发明内容
本发明的目的在于提供一种新的方法特别是为盐酸美金刚提供新的给药方案,以有效地治疗中度至重度阿尔茨海默症。例如,本发明的目的在于提供一种新的盐酸美金刚药物组合物例如其口服液,期待该药物组合物具有优良的药学性质例如具有优良的化学稳定性和/或具有优良的生物学效果,例如具有优良的口服吸收效果,以便为临床提供一种新的有效地治疗中度至重度阿尔茨海默症的盐酸美金刚给药方案。本发明人出人意料地发现,使用本发明方法至少可以获得上述一个方面的技术效果,本发明基于此发现而得以完成。
为此,本发明第一方面提供了一种盐酸美金刚口服溶液,其包括:盐酸美金刚、酸碱调节剂、调味剂、防腐剂、和水。
根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸美金刚口服溶液,其每100ml中盐酸美金刚的量为5~500mg,例如为10~400mg,例如为25~300mg,例如为40~250mg,例如约40mg、约50mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg。
根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸美金刚口服溶液,其中酸碱调节剂选自:盐酸、醋酸、磷酸、枸橼酸、酒石酸、富马酸、氢氧化钠、三乙胺、精氨酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、琥珀酸、乳酸、枸橼酸钠、酒石酸钠等等及其组合。在一个实施方案中,本发明盐酸美金刚口服溶液中使用的酸碱调节剂选自:枸橼酸、枸橼酸钠、及其组合。
根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸美金刚口服溶液,其中酸碱调节剂的量是使所得述溶液的pH值达到2.5~5.5范围内的量,例如使pH值达到3.0~5.0范围内的量,例如使pH值达到3.5~4.5范围内的量。已经出人意料地发现,当将本发明口服液调节pH值到特定范围内时,才能获得本发明相关的技术效果例如优良的化学稳定性。
根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸美金刚口服溶液,其中调味剂选自:蔗糖、果糖、山梨糖醇、糖精钠、甜菊苷、蔗糖素(又称氯化蔗糖)、阿司巴甜、香精例如水溶性香精(例如草莓香精、桔子香精、菠萝香精、苹果香精、薄荷香精、柠檬香精、巧克力香精等)等等及其组合。
根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸美金刚口服溶液,其中调味剂的量根据所用调味剂的具体品种确定,例如对于使用蔗糖为调味剂时可以使用较大的量(例如5000mg/100ml),而对于例如糖精钠时可以使用较小的量(例如5mg/100ml),通常而言,本发明口服溶液每100ml中调味剂的量为1~5000mg,例如5~2000mg,例如5~1000mg。
根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸美金刚口服溶液,其中防腐剂选自:苯甲酸及其盐例如苯甲酸钠、泥泊金类(例如泥泊金甲酯、泥泊金乙酯、泥泊金丙酯、泥泊金丁酯)、三氯叔丁醇、苯甲醇等等及其组合。
根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸美金刚口服溶液,其每100ml中防腐剂量通常为10~1000mg,例如为20~500mg,例如为50~250mg。
根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸美金刚口服溶液,其中所述水是作为注射液的溶媒存在的,其量通常是使得注射液体积扩增到规定值,特别是对于以水为溶媒的口服溶液,因此本领域技术人员在描述注口服溶液中的水的量时,通常不作具体描述,或者仅仅是指出其量是适量,或者指出其量是“余量”,或者指出其量是“适量,加至100ml”等类似表述。
根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸美金刚口服溶液,其中还可以包含磷脂。在一个实施方案中,所述磷脂是选自下列中的一种或多种:大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、脑磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、油酰磷脂酰胆碱。
在一个实施方案中,其中所述磷脂是选自天然磷脂或合成磷脂中的一种或多种。在一个实施方案中,其中所述天然磷脂是选自下列中的一种或多种:大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、脑磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油。在一个实施方案中,其中所述合成磷脂是选自下列中的一种或多种:硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰胆碱,或硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰乙醇胺及其衍生物。在一个实施方案中,其中所述合成磷脂是选自下列中的一种或多种:硬脂酰和/或棕榈酰和/或油酰磷脂酰胆碱,或硬脂酰和/或棕榈酰和/或油酰磷脂酰乙醇胺及其衍生物。在一个实施方案中,其中所述磷脂是选自下列中的一种或多种:磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine,PC)、氢化PC、磷脂酸(phosphatidic acid,PA)、磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine,PS)、磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine,PE)、磷脂酰甘油(phosphatidyglycerol,PPG)和磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol,PI)。在一个实施方案中,其中所述磷脂是选自下列中的一种或多种:大豆卵磷脂、脑磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、油酰磷脂酰胆碱(POPC)、蛋黄卵磷脂、油酰磷脂酰胆碱(POPC)。在一个实施方案中,其中所述磷脂是大豆卵磷脂和/或蛋黄卵磷脂。
根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸美金刚口服溶液,其每100ml中磷脂的量为0~1000mg,例如为1~500mg,例如为5~200mg,例如为10~100mg,例如为10~50mg。已经出人意料地发现,在口服溶液中添加本发明所述磷脂可以非常有益地改善本发明口服溶液的稳定性,特别是可以使得产品中的杂质在贮藏期增长更缓慢。另外,本发明盐酸美金刚的水溶性相当好,但是磷脂的水溶性明显地是非常低的,例如已经粗略地测定,盐酸美金刚在水中的溶解度是上述各种磷脂水溶解度的100倍以上。因此,从这个溶解性的角度讲,在本发明口服溶液中添加磷脂类物质并不是以增加药物溶解度为目的。然而本发明还出人意料地发现,添加适量磷脂的口服溶液与未添加磷脂的口服溶液相比,在动物的体内测试中呈现显著更好的吸收,呈现显著更高的生物利用度。上述改善产品的化学稳定性以及改善本发明活性成分条件下的生物学性质,是现有技术完全无法解释的、也完全无法预见的。
根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸美金刚口服溶液,其中还可以包含着色剂,以赋予组合物以明显的颜色,各种类型的色淀是可以选择的,它们的量也是本领域技术人员通常可以容易地确定的。
根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸美金刚口服溶液,其每100ml中包含:
盐酸美金刚,其量为5~500mg(例如为10~400mg,例如为25~300mg,例如为40~250mg,例如约40mg、约50mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg);
酸碱调节剂,其量是使所得述溶液的pH值达到2.5~5.5范围内的量(例如使pH值达到3.0~5.0范围内的量,例如使pH值达到3.5~4.5范围内的量);
调味剂,其量为1~5000mg(例如5~2000mg,例如5~1000mg);
防腐剂,其量为10~1000mg(例如为20~500mg,例如为50~250mg);
水,适量,加至100ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸美金刚口服溶液,其每100ml中包含:
盐酸美金刚,其量为5~500mg(例如为10~400mg,例如为25~300mg,例如为40~250mg,例如约40mg、约50mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg);
酸碱调节剂,其量是使所得述溶液的pH值达到2.5~5.5范围内的量(例如使pH值达到3.0~5.0范围内的量,例如使pH值达到3.5~4.5范围内的量);
磷脂,其量为0~1000mg(例如为1~500mg,例如为5~200mg,例如为10~100mg,例如为10~50mg)。
调味剂,其量为1~5000mg(例如5~2000mg,例如5~1000mg);
防腐剂,其量为10~1000mg(例如为20~500mg,例如为50~250mg);
水,适量,加至100ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸美金刚口服溶液,其中还可以包含选自下列的多羟基醇:甘油、丙二醇及其组合。在一个实施方案中,盐酸美金刚口服溶液每100ml中包含的多羟基醇的量可以是0~1000mg,例如是10~100mg。
根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸美金刚口服溶液,其在40°C避光条件下放置6个月后,活性成分含量维持在初始含量的90%以上,例如维持在初始含量的92%以上,例如维持在初始含量的95%以上。上述短语“活性成分含量维持在初始含量的90%以上”是指样品6月时相对于0月时的相对含量(%),该相对含量可用下式计算:相对含量(%)=(6月含量÷0月含量)×100% 。
根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸美金刚口服溶液,其在40°C避光条件下放置6个月后,总有关物质的增加百分量不超过100%,例如不超过80%,例如不超过75%。术语“总有关物质的增加百分量”是容易理解的,并且其在本文中是指:对于该口服溶液中的全部有关物质,其在6月的量减去0月的量所得的差值再除以0月的量再乘以100%所得的百分数。
进一步地,本发明第二方面提供了改进盐酸美金刚口服溶液稳定性的方法。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中所述的盐酸美金刚口服溶液,其包括:盐酸美金刚、酸碱调节剂、调味剂、防腐剂、和水。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中所述的盐酸美金刚口服溶液其每100ml中盐酸美金刚的量为5~500mg,例如为10~400mg,例如为25~300mg,例如为40~250mg,例如约40mg、约50mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中所述的盐酸美金刚口服溶液中,酸碱调节剂选自:盐酸、醋酸、磷酸、枸橼酸、酒石酸、富马酸、氢氧化钠、三乙胺、精氨酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、琥珀酸、乳酸、枸橼酸钠、酒石酸钠等等及其组合。在一个实施方案中,本发明盐酸美金刚口服溶液中使用的酸碱调节剂选自:枸橼酸、枸橼酸钠、及其组合。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中所述的盐酸美金刚口服溶液中,酸碱调节剂的量是使所得述溶液的pH值达到2.5~5.5范围内的量,例如使pH值达到3.0~5.0范围内的量,例如使pH值达到3.5~4.5范围内的量。已经出人意料地发现,当将本发明口服液调节pH值到特定范围内时,才能获得本发明相关的技术效果例如优良的化学稳定性。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中所述的盐酸美金刚口服溶液中,调味剂选自:蔗糖、果糖、山梨糖醇、糖精钠、甜菊苷、蔗糖素(又称氯化蔗糖)、阿司巴甜、香精例如水溶性香精(例如草莓香精、桔子香精、菠萝香精、苹果香精、薄荷香精、柠檬香精、巧克力香精等)等等及其组合。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中所述的盐酸美金刚口服溶液中,调味剂的量根据所用调味剂的具体品种确定,例如对于使用蔗糖为调味剂时可以使用较大的量(例如5000mg/100ml),而对于例如糖精钠时可以使用较小的量(例如5mg/100ml),通常而言,本发明口服溶液每100ml中调味剂的量为1~5000mg,例如5~2000mg,例如5~1000mg。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中所述的盐酸美金刚口服溶液中,防腐剂选自:苯甲酸及其盐例如苯甲酸钠、泥泊金类(例如泥泊金甲酯、泥泊金乙酯、泥泊金丙酯、泥泊金丁酯)、三氯叔丁醇、苯甲醇等等及其组合。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中所述的盐酸美金刚口服溶液每100ml中防腐剂量通常为10~1000mg,例如为20~500mg,例如为50~250mg。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中所述的盐酸美金刚口服溶液中,所述水是作为注射液的溶媒存在的,其量通常是使得注射液体积扩增到规定值,特别是对于以水为溶媒的口服溶液,因此本领域技术人员在描述注口服溶液中的水的量时,通常不作具体描述,或者仅仅是指出其量是适量,或者指出其量是“余量”,或者指出其量是“适量,加至100ml”等类似表述。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其是通过向所述口服溶液中添加磷脂以使该盐酸美金刚口服溶液化学稳定性提高的方式实现的。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其使所述盐酸美金刚口服溶液在40°C避光条件下放置6个月后,活性成分含量维持在初始含量的90%以上,例如维持在初始含量的92%以上,例如维持在初始含量的95%以上。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其使所述盐酸美金刚口服溶液在40°C避光条件下放置6个月后,总有关物质的增加百分量不超过100%,例如不超过80%,例如不超过75%。术语“总有关物质的增加百分量”是容易理解的,并且其在本文中是指:对于该口服溶液中的全部有关物质,其在6月的量减去0月的量所得的差值再除以0月的量再乘以100%所得的百分数。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中所述磷脂是选自下列中的一种或多种:大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、脑磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、油酰磷脂酰胆碱。
在一个实施方案中,其中所述磷脂是选自天然磷脂或合成磷脂中的一种或多种。在一个实施方案中,其中所述天然磷脂是选自下列中的一种或多种:大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、脑磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油。在一个实施方案中,其中所述合成磷脂是选自下列中的一种或多种:硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰胆碱,或硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰乙醇胺及其衍生物。在一个实施方案中,其中所述合成磷脂是选自下列中的一种或多种:硬脂酰和/或棕榈酰和/或油酰磷脂酰胆碱,或硬脂酰和/或棕榈酰和/或油酰磷脂酰乙醇胺及其衍生物。在一个实施方案中,其中所述磷脂是选自下列中的一种或多种:磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine,PC)、氢化PC、磷脂酸(phosphatidic acid,PA)、磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine,PS)、磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine,PE)、磷脂酰甘油(phosphatidyglycerol,PPG)和磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol,PI)。在一个实施方案中,其中所述磷脂是选自下列中的一种或多种:大豆卵磷脂、脑磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、油酰磷脂酰胆碱(POPC)、蛋黄卵磷脂、油酰磷脂酰胆碱(POPC)。在一个实施方案中,其中所述磷脂是大豆卵磷脂和/或蛋黄卵磷脂。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中盐酸美金刚口服溶液每100ml中磷脂的量为0~1000mg,例如为1~500mg,例如为5~200mg,例如为10~100mg,例如为10~50mg。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中所述盐酸美金刚口服溶液中,还可以包含着色剂,以赋予组合物以明显的颜色,各种类型的色淀是可以选择的,它们的量也是本领域技术人员通常可以容易地确定的。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中所述盐酸美金刚口服溶液每100ml中包含:
盐酸美金刚,其量为5~500mg(例如为10~400mg,例如为25~300mg,例如为40~250mg,例如约40mg、约50mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg);
酸碱调节剂,其量是使所得述溶液的pH值达到2.5~5.5范围内的量(例如使pH值达到3.0~5.0范围内的量,例如使pH值达到3.5~4.5范围内的量);
调味剂,其量为1~5000mg(例如5~2000mg,例如5~1000mg);
防腐剂,其量为10~1000mg(例如为20~500mg,例如为50~250mg);
水,适量,加至100ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中所述盐酸美金刚口服溶液每100ml中包含:
盐酸美金刚,其量为5~500mg(例如为10~400mg,例如为25~300mg,例如为40~250mg,例如约40mg、约50mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg);
酸碱调节剂,其量是使所得述溶液的pH值达到2.5~5.5范围内的量(例如使pH值达到3.0~5.0范围内的量,例如使pH值达到3.5~4.5范围内的量);
磷脂,其量为0~1000mg(例如为1~500mg,例如为5~200mg,例如为10~100mg,例如为10~50mg)。
调味剂,其量为1~5000mg(例如5~2000mg,例如5~1000mg);
防腐剂,其量为10~1000mg(例如为20~500mg,例如为50~250mg);
水,适量,加至100ml。
进一步地,本发明第三方面提供了磷脂在制备稳定的盐酸美金刚口服溶液中的用途。
根据本发明第三方面任一实施方案的用途,其中所述的盐酸美金刚口服溶液,其包括:盐酸美金刚、酸碱调节剂、调味剂、防腐剂、和水。
根据本发明第三方面任一实施方案的用途,其中所述的盐酸美金刚口服溶液其每100ml中盐酸美金刚的量为5~500mg,例如为10~400mg,例如为25~300mg,例如为40~250mg,例如约40mg、约50mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg。
根据本发明第三方面任一实施方案的用途,其中所述的盐酸美金刚口服溶液中,酸碱调节剂选自:盐酸、醋酸、磷酸、枸橼酸、酒石酸、富马酸、氢氧化钠、三乙胺、精氨酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、琥珀酸、乳酸、枸橼酸钠、酒石酸钠等等及其组合。在一个实施方案中,本发明盐酸美金刚口服溶液中使用的酸碱调节剂选自:枸橼酸、枸橼酸钠、及其组合。
根据本发明第三方面任一实施方案的用途,其中所述的盐酸美金刚口服溶液中,酸碱调节剂的量是使所得述溶液的pH值达到2.5~5.5范围内的量,例如使pH值达到3.0~5.0范围内的量,例如使pH值达到3.5~4.5范围内的量。已经出人意料地发现,当将本发明口服液调节pH值到特定范围内时,才能获得本发明相关的技术效果例如优良的化学稳定性。
根据本发明第三方面任一实施方案的用途,其中所述的盐酸美金刚口服溶液中,调味剂选自:蔗糖、果糖、山梨糖醇、糖精钠、甜菊苷、蔗糖素(又称氯化蔗糖)、阿司巴甜、香精例如水溶性香精(例如草莓香精、桔子香精、菠萝香精、苹果香精、薄荷香精、柠檬香精、巧克力香精等)等等及其组合。
根据本发明第三方面任一实施方案的用途,其中所述的盐酸美金刚口服溶液中,调味剂的量根据所用调味剂的具体品种确定,例如对于使用蔗糖为调味剂时可以使用较大的量(例如5000mg/100ml),而对于例如糖精钠时可以使用较小的量(例如5mg/100ml),通常而言,本发明口服溶液每100ml中调味剂的量为1~5000mg,例如5~2000mg,例如5~1000mg。
根据本发明第三方面任一实施方案的用途,其中所述的盐酸美金刚口服溶液中,防腐剂选自:苯甲酸及其盐例如苯甲酸钠、泥泊金类(例如泥泊金甲酯、泥泊金乙酯、泥泊金丙酯、泥泊金丁酯)、三氯叔丁醇、苯甲醇等等及其组合。
根据本发明第三方面任一实施方案的用途,其中所述的盐酸美金刚口服溶液每100ml中防腐剂量通常为10~1000mg,例如为20~500mg,例如为50~250mg。
根据本发明第三方面任一实施方案的用途,其中所述的盐酸美金刚口服溶液中,所述水是作为注射液的溶媒存在的,其量通常是使得注射液体积扩增到规定值,特别是对于以水为溶媒的口服溶液,因此本领域技术人员在描述注口服溶液中的水的量时,通常不作具体描述,或者仅仅是指出其量是适量,或者指出其量是“余量”,或者指出其量是“适量,加至100ml”等类似表述。
根据本发明第三方面任一实施方案的用途,其是通过向所述口服溶液中添加磷脂以使该盐酸美金刚口服溶液化学稳定性提高的方式实现的。
根据本发明第三方面任一实施方案的用途,其中所述磷脂是选自下列中的一种或多种:大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、脑磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、油酰磷脂酰胆碱。
在一个实施方案中,其中所述磷脂是选自天然磷脂或合成磷脂中的一种或多种。在一个实施方案中,其中所述天然磷脂是选自下列中的一种或多种:大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、脑磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油。在一个实施方案中,其中所述合成磷脂是选自下列中的一种或多种:硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰胆碱,或硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰乙醇胺及其衍生物。在一个实施方案中,其中所述合成磷脂是选自下列中的一种或多种:硬脂酰和/或棕榈酰和/或油酰磷脂酰胆碱,或硬脂酰和/或棕榈酰和/或油酰磷脂酰乙醇胺及其衍生物。在一个实施方案中,其中所述磷脂是选自下列中的一种或多种:磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine,PC)、氢化PC、磷脂酸(phosphatidic acid,PA)、磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine,PS)、磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine,PE)、磷脂酰甘油(phosphatidyglycerol,PPG)和磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol,PI)。在一个实施方案中,其中所述磷脂是选自下列中的一种或多种:大豆卵磷脂、脑磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、油酰磷脂酰胆碱(POPC)、蛋黄卵磷脂、油酰磷脂酰胆碱(POPC)。在一个实施方案中,其中所述磷脂是大豆卵磷脂和/或蛋黄卵磷脂。
根据本发明第三方面任一实施方案的用途,其中盐酸美金刚口服溶液每100ml中磷脂的量为0~1000mg,例如为1~500mg,例如为5~200mg,例如为10~100mg,例如为10~50mg。
根据本发明第三方面任一实施方案的用途,其中使所述盐酸美金刚口服溶液在40°C避光条件下放置6个月后,活性成分含量维持在初始含量的90%以上,例如维持在初始含量的92%以上,例如维持在初始含量的95%以上。
根据本发明第三方面任一实施方案的用途,其中使所述盐酸美金刚口服溶液在40°C避光条件下放置6个月后,总有关物质的增加百分量不超过100%,例如不超过80%,例如不超过75%。术语“总有关物质的增加百分量”是容易理解的,并且其在本文中是指:对于该口服溶液中的全部有关物质,其在6月的量减去0月的量所得的差值再除以0月的量再乘以100%所得的百分数。
根据本发明第三方面任一实施方案的用途,其中所述盐酸美金刚口服溶液中,还可以包含着色剂,以赋予组合物以明显的颜色,各种类型的色淀是可以选择的,它们的量也是本领域技术人员通常可以容易地确定的。
根据本发明第三方面任一实施方案的用途,其中所述盐酸美金刚口服溶液每100ml中包含:
盐酸美金刚,其量为5~500mg(例如为10~400mg,例如为25~300mg,例如为40~250mg,例如约40mg、约50mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg);
酸碱调节剂,其量是使所得述溶液的pH值达到2.5~5.5范围内的量(例如使pH值达到3.0~5.0范围内的量,例如使pH值达到3.5~4.5范围内的量);
调味剂,其量为1~5000mg(例如5~2000mg,例如5~1000mg);
防腐剂,其量为10~1000mg(例如为20~500mg,例如为50~250mg);
水,适量,加至100ml。
根据本发明第三方面任一实施方案的用途,其中所述盐酸美金刚口服溶液每100ml中包含:
盐酸美金刚,其量为5~500mg(例如为10~400mg,例如为25~300mg,例如为40~250mg,例如约40mg、约50mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg);
酸碱调节剂,其量是使所得述溶液的pH值达到2.5~5.5范围内的量(例如使pH值达到3.0~5.0范围内的量,例如使pH值达到3.5~4.5范围内的量);
磷脂,其量为0~1000mg(例如为1~500mg,例如为5~200mg,例如为10~100mg,例如为10~50mg)。
调味剂,其量为1~5000mg(例如5~2000mg,例如5~1000mg);
防腐剂,其量为10~1000mg(例如为20~500mg,例如为50~250mg);
水,适量,加至100ml。
进一步地,本发明第四方面提供了制备盐酸美金刚口服溶液中的方法。
根据本发明第四方面任一实施方案的方法,其中所述盐酸美金刚口服溶液中包括:盐酸美金刚、酸碱调节剂、调味剂、防腐剂、和水。
根据本发明第四方面任一实施方案的方法,其中所述盐酸美金刚口服溶液每100ml中盐酸美金刚的量为5~500mg,例如为10~400mg,例如为25~300mg,例如为40~250mg,例如约40mg、约50mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg。
根据本发明第四方面任一实施方案的方法,其中所述盐酸美金刚口服溶液中,酸碱调节剂选自:盐酸、醋酸、磷酸、枸橼酸、酒石酸、富马酸、氢氧化钠、三乙胺、精氨酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、琥珀酸、乳酸、枸橼酸钠、酒石酸钠等等及其组合。在一个实施方案中,本发明盐酸美金刚口服溶液中使用的酸碱调节剂选自:枸橼酸、枸橼酸钠、及其组合。
根据本发明第四方面任一实施方案的方法,其中所述盐酸美金刚口服溶液中,酸碱调节剂的量是使所得述溶液的pH值达到2.5~5.5范围内的量,例如使pH值达到3.0~5.0范围内的量,例如使pH值达到3.5~4.5范围内的量。已经出人意料地发现,当将本发明口服液调节pH值到特定范围内时,才能获得本发明相关的技术效果例如优良的化学稳定性。
根据本发明第四方面任一实施方案的方法,其中所述盐酸美金刚口服溶液中,调味剂选自:蔗糖、果糖、山梨糖醇、糖精钠、甜菊苷、蔗糖素(又称氯化蔗糖)、阿司巴甜、香精例如水溶性香精(例如草莓香精、桔子香精、菠萝香精、苹果香精、薄荷香精、柠檬香精、巧克力香精等)等等及其组合。
根据本发明第四方面任一实施方案的方法,其中所述盐酸美金刚口服溶液中,调味剂的量根据所用调味剂的具体品种确定,例如对于使用蔗糖为调味剂时可以使用较大的量(例如5000mg/100ml),而对于例如糖精钠时可以使用较小的量(例如5mg/100ml),通常而言,本发明口服溶液每100ml中调味剂的量为1~5000mg,例如5~2000mg,例如5~1000mg。
根据本发明第四方面任一实施方案的方法,其中所述盐酸美金刚口服溶液中,防腐剂选自:苯甲酸及其盐例如苯甲酸钠、泥泊金类(例如泥泊金甲酯、泥泊金乙酯、泥泊金丙酯、泥泊金丁酯)、三氯叔丁醇、苯甲醇等等及其组合。
根据本发明第四方面任一实施方案的方法,其中所述盐酸美金刚口服溶液中每100ml中防腐剂量通常为10~1000mg,例如为20~500mg,例如为50~250mg。
根据本发明第四方面任一实施方案的方法,其中所述盐酸美金刚口服溶液中,所述水是作为注射液的溶媒存在的,其量通常是使得注射液体积扩增到规定值,特别是对于以水为溶媒的口服溶液,因此本领域技术人员在描述注口服溶液中的水的量时,通常不作具体描述,或者仅仅是指出其量是适量,或者指出其量是“余量”,或者指出其量是“适量,加至100ml”等类似表述。
根据本发明第四方面任一实施方案的方法,其中所述盐酸美金刚口服溶液中,还可以包含磷脂。在一个实施方案中,所述磷脂是选自下列中的一种或多种:大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、脑磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、油酰磷脂酰胆碱。
在一个实施方案中,其中所述磷脂是选自天然磷脂或合成磷脂中的一种或多种。在一个实施方案中,其中所述天然磷脂是选自下列中的一种或多种:大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、脑磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油。在一个实施方案中,其中所述合成磷脂是选自下列中的一种或多种:硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰胆碱,或硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰乙醇胺及其衍生物。在一个实施方案中,其中所述合成磷脂是选自下列中的一种或多种:硬脂酰和/或棕榈酰和/或油酰磷脂酰胆碱,或硬脂酰和/或棕榈酰和/或油酰磷脂酰乙醇胺及其衍生物。在一个实施方案中,其中所述磷脂是选自下列中的一种或多种:磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine,PC)、氢化PC、磷脂酸(phosphatidic acid,PA)、磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine,PS)、磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine,PE)、磷脂酰甘油(phosphatidyglycerol,PPG)和磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol,PI)。在一个实施方案中,其中所述磷脂是选自下列中的一种或多种:大豆卵磷脂、脑磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、油酰磷脂酰胆碱(POPC)、蛋黄卵磷脂、油酰磷脂酰胆碱(POPC)。在一个实施方案中,其中所述磷脂是大豆卵磷脂和/或蛋黄卵磷脂。
根据本发明第四方面任一实施方案的方法,其中所述盐酸美金刚口服溶液每100ml中磷脂的量为0~1000mg,例如为1~500mg,例如为5~200mg,例如为10~100mg,例如为10~50mg。已经出人意料地发现,在口服溶液中添加本发明所述磷脂可以非常有益地改善本发明口服溶液的稳定性,特别是可以使得产品中的杂质在贮藏期增长更缓慢。另外,本发明盐酸美金刚的水溶性相当好,但是磷脂的水溶性明显地是非常低的,例如已经粗略地测定,盐酸美金刚在水中的溶解度是上述各种磷脂水溶解度的100倍以上。因此,从这个溶解性的角度讲,在本发明口服溶液中添加磷脂类物质并不是以增加药物溶解度为目的。然而本发明还出人意料地发现,添加适量磷脂的口服溶液与未添加磷脂的口服溶液相比,在动物的体内测试中呈现显著更好的吸收,呈现显著更高的生物利用度。上述改善产品的化学稳定性以及改善本发明活性成分条件下的生物学性质,是现有技术完全无法解释的、也完全无法预见的。
根据本发明第四方面任一实施方案的方法,其中所述盐酸美金刚口服溶液中还可以包含着色剂,以赋予组合物以明显的颜色,各种类型的色淀是可以选择的,它们的量也是本领域技术人员通常可以容易地确定的。
根据本发明第四方面任一实施方案的方法,其中所述盐酸美金刚口服溶液每100ml中包含:
盐酸美金刚,其量为5~500mg(例如为10~400mg,例如为25~300mg,例如为40~250mg,例如约40mg、约50mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg);
酸碱调节剂,其量是使所得述溶液的pH值达到2.5~5.5范围内的量(例如使pH值达到3.0~5.0范围内的量,例如使pH值达到3.5~4.5范围内的量);
调味剂,其量为1~5000mg(例如5~2000mg,例如5~1000mg);
防腐剂,其量为10~1000mg(例如为20~500mg,例如为50~250mg);
水,适量,加至100ml。
根据本发明第四方面任一实施方案的方法,其中所述盐酸美金刚口服溶液每100ml中包含:
盐酸美金刚,其量为5~500mg(例如为10~400mg,例如为25~300mg,例如为40~250mg,例如约40mg、约50mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg);
酸碱调节剂,其量是使所得述溶液的pH值达到2.5~5.5范围内的量(例如使pH值达到3.0~5.0范围内的量,例如使pH值达到3.5~4.5范围内的量);
磷脂,其量为0~1000mg(例如为1~500mg,例如为5~200mg,例如为10~100mg,例如为10~50mg)。
调味剂,其量为1~5000mg(例如5~2000mg,例如5~1000mg);
防腐剂,其量为10~1000mg(例如为20~500mg,例如为50~250mg);
水,适量,加至100ml。
根据本发明第四方面任一实施方案的方法,其中所述盐酸美金刚口服溶液在40°C避光条件下放置6个月后,活性成分含量维持在初始含量的90%以上,例如维持在初始含量的92%以上,例如维持在初始含量的95%以上。
根据本发明第四方面任一实施方案的方法,其中所述盐酸美金刚口服溶液在40°C避光条件下放置6个月后,总有关物质的增加百分量不超过100%,例如不超过80%,例如不超过75%。术语“总有关物质的增加百分量”是容易理解的,并且其在本文中是指:对于该口服溶液中的全部有关物质,其在6月的量减去0月的量所得的差值再除以0月的量再乘以100%所得的百分数。
根据本发明第四方面任一实施方案的方法,其中所述盐酸美金刚口服溶液如本发明第一方面任一实施方案所述。
根据本发明第四方面任一实施方案的方法,其包括以下步骤:
(1)使盐酸美金刚、调味剂、防腐剂、和任选的其它辅料加至处方量的约80%的水中,搅拌使溶解;
(2)向所得溶液中添加酸碱调节剂并监测溶液的pH值使其达到处方规定的pH值范围;
(3)补加水至全量,较验溶液的pH值,必要时再添加酸碱调节剂以使溶液达到处方规定的pH值范围,即得。
在本发明上述制备方法的步骤中,虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别,然而,本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
本发明的任一方面的任一实施方案,可以与其它实施方案进行组合,只要它们不会出现矛盾。此外,在本发明任一方面的任一实施方案中,任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征,只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献,它们的全部内容通过引用并入本文,并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时,以本发明的表述为准。此外,本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义,即便如此,本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释,提及的术语和短语如有与公知含义不一致的,以本发明所表述的含义为准。
盐酸美金刚(Memantine Hydrochloride)属于NMDA受体调控药物,目前在临床上用于治疗中至重度阿尔茨海默症。
美金刚对动物行为学的影响:腹腔注射美金刚5mg/kg可以预防双侧钳夹颈总动脉(BCCA)引起的大鼠逃生潜伏期延长。腹腔注射美金刚30mg/kg可以预防BCCA引起的大鼠游泳距离的延长,使其在侧壁区域游泳的时间正常化。腹腔注射美金刚30mg/kg可以预防结扎颈总动脉引起的大鼠逃生潜伏期延长。术后皮下注射阿扑吗啡0.4mg/kg共12个月,可以增加BCCA组动物的运动能力,手术前预先给予30mg/kg美金刚可以防止这种情况的发生。
美金刚对缺血脑神经元损伤的保护作用:缺血前1小时腹腔注射10mg/kg美金刚可以明显减轻神经元的损伤作用,20mg/kg腹腔注射的作用更为明显。缺血后马上腹腔注射10mg/kg美金刚可以产生同样作用,而20mg/kg则无此作用。美金刚可以剂量依赖性保护培养的神经元,使其免受低氧损伤,在1.0μmol/l时仍有活性。
美金刚作用机制:美金刚8μM可以选择性减少海马细胞对200μM NMDA的总电流反应。美金刚对100μM NMDA总电流反应的阻断作用为浓度依赖性的,IC50为2.92±0.05μM。8μM美金刚可以使NMDA的浓度反应曲线右移,提示有非竞争性抑制作用。
给雄性Sprague Dawley大鼠单次灌胃盐酸美金刚0.5-12mg/kg,吸收迅速,在给药后0.5-2小时血浆药物浓度达到峰值。尿液中和粪便中的放射性比例为4:1,可见,美金刚大约有80%被吸收,与给药剂量无关。
给雄性Sprague Dawley大鼠单次灌胃14C标记的盐酸美金刚12mg/kg,24小时后分布浓度最高(0.4-0.9mg/kg)的组织有:睾丸、肺、肝脏、肾以及肠内脂肪组织。分布浓度较低(0.3-0.8mg/kg)的组织是脑,肌肉和血液。在0.5mg/kg的剂量下,相对的组织器官药物分布浓度与此类似;推测其在组织中的分布过程呈现线性的剂量依赖性。连续5天给药,每天12mg/kg剂量,组织中的药物浓度大约比单次给药时提高的2.6倍。而连续10天给药,每天0.5mg/kg,组织中药物浓度大约比单次给药时提高的2.1倍。10天连续给药后组织中的药物浓度不比5天连续给药后测定的浓度高。连续给药后,分布浓度最高的组织是睾丸,肺,肝脏和肾脏。
雄性Wistar大鼠单次灌胃14C标记的盐酸美金刚25或125mg/kg,或者单次静脉内给药5mg/kg。分别在给药后2,4,6,24小时测定放射性。结果,在25mg/kg剂量组给药后2小时,血浆药物浓度达到峰值(1.6mcg eq/ml),24小时后降低到0.1mcg eq/ml。在125mg/kg剂量组血浆药物峰浓度出现在6小时(8.58mcg eq/ml),24小时降低到1.50mcg eq/ml。大鼠放射自显影测定(静脉注射后5分钟,口服给药25mg/kg后的0.5,2,4,8,24和72小时)结果表明,在口服给药后2和4小时,放射性浓度大小依次为肺,肝脏,肾脏,脑,肌肉和泪腺。125mg/kg口服给药后,组织中的放射性浓度高低依次为肝脏,肺,肾脏,泪腺,脑,眼睑,眼球,肌肉和红细胞。24小时后在肺,肝脏,肾脏,泪腺和睾丸内有痕迹量的放射性,72小时后只在肺还有放射性,但是在其它组织和器官检测不到。静脉注射后,放射性分布最高的器官依次是肺,肾脏,颚下腺,肌肉,心脏,泪腺,胰腺和胃肠组织。组织中的放射性高于血浆。眼球中的放射性主要集中于角膜,巩膜/脉络膜/视网膜,而晶状体和玻璃体内浓度则较低。
定量放射自显影分析结果表明,单次给予白色和杂色大鼠14C标记的美金刚80mg/kg后,很快被吸收并分布到组织中,两个种系的大鼠均是在给药后1-6小时组织中浓度达到高峰,只有在杂色大鼠的葡萄膜和有色皮肤中的药物浓度是在给药后6-12小时达到高峰。药物浓度最高的组织依次是:两个种系的大鼠的胃肠道,肾脏,尿道,肝脏,肾上腺,泪腺,哈氏腺,唾液腺和脾脏,以及杂色大鼠的眼睛尤其是葡萄膜内。杂色大鼠眼睛中的放射性浓度高于白色大鼠。眼睛中的峰浓度是在给药后6小时出现,杂色大鼠和白色大鼠分别为83.51mcg eq/g和8.81mcg eq/g。给药后96小时,两个种系大鼠眼睛中的放射性分别降到5.6mcg eq/g和0.13mcg eq/g。在给药后28天,杂色大鼠眼睛中仍然有痕迹量的放射性残留(0.277mcg eq/g)。眼睛中的放射性大部分集中在葡萄膜。
单次静脉注射给予妊娠新西兰白兔10mg/47mcCi/kg的美金刚,观察药物在体内组织的分布。结果表明,药物在血浆中的达峰时间是1小时,以两相方式消除。30分钟后组织中浓度达到最高,按照浓度从高到低依次为:肺脏,卵巢,脑和肝脏。美金刚可以通过血脑屏障和胎盘屏障。给药30分钟后胎兔体内美金刚浓度达到最高,此时血浆和肝脏药物浓度与母体类似。
狒狒每天2次服用14C标记的盐酸美金刚5mg/kg,连续服用7天,在最后1次给药后24小时药物浓度最高的组织依次是:胆汁,结肠,肾脏,肝脏,肺脏,骨髓,脾脏,淋巴结,生殖腺,脊髓,胃内容物,脑回,丘脑。最后1次给药后96小时,药物浓度最高的组织是胆汁,肺脏,肾脏,肾上腺,皮肤,脾脏,肝脏和结肠。
体外的一项研究结果表明,美金刚与低浓度的黑色素(0.01277,0.1277,0.5319mcmol/ml)有中等强度的亲和作用,结合率分别为41.44%,19.75%,10.68%。
小鼠被经口给予80mg/kg/天的盐酸美金刚,每天1次,连续5天,在最后1次给药后8小时收集尿液。大鼠被单次经口给予80mg/kg/天的盐酸美金刚,收集给药后8小时的尿液。狒狒被经口给予8mg/kg/天的盐酸美金刚,每天1次,连续14天,收集最后1次给药后24小时的尿液。
小鼠尿液中鉴定的主要代谢产物为MRZ2/373(3-羟甲基代谢物,与美金刚有14.5%的相似),MRZ2/374(4/8羟基位置异构体,8.5%),MRZ2/525(游离和结合型的N-羟基代谢物,6.6%),另外有一小部分MRZ2/564的类似物(1-氨基-2-羟基-3,5二甲基盐酸金刚烷,2个异构体,5.6%)以及MRZ2/677(1-氨基-2-羟基-5,7二甲基盐酸金刚烷)或(1-氨基-3,5二甲基-9-羟基-盐酸金刚烷,5.6%)。大鼠尿液中主要代谢产物为MRZ2/373(1-氨基-3-羟甲基-5-甲基盐酸金刚烷,294%),MRZ2/375(1-氨基-3-羰基-5-甲基-盐酸金刚烷,54%),MRZ2/374(混合异构体,1-氨基-3,5二甲基-4/8-羟基-盐酸金刚烷,48%),MRZ2/325(1-N-(3,5-二甲基)-葡萄糖苷,18.6%)。狒狒尿液中的主要代谢产物为MRZ2/529(II, 1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基-金刚烷,505.6%),MRZ2/374(4/8-羟基-位置异构体,188%),MRZ2/373(3-羟甲基代谢物,119%),MRZ2/371(1-氨基-3,5-二甲基-7-羟基-盐酸金刚烷,118%),MRZ2/529(1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基-金刚烷,67%),MRZ2/524(45%)。
美金刚在小鼠、兔、狗、狒狒以及人体内的生物转化过程。给分别单次经口给予NMRI雄性小鼠20mg/kg(50uCi/动物),雄性兔子,比格狗和狒狒5mg/kg(100,600,400uCi/动物)的14C标记的美金刚。以适当的时间间隔收集血液,尿液和粪便,以研究药代动力学的一些参数。以雄性大鼠研究了盐酸美金刚及其结构类似化合物对氨基比林在肝微粒体酶系的代谢的影响,与盐酸金刚的这一作用进行了比较。结果表明,金刚在体外降低氨基比林形成甲醛,而美金刚(11.84-13.59mg/kg/天)对来源于大鼠的微粒体的N-去甲基酶活性无影响。
小鼠经口给与没有标记的美金刚(10mg/kg),每天3次,持续7天,第8天时给与1次14C标记的美金刚其余2次以及第9天再继续给与未标记的美金刚。测定呼气,尿液,粪便,汗液以及组织中的放射性。结果表明,小鼠经口给药后48小时内美金刚几乎完全由肾脏和粪便中排泄。呼气和组织中的放射性均在检测限以下(分别小于0.1%和1.0%)。
雄性小鼠单次灌胃给与5mg/kg(10mcCi)的盐酸美金刚,小型猪单次灌胃给与5mg/kg(200mcCi)的盐酸美金刚,狒狒第1天单次灌胃给药,第2-6天每天给药2次,第7天再单次给药,每次给药剂量均为5mg/kg(100mcCi)。在适当的时间点收集血液(猪、狒狒),尿液(小鼠、猪、狒狒),粪便(小鼠、猪、狒狒)以及组织(狒狒)样本。结果表明,在小鼠,给药后的24小时内肾脏的累积排泄率为57-76%,粪便中的累积排泄率为13-18%,而给药后48小时肾脏的累积排泄率为65-88%,粪便中累积排泄率为15-28%。在狒狒,给药后24小时的肾脏和粪便累积排泄率为31-50%,48小时为77-89%。在小型猪,给药后24小时,尿液中的排泄率为83-85%,48小时为89-94%,粪便中的排泄率在给药后24和48小时分别为2%和5%,给药后24小时和48小时在尿液和粪便中的累积排泄率分别为85-86%和94-99%。
另外一组比较药代动力学和代谢研究表明,对于小鼠,兔和狗,给药后48小时14C标记美金刚几乎全部在肾脏和粪便中排泄,而对于狒狒,在给药后72小时肾脏和粪便中的放射性只有59-76%。
对于雄性Sprague Dawley大鼠,灌胃给与0.5-12mg/kg的14C标记的美金刚,给药后24小时放射性几乎完全被消除。在尿液和粪便中的放射性比例大约是4:1,在1-10mg/kg之间,与给药剂量和给药次数无关。
在人体药代动力学方面,分别进行5mg、10mg、20mg三个剂量组的单次给药药代动力学研究试验和10mg的多次给药药代动力学研究试验。
将20名健康受试者(男女各半)随机分为I、II两组,每组10名,男、女受试者各5名,I组先服用5mg 剂量的盐酸美金刚口服溶液(5mg/支×1),经3周清洗期后服用20mg 剂量的盐酸美金刚口服溶液(5 mg/支×4)。II组先服用10mg剂量的盐酸美金刚口服溶液(5mg/支×2),然后进行多次连续给药试验。受试者于服药前0h及服药后0.5,1,2,3,4,6,8,12,24,48,72,144,216,288小时自肘静脉分别取血约4ml,置肝素化离心管中,4000r/min离心分取血浆,-20℃避光保存供血药浓度测定用。
结果表明,单次口服5mg、10mg、20mg剂量的盐酸美金刚口服溶液后,三个剂量组的达峰时间、消除半衰期及体内平均驻留时间均不存在显著性差异;在5-20mg剂量范围内美金刚的AUC0-288、Cmax均与剂量呈线性关系,故属线性药动学特征。男、女受试者的主要药动参数无显著性差异,性别差异不影响美金刚在体内的药动学过程。盐酸美金刚口服溶液多次给药后第20天即可达稳态血药浓度,稳态血药浓度波动度DF为0.22±0.09,说明盐酸美金刚口服溶液连续给药达稳态后,血药浓度比较平稳,血药浓度波动较小。多次给药后美金刚的人体药动学参数与单次给药的药代动力学参数除Cmax外均无显著性差异,而且多次给药达稳态后,一个给药间隔的曲线下面积(AUCss)与单次给药的AUC0-∞无差异,以上结果说明美金刚在体内吸收和消除不随多次给药而变化。但多次给药后Cssmax显著增大,是单次给药Cmax的8.2倍,累积系数R为8.3±1.1,该结果表明由于美金刚在体内消除半衰期很长(70小时左右),多次给药时间间隔远小于其半衰期(τ = 12 h),故在多次给药过程中美金刚在健康受试者体内存在蓄积现象。