TWI840311B

TWI840311B - Rip1k抑制劑

Info

Publication number: TWI840311B
Application number: TW112142937A
Authority: TW
Inventors: 索瑪塞克哈巴米迪帕堤; 伊哈布達爾維什; 馬克爾文; 饒科路里; 依斯特班馬蘇達; 西蒙肖; 凡妮莎泰勒; 家新余
Original assignee: 美商雷傑製藥公司
Priority date: 2020-07-01
Filing date: 2021-06-22
Publication date: 2024-04-21

Abstract

本發明揭示激酶抑制性化合物，諸如受體相互作用蛋白-1 (RIP1)激酶抑制劑化合物，以及包含該等抑制性化合物之醫藥組合物及組合。所揭示之該等化合物、醫藥組合物及/或組合可用於治療或預防激酶相關疾病或病狀，尤其RIP1相關疾病或病狀。

Description

RIP1K抑制劑

本發明係關於化合物以及製造及使用該等化合物之方法，諸如用於抑制受體相互作用蛋白-1激酶(「RIP1」)及用於治療與RIP1相關之疾病及/或病狀。

受體相互作用蛋白-1激酶(在本文中稱為「RIP1」)屬於酪胺酸激酶樣家族且為參與先天性免疫信號傳導之絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶。RIP1在調節細胞信號傳導中起主要作用且其在計劃性細胞死亡中之作用與各種發炎性疾病有關，諸如發炎性腸病、牛皮癬及其他與發炎及/或壞死性細胞死亡相關之疾病及/或病狀。

本文揭示根據下式之化合物：其中 X係選自CH ₂、O、S、S(O)、S(O) ₂及NR ^a； R ^a在每次出現時選自氫、C ₁ _- ₆烷基及C ₁ _- ₆醯基； Y ¹、Y ²及Y ³係獨立地選自由N、N(R ^a)、O、C(R ^b) ₁ _- ₂及C=O組成之群； R ^b係選自氫、C ₁ _- ₆烷基及鹵基； Z為C(R ^c)或NR ^c； R ^c為視情況經一或多個R ¹基團取代之C ₁ _- ₄不飽和碳鏈，視情況間雜有1或2個選自O、N及S之雜原子； R ^z為N、CH或C(R ¹)，且與ZR ^c及其所鍵結之碳一起形成視情況經m個R ¹基團取代之5或6員雜芳基或6員芳環； R ¹為鹵素、連接基-R ⁶基團，其中該連接基為鍵、(C1-C4)烷基(alkanyl)、(C1-C4)烯基或(C1-C4)炔基，其視情況經一或多個R ^b取代，且R ⁶為R ^e、-C(R ^f) ₃或-C(R ^f)=C(R ^f) ₂； R ²為R ^a；環B為5至10員雜芳基； R ³在每次出現時獨立地選自R ^b及OR ^a； L為O、NR ^a或伸烷基； W為視情況經p個R ⁴取代之5至10員芳基或雜芳基； R ⁴在每次出現時選自R ^b及OR ^a； R ^d在每次出現時獨立地選自氫、C ₁ _- ₆烷基、芳烷基、C ₅ _- ₁₀芳基或雜芳基，或兩個R ^d與其所連接之氮一起形成視情況經一或多個R ^e取代之C ₃ _- ₁₀雜環基； R ^e在每次出現時獨立地為鹵基、-OR ^d、-SR ^d、-S(O) ₂R ^d、-NR ^dR ^d、-Si(R ^a) ₃、-C(O)OH、-C(O)OR ^a或-C(O)NR ^dR ^d； R ^f在每次出現時獨立地為R ^a、R ^b或R ^e，或兩個R ^f基團與其所鍵結之碳原子一起提供C ₃ _- ₆環烷基或C ₃ _- ₁₀雜環基，其各自視情況經一或多個R ^e取代； m為1、2、3或4； n為0、1或2；及 p為0、1、2、3、4或5。另外，揭示用於製造化合物之方法及中間物以及醫藥調配物及使用該等化合物及調配物之方法。

自以下實施方式，本發明之前述及其他目標、特徵及優勢將變得更顯而易見。

本申請案根據35 U.S.C. §119(e)主張2020年7月1日申請的美國臨時申請案序列號63/047,194之權益，其揭示內容以引用之方式併入本文中。

I. 術語綜述提供術語及方法之以下解釋以便較好地描述本發明且指導一般熟習此項技術者來實踐本發明。除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一個(種)(a/an)」及「該(the)」係指一個(種)或超過一個(種)。除非上下文另外明確指明，否則術語「或」係指所述替代要素中之單一要素或兩種或更多種要素之組合。如本文所用，「包含(comprise)」意謂「包括(include)」。因此，「包含A或B」意謂「包括A、B或A及B」而不排除其他要素。所有參考文獻，包括本文所引用之專利及專利申請案，均以引用之方式併入。

除非另外指明，否則如本說明書或申請專利範圍中所用之所有表示組分數量、分子量、百分比、溫度、時間等之數值均應理解為由術語「約」修飾。因此，除非另外含蓄地或明確地指明，否則所述數值參數為可視所尋求之所需特性及/或在標準測試條件/方法下之偵測極限而定的近似值。當直接且明確地區分實施例與所述先前技術時，除非用字語「約」明確地敍述，否則實施例數值為非近似值。

除非另外解釋，否則本文中所用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域之一般技術者通常所理解含義相同的含義。儘管類似或等效於本文中所述之方法及材料可用於實踐或測試本發明，但下文描述適合方法及材料。材料、方法及實例僅為說明性的，且並不意欲為限制性的。

如本文所用，術語「 經取代」係指術語中之所有後續修飾語，例如在術語「經取代之芳基C ₁ _- ₈烷基」中，取代可能發生在「C ₁ _- ₈烷基」部分、「芳基」部分或芳基C ₁ _- ₈烷基之兩個部分上。

「經取代」在用於修飾指定基團或部分時意謂指定基團或部分之至少一個且可能兩個或更多個氫原子獨立地經如下文所定義之相同或不同取代基置換。在一特定實施例中，除非明確定義為「未經取代」或「經取代」，否則基團、部分或取代基可經取代或未經取代。因此，除非上下文另外指示或特定結構式排除取代，否則本文中指定之基團中之任一者可未經取代或經取代。在特定實施例中，取代基可或可不明確地定義為經取代，但仍考慮為視情況經取代。舉例而言，「脂族」或「環狀」部分可未經取代或經取代，但「未經取代之脂族」或「未經取代之環狀」者則未經取代。

「取代基(substituent/substituent group)」用於取代指定基團或部分中之飽和碳原子上之一或多個氫原子。如本文所用，術語「 經取代」係指術語中之所有後續修飾語，例如在術語「經取代之芳基C ₁ _- ₈烷基」中，取代可能發生在「C ₁ _- ₈烷基」部分、「芳基」部分或芳基C ₁ _- ₈烷基之兩個部分上。

除非另外指定，否則用於取代本文所述的指定基團或部分中之飽和碳原子上之一或多個氫原子的「取代基」可為-R ⁶⁰、鹵基、=O、-OR ⁷⁰、-SR ⁷⁰、-N(R ⁸⁰) ₂、鹵烷基、全鹵烷基、-CN、-NO ₂、=N ₂、-N ₃、-SO ₂R ⁷⁰、-SO ₃ ^-M ⁺、-SO ₃R ⁷⁰、-OSO ₂R ⁷⁰、-OSO ₃ ^-M ⁺、-OSO ₃R ⁷⁰、-P(O)(O ^-) ₂(M ⁺) ₂、-P(O)(O ^-) ₂M ²⁺、-P(O)(OR ⁷⁰)O ^-M ⁺、-P(O)(OR ⁷⁰) ₂、-C(O)R ⁷⁰、-C(S)R ⁷⁰、-C(NR ⁷⁰)R ⁷⁰、-CO ₂ ^-M ⁺、-CO ₂R ⁷⁰、-C(S)OR ⁷⁰、-C(O)N(R ⁸⁰) ₂、-C(NR ⁷⁰)(R ⁸⁰) ₂、-OC(O)R ⁷⁰、-OC(S)R ⁷⁰、-OCO ₂ ^-M ⁺、-OCO ₂R ⁷⁰、-OC(S)OR ⁷⁰、-NR ⁷⁰C(O)R ⁷⁰、-NR ⁷⁰C(S)R ⁷⁰、-NR ⁷⁰CO ₂ ^-M ⁺、-NR ⁷⁰CO ₂R ⁷⁰、-NR ⁷⁰C(S)OR ⁷⁰、-NR ⁷⁰C(O)N(R ⁸⁰) ₂、-NR ⁷⁰C(NR ⁷⁰)R ⁷⁰及-NR ⁷⁰C(NR ⁷⁰)N(R ⁸⁰) ₂，其中R ⁶⁰係C ₁ _- ₁₀脂族基、雜脂族基或環脂族基，通常為C ₁ _- ₆脂族基，更通常為C ₁ _- ₆烷基，其中R ⁶⁰視情況可經取代；各R ⁷⁰在每次出現時獨立地為氫或R ⁶⁰；各R ⁸⁰在每次出現時獨立地為R ⁷⁰或替代地，兩個R ⁸⁰基團與其所鍵結之氮原子一起形成3至7員雜環脂族基，其視情況包括1至4個選自O、N及S之相同或不同的其他雜原子，其中N視情況具有R ⁷⁰取代，諸如H或C ₁-C ₃烷基取代；且各M ⁺為具有單一淨正電荷之相對離子。各M ⁺在每次出現時獨立地為例如鹼金屬離子，諸如K ⁺、Na ⁺、Li ⁺；銨離子，諸如 ⁺N(R ⁶⁰) ₄；質子化胺基酸離子，諸如離胺酸離子或精胺酸離子；或鹼土金屬離子，諸如[Ca ² ⁺] ₀ _. ₅、[Mg ² ⁺] ₀ _. ₅或[Ba ² ⁺] ₀ _. ₅(下標「0.5」意謂例如該等二價鹼土金屬離子之相對離子中之一者可為本發明化合物之離子化形式，且另一者為典型相對離子，諸如氯離子；或兩種離子化化合物可充當該等二價鹼土金屬離子之相對離子；或雙重離子化化合物可充當該等二價鹼土金屬離子之相對離子)。作為特定實例，-N(R ⁸⁰) ₂包括-NH ₂、-NH-烷基、-NH-吡咯啶-3-基、 N-吡咯啶基、 N-哌𠯤基、4 N-甲基-哌𠯤-1-基、 N -嗎啉基及其類似者。單一碳上之任兩個氫原子亦可用例如=O、=NR ⁷⁰、=N-OR ⁷⁰、=N ₂或=S置換。

除非另外指定，否則用於置換含有不飽和碳之基團中的不飽和碳原子上之氫原子的取代基為-R ⁶⁰、鹵基、-O ^-M ⁺、-OR ⁷⁰、-SR ⁷⁰、-S ^-M ⁺、-N(R ⁸⁰) ₂、全鹵烷基、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO ₂、-N ₃、-SO ₂R ⁷⁰、-SO ₃ ^-M ⁺、-SO ₃R ⁷⁰、-OSO ₂R ⁷⁰、-OSO ₃ ^-M ⁺、-OSO ₃R ⁷⁰、-PO ₃ ^-2(M ⁺) ₂、-PO ₃ ^-2M ²⁺、-P(O)(OR ⁷⁰)O ^-M ⁺、-P(O)(OR ⁷⁰) ₂、-C(O)R ⁷⁰、-C(S)R ⁷⁰、-C(NR ⁷⁰)R ⁷⁰、-CO ₂ ^-M ⁺、-CO ₂R ⁷⁰、-C(S)OR ⁷⁰、-C(O)NR ⁸⁰R ⁸⁰、-C(NR ⁷⁰)N(R ⁸⁰) ₂、-OC(O)R ⁷⁰、-OC(S)R ⁷⁰、-OCO ₂ ^-M ⁺、-OCO ₂R ⁷⁰、-OC(S)OR ⁷⁰、-NR ⁷⁰C(O)R ⁷⁰、-NR ⁷⁰C(S)R ⁷⁰、-NR ⁷⁰CO ₂ ^-M ⁺、-NR ⁷⁰CO ₂R ⁷⁰、-NR ⁷⁰C(S)OR ⁷⁰、-NR ⁷⁰C(O)N(R ⁸⁰) ₂、-NR ⁷⁰C(NR ⁷⁰)R ⁷⁰及-NR ⁷⁰C(NR ⁷⁰)N(R ⁸⁰) ₂，其中R ⁶⁰、R ⁷⁰、R ⁸⁰及M ⁺係如先前所定義。在一獨立實施例中，取代基不為-O ^-M ⁺、-OR ⁷⁰、-SR ⁷⁰或-S ^-M ⁺。

除非另外規定，否則用於置換含有氮原子之基團中的該等氮原子上之氫原子的取代基為-R ⁶⁰、-O ^-M ⁺、-OR ⁷⁰、-SR ⁷⁰、-S ^-M ⁺、-N(R ⁸⁰) ₂、全鹵烷基、-CN、-NO、-NO ₂、-S(O) ₂R ⁷⁰、-SO ₃ ^-M ⁺、-SO ₃R ⁷⁰、-OS(O) ₂R ⁷⁰、-OSO ₃ ^-M ⁺、-OSO ₃R ⁷⁰、-PO ₃ ^2-(M ⁺) ₂、-PO ₃ ^2-M ²⁺、-P(O)(OR ⁷⁰)O ^-M ⁺、-P(O)(OR ⁷⁰)(OR ⁷⁰)、-C(O)R ⁷⁰、-C(S)R ⁷⁰、-C(NR ⁷⁰)R ⁷⁰、-CO ₂R ⁷⁰、-C(S)OR ⁷⁰、-C(O)NR ⁸⁰R ⁸⁰、-C(NR ⁷⁰)NR ⁸⁰R ⁸⁰、-OC(O)R ⁷⁰、-OC(S)R ⁷⁰、-OCO ₂R ⁷⁰、-OC(S)OR ⁷⁰、-NR ⁷⁰C(O)R ⁷⁰、-NR ⁷⁰C(S)R ⁷⁰、-NR ⁷⁰CO ₂R ⁷⁰、-NR ⁷⁰C(S)OR ⁷⁰、-NR ⁷⁰C(O)N(R ⁸⁰) ₂、-NR ⁷⁰C(NR ⁷⁰)R ⁷⁰及-NR ⁷⁰C(NR ⁷⁰)N(R ⁸⁰) ₂，其中R ⁶⁰、R ⁷⁰、R ⁸⁰及M ⁺係如先前所定義。

在一個實施例中，經取代之基團具有至少一個選自上文所述之取代基，至多特定部分可能的取代基之數目的取代基，諸如一至五個取代基、一個取代基、兩個取代基、三個取代基、四個取代基或五個取代基。

另外，在基團或部分係被經取代之取代基取代之實施例中，該等經取代之取代基之入駐(nesting)限於三個，由此防止形成聚合物。因此，在包含第一基團之基團或部分中，該第一基團為第二基團上之取代基，而該第二基團本身為與母結構連接之第三基團上之取代基，第一(最外)基團可僅被未經取代之取代基取代。例如，在包含-(芳基-1)-(芳基-2)-(芳基-3)之基團中，芳基-3可僅被自身並未經取代之取代基取代。

如一般熟習此項技術者將理解，除非明確地陳述或由上下文暗示基團或部分與結構之另一部分的連接性，否則本文中所定義之任何基團或部分可連接至所揭示結構之任何其他部分，諸如母結構或核心結構，諸如藉由考慮化合價規則、與例示性物種之比較及/或考慮官能性。

「脂族」係指實質上基於烴之基團或部分。脂族基或部分可為非環狀的，包括烷基、烯基或炔基(以及伸烷基、伸烯基或伸炔基)；其環狀形式，諸如 環脂族基或部分，包括 環烷基、 環烯基或 環炔基，且進一步包括直鏈及分支鏈配置以及所有立體異構體及位置異構體。除非另外明確陳述，否則脂族基含有一至二十五個碳原子(C ₁ _- ₂₅)；例如對於非環狀脂族基或部分，一至十五個(C ₁ _- ₁₅)、一至十個(C ₁ _- ₁₀)、一至六個(C ₁ _- ₆)或一至四個(C ₁ _- ₄)碳原子，或對於環脂族基或部分，三至十五個(C ₃ _- ₁₅)、三至十個(C ₃ _- ₁₀)、三至六個(C ₃ _- ₆)或三至四個((C ₃ _- ₄))碳原子。脂族基可經取代或未經取代，除非明確地稱為「未經取代之脂族基」或「經取代之脂族基」。脂族基可經一或多個取代基取代(對於脂族鏈中之各亞甲基碳，至多兩個取代基；或對於脂族鏈中之-C=C-雙鍵之各碳，至多一個取代基；或對於末端次甲基之碳，至多一個取代基)。

「 低級脂族」係指含有一至十個碳原子(C ₁ _- ₁₀)，諸如一至六個(C ₁ _- ₆)或一至四個(C ₁ _- ₄)碳原子之脂族基；或對於低級環脂族基，三至十個(C ₃ _- ₁₀)，諸如三至六個(C ₃ _- ₆)碳原子。

「 烷氧基」係指基團-OR，其中R為經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之環烷基。在某些實施例中，R為C ₁ _- ₆烷基或C ₃ _- ₆環烷基。甲氧基(-OCH ₃)及乙氧基(-OCH ₂CH ₃)為例示性烷氧基。在經取代之烷氧基中，R為經取代之烷基或經取代之環烷基，其實例在本發明所揭示之化合物中包括鹵烷氧基，諸如OCF ₂H。

「 烷氧基烷基」係指基團-烷基-OR，其中R為經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之環烷基；-CH ₂CH ₂-O-CH ₂CH ₃為例示性烷氧基烷基。

「烷基」係指具有1至至少25個(C ₁ _- ₂₅)碳原子，更通常1至10個(C ₁ _- ₁₀)碳原子，諸如1至6個(C ₁ _- ₆)碳原子之飽和脂族烴基。烷基部分可經取代或未經取代。此術語包括例如直鏈及分支鏈烴基，諸如甲基(CH ₃)、乙基(-CH ₂CH ₃)、正丙基(-CH ₂CH ₂CH ₃)、異丙基(-CH(CH ₃) ₂)、正丁基(-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₃)、異丁基(-CH ₂CH ₂(CH ₃) ₂)、二級丁基(-CH(CH ₃)(CH ₂CH ₃)、三級丁基(-C(CH ₃) ₃)、正戊基(-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂CH ₃)及新戊基(-CH ₂C(CH ₃) ₃)。

「 伸烷基」係指二價烷基或烷基鏈。與上文所述之烷基相同，該等伸烷基視情況經一或多個如上文所述之取代基取代。舉例而言，該等伸烷基包括(但不限於)-CH ₂、-CH(Me)、-C(Me) ₂、-CF ₂-、-CH(F)、-CH ₂CH ₂-及其類似者。如本文所揭示，該等伸烷基部分係適用作鍵聯基。

類似地，術語「 伸烯基」及「 伸炔基」分別係指含有至少一個烯烴或至少一個炔烴之二價脂族鏈。該等伸烯基及伸炔基可經上文所述之一或多個取代基取代。

「胺基」係指基團-NH ₂、-NHR或-NRR，其中各R獨立地選自H；脂族基；雜脂族基；芳族基，包括芳基及雜芳基；或雜環脂族基，或兩個R基團與其所連接之氮一起形成雜環。該等雜環之實例包括其中兩個R基團與其所連接之氮一起形成-(CH ₂) ₂ _- ₅-環的彼等雜環，其視情況間雜有一或兩個雜原子基團，諸如-O-或-N(R ^g)，諸如在基團及中，其中R ^g為R ⁷⁰、-C(O)R ⁷⁰、-C(O)OR ⁶⁰或-C(O)N(R ⁸⁰) ₂。

「醯胺」係指基團-N(R)醯基，其中R為氫、雜脂族基或脂族基，諸如烷基，尤其C ₁ _- ₆烷基。

除非另外規定，否則「芳族」係指5至15個環原子之環狀共軛基團或部分具有連續非定域π電子系統，該基團或部分具有單一環(例如苯基、吡啶基或吡唑基)或多個稠環，其中至少一個環為芳族的(例如萘基、吲哚基或吡唑并吡啶基)，亦即至少一個環及視情況選用之多個稠環。通常，平面外π電子之數量對應於休克爾規則(Hückel rule) (4n + 2)。與母結構之連接點通常係經由稠環系統之芳族部分。例如，。然而，在某些實例中，上下文或明確的揭示內容可指示連接點係經由稠環系統之非芳族部分。例如，。芳族基或部分可僅包含環中之碳原子，諸如在芳基或部分中，或其可包含一或多個環碳原子及一或多個包含非共用電子對之環雜原子(例如S、O、N、P或Si)，諸如在雜芳基或部分中。除非另外陳述，否則芳族基可經取代或未經取代。

除非另外規定，否則「芳基」係指6至15個碳原子之芳族碳環基，其具有單一環(例如苯基)或多個稠環，其中至少一個環為芳族的(例如1,2,3,4-四氫喹啉、苯并間二氧雜環戊烯及其類似者)。若任何芳環部分含有雜原子，則該基團為雜芳基且不為芳基。芳基可為例如單環、雙環、三環或四環的。除非另外陳述，否則芳基可經取代或未經取代。

「 芳脂族」係指經由脂族部分連接至母體之芳基。芳脂族包括芳烷基或芳基烷基，諸如苯甲基及苯乙基。

「羧基」係指-CO ₂H。

「 羧醯胺」係指-C(O)胺基。

「 羧基酯 ( carboxyl ester / carboxy ester )」係指基團-C(O)OR，其中R為脂族、雜脂族或芳族的(包括芳基及雜芳基)。

「 羧酸根」係指-C(O)O ^-或其鹽。

「氰基」係指基團-CN。

「 環脂族」係指具有單一環(例如，環己基)或多個環，諸如呈稠合、橋接或螺環系統之環脂族基團，環或系統中之至少一個環為脂族的。通常，與母結構之連接點係經由多環系統之脂族部分。環脂族包括飽和及不飽和系統，包括 環烷基、 環烯基及 環炔基。環脂族基可含有三至二十五個碳原子；例如三至十五個、三至十個或三至六個碳原子。除非另外陳述，否則環脂族基可經取代或未經取代。例示性環脂族基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基或環己烯基。

「鹵基」、「鹵」或「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。

「 鹵烷基」係指經一或多個鹵素取代之烷基部分。例示性鹵烷基部分包括-CH ₂F、-CHF ₂及-CF ₃。

「 雜脂族」係指具有至少一個雜原子及至少一個碳原子，亦即來自包含至少兩個碳原子之脂族化合物或基團的至少一個碳原子已經具有至少一個非共用電子對之原子，通常氮、氧、磷、矽或硫置換的脂族化合物或基團。雜脂族化合物或基團可為經取代或未經取代、分支鏈或非分支鏈、對掌性或非對掌性及/或非環狀或環狀的，諸如雜環脂族基。

除非另外規定，否則「 雜芳基」係指具有5至15個包含至少一個碳原子及至少一個雜原子，諸如N、S、O、P或Si之環原子的芳族基或部分。雜芳基或部分可包含單一環(例如，吡啶基、嘧啶基或吡唑基)或多個稠環(例如，吲哚基、苯并吡唑基或吡唑并吡啶基)。雜芳基或部分可為例如單環、雙環、三環或四環的。除非另外陳述，否則雜芳基或部分可經取代或未經取代。

「 雜環基」、「雜環 ( heterocyclo )」及「雜環 ( heterocycle )」係指芳環及非芳環系統，且更特定言之，係指包含至少一個碳原子，且通常複數個碳原子及至少一個，諸如一至五個雜原子的穩定之三至十五員環部分。雜原子可為氮原子、磷原子、氧原子、矽原子或硫原子。雜環基部分可為單環部分，或可包含多個環，諸如在雙環或三環系統中，其限制條件為該等環中之至少一者含有雜原子。此類多環部分可包括稠合或橋接環系統以及螺環系統；且雜環基部分中之任何氮原子、磷原子、碳原子、矽原子或硫原子可視情況氧化成各種氧化態。出於方便起見，氮，尤其(但非排他地)定義為環形芳族氮之彼等者意謂包括其相應的N-氧化物形式，儘管在特定實例中並未如此明確地定義。因此，對於具有例如吡啶基環之化合物，除非明確排除或由上下文排除，否則相應的吡啶基-N-氧化物作為另一種本發明化合物包括在內。此外，環形氮原子可視情況四級銨化。雜環包括 雜芳基部分及 雜脂環基或 雜環脂族部分，其為部分或完全飽和之雜環基環。雜環基之實例包括(但不限於)氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吖啶基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并二㗁烷基、苯并呋喃基、肼甲醯基、㖕啉基、二氧戊環基、吲哚𠯤基、㖠啶基、全氫氮呯基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基、呔𠯤基、喋啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、四氫異喹啉基、哌啶基、哌𠯤基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮呯基、氮呯基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、㗁唑基、㗁唑啉基、㗁唑啶基、三唑基、異㗁唑基、異㗁唑啶基、嗎啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑啶基、異噻唑基、啶基、異噻唑啶基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并哌喃基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、呋喃基、二氮雜雙環庚烷、二氮環庚烷、二氮呯、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞碸、噻嗎啉基碸、二氧雜磷㖦基及㗁二唑基。

「羥基」係指基團-OH。

「硝基」係指基團-NO ₂。

「 磷酸根」係指基團-O-P(O)(OR') ₂，其中各-OR'獨立地為-OH；-O-脂族基，諸如-O-烷基或-O-環烷基；-O-芳族基，包括-O-芳基及-O-雜芳基；-O-芳烷基；或-OR'為-O-M ⁺，其中M ⁺為具有單一正電荷之相對離子。各M ⁺可為鹼金屬離子，諸如K ⁺、Na ⁺、Li ⁺；銨離子，諸如 ⁺N(R'') ₄，其中R''為H、脂族基、雜脂族基或芳族基(包括芳基及雜芳基)；或鹼土金屬離子，諸如[Ca ²⁺] _0.5、[Mg ²⁺] _0.5或[Ba ²⁺] _0.5。膦醯氧基烷基係指基團-烷基-磷酸根，諸如-CH ₂OP(O)(OH) ₂或其鹽，諸如-CH ₂OP(O)(O ^-Na ⁺) ₂，且(((二烷氧基磷醯基)氧基)烷基)係指膦醯氧基烷基之二烷基酯，諸如-CH ₂OP(O)(O-三級丁基) ₂。

「 膦酸根」係指基團-P(O)(OR') ₂，其中各-OR'獨立地為-OH；-O-脂族基，諸如-O-烷基或-O-環烷基；-O-芳族基，包括-O-芳基及-O-雜芳基；或-O-芳烷基；或-OR'為-O-M ⁺，且M ⁺為具有單一正電荷之相對離子。各M ⁺為帶正電荷之相對離子，且可為例如鹼金屬離子，諸如K ⁺、Na ⁺、Li ⁺；銨離子，諸如 ⁺N(R'') ₄，其中R''為H、脂族基、雜脂族基或芳族基(包括芳基及雜芳基)；或鹼土金屬離子，諸如[Ca ²⁺] _0.5、[Mg ²⁺] _0.5或[Ba ²⁺] _0.5。膦醯基烷基係指基團-烷基-膦酸根，諸如-CH ₂P(O)(OH) ₂或-CH ₂P(O)(O ^-Na ⁺) ₂，且((二烷氧基磷醯基)烷基)係指膦醯基烷基之二烷基酯，諸如-CH ₂P(O)(O-三級丁基) ₂。

「患者」或「個體」可通常指任何生物，但更通常指哺乳動物及其他動物，尤其人類。因此，所揭示方法適用於人類療法及獸醫學應用。

「 醫藥學上可接受之賦形劑」係指除活性成分外的包括於包含活性成分之組合物中的物質。如本文所用，賦形劑可併入醫藥組合物之顆粒內，或其可以物理方式與醫藥組合物之顆粒混合。賦形劑可用於例如稀釋活性劑及/或調節醫藥組合物之特性。賦形劑可包括(但不限於)抗黏劑、黏合劑、包衣、腸溶包衣、崩解劑、調味劑、甜味劑、著色劑、潤滑劑、助滑劑、吸附劑、防腐劑、載劑或媒劑。賦形劑可為澱粉及改質澱粉、纖維素及纖維素衍生物、醣類及其衍生物(諸如雙醣、多醣及糖醇)、蛋白質、合成聚合物、交聯聚合物、抗氧化劑、胺基酸或防腐劑。例示性賦形劑包括(但不限於)硬脂酸鎂、硬脂酸、植物硬脂、蔗糖、乳糖、澱粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、明膠、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯(亦稱為維生素E TPGS或TPGS)、羧甲基纖維素、二軟脂醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)、維生素A、維生素E、維生素C、棕櫚酸視黃酯、硒、半胱胺酸、甲硫胺酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、糖、二氧化矽、滑石、碳酸鎂、羥基乙酸澱粉鈉、酒石黃、阿斯巴甜糖、氯化苯甲烴銨、芝麻油、沒食子酸丙酯、偏亞硫酸氫鈉或羊毛脂。

「佐劑」為調節其他(通常活性成分)之作用的組分。佐劑通常為藥用及/或免疫藥劑。佐劑可藉由增加免疫反應來調節活性成分之作用。佐劑亦可充當調配物之穩定劑。例示性佐劑包括(但不限於)氫氧化鋁、礬、磷酸鋁、滅活細菌、角鯊烯、清潔劑、細胞介素、石蠟油及複合佐劑，諸如完全弗氏佐劑或不完全弗氏佐劑。

「 醫藥學上可接受之載劑」係指作為載劑或媒劑之賦形劑，諸如懸浮助劑、溶解助劑或氣溶膠化助劑。以引用方式併入本文中之 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, The University of the Sciences in Philadelphia, Lippincott, Williams及Wilkins(編), Philadelphia, PA, 第21版(2005)描述了適於在醫藥學上遞送一或多種治療性組合物及其他藥劑之例示性組合物及調配物。

一般而言，載劑之性質將視採用之特定投與模式而定。舉例而言，非經腸調配物通常包含包括醫藥學上及生理學上可接受之流體的可注射流體，諸如水、生理鹽水、平衡鹽溶液、右旋糖水溶液、甘油或其類似者作為媒劑。在一些實例中，醫藥學上可接受之載劑可為無菌的以適用於向個體投與(例如藉由非經腸、肌肉內或皮下注射)。除生物學中性載劑以外，待投與之醫藥組合物亦可含有少量無毒輔助物質，諸如濕潤劑或乳化劑、防腐劑及pH緩衝劑及其類似者，例如乙酸鈉或脫水山梨醇單月桂酸酯。

「 醫藥學上可接受之鹽」係指化合物之醫藥學上可接受之鹽，其係衍生自如一般熟習此項技術者將已知之多種有機及無機相對離子，且包括(僅舉例而言)鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨及其類似者，且當分子含有鹼性官能基時，有機酸或無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、草酸鹽及其類似者。「醫藥學上可接受之酸加成鹽」為藉由酸搭配物形成的同時保留游離鹼之生物學有效性之一小類「醫藥學上可接受之鹽」。詳言之，所揭示之化合物係用多種醫藥學上可接受之酸形成鹽，該等酸包括(但不限於)無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似者，以及有機酸，諸如胺基酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、苯磺酸、羥乙基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、昔奈酸(xinafoic acid)及其類似者。「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」為衍生自無機鹼，諸如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及其類似者之一小類「醫藥學上可接受之鹽」。例示性鹽為銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自醫藥學上可接受之有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺；經取代之胺，包括天然存在之經取代之胺；環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、參(羥甲基)胺基甲烷(Tris)、乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因(procaine)、海卓胺、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可豆鹼、嘌呤、哌𠯤、哌啶、 N -乙基哌啶、聚胺樹脂及其類似者。例示性有機鹼為異丙胺、二乙胺、參(羥甲基)胺基甲烷(Tris)、乙醇胺、三甲胺、二環己胺、膽鹼及咖啡鹼。(參見例如，S. M. Berge等人, 「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19，其以引用之方式併入本文中。) 在特定的所揭示之實施例中，化合物可為甲酸鹽、三氟乙酸鹽、鹽酸鹽或鈉鹽。

關於化合物或醫藥組合物之「 有效量」係指足夠達成特定所需結果，諸如抑制蛋白質或酶的化合物或醫藥組合物之量。在特定實施例中，「有效量」為足夠抑制RIP1；引起組織、系統、個體或患者之所需生物或醫學反應；治療指定病症或疾病；改善或根除一或多種其症狀；及/或預防疾病或病症發生之量。如將由所屬領域普通技術人員所理解，構成「有效量」的化合物之量可視化合物、所需結果、疾病病況及其嚴重程度、待治療之患者之身材、年齡及性別及其類似者而變化。

「前藥」係指經活體內轉變得到生物活性化合物或比母化合物更具生物活性之化合物的化合物。活體內轉變可例如藉由水解或酶促轉化進行。前藥部分之常見實例包括(但不限於)具有帶有羧酸部分之活性形式之化合物的酯及醯胺形式。本發明化合物之醫藥學上可接受之酯的實例包括(但不限於)磷酸類及羧酸之酯，諸如脂族酯，尤其烷基酯(例如C ₁ _- ₆烷基酯)。其他前藥部分包括磷酸酯，諸如-CH ₂-O-P(O)(OR') ₂或其鹽，其中R'為H或C ₁ _- ₆烷基。可接受之酯亦包括環烷基酯及芳烷基酯，諸如(但不限於)苯甲基。本發明化合物之醫藥學上可接受之醯胺之實例包括(但不限於)一級醯胺以及二級及三級烷基醯胺(例如具有約一個與約六個之間的碳)。根據本發明之化合物之所揭示例示性實施例的醯胺及酯可根據習知方法製備。前藥之透徹論述係提供於T. Higuchi及V. Stella, 「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」, A.C.S. Symposium Series之第14卷；及Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中，出於所有目的，兩者均以引用之方式併入本文中。

「 溶劑合物」係指藉由組合溶劑分子與溶質之分子或離子而形成的複合物。溶劑可為有機溶劑、無機溶劑或兩者之混合物。例示性溶劑包括(但不限於)醇，諸如甲醇、乙醇、丙醇；醯胺，諸如N,N-二脂族醯胺，諸如N,N-二甲基甲醯胺；四氫呋喃；烷基亞碸，諸如二甲亞碸；水；及其組合。當與醫藥學上可接受或不可接受之溶劑，諸如水、乙醇及其類似者之溶劑組合時，本文所述之化合物可以未溶合以及溶合形式存在。本發明所揭示之化合物之溶合形式在本文所揭示之實施例之範疇內。

「 磺醯胺」係指基團或部分-SO ₂胺基或-N(R)磺醯基，其中R為H、脂族基、雜脂族基或芳族基(包括芳基及雜芳基)。

「硫基」係指基團或部分-SH、-S-脂族基、-S-雜脂族基、-S-芳族基(包括-S-芳基及-S-雜芳基)。

「 亞磺醯基」係指基團或部分-S(O)H、-S(O)脂族基、-S(O)雜脂族基或-S(O)芳族基(包括-S(O)芳基及-S(O)雜芳基)。

「 磺醯基」係指基團：-SO ₂H、-SO ₂脂族基、-SO ₂雜脂族基、-SO ₂芳族基(包括-SO ₂芳基及-SO ₂雜芳基)。

如本文所用，「治療 ( treating / treatment )」涉及治療患者或個體之所關注之疾病或病狀，尤其患有所關注之疾病或病狀之人類，且包括例如且不限於： (i) 預防患者或個體中出現該疾病或病狀，詳言之，當該患者或個體易患該病狀但尚未經診斷為患有該病狀時； (ii) 抑制該疾病或病狀，例如遏制或減緩其發展； (iii) 緩解該疾病或病狀，例如引起症狀減弱或疾病或病狀或其症狀消退；或 (iv) 使該疾病或病狀穩定。

如本文所用，術語「疾病」及「病狀」可互換使用，或其不同之處可在於特定不適(malady)或病狀可能不具有已知病原體(使得病因尚未判定)且因此尚未被認可為疾病而僅被認可為不當病狀或症候群，其中一組或多或少之特定症狀已由臨床醫師鑑別出。

以上定義及以下通式並不意欲包括不容許之取代模式(例如，經5個氟基取代之甲基)。一般熟習此項技術者容易認識到此類不容許之取代模式。

一般熟習此項技術者應瞭解，特定化合物可展現互變異構、構形異構、幾何異構及/或光學異構現象。舉例而言，某些所揭示之化合物可包括一或多個對掌性中心及/或雙鍵且因此可以立體異構體形式存在，諸如雙鍵異構體(亦即幾何異構體)、對映異構體、非對映異構體及其混合物，諸如外消旋混合物。作為另一實例，某些所揭示之化合物可以若干互變異構形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。由於本說明書及申請專利範圍內之各種化合物名稱、式及化合物圖式可僅表示可能的互變異構、構形異構、光學異構或幾何異構形式中之一者，所以一般熟習此項技術者應瞭解，所揭示之化合物涵蓋本文所述之化合物之任何互變異構、構形異構、光學異構及/或幾何異構形式，以及此等各種不同異構形式之混合物。可使用一般熟習此項技術者已知之技術，尤其利用本發明提供之方法，諸如用於分離此類混合物之對掌性HPLC，分離不同異構形式之混合物，包括對映異構體及/或立體異構體之混合物，以提供單獨的各對映異構體及/或立體異構體。替代地，化合物可以如一般熟習有機合成技術者已知的對映體純或對映體增濃形式合成。在例如圍繞醯胺鍵或在兩個直接連接之環(諸如吡啶基環、聯苯基及其類似者)之間旋轉受限之情況下，滯轉異構體亦為可能的且亦特定地包括於本發明化合物中。

在任何實施例中，化合物中或化合物中之特定基團或部分中所存在的任何或所有氫可經氘或氚置換。因此，對烷基之敍述包括氘化烷基，其中相對於其天然豐度，該基團富含氘，或其中一個至最大數目個之存在之氫可經氘置換。例如，乙基係指C ₂H ₅或C ₂H ₅，其中1至5個氫係經氘置換，諸如在C ₂D _xH ₅ _- _x中。

II. RIP1 活性化合物及包含 RIP1 活性化合物之醫藥組合物 A. 化合物本文揭示適用於抑制RIP1及/或用於治療與RIP1相關之疾病及/或病狀的化合物及包含該等化合物之醫藥組合物。在一些實施例中，化合物為選擇性激酶抑制劑。舉例而言，例示性化合物能夠相對於其他激酶(包括RIP2、RIP3或兩者)選擇性地抑制RIP1。

在一些實施例中，本發明化合物具有根據式I之結構：式 I其中 X係選自鍵、CH ₂、O、S、S(O)、S(O) ₂及NR ^a； R ^a在每次出現時選自氫及C ₁ _- ₆烷基； Y ¹、Y ²及Y ³係獨立地選自由N、N(R ^a)、O、C(R ^b) ₁ _- ₂及C=O組成之群； R ^b係選自氫、C ₁ _- ₆烷基及鹵基； Z為C(R ^c)或NR ^c； R ^c為視情況經一或多個R ¹基團取代之C ₁ _- ₄不飽和碳鏈，視情況間雜有1或2個選自O、N及S之雜原子； R ^z為N、CH或C(R ¹)，且與ZR ^c及其所鍵結之碳一起形成視情況經m個R ¹基團取代之5或6員雜芳基或6員芳環； R ¹為鹵素、連接基-R ⁶基團，其中該連接基為鍵、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基或(C1-C4)炔基，其視情況經一或多個R ^b取代，且R ⁶為R ^e、-C(R ^f) ₃或-C(R ^f)=C(R ^f) ₂； R ²為R ^a；環B為5至10員雜芳基； R ³在每次出現時獨立地選自R ^b及OR ^a； L為O、NR ^a或伸烷基； W為視情況經p個R ⁴取代之5至10員芳基或雜芳基； R ⁴在每次出現時選自R ^b及OR ^a； R ^d在每次出現時獨立地選自氫、C ₁ _- ₆烷基、芳烷基、C ₅ _- ₁₀芳基或雜芳基，或兩個R ^d與其所連接之氮一起形成視情況經一或多個R ^e取代之C ₃ _- ₁₀雜環基； R ^e在每次出現時獨立地為鹵基、-OR ^d、-SR ^d、-S(O) ₂R ^d、-NR ^dR ^d、-Si(R ^a) ₃、-C(O)OH、-C(O)OR ^a或-C(O)NR ^dR ^d； R ^f在每次出現時獨立地為R ^a、R ^b或R ^e，或兩個R ^f基團與其所鍵結之碳原子一起提供C ₃ _- ₆環烷基或C ₃ _- ₁₀雜環基，其各自視情況經一或多個R ^e取代； m為1、2、3或4； n為0、1或2；及 p為0、1、2、3、4或5。

一般熟習此項技術者應瞭解，除非另外規定，否則式I範疇內之化合物亦包括其立體異構體、 N-氧化物、互變異構體、水合物、溶劑合物、同位素及/或前藥。參考式1，例示性化合物係分離為外消旋混合物且其他化合物係合成及/或分離為單一對映異構體。特定言之，式I中由 *標記之碳可呈 R或 S組態。

式I之某些實施例具有結構IA、IB、IC或ID

式 IA	式 IB
式 IC	式 ID。

參考式I、IA、IB、IC及ID，R ^z與ZR ^c及其所鍵結之碳一起形成視情況經m個R ¹基團取代之5或6員雜芳基或6員芳環，其中m為1、2、3或4。R ^c為視情況間雜有1或2個選自O、N及S之雜原子的C ₁ _- ₄不飽和碳鏈。因此，伴隨繼續參考式I、IA、IB及IC，所揭示之化合物之某些實施例具有式II、III或IV。

式 II；	式 III
式 IV

參考式I、IA、IB、IC、ID、II、III及IV，m為0、1、2、3或4，諸如1、2、3或4，且在某些實例中，m為1或2，諸如1。在其他實施例中，m為0或1。特定言之，在其中B為以下之式I、IA、IB、IC、ID、II、III及IV之實施例中：或，m為0、1、2、3或4，諸如0或1。

參考式IV，Z ¹係選自C及N；且Z ²、Z ³及Z ⁴獨立地選自O、S、S(O) ₂、CH、N、N(R ^a)及CR ¹。繼續參考式IV，m為0、1、2或3，且在式IV之某些實施例中，m為0或1。在式IV之一個實施例中，Z ²及Z ⁴中之至少一者為CH或CR ¹，且具有式IVA ，在式IV及IVA之一個實施例中，Z ¹為N且Z ³為CH或CR ¹。該等化合物具有式IVB 式 IVB。

在所揭示之RIP1K抑制劑化合物(包括式I、IA、IB、IC、ID、II以及III、IV、IVA及IVB以及下文所述之式V、VA、VB、VC、VD及VI中之彼等化合物)之實施例中，R ¹在各實例中可為連接基-R ⁶。在此類實施例中，連接基-R ⁶部分之連接基為C ₁、C ₂、C ₃或C ₄脂族基，諸如C ₂伸烷基、伸烯基或伸炔基；或C ₁、C ₂、C ₃或C ₄鹵脂族基，諸如C ₂鹵伸烷基或鹵伸烯基。在一些實施例中，R ¹之連接基為R ^a，其中R ^a為C ₁ _-C ₄伸烷基，諸如-CH ₂-、-CH ₂CH ₂-、-CH ₂CH ₂CH ₂-或-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂-；或連接基為C ₂ _-C ₄伸烯基，諸如-CH=CH-、-CH=CHCH ₂-、-CH ₂CH=CH-或-CH ₂CH=CHCH ₂-；或連接基為C ₂ _-C ₄伸炔基，諸如-C C-、-C CCH ₂-、-CH ₂C C-或-CHC C-CH ₂-。此類基團視情況諸如經一或多個R ^b取代，其中R ^b係選自C ₁ _- ₆烷基及鹵基。在一些實施例中，連接基為C ₂ _-C ₄鹵伸烯基，諸如-CF=CH-、-CCl=CH-、-CH=CCl-、-CH=CF-、-CCl=CCl-、-CF=CF-或-CCl=CF-、-CF=CCl-。在一些實施例中，連接基為-CH ₂-、-CH ₂CH ₂-、-CH ₂CH ₂CH ₂-、-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂-、-CH=CH-、-CCl=CH-、-CH=CCl-或-C C-。

在一些實施例中，R ¹之R ⁶基團為C(R ^f) ₃，其中一個R ^f為R ^e，其中R ^e為-OR ^a(例如，羥基或OMe)，且各其他R ^f獨立地為R ^a，其中R ^a為C ₁ _- ₄脂族基，且較佳各其他R ^f為R ^a，其中R ^a在每次出現時獨立地為C ₁ _- ₄烷基。在特定實施例中，各其他R ^f為R ^a，其中R ^a為甲基或CD ₃。在其他實施例中，R ⁶為-C(R ^f) ₃，其中各R ^f為R ^a，其中R ^a為甲基或H，或其中各R ^f為R ^a，其中R ^a為甲基或R ^b，其中R ^b為-C(O)OR ^c。在一些其他實施例中， R ^f之一者為R ^e，其為-OR ^a(例如，羥基或OMe)，且其他兩個R ^f基團與其所鍵結之碳原子連接在一起提供脂環基(例如，環丙基、環丁基、環戊基或環己基)或雜環基(例如，環氧基、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃、哌啶基、哌𠯤基、六氫呋喃并[3,2-b]呋喃)或其類似者。在一些此類實施例中，脂環基及/或雜環基可經取代，其中一些特定實施例係經一或多個羥基或苯甲基-羰基取代。

一些化合物實施例具有呈C ₂ _- ₄基團之連接基，其可包含炔烴。在特定實施例中，R ¹為-連接基-R ⁶且連接基為R ^a，其中R ^a為-CH ₂-、-CH ₂CH ₂-、-CH ₂CH ₂CH ₂-、-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂-、-CH=CH-或-C C-或-CH ₂C C-，且R ⁶為R ^b，其中R ^b為-C(O)OEt或為-C(O)NR ^dR ^d或-NR ^dR ^d，其中各R ^d在每次出現時獨立地為氫、C ₅ _- ₁₀雜芳基、C ₃ _- ₆環烷基或兩個R ^d基團與其所鍵結之氮原子連接在一起提供雜環基，除R ^d基團所鍵結之氮原子以外，其可進一步包含一或多個其他雜原子。在一些實施例中，一個R ^d為氫且另一R ^d為C ₅ _- ₁₀雜芳基，其可經一或多個R ^e取代，諸如以下中之一者：。

在式I、IA、IB、IC、ID、II以及III、IV、IVA及IVB之特定實施例中，至少一個R ¹部分為。

在其他實施例中，R ¹為雜環基，諸如-NR ^dR ^d，其中兩個R ^d基團與其所鍵結之氮一起提供C ₃ _- ₁₀雜環基。在一些實施例中，當兩個R ^d基團與其所鍵結之氮一起提供C ₃ _- ₁₀雜環基時，該C ₃ _- ₁₀雜環基係經一或多個R ^e基團取代，及/或在某些實施例中，除兩個R ^d基團所鍵結之氮以外，亦具有一或多個其他雜原子。在一些實施例中，C ₃ _- ₁₀雜環基係經兩個連接在一起以提供C ₃ _- ₁₀雜環基之R ^e基團取代，且此C ₃ _- ₁₀雜環基連同R ^b基團可提供螺環基團或雙環基團。某些所揭示之螺環基團包含至少兩個環，其中各環在環中具有不同數目之原子。在一些實施例中，螺環基團包含至少兩個環，其中螺環基團之第一環及第二環具有不同數目個碳原子、不同數目個雜原子或兩者。在又其他實施例中，螺環基團之各環在環中包含雜原子，且螺環基團之各環在環中可具有不同雜原子或在環中包含相同雜原子，諸如至少一個氧原子及至少一個氮原子。在一些實施例中，螺環基團包含含有氮原子之第一環及含有氧原子之第二環。螺環基團包含偶合至環A苯基之第一環，其中該第一環具有3至7個原子且第二環具有3至7個原子。通常，螺環基團在螺環系統中包含超過7個總原子，其中一些實施例具有在螺環系統中包含9個總原子之螺環基團。由兩個R ^e基團形成之C ₃ _- ₁₀雜環基及由R ^b之兩個R ^d基團形成之C ₃ _- ₁₀雜環基可提供雙環基團，諸如在雙環基團中包含兩個或更多個雜原子，諸如氮及/或氧之雙環基團。雙環基團可經由雙環基團之氮原子連接至環A苯基。在一些實施例中，雙環基團可為稠合雙環基團或橋接雙環基團。

在式I、IA、IB、IC、ID、II以及III、IV、IVA及IVB中以及下文所述之式V、VA、VB、VC、VD及VI中之任一者或全部中，R ¹係選自。

關於式I、IA、IB、IC、II、III、IV、IVA及IVB，Y ¹、Y ²及Y ³獨立地選自由以下組成之群：N、N(R ^a)、O、C(R ^b) ₁ _- ₂及C=O。在上式之一個實施例中，所揭示之化合物具有式V 式 V其中Y ²與Y ³之間的鍵為單鍵或雙鍵，諸如在下文所示之式VA、VB、VC或VD中。繼續參考式V，在某些實施例中，Y ²及Y ³各自為CH ₂。在式V之其他實施例中，Y ²及Y ³獨立地選自由CH ₂及CHCl組成之群，諸如當Y ²為CH ₂且Y ³為CHCl，或Y ²為CHCl且Y ³為CH ₂時。

式 VA、	式 VB
式 VC	式 VD

在式I、IA、IB、II、III、IV、IVA及IVB之另一實施例中，所揭示之化合物具有式VI 式 VI。

參考上式，R ²可為任何適合之取代基，諸如R ^a部分，諸如氫、C ₁ _- ₆烷基或C ₁ _- ₆醯基，例如氫或甲基。當R ²為甲基時，甲基部分可為-CD ₃-，亦即，相對於其天然豐度，甲基可富含氘。

關於式IA、IB、II、III、IV、IVA、IVB、V、VA、VB、VC、VD及VI，環B為雜芳基，諸如5至10員雜芳基，例如5員或6員雜芳基。在一些實施例中，環B為5員或6員雜芳基，其中該雜芳基具有一或兩個環或三個氮原子且其餘環原子為碳，諸如吡咯、二唑或三唑。在其他實施例中，環B為㗁唑、噻唑或異㗁唑。在某些實施例中，環B為吡唑基，且在其他特定實施例中，環B為吡啶基或嘧啶基。在某些實施例中，環B為雙環系統，其中至少一個環為芳族的。B之此類雙環系統之實例包括(但不限於)二氫吡咯并三唑、三唑并吡啶、咪唑并吡啶、四氫三唑并吡𠯤、四氫吡唑并吡啶及其類似者。在某些實施例中，基團B具有下式。

在式IA、IB、II、III、IV、IVA、IVB、V、VA、VB、VC、VD及VI之特定實施例中，其中環B為5員雜芳基，環B可具有滿足下式之結構：，其中至少一個W為氮，且各其餘W獨立地選自碳、CH、氧、硫、氮或NH。在一些實施例中，5員雜芳基為二唑、三唑、㗁二唑或㗁唑。例示性三唑包括以下中之任一者：。

例示性二唑係選自以下中之任一者：。

例示性㗁唑係選自以下中之任一者：。

例示性㗁二唑係選自以下中之任一者：。

如上文參考I、IA、IB、II、III、IV、IVA、IVB、V、VA、VB、VC、VD及VI所指出，「B」環係視情況經諸如R ^b及OR ^a取代，其中在每次出現時R ^b係選自C ₁ _- ₆烷基，諸如甲基及鹵基，諸如氟或氯。

繼續參考式I、IA、IB、II、III、IV、IVA、IVB、V、VA、VB、VC、VD及VI，L為連接部分，諸如O、N(R ^a)、-NR ^a-、伸烷基、環烷基或其組合。伸烷基部分可視情況間雜有一或多個-O-、-N(R ^a)-或-NR ^a-。舉例而言，此類連接部分包括(但不限於)-(CH ₂) _m -R ^e、-(CHR ^a) _m -R ^e、-O-(CH ₂) _m -R ^e、-C(O)NH-(CH ₂) _m -R ^e、-C(O)NH-(CHR ^a) _m -R ^e、-O-(CH ₂) _m -C(O)NH-(CH ₂) _m -R ^e，諸如-CH ₂、-CH(Me)、-C(Me) ₂、-CH ₂CH ₂-、-CH ₂CH ₂CH ₂-、-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂-、-CF ₂-、-CH(F)；以及視情況經一或多個R ^b取代之環烷基，諸如環丙基、環丁基、環戊基及環己基。

在式IA、IB、II、III、IV、IVA、IVB、V、VA、VB、VC、VD及VI中，W部分為視情況經p個R ⁴基團取代之5至10員芳基或雜芳基，其中： R ⁴在每次出現時選自R ^b及OR ^a。在所揭示之化合物之某些實施例中，W係選自。

在式I、IA、IB、II、III、IV、IVA、IVB、V、VA、VB、VC、VD及VI中之一或多者之範疇內的某些所揭示之例示性化合物係列於表1中。表 1

一般熟習此項技術者應瞭解，本文所揭示之某些化合物可展現互變異構、構形異構、幾何異構及/或光學異構現象。舉例而言，某些所揭示之化合物可包括一或多個對掌性中心及/或雙鍵且因此可以立體異構體形式存在，諸如雙鍵異構體(亦即幾何異構體)、對映異構體、非對映異構體及其混合物，諸如外消旋混合物。作為另一實例，某些所揭示之化合物可以若干互變異構形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。由於本說明書及申請專利範圍內之各種化合物名稱、式及化合物圖式可僅表示可能的互變異構、構形異構、光學異構或幾何異構形式中之一者，所以一般熟習此項技術者應瞭解，所揭示之化合物涵蓋本文所述之化合物之任何互變異構、構形異構、光學異構及/或幾何異構形式，以及此等各種不同異構形式之混合物。可使用一般熟習此項技術者已知之技術，尤其本發明中所示之技術分離不同異構形式之混合物，包括對映異構體及/或立體異構體之混合物，以提供單獨的各立體異構體。在例如圍繞醯胺鍵或在兩個直接連接之環(諸如吡啶基環、聯苯基及其類似者)之間旋轉受限之情況下，滯轉異構體亦為可能的且為本發明化合物之簡單互換形式。

B. 醫藥組合物在一些實施例中，化合物中之一或多者可包括於醫藥組合物或藥劑中，且在一些實施例中，一或多種化合物可呈母化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共晶體、立體異構體、N-氧化物、互變異構體、水合物、溶劑合物、同位素或前藥形式。除所揭示之一或多種化合物以外，醫藥組合物通常包括至少一種其他組分，諸如醫藥學上可接受之賦形劑、佐劑、額外治療劑(描述於以下章節中)或其任何組合。

醫藥學上可接受之賦形劑可基於多種目的而包括於醫藥組合物中，諸如稀釋用於向個體遞送之醫藥組合物；促進調配物加工；為調配物提供有利的物質特性；促進自遞送裝置分散；使調配物穩定(例如抗氧化劑或緩衝劑)；向調配物提供合意的或適口的味道或稠度；或其類似者。醫藥學上可接受之賦形劑可包括醫藥學上可接受之載劑。例示性賦形劑包括(但不限於)單醣、雙醣及多醣、糖醇及其他多元醇，諸如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麥芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露糖醇、澱粉或其組合；界面活性劑，諸如山梨糖醇、二磷脂醯膽鹼及卵磷脂；膨化劑；緩衝劑，諸如磷酸鹽及檸檬酸鹽緩衝劑；抗黏劑，諸如硬脂酸鎂；黏合劑，諸如醣類(包括雙醣，諸如蔗糖及乳糖)、多醣(諸如澱粉、纖維素、微晶纖維素、纖維素醚(諸如羥丙基纖維素))、明膠、合成聚合物(諸如聚乙烯吡咯啶酮、聚伸烷基二醇)；包衣(諸如纖維素醚，包括羥丙基甲基纖維素、蟲膠、玉米蛋白(corn protein zein)及明膠)；釋放助劑(諸如腸溶包衣)；崩解劑(諸如交聯普維酮(crospovidone)、交聯羧甲基纖維素鈉及羥基乙酸澱粉鈉)；填充劑(諸如磷酸氫鈣、植物脂肪及油、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、碳酸鈣及硬脂酸鎂)；調味劑及甜味劑(諸如薄荷、櫻桃、大茴香、桃、杏或甘草、覆盆子及香草劑)；潤滑劑(諸如礦物質，由滑石或二氧化矽例示；脂肪，由植物硬脂、硬脂酸鎂或硬脂酸例示)；防腐劑(諸如抗氧化劑，由維生素A、維生素E、維生素C、棕櫚酸視黃酯及硒例示；胺基酸，由半胱胺酸及甲硫胺酸例示；檸檬酸及檸檬酸鈉；對羥基苯甲酸酯，由對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯例示)；著色劑；壓縮助劑；乳化劑；囊封劑；膠；造粒劑；及其組合。

III. 使用化合物之方法 A. 疾病 / 病症所揭示之化合物以及其組合及/或醫藥組合物可用於藉由活體內或離體使激酶與本發明之一或多種化合物或包含本發明之一或多種化合物之組合物接觸來抑制RIP1激酶。所揭示之一或多種化合物或包含所揭示之一或多種化合物之組合物亦可用於改善、治療或預防多種疾病及/或病症。在特定實施例中，所揭示之化合物、所揭示之化合物之組合或其醫藥組合物可適用於治療其中RIP1或涉及RIP1之路徑之抑制在治療上適用之病狀。在一些實施例中，化合物直接抑制RIP1激酶活性。在某些實施例中，所揭示之化合物適用於治療自體免疫疾病、發炎性病症、心血管疾病、神經病症、神經退化性病症、過敏性病症、呼吸疾病、腎病、癌症、缺血性病狀、紅血球缺乏症、肺及腦損傷(例如，由缺血再灌注或順鉑及/或腦血管意外誘發)以及細菌及病毒感染。

在一些實施例中，所揭示之化合物、所揭示之化合物之組合或其醫藥組合物可用於治療或預防過敏性疾病、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮、全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、I型糖尿病、發炎性腸病、膽汁性肝硬化、葡萄膜炎、多發性硬化症、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、大皰性類天疱瘡、類肉瘤病、牛皮癬、自體免疫性肌炎、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、魚鱗癬、格雷夫斯氏眼病(Graves ophthalmyopathy)或哮喘。

所揭示之化合物、所揭示之化合物之組合或其醫藥組合物亦可適用於治療與骨髓或器官移植排斥或移植物抗宿主病相關之免疫調節病症。可用化合物(或醫藥組合物或其組合)治療之發炎性及免疫調節病症之實例包括(但不限於)器官或組織移植；移植所引起之移植物抗宿主病；自體免疫性症候群，包括類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、多發性硬化症、全身性硬化症、全身性發炎反應症候群、重症肌無力、I型糖尿病、葡萄膜炎、後葡萄膜炎、過敏性腦脊髓炎、絲球體腎炎；感染後自體免疫疾病，包括風濕熱及感染後絲球體腎炎；發炎性及過度增生性皮膚病、牛皮癬、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹性皮膚炎、脂溢性皮炎、化膿性汗腺炎、扁平苔癬、天疱瘡、大皰性類天疱瘡、大皰性表皮鬆懈、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚嗜伊紅血球增多症、紅斑狼瘡、痤瘡、斑禿、角膜結膜炎、春季結膜炎、與白塞氏病(Behcet's disease)相關之葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圓錐形角膜、角膜上皮營養不良、角膜白斑、眼天疱瘡、穆倫氏潰瘍(Mooren's ulcer)、鞏膜炎、格雷夫斯氏眼病、沃格特-小柳-原田症候群(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、類肉瘤病、花粉過敏、可逆性阻塞性氣管疾病、支氣管哮喘、過敏性哮喘、內源性哮喘、外源性哮喘、塵埃性哮喘、慢性或頑固性哮喘、遲發型哮喘及氣管過度反應、支氣管炎、胃潰瘍、由缺血性疾病所引起之血管損傷及血栓形成、缺血性腸病、缺血再灌注損傷、發炎性腸病、壞死性小腸結腸炎、與熱燒傷相關之腸道病變、腹瀉病、直腸炎、嗜伊紅血球性胃腸炎、肥大細胞增多症、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、偏頭痛、鼻炎、濕疹、間質性腎炎、古巴斯德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、溶血性尿毒症候群、糖尿病性腎病變、多發性肌炎、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、梅尼爾氏病(Meniere's disease)、多神經炎、多發性神經炎、單神經炎、神經根病變、甲狀腺高能症、巴西多氏病(Basedow's disease)、純紅血球形成不全、再生不全性貧血、低形成性貧血、特發性血小板減少性紫癜、自體免疫溶血性貧血、顆粒性球缺乏症、惡性貧血、巨紅血球貧血、紅細胞發生不能、骨質疏鬆症、類肉瘤病、纖維樣肺、特發性間質性肺炎、皮肌炎、尋常性白斑病、尋常性魚鱗癬、敏感性光過敏、皮膚T細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、動脈硬化、動脈粥樣硬化、主動脈炎症候群、結節性多動脈炎、非炎性心肌病或心肌梗塞、硬皮病(包括全身性硬皮病)、抗磷脂症候群、韋格納氏肉芽腫、休格連氏症候群(Sjögren's syndrome)、肥胖症、嗜酸性筋膜炎、牙齦病變、牙周組織病變、齒槽骨病變、牙骨質病變、絲球體腎炎、男性型禿髮或老年性禿髮(藉由預防脫髮或提供毛髮胚髮及/或促進毛髮產生及毛髮生長)、肌肉萎縮症、膿皮病及塞澤里症候群(Sezary's syndrome)、艾迪森氏病(Addison's disease)、器官在保存、移植或缺血性疾病時發生之缺血再灌注損傷、內毒素休克、偽膜性結腸炎、由藥物或放射所引起之結腸炎、缺血性急性腎功能衰竭、慢性腎功能衰竭、由肺-氧或藥物所引起之毒素病、肺癌、肺氣腫、白內障、鐵質沈著病、色素性視網膜炎、視網膜變性、視網膜脫落、老年性黃斑變性、玻璃體疤痕、角膜鹼燒傷、皮膚炎多形性紅斑、線性IgA大皰性皮膚炎及水泥性皮膚炎、齒齦炎、齒根骨膜炎、敗血症、胰臟炎、由環境污染所引起之疾病、衰老、癌發生、癌瘤之癌轉移及低氣壓病、由組織胺或白三烯-C4釋放所引起之疾病、白塞氏病、自體免疫肝炎、原發性膽汁性肝硬化症、硬化性膽管炎、部分肝臟切除、急性肝臟壞死、由毒素所引起之壞死、病毒性肝炎、休克或缺氧症、B型病毒肝炎、非A型/非B型肝炎、肝硬化、酒精性肝病(包括酒精性肝硬化、酒精性脂肪變性肝炎)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、自體免疫肝膽疾病、乙醯胺苯酚毒性、肝毒性、肝衰竭、爆發性肝衰竭、晚發型肝衰竭、「慢加急性」肝衰竭、慢性腎病、腎損傷(kidney damage/injury) (由例如腎炎、腎臟移植、手術、投與腎毒性藥物、急性腎損傷所引起)、增強之化學治療作用、細胞巨大病毒感染、HCMV感染、AIDS、癌症、老年癡呆症、帕金森氏病、外傷或慢性細菌感染。

在某些實施例中，本發明化合物適用於治療神經疼痛，包括神經痛及炎症誘發之疼痛。

在某些實施例中，化合物適用於治療介白素-1轉化酶相關發熱症候群、腫瘤壞死因子受體相關週期性症候群、NEMO缺乏症候群、HOIL-1缺乏症、線性泛素鏈裝配複合物缺乏症候群、溶酶體貯積病(例如，高歇氏病(Gaucher disease)、GM2神經節苷脂貯積病、α-甘露糖苷貯積病、天冬胺醯葡萄糖胺尿症、膽甾醇酯貯積病、慢性己醣胺酶A缺乏症、胱胺酸症、達農病(Danon disease)、法布立病(Fabry disease)、法伯病(Farber disease)、岩藻糖苷貯積症、半乳糖唾液酸貯積症、GM1神經節苷脂貯積病、黏脂貯積症、嬰兒游離唾液酸貯積病、青少年己醣胺酶A缺乏症、克拉培病(Krabbe disease)、溶酶體酸性脂肪酶缺乏症、異染性腦白質營養不良(metachromatic leukodystrophy)、黏多醣貯積症、多發性硫酸酯酶缺乏症、尼曼-匹克病(Niemann-Pick disease)、神經元蠟樣質脂褐質沈積症(neuronal ceroid lipofuscinosis)、龐貝症(Pompe disease)、密骨發育障礙、桑多霍夫病(Sandhoff disease)、辛德勒病(Schindler disease)、唾液酸貯積病、戴-薩克斯病(Tay-Sach disease)及沃爾曼氏病(Wolman disease))。

在某些實施例中，所揭示之化合物、所揭示之化合物之組合或其醫藥組合物適用於治療及/或預防類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節炎、全身性紅斑性狼瘡、狼瘡性腎炎、僵直性脊椎炎、骨質疏鬆症、全身性硬化症、多發性硬化症、牛皮癬(尤其膿皰型牛皮癬)、I型糖尿病、II型糖尿病、發炎性腸病(克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、高免疫球蛋白D症候群及週期性發熱症候群，諸如隱熱蛋白相關週期性症候群、家族性地中海熱(FMF)症候群、施尼茨勒氏症候群(Schnitzler's syndrome)及TNF-受體相關週期性發熱症候群(TRAPS)、全身型幼年特發性關節炎、成人發病史迪爾氏病(adult's onset Still's disease)、痛風、痛風發作、假性痛風、sapho症候群、卡索氏病(Castleman's disease)、敗血症、中風、動脈粥樣硬化、乳糜瀉、IL-1受體拮抗劑缺乏症(DIRA)。

所揭示之RIP1K抑制劑尤其適用於治療神經病症，包括如上文所提及之神經退化性病症。舉例而言，本發明化合物可用於治療阿茲海默氏病、ALS、亨廷頓氏病(Huntington's disease)及帕金森氏病。

可藉由所揭示之化合物、所揭示之化合物之組合或其醫藥組合物治療之增生性疾病包括良性或惡性腫瘤、實體腫瘤、腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、胃腫瘤、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、陰道癌、子宮頸癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、皮膚癌、骨癌或甲狀腺癌、肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、多發性骨髓瘤、胃腸癌，尤其結腸癌或大腸直腸腺瘤、頸部及頭部腫瘤、表皮過度增生、牛皮癬、前列腺增生、贅瘤、上皮性贅瘤、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌瘤、大細胞癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金氏及非霍奇金氏瘤、乳癌、濾泡性癌瘤、未分化性瘤、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑素瘤、IL-1驅動病症、MyD88驅動病症(諸如ABC彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia)、霍奇金氏淋巴瘤、原發性皮膚T細胞淋巴瘤或慢性淋巴球性白血病)、和緩性或惰性多發性骨髓瘤、或血液惡性病(包括白血病、急性骨髓白血病(AML)、DLBCL、ABC DLBCL、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓白血病(CML)、原發性滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病、急性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、骨髓發育不良/骨髓增生性腫瘤(MDS/MPN)，諸如慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML，包括CMML-0、CMML-1及CMML-2)、骨髓纖維化、真性紅血球增多症、卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(WM)、脾邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、血管內大B細胞淋巴瘤)。特定言之，本發明所揭示之化合物適用於治療耐藥性惡性病，諸如對JAK抑制劑或BTK抑制劑具有抗性之惡性病，諸如抗依魯替尼(ibrutinib)性惡性病，包括抗依魯替尼血液惡性病，諸如抗依魯替尼性CLL及抗依魯替尼性瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症。

儘管CMML具有骨髓增生性腫瘤(MPN)及骨髓發育不良症候群(MDS)之某些臨床及病理學特徵，但CMML被世界衛生組織(WHO)歸入MDS/MPN重疊組的單獨類別中。(Arber等人「 The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia」 Blood, 第127卷, 第20期, 第2391-2405頁, 2016年5月19日。) 根據WHO，CMML之診斷現需要同時存在≥ 1×10 ⁹/L之持久外周血液單核球增多症及佔≥白血球(WBC)分類計數之10%之單核球。另外，當排除PDGFRA、PDGFRB或FGFR1基因之重排時，可僅根據定義診斷CMML，且在2016更新版中，添加PCM1-JAK2融合基因作為排除標準。在一些實施例中，用於治療CMML之方法包含鑑別具有WHO診斷標準(亦即，≥ 1×10 ⁹/L之持久外周血液單核球增多症及佔≥白血球分類計數之10%之單核球)，且排除PDGFRA、PDGFRB、FGFR1或PCM1-JAK2基因之重排之個體，且藉由投與本文所揭示之RIP1抑制劑、此類化合物之組合及/或其組合物來治療該個體。

可使用所揭示之化合物、所揭示之化合物之組合或其醫藥組合物治療的過敏性病症之實例包括(但不限於)哮喘(例如異位性哮喘、過敏性哮喘、異位性支氣管IgE介導之哮喘、非異位性哮喘、支氣管哮喘、非過敏性哮喘、原發性哮喘、真性哮喘、由病理生理學紊亂引起之內源性哮喘、未知或不明病因之原發性哮喘、肺氣腫性哮喘、運動誘發之哮喘、情緒誘發之哮喘、由環境因素引起之外源性哮喘、冷空氣誘發之哮喘、職業性哮喘、由細菌、真菌、原蟲或病毒感染引起或與其相關之感染性哮喘、初期哮喘、喘鳴嬰兒症候群、細支氣管炎、咳嗽變異性哮喘或藥物誘發之哮喘)、過敏性支氣管與肺之麴菌病(ABPA)、過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、常年性鼻炎、血管舒縮性鼻炎、鼻後滴流症、化膿性或非化膿性鼻竇炎、急性或慢性鼻竇炎及篩竇炎、額竇炎、上頜竇炎或蝶竇炎。

作為另一實例，類風濕性關節炎(RA)通常導致全身目標關節腫脹、疼痛、無法運動及觸痛。RA之特徵在於與淋巴細胞密佈的長期發炎之滑膜。通常為一個細胞層厚的滑膜變得細胞密集且呈現類似於淋巴組織之形式，包括樹突狀細胞、T細胞、B細胞及NK細胞、巨噬細胞及漿細胞群。此過程以及多種免疫病理學機制(包括抗原-免疫球蛋白複合物之形成)最終導致關節完整性之破壞，導致關節處或附近之變形、功能之永久喪失及/或骨侵蝕。所揭示之化合物、所揭示之化合物之組合或其醫藥組合物可用於治療、改善或預防RA之此等症狀中之任一者、若干者或全部。因此，在RA之情形下，當達成通常與RA相關之症狀中之任一者減少或改善時，化合物被視為提供治療益處，不管該治療是否引起潛在RA之伴隨治療及/或循環類風濕因子(「RF」)之量減少。

美國風濕病學會(ACR)已建立關於界定RA之改善及臨床緩解之標準。此類參數中有一個為ACR20 (20%臨床改善之ACR標準)，需要觸痛及腫脹關節計數改善20%，以及以下5個參數中有3個改善20%：患者之總體評定、醫師之總體評定、患者之疼痛評定、失能程度及急性期反應物含量。此等標準已擴展至ACR50及ACR70中分別有50%及70%改善。其他標準包括保羅斯氏標準(Paulu's criteria)及放射照相進展(例如夏普評分(Sharp score))。

在一些具體例中，當患者展現ACR20時，達成罹患RA之患者之治療益處。在特定實施例中，可達成ACRC50或甚至ACR70之ACR改善。

可使用本發明之化合物及組合物治療及/或預防之其他疾病或病症包括脊椎關節炎，包括中軸性脊椎關節炎，諸如僵直性脊椎炎、SoJIA、自體免疫肝炎、自體免疫肝膽疾病、自體免疫ITP、腦血管意外、心肌梗塞、過敏性疾病、慢性阻塞性肺病、心臟梗塞、HIV相關癡呆、青光眼、弗里德希氏共濟失調(Friedreich's ataxia)、路易體疾病(Lewy body disease)、脊髓損傷、糖尿病神經病變、聚麩醯胺酸(polyQ)病、中風、華氏病(Fahr disease)、孟克斯氏病(Menke's disease)、威爾森氏病(Wilson's disease)、腦缺血、朊病毒病症、破壞性骨病症，諸如骨骼再吸收病、多發性骨髓瘤相關骨病症；增生性病症，諸如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病；血管生成病症，諸如包括實體腫瘤、眼血管再生及嬰兒血管瘤之血管生成病症；傳染病，諸如敗血症、敗血性休克及志賀桿菌病(Shigellosis)；神經退化性疾病，諸如轉移性黑素瘤、HIV感染及CMV視網膜炎；纖維變性病狀，諸如非酒精性脂肪變性肝炎；及心臟病狀，諸如缺血再灌注；過敏、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺病、絲球體腎炎、紅斑、慢性甲狀腺炎、葛瑞夫茲氏病、格雷夫斯氏病、自體免疫胃炎、自體免疫嗜中性球減少症、血小板減少、移植物抗宿主疾病、由內毒素誘發之發炎反應、肺結核、動脈粥樣硬化、肌肉退化、惡病質、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、風疹性關節炎、急性滑膜炎、胰臟β-細胞疾病；特徵為大規模嗜中性白血球浸潤之疾病；類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎及其他關節炎病狀、大腦瘧疾、慢性肺發炎疾病、矽肺病、肺結節病、同種異體移植排斥反應、感染所致之發熱及肌痛、瘢痕瘤形成、疤痕組織形成、潰瘍性結腸炎、發熱、流行性感冒、慢性骨髓性白血病；血管生成病症，包括實體腫瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括A型肝炎、B型肝炎及C型肝炎)、AIDS、ARC或惡性病、疱疹；中風、心肌缺血、中風心臟病發作中之缺血、器官低氧、血管增生、心臟及腎臟再灌注性損傷、心臟肥大、凝血酶誘發之血小板凝集、內毒素血症及/或毒性休克症候群、與前列腺素內過氧化酶合成酶2相關之病狀、尋常天疱瘡、缺血再灌注性損傷，包括由中風引起之腦缺血再灌注損傷、由心肌梗塞引起之心臟缺血再灌注性損傷；多發性系統萎縮症、帕金森疊加症候群、額顳葉型癡呆、顱內出血、腦出血、進行性肌肉萎縮、假延髓性麻痹、進行性延髓麻痹、脊髓性肌萎縮、遺傳性肌萎縮、外周神經病變、進行性核上麻痹、皮質基底核退化症、脫髓鞘疾病、椎關節炎、全身發作幼年特發性關節炎(SoJIA)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、休格連氏症候群、抗磷脂症候群(APS)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、腎臟移植、手術、急性腎損傷(AKI)、全身性發炎反應症候群(SIRS)、腦血管意外(CVA)、肺類肉瘤病、介白素-1轉化酶(ICE，亦稱為凋亡蛋白酶-1)相關發熱症候群、慢性阻塞性肺病(COPD)、齒根骨膜炎、NEMO缺乏症候群(F-κ-B必需調節基因(亦稱為IKK γ或IKKG)缺乏症候群)、血液及實體器官惡性病、溶酶體貯積病、青光眼、脊椎關節炎、視網膜退化疾病、視網膜缺血/再灌注性損傷、腎臟缺血再灌注性損傷、炭疽致死性毒素誘發之敗血性休克、由LPS誘發之細胞死亡、傳染性腦病、腦炎、自體免疫葡萄膜視網膜炎、巨大細胞動脈炎、區域性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠端迴腸炎、局部迴腸炎、末端迴腸炎、胰島素依賴型糖尿病、硬皮病、全身性紅斑性狼瘡、黃斑水腫、糖尿病性視網膜病變、中心性暈輪狀脈絡膜營養不良、貝斯特氏病(BEST disease)、成人卵黃樣病、圖形樣營養不良(pattern dystrophy)、近視性退化、中心漿液性視網膜病變、斯特格氏病(Stargardt's disease)、視錐-視桿細胞營養不良、北卡羅萊納營養不良、傳染性視網膜炎、發炎性視網膜炎、葡萄膜炎、毒性視網膜炎及光誘發性毒性、黃斑水腫、糖尿病性視網膜病變、中心性暈輪狀脈絡膜營養不良、圖形樣營養不良、視神經損傷、視神經炎、視神經病變、糖尿病性視網膜病變、視網膜中央動脈堵塞、缺血性視神經病變(例如，動脈炎性或非動脈炎性前部缺血性神經病變及後部缺血性視神經病變)、壓迫性視神經病變、浸潤性視神經病變、創傷性視神經病變、粒線體視神經病變(例如，雷伯氏視神經病變(Leber's optic neuropathy))、營養性視神經病變、毒性視神經病變及遺傳性視神經病變、顯性視萎縮症、貝爾氏症候群(Behr's syndrome)、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease))、進行性核上麻痹、遺傳性痙攣性不全麻痹、蛛膜下出血、外周腦損傷、亞臨床腦損傷、脊髓損傷、缺氧-缺血性腦損傷、病灶性腦缺血、全腦缺血及乏氧性缺氧、腹膜透析流體(PDF)及PD相關副作用引起之腹膜損傷、腎絲球病、腎小管間質性疾病、阻塞、多囊性腎病)、病灶性腎小球硬化、免疫複合性腎病變、肝細胞癌、胰臟癌、泌尿癌、膀胱癌、大腸直腸癌、大腸癌、乳癌、前列腺癌、腎癌、甲狀腺癌、膽囊癌、腹膜癌、卵巢癌、子宮頸癌、胃癌、子宮內膜癌、食道癌、頭頸癌、神經內分泌癌、CNS癌、腦瘤(例如，神經膠質瘤、多形性寡樹突狀神經膠質瘤、成人多形性膠質母細胞瘤及成人多形性星形細胞瘤)、骨癌、軟組織肉瘤、視網膜胚細胞瘤、神經母細胞瘤、腹膜積液、惡性胸膜積液、間皮瘤、威爾姆斯腫瘤(Wilms tumor)、滋養細胞贅瘤、血管外皮細胞瘤、黏液癌瘤、圓細胞癌、鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌、口癌、外陰癌、腎上腺皮質癌、ACTH產生腫瘤、淋巴瘤及白血病、呼吸傳染性病毒，諸如流感病毒、鼻病毒、冠狀病毒、副流感病毒、RS病毒、腺病毒、呼腸孤病毒及其類似者)、由疱疹病毒引起之帶狀疱疹、由輪狀病毒引起之腹瀉、病毒性肝炎、AIDS、細菌性傳染病，諸如蠟樣芽胞桿菌( Bacillus cereus)、腸炎弧菌( Vibrio parahaemolyticus)、腸出血性大腸桿菌( Enterohemorrhagic Escherichia coli)、金黃色葡萄球菌( Staphylococcus aureus)、MRS A、沙門氏菌屬( Salmonella)、肉毒桿菌屬( Botulinus)、念珠菌屬( Candida)、佩吉特氏病(Paget's disease)、軟骨發育不全、骨軟骨炎、副甲狀腺高能症、成骨不全、先天性低磷酸酶症、纖維瘤病變、纖維性結構不良、骨骼轉換、溶骨性骨病、牙周病、創傷性骨手術後治療、假體關節手術後治療、整形性骨手術後治療、牙科手術後治療、骨化療治療或骨放射線療法治療、骨癌、易損性斑塊、病症、阻塞性病症、狹窄、冠狀動脈病症、外周動脈病症、動脈阻塞、動脈瘤形成、創傷後動脈瘤形成、再狹窄、術後移植物阻塞、自體免疫特發性血小板減少性紫癜(自體免疫ITP)、膜性腎炎、自體免疫甲狀腺炎、冷及熱凝集素病、艾瓦氏症候群(Evan's syndrome)、溶血性尿毒症候群/血栓性血小板減少性紫癜(HUS/TTP)及尋常天疱瘡。

B. 治療劑之組合一般熟習此項技術者應瞭解，上文針對用本發明所揭示之RIP1K抑制劑治療所述之病狀可受益於用一或多種其他治療劑與RIP1K抑制劑之組合治療。實際上，本文所述之RIP1K抑制劑化合物可單獨、彼此組合、以單獨醫藥組合物形式、一起以單一醫藥組合物形式或作為其他現有療法之佐劑或與其他現有療法組合使用。一或多種化合物或包含該化合物(或多種化合物)之組合物可投與一次，或以複數次投與。在一些實施例中，本發明化合物可與適用於所治療之病症或病狀的其他治療劑組合使用。此等其他治療劑可同時、以任何次序依序、藉由相同投藥途徑或藉由與本發明所揭示之化合物不同的途徑投與。對於依序投與，可投與一或多種化合物及一或多種治療劑以使得至少一種化合物及治療劑之有效時段與至少一種其他化合物及/或治療劑之有效時段重疊。在一包含四種組分之組合的例示性實施例中，所投與之第一組分之有效時段可與第二、第三及第四組分之有效時段重疊，但第二、第三及第四組分之各有效時段獨立地可或可不彼此重疊。在包含四種組分之組合的另一例示性實施例中，所投與之第一組分之有效時段與第二組分之有效時段重疊，但不與第三或第四組分之有效時段重疊；第二組分之有效時段與第一及第三組分之有效時段重疊；且第四組分之有效時段僅與第三組分之有效時段重疊。在一些實施例中，所有化合物及/或治療劑之有效時段均彼此重疊。

在一些實施例中，化合物與另一治療劑一起投與，該治療劑諸如鎮痛劑、抗生素、抗凝血劑、抗體、消炎劑、免疫抑制劑、鳥苷酸環化酶-C促效劑、腸促泌素、抗病毒劑、抗癌劑、抗真菌劑或其組合。消炎劑可為類固醇或非類固醇消炎劑。在某些實施例中，非類固醇消炎劑係選自胺基水楊酸、環加氧酶抑制劑、雙氯芬酸、依託度酸(etodolac)、法莫替丁(famotidine)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、布洛芬、吲哚美辛(indomethacin)、甲氯芬那酸(meclofenamate)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nambumetone)、萘普生(naproxen)、奧沙普嗪(oxaprozin)、吡羅昔康(piroxicam)、雙水楊酸、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)或其組合。在一些實施例中，免疫抑制劑為巰基嘌呤、皮質類固醇、烷基化劑、鈣調神經磷酸酶抑制劑、肌核苷單磷酸脫氫酶抑制劑、抗淋巴球球蛋白、抗胸腺細胞球蛋白、抗T細胞抗體或其組合。在一個實施例中，抗體為英利昔單抗(infliximab)。

本文所述之化合物可與用於以上適應症中之任一者之其他消炎劑或免疫調節劑組合投與，包括口服或局部用皮質類固醇、抗TNF劑、5-胺基水楊酸及美沙拉明(mesalamine)製劑、羥基氯喹(hydroxycloroquine)、硫代嘌呤、甲胺喋呤、環磷醯胺、環孢靈(cyclosporine)、鈣調神經磷酸酶抑制劑、黴酚酸、mTOR抑制劑、JAK抑制劑、Syk抑制劑、消炎性生物劑，包括抗IL6生物製劑、抗-ILl劑、抗-ILl7生物製劑、抗-CD22、抗整合素劑、抗-IFNa、抗-CD20或CD4生物製劑及T細胞或B細胞受體或介白素之其他細胞介素抑制劑或生物製劑。

特定言之，在類風濕性關節炎之治療中，本發明RIP1K抑制劑適用於與布洛芬、萘普生、普賴松(prednisone)、甲胺喋呤、來氟米特(leflunomide)、羥基氯喹、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、阿巴西普(abatacept)、阿達木單抗(adalimumab)、阿那白滯素(anakinra)、巴瑞替尼(baracitinib)、賽妥珠單抗(certolizumab)、依那西普(etanercept)、福他替尼(fostamatinib)、戈利木單抗(golimumab)、英利昔單抗、利妥昔單抗(rituximab)、托西利單抗(tocilizumab)及托法替尼(tofacitinib)組合。

在一些實施例中，本發明化合物可與抗癌劑或細胞毒素劑一起使用。各種類別之抗癌及抗贅生性化合物包括(但不限於)烷基化劑、抗代謝物、BCL-2抑制劑、長春花生物鹼、紫杉烷、抗生素、酶、細胞介素、鉑配位錯合物、蛋白酶體抑制劑、經取代之脲、激酶抑制劑、激素及激素拮抗劑以及低甲基化劑、例如DNMT抑制劑，諸如氮胞苷及地西他濱(decitabine)。例示性烷基化劑包括(但不限於)甲基二(氯乙基)胺(mechlorothamine)、環磷醯胺、依弗醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)、氯芥苯丁酸、伸乙亞胺、甲基三聚氰胺、磺酸烷酯(例如，白消安(busulfan))及卡莫司汀(carmustine)。例示性抗代謝物包括例如(但不限於)葉酸類似物甲胺喋呤；嘧啶類似物氟尿嘧啶、胞嘧啶阿拉伯醣；嘌呤類似物巰基嘌呤、硫鳥嘌呤及硫唑嘌呤。例示性長春花生物鹼包括例如(但不限於)長春鹼、長春新鹼、紫杉醇及秋水仙鹼。例示性抗生素包括例如(但不限於)放線菌素D、道諾黴素(daunorubicin)及博萊黴素(bleomycin)。作為抗贅生劑有效之例示性酶包括L-天冬醯胺酶。例示性配位化合物包括例如(但不限於)順鉑及卡鉑。例示性激素及激素相關化合物包括例如(但不限於)腎上腺皮質類固醇普賴松及地塞米松(dexamethasone)；芳香酶抑制劑胺麩精(amino glutethimide)、福美司坦(formestane)及阿那曲唑(anastrozole)；孕激素化合物羥基孕酮己酸鹽、甲羥孕酮；及抗雌激素化合物他莫昔芬(tamoxifen)。

在一個態樣中，本發明化合物適用於阻斷細胞介素反應。促炎性細胞介素之過度產生可導致「細胞介素風暴」，在其期間炎症經由循環擴散至整個身體。此等細胞介素包括干擾素、介白素、趨化細胞素、群落刺激因子及腫瘤壞死因子，且其在免疫反應中產生。此等細胞介素之過度產生可導致稱作細胞介素反應症候群或CRS之病狀。本發明化合物可用於抑制細胞介素產生且因此改善其在CRS中之破壞性作用。CRS可在用其中細胞表現重組受體(諸如嵌合抗原受體(CAR))及/或其他轉殖基因受體(諸如T細胞受體(TCR))之療法治療期間發生。因此，本發明化合物適用於與CAR-T療法組合。與本發明化合物組合使用之例示性CAR-T療法包括活化T細胞；抗體，包括活化T細胞之抗體；YESCARTA；及KYMRIAH，其為可商購之實例。CRS亦可響應於嚴重的細菌感染及病毒感染而發生。特定言之，響應於COVID-19之CRS之後果為急性肺損傷，其可導致引起稱為急性呼吸窘迫症候群之病狀的嚴重肺損傷。在一個態樣中，本發明化合物用於患有或疑似患有COVID-19之患者以抑制CRS。在此情形下，本發明化合物可與諸如瑞德西韋(remdesivir)之抗病毒劑組合使用。類似地，本發明化合物可與抗生素組合使用以調節與細菌感染相關之CRS。

此等及其他適用之抗癌化合物係描述於Merck Index, 第13版 (O'Neil M. J.等人編) Merck Publishing Group (2001)及Goodman及Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第12版, Brunton L.L.編, 第60-63章, McGraw Hill, (2011)中，兩者均以引用之方式併入本文中。

可與本發明所揭示之抑制劑組合使用之CTLA 4抗體為伊匹單抗(ipilimumab)，其由Bristol-Myers Squibb以YERVOY ^®出售。

用於組合之其他化學治療劑包括免疫腫瘤學藥劑，諸如檢查點路徑抑制劑，例如PD-1抑制劑，諸如納武單抗(nivolumab)及蘭利珠單抗(lambrolizumab)；及PD-L1抑制劑，諸如帕博利珠單抗(pembrolizumab)、MEDI-4736及MPDL3280A/RG7446。用於與本文所揭示之化合物組合的另外之檢查點抑制劑包括抗LAG-3劑，諸如BMS-986016 (MDX-1408)。

用於與本發明所揭示之抑制劑組合的其他化學治療劑包括抗SLAMF7劑，諸如人類化單株抗體埃羅妥珠單抗(elotuzumab) (BMS-901608)；抗KIR劑，諸如抗KIR單株抗體利瑞路單抗(lirilumab) (BMS-986015)；及抗CD137劑，諸如完全人類單株抗體優瑞路單抗(urelumab) (BMS-663513)。

本發明所揭示之化合物亦可宜與CAR-T療法一起使用。當前可獲得的CAR-T療法之實例為阿基侖賽(axicabtagene ciloleucel)及替沙侖賽(tisagenlecleucel)。

適用於與本發明化合物組合之其他抗增生化合物包括例如(但不限於)針對生長因子受體之抗體(例如抗Her2)；及細胞介素，諸如干擾素-α及干擾素-γ、介白素-2及GM-CSF。

適用於與本發明化合物組合之其他化學治療劑包括蛋白酶體抑制劑，諸如硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、馬瑞佐米(marizomib)及其類似者。

適用於與本發明所揭示之化合物組合尤其治療惡性病的激酶抑制劑之實例包括：Btk抑制劑，諸如依魯替尼；CDK抑制劑，諸如帕泊昔布(palbociclib)；EGFR抑制劑，諸如阿法替尼(afatinib)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、奧希替尼(osimertinib)及凡德替尼(vandetinib)；Mek抑制劑，諸如曲美替尼(trametinib)；Raf抑制劑，諸如達拉非尼(dabrafenib)、索拉非尼(sorafenib)及維羅非尼(vemurafenib)；VEGFR抑制劑，諸如阿西替尼(axitinib)、樂伐替尼(lenvatinib)、尼達尼布(nintedanib)、帕唑帕尼(pazopanib)；BCR-Abll抑制劑，諸如伯舒替尼(bosutinib)、達沙替尼(dasatinib)、伊馬替尼(imatinib)及尼羅替尼(nilotinib)；FLT-3抑制劑，諸如吉列替尼(gilteritinib)及奎紮替尼(quizartinib)；PI3-激酶抑制劑，諸如艾德昔布(idelalisib)；Syk抑制劑，諸如福他替尼；及JAK抑制劑，諸如魯索替尼(ruxolitinib)及非達替尼(fedratinib)。

在其他實施例中，第二治療劑可選自以下中之任一者：鎮痛劑-嗎啡、芬太尼(fentanyl)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥考酮(oxycodone)、可待因(codeine)、乙醯胺苯酚(acetaminophen)、氫可酮(hydrocodone)、丁基原啡因(buprenorphine)、曲馬多(tramadol)、文拉法辛(venlafaxine)、氟魯匹汀(flupirtine)、嘜啶(meperidine)、戊唑星(pentazocine)、右旋嗎拉邁得(dextromoramide)、地匹哌酮(dipipanone)；抗生素-胺基糖苷(aminoglycoside) (例如，阿米卡星(amikacin)、慶大黴素(gentamicin)、卡那黴素(kanamycin)、新黴素(neomycin)、奈替黴素(netilmicin)、妥布黴素(tobramycin)及巴龍黴素(paromycin))；碳青黴烯(carbapenem) (例如，厄他培南(ertapenem)、多尼培南(doripenem)、亞胺培南(imipenem)、西司他汀(cilastatin)及美羅培南(meropenem))；頭孢菌素(例如，頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢若林(cefazolin)、頭孢噻吩(cefalotin)、頭孢力新(cephalexin)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢丙烯(cefprozil)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢克肟(cefixime)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢托侖(cefditoren)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢泊肟(cefpodoxime)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢布坦(ceftibuten)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢吡肟(cefepime)及頭孢比普(cefobiprole))；醣肽(例如，替考拉寧(teicoplanin)、萬古黴素(vancomycin)及特拉萬星(telavancin))；林可醯胺類(lincosamides) (例如，克林達黴素(clindamycin)及林肯黴素(incomysin))；脂肽(例如，達托黴素(daptomycin))；巨環內酯(阿奇黴素(azithromycin)、克拉黴素(clarithromycin)、地紅黴素(dirithromycin)、紅黴素、羅紅黴素(roxithromycin)、醋竹桃黴素(troleandomycin)、泰利黴素(telithromycin)及奇黴素(spectinomycin))；單醯胺菌素(例如，安曲南(aztreonam))；硝基呋喃(例如，呋喃唑酮(furazolidone)及硝基呋喃妥因(nitrofurantoin))；青黴素(例如，阿莫西林、安比西林(ampicillin)、阿洛西林(azlocillin)、卡本西林(carbenicillin)、氯唑西林(cloxacillin)、雙氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、美洛西林(mezlocillin)、二甲氧苯青黴素(methicillin)、萘夫西林(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)、青黴素G、青黴素V、哌拉西林(piperacillin)、替莫西林(temocillin)及替卡西林(ticarcillin))；青黴素組合(例如，阿莫西林/棒酸鹽、安比西林/舒巴坦(sulbactam)、哌拉西林/他唑巴坦(tazobactam)及替卡西林/棒酸鹽)；多肽(例如，桿菌肽、可利斯汀(colistin)及多黏菌素B (polymyxin B))；喹啉酮(例如，環丙沙星(ciprofloxacin)、依諾沙星(enoxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、萘啶酸(nalidixic acid)、諾氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、格帕沙星(grepafloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)及替馬沙星(temafloxacin))；磺醯胺(例如，磺胺米隆(mafenide)、磺醯胺基柯衣定(sulfonamidochrysoidine)、磺胺醋醯胺(sulfacetamide)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺嘧啶銀、磺胺甲二唑(sulfamethizole)、磺胺甲基異㗁唑(sulfamethoxazole)、胺苯磺胺(sulfanilimide)、柳氮磺胺吡啶、磺胺異㗁唑、甲氧苄啶(trimethoprim)及甲氧苄啶-磺胺甲㗁唑(trimethoprim-sulfamethoxaxzole))；四環素(例如，地美環素(demeclocycline)、強力黴素、二甲胺四環素、土黴素及四環素)；抗分支桿菌化合物(例如，氯法齊明(clofazimine)、二胺苯碸(dapsone)、卷麴黴素(capreomycin)、環絲胺酸、乙胺丁醇(ethambutol)、乙硫異菸胺(ethionamide)、異菸肼(isoniazid)、吡𠯤甲醯胺(pyrazinamide)、立複黴素(rifampicin) (利福平(rifampin))、利福布汀(rifabutin)、利福噴丁(rifapentine)及鏈黴素)；及其他抗生素，諸如阿斯凡納明(arsphenamine)、氯黴素、磷黴素、梭鏈孢酸(fusidic acid)、利奈唑胺(linezolid)、甲硝噠唑(metronidazole)、莫匹羅星(mupirocin)、平板黴素(platensimycin)、奎奴普汀(quinuprisin)/達福普汀(dalfopristin)、利福昔明(rifaximin)、甲碸黴素(thiamphenicol)、替加環素(tigecycline)及替硝唑(timidazole)；抗體-抗TNF-α抗體，例如英利昔單抗(Remicade ^TM)、阿達木單抗、戈利木單抗、賽妥珠單抗；抗B細胞抗體，例如利妥昔單抗；抗IL-6抗體，例如托西利單抗；抗IL-1抗體，例如阿那白滯素；抗PD-1及/或抗PD-L1抗體，例如納武單抗、帕博利珠單抗、皮立珠單抗(pidilizumab)、BMS-936559、MPDL3280A、AMP-224、MEDI4736；伊科奇單抗(ixekizumab)、布羅達單抗(brodalumab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、思魯庫單抗(sirukumab)、克立昔單抗(clenoliximab)、克拉紮克單抗(clazakiumab)、非紮奴單抗(fezakinumab)、夫來庫單抗(fletikumab)、馬瑞利單抗(mavrilimumab)、奧克珠單抗(ocrelizumab)、賽瑞單抗(sarilumab)、塞庫金單抗(secukinumab)、托珠單抗(toralizumab)、紮木單抗(zanolimumab)；抗凝血劑-華法林(Coumadin ^TM)、醋硝香豆醇(acenocoumarol)、苯丙香豆醇(phenprocoumon)、裂盒蕈色素(atromentin)、苯茚二酮、肝素、磺達肝素(fondaparinux)、艾卓肝素(idraparinux)、利伐沙班(rivaroxaban)、阿派沙班(apixaban)、水蛭素、來匹盧定(lepirudin)、比伐盧定(bivalirudin)、阿加曲班(argatrobam)、達比加群(dabigatran)、希美加群(ximelagatran)、巴曲酶(batroxobin)、吻蛭素(hementin)；消炎劑-類固醇，例如布地奈德(budesonide)；非類固醇消炎劑，例如胺基水楊酸(例如，柳氮磺胺吡啶、美沙拉明、奧沙拉嗪(olsalazine)及巴柳氮(balsalazide))、環加氧酶抑制劑(COX-2抑制劑，諸如羅非昔布(rofecoxib)、塞內昔布(celecoxib))、雙氯芬酸、依託度酸、法莫替丁、非諾洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、布洛芬、吲哚美辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奧沙普嗪、吡羅昔康、雙水楊酸、舒林酸、托美丁；免疫抑制劑-巰基嘌呤；皮質類固醇，諸如地塞米松、氫皮質酮、普賴松、甲基普賴蘇穠及普賴蘇穠；烷基化劑，諸如環磷醯胺；鈣調神經磷酸酶抑制劑，諸如環孢靈、西羅莫司(sirolimus)及他克莫司(tacrolimus)；肌核苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑，諸如黴酚酸酯、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)及硫唑嘌呤；及經設計以抑制細胞免疫同時使接受者體液免疫反應保持完好之藥劑，包括各種抗體(例如抗淋巴球球蛋白(ALG)、抗胸腺細胞球蛋白(ATG)、單株抗T細胞抗體(OKT3))及照射。硫唑嘌呤目前可以商品名Azasan購自Salix Pharmaceuticals公司；巰基嘌呤目前可以商品名Purinethol購自Gate Pharmaceuticals公司；普賴松及普賴蘇穠目前可購自Roxane Laboratories公司；甲基普賴蘇穠目前可購自Pfizer；西羅莫司(雷帕黴素)目前可以商品名Rapamune購自Wyeth-Ayerst；他克莫司目前可以商品名Prograf購自Fujisawa；環孢靈目前可以商品名Sandimmune購自Novartis以及以商品名Gengraf購自Abbott；諸如黴酚酸嗎啉乙酯及黴酚酸之IMPDH抑制劑目前可以商品名Cellcept購自Roche以及以商品名Myfortic購自Novartis；硫唑嘌呤目前可以商品名Imuran購自Glaxo Smith Kline；以及抗體目前可以商品名Orthoclone購自Ortho Biotech，以商品名Simulect (巴利昔單抗(basiliximab))購自Novartis，以及以商品名Zenapax (達利珠單抗(daclizumab))購自Roche；及鳥苷酸環化酶-C受體促效劑或腸促泌素，例如利那洛肽(linaclotide)，其以商品名Linzess出售。

此等各種藥劑可根據其標準或常用劑量使用，如可商購之藥物形式所附帶之處方資訊(亦參見醫師案頭參考(Physician's Desk Reference)之2006版中的處方資訊)中所指定，其揭示內容係以引用之方式併入本文中。

IV. 製造化合物之方法所揭示之化合物可藉由如一般熟習此項技術者所理解之任何適合方法來製備。本發明化合物之三環核部分之組裝的綜述提供於以下流程1中。

流程 1 ：三環核之構造 流程2提供合成本文所揭示之RIP1K抑制性化合物之方法的另一綜述。

流程 2 ： 用於形成三環之通用方法 流程3提供用於使本文中所述之三環中間物官能化之方法的綜述。此類方法可用於引入本文所述之R ¹部分、B環及R ³、L及W基團。

流程 3 ： 用於使三環核官能化之方法之綜述 下文參考實例中之特定化合物提供一種例示性適合方法，闡述於流程4中。此實例提供用於將三環核分子(如流程1中所闡述製備)連接至式I中所闡述之B環的通用方法。

流程 4 ：醯胺形成之通用方法 參考流程4，使胺/胺鹽酸鹽(1當量)、芳基/雜芳基酸/鹽(1.2當量)及HATU (1.3至1.4當量)於無水DMF (0.3至0.8 mL/0.1 mmol)中之攪拌混合物真空脫氣且用氬氣回充。在三個脫氣循環之後，在0℃或室溫下將 i-Pr ₂NEt (4至7當量)添加至以上攪拌混合物中，且攪拌直至胺消耗。將反應溶液在諸如以下方法中之一者中處理： a)在用冰水稀釋之後，用EtOAc或CH ₂Cl ₂進行通常的萃取處理； b)反應溶液濃度至乾燥之後，進行通常的處理；或 c)用冰水稀釋粗濃縮物，音波處理，使漿液升溫至室溫，且過濾，在抽吸乾燥後獲得灰色/深色粗固體。藉由正相矽膠或逆相層析自處理方法中之任一者純化粗物質，得到各別醯胺化合物。(產率：31-82%)。

參考流程1、2、3及4，變數X、Y ¹、Y ²、Y ³及Z係如上文所述；P為如熟習此項技術者已知且如本文進一步例示之保護基。R為熟習此項技術者已知之任何適合取代基中之一或多者，諸如本文所述之R ¹部分或其前驅體。

流程5描述用於鹵化某些中間化合物以產生本文所述之RIP1K抑制劑之方法。

流程 5 ：用於氯化 5,6- 二氫 -4 H- 苯并 [ f] 咪唑并 [1,2- a] 氮呯核之咪唑環之通用方法 . 參考流程5，將5,6-二氫-4 H-苯并[ f]咪唑并[1,2- a]氮呯核(0.1 mmol)、 N-氯代丁二醯亞胺(0.11 mmol)及無水乙腈((1 mL/0.1 mmol)之混合物在50℃下攪拌隔夜，用水稀釋且過濾。在乾燥後將漏斗上之固體溶解於CH ₂Cl ₂中，且裝載至矽膠管柱上。進行急驟矽膠管柱層析純化，分別得到經二氯取代之化合物(快速溶離)及經單氯取代之化合物(緩慢溶離)。

使用本文所揭示之方法及一般熟習有機合成及醫藥化學技術者已知之方法合成以下化合物。

I-1(±)-5-苯甲基- N-(5,6-二氫-4H-苯并[ f]咪唑并[1,2- a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.94 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.17 (m, 9H), 7.11 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.32 - 5.21 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.22 (td, J= 11.7, 7.6 Hz, 1H)。LCMS：純度95%, MS (m/e) 385 (M+H) ⁺。

I-2(±)- N-(5,6-二氫-4 H-苯并[ f]咪唑并[1,2- a]氮呯-4-基)-4-苯基嘧啶-2-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.44 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.93 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.25 - 8.16 (m, 2H), 7.81 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 3H), 7.44 - 7.29 (m, 4H), 7.23 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 5.22 (dt, J= 10.2, 7.7 Hz, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 2.74 (ddd, J= 14.0, 6.7, 2.0 Hz, 1H), 2.64 (td, J= 13.1, 7.4 Hz, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 1H)。LCMS：純度99%, MS (m/e) 382 (M+H) ⁺。

I-6(±)-1-(2,6-二氯苯甲基)- N-(5,6-二氫-4 H-苯并[ f]咪唑并[1,2-a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-5-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.69 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 6H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.17 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 6.15 (app q, J= 17.7 Hz, 2H), 5.10 (dt, J= 10.4, 7.6 Hz, 1H), 3.02 (tt, J= 12.6, 7.2 Hz, 1H), 2.82 - 2.58 (m, 2H), 2.28 - 2.16 (m, 1H)。LCMS：純度98%, MS (m/e) 454 (M+H) ⁺。

I-7(±)-1-(2,6-二氯苯甲基)- N-(5,6-二氫-4H-苯并[ f]咪唑并[1,2-a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.44 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.46 - 7.27 (m, 7H), 7.20 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.15 (dt, J= 10.5, 7.7 Hz, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 2.17 (app td, J= 11.1, 7.2 Hz, 1H)。LCMS：純度98%, MS (m/e) 454 (M+H) ⁺。

I-9(±)-5-苯甲基- N-(5,6-二氫-4 H-苯并[ f]咪唑并[1,2- a]氮呯-4-基)異㗁唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.10 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 8H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.19 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 6.33 (t, J= 0.8 Hz, 1H), 5.06 (dt, J= 10.3, 7.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 2.97 (tdd, J= 12.7, 7.8, 6.8 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J= 14.0, 6.8, 1.8 Hz, 1H), 2.60 (td, J= 13.2, 7.5 Hz, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H)。LCMS：純度98%, MS (m/e) 385 (M+H) ⁺。

I-14(±)- N-(5,6-二氫-4 H-苯并[ f]咪唑并[1,2- a]氮呯-4-基)-1-(2-氟苯甲基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 LCMS：純度98%, MS (m/e) 403(M+H) ⁺。

I-19(±)-5-(2,6-二氯苯甲基)- N-(5,6-二氫-4 H-苯并[ f]咪唑并[1,2- a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.03 (br s, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 6H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.14 (dt, J= 10.7, 8.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.87 - 2.71 (m, 2H), 2.57 (app td, J= 13.2, 7.3 Hz, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H)。LCMS：純度98%, MS (m/e) 454 (M+H) ⁺。

I-27(±)-1-(2,6-二氯苯甲基)- N-(6,7-二氫苯并[b]吡咯并[1,2- d][1,4]㗁氮呯-7-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.93 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.16 (m, 8H), 7.00 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J= 2.3 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 5.62 (ddd, J= 9.1, 6.7, 6.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J= 10.8, 6.0 Hz, 1H), 4.35 (dd, J= 10.8, 6.8 Hz, 1H)。LCMS：純度99%, MS (m/e) 455 (M+H) ⁺。

I-29(±)-1-(2,6-二氯苯甲基)- N-(4,5-二氫咪唑并[1,2- d]吡咯并[2,1- b][1,3,4]噻二氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.38 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.43 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (dd, J= 8.9, 7.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 3.2, 1.7 Hz, 1H), 6.52 (dd, J= 4.0, 1.7 Hz, 1H), 6.31 (dd, J= 4.0, 3.2 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.22 (ddd, J= 10.2, 7.9, 6.7 Hz, 1H), 3.97 (dd, J= 11.4, 6.7 Hz, 1H), 2.76 (dd, J= 11.4, 10.2 Hz, 1H)。LCMS：純度99%, MS (m/e) 461 (M+H) ⁺。

I-34(±)-5-苯甲基- N-(6,7-二氫苯并[ b]吡咯并[1,2- d][1,4]㗁氮呯-7-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.86 (s, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.18 (m, 8H), 7.02 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 6.33 - 6.26 (app m, 2H), 5.58 (dt, J= 8.9, 6.4 Hz, 1H), 4.65 (dd, J= 10.9, 6.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, J= 10.9, 6.9 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H)。LCMS：純度96%, MS (m/e) 386 (M+H) ⁺。

I-35(±)-1-(2,6-二氯苯甲基)- N-(2-甲基-5,6-二氫-4 H-苯并[ f]咪唑并[1,2-a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.41 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.20 (m, 7H), 6.90 (q, J= 1.0 Hz, 1H), 5.71 (app s, 2H), 5.09 (dt, J= 10.4, 7.6 Hz, 1H), 3.03 (tt, J= 12.6, 7.3 Hz, 1H), 2.72 - 2.54 (m, 2H), 2.30 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 1H)。LCMS：純度95%, MS (m/e) 468 (M+H) ⁺。

I-36(±)-1-(2,6-二氯苯甲基)- N-(1-側氧基-2,4,5,6-四氫-1 H-苯并[ f][1,2,4]三唑并[4,3- a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.53 (s, 1H), 7.58 (dd, J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.34 (m, 7H), 5.79 (s, 2H), 4.89 (dd, J= 10.3, 8.0 Hz, 1H), 2.89 - 2.68 (m, 2H), 2.66 - 2.51 (m, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 1H)。純度95%, MS (m/e) 471 (M+H) ⁺。

I-37(±)- N-(6,7-二氫苯并[ b]吡咯并[1,2- d][1,4]㗁氮呯-7-基)-5-(4-氟苯甲基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 13.40 (br s, 1H), 7.50 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 3H), 7.17 (dd, J= 8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.02 (dd, J= 2.9, 1.7 Hz, 1H), 6.91 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 6.32 - 6.23 (m, 2H), 5.55 (dt, J= 9.0, 6.4 Hz, 1H), 4.63 (dd, J= 10.9, 6.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, J= 10.9, 6.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H)。 ¹⁹F NMR (376 MHz, 氯仿- d) δ -115.74。純度98%, MS (m/e) 404 (M+H) ⁺。

I-38(±)- N-(6,7-二氫苯并[ b]吡咯并[1,2- d][1,4]㗁氮呯-7-基)-1-(2-氟苯甲基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.06 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 3H), 7.23 - 7.06 (m, 2H), 7.01 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 6.29 (app d, J= 2.4 Hz, 2H), 5.63 (ddd, J= 9.1, 6.9, 6.0 Hz, 1H), 5.41 (app d, J= 1.2 Hz, 2H), 4.68 (dd, J= 10.8, 6.0 Hz, 1H), 4.35 (dd, J= 10.8, 6.9 Hz, 1H)。 ¹⁹F NMR (376 MHz, 氯仿- d) δ -118.06 - -118.09 (m)。純度97%, MS (m/e) 404 (M+H) ⁺。

I-39(±)-5-苯甲基- N-(9-((4-(吡啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)-5,6-二氫-4 H-苯并[ f]咪唑并[1,2- a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.10 - 8.06 (m, 2H), 7.47 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.33 - 7.19 (m, 5H), 7.03 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 2H), 5.03 (dd, J= 10.6, 7.5 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.62 (app q, J= 17.3 Hz, 2H), 3.41 (app t, J= 5.2 Hz, 4H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.62 (m, 1H), 2.59 (app t, J= 5.2 Hz, 4H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.37 - 2.32 9 (m, 1H)。純度96%, MS (m/e) 560 (M+H) ⁺。

I-40(±)-5-苯甲基- N-(1-甲基-5,6-二氫-4 H-苯并[ f]咪唑并[1,2- a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.17 (m, 5H), 6.77 (q, J= 1.0 Hz, 1H), 4.88 (dd, J= 11.2, 7.5 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.73 (dd, J= 13.4, 6.2 Hz, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 2.22 (d, J= 1.1 Hz, 3H)。純度95%, MS (m/e) 399 (M+H) ⁺。

I-44(±)-1-(2,6-二氯苯甲基)- N-(1-甲基-5,6-二氫-4 H-苯并[ f]咪唑并[1,2-a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.49 - 8.42 (app m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 6H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.85 (t, J= 1.1 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.06 - 4.95 (m, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.48 - 2.44 (m, 1H), 2.23 (d, J= 1.1 Hz, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 1H)。純度92%, MS (m/e) 468 (M+H) ⁺。

I-45(±)-5-苯甲基- N-(4,5-二氫咪唑并[1,2-d]吡咯并[2,1- b][1,3,4]噻二氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.09 (s, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 6H), 7.18 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 3.3, 1.7 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.50 (dd, J= 4.0, 1.7 Hz, 1H), 6.31 (dd, J= 4.0, 3.2 Hz, 1H), 5.29 (q, J= 9.1 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.74 (dd, J= 11.3, 6.7 Hz, 1H), 2.80 (t, J= 11.2 Hz, 1H)。純度96%, MS (m/e) 392 (M+H) ⁺。

I-47(±)-1-(2,6-二氯苯甲基)- N-(9-((4-(吡啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)-5,6-二氫-4 H-苯并[f]咪唑并[1,2-a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.44 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.28 - 8.21 (m, 2H), 7.93 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 8.0, 0.9 Hz, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 4H), 7.19 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 2H), 5.70 (s, 2H), 5.15 (dt, J= 10.5, 7.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 4H), 3.07 - 2.92 (m, 1H), 2.68 (dd, J= 13.9, 6.4 Hz, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 5H), 2.12 - 2.08 (m, 1H)。純度97%, MS (m/e) 629 (M+H) ⁺。

(±)-5-苯甲基- N-(1-側氧基-5,6-二氫-1 H,4 H-苯并[ f][1,2,4]㗁二唑并[4,3-a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 7.58 (dd, J= 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 3H), 7.36 - 7.16 (m, 5H), 4.94 (dd, J= 10.4, 8.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 2.91 - 2.84 (m, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.48 - 2.32 (m, 1H)。純度93%, MS (m/e) 403 (M+H) ⁺。

I-51(±)- N-(5,6-二氫-4 H-苯并[ f]咪唑并[1,2- a]氮呯-4-基)-4-苯氧基吡啶甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.21 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.46 (dd, J= 5.6, 0.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.18 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 6.93 (dd, J= 5.6, 2.5 Hz, 1H), 5.07 (dt, J= 10.5, 7.7 Hz, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 1H)。純度94%, MS (m/e) 397 (M+H) ⁺。

I-52(±)- N-(1-側氧基-5,6-二氫-1 H,4 H-苯并[ f][1,2,4]㗁二唑并[4,3- a]氮呯-4-基)-4-苯氧基吡啶甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.53 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 5H), 7.24 (app dt, J= 14.9, 1.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.95 (dd, J= 5.6, 2.5 Hz, 1H), 5.10 (dt, J= 9.8, 8.3 Hz, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 2H), 2.80 - 2.56 (m, 1H), 2.33 - 2.12 (m, 1H)。純度95%, MS (m/e) 415 (M+H) ⁺。

I-54(±)- N-(6,7-二氫苯并[ b]吡咯并[1,2- d][1,4]㗁氮呯-7-基)-4-苯氧基吡啶甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.38 - 8.29 (m, 2H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.29 - 7.18 (m, 4H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 7.00 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 5.6, 2.5 Hz, 1H), 6.32 - 6.25 (m, 2H), 5.54 (ddd, J= 9.2, 7.3, 6.1 Hz, 1H), 4.67 (dd, J= 10.7, 6.1 Hz, 1H), 4.35 (dd, J= 10.7, 7.3 Hz, 1H)。純度99%, MS (m/e) 398 (M+H) ⁺。

I-55(±)-5-苯甲基- N-(9-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫-4 H-苯并[ f]咪唑并[1,2- a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 7.49 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 3H), 7.34 - 7.19 (m, 5H), 7.03 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 5.02 (dd, J= 10.7, 7.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.52 -2.48 (m, 1H), 2.38 - 2.34 (m, 1H), 1.55 (s, 6H)。純度96%, MS (m/e) 467 (M+H) ⁺。

I-56(±)- N-(9-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫-4 H-苯并[ f]咪唑并[1,2- a]氮呯-4-基)-4-苯氧基吡啶甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.49 (dd, J= 5.6, 0.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 7H), 7.29 (ddt, J= 7.9, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 5.02 (dd, J= 10.3, 7.3 Hz, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 2H), 2.60 - 2.48 (m, 1H), 2.39 - 2.26 (m, 1H), 1.55 (s, 6H)。純度97%, MS (m/e) 479 (M+H) ⁺。

I-57(±)-5-苯甲基- N-(5,6-二氫-4H-苯并[ f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.84 (s, 1H), 7.70 - 7.38 (m, 4H), 7.38 - 7.08 (m, 5H), 5.13 (dd, J= 10.6, 7.9 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H)。純度90%, MS (m/e) 386 (M+H) ⁺。

I-58(±)-1-(2,6-二氯苯甲基)- N-(5,6-二氫-4 H-苯并[ f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.83 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 6H), 7.47 - 7.35 (m, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.13 (dd, J= 10.5, 7.9 Hz, 1H), 2.85 (ddd, J= 13.6, 5.9, 2.2 Hz, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.49 - 2.36 (m, 1H)。純度91%, MS (m/e) 455 (M+H) ⁺。

I-59(±)- N-(5,6-二氫-4 H-苯并[ f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮呯-4-基)-4-苯氧基吡啶甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.84 (s, 1H), 8.50 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.41 (m, 7H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.07 (dd, J= 5.6, 2.6 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 10.3, 7.9 Hz, 1H), 2.86 (ddd, J= 13.5, 6.2, 2.3 Hz, 1H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.49 - 2.36 (m, 1H)。純度90%, MS (m/e) 398 (M+H) ⁺。

I-60(±)-1-(2,6-二氯苯甲基)- N-(2-甲基-1-側氧基-2,4,5,6-四氫-1 H-苯并[ f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.96 (s, 1H), 7.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.60 (dt, J= 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.25 (m, 6H), 5.70 (s, 2H), 5.08 (dt, J= 10.2, 8.1 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.90 - 2.75 (m, 1H), 2.74 - 2.71 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 1H)。純度96%, MS (m/e) 485 (M+H) ⁺。

I-61(±)- N-(9-(3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基)-5,6-二氫-4 H-苯并[ f]咪唑并[1,2- a]氮呯-4-基)-1-(2,6-二氯苯甲基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.41 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 8.0, 0.9 Hz, 2H), 7.31 (dd, J= 8.9, 7.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 7.11 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J= 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.14 (dt, J= 10.4, 7.7 Hz, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 4H), 3.19 (dd, J= 7.0, 4.6 Hz, 4H), 3.02 - 2.87 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.48 (td, J= 13.3, 7.4 Hz, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 4H), 1.59 - 1.51 (m, 4H)。純度99%, MS (m/e) 607 (M+H) ⁺。

I-62(±)- N-(9-(3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基)-5,6-二氫-4 H-苯并[ f]咪唑并[1,2-a]氮呯-4-基)-4-苯氧基吡啶甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.19 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J= 5.6, 0.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.15 (dd, J= 15.9, 1.4 Hz, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 6.93 (dd, J= 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J= 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 5.09 (dt, J= 10.5, 7.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 4H), 3.23 - 3.14 (m, 4H), 2.97 - 2.79 (m, 1H), 2.64 - 2.41 (m, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 4H), 1.57 - 1.53 (m, 4H)。純度99%, MS (m/e) 550 (M+H) ⁺。

I-63(±)-1-苯甲基- N-(5,6-二氫-4 H-苯并[ f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.40 (s, 1H), 8.37 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 7H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.30 (dt, J= 10.4, 8.1 Hz, 1H), 3.10 - 2.93 (m, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 1H), 2.67 - 2.47 (m, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 1H)。純度98%, MS (m/e) 386 (M+H) ⁺。

I-64(±)- N-(9-(3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基)-5,6-二氫-4 H-苯并[ f]咪唑并[1,2-a]氮呯-4-基)-5-苯甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.02 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.17 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.31 - 5.17 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 5H), 3.24 - 3.17 (m, 5H), 2.74 - 2.55 (m, 2H), 2.50 - 2.37 (m, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.74 - 1.69 (m, 4H), 1.56 - 1.52 (m, 4H)。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 7.41 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 6H), 7.05 - 6.95 (m, 3H), 5.05 (dd, J= 10.4, 7.1 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 4H), 3.28 - 3.20 (m, 4H), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 2.49 - 2.36 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 4H), 1.60 - 1.53 (m, 4H)。純度99%, MS (m/e) 538 (M+H) ⁺。

I-65(±)-5-苯甲基- N-(1-側氧基-9-(3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基)-5,6-二氫-1 H,4 H-苯并[ f][1,2,4]㗁二唑并[4,3-a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.13 (br s, 1H), 7.61 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 5H), 7.15 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.13 (q, J= 9.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 4H), 3.20 (app dd, J= 7.3, 4.6 Hz, 4H), 2.76 - 2.59 (m, 3H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 4H), 1.57 - 1.52 (m, 4H)。純度94%, MS (m/e) 556 (M+H) ⁺。

I-66(±)-5-苯甲基- N-(4,5-二氫咪唑并[1,2-a]喹啉-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 7.77 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.17 (m, 6H), 7.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.54 (dd, J= 9.2, 6.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.35 - 2.87 (app m, 2H)。純度95%, MS (m/e) 371 (M+H) ⁺。

I-67(±)- N-(4,5-二氫咪唑并[1,2-a]喹啉-4-基)-4-苯氧基吡啶甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ8.43 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.23 (td, J= 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 7.09 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 5.6, 2.6 Hz, 1H), 5.48 (dd, J= 9.2, 6.1 Hz, 1H), 3.38 - 3.24 (app m, 2H)。純度96%, MS (m/e) 383 (M+H) ⁺。

I-68(±)-5-苯甲基- N-(9-(3-羥基-3-甲基丁基)-5,6-二氫-4 H-苯并[ f]咪唑并[1,2-a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ7.97 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.26 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 4H), 7.17 - 7.14 (m, 2H), 7.11 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.28 - 5.20 (app m, 1H), 4.10 (s,2H), 2.80 - 2.62 (m, 5H), 2.54 -2.45 (m, 1H), 2.22 -2.18 (m, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.31 (s, 6H)。純度93%, MS (m/e) 471 (M+H) ⁺。

I-72(±)-5-苯甲基- N-(9-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫-4 H-苯并[ f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮呯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.86 (s, 1H), 7.63 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.36 - 7.20 (m, 5H), 5.15 (dd, J= 10.5, 7.9 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 1H), 1.56 (s, 6H)。純度98%, MS (m/e) 468 (M+H) ⁺。

I-77(±)- N-(9-(3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基)-5,6-二氫-4 H-苯并[ f]咪唑并[1,2-a]氮呯-4-基)-1-苯甲基-1 H-吡唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.11 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 4H), 7.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 3H), 7.15 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.32 (app q, J= 17.3 Hz, 2H), 5.17 (dt, J= 10.5, 7.8 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 4H), 3.24 - 3.17 (m, 4H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.43 - 2.45 (app m, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.75 - 1.68 (m, 4H), 1.60 - 1.53 (m, 4H)。純度95%, MS (m/e) 537 (M+H) ⁺。

I-82( S)-5-苯甲基- N-(9-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫-4 H-苯并[ f]咪唑并[1,2- a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 7.50 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 3H), 7.35 - 7.21 (m, 5H), 7.05 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 5.04 (dd, J= 10.7, 7.5 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 1.56 (s, 6H)。純度97%, MS (m/e) 467 (M+H) ⁺。

I-83( S)- N-(9-(3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基)-5,6-二氫-4 H-苯并[ f]咪唑并[1,2- a]氮呯-4-基)-5-苯甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 7.41 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 6H), 7.03 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 5.12 - 5.01 (app m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 4H), 3.27 - 3.20 (m, 4H), 2.75 - 2.55 (m, 2H), 2.55 - 2.36 (m, 1H), 2.36 - 2.17 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 4H), 1.65 - 1.49 (m, 4H)。純度95%, MS (m/e) 538 (M+H) ⁺。

I-84(±)- N-(9-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-5,6-二氫-4 H-苯并[ f]咪唑并[1,2- a]氮呯-4-基)-5-苯甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 7.39 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 6H), 7.02 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.49 (dd, J= 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.05 (dd, J= 10.5, 7.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.75 - 3.57 (m, 8H), 2.72 - 2.53 (m, 2H), 2.52 - 2.33 (m, 1H), 2.34 - 2.17 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 4H)。純度97%, MS (m/e) 510 (M+H) ⁺。

I-85(±)- N-(9-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-5,6-二氫-4 H-苯并[ f]咪唑并[1,2- a]氮呯-4-基)-1-苯甲基-1 H-吡唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 7.70 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 6H), 7.12 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.09 (dd, J= 10.3, 7.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 8H), 2.72 - 2.55 (m, 2H), 2.50 - 2.38 (m, 1H), 2.38 - 2.22 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 4H)。純度96%, MS (m/e) 509 (M+H) ⁺。

I-86( S)- N-(9-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-5,6-二氫-4 H-苯并[ f]咪唑并[1,2- a]氮呯-4-基)-5-苯甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 7.38 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 6H), 7.02 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.49 (dd, J= 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.05 (dd, J= 10.5, 7.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 8H), 2.71 - 2.53 (m, 2H), 2.52 - 2.34 (m, 1H), 2.33 - 2.15 (m, 1H), 1.84 (app t, J= 5.3 Hz, 4H)。純度96%, MS (m/e) 510 (M+H) ⁺。

( R)- N-(9-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-4,5-二氫苯并[ b]咪唑并[1,2- d][1,4]㗁氮呯-4-基)-5-苯甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 7.50 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 5H), 7.14 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.48 (dd, J= 8.7, 2.7 Hz, 1H), 5.48 (dd, J= 9.5, 7.0 Hz, 1H), 4.60 (dd, J= 10.6, 7.0 Hz, 1H), 4.38 (dd, J= 10.5, 9.5 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 8H), 1.88 - 1.80 (m, 4H)。純度98%, MS (m/e) 512 (M+H) ⁺。

I-88( R)- N-(9-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-4,5-二氫苯并[ b]咪唑并[1,2- d][1,4]㗁氮呯-4-基)-4-苯氧基吡啶甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.18 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.19 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.96 (dd, J= 5.6, 2.5 Hz, 1H), 6.38 (app dd, J= 6.7, 2.7 Hz, 2H), 5.43 (dt, J= 9.8, 7.2 Hz, 1H), 4.84 (dd, J= 10.1, 7.0 Hz, 1H), 4.25 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 8H), 1.34 - 1.20 (m, 4H)。純度97%, MS (m/e) 524 (M+H) ⁺。

I-89( R)-5-苯甲基- N-(9-(吡啶-2-基乙炔基)-4,5-二氫苯并[ b]咪唑并[1,2- d][1,4]㗁氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.72 (dd, J= 2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J= 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.99 (dt, J= 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J= 7.9, 5.0, 0.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 6H), 7.13 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 5.60 (dd, J= 8.8, 6.1 Hz, 1H), 4.70 (dd, J= 11.0, 6.1 Hz, 1H), 4.54 (dd, J= 11.0, 8.9 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H)。純度96%, MS (m/e) 488 (M+H) ⁺。

I-90(±)-5-苯甲基- N-(9-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[ b]咪唑并[1,2- d][1,4]㗁氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 7.67 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 6H), 7.11 (s, 1H), 5.61 - 5.51 (app m, 1H), 4.67 (app t, J= 8.3 Hz, 1H), 4.50 (app t, J= 10.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 1.56 (s, 6H)。純度92%, MS (m/e) 469 (M+H) ⁺。

I-93(±)-4-(4-氟苯甲基)- N-(9-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫-4 H-苯并[ f]咪唑并[1,2- a]氮呯-4-基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 二氯甲烷- d ₂ ) δ 8.31 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.89 (q, J= 0.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.25 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.13 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 4.87 (dt, J= 10.5, 7.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.04 - 2.85 (m, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.59 (s, 6H)。 ¹⁹F NMR (376 MHz, 二氯甲烷- d ₂ ) δ-117.81 - -117.88 (ddd, J= 14.2, 8.9, 5.4 Hz)。純度92%, MS (m/e) 484 (M+H) ⁺。

對映異構物之層析分離 ：對於本文中一般熟習有機合成技術者，本文所揭示之化合物可以如本文中所教示的外消旋或對映異構性增濃形式合成。如一般熟習此項技術者已知，本文所揭示之化合物之外消旋混合物可使用以下對掌性層析程序及其調整分離成其組成性對映異構體。

I-4( S)-5-苯甲基- N-(5,6-二氫-4H-苯并[ f]咪唑并[1,2- a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及 I-5( R)-5-苯甲基- N-(5,6-二氫-4H-苯并[ f]咪唑并[1,2- a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 (±)-5-苯甲基- N-(5,6-二氫-4H-苯并[ f]咪唑并[1,2- a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺之對掌性分離係在裝配有Chiracel AD-H，10微米，10 × 250 mm管柱之Thar SFC儀器上進行。移動相為18%甲醇(0.1% DEA)及82% CO ₂，總流速為12 mL/分鐘。對映異構體分離之總溶離時間為14.3分鐘。在樣本濃度為11 mg/mL(在甲醇中)下，使用疊加注射法，伴隨4.8分鐘之循環時間及0.3分鐘之間隔進行總共六十一次50 μL注射。藉由監測214 nm下之UV吸附收集樣本。峰-1 (快速溶離峰)對應於( S)-5-苯甲基- N-(5,6-二氫-4H-苯并[ f]咪唑并[1,2- a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺，而峰-2 (緩慢溶離峰)對應於( R)-5-苯甲基- N-(5,6-二氫-4H-苯并[ f]咪唑并[1,2- a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺。將濃縮各對映異構體之混合溶離份之後獲得之固體溶解於5% MeOH/EtOAc中且通過經EtOAc調節之矽膠。將濾液濃縮物溶解於乙腈/水中且凍乾。對映異構體增濃係在同一儀器上藉由分析方法量測，使用Chiralcel-IA-H，5微米，4.6 × 250 mm，伴隨20%甲醇(0.1% DEA) 80% CO ₂作為移動相，以3.0 mL/分鐘之流速溶離，利用濃度為1 mg/mL之15 μL注射液，偵測器UV波長為214 nm。 I-4( S)-5-苯甲基- N-(5,6-二氫-4H-苯并[ f]咪唑并[1,2- a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(白色固體)。98.5% ee。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.60 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.34 (m, 3H), 7.28 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 4H), 7.10 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.30 (q, J= 9.5 Hz, 1H), 4.16 (app q, J= 16.1 Hz, 2H), 2.84 - 2.65 (m, 2H), 2.57 - 2.49 (m, 1H), 2.28 (td, J= 11.4, 10.9, 7.0 Hz, 1H)。LCMS：純度99%, MS (m/e) 385 (M+H) ⁺。 I-5( R)-5-苯甲基- N-(5,6-二氫-4H-苯并[ f]咪唑并[1,2- a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(白色固體)。98.8% ee。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.59 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 3H), 7.30 - 7.21 (m, 5H), 7.10 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.36 - 5.15 (m, 1H), 4.16 (app q, J= 16.0 Hz, 2H), 2.88 - 2.63 (m, 2H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.27 (td, J= 11.4, 11.0, 7.0 Hz, 1H)。LCMS：純度99%, MS (m/e) 385 (M+H) ⁺。

I-12( R)-1-(2,6-二氯苯甲基)- N-(5,6-二氫-4H-苯并[ f]咪唑并[1,2-a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及 I-13( S)-1-(2,6-二氯苯甲基)- N-(5,6-二氫-4H-苯并[ f]咪唑并[1,2-a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯 (±)-1-(2,6-二氯苯甲基)- N-(5,6-二氫-4H-苯并[ f]咪唑并[1,2-a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺之對掌性分離係在裝配有Chiralcel OJ-H，10微米，10 × 250 mm管柱之Thar SFC儀器上進行。移動相為27%異丙醇(0.1% DEA)及73% CO ₂，總流速為10.0 mL/分鐘。對映異構體分離之總溶離時間為12分鐘。在樣本濃度為25 mg/mL(在甲醇中)下，使用疊加注射法，伴隨五分鐘之循環時間及0.25分鐘之間隔進行總共六十一次40 μL注射。藉由監測214 nm下之UV吸附收集樣本。峰-1 (快速溶離峰)對應於( R)-1-(2,6-二氯苯甲基)- N-(5,6-二氫-4H-苯并[ f]咪唑并[1,2-a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺，而峰-2 (緩慢溶離峰)對應於( S)-1-(2,6-二氯苯甲基)- N-(5,6-二氫-4H-苯并[ f]咪唑并[1,2-a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺。將濃縮各對映異構體之混合溶離份之後獲得之固體溶解於EtOAc中且通過經EtOAc調節之矽膠。使溶解於乙腈/水中之濾液之濃縮物經歷凍乾製程。對映異構體增濃係在同一儀器上藉由分析方法量測，使用Chiralcel-OJ-H，5微米，4.6 × 250 mm，伴隨27%異丙醇(0.1% DEA) 73% CO ₂作為移動相，以3.0 mL/分鐘之流速溶離，利用濃度為1 mg/mL之10 μL注射液，偵測器UV波長為214 nm。 I-12 ：( R)-1-(2,6-二氯苯甲基)- N-(5,6-二氫-4H-苯并[ f]咪唑并[1,2-a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(白色固體)。98.9% ee。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.45 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.46 - 7.26 (m, 7H), 7.20 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.14 (q, J= 8.3 Hz, 1H), 3.11 - 2.96 (m, 1H), 2.70 (dd, J= 13.7, 6.5 Hz, 1H), 2.60 (td, J= 13.2, 7.4 Hz, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H)。LCMS：純度99%, MS (m/e) 454 (M+H) ⁺。 I-13：( S)-1-(2,6-二氯苯甲基)- N-(5,6-二氫-4H-苯并[ f]咪唑并[1,2-a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(白色固體)。99.6% ee。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.47 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 7.19 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.15 (dt, J= 10.5, 7.7 Hz, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.75 - 2.53 (m, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 1H)。LCMS：純度99%, MS (m/e) 454 (M+H) ⁺。

I-91( S)-5-苯甲基- N-(9-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[ b]咪唑并[1,2- d][1,4]㗁氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及 I-92( R)-5-苯甲基- N-(9-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[ b]咪唑并[1,2- d][1,4]㗁氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺在裝配有Chiralcel OJ-H，10微米，10 × 250 mm管柱之Thar SFC儀器上進行對掌性分離。移動相為18%甲醇(0.1% DEA)及82% CO ₂，總流速為10.0 mL/分鐘。對映異構體分離之總溶離時間為11.3分鐘。在樣本濃度為17 mg/mL(在甲醇中)下，使用疊加注射法，伴隨2.9分鐘之循環時間及0.3分鐘之間隔進行總共四十次50 μL注射。藉由監測214 nm下之UV吸附收集樣本。峰-1 (快速溶離峰)對應於( S)-5-苯甲基- N-(9-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[ b]咪唑并[1,2- d][1,4]㗁氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺，而峰-2 (緩慢溶離峰)對應於( R)-5-苯甲基- N-(9-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[ b]咪唑并[1,2- d][1,4]㗁氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺。濃縮溶解於少量乙腈中之各對映異構體之混合溶離份之後獲得固體且用水稀釋。抽吸過濾沈澱懸浮液，且由此乾燥所收集之固體，得到各別化合物。對映異構體增濃係在同一儀器上藉由分析方法量測，使用Chiralcel-OJ-H，5微米，4.6 × 250 mm，伴隨18%甲醇(0.1% DEA) 82% CO ₂作為移動相，以3.0 mL/分鐘之流速溶離，利用濃度為1 mg/mL之10 μL注射液，偵測器UV波長為214 nm。 I-91 ：( S)-5-苯甲基- N-(9-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[ b]咪唑并[1,2- d][1,4]㗁氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(白色固體)。99.7% ee。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 7.67 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 6H), 7.10 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 5.56 (dd, J= 9.0, 6.2 Hz, 1H), 4.67 (dd, J= 11.0, 6.2 Hz, 1H), 4.49 (dd, J= 10.9, 9.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 1.56 (s, 6H)。純度99%, MS (m/e) 469 (M+H) ⁺。 I-92 ：( R)-5-苯甲基- N-(9-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[ b]咪唑并[1,2- d][1,4]㗁氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(白色固體)。99.7% ee。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 7.67 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 6H), 7.11 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 5.56 (dd, J= 9.0, 6.2 Hz, 1H), 4.67 (dd, J= 11.0, 6.2 Hz, 1H), 4.50 (dd, J= 10.9, 9.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 1.56 (s, 6H)。純度95%, MS (m/e) 469 (M+H) ⁺。

I-60 ：(±)-1-(2,6-二氯苯甲基)- N-(2-甲基-1-側氧基-2,4,5,6-四氫-1 H-苯并[ f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺在氮氣下在室溫下將碘甲烷(2.6 µL，6 mg，0.042 mmol)一次性添加至(±)-5-苯甲基- N-(1-側氧基-5,6-二氫-1 H,4 H-苯并[ f][1,2,4]㗁二唑并[4,3-a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(15 mg, 0.032 mmol)及Cs ₂CO ₃(11 mg, 0.033 mmol)於無水DMF (0.2 mL)中之攪拌均質懸浮液中。將反應混合物攪拌1天，用水(1 mL)稀釋且過濾。因此，將抽吸乾燥後收集之固體溶解於CH ₂Cl ₂中，裝載至矽膠管柱上，藉由急驟層析[Combiflash ^®Teledyne RediSep ^®50% EtOAc/己烷調節之矽膠管柱(4 G Gold)。且用50-100% EtOAc/己烷溶劑溶離]純化，且獲得呈白色固體狀之(±)-1-(2,6-二氯苯甲基)- N-(2-甲基-1-側氧基-2,4,5,6-四氫-1 H-苯并[ f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(11 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.96 (s, 1H), 7.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.60 (dt, J= 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.25 (m, 6H), 5.70 (s, 2H), 5.08 (dt, J= 10.2, 8.1 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.90 - 2.75 (m, 1H), 2.74 - 2.71 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 1H)。純度96%, MS (m/e) 485 (M+H) ⁺。

I-70(±)-5-苯甲基- N-(1,2-二氯-5,6-二氫-4 H-苯并[ f]咪唑并[1,2- a]氮呯-4-基)異㗁唑-3-甲醯 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.83 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.20 (m, 9H), 6.32 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 4.99 (dt, J= 10.7, 7.7 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H)。純度97%, MS (m/e) 454 (M+H) ⁺。

I-71(±)-5-苯甲基-N-(1-氯-5,6-二氫-4 H-苯并[ f]咪唑并[1,2- a]氮呯-4-基)異㗁唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.02 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.19 (m, 9H), 7.04 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.95 (dt, J= 10.6, 7.7 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 1H)。純度93%, MS (m/e) 420 (M+H) ⁺。

I-73(±)- N-(1,2-二氯-5,6-二氫-4 H-苯并[ f]咪唑并[1,2- a]氮呯-4-基)-1-(2,6-二氯苯甲基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 6H), 7.41 - 7.29 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.07 (dt, J= 10.6, 7.8 Hz, 1H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.63 - 2.49 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H)。純度95%, MS (m/e) 523 (M+H) ⁺。

I-74(±)- N-(1-氯-5,6-二氫-4 H-苯并[ f]咪唑并[1,2- a]氮呯-4-基)-1-(2,6-二氯苯甲基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.36 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 6H), 7.32 (dd, J= 8.9, 7.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.03 (dt, J= 10.5, 7.8 Hz, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.73 - 2.63 (m, 1H), 2.58 - 2.50 (app m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H)。純度90%, MS (m/e) 489 (M+H) ⁺。

I-80(±)-5-苯甲基- N-(1,2-二氯-5,6-二氫-4 H-苯并[ f]咪唑并[1,2-a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 7.56 - 7.43 (m, 4H), 7.36 - 7.20 (m, 5H), 4.95 - 4.86 (app m, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.70 - 2.49 (m, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 1H)。純度94%, MS (m/e) 454 (M+H) ⁺。

I-81(±)-5-苯甲基- N-(1-氯-5,6-二氫-4 H-苯并[ f]咪唑并[1,2-a]氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 7.58 - 7.41 (m, 4H), 7.38 - 7.18 (m, 5H), 7.03 (s, 1H), 4.89 (app dd, J= 11.2, 7.7 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.81 (dd, J= 13.4, 6.2 Hz, 1H), 2.63 (tt, J= 13.0, 6.8 Hz, 1H), 2.48 (td, J= 13.0, 7.2 Hz, 1H), 2.31 (td, J= 11.7, 7.0 Hz, 1H)。純度93%, MS (m/e) 420 (M+H) ⁺。

I-751-苯甲基-5-羥基- N-((4 R)-1-側氧基-4,5-二氫-1H-苯并[b][1,2,4]㗁二唑并[4,3-d][1,4]㗁氮呯-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.15 (m, 9H), 5.46 (dd, J= 9.5, 7.9 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.65 - 4.48 (m, 2H)。 ¹³C NMR (100 MHz, CD ₃OD) δ 164.6, 158.5, 158.1, 154.9, 150.9, 144.4, 138.2, 131.1, 129.6, 129.6, 128.7, 128.5, 127.3, 127.1, 125.0, 124.2, 75.6, 51.6, 45.8. MS (ESI, m/e) 計算值419.1230; 實測值420 [M+H] ⁺。

I-76( R)-1-苯甲基-5-羥基- N-(9-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[ b]四唑并[1,5- d][1,4]㗁氮呯-4-基)-1 H-吡唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.31 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.13 (m, 8H), 5.91 (dd, J= 6.4, 4.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.56 - 4.39 (m, 2H), 1.57 (s, 6H)。 ¹³C NMR (100 MHz, CD ₃OD) δ 164.3, 155.2, 155.1, 151.3, 144.7, 138.2, 129.6, 128.9, 128.6, 128.5, 127.7, 126.5, 126.3, 123.7, 97.8, 80.7, 72.1, 65.8, 51.5, 47.1, 31.5. MS (ESI, m/e) 計算值485.1812; 實測值486 [M+H] ⁺。

I-3( R)-5-苯甲基- N-(4,5-二氫苯并[ b]四唑并[1,5- d][1,4]㗁氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.31 (dd, J= 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.15 (m, 8H), 5.91 (td, J= 7.2, 3.9 Hz, 1H), 4.50 (dd, J= 12.3, 4.0 Hz, 1H), 4.39 (dd, J= 12.3, 6.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H)。MS (ESI, m/e) 計算值388.1396; 實測值389.0 [M+H] ⁺。

I-8( R)-5-苯甲基- N-(4,5-二氫苯并[ b]四唑并[1,5- d][1,4]㗁氮呯-4-基)異㗁唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.61 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.33 (dd, J= 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.18 (m, 8H), 6.61 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 5.91 (ddd, J= 8.2, 5.7, 3.7 Hz, 1H), 4.58 - 4.36 (m, 2H), 4.23 (s, 2H)。MS (ESI, m/e) 計算值388.1284; 實測值389.0 [M+H] ⁺。

I-10( R)-1-(2,6- 二氯苯甲基 )- N-(4,5- 二氫苯并 [ b] 四唑并 [1,5- d][1,4] 㗁氮呯 -4- 基 )-1 H-1,2,4- 三唑 -5- 甲醯胺 MS (ESI, m/e) 計算值456.0617; 實測值457.0 [M+H] ⁺, 455.0 [M-H] ^-。

I-11( R)-1-(2,6-二氯苯甲基)- N-(4,5-二氫苯并[ b]四唑并[1,5- d][1,4]㗁氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.35 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.31 (dd, J= 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.26 (m, 5H), 5.87 (ddd, J= 8.4, 6.8, 4.0 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.58 - 4.30 (m, 2H)。MS (ESI, m/e) 計算值456.0617; 實測值457.0 [M+H] ⁺, 455.0 [M-H] ^-。

I-20( R)- N-(4,5-二氫苯并[ b]四唑并[1,5- d][1,4]㗁氮呯-4-基)-1-(2,6-二甲基苯甲基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.33 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.31 (dd, J= 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J= 8.1, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J= 8.2, 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 5.87 (ddd, J= 8.3, 6.9, 4.1 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.49 (dd, J= 12.3, 4.1 Hz, 1H), 4.37 (dd, J= 12.3, 6.9 Hz, 1H), 2.35 (s, 6H)。MS (ESI, m/e) 計算值416.1709; 實測值417.1 [M+H] ⁺, 415.1 [M-H] ^-。

I-21( R)- N-(4,5-二氫苯并[ b]四唑并[1,5- d][1,4]㗁氮呯-4-基)-1-(2-氟苯甲基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.37 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.31 (dd, J= 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.29 (m, 5H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 5.90 (ddd, J= 8.4, 6.7, 4.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.50 (dd, J= 12.3, 4.0 Hz, 1H), 4.38 (dd, J= 12.3, 6.7 Hz, 1H)。MS (ESI, m/e) 計算值406.1302; 實測值407.0 [M+H] ⁺, 405.0 [M-H] ^-。

I-41 5- 苯甲基 - N-((4 R)-1- 側氧基 -4,5- 二氫 -1 H- 苯并 [ b][1,2,4] 㗁二唑并 [4,3- d][1,4] 㗁氮呯 -4- 基 )-1 H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.23 (br s, 1H), 7.73 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (td, J= 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.26 (dt, J= 8.1, 1.8 Hz, 3H), 5.46 - 5.33 (m, 1H), 4.83 - 4.71 (m, 1H), 4.54 (dd, J= 10.5, 8.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H)。MS (ESI, m/e) 計算值404.1233; 實測值405.0 [M+H] ⁺, 403.0 [M-H] ^-。

I-42 1-(2,6- 二氯苯甲基 )- N-((4 R)-1- 側氧基 -4,5- 二氫 -1 H- 苯并 [ b][1,2,4] 㗁二唑并 [4,3- d][1,4] 㗁氮呯 -4- 基 )-1 H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.25 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.42 (td, J= 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.38 (dt, J= 9.7, 8.1 Hz, 1H), 4.74 (t, J= 10.2 Hz, 1H), 4.53 (dd, J= 10.6, 7.9 Hz, 1H)。MS (ESI, m/e) 計算值472.0454; 實測值473.0 [M+H] ⁺, 471.0 [M-H] ^-。

I-435-苯甲基- N-((4 R)-1-側氧基-4,5-二氫-1 H-苯并[ b][1,2,4]㗁二唑并[4,3- d][1,4]㗁氮呯-4-基)異㗁唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.52 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (td, J= 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.34 (t, J= 1.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 3H), 6.59 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 5.41 (dt, J= 9.5, 8.1 Hz, 1H), 4.66 (dd, J= 10.7, 9.6 Hz, 1H), 4.59 (dd, J= 10.7, 8.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H)。MS (ESI, m/e) 計算值404.1121; 實測值405.0 [M+H] ⁺, 403.0 [M-H] ^-。

I-495-(2,4-二氟苯甲基)- N-((4 R)-1-側氧基-4,5-二氫-1 H-苯并[ b][1,2,4]㗁二唑并[4,3- d][1,4]㗁氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.74 (dd, J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.38 (dd, J= 7.7, 1.5 Hz, 2H), 7.33 (dd, J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 5.45 - 5.35 (m, 1H), 4.75 (t, J= 10.2 Hz, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 2H)。MS (ESI, m/e) 計算值440.1045; 實測值441.2 [M+H] ⁺。

I-50 5-(4- 氟苯甲基 )- N-((4 R)-1- 側氧基 -4,5- 二氫 -1 H- 苯并 [ b][1,2,4] 㗁二唑并 [4,3- d][1,4] 㗁氮呯 -4- 基 )-1 H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.18 (br s, 1H), 7.74 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 10.1, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J= 8.5, 5.7, 2.7 Hz, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 5.41 (dt, J= 9.8, 8.1 Hz, 1H), 4.76 (t, J= 10.2 Hz, 1H), 4.54 (dd, J= 10.6, 7.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H)。MS (ESI, m/e) 計算值422.1139; 實測值423.2 [M+H] ⁺。

I-53 N-((4 R)-1-側氧基-4,5-二氫-1 H-苯并[ b][1,2,4]㗁二唑并[4,3- d][1,4]㗁氮呯-4-基)-4-苯氧基吡啶甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.52 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.48 (dd, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (td, J= 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 3H), 5.42 (dt, J= 9.7, 8.1 Hz, 1H), 4.81 (dd, J= 10.7, 9.7 Hz, 1H), 4.55 (dd, J= 10.6, 7.8 Hz, 1H)。MS (ESI, m/e) 計算值416.1121; 實測值417.3 [M+H] ⁺。

I-69( R)-5-苯甲基- N-(9-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[ b]四唑并[1,5- d][1,4]㗁氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.30 (s, 1H), 8.29 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (d, J= 7.4 Hz, 3H), 5.90 (ddd, J= 8.3, 6.3, 3.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J= 12.4, 3.7 Hz, 1H), 4.40 (dd, J= 12.4, 6.4 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 1.47 (s, 6H)。MS (ESI, m/e) 計算值470.1815; 實測值471.1 [M+H] ⁺, 469.1 [M-H] ^-。

I-79( R)-2-苯甲基-3-氯-5-(4,5-二氫苯并[ b]四唑并[1,5- d][1,4]㗁氮呯-4-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4- c]吡唑-6(2 H)-酮 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.32 (dd, J= 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 5H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 6.07 (dd, J= 5.4, 4.0 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.74 (dd, J= 12.7, 5.5 Hz, 1H), 4.62 (dd, J= 12.6, 4.0 Hz, 1H), 4.58 - 4.26 (m, 2H)。MS (ESI, m/e) 計算值433.1054; 實測值434.0 [M+H] ⁺。

( R)-(4,5- 二氫苯并 [ b] 四唑并 [1,5- d][1,4] 噻氮呯 -4- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( 中間物 ) MS (ESI, m/e) 計算值319.1103; 實測值342.1 [M+Na] ⁺, 264.1 [M-56+H] ⁺。

I-22( R)- N-(4,5-二氫苯并[ b]四唑并[1,5- d][1,4]噻氮呯-4-基)-1-(4-氟苯甲基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.52 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.00 (dd, J= 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J= 8.0, 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (td, J= 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.14 (m, 2H), 5.75 (ddd, J= 11.0, 8.3, 7.4 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.69 (dd, J= 13.4, 7.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.16 (m, 1H)。MS (ESI, m/e) 計算值422.1074; 實測值423.2 [M+H] ⁺。

I-23( R)-5-苯甲基- N-(4,5-二氫苯并[ b]四唑并[1,5- d][1,4]噻氮呯-4-基)異㗁唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.00 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (td, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (td, J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 3H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 5.66 (ddd, J= 10.0, 8.0, 6.7 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.93 (dd, J= 12.6, 6.7 Hz, 1H), 3.27 (dd, J= 12.6, 10.0 Hz, 1H)。MS (ESI, m/e) 計算值404.1055; 實測值405.2 [M+H] ⁺, 427.2 [M+Na] ⁺。

I-24( R)-5-苯甲基- N-(4,5-二氫苯并[ b]四唑并[1,5- d][1,4]噻氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 7.98 (dd, J= 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 1H), 7.56 (td, J= 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 5H), 5.72 (dd, J= 10.5, 7.1 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.77 (dd, J= 13.3, 7.1 Hz, 1H), 3.38 (dd, J= 13.3, 10.5 Hz, 1H)。MS (ESI, m/e) 計算值404.1168; 實測值405.2 [M+H] ⁺。

I-25( R)-5-苯甲基- N-(6,6-二氧離子基-4,5-二氫苯并[ b]四唑并[1,5- d][1,4]噻氮呯-4-基)異㗁唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.80 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.22 - 8.07 (m, 3H), 7.95 (ddd, J= 7.8, 6.7, 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 5H), 6.54 (s, 1H), 5.93 (td, J= 8.7, 6.9 Hz, 1H), 4.54 (dd, J= 13.9, 8.3 Hz, 1H), 4.38 (dd, J= 13.9, 9.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H)。MS (ESI, m/e) 計算值436.0954; 實測值437.2 [M+H] ⁺。

I-265-苯甲基- N-((4 R)-6-氧離子基-4,5-二氫苯并[ b]四唑并[1,5- d][1,4]噻氮呯-4-基)異㗁唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.83 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 7.8, 1.3 Hz, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.83 (td, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.23 (m, 5H), 6.57 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 5.81 (dt, J= 9.8, 8.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.19 (dd, J= 13.9, 8.0 Hz, 1H), 3.88 (dd, J= 13.9, 9.9 Hz, 1H)。MS (ESI, m/e) 計算值420.1005; 實測值421.0 [M+H] ⁺, 443.0 [M+Na] ⁺。

I-285-苯甲基- N-((4 R)-1-側氧基-4,5-二氫-1 H-苯并[ b][1,2,4]㗁二唑并[4,3- d][1,4]噻氮呯-4-基)異㗁唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.63 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (td, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (td, J= 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 5H), 6.54 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 5.05 (dt, J= 10.1, 7.7 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.74 (dd, J= 12.1, 7.7 Hz, 1H), 3.44 (dd, J= 12.1, 10.1 Hz, 1H)。MS (ESI, m/e) 計算值420.0892; 實測值421.2 [M+H] ⁺。

I-30( R)- N-(4,5-二氫苯并[ b]四唑并[1,5- d][1,4]噻氮呯-4-基)-5-(4-氟苯甲基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 7.98 (dd, J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (td, J= 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (td, J= 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 2H), 7.04 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 5.72 (dd, J= 10.5, 7.1 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.77 (dd, J= 13.3, 7.1 Hz, 1H), 3.38 (dd, J= 13.3, 10.5, 1H)。MS (ESI, m/e) 計算值422.1074; 實測值421.3 [M-H] ^-。

I-315-(4-氟苯甲基)- N-((4 R)-1-側氧基-4,5-二氫-1 H-苯并[ b][1,2,4]㗁二唑并[4,3- d][1,4]噻氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 7.83 (dd, J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.51 (td, J= 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 5.15 (dd, J= 10.3, 7.6 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.78 (dd, J= 12.1, 7.6 Hz, 1H), 3.35 (dd, J= 12.1, 10.3 Hz, 1H)。MS (ESI, m/e) 計算值438.0910; 實測值439.2 [M+H] ⁺。

I-321-(4-氟苯甲基)-N-((4R)-1-側氧基-4,5-二氫-1H-苯并[b][1,2,4]㗁二唑并[4,3-d][1,4]噻氮呯-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.36 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.82 (dd, J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.55 (td, J= 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 5.04 (dt, J= 10.2, 7.9 Hz, 1H), 3.70 (dd, J= 12.0, 7.8 Hz, 1H), 3.57 (dd, J= 12.0, 10.3 Hz, 1H)。MS (ESI, m/e) 計算值438.0910; 實測值439.2 [M+H] ⁺。

I-335-苯甲基- N-((4 R)-1-側氧基-4,5-二氫-1 H-苯并[ b][1,2,4]㗁二唑并[4,3- d][1,4]噻氮呯-4-基)-1 H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 7.83 (dd, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (td, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (td, J= 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 5H), 5.15 (dd, J= 10.3, 7.6 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.78 (dd, J= 12.1, 7.5 Hz, 1H), 3.35 (dd, J= 12.1, 10.3 Hz, 1H)。MS (ESI, m/e) 計算值420.1005; 實測值421.2 [M+H] ⁺。

I-465-苯甲基- N-((4 R)-1-側氧基-4,5-二氫-1 H-[1,2,4]㗁二唑并[4,3- d]吡啶并[2,3- b][1,4]㗁氮呯-4-基)異㗁唑-3-甲醯胺 MS (ESI, m/e) 計算值405.1073; 實測值406.1 [M+H] ⁺。

可使用以下分析鑑別及評估本文所揭示之化合物。

生物活性之鑑別在此實例中，使用利用ADP-Glo ^TM技術之生物化學分析評估本發明化合物。

在環境溫度下對ADP-Glo™ (Promega, Madison, WI, USA)試劑進行解凍。藉由將激酶偵測緩衝液與凍乾激酶偵測受質混合來製備激酶偵測試劑。

藉由混合1000µl之1M MgCl ₂、500µl之1M Tris-HCL pH 7.4、0.5 mg/ml (25 mg)之BSA及3475 µl之蒸餾H ₂O製得500 ml儲備體積之5×反應激酶緩衝液。製得3 ml 2×工作儲備體積之反應激酶緩衝液，其含有100 µM DTT及4 mM MnCl ₂之最終濃度。

在冰上對RIPK1酶(Rigel Pharmaceuticals, South San Francisco, CA, USA)之組分進行解凍。在1×激酶反應緩衝液(自2×緩衝液稀釋)中製備經稀釋之RIPK1直至31 ng/孔。在1×激酶反應緩衝液(自2×緩衝液稀釋)中製備166 μM工作儲備ATP分析溶液。

將化合物在DMSO中自250 μM開始以4倍稀釋度連續稀釋，隨後在96孔盤中在2×反應緩衝液中按1:5稀釋。一式兩份地將1.0 μl稀釋化合物添加至384孔盤中。將2 μl經稀釋之活性RIPK1添加至384孔盤(不添加至管柱1)，將2×反應緩衝液添加至管柱1。將150 nM之AKT (Anaspec, Fremont, CA, USA)與相等體積之ATP工作儲備液合併且向384孔盤中每孔添加2 μl。最終反應體積為5.0 µl。

快速離心培養盤且在30℃下培育反應物30分鐘。添加5 µl ADP-Glo ^TM，終止反應。快速離心培養盤且在室溫下培育反應物40分鐘。隨後添加激酶偵測試劑且在室溫下培育30分鐘。藉由發光(螢光0.1s)，使用Wallac Victor2光度計(PerkinElmer, Waltham, MA, USA)測定激酶反應之相對光單位(RLU)。由此實例獲得之IC ₅₀值係由表2提供。表2中之資料確定本發明化合物抑制RIP1K。

表 2
化合物	RIPK1 ADP-Glo 激酶 (IC ₅₀)
I-1	0.0676
I-2	6.23
I-3	0.0582
I-4	0.0545
I-5	7.628
I-6	未測定
I-7	0.0225
I-8	0.5213
I-9	0.0261
I-10	未測定
I-11	0.0178
I-12	6.712
I-13	0.0081
I-14	0.0166
I-19	0.3929
I-20	1.871
I-21	0.0567
I-22	0.0321
I-23	0.0429
I-24	0.0272
I-25	0.5101
I-26	1.373
I-27	0.0684
I-28	0.0679
I-29	0.0098
I-30	0.0186
I-31	0.0158
I-32	0.0133
I-33	0.0125
I-34	0.1386
I-35	2.077
I-36	2.803
I-37	1.144
I-38	0.0223
I-39	1.463
I-40	未測定
I-41	0.058
I-42	0.0263
I-43	0.1098
I-44	0.9471
I-45	0.0312
I-46	4.408
I-47	0.0873
I-48	0.0534
I-49	0.347
I-50	0.1088
I-51	0.0492
I-52	0.0325
I-53	0.0204
I-54	0.5823
I-55	0.089
I-56	0.0561
I-57	0.663
I-58	0.0573
I-59	0.1182
I-60	1.289
I-61	0.0862
I-62	0.0695
I-63	0.1335
I-64	0.1245
I-65	0.0678
I-66	13.49
I-67	11.38
I-68	0.1178
I-69	0.0601
I-70	未測定
I-71	0.58
I-72	0.2192
I-73	0.0924
I-74	0.054
I-75	10.57
I-76	未測定
I-77	0.1106
I-78	0.0396
I-79	0.6523
I-80	1.874
I-81	0.5173
I-82	0.04
I-83	0.0435
I-84	0.1185
I-85	0.1685
I-86	0.067
I-87	0.0682
I-88	0.1119
I-89	0.1077
I-90	0.0531
I-91	未測定
I-92	0.0282
I-93	0.0404

全細胞分析在此實例中，使U937及L929細胞暴露於本發明化合物，且進行細胞壞死性凋亡分析以評估功能性人類RIP1及鼠類RIP1分析中之化合物活性。

U937及L929細胞係由美國菌種保藏中心(Manassa,VA, USA)獲得。使兩種細胞在完全RPMI 1640培養基(Sigma, ST Louis, MO, USA)中保持對數生長期，該培養基補充有10%胎牛血清(Sigma, ST Louis, MO, USA)，在37℃下有5% CO ₂。對於壞死性凋亡分析，將L929細胞以10K個細胞/孔接種於Costar 96孔黑色透明底培養盤(Fisher Scientific, Hampton, NH, USA)中之100 μL/孔培養基中持續18小時；在分析當天將U937細胞以50K個細胞/孔塗鋪於含有60 μM zVAD-fmk (Lonza, Basel, Switzerland)之50 μL/孔培養基中。自96孔盤移除L929細胞之培養基且用50 μL/孔含有40 μM zVAD-fmk之新培養基置換。在此實例中評估之本發明之各化合物在DMSO中自2.5 mM開始以4倍稀釋度連續稀釋，且隨後在完全培養基中按1:125稀釋。隨後將50 μL/孔2×化合物添加至盤中之細胞中。將細胞在37℃下在5% CO ₂下與化合物一起預培育1小時且之後添加10 μL/孔 11× TNFa (Peprotech, Rocky Hill, NJ, USA)，得到2 ng/mL之TNFa最終濃度。在37℃下在5% CO ₂下，進行18小時TNFa刺激之後，藉由發光，使用Wallac Victor2光度計(PerkinElmer, Waltham, MA, USA)及根據製造商說明書添加之CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Reagent Assay (Promega, Madison, WI, USA)測定壞死性凋亡細胞之相對量。來自此實例之結果概述於表3中。此實例確定本文所述之化合物之實施例針對人類RIP1及鼠類RIP1具有出乎意料之有效活性，其實現在疾病之活體內小鼠模型中進行評定。此等結果適用於測定安全且有效之人類用劑量。

表 3
化合物	U937 Zvad TNF CTG 恢復 , U937, TNFa+zVAD (IC ₅₀)	L929-CTG- 恢復 , L929, TNFa+zVAD (IC ₅₀)
I-1	0.3756	9999
I-2	40.27	9999
I-3	4.08	9999
I-4	0.2029	9999
I-5	86.64	9999
I-6	884.7	9999
I-7	0.0137	12.7
I-8	4.445	9999
I-9	0.2216	9999
I-10	5015	9999
I-11	0.0343	9999
I-12	17	9999
I-13	0.003	3.375
I-14	0.0066	2.337
I-19	0.9604	9999
I-20	1.565
I-21	0.0625	159.8
I-22	0.002	2.485
I-23	0.1009	9999
I-24	0.0144	2.143
I-25	28.6	9999
I-26	0.1762	9999
I-27	0.034	5.55
I-28	0.0165	10.73
I-29	0.0011	0.1945
I-30	0.0679	9999
I-31	0.014	5009
I-32	0.0016	0.6741
I-33	0.0056	5.163
I-34	1.544	9999
I-35	2.681	9999
I-36	0.7144	16.11
I-37	4.067	9999
I-38	0.0439	9.786
I-39	1.377	50.88
I-40	9999	9999
I-41	0.0481	9999
I-42	0.041	9999
I-43	0.2046	9999
I-44	1.665	9999
I-45	0.0364	10.46
I-46	39.4	9999
I-47	0.0257	9.496
I-48	0.0408	9999
I-49	0.7167	9999
I-50	0.2459	9999
I-51	0.1254	17.08
I-52	0.0647	20.75
I-53	0.0462	30.7
I-54	1.245	9999
I-55	0.0206	9.496
I-56	0.0345	5.092
I-57	3.649	9999
I-58	0.0743	9999
I-59	0.8294	9999
I-60	35.76	9999
I-61	0.0181	0.1062
I-62	0.0301	10.13
I-63	0.2895	9999
I-64	0.0077	4.059
I-65	0.0211	3.261
I-66	9999	9999
I-67	9999	9999
I-68	0.0252	8.672
I-69	0.7868	9999
I-70	73.41	9999
I-71	3.483	9999
I-72	0.7081	9999
I-73	0.9028	9999
I-74	0.0898	8.624
I-75	9999	9999
I-76	9999	9999
I-77	0.0096	4.085
I-78	0.0022	0.0061
I-79	16.06	9999
I-80	83.41	9999
I-81	4.245	9999
I-82	0.0084	5.292
I-83	0.0043	2.123
I-84	0.0386	8.786
I-85	0.0309	1.353
I-86	0.0119	3.447
I-87	0.0156	9999
I-88	0.1625	9999
I-89	0.0352	7.93
I-90	0.1698	9999
I-91	9999	9999
I-92	0.0676	6
I-93	0.0371	5.168

活體內活性在此實例中，使用急性低體溫症小鼠模型分析評估本文所揭示之化合物抑制TNF-α誘發之低溫症的能力。

在第-1天將雌性C57BL/6小鼠隨機分組且進行稱重。在研究當天(第0天)，藉由經口管飼向小鼠投與媒劑或測試物。在經口投與測試藥劑之後十五分鐘，向各小鼠投與含有重組人類腫瘤壞死因子α (TNF-a，25.0 µg)及zVAD-FMK (200 µg)之腹膜內(IP)注射液。在零小時(IP注射之前)及每一小時經由直腸探針溫度量測裝置量測體溫。在IP注射TNF-a及zVAD/FMK之後三(3)小時，藉由CO ₂窒息使小鼠安樂死且經由心臟穿刺收集血液。收集血清及血漿分別用於測定細胞介素及化合物含量。包括單獨的小鼠組(衛星小鼠)以用於在投與TNFa/zVAD-FMK時測定血漿中之化合物含量。此實例中之活性證實本發明所揭示之化合物之實施例活體內抑制TNF-α信號傳導，且因此可用於治療涉及TNF-α之疾病。

鑒於所揭示之發明之原理可應用於許多可能的實施例，應認識到所說明之實施例僅為本發明之較佳實例且不應視為限制本發明之範疇。而本發明之範疇係由以下申請專利範圍界定。吾人因此主張吾人之本發明全部在此等申請專利範圍之範疇及精神內。

Claims

一種化合物，其係選自以下所組成之群組： I-1 ， I-2 ， I-3 ， I-4 ， I-5 ， I-6 ， I-7 ， I-8 ， I-9 ， I-10 ， I-11 ， I-12 ， I-13 ， I-14 ， I-19 ， I-20 ， I-21 ， I-22 ， I-23 ， I-24 ， I-25 ， I-26 ， I-27 ， I-28 ， I-29 ， I-30 ， I-31 ， I-32 ， I-33 ， I-34 ， I-35 ， I-36 ， I-37 ， I-38 ， I-39 ， I-40 ， I-41 ， I-42 ， I-43 ， I-44 ， I-45 ， I-46 ， I-47 ， I-48 ， I-49 ， I-50 ， I-51 ， I-52 ， I-53 ， I-54 ， I-55 ， I-56 ， I-57 ， I-58 ， I-59 ， I-60 ， I-61 ， I-62 ， I-63 ， I-64 ， I-65 ， I-66 ， I-67 ， I-68 ， I-69 ， I-70 ， I-71 ， I-72 ， I-73 ， I-74 ， I-75 ， I-76 ， I-77 ， I-78 ， I-79 ， I-80 ， I-81 ， I-82 ， I-83 ， I-84 ， I-85 ， I-86 ， I-87 ， I-88 ， I-89 ， I-90 ， I-91 ， I-92 ，及 I-93 。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物，且另包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。