CN115463197A - 温肾苏拉甫片、片芯及其制备和质量控制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种温肾苏拉甫片、片芯及其制备和质量控制方法。该温肾苏拉甫片的片芯，其原料包括活性成分和辅料：以重量份计，活性成分包括中亚白及200份、肉豆蔻200份、高良姜200份、附子100份、肉豆寇衣100份、肉桂100份、罂粟壳100份和西红花10份；辅料包括填充剂110～160份、黏合剂1～50份、崩解剂1～40份和助流剂6～50份；当填充剂为淀粉和微晶纤维素的混合物时，淀粉和微晶纤维素的质量比为0.8～1.6。本发明制备的温肾苏拉甫片产品硬度和崩解时间合适，稳定性好，制备工艺简单稳定，操作易成型，适合大批量生产，其质量控制方法快速精密度高、稳定性、重现性好回收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种温肾苏拉甫片、片芯及其制备和质量控制方法。
背景技术
温肾苏拉甫片收载于《中华人民共和国卫生部药品标准—维吾尔药分册》(中华人民共和国卫生部药典委员会，1998年)，标准号WS3-BW-0191-98，功能主治为温肾除湿，用于早泄、遗精、遗尿症等。该药是由中亚白及、肉豆蔻、高良姜、附子、肉豆寇衣、肉桂、罂粟壳、西红花八味药材组成的。以上八味，除西红花、中亚白及粉碎成细粉外，其余肉豆蔻等六味加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，加入上述细粉，混匀，制粒，干燥，压制成1000片，包糖衣，即得。
原质量标准中药材提取加水量、浓缩工艺参数未明确，且未添加辅料，按照标准工艺生产的温肾苏拉甫片成型性与崩解性都较差，制剂处方待优化。目前临床使用的温肾苏拉甫片是属于糖衣片，制作工艺时间长，工序复杂，糖衣片品质低，含糖量高，患者不易接受，其适用范围受到局限。
现有技术(HPLC法测定温肾苏拉甫片中吗啡的含量，刘晓东等，石河子大学学报(自然科学版)，2008，(02)：161-163)公开了一种温肾苏拉甫片，规格为0.3g/片，除了活性成分之外，还公开了辅料的种类可为微晶纤维素、硬脂酸镁、PVP等，但并未公开各辅料具体的用量以及其他的辅料。
温肾苏拉甫片国家药品标准修订草案公示稿中公开了一种温肾苏拉甫片除了活性成分之外，还公开了可加入微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、糊精和硬脂酸镁，但并未公开各辅料具体的用量以及其他的辅料。
附子具有强心、消炎、抑制凝血、抗血栓形成、抗心肌缺血、镇痛、镇静等作用，但其质量控制标准较低，有待提高，缺乏含量控制方法。对生产过程和制剂产品缺乏现代科学的控制手段。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的温肾苏拉甫片原料成型性与崩解性都较差、不具有适宜的硬度和崩解时间和不适合工业化生产等缺陷，提供一种温肾苏拉甫片、片芯及其制备和质量控制方法。本发明制备的温肾苏拉甫片通过处方筛选确定处方，制剂处方合理和工艺参数确切；产品硬度和崩解时间合适，稳定性好和可加工性好，制备工艺简单稳定，操作易成型，可以有效控制生产过程，适合大批量生产，质量标准高，质量控制方法快速精密度高、稳定性、重现性好回收率高，可有效控制产品质量。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题：
本发明提供了一种温肾苏拉甫片的片芯，其原料包括活性成分和辅料：
其中，以重量份计，所述活性成分包括以下组分：中亚白及200份、肉豆蔻200份、高良姜200份、附子100份、肉豆寇衣100份、肉桂100份、罂粟壳100份和西红花10份；
以重量份计，所述辅料包括以下组分：填充剂110～160份、黏合剂1～50份、崩解剂1～40份和助流剂6～50份；当所述填充剂为淀粉和微晶纤维素的混合物时，所述淀粉和所述微晶纤维素的质量比为0.8～1.6。
本发明中，所述辅料还可包括润滑剂。
其中，所述润滑剂可为本领域常规，较佳地为硬脂酸镁。
其中，所述润滑剂的含量可为0.5～10份，较佳地为1～6份，例如2份、2.5份或5份。
本发明中，所述填充剂的种类可为本领域常规，较佳地为微晶纤维素或淀粉和微晶纤维素的混合物。
本发明中，所述填充剂的含量可为120～150份，例如130份、140份或133.4份。
当所述填充剂为淀粉和微晶纤维素的混合物时，所述淀粉和所述微晶纤维素的质量比可为0.9～1.4，例如1、1.3、1.17或1.22。
本发明中，所述黏合剂可为本领域常规，较佳地为蔗糖。
本发明中，所述黏合剂的含量可为15～35份，例如20份、26份或31份。
本发明中，所述崩解剂可为本领域常规，一般是指能使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，较佳地为交联聚维酮和/或羧甲基淀粉钠，更佳地为交联聚维酮。
本发明中，所述崩解剂的含量可为5～25份，例如10份、13份、18份、20份或24份。
本发明中，所述助流剂可为本领域常规，一般是指能降低粒子间的摩擦力而能改善粉(颗粒)流动性的辅料，较佳地为二氧化硅。
本发明中，所述助流剂的含量可为10～25份，例如10份、16份或24份。
本发明中，所述辅料较佳地包括以下组分：填充剂120～150份，黏合剂15～35份，崩解剂5～25份，助流剂10～25份和润滑剂1～6份。
一较佳实施例中，以重量份计，所述辅料包括以下组分：填充剂140份；黏合剂20份；崩解剂24份；润滑剂0份；助流剂16份。
一较佳实施例中，以重量份计，所述辅料包括以下组分：填充剂140份；黏合剂20份；崩解剂24份；润滑剂0份；助流剂16份。
一较佳实施例中，以重量份计，所述辅料包括以下组分：填充剂140份；黏合剂20份；崩解剂20份；润滑剂2.5份；助流剂10份。
一较佳实施例中，以重量份计，所述辅料包括以下组分：填充剂140份；黏合剂20份；崩解剂10份；润滑剂3份；助流剂10份。
一较佳实施例中，以重量份计，所述辅料包括以下组分：填充剂140份；黏合剂20份；崩解剂24份；润滑剂5份；助流剂24份。
一较佳实施例中，以重量份计，所述辅料包括以下组分：填充剂130份；黏合剂26份；崩解剂18份；润滑剂5份；助流剂24份。
一较佳实施例中，以重量份计，所述辅料包括以下组分：填充剂133.4份；黏合剂31份；崩解剂13份；润滑剂5份；助流剂24份。
一较佳实施例中，以重量份计，所述辅料包括以下组分：填充剂140份；黏合剂20份；崩解剂20份；润滑剂0份；助流剂10份。
一较佳实施例中，以重量份计，所述辅料包括以下组分：填充剂140份；黏合剂20份；崩解剂20份；润滑剂2份；助流剂10份。
本发明还提供了一种所述的温肾苏拉甫片的片芯的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将所述西红花和所述中亚白及进行混合、粉碎，得到细粉A；
(2)采用原料所述肉豆蔻、所述高良姜、所述附子、所述肉豆寇衣、所述肉桂和所述罂粟壳，得到浸膏B；
(3)将混合物A和混合物B混合均匀后，制粒得到颗粒；
其中，所述混合物A包括所述细粉A和所述填充剂，所述混合物B包括所述浸膏B和所述黏合剂；
(4)将步骤(3)得到的颗粒、所述崩解剂和所述助流剂混匀，压片，得所述片芯。
步骤(1)中，所述粉碎可采用本领域常规的粉碎方法，一般在本领域常规使用的粉碎机中进行。
步骤(1)中，所述粉碎处理后一般还需进行过筛，所述过筛的目数较佳地为100目筛。
步骤(2)中，所述浸膏B的制备方法可为本领域常规，一般为加水煎煮，过滤，合并滤液并浓缩。
其中，所述煎煮的次数可为3次，所述煎煮的时间可为每次一小时。
其中，所述煎煮过程中加水的量较佳地为第一次加入6倍量的水，第二次加入5倍量的水，第三次加入4倍量的水。
其中，所述过滤的操作和条件可为本领域常规。
其中，所述浓缩的操作和条件可为本领域常规。
步骤(2)中，所述浸膏B的相对密度较佳地为1.26～1.30g/mL。
步骤(3)中，所述混合物A的制备方法可为本领域常规，较佳地为向所述细粉A中加入所述填充剂混合均匀。
步骤(3)中，所述混合物B的制备方法可为本领域常规，较佳地为向所述浸膏B中溶入所述黏合剂。
步骤(3)中，所述制粒可采用本领域常规的制粒方法进行。
步骤(3)中，所述制粒后一般还需进行干燥和整粒。
其中，所述干燥可采用本领域常规的干燥方法，例如烘干。所述烘干的温度较佳地为55～65℃，更佳地为60℃。所述干燥后一般还包括过筛步骤，使得到的颗粒具有均匀的粒径。所述颗粒的粒径较佳地为16～50目，更佳地为24目。
其中，所述整粒可为本领域常规，一般在整粒机中进行。
步骤(4)中，所述压片可采用本领域常规的压片方法，一般在本领域常规的压片机中进行。
步骤(4)中，所述崩解剂和所述助流剂的加入顺序无特别选择。
当加入所述润滑剂时，所述润滑剂一般在步骤(4)中加入。
本发明还提供了一种由上述制备方法制备的温肾苏拉甫片的片芯。
本发明还提供了一种温肾苏拉甫片，其包括如前所述的温肾苏拉甫片的片芯和包衣。
本发明中，所述包衣较佳地为胃溶型薄膜包衣。
本发明中，所述温肾苏拉甫片的规格可为每片0.50g。
本发明还提供一种所述的温肾苏拉甫片的制备方法，其包括以下步骤：
将所述温肾苏拉甫片的片芯加至包衣锅中，喷入包衣液，控制所述温肾苏拉甫片的片芯增重即可。
本发明中，所述包衣液可为包衣原料的水溶液。
其中，所述包衣原料较佳地为薄膜包衣预混剂。
本发明中，所述包衣液的浓度较佳地为10％，百分比为包衣原料占所述包衣液的质量百分比。
本发明中，所述温肾苏拉甫片的片芯增重较佳地为2-4％，百分比为包衣质量占所述温肾苏拉甫片的片芯质量的百分比。
本发明还提供一种所述的温肾苏拉甫片的质量控制方法，其包括以下步骤：将供试品溶液采用高效液相色谱检测待测组分即可；
其中，所述供试品溶液为含有所述温肾苏拉甫片的溶液；所述高效液相色谱检测中，流动相A为乙腈，流动相B为磷酸水溶液，所述流动相A和所述流动相B的体积比为20：80；上述百分比为流动相A或流动相B的体积与“流动相A和流动相B”总体积之比；所述待测组分为苯甲酰乌头原碱和/或苯甲酰次乌头原碱。
本发明中，所述供试品溶液的制备方法通过下述步骤制得：
(1)所述的温肾苏拉甫片的片芯研成粉末后，加入溶剂后进行超声处理，过滤得到滤液；
(2)将步骤(1)中所述滤液去除溶剂后的残渣，用溶剂A溶解后进行洗脱处理，得到洗脱液；
(3)将所述洗脱液去除溶剂的残渣用流动相溶解后，过滤，所得滤液即为所述供试品溶液。
步骤(1)中，所述溶剂可为本领域常规，较佳地为盐酸甲醇混合溶液。
所述盐酸甲醇混合溶液中盐酸的浓度可为0.05mol/L。
步骤(2)中，所述去除溶剂的操作可为本领域常规，较佳地为减压蒸馏，所述减压蒸馏的温度较佳地为40℃。
步骤(2)中，所述溶剂A可为本领域常规，较佳地为盐酸水溶液。
步骤(2)中，所述洗脱处理之前较佳地还可进行下述处理：吸取滤液置固相萃取小柱，依次用水、氨试液、水、甲醇、乙腈，放置5min。
步骤(2)中，所述洗脱处理采用的溶剂为乙腈和氨水。
所述乙腈和所述氨水的体积比较佳地为90：10。
步骤(3)中，所述去除溶剂的方法可为本领域常规，较佳地为减压蒸馏。
所述减压蒸馏的温度较佳地为40℃。
本发明中，所述供试品溶液的制备方法较佳地通过下述步骤制得：
取所述的温肾苏拉甫片，除去包衣，研细，取粉末适量，精密称定，置锥形瓶中，加0.05mol/L盐酸甲醇溶液，超声提取，过滤，滤液40℃以下减压回收至干，残渣加盐酸水溶液溶解，过滤，精密吸取滤液5mL置固相萃取小柱，依次用水、氨试液、水、甲醇、乙腈，放置5min，用乙腈:氨(90:10)洗脱，收集洗脱液，40℃以下减压回收至干，残渣加流动相溶解，过滤，取续滤液作为供试品溶液。
本发明中，所述高效液相色谱检测中，色谱柱可为岛津Inertsil ODS-3C18；其规格为4.6mm×250mm，5μm。
本发明中，所述高效液相色谱检测中，所述磷酸水溶液的浓度可为0.05～0.2％，例如0.1％，百分比为磷酸占水的体积百分比。
本发明中，所述高效液相色谱检测中，流速可为0.8～1.2mL/min，例如1mL/min。
本发明中，所述高效液相色谱检测中，柱温可为可为本领域常规，例如30℃。
本发明中，所述高效液相色谱检测中，检测波长可为可为本领域常规，例如232nm。
本发明中，所述高效液相色谱检测中，进样量可为15～25μL，例如20μL。
本发明中，所述高效液相色谱检测中，理论板数按苯甲酰乌头原碱峰计算应不低于3000。
本发明中，每克所述温肾苏拉甫片中含苯甲酰乌头原碱和苯甲酰次乌头原碱的总量不低于10.20μg。
温肾苏拉甫片处方中药味有附子，附子药材中含有苯甲酰乌头原碱及苯甲酰次乌头原碱，在温肾苏拉甫片中一定有这两种成分；处方中药味附子为有毒药材，两种成分为有毒成分，需对其进行质量控制；在现有检测方法中，苯甲酰乌头原碱和苯甲酰次乌头原碱总量为4.42～30.97μg/g。
本发明中，所述高效液相色谱检测后，可根据标准曲线公式计算得到待测组分的含量。
其中，所述标准曲线可通过下述步骤制得：将对照品溶液进样，进行所述高效液相色谱检测，根据测得的峰面积和相应的所述对照品溶液的浓度，得到回归方程，获得标准曲线。所述标准曲线中，优选以所述峰面积为纵坐标，所述对照品溶液的浓度为横坐标。
所述对照品溶液可通过本领域常规方法制得，例如可以先配置一特定浓度的标准品溶液，再通过稀释获得特定浓度的对照品溶液。
所述标准品溶液的制备方法可为本领域常规，例如将苯甲酰乌头原碱和苯甲酰次乌头原碱溶解于溶剂中制得。所述溶剂可为本领域常规能够溶解苯甲酰乌头原碱和苯甲酰次乌头原碱的溶剂，例如流动相。所述标准品为苯甲酰乌头原碱和苯甲酰次乌头原碱。
所述标准品溶液中，苯甲酰乌头原碱的浓度可为3.2～5.5μg/mL，例如3.264354μg/mL、4.352475μg/mL或5.4409μg/mL；苯甲酰次乌头原碱的浓度可为9.8～16.4μg/mL，例如9.826476μg/mL、13.101968μg/mL或16.37746μg/mL。
所述回归方程中，苯甲酰乌头原碱的回归方程可为Y＝25900X-3860，其中，线性范围为3.264354～10.88118μg/mL，R2＝0.9996，X为苯甲酰乌头原碱的浓度(μg/mL)，Y为相应的峰面积。
所述回归方程中，苯甲酰次乌头原碱的回归方程可为Y＝26000X-8940，其中，线性范围为9.826476～32.75492μg/mL，R2＝0.9998，X为苯甲酰次乌头原碱的浓度(μg/mL)，Y为相应的峰面积。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明通过确定处方辅料成分和用量，处方辅料选择和用量合理，优化了制剂处方；容易成型，崩解时间适宜，不会渗油，稳定性高的特点。
2、本发明的制备工艺参数确切有利于生产的标准化操作和产品质量的控制；操作易成型，工艺简单，样品存放更稳定；制备工艺稳定，可以有效控制生产过程，适合大批量车间生产。
3、本发明的温肾苏拉甫片薄膜衣片具有压片硬度大，与糖衣片相比，薄膜衣片生产周期短，质量可控性高，生产成本低，制成薄膜衣片患者也易接受，扩大了适用人群，尤其适合糖尿病患者服用。
4、本发明通过测定苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱含量对温肾苏拉甫片进行质量控制，可以有效保证药品安全性和有效性。另外，该质量控制方法精密度高、稳定性、重现性好回收率高，从而能保证药品的质量均一性。
附图说明
图1为质量控制实施例的专属性试验中苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱混合对照品的HPLC图谱。
图2为质量控制实施例的专属性试验中阴性样品HPLC图谱。
图3为质量控制实施例的专属性试验中供试品HPLC图谱。
图4为质量控制实施例的线性关系试验中苯甲酰乌头原碱浓度和峰面积的线性关系图。
图5为质量控制实施例的线性关系试验中苯甲酰次乌头原碱浓度和峰面积的线性关系图。
图6为流动相的体积比为乙腈：0.1％磷酸＝22:78时对照品A的HPLC图谱。
图7为流动相的体积比为乙腈：0.1％磷酸＝22:78时供试品的HPLC图谱。
图8为流动相的体积比为乙腈：0.1％磷酸＝20:80时对照品A的HPLC图谱。
图9为流动相的体积比为乙腈：0.1％磷酸＝20:80时供试品的HPLC图谱。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
1、实验材料
淀粉：安徽山河药用辅料股份有限公司。
交联聚维酮：安徽山河药用辅料股份有限公司。
硬脂酸镁：安徽山河药用辅料股份有限公司。
二氧化硅：安徽山河药用辅料股份有限公司。
微晶纤维素：湖州展望化学药业有限公司。
羧甲基淀粉钠：安徽山河药用辅料有限公司。
蔗糖：西安鸿朗生物科技有限公司。
胃溶型薄膜包衣预混剂：北京英茂药业有限公司。
苯甲酰乌头原碱对照品：中国药品生物制品检定所。
苯甲酰次乌头原碱对照品：中国药品生物制品检定所。
色谱甲醇：Fisher Chemical。
色谱乙腈：Fisher Chemical。
2、实验仪器
BS124S型电子天平(北京赛多利斯仪器系统有限公司)。
DT500A型电子计数天平(常熟市金羊砝码仪器有限公司金羊天平仪器厂)。
DFY-300摇摆式高速中药粉碎机(温岭市大德中药机械有限公司)。
DZTW型调温电热套(北京市光明医疗仪器厂)。
HN101-2电热鼓风干燥箱(南通沪南科学仪器有限公司)。
VFP-7型旋转式变速压片机(常州市龙城晨光药化机械有限公司)。
YD-2片剂硬度测定仪(上海精密仪器仪表有限公司)。
FT-2000A脆碎度检查仪(天津大学无线电厂)。
BJ-6CH智能崩解仪(天津创兴电子设备制造股份有限公司)。
JJ-1增力电动搅拌器(金坛市医疗仪器厂)。
BY-400型糖衣机(江苏泰兴中制药机械厂)。
LHSZ400整粒湿法混合制粒机(浙江迦南科技股份有限公司)。
LYK-160D摇摆式颗粒机(辽宁祥案制药机械有限公司)。
LGL-300流化床制粒干燥机(重庆市科旭制药机械设备制造有限责任公司)。
JPH-1型三偏心混合机(温州市健牌药业机械制造有限公司)。
SF1000-2S振动筛(丹东宏泰制药设备有限公司)。
ZPT-30高速压片机(北京翰林航宇科技发展有限公司)。
BG-E高效智能包衣机(瑞安市江南制药机械有限公司)。
DPH-260铝塑泡罩包装机(辽宁春光制药装备股份有限公司)。
DWB-500G高速往复式枕式包装机(浙江浩通机械有限公司)。
实施例中浸膏B的相对密度一般为1.26～1.30g/mL。
实施例1-7和对比例1
1个处方量中，活性成分的原料为：中亚白及200份、肉豆蔻200份、高良姜200份、附子100份、肉豆寇衣100份、肉桂100份、罂粟壳100份和西红花10份。
按照表1中的配方制备实施例1-7和对比例1的温肾苏拉甫片的片芯，以下用量为1个处方量的二分之一。
表1实施例1-7和对比例1的制备配方
温肾苏拉甫片的片芯的制备：
(1)将活性成分西红花、中亚白及混合、在粉碎机中进行粉碎、过100目筛，记为细粉A；
(2)将活性成分肉豆蔻、高良姜、附子、肉豆寇衣、肉桂、罂粟壳，加水煎煮，煎煮的次数为3次，所述煎煮的时间为每次一小时，煎煮过程中加水的量为第一次加入6倍量的水，第二次加入5倍量的水，第三次加入4倍量的水，过滤，合并滤液并浓缩，记为浸膏B；
(3)向所述细粉A中加入填充剂，混匀，向所述浸膏B中溶入所述黏合剂后加入混合均匀的粉末中，制成颗粒后在60℃下进行烘干，过筛并在整粒机中进行整粒；
(4)将所述颗粒干燥、整粒后加入所述重量份的崩解剂、助流剂、润滑剂混匀，在压片机中进行压片，得片芯。
温肾苏拉甫片的制备：
(1)量取一定体积的纯化水置烧杯中，插入电动搅拌桨，搅拌出漩涡，再称取一定量的包衣粉，缓慢均匀的倒入烧杯漩涡中，包衣粉加入完毕后，调慢搅拌桨转速，使漩涡消失，不致使溶液带入过多气体。匀速搅拌45min备用。
(2)将制得的片芯1kg置于包衣锅中，打开热风，调整转速，预热至片面温度约为20-40℃；打开压缩空气开关，调整包衣液的流速和空气压力，使成雾状；对准片床，均匀喷射，直至包衣液喷完。关闭压缩空气，片面吹干后，关闭热风，降温，出片，即得。
效果实施例1
崩解时限测定按照《中华人民共和国药典》2020年版四部通则0101片剂项下【崩解时限】要求，照崩解时限检查法(通则0921)检查，使用BJ-6CH智能崩解仪测定。将崩解仪箱内注入纯化水至刻度后，将温度设定为37℃，开启加热开关。将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml烧杯中，烧杯内盛有温度为37℃±1℃的纯化水溶液，调节水位高度使吊篮上升至高点时筛网在水面下15mm处，吊篮顶部不可浸没于溶液中。待箱内水温达37℃±1℃时，取供试品6片，分别置吊篮的玻璃管中，每管各加1片，加挡板1块，立即启动崩解仪进行检查。中药薄膜衣片，每管加挡板1块，各片均应在1小时内全部崩解，本研究考察控制时间在10-30min。
硬度使用YD-2片剂硬度测定仪测定，将片芯放置卡槽，开机，而后记录数据即得，一般控制硬度在6Kg以上适宜生产。
使用FT-2000A脆碎度检查仪，测定前先将片芯用吹风机吹去片剂脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100次。取出，同法除去粉末，精密称重，减失重量不得过1％，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。
测定实施例1-7和对比例1所制得的温肾苏拉甫片的片芯的硬度、片芯情况、崩解时限等性能，结果见表2。
表2实施例1-7和对比例1的温肾苏拉甫片的片芯性能结果
注：“--”表示片芯在规定时间内无法崩解，均大于60min。
由以上结果可得出，对比例1不加辅料所得的颗粒是无法正常压片的，同时虽勉强聚合成片，即使硬度极低，其崩解效果仍很差甚至不崩。上述实施例1-7制得的片芯通过对填充剂、黏合剂、助流剂、崩解剂等的筛选及用量的不断调整，进而根据需要调整片芯规格，最终可制得从制粒均匀性、硬度、片芯完整度、崩解时间等满足标准要求的制剂。
制剂工艺研究
对比例2-12
1个处方量中，活性成分的原料为：中亚白及200份、肉豆蔻200份、高良姜200份、附子100份、肉豆寇衣100份、肉桂100份、罂粟壳100份和西红花10份。
按照表3、表4和表5中的如下配方，制备对比例2-12的温肾苏拉甫片的片芯，以下用量为1个处方量的二分之一。
1、填充剂和粘合剂初筛
选择淀粉，蔗糖，微晶纤维素作为填充剂进行考察，温肾苏拉甫片的片芯中主药为中亚白及，粉碎成细粉后较蓬松且粘性低，故将蔗糖同时作为粘合剂进行考察。
设定片芯规格为0.4g/片，按照表3中的如下配方，分别加入填充剂和粘合剂，制备对比例2-5的温肾苏拉甫片的片芯，并进行压片。测定每组片芯硬度，观察制粒情况。
表3填充剂选择
| 处方 | 药粉(g) | 浸膏(g) | 淀粉(g) | 微晶纤维素(g) | 蔗糖(g) | 制粒情况 | 硬度(Kg) |
| 对比例2 | 105 | 90 | 50 | 0 | 0 | 颗粒均匀 | 1.7 |
| 对比例3 | 105 | 90 | 0 | 50 | 0 | 颗粒均匀 | 2.1 |
| 对比例4 | 105 | 90 | 40 | 0 | 10 | 颗粒均匀 | 2.4 |
| 对比例5 | 105 | 90 | 0 | 40 | 10 | 颗粒均匀 | 2.9 |
由表可知，单独使用淀粉或纤维素做填充剂片芯硬度都较低，加入粘合剂蔗糖能够提高片芯硬度，微晶纤维素和蔗糖联合使用硬度较高，但硬度相对于生产要求值(5-8Kg)偏低。
2、助流剂、崩解剂初筛
选择二氧化硅作为助流剂，使用在片剂中，可以增强可压性，提高硬度。选择羧甲基淀粉钠和交联聚维酮作为崩解剂进行考察。
设定片芯规格为0.4g/片，按照表4中的如下配方，加入不同比例蔗糖，微晶纤维素制粒后，分别加入二氧化硅、羧甲基淀粉钠和交联聚维酮，混合均匀，压片。测定每组片芯硬度、崩解时间。
表4润滑剂、崩解剂选择
由表可知，当填充剂的用量较少时，即使加入二氧化硅使得片芯硬度明显提高，但崩解时间总体较长，加入羧甲基淀粉钠或者交联聚维酮都不能使片芯在50min内崩解，加入交联聚维酮比加入羧甲基淀粉钠片剂的硬度更好。在上述实验基础上提高辅料用量，调整片重规格为0.5g/片再次实验。
3、填充剂和粘合剂用量与比例调整
设定片芯规格为0.5g/片，保持二氧化硅与交联聚维酮的用量比例不变，按照表5中的如下配方，分别加入不同比例的淀粉、蔗糖，微晶纤维素，羧甲基淀粉钠，混合均匀，压片。测定每组实验制得片芯的硬度与崩解时间。每组实验的物料配比与实验结果见表5。
表5温肾片成型工艺辅料筛选
由表可知，加入微晶纤维素既能增强本品硬度又可以缩短崩解时间，蔗糖可进一步提高硬度；单用淀粉效果不佳，淀粉与羧甲基淀粉钠组合使用，能缩短崩解时间但硬度欠佳，不考虑加羧甲基淀粉钠；未加入蔗糖时产品硬度较低。综合对比实验结果，淀粉与微晶纤维素对半使用作为填充剂，再加少量的蔗糖，制粒、压片，既能使片芯达到理想的硬度又可以使片芯快速崩解，表5实施例2中填充剂和粘合剂配比可作为本品的制粒时添加辅料的首选。
4、助流剂、崩解剂用量调整
1个处方量中，活性成分的原料为：中亚白及200份、肉豆蔻200份、高良姜200份、附子100份、肉豆寇衣100份、肉桂100份、罂粟壳100份和西红花10份。表6和表7中的用量为1个处方量。
在填充剂、粘合剂种类及用量确定下，调整助流剂和崩解剂的用量，为提高片芯的光滑度，在压制片芯过程中加入了硬脂酸镁，按照实施例1-7的制备方法，取本品1个处方量药材细粉与浸膏，按照表6中的如下配方，制粒，压片，以硬度、崩解时间和素片片面外观为考察指标。
考虑温肾苏拉甫片包衣后规格为0.5g/片，薄膜包衣增重2％-4％，设定实施例9和实施例3的片芯规格为0.48g/片。
表6样品片芯压制情况
由表可知，不加入二氧化硅或二氧化硅加入量较少时，产品硬度较低，加入二氧化硅后对提高片芯硬度有明显的作用，加入交联聚维酮可以大大缩短片芯崩解时间，当加入硬脂酸镁后可以提高素片的光滑性，表6中实施例3各辅料用量较优，片面越光滑包衣效果越好。
5、包衣适宜性考察
对表6实施例3中二氧化硅、交联聚维酮、硬脂酸镁用量进行微调，制粒、压片，片芯规格为0.48g/片，对制备的片芯进行包衣，以硬度、崩解时间、脆碎度和包衣片面外观为考察指标。确定最佳辅料种类及用量。每组实验的物料配比与实验结果见表7。
表7样品包衣情况
由表可知，不加入交联聚维酮时，产品的崩解时间过长，表7中实施例4的原辅料用量配比最佳，片芯符合要求，能制备出包以后片面光滑平整的样品。
效果实施例2
按照实施例5对温肾苏拉甫片的工艺进行了连续3个批次的中试放大规模生产，生产规模为240个处方量，并对这对三批中试样品按照成品质量标准进行全检，考察项包括：性状、鉴别、崩解时限、含量测定、微生物限度检查，各项测定指标均符合要求，见表8。从表8中可知本品生产工艺合理，药品质量稳定，标准可控。
表8温肾苏拉甫片三批全检结果
质量控制实施例1
仪器与试剂：
Waters e2695高效液相色谱仪(e2695分离单元、2998光电二极管阵列检测器、2489紫外可见光检测器，Waters公司)；色谱柱十八烷基硅烷键合硅胶柱。
苯甲酰乌头原碱对照品(111794-201705，99.1％，中国食品药品检定研究院)；
苯甲酰次乌头原碱对照品(111796-201705，98.6％，中国食品药品检定研究院)；
色谱甲醇：Fisher Chemical
色谱乙腈：Fisher Chemical
供试品：温肾苏拉甫片，参照实施例5的工艺进行制备。
阴性样品：缺附子温肾苏拉甫片片芯，参照实施例5的工艺进行制备，但缺少附子药材。
1、供试品溶液的制备
(1)提取溶剂和提取时间的选择：
供试品制备方法如下：
取所述的温肾苏拉甫片，除去包衣，研细，取粉末适量，精密称定，置锥形瓶中，加盐酸甲醇，超声提取，过滤，滤液40℃以下减压回收至干，残渣加盐酸水溶液溶解，过滤，精密吸取滤液5mL置固相萃取小柱，依次用水、氨试液、水、甲醇、乙腈，放置5min，用乙腈:氨(90:10)洗脱，收集洗脱液，40℃以下减压回收至干，残渣加流动相溶解，过滤，取续滤液作为供试品溶液。
(2)检测波长及流动相：
流动相为乙腈-0.1％磷酸，检测波长为232nm。
对照品A的制备：取苯甲酰乌头原碱和苯甲酰次乌头原碱对照品适量，精密称定，加流动相制成每1mL含苯甲酰乌头原碱5μg、苯甲酰次乌头原碱15μg的混合溶液。
当流动相的体积比为乙腈：0.1％磷酸＝22:78时，分别对上述供试品和对照品A进行测试，测试结果如图6和图7所示。
当流动相的体积比为乙腈：0.1％磷酸＝20:80时，分别对上述供试品和对照品A进行测试，测试结果如图8和图9所示。
从测试结果可知，当流动相的体积比为乙腈：0.1％磷酸＝20:80时，可以实现对苯甲酰乌头原碱和苯甲酰次乌头原碱更好的分离效果。
2、对照品溶液的制备
取苯甲酰乌头原碱和苯甲酰次乌头原碱对照品适量，精密称定，加流动相制成每1mL含苯甲酰乌头原碱21.76236μg、苯甲酰次乌头原碱65.50984μg的混合溶液。分别精密吸取苯甲酰乌头原碱21.76236μg/mL、苯甲酰次乌头原碱65.50984μg/mL混合对照5、4、3mL置10mL容量瓶中，加0.1％磷酸稀释并定容至刻度，摇匀即得①苯甲酰乌头原碱10.88118μg/mL、苯甲酰次乌头原碱32.75492μg/mL，②苯甲酰乌头原碱8.704944μg/mL、苯甲酰次乌头原碱26.203936μg/mL，③苯甲酰乌头原碱6.528708μg/mL、苯甲酰次乌头原碱19.652952μg/mL；
分别精密吸取①、②、③混合对照各5mL置10mL容量瓶中，加0.1％磷酸稀释并定容至刻度，摇匀即得④苯甲酰乌头原碱5.4409μg/mL、苯甲酰次乌头原碱16.37746μg/mL，⑤苯甲酰乌头原碱4.352475μg/mL、苯甲酰次乌头原碱13.101968μg/mL，⑥苯甲酰乌头原碱3.264354μg/mL、苯甲酰次乌头原碱9.826476μg/mL。
3、专属性试验
精密称取缺附子阴性粉末样品约5g，按供试品方法制备，注入高效液相色谱仪，进样20μL。专属性试验中所使用的对照品为线性考察中的浓度为苯甲酰乌头原碱5.4409μg/ml和苯甲酰次乌头原碱16.37746μg/ml的混合溶液，分别精密称取苯甲酰乌头原碱和苯甲酰次乌头原碱对照品适量，置于10ml棕色容量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，即得混合对照品母液(苯甲酰乌头原碱1.088018mg/ml和苯甲酰次乌头原碱1.637746mg/ml的混合溶液)，精密吸取母液适量加乙腈逐级稀释即得。
图1为质量控制实施例的专属性试验中苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱混合对照品的HPLC图谱；图2为质量控制实施例的专属性试验中阴性样品HPLC图谱；图3为质量控制实施例的专属性试验中供试品HPLC图谱。从图1-图3的测试结果中可知苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱阴性无干扰，专属性良好。
4、线性关系的考察
精密吸取混合对照品中的④、⑤和⑥各20μL，注入高效液相色谱仪，以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标进行线性回归，得苯甲酰乌头原碱线性回归方程为Y＝25900X-3860，R2＝0.9996，苯甲酰次乌头原碱线性回归方程为Y＝26000X-8940，R2＝0.9998，结果表明苯甲酰乌头原碱在3.264354～10.88118μg/mL，苯甲酰次乌头原碱在9.826476～32.75492μg/mL范围内线性关系良好。(结果见图4和图5，表9和表10)。
表9苯甲酰乌头原碱线性范围考察结果
表10苯甲酰次乌头原碱线性范围考察结果
5、系统精密度考察
精密吸取同一浓度苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱混合对照，注入高效液相色谱仪，连续进样6针，进样量20μL，结果苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱精密度良好，RSD值分别为0.4％和0.4％。(结果见表11和表12)。
表11苯甲酰乌头原碱精密度
表12苯甲酰次乌头原碱精密度
6、方法精密度考察
精密吸取1份供试品溶液，注入高效液相色谱仪，连续进样6针，进样量20μL，结果苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱精密度良好，RSD分别为0.7％和0.2％。(结果见表13和表14)。
表13苯甲酰乌头原碱精密度
表14苯甲酰次乌头原碱精密度
7、稳定性试验
精密吸取1份供试品溶液，注入高效液相色谱仪，分别在0、2、4、6、8、10、12、24h，进样20μL，结果供试品溶液中苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱在24h内稳定性良好，RSD分别为1.1％和1.4％。(结果见表15和表16)。
表15苯甲酰乌头原碱稳定性结果
表16苯甲酰次乌头原碱稳定性结果
8、重复性试验
精密称取温肾苏拉甫片粉末约5g，6份，按供试品方法制备，注入高效液相色谱仪，进样20μL，结果表明苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱重复性良好，RSD分别为1.0％和2.2％。(结果见表17和表18)。
表17苯甲酰乌头原碱重复性结果
表18苯甲酰次乌头原碱重复性结果
9、回收率试验
精密称取供试品粉末约2.5g，共6份，加入苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱混合对照适量，按供试品溶液方法制备，注入高效液相色谱仪，进样量20μL，结果苯甲酰乌头原碱(75～120％)、苯甲酰次乌头原碱(80～115％)回收率皆符合药典要求。(结果见表19和表20)。
表19苯甲酰乌头原碱回收率结果
表20苯甲酰次乌头原碱回收率结果
10、日间精密度考察(第一次和第二次间隔5天)
精密称取本品粉末约5g，共6份，按供试品方法制备，注入高效液相色谱仪，进样20μL，结果表明苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱日间精密度良好，RSD值分别为4.4％和2.32％。(结果见表21和表22)。
表21苯甲酰乌头原碱日间精密度结果
表22苯甲酰次乌头原碱日间精密度结果
11、检测限与定量限
检测限溶液：精密吸取对照品、供试品溶液，加乙腈-0.1％磷酸(20:80)液逐级稀释，使苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱的信噪比为4:1或3:1，即得苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱检测限溶液。
定量限溶液：精密吸取对照品、供试品溶液，加乙腈-0.1％磷酸20:80液逐级稀释，使苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱的信噪比为12:1或10:1，即得苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱定量限溶液。
精密吸取对检测限溶液、定量限溶液各1份连续进样6针，注入高效液相色谱仪，测定，即得。结果表明，苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱对照品的检测限为0.3264μg/mL、0.3439μg/mL。苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱供试品的检测限为0.4508μg/mL、0.0.4575μg/mL；苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱对照品定量限为1.088118μg/mL、0.9826μg/mL；苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱供试品定量限为1.50265μg/mL、1.525μg/mL。(结果见表23和表24)。
表23苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱检测限
表24苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱定量限
12、样品测定
取装量差异项下的不同批次温肾苏拉甫片，除去薄膜衣，研细，称取约5g，精密称定，每批平行2份，按供试品溶液制备项下方法制备样品溶液，分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各20μL，注入液相色谱仪，依次测定各批样品。计算苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱的含量。(结果见表25)。
表25 20批样品测定结果
据上述测定结果，暂定每克温肾苏拉甫片中含苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱总量不低于10.20μg。
以上所述仅为本发明的实施例，对本发明而言仅仅是说明性的，而非限制性的。本专业技术人员理解，在本发明权利要求所限定的精神和范围内可对其进行许多改变，修改，甚至等效，但都将落入本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种温肾苏拉甫片的片芯，其特征在于，其原料包括活性成分和辅料：
其中，以重量份计，所述活性成分包括以下组分：中亚白及200份、肉豆蔻200份、高良姜200份、附子100份、肉豆寇衣100份、肉桂100份、罂粟壳100份和西红花10份；
以重量份计，所述辅料包括以下组分：填充剂110～160份、黏合剂1～50份、崩解剂1～40份和助流剂6～50份；当所述填充剂为淀粉和微晶纤维素的混合物时，所述淀粉和所述微晶纤维素的质量比为0.8～1.6。
2.如权利要求1所述的温肾苏拉甫片的片芯，其特征在于，其原料还包括润滑剂；
和/或，所述填充剂的种类为微晶纤维素或淀粉和微晶纤维素的混合物；
和/或，所述填充剂的含量为120～150份，例如130份、140份或133.4份；
和/或，所述黏合剂为蔗糖；
和/或，所述黏合剂的含量为15～35份，例如20份、26份或31份；
和/或，所述崩解剂为交联聚维酮和/或羧甲基淀粉钠，较佳地为交联聚维酮；
和/或，所述崩解剂的含量为5～25份，例如10份、13份、18份、20份或24份；
和/或，所述助流剂的含量为10～25份，例如10份、16份或24份；
较佳地，所述辅料包括以下组分：填充剂120～150份，黏合剂15～35份，崩解剂5～25份，助流剂10～25份和润滑剂1～6份；
或，所述辅料包括以下组分：填充剂140份；黏合剂20份；崩解剂24份；润滑剂0份；助流剂16份；
或，所述辅料包括以下组分：填充剂140份；黏合剂20份；崩解剂24份；润滑剂0份；助流剂16份；
或，所述辅料包括以下组分：填充剂140份；黏合剂20份；崩解剂20份；润滑剂2.5份；助流剂10份；
或，所述辅料包括以下组分：填充剂140份；黏合剂20份；崩解剂10份；润滑剂3份；助流剂10份；
或，所述辅料包括以下组分：填充剂140份；黏合剂20份；崩解剂24份；润滑剂5份；助流剂24份；
或，所述辅料包括以下组分：填充剂130份；黏合剂26份；崩解剂18份；润滑剂5份；助流剂24份；
或，所述辅料包括以下组分：填充剂133.4份；黏合剂31份；崩解剂13份；润滑剂5份；助流剂24份；
或，所述辅料包括以下组分：填充剂140份；黏合剂20份；崩解剂20份；润滑剂0份；助流剂10份；
或，所述辅料包括以下组分：填充剂140份；黏合剂20份；崩解剂20份；润滑剂2份；助流剂10份。
3.如权利要求2所述的温肾苏拉甫片的片芯，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁；
和/或，所述润滑剂的含量为0.5～10份，较佳地为1～6份，例如2份、2.5份或5份；
和/或，当所述填充剂为淀粉和微晶纤维素的混合物时，所述淀粉和所述微晶纤维素的质量比为0.9～1.4，例如1、1.3、1.17或1.22。
4.一种如权利要求1-3中任一项所述的所述的温肾苏拉甫片的片芯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将所述西红花和所述中亚白及进行混合、粉碎，得到细粉A；
(2)采用原料所述肉豆蔻、所述高良姜、所述附子、所述肉豆寇衣、所述肉桂和所述罂粟壳，得到浸膏B；
(3)将混合物A和混合物B混合均匀后，制粒得到颗粒；
其中，所述混合物A包括所述细粉A和所述填充剂，所述混合物B包括所述浸膏B和所述黏合剂；
(4)将步骤(3)得到的颗粒、所述崩解剂和所述助流剂混匀，压片，得所述片芯。
5.如权利要求4所述的所述的温肾苏拉甫片的片芯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述浸膏B的制备方法为加水煎煮，过滤，合并滤液并浓缩；
和/或，步骤(3)中，所述混合物A的制备方法为向所述细粉A中加入所述填充剂混合均匀；
和/或，步骤(3)中，所述混合物B的制备方法为向所述浸膏B中溶入所述黏合剂。
6.一种温肾苏拉甫片的片芯，其特征在于，其采用如权利要求4或5所述的温肾苏拉甫片的片芯的制备方法制得。
7.一种温肾苏拉甫片，其特征在于，其包括如权利要求1-3和5中任一项所述的温肾苏拉甫片的片芯和包衣；
较佳地，所述包衣为胃溶型薄膜包衣；
较佳地，所述温肾苏拉甫片的规格为每片0.50g。
8.一种如权利要求7所述的温肾苏拉甫片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将所述温肾苏拉甫片的片芯加至包衣锅中，喷入包衣液，控制所述温肾苏拉甫片的片芯增重即可；
所述包衣液较佳地为包衣原料的水溶液；
所述包衣液的浓度较佳地为10％，百分比为包衣原料占所述包衣液的质量百分比；
所述温肾苏拉甫片的片芯增重较佳地为2-4％，百分比为包衣质量占所述温肾苏拉甫片的片芯质量的百分比。
9.一种如权利要求7所述的温肾苏拉甫片的质量控制方法，其特征在于，包括以下步骤：将供试品溶液采用高效液相色谱检测待测组分即可；
其中，所述供试品溶液为含有所述温肾苏拉甫片的溶液；所述高效液相色谱检测中，流动相A为乙腈，流动相B为磷酸水溶液，所述流动相A和所述流动相B的体积比为20：80；上述百分比为流动相A或流动相B的体积与“流动相A和流动相B”总体积之比；所述待测组分为苯甲酰乌头原碱和/或苯甲酰次乌头原碱。
10.如权利要求9所述的温肾苏拉甫片的质量控制方法，其特征在于，所述供试品溶液的制备方法通过下述步骤制得：
(1)所述的温肾苏拉甫片的片芯研成粉末后，加入溶剂后进行超声处理，过滤得到滤液；
(2)将步骤(1)中所述滤液去除溶剂后的残渣，用溶剂A溶解后进行洗脱处理，得到洗脱液；
(3)将所述洗脱液去除溶剂的残渣用流动相溶解后，过滤，所得滤液即为所述供试品溶液；
步骤(1)中，所述溶剂较佳地为盐酸甲醇混合溶液；
步骤(2)中，所述溶剂A较佳地为盐酸水溶液；
和/或，所述高效液相色谱检测中，色谱柱为岛津Inertsil ODS-3C18；其规格为4.6mm×250mm，5μm；
和/或，所述高效液相色谱检测中，所述磷酸水溶液的浓度为0.05～0.2％，例如0.1％，百分比为磷酸占水的体积百分比；
和/或，所述高效液相色谱检测中，流速为0.8～1.2mL/min，例如1mL/min；
和/或，所述高效液相色谱检测中，柱温为30℃；
和/或，所述高效液相色谱检测中，检测波长为232nm；
和/或，所述高效液相色谱检测中，进样量为15～25μL，例如20μL；
和/或，所述高效液相色谱检测中，理论板数按苯甲酰乌头原碱峰计算应不低于3000；
和/或，所述高效液相色谱检测后，根据标准曲线公式计算得到待测组分的含量；
所述标准曲线通过下述步骤制得：将对照品溶液进样，进行所述高效液相色谱检测，根据测得的峰面积和相应的所述对照品溶液的浓度，得到回归方程，获得标准曲线；所述标准曲线中，优选以所述峰面积为纵坐标，所述对照品溶液的浓度为横坐标；
所述对照品溶液可通过先配置一特定浓度的标准品溶液，再通过稀释获得特定浓度的对照品溶液；
所述回归方程中，苯甲酰乌头原碱的回归方程可为Y＝25900X-3860，其中，线性范围为3.264354～10.88118μg/mL，R2＝0.9996，X为苯甲酰乌头原碱的浓度μg/mL，Y为相应的峰面积；
所述回归方程中，苯甲酰次乌头原碱的回归方程可为Y＝26000X-8940，其中，线性范围为9.826476～32.75492μg/mL，R2＝0.9998，X为苯甲酰次乌头原碱的浓度μg/mL，Y为相应的峰面积。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1362059A (zh) * | 2001-01-05 | 2002-08-07 | 唐山王清任制药有限公司 | 纳米中药饮片及其制备方法 |
| CN111337599A (zh) * | 2018-12-18 | 2020-06-26 | 新疆维吾尔药业有限责任公司 | 一种预处理方法、吗啡的检测方法及应用 |
| CN112168790A (zh) * | 2019-07-02 | 2021-01-05 | 新疆维吾尔药业有限责任公司 | 通滞苏润江片及其制备方法和质量控制方法 |
| CN114601893A (zh) * | 2021-10-12 | 2022-06-10 | 新疆维吾尔药业有限责任公司 | 温胃阿亚然及片、片芯原料、制备方法及其质量控制方法 |
| CN114910576A (zh) * | 2022-04-07 | 2022-08-16 | 国药集团广东环球制药有限公司 | 一种桂枝芍药知母汤中附子单酯型生物碱成分的检测方法 |
-
2022
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1362059A (zh) * | 2001-01-05 | 2002-08-07 | 唐山王清任制药有限公司 | 纳米中药饮片及其制备方法 |
| CN111337599A (zh) * | 2018-12-18 | 2020-06-26 | 新疆维吾尔药业有限责任公司 | 一种预处理方法、吗啡的检测方法及应用 |
| CN112168790A (zh) * | 2019-07-02 | 2021-01-05 | 新疆维吾尔药业有限责任公司 | 通滞苏润江片及其制备方法和质量控制方法 |
| CN114601893A (zh) * | 2021-10-12 | 2022-06-10 | 新疆维吾尔药业有限责任公司 | 温胃阿亚然及片、片芯原料、制备方法及其质量控制方法 |
| CN114910576A (zh) * | 2022-04-07 | 2022-08-16 | 国药集团广东环球制药有限公司 | 一种桂枝芍药知母汤中附子单酯型生物碱成分的检测方法 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| 严欢;等: "RP-HPLC法测定温肾苏拉甫片中吗啡的含量", 新疆医科大学学报, vol. 32, no. 03, pages 262 - 264 * |
| 刘晓东;等: "HPLC法测定温肾苏拉甫片中吗啡的含量", 石河子大学学报(自然科学版), vol. 26, no. 02, pages 161 - 163 * |
| 刘晓东;等: "高良姜高效液相色谱法指纹图谱分离条件的优化", 中国药业, vol. 18, no. 09, pages 15 - 17 * |
| 国家药典委员会: "温肾苏拉甫片国家药品标准修订草案公示稿", Retrieved from the Internet <URL:https://www.kmzyw.com.cn/photo/20200608/1591583993000.10235.html> * |
| 麦麦提艾力·依甘拜尔迪;等: "高效液相色谱法测定温肾苏拉甫片中吗啡含量", 甘肃中医药大学学报, vol. 38, no. 03, pages 40 - 42 * |
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