M+H)+。
I-93(±)-4-(4-氟苄基)-N-(9-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000762
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ8.31(d，J＝7.2Hz，1H)，7.89(q，J＝0.9Hz，1H)，7.49(d，J＝0.9Hz，1H)，7.41-7.33(m，3H)，7.25(d，J＝1.5Hz，1H)，7.22-7.15(m，2H)，7.13(d，J＝1.4Hz，1H)，7.03-6.94(m，2H)，4.87(dt，J＝10.5，7.5Hz，1H)，3.81(s，2H)，3.04-2.85(m，1H)，2.81-2.67(m，1H)，2.62-2.54(m，1H)，2.25-2.13(m，1H)，2.08(s，1H)，1.59(s，6H)。19F NMR(376MHz，二氯甲烷-d2)δ-117.81--117.88(ddd，J＝14.2，8.9，5.4Hz)。纯度92％，MS(m/e)484(M+H)+。
对映异构体的色谱分离：
如本文中对有机合成领域的普通技术人员所教导的，本文公开的化合物可以以外消旋形式或对映异构富集形式合成。使用本领域普通技术人员已知的以下手性色谱法程序及其改进，可以将本文公开的化合物的外消旋混合物分离成它们的组分对映异构体。
I-4(S)-5-苄基-N-(5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺和1-5(R)-5-苄基-N-(5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000771
在Thar SFC仪器上进行(±)-5-苄基-N-(5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺的手性分离，所述仪器配备Chiracel AD-H，10微米，10x250mm柱。流动相为18％甲醇(0.1％DEA)和82％CO2，总流速为12mL/分钟。对映异构体分离的总洗脱时间是14.3分钟。使用具有4.8分钟的周期时间和0.3min间隔的注射堆叠，以11mg/mL(在甲醇中)的样品浓度进行共61次50μL注射。通过监测在214nm的紫外吸附，收集样品。峰-1(快速洗脱峰)对应于(S)-5-苄基-N-(5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，而峰-2(缓慢洗脱峰)对应于(R)-5-苄基-N-(5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。将浓缩每种对映异构体的混合级分以后得到的固体溶解在5％MeOH/EtOAc中并穿过EtOAc调节的硅胶。将滤液的浓缩物溶解在乙腈/水中并冻干。通过在相同仪器上的分析方法测量对映异构体富集，其中使用Chiralcel-IA-H，5微米，4.6x250mm，用20％甲醇(0.1％DEA)80％CO2作为流动相，以3.0mL/min的流速洗脱，通过15μL具有1mg/mL浓度的注射，在214nm的检测器紫外波长。I-4(S)-5-苄基-N-(5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺(白色固体)。98.5％ee。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.60(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46-7.39(m，1H)，7.36-7.34(m，3H)，7.28(d，J＝6.9Hz，1H)，7.29-7.17(m，4H)，7.10(d，J＝1.4Hz，1H)，6.59(s，1H)，5.30(q，J＝9.5Hz，1H)，4.16(app q，J＝16.1Hz，2H)，2.84-2.65(m，2H)，2.57-2.49(m，1H)，2.28(td，J＝11.4，10.9，7.0Hz，1H)。LCMS：纯度99％，MS(m/e)385(M+H)+。1-5(R)-5-苄基-N-(5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺(白色固体)。98.8％ee。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.59(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44-7.39(m，1H)，7.36-7.33(m，3H)，7.30-7.21(m，5H)，7.10(d，J＝1.4Hz，1H)，6.61(s，1H)，5.36-5.15(m，1H)，4.16(app q，J＝16.0Hz，2H)，2.88-2.63(m，2H)，2.57-2.48(m，1H)，2.27(td，J＝11.4，11.0，7.0Hz，1H)。LCMS：纯度99％，MS(m/e)385(M+H)+。
I-12(R)-1-(2，6-二氯苄基)-N-(5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺和1-13(S)-1-(2，6-二氯苄基)-N-(5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000781
在Thar SFC仪器上进行(±)-1-(2，6-二氯苄基)-N-(5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺的手性分离，所述仪器配备Chiralcel OJ-H，10微米，10x250mm柱。流动相是27％异丙醇(0.1％DEA)和73％CO2，总流速是10.0mL/分钟。对映异构体分离的总洗脱时间是12分钟。使用具有5分钟的周期时间和0.25分钟间隔的注射堆叠，以25mg/mL(在甲醇中)的样品浓度进行共61次40μL注射。通过监测在214nm的紫外吸附，收集样品。峰-1(快速洗脱峰)对应于(R)-1-(2，6-二氯苄基)-N-(5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，而峰-2(缓慢洗脱峰)对应于(S)-1-(2，6-二氯苄基)-N-(5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。将浓缩每种对映异构体的混合级分以后得到的固体溶解在EtOAc中并穿过EtOAc调节的硅胶。将滤液的浓缩物溶解在乙腈/水中后进行冻干工艺。通过在相同仪器上的分析方法测量对映异构体富集，其中使用Chiralcel-OJ-H，5微米，4.6x250mm，用27％异丙醇(0.1％DEA)73％CO2作为流动相，以3.0mL/min的流速洗脱，通过10μL具有1mg/mL浓度的注射，在214nm的检测器紫外波长。I-12：(R)-1-(2，6-二氯苄基)-N-(5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺(白色固体)。98.9％ee。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.46-7.26(m，7H)，7.20(s，1H)，7.14(s，1H)，5.71(s，2H)，5.14(q，J＝8.3Hz，1H)，3.11-2.96(m，1H)，2.70(dd，J＝13.7，6.5Hz，1H)，2.60(td，J＝13.2，7.4Hz，1H)，2.18-2.10(m，1H)。LCMS：纯度99％，MS(m/e)454(M+H)+。I-13：(S)-1-(2，6-二氯苄基)-N-(5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺(白色固体)。99.6％ee。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.47(d，J＝7.7Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.46-7.37(m，2H)，7.41-7.27(m，5H)，7.19(d，J＝1.4Hz，1H)，7.14(d，J＝1.4Hz，1H)，5.71(s，2H)，5.15(dt，J＝10.5，7.7Hz，1H)，3.10-2.95(m，1H)，2.75-2.53(m，2H)，2.21-2.11(m，1H)。LCMS：纯度99％，MS(m/e)454(M+H)+。
I-91(S)-5-苄基-N-(9-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4，5-二氢苯并[b]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺和1-92(R)-5-苄基-N-(9-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4，5-二氢苯并[b]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000791
在Thar SFC仪器上进行手性分离，所述仪器配备Chiralcel OJ-H，10微米，10x250mm柱。流动相是18％甲醇(0.1％DEA)82％CO2，总流速是10.0mL/分钟。对映异构体分离的总洗脱时间是11.3分钟。使用具有2.9分钟的周期时间和0.3分钟间隔的注射堆叠，以17mg/mL(在甲醇中)的样品浓度进行共40次50μL注射。通过监测在214nm的紫外吸附，收集样品。峰-1(快速洗脱峰)对应于(S)-5-苄基-N-(9-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4，5-二氢苯并[b]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，而峰-2(缓慢洗脱峰)对应于(R)-5-苄基-N-(9-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4，5-二氢苯并[b]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。将浓缩每种对映异构体的混合级分以后得到的固体溶解在最小量的乙腈中并用水稀释。将沉淀(precipitous)悬浮液抽滤，并将如此收集的固体干燥以提供各化合物。通过在相同仪器上的分析方法测量对映异构体富集，其中使用Chiralcel-OJ-H，5微米，4.6x250mm，用18％甲醇(0.1％DEA)82％CO2作为流动相，以3.0mL/min的流速洗脱，通过10μL具有1mg/mL浓度的注射，在214nm的检测器紫外波长。I-91：(S)-5-苄基-N-(9-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4，5-二氢苯并[b]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺(白色固体)。99.7％ee。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.67(d，J＝1.9Hz，1H)，7.58(d，J＝1.5Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.36-7.18(m，6H)，7.10(d，J＝1.5Hz，1H)，5.56(dd，J＝9.0，6.2Hz，1H)，4.67(dd，J＝11.0，6.2Hz，1H)，4.49(dd，J＝10.9，9.0Hz，1H)，4.15(s，2H)，1.56(s，6H)。纯度99％，MS(m/e)469(M+H)+。I-92：(R)-5-苄基-N-(9-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4，5-二氢苯并[b]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺(白色固体)。99.7％ee。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.67(d，J＝1.9Hz，1H)，7.58(d，J＝1.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.33-7.20(m，6H)，7.11(d，J＝1.5Hz，1H)，5.56(dd，J＝9.0，6.2Hz，1H)，4.67(dd，J＝11.0，6.2Hz，1H)，4.50(dd，J＝10.9，9.0Hz，1H)，4.15(s，2H)，1.56(s，6H)。纯度95％，MS(m/e)469(M+H)+。
I-60：(±)-1-(2，6-二氯苄基)-N-(2-甲基-1-氧代-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[f][1，2，4]三唑并[4，3-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000801
在氮气下在室温将碘甲烷(2.6μL，6mg，0.042mmo1)一次性加入(±)-5-苄基-N-(1-氧代-5，6-二氢-1H，4H-苯并[f][1，2，4]噁二唑并[4，3-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺(15mg，0.032mmol)和Cs2CO3(11mg，0.033mmol)在无水DMF(0.2mL)中的搅拌异质悬浮液中。将反应混合物搅拌1天，用水(1mL)稀释并过滤。将如此收集的固体在抽吸干燥后溶解在CH2Cl2中，加载到硅胶柱上，通过快速色谱法[
Figure BDA0004102590790000802
Teledyne
Figure BDA0004102590790000803
50％EtOAc/己烷调节的硅胶柱(4G Gold)，并用50-100％EtOAc/己烷溶剂洗脱]纯化，并得到为白色固体的(±)-1-(2，6-二氯苄基)-N-(2-甲基-1-氧代-2，4，5，6-四氢-1H-苯并[f][1，2，4]三唑并[4，3-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺(11mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.96(s，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(dt，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.45-7.25(m，6H)，5.70(s，2H)，5.08(dt，J＝10.2，8.1Hz，1H)，3.52(s，3H)，2.90-2.75(m，1H)，2.74-2.71(m，2H)，2.12-2.00(m，1H)。纯度96％，MS(m/e)485(M+H)+。
I-70(±)-5-苄基-N-(1，2-二氯-5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000811
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49-7.20(m，9H)，6.32(d，J＝0.9Hz，1H)，4.99(dt，J＝10.7，7.7Hz，1H)，4.11(s，2H)，2.94-2.79(m，1H)，2.76-2.66(m，1H)，2.61-2.52(m，1H)，2.17-2.04(m，1H)。纯度97％，MS(m/e)454(M+H)+。
I-71(±)-5-苄基-N-(1-氯-5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000812
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.02(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47-7.19(m，9H)，7.04(s，1H)，6.33(s，1H)，4.95(dt，J＝10.6，7.7Hz，1H)，4.11(s，2H)，2.96-2.81(m，1H)，2.74-2.64(m，1H)，2.59-2.50(m，1H)，2.15-2.02(m，1H)。纯度93％，MS(m/e)420(M+H)+。
I-73(±)-N-(1，2-二氯-5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1-(2，6-二氯苄基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000813
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.48-7.37(m，6H)，7.41-7.29(m，1H)，5.72(s，2H)，5.07(dt，J＝10.6，7.8Hz，1H)，3.00-2.85(m，1H)，2.75-2.65(m，1H)，2.63-2.49(m，1H)，2.16-2.05(m，1H)。纯度95％，MS(m/e)523(M+H)+。
I-74(±)-N-(1-氯-5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1-(2，6-二氯苄基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000821
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.46-7.33(m，6H)，7.32(dd，J＝8.9，7.1Hz，1H)，7.05(s，1H)，5.71(s，2H)，5.03(dt，J＝10.5，7.8Hz，1H)，3.01-2.87(m，1H)，2.73-2.63(m，1H)，2.58-2.50(app m，1H)，2.14-2.02(m，1H)。纯度90％，MS(m/e)489(M+H)+。
I-80(±)-5-苄基-N-(1，2-二氯-5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000822
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.56-7.43(m，4H)，7.36-7.20(m，5H)，4.95-4.86(appm，1H)，4.18(s，2H)，2.87-2.78(m，1H)，2.70-2.49(m，2H)，2.37-2.30(m，1H)。纯度94％，MS(m/e)454(M+H)+。
I-81(±)-5-苄基-N-(1-氯-5，6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000823
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.58-7.41(m，4H)，7.38-7.18(m，5H)，7.03(s，1H)，4.89(app dd，J＝11.2，7.7Hz，1H)，4.17(s，2H)，2.81(dd，J＝13.4，6.2Hz，1H)，2.63(tt，J＝13.0，6.8Hz，1H)，2.48(td，J＝13.0，7.2Hz，1H)，2.31(td，J＝11.7，7.0Hz，1H)。纯度93％，MS(m/e)420(M+H)+。
I-75 1-苄基-5-羟基-N-((4R)-1-氧代-4，5-二氢-1H-苯并[b][1，2，4]噁二唑并[4，3-d][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000831
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52-7.15(m，9H)，5.46(dd，J＝9.5，7.9Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.65-4.48(m，2H)。13C NMR(100MHz，CD3OD)δ164.6，158.5，158.1，154.9，150.9，144.4，138.2，131.1，129.6，129.6，128.7，128.5，127.3，127.1，125.0，124.2，75.6，51.6，45.8。MS(ESI，m/e)计算值419.1230；实测值420[M+H]+。
I-76(R)-1-苄基-5-羟基-N-(9-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4，5-二氢苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000832
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.31(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41-7.13(m，8H)，5.91(dd，J＝6.4，4.3Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.56-4.39(m，2H)，1.57(s，6H)。13C NMR(100MHz，CD3OD)δ164.3，155.2，155.1，151.3，144.7，138.2，129.6，128.9，128.6，128.5，127.7，126.5，126.3，123.7，97.8，80.7，72.1，65.8，51.5，47.1，31.5。MS(ESI，m/e)计算值485.1812；实测值486[M+H]+。I-3(R)-5-苄基-N-(4，5-二氢苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000833
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.56-7.15(m，8H)，5.91(td，J＝7.2，3.9Hz，1H)，4.50(dd，J＝12.3，4.0Hz，1H)，4.39(dd，J＝12.3，6.8Hz，1H)，4.12(s，2H)。MS(ESI，m/e)计算值388.1396；实测值389.0[M+H]+。I-8(R)-5-苄基-N-(4，5-二氢苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000841
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.61(d，J＝8.1Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.57-7.18(m，8H)，6.61(d，J＝0.8Hz，1H)，5.91(ddd，J＝8.2，5.7，3.7Hz，1H)，4.58-4.36(m，2H)，4.23(s，2H)。MS(ESI，m/e)计算值388.1284；实测值389.0[M+H]+。
I-10(R)-1-(2，6-二氯苄基)-N-(4，5-二氢苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000842
MS(ESI，m/e)计算值456.0617；实测值457.0[M+H]+，455.0[M-H]-。
I-11(R)-1-(2，6-二氯苄基)-N-(4，5-二氢苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000843
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(d，J＝8.3Hz，1H)，8.84(s，1H)，8.31(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.62-7.26(m，5H)，5.87(ddd，J＝8.4，6.8，4.0Hz，1H)，5.71(s，2H)，4.58-4.30(m，2H)。MS(ESI，m/e)计算值456.0617；实测值457.0[M+H]+，455.0[M-H]-。
I-20(R)-N-(4，5-二氢苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-4-基)-1-(2，6-二甲基苄基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000844
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(d，J＝8.3Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.31(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.47(ddd，J＝8.1，7.4，1.7Hz，1H)，7.38(ddd，J＝8.2，7.3，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.3，6.7Hz，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，2H)，5.87(ddd，J＝8.3，6.9，4.1Hz，1H)，5.48(s，2H)，4.49(dd，J＝12.3，4.1Hz，1H)，4.37(dd，J＝12.3，6.9Hz，1H)，2.35(s，6H)。MS(ESI，m/e)计算值416.1709；实测值417.1[M+H]+，415.1[M-H]-。
I-21(R)-N-(4，5-二氢苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-4-基)-1-(2-氟苄基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000851
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.37(d，J＝8.3Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.31(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.51-7.29(m，5H)，7.29-7.18(m，2H)，5.90(ddd，J＝8.4，6.7，4.0Hz，1H)，5.56(s，2H)，4.50(dd，J＝12.3，4.0Hz，1H)，4.38(dd，J＝12.3，6.7Hz，1H)。MS(ESI，m/e)计算值406.1302；实测值407.0[M+H]+，405.0[M-H]-。
I-41 5-苄基-N-((4R)-1-氧代-4，5-二氢-1H-苯并[b][1，2，4]噁二唑并[4，3-d][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000852
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.23(br s，1H)，7.73(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.49(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.43(td，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.33(t，J＝7.4Hz，2H)，7.26(dt，J＝8.1，1.8Hz，3H)，5.46-5.33(m，1H)，4.83-4.71(m，1H)，4.54(dd，J＝10.5，8.0Hz，1H)，4.13(s，2H)。MS(ESI，m/e)计算值404.1233；实测值405.0[M+H]+，403.0[M-H]-。
I-42 1-(2，6-二氯苄基)-N-((4R)-1-氧代-4，5-二氢-1H-苯并[b][1，2，4]噁二唑并[4，3-d][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000853
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.25(d，J＝8.5Hz，1H)，8.88(s，1H)，7.73(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.58(d，J＝1.1Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.42(td，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，5.71(s，2H)，5.38(dt，J＝9.7，8.1Hz，1H)，4.74(t，J＝10.2Hz，1H)，4.53(dd，J＝10.6，7.9Hz，1H)。MS(ESI，m/e)计算值472.0454；实测值473.0[M+H]+，471.0[M-H]-。
I-435-苄基-N-((4R)-1-氧代-4，5-二氢-1H-苯并[b][1，2，4]噁二唑并[4，3-d][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000861
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.52(d，J＝8.2Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.49(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.43(td，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.34(t，J＝1.4Hz，1H)，7.32-7.25(m，3H)，6.59(d，J＝0.8Hz，1H)，5.41(dt，J＝9.5，8.1Hz，1H)，4.66(dd，J＝10.7，9.6Hz，1H)，4.59(dd，J＝10.7，8.0Hz，1H)，4.23(s，2H)。MS(ESI，m/e)计算值404.1121；实测值405.0[M+H]+，403.0[M-H]-。
I-49 5-(2，4-二氟苄基)-N-((4R)-1-氧代-4，5-二氢-1H-苯并[b][1，2，4]噁二唑并[4，3-d][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000862
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.38(dd，J＝7.7，1.5Hz，2H)，7.33(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，5.45-5.35(m，1H)，4.75(t，J＝10.2Hz，1H)，4.58-4.51(m，1H)，4.25-4.16(m，2H)。MS(ESI，m/e)计算值440.1045；实测值441.2[M+H]+。
I-50 5-(4-氟苄基)-N-((4R)-1-氧代-4，5-二氢-1H-苯并[b][1，2，4]噁二唑并[4，3-d][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000871
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.18(br s，1H)，7.74(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝10.1，1.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.31(ddd，J＝8.5，5.7，2.7Hz，2H)，7.20-7.10(m，2H)，5.41(dt，J＝9.8，8.1Hz，1H)，4.76(t，J＝10.2Hz，1H)，4.54(dd，J＝10.6，7.8Hz，1H)，4.14(s，2H)。MS(ESI，m/e)计算值422.1139；实测值423.2[M+H]+。
I-53N-((4R)-1-氧代-4，5-二氢-1H-苯并[b][1，2，4]噁二唑并[4，3-d][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-4-基)-4-苯氧基吡啶酰胺
Figure BDA0004102590790000872
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.52(d，J＝8.5Hz，1H)，8.59(d，J＝5.6Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.48(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.42(td，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.39-7.31(m，3H)，7.26-7.21(m，3H)，5.42(dt，J＝9.7，8.1Hz，1H)，4.81(dd，J＝10.7，9.7Hz，1H)，4.55(dd，J＝10.6，7.8Hz，1H)。MS(ESI，m/e)计算值416.1121；实测值417.3[M+H]+。
I-69(R)-5-苄基-N-(9-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4，5-二氢苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000873
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.30(s，1H)，8.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.34-7.27(m，2H)，7.24(d，J＝7.4Hz，3H)，5.90(ddd，J＝8.3，6.3，3.7Hz，1H)，4.49(dd，J＝12.4，3.7Hz，1H)，4.40(dd，J＝12.4，6.4Hz，1H)，4.11(s，2H)，1.47(s，6H)。MS(ESI，m/e)计算值470.1815；实测值471.1[M+H]+，469.1[M-H]-。
I-79(R)-2-苄基-3-氯-5-(4，5-二氢苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-4-基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮
Figure BDA0004102590790000881
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.44-7.29(m，5H)，7.27-7.23(m，2H)，6.07(dd，J＝5.4，4.0Hz，1H)，5.52(s，2H)，4.74(dd，J＝12.7，5.5Hz，1H)，4.62(dd，J＝12.6，4.0Hz，1H)，4.58-4.26(m，2H)。MS(ESI，m/e)计算值433.1054；实测值434.0[M+H]+。
(R)-(4，5-二氢苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]硫杂氮杂环庚三烯-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体)
Figure BDA0004102590790000882
MS(ESI，m/e)计算值319.1103；实测值342.1[M+Na]+，264.1[M-56+H]+。
I-22(R)-N-(4，5-二氢苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]硫杂氮杂环庚三烯-4-基)-1-(4-氟苄基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000883
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.52(d，J＝8.2Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.00(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.71(ddd，J＝8.0，7.5，1.5Hz，1H)，7.58(td，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.45-7.30(m，2H)，7.27-7.14(m，2H)，5.75(ddd，J＝11.0，8.3，7.4Hz，1H)，5.47(s，2H)，3.69(dd，J＝13.4，7.4Hz，1H)，3.30-3.16(m，1H)。MS(ESI，m/e)计算值422.1074；实测值423.2[M+H]+。
I-23(R)-5-苄基-N-(4，5-二氢苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]硫杂氮杂环庚三烯-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000891
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝8.1Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.62(td，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.51(td，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.37-7.27(m，3H)，7.25-7.21(m，2H)，5.66(ddd，J＝10.0，8.0，6.7Hz，1H)，4.11(s，2H)，3.93(dd，J＝12.6，6.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝12.6，10.0Hz，1H)。MS(ESI，m/e)计算值404.1055；实测值405.2[M+H]+，427.2[M+Na]+。
I-24(R)-5-苄基-N-(4，5-二氢苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]硫杂氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000892
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.98(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.84(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.74-7.64(m，1H)，7.56(td，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.35-7.18(m，5H)，5.72(dd，J＝10.5，7.1Hz，1H)，4.15(s，2H)，3.77(dd，J＝13.3，7.1Hz，1H)，3.38(dd，J＝13.3，10.5Hz，1H)。MS(ESI，m/e)计算值404.1168；实测值405.2[M+H]+。
I-25(R)-5-苄基-N-(6，6-二氧化-4，5-二氢苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]硫杂氮杂环庚三烯-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000893
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.80(d，J＝6.9Hz，1H)，8.22-8.07(m，3H)，7.95(ddd，J＝7.8，6.7，2.0Hz，1H)，7.40-7.24(m，5H)，6.54(s，1H)，5.93(td，J＝8.7，6.9Hz，1H)，4.54(dd，J＝13.9，8.3Hz，1H)，4.38(dd，J＝13.9，9.2Hz，1H)，4.23(s，2H)。MS(ESI，m/e)计算值436.0954；实测值437.2[M+H]+。
I-26 5-苄基-N-((4R)-6-氧化-4，5-二氢苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]硫杂氮杂环庚三烯-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000901
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.83(d，J＝7.8Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，8.02-7.92(m，2H)，7.83(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.42-7.23(m，5H)，6.57(d，J＝0.8Hz，1H)，5.81(dt，J＝9.8，8.0Hz，1H)，4.23(s，2H)，4.19(dd，J＝13.9，8.0Hz，1H)，3.88(dd，J＝13.9，9.9Hz，1H)。MS(ESI，m/e)计算值420.1005；实测值421.0[M+H]+，443.0[M+Na]+。
I-28 5-苄基-N-((4R)-1-氧代-4，5-二氢-1H-苯并[b][1，2，4]噁二唑并[4，3-d]1，4]硫杂氮杂环庚三烯-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000902
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.63(d，J＝7.7Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.70(td，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.55(td，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.39-7.25(m，5H)，6.54(d，J＝0.8Hz，1H)，5.05(dt，J＝10.1，7.7Hz，1H)，4.22(s，2H)，3.74(dd，J＝12.1，7.7Hz，1H)，3.44(dd，J＝12.1，10.1Hz，1H)。MS(ESI，m/e)计算值420.0892；实测值421.2[M+H]+。
I-30(R)-N-(4，5-二氢苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]硫杂氮杂环庚三烯-4-基)-5-(4-氟苄基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000903
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.98(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.84(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.69(td，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.57(td，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.38-7.22(m，2H)，7.04(t，J＝8.8Hz，2H)，5.72(dd，J＝10.5，7.1Hz，1H)，4.15(s，2H)，3.77(dd，J＝13.3，7.1Hz，1H)，3.38(dd，J＝13.3，10.5，1H)。MS(ESI，m/e)计算值422.1074；实测值421.3[M-H]-。
I-31 5-(4-氟苄基)-N-((4R)-1-氧代-4，5-二氢-1H-苯并[b][1，2，4]噁二唑并[4，3-d][1，4]硫杂氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000911
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.83(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.69-7.63(m，1H)，7.51(td，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.33-7.27(m，2H)，7.10-7.01(m，2H)，5.15(dd，J＝10.3，7.6Hz，1H)，4.15(s，2H)，3.78(dd，J＝12.1，7.6Hz，1H)，3.35(dd，J＝12.1，10.3Hz，1H)。MS(ESI，m/e)计算值438.0910；实测值439.2[M+H]+。
I-32 1-(4-氟苄基)-N-((4R)-1-氧代-4，5-二氢-1H-苯并[b][1，2，4]噁二唑并[4，3-d][1，4]硫杂氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000912
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(d，J＝8.2Hz，1H)，8.83(s，1H)，7.82(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.73-7.67(m，1H)，7.55(td，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.41-7.35(m，2H)，7.25-7.18(m，2H)，5.48(s，2H)，5.04(dt，J＝10.2，7.9Hz，1H)，3.70(dd，J＝12.0，7.8Hz，1H)，3.57(dd，J＝12.0，10.3Hz，1H)。MS(ESI，m/e)计算值438.0910；实测值439.2[M+H]+。
I-33 5-苄基-N-((4R)-1-氧代-4，5-二氢-1H-苯并[b][1，2，4]噁二唑并[4，3-d][1，4]硫杂氮杂环庚三烯-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000913
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.83(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.65(td，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.51(td，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.35-7.22(m，5H)，5.15(dd，J＝10.3，7.6Hz，1H)，4.17(s，2H)，3.78(dd，J＝12.1，7.5Hz，1H)，3.35(dd，J＝12.1，10.3Hz，1H)。MS(ESI，m/e)计算值420.1005；实测值421.2[M+H]+。
I-46 5-苄基-N-((4R)-1-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-d]吡啶并[2，3-b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004102590790000921
MS(ESI，m/e)计算值405.1073；实测值406.1[M+H]+。
使用下述测定可以鉴定和评价本文中公开的化合物。
生物活性的鉴定
在该实施例中，使用ADP-GloTM技术，使用生化测定评价了本公开内容的化合物。
将ADP-GloTM(Promega，Madison，WI，美国)试剂在环境温度解冻。通过将激酶检测缓冲液与冻干的激酶检测底物混合，制备激酶检测试剂。
通过混合1000μl 1M MgCl2、500μl 1M Tris-HCL pH7.4、0.5mg/ml(25mg)的BSA和3475μl蒸馏H2O，制备500ml储备体积的5X反应激酶缓冲液。制备3ml 2X工作储备体积的反应激酶缓冲液，其含有100μMDTT和4mM MnCl2的终浓度。
将RIPK1酶的组分(Rigel Pharmaceuticals，South San Francisco，CA，美国)在冰上解冻。在1X激酶反应缓冲液(从2X缓冲液稀释)中制备稀释的RIPK1至31ng/孔。在1X激酶反应缓冲液(从2X缓冲液稀释)中制备166μM工作储备液ATP测定溶液。
在96孔板中，将化合物从250uM以4倍稀释在DMSO中连续稀释，然后在2X反应缓冲液中1∶5稀释。将1.0ul的稀释的化合物一式两份地添加至384孔板中。将2μl的稀释的活性RIPK1添加至384孔板(不添加至第1列)，添加2X反应缓冲液至第1列。将150nM的AKT(Anaspec，Fremont，CA，美国)以等体积与ATP工作储备液合并，并且将2ul/孔添加至384孔板。最终的反应体积为5.0ul。
将板快速离心，并将反应在30℃温育30分钟。添加5μl ADP-GloTM终止反应。将板快速离心，并将反应在室温温育40分钟。然后添加激酶检测试剂，并且在室温温育30分钟。使用Wallac Victor2光度计(PerkinElmer，Waltham，MA，美国)，通过发光(发光0.1s)确定激酶反应的相对光单位(RLU)。表2提供了从本实施例获得的IC50值。表2中的数据证实，本发明的化合物抑制RIP1K。
Figure BDA0004102590790000931
/>
Figure BDA0004102590790000941
/>
Figure BDA0004102590790000951
/>
Figure BDA0004102590790000961
全细胞测定
在该实施例中，将U937和L929细胞暴露于本公开内容的化合物，并且进行细胞程序性坏死测定以评价化合物在功能性人RIP1和鼠RIP1测定中的活性。
U937和L929细胞得自美国典型培养物保藏中心(Manassa，VA，美国)。在37℃和5％CO2下，在补充有10％胎牛血清(Sigma，ST Louis，MO，美国)的完全RPMI 1640培养基(Sigma，ST Louis，MO，美国)中，将两种细胞维持在对数生长期。对于程序性坏死测定，将L929细胞在Costar 96-孔黑色透明底平板(Fisher Scientific，Hampton，NH，美国)中按10000个细胞/孔在100μL/孔培养基中铺板18h；在测定当天，将U937细胞按50000个细胞/孔在50μL/孔的含有60uM zVAD-fmk(Lonza，Basel，瑞士)的培养基中铺板。从96孔板的L929细胞除去培养基，并且用50μL/孔的新的含有40uM zVAD-fmk的培养基替换。将在该实施例中评价的本公开内容的每种化合物在DMSO中从2.5mM按4倍稀释连续稀释，然后在完全培养基中1∶125稀释。然后将50μL/孔的2x的化合物添加到平板中的细胞中。将细胞与化合物一起在37℃和5％CO2下预温育1小时，然后添加10μL/孔的11x TNFa(Peprotech，Rocky Hi1l，NJ，美国)以得到TNFa的最终浓度2ng/mL。在37℃和5％CO2下TNFa刺激18小时以后，使用Wallac Victor2光度计(PerkinElmer，Waltham，MA，美国)和CellTiter-
Figure BDA0004102590790000971
发光细胞活力试剂测定(Promega，Madison，WI，美国)(根据生产商的说明书添加)，通过发光确定程序性坏死细胞的相对量。将来自本实施例的结果总结在表3中。本实施例确定了本文所述化合物的实施方案对人RIP1和鼠RIP1具有出乎意料的有效活性，这允许在疾病的体内小鼠模型中评估它们。这些结果可用于确定对于人类而言安全且有效的剂量。/>
Figure BDA0004102590790000981
/>
Figure BDA0004102590790000991
/>
Figure BDA0004102590790001001
/>
Figure BDA0004102590790001011
体内活性
在该实施例中，将急性低体温小鼠模型测定用于评价本文公开的化合物抑制TNF-α诱导的低体温的能力。
将雌性C57BL/6小鼠随机分组并且在第-1天称重。在研究当天(第0天)，通过经口管饲法给小鼠施用媒介物或试验物。在口服施用试验试剂后十五分钟，给每只小鼠施用含有重组人肿瘤坏死因子α(TNF-a，25.0μg)和zVAD-FMK(200μg)的溶液的腹膜内(IP)注射。经由直肠探头温度测量装置，在第0小时(在腹膜内注射前)和每小时测量体温。在腹膜内注射TNF-a和zVAD/FMK后三(3)小时，通过CO2窒息将小鼠安乐死，并且经由心脏穿刺收集血液。收获血清和血浆，分别用于确定细胞因子和化合物水平。包括单独组的小鼠(卫星小鼠)，用于确定在TNFa/zVAD-FMK的施用时血浆中的化合物水平。在该实施例中的活性证实，本文公开的化合物的实施方案在体内抑制TNF-α信号传递，并因此可以用于治疗在其中涉及TNF-α的疾病。
考虑到可以应用所公开的发明的原理的许多可能实施方案，应当认识到，解释的实施方案仅仅是本发明的优选例子，且不应视作限制本发明的范围。相反，本发明的范围由下述权利要求限定。因此，我们声明落入这些权利要求的范围和精神内的所有内容作为我们的发明。

Claims (24)

1.根据下式的化合物
Figure FDA0004102590780000011
其中
X选自CH2、O、S、S(O)、S(O)2和NRa；
Ra在每次出现时选自氢、C1-6烷基和C1-6酰基；
Y1、Y2和Y3独立地选自N、N(Ra)、O、C(Rb)1-2和C＝O；
Rb选自氢、C1-6烷基和卤素；
Z是C(Rc)或NRc；
Rc是任选地被一个或多个R1基团取代的C1-4不饱和碳链，其任选地插入1或2个选自O、N和S的杂原子；
Rz是N、CH或C(R1)并且与ZRc以及它们所结合的碳一起形成被m个R1基团取代的5或6元杂芳基或6元芳基环；
R1是连接基-R6基团，其中所述连接基是键，任选地被一个或多个Rb取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基或(C1-C4)炔基且R6是Re、-C(Rf)3或-C(Rf)＝C(Rf)2；
R2是Ra；
环B是5-10元杂芳基；
R3在每次出现时独立地选自Rb和ORa；
L是O、NRa或亚烷基；
W是任选地被p个R4取代的5-10元芳基或杂芳基；
R4在每次出现时选自Rb和ORa；
Rd在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、芳烷基、C5-10芳基或杂芳基，或两个Rd与它们二者所连接的氮一起形成任选地被一个或多个Re取代的C3-10杂环基；
Re在每次出现时独立地是卤素、-ORd、-SRd、-S(O)2Rd、-NRdRd、-Si(Ra)3、-C(O)OH、-C(O)ORa或-C(O)NRdRd；
Rf在每次出现时独立地是Ra、Rb或Re，或两个Rf基团与它们所结合的碳原子一起形成C3-6环烷基或C3-10杂环基，各自任选地被一个或多个Re取代；
m是1、2、3或4；
n是0、1或2；且
p是0、1、2、3、4或5。
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式
Figure FDA0004102590780000021
3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式
Figure FDA0004102590780000022
4.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式
Figure FDA0004102590780000023
5.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式
Figure FDA0004102590780000024
其中Z1选自C和N；且
Z2、Z3和Z4独立地选自O、S、S(O)2、CH、N、N(Ra)和CR1。
6.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式
Figure FDA0004102590780000025
其中Z1是C或N且Z3是O、S、N或N(Ra)。
7.根据下式的化合物
Figure FDA0004102590780000031
其中
X选自CH2、O、S、S(O)、S(O)2和NRa；
Ra在每次出现时选自氢、C1-6烷基和C1-6酰基；
Y1、Y2和Y3独立地选自N、N(Ra)、O、C(Rb)1-2和C＝O；
Rb选自氢、C1-6烷基和卤素；
Z是C(Rc)或NRc；
Rc是任选地被一个或多个R1基团取代的C1-4不饱和碳链，其任选地插入1或2个选自O、N和S的杂原子；
Rz是N、CH或C(R1)并且与ZRc以及它们所结合的碳一起形成任选地被m个R1基团取代的5或6元杂芳基或6元芳基环；
R1是卤素或连接基-R6基团，其中所述连接基是键，任选地被一个或多个Rb取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基或(C1-C4)炔基且R6是Re、-C(Rf)3或-C(Rf)＝C(Rf)2；
R2是Ra；
环B是5-10元杂芳基；
R3在每次出现时独立地选自Rb和ORa；
L是O、NRa或亚烷基；
W是任选地被p个R4取代的5-10元芳基或杂芳基；
R4在每次出现时选自Rb和ORa；
Rd在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、芳烷基、C5-10芳基或杂芳基，或两个Rd与它们二者所连接的氮一起形成任选地被一个或多个Re取代的C3-10杂环基；
Re在每次出现时独立地是卤素、-ORd、-SRd、-S(O)2Rd、-NRdRd、-Si(Ra)3、-C(O)OH、-C(O)ORa或-C(O)NRdRd；
Rf在每次出现时独立地是Ra、Rb或Re，或两个Rf基团与它们所结合的碳原子一起形成C3-6环烷基或C3-10杂环基，各自任选地被一个或多个Re取代；
m是1、2、3或4；
n是0、1或2；且
p是0、1、2、3、4或5。
8.根据下式的化合物
Figure FDA0004102590780000041
其中
X选自CH2、O、S、S(O)、S(O)2和NRa；
Ra在每次出现时选自氢、C1-6烷基和C1-6酰基；
Y1、Y2和Y3独立地选自N、N(Ra)、O、C(Rb)1-2和C＝O；
Rb选自氢、C1-6烷基和卤素；
Z是C(Rc)或NRc；
Rc是任选地被一个或多个R1基团取代的C1-4不饱和碳链，其任选地插入1或2个选自O、N和S的杂原子；
Rz是N、CH或C(R1)并且与ZRc以及它们所结合的碳一起形成任选地被m个R1基团取代的5或6元杂芳基或6元芳基环；
R1是卤素或连接基-R6基团，其中所述连接基是键，任选地被一个或多个Rb取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基或(C1-C4)炔基且R6是Re、-C(Rf)3或-C(Rf)＝C(Rf)2；
R2是Ra；
环B是5-10元杂芳基；
R3在每次出现时独立地选自Rb和ORa；
L是O、NRa或亚烷基；
W是任选地被p个R4取代的5-10元芳基或杂芳基；
R4在每次出现时选自Rb和ORa；
Rd在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、芳烷基、C5-10芳基或杂芳基，或两个Rd与它们二者所连接的氮一起形成任选地被一个或多个Re取代的C3-10杂环基；
Re在每次出现时独立地是卤素、-ORd、-SRd、-S(O)2Rd、-NRdRd、-Si(Ra)3、-C(O)OH、-C(O)ORa或-C(O)NRdRd；
Rf在每次出现时独立地是Ra、Rb或Re，或两个Rf基团与它们所结合的碳原子一起形成C3-6环烷基或C3-10杂环基，各自任选地被一个或多个Re取代；
m是1、2、3或4；
n是0、1或2；且
p是0、1、2、3、4或5。
9.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物，其中X是O。
10.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物，其中Y1是N。
11.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物，其中Y1、Y2和Y3各自是N。
12.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物，其中Y2是O。
13.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物，其中Y3是C＝O。
14.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物，其中Y1、Y2和Y3各自是C(Rb)1-2。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中Y1、Y2和Y3的至少一个Rb是卤素。
16.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物，其中m是0。
17.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物，其中至少一个R1是连接基-R6基团且所述R6基团选自
18.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物，其中至少一个R1是
Figure FDA0004102590780000061
/>
Figure FDA0004102590780000071
19.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物，其中至少一个R1是
Figure FDA0004102590780000081
20.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物，其中W是
Figure FDA0004102590780000082
21.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物，其中W是吡啶基。
22.根据权利要求1-6中的任一项所述的化合物，其中所述B环具有式
Figure FDA0004102590780000091
23.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物，其中所述化合物以盐形式存在。
24.一种用于治疗对象中的RIP1K相关病症的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的根据权利要求1-6中的任一项所述的化合物。
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