CN117177746A - 用于治疗认知病症的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种化合物的特定剂量的施用,该化合物为式(I)的经取代的2‑氧代‑1‑吡咯烷基三唑或其异构体或其药学上可接受的盐。
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗认知病症的化合物和药物组合物。
背景技术
认知病症,即记忆和学习过程的障碍,对患者的生活质量具有显著不利影响。临床上公认的认知病症范围在轻度认知障碍到不同严重程度的痴呆症之间。认知病症还可能与许多其它疾病或病症相关,如精神分裂症、抑郁症和帕金森氏症(Parkinson's disease)。
轻度认知障碍(“MCI”)被认为是介于正常衰老的认知变化与由阿尔茨海默症(Alzheimer's disease)引起的更严重问题之间的过渡阶段。痴呆症为临床上公认的广谱综合征,其导致认知能力的逐渐丧失。痴呆症可为多种神经疾病的许多症状之一或为与该疾病相关的主要异常,如同阿尔茨海默症的情况。痴呆症的最常见病因包括阿尔茨海默症、路易体病(Lewy-bodies disease)、前颞叶退化、匹克病(Pick's disease)、脑中的血管变窄或堵塞(即,血管性痴呆症,也称为多发梗塞性痴呆症)、亨廷顿氏病(Huntington'sdisease)、帕金森氏症、头部创伤、HIV感染或唐氏综合征(Down's syndrome)。
阿尔茨海默症(AD)为主要与衰老相关的脑的进行性退化疾病。AD为引起脑细胞逐渐损失的数种病症之一,并且为痴呆症的主要病因之一。AD的临床表现的特征在于记忆、认知、推理、判断和定向能力的丧失。轻度认知障碍通常为AD的首个经鉴别阶段。随着疾病进展,运动、感官和语言能力也受到影响,直到存在多种认知功能的总体障碍。这些认知丧失逐渐出现,但通常导致严重障碍,并且疾病最终导致在约三至二十年内死亡。目前,仅存在少数药物被证明能够为罹患认知障碍的患者提供适度的、大部分是短暂的益处。胆碱酯酶抑制剂(抗胆碱酯酶),如多奈哌齐加兰他敏(/>Razadyne )和雷斯替明酒石酸盐/>已被证明对轻度到中度阿尔茨海默症痴呆症有效。/>最近已被批准用于治疗与帕金森氏症相关的轻度到中度痴呆症。美金刚(Memantine;NMDA受体拮抗剂)为作用于谷氨酸能系统的首个审批通过的阿尔茨海默症药物/> 这些药物具有有限的经证实功效和相当大的副作用,其在某些状况下可导致疗法中断。随着寿命的延长和人口的普遍老龄化,需要研发可延缓或缓解老年患者的认知功能减退的药物。
与精神分裂症(CIAS)相关的认知障碍为该疾病的固有部分,影响大多数患者,并且通常先于精神分裂症发病。在若干神经递质系统的失调后,其影响多种认知功能,尤其记忆、注意力、运动技能、执行功能和社会认知。
左乙拉西坦(Levetiracetam)或(S)-(-)-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺为左旋化合物,其被公开于欧洲专利EP 162036中,作为用于治疗和预防中枢神经系统的低氧和缺血性类型损害的保护剂。左乙拉西坦已被审批通过,并且以出售,用于在许多国家(包括欧盟和美国)中治疗各种形式的癫痫症。癫痫症为治疗适应症,左乙拉西坦的右旋对映异构体[(R)-(+)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺]对其完全缺乏活性(Gower等人,Eur.J.Pharmacol.222,193-203(1992))。然而,已反复地报告,在动物以及人类中,左乙拉西坦对认知功能无影响(Lamberty等人,Epilepsy&Behavior 1,333-342(2000);Klitgaard等人.Epilepsy Research 50,55-65(2002);Shannon H和Love,P.Epilepsy&Behavior 7,620-628(2005);Higgins等人.Psychopharmacology207,513-527(2010))。还批准左乙拉西坦的化学类似物布瓦西坦(brivaracetam)[(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基四氢-1H-吡咯-1-基]丁酰胺]用于人类以治疗癫痫症并且作为必治癫(Briviact)销售。
SV2A参与囊泡运输和胞外分泌,确切地说,对接囊泡的激活使得其可用于钙依赖性融合,并且借此释放神经递质(Chang和Sudhof,J.Neurosci 2009 29(4)883-887)。左乙拉西坦和布瓦西坦均为SV2A抑制剂,其通过降低突触前囊泡融合和神经递质释放来抑制突触功能。左乙拉西坦和布瓦西坦充当抗痉挛剂。布瓦西坦与SV2A结合的亲和力高于左乙拉西坦。
Kaminski等人,Targeting SV2A for Discovery of Antiepileptic Drugs,Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies,第4版,2012描述SV2A占有率与癫痫发生之间的关系。在听觉性小鼠中的研究中,发现提供最高SV2A占有率的左乙拉西坦剂量提供针对阵挛性和强直性癫痫的最佳保护。这些研究还揭露,为了保护小鼠免于阵挛性癫痫发作,需要占有几乎90%SV2A,即达到保持预防癫痫发作的阈值SV2A占有率。基于临床上启用的每日给药的人类脑的预测展示,对于接受1g每日剂量的左乙拉西坦的患者,在Cmin和Cmax下SV2A占有率范围从80%变化到93%,并且对于接受3g每日剂量的患者,SV2A占有率范围从92%变化到98%。Finnema等人,A single-center,open-label positron emissiontomography study to evaluate brivaracetam and levetiracetam synaptic vesicleglycoprotein 2A binding in healthy volunteers,Epilepsia 2019;60,958-967,展示在经口施用100mg 4天之后,分别在峰值和谷值的稳态下达到82-87%和76-82%的占有率。这些研究证实,左乙拉西坦和布瓦西坦需要高SV2A占有率以提供针对癫痫的充分保护。
SV2A的功能障碍还可涉及阿尔茨海默症和其它类型的认知障碍(等人,CNSDrugs 2016,30:第1055-1077页)。已发现高亲和力SV2A配体,其不含抗癫痫活性,但提供促进认知效果。
发明内容
本发明提供以高亲和力结合于SV2A的化合物和包含这些化合物的组合物,其用于治疗个体的认知病症。这些化合物增加突触前神经递质释放,即为SV2A的正向调节剂而非抑制剂。确切地说,本发明关于涉及施用呈一定量的这些化合物和组合物的治疗,该量将产生适用于赋予促进认知的效果的SV2A占有率水平。本发明人已出人意料地发现,对应于部分SV2A占有率的低剂量本文所描述的化合物,调节特定区域中的脑活动(该区域与对认知功能有潜在有益作用有关),同时安全并且具有良好耐受性而无严重副作用。这些发现开启了通过该等化合物的给药以达成特定范围的SV2A占有率水平,来治疗认知病症和改善认知功能的可能性。
因此,本发明提供一种化合物,其为式(I)的经取代的2-氧代-1-吡咯烷基三唑
或其异构体或其药学上可接受的盐,其用于治疗个体的认知病症,其中该化合物以0.2mg至5mg的量向个体施用。
本发明还提供一种化合物,其为式(I)的经取代的2-氧代-1-吡咯烷基三唑
或其异构体或其药学上可接受的盐,其用于治疗个体的认知病症,其中该化合物以在每天一次给药持续至少10天之后,在谷血浆浓度下提供10%至80%的突触囊泡醣蛋白2A(SV2A)占有率的量向个体施用。
本发明还提供一种药物组合物,其包含一种化合物,该化合物为式(I)的经取代的2-氧代-1-吡咯烷基三唑
或其异构体或其药学上可接受的盐,和一种或多种药学上可接受的赋形剂,该药物组合物用于治疗个体的认知病症,其中该药物组合物经施用以将如本文所描述的量的化合物递送给个体。
本发明还提供一种治疗个体的认知病症的方法,该方法包括以0.2mg至5mg的量向个体施用一种化合物,其为式(I)的经取代的2-氧代-1-吡咯烷基三唑
或其异构体或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种治疗个体的认知病症的方法,该方法包括向个体施用一种化合物,其为式(I)的经取代的2-氧代-1-吡咯烷基三唑
或其异构体或其药学上可接受的盐,该化合物的施用量在每天一次给药持续至少10天之后,在谷浓度下提供10%至80%的突触囊泡醣蛋白2A(SV2A)占有率。
本发明还提供一种化合物的用途,该化合物为式(I)的经取代的2-氧代-1-吡咯烷基三唑
或其异构体或其药学上可接受的盐,其用于制造用于治疗认知病症的药剂,其中该药剂包含0.2mg至5mg该化合物。
本发明还提供一种化合物的用途,该化合物为式(I)的经取代的2-氧代-1-吡咯烷基三唑
或其异构体或其药学上可接受的盐,其用于制造用于治疗认知病症的药剂,其中该药剂包含一定量的该化合物,该量在每天一次给药持续至少10天之后,在谷浓度下提供10%至80%的突触囊泡醣蛋白2A(SV2A)占有率。
附图说明
图1展示大鼠中脑区域的概率图,展示血氧浓度依赖(blood oxygen leveldependent;BOLD)信号与(4R)-1-[(5-氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-2-酮(游离碱)的显著剂量依赖性变化。该数据由实施例2中的表1产生。
图2展示响应于实施例1化合物的不同剂量,大鼠中的背侧海马体(CA1、脑下脚、齿状回)的活化体积的剂量依赖性变化的条形图。
图3展示在注射不同剂量的实施例1化合物后,大鼠中背侧海马体(所有区域合并)的BOLD信号变化的时程。
图4展示在注射不同剂量的实施例1化合物后,大鼠中腹侧被盖区(VTA)和黑质(网状质和密质)合并的BOLD信号变化的时程。
图5展示在人类中以ng/mL为单位的所测量血浆浓度对比SV2A占有率%的曲线。还展示在不同血浆浓度下95%置信区间和预测占有率水平(95%)。EC50经计算为24.9ng/mL。
图6展示基于人体中实施例1化合物的所测量血浆浓度的SV2A占有率的计算值。根据来自实施例3中的剂量研究的实验数据计算5mg、10mg和20mg剂量下的血浆浓度数据。基于观察到的线性药物动力学,根据5mg剂量的实验数据外推较低剂量的数据点。在第1天后,在24小时内存在多个取样时间点,图像展示谷血浆浓度下的谷SV2A占有率。
图7展示用作计算图6中所展示的SV2A占有率的基础的实施例1化合物的人体中血浆浓度。
图8展示实施例4中的不同独立成分(IC)与静息状态功能MRI数据中的预定功能网络的空间匹配程度。
图9展示实施例4中DMN内提高的连接性,其使用基于种子的连接性分析,并且IC12(DMN)作为静息状态功能MRI数据中的种子区。
图10展示在实施例4中,视觉网络与听觉网络的提高的连接性,其使用基于种子的连接性分析,并且IC18(视觉网络的部分)作为静息状态功能MRI数据中的种子区。
图11展示在实施例4中用不同剂量的化合物测试的个别个体中DMN连接性的变化。β相关值表示种子与目标区之间的功能连接性(分别针对各个体和条件),即两个区之间的功能连接性的强度。这些值无单位并且展示于图11的Y轴上。
具体实施方式
本发明涉及特定剂量的一种化合物的施用,该化合物为式(I)的经取代的2-氧代-1-吡咯烷基三唑
或其异构体或其药学上可接受的盐。
在本申请的上下文中,术语“异构体”指代该化合物的任何几何、光学、对映异构、非对映异构、差向异构、阻转异构、立体异构、互变异构、构形异构或变旋异构形式。优选地,术语异构体指代立体异构体。应注意,除下文所论述的互变异构形式外,如本文所用的术语“异构体”尤其排除了结构(或构造)异构体(即,异构体在原子间的连接上有所不同,而非仅原子在空间中的位置不同)。举例来说,参考式(I)的经取代的2-氧代-1-吡咯烷基三唑,指代如式(I)所描绘的原子之间具有相同共价键的化合物。
上述排除并不关于互变异构形式,例如酮、烯醇和烯醇化物形式,如同例如以下互变异构对:酮/烯醇、亚胺/烯胺、酰胺/亚胺基醇、脒/脒和亚硝基/肟。
应注意,具有一或多个同位素取代的化合物尤其包括于术语“异构体”中。举例来说,除非另外规定,否则H可为任何同位素形式,包括1H、2H(D)和3H(T);C可为任何同位素形式,包括12C、13C和14C;O可为任何同位素形式,包括16O和18O;F可为任何同位素形式,包括18F或19F;和其类似物。
式(I)化合物具有不对称中心,因此术语“异构体”涵盖式(I)化合物的所有对映异构体。本发明应理解为扩展到所有此类对映异构体和其任何比例的混合物(包括外消旋体)的用途。除非另有说明或显示,否则式(I)意图表示所有个别立体异构体和其所有可能的混合物。另外,式(I)化合物可以互变异构体的形式存在,例如酮(CH2C=O)烯醇(CH=CHOH)互变异构体或酰胺(NHC=O)/>羟基亚胺(N=COH)互变异构体。除非另有说明或显示,否则式(I)意图表示所有个别互变异构体和其所有可能的混合物。
对于用于药品中,式(I)化合物的盐将为药学上可接受的盐。然而,其它盐可适用于制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐。优选地,该化合物呈其游离碱形式。术语“游离碱形式”指代不带电分子,即无任何负电荷或正电荷(例如与氮配位的质子)的分子。
优选地,术语异构体指代立体异构体。通常,化合物为单一立体异构体或立体异构体的混合物。化合物可以药学上可接受的盐形式施用。优选地,该化合物以其游离碱形式施用。
化合物可以共晶体形式存在。术语“共晶体”指代包含至少两种组分的结晶单相材料,该至少两种组分不为溶合物或单盐。在医药领域中,共晶体通常包含API和共形成物。化合物的共晶体描述于欧洲专利申请第20205195.9号中。因此,本发明还提供如本文所描述的化合物的共晶体,其用于以如本文所描述的剂量方案中的任一种治疗个体的认知病症。
优选地,化合物包含式(Ia)化合物:
或其药学上可接受的盐。
举例来说,化合物可包含至少50%的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、至少60%的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、至少70%的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、至少80%的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、至少90%的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、至少95%的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、或至少99%的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐。
优选地,化合物为式(Ia)的经取代的2-氧代-1-吡咯烷基三唑:
或其药学上可接受的盐。
因此,化合物可包含(4R)-1-[(5-氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-2-酮或其药学上可接受的盐。优选地,化合物包含至少50%(4R)-1-[(5-氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-2-酮或其药学上可接受的盐、至少60%(4R)-1-[(5-氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-2-酮或其药学上可接受的盐、至少70%(4R)-1-[(5-氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-2-酮或其药学上可接受的盐、至少80%(4R)-1-[(5-氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-2-酮或其药学上可接受的盐、至少90%(4R)-1-[(5-氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-2-酮或其药学上可接受的盐、至少95%(4R)-1-[(5-氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-2-酮或其药学上可接受的盐、或至少99%(4R)-1-[(5-氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-2-酮或其药学上可接受的盐。
通常,式(I)化合物为(4R)-1-[(5-氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-2-酮或其药学上可接受的盐。优选地,式(I)化合物为(4R)-1-[(5-氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-2-酮。
本发明提供一种化合物,其为式(I)的经取代的2-氧代-1-吡咯烷基三唑
或其异构体或其药学上可接受的盐,其用于治疗个体的认知病症,其中该化合物以0.2mg至5mg的量向个体施用。
在本发明的此方面中提及异构体或药学上可接受的盐应解释为如上文关于本发明所定义。
化合物可以0.2mg至4mg、0.2mg至3mg、0.2mg至2mg或0.2mg至1mg的量向个体施用。优选地,化合物以0.3mg至5mg、0.3mg至4mg、0.3mg至3mg、0.3mg至2mg或0.3mg至1mg的量向个体施用。化合物可以1mg至5mg、1mg至4mg、1mg至3mg或1mg至2mg的量向个体施用。最优选地,化合物以1mg至3mg的量向个体施用。
化合物可以约5mg的量、约4.5mg的量、约4mg的量、约3.5mg的量、约3mg的量、约2.5mg的量、约2mg的量、约1.5mg的量、约1mg的量或约0.5mg的量向个体施用。通常,化合物以约3mg的量、约2.5mg的量、约2mg的量、约1.5mg的量或约1mg的量向个体施用。优选地,化合物以约3mg的量、约2mg的量或约1mg的量向个体施用。
举例来说,化合物可以约1mg的量向个体施用。化合物可以约2mg的量向个体施用。化合物可以约3mg的量向个体施用。
优选地,化合物以包含0.2mg至5mg化合物的单次单位剂量向个体施用。
术语“单次单位剂量”指代化合物的医药调配物,其分配到包含指定量的化合物的剂量中。单次单位剂量可因此包含如本文所描述的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
因此,化合物可以单次单位剂量向个体施用,该单位剂量包含0.2mg至4mg、0.2mg至3mg、0.2mg至2mg或0.2mg至1mg化合物。因此,优选地化合物以单次单位剂量向个体施用,该单位剂量包含0.3mg至5mg、0.3mg至4mg、0.3mg至3mg、0.3mg至2mg或0.3mg至1mg化合物。化合物可以包含1mg至5mg化合物的单次单位剂量向个体施用。举例来说,化合物可以单次单位剂量向个体施用,该单位剂量包含1mg至4mg、优选1mg至3mg或1mg至2mg的量的化合物。
化合物可以单次单位剂量向个体施用,该单位剂量包含约5mg、约4.5mg、约4mg、约3.5mg、约3mg、约2.5mg、约2mg、约1.5mg、约1mg或约0.5mg的量的化合物。通常,化合物以单次单位剂量向个体施用,该单位剂量包含约3mg、约2.5mg、约2mg、约1.5mg或约1mg的量的化合物。更通常,化合物以单次单位剂量向个体施用,该单位剂量包含约3mg、约2mg或约1mg的量的化合物。
优选地,化合物以包含1mg至3mg化合物的单次单位剂量向个体施用。举例来说,化合物可以包含约1mg化合物的单次单位剂量向个体施用。化合物可以包含约2mg化合物的单次单位剂量向个体施用。化合物可以包含约3mg化合物的单次单位剂量向个体施用。
化合物可以每天多次剂量向个体施用。举例来说,可向个体施用化合物,以两次或更多次剂量提供0.2mg至5mg的量的化合物。可向个体施用化合物,以两次或更多次剂量提供0.3mg至4mg的量的化合物。可向个体施用化合物,以两次或更多次剂量提供1mg至3mg的量的化合物。举例来说,可以两次2.5mg剂量形式向个体施用5mg剂量的化合物。
通常,如本文所描述的化合物的量为每天向个体施用的总量,即每日剂量。优选地,每天一次向个体施用如本文所描述的量的化合物。通常,以单次剂量形式每天一次施用如本文所描述的量的化合物。或者,以多次剂量形式每天施用如本文所描述的量的化合物。举例来说,10mg化合物的每日剂量可以两次5mg剂量或以10mg的单次剂量施用。
可向个体施用如本文所描述的化合物以递送任意量,以mg为单位,通常每天一次。可向个体施用如本文所描述的化合物以递送每天0.2mg至5mg化合物,或每天0.3mg至4mg化合物,或优选每天1mg至3mg化合物的量,通常每天一次。如本文所描述的化合物可以单次单位剂量每天(例如每天一次)向个体施用,该单位剂量包含任意量的如本文所描述的化合物。优选地,如本文所描述的化合物以包含0.2mg至5mg化合物的单次单位剂量形式每天一次施用,例如以包含0.3mg至4mg化合物的单次单位剂量形式每天一次施用或更优选以包含1mg至3mg化合物的单次单位剂量形式每天一次施用。
还提供一种化合物,其为式(I)的经取代的2-氧代-1-吡咯烷基三唑
或其异构体或其药学上可接受的盐,其用于治疗个体的认知病症,其中该化合物以在每天一次给药持续至少10天之后,在谷浓度下提供10%至80%的突触囊泡醣蛋白2A(SV2A)占有率的量向该个体施用。
通常,当血浆中的化合物的浓度已达到稳态时测量SV2A占有率。稳态为药物的整体摄入与从身体消除处于动态平衡的时间点。通常,在开始定期给药之后,在药物的五个半衰期内达到稳态。就本发明化合物来说,稳态在约8至10天内实现。
谷浓度下的SV2A占有率对应于个体血浆中化合物的浓度在正要施用下一剂量的化合物之前处于其最低时的SV2A占有率。因此,可在第十一给药日正要施用之前(例如在至多一小时之前)测量每天一次给药至少10天后在谷浓度下的SV2A占有率。换句话说,可在施用第10天施用剂量之后至少23小时,但在施用下一剂量之前,测量每天一次给药至少10天后在谷浓度下的SV2A占有率。
在本发明的此方面中提及异构体或药学上可接受的盐应解释为如上文关于本发明所定义。优选地,化合物呈其游离碱形式。
通常,可以在每天一次给药至少10天之后,在谷浓度下提供10%至(但不包括)80%的SV2A占有率(即小于80%但至少10%的占有率)。举例来说,向个体施用化合物的量可以在每天一次给药至少10天之后,在谷浓度下提供10%至70%的SV2A占有率;或在每天一次给药至少10天之后,在谷浓度下提供10%至79%的SV2A占有率;或在每天一次给药至少10天之后,在谷浓度下提供10%至75%的SV2A占有率;或在每天一次给药至少10天之后,在谷浓度下提供10%至60%的SV2A占有率;或在每天一次给药至少10天之后,在谷浓度下提供10%至50%的SV2A占有率。
向个体施用化合物的量可以在每天一次给药至少10天之后,在谷浓度下提供20%至80%的SV2A占有率;或在每天一次给药至少10天之后,在谷浓度下提供20%至70%的SV2A占有率;在每天一次给药至少10天之后,在谷浓度下提供20%至60%的SV2A占有率;或在每天一次给药至少10天之后,在谷浓度下提供20%至50%的SV2A占有率。
SV2A占有率可通过使用正电子发射断层摄影法(PET)放射性示踪剂,如11C-UCB-J((4R)-1-{[3-(11C)甲基吡啶-4-基]甲基}-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-2-酮)确立。SV2A占有率可通过基线与给药后PET扫描之间的局部分布容积差异来估算(使用拉森(Lassen)曲线图并且假定不可置换分布容积恒定)。此方法给出对脑占有率的整体估测。一旦已测量并且标绘不同血浆浓度下的SV2A占有率,则血浆浓度可用于预测SV2A占有率。血浆浓度可通过以下方式确立:在肝素锂管中收集来自个体的静脉血液样品,分离血浆并且使用耦接到质谱检测的液相色谱测定化合物浓度。
可以如本文所描述的量向个体施用化合物,以达成如本文所描述的SV2A占有率。举例来说,可每天向个体施用0.2mg至5mg的量的化合物,以在每天一次给药持续至少10天之后,在谷浓度下提供10%至80%的SV2A占有率。举例来说,可每天向个体施用1mg至3mg的量的化合物,以在每天一次给药持续至少10天之后,在谷浓度下提供10%至80%的SV2A占有率。
本发明提供一种化合物,其为式(I)的经取代的2-氧代-1-吡咯烷基三唑
或其异构体或其药学上可接受的盐,其用于治疗个体的认知病症,其中该化合物以在每天一次给药持续至少10天之后,在谷浓度下提供2至100ng/mL的化合物的血浆浓度的量向个体施用。举例来说,可以在每天一次给药持续至少10天之后,在谷浓度下提供5ng/mL至100ng/mL的化合物的血浆浓度的量,向个体施用化合物。
在本发明的此方面中提及异构体或药学上可接受的盐应解释为如上文关于本发明所定义。
可以如本文所描述的量向个体施用化合物,以达成如本文所描述的化合物的血浆浓度。举例来说,可每天向个体施用0.2mg至5mg化合物,以在每天一次给药持续至少10天之后,在谷浓度下提供2ng/mL至100ng/mL的化合物的血浆浓度的量。
可每天一次向个体施用如本文所描述的化合物,以递送一定量的化合物,该化合物提供如本文所描述的突触囊泡醣蛋白2A(SV2A)占有率。举例来说,可每天一次向个体施用如本文所描述的化合物,以递送一定量的化合物,其在每天一次给药至少10天之后,在谷浓度下提供10%至80%的突触囊泡醣蛋白2A(SV2A)占有率。
可每天一次向个体施用如本文所描述的化合物,以递送一定量的化合物,其提供如本文所描述的血浆浓度。可每天一次向个体施用如本文所描述的化合物或药物组合物,以递送一定量的化合物,其在每天一次给药至少10天之后,在谷浓度下提供2ng/mL至100ng/mL的化合物的血浆浓度。
还提供一种药物组合物,其包含一种化合物,该化合物为式(I)的经取代的2-氧代-1-吡咯烷基三唑
或其异构体或其药学上可接受的盐,和一种或多种药学上可接受的赋形剂,该药物组合物用于治疗个体的认知病症,其中该药物组合物经施用以将如本文所描述的量的化合物递送给个体。
在本发明的此方面中提及异构体或药学上可接受的盐应解释为如上文关于本发明所定义。
可施用药物组合物以将任何量的化合物递送给个体,以mg为单位,如本文中所描述。优选地,可施用药物组合物以向个体递送0.2mg至5mg的量的化合物。可施用药物组合物以将0.2mg至4mg、0.2mg至3mg、0.2mg至2mg或0.2mg至1mg的量的化合物递送给个体。优选施用药物组合物以将0.3mg至5mg、0.3mg至4mg、0.3mg至3mg、0.3mg至2mg或0.3mg至1mg的量的化合物递送给个体。可施用药物组合物以将1mg至5mg、1mg至4mg、1mg至3mg或1mg至2mg的量的化合物递送给个体。优选地,施用药物组合物以将1mg至3mg的量递送给个体。举例来说,可施用药物组合物以将约1mg的量递送给个体。可施用化合物以将约2mg的量递送给个体。可施用化合物以将约3mg的量递送给个体。
通常,药物组合物以单次单位剂量向个体施用,该单位剂量包含任意量的化合物,以mg为单位,如本文所描述。举例来说,药物组合物以包含0.2mg至5mg化合物的单次单位剂量向个体施用。因此,药物组合物可以单次单位剂量向个体施用,该单位剂量包含0.2mg至4mg、0.2mg至3mg、0.2mg至2mg或0.2mg至1mg化合物。药物组合物优选以单次单位剂量向个体施用,该单位剂量包含0.3mg至5mg、0.3mg至4mg、0.3mg至3mg、0.3mg至2mg或0.3mg至1mg化合物。药物组合物可以包含1mg至5mg化合物的单次单位剂量向个体施用。通常,药物组合物以包含1mg至3mg化合物的单次单位剂量向个体施用。举例来说,药物组合物可以包含约1mg化合物的单次单位剂量向个体施用。药物组合物可以包含约2mg化合物的单次单位剂量向个体施用。药物组合物可以包含约3mg化合物的单次单位剂量向个体施用。
可施用药物组合物以向个体递送一定量的化合物,其提供如本文所描述的任意突触囊泡醣蛋白2A(SV2A)占有率。举例来说,可施用药物组合物以向个体递送一定量的化合物,其在每天一次给药至少10天之后,在谷浓度下提供10%至80%的任意突触囊泡醣蛋白2A(SV2A)占有率。举例来说,可施用药物组合物以向个体递送一定量的化合物,其在每天一次给药至少10天之后,在谷浓度下提供10%至70%的任意突触囊泡醣蛋白2A(SV2A)占有率。可施用药物组合物以向个体递送一定量的化合物,其在每天一次给药至少10天之后,在谷浓度下提供20%至50%的任意突触囊泡醣蛋白2A(SV2A)占有率。
可施用药物组合物以向个体递送一定量的化合物,其提供如本文所描述的任意血浆浓度。举例来说,可施用药物组合物以向个体递送一定量的化合物,其在每天一次给药至少10天之后,在谷浓度下提供2ng/mL至100ng/mL的化合物的血浆浓度。
还提供一种药物组合物,其包含0.2mg至5mg呈单次单位剂量形式的化合物。举例来说,药物组合物可包含0.2mg至4mg、0.2mg至3mg或0.2mg至2mg呈单次单位剂量形式的化合物。药物组合物可包含1mg至5mg呈单次单位剂量形式的化合物。通常,药物组合物包含1mg至3mg呈单次单位剂量形式的化合物。举例来说,药物组合物可包含约1mg呈单次单位剂量形式的化合物。药物组合物可包含约2mg呈单次单位剂量形式的化合物。药物组合物可包含约3mg呈单次单位剂量形式的化合物。
适合的药学上可接受的赋形剂为所属领域的技术人员所熟知并且包括药学上可接受的载体(例如,生理盐水溶液、等张溶液)、稀释剂、佐剂、填充剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂(例如,润湿剂)、掩蔽剂、着色剂、调味剂和甜味剂。适合的载体、稀释剂、赋形剂等可见于标准医药学教科书中。参见例如Handbook forPharmaceutical Additives,第2版(M.Ash和I.Ash编),2001(Synapse InformationResources,Inc.,Endicott,New York,USA),Remington's Pharmaceutical Sciences,第20版,出版社Lippincott,Williams&Wilkins,2000;和Handbook of PharmaceuticalExcipients,第2版,1994。
药物组合物可适用于经口、经颊、肠胃外、经鼻、局部、经眼或经直肠施用,或适用于通过吸入或吹入施用的形式。通常,药物组合物适用于经口施用。
对于经口施用,药物组合物可呈例如片剂、口含片或胶囊形式,其用药学上可接受的赋形剂通过常规方式制备,该等赋形剂如黏合剂(例如预胶凝化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素);填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙);润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅);崩解剂(例如马铃薯淀粉或乙醇酸钠);或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)。片剂可通过所属领域中熟知的方法包覆。用于经口施用的液体制剂可呈例如溶液、糖浆或悬浮液形式,或其可呈现为干燥产品,在使用之前用水或其它适合媒剂复原。此类液体制剂可用药学上可接受的添加剂,如悬浮剂、乳化剂、非水性媒剂或防腐剂,通过常规方法制备。制剂还可视需要含有缓冲盐、调味剂、着色剂或甜味剂。
用于经口施用的药物组合物可经适当调配以提供活性化合物的控制释放。
对于经颊施用,药物组合物可采用以常规方式调配的片剂或口含片的形式。
药物组合物可通过注射,例如通过弹丸注射或输液以便肠胃外施用。注射用调配物可以单位剂量形式呈现,例如玻璃安瓿,或多剂量容器,例如玻璃瓶。用于注射的组合物可呈如油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液的形式,并且可含有调配剂,如悬浮剂、稳定剂、保持剂和/或分散剂。或者,活性成分可呈粉末形式,在使用之前用适合媒剂,例如无菌无热原质水复原。
除上文所描述的调配物以外,药物组合物还可调配为储槽式制剂。此类长效调配物可通过植入或通过肌内注射施用。
对于经鼻施用或通过吸入施用,药物组合物宜以用于加压包装或喷雾器的气溶胶喷雾呈现形式递送,其中使用适合推进剂,例如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合气体或气体混合物。
必要时,药物组合物可呈现于可含有一或多个含活性成分的单位剂量形式的包装或施配器装置中。包装或施配装置可随附施用说明书。
对于局部施用,药物组合物宜调配于适合的软膏中,其含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。特定载体包括例如矿物油、液体石油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蜡和水。或者,药物组合物可调配为适合的乳剂,其含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的化合物。特定载体包括例如矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、苯甲醇、2-辛基十二醇和水。
对于经眼施用,药物组合物可调配为等张pH值调节无菌生理食盐水中的微粉化悬浮液,其含或不含防腐剂,如杀细菌或杀真菌剂,例如硝酸苯汞、苯扎氯铵或乙酸氯己定。或者,对于经眼施用,药物组合物可调配为软膏,如凡士林。
对于经直肠施用,药物组合物可宜调配为栓剂。这些栓剂可通过将化合物与适合的无刺激性赋形剂混合来制备,该赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体,并且因此将在直肠中熔化以释放活性组分。此类物质包括例如可可脂、蜂腊和聚乙二醇。
本文所描述的化合物和药物组合物通常用于提高或改善认知能力或抵抗认知减退。
本说明书通篇所使用的术语“提高或改善认知能力”和“抵抗认知减退”应意指促进认知功能(影响个体的认知功能受损,使得其更接近地类似于年龄相符的正常的不受损个体的功能,包括影响到与正常个体相比认知功能下降的状态)和保持认知功能(影响正常或损伤的认知功能,使得其不减退或降至低于首次呈现或诊断时个体中的观察值,例如在不存在治疗的情况下的预期减退程度)。根据本发明的化合物用于与认知能力提高或改善相关的情况的适合性可经由所属领域中熟知的分析来测试。确切地说,此类分析包括新颖物体识别测试、Y迷宫测试(用于动物研究)与词语回忆测试和数字符号替换测试(DSST),如由Cogstate提供的那些分析(用于人类研究)。
举例来说,本文所描述的化合物或药物组合物可用于治疗认知病症,其选自自闭症、阅读障碍、注意力不足过动症、强迫症、精神病、躁郁症、抑郁症(重度抑郁症)、妥瑞氏综合征(Tourette's syndrome)和儿童、青少年和成人的学习障碍、年龄相关记忆障碍、年龄相关认知减退、帕金森氏症、唐氏综合征、创伤性脑损伤、亨廷顿氏病、进行性核上麻痹(PSP)、HIV感染、中风、血管疾病、匹克氏或库贾氏病(Pick's or Creutzfeldt-Jacobdiseases)、多发性硬化症(MS)、其它白质病症和药物诱发的认知恶化、阿尔茨海默症、阿尔茨海默症、精神分裂症、路易体病、前颞叶退化、脑中的血管变窄或堵塞(即,血管性痴呆症,也称为多发梗塞性痴呆症)、头部创伤、主观认知减退和轻度认知障碍。
如本文所描述的化合物或药物组合物通常用于治疗选自以下的认知障碍:主观认知减退、年龄相关记忆障碍、轻度认知障碍、阿尔茨海默症、重度抑郁症的认知障碍以及在多次重度抑郁症发作后抑郁症已缓解的个体的认知障碍。
如本文所描述的化合物或药物组合物可用于治疗主观认知减退。如本文所描述的化合物或药物组合物可用于治疗年龄相关记忆障碍。如本文所描述的化合物或药物组合物可用于治疗轻度认知障碍。如本文所描述的化合物或药物组合物可用于治疗阿尔茨海默症。如本文所描述的化合物或药物组合物可用于治疗重度抑郁症的认知障碍。如本文所描述的化合物或药物组合物可用于治疗在多次重度抑郁症发作后抑郁症已缓解的个体的认知障碍。
如本文所描述的化合物或药物组合物可用于治疗与认知丧失相关的病症,例如如本文所描述的化合物或药物组合物可用于治疗学习和记忆的病症。如本文所描述的化合物或药物组合物可用于治疗学习和记忆的病症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、妥瑞氏综合征和强迫症。
通常,如本文所描述的化合物或药物组合物经口施用。
通常,个体为哺乳动物。优选地,个体为人类。
实施例
实施例1
化合物
此化合物可如WO 2015/014785中所描述来制备。
实施例2-神经成像研究采用磁共振成像以评估在清醒大鼠中施用新颖测试物品
的动物的脑活动
缩写列表
CNS 中枢神经系统
BOLD 血氧浓度依赖
sGC 可溶性鸟苷酸环化酶
CBF 脑血流量
MRI 磁共振成像
RARE 快速采集弛豫增强
FOV 视野
HASTE 半傅里叶采集单次激发快速自旋回波
TR 重复时间
TE 回波时间
NEX 激发次数
介绍
突触囊泡蛋白质2A(SV2A)为存在于神经元和内分泌细胞的突触囊泡中的蛋白质。其为还包括SV2B和SV2C的蛋白质家族的一部分。所有成员由组织于12个跨膜(TM)区域中的高度N-醣基化的80kDa主链构成。其还呈现两个大环(一个细胞质环和一个内腔环)以及N端和C端细胞质序列。SV2A为SV2家族中唯一在兴奋性(谷氨酸能)和抑制性(GABA能)神经元中普遍表现于成年脑中的成员。SV2A与另一突触囊泡蛋白质,突触结合蛋白1直接相互作用,其充当触发突触前囊泡融合并且由此触发钙引发的神经递质释放的钙传感器。迄今为止的研究表明SV2A基因敲除(KO)减少神经递质的钙依赖性胞外分泌。出生后存活的SV2A KO小鼠在其出生后的头几天似乎正常。然而,在1至2周之后,其经受癫痫,紧接着体重减轻并且在P20左右死亡。癫痫发作的增加似乎归因于兴奋性与抑制性传输之间的不平衡,其主要由于钙依赖性自发抑制性突触后电位(sIRP)的频率和振幅两者的降低,而钙非依赖性小型IPSP似乎不变。
SV2A为市售抗癫痫药物Keppra(左乙拉西坦)的作用目标。其作用机制似乎经由对神经传递的频率依赖性抑制作用而发生,使得其抑制作用在高频发射的脉冲期间最明显。此可能为左乙拉西坦作为抗痉挛剂的功效和耐受性的基础。
实施例1的化合物以高亲和力结合于SV2A上与左乙拉西坦相同的位点,并且在体外竞争性地取代左乙拉西坦与SV2A的结合。然而,不同于左乙拉西坦和许多其类似物,实施例1的化合物不具有抗痉挛活性并且在体内竞争性地抑制左乙拉西坦的抗痉挛作用。因此,实施例1的化合物以与左乙拉西坦不同的方式调节SV2A功能。此引起大量行为范例中对实施例1的化合物的体内药理学概况的深度研究。这些揭露实施例1的化合物在一系列啮齿动物临床前认知缺陷模型内具有促进认知作用,并且这些作用与通过实施例1的化合物的SV2A的体内占有率良好相关。
为了更加在机理上了解实施例1的化合物如何调节神经元网络活动以产生这些促进认知作用,对清醒大鼠进行药物MRI研究以调查如何通过实施例1的化合物以剂量依赖性方式调节神经元活动。
材料和方法
测试物质、参考物质和媒剂:Syndesi提供了用于BOLD信号的剂量依赖性变化的实施例1的化合物的测试物质以及媒剂的配方。
个体:四十八只体重约275-300g的雄性史泊格多利大鼠(Sprague Dawley rat)由Charles River Laboratories(Wilmington,MA,USA)获得。将大鼠维持在12:12小时光:暗循环中,其中在0700小时时开灯,并且使其任意获取食品和水。所有大鼠根据实验室动物照护和使用指南(美国国家卫生研究院(National Institutes of Health)出版物第85-23号,1985年修订)中公开的指导原则获得并且照护,并且遵守美国国家卫生研究院和美国实验室动物科学协会(American Association for Laboratory Animal Science)准则。
环境适应:为了减少与头部限制件相关的压力,使大鼠适应限制系统(头部支架和身体管)一周,随后进行其实际成像阶段。限制系统的设计(Animal Imaging Research,Holden MA,USA)包括填充式头部支架以避免对耳杆的需要,有助于减小动物不适同时使运动伪影降到最低。这些环境适应阶段每天进行,持续4至5个连续日。用2%至3%异氟醚将大鼠短暂麻醉,同时将其固定到头部支架中。用胶带固定前爪。当大鼠充分清醒时,成像系统被放置于黑色不透明盒“模拟扫描仪”中持续30分钟,用磁带记录MRI脉冲序列,以模拟磁体的孔和成像方案。当比较第一环境适应期和最后环境适应期时,测量到呼吸、心跳速率、运动动作和血浆皮质酮的显著下降(King等人,2005)。自主神经和躯体的觉醒和压力的测量值的减少改善信号分辨率和图像的质量。
图像采集:使用内置在大鼠头部支架中的正交发射/接收体积线圈和用于清醒动物成像的限制系统(Animal Imaging Research,Holden,MA,USA)在300MHz下扫描动物。线圈的设计提供具有极佳B1场均质性的从嗅球到脑干的脑的完整覆盖。实验使用BrukerBiospec 7.0T/20-cm USR水平磁体(Bruker,Billerica,MA,USA)和能够进行120μs上升时间的20-G/cm磁场梯度插件(ID=12cm)进行。在各成像阶段开始时,使用RARE脉冲序列[22切面;1.0mm;视野(FOV)3.0cm;矩阵大小256×256;重复时间(TR)2.5s;回波时间(TE)12ms;NEX 2;3min采集时间]收集高分辨率解剖数据集。使用多切面半傅里叶采集单次激发快速自旋回波(HASTE)脉冲序列采集功能图像。Bruker Paravision自动发现基本频率、匀场、90°和180°脉冲的功率需求并且设定接收器增益。单次扫描阶段使用48ms的有效TE、FOV3.0cm、矩阵大小96×96、NEX 1和重复450次持续45min的总扫描时间采集22个切面,1.0mm厚,每6.0s(TR)。平面内像素分辨率为312μm2。
数据处理:使用SPM8配准码(coregistrational code)与以下参数将数据配准(coregistered)为平均功能图像:质量:0.97,平滑:0.35mm,间隔:0.5mm。以0.8mm的FWHM进行高斯平滑化。将图像与3D大鼠脑图谱对准并且配准,分段并且标记171个离散解剖区。通过交互式图形用户界面促进对准过程。配准过程涉及独立并且在所有三个维度中的平移、旋转和缩放。变换各个体的解剖结构的矩阵用于在图谱内嵌入各切面。经变换的解剖结构的所有像素位置用主要和次要区域标记在图谱中。此组合产生各个体的完全分段式图示在图谱内。使用逆变换矩阵来构建复合统计。各复合像素位置(即行、列和切面)预乘以[Ti]-1,将其映射在个体(i)的立体像素内。个体的立体像素值的三线性插值(百分比变化)确定个体(i)对复合(行、列和切面)位置的统计贡献。使用[Ti]-1确保复合的完整体积集由个体贡献填充。该组内所有个体的平均值确定复合值。
数据分析:使用基于立体像素的分析,平均所有个体的各独立立体像素的BOLD信号的变化百分比。每一扫描阶段由450个数据采集(全脑扫描)组成,其中每6秒为一时间段,持续45min总推移时间(lapse time)。对照窗为前50次扫描重复(5分钟基线),而治疗刺激窗为50至450次扫描(5至45分钟)。对原始坐标系统内的各个体的各立体像素(约15,000个)进行统计t检验,其中基线阈值为2% BOLD变化以考虑清醒啮齿动物脑中的BOLD信号的正常波动(Brevard等人,2003)。由于进行了多个t检验分析,因此引入假阳性检测控制机制(Genovese等人,2002)。最终结果比较最后十分钟成像(采集350至450)与五分钟基线(采集1至50)。使用非参数威尔卡森(Wilcoxon)符号秩检验统计比较实验组之间的活化体积。脑区域按其重要性次序分级。当比较产生P值小于或等于我们的0.05截止值时,实验组之间的脑区域视为具有统计学差异。用非参数克拉斯卡-瓦立斯检验(Kruskal-Wallis Test)进行事后分析。
研究设计:
No.=编号;ROA=施用途径
在成像当天,如环境适应中所描述用2%至3%异氟醚轻度麻醉大鼠,用IP导管固定,固定到清醒啮齿动物成像装置中,并且安置于磁体中。使大鼠在成像开始之前从麻醉恢复(大约20分钟)。将大鼠随机分配到四个组之一,对应于媒剂、0.1mg/kg、0.3mg/kg或1.0mg/kg实施例1的化合物。为在成像阶段期间远端递送药物,将长度为大约30cm的聚乙烯管(PE-20)连接于I.P.导管。在图像采集51开始时,输注药物或媒剂1分钟。在研究过程中,48只大鼠中有五只的数据因运动伪影和技术伪影而丢失。最终数目为Veh(n=10)、0.1mg(n=11)、0.3mg(n=11)、1.0mg(n=11)。
分析条件:在对于药物分析的成像后未收集血液或脑组织。
结果
在注射后20至30分钟时针对媒剂和实施例1的化合物活化的阳性立体像素的中位值(Med)显示于表1和表2中。这些表经截短,仅显示171个脑区域中显著不同的区域。这些脑区域按其重要性次序分级。表1包括所有四种处理的比较(媒剂、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1.0mg/kg实施例1的化合物),而表2仅展示来自低剂量实施例1的化合物的数据。在表1中,71/171脑区域受四种处理显著影响。与学习和记忆相关的区域,即海马复合体用*标记,而与奖励和动机相关的区域,即基底神经节/中脑多巴胺能系统用#标记。突出显示2D轴向部分中的重要区域的整体热图展示于图1中。剂量反应呈现为倒置U,其中0.1mg/kg的低剂量对活化体积具有最大影响,同时1.0mg/kg的高剂量呈现极少或无活化。在表2中,比较低剂量实施例1的化合物与媒剂,存在30/171显著活化。同样,基底神经节(用#标记)和海马复合体(用*标记)与丘脑的数个区域(丘脑未定带、丘脑下核、腹内侧核、束旁核、侧后核、后核和顶盖前核)以及体感皮质和运动皮质都存在活化。带有纹状体(尾核/壳核)的这些丘脑和皮质区域包含关于动机、运动控制、记忆和认知的皮质-基底神经节-丘脑皮质环。
表1展示注射Veh、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1.0mg/kg后20min至30min的阳性立体像素
的中位值(Med)-正向BOLD活化体积
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表2展示注射0.1mg/kg实施例1的化合物相对媒剂后20min至30min的阳性立体像
素的中位值(Med)-正向BOLD活化体积
脑区域 | Veh Med | 0.1Med | P值 |
背侧CA1* | 0 | 23 | 0.008 |
丘脑下核 | 0 | 0 | 0.017 |
未定带 | 0 | 9 | 0.019 |
红核前区 | 0 | 1 | 0.021 |
腹侧被盖区# | 0 | 8 | 0.024 |
大细胞视前核 | 0 | 1 | 0.029 |
颗粒细胞层 | 41 | 70 | 0.032 |
杏仁核周边区 | 0 | 8 | 0.032 |
听觉皮质 | 3 | 27 | 0.032 |
视觉1皮质 | 0 | 27 | 0.033 |
腹内侧纹状体# | 6 | 47 | 0.036 |
腹内侧丘脑核 | 0 | 10 | 0.036 |
腹侧纹状体# | 11 | 82 | 0.036 |
内梨状核 | 0 | 2 | 0.036 |
初级体感皮质躯干 | 0 | 2 | 0.036 |
黑质网状部# | 6 | 19 | 0.037 |
丘脑束旁核 | 4 | 20 | 0.037 |
丘脑侧后核 | 0 | 11 | 0.037 |
初级运动皮质 | 22 | 119 | 0.038 |
CA2* | 0 | 0 | 0.039 |
腹侧苍白球# | 0 | 9 | 0.043 |
初级体感皮质前肢 | 4 | 39 | 0.043 |
次级体感皮质 | 1 | 16 | 0.043 |
外侧隔核* | 11 | 34 | 0.045 |
中央杏仁核 | 3 | 8 | 0.047 |
顶盖前区前核 | 1 | 7 | 0.047 |
下边缘皮质# | 2 | 19 | 0.047 |
初级体感皮质桶状区 | 1 | 29 | 0.048 |
外侧下丘脑 | 12 | 56 | 0.048 |
丘脑后核 | 0 | 11 | 0.05 |
结论
给与实施例1的化合物的大鼠显示脑活动变化,如通过活化体积和BOLD信号随时间变化所测定。活动主要为正向BOLD,具有极少负向BOLD。谷剂量(0.1mg/kg,i.p.,即低SV2A受体占有率,在施用后60分钟后约20%至50%占有率)产生最大作用。
当单独检查低剂量作用时,在与皮质-基底神经节-丘脑皮质环相关的脑区域中存在显著活化。这些整合脑区域中的混乱与多种临床病症相关,例如学习和记忆的病症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、妥瑞氏综合征和强迫症。谷剂量(0.1mg/kg,i.p)具有最大影响的事实暗示为获得最强的促进认知作用不必具有完全的SV2A受体占有率。实际上,结果表明了对于意图改善认知和记忆的疗法来说,较低SV2A受体占有率可能更有用。
实施例3-对实施例1的化合物在健康男性个体中的首次用于人体、随机分组、安慰
剂对照、单次递增经口剂量研究,包括在单次剂量实施例1的化合物之后的受体占有率测量
和食物影响评估
材料
所有图像均使用PET/MR扫描仪采集:GE Signa TOF PET-MR 3Tesla,软件版本MP26。至于γ计数器,使用1480Wizard井型γ计数器(3-英寸NaI晶体)。
[11C]-UCB-J为用于使人类脑中的突触囊泡醣蛋白2A成像的PET示踪剂。[11C]-UCB-J为(4R)-1-{[3-(11C)甲基吡啶-4-基]甲基}-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-2-酮。
图像采集和程序
参与者在预定扫描约90分钟之前到达。此允许所有必需外周导管在开始PET扫描之前定位。
在PET成像之前,在PET中心,将留置静脉插管插入前臂的肘前静脉中,以注入放射性配体。当需要时,经培训的医师在放置前局部麻醉该区域后,将留置动脉导管放置在对侧手臂的桡动脉中(若不可行,可放置在同一手臂中),以抽取血液用于PET输入函数的测量。在各PET扫描日,在尝试另一臂之前,每臂仅允许不超过3次皮肤穿透和每臂一次动脉穿透。静脉导管用于注射[11C]-UCB-J。[11C]UCB-J以静脉内弹丸注射形式经大约20秒施用到肘前静脉中。示踪剂体积在6ml与12ml之间。通过被构造成以每秒注射0.33ml的泵系统,示踪剂注射时间在18秒与36秒之间变化。动脉导管用于收集动脉血液样品并且在参与研究期间没有参与者接受超过两个动脉导管插入术。视医疗人员的评估而定,动脉导管维持至多2天。在研究期间放置两根动脉导管的情况下,则在另一只手腕上放置。若医疗人员决定在任何给定时间去除动脉导管,则考虑到每个参与者不允许超过两个动脉导管插入术,放置新导管用于下一扫描。要求参与者在开始各PET扫描之前排空其膀胱。参与者被安置于PET扫描仪中,以便在一个床位上以3D列表模式获得扫描并且完整脑容量被包括在视野中。在筛选和与PET采集同时,采集3D体积T1加权BRAVO序列(平面:矢状面;TE:3.2ms;TR:8.5ms;TI:450ms;翻转角:12;接收带宽:31.2;NEX:1;体素尺寸:1×1×1mm)和3D T2加权CUBE FLAIR序列(平面:矢状方向;TE:137ms;回波数目:1;回波串列长度:190;TR:8500ms;TI:50ms;接收带宽:31.25;NEX;1;体素尺寸:1.2×1.3×1.4mm)两者以检测可能的结构异常,并且充当解剖参考以在与PET扫描共配准时定义ROI。为修正衰减,进行零回波时间(ZTE;Zero-EchoTime)扫描以允许产生基于MR的衰减图。在采集期间的中间时间点处,重复ZTE序列以得到额外数据,其用于在剧烈头部运动的情况下调节基于MR的衰减图。紧接于解剖MR序列,与PET数据同时采集eASL和rs-fMRI数据,以测定脑处于静息状态或负任务状态的局部脑血流量和区域相互作用。在PET采集期间进行至少一个eASL和一个rs-fMRI序列,但若时间允许,则重复这些序列。发射扫描的总持续时间为90分钟。PET数据将根据以下流程在时间帧中再组合:
6×15s-3×30s-3×60s-2×90s-2×3min-9×5min-3×10min
PETMR数据集的概述列于表3中。
表3:MRI和PET扫描参数的概述
对各参与者的发射PET扫描,校正死区时间、随机数和散射,和使用迭代(OSEM-有序子集最大期望,4次迭代,28个子集)算法建模检测器应答并且使用飞行时间信息重构。使用192×192的矩阵大小和89个切面(其中平面内像素尺寸为1.56mm并且切面间隙为2.78mm)来重构数据。产生两个经重构数据集,一个数据集通过高斯滤波器后平滑(4.5mm半高宽-FWHM)并且一个数据集未应用后滤波。
监测和血液取样
在PET扫描程序期间获取动脉血液样品以重构动脉输入函数。此通过手动血液取样(2mL离散样品-含肝素锂管(LiH))进行。在注射后(p.i.)的以下时间点采集十九(19)个动脉样品:p.i.10sec-20sec-30sec-40sec-50sec-1min-1min10sec-1min20sec-1min30sec-1min40sec-2min-2min30sec-3min-5min-15min-30min-45min-60min-80min。
在以下时间点采集用于HPLC代谢物分析的额外6个动脉血液样品(4mL样品-LiH):p.i.5、10、15、30、45和60min。
除这些之外,用于实施例1化合物的药物动力学的动脉样品(4mL LiH管),按照实验室手册在剂量前(T0)采集和处理,并且接着在开始PET扫描之前(即紧接在[11C]-UCB-J注射之前)采集和处理,在各PET扫描程序p.i.30分钟、60分钟和90分钟时采集和处理(在2次给药后PET扫描的情况下总计9个样品,或在1个给药后PET扫描的情况下总计5个样品)。经标记管用于收集样品。在收集血液样品之后,将其运送到放射性药物学实验室以供进一步处理。
表4:时间和事件安排PET程序
a)基于观察到的示踪剂动力学,可改变示踪剂时间点和样品数目,但不改变总血量
b)时间为[11C]-UCB-J注射后
c)但具有最多6个代谢物样品
d)参与者应在PET扫描之前和之后排空其膀胱。
放射性示踪剂:[11C]-UCB-J
剂量、注射方法和辐射剂量测定法
370MBq[11C]-UCB-J以静脉内弹丸注射经至少18秒施用到肘前静脉中,随后用生理食盐水冲洗。在产品产量不充分的情况下,在首席研究者判断下使用降至目标活性的50%的活性。记录注射体积、质量和活性的精确量。
封装、标记和储存条件
将静脉内微剂量的[11C]-UCB-J稀释于由11mL生理食盐水(0.9%)和1mL乙醇组成的12mL体积最终批次中。[11C]-UCB-J静脉内溶液的制备和质量管制通过UZ-Leuven CampusGasthuisberg PET放射性药物学实验室进行。研究药物已QP发放到核医学部,附有适当标记。
示踪剂的放射性化学纯度为≥95%。所有放射性标记的研究药物必须储存在15℃至25℃范围内的受控室温下并且必须在制备之后1小时内使用。因此,[11C]-UCB-J在室温下最多储存1小时。
质量管制
在合成之后,[11C]-UCB-J在室温下最多储存1小时并且经受质量管制。随后,根据用于释放内部制备的放射性药物的标准操作程序,由放射性药剂师释放化合物。未使用的示踪剂保留于铅容器内部的产物瓶中以使得其衰变。此后,将内容物和含有未使用示踪剂的瓶子用于无菌和内毒素测试。
对PET结果的分析
输入函数:一旦收集到动脉血液样品(在含肝素锂管中),则将血液离心以分离血浆。由此产生19个血液样品和19个约0.5克的血浆样品。所有样品均称重并且紧接着在自动γ计数器中用每个样品20秒的测量时间对放射性进行计数。为了获得输入函数值,借助于校准因数将γ计数器测量校准化以提高效率,该校准因数通过同时测量具有长半衰期(272天半衰期的68Ge)和已知放射性的同位素的校准样品而获得。应用此校准因数之后,放射性除以对应样品的重量并且对PET扫描开始与γ计数器测量开始之间的衰变进行校正。以此方式,在PET扫描期间在各时间点以kBq/cc为单位获得输入函数值。适当时,将多重指数拟合到输入函数测量以减少噪声效应。
代谢物分析:对于输入函数,在含肝素锂管中收集动脉样品。接下来,将血液离心以分离血浆。针对放射性代谢物的存在使用逆相高效液相色谱法(RP-HPLC)分析并且定量血浆。这些血浆样品外加20μL真实[11C]-UCB-J并且使用RP-HPLC分析。在穿过串联UV检测器和3英寸NaI(Tl)闪烁检测器之后,以两个洗脱份收集HPLC洗脱液。洗脱份1号表示极性代谢物,洗脱份2号由完整[11C]-UCB-J组成,可在室温下最多储存1小时,和可能的非极性代谢物。因此,获得总共12个等分试样(每份6个)并且使用自动γ计数器测量两个洗脱份中的放射性,每个样品20秒。适当时,将多重指数/希尔(Hill)函数拟合到母核分数测量以减少噪声效应。
局部脑吸收:动态PET数据通过进行刚性逐帧共配准来检查和校正运动,前15帧的平均帧代表PET采集的前15分钟。接下来,PET图像与MRI刚性共配准(仅平移和旋转)。使用3D T1 BRAVO和内插T2 CUBE FLAIR两者的基于统计参数图的多通道分段(SPM12,标准设定)确定灰质、白质和脑脊髓液的个体特异性组织概率图。使用PMOD Neuro Tool(v.4.0,PMOD Inc,Zurich,Switzerland),通过将简化哈默氏(Hammers)图谱投影于动态PET数据上而用于自动提取局部时间放射性曲线(TAC)。为此目的,动态PET数据使用3D T1 BRAVO数据在空间上对准于Montreal Neurological Institute(MNI)空间(图谱空间)。此空间变换用于将在MNI空间中界定的脑图谱的VOI投影到PET空间。通过将0.3的简单阈值应用于个别灰质概率图,使感兴趣体积(VOI)受限于灰质,因此利用由基于SPM多通道MR分段产生的个体特异性灰质概率图。以此方式,在PET空间中定义额叶、颞叶、顶叶和枕叶皮质以及脑岛、前扣带和后扣带、纹状体、丘脑、海马体、小脑和脑干的感兴趣体积(VOI)。由所有皮质VOI产生复合皮质VOI以从动态PET数据提取整体皮质TAC。
使用如先前所描述获得的动脉血液和经代谢物校正的动脉血浆输入函数进行动力学建模。如先前研究的结果所证明,一种组织可逆模型(用于参数制图的1TCM和Logan曲线)为描述[11C]-UCB-J脑动力学的最适当模型,并且因此此模型用于估测脑组织中[11C]-UCB-J的分布体积。这些局部[11C]-UCB-J分布体积被视为主要定量功效指标。然而,紧接于基于动脉输入函数的局部分布体积,使用具有皮质下白质作为参考组织的简化参考组织模型(SRTM)来确定局部结合电位值。在动脉管路问题的情况下,这些局部[11C]-UCB-J结合电位被视为主要定量功效指标,而非局部分布体积。
实施例1的化合物的占有率可通过基线与给药后PET扫描之间的局部分布体积差异来估算(使用拉森曲线并且假定不可置换分布体积恒定)。此方法给出对脑占有率的整体估测。紧接于此整体估测,使用局部结合电位值以获得局部占有率估测。在动脉管路问题的情况下,还使用局部结合电位值来估测整体脑占有率。
PK/PD建模:使用适合的非线性混合效应模型分析作为实施例1化合物的血浆浓度的函数的受体占有率。
结果
下表显示处于tmax(2小时),给药后22小时和26小时时,响应于实施例1的化合物的不同剂量的所测量受体占有率。
表5:在2小时、22小时或26小时的时间点响应于不同剂量的受体占有率
实施例1化合物的剂量 | tmax(2h) | 22h | 26h |
1mg | 25% | 低于检测水平 | |
1mg | 21% | 低于检测水平 | |
10mg | 69% | 50% | |
10mg | 68% | 46% | |
20mg | 76% | 56% | |
20mg | 76% | 66% | |
2mg | 42% | 19% | |
2mg | 39% | 20% |
图5显示对于各种剂量下的血浆浓度相对于受体占有率的曲线图。EC50值计算为24.9ng/mL(参见表6)。
表6:
图6显示重复剂量药物动力学数据,其显示基于实施例1的化合物的所测量血浆浓度的SV2A占有率的计算值。数据展示对于所有剂量,其在大约8至10天内达到稳态。由上文所描述的剂量研究的血浆浓度数据计算5mg、10mg和20mg剂量下的SV2A占有率。基于观察到的线性药物动力学,根据5mg剂量的实验数据外推较低剂量的数据点。在第1天之后,在存在多个取样时间点的情况下,该图展示谷血浆浓度下的谷SV2A占有率。图7展示用作计算图6中所展示的SV2A占有率的基础的实施例1化合物的血浆浓度。
下文提供关于研究中发生的不良事件的细节。如可见,所关注的剂量为安全并且具有良好耐受性的。
表7:年轻男性个体中SDI-118的多个剂量研究中的治疗引发不良事件的汇总表
N=具有数据的个体数目;n=具有此观察结果的个体数目,SAE=严重不良事件;TEAE=治疗引发不良事件
计算百分比的分母为在安全性分析组中每个治疗和每个分析阶段和时段的个体的总数。
来源:表14.3.1.1
此研究鉴别人类中实施例1的化合物的剂量,其提供多种受体占有率。确切地说,此研究表明提供部分(10至80%)SV2A占有率所需的剂量。这些较低剂量可提供适用的促进认知作用,如实施例2所证明,并且可具有治疗与认知丧失相关的多种临床病症的效用,例如学习和记忆的病症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、妥瑞氏综合征和强迫症。
实施例4-静息状态BOLD-fMRI
此实施例描述在实施例3中的研究的上下文中进行的fMRI分析。与以上实施例3中所描述的动态PET同时,MRI数据使用静息状态BOLD-fMRI(rs-fMRI)方案采集。在以下部分中,展示这些MRI数据的分析方法和分析结果。
方法-静息状态BOLD-fMRI
根据以下方案采集静息状态BOLD-fMRI数据:
对于rs-fMRI扫描的分析,所有数据被转换成BIDS格式以供用CONN工具箱(版本19c)处理。
进行以下预处理步骤:
·切面时序校正:由于fMRI采集的序列性质,rs-fMRI扫描的不同切面之间的时间未对准,通过应用适当时间移位来校正以匹配实际采集时间
·重新对准:RS-fMRI数据经重新对准,其中所有扫描共配准于第一阶段的第一扫描。以此方式,还通过估计变形场相对于头部移动的导数和重新取样功能数据以匹配参考图像的变形场来解决潜在的磁化率失真-运动相互作用。
·离群值检测:从所观察的整体BOLD信号和扫描器中的个体运动的量识别潜在离群值扫描。在去噪步骤中考虑这些离群值扫描。
·直接同时分段(GM-WM-CSF)和MNI(空间)归一化:RS-fMRI数据经归一化到标准MNI空间中并使用统一分段和归一化程序分割成灰质、白质和CSF组织类别。出于此目的,将平均BOLD信号用作参考图像。组织类别用于进一步去噪。
·平滑化:通过8mm半高宽(FWHM)的高斯函数平滑化RS-fMRI数据,以便提高BOLD信号噪声比并且降低个体的残余变化性对功能和脑回解剖结构的影响。
·去噪:对于各立体像素和对于各个体和功能性扫描阶段分别评估和去除对所估算BOLD信号的潜在混杂效应。此使用普通最小平方法(OLS)回归来完成,以将各BOLD信号时间序列投影到与所有潜在混杂效应正交的亚空间。潜在混杂效应包括来自脑白质和脑脊髓区的噪声分量、估算的个体运动参数和经识别的离群值扫描。通过从BOLD信号去除低于0.008Hz或高于0.09Hz的时间频率施加时间带通滤波,以便集中于慢频率波动,同时使生理、头部运动和其它噪声源的影响降到最低。在多余变数回归程序之后进行时间带通滤波,以避免混杂效应的回归中的任何频率失配。
在这些预处理步骤之后,采用数据驱动方法:应用基于组的独立成分分析(ICA)方法,其由用于组级独立成分定义的fastICA算法和用于个体级反投影的GICA3组成。以此方式,维度减小到预定数目的32个独立成分,该等成分随后在空间上与包含默认模式网络、感觉运动网络、视觉网络、突显网络、背侧注意网络、额顶网络、语言网络和小脑网络的预定义网络集合匹配。将以网络明确识别的独立成分考虑用于进一步分析,并且用于基于种子的连接性分析。
对于第二层级分析,加权一般线性模型(GLM)方法用于在ROI至ROI的基础上或在种子基础上,使用用于种子定义的数据驱动方法来推断不同条件下的功能连接性差异。
结果和论述
由基于组的ICA产生的32个独立成分在空间上与包括默认模式网络(DMN)、感觉运动网络、视觉网络、突显网络、背侧注意网络、额顶网络、语言网络和小脑网络的空间上预定义网络集合匹配。仅IC12(DMN)、IC16以及IC18(视觉网络)、IC17、IC26以及IC27(感觉运动网络)以及IC1(小脑网络)可通过网络清晰地被识别,并且被视为用于基于种子的连接性分析的种子区域(参见图8)。此分析揭露当比较基线条件与所有给药条件时,IC12(DMN)和IC18(视觉网络)在给药之后的连接性显著增加。在1mg和2mg关键剂量下观察到所有四个个体的此作用(参见图11)。当使用二变量相关性测量以测定连接性时,所得β相关值将依据费雪转换相关系数,表示种子与目标区域之间的功能连接性(分别针对各个体和条件)。本质上,β相关值表示两个区之间的功能连接性的强度。这些值无单位。这些β相关值展示于图11的Y轴中。
图9展示对于IC12,DMN内的连接性增加。DMN中的活动缺失出现在阿尔茨海默症期间(参见“The significance of the Default Mode Network(DMN)in Neurological andNeuropsychiatric Disorders:A Review”,Mohan等人,YJBM 89 2016第49-57页和“Default Mode Network Complexity and Cognitive Decline in Mild Alzheimer'sDisease”Grieder等人,Frontiers in Neuroscience 2018,第12卷,文章770)。因此,此区域中的连接性改善为有前景的结果并且表明化合物具有治疗与认知减退相关的病症的潜能。图9和图10两者中的左图和右图均为给药后,但应用不同显著性水平截止值(针对伪发现率校正左手)。色彩展示显示BOLD信号变化中的同步变化增加的区域,表明功能连接性提高。用于评定DMN连接性的类似分析可发现于Schmidt等人,“Default Mode,DorsalAttention and Auditory Resting State Networks Exhibit Differential FunctionalConnectivity in Tinnitus and Hearing Loss”,PLoS ONE 8(10):e76488.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0076488。该论文的补充信息中的图S1显示了与下文图11所示类似的逐个个体分析。
图10展示IC18(视觉网络)与听觉网络之间的连接性提高。此提供在相对低占有率水平下脑连接性随实施例1化合物的剂量一起增加的进一步证据。
DMN连接性的提高被视为用于改善的认知的‘代理’。轻度认知障碍和阿尔茨海默症与降低的DMN功能连接性有关(参见Hafkemeijer等人“Imaging the default modenetwork in aging and dementia”,Biochimica et Biophysica Acta,1822,2012,431-441)。实际上DMN连接性的改变还与自然地随着年龄增长而出现的认知缺陷相关联(参见Sambataro等人,“Age-related alterations in default mode network:imipact onworking memory performance”,Neurobiol Aging,2010,31(5),839-852)。DMN连接性的改变也与精神分裂症相关联,并且已发现用于治疗精神分裂症的药物(如奥氮平(olanzapine))增加某些区中的DMN连接性(参见Sambataro等人,“Treatment withOlanzapine is Associated with Modulation of the Default Mode Network inPatients with Schizophrenia”,Neuropsychopharmacology 2010,35,904-912)。因此,实施例1的化合物在低剂量下调节和增强DMN连接性的能力表明其在改善认知和治疗此性质的病症方面的效用。
Claims (15)
1.一种化合物,所述化合物为式(I)的经取代的2-氧代-1-吡咯烷基三唑
或其异构体或其药学上可接受的盐,所述化合物用于治疗个体的认知病症,其中所述化合物以0.2mg至5mg的量施用于所述个体。
2.根据权利要求1用于所述用途的化合物,其中所述化合物以0.3mg至4mg的量施用于所述个体。
3.根据权利要求1或权利要求2用于所述用途的化合物,其中所述化合物以1mg至3mg的量施用于所述个体。
4.根据任一前述权利要求用于所述用途的化合物,其中所述化合物以包含0.2mg至5mg的所述化合物的单次单位剂量,
优选地,以包含0.3mg至4mg的所述化合物的单次单位剂量,
更优选地,以包含1mg至3mg的所述化合物的单次单位剂量施用于所述个体。
5.一种化合物,所述化合物为式(I)的经取代的2-氧代-1-吡咯烷基三唑
或其异构体或其药学上可接受的盐,所述化合物用于治疗个体的认知病症,其中所述化合物以一定量施用于所述个体,所述量在每天一次给药至少10天之后,在谷浓度下提供10%至80%的突触囊泡醣蛋白2A(SV2A)占有率。
6.根据权利要求5用于所述用途的化合物,其中所述化合物以一定量施用于所述个体,所述量在每天一次给药至少10天之后,在谷浓度下提供10%至70%的SV2A占有率。
7.根据权利要求5或权利要求6用于所述用途的化合物,其中所述化合物以一定量施用于所述个体,所述量在每天一次给药至少10天之后,在谷浓度下提供20%至50%的SV2A占有率。
8.根据权利要求5至7中任一项用于所述用途的化合物,其中所述化合物以根据权利要求1至4中任一项所定义的量施用于所述个体。
9.一种药物组合物,所述药物组合物包含化合物,所述化合物为式(I)的经取代的2-氧代-1-吡咯烷基三唑
或其异构体或其药学上可接受的盐,和一种或多种药学上可接受的赋形剂,所述药物组合物用于治疗个体的认知病症,其中施用所述药物组合物以向所述个体递送根据权利要求1至8中任一项所定义的量的所述化合物。
10.根据前述权利要求中任一项用于所述用途的化合物或药物组合物,其中所述化合物为(4R)-1-[(5-氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-2-酮或其药学上可接受的盐。
11.根据前述权利要求中任一项用于所述用途的化合物或药物组合物,其中所述化合物呈游离碱形式。
12.根据前述权利要求中任一项用于所述用途的化合物或药物组合物,其中所述化合物或药物组合物用于提高或改善认知能力或抵抗认知减退。
13.根据前述权利要求中任一项用于所述用途的化合物或药物组合物,其中所述认知病症选自自闭症、阅读障碍、注意力不足过动症、强迫症、精神病、躁郁症、抑郁症(重度抑郁症)、妥瑞氏综合征以及儿童、青少年和成人的学习障碍、年龄相关记忆障碍、年龄相关认知减退、帕金森氏症、唐氏综合征、创伤性脑损伤、亨廷顿氏病、进行性核上麻痹(PSP)、HIV感染、中风、血管疾病、匹克氏或库贾氏病、多发性硬化症(MS)、其它白质病症和药物诱发的认知恶化、阿尔茨海默症、精神分裂症、路易体病、前颞叶退化、脑中的血管变窄或堵塞(即,血管性痴呆症,也称为多发梗塞性痴呆症)、头部创伤、主观认知减退和轻度认知障碍,
优选地其中所述认知病症选自主观认知减退、年龄相关记忆障碍、轻度认知障碍、阿尔茨海默症、重度抑郁症的认知障碍,以及在多次重度抑郁症发作后抑郁症已缓解的个体的认知障碍。
14.根据前述权利要求中任一项用于所述用途的化合物或药物组合物,其中所述化合物或药物组合物经口施用。
15.根据前述权利要求中任一项用于所述用途的化合物或药物组合物,其中根据权利要求1至4中任一项所定义量的所述化合物每天施用于所述个体。
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