KR20150075408A - 비경구용 타펜타돌의 약학 조성물 - Google Patents

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KR20150075408A
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써닐 사다난드 나드카르니
자야 아브라함
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Abstract

본 발명은 서방성 타펜타돌을 제공하는 비경구 투여용 타펜타돌의 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 비경구 투여용 타펜타돌의 약학 저성물의 제조 방법 및 통증치료에서 이의 사용에 관한 것이다.

Description

비경구용 타펜타돌의 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF TAPENTADOL FOR PARENTERAL ADMINISTRATION}
본 발명은 지속적 전달을 위한 타펜타돌(tapentadol), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 주사용(injectable) 조성물, 이의 제조 및 통증 치료에서 이의 사용에 관한 것이다.
통증은 실제 또는 잠재적인 조직 손상과 관련된, 또는 그러한 손상의 관점에서 불쾌한 감각적 및 정서적 경험이다. 통증(pain)은 원인(etiology), 지속기간(duration) 및 정도(severity)에 따라 분류될 수 있다. 원인론으로, 통증은 체인성(즉, 기질적(organic)) 또는 심인성(통증의 정도 및/또는 지속을 설명하기에 충분한 기질적 병리학과 관련없이 발생)으로 분류될 수 있다. 체인성 통증은 침해수용성(체성 또는 내장 통증에 민감한 신경섬유의 자극으로 인해 발생) 또는 신경병증성(신경계의 기능장애로 인한)으로 더 하위로 분류될 수 있다. 지속기간과 관련하여, 통증은 일반적으로 급성 또는 만성중 어느 하나로 분류된다. 만성 지속적인 통증은 신체적 및 정신적 건강의 중대한 손상, 그리고 일과 가정생활을 포함한 사회적 책임의 수행을 저하시킬 수 있다. 만성 통증은 적어도 5일 내지 6개월 동안 지속되는 통증으로 설명된다. 만성 통증은 일반적으로 수술, 암, 심한 부상 등과 같은 조건과 연관된다. 오피오이드(opioid)는 일반적으로 중증 만성 통증 상태를 통제하기 위해서 사용된다. 비록 오피오이드는 강력한 진통제이지만, 혜택은 비교적 짧은 반감기에 의해서 다소 제한된다. 상기 설명된 과정으로부터의 통증은 몇일 동안 지속될 수 있기 때문에, 이러한 진통제는 통증을 통제하는데 효과적이기 위해서 여러번 투여해야 한다.
타펜타돌은 최소한의 세로토닌 재흡수 억제를 하면서 오피오이드 수용체 작용제(agonist) 및 노르아드레날린 (노르에피네프린) 재흡수 억제 활성 두가지를 모두 가진 오피오이드 진통제이다. 특히 이러한 이중의 작용방식은 타펜타돌이 침해수용성 통증 및 신경병증성 통증 모두의 치료에 유용하도록 만든다. 급성 및 만성 비-암성 통증과 신경병증성 통증의 임상실험 증거는 전형적인 오피오이드-관련 부작용의 일부를 감소시키는 오피오이드-절약 효과(opioid-sparing effect)를 뒷받침한다. 특히, 동등한 순수 μ-오피오이드 수용체 작용제와 비교하면 타펜타돌에 대한 치료로 인한 위장의 부작용의 감소는 치료에 대한 개선된 내성(tolerability) 및 순응도(adherence)를 나타낸다.
미국특허 제6248737호는 타펜타돌 및 이의 염산염(hydrochloride salt)을 개시하고 있다. 타펜타돌은 중증급성 통증에 대한 적당한 경감을 위한 즉시방출 경구용 정제로서 상품명 NUCYNTA®및 중증 만성 통증용 서방성(prolonged release) 정제로서 PALEXIA® RETARD를 상업적으로 이용할 수 있다.
타펜타돌이 경구로 주입되면, 그것은 낮은 생체이용률(32%)에 이르는 광범위한 1차 통과 대사를 겪게 된다. 모 화합물(parent compound)의 약 97%가 대사된다. 대사산물(metabolites) 중 어떠한 것도 진통작용(analgesic activity)에 기여하지 않는다. 결국, 원하는 작용은 오직 고용량의 타펜타돌로 달성된다. 서방향(sustained release) 정제는 12시간 간격으로 투여되는 반면, 즉시방출(immediate release) 경구용 타펜타돌은 4-6시간마다 투여된다. 오피오이드 진통제인, 타펜타돌은 수술후 통증, 암 통증 등과 같은 중증 통증의 치료에 사용된다. 이러한 경우 메스꺼움 및 구토는 빈번한 관련 문제이고 이런 이유로 좋지못한 환자의 순응도(compliance)가 경구 투여로 보여진다. 경구 투여에 대한 몇가지 결점은 단위 용량이 위험한 과다복용으로 인해 환자에 의해서 적절하지 않게 수정될 수 있고, 또는 환자가 약물을 삼키지 못할 수 있다.
타펜타돌은 환자가 타펜타돌을 자주 투여하도록 짧은 지속 효과를 갖는다. 게다가, 다른 오피오이드와 같이, 타펜타돌은 남용 가능성이 있는 것으로 알려져 있다. 이 문제를 방지하기 위해서, 미국특허 제8075872호는 1일 2회 투여하는, 경구 투여용 타펜타돌의 남용방지 제어방출(controlled release) 제제를 제공한다.
따라서, 투여 빈도를 감소시키는 타펜타돌이 지연방출되는 대안의 제형(dosage form)이 필요하다. 경구 투여에 관련된 문제를 극복하고 그리고 진통제의 방출(release)이 환자 또는 다른 외부 소스에 의해서 조작될 수 없게 남용의 기회를 줄이기 위해서 또 다른 대안의 제형이 요구된다.
타펜타돌은 다른 오피오이드 중에서 지속적 전달을 위해서 제형화되는, 이러한 선택약(drug of choice)을 만드는 다른 오피오이드에 비해 내성에 대한 비교적 적은 잠재성을 가진다.
본 발명의 발명자들은 서방성 타펜타돌을 제공하는 비경구 투여를 위한 새로운 제형을 개발했다. 타펜타돌의 진통 효과는 짧은 기간(최대 12 시간) 남아있기 때문에, 약물 작용의 연장은 치료수준의 통증 완화를 연속적으로 유지함으로써 환자에게 상당한 혜택이 될 것이다. 또한 서방성 타펜타돌은 경구 치료동안 빈번한 투입양에 따른 변동 때문에 불충분한 통증 경감 문제를 극복한다.
발명의 요약
본 발명의 제1 구체예는 타펜타돌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 주사용 조성물을 제공하는 것으로, 여기서 조성물은 타펜타돌의 지연방출(서방성)을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 타펜타돌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 주사용 조성물을 제공하고, 여기서 조성물은 적어도 24시간 동안 타펜타돌의 지연방출을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 타펜타돌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 주사용 조성물을 제공하고, 여기서 조성물은 1달까지, 바람직하게 15일까지, 보다 바람직하게 7일까지, 가장 바람직하게 5일까지 지속되는 타펜타돌의 지연방출을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 타펜타돌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 고형 임플란트, 인시츄(in-situ) 임플란트, 미세입자, 인시츄(in-situ) 미세입자, 리포좀 또는 액상 조성물로 제형화된 주사용 조성물을 제공하고, 여기서 조성물은 타펜타돌의 지연방출을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 타펜타돌 모노파모에이트(tapentadol monopamoate) 또는 헤미파모에이트(hemipamoate)를 포함하는 주사용 조성물을 제공하고, 여기서 조성물은 타펜타돌의 지연방출을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 타펜타돌 모노파모에이트 또는 헤미파모에이트를 포함하는 액상 조성물로 제형화된 주사용 조성물을 제공하고, 여기서 조성물은 타펜타돌의 지연방출을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 타펜타돌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 조작된 입자(engineered particles)를 포함하는 액상 조성물로 제형화된 주사용 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 타펜타돌의 지연방출을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 타펜타돌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 조작된 입자를 포함하는 수성 또는 비-수성 현탁액(suspension)으로 제형화된 주사용 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 타펜타돌의 지연방출을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 액상 조성물 형태로 타펜타돌 헤미파모에이트의 조작된 입자를 포함하는 주사용 조성물을 제공하며, 조성물은 15일까지, 바람직하게는 7일까지, 가장 바람직하게는 5일까지 지속되는 타펜타돌의 지연방출을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 타펜타돌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 주사용 조성물의 제조 방법을 제공하고, 여기서 조성물은 타펜타돌의 지연방출을 제공한다.
도 1: 위스타 쥐(Wistar rats)에서 타펜타돌 헤미파모에이트 수성 현탁액 및 타펜타돌 미세입자의 비교 pK 프로파일.
도 2: 비글 견(dog)에서 타펜타돌 헤미파모에이트 재구성된(reconstituted) 동결건조된(lyophilized) 분말의 비교 pK 프로파일.
본 발명에서 상용된 용어 “타펜타돌(tapentadol)”은 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀을 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 “활성제(active agent)” 또는 “약물(drug)”은 타펜타돌 염기(base), 타펜타돌의 각각의 광학 활성거울상 이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 이들의 활성 대사산물, 약학으로 허용가능한 가용성, 난용성 또는 불용성 염과 이의 에스테르 또는 이의 다형체(polymorph)로부터 선택된 타펜타돌의 적어도 하나의 형태를 의미하고, 상기 형태는 결정형 또는 무정형일 수 있다. 바람직하게, 타펜타돌 형태의 유리 염기, 불용성 또는 난용성 염, 또는 에스테르로서의 타펜타돌이 본 발명에서 사용된다. 본 발명에 따른 타펜타돌의 약학적으로 허용가능한 염은 산부가염(acid addition salts) 이고, 여기서 산(acid)은 염산, 브롬화수소산, 엠보닉 산(embonic acid), (2S.3S)-디벤조일타르타르산, 디벤조일타르타르산, 세바신산(sebacic acid), 1-하이드록시스(hydroxys)-나프토산, 인산, L-(+)-타르타르산, 리시닉산(lysinic acid), L-리시닉산(lysinic acid), D-(+)-말산, 4-메틸벤젠술폰산, 에탄술폰산, 벤조산, 신남산, L-(+)-젖산, S-(+)-만델산, (+)-캠퍼(camphor)-10-술폰산, 글루콘산, L-(+)-아스코르브산, 아스코르브산, 팔미트산, 나프탈렌-1 ,5-디술폰산, 헥산산, 올레산, 스테아르산, 겐티신산(gentisic acid), 옥탄산, 데칸산, 질산, 오토르산, 점액산(mucic acid), 알긴산 및 아세술팜산(acesulfamic acid), 니코틴산, 브롬화 수소, 황산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 시피오닉산(cypionic acid), 에난트산, 푸시딘산(fusidic acid), 글루셉틱산(gluceptic acid), 글루콘산, 낙토비오닉산(lactobionic acid), 라우르산, 발레르산, 테레프탈산, 히푸르산, 젖산, 만델산, 말론산, 말산, 타르타르산, 메탄술폰산, 구연산, 젖산으로부터 선택된다. 바람직하게, 엠보닉 산(embonic acid)/팜산(pamoic acid)은 타펜타돌의 염의 제조에 사용된다. 보다 바람직하게, 불용성 염 또는 난용성 염은 타펜타돌의 모노파모에이트 염 또는 타펜타돌의 헤미파모에이트 염을 포함한다. 본 발명에 따른 타펜타돌의 에스테르는 카프릴레이트, 카프레이트, 라우레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 아라체이트(arachate), 베헤네이트, 리그노서레이트(lignocerate), 올리에이트, 리놀레이트 등을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 바람직하게 에스테르는 타펜타돌 팔미테이트이다. 당업자는 염기성 화합물(basic compound)의 에스테르 및 염을 제조하는 종래기술에 공지된 다음의 방법에 따라 타펜타돌의 에스테르 및 산성염을 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "액상 조성물(liquid composition) 또는 제제(formulation)"는 수성 또는 비-수성 매개물(vehicle)에서 용액, 현탁액 또는 분산액으로 정의된다.
본 발명에서 사용되는 "인시츄(in-situ) 임플란트"는 약학 조성물이 포유류의 몸에 주입될 때 형성되는 겔 또는 반고형, 또는 고형 임플란트 구조를 나타내기 위해 사용되고, 그리고 투여 부위에 유지되고 적어도 24시간 동안, 바람직하게는 24시간 이상 내지 1개월 기간동안 포유류의 몸에 약물이 방출되게 하려는 것이다.
본 발명에 사용된 “고형 임플란트”는 포유류의 몸에 주입되는 고형 조성물을 나타내기 위해 사용되고, 그리고 투여 부위에 유지되고 적어도 24시간 동안, 바람직하게는 24시간 이상 내지 1개월의 기간동안 포유류의 몸에 약물이 방출되게 하려는 것이다.
본 발명에 사용된 “미세입자(microparticles)" 또는 "미소구체(microspheres)"는 입자의 매트릭스 또는 바인더로 작용하는 중합체를 포함하는 입자를 의미한다. 미세입자는 중합체성 매트릭스 내에 분산되거나 용해된 활성제를 포함한다. 바람직하게, 중합체는 생분해성(biodegradable) 및 생체적합성이다.
본 발명에서, 용어 "생분해성(biodegradable)"은 생체내에서 서서히 분해, 용해, 가수분해 및/또는 침식되는 물질을 말한다. 본 발명에서 일반적으로, "생분해성 중합체"는 주로 가수분해 및/또는 효소성 분해를 통해서 인시츄(in-situ) 가수분해성 및/또는 생체부식성인 중합체이다. 본 발명에서 사용된 용어 "생분해성 중합체”는 생체내에서 사용될 수 있는 임의의 생체적합성 및/또는 생분해성인 합성 및 천연 중합체를 포함하는 것을 의미한다. 용어 “생체적합성”은 인체에 독성이 없고, 약학적으로 허용가능하고, 발암성이 아니며, 및/또는 신체조직에 상당한 염증을 유발하지 않는 것을 의미한다.
본 발명에 따르면, 용어 “지연방출(서방성)(prolonged release)”의 의미는 적어도 24 시간, 바람직하게 24 시간 내지 1개월, 보다 바람직하게 24 시간 내지 15 일, 가장 바람직하게 24 시간 내지 5 일동안 활성제(active agent)의 방출로 정의된다.
본 발명에 사용된 “코아세르베이션(coacervation)”은 제3 물질의 첨가로 소위 상분리라고 할 수 있는 2개의 비혼화성 액체상의 분리를 초래하는, 졸 및 겔 형성물 사이에 존재하는 가역적인, 유탁질(emulsoid) 단계를 의미한다.
본 발명에서 사용된 “초임계 유체기술”은 초임계 유체를 사용하여 좁은 크기 분포를 가진 물질의 작은 입자의 형성을 위해 사용되는 기술을 의미한다. 이는 희석, 감압 등 또는 이들의 조합에 의해서 용질의 포화점을 빠르게 초과시키기 위해 선택된 종래기술의 공지된 방법에 의해서 달성될 수 있다. “초임계 유체”는 임계점 이상의 온도 및 압력에서의 임의의 물질이고, 이의 예로는 이산화탄소, 산화이질소(di-nitrogen oxide), 이황화탄소(carbon disulphide) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용어 "조작된 입자(engineered particle)"는 타펜타돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약물 입자을 의미하고, 이의 크기 및 형태(morphology)는 타펜타돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지속적인 전달을 위해서 통제된다. 약물의 입자는 입자의 크기를 통제하는 방법 또는 공학 기술이 적용되었고, 방법 또는 기술은 에어 젯 밀링, 볼 밀링, 초음파처리, 고압균질, 통제된 침전, 습식 밀링 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 조작된 입자의 원하는 크기 및 형태는 서방성 조성물의 필요에 따라 달성된다. 조작된 입자가 서방성 활성 성분을 제공하도록, 크기(D90)는 1 미크론 내지 500 미크론으로 달라질 수 있다. 바람직하게, 조작된 입자의 크기(D90)는 30 미크론 미만, 보다 바람직하게 15 미크론 미만, 가장 바람직하게 10 미크론 미만이다.
본 발명을 설명하는 문맥에서 사용되는 용어 "하나(a, an 및 the)" 및 유사한 지시대상은 본 발명에서 달리 나타내거나 또는 문맥에서 명백하게 부인되지 않는한, 단수형 및 복수형 모두를 커버하는 것으로 해석된다.
명세서 및 청구항에서, 단어 "포함하다(comprise)" 및 "함유하다(include)" 그리고 "포함(comprises)", "포함하는 (comprising)", "함유(includes)", "함유하는(including)"과 같은 변형은 문맥에서 다른 것을 요구하지 않은한, 포괄적으로 해석되어야 한다. 즉, 이러한 단어의 사용은 성분 또는 특별히 언급되지 않은 성분의 포함을 나타낼 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "포유동물(mammal)"은 인간 또는 비인간(마우스, 래트, 기니아 피그, 토끼, 개)일 수 있는 온혈 동물을 의미하며, 바람직하게는 인간을 의미한다.
본 발명의 제1 구체예는 타펜타돌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 주사용 조성물을 제공하는 것이고, 여기서 조성물은 타펜타돌의 지연방출을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 타펜타돌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 주사용 조성물을 제공하는 것이고, 그리고 여기서 조성물은 적어도 24시간 동안 지속되는 타펜타돌의 지연방출을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 타펜타돌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 주사용 조성물을 제공하는 것이고, 여기서 조성물은 1개월까지, 바람직하게 15 일까지, 보다 바람직하게 7 일까지, 가장 바람직하게 5 일까지 지속되는 타펜타돌의 지연방출을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 타펜타돌, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 조작된 입자를 포함하는 주사용 조성물을 제공하는 것이고, 여기서 조성물은 타펜타돌의 지연방출을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 타펜타돌, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 조작된 입자를 포함하는 액상 조성물로 제형화된 주사용 조성물을 제공하는 것이고, 여기서 조성물은 타펜타돌의 지연방출을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 타펜타돌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 주사용 조성물을 제공하고, 여기서 타펜타돌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 입자 크기(D90)는 50 미크론 미만, 바람직하게 30 미크론 미만, 보다 바람직하게 15 미크론 미만, 가장 바람직하게 10 미크론 미만이며, 상기 조성물은 타펜타돌의 지연방출을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 타펜타돌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 주사용 조성물을 제공하고, 여기서 조성물의 pH는 3-9, 바람직하게 5-8.5이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 타펜타돌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 액상 조성물로 제형화된 주사용 조성물을 제공하고, 여기서 조성물은 생체내에 투여되었을 때, 체액과 접촉하여 인시츄 임플란트를 형성하고, 따라서, 타펜타돌의 지연방출을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 타펜타돌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 액상 조성물로 제형화된 주사용 조성물을 제공하고, 여기서 조성물은 생체내 투여되었을 때 체액과 접촉하여 인시츄 미세입자를 형성하고, 따라서 타펜타돌의 지연방출을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 타펜타돌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 액상 조성물로 제형화된 주사용 조성물을 제공하고, 여기서 조성물은 타펜타돌의 지연방출을 제공한다.
본 발명의 바람직한 구체예는 타펜타돌 파모에이트를 포함하는 액상 조성물로 제형화된 주사용 조성물을 제공하고, 여기서 조성물은 타펜타돌의 지연방출을 제공한다.
본 발명의 바람직한 구체예는 타펜타돌 헤미파모에이트를 포함하는 액상 조성물로 제형화된 주사용 조성물을 제공하고, 여기서 조성물은 타펜타돌의 지연방출을 제공한다.
본 발명의 바람직한 구체예는 타펜타돌 헤미파모에이트의 조작된 입자를 포함하는 액상 조성물로 제형화된 주사용 조성물을 제공하고, 여기서 조성물은 타펜타돌의 지연방출을 제공한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예는 타펜타돌 헤미파모에이트의 조작된 입자를 포함하는 재구성용(reconstitution) 동결건조된 분말로 제형화된 주사용 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 타펜타돌의 지연방출을 제공한다.
본 발멸의 또 다른 구체예는 타펜타돌, 또는 이의 약학적으로 혀용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 미세입자 조성물로 제형화된 주사용 조성물을 제공하고, 그렇게 함으로써 타펜타돌의 지연방출을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 타펜타돌, 또는 이의 약학적으로 혀용가능한 염 또는 에스테르, 및 하나 이상의 생분해성 중합체를 포함하는 미세입자 조성물로 제형화된 주사용 조성물을 제공하고, 그렇게 함으로써 타펜타돌의 지연방출을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 타펜타돌, 또는 이의 약학적으로 혀용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 고형 임플란트 조성물로 제형화된 주사용 조성물을 제공하고, 그렇게 함으로써 타펜타돌의 지연방출을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 타펜타돌, 또는 이의 약학적으로 혀용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 리포좀(liposome)으로 제형화된 주사용 조성물을 제공하고, 그렇게 함으로써 타펜타돌의 지연방출을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 통증 치료를 위한 본 발명에 따른 타펜타돌, 또는 이의 약학적으로 혀용가능한 염 또는 에스테르의 주사용 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 통증은 암 통증, 수술후 통증, 당뇨병 신장증 또는 골관절염, 류마티스 관절염 등을 포함하는 의학적 상태와 관련된 통증으로부터 선택되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또다른 구체예는 타펜타돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 주사용 조성물의 제조 방법을 제공하고, 여기서 조성물은 타펜타돌의 지연방출을 제공한다.
본 발명의 또다른 구체예는 동결건조 공정을 통해 타펜타돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 주사용 조성물의 제조 방법을 제공하고, 여기서 조성물은 타펜타돌의 지연방출을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예는 타펜타돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 1 내지 75% w/w, 바람직하게 타펜타돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 5 내지 70% w/w를 포함하는 주사용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 주사용 조성물은 바람직하게 근육내, 복강내, 또는 피하경로를 통해서, 피험자(subject), 동물 또는 인간에게 투여되었다.
본 발명에 따른 주사용 조성물은 즉시 사용가능한 액상 제제, 또는 재구성용 동결 건조된 분말 또는 케이크 형태(cake form)로 유리병(vial) 또는 병안에 제공된다.
본 발명에 따른 수성 조성물은 투여시 적합한 매개물로 재구성될 수 있는 동결건조된 분말 또는 케이크로 제공하기 위해 종래기술분야에서 공지된 동결 건조 기법으로 만들었다.
인시츄 임플란트 & 인시츄 미세입자 조성물
본 발명의 주사용 조성물은 생체내에 투여시 체액과 접촉하여 인시츄 임플란트 또는 인시츄 미세입자를 형성하는 액상 조성물로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 인시츄 임플란트용 액상 조성물은 하나 이상의 생분해성 중합체 및 용매를 포함한다. 선택적으로 제제는 표적 방출 프로필을 이루기 위해서 제제를 안정화시키는 다른 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수 있다. 선택적으로 본 발명에 따른 인시츄 임플란트용 액상 조성물은 동결건조되고, 이는 투여전 재구성(reconstitute)될 수 있다.
액상 조성물이 바늘을 통해서 IM/SC 공간으로 주입될 때, 조직액 안의 물은 중합체가 임플란트안의 약물을 침전 및 트랩시키는 것을 야기하고, 이는 타펜타돌의 지연방출을 제공한다.
인시츄(in-situ) 미세입자를 제조하기 위해서, 약물은 중합체 용액안에 용해되거나 또는 분산된다. 중합체 용액은 생체적합성 용매에 생분해성 중합체를 용해시켜 제조된다. 얻어진 약물 용액 또는 분산액은 적합한 안정제를 함유하는 오일상(oil phase)에 그후 첨가되고, 그리고 주입을 위한 준비된 에멀젼을 얻기 위해서 균질화를 실시한다. 체내에 에멀젼 주입후 용매는 체액안으로 확산되고, 이는 중합체 침전을 시키고, 그리고 인-시츄 미세입자를 형성한다. 전달 시스템으로부터 타펜타돌의 지속 및 방출 속도는 중합체의 종류, 분자량 및 농도, 오일상 농도, 오일상의 친수성, 미세입자의 크기 및 모양, 생체적합성 유기 용매의 종류에 의해서 영향을 받을 수 있다.
주사용 액상 조성물
본 발명의 주사용 조성물은 비경구 투여를 위한 타펜타돌의 액상조성물로 제형화될수 있고, 이는 지연방출(서방성)을 제공한다. 타펜타돌은 수성 매개물 또는 비-수성 매개물에서 현탁(suspend)되거나 또는 분산될 수 있다. 상기 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함한다.
본 발명에 따른 타펜타돌의 주사용 조성물은 액상 조성물로 제형화되면 균질의 용액을 형성하거나 또는 수성/비-수성 현탁액/분산액을 형성한다. 바람직하게, 타펜타돌은 수성 현탁액을 형성한다. 선택적으로 본 발명에 따른 액상 조성물은 동결건조되고, 이는 투여전에 재구성될 수 있다.
본 발명에 따른 액상 제제는 타펜타돌 염기 또는 타펜타돌 모노파모에이트 또는 헤미파모에이트를 포함한다. 바람직하게, 액상 제제는 타펜타돌 헤미파모에이트를 포함한다. 본 발명에 따른 액상 조성물의 현탁된 또는 분산된 입자 크기 또는 타펜타돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 동결 건조된 분말의 입자크기(D90)는 50 미크론 미만이고, 바람직하게 조작된 입자의 크기는 30 미크론 미만, 보다 바람직하게 조작된 입자의 크기는 15 미크론 미만, 가장 바람직하게 조작된 입자의 크기는 10 미크론 미만이다. 놀랍게도, 본 발명에 따라 제형화될때, 타펜타돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 입자크기, 특히 타펜타돌 염기 및 타펜타돌 헤미파모에이트는 약물의 방출을 방해하는 것이 관찰되었다. 따라서, 입자 크기의 최적화는 약물의 원하던 방출을 위해서 매우 중요하다. 바람직하게, 액상 조성물에서 타펜타돌 헤미파모에이트의 현탁된 또는 분산된 입자 크기(D90)는 50 미크론 미만이고, 보다 바람직하게 입자 크기는 15 미크론 미만이다. 또한, 원하는 매개물(vehicle)과 동결 건조된 분말의 재구성 후, 액상 조성물에서 타펜타돌 헤미파모에이트의 현탁된 또는 분산된 입자 크기(D90)는 50 미크론 미만이고, 보다 바람직하게 입자 크기는 15 미크론 미만이다.
본 발명에 따라 제조된 액상 조성물의 pH는 3-9의 범위이고, 바람직하게는 5-8.5이다.
타펜타돌의 주사용 수성 현탁액은 제제의 물리적 뿐만 아니라 화학적 안정성을 개선시키기 위해서 즉시 사용가능한 현탁액 또는 동결 건조된 분말로 사용될 수 있다.
동결 건조된 분말은 당업계에서 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다. 선택적으로, 동결방지제(cryoprotectant)와 같은 동결 건조 보호제가 동결 건조 공정에서 사용될 수 있다. 동결방지제는 결빙의 해로운 효과로부터 제제 조성물을 보호하기 위한 물질이다. 주사용 현탁액인 경우, 동결방지제는 동결건조의 공정으로 인한 응집을 막는다. 조성물의 희석제로 사용된 동결방지제의 종류 및 양은 동결건조된 제제의 재구성 후 조성물의 주사능(syringibility)뿐만 아니라 주입성을 결정하는데 중요하다. 또한 동결건조의 공정 및 기간은 액상 현탁액의 필요한 케이크 또는 분말을 제공하기 위해서 중요하다.
동결방지제의 예로, 이에 제한되지 않지만, 만니톨, 락토오스, 수크로오스, 트레할로오스, 소르비톨, 글루코오스 등이 사용될 수 있다. 바람직한 동결방지제는 수크로오스이다.
미세입자 조성물
본 발명의 주사용 조성물은 이중 에멀젼 용매 증발 방법((W1/O/W2)에 의해 제조된, 미세입자 조성물로 제형화될 수 있다. 캡슐화의 원칙은 다량의 외부의 수상(W2)에서 용매의 부분 추출 및 휘발성 용매의 증발에 기인하여 유기 용매(O 상)에 용해된 중합체의 상분리를 유도하는 것을 근거로 한다. 중합체는 그후 활성 화합물을 함유하는 내부의 수상(W1)을 감싸는 코아세르베이트를 형성하고, 그리고 미세입자는 잔류 용매의 제거하에 경화된다. 상기 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다.
미세입자는 또한 코아세르베이션 방법, 단일 및 이중에멀젼 용매 증발법, 분무 건조 방법, 동결건조(lyophilization 또는 freeze drying) 및 초임계 유체기술에 의해서 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 미세입자는 주사용 전달을 위해 적합한 매개물에 분산되거나 또는 현탁(부유)된다.
본 발명에 따라 제조된 미세입자의 크기(D90)는 200 미크론 미만이고, 보다 바람직한 크기는 150 미크론 미만이고, 가장 바람직한 크기는 100 미크론 미만이다.
본 발명에 따라 제조된 미세입자 조성물의 pH는 3-8의 범위이고, 바람직하게는 5-8이다.
리포좀 ( liposome )/ 비이온성 계면활성제 기반 조성물
본 발명의 주사용 조성물은 리포좀 또는 니오좀을 함유하여 지연방출(서방성)을 제공하는 지용성/비이온성계면활성제 기반 베시클(vesicle)로 제형화될 수 있다. 바람직한 지용성/비이온성 계면활성제 기반 베시클은 리포좀이다. 리포좀 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 타펜타돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 지속성(long acting) 약학 조성물의 제조 방법을 제공하고, 이는 지용성/비이온성 계면활성제 기반 베시클로 제형화되고, 이는 a) 적합한 유기 용매 또는 이들의 혼합물에 지용성/비이온성 계면활성제를 용해시키는 단계; b) 적합한 수성 완충제(buffer)에 타펜타돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 별도로 용해시키거나 또는 단계 a)에 첨가하는 단계; 및 c) 당업계에 공지된 적합한 방법에 의해서 지용성/비이온성 계면활성제 기반 베시클을 제조하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 지용성/비이온성계면활성제 기반 베시클을 포함하는 조성물의 pH는 3-8의 범위이고, 바람직하게는 5-8이다.
고형 임플란트 조성물
본 발명의 주사용 조성물은 고형 임플란트로 제형화될 수 있다. 간략하게, 약물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제는 결합되고 그리고 벌크 로드(bulk rod)를 생산하기 위해서 용융 압축기로 공급되고, 이는 그후 단위 용량을 생산하기 위해서 절단된다. 첨가제는 생분해성 중합체, 고형 지질 및 가소제로부터 선택되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일부 구체예에 있어서, 생분해성 중합체가 사용된다. 적합한 생분해성(biodegradable) 중합체는 당업계에 공지된 것으로, 폴리락티드(polylactides) 예를 들면, 폴리 (D,L-락티드) 또는 PLA와 같은 젖산-기반 중합체; 폴리글리콜리드(PGA)와 같은 글리콜산-기반 중합체; PLGA인 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드); 폴리비닐피롤리돈; 폴리스티렌; 합성 셀룰로오스; 폴리아크릴산; 폴리부티르산; 삼중블록 공중합체(PLGA-PEG-PLGA), 삼중블록 공중합체(PLA-PEG-PLA), 삼중블록 공중합체(PEG-PLGA-PEG), 다중블록 공중합체, 폴리(에틸렌 옥사이드)-폴리(프로필렌옥사이드)-폴리(에틸렌 옥사이드) 삼중-블록공중합체(PEO-PPO-PEO), 폴리에틸렌 글리콜; 또는 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일부 구체예에 있어서, 생체적합성 유기 용매가 사용되고, 이는 본 발명에서 일반적으로 생물학적 조직과 어떠한 부적당한 상호작용을 일으키거나 또는 발생시키지 않은 유기 용매로 정의된다. 생체적합성 용매는 트리아세틴, 에탄올, 벤질 알코올, 1-부탄올, 2- 부탄올, 클로로포름, 아세트산, 이소프로필 알코올, 아세토니트릴, N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 2-피롤리돈, 미글리올(miglyol), 글리세롤, 메틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 디메틸 이소소르비드, 프로필렌 카보네이트, 에틸 아세테이트, 에틸 락테이트, 디메틸 술폰, N,N-디에틸-m-톨루아미드, 메틸 에틸 케톤, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 벤조니트릴, 디메틸 이소소르비드, 디메틸 술폭시드, 디메틸 아세트아미드, 테트라하이드로푸란, 카프로락탐, 데시메틸술폭시드, 올레산, 및 l-도데실아자사이클로-헵탄-2-온 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 일부 구체예에 있어서, 조성물은 주입용 물(WFI)인 적합한 수성 매개물을 포함하고 그리고 선택적으로 현탁제 또는 점도 조절제 및 습윤제 그리고 선택적으로 하나 이상의 방부제, pH 조절제, 완충제, 등장제(isotonizing agent) 또는 삼투압(osmolity) 유지제 및 방출속도 지연제를 포함한다.
본 발명의 일부 구체예에 있어서, 조성물은 면실유, 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 에테르, 디메틸 프탈레이트, 디메틸 술폭시드, 디메틸아세트아미드, 에틸 아세테이트, 에틸 락테이트, 에틸 올리에이트, 글리세린, 글리코퓨롤, 이소프로필알코올, 이소프로필미리스테이트, 이소프로필팔미테이트, 경 광물성 오일(light mineral oil), 중-쇄 트리글리세라이드 (MCTs), 메틸 락테이트, 광물성 오일, 모노에탄올아민, 옥틸도데칸올, 올리브유, 땅콩유, 폴리에틸렌 글리콜, 피마자유, 프로필렌카보네이트, 프로필렌글리콜, 피롤리돈, 홍화유, 참기름, 콩기름, 해바리기유, 트리아세틴, 트리카프릴린, 트리에탄올아민, 트리에틸 시트레이트, 트리올레인, 알코올, 아몬드유, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 부틸렌 글리콜, 이산화탄소 또는 이들의 혼합물을 포함하는 비수성 매개물을 함유하나 이에 제한되는 것은 아니다. 선택적으로, 증점제, 방부제, 산화방지제 및 이의 혼합물과 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제가 비-수성 매개물에 첨가될 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에 있어서, 증점제가 사용되고, 증점제로는 알루미늄 모노스테아레이트, 에틸 셀룰로오스, 트리글리세라이드, 경화 피마자유(hydrogenated castor oil) 등 또는 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 주사용 조성물은 완충제, 습윤제, 점도 조절제, 방출속도지연제, 등장제, 방부제, 안정제, pH 조절제, 가소제 등 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 성분을 더 포함한다.
본 발명의 일부 구체예에 있어서, 습윤제가 사용되고, 습윤제로는 벤잘코늄클로라이드(benzalkonium chloride), 벤제토니움 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 도큐세이트나트륨, 글리신, 인지질, 폴락소머(polaxomer), 폴리옥시에틸렌 모노라우릴 에테르와 같은 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 알킬페닐폴리옥시-에틸렌 에테르 (트리톤-X), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(폴록사머, 풀루로닉), 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 라우릴황산나트륨, 소르비탄 에스테르, 트리카프릴린(tricaprylin) 등 또는 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일부 구체예에 있어서, 방출속도 지연제가 사용되고, 방출속도 지연제로는 변성 덱스트란(dextran), 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB), 중쇄트리글리세라이드, 글루코오스, 중합체성용액 (적합한 용매에 중합체를 혼합하여 제조된) 등 또는 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일부 구체예에 있어서, 안정제가 사용되고, 안정제로는 만니톨, 소르비톨, 수크로오스, 글리신, 락토오스, 아미노산, 당류(sugars), 알파-토코페롤, 아스코르브산, 부틸화 하이드록시아니솔(butylated hydroxyanisole), 부틸화 하이드록시톨루엔, 구연산, 푸마르산, 말산, 모노티오글리세롤, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 아황산수소나트륨(sodium bisulfite), 메타중아황산나트륨(sodium metabisulfite), 메타중아황산칼륨(potassium metabisulfite), 아황산나트륨, 타르타르산, 비타민 E 등 또는 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일부 구체예에 있어서, pH 조절제가 사용되고, pH 조절제로는 수산화나트륨, 염산 등 또는 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일부 구체예에 있어서, 가소제가 사용되고, 가소제로는 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산, 팔미트산, 콜레스테롤, 세틸팔미테이트, 폴록사머 등 또는 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 사용된 방부제는 조성물을 보존하는 양으로 선택된다. 본 발명의 일부 구체예에서 사용된 적합한 방부제로는 벤잘코늄클로라이드(benzalkonium chloride), 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸파라벤, 벤질 알코올, 페닐에틸 알코올, 벤제토니움, 부탄올클로로부탄올, 소르빈산칼륨(potassium sorbate) 또는 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일부 구체예에서, 완충제가 사용되고, 완충제로는 시트레이트, 아세테이트, 또는 포스페이트의 염 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일부 구체예에 있어서, 등장제(isotonicity agent)가 사용되고, 등장제로는 염화나트륨(NaCl), 염화칼륨, 글루코오스, 수크로오스, 트레할로오스 또는 글리세롤을 포함하나 이에 제한되지 않는 당류(sugars)와 당알코올, 및 아미노산, 당류(sugars), 염 단독 또는 조합으로 이루어진 군에서 임의 성분을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따라 사용되는 점도 조절제는 이용가능한 기술분야의 당업자에게 잘 알려져 있고, 아카시아, 한천(agar), 알긴산, 벤토나이트, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카라기난, 콜로이드성 이산화규소, 에틸 셀룰로오스, 식물성 경화유, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 전분, 하이프로멜로스, 메틸셀룰로오스, 미리스틸폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 알코올, 염화칼륨, 포비돈전분, 스테아릴 알코올, 수크로오스, 또는 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따라 사용된 지질(lipid)은 합성물 또는 반-합성물이다. 이용가능한 분야에서 당업자에게 잘 알려져 있는 지질의 예로는 포스파티딜콜린(phosphatidylcholines), 디미리스토일포스파티딜콜린 (DMPC), 디팔리토일포스파티딜콜린 (DPPC), 디스테로일포스파티딜콜린 (DSPC), 포스파티딜글리세롤, 콜레스테롤 등 또는 이들의 혼합물이나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일부 구체예에 있어서, 조성물은 트리-스테아린, 트리미리스틴, 트리팔미틴, 글리세릴 디베헤네이트, 도데칸산, 1,1',1''-(1,2,3-프로판트리일) 에스테르, 콜레스테롤, 스테아르산, 팔미트산 등 또는 이들의 혼합물을 포함하는 고형 지질을 포함한다.
본 발명의 일부 구체예에 있어서, 비이온성 계면활성제가 사용되고, 비이온성 계면활성제로는 아세틸알코올, 코카마이드 디에탄올아민, 코카마이드 모노에탄올아민, 폴록사머, 폴리글리세롤, 폴리소르베이트, 스판(span), 트윈(tween) 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 다음의 실시예로 더욱 설명될 것이나 이러한 실시예로 범위가 제한되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1: 비-수성매개물에 타펜타돌의 조작된 입자의 분산
5-70%의 조작된 입자 크기인 타펜타돌는 60-95%의 면실류에 분산된다.
실시예 2: 수성 매개물에 타펜타돌의 조작된 입자의 분산
주입을 위해 4% 만니톨, 5% 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 0.1% 트윈 80 및 물(적량)은 수성 매개물을 형성하기 위해 혼합된다.
5-70%의 타펜타돌 파모에이트(조작된 입자 크기)는 60-95%의 수성 매개물에 분산된다.
실시예 3: 인시츄(in-situ) 미세입자
1. 5-50%의 PLGA는 10-50%의 N-메틸 피롤리돈에 용해된다.
2. 5-70%의 타펜타돌은 단계 1에서 사용된 동일한 용매로 용해된다.
3. 단계 2의 용액은 스판 80(소르비탄 라우레이트)을 함유하는 미글리올(miglyol) 812 (카프릴릭 트리글리세라이드, 유성 매개물)로 균질화된다.
실시예 4, 5 및 6: 타펜타돌의 인시츄 임플란트
Figure pct00001
1. 용매 N-메틸 피롤리돈 (실시예 4, 5 및 6) 및 벤질 벤조에이트 (실시예 5)에 중합체 PLGA (실시예 4 및 5) 또는 PLGA-PEG-PLGA (실시예 6)를 용해시킨다.
2. 단계 1의 용액에 타펜타돌을 용해시킨다.
실시예 7: 타펜타돌의 고형 임플란트
1. 10-95%의PLGA와 5-70%의 타펜타돌을 혼합한다.
2. 70-80 ℃에서 단계 1의 혼합물을 압출한다
3. 적절한 크기로 잘라 압출한다.
실시예 8: 분무 건조기법을 사용한 타펜타돌의 미세입자
1. 에틸 아세테이트(적량)에 10-90%의 PLGA를 용해시킨다.
2. 단계1에서 제조된 용액에 5-70%의 타펜타돌을 분산시킨다.
3. 단계 2의 분산물을 분무건조시킨다.
실시예 9: 분무 건조법을 사용한 타펜타돌의 미세입자
1. 아세톤(적량)에 10-90%의 PLGA를 용해시킨다.
2. 메탄올(적량)에 5-70%의 타펜타돌을 용해시킨다.
3. 단계 1의 용액에 단계 2의 용액을 첨가한다.
4. 유체노즐을 통해 단계 3의 용액을 분무건조한다.
실시예 10: 이중 에멀젼법을 사용한 타펜타돌의 미세입자
1. 에틸 아세테이트(적량)에 10-90%의 PLGA를 용해시킨다.
2. WFI(적량)에 5-70%의 타펜타돌을 용해시킨다.
3. 1차 에멀젼을 형성하기 위해서 균질기를 사용하여 단계 1 및 단계 2의 내용물을 혼합한다.
4. 2차 에멀젼을 형성하기 위해서 균질기 또는 오버헤드 교반기를 사용하여 PVA 용액(적량)에 1차 에멀젼을 첨가한다.
5. 미세입자를 응고시키기 위해서 진공하에서 에틸 아세테이트를 제거하거나 또는 세척에 의해서 에틸 아세테이트를 제거한다.
6. 미세입자를 동결 건조시킨다.
실시예 11: 타펜타돌의 리포좀
1. 클로로포름(적량) 및 메탄올(적량)의 혼합물에 10-90%의 DSPC 및 5-50%의 콜레스테롤을 용해시킨다.
2. 회전증발기를 사용하여 단계 1 용액의 건조된 박막(thin film)을 제조한다.
3. 리포좀을 얻기 위해서 5-70%의 타펜타돌 용액을 사용하여 단계 2 지질막을 수화시킨다.
4. 리포좀 현탁액을 동결 건조 시킨다.
실시예 12, 13 및 14: 비-수성조성물
Figure pct00002
타펜타돌 염기(base)는 균질의 페이스트를 형성하기 위해서 교반하면서 유성매개물에 첨가되었고 뒤이어 볼륨(volume)을 구성하기 위해서 남아있는 매개물을 첨가하였다. 용액은 고속 균질기로 균질화되었다.
실시예 15:
수성 현탁액
Figure pct00003
수성 매개물의 조성물
Figure pct00004
타펜타돌 염기(base)는 균질의 페이스트를 형성하기 위해서 교반하면서 수성 매개물에 첨가되었고 뒤이어 볼륨(volume)을 구성하기 위해서 남아있는 매개물을 첨가하였다. 용액은 고속 균질기로 균질화되었다. 용액의 pH는 빙초산(glacial acetic acid)을 첨가하여 조절되었다.
실시예 16
인시츄(in-situ)임플란트
Figure pct00005
PLGA는 NMP에 용해시켰다. 얻어진 중합체성 용액은 타펜타돌 염기로 첨가되었고, 그리고 타펜타돌을 용해시키기 위해서 혼합되었다. 용액은 유리병에 채워졌다.
실시예 17, 18, 19, 20
수성 현탁액
Figure pct00006

절차: ( 실시예 17-18-19)
나트륨 CMC는 교반하면서 WFI에 첨가되고, 용해시켰다. 교반하면서 트윈 80 및 만니톨이 첨가되었고 용해되었다. 타펜타돌 헤미파모에이트는 그후 교반된 혼합물로 분산되었고 그후 원하는 입자 크기 분포를 달성하기 위해서 고속 균질기를 사용하여 균질화되었고 그리고 최종적으로 무균 용기에 채워졌다.
절차: ( 실시예 20)
포비돈K12는 교반하면서 WFI에 첨가되고, 용해시켰다. 교반하면서 소듐 디하이드로겐포스페이트 디하이드레이트, 트윈 80 및 만니톨이 첨가되었고 용해되었다. 타펜타돌 헤미파모에이트는 그후 교반된 혼합물에 분산되었고 그후 균일한 분산을 달성하기 위해서 고속 균질기를 사용하여 균질화되었고, 그리고 분산액은 원하는 입자크기 분포를 달성하기 위해서 고압균질기를 통과하였고, 그리고 최종적으로 무균용기에 채워졌다.
원하는 주사성(injectability) 및 주사능(syringeability)을 달성하기 위해 희석제 조성물이 매우 중요하다는 것이 관찰되었다.
실시예 21
미세입자
Figure pct00007
35% w/w의 중합체 용액을 얻기 위해서 에틸 아세테이트(3.25 g)에 PLGA (50:50 DLG 2A-1.75 g)를 용해시켜 유기상(organic phase)을 제조하였다. 그후 타펜타돌 염기(0.8 g)가 중합체 용액에 용해되었다. 수성상(aqueous phase)은 6% 에틸 아세테이트를 함유하는 WFI에서 1%의 PVA 25 ml로 구성되었다. 유기상은 교반하에 미리 냉각된 수성상(5±3 ℃)에 첨가되었고 그리고 두개의 상은 o/w 에멀젼을 얻기 위해서 3600 rpm으로 3분 동안 고속 균질화하여 유화시켰다. 얻어진 O/W 에멀젼은 미세입자의 경화를 위해서 1%의 PVA 용액 250 ml안에 즉시 부었다. 미세입자는 진공 여과로 수집되었다. 수집된 미세입자는 4.5%의 만니톨 용액에 현탁(suspended)되었고, 유리병에 채워졌고 그리고 동결 건조되었다. 동결 건조된 조성물은 0.1%의 트윈 80과 0.9%의 나트륨 CMC를 함유하는 수성 희석재를 가지고 재구성(reconstitute)되었다.
실시예 22, 23
수성 현탁액 동결건조
Figure pct00008
절차:
타펜타돌 헤미파모에이트는 희석제에 분산되었고 그후 균일한 분산을 달성하기 위해서 고속 균질기(15000 rpm에서 15분)를 사용하여 균질화되었으며 그리고 분산액은 입자 크기 감소를 위해서 고압 균질기(10000 PSI에서 2분, 뒤이어 15000 PSI에서 5분, 뒤이어20000 PSI에서 10분)로 통과되었다. 현탁액 3.2 ml는 5 ml의 유리병에서 동결건조되었고 그리고 초기 부피(volume)의 물을 가지고 재구성되었다. 동결방지제로 수크로오스를 함유한 제제는 동결방지제로서 만니톨을 함유하는 제제에 비하여 재구성이 용이함이 관측되었다.
동결건조( Lyophilization ) 주기:
Figure pct00009
실시예 24
수성 현탁액 동결건조
Figure pct00010

절차:
타펜타돌 헤미파모에이트는 희석제에 분산되었고 그후 균일한 분산을 달성하기 위해서 고속 균질기(15000 rpm에서 15분)를 사용하여 균질화되었고 그리고 분산액은 입자크기 감소를 위해서 고압 균질기(5000 PSI에서 15분, 뒤이어10000 PSI에서 15분, 뒤이어 15000 PSI에서 10분)를 통과하였다. 현탁액 3 ml는 5 ml의 유리병에서 동결건조되었고 그리고 초기 부피의 물을 가지고 재구성되었다. 얻어진 케이크는 그대로(intact) 그리고 초기 부피의 물로 재구성되었다.
동결건조 주기:
Figure pct00011

실시예 25 및 26
수성 현탁액 동결건조
Figure pct00012
포비돈K12은 교반하면서 WFI에 첨가되었고 용해되었다. 교반하면서 트윈 80 및 만니톨이 첨가되었고 용해되었다. 타펜타돌 헤미파모에이트는 그후 교반된 혼합물에 분산되었고 원하는 입자크기 분포를 달성하기 위해 균질화되었다. 최종 현탁액은 5 ml의 유리병에 채워졌고 그리고 실시예 24에 따른 공정을 사용하여 동결건조되었다. 얻어진 케이크는 NaH2PO4.2H2O및 물의 혼합물을 가지고 재구성되었다.
위스타 쥐( Wistar rats )의 생체내 특성:
A) 실시예 17, 18, 19, 20 및 21의 조성물
실시예 17-21의 제제는 수컷 위스타 쥐에게 투여되었다. 각 그룹(N=5)은 6 mg의 동등한 타펜타돌 염기를 함유하는 일회량의 제제가 근육내로 투여되었다. 혈액 샘플은 타펜타돌의 측정을 위한 미리 정해진 시간 간격으로 회수되었다. 결과는 도1에 도시되었다.
비글 견( dog )의 생체내 특성:
실시예 25 및 26에 따라 제조된 제제는 수컷 비글 견에게 투여되었다. 각 그룹(N=3)은 일회량의 제제(동일한 12 mg/kg 타펜타돌 염기)가 근육내로 투여되었다. 혈액 샘플은 타펜타돌의 측정을 위한 미리 정해진 시간 간격으로 회수되었다. 결과는 도 2에 도시되었다.

Claims (11)

  1. 타펜타돌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 주사용 조성물로, 상기 조성물은 타펜타돌이 지연방출되는 것을 특징으로 하는 주사용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르는 모노파모에이트, 헤미파모에이트 또는 팔미테이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 주사용 조성물.
  3. 전술하는 어느항에 있어서, 상기 조성물은 고형 임플란트, 인시츄(in-situ) 임플란트, 미세입자, 인시츄 미세입자, 리포좀 또는 액상 조성물로 제형화되는 것을 특징으로 하는 주사용 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 조성물은 액상 조성물로 제형화되는 것을 특징으로 하는 주사용 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 조성물은 타펜타돌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 조작된(engineered) 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 주사용 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 타펜타돌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 입자 크기(D90)는 50 미크론 미만이고, 바람직하게는 30 미크론 미만이고, 보다 바람직하게는 15 미크론 미만이며, 가장 바람직하게는 10 미크론 미만인 것을 특징으로 하는 주사용 조성물.
  7. 타펜타돌 헤미파모에이트의 조작된 입자를 포함하는 주사용 조성물로, 상기 타펜타돌 헤미파모에이트의 입자 크기(D90)는 50 미크론 미만이고, 바람직하게는 30 미크론 미만이고, 보다 바람직하게는 15 미크론 미만이고, 그리고 가장 바람직하게는 10 미크론 미만이고, 상기 조성물은 타펜타돌이 지연방출되는 것을 특징으로 하는 주사용 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 조성물은 액상 조성물 또는 재구성을 위해 동결건조된 분말로 제형화되는 것을 특징으로 하는 주사용 조성물.
  9. 전술하는 어느항에 있어서, 상기 타펜타돌의 방출은 1개월까지, 바람직하게는 15일까지, 보다 바람직하게는 7일까지, 가장 바람직하게는 5일까지인 것을 특징으로 하는 주사용 조성물.
  10. 전술하는 어느항에 있어서, 상기 타펜타돌의 방출은 적어도 24 시간 동안 지속되는 것을 특징으로 하는 주사용 조성물.
  11. 실질적으로 기재되고 실시된 타펜타돌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 주사용 조성물.

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