JP2019522033A

JP2019522033A - アルツハイマー病治療に関連するアミロイド関連画像異常の治療または予防方法

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Publication number: JP2019522033A
Application number: JP2019504792A
Authority: JP
Inventors: スヴェンジェイコブソン，; トーマスマカリスター，
Original assignee: バイオジェンチェサピークエルエルシー
Priority date: 2016-07-29
Filing date: 2017-07-28
Publication date: 2019-08-08
Also published as: WO2018023036A1; CA3032289A1; CN109952097A; AU2017301736A1; US20190167611A1; EP3490546A1; EP3490546A4; KR20190033605A; JP2022031479A

Abstract

アルツハイマー病に対する１つ以上の医学的処置過程を受けている患者におけるアミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）の治療または予防方法は、グリブリドなどのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を、脳内の１つ以上のＡＲＩＡの形成を予防するまたは脳内の１つ以上のＡＲＩＡのサイズを低減するのに有効な量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、有効量のＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤、例えばグリブリドが、アルツハイマー病に対する少なくとも１つの医学的処置過程の前に投与される。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０１６年７月２９日に出願された仮特許出願第６２／３６８，３７５号の出願日の利益を主張するものであり、同文献の開示は参照によりその全体が本明細書に援用される。

本発明は、対象への薬物の静脈内投与方法を含めた医学的処置方法の分野に関する。

当該分野においてアミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）の新たな治療または予防方法に対する必要性がある。

本開示は、アルツハイマー病に対する少なくとも１つの医学的処置過程を受けている対象におけるアミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）の治療または予防方法を目的とする。本方法は、脳内の１つ以上のＡＲＩＡの形成を予防するまたは脳内の１つ以上のＡＲＩＡのサイズを低減するのに有効な量での、対象における少なくとも１つのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与に関する。

いくつかの実施形態では、有効量のＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤、例えばグリブリドが、アルツハイマー病に対する少なくとも１つの医学的処置過程の前に投与される。さらなる実施形態では、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、治療の開始の約６時間前以内に行われる。いくつかの他の実施形態では、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、治療の開始後に行われて、数時間続き得る。さらなる実施形態では、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、治療の開始前、その最中、もしくはその後、またはそれらの任意の組み合わせのいずれのときに行われてもよい。いずれの実施形態でも、投与は、約１時間〜約９６時間またはそれよりも長く続き得る。

これより、例示される代表的な実施形態を参照するが、本明細書ではそれらを説明するために特定の表現が使用される。それにもかかわらず、これらの図面が単に代表的な実施形態を図示しているにすぎず、したがって、その範囲を限定するものとみなされるべきではないことを理解されたい。

２つの投薬量レベルでのグリブリドのボーラス注射及び７２時間の静脈内注入後の平均血漿中グリブリド濃度時間プロファイルを示す。データは線形目盛で示され、ｎｇ／ｍＬ単位の血漿中グリブリド濃度が縦軸上に、時間が横軸上にある。図１に図示される同じ研究からの平均血漿中グリブリド濃度時間プロファイルを示す。データは片対数目盛で提示され、ｎｇ／ｍＬ単位の血漿中グリブリド濃度が対数縦軸上に、時間が横軸上にある。

本発明の特定の実施形態が開示され、説明される前に、本発明が本明細書に開示される特定のプロセス及び材料に限定されず、したがってある程度異なり得ることを理解されたい。また、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲及びその均等物によってのみ定義されるため、本明細書で使用される専門用語が特定の実施形態を説明する目的のみで使用され、限定することを意図していないこともまた理解されたい。さらに、次の小節で開示される実施形態が制限なく同じまたは他の小節からの他の実施形態と組み合わされてもよいことを理解されたい。

ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤
ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル、別名ＮＣ_{ＣＡ−ＡＴＰ}チャネルは、哺乳動物の神経細胞、星状細胞、及び他の細胞の細胞膜に見出されるイオンチャネルである。イオンチャネルは、細胞と細胞外液との間のイオン勾配を維持する一助となり、細胞間及び細胞外間隙の間のイオン流及び同時に起こる流体の流れに関連する。イオンチャネルは、スルホニル尿素受容体１（ＳＵＲ１）及び一過性受容器電位陽イオンチャネルサブファミリーＭメンバー４（ＴＲＰＭ４）を含むサブパーツから構成される。

ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネルのＳＵＲ１及び／またはＴＲＰＭ４サブパーツに選択的に結合する化合物である。ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤がイオンチャネルのいずれかのパーツと結合すると、イオンチャネルは、有効に遮断または「シャットオフ」されて、そのイオンチャネルを通って細胞に入るまたは細胞から出ていくイオンはより少数になるかまたは存在しなくなる。細胞を出入りする流体の流れは、イオン勾配の安定化に起因して低減されるかまたは停止する。

ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤には、グリブリド、４−トランス−ヒドロキシ−グリベンクラミド、３−シス−ヒドロキシグリベンクラミド、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、レパグリニド、ナテグリニド、メグリチニド、ミダグリゾール、トラザミド、グリキドン、ＬＹ３９７３６４、ＬＹ３８９３８２、グリクラジド、グリメピリド、９−フェナントロール、フルフェナム酸、リルゾール、スペルミン、アデノシン、キニーネ、キニジン、ジフェニルアミン−２−カルボン酸、３′，５′−ジクロロジフェニルアミン−２−カルボン酸、５−ニトロ−２−（３−フェニルプロピル−アミノ）−安息香酸、５−ブチル−７−クロロ−６−ヒドロキシベンゾ［ｃ］−キノリジニウム塩化物（ＭＰＢ−１０４）、ＳＵＲ１と相互作用する代謝産物、またはそれらの組み合わせが含まれる。本明細書で使用されるとき、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤または「チャネル阻害剤」へのいずれの言及も、前述の一覧における化合物のうちの１つ以上に言及するものとして理解される。さらに、本明細書で使用されるとき、グリブリドがモデルＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤として一般に言及される。具体的な実施形態または実施例におけるグリブリドへの言及は、本発明の範囲を限定することを意図するのではなく、全てのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を代表するものである。

ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の調製
ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、バルク活性化学物の形態で、または好ましくは、効率的で有効な投与のために薬学的組成物もしくは製剤として投与され得る。投与経路及び所望の投薬量レベルに応じて、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の調製は、各実施形態につき異なり得る。

例えば、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は凍結乾燥形態で調製され得、これは米国特許第８，８５８，９９７号で教示される通りであり、同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される。チャネル阻害剤はまた粉末状組成物としても調製され得、これは例えば、米国特許第８，２７７，８４５号に開示される通りであり、同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される。

ある実施形態では、チャネル阻害剤は、静脈内注射または注入に好適な実質的に液体の形態で調製される。例えば、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が、水中、リンゲル液（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）、または等張塩化ナトリウムに懸濁させた糖、アミノ酸、電解質、または注射に好適な他の単純化学物質を含有する静注液に含められてもよく、これは米国特許出願第１３／７７９，５１１号で教示される通りであり、同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される。かかる実施形態では、チャネル阻害剤は、薬学的に許容される担体の有無にかかわらず懸濁させ得る。

経口投与の場合、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、液体または固体として調製され得る。例えば、経口投与用の液体形態は、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルを含み得、これは米国特許出願第１３／７７９，５１１号で教示される通りであり、同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される。さらに、経口投与用の固体形態は、錠剤、カプセル、ゲルカプセル、または他の既知の経口送達系として調製され得る。

ある実施形態では、チャネル阻害剤は、少なくとも１つの他の治療上活性または治療上不活性な化合物を含有する組成物として調製され得る。例えば、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤と、血圧及び血糖値を許容範囲内に維持するのに有効な物質とを含有する組成物が製剤化され得、これは米国特許出願第１３／７７９，５１１号で教示される通りであり、同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される。

アミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）
アミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）は、アルツハイマー病の患者においてアミロイド修飾療法または他のアルツハイマー病の治療後に生じる異例である。Ｓｐｅｒｌｉｎｇｅｔａｌ．，ＡｍｙｌｏｉｄＲｅｌａｔｅｄＩｍａｇｉｎｇＡｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ（ＡＲＩＡ）ｉｎＡｍｙｌｏｉｄＭｏｄｉｆｙｉｎｇＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＴｒｉａｌｓ：ＲｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｏｒｍｔｈｅＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈＲｏｕｎｄｔａｂｌｅＷｏｒｋｇｒｏｕｐ，７ＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｅｍｅｎｔ．，４，３６７−３８５（Ｊｕｌｙ，２０１１）。ＡＲＩＡは、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴスキャン）、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、または機能的近赤外分光法（ＦＮＩＲ）などの画像診断法によって生成される画像をゆがめる。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、ＡＲＩＡは、アルツハイマー病治療によって引き起こされるあるいはそれによって媒介される血液脳関門の破壊によってもたらされる、脳内の血管原性浮腫及び／または微小出血に相当し得る。

ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、ＡＲＩＡの形成を予防または治療する、及びＡＲＩＡのサイズを低減するのに有効である。ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、損傷に応答して上方制御されて、可能性としてはＭＭＰ−９のようなプロテアーゼの作用により病理過程を媒介する、イオンチャネルを閉じる。ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４の阻害は、ＭＭＰ−９などの病理学的媒介因子を下方制御し、血液脳関門の修復を促進することによってこの過程を妨害するとの仮説が立てられる。任意の投与経路及び任意の投与継続期間に関して、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、アルツハイマーの治療の開始前に、それと同時に、もしくはその後に、またはそれらの組み合わせで投与され得る。ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤投与はまた、脳内のＡＲＩＡの存在が既知となる前または後に投与されてもよい。ＡＲＩＡが脳組織の破壊をもたらし得る過程に相当する限りにおいて、臨床的副作用または増悪が顕在化し得る。これらには、頭痛、めまい、視朦、平衡感覚の消失、耳鳴り、疲労、不眠、錯乱、興奮等のような神経学的副作用、ならびにアルツハイマー病において典型的に用いられる認知尺度または他の転帰尺度によって測定した臨床的増悪が含まれる。本明細書で想定される治療は、これらの副作用及びいずれの臨床的増悪に対しても治療効果を有するであろう。

開示される実施形態では、アルツハイマー病の治療は、一般的に使用される任意のアルツハイマーの治療であり得る。例えば、アルツハイマー病の治療は、メマンチン、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、タクリン、それらの組み合わせ、または同様の化合物の投与を含み得、これは参照によりその全体が本明細書に援用される米国特許出願第１３／７７９，５１１号で教示される通りである。アルツハイマー病の治療は、アマンタジン、メマンチン、ＬＹ−４５０１３９、ＬＹ−２８１１３７６、Ｒ−フルリプロフェン（ｆｌｕｒｉｐｒｏｆｅｎ）、ＰＢＴ２、トラミプロセート、カルムスチン、モルホリン、ブチルアミン、ピペリジン、シクロペンチルアミン、フェニルエチルアミン、１−（２−クロロエチル）−３−ヘキシルイミダゾリジン−２−オン、１−（２−クロロエチル）−３−（３−イソプロピルフェニルイミダゾリジン−２−オン）、１，３−ビス（２−クロロエチルイミダゾリジン−２−オン）、１−（２−クロロエチル）−３−（３−フェニルイミダゾリジン−２−オン）、１−（２−ブロモエチル）−３−（２−クロロエチルイミダゾリジン−２−オン）、１−（２−クロロアセチル）−３−（２−クロロエチルリミダゾリジン（ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌｌｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎ）−２−オン）、１−（２−クロロエチル）−３−フェニルイミダゾリジン−２−チオン、セクレターゼ阻害剤、ベータ−セクレターゼ阻害剤、ＮＭＤＡ阻害剤、または他のアミロイド低減もしくは予防薬の投与を含み得る。アルツハイマー病の治療は、抗アミロイド抗体、例えば、ＡＣＣ−００１、ＡＮ−１７９２、ＢＩＩＢ０３７、バピネオズマブ（ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ）、アデュカヌマブ（ａｄｕｃａｎｕｍａｂ）、ソラネズマブ（ｓｏｌａｎｅｚｕｍａｂ）、ガンテネルマブ（ｇａｎｔｅｎｅｒｕｍａｂ）、抗Ａβ抗体、モノクローナル抗体、またはアミロイド斑を標的とする他の抗体の投与を含み得る。ＡＲＩＡの存在は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴスキャン）、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、または機能的近赤外分光（ＦＮＩＲ）画像法の使用によって発見されることが最も一般的であり、これらを用いてＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４治療の進行を追跡することができる。

ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４投与
ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を投与する様態及び継続期間は異なり得る。投与経路を問わず、実施形態は、約１〜約９６時間またはそれよりも長く投与され得る。例えば、投与継続期間は、約１〜５時間、約５〜１０時間、約１０〜１５時間、約１５〜２０時間、約２０〜２５時間、約２５〜３０時間、約３０〜３５時間、約３５〜４０時間、約４０〜４５時間、約４５〜５０時間、約５０〜５５時間、約５５〜６０時間、約６０〜６５時間、約６５〜７０時間、約７０〜７５時間、約７５〜８０時間、約８０〜８５時間、約８５〜９０時間、または約９０〜９６時間であり得る。他の実施形態では、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、約５時間超、または約１０時間超、または約２０時間超、または約３０時間超、または約４０時間超、または約５０時間超、または約６０時間超、または約７０時間超、または約８０時間超、または約９０時間超の期間にわたって継続する。さらなる実施形態では、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４阻害剤投与は、約５時間〜約９０時間、約１５時間〜約８０時間、約２５時間〜約７０時間、または約３５時間〜約６０時間、または約４５〜５０時間続く。

他の実施形態では、投与は、約１日、または約２日間、または約３日間、または約４日間、または約５日間、またはそれを超える期間など長期間にわたって行われてもよい。慢性病態を有する患者の場合、投与は、症状が治まるまで数日間、または約１週間、または約２週間、または約３週間、またはそれを超える期間などさらにより長く続いてもよい。

さらなる実施形態では、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４投与は、アルツハイマーの治療の開始の約６時間前以内に行われてもよい。したがって、実施形態は、アルツハイマーの治療の開始の約６時間前、アルツハイマーの治療の開始の約５時間前、アルツハイマーの治療の開始の約４時間前、アルツハイマーの治療の開始の約３時間前、アルツハイマーの治療の開始の約２時間前、またはアルツハイマーの治療の開始の約１時間前以内に投与を開始してもよい。かかる実施形態は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を上記に列挙した継続期間にわたって断続的に、または上記に列挙した継続期間にわたって持続的に投与してもよい。

いずれの所与の投与継続期間についても、投与は、持続的にまたは一連の別個の投与として行われてよく、また、１つよりも多くのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤及び／または１つよりも多くの投与経路を含み得る。

ある実施形態では、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、１回以上の持続注入を介して投与される。持続注入とは、上記に列挙した継続期間のうちのいずれかにわたって続き得る静脈内投与である。さらなる実施形態では、投与は、複数の持続注入の間に約１〜数分間、約１〜数時間、約１〜数日間、または約１〜数カ月間おいた少なくとも２回の持続注入を含む。少なくとも２回の持続注入は、同じまたは異なるＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を投与してもよい。

ある実施形態では、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤投与は、注射によって達成される。注射とは、持続的またはボーラスの形態であり得る静脈内投与である。持続的注射とは、上述の継続期間のうちのいずれかにわたって続く注射である。ボーラス注射は、比較的短い一定期間、通常は約３分間以内の期間続く単回注射でのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与を指す。数回のボーラス注射が、上記に開示される継続期間のうちのいずれかにわたって連続して投与されてもよい。

さらなる実施形態では、投与方法は、対象へのボーラス注射でのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与、続いてＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の持続注入及びＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の１回以上のさらなるボーラス注射を含む。実施形態では、第２のボーラス注射が持続注入の完了の実質的に直後に投与される。例えば、第２のボーラス投与は、持続注入の完了から１時間未満、または３０分未満、または１０分未満、または５分未満、または３分未満、または２分未満、または１分未満で開始する。第３のボーラス注射が、第２の持続注入の完了後に開始してもよく、第２の持続注入の完了の実質的に直後に開始してもよいし、または第２の持続注入の完了後から長期間後に開始してもよい。同様に、第４、または第５、または他のさらなるボーラス注射、及び／またはさらなる持続注入が、実質的に即座に、または長期間後に投与され得る。ボーラス注射及び持続注入の全順序が、全体的にアルツハイマーの治療の開始前または後に行われてもよいし、あるいは順序が、アルツハイマーの治療の開始の前、その最中、及びその後の間で分割されて、１つ以上のボーラス注射及び／または１回以上の持続注入がアルツハイマーの治療の開始前に行われ、１つ以上のボーラス注射及び／または持続的投与がその最中に行われ、及び／または１つ以上のボーラス注射及び／または持続注入がその後に行われてもよいことが企図される。米国特許第９，２５４，２５９号に開示される静脈内投与方法が用いられてもよく、同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される。

他の実施形態では、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、経皮投与される。経皮投与の利点は、それが注入または注射による投与と比較して侵襲性がより低くあり得、また経口経路よりも有効であり得ることである。例えば、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、ＭａｎｏｊＫ．Ｍｉｓｈｒａ，ＭｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓａｎｄＴｒａｎｓｄｅｒｍａｌＰａｔｃｈ：ＡＣｏｍｐａｒａｔｉｖｅＡｐｐｒｏａｃｈｆｏｒＩｍｐｒｏｖｅｄＤｅｌｉｖｅｒｙｏｆＡｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃＤｒｕｇ，１０ＡＡＰＳＰｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．３，９２８−３４（２００９）に教示される経皮パッチを使用して投与され得、同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される。任意選択で、この薬物は、ＳｒｉｎｉｖａｓＭｕｔａｌｉｋ＆ＮａｙａｎａｂｈｉｒａｍａＵｄｕｐａ，ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＭｅｍｂｒａｎｅ−ＭｏｄｅｒａｔｅｄＴｒａｎｓｄｅｒｍａｌＳｙｓｔｅｍｓｏｆＧｌｉｐｉｚｉｄｅ，３３Ｃｌｉｎｉｃａｌ＆ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，１７−２６（２００６）に教示される経皮ゲルにより投与され得、同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される。例えば、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の持続的及び／または長期投与が有益であり得る慢性病態を有する対象に対して経皮投与が用いられてもよい。経皮投与は、上記に開示されるいずれの継続期間にわたって行われてもよい。ある実施形態では、経皮投与は、対象がアミロイド修飾療法を受けるのとおよそ同じ週数、月数、または年数の期間続く。経皮パッチまたはゲルによる投与は、アルツハイマーの治療の開始前、それと同時、及び／またはその後、あるいはそれらの任意の組み合わせで行われてよい。さらなる実施形態では、経皮投与は、上記に開示される経口、注射、もしくは注入投与、またはそれらの組み合わせに付随してもよい。

さらなる実施形態では、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、経口投与される。経口投与は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、液体懸濁液、または他の一般的に使用される経口投与形態を介してよい。経口投与は、アルツハイマーの治療の開始前、その最中、もしくはその後、またはそれらの任意の組み合わせで行われてよい。ある実施形態では、経口投与は、アミロイド修飾療法を必要とするまたはそれを受けている患者において、その患者がアミロイド修飾療法を受けるのとほぼ同じ週数、月数、または年数の期間にわたって１日数回、毎日、週数回、毎週、または必要に応じて行われる。さらなる実施形態では、経口投与は、本明細書に開示される注射、注入、もしくは経皮投与経路、またはそれらの組み合わせと組み合わされてもよい。

一実施形態では、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、アミロイド修飾療法の直前及び／またはその最中に行われ、低投薬量がアミロイド修飾療法の合間に投与される。例えば、ある対象が、アミロイド修飾療法の最大６時間前にＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の持続注入を受ける場合がある。持続注入は任意選択で、療法セッション全体を通して、最大で総計約２４時間持続する。療法に次いで、対象は経口または経皮ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤をもって自宅に帰り得る。経口投与経路は、患者が１日数回、毎日、週数回、毎週、必要に応じて、または同様のスケジュールで自己投与することを必要とし得る。経皮投与経路は、患者が数日間、数週間、またはそれよりも長く１つ以上の経皮パッチを着用するかまたは経皮ゲルを塗布することを必要とし得る。経口及び／または経皮投与は、第１のアミロイド修飾療法セッションに至るまで行われ得る及び／または最終アミロイド修飾セッションの後にも継続し得ることが企図される。経口及び／または経皮投与は典型的に持続注入よりも低い用量を有し、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の定常状態濃度を維持するのに有効である。経口及び／または経皮投薬量レベルは、アミロイド修飾療法セッションに至るまで及び／またはその直後に増加し得ることが企図される。

全ての実施形態で、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は断続的であり得るか、または段階的、持続的、一定、もしくは制御速度であり得る。それに加えて、化合物が投与される時刻、及び１時間、１日、１週間、または１カ月あたりの回数は、所望の投薬量に応じて異なり得る。

投薬量決定
本明細書で使用されるとき、「用量」という用語ならびにその文法的派生語及び等価語は、対象に投与されるＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の量を指す。用量は、１日あたりに投与されるＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の重量の単位で、１容積あたりのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の重量の単位で、または同等の種類の測定法で記載され得る。「有効量」または「有効な用量」という用語は、有益な結果または所望の結果をもたらすのに十分な化合物（例えば、本発明の化合物）の量を指す。有効量は、１回以上の投与、塗布または投薬で投与することができ、特定の製剤または投与経路に限定されることを意図していない。

ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の治療薬としての有効量は、投与を受けている具体的な対象、投与経路、ＡＲＩＡの尤度または重症度、アルツハイマーの治療の継続期間または量、及び他の手順特有の条件を含む、いくつかの要因に応じて異なり得ることが理解される。投薬量は、様々なＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネルアンタゴニスト間で異なるであろうこともまた理解されよう。

本発明の一実施形態では、有効な投薬量レベルは、１日あたりのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤ｍｇ単位で測定され、約０．０５ｍｇ／日〜約３．０ｍｇ／日の範囲である。例えば、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の好適な１日用量は、１日あたり約３．０ｍｇ未満であり得る。例えば、グリブリドの好適な１日用量は、約２．５〜３．０ｍｇ／日、または約２．０〜２．５ｍｇ／日、または約１．５〜２．０ｍｇ／日、または約１．０〜１．５ｍｇ／日、または約０．４〜１．０ｍｇ／日、または約０．０５〜０．４ｍｇ／日であり得る。さらに、好適な１日用量は、約０．０５ｍｇ／日、または約０．２５ｍｇ／日、または約０．５ｍｇ／日、または約１．０ｍｇ／日、または約１．５ｍｇ／日、または約２．０ｍｇ／日、または約２．５ｍｇ／日、または約３．０ｍｇ／日であり得る。所与の患者に対する有効な用量もまた、約０．０５ｍｇ／日〜約３．０ｍｇ／日、または約０．５ｍｇ／日〜約２．５ｍｇ／日、または約１．０ｍｇ／日〜約２．０ｍｇ／日の範囲であり得る。ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４投薬量レベルは例示目的でｍｇ／日単位で算出されているが、列挙した範囲は、１時間、１日、１週間、１カ月、治療セッション、または同様の時間枠あたり任意の重量単位で算出される類似の投薬量を含むことを意図している。

任意選択で、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の用量範囲は、約０．４ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４の血漿中レベルをもたらす量である。好適な血漿中濃度には、約５ｎｇ／ｍＬ、または約４．５ｎｇ／ｍＬ、または約４ｎｇ／ｍＬ、または約３．５ｎｇ／ｍＬ、または約３ｎｇ／ｍＬ、または約２．５ｎｇ／ｍＬ、または約２ｎｇ／ｍＬまたは約１．５ｎｇ／ｍＬ、または約１ｎｇ／ｍＬ、または約０．５ｎｇ／ｍＬ、または同様の血漿中濃度が含まれる。ある実施形態では、好適なＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４阻害剤の血漿中濃度は、約０．４〜１．０ｎｇ／ｍＬ、または約１．０〜１．５ｎｇ／ｍＬ、または約１．５〜２．０ｎｇ／ｍＬ、または約２．０〜２．５ｎｇ／ｍＬ、または約２．５〜３．０ｎｇ／ｍＬ、または約３．０〜３．５ｎｇ／ｍＬ、または約３．５〜４．０ｎｇ／ｍＬ、または約４．０〜４．５ｎｇ／ｍＬ、または約４．５〜５．０ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの組み合わせであり得る。好適な血漿中濃度はまた、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約５．０ｎｇ／ｍＬ、または約１．０ｎｇ／ｍＬ〜約４．５ｎｇ／ｍＬ、または約１．５ｎｇ／ｍＬ〜約４．０ｎｇ／ｍＬ、または約２．０ｎｇ／ｍＬ〜約３．５ｎｇ／ｍＬ、または約２．５ｎｇ／ｍＬ〜約３．０ｎｇ／ｍＬの範囲内にも該当し得る。列挙した量は例示目的を意図しており、列挙した投薬量レベルと実質的に同様の任意の投薬量レベルが本発明で網羅されることが理解される。これらの範囲はまた、任意の血漿容積単位あたり任意の薬物重量単位で測定される類似の範囲を包含することも意図している。

任意選択で、有効な用量レベルは、約１ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の最高血漿中濃度レベル（「Ｃ_ｍａｘ」として表される）に達するものである。好適なＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネルの最高濃度には、約３０ｎｇ／ｍＬ、約２８ｎｇ／ｍＬ、約２６ｎｇ／ｍＬ、約２４ｎｇ／ＭＬ、約２２ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約１８ｎｇ／ｍＬ、約１６ｎｇ／ｍＬ、約１４ｎｇ／ｍＬ、約１２ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約８ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ、または約１ｎｇ／ｍＬ、または同様の濃度レベルが含まれる。好適な最高濃度レベルはまた、約１〜２ｎｇ／ｍＬ、約２〜４ｎｇ／ｍＬ、約４〜６ｎｇ／ｍＬ、約６〜８ｎｇ／ｍＬ、約８〜１０ｎｇ／ｍＬ、約１０〜１２ｎｇ／ｍＬ、約１２〜１４ｎｇ／ｍＬ、約１４〜１６ｎｇ／ｍＬ、約１６〜１８ｎｇ／ｍＬ、約１８〜２０ｎｇ／ｍＬ、約２０〜２２ｎｇ／ｍＬ、約２２〜２４ｎｇ／ｍＬ、約２４〜２６ｎｇ／ｍＬ、約２６〜２８ｎｇ／ｍＬ、または約２８〜３０ｎｇ／ｍＬの範囲内にも該当し得る。列挙した投薬量レベルと実質的に同様の任意の投薬量レベルが本発明で網羅されることが理解されることが理解される。これらの範囲は、任意の容積単位あたり任意の薬物重量単位で測定される類似の範囲を包含することを意図している。

任意選択で、有効な用量レベルは、約３．０ｎｇ／ｍＬ〜約３０．０ｎｇ／ｍＬのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４の定常状態濃度を達成するものである。ゆえに、実施形態では、治療は、約３０ｎｇ／ｍＬ、約２７ｎｇ／ｍＬ、約２４ｎｇ／ｍＬ、約２１ｎｇ／ｍＬ、約１８ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ、約１２ｎｇ／ｍＬ、約９ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ、または列挙した濃度間の任意の値の定常状態血漿中濃度をもたらすであろう。他の実施形態では、所望の有効な定常状態濃度は、約３．０〜５．０ｎｇ／ｍＬ、または約５．０〜７．０ｎｇ／ｍＬ、または約７．０〜１０．０ｎｇ／ｍＬ、または約１０．０〜１２．０ｎｇ／ｍＬ、または約１２．０〜１４．０ｎｇ／ｍＬ、または約１４．０〜１６．０ｎｇ／ｍＬ、または約１６．０〜１８．０ｎｇ／ｍＬ、または約１８．０〜２０．０ｎｇ／ｍＬ、または約２０．０〜２２．０ｎｇ／ｍＬ、２２．０〜２４．０ｎｇ／ｍＬ、または約２４．０〜２６．０ｎｇ／ｍＬ、または約２６．０〜２８．０ｎｇ／ｍＬ、または約２８．０〜３０．０ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの組み合わせであり得る。さらなる実施形態では、約３．０ｎｇ／ｍＬ〜約３０．０ｎｇ／ｍＬ、または約５．０ｎｇ／ｍＬ〜約２８．０ｎｇ／ｍＬ、または約７．０ｎｇ／ｍＬ〜約２６．０ｎｇ／ｍＬ、または約９．０ｎｇ／ｍＬ〜約２４．０ｎｇ／ｍＬ、または約１１．０ｎｇ／ｍＬ〜約２２．０ｎｇ／ｍＬ、または約１３．０ｎｇ／ｍＬ〜約２０．０ｎｇ／ｍＬ、または約１５．０ｎｇ／ｍＬ〜約１８．０ｎｇ／ｍＬ、または約１６．０ｎｇ／ｍＬ〜約１７．０ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの組み合わせの定常状態濃度が所望され得る。所望の定常状態濃度は、ＡＲＩＡの尤度及び／または重症度を含むいくつかの要因に応じて異なり得、経時的に変化し得る。開示される範囲は代表的なものであり、容積あたり任意の重量単位で測定される類似の範囲を包含することを意図している。

任意の特定の患者に対する具体的な有効用量は、病態の重症度または尤度；用いられる具体的な化合物の活性；患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別、及び食生活；具体的な化合物の調製物；投与時間及び経路；投与の継続期間；具体的な化合物と併用または同時使用される治療剤；ならびに医療技術分野で既知の同様の要因を含む、多様な要因に左右されよう。有効な用量はまた、ＡＲＩＡのうちのいずれかが悪化するかまたは改善すると同時に経時的に変化し得、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴスキャン）、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、または機能的近赤外分光法（ＦＮＩＲ）の使用は、進行を追跡し、投薬量レベルを決定する一助となり得る。慢性病態の場合、対象は、有効な用量を数日間、数週間、または数カ月間与えられてもよい。投与回数及び頻度は、ＡＲＩＡの尤度または重症度、及び投与される特定のＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤に対する患者特有の応答に応じて異なり得る。

本明細書に記載の方法で使用される任意の化合物について、有効な用量は、最初は細胞ベースのアッセイから推定され得る。所望の循環血漿中濃度範囲を達成するような投薬量が動物モデルにおいて定式化され得る。かかる情報を用いて、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定することができる。

好ましい実施形態についての前述の説明は、例示及び説明目的でのみ提示されている。それは網羅的であることも、本出願を開示される通りの正確な形態に限定することも意図しておらず、変更形態及び変形形態が考えられ、及び／または上記の教示に照らして明らかであるか、あるいは本出願の実施から獲得され得る。これらの実施形態は、本出願の原理、ならびに、当業者が本出願を種々の実施形態において及び企図される特定の使用に適した種々の変更形態により利用することを可能にするその実用的な適用を説明するために、選択され、記載された。本出願の範囲は本明細書に添付の特許請求の範囲によって定義されること、ならびに特許請求の範囲は開示された実施形態及びそれらの均等物を含む、本出願の全ての実施形態を包含することが意図される。

次の実施例を参照して実施形態がさらに説明されるが、これらの実施例は単に例示目的で提供されており、本発明の範囲を限定するようにも本発明を解釈するようにも用いられるべきではない。

実施例１
グリブリドの適正な投薬レベル
ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４の適正な投薬量レベルを決定するために、グリブリドを２４名の健康な成人被験者にボーラス注射、続いて７２時間の持続注入を介して投与して、試験全体を通したグリブリドの血漿中濃度レベル及び同薬物の薬物動態プロファイルを決定した。８名の被験者に１７．３ｎｇのグリブリドのボーラス注射、続いて０．４ｍｇ／日で７２時間にわたるグリブリド注入を与えた。残りの１６名の被験者には１３０ｎｇのグリブリドのボーラス注射、続いて３．０ｍｇ／日で７２時間にわたるグリブリド注入を与えた。これら２つの群をそれぞれ０．４ｍｇ／日群及び３．０ｍｇ／日群と称する。

図１は、被験者における血漿中グリブリド濃度−時間プロファイルを示す。このチャートは、ｎｇ／ｍＬ単位のグリブリド濃度を縦軸上に、時間を横軸上に示す。それは線形目盛で示され、０．４ｍｇ／日群及び３．０ｍｇ／日群の両方についての標準偏差を含む。

図２は、同じ血漿中グリブリド濃度時間−プロファイルを片対数目盛で示す。

平均定常状態グリブリド濃度（Ｃｓｓ）は、０．４ｍｇ／日群について３．７ｎｇ／ｍＬ、３．０ｍｇ／日群について２４．４ｎｇ／ｍＬであった。定常状態は、グリブリドの蓄積の形跡がない薬物の終末相半減期に従って求めた。平均ベータ相半減期（ベータ相−ＨＬ）、用量補正定常状態濃度（Ｃｓｓ／Ｄ）、及び中心コンパートメントの重量補正容積（Ｖ１，ｗ）、定常状態分布容積（Ｖｓｓ，ｗ）、及びクリアランス（ＣＬ，ｗ）値は、用量非依存性薬物動態と一致するように、用量レベル間で同様であった。

初回のボーラスＲＰ−１１２７静脈内注射の後、血漿中Ｍ１レベルが０．４ｍｇ／日用量群では１時間時点で、３．０ｍｇ／日用量群では１０分時点で最初に検出された。血漿中Ｍ２レベルは、０．４ｍｇ／日用量群では２時間時点で、３．０ｍｇ／日用量群では２０分時点で最初に検出可能であった。血漿中Ｍ１濃度の平均値は、初回のボーラス注射後７２．５時間を通して０．４ｍｇ／日用量群において≦０．５６ｎｇ／ｍＬ、３．０ｍｇ／日用量群において≦４．４ｎｇ／ｍＬであった。Ｍ２の血漿中濃度はＭ１の血漿中濃度よりもかなり低く、平均値が初回のボーラス注射後７２．５時間を通して０．４ｍｇ／日用量群において≦０．１９ｎｇ／ｍＬ、３．０ｍｇ／日用量群において≦１．４ｎｇ／ｍＬであった。グリブリド代謝産物Ｍ１及びＭ２のレベルは、グリブリドのレベルよりもかなり低く、平均でグリブリド定常状態濃度の１８％及び６％に相当した。代謝産物の曝露量は、投与したＲＰ−１１２７の用量におよそ比例していた。

実施例２
アルツハイマー病患者に投与したＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤グリブリド（標準治療＋グリブリド）の効果をプラセボ患者（標準治療）と比較するために臨床試験を行う。

これは、臨床的に意義のあるＡＲＩＡを呈するアルツハイマー病患者へのグリブリド投与の効果を調査する無作為化、二重盲検、プラセボ対照並行群間比較試験、または歴史的対照を用いた全実薬試験である。

１つの群では、グリブリドをボーラス、続いて持続注入として投与する。

第２の群では、グリブリドを経皮パッチまたはゲルを介して投与する。

第３の群では、グリブリドを注射を介して投与する。

第４の群では、グリブリドを経口投与する。

１つの治療群の被験者は、０．１３ｍｇのＣＩＲＡＲＡの注入をボーラスとしておよそ２分間（±１分）にわたって、続いて０．１６ｍｇ／時間で６時間（±５分）、続いて０．１１ｍｇ／時間で残りの時間投与することにより開始する。

総計の治療継続期間は最低７２時間であり、急性脳浮腫が安定化するまで必要に応じて継続する。

グリブリドは０．５、１、１．５、２、２．５、または３．０ｍｇ／日で投与する。

グリブリドの血漿中レベルを毎日または毎週決定する。

各患者を採血及びＭＲＩによりモニタリングする。

磁気共鳴画像法スキャンにより、アミロイド関連画像異常ならびに浮腫及び／または関連する出血の進行に関して患者をモニタリングする。

次の比較を行う：

機能的転帰尺度、例えば、包括的転帰スコア（ｇｌｏｂａｌｏｕｔｃｏｍｅｓｃｏｒｅ）

正中線偏位及びＴ２病変容積などの脳浮腫についての画像尺度。

血漿中ＭＭＰ−９レベルなどの血液脳関門の障害についてのバイオマーカーベースの尺度。

ＭＲＩにおける脳浮腫または出血量、すなわちグラスゴー転帰スケールによる機能的回復尺度−拡張（ＧＯＳ−Ｅ）または同様の機能的転帰尺度。

ＦＬＡＩＲシーケンスによりＡＲＩＡの存在について評価する。４点スケールを用いてＡＲＩＡの存在を評価する。

ＦＬＡＩＲを用いて白質高信号域（ＷＭＨ）を評価する。

ＡＲＩＡを有する患者のパーセンテージを治療群とプラセボ群との間で比較する。

ＡＲＩＡを有する患者のパーセンテージを治療群間で比較する。

アミロイド負荷量の変化。

脳萎縮の率。

ＦＤＧ−ＰＥＴ画像における変化。

アルツハイマー病評価スケールの認知機能サブスケール（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔＳｃａｌｅＣｏｇｎｉｔｉｖｅｓｕｂｓｃａｌｅ）（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）、
認知症に関する障害評価（ＤｉｓａｂｉｌｉｔｙＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｆｏｒＤｅｍｅｎｔｉａ）（ＤＡＤ）、
臨床的認知症尺度（ＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇ）、ミニメンタルステート検査、または
変化の臨床全般印象（ＣｌｉｎｉｃａｌＧｌｏｂａｌＩｍｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣｈａｎｇｅ）

１つ以上の下記の脳浮腫関連副作用の発現：
頭痛
頚部痛または頚部硬直
吐き気または嘔吐
めまい
不規則な呼吸
視力喪失または視覚変化
記憶喪失
歩行不能
発話困難
昏睡
けいれん
意識喪失

ｋｔｒａｎｓ変化

流体抑制反転回復（Ｆｌｕｉｄ−ａｔｔｅｎｕａｔｅｄｉｎｖｅｒｓｉｏｎｒｅｃｏｖｅｒｙ）（ＦＬＡＩＲ）比変化

有害事象共通用語規準（ＣｏｍｍｏｎＴｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙＣｒｉｔｅｒｉａｆｏｒＡｄｖｅｒｓｅＥｖｅｎｔｓ）（ＣＴＣＡＥ）の発生率

ＦＬＡＩＲ容積測定画像法において測定した脳浮腫の増加

結果：対照群と比較して、グリブリドを投与した患者群では、ＡＲＩＡが有意に低減または阻害され、脳浮腫が低減され、出血量が低減され、機能的回復が改善したことが見出される。

参照による援用
本明細書で参照される特許文献及び科学論文の各々の開示全体は、参照により全目的で援用される。

均等物
本明細書に開示される本発明は、その趣旨または本質的な特性から逸脱することなく他の具体的な形態で具体化されてもよい。したがって、上述の実施形態は、全ての点で本発明を限定するのではなく例示するものとみなされるべきである。ゆえに、本発明の範囲は上述の説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味及びその均等範囲内に属する全ての変形が本発明に包含されることを意図している。

これより、例示される代表的な実施形態を参照するが、本明細書ではそれらを説明するために特定の表現が使用される。それにもかかわらず、これらの図面が単に代表的な実施形態を図示しているにすぎず、したがって、その範囲を限定するものとみなされるべきではないことを理解されたい。
特定の実施形態において、例えば、以下が提供される：
（項目１）
アルツハイマー病に対する少なくとも１つの医学的処置過程を受けている対象におけるアミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）の治療または予防方法であって、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を前記対象に投与することを含み、前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が、脳内の１つ以上のＡＲＩＡの形成を予防するまたは脳内の１つ以上のＡＲＩＡのサイズを低減するのに有効な量で投与される、前記方法。
（項目２）
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が、グリブリド、４−トランス−ヒドロキシ−グリベンクラミド、３−シス−ヒドロキシグリベンクラミド、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、レパグリニド、ナテグリニド、メグリチニド、ミダグリゾール、トラザミド、グリキドン、ＬＹ３９７３６４、ＬＹ３８９３８２、グリクラジド、グリメピリド、９−フェナントロール、フルフェナム酸、リルゾール、スペルミン、アデノシン、キニーネ、キニジン、ジフェニルアミン−２−カルボン酸、３′，５′−ジクロロジフェニルアミン−２−カルボン酸、５−ニトロ−２−（３−フェニルプロピル−アミノ）−安息香酸、ＭＰＢ−１０４、ＳＵＲ１と相互作用する代謝産物のうちの少なくとも１つ、またはそれらの組み合わせを含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤がグリブリドを含む、項目１〜２のいずれかに記載の方法。
（項目４）
前記１つ以上のＡＲＩＡが抗ベータ−アミロイド治療によって誘発される、項目１〜３のいずれかに記載の方法。
（項目５）
前記脳内の１つ以上のＡＲＩＡのサイズが、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影法（ＣＴスキャン）、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）、または機能的近赤外分光法（ＦＮＩＲ）のうちの少なくとも１つを用いて測定される、項目１〜４のいずれかに記載の方法。
（項目６）
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が少なくとも１回の前記医学的処置過程の前に投与される、項目１〜５のいずれかに記載の方法。
（項目７）
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が前記治療の開始の約６時間前以内に投与される、項目１〜６のいずれかに記載の方法。
（項目８）
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が約１時間〜約９６時間投与される、項目１〜７のいずれかに記載の方法。
（項目９）
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の少なくとも一部分が前記医学的処置中に投与される、項目１〜８のいずれかに記載の方法。
（項目１０）
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が１回以上の持続注入を介して投与される、項目１〜９のいずれかに記載の方法。
（項目１１）
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が経皮パッチまたはゲルを介して投与される、項目１〜１０のいずれかに記載の方法。
（項目１２）
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が注射を介して投与される、項目１〜１１のいずれかに記載の方法。
（項目１３）
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が経口投与される、項目１〜１２のいずれかに記載の方法。
（項目１４）
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の前記量が約０．０５ｍｇ／日〜約３．０ｍｇ／日である、項目１〜１３のいずれかに記載の方法。
（項目１５）
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の前記投与が、約０．４ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の血漿中レベルを達成する、項目１〜１４のいずれかに記載の方法。
（項目１６）
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の前記投与が、約３．０ｎｇ／ｍＬ〜約３０．０ｎｇ／ｍＬのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の定常状態濃度を達成する、項目１〜１５のいずれかに記載の方法。
（項目１７）
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の前記投与が、約１ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬの前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤のＣ _ｍａｘを達成する、項目１〜１６のいずれかに記載の方法。

Claims

アルツハイマー病に対する少なくとも１つの医学的処置過程を受けている対象におけるアミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）の治療または予防方法であって、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を前記対象に投与することを含み、前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が、脳内の１つ以上のＡＲＩＡの形成を予防するまたは脳内の１つ以上のＡＲＩＡのサイズを低減するのに有効な量で投与される、前記方法。
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が、グリブリド、４−トランス−ヒドロキシ−グリベンクラミド、３−シス−ヒドロキシグリベンクラミド、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、レパグリニド、ナテグリニド、メグリチニド、ミダグリゾール、トラザミド、グリキドン、ＬＹ３９７３６４、ＬＹ３８９３８２、グリクラジド、グリメピリド、９−フェナントロール、フルフェナム酸、リルゾール、スペルミン、アデノシン、キニーネ、キニジン、ジフェニルアミン−２−カルボン酸、３′，５′−ジクロロジフェニルアミン−２−カルボン酸、５−ニトロ−２−（３−フェニルプロピル−アミノ）−安息香酸、ＭＰＢ−１０４、ＳＵＲ１と相互作用する代謝産物のうちの少なくとも１つ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の方法。
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤がグリブリドを含む、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
前記１つ以上のＡＲＩＡが抗ベータ−アミロイド治療によって誘発される、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
前記脳内の１つ以上のＡＲＩＡのサイズが、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影法（ＣＴスキャン）、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）、または機能的近赤外分光法（ＦＮＩＲ）のうちの少なくとも１つを用いて測定される、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が少なくとも１回の前記医学的処置過程の前に投与される、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が前記治療の開始の約６時間前以内に投与される、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が約１時間〜約９６時間投与される、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の少なくとも一部分が前記医学的処置中に投与される、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が１回以上の持続注入を介して投与される、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が経皮パッチまたはゲルを介して投与される、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が注射を介して投与される、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が経口投与される、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の前記量が約０．０５ｍｇ／日〜約３．０ｍｇ／日である、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の前記投与が、約０．４ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の血漿中レベルを達成する、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の前記投与が、約３．０ｎｇ／ｍＬ〜約３０．０ｎｇ／ｍＬのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の定常状態濃度を達成する、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の前記投与が、約１ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬの前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤のＣ_ｍａｘを達成する、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。