JP6716568B2 - セニクリビロックの製造方法及び関連類似体 - Google Patents
セニクリビロックの製造方法及び関連類似体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6716568B2 JP6716568B2 JP2017533855A JP2017533855A JP6716568B2 JP 6716568 B2 JP6716568 B2 JP 6716568B2 JP 2017533855 A JP2017533855 A JP 2017533855A JP 2017533855 A JP2017533855 A JP 2017533855A JP 6716568 B2 JP6716568 B2 JP 6716568B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- msoh
- phenyl
- tetrahydrobenzo
- isobutyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D225/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
- C07F5/02—Boron compounds
Description
本願は、2014年12月23日に提出された「PROCESS OF MAKING CENICRIVIROC AND RELATED ANALOGS」と題する米国仮特許出願第62/096,286号に対する優先権の利益を主張するものであり、それらの開示内容は、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本願開示は、CCR5及び/またはCCR2の拮抗作用を有する化合物、またはその塩を合成する方法に関する。
CVC、CVC塩、及び関連類似体を合成する従来方法では望ましくない不純物が存在してしまう。したがって、純度の高いCVC及びその製造方法が求められている。
本開示は、化合物Iの作製、CVCのラセミ形態または光学的に純粋な形態の作製、及びそのメタンスルホン酸塩の生成(化合物I−MsOH)を行うプロセス経路を提示する。いくつかの実施形態では、化合物I及び化合物I−MsOHは、ラセミ体である。他の実施形態では、化合物I及び化合物I−MsOHは、光学的に活性なスルホキシド、例えば、(S)−化合物I−MsOHとして表される(S)−異性体を含む。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
ジメチル(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)ボロナート(化合物V−OMe)の調製方法であって、
a)マグネシウムをテトラヒドロフラン(THF)中で加熱して活性化させ、
b)ステップa)の混合物に対し、1−ブロモ−4−(2−ブトキシエトキシ)ベンゼン(化合物VI)の一部を加熱しながら加えることによってグリニャール試薬の生成を開始させ、
c)引き続き加熱しながら残りの化合物VIをゆっくりと加え、
d)ステップc)の混合物を約−25℃まで冷却してトリメトキシボランをゆっくりと加え、かつ
e)ステップd)の混合物を約−25℃で約1時間攪拌した後、該反応物を約20℃で約1時間加温する各ステップを含み、
ここで、R 3 はAr 1 またはOR 5 であり、R 4 はAr 2 またはOR 6 であり、かつ、R 5 及びR 6 は互いに独立して、H、アルキル及び置換アルキルからなる群から選択されるか、またはR 5 とR 6 は互いに結合して、任意選択による置換アルキルもしくは任意選択による置換アリールを形成し、Ar 1 及びAr 2 は互いに独立して、アリールまたは置換アリールである、前記方法。
(項目2)
化合物VIとトリメトキシボランのモル比は約1:1である、項目1に記載の方法。
(項目3)
未希釈の化合物VIを使用し、ステップc)が前記反応混合物を約55℃で約3〜約5時間攪拌することを含む、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物II−OH)の調製方法であって、
a)化合物V−OMeの溶液に塩基性水溶液を加えることにより二相性混合物を生成させ、
ここで、前記塩基性水溶液は、リン酸カリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、水酸化カリウム、カリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムtert−ブトキシド、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム及びその組合せからなる群から選択される塩基で形成され、b)ステップa)の混合物に対して触媒及び配位子を加え、
ここで、前記触媒は、酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、塩化パラジウム、パラジウムアセチルアセトナート及びその組合せからなる群から選択され、
前記配位子は、トリ(o−トリル)ホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ(t−ブチル)ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ピリジン、ビピリジン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル及びその組合せからなる群から選択され、
c)ステップb)の混合物に対して8−ブロモ−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物IV)を加え、該反応混合物を加熱し、かつ
d)ステップc)の混合物を酸性化させる
各ステップを含む、前記方法
。
(項目5)
ステップa)の後ステップd)まで反応物内に窒素を通気させる、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記触媒及び前記配位子は、酢酸パラジウム及びトリ(o−トリル)ホスフィンを含む、項目4または5に記載の方法。
(項目7)
前記触媒及び前記配位子は、約1:2の比である、項目4〜6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記触媒は、化合物IVの約0.001〜約2.500当量の量である、項目4〜7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記触媒は、化合物IVの約0.001〜約0.005当量の量である、項目8に記載の方法。
(項目10)
化合物V−OMeは、化合物IVの約1.5〜約2.2当量の量である、項目4〜9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
項目4のステップc)の加熱を≦65℃にて約2〜約6時間維持する、項目4〜10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
項目4のステップd)の混合物に木炭を加えることをさらに含む、項目4〜11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記得られた混合物を攪拌し、その後、ろ過することをさらに含む、項目12に記載の方法。
(項目14)
I)貧溶媒再結晶を実施して粗物質を得、かつ
II)熱再結晶(hot recrystallization)を実施する各ステップをさらに含む、項目4〜13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
セライトを加え、ここで、木炭とセライトの比が約1:2であることをさらに含む、項目12に記載の方法。
(項目16)
ステップI)では貧溶媒としてヘプタンを使用する、項目14に記載の方法。
(項目17)
ステップII)は、
i)項目14のステップI)の粗物質を非プロトン性極性溶媒及び短鎖アルコールを用いて約70℃で溶解させ、
ii)ステップi)の混合物の温度を約3時間〜約7時間かけて約20℃まで下げ、かつiii)ステップii)の混合物を約20℃で約2時間〜約6時間攪拌する
各ステップを含む、項目14に記載の方法。
(項目18)
前記非プロトン性極性溶媒は酢酸エチルであり、前記短鎖アルコールはイソプロパノールである、項目14に記載の方法。
(項目19)
純度が99.0%以上である、8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸化合物(化合物II−OH)。
(項目20)
4,4’−ビス(2−ブトキシエトキシ)ビフェニル(化合物VII)は0.020%以下で存在する、項目19に記載の化合物。
(項目21)
8,8’−(4−(2−ブトキシエトキシ)−1,3−フェニレン)ビス(1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸)(化合物VIII)は0.20%以下で存在する、項目19または20に記載の化合物。
(項目22)
8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物IX)は0.20%以下で存在する、項目19〜21のいずれか一項に記載の化合物。
(項目23)
4,4’−ビス(2−ブトキシエトキシ)ビフェニル(化合物VII)は0.010%以下で存在するか、または8,8’−(4−(2−ブトキシエトキシ)−1,3−フェニレン)ビス(1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸)(化合物VIII)は0.10%以下で存在するか、または8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物IX)は0.15%以下で存在する、項目19〜22のいずれか一項に記載の化合物。
(項目24)
前記化合物は、存在する以下の
(a)0.20%以下の8−(4−(2−エトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物II−OH−A)、
(b)0.20%以下の1−イソブチル−8−(4−(2−プロポキシエトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物II−OH−B)、
(c)0.20%以下の8−(4−ブトキシフェニル)−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物II−OH−C)、
(d)0.20%以下の8,8’−(4−(2−ブトキシエトキシ)−1,3−フェニレン)ビス(1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸)(化合物VIII)、及び/または
(e)0.50%以下の8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物IX)
のうち1つまたはそれ以上を含む、項目19〜23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目25)
8−(4−(2−エトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物II−OH−A)は0.10%以下で存在する、項目19〜24のいずれか一項に記載の化合物。
(項目26)
1−イソブチル−8−(4−(2−プロポキシエトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物II−OH−B)は0.10%以下で存在する、項目19〜25のいずれか一項に記載の化合物。
(項目27)
8−(4−ブトキシフェニル)−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物II−OH−C)は0.10%以下で存在する、項目19〜26のいずれか一項に記載の化合物。
(項目28)
8,8’−(4−(2−ブトキシエトキシ)−1,3−フェニレン)ビス(1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸)(化合物VIII)は0.10%以下で存在する、項目19〜27のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物IX)は0.20%以下で存在する、項目19〜28のいずれか一項に記載の化合物。
(項目30)
前記化合物は、以下の
(a)0.05%以下の8−(4−(2−エトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物II−OH−A)、
(b)0.05%以下の1−イソブチル−8−(4−(2−プロポキシエトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物II−OH−B)、
(c)0.05%以下の8−(4−ブトキシフェニル)−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物II−OH−C)、
(d)0.05%以下の8,8’−(4−(2−ブトキシエトキシ)−1,3−フェニレン)ビス(1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸)(化合物VIII)、及び/または
(e)0.15%以下の8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物IX)
のうち1つまたはそれ以上を含む、項目19〜29のいずれか一項に記載の化合物。
(項目31)
項目4〜18のいずれか一項に記載の方法によって調製される、項目19に記載の化合物。
(項目32)
a)化合物IIと4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)アニリン(化合物III)とを塩基存在下で反応させて8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド(化合物I)を生成させ、
ここで、R 1 は、H、OH、Cl、Br、OR 2 、OCOR 2 及びNHR 2 からなる群から選択され、
R 2 は、H、アルキル、置換アルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
b)ステップa)を水溶液で反応停止させ、
c)メタンスルホン酸を加え、かつ
d)化合物I−MsOHを結晶化させる
各ステップを含む、8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH)の調製方法
。
(項目33)
化合物II中R 1 はClである、項目32に記載の方法。
(項目34)
ステップa)はさらに、
i)化合物II−OHを溶媒に溶解させ、かつ
ii)ステップi)の混合物に対し、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、ホスゲン、及びその組合せからなる群から選択される塩素化試薬を加える
各ステップを含む、項目32または33に記載の方法。
(項目35)
ステップa)でジクロロメタンを含む溶媒を使用する、項目32〜34のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
ステップa)での塩基はピリジンを含む、項目32〜35のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
ステップa)の化合物IIIは光学的に純粋な(S)−化合物IIIである、項目32〜36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
化合物IIIは、化合物II−OHの約1.0〜約1.2当量の量である、項目32〜37のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
ステップb)においてクエン酸水溶液が存在する、項目32〜38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
ステップb)はさらに、化合物Iの抽出及び該抽出溶液の3Åモレキュラーシーブスでの乾燥を含む、項目32〜39のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
ステップc)における前記酸は、化合物II−OHの約0.97〜約1.02当量の量である、項目32〜40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
ステップd)はさらに、化合物I−MsOHを用いて種結晶を入れることと、前記混合物を約0℃で攪拌して結晶を得ることと、捕集した結晶を冷却した酢酸エチルで洗浄することとを含む、項目32〜41のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
ステップd)の後にさらに、
i)ステップd)で得た化合物I−MsOHの結晶をアセトニトリルに約70℃で溶解させ、
ii)ステップi)の混合物の温度を約1時間かけて約50℃〜約55℃まで下げ、
iii)ステップii)に化合物I−MsOHを用いて種結晶を入れ、
iv)約50℃〜約55℃で約6時間攪拌し、
v)ステップiii)の混合物の温度を約20℃まで下げ、
vi)約20℃で約8時間攪拌し、
vii)ろ過によって結晶を捕集し、かつ
viii)結晶を冷アセトニトリルで洗浄する
各ステップを含む、項目32〜42のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
ステップii)における塩素化試薬は塩化チオニルである、項目34に記載の方法。
(項目45)
前記塩素化試薬は、化合物II−OHの約1.0〜約1.2当量の量である、項目34または44に記載の方法。
(項目46)
純度が96.0%以上である、8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−N−(4−(2−(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)アセチル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH)もしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの化合物。
(項目47)
純度が98.5%以上である、8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−N−(4−(2−(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)アセチル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH)もしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの化合物。
(項目48)
前記化合物は、以下の
(a)1.0%以下の8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物II−OH)、
(b)0.20%以下の8,8’−(4−(2−ブトキシエトキシ)−1,3−フェニレン)ビス(1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸)(化合物VIII)、
(c)0.20%以下の8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物IX)、(e)2000ppm以下の4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)アニリン(化合物III)、
(f)0.25%以下の8−(4−(2−エトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH−A)、
(g)0.25%以下の1−イソブチル−8−(4−(2−プロポキシエトキシ)フェニル)−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH−B)、
(h)0.40%以下の8−(4−ブトキシフェニル)−1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH−C)、
(i)2.0%以下の8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルホニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH−D)、
(j)0.40%以下の8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)チオ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH−E)、
(k)0.30%以下の8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−ブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH−F)、及び/または
(l)0.25%以下の8,8’−(4−(2−ブトキシエトキシ)−1,3−フェニレン)ビス(1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド)ジメタンスルホナート(化合物I−MsOH−G)
のうち1つまたはそれ以上を含む、項目46または47に記載の化合物。
(項目49)
8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物II−OH)は0.5%以下で存在する、項目46〜48のいずれか一項に記載の化合物。
(項目50)
8,8’−(4−(2−ブトキシエトキシ)−1,3−フェニレン)ビス(1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸)(化合物VIII)は0.10%以下で存在する、項目46〜49のいずれか一項に記載の化合物。
(項目51)
8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物IX)は0.10%以下で存在する、項目46〜50のいずれか一項に記載の化合物。
(項目52)
8,8’−(4−(2−ブトキシエトキシ)−1,3−フェニレン)ビス(1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸)(化合物VIII)は0.10%以下で存在する、項目46〜51のいずれか一項に記載の化合物。
(項目53)
4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)アニリン(化合物III)は1500ppm以下で存在する、項目46〜52のいずれか一項に記載の化合物。
(項目54)
8−(4−(2−エトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH−A)は0.15%以下で存在する、項目46〜53のいずれか一項に記載の化合物。
(項目55)
1−イソブチル−8−(4−(2−プロポキシエトキシ)フェニル)−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH−B)は0.15%以下で存在する、項目46〜54のいずれか一項に記載の化合物。
(項目56)
8−(4−ブトキシフェニル)−1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH−C)は0.30%以下で存在する、項目46〜55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目57)
8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルホニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH−D)は1.0%以下で存在する、項目46〜56のいずれか一項に記載の化合物。
(項目58)
8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)チオ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH−E)は0.30%以下で存在する、項目46〜57のいずれか一項に記載の化合物。
(項目59)
8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−ブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH−F)は0.20%以下で存在する、項目46〜58のいずれか一項に記載の化合物。
(項目60)
8,8’−(4−(2−ブトキシエトキシ)−1,3−フェニレン)ビス(1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド)ジメタンスルホナート(化合物I−MsOH−G)は0.15%以下で存在する、項目46〜59のいずれか一項に記載の化合物。
(項目61)
MsOHから生じるメシル酸エステルは、0.001%以下または10ppm以下で存在する、項目46〜59のいずれか一項に記載の化合物。
(項目62)
前記化合物は、以下の
(a)0.3%以下の8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物II−OH)、
(b)0.05%以下の8,8’−(4−(2−ブトキシエトキシ)−1,3−フェニレン)ビス(1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸)(化合物VIII)、
(c)0.05%以下の8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物IX)、及び/または
そのうち1つまたはそれ以上を含む、項目46または61に記載の化合物。
(項目63)
前記化合物は、以下の
(a)4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)アニリン(化合物III)で1300ppm以下、
(b)0.10%以下の8−(4−(2−エトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH−A)、
(c)0.10%以下の1−イソブチル−8−(4−(2−プロポキシエトキシ)フェニル)−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH−B)、
(d)0.20%以下の8−(4−ブトキシフェニル)−1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH−C)、
(e)0.8%以下の8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルホニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH−D)、
(f)0.20%以下の8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)チオ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH−E)、
(g)0.15%以下の8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−ブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH−F)、及び/または
(h)0.10%以下の8,8’−(4−(2−ブトキシエトキシ)−1,3−フェニレン)ビス(1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド)ジメタンスルホナート(化合物I−MsOH−G)
のうち1つまたはそれ以上を含む、項目46または62に記載の化合物。
(項目64)
前記化合物は、(S)−8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩((S)−化合物I−MsOH)である、項目46〜63のいずれか一項に記載の化合物。
(項目65)
(R)−8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩((R)−化合物I−MsOH)は0.5%以下で存在する、項目64に記載の化合物。
(項目66)
(R)−8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩((R)−化合物I−MsOH)は0.2%以下で存在する、項目64に記載のいずれか1つの化合物。
(項目67)
5.0%w/w以下または2.0%w/w以下の含有水分を含む、項目66に記載の化合物。
(項目68)
項目32〜45のいずれか一項に記載の方法によって調製される、項目46〜67のいずれか一項に記載の化合物。
定義
以下の用語は、当業者により理解されていると考えられているが、本願開示の主題についての説明を容易にするために以下の定義を記載する。
いくつかの実施形態では、化合物Vは、ボロン酸、ボロン酸エステル、ピナコールボラン、ボロン酸二量体、ボロン酸三量体、その混合物等を表す。当該技術分野では、化合物Vは、ボロン酸の各種誘導体として提示され得ることが一般的に理解されている。
いくつかの実施形態では、化合物IVと化合物Vの反応によって化合物II−OHを調製する。他の実施形態では、化合物IVと化合物Vの遷移金属触媒プロセス、例えば鈴木カップリング反応によって化合物II−OHを調製する。一実施形態では、使用する化合物Vの量は化合物IVに対して約1当量(当量(equiv))〜約3当量である。他の実施形態では、使用する化合物Vの量は化合物IVに対して約2当量である。
化合物II−OHの以前の精製方法では、熱再結晶(hot recrystallization)を2回、木炭処理を2回行う必要があった。いくつかの実施形態では、開示の精製方法は、1回の木炭処理、1回の貧溶媒再結晶、及び/または1回の熱再結晶(hot recrystallization)を要する。
化合物I及びそれに続く化合物I−MsOHを調製する以前の方法では、最終生成物中に化合物II−OH(出発原料)が存在するという問題があった。化合物II−OHの生成は幾つかのステップまたは反応の特徴に依存することが発見された。第1に、酸塩化物の化合物II−Cl(R1=Clである化合物II)が生成されること。第2に、どの反応溶媒を選択するかにより、生成される化合物II−OHの量が影響を受けること。第3に、塩形成ステップに関することである。本明細書に記載する開示方法は、これらの課題を対象とし、化合物II−OHの生成を大幅に低下させるプロトコルを記載する。
いくつかの実施形態では、濃縮された化合物I粗溶液に対し、溶媒を約4部加える。一実施形態では、使用溶媒はアセトニトリルである。化合物Iを含有する溶液に対し、メタンスルホン酸(MsOH)を加える。一部の実施形態では、MsOHを1部加える。他の実施形態では、MsOHを、HPLC法で測定した場合に、化合物Iに対し約0.9当量〜約1.5当量で使用する。一実施形態では、MsOHを約0.97当量〜約1.02当量で使用する。
2化合物II−OHを洗浄した。
カラム:Capcellpak C18、資生堂、4.6x150cm、5ミクロン
検出器波長:PDA290nm
カラム温度:40℃
移動相:A:100%0.05M NH40Ac含有水
B:100%ACN
流量:1.0mL/分
ランタイム:45分。注入量:10μL
勾配表:
化合物V=2.3〜2.6分(3種混合物:化合物V−(OMe)2、
化合物V−(OMe)(Ar1)、及び化合物V−(Ar1)(Ar2))
化合物IV=3.0分
化合物II−OH=8.3分;純度=99.42%。
カラム:Capcellpak C18、資生堂、4.6x150cm、5ミクロン
検出器波長:PDA290nm
カラム温度:40℃
移動相:A:水に溶解させた100%0.05M NH4OAc
B:100%ACN
流量:1.0mL/分
ランタイム:60分
注入量:10μL
勾配表:
化合物I/化合物I−MsOH=26.05
本明細書で引用されている参考文献、論文、刊行物、特許、特許公開、及び特許出願はすべて、あらゆる目的のために参照によりその全体が組み込まれる。ただし、本明細書で引用されているいかなる参考文献、論文、刊行物、特許、特許公開、及び特許出願への言及も、先行する技術を有効とする、もしくは世界の任意の国において共通した一般知識の一部をなすことを、認めるもの、または示唆するものとして捉えるべきではない。
Claims (20)
- 8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物II−OH)
a)ジメチル(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)ボロナート(化合物V−OMe)
ここで、前記塩基性水溶液は、リン酸カリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、水酸化カリウム、カリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムtert−ブトキシド、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム及びその組合せからなる群から選択される塩基で形成され、
b)ステップa)の混合物に対して触媒及び配位子を加え、
ここで、前記触媒は、酢酸パラジウムであり、
前記配位子は、トリ(o−トリル)ホスフィンであり、
c)ステップb)の混合物に対して8−ブロモ−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物IV)
d)ステップc)の該生成物を酸性化させて化合物II−OHを形成する
各ステップを含む、前記方法。 - 前記触媒及び前記配位子が1:2の比である、請求項1に記載の方法。
- ステップc)の加熱を≦65℃にて2〜6時間維持する、請求項1に記載の方法。
- ステップd)の混合物に木炭、セライトまたはその混合物を加えることをさらに含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 酸性化させて8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物II−OH)を形成する前記ステップの後に以下のステップ
I)貧溶媒再結晶を実施して粗物質を得、ここで、該貧溶媒はヘプタンを含む、ステップ、および
II)熱再結晶(hot recrystallization)を実施するステップ
をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - ステップII)が
i)ステップI)の8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物II−OH)の粗物質を非プロトン性極性溶媒及び短鎖アルコールを用いて70℃で溶解させて混合物を形成し、
ii)ステップi)の該混合物の温度を3時間〜7時間かけて20℃まで下げ、かつ
iii)ステップii)の該混合物を20℃で2時間〜6時間撹拌する
各ステップを含む、請求項5に記載の方法。 - 8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物II−OH)の純度が99.0%以上であり、
4,4’−ビス(2−ブトキシエトキシ)ビフェニル(化合物VII)が0.020%以下で存在する、請求項1に記載の方法。 - 8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物II−OH)が以下の化合物
(a)0.20%以下の8−(4−(2−エトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物II−OH−A)、
(b)0.20%以下の1−イソブチル−8−(4−(2−プロポキシエトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物II−OH−B)、
(c)0.20%以下の8−(4−ブトキシフェニル)−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物II−OH−C)、
(d)0.20%以下の8,8’−(4−(2−ブトキシエトキシ)−1,3−フェニレン)ビス(1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸)(化合物VIII)、及び
(e)0.50%以下の8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物IX)
のうち1つまたはそれ以上を含む、請求項7に記載の方法。 - さらに8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH)
a)式II
R2は、H、アルキル、置換アルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択される)
に従う化合物と4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)アニリン(化合物III)
b)ステップa)を水溶液で反応停止させ、
c)メタンスルホン酸を該水溶液に加えて8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH)を形成し、かつ
d)化合物I−MsOHを結晶化させる
各ステップを含むものである、方法。 - 式II中R1 がClであり、
ステップa)がさらに、
i)8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物II−OH)を溶媒に溶解させ、かつ
ii)ステップi)の混合物に対し、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、ホスゲン、及びその組合せからなる群から選択される塩素化試薬を加え、ここで、該塩素化試薬は、8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物II−OH)の1.0〜1.2当量の量である、
各ステップを含む、請求項9に記載の方法。 - ステップa)でジクロロメタンを含む溶媒を使用し、ステップa)での塩基がピリジンを含む、請求項9に記載の方法。
- ステップa)の4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)アニリン(化合物III)が光学的に純粋な(S)−化合物IIIである、請求項9に記載の方法。
- 4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)アニリン(化合物III)は、8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸化合物(化合物II−OH)の1.0〜1.2当量の量である、請求項10に記載の方法。
- 請求項9のステップc)における前記メタンスルホン酸が8−(4−(2−ブトキシ
エトキシ)フェニル)−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物II−OH)の0.97〜1.02当量の量である、請求項11に記載の方法。 - ステップd)がさらに、8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH)を用いて種結晶を入れることと、前記混合物を0℃で撹拌して結晶を得ることと、捕集した結晶を冷却した酢酸エチルで洗浄することとを含み、
ステップd)の後に、該方法は、さらに、
i)ステップd)で得た化合物I−MsOHの結晶をアセトニトリルに70℃で溶解させて混合物を形成し、
ii)ステップi)の該混合物の温度を1時間、50℃〜55℃まで下げ、
iii)ステップii)の該混合物に化合物I−MsOHを用いて種結晶を入れ、
iv)50℃〜55℃で6時間撹拌し、
v)ステップiii)の該混合物の温度を20℃まで下げ、
vi)20℃で8時間撹拌して化合物I−MsOHの結晶を形成し、
vii)ろ過によって該結晶を捕集し、かつその後
viii)該結晶を冷アセトニトリルで洗浄する
各ステップを含む、請求項10に記載の方法。 - 8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH)もしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの純度が96.0%以上である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物I−MsOHが以下の
(a)1.0%以下の8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物II−OH)、
(b)0.20%以下の8,8’−(4−(2−ブトキシエトキシ)−1,3−フェニレン)ビス(1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸)(化合物VIII)、
(c)0.20%以下の8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボン酸(化合物IX)、(d)2000ppm以下の4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)アニリン(化合物III)、
(e)0.25%以下の8−(4−(2−エトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH−A)、
(f)0.25%以下の1−イソブチル−8−(4−(2−プロポキシエトキシ)フェニル)−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH−B)、
(g)0.40%以下の8−(4−ブトキシフェニル)−1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンス
ルホン酸塩(化合物I−MsOH−C)、
(h)2.0%以下の8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルホニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH−D)、
(i)0.40%以下の8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)チオ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH−E)、
(j)0.30%以下の8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−ブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH−F)、及び
(k)0.25%以下の8,8’−(4−(2−ブトキシエトキシ)−1,3−フェニレン)ビス(1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド)ジメタンスルホナート(化合物I−MsOH−G)
のうち1つまたはそれ以上を含む、請求項16に記載の方法。 - 前記MsOHから生じるメシル酸エステルが0.001%以下または10ppm以下で存在する、請求項16に記載の方法。
- 前記化合物I−MsOHが以下の化合物
(i)4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)アニリン(化合物III)で1300ppm以下、
(ii)0.10%以下の8−(4−(2−エトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH−A)、
(iii)0.10%以下の1−イソブチル−8−(4−(2−プロポキシエトキシ)フェニル)−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH−B)、
(iv)0.20%以下の8−(4−ブトキシフェニル)−1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH−C)、
(v)0.8%以下の8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルホニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH−D)、
(vi)0.20%以下の8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)チオ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH−E)、
(vii)0.15%以下の8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−ブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩(化合物I−MsOH−F)、及び
(viii)0.10%以下の8,8’−(4−(2−ブトキシエトキシ)−1,3−フ
ェニレン)ビス(1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド)ジメタンスルホナート(化合物I−MsOH−G)
のうち1つまたはそれ以上を含む、請求項16に記載の方法。 - 前記化合物I−MsOHが(S)−8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩((S)−化合物I−MsOH)であり、
(R)−8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミド=メタンスルホン酸塩((R)−化合物I−MsOH)は0.5%以下で存在し、
該化合物は、5.0%w/w以下の含有水分を含む、請求項16に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462096286P | 2014-12-23 | 2014-12-23 | |
US62/096,286 | 2014-12-23 | ||
PCT/US2015/000289 WO2016105527A1 (en) | 2014-12-23 | 2015-12-23 | Process of making cenicriviroc and related analogs |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020100630A Division JP2020158516A (ja) | 2014-12-23 | 2020-06-10 | セニクリビロックの製造方法及び関連類似体 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018505148A JP2018505148A (ja) | 2018-02-22 |
JP2018505148A5 JP2018505148A5 (ja) | 2019-01-31 |
JP6716568B2 true JP6716568B2 (ja) | 2020-07-01 |
Family
ID=56151264
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017533855A Active JP6716568B2 (ja) | 2014-12-23 | 2015-12-23 | セニクリビロックの製造方法及び関連類似体 |
JP2020100630A Pending JP2020158516A (ja) | 2014-12-23 | 2020-06-10 | セニクリビロックの製造方法及び関連類似体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020100630A Pending JP2020158516A (ja) | 2014-12-23 | 2020-06-10 | セニクリビロックの製造方法及び関連類似体 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10526349B2 (ja) |
EP (1) | EP3237424A4 (ja) |
JP (2) | JP6716568B2 (ja) |
KR (1) | KR20170097735A (ja) |
CN (2) | CN112266392A (ja) |
AU (1) | AU2015371250B2 (ja) |
BR (1) | BR112017013130A2 (ja) |
CA (1) | CA2971093A1 (ja) |
HK (1) | HK1246299A1 (ja) |
IL (2) | IL252985B (ja) |
MX (1) | MX2017008280A (ja) |
RU (2) | RU2725888C2 (ja) |
SG (1) | SG11201704837VA (ja) |
WO (1) | WO2016105527A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK1423376T3 (da) | 2001-08-08 | 2010-06-28 | Tobira Therapeutics Inc | Bicyklisk forbindelse, fremstilling og anvendelse deraf |
MX2017008280A (es) | 2014-12-23 | 2017-12-07 | Tobira Therapeutics Inc | Proceso para elaborar cenicriviroc y analogos relacionados. |
WO2017223155A1 (en) | 2016-06-21 | 2017-12-28 | Tobira Therapeutics, Inc. | Purified cenicriviroc and purified intermediates for making cenicriviroc |
BR112019003987A2 (pt) * | 2016-08-31 | 2019-05-28 | Tobira Therapeutics Inc | formas sólidas de mesilato de cenicriviroc e processos de produção das formas sólidas de mesilato de cenicriviroc |
CN111630047B (zh) * | 2018-02-02 | 2023-05-23 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 含有羧酸基团的苯并氮杂环类化合物及其制备方法和用途 |
WO2021133811A1 (en) | 2019-12-26 | 2021-07-01 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Solid state forms of cenicriviroc and process for preparation thereof |
JPWO2022065070A1 (ja) | 2020-09-23 | 2022-03-31 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62265270A (ja) | 1986-05-13 | 1987-11-18 | Zeria Shinyaku Kogyo Kk | 新規イミダゾ−ル誘導体およびそれらを有効成分とする抗潰瘍剤 |
EP0769015B1 (en) | 1994-07-04 | 2001-03-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Phosphonic acid compounds, their production and use |
CA2304959A1 (en) | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition for antagonizing ccr5 comprising anilide derivative |
AU5301599A (en) | 1998-08-20 | 2000-03-14 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Quaternary ammonium salts and their use |
EP1211239A4 (en) * | 1999-09-06 | 2003-08-06 | Takeda Chemical Industries Ltd | METHOD FOR PRODUCING 2,3-DIHYDROAZEPINE DERIVATIVES |
DK1423376T3 (da) | 2001-08-08 | 2010-06-28 | Tobira Therapeutics Inc | Bicyklisk forbindelse, fremstilling og anvendelse deraf |
WO2003076411A1 (fr) | 2002-03-12 | 2003-09-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Procede de production d'un derive sulfoxyde actif sur le plan optique |
EP1728504B1 (en) | 2004-03-24 | 2013-07-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Emulsion stabilizer |
JPWO2005089716A1 (ja) | 2004-03-24 | 2008-01-31 | 武田薬品工業株式会社 | 高含量化製剤 |
JP2007269628A (ja) * | 2004-05-28 | 2007-10-18 | Takeda Chem Ind Ltd | 医薬化合物の結晶 |
US20080031942A1 (en) | 2004-12-03 | 2008-02-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid Preparation |
US9562038B2 (en) * | 2010-11-18 | 2017-02-07 | Yale University | Bifunctional molecules with antibody-recruiting and entry inhibitory activity against the human immunodeficiency virus |
WO2014085808A1 (en) * | 2012-11-30 | 2014-06-05 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for improving thymic recovery and preventing and treating graft versus host disease using ccr2 and ccr5 antagonists |
MY180145A (en) | 2013-05-15 | 2020-11-23 | Tobira Therapeutics Inc | Cenicriviroc compositions and methods of making and using the same |
EP3119401A4 (en) | 2014-03-21 | 2017-12-13 | Tobira Therapeutics, Inc. | Cenicriviroc for the treatment of fibrosis |
MX2017008280A (es) | 2014-12-23 | 2017-12-07 | Tobira Therapeutics Inc | Proceso para elaborar cenicriviroc y analogos relacionados. |
CN107405403B (zh) | 2015-02-10 | 2021-04-20 | 妥必徕疗治公司 | 用于治疗纤维化和腹膜炎的塞尼克韦罗 |
-
2015
- 2015-12-23 MX MX2017008280A patent/MX2017008280A/es unknown
- 2015-12-23 AU AU2015371250A patent/AU2015371250B2/en active Active
- 2015-12-23 WO PCT/US2015/000289 patent/WO2016105527A1/en active Application Filing
- 2015-12-23 US US15/539,279 patent/US10526349B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-12-23 CN CN202010732409.8A patent/CN112266392A/zh active Pending
- 2015-12-23 RU RU2017126215A patent/RU2725888C2/ru active
- 2015-12-23 KR KR1020177020138A patent/KR20170097735A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-12-23 CA CA2971093A patent/CA2971093A1/en not_active Abandoned
- 2015-12-23 SG SG11201704837VA patent/SG11201704837VA/en unknown
- 2015-12-23 RU RU2020121461A patent/RU2020121461A/ru unknown
- 2015-12-23 CN CN201580072771.4A patent/CN107207538A/zh active Pending
- 2015-12-23 BR BR112017013130A patent/BR112017013130A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-12-23 JP JP2017533855A patent/JP6716568B2/ja active Active
- 2015-12-23 EP EP15873802.1A patent/EP3237424A4/en active Pending
-
2017
- 2017-06-18 IL IL252985A patent/IL252985B/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-04-28 HK HK18105554.7A patent/HK1246299A1/zh unknown
-
2020
- 2020-01-03 US US16/733,791 patent/US20200216476A1/en not_active Abandoned
- 2020-04-22 IL IL274142A patent/IL274142A/en unknown
- 2020-06-10 JP JP2020100630A patent/JP2020158516A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2018505148A (ja) | 2018-02-22 |
EP3237424A1 (en) | 2017-11-01 |
RU2725888C2 (ru) | 2020-07-07 |
RU2017126215A (ru) | 2019-01-24 |
RU2017126215A3 (ja) | 2019-06-06 |
MX2017008280A (es) | 2017-12-07 |
IL252985B (en) | 2020-05-31 |
IL274142A (en) | 2020-06-30 |
BR112017013130A2 (pt) | 2017-12-26 |
WO2016105527A1 (en) | 2016-06-30 |
RU2020121461A (ru) | 2020-08-03 |
US10526349B2 (en) | 2020-01-07 |
US20200216476A1 (en) | 2020-07-09 |
CN107207538A (zh) | 2017-09-26 |
SG11201704837VA (en) | 2017-07-28 |
CA2971093A1 (en) | 2016-06-30 |
JP2020158516A (ja) | 2020-10-01 |
US20180327428A1 (en) | 2018-11-15 |
KR20170097735A (ko) | 2017-08-28 |
IL252985A0 (en) | 2017-08-31 |
CN112266392A (zh) | 2021-01-26 |
AU2015371250B2 (en) | 2021-01-28 |
AU2015371250A1 (en) | 2017-07-06 |
HK1246299A1 (zh) | 2018-09-07 |
EP3237424A4 (en) | 2018-07-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6716568B2 (ja) | セニクリビロックの製造方法及び関連類似体 | |
TWI382973B (zh) | 方法 | |
TWI735759B (zh) | 細胞凋亡誘導劑之中間體及其製備方法 | |
AU2017304887B2 (en) | Polymorphic forms of belinostat and processes for preparation thereof | |
CN108299137B (zh) | 一种靛红腙类化合物选择性氟化方法 | |
JP2023011667A (ja) | スルホンアミド構造のキナーゼ阻害剤の製造方法 | |
US20210171504A1 (en) | Purified cenicriviroc and purified intermediates for making cenicriviroc | |
JP2022531576A (ja) | Xpo1阻害剤の調製プロセス及びxpo1阻害剤の調製に用いられる中間体 | |
CN108250140B (zh) | 一种马来酸茚达特罗的制备方法 | |
JP5166747B2 (ja) | アルキルアミノピリジン類の精製方法 | |
CN116143713A (zh) | 1,4-二氮杂环庚烷系列衍生物及其制备方法 | |
EA007009B1 (ru) | Способ производства сертиндола | |
JP2013221025A (ja) | ビフェニルアセトアミド誘導体の製造方法及びその中間体 | |
JP2013035854A (ja) | テトラヒドロピラン化合物の製造方法 | |
KR20130021476A (ko) | 라미부딘 옥살레이트 및 이의 제조방법 | |
WO2009002955A1 (en) | Process for the preparation of (2r)-2-[4-(7-bromo-2-quinolyloxy)phenoxy]propanoic acid |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181214 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181214 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20190219 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20190311 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20190912 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191001 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20191223 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200330 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200512 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200610 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6716568 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |