ES2339340T3 - Compuesto biciclico, produccion y su uso. - Google Patents
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Abstract
(S)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-{[1-propil-1H-imidazol-5-il)-metil]sulfinil}fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida, o una sal de la misma.
Description
Compuesto bicíclico, producción y su uso.
La presente invención se refiere a un compuesto
cíclico nuevo que tiene actividad antagonista de CCR, en especial
actividad antagonista de CCR5, y al uso del mismo.
Recientemente se han desarrollado inhibidores de
la proteasa del VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) para el
tratamiento del SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida). Con
el uso combinado de un inhibidor de la proteasa con cualquiera de
los dos inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH que se han
usado habitualmente, el tratamiento del SIDA ha progresado de
manera notable. Sin embargo, el tratamiento no es lo
suficientemente eficaz todavía, y es deseable el desarrollo de un
nuevo medicamento anti-SIDA basado en un mecanismo
de acción diferente.
Ya se conocía CD4 como receptor cuando el VIH
invade una célula objetivo. Recientemente se han descubierto nuevos
receptores, CCR5 como segundo receptor del VIH dirigido a
macrófagos, y CXCR4 como segundo receptor del VIH dirigido a
células T, un receptor de quimiocinas conjugado a proteína G que
tiene una estructura proteica con siete dominios transmembrana, lo
que sugiere un papel crítico de estos receptores de quimiocinas para
la infección y la transmisión del VIH. De hecho, se ha informado
que un hombre que tenía resistencia a la infección, incluso tras
exposiciones repetidas al virus, tenía una mutación por la cual el
gen CCR5 estaba eliminado de manera homóloga. Así, los antagonistas
de CCR5 son prometedores para proporcionar un nuevo medicamento
para el VIH, y se ha informado de ejemplos de síntesis de derivados
de anilida nuevos que tienen actividad antagonista de CCR5, por
ejemplo, en el documento PCT/JP98/05708 (documento WO99/32100), la
solicitud de patente japonesa nº 10-234388
(documento WO00/10965), y la solicitud de patente japonesa nº
10-363404 (documento PCT/JP99/07148), aunque no se
ha informado de un antagonista de CCR5 que se haya comercializado
como medicamento terapéutico para el SIDA. Además, se ha descrito
un compuesto que tiene actividad antagonista de CCR5 que es útil
como medicamento preventivo del SIDA en el documento JP
2001-026586 A, pero dicho compuesto tiene una
estructura diferente del compuesto de la presente invención.
La presente invención proporciona un compuesto
bicíclico nuevo que es útil para prevenir y tratar las enfermedades
infecciosas por VIH, especialmente el SIDA, debido a su actividad
antagonista de CCR, en especial la actividad antagonista de
CCR5.
Los presentes inventores han estudiado de manera
intensiva los compuestos que tienen actividad antagonista de CCR5,
y han descubierto que el compuesto mencionado en las
reivindicaciones (en adelante en la presente memoria, a veces,
mencionado como el compuesto de la invención), tiene excelentes
propiedades farmacológicas clínicamente favorables, que incluyen la
actividad antagonista de CCR, en especial la actividad antagonista
de CCR5, y han completado la presente invención.
Así, la presente invención proporciona:
[1]
(S)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-{[1-propil-1H-imidazol-5-il)-metil]sulfinil}fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida,
o una sal de la misma.
[2] La sal de hidrocloruro de
(S)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-{[1-propil-1H-imidazol-5-il)-metil]sulfinil}fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida.
[3] La sal de metanosulfonato de
(S)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-{[1-propil-1H-imidazol-5-il)-metil]sulfinil}fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida.
[4] Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según cualquiera de los puntos [1] a [3] anteriores y
un vehículo, excipiente y/o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
[5] El compuesto definido en cualquiera de los
puntos [1] a [3] anteriores para el uso en el tratamiento de una
enfermedad infecciosa por VIH.
[6] El compuesto del punto [5] anterior para el
uso en el tratamiento del SIDA.
[7] El compuesto del punto [5] anterior en
combinación con un inhibidor de la transcriptasa inversa, un
inhibidor de la proteasa, o combinaciones de los mismos.
Las realizaciones descritas más adelante en la
presente memoria, salvo por la materia de las reivindicaciones, no
son según la invención, pero son útiles para entender la invención y
su realización.
[1] Un compuesto de fórmula:
en la que R^{1} es un anillo de 5
a 6 miembros cíclico que puede estar sustituido; X^{1} es un
enlace o un grupo de cadena bivalente cuyo resto de cadena lineal
está constituido por 1 a 4 átomos; el anillo A es un anillo de 5 a
6 miembros que puede estar sustituido; el anillo B es un anillo de 8
a 10 miembros que puede estar sustituido; cada E_{1} y E_{4} es
un átomo de carbono que puede estar sustituido o un átomo de
nitrógeno que puede estar sustituido; cada E_{2} y E_{3} es un
átomo de carbono que puede estar sustituido, un átomo de nitrógeno
que puede estar sustituido, un átomo de azufre que puede estar
oxidado, o un átomo de oxígeno; cada a y b es un enlace simple o un
enlace doble; X^{2} es un grupo de cadena bivalente cuyo resto de
cadena lineal está constituido por 1 a 4 átomos; Z^{1} es un
enlace o un grupo cíclico bivalente; Z^{2} es un enlace o un
grupo bivalente; y R^{2} es (1) un grupo amino que puede estar
sustituido y cuyos átomos de nitrógeno se pueden convertir en
amonio cuaternario u óxido, (2) un grupo heterocíclico que contiene
nitrógeno que puede estar sustituido, que puede contener un átomo
de azufre o de oxígeno como átomo constituyente del anillo, y cuyo
átomo de nitrógeno se puede convertir en amonio cuaternario u óxido,
(3) un grupo de la
fórmula:
en la que k es 0 ó 1; cuando k es
0, el átomo de fósforo puede formar una sal de fosfonio; cada
R^{5} y R^{6} es un grupo hidrocarburo que puede estar
sustituido, un grupo hidroxi que puede estar sustituido o un grupo
amino que puede estar sustituido; y R^{5} y R^{6} pueden formar
un anillo con el átomo de fósforo adyacente, (4) un grupo amidino
que puede estar sustituido, o (5) un grupo guanidino que puede estar
sustituido; o una sal del mismo, con tal de que se excluya un
compuesto de la
fórmula:
en la que el anillo A_{1} es un
anillo de benceno que puede estar sustituido; Y_{1} es un grupo
bivalente de forma que el anillo B_{1} forma un anillo de 8
miembros; Q_{1} es un grupo de la
fórmula:
en la que X es un enlace o un grupo
bivalente; y R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y cada uno
es hidrógeno, o un grupo alquilo inferior, o se pueden unir entre sí
para formar un anillo; y Q_{2} es hidrógeno, un grupo hidrocarburo
que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar
sustituido;
[2] El compuesto del punto [1] anterior, en el
que R^{1} es benceno, furano, tiofeno, piridina, ciclopentano,
ciclohexano, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina,
tiomorfolina, o tetrahidropirano, cada uno de los cuales puede estar
sustituido;
[3] El compuesto del punto [1] anterior, en el
que R^{1} es benceno que puede estar sustituido;
[4] El compuesto del punto [1] anterior, en el
que el anillo B es un anillo de 8 miembros que puede estar
sustituido;
[5] El compuesto del punto [1] anterior, en el
que Z^{1} es fenileno que puede estar sustituido con
sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo que
consiste en (1) un átomo de halógeno; (2) un grupo alquilo de 1 a 4
carbonos que puede estar sustituido con átomo(s) de
halógeno; y (3) un grupo alcoxi de 1 a 4 carbonos que puede estar
sustituido con átomo(s) de halógeno;
[6] El compuesto del punto [1] anterior, en el
que Z^{1} es fenileno que puede estar sustituido con metilo o
trifluorometilo;
[7] El compuesto del punto [1] anterior, en el
que Z^{2} es
-Z^{2a}-W^{1}-Z^{2b}-, en el
que cada Z^{2a} y Z^{2b} es O, S(O)_{m} (en el
que m es 0, 1, ó 2), un grupo imino que puede estar sustituido, o
un enlace; W^{1} es una cadena de alquileno que puede estar
sustituida, una cadena de alquileno, o un enlace;
[8] El compuesto del punto [1] anterior, en el
que Z^{2} es -CH_{2}-, -CH(OH)-, o
-S(O)_{m}-CH_{2}- (en el que m es
0, 1, ó 2);
[9] El compuesto del punto [1] anterior, en el
que Z^{2} es -S(O)_{m}-CH_{2}-
(en el que m es 0, 1 ó 2);
[10] El compuesto del punto [1] anterior, en el
que R^{2} es (1) un grupo amino que puede estar sustituido y
cuyos átomos de nitrógeno se pueden convertir en amonio cuaternario
u óxido, (2) un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno que
puede estar sustituido, que puede contener un átomo de azufre o de
oxígeno como átomo constituyente del anillo, y cuyo átomo de
nitrógeno se puede convertir en amonio cuaternario u óxido, (3) un
grupo amidino que puede estar sustituido, o (4) un grupo guanidino
que puede estar sustituido;
[11] El compuesto del punto [1] anterior, en el
que R^{2} es un grupo amino que puede estar sustituido o un grupo
heterocíclico que contiene nitrógeno que puede estar sustituido y
que puede contener un átomo de azufre o un átomo de oxígeno como
átomo constituyente del anillo;
[12] El compuesto del punto [1] anterior, en el
que R^{2} es un grupo de -NRR' (en el que cada R y R' es un grupo
hidrocarburo alifático que puede estar sustituido, o un grupo
heterocíclico alicíclico que puede estar sustituido);
[13] El compuesto del punto [1] anterior, en el
que R^{2} es un grupo heterocíclico aromático que contiene
nitrógeno que puede estar sustituido;
[14] El compuesto del punto [1] anterior, en el
que R^{2} es un grupo imidazolilo que puede estar sustituido o un
grupo triazolilo que puede estar sustituido;
[15] El compuesto según el punto [1] anterior,
en el que R^{1} es benceno, furano, tiofeno, piridina,
ciclopentano, ciclohexano, pirrolidina, piperidina, piperazina,
morfolina, tiomorfolina o tetrahidropirano, cada uno de los cuales
pueden estar sustituidos con halógeno, nitro, ciano, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6} o alcoxi
C_{1-6}-alcoxi
C_{1-6},
el anillo B es un anillo de 8 a 10 miembros que
puede contener un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un
átomo de azufre que puede estar oxidado como átomo constituyente del
anillo, y que puede estar sustituido con alquilo que puede estar
sustituido, alquenilo que puede estar sustituido, un grupo
heterocíclico que puede estar sustituido o formilo,
Z^{1} es benceno que puede estar sustituido
con sustituyente(s) seleccionado(s) de (1) halógeno,
(2) alquilo C_{1-4} que puede estar halogenado y
(3) alcoxi C_{1-4} que puede estar halogenado,
Z^{2} es
-Z^{2a}-W^{1}-Z^{2b}-, en el
que Z^{2a} y Z^{2b} son O, S(O)_{m} (m es 0, 1 ó
2), imino que puede estar sustituido con alquilo
C_{1-4} o un enlace, respectivamente, W^{1} es
un enlace o una cadena alquileno C_{1-4} o
alquenileno C_{2-4}, cada una de las cuales puede
estar sustituida con alquilo C_{1-6}, hidroxi,
hidroxiimino o alcoxi
C_{1-6}-imino, y
R^{2} es un grupo amino que puede estar
sustituido con alquilo C_{1-4}, o un grupo
heterocíclico que contiene nitrógeno que puede estar sustituido con
alquilo C_{1-4}, que puede contener un átomo de
azufre o de oxígeno como átomo constituyente del anillo;
[16] Un compuesto de la fórmula:
en la que Z^{1a} es un grupo de
anillo aromático de 5 ó 6 miembros; Z^{2'} es un grupo de
-Z^{2a}-W^{2}-Z^{2b}- (en el
que cada Z^{2a} y Z^{2b} es O, S(O)_{m} (en el
que m es 0, 1, ó 2), un grupo imino que puede estar sustituido, o
un enlace; y W^{2} es una cadena de alquileno que puede estar
sustituida; n es 1, 2, ó 3; Y es O, S(O)_{p} (en el
que p es 0, 1 ó 2), CH_{2}, o NR^{4} (R^{4} es hidrógeno, un
grupo hidrocarburo que puede estar sustituido, un grupo
heterocíclico que puede estar sustituido o un grupo acilo que puede
estar sustituido); y R^{2'} es (1) un grupo amino que puede estar
sustituido y cuyo átomo de nitrógeno se puede convertir en amonio
cuaternario u óxido; (2) un grupo heterocíclico que contiene
nitrógeno que puede estar sustituido y que puede contener un átomo
de azufre o un átomo de oxígeno como átomo constituyente del anillo,
y cuyo átomo de nitrógeno se puede convertir en amonio cuaternario
u óxido; (3) un grupo amidino que puede estar sustituido; (4) un
grupo guanidino que puede estar sustituido; y R^{1} es como se
describió en el punto [1] anterior, o una sal del
mismo;
[17] Un compuesto de la fórmula:
en la
que
R^{1} es (alcoxi
C_{1-6}-alcoxi
C_{1-6})fenilo,
R^{2} es (1) N-alquil
C_{1-6}-N-tetrahidropiranilamino,
(2) imidazolilo que puede estar sustituido con alquilo
C_{1-6} que puede estar sustituido, o (3)
triazolilo que puede estar sustituido con alquilo
C_{1-6} que puede estar sustituido,
R^{3} es hidrógeno, un grupo alquilo inferior
que puede estar sustituido o un grupo alcoxi inferior que puede
estar sustituido,
Y^{a} es (1) un átomo de oxígeno, (2)
S(O)_{p} (p es 0, 1 ó 2), (3) CH_{2} o (4) imino
que puede estar sustituido con formilo, alquilo
C_{1-6} que puede estar sustituido, alquenilo
C_{2-6} que puede estar sustituido, arilo que
puede estar sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar
sustituido, arilmetilo que puede estar sustituido o un metilo
heterocíclico que puede estar sustituido,
n es 1, 2 ó 3,
na es 0 ó 1, y
Z^{2a} es un enlace, S, SO o SO_{2}, o una
sal del mismo;
[18] El compuesto del punto [17] anterior, en el
que Z^{2a} es SO;
[19] El compuesto del punto [17] anterior, en el
que Z^{2a} es SO cuya configuración es (S);
[20] El compuesto del punto [17] anterior, en el
que Y^{a} es imino que puede estar sustituido con formilo,
alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido,
alquenilo C_{2-6} que puede estar sustituido,
arilo que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico que puede
estar sustituido, arilmetilo que puede estar sustituido o un metilo
heterocíclico que puede estar sustituido;
[21] Un procedimiento para producir un compuesto
de la fórmula
en la que R^{2''} es (1) un grupo
amino que puede estar sustituido y cuyo átomo de nitrógeno se puede
convertir en amonio cuaternario u óxido, (2) un grupo heterocíclico
que contiene nitrógeno que puede estar sustituido y que puede
contener un átomo de azufre o un átomo de oxígeno como átomo
constituyente del anillo, y cuyo átomo de nitrógeno se puede
convertir en amonio cuaternario u óxido, o (3) un compuesto
representado por la
fórmula:
en la que k es 0 ó 1, cuando k es
0, el átomo de fósforo puede formar una sal de fosfonio; cada
R^{5} y R^{6} puede ser un grupo hidrocarburo que puede estar
sustituido, un grupo hidroxi que puede estar sustituido, o un grupo
amino que puede estar sustituido; y R^{5} y R^{6} se pueden unir
entre sí con el átomo de fósforo adyacente para formar un grupo
cíclico; y los otros símbolos son como se definieron en el punto [1]
anterior, o una sal del mismo, con tal de que se excluya un
compuesto de la
fórmula:
en la que cada símbolo es como se
definió en el punto [1] anterior, que comprende someter a un
compuesto representado por la
fórmula:
en la que cada símbolo es como se
definió en el punto [1] anterior, con tal de que se excluya un
compuesto representado por la
fórmula:
en la que cada símbolo es como se
definió en el punto [1] anterior, o una sal del mismo o un derivado
del mismo, y un compuesto representado por la
fórmula:
en la que R^{2''} es como se
definió anteriormente; Z^{1} y Z^{2} son como se definieron en
el punto [1] anterior, o una sal del mismo, con tal de que se
excluya un compuesto representado por la
fórmula:
en la que cada símbolo es como se
definió en el punto [1] anterior, a una reacción de condensación, y
después opcionalmente a una reacción de desprotección,
oxidación/reducción o formación de amonio
cuaternario;
[22] Un compuesto de la fórmula:
en la que R^{3} es hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior que puede estar
sustituido, o un grupo alcoxi inferior que puede estar sustituido;
y los otros símbolos son como se definen en la reivindicación 1, o
una sal del mismo, con tal de que se excluya un compuesto
representado por la
fórmula:
en la que cada símbolo es como se
definió en el punto [1]
anterior.
Los ejemplos del "anillo de 5 a 6 miembros"
en el "anillo de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido"
representado por R^{1} en la fórmula [I] incluyen un grupo que se
forma sustrayendo un átomo de hidrógeno de un hidrocarburo
aromático de 6 miembros tal como benceno, etc.; hidrocarburo
alifático de 5 a 6 miembros tal como ciclopentano, ciclohexano,
ciclopenteno, ciclohexeno, ciclobutadieno, ciclohexadieno, etc.;
grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4
heteroátomos de uno o dos tipos seleccionados del grupo que consiste
en nitrógeno, azufre y oxígeno, tal como furano, tiofeno, pirrol,
imidazol, pirazol, tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, tetrazol,
piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazol, etc.; grupo
heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4
heteroátomos de uno o dos tipos seleccionados del grupo que consiste
en nitrógeno, azufre y oxígeno, tal como tetrahidrofurano,
tetrahidrotiofeno, ditiolano, oxatiolano, pirrolidina, pirrolina,
imidazolidina, imidazolina, pirazolidina, pirazolina, piperidina,
piperazina, oxazina, oxadiazina, tiazina, tiadiazina, morfolina,
tiomorfolina, pirano, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, etc.; y
similares. Entre ellos, el "anillo de 5 a 6 miembros"
(preferiblemente un anillo de 6 miembros) es preferiblemente
benceno, furano, tiofeno, piridina, ciclopentano, ciclohexano,
pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina,
tetrahidropirano, etc., en particular, benceno.
Los ejemplos del "sustituyente" del
"anillo de 5 a 6 miembros" del "anillo de 5 a 6 miembros que
puede estar sustituido" representado por R^{1} incluyen, por
ejemplo; halógeno, nitro, ciano, alquilo que puede estar
sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, hidroxi que
puede estar sustituido, tiol que puede estar sustituido (en el que
el átomo de azufre puede estar oxidado para formar sulfinilo que
puede estar sustituido o sulfonilo que puede estar sustituido),
amino que puede estar sustituido, acilo que puede estar sustituido,
carboxilo que puede estar esterificado, un grupo aromático que puede
estar sustituido, y similares.
Los ejemplos del "halógeno" como
sustituyente de R^{1} incluyen flúor, cloro, bromo, yodo, y
similares, preferiblemente, flúor y cloro.
Los ejemplos del "alquilo" del "alquilo
que puede estar sustituido" como sustituyente de R^{1} incluyen
alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 carbonos, por ejemplo,
alquilo de 1 a 10 carbonos, tales como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc., preferiblemente,
alquilo inferior (C_{1-6}). Los ejemplos del
sustituyente de dicho "alquilo que puede estar sustituido"
incluyen halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.),
nitro, ciano, hidroxi, tiol que puede estar sustituido (por ejemplo,
tiol, alquil C_{1-4}-tio, etc.),
amino que puede estar sustituido (por ejemplo, amino,
mono-alquil
C_{1-4}-amino,
di-alquil
C_{1-4}-amino, amino cíclico de 5
a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina,
morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.), carboxilo que
puede estar esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, carbamoilo,
mono-alquil
C_{1-4}-carbamoilo,
di-alquil
C_{1-4}-carbamoilo, etc.), alcoxi
C_{1-4} que puede estar halogenado (por ejemplo,
metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi,
etc.), alcoxi C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4} que puede estar halogenado (por ejemplo,
metoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, trifluorometoxietoxi,
trifluoroetoxietoxi, etc.), formilo, alcanoilo
C_{2-4} (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.),
alquil C_{1-4}-sulfonilo (por
ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), y similares, y el
número de sustituyentes es preferiblemente 1 a 3.
Los ejemplos del "cicloalquilo" del
"cicloalquilo que puede estar sustituido" como sustituyente de
R^{1} incluyen cicloalquilo C_{3-7} tal como
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
etc. Los ejemplos del sustituyente en el "cicloalquilo que puede
estar sustituido" incluyen halógeno (por ejemplo, flúor, cloro,
bromo, yodo, etc.), nitro, ciano, hidroxi, tiol que puede estar
sustituido (por ejemplo, tiol, alquil
C_{1-4}-tio, etc.), amino que
puede estar sustituido (por ejemplo, amino,
mono-alquil
C_{1-4}-amino,
di-alquil
C_{1-4}-amino, amino cíclico de 5
a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina,
morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc., carboxilo que puede
estar esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, carbamoilo,
mono-alquil
C_{1-4}-carbamoilo,
di-alquil
C_{1-4}-carbamoilo, etc.), alcoxi
C_{1-4} que puede estar halogenado (por ejemplo,
metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi,
etc.), alcoxi C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4} que puede estar halogenado (por ejemplo,
metoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, trifluorometoxietoxi,
trifluoroetoxietoxi, etc.), formilo, alcanoilo
C_{2-4}, (por ejemplo, acetilo, propionilo,
etc.), alquil C_{1-4}-sulfonilo
(por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), y similares, y
el número de sustituyentes es preferiblemente 1 a 3.
Los ejemplos del sustituyente del "hidroxi que
puede estar sustituido" como sustituyente de R^{1}
incluyen:
(1) alquilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, alquilo C_{1-10} tal como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc., preferiblemente
alquilo inferior (C_{1-6}); y similares);
(2) cicloalquilo que puede estar sustituido y
que puede contener heteroátomo(s) (por ejemplo, cicloalquilo
C_{3-7} tal como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.; grupo heterocíclico
saturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos tal como
tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo,
pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, etc.,
preferiblemente tetrahidropiranilo, etc.; y similares);
(3) alquenilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, alquenilo C_{2-10} tal como alilo,
crotilo, 2-pentenilo, 3-hexenilo,
etc., preferiblemente alquenilo inferior
(C_{2-6}); y similares);
(4) cicloalquenilo que puede estar sustituido
(por ejemplo, cicloalquenilo C_{3-7} tal como
2-ciclopentenilo, 2-ciclohexenilo,
2-ciclopentenilmetilo,
2-ciclohexenilmetilo, etc.; y similares);
(5) aralquilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, fenil alquilo C_{1-4} tal como bencilo,
fenetilo, etc.; y similares);
(6) formilo o acilo que puede estar sustituido
(por ejemplo, alcanoilo C_{2-4} tal como acetilo,
propionilo, butirilo, isobutirilo, etc.), alquil
C_{1-4}-sulfonilo (por ejemplo,
metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), y similares);
(7) arilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, fenilo, naftilo, etc.; y similares); y similares.
Los ejemplos del sustituyente de los
anteriormente descritos (1) alquilo que puede estar sustituido, (2)
cicloalquilo que puede estar sustituido, (3) alquenilo que puede
estar sustituido, (4) cicloalquenilo que puede estar sustituido,
(5) aralquilo que puede estar sustituido, (6) acilo que puede estar
sustituido, y (7) arilo que puede estar sustituido, incluyen
halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), nitro,
ciano, hidroxi, tiol que puede estar sustituido (por ejemplo, tiol,
alquil C_{1-4}-tio, etc.), amino
que puede estar sustituido (por ejemplo, amino,
mono-alquil
C_{1-4}-amino,
di-alquil
C_{1-4}-amino, amino cíclico de 5
a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina,
morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.), carboxilo que
puede estar esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, carbamoilo,
mono-alquil
C_{1-4}-carbamoilo,
di-alquil
C_{1-4}-carbamoilo, etc.), alquilo
C_{1-4} que puede estar halogenado (por ejemplo,
trifluorometilo, metilo, etilo, etc.), alcoxi
C_{1-6} que puede estar halogenado (por ejemplo,
metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi,
etc., preferiblemente, alcoxi C_{1-4} que puede
estar halogenado), formilo, alcanoilo C_{2-4} (por
ejemplo, acetilo, propionilo, etc.), alquil
C_{1-4}-sulfonilo (por ejemplo,
metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), grupo heterocíclico
aromático de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido [por
ejemplo, grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que
contiene 1 a 4 heteroátomos de uno o dos tipos seleccionados del
grupo que consiste en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno tal como
furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, oxazol,
isotiazol, isoxazol, tetrazol, piridina, pirazina, pirimidina,
piridazina, triazol, etc.; los ejemplos de los sustituyentes de
dicho anillo heterocíclico incluyen halógeno (por ejemplo, flúor,
cloro, bromo, yodo, etc.), nitro, ciano, hidroxi, tiol, amino,
carboxilo, alquilo C_{1-4} que puede estar
halogenado (por ejemplo, trifluorometilo, metilo, etilo, etc.),
alcoxi C_{1-4} que puede estar halogenado (por
ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi,
trifluoroetoxi, etc.), formilo alcanoilo C_{2-4}
(por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.), alquil
C_{1-4}-sulfonilo (por ejemplo,
metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), y similares; y el número de
los sustituyentes es preferiblemente 1 a 3], y similares; y el
número de los sustituyentes es preferiblemente 1 a 3.
Los ejemplos del sustituyente del "tiol que
puede estar sustituido" como sustituyente de R^{1} incluyen el
mismo sustituyente que se describió anteriormente con respecto al
"hidroxi que puede estar sustituido como sustituyente de
R^{1}", y, entre ellos, preferiblemente,
(1) alquilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, alquilo C_{1-10} tal como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc., preferiblemente
alquilo inferior C_{1-6}; y similares);
(2) cicloalquilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, cicloalquilo C_{3-7} tal como
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
etc.);
(3) aralquilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, fenil-alquilo C_{1-4} tal
como bencilo, fenetilo, etc.);
(4) arilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, fenilo, naftilo, etc.); y similares.
Los ejemplos del "sustituyente" del
anteriormente descrito (1) alquilo que puede estar sustituido, (2)
cicloalquilo que puede estar sustituido, (3) aralquilo que puede
estar sustituido y (4) arilo que puede estar sustituido incluyen
halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), nitro,
ciano, hidroxi, tiol que puede estar sustituido (por ejemplo, tiol,
alquil C_{1-4}-tio, etc.), amino
que puede estar sustituido (por ejemplo, amino,
mono-alquil
C_{1-4}-amino,
di-alquil
C_{1-4}-amino, amino cíclico de 5
a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina,
morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.), carboxilo que
puede estar esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, carbamoilo,
mono-alquil
C_{1-4}-carbamoilo,
di-alquil
C_{1-4}-carbamoilo, etc.), alcoxi
C_{1-4} que puede estar halogenado (por ejemplo,
metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi,
etc.), alcoxi C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4} que puede estar halogenado (por ejemplo,
metoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, trifluorometoxietoxi,
trifluoroetoxietoxi, etc.), formilo, alcanoilo
C_{2-4} (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.),
alquil C_{1-4}-sulfonilo (por
ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), y similares, y el
número de los sustituyentes es preferiblemente 1 a 3.
Los ejemplos del sustituyente en el "amino que
puede estar sustituido" como sustituyente de R^{1} incluyen el
mismo sustituyente que se describió anteriormente con respecto al
"hidroxi que puede estar sustituido como sustituyente de
R^{1}", y el número de sustituyentes del grupo amino puede ser
1 ó 2. Entre ellos, el sustituyente es preferiblemente:
(1) alquilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, alquilo C_{1-10} tal como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc., preferiblemente
alquilo inferior (C_{1-10}); y similares);
\newpage
(2) cicloalquilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, grupos cicloalquilo C_{3-7}, tales como
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
etc.);
(3) alquenilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, alquenilo de 2 a 10 carbonos tal como alilo, crotilo,
2-pentenilo, 3-hexenilo, etc.,
preferiblemente alquenilo inferior (C_{2-6}); y
similares);
(4) cicloalquenilo que puede estar sustituido
(por ejemplo, cicloalquenilo de 3 a 7 carbonos tal como
2-ciclopentenilo, 2-ciclohexenilo,
2-ciclopentenilmetilo,
2-ciclohexenilmetilo, etc.; y similares);
(5) formilo o acilo que puede estar sustituido
(por ejemplo, alcanoilo de 2 a 4 carbonos (por ejemplo, acetilo,
propionilo, butirilo, isobutirilo, etc.), alquilsulfonilo de 1 a 4
carbonos (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.) y
similares);
(6) arilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, fenilo, naftilo, etc.); y similares.
Los ejemplos del sustituyente del anteriormente
descrito (1) alquilo que puede estar sustituido, (2) cicloalquilo
que puede estar sustituido, (3) alquenilo que puede estar
sustituido, (4) cicloalquenilo que puede estar sustituido, (5)
acilo que puede estar sustituido, (6) arilo que puede estar
sustituido incluyen halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo,
yodo, etc.), nitro, ciano, hidroxi, tiol que puede estar sustituido
(por ejemplo, tiol, alquil
C_{1-4}-tio, etc.), amino que
puede estar sustituido (por ejemplo, amino,
mono-alquil
C_{1-4}-amino,
di-alquil
C_{1-4}-amino, amino cíclico de 5
a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina,
morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.), carboxilo que
puede estar esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, carbamoilo,
mono-alquil
C_{1-4}-carbamoilo,
di-alquil
C_{1-4}-carbamoilo, etc.); alcoxi
C_{1-4} que puede estar halogenado (por ejemplo,
metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi,
etc.), alcoxi C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4} que puede estar halogenado (por ejemplo,
metoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, trifluorometoxietoxi,
trifluoroetoxietoxi, etc.), formilo, alcanoilo
C_{2-4} (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.),
alquil C_{1-4}-sulfonilo (por
ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), y similares, y el
número de los sustituyentes es preferiblemente 1 a 3.
Además, los sustituyentes del "amino que puede
estar sustituido" como sustituyente de R^{1} se pueden unir
entre sí para formar un grupo amino cíclico (por ejemplo, un grupo
que se forma sustrayendo un átomo de hidrógeno del átomo de
nitrógeno que constituye el anillo de un anillo de 5 a 6 miembros
tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina,
tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc., de forma que se puede unir un
sustituyente al átomo de nitrógeno, o similares). El grupo amino
cíclico puede estar sustituido, y los ejemplos del sustituyente
incluyen halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.),
nitro, ciano, hidroxi, tiol que puede estar sustituido (por
ejemplo, tiol, alquil C_{1-4}-tio,
etc.), amino que puede estar sustituido (por ejemplo, amino,
mono-alquil
C_{1-4}-amino,
di-alquil
C_{1-4}-amino, amino cíclico de 5
a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina,
morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.), carboxilo que
puede estar esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, carbamoilo,
mono-alquil
C_{1-4}-carbamoilo,
di-alquil
C_{1-4}-carbamoilo, etc.), alcoxi
C_{1-4} que puede estar halogenado (por ejemplo,
metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi,
etc.), alcoxi C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4} que puede estar halogenado (por ejemplo,
metoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, trifluorometoxietoxi,
trifluoroetoxietoxi, etc.), formilo, alcanoilo
C_{2-4} (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.),
alquil C_{1-4}-sulfonilo (por
ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo), y similares, y el número
de los sustituyentes es preferiblemente 1 a 3.
Los ejemplos del "acilo que puede estar
sustituido" como sustituyente de R^{1} incluyen un grupo
formado mediante la unión de
(1) hidrógeno;
(2) alquilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, grupos alquilo C_{1-10}, tales como
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo,
etc., preferiblemente alquilo inferior (C_{1-6}),
y similares);
(3) cicloalquilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, cicloalquilo C_{3-7} tal como
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
etc.);
(4) alquenilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, alquenilo de 2 a 10 carbonos tal como alilo, crotilo,
2-pentenilo, 3-hexenilo, etc.,
preferiblemente alquenilo inferior (C_{2-6}), y
similares);
(5) cicloalquenilo que puede estar sustituido
(por ejemplo, cicloalquenilo de 3 a 7 carbonos tal como
2-ciclopentenilo, 2-ciclohexenilo,
2-ciclopentenilmetilo,
2-ciclohexenilmetilo, etc.); y
(6) grupo aromático monocíclico de 5 a 6
miembros que puede estar sustituido (por ejemplo, fenilo, piridilo,
etc.) o similares;
a un grupo carbonilo o sulfonilo, (por ejemplo,
formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo,
isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo,
ciclobutanocarbonilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexano carbonilo,
cicloheptano carbonilo, crotonilo,
2-ciclohexenocarbonilo, benzoilo, nicotinoilo,
metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.). Los ejemplos del
sustituyente del anteriormente descrito (2) alquilo que puede estar
sustituido, (3) cicloalquilo que puede estar sustituido, (4)
alquenilo que puede estar sustituido, (5) cicloalquenilo que puede
estar sustituido, y (6) grupo aromático monocíclico de 5 a 6
miembros que puede estar sustituido incluyen halógeno (por ejemplo,
flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), nitro, ciano, hidroxi, tiol que
puede estar sustituido (por ejemplo, tiol, alquil
C_{1-4}-tio, etc.), amino que
puede estar sustituido (por ejemplo, amino,
mono-alquil
C_{1-4}-amino,
di-alquil
C_{1-4}-amino, amino cíclico de 5
a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina,
morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.), carboxilo que
puede estar esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, carbamoilo,
mono-alquil
C_{1-4}-carbamoilo,
di-alquil
C_{1-4}-carbamoilo, etc.), alcoxi
C_{1-4} que puede estar halogenado (por ejemplo,
metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi,
etc.); alcoxi C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4} que puede estar halogenado (por ejemplo,
metoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, trifluorometoxietoxi,
trifluoroetoxietoxi, etc.), formilo, alcanoilo
C_{2-4} (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.),
alquil C_{1-4}-sulfonilo (por
ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), y similares, y el
número de los sustituyentes es preferiblemente 1 a 3.
Los ejemplos del "carboxilo que puede estar
esterificado" como sustituyente de R^{1} incluyen un grupo
formado mediante la unión de
(1) hidrógeno;
(2) alquilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, alquilo C_{1-10} tal como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc., preferiblemente
alquilo inferior (C_{1-6}); y similares);
(3) cicloalquilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, cicloalquilo C_{3-7} tal como
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
etc.);
(4) alquenilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, alquenilo de 2 a 10 carbonos tal como alilo, crotilo,
2-pentenilo, 3-hexenilo, etc.,
preferiblemente alquenilo inferior (C_{2-6}), y
similares);
(5) cicloalquenilo que puede estar sustituido
(por ejemplo, cicloalquenilo de 3 a 7 carbonos tal como
2-ciclopentenilo, 2-ciclohexenilo,
2-ciclopentenilmetilo,
2-ciclohexenilmetilo, etc.);
(6) arilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, fenilo, naftilo, etc.) a un grupo carboniloxi,
preferiblemente carboxilo, alcoxi inferior
(C_{1-6})-carbonilo,
ariloxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
propoxicarbonilo, fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo, etc.), o
similares.
El "sustituyente" del anteriormente
descrito (2) alquilo que puede estar sustituido, (3) cicloalquilo
que puede estar sustituido, (4) alquenilo que puede estar
sustituido, (5) cicloalquenilo que puede estar sustituido, y (6)
arilo que puede estar sustituido incluye halógeno (por ejemplo,
flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), nitro, ciano, hidroxi, tiol que
puede estar sustituido (por ejemplo, tiol, alquil
C_{1-4}-tio, etc.), amino que
puede estar sustituido (por ejemplo, amino, grupos
mono-alquil
C_{1-4}-amino,
di-alquil
C_{1-4}-amino, amino cíclico de 5
a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina,
morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.), carboxilo que
puede estar esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, carbamoilo,
mono-alquil
C_{1-4}-carbamoilo,
di-alquil
C_{1-4}-carbamoilo, etc.), alcoxi
C_{1-4} que puede estar halogenado (por ejemplo,
metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi,
etc.), alcoxi C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4} que puede estar halogenado (por ejemplo,
metoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, trifluorometoxietoxi,
trifluoroetoxietoxi, etc.), formilo, alcanoilo
C_{2-4} (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.),
alquil C_{1-4}-sulfonilo (por
ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), y similares, y el
número de los sustituyentes es preferiblemente 1 a 3.
Los ejemplos del "grupo aromático" del
"grupo aromático que puede estar sustituido" como sustituyente
de R^{1} incluyen un grupo aromático homocíclico o heterocíclico
de 5 a 6 miembros tal como fenilo, piridilo, furilo, tienilo,
pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo,
isotiazolilo, isoxazoilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidinilo,
piridazinilo, triazolilo, etc., un grupo aromático heterocíclico
fusionado al anillo tal como los grupos de benzofurano, indol,
benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, indazol, bencimidazol,
quinolina, isoquinolina, quinoxalina, ftalazina, quinazolina,
cinolina, imidazopiridina, etc., y similares. Los ejemplos del
sustituyente del grupo aromático incluyen halógeno (por ejemplo,
flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), nitro, ciano, hidroxi, tiol que
puede estar sustituido (por ejemplo, tiol, alquil
C_{1-4}-tio, etc.), amino que
puede estar sustituido (por ejemplo, amino,
mono-alquil
C_{1-4}-amino,
di-alquil
C_{1-4}-amino, amino cíclico de 5
a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina,
morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.), carboxilo que
puede estar esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, carbamoilo,
mono-alquil
C_{1-4}-carbamoilo,
di-alquil
C_{1-4}-carbamoilo, etc.); alquilo
C_{1-4} que puede estar halogenado (por ejemplo,
trifluorometilo, metilo, etilo, etc.); alcoxi
C_{1-4} que puede estar halogenado (por ejemplo,
metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi,
etc.), formilo, alcanoilo C_{2-4} (por ejemplo,
acetilo, propionilo, etc.), alquil
C_{1-4}-sulfonilo (por ejemplo,
metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), y similares, y el número de
los sustituyentes es preferiblemente 1 a 3.
El número de los sustituyentes anteriores de
R^{1} puede ser 1 a 4, preferiblemente 1 a 2, y los sustituyentes
pueden ser iguales o diferentes, y pueden estar presentes en
cualquier posición posible del anillo. Cuando el "grupo de anillo
de 5 a 6 miembros" del "grupo de anillo de 5 a 6 miembros que
puede estar sustituido" representado por R^{1} tiene dos o más
sustituyentes, dos de los sustituyentes pueden estar unidos entre
sí para formar, por ejemplo, un grupo seleccionado del grupo que
consiste en alquileno inferior (C_{1-6}) (por
ejemplo, trimetileno, tetrametileno, etc.); alquilenoxi inferior
(C_{1-6}) (por ejemplo,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-C(CH_{3})(CH_{3})-CH_{2}-CH_{2}-,
etc.); alquilentio inferior (C_{1-6}) (por
ejemplo, -CH_{2}-S-CH_{2}-,
-S-CH_{2}-CH_{2}-,
-S-CH_{2}-CH_{2}-
CH_{2}-, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -S-C(CH_{3})(CH_{3})-CH_{2}-CH_{2}-, etc.); alquilendioxi inferior (C_{1-6}) (por ejemplo, -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-, etc.); alquilenditio inferior (C_{1-6}) (por ejemplo, -S-CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-S-, etc.); oxi-alquilenamino inferior (C_{1-6}) (por ejemplo, -O-CH_{2}-NH-, -O-CH_{2}-CH_{2}-NH-, etc.); oxi-alquilentio inferior (C_{1-6}) (por ejemplo, -O-CH_{2}-S-, -O-CH_{2}-CH_{2}-S-, etc.); alquilenamino inferior (C_{1-6}) (por ejemplo, -NH-CH_{2}-CH_{2}-, -NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, etc.); alquilendiamino inferior (C_{1-6}) (por ejemplo, -NH-CH_{2}-NH-, -NH-CH_{2}-CH_{2}-NH-, etc.); tia-alquilenamino inferior (C_{1-6}) (por ejemplo, -S-CH_{2}-NH-, -S-CH_{2}-CH_{2}-NH-, etc.); alquenileno inferior (C_{2-6}) (por ejemplo, -CH_{2}-CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-CH=CH-, -CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-, etc.); alcadienileno inferior (C_{4-6}) (por ejemplo, -CH=CH-CH=CH-, etc.); y similares.
CH_{2}-, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -S-C(CH_{3})(CH_{3})-CH_{2}-CH_{2}-, etc.); alquilendioxi inferior (C_{1-6}) (por ejemplo, -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-, etc.); alquilenditio inferior (C_{1-6}) (por ejemplo, -S-CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-S-, etc.); oxi-alquilenamino inferior (C_{1-6}) (por ejemplo, -O-CH_{2}-NH-, -O-CH_{2}-CH_{2}-NH-, etc.); oxi-alquilentio inferior (C_{1-6}) (por ejemplo, -O-CH_{2}-S-, -O-CH_{2}-CH_{2}-S-, etc.); alquilenamino inferior (C_{1-6}) (por ejemplo, -NH-CH_{2}-CH_{2}-, -NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, etc.); alquilendiamino inferior (C_{1-6}) (por ejemplo, -NH-CH_{2}-NH-, -NH-CH_{2}-CH_{2}-NH-, etc.); tia-alquilenamino inferior (C_{1-6}) (por ejemplo, -S-CH_{2}-NH-, -S-CH_{2}-CH_{2}-NH-, etc.); alquenileno inferior (C_{2-6}) (por ejemplo, -CH_{2}-CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-CH=CH-, -CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-, etc.); alcadienileno inferior (C_{4-6}) (por ejemplo, -CH=CH-CH=CH-, etc.); y similares.
Además, el grupo bivalente formado mediante la
unión de dos sustituyentes de R^{1} entre sí puede contener 1 a 3
sustituyentes similares a los del "anillo de 5 a 6 miembros"
del "anillo de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido"
representado por R^{1} (por ejemplo, halógeno, nitro, ciano,
alquilo que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar
sustituido, hidroxi que puede estar sustituido, tiol que puede estar
sustituido (en el que el átomo de azufre puede estar oxidado, o
puede formar sulfinilo que puede estar sustituido o sulfonilo que
puede estar sustituido), amino que puede estar sustituido, acilo que
puede estar sustituido, carboxilo que puede estar esterificado o
amidado, un grupo aromático que puede estar sustituido, y
similares).
En particular, los sustituyentes del "grupo de
anillo de 5 a 6 miembros" del "grupo de anillo de 5 a 6
miembros que puede estar sustituido" representado por R^{1}
son alquilo inferior (C_{1-4}) que puede estar
halogenado, o alcoxilado inferior (C_{1-4}) (por
ejemplo, metilo, etilo t-butilo, trifluorometilo,
metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, butoximetilo,
metoxietilo, etoxiletilo, propoxietilo, butoxietilo, etc.); alcoxi
inferior (C_{1-4}) que puede estar halogenado o
alcoxilado inferior (C_{1-4}) (por ejemplo,
metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi,
trifluorometoxi, metoximetoxi, etoximetoxi, propoximetoxi,
butoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, propoxietoxi, butoxietoxi,
metoxipropoxi, etoxipropoxi, propoxipropoxi, butoxipropoxi, etc.);
halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, etc.); nitro; ciano; amino que
puede estar sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados del grupo que
consiste en alquilo inferior (C_{1-4}), formilo y
alcanoilo inferior (C_{2-4}) (por ejemplo, amino,
metilamino, dimetilamino, formilamino, acetilamino, etc.); amino
cíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo,
1-pirrolidinilo, 1-piperazinilo,
1-piperidinilo, 4-morfolino, y
4-tiomorfolino, 1-imidazolilo,
4-tetrahidropiranilo, etc.); y similares.
Los ejemplos del "grupo de cadena bivalente
cuyo resto lineal está constituido por 1 a 4 carbonos"
representado por X^{1} y X^{2} incluyen
-(CH_{2})_{a'}- [en el que a' es un número entero de 1 a
4, preferiblemente 1 ó 2];
-(CH_{2})_{b'}-X^{3}- [en el que b' es
un número entero de 0 a 3, preferiblemente 0 ó 1, X^{3} es un
grupo imino que puede estar sustituido (por ejemplo, un grupo imino
que puede estar sustituido con alquilo inferior
(C_{1-6}), cicloalquilo inferior
(C_{3-7}), formilo, alcanoilo inferior
(C_{2-7}), alcoxi inferior
(C_{1-6})-carbonilo, etc.),
carbonilo, átomo de oxígeno, átomo de azufre que puede estar oxidado
(por ejemplo, -S(O)_{m}- (en el que m es un número
entero de 0 a 2), etc.); -CH=CH-; -C\equivC-;
-CO-NH-; -SO_{2}-NH-; y
similares. Estos grupos pueden estar unidos al anillo A o al anillo
B tanto en el lado izquierdo como en el lado derecho de los mismos,
pero X^{1} está unido preferiblemente al anillo A en el lado
derecho del mismo, y X^{2} está unido preferiblemente al anillo B
en el lado izquierdo del mismo.
X^{1} es preferiblemente un enlace,
-(CH_{2})_{b'}-O- (en el que b' es un
número entero 0, 1 ó 2, preferiblemente 0 ó 1), -C\equivC-, etc.,
y más preferiblemente un enlace.
X^{2} es preferiblemente
-(CH_{2})_{a'}- (en el que a' es un número entero 1 ó 2),
-(CH_{2})_{b'}-X^{3} (en el que b' es
un número entero 0 ó 1, y X^{3} es un grupo imino que puede estar
sustituido, carbonilo, átomo de oxígeno o átomo de azufre que puede
estar oxidado), -CH=CH-, -CO-NH-,
-SO_{2}-NH-, etc., y más preferiblemente
-CO-NH-.
El grupo bivalente representado por X^{1} y
X^{2} puede estar sustituido en cualquier posición
(preferiblemente en un átomo de carbono del mismo) y el
sustituyente no se limita a uno específico, en la medida que se
pueda unir a una cadena bivalente que constituye una parte de la
cadena lineal. Los ejemplos del mismo incluyen alquilo inferior
(C_{1-6}) (p. ej., metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
hexilo, etc.), cicloalquilo inferior (C_{3-7}) (p.
ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, etc.), formilo, alcanoilo inferior
(C_{2-7}) (p. ej., acetilo, propionilo, butirilo,
etc.), un grupo fosfono que puede estar esterificado, un grupo
carboxílico que puede estar esterificado, hidroxi, oxo, y
similares, preferiblemente un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 6
átomos de carbono (más preferiblemente, alquilo
C_{1-3}), hidroxi, oxo, etc.
Los ejemplos del grupo fosfono que puede estar
esterificado incluyen un grupo representado por la fórmula
-P(O)(OR^{7})(OR^{8}) (en la que R^{7} y R^{8} son
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o
cicloalquilo C_{3-7}, o R^{7} y R^{8} pueden
estar unidos entre sí para formar un anillo de 5 a 7 miembros).
Los ejemplos del alquilo
C_{1-6} representado por R^{7} y R^{8} en la
fórmula anterior incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
hexilo, y similares. Los ejemplos del cicloalquilo
C_{3-7} incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares.
Preferiblemente, R^{7} y R^{8} son un grupo alquilo inferior
lineal que tiene 1 a 6, más preferiblemente 1 a 3 átomos de
carbono. R^{7} y R^{8} pueden ser iguales o diferentes, pero
preferiblemente son iguales. Cuando R^{7} y R^{8} están unidos
entre sí para formar un anillo de 5 a 7 miembros, R^{7} y R^{8}
están unidos entre sí para formar una cadena lateral de alquileno
C_{2-4} lineal representada por
-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-, o
-(CH_{2})_{4}-. La cadena lateral puede estar sustituida,
y los ejemplos del sustituyente incluyen hidroxi, halógeno, y
similares.
Los ejemplos del grupo carboxilo esterificado
del grupo carboxilo que puede estar esterificado incluyen carboxilo
unido a alquilo C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-7}, p. ej., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo,
isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo,
hexiloxicarbonilo, etc.
En la fórmula anterior [I], los ejemplos del
"grupo de anillo de 5 a 6 miembros" del "grupo de anillo de 5
a 6 miembros que puede estar sustituido" representado por A
incluyen un hidrocarburo alicíclico saturado o insaturado de 5 a 6
miembros tal como cicloalcano C_{5-6} (por
ejemplo, ciclopentano, ciclohexano, etc.), cicloalquenos
C_{5-6} (por ejemplo,
1-ciclopenteno, 2-ciclopenteno,
3-ciclopenteno, 2-ciclohexeno,
3-ciclohexeno, etc.), cicloalcadienos
C_{5-6} (por ejemplo,
2,4-ciclopentadieno,
2,4-ciclohexadieno,
2,5-ciclohexadieno, etc.), y similares;
hidrocarburo aromático de 6 miembros tal como benceno, etc.; anillo
heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que contiene al menos
uno, preferiblemente 1 a 4, más preferiblemente 1 a 2 heteroátomos
de 1 a 3 tipos (preferiblemente 1 a 2 tipos) seleccionados de
oxígeno, azufre y nitrógeno; anillo heterocíclico no aromático
saturado o insaturado (anillos heterocíclicos alifáticos); y
similares.
Los ejemplos del "anillo heterocíclico
aromático" incluyen un anillo heterocíclico monocíclico aromático
de 5 a 6 miembros (por ejemplo, furano, tiofeno, pirrol, oxazol,
isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, pirazol,
1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol,
1,3,4-oxadiazol, furazano,
1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol,
1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol,
1,2,4-triazol, tetrazol, piridina, piridazina,
pirimidina, pirazina, triazina, etc.), y similares. Los ejemplos
del "anillo heterocíclico no aromático" incluyen un anillo
heterocíclico no aromático (alifático) saturado e insaturado de 5 a
6 miembros tal como pirrolidina, tetrahidrofurano, tiolano,
piperidina, tetrahidropirano, morfolina, tiomorfolina, piperazina,
pirano, oxepina, tiepina, azepina, etc., un anillo heterocíclico no
aromático de 5 a 6 miembros en el cual la totalidad o parte de sus
enlaces dobles en dichos anillos heterocíclicos monocíclicos
aromáticos están saturados, y similares.
El "grupo de anillo de 5 a 6 miembros" del
"grupo de anillo de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido"
representado por A es preferiblemente un grupo de anillo aromático
de 5 a 6 miembros, y más preferiblemente un grupo de anillo de 6
miembros seleccionado de benceno, furano, tiofeno, pirrol, piridina,
etc., y lo más preferiblemente benceno.
Los ejemplos del sustituyente del "grupo de
anillo de 5 a 6 miembros" del "grupo de anillo de 5 a 6
miembros que puede estar sustituido" representado por A incluyen
el mismo "sustituyente" que el del "grupo de anillo de 5 a 6
miembros" del "grupo de anillo de 5 a 6 miembros que puede
estar sustituido" representado por R^{1}. El número de
sustituyentes de A es 1 a 4, preferiblemente 1 a 2, y los
sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y pueden estar
presentes en cualquier posición posible del anillo. Tales posiciones
incluyen las representadas por E_{1}, E_{2} u otras, con tal de
que la sustitución sea posible.
Los ejemplos del alquilo inferior del "alquilo
inferior que puede estar sustituido" representado por el R^{3}
anterior incluyen alquilo C_{1-6} tal como metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
isopentilo, neopentilo, hexilo, etc.
Los ejemplos del alcoxi inferior del "grupo
alcoxi inferior que puede estar sustituido" representado por el
R^{3} anterior incluyen alcoxi C_{1-6} tal como
metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, etc.
Los ejemplos del sustituyente del "alquilo
inferior que puede estar sustituido", y el "alcoxi inferior que
puede estar sustituido" incluyen halógeno (por ejemplo, flúor,
cloro, bromo, yodo, etc.), hidroxi, amino, mono-(alquilo
inferior)-amino, di-(alquilo
inferior)-amino, alcanoilo inferior, etc.
Los ejemplos del grupo alquilo inferior de dicho
grupo mono-(alquilo inferior)-amino y di-(alquilo
inferior)-amino son similares a los del grupo
alquilo inferior del "alquilo inferior que puede estar
sustituido" representado por el R^{3} anterior.
Los ejemplos del alcanoilo inferior son
alcanoilo C_{2-6} tal como acetilo, propionilo
butirilo, isobutirilo, etc.
Los ejemplos del "halógeno" representado
por el R^{3} anterior son flúor, cloro, bromo, yodo, etc.
R^{3} es preferiblemente un alquilo
C_{1-6} inferior que puede estar sustituido o
halógeno, y más preferiblemente metilo que puede estar sustituido o
halógeno.
\newpage
En la fórmula [I] anterior, el "grupo de
anillo de 8 a 10 miembros" del "grupo de anillo de 8 a 10
miembros que puede estar sustituido" representado por B incluye,
por ejemplo, un anillo de 8 a 10 miembros de la siguiente fórmula
que puede tener sustituyente(s) en cualquier posición del
anillo, con tal de que la sustitución sea posible:
en la que Y' es un grupo bivalente
y los otros símbolos son como se definieron
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula anterior, el grupo bivalente
representado por Y' es un grupo bivalente de forma que el anillo B
forma un anillo de 8 a 10 miembros que puede estar sustituido, y un
ejemplo del mismo incluye:
(1)
-Alk_{a1}-O-Alk_{a2}- (en el que
Alk_{a1} y Alk_{a2} son un enlace o un grupo hidrocarburo de
cadena lineal divalente de 1 a 5 carbonos, respectivamente, y el
número total de carbonos de Alk_{a1} y Alk_{a2} es 5 o
menos);
(2)
-Alk_{b1}-S(O)_{m}-Alk_{b2}-
(en el que m es un número entero de 0 a 2, Alk_{b1} y Alk_{b2}
son, respectivamente, un enlace o un grupo hidrocarburo de cadena
lineal bivalente de 1 a 5 carbonos, y el número total de carbonos de
Alk_{b1} y Alk_{b2} es 5 o menos);
(3) -Alk_{d1}- (en el que Alk_{d1} es un
grupo hidrocarburo de cadena lineal bivalente de 4 a 6
carbonos);
(4)
-Alk_{e1}-NH-Alk_{e2}-
(en el que Alk_{e1} y Alk_{e2} son,
respectivamente, un enlace o un grupo hidrocarburo de cadena lineal
bivalente de 1 a 5 carbonos, y el número total de carbonos de
Alk_{e1} y Alk_{e2} es 5 o menos),
-Alk_{e6}-N=CH-Alk_{e7}-,
-Alk_{e7}-CH=N-Alk_{e6}-, o
-Alk_{e6}-N=N-Alk_{e7}- (en los
que Alk_{e6} y Alk_{e7} son un enlace o un grupo hidrocarburo
de cadena lineal bivalente de 1 a 4 carbonos, respectivamente, y el
número total de carbonos de Alk_{e6} y Alk_{e7} es 4 o menos); y
similares.
Los ejemplos del grupo hidrocarburo de cadena
lineal bivalente incluyen -CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-,
-(CH_{2})_{5}-, -(CH_{2})_{6}-, -CH=, -CH=CH-, -CH=CH-CH_{2}-, -CH_{2}CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, =CH-CH=CH-, -CH_{2}-CH=
CH-CH_{2}-, -CH=CH-(CH_{2})_{2}-, -CH=CH-(CH_{2})_{3}-, -CH=CH-(CH_{2})_{4}-, etc.
-(CH_{2})_{5}-, -(CH_{2})_{6}-, -CH=, -CH=CH-, -CH=CH-CH_{2}-, -CH_{2}CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, =CH-CH=CH-, -CH_{2}-CH=
CH-CH_{2}-, -CH=CH-(CH_{2})_{2}-, -CH=CH-(CH_{2})_{3}-, -CH=CH-(CH_{2})_{4}-, etc.
Mas específicamente, los ejemplos de Y' son un
grupo bivalente tal como -O- (CH_{2})_{3}-,
-O-(CH_{2})_{4}-, -O-(CH_{2})_{5}-,
-CH_{2}-O-(CH_{2})_{2}-,
-O-CH=CH-CH_{2}-,
-S(O)_{m}-(CH_{2})_{3}- (en el que m es
un número entero de 0 a 2),
-S(O)_{m}-(CH_{2})_{4}- (en el que m es
un número entero de 0 a 2),
-S(O)_{m}-(CH_{2})_{5}- (en el que m es
un número entero de 0 a 2),
-CH_{2}-S(O)_{m}-(CH_{2})_{2}-
(en el que m es un número entero de 0 a 2),
-S(O)_{m}-CH=CH-CH_{2}-
(en el que m es un número entero de 0 a 2),
-(CH_{2})_{4}-,
-(CH_{2})_{5}-, -(CH_{2})_{6}-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-(CH_{2})_{2}-, -NH-(CH_{2})_{3}-, -NH-(CH_{2})_{4}-, -NH-(CH_{2})_{5}-, -CH_{2}-NH-
(CH_{2})_{2}-, -NH-CH=CH-CH_{2}-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-(CH_{2})_{2}-, -CH=N-CH=CH-, -N=N-(CH_{2})_{2}-, -N=N-CH=CH-, -CH=N- N=CH- (expresados a partir de una posición de partida en el anillo A, respectivamente). Preferiblemente, el anillo B es un anillo de 8 miembros.
-(CH_{2})_{5}-, -(CH_{2})_{6}-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-(CH_{2})_{2}-, -NH-(CH_{2})_{3}-, -NH-(CH_{2})_{4}-, -NH-(CH_{2})_{5}-, -CH_{2}-NH-
(CH_{2})_{2}-, -NH-CH=CH-CH_{2}-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-(CH_{2})_{2}-, -CH=N-CH=CH-, -N=N-(CH_{2})_{2}-, -N=N-CH=CH-, -CH=N- N=CH- (expresados a partir de una posición de partida en el anillo A, respectivamente). Preferiblemente, el anillo B es un anillo de 8 miembros.
Además, dicho grupo bivalente puede tener
sustituyente(s), y los sustituyentes pueden ser similares a
los del "grupo de anillo de 5 a 6 miembros" del "grupo de
anillo de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido"
representado por R^{1}, y los ejemplos preferidos de el/los
sustituyente(s) incluyen alquilo inferior
(C_{1-3}) (por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
etc.), fenilo, oxo, hidroxi, etc. El grupo bivalente puede tener 1 a
6, preferiblemente 1 a 2, sustituyentes iguales o diferentes. La
sustitución puede ser en cualquier posición del grupo bivalente, con
tal de que la sustitución sea posible.
El "sustituyente" del "anillo de 8 a 10
miembros" del "anillo de 8 a 10 miembros que puede estar
sustituido" representado por B puede ser similar a los del
"grupo de anillo de 5 a 6 miembros" del "grupo de anillo de
5 a 6 miembros que puede estar sustituido" representado por
R^{1}, y oxo. Los ejemplos preferidos del grupo bivalente
representado por Y incluyen un grupo bivalente tal como
-O-(CH_{2})_{3}-, -O-(CH_{2})_{4}-,
-O-(CH_{2})_{5}-,
-S(O)_{m}-(CH_{2})_{3}- (en el que m es
un número entero de 0 a 2),
-S(O)_{m}-(CH_{2})_{4}- (en el que m es
un número entero de 0 a 2),
-S(O)_{m}-(CH_{2})_{5}- (en el que m es
un número entero de 0 a 2), -(CH_{2})_{4}-,
-(CH_{2})_{5}-, -(CH_{2})_{6}-, y un grupo
bivalente que tiene un grupo -N(R^{0})- en la cadena
principal [en el que R^{0} es hidrógeno o un sustituyente] tal
como -NH-(CH_{2})_{3}-, -NH-(CH_{2})_{4}- y
-NH-(CH_{2})_{5}-,
etc., lo más preferiblemente un grupo bivalente que tiene grupos -N(R^{0})- en la cadena principal [en los que R^{0} es hidrógeno o un sustituyente].
etc., lo más preferiblemente un grupo bivalente que tiene grupos -N(R^{0})- en la cadena principal [en los que R^{0} es hidrógeno o un sustituyente].
Los ejemplos preferidos de R^{0} son un átomo
de hidrógeno; grupo hidrocarburo que puede estar sustituido; grupo
heterocíclico que puede estar sustituido; grupo hidroxi que puede
estar sustituido; grupo tiol que puede estar sustituido (el átomo
de azufre puede estar oxidado, o puede formar un grupo sulfinilo que
puede estar sustituido, o un grupo sulfonilo que puede estar
sustituido; grupo amino que puede estar sustituido; grupo carboxilo
que puede estar esterificado o amidado; grupo acilo que puede estar
sustituido; y similares. R^{0} es más preferiblemente un átomo de
hidrógeno, grupo hidrocarburo que puede estar sustituido, grupo de
anillo heterocíclico que puede estar sustituido, grupo acilo que
puede estar sustituido, y similares.
Las realizaciones preferidas de R^{0} son un
átomo de hidrógeno, grupo hidrocarburo que puede estar sustituido,
grupo acilo que puede estar sustituido, y similares. Como grupo
hidrocarburo que puede estar sustituido, se prefiere más un alquilo
C_{1-6} que puede estar halogenado o hidroxilado,
y alquenilo C_{2-6} que puede estar halogenado o
hidroxilado. Como grupo acilo que puede estar sustituido, se
prefiere más un alquil
C_{1-6}-sulfonilo que puede estar
halogenado o hidroxilado, formilo, alcanoilo
C_{2-5} que puede estar halogenado o hidroxilado,
etc. R^{0} es aún más preferiblemente alquilo
C_{1-4} que puede estar halogenado o hidroxilado,
formilo, alcanoilo C_{2-5} que puede estar
halogenado o hidroxilado, y similares, en particular, los más
preferidos son propilo, isobutilo, isobutenilo o
3-hidroxi-2-metilpropilo.
Otras realizaciones preferidas de R^{0}
incluyen el grupo de fórmula
-(CH_{2})_{s}-R^{x} [en la que S es un
número entero 0 ó 1, R^{x} es un grupo aromático monocíclico de 5
a 6 miembros que puede estar sustituido (por ejemplo, sustituido
con el mismo sustituyente que se ejemplificó con respecto al grupo
aromático monocíclico de 5 a 6 miembros del anillo A;
preferiblemente fenilo, piridilo, piperazolilo, tiazolilo, oxazolilo
y tetrazolilo que pueden estar sustituidos con halógeno, alquilo
C_{1-4} que puede estar halogenado o hidroxilado,
alcoxi C_{1-4} que puede estar halogenado o
hidroxilado, etc., respectivamente)], y similares.
Los ejemplos del "grupo hidrocarburo" de
dicho "grupo hidrocarburo que puede estar sustituido"
incluyen:
(1) alquilo (por ejemplo, alquilo
C_{1-10} tal como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc., preferiblemente
alquilo inferior (C_{1-6}), más preferiblemente
alquilo inferior (C_{1-4}), y similares);
(2) cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo
C_{3-7} tal como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.);
(3) alquenilo (por ejemplo, alquenilo de 2 a 10
carbonos tal como alilo, crotilo, 2-pentenilo,
3-hexenilo, etc., preferiblemente alquenilo inferior
(C_{2-6}), y similares);
(4) cicloalquenilo (por ejemplo, cicloalquenilo
de 3 a 7 carbonos tal como 2-ciclopentenilo,
2-ciclohexenilo,
2-ciclopentenilmetilo,
2-ciclohexenilmetilo, etc.);
(5) alquinilo (por ejemplo, alquinilo de 2 a 10
carbonos tal como etinilo, 1-propinilo,
2-propinilo, 1-butinilo,
2-pentinilo, 3-hexinilo, etc.,
preferiblemente alquinilo inferior (C_{2-6}), y
similares);
(6) aralquilo (por ejemplo, fenil alquilo
C_{1-4} (por ejemplo, bencilo, fenetilo,
etc.);
(7) arilo (por ejemplo, fenilo, naftilo,
etc.);
(8) cicloalquil-alquilo (por
ejemplo, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-4} tal como ciclopropilmetilo,
ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo,
cicloheptilmetilo, etc.); y similares. Los ejemplos de los
sustituyentes del anteriormente descrito (1) alquilo, (2)
cicloalquilo, (3) alquenilo, (4) cicloalquenilo, (5) alquinilo, (6)
aralquilo, (7) arilo y (8) cicloalquil-alquilo
incluyen halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.);
nitro; ciano; hidroxi; tiol que puede estar sustituido (por ejemplo,
tiol, alquil C_{1-4}-tio, etc.);
amino que puede estar sustituido (por ejemplo, amino,
mono-alquil
C_{1-4}-amino,
di-alquil
C_{1-4}-amino, amino cíclico de 5
a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina,
morfolina, tiomorfolina, pirrol, e imidazol, etc.); carboxilo que
puede estar esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, carbamoilo,
mono-alquil
C_{1-4}-carbamoilo,
di-alquil
C_{1-4}-carbamoilo, etc.);
alquilo C_{1-4} que puede estar halogenado (por
ejemplo, trifluorometilo, metilo, etilo, etc.); alcoxi
C_{1-4} que puede estar halogenado (por ejemplo,
metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi,
etc.); alquilen C_{1-4}-dioxi (por
ejemplo, -O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
etc.); sulfonamida que puede estar sustituida [por ejemplo, un
grupo formado uniendo un amino que puede estar sustituido (por
ejemplo, amino, mono-alquil
C_{1-4}-amino,
di-alquil
C_{1-4}-amino, amino cíclico de 5
a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina,
morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.) a -SO_{2}-, y
similares]; formilo; alcanoilo C_{2-4} (por
ejemplo, acetilo, propionilo, etc.); alquil
C_{1-4}-sulfonilo (por ejemplo,
metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.); grupo heterocíclico que
puede estar sustituido; y similares, y el número de los
sustituyentes es preferiblemente 1 a 3.
Los ejemplos del "grupo heterocíclico" del
"grupo heterocíclico que puede estar sustituido" y del grupo
heterocíclico que puede estar sustituido representado por R^{0}
incluyen un grupo formado sustrayendo un átomo de hidrógeno de un
anillo heterocíclico aromático o de un anillo heterocíclico no
aromático.
El anillo heterocíclico aromático incluye, por
ejemplo, un anillo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que
contiene 1 a 4 heteroátomos de uno o dos tipos seleccionados del
grupo que consiste en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno tal
como furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, oxazol,
isotiazol, isoxazol, tetrazol, piridina, pirazina, pirimidina,
piridazina, triazol, oxadiazol, tiadiazol, etc.; y el anillo
heterocíclico no aromático incluye, por ejemplo, un anillo
heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4
heteroátomos de uno a dos tipos seleccionados del grupo que consiste
en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno, tal como
tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dioxolano, ditiolano,
oxatiolano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, imidazolina,
pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperazina, oxazina,
oxadiazina, tiazina, tiadiazina, morfolina, tiomorfolina, pirano,
tetrahidropirano, etc.; un anillo heterocíclico no aromático en el
cual la totalidad o parte de sus enlaces están saturados; y
similares (preferiblemente, un anillo heterocíclico aromático tal
como pirazol, tiazol, oxazol, tetrazol, etc.).
Los ejemplos del "hidroxi que puede estar
sustituido", "tiol que puede estar sustituido", "amino que
puede estar sustituido", "carboxilo que puede estar
esterificado" y "grupo acilo que puede estar sustituido"
representados por R^{0} incluyen los mismos "hidroxi que puede
estar sustituido", "tiol que puede estar sustituido",
"amino que puede estar sustituido", "carboxilo que puede
estar esterificado" y "acilo que puede estar sustituido"
como sustituyentes del "grupo de anillo de 5 a 6 miembros" del
"grupo de anillo de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido"
representado por R^{1}. Los ejemplos del "carboxilo que puede
estar amidado" incluyen un grupo formado uniendo el "grupo
amino que puede estar sustituido" y similares a un grupo
carbonilo, y preferiblemente carbamoilo,
mono-alquil
C_{1-6}-carbamoilo,
di-alquil
C_{1-6}-carbamoilo, etc.
El imino que puede estar sustituido con formilo,
alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido,
alquenilo C_{2-6} que puede estar sustituido,
arilo que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico que puede
estar sustituido, arilmetilo que puede estar sustituido o un grupo
metilo heterocíclico que puede estar sustituido representados por
Y^{a} son los mismos grupos correspondientes a los ejemplificados
con respecto al (R^{0})- de Y. Entre ellos, se prefieren aquellos
en los que R^{0} es 1) alquilo C_{1-6}, 2)
alquenilo C_{2-6}, 3) arilo
C_{6-10}, 4) aril
C_{6-10}-metilo, 5) grupo
heterocíclico y 6) grupo metilo heterocíclico (los anteriores 1) y
2) pueden estar sustituidos con halógeno o hidroxi, y los anteriores
3), 4), 5) y 6) pueden estar sustituidos con halógeno, alquilo
C_{1-6} que puede estar sustituido con halógeno o
hidroxi o alcoxi C_{1-6} que puede estar
sustituido con halógeno o hidroxi).
El número de sustituyentes del anillo B puede
ser 1 a 7, preferiblemente 1 a 2, y los sustituyentes pueden ser
iguales o diferentes, y pueden estar presentes en cualquier posición
posible del anillo (lo que incluye E_{3} y E_{4}), pero
preferiblemente la posición E_{3} del anillo está sin
sustituir.
En la fórmula [I] anterior, preferiblemente,
E_{3} y E_{4} son átomos de carbono que pueden estar sustituidos
(preferiblemente átomos de carbono sin sustituir), respectivamente,
y b es un enlace doble.
En la fórmula [I] anterior, los ejemplos del
"grupo cíclico bivalente" representados por Z^{1} incluyen
el mismo grupo que los del "grupo de anillo de 5 a 6 miembros"
del "grupo de anillo de 5 a 6 miembros que puede estar
sustituido" representado por R^{1}, o un grupo formado
sustrayendo dos átomos de hidrógeno de un anillo fusionado
heterocíclico aromático tal como benzofurano, indol, benzotiofeno,
benzoxazol, benzotiazol, indazol, bencimidazol, quinolina,
isoquinolina, quinoxalina, ftalazina, quinazolina, cinolina,
imidazopiridina, etc. Entre ellos, se prefiere el grupo cíclico
bivalente formado sustrayendo dos átomos de hidrógeno de benceno,
furano, tiofeno, piridina, piridazina, pirimidina, benzimidazol,
ciclopentano, ciclohexano, pirrolidina, piperidina, piperazina,
morfolina, tiomorfolina, tetrahidropirano, etc.
El "grupo cíclico bivalente" representado
por Z^{1} puede tener el mismo sustituyente que el del "anillo
de 5 a 6 miembros" del "anillo de 5 a 6 miembros que puede
estar sustituido" representado por R^{1}. Entre ellos, los
ejemplos preferidos del sustituyente incluyen halógeno (por ejemplo,
flúor, cloro, bromo, etc.), alquilo C_{1-4} que
puede estar halogenado (por ejemplo, metilo, etilo, trifluorometilo,
trifluoroetilo, etc.), alcoxi C_{1-4} que puede
estar halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi,
trifluorometoxi, trifluoroetoxi, etc.), y similares. El grupo
cíclico bivalente representado por Z^{1} preferiblemente no tiene
ningún sustituyente distinto de X^{2} y Z^{2}, y cuando Z^{1}
es un grupo de anillo de 6 miembros bivalente, (preferiblemente
fenileno), Z^{2} está localizado preferiblemente en la posición
para respecto de X^{2}. Además, Z^{1} es preferiblemente
fenileno que puede estar sustituido con 1) halógeno, 2) alquilo
C_{1-4} que puede estar sustituido con halógeno o
3) alcoxi C_{1-4} que puede estar sustituido con
halógeno, en particular, fenileno que puede estar sustituido con
metilo o trifluorometilo.
En la fórmula [I] anterior, el grupo bivalente
representado por Z^{2} puede estar representado por la fórmula
-Z^{2a}-W^{1}-Z^{2b}- (en la
que Z^{2a} y X^{2b} son, respectivamente, O,
S(O)_{m} (en la que m es un número entero 0, 1 ó
2), un grupo imino que puede estar sustituido (-N(R^{a})-),
o un enlace, y W^{1} es alquileno que puede estar sustituido, un
grupo alquileno que puede estar sustituido, o un enlace). Cuando
Z^{1} es un anillo de benceno, Z^{2} puede estar presente en
cualquier posición del anillo de benceno, pero preferiblemente en la
posición para.
Los ejemplos del sustituyente R^{a} del grupo
imino que puede estar sustituido representados por Z^{2a} o
Z^{2b} incluyen átomos de hidrógeno; alquilo inferior
(C_{1-6}) (por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
hexilo, etc.); hidroxi alquilo C_{1-6} (por
ejemplo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, etc.); alquilo
C_{1-6} halogenado (por ejemplo, trifluorometilo,
trifluoroetilo, etc.); ciano alquilo C_{1-6} (por
ejemplo, cianoetilo, cianopropilo, etc.); carboxil alquilo
C_{1-6} que puede estar esterificado o amidado;
formilo; alcanoilo inferior (C_{2-5}) (por
ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, etc.); alquil inferior
(C_{1-5})-sulfonilo (por ejemplo,
metilsulfonilo, etilsulfonilo, etc.); y similares.
Los ejemplos de alquileno del "alquileno que
puede estar sustituido" representado por W^{1} incluyen una
cadena de alquileno de la fórmula -(CH_{2})_{k1}- (en la
que k1 es un número entero de 1 a 4), y similares.
\newpage
Los ejemplos de alquileno del "alquenileno que
puede estar sustituido" representado por W^{1} incluyen el
alquileno de la fórmula
-(CH_{2})_{k2}-(CH=CH)-(CH_{2})_{k3}- (en la
que k2 y k3 son iguales o diferentes, y cada uno es un entero 0, 1 ó
2, pero la suma de k2 y k3 es 2 o menos).
El alquileno y alquenileno representados por
W^{1} pueden tener sustituyente(s) en cualquier posición
posible (preferiblemente en los átomos de carbono), y el
sustituyente puede estar en cualquier grupo con tal de que el grupo
pueda unir la cadena de alquileno o alquenileno que constituye el
resto de cadena lineal, y los ejemplos adecuados de los mismos
incluyen alquilo inferior (C_{1-6}) (por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
isopentilo, neopentilo, hexilo, etc.); cicloalquilo inferior
(C_{3-7}) (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.); formilo; alcanoilo
inferior (C_{2-7}) (por ejemplo, acetilo,
propionilo, butirilo, etc.); fosfono que puede estar esterificado;
carboxilo que puede estar esterificado o amidado; hidroxi; oxo;
hidroxiimino; alcoxiimino inferior (C_{1-6}) que
puede estar sustituido; y similares. Preferiblemente, es alquilo
inferior de 1 a 6 carbonos (preferiblemente, alquilo
C_{1-3}), hidroxi, oxo, hidroxiimino, alcoxiimino
inferior (C_{1-6}) que puede estar sustituido con
un grupo polar tal como hidroxi, ciano, carboxilo que puede estar
esterificado o amidado (por ejemplo, grupos carboxilo, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, carbamoilo,
mono-alquil
C_{1-4}-carbamoilo,
di-alquil
C_{1-4}-carbamoilo, etc.), y
similares.
El fosfono que puede estar esterificado es, por
ejemplo, un grupo de la fórmula P(O)(OR^{9})(OR^{10}) [en
la que R^{9} y R^{10} son respectivamente hidrógeno, alquilo de
1 a 6 carbonos, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, y R^{9} y
R^{10} se pueden unir entre sí para formar un anillo de 5 a 7
miembros].
En la fórmula anterior, el alquilo de 1 a 6
carbonos representado por R^{9} o R^{10} puede ser metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
isopentilo, neopentilo, hexilo, etc., y los ejemplos adecuados del
cicloalquilo de 3 a 7 carbonos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc. R^{9} y R^{10}
son preferiblemente un alquilo inferior de cadena lineal de 1 a 6
carbonos, más preferiblemente alquilo inferior de 1 a 3 carbonos.
R^{9} y R^{10} pueden ser iguales o diferentes, pero
preferiblemente son iguales. Cuando R^{9} y R^{10} forman un
anillo de 5 a 7 miembros uniéndose entre sí, R^{9} y R^{10}
forman un grupo alquileno C_{2-4} de cadena lineal
de fórmula -(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-, o
-(CH_{2})_{4}-. La cadena puede tener
sustituyente(s) adecuado(s), y los ejemplos adecuados
del sustituyente incluyen hidroxi, halógeno, etc.
Los ejemplos del éster de carboxilo que puede
estar esterificado son los que se forman uniendo carboxilo a
alquilo de 1 a 6 carbonos o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, tales
como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo,
sec-butoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo,
hexiloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo,
etc.
Los ejemplos de la amida de carboxilo que pueden
estar amidados incluyen los que se forman uniendo carboxilo a
alquilamino de 1 a 6 carbonos, cicloalquilamino de 3 a 7 carbonos o
amina cíclica de 5 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidina,
piperidina, morfolina, etc.) tales como grupos carbamoilo, mono
alquil C_{1-6}-carbamoilo, di
alquil C_{1-6}-carbamoilo,
ciclopentilaminocarbamoilo, ciclohexilaminocarbamoilo,
pirrolidinocarbonilo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo,
tiomorfolinocarbonilo, etc.
En una realización preferida de Z^{2}, uno de
Z^{2a} y Z^{2b} es O, S(O)_{m} (m es un número
entero 0, 1 ó 2), o -N(R^{a})- (en el que R^{a} es
hidrógeno o alquilo inferior C_{1-4} que puede
estar sustituido), el otro es un enlace, y W es
-(CH_{2})_{p} - (en el que p es un número entero de 1 a
3), o Z^{2} es un grupo bivalente de la fórmula -CH(OH)-.
Más preferiblemente, Z^{2} es un grupo bivalente en el que uno de
Z^{2a} y Z^{2b} es O, o S(O)_{m} (m es un número
entero 0, 1 ó 2) o -N(R^{a})- (R^{a} es un hidrógeno o
alquilo C_{1-4} que puede estar sustituido), y el
otro es un enlace, y W es -(CH_{2})_{p} - (en el que p
es un número entero de 1 a 3) o Z^{2} es un grupo bivalente de la
fórmula -CH(OH)-. Además, un Z^{2} particularmente
preferido es -CH_{2}-, -CH(OH)-,
-S(O)_{m}-CH_{2}- (en el que m es
0, 1 ó 2), y el más preferido es
-S(O)_{m}-CH_{2}-. En particular,
lo más preferiblemente, Z^{2} es un grupo -SOCH_{2}- cuando
Z^{2a} está unido a Z^{1}.
Z^{2a} es un enlace, S, SO o SO_{2}, y se
prefiere SO. En este caso, la configuración de SO es preferiblemente
(S).
En la fórmula [I] anterior, los ejemplos del
"amino que puede estar sustituido, o que se puede convertir en
amonio cuaternario u óxido" representado por R^{2} incluyen un
amino que puede tener 1 a 2 sustituyentes, amino que tiene tres
sustituyentes cuyo átomo de nitrógeno se convierte en amonio
cuaternario, y similares.
Cuando el grupo amino tiene dos o más
sustituyentes en su átomo de nitrógeno, los sustituyentes pueden ser
iguales o diferentes, y cuando el átomo de nitrógeno tiene 3
sustituyentes, el grupo amonio puede ser de cualquier tipo de las
fórmulas siguientes, -N^{+}R^{p}R^{p}R^{p},
-N^{+}R^{p}R^{p}R^{q}, y -N^{+}R^{p}R^{q}R^{r} (en
las que R^{p}, R^{q}, y R^{r} son diferentes, y cada uno es
hidrógeno o sustituyentes). Los ejemplos de un contraión del grupo
amino que se convierte en amonio cuaternario incluyen, además de un
anión halógeno (por ejemplo, Cl^{-}, Br^{-}, I^{-}, etc.),
aniones derivados de ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, etc.; aniones derivados de ácidos orgánicos tales
como formiato, acetato, trifluoroacetato, fumarato, oxalato,
tartrato, maleato, citrato, succinato, malato, metanosulfonato,
bencenosulfonato, p-toluenosulfonato; y aniones
derivados de aminoácidos ácidos tales como aspartato, glutamato,
etc., y preferiblemente Cl^{-}, Br^{-}, y I^{-}.
\newpage
Los ejemplos del sustituyente de dicho grupo
amino incluyen:
(1) alquilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, grupos alquilo C_{1-10} tales como
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo,
etc., preferiblemente alquilo inferior (C_{1-6}),
y similares); y
(2) cicloalquilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, cicloalquilo C_{3-8} tal como
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, etc., y similares);
- (2-1)
- el cicloalquilo puede contener un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en azufre, oxígeno y nitrógeno, por lo que se forma un anillo heterocíclico tal como oxirano, tiolano, aziridina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiopiran-1-óxido, piperidina, etc., (preferiblemente, un anillo de 6 miembros tal como tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, piperidina, etc.), en el que el heteroátomo puede estar presente en la posición 3 ó 4 (preferiblemente en la posición 4) respecto del grupo amino;
- (2-2)
- el cicloalquilo puede estar fusionado a un anillo de benceno, por lo que se forma un grupo de anillos fusionados, tal como indano (por ejemplo, indan-1-ilo, indan-2-ilo, etc.), tetrahidronaftaleno (por ejemplo, tetrahidronaftalen-5-ilo, tetrahidronaftalen-6-ilo, etc.), (y preferiblemente fusionado para formar un grupo indano, etc.);
- (2-3)
- además, el cicloalquilo puede estar entrecruzado por medio de un grupo de cadena lineal de 1 a 2 carbonos, por lo que se forma un grupo hidrocarburo cíclico entrecruzado tal como biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[3.2.2]nonilo, etc., (preferiblemente ciclohexilo entrecruzado por medio de un grupo de cadena lineal de 1 a 2 carbonos, más preferiblemente, biciclo[2.2.1]heptilo, etc.);
(3) alquenilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono tal como alilo,
crotilo, 2-pentenilo, 3-hexenilo,
etc., preferiblemente alquenilo inferior
(C_{2-6}), y similares);
(4) cicloalquenilo que puede estar sustituido
(por ejemplo, cicloalquenilo de 3 a 7 carbonos tal como
2-ciclopentenilo, 2-ciclohexenilo,
2-ciclopentenilmetilo,
2-ciclohexenilmetilo, etc.);
(5) aralquilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, fenil alquilo C_{1-4} (por ejemplo,
bencilo, fenetilo, etc.), y similares);
(6) formilo o acilo que puede estar sustituido
(por ejemplo, alcanoilo de 2 a 4 carbonos (por ejemplo, acetilo,
propionilo, butirilo, isobutirilo, etc.), alquilsulfonilo de 1 a 4
carbonos (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.),
alcoxicarbonilo de 1 a 4 carbonos (por ejemplo, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etc.),
aralquiloxicarbonilo de 7 a 10 carbonos (por ejemplo,
benciloxicarbonilo, etc.), y similares);
(7) arilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, fenilo, naftilo, etc.);
(8) grupo heterocíclico que puede estar
sustituido (por ejemplo, un grupo formado sustrayendo un átomo de
hidrógeno de un anillo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que
contiene 1 a 4 átomos de uno o dos tipos seleccionados del grupo
que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, tal como furano,
tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, oxazol, isotiazol,
isoxazol, tetrazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina,
triazol, oxadiazol, tiadiazol, etc., un grupo formado sustrayendo
un átomo de hidrógeno de un anillo aromático heterocíclico de
anillos fusionados tal como benzofurano, indol, benzotiofeno,
benzoxazol, benzotiazol, indazol, bencimidazol, quinolina,
isoquinolina, quinoxalina, ftalazina, quinazolina, cinolina,
imidazopiridina, etc.; un grupo formado sustrayendo un átomo de
hidrógeno de un anillo heterocíclico no aromático que contiene 1 a 4
heteroátomos de uno o dos tipos seleccionados del grupo que
consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno tal como tetrahidrofurano,
tetrahidrotiofeno, ditiolano, oxatiolano, pirrolidina, pirrolina,
imidazolidina, imidazolina, pirazolidina, pirazolina, piperidina,
piperazina, oxazina, oxadiazina, tiazina, tiadiazina, morfolina,
tiomorfolina, pirano, tetrahidropirano, etc.; y similares;
preferiblemente, un grupo formado sustrayendo un átomo de hidrógeno
de un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros, más
preferiblemente, grupos que se forman sustrayendo un átomo de
hidrógeno de un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros
que contiene un heteroátomo tal como tetrahidrofurano, piperidina,
tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, etc.); y similares. Los
sustituyentes del grupo amino pueden estar unidos entre sí para
formar un amino cíclico de 5 a 7 miembros tal como piperidina,
piperazina, morfolina, tiomorfolina, etc.
Los ejemplos del sustituyente del anteriormente
descrito (1) alquilo que puede estar sustituido, (2) cicloalquilo
que puede estar sustituido, (3) alquenilo que puede estar
sustituido, (4) cicloalquenilo que puede estar sustituido, (5)
aralquilo que puede estar sustituido, (6) acilo que puede estar
sustituido, (7) arilo que puede estar sustituido, y (8) grupo
heterocíclico que puede estar sustituido incluyen halógeno (por
ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.); alquilo inferior
(C_{1-4}) que puede estar halogenado; alquilo
inferior (C_{1-4}) que puede estar sustituido con
un grupo polar tal como hidroxi, ciano, carboxilo que puede estar
esterificado o amidado, etc. (por ejemplo, hidroxi alquilo
C_{1-4}, ciano alquilo C_{1-4},
carboxi alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-carbonil alquilo
C_{1-4}, carbamoilo alquilo
C_{1-4}, mono-alquil
C_{1-4}-carbamoil alquilo
C_{1-4}, di-alquil
C_{1-4}-carbamoilo,
di-alquil
C_{1-4}-carbamoilo,
di-alquil
C_{1-4}-carbamoil alquilo
C_{1-4}, pirrolidinocarbonil alquilo
C_{1-4}, piperidinocarbonil alquilo
C_{1-4}, morfolinocarbonil alquilo
C_{1-4}, tiomorfolinocarbonil alquilo
C_{1-4}, etc.); alcoxi C_{1-4}
que puede estar halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi,
butoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, etc.); alquilen
C_{1-4}-dioxi (por ejemplo,
-O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
etc.); formilo; alcanoilo C_{2-4} (por ejemplo,
acetilo, propionilo, etc.); alquil
C_{1-4}-sulfonilo (por ejemplo,
metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.);
fenil-alquilo inferior (C_{1-4});
cicloalquilo C_{3-7}; ciano; nitro; hidroxi; tiol
que puede estar sustituido (por ejemplo, tiol, alquil
C_{1-4}-tio, etc.); amino que
puede estar sustituido (por ejemplo, amino,
mono-alquil
C_{1-4}-amino,
di-alquil
C_{1-4}-amino, amino cíclico de 5
a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina,
morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.); carboxilo que
puede estar esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, carbamoilo,
mono-alquil
C_{1-4}-carbamoilo,
di-alquil
C_{1-4}-carbamoilo, etc.); alcoxi
inferior (C_{1-4})-carbonilo;
aralquiloxi inferior
(C_{7-10})-carbonilo; oxo; y
similares (preferiblemente, halógeno, alquilo inferior
(C_{1-4}) que puede estar halogenado, alcoxi
inferior (C_{1-4}) que puede estar halogenado,
fenil-alquilo inferior (C_{1-4}),
cicloalquilo C_{3-7}, ciano, hidroxi, etc.). El
número de los sustituyentes es preferiblemente 1 a 3.
En la fórmula [I] anterior, el "amino que
puede estar sustituido o que se puede convertir en amonio
cuaternario u óxido" representado por R^{2} es preferiblemente
un grupo amino que tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(1) alquilo inferior (C_{1-6})
de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con 1 a 3
grupos seleccionados de halógeno, ciano, hidroxi, y cicloalquilo
C_{3-7};
(2) cicloalquilo C_{5-8} que
puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno,
alquilo inferior (C_{1-4}) que puede estar
halogenado, y fenil-alquilo inferior
(C_{1-4}), que puede contener un heteroátomo
seleccionado del grupo que consiste en azufre, oxígeno y nitrógeno,
que puede estar fusionado a un anillo de benceno y que puede estar
entrecruzado por medio de una cadena lineal de 1 a 2 carbonos (por
ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, indanilo,
tetrahidronaftalenilo, biciclo[2.2.1]heptilo,
etc.);
(3) fenil-alquilo inferior
(C_{1-4}) que puede contener 1 a 3 grupos
seleccionados del halógeno, alquilo inferior
(C_{1-4}) que puede estar halogenado, y alcoxi
inferior (C_{1-4}) que puede estar halogenado;
(4) fenilo que puede contener 1 a 3 grupos
seleccionados de halógeno, alquilo inferior
(C_{1-4}) que puede estar halogenado, y alcoxi
inferior (C_{1-4}) que puede estar halogenado;
y
(5) grupo heterocíclico aromático de 5 a 6
miembros que puede contener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
halógeno, alquilo inferior (C_{1-4}) que puede
estar halogenado, grupo alcoxi inferior (C_{1-4})
que puede estar halogenado, alcoxi inferior
(C_{1-4})-alcoxi inferior
(C_{1-4}), fenil-alquilo inferior
(C_{1-4}), ciano, e hidroxi (por ejemplo, furano,
tiofeno, pirrol, piridina, etc.).
En la fórmula [I] anterior, los ejemplos del
"grupo de anillo heterocíclico que contiene nitrógeno" del
"grupo de anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede
estar sustituido, que puede contener un átomo de azufre o un átomo
de oxígeno como átomo constituyente del anillo, y cuyo átomo de
nitrógeno se puede convertir en amonio cuaternario u óxido"
representado por R^{2} incluye un anillo heterocíclico aromático
de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de uno o dos
tipos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno tal como pirrol,
imidazol, pirazol, tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, tetrazol,
piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazol, oxadiazol,
tiadiazol, etc.; anillo heterocíclico aromático fusionado tal como
benzofurano, indol, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, indazol,
bencimidazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, ftalazina,
quinazolina, cinolina, imidazopiridina, etc.; anillo heterocíclico
no aromático de 5 a 8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y
adicionalmente 1 a 3 heteroátomos de uno o dos tipos seleccionados
de nitrógeno, azufre y oxígeno tal como pirrolidina, pirrolina,
imidazolidina, imidazolina, pirazolidina, pirazolina, piperidina,
piperazina, oxazina, oxadiazina, tiazina, tiadiazina, morfolina,
tiomorfolina, azacicloheptano, azaciclooctano (azocano), etc.; y
similares, y estos anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno
pueden formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno
entrecruzado por medio de una cadena lineal de 1 a 2 carbonos, tal
como azabiciclo[2.2.1]heptano,
azabiciclo[2.2.2]octano (quinuclidina), etc.
(preferiblemente piperidina entrecruzada por medio de una cadena
lineal de 1 a 2 carbonos, etc.).
Los ejemplos preferidos del anillo heterocíclico
que contiene nitrógeno anteriormente descrito incluyen piridina,
piridazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, imidazopiridina,
pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina,
azabiciclo[2.2.2]octano, etc. (preferiblemente,
piridina, imidazol, triazol, imidazopiridina, pirrolidina,
piperidina, morfolina).
El átomo de nitrógeno del "grupo de anillo
heterocíclico que contiene nitrógeno" se puede convertir en
amonio cuaternario u oxidar. Cuando el "átomo de nitrógeno"
del "grupo de anillo heterocíclico que contiene nitrógeno" se
convierte en amonio cuaternario, el contraión puede ser, además de
un anión de halógeno (por ejemplo, Cl^{-}, Br^{-}, I^{-},
etc.); un anión derivado de ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, etc.; un anión derivado de ácidos orgánicos tales
como formiato, acetato, trifluoroacetato, fumarato, oxalato,
tartrato, maleato, citrato, succinato, malato, metanosulfonato,
bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, etc.; y un
anión de aminoácidos ácidos tales como aspartato, glutamato, etc.; y
preferiblemente Cl^{-}, Br^{-}, y I^{-}.
\newpage
El grupo de anillo heterocíclico que contiene
nitrógeno puede estar unido por medio de un átomo de carbono o de
nitrógeno al grupo bivalente representado por Z^{2}, y puede estar
unido por medio de un átomo de carbono constituyente del anillo,
tal como 2-piridilo, 3-piridilo,
2-piperidilo, etc., o por medio de un átomo de
nitrógeno constituyente del anillo tal como se representa mediante
la fórmula:
Los ejemplos del sustituyente del "grupo
heterocíclico que contiene nitrógeno" incluyen halógeno (por
ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.); alquilo inferior
(C_{1-4}) que puede estar sustituido; alcoxi
inferior (C_{1-4}) que puede estar sustituido;
fenilo que puede estar sustituido; mono- o
di-fenil-alquilo inferior
(C_{1-4}) que puede estar sustituido; cicloalquilo
C_{3-7} que puede estar sustituido; ciano; nitro;
hidroxi; tiol que puede estar sustituido (por ejemplo, tio, alquil
C_{1-4}-tio, etc.); amino que
puede estar sustituido (por ejemplo, amino,
mono-alquil
C_{1-4}-amino,
di-alquil
C_{1-4}-amino, amino cíclico de 5
a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina,
morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.); carboxilo que
puede estar esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, carbamoilo,
mono-alquil
C_{1-4}-carbamoilo,
di-alquil
C_{1-4}-carbamoilo, etc.); alcoxi
inferior (C_{1-4})-carbonilo;
formilo; alcanoilo inferior (C_{2-4}); alquil
inferior (C_{1-4})-sulfonilo;
grupo heterocíclico que puede estar sustituido (por ejemplo, anillo
heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4
heteroátomos de uno o dos tipos seleccionados de nitrógeno, azufre
y oxígeno tales como furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol,
tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, tetrazol, piridina, pirazina,
pirimidina, piridazina, triazol, oxadiazol, tiadiazol, etc.); un
grupo formado sustrayendo un átomo de hidrógeno para formar un
anillo heterocíclico aromático fusionado que contiene 1 a 4
heteroátomos de uno o dos tipos seleccionados de nitrógeno, azufre
y oxígeno tal como benzofurano, indol, benzotiofeno, benzoxazol,
benzotiazol, indazol, benzimidazol, quinolina, isoquinolina,
quinoxalina, ftalazina, quinazolina, cinolina, imidazopiridina,
etc.; un grupo formado sustrayendo un átomo de hidrógeno de un
anillo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros que contiene 1 a
4 heteroátomos de uno o dos tipos seleccionados de nitrógeno,
azufre y oxígeno tal como tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno,
ditiolano, oxatiolano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina,
imidazolina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperazina,
oxazina, oxadiazina, tiazina, tiadiazina, morfolina, tiomorfolina,
pirano, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, etc.; y similares, y
el número de los sustituyentes es preferiblemente 1 a 3. El átomo de
nitrógeno en los anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno
puede estar oxidado.
Los ejemplos del sustituyente del "alquilo
inferior (C_{1-4}) que puede estar sustituido",
el "alcoxi inferior (C_{1-4}) que puede estar
sustituido", el "fenilo que puede estar sustituido", el
"mono- o di-alquilo inferior
(C_{1-4}) que puede estar sustituido", el
"cicloalquilo C_{3-7} que puede estar
sustituido", y el "grupo heterocíclico que puede estar
sustituido", todos los cuales son los sustituyentes del "grupo
de anillo heterocíclico que contiene nitrógeno", incluyen
halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.); alquilo
inferior (C_{1-4}) que puede estar halogenado;
alquilo inferior (C_{1-4}) que puede estar
sustituido con un grupo polar tal como hidroxi, ciano, carboxilo
que puede estar esterificado o amidado, etc. (por ejemplo, hidroxi
alquilo C_{1-4}, ciano alquilo
C_{1-4}, carboxi alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-carbonil alquilo
C_{1-4}, carbamoil alquilo
C_{1-4}, mono-alquil
C_{1-4}-carbamoil alquilo
C_{1-4}, di-alquil
C_{1-4}-carbamoil alquilo
C_{1-4}, pirrolidinocarbonil alquilo
C_{1-4}, piperidinocarbonil alquilo
C_{1-4}, morfolinocarbonil alquilo
C_{1-4}, tiomorfolinocarbonil alquilo
C_{1-4}, etc.); cicloalquilo inferior
(C_{3-10}); cicloalquenilo inferior
(C_{3-10}); alcoxi C_{1-4} que
puede estar halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi,
trifluoroetoxi, etc.); formilo; alcanoilo C_{2-4}
(por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.); alquil
C_{1-4}-sulfonilo (por ejemplo,
metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.); alquilen
C_{1-3}-dioxi (por ejemplo,
metilendioxi, etilendioxi, etc.); ciano; nitro; hidroxi; tiol que
puede estar sustituido (por ejemplo, grupos tiol, alquil
C_{1-4}-tio, etc.); amino que
puede estar sustituido (por ejemplo, amino,
mono-alquil
C_{1-4}-amino,
di-alquil
C_{1-4}-amino, amino cíclico de 5
a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina,
morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.); carboxilo que
puede estar esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, carbamoilo,
mono-alquil
C_{1-4}-carbamoilo,
di-alquil
C_{1-4}-carbamoilo, etc.); alcoxi
inferior (C_{1-4})-carbonilo; y
similares, y el número de los sustituyentes es preferiblemente 1 a
3.
En la fórmula [I] anterior, los ejemplos del
sustituyente del "grupo de anillo heterocíclico que contiene
nitrógeno" del "grupo de anillo heterocíclico que contiene
nitrógeno del anillo heterocíclico que puede estar sustituido, que
puede contener átomos de azufre u oxígeno adicionales como átomos
constituyentes del anillo, y cuyo átomo de nitrógeno se puede
convertir en amonio u óxido" incluyen (1) halógeno, (2) ciano,
(3) hidroxi, (4) carboxilo, (5) carbamoilo, (6) alquil inferior
(C_{1-4})-carbonilo, (7) alquil
inferior (C_{1-4})-carbamoilo o
amino cíclico de 5 a 6 miembros (p. ej., piperidino, morfolino,
etc.)-carbonilo, (8) alquilo inferior
(C_{1-4}) que puede estar sustituido con
halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi inferior
(C_{1-4}), o carboxilo que puede estar
esterificado o amidado, (9) alcoxi inferior
(C_{1-4}) que puede estar sustituido con halógeno,
hidroxi, o alcoxi inferior (C_{1-4}), (10) fenilo
que puede estar sustituido con halógeno, alquilo inferior
(C_{1-4}), hidroxi, alcoxi inferior
(C_{1-4}) o alquilen
C_{1-3}-dioxi, (11) monofenil- o
difenil-alquilo inferior
(C_{1-4}) que puede estar sustituido con halógeno,
alquilo inferior (C_{1-4}), hidroxi, alcoxi
inferior (C_{1-4}) o alquilen
C_{1-3}-dioxi, (12) un grupo
formado sustrayendo un átomo de hidrógeno para formar un anillo
heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros tal como furano, tiofeno,
pirrol, piridina, etc., y similares.
En el grupo representado mediante la fórmula
siguiente:
en la que k es un número entero 0 ó
1; cuando k es 0, el átomo de fósforo puede formar una sal de
fosfonio; y R^{5} y R^{6} son, respectivamente, un grupo
hidrocarburo que puede estar sustituido, un grupo hidroxi que puede
estar sustituido, o un grupo amino que puede estar sustituido
(preferiblemente, un grupo hidrocarburo que puede estar sustituido
o un grupo amino que puede estar sustituido, más preferiblemente, un
grupo hidrocarburo que puede estar sustituido, y R^{5} y R^{6}
pueden estar unidos entre sí para formar un anillo junto con el
átomo de fósforo adyacente) de R^{2} en la fórmula [I] anterior,
los ejemplos del "grupo hidrocarburo que puede estar
sustituido" representado por R^{5} y R^{6}
incluyen:
(1) alquilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, grupos alquilo C_{1-10} tales como
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo,
etc., preferiblemente alquilo inferior (C_{1-6}),
y similares);
(2) cicloalquilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, grupos cicloalquilo C_{3-7} tales como
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo
etc.);
(3) alquenilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, alquenilo de 2 a 10 carbonos tal como alilo, crotilo,
2-pentenilo, 3-hexenilo, etc.,
preferiblemente alquenilo inferior (C_{2-6}), y
similares);
(4) cicloalquenilo que puede estar sustituido
(por ejemplo, cicloalquenilo de 3 a 7 carbonos tal como
2-ciclopentenilo, 2-ciclohexenilo,
2-ciclopentenilmetilo,
2-ciclohexenilmetilo, etc.);
(5) alquinilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, grupos alquinilo de 2 a 10 carbonos tales como etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-pentinilo,
3-hexinilo, etc., preferiblemente alquinilo inferior
(C_{2-6}), y similares);
\newpage
(6) aralquilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, fenil-alquilo C_{1-4}
(por ejemplo, bencilo, fenetilo, etc.), y similares);
(7) arilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, fenilo, naftilo, etc.); y similares.
Los ejemplos del sustituyente del anteriormente
descrito (1) alquilo que puede estar sustituido, (2) cicloalquilo
que puede estar sustituido, (3) alquenilo que puede estar
sustituido, (4) cicloalquenilo que puede estar sustituido, (5)
alquinilo que puede estar sustituido, (6) aralquilo que puede estar
sustituido, y (7) arilo que puede estar sustituido incluyen
halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.); nitro;
ciano; hidroxi; tiol que puede estar sustituido (por ejemplo, tiol,
alquil C_{1-4}-tio, etc.); amino
que puede estar sustituido (por ejemplo, amino,
mono-alquil
C_{1-4}-amino,
di-alquil
C_{1-4}-amino, amino cíclico de 5
a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina,
morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.); carboxilo que
puede estar esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, carbamoilo,
mono-alquil
C_{1-4}-carbamoilo,
di-alquil
C_{1-4}-carbamoilo, etc.); alquilo
C_{1-4} que puede estar halogenado (por ejemplo,
trifluorometilo, metilo, etilo, etc.); alcoxi
C_{1-4} que puede estar halogenado (por ejemplo,
metoxi, etoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, etc.); formilo;
alcanoilo C_{2-4} (por ejemplo, acetilo,
propionilo, etc.); alquil
C_{1-4}-sulfonilo (por ejemplo,
metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.); y similares, y el número de
los sustituyentes es preferiblemente 1 a 3.
Los ejemplos del "grupo hidroxi que puede
estar sustituido" representado por R^{5} y R^{6} incluyen
hidroxi que tiene un sustituyente seleccionado de:
(1) alquilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, alquilo C_{1-10} tal como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc., preferiblemente
alquilo inferior (C_{1-6}), y similares);
(2) cicloalquilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, cicloalquilo C_{3-7} tal como
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
etc.);
(3) alquenilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, grupos alquenilo de 2 a 10 carbonos tales como alilo,
crotilo, 2-pentenilo, 3-hexenilo,
etc., preferiblemente alquenilo inferior
(C_{2-6}), y similares);
(4) cicloalquenilo que puede estar sustituido
(por ejemplo, cicloalquenilo de 3 a 7 carbonos tal como
2-ciclopentenilo, 2-ciclohexenilo,
2-ciclopentenilmetilo,
2-ciclohexenilmetilo, etc.);
(5) aralquilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, fenil alquilo C_{1-4} (por ejemplo,
bencilo, fenetilo, etc.);
(6) formilo o acilo que puede estar sustituido
(por ejemplo, alcanoilo de 2 a 4 carbonos (por ejemplo, acetilo,
propionilo, butirilo, isobutirilo, etc.), y alquilsulfonilo de 1 a 4
carbonos (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), y
similares);
(7) arilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, fenilo, naftilo, etc.); y similares.
Los ejemplos del sustituyente del anteriormente
descrito (1) alquilo que puede estar sustituido, (2) cicloalquilo
que puede estar sustituido, (3) alquenilo que puede estar
sustituido, (4) cicloalquenilo que puede estar sustituido, (5)
aralquilo que puede estar sustituido, (6) acilo que puede estar
sustituido, y (7) arilo que puede estar sustituido incluyen
halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.); nitro;
ciano; hidroxi; tiol que puede estar sustituido (por ejemplo, tiol,
alquil C_{1-4}-tio, etc.); amino
que puede estar sustituido (por ejemplo, amino,
mono-alquil
C_{1-4}-amino,
di-alquil
C_{1-4}-amino, amino cíclico de 5
a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina,
morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.); carboxilo que
puede estar esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, carbamoilo,
mono-alquil
C_{1-4}-carbamoilo,
di-alquil
C_{1-4}-carbamoilo, etc.); alquilo
C_{1-4} que puede estar halogenado (por ejemplo,
trifluorometilo, metilo, etilo, etc.); alcoxi
C_{1-4} que puede estar halogenado (por ejemplo,
metoxi, etoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, etc.); formilo;
alcanoilo C_{2-4} (por ejemplo, acetilo,
propionilo, etc.); alquil
C_{1-4}-sulfonilo (por ejemplo,
metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.); y similares, y el número de
los sustituyentes es preferiblemente 1 a 3.
En la fórmula anterior, R^{5} y R^{6} se
pueden unir entre sí para formar un anillo junto con el átomo de
fósforo adyacente (preferiblemente, un anillo de 5 a 7 miembros).
Tal grupo cíclico puede estar sustituido, y los ejemplos del
sustituyente incluyen halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo,
yodo, etc.); nitro; ciano; hidroxi; tiol que puede estar sustituido
(por ejemplo, tiol, alquil
C_{1-4}-tio, etc.); amino que
puede estar sustituido (por ejemplo, amino,
mono-alquil
C_{1-4}-amino,
di-alquil
C_{1-4}-amino, amino cíclico de 5
a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina,
morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.); carboxilo que
puede estar esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, carbamoilo,
mono-alquil
C_{1-4}-carbamoilo,
di-alquil
C_{1-4}-carbamoilo, etc.); alquilo
C_{1-4} que puede estar halogenado (por ejemplo,
trifluorometilo, metilo, etilo, etc.); alcoxi
C_{1-4} que puede estar halogenado (por ejemplo,
metoxi, etoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, etc.); formilo;
alcanoilo C_{2-4} (por ejemplo, acetilo,
propionilo, etc.); alquil
C_{1-4}-sulfonilo (por ejemplo,
metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.); y similares, y el número de
los sustituyentes es preferiblemente 1 a 3.
\newpage
En la fórmula [I] anterior, cuando el átomo de
fósforo forma una sal de fosfonio, los ejemplos del contraión
incluyen un anión de halógeno (por ejemplo, Cl^{-}, Br^{-},
I^{-}, etc.); así como aniones de ácidos inorgánicos tales como
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, etc.; aniones de ácidos orgánicos tales
como formiato, acetato, trifluoroacetato, fumarato, oxalato,
tartrato, maleato, citrato, succinato, malato, metanosulfonato,
bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, etc.; aniones
de aminoácidos ácidos tales como aspartato, glutamato, etc.; y
similares, y preferiblemente Cl^{-}, Br^{-}, I^{-}, etc.
Los ejemplos de amino que puede estar sustituido
representado por R^{5} y R^{6} incluyen amino que tiene 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de:
(1) alquilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, alquilo C_{1-10} tal como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc., preferiblemente
alquilo inferior (C_{1-6}), y similares);
(2) cicloalquilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, grupos cicloalquilo C_{3-7} tales como
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo
etc.);
(3) alquenilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, grupos alquenilo de 2 a 10 carbonos tales como alilo,
crotilo, 2-pentenilo, 3-hexenilo,
etc., preferiblemente alquenilo inferior (C_{2-6})
y similares);
(4) cicloalquenilo que puede estar sustituido
(por ejemplo, grupos cicloalquenilo de 3 a 7 carbonos tales como
2-ciclopentenilo, 2-ciclohexenilo,
2-ciclopentenilmetilo,
2-ciclohexenilmetilo, etc.);
(5) formilo o acilo que puede estar sustituido
(por ejemplo, alcanoilo de 2 a 4 carbonos (por ejemplo, acetilo,
propionilo, butirilo, isobutirilo, etc.), y alquilsulfonilo de 1 a 4
carbonos (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), y
similares);
(6) arilo que puede estar sustituido (por
ejemplo, fenilo, naftilo, etc.); y similares.
Los ejemplos del sustituyente del anteriormente
descrito (1) alquilo que puede estar sustituido, (2) cicloalquilo
que puede estar sustituido, (3) alquenilo que puede estar
sustituido, (4) cicloalquenilo que puede estar sustituido, (5)
acilo que puede estar sustituido, y (6) arilo que puede estar
sustituido incluyen halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo,
yodo, etc.); nitro; ciano; hidroxi; tiol que puede estar sustituido
(por ejemplo, tiol, alquil
C_{1-4}-tio, etc.); amino que
puede estar sustituido (por ejemplo, amino,
mono-alquil
C_{1-4}-amino,
di-alquil
C_{1-4}-amino, amino cíclico de 5
a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina,
morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.); carboxilo que
puede estar esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, carbamoilo,
mono-alquil
C_{1-4}-carbamoilo,
di-alquil
C_{1-4}-carbamoilo, etc.);
alquilo C_{1-4} que puede estar halogenado (por
ejemplo, trifluorometilo, metilo, etilo, etc.); alcoxi
C_{1-4} que puede estar halogenado (por ejemplo,
metoxi, etoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, etc.); formilo;
alcanoilo C_{2-4} (por ejemplo, acetilo,
propionilo, etc.); grupos alquil
C_{1-4}-sulfonilo (por ejemplo,
metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.); y similares, y el número de
los sustituyentes es preferiblemente 1 a 3.
El sustituyente del "amidino que puede estar
sustituido" y del "guanidino que puede estar sustituido"
representado por R^{2} puede ser el mismo sustituyente que el del
"grupo amino que puede estar sustituido y cuyo átomo de nitrógeno
se puede convertir en amonio cuaternario u óxido" representado
por R^{2} anteriormente.
R^{2} es preferiblemente (1) amino que puede
estar sustituido y cuyo átomo de nitrógeno se convierte en amonio
cuaternario u óxido; (2) grupo de anillo heterocíclico que contiene
nitrógeno que puede estar sustituido, que puede contener átomos de
azufre u oxígeno adicionales como átomo constituyente del anillo, y
cuyo átomo de nitrógeno se puede convertir en amonio cuaternario u
óxido; (3) amidino que puede estar sustituido; o (4) guanidino que
puede estar sustituido; y más preferiblemente amino que puede estar
sustituido y cuyo átomo de nitrógeno se convierte en amonio
cuaternario; y grupos de anillo heterocíclico que contiene nitrógeno
que puede estar sustituido, que pueden contener átomos de azufre u
oxígeno adicionales como átomo constituyente del anillo, y cuyo
átomo de nitrógeno se puede convertir en óxido. En particular, se
prefiere un amino que puede estar sustituido, anillo heterocíclico
que contiene nitrógeno que puede estar sustituido, que puede
contener átomos de azufre u oxígeno adicionales como átomo
constituyente del anillo, etc.
R^{2} es aún más preferiblemente un grupo de
fórmula -NRR'' o -N^{+}RR'R'' (en las que, R, R' y R'' son,
respectivamente, un grupo hidrocarburo alifático (un grupo
hidrocarburo alifático de cadena lineal o un grupo hidrocarburo
alifático cíclico) o un grupo de anillo heterocíclico alicíclico (no
aromático) que puede estar sustituido), o un grupo de anillo
heterocíclico aromático que contiene nitrógeno que puede estar
sustituido y cuyo átomo de nitrógeno se puede convertir en
óxido.
El "grupo hidrocarburo alifático que puede
estar sustituido" y "el grupo de anillo heterocíclico
alicíclico que puede estar sustituido" representados por R, R' y
R'' en la fórmula anterior puede ser el mismo "grupo hidrocarburo
alifático que puede estar sustituido (por ejemplo, alquilo,
cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, etc., todos los cuales
pueden estar sustituidos)" y "grupos de anillo heterocíclico
alicíclico que pueden estar sustituidos (por ejemplo, anillo
heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros que puede estar
sustituido, etc.)" que los ejemplificados con respecto al
sustituyente del "amino que puede estar sustituido"
representado por R^{2}.
Entre ellos, cada R y R' es preferiblemente un
grupo hidrocarburo de cadena lineal que puede estar sustituido (por
ejemplo, alquilo y alquenilo, los cuales pueden estar sustituidos,
etc.), más preferiblemente alquilo C_{1-6} que
puede estar sustituido, y lo más preferiblemente metilo que puede
estar sustituido.
R'' es preferiblemente un grupo hidrocarburo
alicíclico que puede estar sustituido (preferiblemente, cicloalquilo
C_{3-8} que puede estar sustituido, más
preferiblemente ciclohexilo que puede estar sustituido), o un grupo
de anillo heterocíclico alicíclico que puede estar sustituido
(preferiblemente, un grupo heterocíclico alicíclico saturado
(preferiblemente, un anillo de 6 miembros) que puede estar
sustituido; más preferiblemente, tetrahidropiranilo que puede estar
sustituido, o tetrahidrotiopiranilo que puede estar sustituido, o
piperidilo que puede estar sustituido; y lo más preferiblemente
tetrahidropiranilo que puede estar sustituido).
El "grupo de anillo heterocíclico aromático
que contiene nitrógeno" del "grupo de anillo heterocíclico
aromático que contiene nitrógeno que puede estar sustituido o cuyo
átomo de nitrógeno se puede convertir en óxido" representado por
R^{2} es preferiblemente piridina, imidazol, triazol, o
imidazopiridina, y, en particular, se prefiere imidazol y
triazol.
triazol.
Los ejemplos de "un grupo heterocíclico que
contiene nitrógeno que puede estar sustituido, que puede contener
un átomo de azufre u oxígeno como átomo constituyente del anillo, y
cuyo átomo de nitrógeno se puede convertir en amonio cuaternario u
óxido", etc. representado por R^{2'} y R^{2''} incluye los
mismos grupos correspondientes a los ejemplificados con respecto al
R^{2} anterior.
Los ejemplos de "un grupo hidrocarburo que
puede estar sustituido", "un grupo alquilo
C_{1-6} que puede estar sustituido", etc. del
sustituyente representado por R^{4} del grupo imino representado
por Y y el sustituyente del grupo imino representado por Y'
incluyen los mismos grupos correspondientes a los ejemplificados con
respecto al R^{0} anterior.
Los ejemplos de "una cadena de alquileno que
puede estar sustituida" representada por W^{2} incluyen los
mismos grupos correspondientes a los ejemplificados con respecto al
W^{1} anterior.
Una sal del compuesto de la presente invención
es preferiblemente una sal farmacéuticamente aceptable. Los
ejemplos de la sal incluyen las sales con bases inorgánicas, las
sales con bases orgánicas, las sales con ácidos inorgánicos, las
sales con ácidos orgánicos, las sales con aminoácidos básicos o
ácidos; y similares. Los ejemplos adecuados de la sal con una base
inorgánica incluyen las sales de metales alcalinos tales como la
sal de sodio, sal de potasio, etc.; las sales de metales
alcalinotérreos tales como la sal de calcio, sal de magnesio, etc.;
sal de aluminio; sal de amonio; etc. Los ejemplos adecuados de la
sal con una base orgánica incluyen las sales con trimetilamina,
trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina,
trietanolamina, diciclohexilamina,
N,N'-dibenciletilendiamina, etc. Los ejemplos
adecuados de la sal con un ácido inorgánico incluyen las sales con
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, etc. Los ejemplos adecuados de la sal
con un ácido orgánico incluyen las sales tales como formiato,
acetato, trifluoroacetato, fumarato, oxalato, tartrato, maleato,
citrato, succinato, malato, metanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato, etc. Los ejemplos adecuados de
la sal con un aminoácido básico incluyen las sales con arginina,
lisina, y ornitina. Los ejemplos adecuados de las sales con
aminoácidos ácidos incluyen las sales con ácido aspártico, ácido
glutámico, etc. El compuesto de la presente invención puede o no ser
un hidrato. Cuando el compuesto de la presente invención está
presente en forma de una mezcla de isómeros configuracionales,
diastereómeros, o confórmeros, el compuesto se puede aislar mediante
métodos de separación y purificación conocidos en la técnica.
Cuando el compuesto de la presente invención está presente en forma
de una mezcla racémica, cada isómero (S) y (R) se puede aislar
mediante medios habituales para la resolución óptica. Cada uno de
los isómeros ópticos, así como la mezcla racémica, están incluidos
en el alcance de la presente invención.
Además, el compuesto de la presente invención se
puede marcar mediante isótopos (por ejemplo, ^{3}H, ^{14}C,
^{35}S, ^{125}I, etc.).
A continuación en la presente memoria, se
explicará un procedimiento para la producción del compuesto de la
presente invención o de una sal del mismo.
El compuesto de la presente invención o la sal
del mismo se puede producir mediante un procedimiento conocido
per se. Por ejemplo, se puede producir mediante los
siguientes procedimientos. Además, el compuesto de la presente
invención o una sal del mismo se pueden producir mediante el
procedimiento descrito en el documento JP 8-73476 A
o mediante una modificación del mismo.
Los compuestos que se usarán en cada uno de los
siguientes procedimientos pueden formar sales similares a las del
compuesto de la presente invención, con tal de que la sal no
interfiera con las reacciones.
Además, los grupos amino, carboxilo e hidroxi
que pueden estar presentes en los compuestos de partida usados en
las siguientes reacciones se pueden proteger mediante grupos
protectores que se usan habitualmente en la química de péptidos, y
los grupos protectores se pueden eliminar tras las reacciones para
obtener los compuestos deseados, si es necesario.
\newpage
Los ejemplos del grupo protector del grupo amino
incluyen alquil C_{1-6}-carbonilo
que puede estar sustituido (por ejemplo, acetilo, propionilo,
etc.); formilo; fenilcarbonilo; alquiloxi
C_{1-6}-carbonilo (por ejemplo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo,
etc.); feniloxicarbonilo (por ejemplo, benzoxicarbonilo, etc.);
aralquiloxi C_{7-10}-carbonilo
(por ejemplo, benciloxicarbonilo, etc.); tritilo; ftaloilo; etc. Los
ejemplos del sustituyente de los grupos protectores anteriores
incluyen halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.);
alquil C_{1-6}-carbonilo (por
ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, etc.); nitro; y similares, y
el número de sustituyentes es de alrededor de 1 a 3.
Los ejemplos del grupo protector del grupo
carboxilo incluyen alquilo C_{1-6} que puede estar
sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, terc-butilo, etc.), fenilo, tritilo, sililo,
etc. Los ejemplos de estos sustituyentes incluyen halógeno (por
ejemplo flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), alquil
C_{1-6}-carbonilo (por ejemplo,
acetilo, propionilo, butirilo, etc.), formilo, nitro, y similares, y
el número de los sustituyentes es de alrededor de 1 a 3.
Los ejemplos de los grupos protectores del grupo
hidroxi incluyen alquilo C_{1-6} que puede estar
sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, terc-butilo, etc.), fenilo, aralquilo
C_{7-10} (por ejemplo, bencilo, etc.), alquil
C_{1-6}-carbonilo (por ejemplo,
acetilo, propionilo, etc.), formilo, feniloxicarbonilo, aralquiloxi
C_{7-10}-carbonilo (por ejemplo,
benciloxicarbonilo, etc.), piranilo, furanilo, sililo, etc. Los
sustituyentes de estos grupos protectores incluyen halógeno (por
ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), alquilo
C_{1-6}, fenilo, aralquilo
C_{7-10}, nitro, y similares, y el número de los
sustituyentes es de alrededor de 1 a 4.
La protección y la desprotección de los grupos
protectores se lleva a cabo según un método conocido per se
o una modificación del mismo [por ejemplo, el método descrito en
"Protective Groups in Organic Chemistry", (J. F. W. McOmie
et al., Plenum Press)], y los métodos de desprotección
incluyen, por ejemplo, los métodos mediante tratamiento con un
ácido, una base, un agente reductor, luz ultravioleta, hidrazina,
fenilhidrazina, N-metilditiocarbamato sódico,
fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de paladio, etc.
En la siguiente descripción, a veces, los
compuestos representados por las fórmulas [I],
[I-1], [I-2], [I'], [I''], [I'''],
[II], [II-1], [II'], [IIa'], [IIb'], [IIc'], [IId'],
[IIe'], [IIf'], [III], [III-1], [IV], [V], [VI],
[VII], [VIII], [IX], [X], [XI], [XII] y [XIII], lo que incluye su
sales, se denominan simplemente compuesto [I], compuesto
[I-1], compuesto [I-2], compuesto
[I'], compuesto [I''], compuesto [I'''], compuesto [II], compuesto
[II-1], compuesto [II'], compuesto [IIa'], compuesto
[IIb'], compuesto [IIc'], compuesto [IId'], compuesto [IIe'],
compuesto [IIf'], compuesto [III], compuesto
[III-1], compuesto [IV], compuesto [V], compuesto
[VI], compuesto [VII], compuesto [VIII], compuesto [IX], compuesto
[X], compuesto [XI], compuesto [XII] y compuesto [XIII],
respectivamente.
A continuación, el método para producir el
compuesto de la presente invención se describe por medio de la
referencia a un método para producir el compuesto [I].
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A
El compuesto [I] se puede preparar haciendo
reaccionar un compuesto [II] y un compuesto [III], según la
siguiente reacción.
en la que X^{a2} representa un
grupo que reacciona con un sustituyente X^{b2} del compuesto [III]
para formar un grupo X^{2} (por ejemplo, carboxilo, etc.), y
X^{b2} representa un grupo que reacciona con el sustituyente
X^{a2} del compuesto [II] para formar el grupo X^{2} (por
ejemplo, amino, etc.), y los otros símbolos son como se definieron
anteriormente.
\newpage
El siguiente esquema muestra el procedimiento
anterior en el que X^{a2} es carboxilo, X^{b2} es amino, y
X^{2} es -CO-NH-.
en el que cada símbolo es como se
definió
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En esta reacción, se hace reaccionar un derivado
de ácido carboxílico [II-1] y un derivado de amina
[III-1] para proporcionar el compuesto
[I-1].
La condensación del compuesto
[II-1] y del compuesto [III-1] se
puede llevar a cabo mediante medios utilizados habitualmente en la
síntesis de péptidos. El medio de la síntesis de péptidos puede ser
cualquiera de los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, los
métodos descritos en M. Bodansky y M. A. Ondetti Ed., Peptide
Synthesis, Interscience, Nueva York, 1996; F. M. Finn y K. Hofmann,
The Proteins, Vol. 2; H. Nenrath y R. L. Hill Ed., Academic Press
Inc., Nueva York, 1976; y N. Izuo, Basics and Experiments in Organic
Chemistry, Maruzen, 1985, que incluyen, por ejemplo, el método de
azida, método de cloruro, método de anhídrido de ácido, método de
anhídrido de ácido mixto, método DCC, método de éster activado,
método mediante el uso del reactivo K de Woodward, método de
carbonildiimidazol, método de oxidación/reducción, método de
DCC/HONB, así como el método de WSC, y el método de fosfato de
cianodietilo (DEPC). En otras palabras, los ejemplos de los
derivados reactivos que se pueden usar incluyen los haluros de
ácido (por ejemplo, cloruro de ácido, bromuro de ácido, etc.);
azidas de ácido; anhídridos de ácido; anhídridos de ácido mixtos
(por ejemplo, anhídridos de ácido mixtos de carbonato de
mono-alquilo C_{1-6} (por ejemplo,
anhídridos de ácido mixtos entre un ácido libre y carbonato de
monometilo, carbonato de monoetilo, carbonato de monoisopropilo,
carbonato de monoisobutilo, carbonato de monotertbutilo, carbonato
de monobencilo, carbonato de
mono(p-nitrobencilo), o carbonato de
monoalilo, etc.); anhídridos de ácido mixtos de ácido alifático
C_{1-6} carboxílico (por ejemplo, anhídridos de
ácido mixtos entre un ácido libre y ácido acético, ácido
tricloroacético, ácido cianoacético, ácido propiónico, ácido
butírico, ácido isobutírico, ácido valérico, ácido isovalérico,
ácido piválico, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético,
ácido acetoacético, etc.); anhídridos de ácido mixtos de ácido
aromático C_{7-12} carboxílico (por ejemplo,
anhídridos de ácido mixtos entre un ácido libre y ácido benzoico,
ácido p-toluico, ácido
p-clorobenzoico, etc.); anhídridos de ácido mixtos
de ácido sulfónico orgánico (por ejemplo, anhídridos de ácido
mixtos entre un ácido libre y ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, etc.); amidas activadas; ésteres
activados (por ejemplo, éster de dietoxifosfato, éster de
difenoxifosfato, éster de p-nitrofenilo, éster de
2,4-dinitrofenilo, etc.); y tioésteres activados
(por ejemplo, éster de 2-piridiltiol, éster de
2-benzotiazoliltiol, etc.). La reacción de
condensación se puede llevar a cabo en un disolvente. El disolvente
puede estar deshidratado o hidratado. Los ejemplos adecuados del
disolvente incluyen N,N-dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, piridina, cloroformo, diclorometano,
tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, o una mezcla apropiada de
los disolventes anteriores. La temperatura de la reacción es
normalmente de alrededor de -20 a alrededor de 50ºC, y
preferiblemente de alrededor de -10 a alrededor de 30ºC. La
reacción se lleva a cabo normalmente durante alrededor de 1 a
alrededor de 100 horas, preferiblemente alrededor de 2 a alrededor
de 40 horas. El compuesto [I-1] así preparado se
puede purificar de la mezcla de reacción mediante medios de
aislamiento/purificación conocidos, que incluyen, por ejemplo,
concentración, concentración a vacío, extracción con disolventes,
cristalización, recristalización, resolubilización, cromatografía,
etc.
\newpage
Procedimiento
B
(1) Cuando R^{2a'} del compuesto
[I-2] es, por ejemplo, un grupo amino terciario, se
puede preparar un compuesto de amonio cuaternario [I'] mediante una
reacción del compuesto [I-2] y un haluro de alquilo
o un haluro de aralquilo. En la presente memoria, los ejemplos del
átomo de halógeno incluyen cloro, bromo, yodo, etc., y el haluro de
alquilo (por ejemplo, haluros de alquilo inferior
(C_{1-6}), etc.), o el haluro de aralquilo (por
ejemplo, haluros de alquilfenilo inferior
(C_{1-4}), etc.) se usa en exceso, alrededor de 1
a 5 moles por 1 mol del compuesto [I-2]. La
reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte, por ejemplo
tolueno, benceno, xileno, diclorometano, cloroformo,
1,2-dicloroetano, dimetilformamida (DMF),
dimetilacetamida, etc., o en una mezcla de los disolventes
anteriores. La temperatura de la reacción está en el intervalo de
alrededor de 10ºC y alrededor de 160ºC, preferiblemente alrededor
de 20ºC y alrededor de 120ºC. El tiempo de la reacción es de
alrededor de 1 a alrededor de 100 horas, preferiblemente alrededor
de 2 a alrededor de 40 horas. La reacción se lleva a cabo
preferiblemente en una atmósfera de gas inerte (por ejemplo,
nitrógeno, argón, etc.).
(2) Cuando R^{2a'} del compuesto
[I-2] es, por ejemplo, un grupo amino secundario, se
puede preparar un compuesto de amonio terciario [I'] mediante una
reacción del compuesto [I-2] y un haluro de alquilo
o un haluro de aralquilo. En la presente memoria, los ejemplos del
átomo de halógeno incluyen cloro, bromo, yodo, etc., y el haluro de
alquilo o el haluro de aralquilo se usa en exceso, normalmente
alrededor de 1 a 2 moles por mol de compuesto
[I-2]. La reacción se puede llevar a cabo de manera
más suave mediante la adición de alrededor de 1 a alrededor de 3
moles de una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina,
piridina, hidruro de litio, hidruro sódico, metóxido sódico,
etóxido sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato
sódico o similares, y mediante la adición además de yoduro sódico,
yoduro potásico, o similares.
La reacción para formar el compuesto amino
terciario se puede llevar a cabo en un disolvente inerte tal como
metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol,
tetrahidrofurano, éter dietílico, dimetoxietano,
1,4-dioxano, tolueno, benceno, xileno,
diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano,
dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), piridina, o una
mezcla de los disolventes anteriores.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura de
alrededor de 0ºC a alrededor de 180ºC durante alrededor de 1 a
alrededor de 40 horas. La reacción se lleva a cabo preferiblemente
en una atmósfera de gas inerte (por ejemplo, nitrógeno, argón).
(3) Cuando R^{2a'} del compuesto
[I-2] es, por ejemplo, un grupo amino secundario, se
puede preparar un compuesto amino terciario [I'] mediante una
reacción del compuesto [I-2] y un compuesto de
aldehído en presencia de un reactivo amino reductor tal como
triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, borohidruro
sódico. Las condiciones de la reacción para la alquilación reductora
del grupo amino se cambian preferiblemente según el reactivo
utilizado. Por ejemplo, cuando se usa triacetoxiborohidruro sódico,
la reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente
inerte, por ejemplo, diclorometano, cloroformo,
1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano (THF), éter
dietílico, dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), etc., o
una mezcla de los disolventes anteriores. Se usa alrededor de 1 a 2
moles del reactivo por 1 mol del compuesto [I-2].
La reacción se lleva a cabo normalmente a una temperatura de
alrededor de 0ºC a alrededor de 80ºC durante alrededor de 1 a
alrededor de 40 horas. La reacción se lleva a cabo preferiblemente
en una atmósfera de gas inerte (por ejemplo, nitrógeno, argón,
etc.).
(4) Cuando R^{2a'} del compuesto
[I-2] es, por ejemplo, un residuo de sulfuro, o un
grupo amino terciario, o Z^{2} es, por ejemplo, un residuo de
sulfuro, el compuesto [I-2] se puede oxidar mediante
un agente oxidante, por ejemplo, ácido
m-cloroperbenzoico, ácido perbenzoico, ácido
p-nitroperbenzoico, monoperoxiftalato de magnesio,
ácido peracético, peróxido de hidrógeno, peryodato sódico, peryodato
potásico, para proporcionar un compuesto [I'] que tiene un grupo
sulfinilo, sulfonilo u óxido de amina. Las condiciones de reacción
para la reacción de oxidación se cambian preferiblemente según el
agente oxidante utilizado. Por ejemplo, cuando se usa ácido
m-cloroperbenzoico, la reacción se puede llevar a
cabo en un disolvente inerte, por ejemplo, diclorometano,
cloroformo, 1,2-dicloroetano, éter dietílico,
tetrahidrofurano, acetona, acetato de etilo, o una mezcla de los
disolventes anteriores. El agente oxidante se usa en exceso,
normalmente alrededor de 1 a 3 moles por 1 mol del compuesto
[I-2]. La reacción se lleva a cabo normalmente a una
temperatura de alrededor de -78ºC a alrededor de 80ºC
(preferiblemente -50 a 25ºC) durante alrededor de 1 a alrededor de
40 horas. Cuando Z^{2} del compuesto [I-2] es,
por ejemplo, un grupo sulfuro, el compuesto [I'-1]
que tiene un grupo sulfinilo ópticamente activo se puede preparar
según los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, el método
descrito en Ojima, I., ed., Catalytic Asymmetric Synthesis, 2000,
Wiley-VCH (Nueva York), o una modificación del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
C
El grupo V del compuesto [IV] es un átomo de
halógeno (cloro, bromo, yodo, etc.), o un grupo sulfoniloxi (por
ejemplo, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi,
bencenosulfoniloxi, toluenosulfoniloxi, etc.), y los otros símbolos
son como se definieron anteriormente.
(1) Se puede preparar un derivado de amonio
cuaternario del compuesto [I'] mediante una reacción del compuesto
[IV] y una amina terciaria. La reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente inerte, por ejemplo, tolueno, benceno, xileno,
clorometano, cloroformo, 1,2-diclorometano,
dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida, etc., o una mezcla de los
disolventes anteriores. La amina terciaria se usa en una cantidad de
alrededor de 1 a 5 moles por 1 mol del compuesto [IV]. La reacción
se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 10ºC a alrededor
de 120ºC durante alrededor de 1 a alrededor de 40 horas. La reacción
se lleva a cabo preferiblemente en una atmósfera de gas inerte (por
ejemplo, nitrógeno, argón, etc.).
(2) Se puede preparar un derivado de amonio
cuaternario del compuesto [I'] en una reacción del compuesto [IV] y
una fosfina terciaria. La reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente inerte, por ejemplo, tolueno, benceno, xileno,
diclorometano, cloroformo, 1,2-diclorometano,
acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), etc., o una mezcla de los
disolventes anteriores. La fosfina terciaria se usa en una cantidad
de alrededor de 1 a 2 moles por 1 mol del compuesto [IV]. La
reacción se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 20ºC a
alrededor de 150ºC durante alrededor de 1 a alrededor de 50 horas.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en una atmósfera de gas
inerte (por ejemplo, nitrógeno, argón, etc.).
(3) Se puede preparar un compuesto [I'] que
tiene un grupo amino secundario o terciario, o un grupo tiol en una
reacción del compuesto [IV] y un compuesto de amina primaria o
secundaria o un compuesto de tiol. El compuesto de amina primaria o
secundaria o el compuesto de tiol se usa normalmente en una cantidad
de alrededor de 1 a 3 moles por 1 mol del compuesto [IV]. La
reacción se puede llevar a cabo más suavemente añadiendo alrededor
de 1 a 3 moles de trietilamina, diisopropiletilamina, piridina,
hidruro de litio, hidruro sódico, metóxido sódico, etóxido sódico,
carbonato sódico, carbonato potásico, o bicarbonato sódico como
base, y añadiendo además yoduro sódico, yoduro potásico o
similares. La reacción de sustitución se puede llevar a cabo en un
disolvente inerte, por ejemplo, metanol, etanol, propanol,
isopropanol, n-butanol, tetrahidrofurano, éter
dietílico, dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno,
benceno, xileno, diclorometano, cloroformo,
1,2-dicloroetano, dimetilformamida (DMF),
dimetilsulfóxido (DMSO), piridina, etc., o una mezcla de los
disolventes anteriores. La reacción se lleva a cabo a una
temperatura de alrededor de -10ºC a alrededor de 180ºC durante
alrededor de 1 a alrededor de 40 horas. La reacción se lleva a cabo
preferiblemente en una atmósfera de gas inerte (por ejemplo,
nitrógeno, argón, etc.).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
D
(1) El compuesto [I''] (en el que X^{1} es un
enlace; y R^{1'} es un grupo de anillo aromático de 5 a 6
miembros) se puede preparar sometiendo al compuesto [IV] (en el que
V' es un átomo de halógeno (bromo, yodo, etc.), o un grupo
sulfoniloxi (trifluorometanosulfoniloxi, etc.); y los otros símbolos
son como se describieron anteriormente), a la reacción de Suzuki
(es decir, una reacción de condensación cruzada catalizada por un
catalizador de paladio entre, por ejemplo, un borato de arilo, y un
haluro de arilo o un ariloxitrifluorometanosulfonato). El haluro de
arilo se usa en una cantidad de alrededor de 1 a 1,5 moles por 1 mol
del compuesto [V] para obtener el compuesto [I''].
Además, el compuesto [I''] que tiene un enlace
acetileno (es decir, -C\equivC-) como X^{1} se puede preparar
en una reacción de condensación cruzada entre el compuesto [V] y un
compuesto de arilacetileno en presencia, por ejemplo, de un
catalizador de paladio (diclorobis-trifenilfosfina
paladio, etc.), [K. S. Y. Lau et al., J. Org. Chem., 1981,
46, 2280; J. W. Tilley, S. Zawoisky et al., J, Org. Chem.,
1988, 53, 386]. El compuesto de arilacetileno se usa normalmente en
una cantidad de alrededor de 1 a 2 moles por 1 mol del compuesto [V]
para obtener el compuesto [I''].
(2) El compuesto [I''] que tiene un grupo éter
se puede preparar sometiendo al compuesto [V] (en el que V' es un
grupo hidroxi; y los otros símbolos son los mismos que se
describieron anteriormente) a la reacción de Mitsunobu (es decir,
una reacción de eterificación mediante el uso, por ejemplo, de
trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo; O. Mitsunobu et
al., Synthesis, 1981, 1). El compuesto [I''] se puede obtener
haciendo reaccionar el compuesto de alcohol o fenol correspondiente
en una cantidad de alrededor de 1 a 3 moles por mol del compuesto
[V].
El compuesto [I''] que tiene un grupo éter se
puede preparar también mediante una reacción de eterificación del
compuesto [V] con un compuesto reactivo, por ejemplo haluro
(cloruro, bromuro, yoduro, etc.), tosilato, mesilato, etc. El
compuesto reactivo se usa normalmente en una cantidad de alrededor
de 1 a 2 moles por 1 mol del compuesto [V]. La reacción se puede
llevar a cabo más suavemente añadiendo alrededor de 1 a 3 moles de
una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina,
hidruro de litio, hidruro sódico, hidróxido sódico, hidróxido
potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, carbonato sódico,
carbonato potásico, bicarbonato sódico, etc., y mediante la adición
además de yoduro sódico o yoduro potásico. La reacción se puede
llevar a cabo en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano,
éter dietílico, dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno,
benceno, xileno, diclorometano, cloroformo,
1,2-dicloroetano, dimetilformamida (DMF),
dimetilsulfóxido (DMSO), piridina, etc., o una mezcla de los
disolventes anteriores. La reacción se lleva a cabo a una
temperatura de alrededor de -10ºC a 180ºC durante alrededor de 1 a
alrededor de 40 horas. La reacción se lleva a cabo preferiblemente
en una atmósfera de gas inerte (por ejemplo, nitrógeno, argón,
etc.).
(3) El compuesto [I''] que tiene un grupo vinilo
se puede preparar sometiendo al compuesto [V] (en el que V' es un
grupo carbonilo, una sal de fosfonio o un grupo éster de fosfonato;
y los otros símbolos son los mismos que se describieron
anteriormente), por ejemplo, a la reacción de Wittig (A. Maercker,
Org. React., 14, 270 (1965)), o a la reacción de
Wittig-Horner-Emmons (J. Boutagy, R.
Thomas, Chem. Rev., 74, 87 (1974)). Se usa el compuesto de
carbonilo, sal de fosfonio o éster de fosfonato correspondiente en
una cantidad de 1 a 1,5 moles por 1 mol de compuesto [VI].
\newpage
Procedimiento
E
(1) Primero, el compuesto [VI] (en el que V'' es
un grupo ciano; y los otros símbolos son como se describieron
anteriormente) se hace reaccionar con un alcohol inferior tal como
metanol, etanol, propanol, etc., en presencia de un ácido tal como
ácido clorhídrico para obtener un compuesto de imidato. La reacción
se lleva a cabo normalmente en presencia de una cantidad en exceso
de dicho alcohol a una temperatura de alrededor de -10ºC a 50ºC
durante alrededor de 1 hora a alrededor de 40 horas. La reacción se
puede llevar a cabo en un disolvente inerte tal como éter
dietílico, 1,4-dioxano, tolueno, benceno, xileno,
diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, o una
mezcla de los disolventes anteriores.
Posteriormente, el compuesto de imidato se
somete a una reacción de sustitución con un compuesto de amina
primaria o secundaria para proporcionar un compuesto de amidina
[I''']. La amina primaria o secundaria se usa normalmente en una
cantidad de alrededor de 1 a 5 moles por 1 mol del compuesto de
imidato. Se puede hacer que la reacción se desarrolle más
suavemente mediante la adición de alrededor de 1 a 3 moles de
trietilamina, piridina, hidróxido sódico, hidróxido potásico,
metóxido sódico, etóxido sódico, carbonato sódico, carbonato
potásico, etc., como agente de desmineralización. La reacción de
sustitución se puede llevar a cabo en un disolvente inerte, por
ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol,
n-butanol, tetrahidrofurano, éter dietílico,
dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, benceno,
xileno, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano,
dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), piridina, o una
mezcla de los disolventes anteriores. La reacción se lleva a cabo a
una temperatura de alrededor de 0ºC a 150ºC durante alrededor de 1 a
alrededor de 50 horas. La reacción se lleva a cabo preferiblemente
en una atmósfera de gas inerte (por ejemplo, nitrógeno, argón,
etc.).
(2) Se puede preparar un compuesto de guanidina
en una reacción de sustitución del compuesto [VI] (en el que V'' es
amino; y los otros símbolos son como se describieron anteriormente)
mediante un compuesto de S-alquil (por ejemplo,
metil, etil, etc.)-isotiourea. El compuesto de
S-alquil-isotiourea se usa
normalmente en una cantidad de alrededor de 1 a 2 moles por 1 mol
del compuesto [VI]. La reacción se puede llevar a cabo, si se
desea, en presencia de alrededor de 1 a 3 moles de un agente de
desmineralización tal como trietilamina, piridina, hidróxido
sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico,
carbonato sódico, carbonato potásico, etc., para favorecer que la
reacción sea más suave. La reacción de sustitución se puede llevar a
cabo en un disolvente inerte, por ejemplo, metanol, etanol,
propanol, isopropanol, n-butanol, tetrahidrofurano,
éter dietílico, dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno,
benceno, xileno, diclorometano, cloroformo,
1,2-dicloroetano, dimetilformamida (DMF),
dimetilsulfóxido (DMSO), piridina, etc., o una mezcla de los
disolventes anteriores. La reacción se lleva a cabo a una
temperatura de alrededor de 0ºC a 150ºC durante alrededor de 1 a
alrededor de 50 horas. La reacción se lleva a cabo preferiblemente
en una atmósfera de gas inerte (por ejemplo, nitrógeno, argón,
etc.).
El compuesto [I] así preparado se puede aislar y
purificar mediante medios de aislamiento y purificación conocidos,
por ejemplo, concentración, concentración a vacío, extracción con
disolventes, cristalización, resolubilización, cromatografía,
etc.
El compuesto [II-1] usado como
material de partida se puede preparar mediante cualquiera de los
métodos conocidos (por ejemplo, los métodos descritos en la
publicación de patente japonesa 8-73476; y en la
publicación de patente japonesa 2001-058988) o una
modificación de los mismos, por ejemplo, el método del esquema I,
los métodos de los Ejemplos de Referencia descritos más adelante y
los métodos modificados de los mismos.
\newpage
Esquema de Reacción
I
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{11} y R^{12} son
alquilos C_{1-4}; Y'' es un grupo bivalente que no
contiene enlaces insaturados que forma un anillo B de 8 a 10
miembros, y los otros símbolos son como se definieron
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto [VIII] o el compuesto [IX] se
pueden preparar sometiendo al compuesto [VII] a la reacción de
condensación de Dieckmann (J. P. Schaefer y J. J. Bloomfield, Org.
Reactions, 1967, 15, 1). El compuesto [VIII] se reduce en una
reacción de reducción, por ejemplo, mediante hidrogenación
catalítica, borohidruro sódico, etc., para proporcionar el compuesto
[IX]. El compuesto [IX] se deshidrata mediante un método utilizado
habitualmente para proporcionar el compuesto [X], que se somete
posteriormente a una reacción de hidrólisis del éster para
proporcionar un compuesto [II'] de ácido carboxílico insaturado.
Los compuestos [II] que no tienen un grupo
carboxilo como X^{a2} en el compuesto [II] usado como material de
partida (p. ej. X^{a2} es clorosulfonilo, hidroximetilo, halo
(cloro o bromo)-metilo, formilo, acetamida, etc.),
se pueden preparar según los métodos mostrados en el esquema de
reacción II, los métodos de los Ejemplos de Referencia descritos más
adelante, o una modificación de los mismos.
\newpage
Esquema de Reacción
II
\vskip1.000000\baselineskip
en las que cada símbolo es como se
definió
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de clorosulfonilo [IIa'] se puede
preparar a partir del compuesto [VIII] mediante las etapas de;
hidrólisis del éster del compuesto [VIII] mediante un método
utilizado habitualmente; descarboxilación, y reducción posterior de
la cetona [XI] formada mediante la descarboxilación, mediante un
método usado habitualmente (reducción mediante borohidruro sódico o
hidrogenación catalítica, etc.); deshidratación posterior para
proporcionar el compuesto [XII]; y reacción posterior con cloruro de
sulfurilo.
El compuesto de hidroximetilo [IIb'] se puede
preparar a partir del compuesto de éster [X] en una reacción de
reducción mediante un método usado habitualmente (reducción mediante
borohidruro sódico, hidruro de litio y aluminio, hidruro de
diisobutilalumino (DIBAL), etc.). El compuesto de hidroximetilo
resultante [IIb'] se puede someter a una reacción de cloración
mediante cloruro de tionilo y similares, o a una reacción de
bromación mediante trifenilfosfina/tetraclorocarbono, para
proporcionar el compuesto de halometilo [IIc'].
El compuesto de hidroximetilo [IIb'] se puede
oxidar en una reacción de oxidación mediante dióxido de manganeso
activado y similares para proporcionar el compuesto de formilo
[IId'].
El compuesto de amina [IIf'] se puede preparar a
partir del compuesto de ácido carboxílico [II'] mediante las etapas
de; una reacción de transferencia con difenilfosforamida
(DPPA)/t-butanol; y una hidrólisis ácida posterior
del compuesto de uretano [IIe'] resultante.
Sometiendo a cada uno de los compuestos así
obtenidos, [IIa'], [IIb'], [IIc'], [IId'], [IIe'], o [IIf'], y el
compuesto [III] a las diversas reacciones descritas anteriormente,
que incluyen la formación de amida, formación de amino terciario,
aminación reductora, formación de vinilo, eterificación, alquilación
(aralquilación), etc., se puede obtener el compuesto [I] que no
tiene un grupo carbonilamida como X^{2}.
El compuesto [III-1] se puede
preparar también mediante métodos conocidos (por ejemplo, el método
descrito en la publicación de patente japonesa
8-73476, etc.) o una modificación del mismo, por
ejemplo, mediante el método mostrado en el esquema de reacción III,
y los métodos de los Ejemplos de Referencia descritos más adelante,
o una modificación de los mismos.
Esquema de Reacción
III
en el que cada símbolo es como se
definió
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
La reducción del compuesto [XIII] se puede
llevar a cabo mediante métodos conocidos en la técnica. Estos
métodos incluyen, por ejemplo, la reducción mediante metales,
hidruro metálico, compuesto de complejo
metal-hidrógeno, diborano y borano sustituido,
hidrogenación catalítica, etc. Es decir, la reacción se lleva a cabo
reduciendo el compuesto [XIII] con un agente reductor. Los ejemplos
adecuados del agente reductor incluyen; metales tales como hierro
reducido, zinc en polvo, etc.; compuestos de complejos
metal-hidrógeno tales como borohidruros de metales
alcalinos (por ejemplo, borohidruro sódico, borohidruro de litio,
etc.), hidruro de litio y aluminio, etc.; hidruros metálicos tales
como hidruro sódico, etc.; compuestos orgánicos de estaño (hidruro
de trifenilestaño, etc.); metales y sales de metales tales como
compuestos de níquel, compuestos de zinc, etc.; agentes reductores
catalíticos mediante el uso de hidrógeno y catalizadores de metales
de transición tales como paladio, platino, rodio, etc.; diborano,
etc. Se emplea más preferiblemente la reducción catalítica que
utiliza hidrógeno y un metal de transición tal como paladio,
platino, rodio, etc., y la reducción mediante un metal tal como
hierro reducido. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente
orgánico que no interfiera con la reacción.
Según el agente reductor a utilizar, se
selecciona un disolvente adecuado de los disolventes que incluyen
benceno, tolueno, xileno, cloroformo, tetracloruro de carbono,
diclorometano, 1,2-dicloroetano,
1,1,2,2-tetracloroetano, éter dietílico,
tetrahidrofurano, dioxano, metanol, etanol, propanol, isopropanol,
2-metoxietanol,
N,N-dimetilformamida, ácido acético, o una mezcla
de los disolventes anteriores. La reacción se lleva a cabo
normalmente a una temperatura de alrededor de -20ºC a alrededor de
150ºC, preferiblemente alrededor de 0ºC a alrededor de 100ºC,
durante alrededor de 1 a alrededor de 24 horas.
El compuesto [III-1] así
obtenido se puede aislar y purificar mediante cualquiera de los
métodos conocidos tales como concentración, concentración a vacío,
extracción con disolventes, cristalización, recristalización,
resolubilización, cromatografía, etc.
El compuesto de la fórmula [I] de la presente
invención o la sal del mismo que incluye el compuesto
[I-1], compuesto [I-2], compuesto
[I'], compuesto [I''] y compuesto [I'''] (en adelante en la presente
memoria, el compuesto de la fórmula [I] incluye el compuesto de
fórmula [I] y una sal del mismo) se puede administrar de manera
oral o parenteral solo o formulándolo junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable en forma de una preparación sólida tal
como un comprimido, cápsula, gránulo, etc. o polvo, o una
preparación líquida tal como un jarabe, solución inyectable,
etc.
Los ejemplos de una forma farmacéutica para la
administración parenteral incluyen una solución inyectable,
infusión, supositorio, óvulo vaginal, etc., y un óvulo vaginal es
especialmente eficaz para la prevención de la infección por VIH.
Como vehículos farmacéuticamente aceptables, se
puede usar una diversidad de vehículos orgánicos o inorgánicos
usados habitualmente como materiales farmacéuticos, y tales
vehículos incluyen, para las preparaciones sólidas, diluyentes,
lubricantes, aglutinantes, y disgregantes, y para las preparaciones
líquidas, disolventes, agentes solubilizantes, agentes de
suspensión, agentes isotónicos, agentes de tamponamiento, agentes
calmantes, etc. También se pueden añadir otros aditivos
farmacéuticos tales como sustancias antisépticas, antioxidantes,
agentes colorantes, y edulcorantes, si es necesario. Los ejemplos
adecuados del disolvente incluyen lactosa, sacarosa,
D-manitol, almidón, celulosa cristalina, anhidrato
de sílice ligera, etc. Los ejemplos adecuados del lubricante
incluyen estearato magnésico, estearato cálcico, talco, sílice
coloidal, etc. Los ejemplos adecuados del aglutinante incluyen
celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, dextrina,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
polivinilpirrolidona, etc. Los ejemplos adecuados del disgregante
incluyen almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de
calcio, croscarmelosa sódica, carboximetilalmidón sódico, etc. Los
ejemplos adecuados del disolvente incluyen agua inyectable,
alcohol, propilenglicol, macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz,
etc. Los ejemplos adecuados del agente solubilizante incluyen
polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol,
benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol,
trietanolamina, carbonato sódico, citrato sódico, etc. Los ejemplos
adecuados del agente de suspensión incluyen tensoactivos tales como
esteariltrietanolamina, laurilsulfato sódico, ácido
laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de
bencetonio, monoestearato de glicerina, etc.; y polímeros
hidrófilos tales como poli(alcohol vinílico),
polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
etc. Los ejemplos adecuados del agente isotónico incluyen cloruro
sódico, glicerina, D-manosa, etc. Los ejemplos
adecuados del agente de tamponamiento incluyen disoluciones tampón
de sales, tales como fosfatos, acetatos, carbonatos y citratos. Los
ejemplos adecuados del agente calmante incluyen alcohol bencílico,
etc. Los ejemplos adecuados de la sustancia antiséptica incluyen
ésteres de ácido para-oxibenzoico, clorobutanol,
alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacético, ácido
sórbico, etc. Los ejemplos adecuados del antioxidante incluyen sales
de sulfito, ácido ascórbico, etc.
El compuesto de la fórmula [I] de la presente
invención tiene una acción antagonista de CCR excelente, en
particular, una acción antagonista de CCR5 y/o CCR2, especialmente,
una acción antagonista de CCR5 intensa, y se puede usar, por
ejemplo, para la prevención y el tratamiento de una diversidad de
enfermedades infecciosas por VIH humano, por ejemplo, SIDA, y otras
enfermedades diversas. El compuesto de la fórmula [I] de la presente
invención tiene una toxicidad baja, y se puede usar con
seguridad.
Por ejemplo, se puede usar una composición
farmacéutica que contiene el compuesto de la fórmula [I] cómo
antagonista de CCR5, por ejemplo, como medicamento preventivo y
terapéutico para el SIDA y para inhibir la progresión de la
enfermedad del SIDA.
Se puede usar una composición farmacéutica que
contiene un compuesto de la fórmula [I] en combinación con otros
medicamentos, aunque sean diferentes por el tipo de enfermedad a
tratar. Los ejemplos de otros medicamentos incluyen los fármacos
que incrementan el HDL [inhibidor de la escualeno sintasa, inhibidor
de CETP, activador de LPL, etc.]; fármaco preventivo y terapéutico
para una enfermedad infecciosa por VIH [inhibidores de la
transcriptasa inversa de ácidos nucleicos, tales como zidovudina,
didanosina, zalcitabina, lamivudina, estavudina, abacavir,
adefovir, adefovir dipivoxil, fozivudina tidoxil, etc., inhibidores
de la transcriptasa inversa que no son ácidos nucleicos, tales como
nevirapina, delavirdina, efavirenz, lovirida, immuncal, oltipraz,
etc., inhibidores de la proteasa tales como saquinavir, ritonavir,
indinavir, nelfinavir, amprenavir, palinavir, lasinavir, lopinavir,
etc.]; inhibidores de la HMG - CoA reductasa [cerivastatina,
atorvastatina, pravastatina, simvastatina, Itavastatina,
lovastatina, lvastatina, ácido
(+)-3R,5S-7-[4-[4-fluorofenil]-6-isopropil-2-(N-metil-N-metanosulfonilamino]pirimidin-5-il]-3,5-dihidroxi-6(E)-peptenoico,
etc.]; fármacos para dermatitis atópica [cromoglicato sódico,
etc.]; fármacos para la mucosidad nasal alérgica [cromoglicato
sódico, maleato de clorfeniramina, tartrato de alimemazina, fumarato
de clemastina, hidrocloruro de homoclorciclizina, terfenadina,
mequitazina, etc.]; imipenem-cilastatina sódica;
antagonistas o anticuerpos de endotoxinas;
oxidoescualeno-lanosterol ciclasa [p. ej., derivados
de decalina, derivados de azadecalina y derivados de indano];
antagonistas de calcio (diltiazem, etc.); glicerol; inhibidores de
la colinesterasa (p. ej., Aricept (donepezil), etc.); compuestos
que inhiben la absorción de colesterol [p. ej., sitosterol,
neomicina, etc.]; compuestos que inhiben la biosíntesis de
colesterol [p. ej., inhibidores de la HMG - CoA reductasa tales
como lovastatina, simvastatina, pravastatina, etc.]; inhibidores de
la ciclooxigenasa [inhibidores de Cox-I,
Cox-II tales como celecoxib, rofecoxib, derivados de
ácido salicílico tales como aspirina y similares, diclofenac,
indometacina, loxoprofen, etc.]; inhibidores de la transducción de
señales, inhibidores de la escualeno epoxidasa [p. ej.,
NB-598 y los compuestos análogos, etc.]; fármacos
esteroideos [dexametasona, hexestrol, metimazol, betametasona,
triamcinolona, triamcinolona acetónido, fluocinonida, fluocinolona
acetónido, prednisolona, metilprednisolona, acetato de cortisona,
hidrocortisona, fluorometolona, dipropionato de beclometasona,
estriol, etc.]; diacerina; ácido nicotínico y los derivados y
análogos de los mismos [p. ej., acipimox y probucol]; nicergolina,
fármacos para el síndrome nefrótico: prednisolona (Predonin),
prednisolona succinato sódico (Predonin), metilprednisolona
succinato sódico (Solumedrol), betametasona (Rinderon), dipiridamol
(Persantin), dihidrocloruro de dilazep (Comelian), ticlopidina,
clopidogrel, fármacos antiplaquetarios y anticoagulantes tales como
inhibidores de FXa, etc.; fármacos anticonvulsivos o anestésicos
basados en barbital (fenobarbital, mefobarbital, metarbital, etc.);
fármacos para la enfermedad de Parkinson (p. ej.,
L-DOPA, etc.); bloqueantes de receptores de
histamina (cimetidina, famotidina, etc.); fármacos anticonvulsivos
basados en hidantoína (feniloína, mefeniloína, etotoína, etc.);
hidroxicam, fibratos [p. ej., clofibrato, benzafibrato, gemfibrozil,
etc.]; prostaglandinas; acetato de megestrol; fármacos para úlceras
gástricas e intraduodenales: antiácidos [p. ej., antagonistas de la
histamina H2 (cimetidina, etc.), inhibidores de las bombas de
protones (lansoprazol, etc.), etc.]; inhibidores de los mediadores
inflamatorios; vasodilatadores coronarios: nifedipina, diltiazem,
nicorandil, fármacos de nitritos, etc.; fármacos para enfermedades
infecciosas: [p. ej., formulacione antibióticas (hidrocloruro de
cefotiam, hidrocloruro de cefozopran, ampicilina, etc.), agentes
quimioterápicos (fármacos de sulfonamidas, agentes antibacterianos
sintéticos, agentes antivirales, etc.), formulaciones biológicas
(vacunas, preparaciones sanguíneas que incluyen inmunoglobulinas),
etc.], etc.; fármacos para enfermedades hepáticas: formulaciones de
glicirrizina [p. ej., Stronger Minophagen, etc.]; hidrolisado
hepático; compuestos de SH [p. ej., glutatión, etc.]; formulaciones
de aminoácidos especiales [p. ej., aminoleban, etc.]; fosfolípidos
[p. ej., polien-fosfatidil colina, etc.]; vitaminas
[p. ej., vitamina B_{1}, B_{2}, B_{6}, B_{12}, C, etc.];
hormonas corticoesteroides [p. ej., dexametasona, betametasona,
etc.]; interferones [p. ej., interferón \alpha, \beta, etc.];
fármacos para la encefalopatía hepática [p. ej., lactulosa, etc.];
hemostásicos usados en casos de ruptura de cáncer esofágico o
gástrico [p. ej., vasopresina, somatostatina, etc.], etc.; fármacos
para artritis; relajantes musculares [pridinol, tubocurarina,
pancuronio, hidrocloruro de tolperisona, carbamato de clorfenesina,
baclofeno, clormezanona, mefenesina, clorzoxazona, eperisona,
tizanidina, etc.]; vasodilatadores [oxifedrina, diltiazem,
tolazolina, hexobendina, bametan, clonidina, metildopa, guanabenz,
etc.]; vasoconstrictores [dopamina, dobutamina, denopamina, etc.];
fármacos antiplaquetarios (ozagrel, etc.); fármacos preventivos y
terapéuticos de la trombogénesis: fármacos anticoagulantes [p. ej.,
heparina sódica, heparina cálcica, warfarina cálcica (Warfarina),
inhibidor de Xa]; fármacos trombolíticos [p. ej., tPA, uroquinasa];
fármacos antiplaquetarios [p. ej., aspirina, sulfinpirazona
(Anturan), dipiridamol (Persantin), ticlopidina (Panaldin),
cilostazol (Pletaal), antagonista de GPIIb/IIIa (ReoPro)];
antidepresivos [imipramina, clomipramina, noxiptilina, feneridina,
hidrocloruro de amitriptilina, hidrocloruro de nortriptilina,
amoxapina, hidrocloruro de mianserina, hidrocloruro de maprotilina,
sulpiruro, maleato de fluvoxamina, hidrocloruro de trazodona,
etc.]; fármacos antiepilépticos [gavapentina, fenitoína,
etosuximida, acetazolamida, clordiazepóxido, trimetadiona,
carbamazepina, fenobarbital, primidona, sultiamo, valproato sódico,
clonazepam, diazepam, nitrazepam, etc.]; fármacos antialérgicos
[difenhidramina, clorfeniramina, tripelennamina, metodiramina,
clemizol, difenilpiralina, metoxifenamina, cromoglicato sódico,
tranilast, repininast, amlexanox, ibudilast, ketotifeno,
terfenadina, mequitazina, azelastina, epinastina, hidrocloruro de
ozagrel, hidrato de pranlukast, seratrodast, fexofenadina,
ebastina, bucillamina, oxatomida, Stronger
Neo-Minophagen C, ácido tranexámico, fumarato de
ketotifeno, etc.]; fármacos anticolinérgicos (p. ej., bromuro de
ipratropio, bromuro de flutropio, bromuro de oxitropio, etc.);
fármacos anti-Parkinson (dopamina, levodopa, etc.);
fármacos antirreumáticos; fármacos antiinflamatorios (p. ej.,
aspirina, acetaminofeno, diclofenac sódico, ibuprofeno,
indometacina, loxoprofeno sódico, dexametasona, etc.); fármacos
anticoagulantes y antiplaquetarios [citrato sódico, proteína C
activada, inhibidores de la ruta de los factores tisulares,
antitrombina III, dalteparina sódica, argatroban, gabexato, ozagrel
sódico, icosapentato de etilo, beraprost sódico, alprostadil,
pentoxifilina, tiroquinasa, estreptoquinasa, heparina, etc.];
fármacos terapéuticos anticoagulantes [dipiridamol (Persantin),
hidrocloruro de dilazep (Comelian), ticlopidina, clopidogrel,
inhibidores de Xa]; fármacos antibacterianos [(1) fármacos del
grupo de las sulfonamidas [sulfametizol, sulfisoxazol,
sulfamonometoxina, sulfametizol, salazosulfapiridina, sulfadiazina
de plata, etc.], (2) fármacos antibacterianos basados en quinolona
[ácido nalidíxico, ácido pipemídico trihidrato, enoxacina,
norfloxacina, ofloxacina, tosilato de tosufloxacina, hidrocloruro
de ciprofloxacina, hidrocloruro de lomefloxacina, sparfloxacina,
fleroxacina, etc.], (3) fármacos antituberculosos [isoniazida,
etambutol (clorhidrato de etambutol), ácido
p-aminosalicílico (p-aminosalicilato
cálcico), pirazinamida, etionamida, protionamida, rifampicina,
sulfato de estreptomicina, sulfato de kanamicina, cicloserina,
etc.], (4) fármacos anti-bacterias
ácido-alcohol resistentes [diafenilsulfona,
rifampicina, etc.], (5) fármacos antivirales [idoxuridina,
aciclovir, vidarabina, ganciclovir, etc.], (6) fármacos
anti-VIH [zidovudina, didanosina, zalcitabina,
sulfato etanolato de indinavir, ritonavir, etc.], (7)
espiroqueticididas, (8) antibióticos [hidrocloruro de tetraciclina,
ampicilina, piperacilina, gentamicina, dibekacina, kanendomicina,
rokitamicina, tobramicina, amikacina, fradiomicina, sisomicina,
tetraciclina, oxitetraciclina, rolitetraciclina, doxiciclina,
ampicilina, piperacilina, ticarcilina, cefalotina, cefapirina,
cefaloridina, cefaclor, cefalexina, cefroxadina, cefadroxilo,
cefamandol, cefotiam, cefuroxima, cefotiam, cefotiam hexetil,
cefuroxima axetilo, cefdinir, cefditoren pivoxilo, ceftazidima,
cefpiramida, cefsulodina, cefmenoxima, cefpodoxima proxetilo,
cefpiroma, cefozopran, cefepima, cefsulodin, cefmetazol, cefminox,
cefoxitina, cefbuperazona, latamoxef, flomoxef, cefazolina,
cefotaxima, cefoperazona, ceftizoxima, moxalactama, tienamicina,
sufazecin, aztreonam o las sales de los mismos, griseofulvina,
lankacidinas [J. Antibiotics, 38, 877-885 (1985)],
etc., cefixima, levofloxacino]; fármacos antitrombóticos
(argatroban, etc.); fármacos antiprotozoarios [metronidazol,
tinidazol, citrato de dietilcarbamazina, hidrocloruro de quinina,
sulfato de quinina, etc.]; fármacos antitumorales
[6-O-(N-cloroacetilcarbamoil]fumagilol,
bleomicina, metotrexato, actinomicina D, mitomicina C,
daunorrubicina, adriamicina, neocarzinostatina, arabinósido de
citosina, fluorouracilo,
tetrahidrofuril-5-fluorouracilo,
picibanil, lentinan, levamisol, bestatina, azimexon, glicirricina,
hidrocloruro de doxorrubicina, hidrocloruro de aclarrubicina,
hidrocloruro de bleomicina, sulfato de peplomicina, sulfato de
vincristina, sulfato de vinblastina, hidrocloruro de irinotecan,
ciclofosfamida, melfalan, busulfan, tiotepa, hidrocloruro de
procarbazina, cisplatino, azatiopurina, mercaptopurina, tegafur,
carmofur, citarabina, metiltestosterona, propionato de testosterona,
enantato de testosterona, mepitiostano, fosfestrol, acetato de
clormadinona, acetato de leuprolina, acetato de buserelina, etc.];
fármacos antifúngicos [(1) antibióticos basados en polietileno (p.
ej., anfotericina B, nistatina, tricomicina), (2) griseofulvina,
pirrolnitrina, etc., (3) antagonistas del metabolismo de citosina
(p. ej., flucitosina), (4) derivados de imidazol (p. ej., econazol,
clotrimazol, nitrato de miconazol, bifonazol, croconazol), (5)
derivados de triazol (p. ej., fluconazol, itoraconazol, compuestos
de azol
[2-[(1R,2R)-2-[2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)fenil-3-(2H,4H)-1,2,4-triazolona],
(6) derivados de tiocarbamato [p. ej., trinaftol], (7) derivados
basados en equinocandina (p. ej., caspofungina,
FK-463, V-equinocandina), etc.];
fármacos antipsicóticos [hidrocloruro de clorpromazina,
proclorperazina, trifluoperazina, hidrocloruro de tioridazina,
maleato de perfenazina, enantato de flufenazina, maleato de
proclorperazina, maleato de levomepromazina, hidrocloruro de
prometazina, haloperidol, bromperidol, espiperona, reserpina,
hidrocloruro de clocapramina, sulpirida, zotepina, etc.]; fármacos
antiulcerosos [metoclopramida, hidrocloruro de histidina,
lansoprazol, metoclopramida, pirenzepina, cimetidina, ranitidina,
famotidina, urogastron, oxetazaina, proglumida, omeprazol,
sucralfato, sulpiruro, cetraxato, gefarnato, aldioxa, teprenona,
prostaglandinas, etc.]; fármacos antidiabéticos [p. ej.,
pioglitazona, nateglinida, voglibosa, acarbosa, etc.]; fármacos
antiobesidad [mazindol, etc.]; fármacos antirreumáticos; fármacos
ansiolíticos [diazepam, lorazepam, oxazepam, clordiazepóxido,
medazepam, oxazolam, cloxazolam, clotiazepam, bromazepam, etizolam,
fludiazepam, hidroxizina, etc.]; fármacos antiarrítmicos
[disopiramida, lidocaína, sulfato de quinidina, acetato de
flecainida, hidrocloruro de mexiletina, hidrocloruro de amiodarona,
y bloqueantes \beta, antagonistas de C\alpha, etc.; fármacos
antiasmáticos [hidrocloruro de isoprenalina, sulfato de salbutamol,
hidrocloruro de procaterol, sulfato de terbutalina, hidrocloruro de
trimetoquinol, hidrocloruro de tulobuterol, sulfato de
orciprenalina, hidrobromuro de fenoterol, hidrocloruro de efedrina,
bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, bromuro de flutropio,
teofilina, aminofilina, cromoglicato sódico, tranilast, repirinast,
amlexanox, ibudilast, cetotifeno, terfenadina, mequitazina,
azelastina, epinastina, hidrocloruro de ozagrel, hidrato de
pranlukast, seratrodast, dexametasona, prednisolona, hidrocortisona,
propionato de beclometasona, propionato de fluticasona, propionato
de beclometasona, procaterol, etc.]; fármacos
anti-hipotiroidismo [tiroides seca (Thyreoid),
levotiroxina sódica (Tiradin S), liotironina sódica (tironina,
tironamina)]; fármacos para el síndrome nefrótico [prednisolona
(Predonin), succinato de prednisolona sódica (Predonin), succinato
metilprednisolona sódica (Solumedrol), betametasona (Rinderon)];
fármacos antihipertensivos {(1) depresores de los nervios
simpáticos [fármacos estimulantes de \alpha2 (p. ej., clonidina,
guanabenz, guanfacina, metildopa, etc.), bloqueantes ganglionares
(p. ej., hexametonio, trimetafan, etc.), bloqueantes presinápticos
(p. ej., Alusa-Oxilone, resupinato de dimetilamino,
rescinamina, reserpina sirosingopina, etc.), bloqueantes neuronales
(p. ej., betanidina, guanetidina, etc.), bloqueantes \alpha1 (p.
ej., bunazosin, doxazosin, prazosin, terazosin, urapidil, etc.),
bloqueantes \beta (p. ej., propranolol, nadolol, timolol,
nipladilol, bunitrolol, indenolol, penbutolol, carteolol,
carvedilol, pindolol, acebutolol, atenolol, bisoprolol, metoprolol,
labetalol, amosulalol, arotinolol, etc.), etc], (2) vasodilatadores
[antagonistas de los canales de calcio (p. ej., manidipina,
nicardipina, nilvadipina, nisoldipina, nitrendipina, benidipina,
amlodipina, aranidipina, etc.), derivados de ftalazina (p. ej.,
budralazina, cadralazina, ecarazina, hidralazina, todralazina,
etc.), etc.], (3) inhibidores de ACE [alacepril, captopril,
cilazapril, delapril, enalapril, lisinopril, temocapril,
trandolapril, quinapril, imidapril, benazepril, perindopril, etc.)],
(4) antagonistas de AII [losartan, candesartan, valsartan,
telmisartan, irbesartan, forasartan, etc.], (5) fármacos diuréticos
[p. ej., los fármacos diuréticos descritos anteriormente, etc.]};
fármacos antihipertensivos {fármacos diuréticos [p. ej., furosemida
(Lasix), bumetanida (Lunetoron), azosemida (DIART)], fármacos
antihipertensivos [p. ej., inhibidores de ACE, (maleato de
enalapril (RENIVACE), etc.), y antagonistas de C\alpha
(manidipina, amlodipina. etc.), bloqueantes de los receptores
\alpha o \beta, etc.], fármacos anti hiperlipémicos [inhibidores
de la HMG-CoA reductasa (p. ej., lovastatina,
cerivastatina, atorvastatina, etc.), fibratos [p. ej., simfibrato,
clofibrato de aluminio, clinofibrato, fenofibrato, etc.], resinas
de intercambio aniónico [p. ej., colestiramina, etc.], fármacos de
ácido nicotínico [p. ej., nicomol, niceritrol, nicotinato de
tocoferol, etc.], derivados de ácidos grasos insaturados
polivalentes [p. ej., ácido etil icosapentaenoico, polien fosfatidil
colina, melinamida, etc.], fitosteroles [p. ej.,
\gamma-orizanol, esterol de soja, etc.], elastasa,
dextran sulfato sódico, inhibidores de la escualeno sintasa,
inhibidores de CETP, propionato de
2-cloro-3-[4-(2-metil-2-fenilpropoxi)fenil]etilo
[Chem. Pharm. Bull., 38, 2792-2796 (1990)], etc.};
fármacos para enfermedades óseas {formulaciones de calcio [p. ej.,
carbonato cálcico, etc.], formulaciones de calcitonina,
formulaciones de vitamina D_{3} activada [p. ej., alfacalcidol
(Alfarol etc.), calcitriol (ROCALTROL), etc.], hormonas sexuales [p.
ej., estrógeno, estradiol, etc.], formulaciones de hormonas [p.
ej., estrógeno conjugado (Premarin), etc.], formulaciones de
ipriflavona [osten, etc.], formulaciones de vitamina K_{2} [p.
ej., menatetrenona (Glakay), etc.], formulaciones basadas en
bis-fosfonato [etidronato, etc.], prostaglandina
E2, compuestos de flúor [p. ej., fluoruro sódico, etc.], proteína
morfogénica ósea (BMP), factor de crecimiento de fibroblastos
(FGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de
crecimiento transformante (TGF-\beta), factor de
crecimiento similar a insulina 1 y 2 (IGF-1,-2),
hormonas suprarrenales y paratiroideas (PTH), y los compuestos
descritos en los documentos
EP-A1-376197,
EP-A1-460488, y
EP-A1-719782 [p. ej.,
(2R,4S)-(-)-N-[4-(dietoxifosforilmetil)fenil]-1,2,4,5-tetrahidro-4-metil-7,8-metilendioxi-5-oxo-3-benzotiepin-2-carboxamida,
etc.], etc.), fármacos de vitaminas liposolubles [(1) familia de la
vitamina A (vitamina A_{1}, vitamina A_{2}, y palmitato de
retinol), (2) familia de la vitamina D (vitamina D_{1}, D_{2},
D_{3}, D_{4} y D_{5}), (3) familia de la vitamina E
(nicotinato de \alpha-tocoferol,
\beta-tocoferol,
\gamma-tocoferol,
\delta-tocoferol,
dl-\alpha-tocoferol), (4) familia
de la vitamina K (vitamina K_{1}, K_{2}, K_{3} y K_{4}),
(5) ácido fólico (vitamina M), etc.]; derivados de vitaminas
[diversos derivados de vitaminas, p. ej., derivados de vitamina
D_{3} tales como
5,6-trans-colecalciferol,
2,5-hidroxicolecalciferol,
1-\alpha-hidroxicolecalciferol,
derivados de la vitamina D_{2} tales como
5,6-trans-ergocalciferol, y
similares]; fármacos antirreumáticos e inmunosupresores
modificantes de la enfermedad [p. ej., metotrexato, leflunomida,
prograf, sulfasalazina, D-penicilamina, las sales
de oro orales]; hipertensores [dopamina, dobutamina, denopamina,
digitoxina, digoxina, metildigoxina, lanatósido C,
G-estrofantina, etc.]; fármacos protectores
miocárdicos: activador del ATP-K cardíaco
(inhibidores del intercambio de Na-H, antagonistas
de endotelina, antagonista de urotensina, etc.), fármacos para la
insuficiencia cardíaca [estimulantes cardíacos (p. ej., digitoxina,
digoxina, metildigoxina, lanatósido C, proscilaridina, etc.),
fármacos \alpha, \beta estimulantes (p. ej., epinefrina,
norepinefrina, isoproterenol, dopamina, docarpamina, dobutamina,
denopamina, etc.), inhibidores de la fosfodiesterasa (p. ej.,
amrinona, milrinona, hidrocloruro de olprinona, etc.), agentes que
mejoran la sensibilidad de los canales de calcio (p. ej.,
pimobendan, etc.), fármacos de nitrato (p. ej., nitroglicerina,
nitrato de isosorbida, etc.), inhibidores de ACE (p. ej., el
inhibidor de ACE descrito anteriormente, etc.), fármacos
antidiuréticos (p. ej., los fármacos antidiuréticos descritos
anteriormente, etc.), calperitida, ubidecarenona, vesnarinona,
aminofilina, etc.]; factores neurotróficos; fármacos para la
insuficiencia renal y la nefropatía; formulaciones biológicas [p.
ej., anticuerpos monoclonales (p. ej., anticuerpos
anti-TNF-\alpha, anticuerpos
anti-IL-12, anticuerpos
anti-IL-6, anticuerpos
anti-ICAM-1, anticuerpos
anti-CD4, etc.), receptores solubles (p. ej.,
receptores de TNF-\alpha solubles, etc.),
ligandos de proteínas (antagonista del receptor de
IL-I, etc.)]; resinas de unión de ácidos biliares
[p. ej., colestiramina, colestipol, etc.]; fármacos para
enfermedades de las vías biliares: fármacos colepoyéticos [p. ej.,
ácido deshidrocólico, etc.], fármacos colecinéticos [p. ej., sulfato
de magnesio, etc.], etc.; agonistas del sistema nervioso central:
fármacos ansiolíticos, fármacos hipnóticos y sedantes, fármacos
anestésicos, fármacos espasmolíticos, fármacos autónomos, fármacos
anti-Parkinson y otros fármacos psiconeurológicos,
etc.; antitusivos y expectorantes [hidrocloruro de efedrina,
hidrocloruro de noscapina, fosfato de codeína, fosfato de
dihidrocodeína, hidrocloruro de isoproterenol, hidrocloruro de
efedrina, hidrocloruro de metilefedrina, hidrocloruro de noscapina,
arocloramida, clofedanol, picoperidamina, cloperastina, protoxlol,
isoproterenol, salbutamol, terbutalina, oximetebanol, hidrocloruro
de morfina, hidrobromuro de dextrometorfano, hidrocloruro de
oxicodona, fosfato de dimemorfano, hibenzato de tipepidina, citrato
de pentoxiverina, hidrocloruro de clofedanol, benzonatato,
guaifenesina, hidrocloruro de bromhexina, hidrocloruro de ambroxol,
acetilcisteína, hidrocloruro de etilcisteína, carbocisteína, etc.],
fármacos sedantes [hidrocloruro de clorpromazina, sulfato de
atropina, fenobarbital, barbital, amobarbital, pentobarbital,
tiopental sódico, tiamilal sódico, nitrazepam, estazolam,
flurazepam, haloxazolam, triazolam, flunitrazepam, bromovalerilurea,
hidrato de cloral, triclofos sódico, etc.], fármacos analgésicos y
antiflogísticos [p. ej., fármacos analgésicos centrales (p. ej.,
morfina, codeína, pentazocina etc.), fármacos esteroides (p. ej.,
prednisolona, dexametasona, betametasona), etc., fármacos
enzimáticos antiflogísticos (p. ej., bromersina, lisozimas,
proteasa, etc.)], fármacos antidiabéticos [fármacos de sulfonilurea
(p. ej., tolbutamida, clorpropamida, gliclopiramida, acetohexamida,
tolazamida, glibenclamida, glibuzol, etc.), fármacos de biguanida
(p. ej., hidrocloruro de metformina, hidrocloruro de buformina,
etc.), inhibidores de la \alpha-glucosidasa (p.
ej., voglibosa, acarbosa, etc.), agentes que mejoran la resistencia
a la insulina (p. ej., pioglitazona, troglitazona, etc.), insulina,
glucagón, fármacos para las complicaciones diabéticas (p. ej.,
epalrestat, ácido tióctico, etc.), actos, rosiglatazona, kinedak,
penfill, humulina, euglucon, glimicron, daonil, novolin, monotard,
familia de la insulina, glucobay, dimelin, rastinona, bacilcon,
deamelin S, familia de la Iszilin, etc.]; agentes activadores de la
función cerebral (p. ej., idebenona, vinpocetina, etc.); fármacos
para enfermedades urinarias y genitales masculinas [p. ej., fármacos
para la prostatomegalia (hidrocloruro de tamsulosina, hidrocloruro
de prazosina, acetato de clormadinona, etc.), fármacos para el
cáncer de próstata (acetato de leuprorelina, acetato de goserelina,
acetato de clormadinona, etc.)], etc; fármacos antiinflamatorios no
esteroideos [acetaminofeno, fenacetina, etenzamida, sulpirina,
antipirina, migrenina, aspirina, ácido mefenámico, ácido
fulfenámico, diclofenac sódico, loxoprofen sódico, fenilbutazona,
indometacina, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno, oxaprozina,
flurbiprofeno, fenbufeno, pranoprofeno, floctafenina, epirizol,
hidrocloruro de tiaramida, zaltoprofeno, mesilato de gabexato,
mesilato de camostat, urinastatina, colchicina, probenecid,
sulfinpirazona, benzbromarona, alopurinol, aurotiomalato sódico,
hialuronato sódico, salicilato sódico, hidrocloruro de morfina,
ácido salicílico, atropina, escopolamina, morfina, petidina,
levorfanol, cetoprofeno, naproxeno, oximorfina o las sales de los
mismos, etc.]; fármacos para la micción frecuente y la anisuria
[hidrocloruro de flavoxato, etc.]; estabilizantes de placas
inestables [inhibidores de MMP, inhibidores de quimasa, etc.];
fármacos para arritmias [bloqueantes de los canales de sodio (p.
ej., quinidina, procainamida, disopiramida, ajmalina, cibenzolina,
lidocaína, difenilhidantoína, mexiletina, propafenona, flecainida,
pilsicainida, fenitoína, etc.), bloqueantes \beta (p. ej.,
propranolol, alprenolol, bufetolol, oxprenolol, atenolol,
acebutolol, metoprolol, bisoprolol, pindolol, carteolol,
arotinolol, etc.), bloqueantes de los canales de potasio (p. ej.,
amiodarona, etc.), bloqueantes de los canales de calcio (p. ej.,
verapamil, diltiazem, etc.), etc.]; fármacos para enfermedades
ginecológicas [p. ej., fármacos para trastornos climatéricos
(estrógeno conjugado, estradiol, enantato de testosterona, valerato
de estradiol, etc.), fármacos para el cáncer de mama (citrato de
tamoxifeno, etc.), fármacos para endometriosis e histeromioma
(acetato de leuprorelina, danazol, etc.)], etc.; fármacos
anestésicos [a. fármacos anestésicos locales [hidrocloruro de
cocaína, hidrocloruro de procaína, lidocaína, hidrocloruro de
dibucaína, hidrocloruro de tetracaína, hidrocloruro de mepivacaína,
hidrocloruro de bupivacaína, hidrocloruro de oxibuprocaína,
aminobenzoato de etilo, oxetazaína], etc.]; b. fármacos anestésicos
generales [(1) fármacos anestésicos por inhalación (p. ej., éter,
halotano, óxido nitroso, influrano, enflurano), (2) fármacos
anestésicos intravenosos (p. ej., hidrocloruro de ketamina,
droperidol, tiopental sódico, tiamilal sódico, pentobarbital),
etc.]]; antagonistas anestésicos [levalorfano, nalorfina, naloxona,
o las sales de los mismos, etc.]; fármacos para la insuficiencia
cardíaca crónica: agentes estimulantes cardíacos [p. ej., glicósido
cardíaco (digoxina), etc., fármacos estimulantes de los receptores
\beta (preparaciones de catecolaminas tales como denopamina,
dobutamina.), inhibidores de PDE, etc.]; fármacos diuréticos [p.
ej., furosemida (Lasix), espironolactona (Aldactone), bumetanida
(Lunetoron), azosemida (Diart), etc.]; inhibidores de ACE [p. ej.,
maleato de enalapril (Renivace), etc.]; antagonistas de Ca [p. ej.,
amlodipina, manidipina, etc.] y bloqueantes de receptores \beta,
etc.; inmunomoduladores [ciclosporina, tacrolimus, gusperimus,
azatioprina, sueros antilinfocíticos, inmunoglobulinas sulfonadas
secas, eritropoyetinas, factores estimulantes de colonias,
interleucinas, interferones, etc.]; fármacos diuréticos [fármacos
diuréticos basados en tiazida (bencilhidroclorotiazida,
ciclopentiazida, etiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida,
metilclotiazida, penflutiazida, politiazida, triclormetiazida,
etc.), fármacos diuréticos del asa de Henle (clortalidona,
clofenamida, indapamida, mefrusida, meticrano, sotrazona,
tripamida, quinetazona, metolazona, furosemida, mefrusida, etc.),
fármacos diuréticos ahorradores de potasio (espironolactona,
triamtereno, etc.)]; y fármacos para la disfunción eréctil (Viagra,
apomorfina, etc.).
Estos fármacos se pueden preparar por separado o
de manera simultánea mezclándolos con vehículos, excipientes,
aglutinantes, diluyentes farmacéuticamente aceptables o similares,
que pueden ser aceptados farmacológicamente y se pueden administrar
de manera oral o parenteral. Cuando el fármaco se prepara por
separado, el fármaco que se prepara por separado se puede mezclar
con un diluyente o similar antes del uso, y después se puede
administrar, o cada una de las preparaciones preparadas por separado
se pueden administrar de manera simultánea o por separado en cierto
intervalo, a una misma persona. También se incluyen en la
composición farmacéutica de la presente invención los productos en
equipos usados para mezclar las preparaciones preparadas por
separado con un diluyente y similares, antes de su uso y
administración (por ejemplo, un equipo inyectable que incluye
ampollas para contener cada fármaco en polvo, y un diluyente para
mezclar y disolver con 2 o más fármacos antes del uso, y
similares), productos en equipos usados para administrar cada
preparación, formulación preparada por separado, de manera
simultánea o por separado en cierto intervalo, a una misma persona
(por ejemplo, un equipo de comprimidos con 2 o más comprimidos, de
manera simultánea o por separado en cierto intervalo, en el que se
pone el comprimido que contiene cada fármaco en la misma bolsa o en
bolsas distintas, y si es necesario, las bolsas están provistas de
una columna en la que se indica la fecha de administración, y
similares), o similares.
Se puede seleccionar de manera apropiada una
dosis de la composición farmacéutica de la presente invención
teniendo en cuenta la edad y el peso del sujeto, el estado general
de salud, el momento de la administración, la vía de administración,
la forma farmacéutica, etc.
Se puede determinar una dosis para un sujeto
particular de acuerdo con la edad del sujeto, el peso, el estado
general de salud, el sexo, la alimentación, el momento de la
administración, la vía de administración, la velocidad de excreción
y el grado de las enfermedades particulares a tratar teniendo en
cuenta estos y otros factores.
Cuando la composición farmacéutica descrita
anteriormente se usa como medicamento preventivo y terapéutico para
el SIDA y como medicamento para la inhibición de la progresión de la
enfermedad del SIDA, la dosis de la composición varía según el
estado del paciente y el peso corporal. Sin embargo, normalmente, en
el caso de administración oral, una dosis diaria está en el
intervalo de alrededor de 5 a 1000 mg, preferiblemente alrededor de
10 a 600 mg, y más preferiblemente alrededor de 10 a 300 mg, lo más
preferiblemente alrededor de 15 a 150 mg de ingrediente activo (es
decir, el compuesto de la fórmula [I]) para un adulto con un peso
corporal de 50 kg, y el medicamento se puede administrar una vez o
en 2 a 3 dosis divididas por día.
Cuando la composición farmacéutica descrita
anteriormente se usa como medicamento preventivo y terapéutico para
una enfermedad del injerto contra el hospedador y/o rechazo asociado
al trasplante de órganos tales como corazón, riñón, hígado, médula
ósea, etc., la administración de la composición comienza 3 días
antes del trasplante, y continúa después del trasplante. La dosis
diaria de la composición farmacéutica puede variar según el estado
del paciente, el peso, y la vía de administración, pero normalmente,
en el caso de la administración oral, es de alrededor de 5 a 1000
mg de ingrediente activo (es decir, el compuesto de la fórmula [I]),
para un paciente adulto de 50 kg, preferiblemente alrededor de 10 a
600 mg, más preferiblemente alrededor de 10 a 300 mg, y lo más
preferiblemente alrededor de 15 a 150 mg, y la composición se puede
administrar una vez al día, o por separado 2 ó 3 veces al día. En
este caso, la composición se puede usar en combinación con otros
fármacos para inhibir la enfermedad del injerto contra el
hospedador y/o el rechazo en el momento de otro trasplante de
órganos. Los ejemplos específicos de la inhibición de la enfermedad
del injerto contra el hospedador y/o el rechazo en el momento del
trasplante de órganos que se usan en combinación con el compuesto
representado por el compuesto de la fórmula [I] incluyen
ciclosporina, tacrólimus, rapamicina, esteroides, azatioprina,
micofenolato mofetil, mizoribina, etc. Cuando un fármaco interfiere
con el metabolismo de otros fármacos, en el caso en el que estos
fármacos se usen en combinación, se ajusta de manera apropiada la
dosis de cada fármaco, pero en la mayoría de los casos la dosis de
cada uno de los fármacos usada en la combinación es la de cada uno
de los fármacos cuando se usa de manera independiente.
Cuando el compuesto de la fórmula [I] descrito
anteriormente se usa para la enfermedad objetivo, excepto para la
inhibición de la enfermedad del injerto contra el hospedador y/o el
rechazo en el momento del trasplante de órganos, se puede variar la
dosis diaria de la misma según el estado del paciente, el peso y la
vía de administración, pero normalmente, en la administración oral,
se pueden administrar alrededor de 5 a 1000 mg de ingrediente
activo (es decir, el compuesto libre de la fórmula [I]), para un
paciente adulto de 50 kg, preferiblemente alrededor de 10 a 600 mg,
más preferiblemente alrededor de 10 a 300 mg, y lo más
preferiblemente alrededor de 15 a 150 mg, y la composición se puede
administrar una vez al día, o por separado 2 o 3 veces al día.
Cuando el compuesto se usa en combinación con otros fármacos, la
dosis de los otros fármacos se selecciona de manera apropiada en un
intervalo de alrededor de 1/200 a 1/2 o más a alrededor de 2 a 3
veces menos de la dosis habitual. Además, cuando el compuesto se
usa en combinación con 2 o más fármacos y uno de los otros fármacos
interfiere con el metabolismo de los otros fármacos, la dosis de
cada uno de los fármacos se ajusta de manera apropiada, pero en la
mayoría de los casos la dosis de cada uno de los fármacos usada en
la combinación es la de cada uno de los fármacos cuando se usan de
manera independiente.
Además, el compuesto de la fórmula [I] se puede
incluir o usar en combinación con sangre para transfusión o
derivados de la sangre. Normalmente, la sangre para transfusión o
los derivados de la sangre se producen mezclando sangre obtenida de
varias personas y, en ciertos casos, las células sin infectar se
contaminan con células infectadas con el VIH. En tal caso, es
probable que las células sin infectar se infecten con el VIH.
Cuando el compuesto de la fórmula [I] de la presente invención se
añade a la sangre para transfusión o a los derivados de la sangre,
se puede prevenir o controlar la infección o la proliferación del
virus. En especial, cuando los derivados de la sangre se almacenan,
la infección y la proliferación del virus se previene o se controla
de manera eficaz mediante la adición del compuesto de la fórmula [I]
de la presente invención. Además, cuando la sangre para transfusión
o los derivados de la sangre contaminados con el VIH se administran
a una persona, la infección y la proliferación del virus en el
organismo de la persona se puede prevenir añadiendo el compuesto de
la fórmula [I] a la sangre o a los derivados de la sangre. Por
ejemplo, normalmente, para prevenir la enfermedad infecciosa por
VIH después de usar sangre o derivados de la sangre mediante
administración oral, una dosis está en el intervalo de alrededor de
0,02 a 50 mg/kg, preferiblemente alrededor de 0,05 a 30 mg/kg, y
más preferiblemente alrededor de 0,1 a 10 mg/kg del antagonista de
CCR para un adulto de peso corporal de alrededor de 60 kg, y el
medicamento se puede administrar una vez o en 2 a 3 dosis por día.
Por supuesto, aunque el intervalo de dosis se puede controlar
basándose en las dosis unitarias necesarias para dividir la dosis
diaria, tal como se describió anteriormente, se puede determinar la
dosis para un sujeto particular de acuerdo con la edad del sujeto,
el peso, el estado general de salud, el sexo, la alimentación, el
momento de la administración, la vía de administración, la velocidad
de excreción y el grado de las enfermedades particulares a tratar,
teniendo en cuenta estos y otros factores. En este caso, la vía de
administración se selecciona también de manera apropiada, y el
medicamento para prevenir la enfermedad infecciosa por VIH de la
presente invención se puede añadir directamente a la sangre para
transfusión o a los derivados de la sangre antes de la transfusión,
o mediante el uso de derivados de la sangre. En tal caso, de manera
deseable, el medicamento de la presente invención se mezcla con
sangre o con derivados de la sangre inmediatamente a 24 horas
antes, preferiblemente inmediatamente a 12 horas antes, más
preferiblemente inmediatamente a 6 horas antes de la transfusión o
de usar los derivados de la sangre.
Aparte de la sangre para transfusión o de los
derivados de la sangre, cuando el medicamento para prevenir una
enfermedad infecciosa por VIH de la presente invención se administra
junto con sangre para transfusión o derivados de la sangre, el
medicamento se administra preferiblemente al mismo tiempo a 1 antes
de la transfusión o de usar los derivados de la sangre. Más
preferiblemente, el medicamento se administra una vez a 3 veces por
día, y la administración continúa 4 semanas.
Además, cuando el compuesto de fórmula [I] se
usa en combinación con un inhibidor de la transcriptasa inversa y/o
un inhibidor de la proteasa, la dosis del inhibidor de la
transcriptasa inversa o de la proteasa se selecciona de manera
apropiada en un intervalo de alrededor de 1/200 a 1/2, a alrededor
de 2 a 3 veces la dosis habitual. Cuando se usan dos o más
medicamentos en combinación, la dosis de cada medicamento es
normalmente idéntica a la dosis del medicamento cuando se usa de
manera independiente, pero cuando un medicamento interfiere con el
metabolismo de otros medicamentos, se ajusta de manera apropiada la
dosis de cada medicamento.
Las dosis habituales de los inhibidores
representativos de la transcriptasa inversa y de la proteasa son las
siguientes; zidovudina: 100 mg, didanosina: 125-200
mg, zalcitabina: 0,75 mg, lamivudina: 150 mg, estavudina:
30-40 mg, saquinavir: 600 mg, ritonavir: 600 mg,
indinavir: 800 mg, y nelfinavir: 750 mg.
A continuación se describirá una realización
típica del uso combinado del compuesto de la fórmula [I] y un
inhibidor de la transcriptasa inversa y/o de la proteasa.
(1) Alrededor de 10 a 300 mg del compuesto de
fórmula [I] o la sal del mismo y alrededor de 50 a 200 mg de
zidovudina, para un adulto con un peso corporal de 50 kg, se
administran en combinación con el mismo objetivo. Cada medicamento
se puede administrar de manera simultánea o por separado en un
intervalo de tiempo de menos de 12 horas.
(2) Alrededor de 10 a 300 mg del compuesto de
fórmula [I] o la sal del mismo y alrededor de 300 a 1200 mg de
saquinavir, para un adulto con un peso corporal de 50 kg, se
administran en combinación con el mismo objetivo. Cada medicamento
se puede administrar de manera simultánea o por separado en un
intervalo de tiempo de menos de 12 horas.
Los siguientes Ejemplos, Ejemplos de Referencia,
Ejemplo Experimental y Ejemplos de Formulación, ilustran
adicionalmente la presente invención con detalle, pero no se deben
considerar limitantes del alcance de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de ácido
8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxílico
(700 mg) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añadió una gota de DMF y
después cloruro de tionilo (0,15 ml), y la disolución se agitó en
una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Después de destilar el
disolvente y el cloruro de tionilo en exceso a presión reducida, el
residuo se redisolvió en THF (15 ml). La disolución se añadió gota
a gota a una disolución de carbonotioato de
S-(4-aminofenil)-O-bencilo
(402 mg) y trimetilamina (1,1 ml) en THF (15 ml) a 0ºC en una
atmósfera de argón. Tras la adición gota a gota, la disolución se
dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche en
una atmósfera de argón. Después de la adición de metanol (30 ml) y
de una disolución de hidróxido sódico 1 N (7,8 ml), la disolución se
agitó en una atmósfera de argón durante 30 minutos. A la disolución
se le añadió hidrocloruro de
5-(clorometil)-1-propil-1H-imidazol
(333 mg), y la disolución resultante se agitó adicionalmente
durante 1,5 horas en una atmósfera de argón. Tras la adición de
agua y la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó
con solución salina saturada y se secó sobre sulfato magnésico.
Después de destilar el disolvente a presión reducida, el residuo se
separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice básica (hexano : acetato de etilo = 1 : 1 hasta acetato de
etilo) para obtener
8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-[[[1-propil-1H-imidazol-5-il]metil]sulfanil]
fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida (Compuesto 1, 846 mg) en forma amorfa de color amarillento.
fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida (Compuesto 1, 846 mg) en forma amorfa de color amarillento.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,89-1,01 (12H, m),
1,30-1,44 (2H, m), 1,50-1,70 (4H,
m), 1,75-1,93 (2H, m), 2,05-2,25
(1H, m), 2,50-2,65 (2H, m), 3,06 (2H, d, J=7,6 Hz),
3,45-3,58 (4H, m), 3,80 (2H, t, J=5,0 Hz), 3,93 (2H,
t, J=7,4 Hz), 3,99 (2H, s), 4,15 (2H, t, J=5,0 Hz), 6,69 (1H, s),
6,85 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,96 (2H, d, J=8,8 Hz),
7,26-7,56 (10H, m), 7,72 (1H, s).
Análisis Elemental C_{41}H_{52}N_{4}OS,
Calc. C, 72,32; H, 7,70; N, 8,23. Hallado, C, 72,11; H, 7,99; N,
8,14.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una disolución de un 70%
de ácido 3-cloroperbenzoico (217 mg) en
diclorometano (10 ml) a una disolución de
8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-[[[1-propil-1H-imidazol-5-il]metil]sulfanil]fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida
(400 mg) en diclorometano (10 ml) a -78ºC. Después de agitar
a
-15ºC durante 1 hora, se añadió sulfuro de dimetilo (0,1 ml). La disolución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Tras la adición de agua y la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con una disolución saturada de bicarbonato sódico y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato magnésico. Después de destilar el disolvente a presión reducida, el residuo se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (hexano : acetato de etilo = 1 : 4 hasta acetato de etilo), y la recristalización a partir de hexano : acetato de etilo proporcionó cristales amarillos de 8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-[[[1-propil-1H-imidazol-5-il]metil]sulfinil]fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida (Compuesto 2, 182 mg), y la recristalización a partir de hexano : acetato de etilo proporcionó cristales amarillos de 8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-[[[1-propil-1H-imidazol-5-il]metil]sulfanil]fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida (Compuesto 3, 58 mg).
-15ºC durante 1 hora, se añadió sulfuro de dimetilo (0,1 ml). La disolución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Tras la adición de agua y la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con una disolución saturada de bicarbonato sódico y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato magnésico. Después de destilar el disolvente a presión reducida, el residuo se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (hexano : acetato de etilo = 1 : 4 hasta acetato de etilo), y la recristalización a partir de hexano : acetato de etilo proporcionó cristales amarillos de 8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-[[[1-propil-1H-imidazol-5-il]metil]sulfinil]fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida (Compuesto 2, 182 mg), y la recristalización a partir de hexano : acetato de etilo proporcionó cristales amarillos de 8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-[[[1-propil-1H-imidazol-5-il]metil]sulfanil]fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida (Compuesto 3, 58 mg).
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,87-1,02 (12H, m),
1,30-1,80 (8H, m), 2,05-2,25 (1H,
m), 2,55-2,65 (2H, m), 3,08 (2H, d, J=7,6 Hz),
3,52-3,59 (4H, m), 3,75-3,83 (4H,
m), 4,02 (1H, d, J=14,4 Hz), 4,08-4,18 (3H, m), 6,57
(1H, s), 6,85 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,96 (2H, d, J=8,8 Hz),
7,28-7,85 (8H, m), 7,75 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,95 (1H,
s).
Análisis Elemental;
C_{41}H_{52}N_{4}O_{4}S-0,5H_{2}O, Calc.
C, 69,76; H, 7,57; N, 7,94. Hallado, C, 69,67; H, 7,63; N, 7,81.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,91-1,01 (12H, m),
1,33-1,43 (2H, m), 1,45-1,65 (4H,
m), 1,70-1,85 (2H, m), 2,10-2,25
(1H, m), 2,55-2,65 (2H, m), 3,08 (2H, d, J=7,5 Hz),
3,45-3,60 (4H, m), 3,81 (2H, t, J=4,8 Hz), 3,96 (2H,
t, J=6,9 Hz), 4,15 (2H, t, J=4,8 Hz), 4,33 (2H, s), 6,54 (1H, s),
6,85 (1H, d, J=9,3 Hz), 6,96 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,30 (1H, d, J=2,1
Hz), 7,39-7,62 (7H, m), 7,77 (2H, d, J=8,7 Hz), 8,10
(1H, s).
Análisis Elemental
C_{41}H_{52}N_{4}O_{5}S-0,25H_{2}O, Calc.
C, 68,64; H, 7,38; N, 7,81. Hallado, C, 68,61; H, 7,51; N, 7,56.
\vskip1.000000\baselineskip
8-[4-(2-Butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-[[[1-propil-1H-imidazol-5-il]metil]sulfinil]fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-
benzazocin-5-carboxamida (165 mg) se resolvió mediante el uso de CHIRAKCEL OJ, DI 50 mm \times 500 mL (hexano/etanol) para proporcionar (-)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-[[[1-propil-1H-imidazol-5-il]metil]sulfinil]fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida (74 mg) (Compuesto 4) y (+)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-[[[1-propil-1H-imidazol-5-il]metil]sulfinil]fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida (61 mg) (Compuesto 5).
benzazocin-5-carboxamida (165 mg) se resolvió mediante el uso de CHIRAKCEL OJ, DI 50 mm \times 500 mL (hexano/etanol) para proporcionar (-)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-[[[1-propil-1H-imidazol-5-il]metil]sulfinil]fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida (74 mg) (Compuesto 4) y (+)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-[[[1-propil-1H-imidazol-5-il]metil]sulfinil]fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida (61 mg) (Compuesto 5).
\vskip1.000000\baselineskip
[\alpha]_{D} = -130,4º (C = 0,440% en
etanol).
\vskip1.000000\baselineskip
[\alpha]_{D} = +127,5º (C = 0,467% en
etanol).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
(-)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-[[[1-propil-1H-imidazol-5-il]metil]sulfinil]fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida
(100 mg) en acetato de etilo (4 ml) se le añadió una disolución de
ácido oxálico (6,46 mg) en etanol (2 ml), tras lo cual el
disolvente se destiló a presión reducida. Se añadió acetato de etilo
(5 ml), y el disolvente se destiló de nuevo a presión reducida,
tras lo cual se añadió acetato de etilo (4 ml), y la mezcla se dejó
reposar durante la noche protegida de la luz. Los cristales
precipitados se filtraron y se lavaron adicionalmente con acetato
de etilo (5 ml), tras lo cual se secaron a presión reducida para
proporcionar
(-)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-[[[1-propil-1H-imidazol-5-il]metil]sulfinil]fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida/oxalato
(50 mg) en forma de cristales amarillos (Compuesto 6).
p.f. 139,5-141,5ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,90-0,99 (12H, m),
1,32-1,45 (2H, m), 1,55-1,65 (4H,
m), 1,73-1,83 (2H, m), 2,05-2,17
(1H, m), 2,55-2,61 (2H, m),
3,00-3,20 (2H, m), 3,50-3,60 (4H,
m), 3,74-3,81 (3H, m), 3,86-4,06
(2H, m), 4,14 (2H, t, J= 5,7 Hz), 4,25 (1H, d, J= 14,7 Hz), 6,61
(1H, s), 6,84 (1H, d, J= 9,0 Hz), 6,95 (2H, d, J= 8,7 Hz), 7,20 (2H,
d, J= 8,7 Hz), 7,38-7,46 (4H, m), 7,63 (1H, s), 7,83
(2H, d, J= 8,7 Hz), 8,43 (1H, s), 8,80 (1H, s).
Análisis elemental,
C_{43}H_{54}N_{4}O_{8}S. Calc. C, 65,63; H, 6,92; N, 7,12.
Hallado, C, 65,41; H, 7,11; N, 6,90.
[\alpha]_{D} = -158,9º (C = 0,450% en
etanol).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
(-)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-[[[1-propil-1H-imidazol-5-il]metil]sulfinil]fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida
(100 mg) en acetato de etilo (4 ml) se le añadió gota a gota una
disolución de ácido metanosulfónico (9,31 \mul) en acetato de
etilo (2 ml) con agitación enérgica, tras lo cual la mezcla se agitó
durante la noche protegida de la luz. Los cristales precipitados se
filtraron, y se lavaron adicionalmente con acetato de etilo (5 ml),
seguido de secado a presión reducida. Los cristales resultantes se
recristalizaron a partir de 2-butanona (4 ml) para
proporcionar metanosulfonato de
(-)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-[[[1-propil-1H-imidazol-5-il]metil]sulfinil]fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida
(88,4 mg) en forma de cristales amarillos (Compuesto 7).
p.f. 145,5-147,5ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,82-0,97
(12H, m), 1,29-1,39 (2H, m),
1,40-1,55 (4H, m), 1,65-1,85 (2H,
m), 2,00-2,25 (1H, m), 2,29 (3H, s),
2,38-2,60 (2H, m), 3,10 (2H, d, J= 7,8 Hz),
3,30-3,60 (4H, m), 3,70 (2H, t, J= 4,8 Hz), 3,98
(2H, t, J= 6,6 Hz), 4,10 (2H, t, J= 4,8 Hz), 4,34 (1H, d, J= 15,0
Hz), 4,68 (1H, d, J= 15,0 Hz), 6,87 (1H, d, J= 8,7 Hz), 6,99 (2H, d,
J= 8,7 Hz), 7,16 (1H, s), 7,42-7,60 (8H, m), 7,93
(2H, d, J= 8,7 Hz), 9,05 (1H, s), 10,18 (1H, s).
Análisis elemental
C_{42}H_{56}N_{4}O_{7}S_{2} Calc. C, 63,61; H, 7,12; N,
7,06. Hallado, C, 63,21; H, 7,10; N, 6,96.
[\alpha]_{D} = -191,9º (C = 0,512% en
etanol).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
1
Se sometió a reflujo a una suspensión de un 85%
de hidróxido potásico (36,6 g), y bromuro de tetrabutilamonio (9,1
g) en tolueno (400 ml) durante la noche en un aparato Dean Stalk.
Después, se añadió una disolución de 2-piperidona
(50,0 g) y yodoisobutano (120,7 g) en tolueno (150 ml) gota a gota a
115ºC a la disolución anterior. Tras la adición gota a gota, la
mezcla se sometió a reflujo durante otras 2,5 horas, y después se
enfrió y se filtró para eliminar la materia insoluble. El filtrado
se lavó con agua, y la capa acuosa se extrajo con tolueno. Las
capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato magnésico.
Después de destilar el disolvente a presión reducida, el residuo se
separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (acetato de etilo) para obtener un aceite amarillo de
1-isobutil-2-piperidona
(9,3 g).
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,89 (6H, d, J=6,9 Hz),
1,75-1,82 (4H, m), 1,90-2,07 (1H,
m), 2,37-2,42 (2H, m), 3,19 (2H, d, J=7,8 Hz),
3,24-3,28 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
2
Se sometió a reflujo una mezcla de
1-isobutil-2-piperidona
(8,8 g) y disolución acuosa de ácido metanosulfónico (10,9 g/19 ml)
a 110ºC durante 3 días. A la mezcla que se había enfriado
previamente a temperatura ambiente, se le añadió agua (10 ml) y
carbonato sódico (18,0 g) lentamente. Después, tras calentar la
mezcla a 50ºC durante 1 hora, se añadió DMSO (13 ml). La mezcla
resultante se calentó a 135ºC, y después se añadió gota a gota una
disolución de
5-bromo-2-fluorobenzaldehído
(11,5 g) en DMSO (15 ml). Después de agitar a 135ºC durante 6
horas, la mezcla se enfrió a 0ºC, y la mezcla se ajustó a pH 2,5
mediante el uso de ácido clorhídrico 6 N. Tras extracción con
acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico.
El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano
: acetato de etilo = 1 : 1 hasta acetato de etilo) para obtener un
aceite marrón de ácido
5-(4-bromo-2-formil-N-isobutilanilino)pentanoico
(15,3 g).
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,86 (6H, d, J=6,6 Hz),
1,52-1,59 (4H, m), 1,77-1,90 (1H,
m), 2,25-2,35 (2H, m), 2,95 (2H, d, J=7,2 Hz),
3,10-3,23 (2H, m), 7,04 (1H, d, J=8,8), 7,54 (1H,
dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,88 (1H, d, J=2,6 Hz), 10,23 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
3
A una suspensión de ácido
5-(4-bromo-2-formil-N-isobutilanilino)pentanoico
(15,0 g), carbonato potásico (7,0 g) en DMF (50 ml) se le añadió
gota a gota una disolución de yodometano (8,4 g) en DMF (10 ml) a
0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a
temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas en una atmósfera
de nitrógeno. Tras la adición de agua, la disolución se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución
salina saturada, y se secó sobre sulfato magnésico. Después de
destilar el disolvente a presión reducida, el residuo resultante se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano
: acetato de etilo = 9 : 1 hasta hexano : acetato de etilo = 1 : 1)
para obtener un aceite marrón de
5-(4-bromo-2-formil-N-isobutilanilino)pentanoato
de metilo (13,1 g).
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,86 (6H, d, J=6,6 Hz),
1,52-1,55 (4H, m), 1,75-1,90 (1H,
m), 2,21-2,29 (2H, m), 2,95 (2H, d, J=7,2 Hz),
3,10-3,20 (2H, m), 3,64 (3H, s), 7,04 (1H, d,
J=8,7), 7,54 (1H, dd, J=8,7, 2,4 Hz), 7,89 (1H, d, J=2,4 Hz), 10,22
(1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4
A una disolución de
5-(4-bromo-2-formil-N-isobutilanilino)pentanoato
de metilo (10,0 g) en carbonato de dimetilo (250 ml) se le añadió
una disolución en metanol de un 28% de metóxido sódico (6,8 g), y la
mezcla se calentó a 50ºC durante 3 horas en una atmósfera de
nitrógeno. La mezcla se enfrió a 0ºC, se neutralizó con ácido
clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica
se lavó con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato
magnésico. Después de destilar el disolvente a presión reducida, el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (hexano : acetato de etilo = 9 : 1) para obtener un aceite
amarillo de
8-bromo-1-isobutil-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxilato
de metilo (8,6 g). Se agitó una suspensión de
8-bromo-1-isobutil-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxilato
de metilo (5,0 g), ácido
4-(2-butoxietoxi)fenilbórico (4,8 g) y
carbonato potásico (5,6 g) en tolueno (60 ml), etanol (6,0 ml) y
agua (6,0 ml) durante 30 minutos en una atmósfera de argón. Tras la
adición de tetrakis(trifenil)fosfina paladio (0,9 g),
la mezcla se calentó a 105ºC durante 3 horas en una atmósfera de
argón. La mezcla se enfrió, seguido por la adición de agua y
extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
solución salina saturada, y se secó sobre sulfato magnésico. Tras
destilar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano :
acetato de etilo = 9 : 1) para obtener un aceite amarillo de
8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxilato
de metilo (5,43 g). El aceite se redisolvió en THF (50 ml) y
metanol (50 ml). A la disolución se le añadió una disolución acuosa
de hidróxido sódico 2 N (23 ml), y la mezcla resultante se calentó a
90ºC durante 3,5 días. La mezcla se enfrió a 0ºC, seguido por la
adición de agua, y se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N. Tras la
extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con
solución salina saturada y se secó sobre sulfato magnésico. Tras
destilar el disolvente a presión reducida, el residuo se
recristalizó a partir de diisopropiléter-acetato de
etilo para obtener cristales amarillos de ácido
8-[4-(2-butoxietoxi)fenil-1-isobutil-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxílico
(1,04 g).
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,89-1,01 (9H, m),
1,30-1,68 (6H, m), 2,10-2,20 (1H,
m), 2,50-2,65 (2H, m), 3,07 (2H, d, J=7,2 Hz),
3,45-3,58 (4H, m), 3,80 (2H, t, J=4,8 Hz), 4,15 (2H,
t, J=4,8 Hz), 6,82 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,96 (2H, d, J=8,8 Hz),
7,33-7,46 (4H, m), 8,01 (1H, s).
Análisis elemental; C_{28}H_{37}NO_{4},
Calc. C, 74,47; H, 8,26; N, 3,10. Hallado, C, 74,40; H, 8,45; N,
2,71.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5
Se disolvió 4-amino tiofenol
(2,5 g) en agua (2,5 ml) e isopropanol (10 ml), y se le añadió
trietilamina (5,5 ml). La mezcla se enfrió a -15 - -10ºC.
Se le añadió gota a gota una disolución de
hidrocloruro de
5-(clorometil)-1-propil-1H-imidazol
(3,9 g) en agua (2,5 ml) a -15 - -10ºC, y la mezcla de reacción se
agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Después de destilar el
isopropanol a presión reducida, se añadió metil isobutil cetona (25
ml), y la capa orgánica se lavó con agua. Se añadió carbono
activado (0,1 g) a la capa orgánica, y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 10 minutos. La capa orgánica se
concentró y se disolvió en metil isobutil cetona (30 ml).
Por separado, se disolvió ácido
di-p-toluoil-(D)-tartárico
(7,7 g) en una disolución mixta de tolueno (90 ml) y metil isobutil
cetona (60 ml), y se añadió agua (3,6 ml) a la disolución. Después,
la disolución anterior en metil isobutil cetona se añadió
lentamente gota a gota a lo largo de 2 horas. Después de agitar
durante 1 hora, se añadió peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (6,8
g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas.
Se añadió metanol (30 ml) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 8
horas. Se añadió agua (30 ml), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 5 horas. Los cristales precipitados se recogieron
mediante filtración y se lavaron con agua (30 ml) para proporcionar
di-p-toluoil-D-tartarato
de
(-)-4-{[(1-propil-1H-imidazol-5-il)metil]sulfenil}fenilamina
monohidrato (7,1 g, 53%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
6
A
di-p-toluoil-D-tartarato
de
(-)-4-{[(1-propil-1H-imidazol-5-il)metil]sulfenil}fenil-amina
monohidrato (5 g) se le añadió ácido clorhídrico 1 N (25 ml) y
acetato de etilo (15 ml) para llevar a cabo una extracción inversa.
A la capa acuosa se le añadió una disolución acuosa de carbonato
potásico del 25% (25 ml) (pH 9) y la mezcla se extrajo con 25 ml de
acetato de etilo - IPA (4 : 1) tres veces. La capa orgánica se lavó
con salmuera saturada (25 ml) y se secó con sulfato magnésico. El
disolvente se destiló para proporcionar
(-)-4-{[(1-propil-1H-imidazol-5-il)metil]sulfinil}-fenilamina.
\newpage
Ejemplo de Referencia
7
A una disolución de ácido
8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxílico
(90 g) en THF (7,5 ml) se le añadió DMF (460 mg), seguido por la
adición de cloruro de tionilo (24,9 g) gota a gota a 10 - 15ºC, y la
mezcla se agitó a la misma temperatura durante 40 minutos.
Por separado, a una disolución de
(-)-4-{[(1-propil-1H-imidazol-5-il)metil]sulfinil}fenilamina
en THF (540 ml) se le añadió piridina (55,18 g), y la mezcla se
ajustó a 5ºC o menos. Después, la disolución de cloruro de ácido
anterior se añadió gota a gota a 5ºC o menos, y la mezcla se agitó a
la misma temperatura durante 2,8 horas. Se añadió agua (540 ml) y
una disolución acuosa de ácido cítrico del 20% (360 ml), y el THF se
destiló a presión reducida, tras lo cual la mezcla de reacción se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó a su vez con
agua, disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y agua, tras
lo cual se destiló el disolvente. Al material residual se le añadió
acetonitrilo (720 ml) y acetato de etilo (720 ml), y después se
añadió gota a gota ácido metanosulfónico (18,2 g). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales
precipitados se recogieron mediante filtración para proporcionar
metanosulfonato de
(-)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-(4-{[(1-propil-1H-imidazol-5-il)metil]sulfinil}fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxiamida
en forma de cristales amarillos (141,8 g, 94,4%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
Experimental
La clonación del gen CCR5 se llevó a cabo a
partir de cADN de bazo humano mediante un método de PCR. Mediante
el uso del cADN (0,5 ng) de bazo (Toyobo,
QUICK-Clone cDNA) como molde genético, se prepararon
grupos de cebadores consultando la secuencia de nucleótidos del gen
CCR5 descrita por Samson et al. (Biochemistry 35 (11),
3362-3367 (1996)), es decir,
SEQ ID Nº: 1 (longitud de la secuencia: 34; tipo
de secuencia: ácido nucleico; cadena: simple; topología: lineal;
tipo de secuencia: otro ácido nucleico, ADN sintético) descrita en
Ejemplo Experimental (1) del documento WO 99/32100, y
SEQ ID NO: 2 (longitud de la secuencia: 34; tipo
de secuencia: ácido nucleico; cadena: simple; topología: lineal;
tipo de secuencia: otro ácido nucleico, ADN sintético) descrita en
Ejemplo Experimental (1) del documento WO 99/32100, (25 pmol,
respectivamente), y TaKaRa EX Taq (Takara Shuzo), y se llevó a cabo
la reacción de PCR en un DNA Thermal Cycler 480 (Perkin Elmer).
Condiciones de la reacción: 30 ciclos de 95ºC durante 1 minuto, 60ºC
durante 1 minuto, y 75ºC durante 5 minutos. Los productos de la PCR
se sometieron a electroforesis en gel de agarosa, y se recogieron
fragmentos de ADN de alrededor de 1,0 kb. El gen CCR5 se clonó
mediante el uso del equipo Original TA Cloning Kit (Funakoshi).
\vskip1.000000\baselineskip
Después de digerir los plásmidos obtenidos
anteriormente mediante las enzimas de restricción XbaI (Takara
Shuzo) y BamHI (Takara Shuzo), se recogieron fragmentos de ADN de
alrededor de 1,0 kb mediante electroforesis en gel de agarosa. Los
fragmentos de ADN y un plásmido de expresión para células animales
pcDN A3.1 (Funakoshi), que se había digerido previamente con XbaI y
BamHI, se mezclaron y se ligaron mediante el equipo DNA Ligation
Kit Ver.2 (Takara Shuzo). La transformación de células competentes
de E. coli JM109 (Takara Shuzo) proporcionó el plásmido
pCKR5.
\vskip1.000000\baselineskip
Se recogieron las células CHO-KI
cultivadas en un matraz de cultivo de tejidos de 750 ml (Becton
Dickinson) mediante el uso del medio Ham F12 (Nihon Pharm.) que
contenía un 10% de suero bovino fetal (Lifetech Oriental) mediante
el uso de 0,5 g/L de tripsina-0,2 g/L de EDTA
(Lifetech Oriental). Las células se lavaron con PBS (Lifetech
Oriental), se centrifugaron (1000 rpm, 5 minutos), y se
resuspendieron en PBS. El ADN se introdujo en las células mediante
el uso de un Gene Pulser (BioRad) según las siguientes condiciones.
Concretamente, se colocaron 8\times10^{6} células y 10 \mug
de plásmido de expresión CCR5 humano pCKR5 en una cubeta de 0,4 cm
de separación, y la mezcla se sometió a electroporación en unas
condiciones de voltaje eléctrico de 0,25 kV, y una capacidad de
menos de
960 \muF.
960 \muF.
Después, las células se transfirieron a medio
Ham F12 que contenía un 10% de suero bovino fetal. Tras la
incubación durante 24 horas, las células se recogieron, se
centrifugaron, y se resuspendieron en medio Ham F12 que contenía un
10% de suero bovino fetal y Geneticina (Lifetech Oriental) a una
concentración de 500 \mug/ml. Las células se diluyeron a una
concentración de 10^{4} células/ml, y se inocularon en una placa
de 96 pocillos (Becton Dickinson), para obtener células resistentes
a Geneticina.
\newpage
Las células resistentes a Geneticina se
cultivaron en una placa de 96 pocillos (Becton Dickinson), y se
seleccionaron las células que expresaban CCR5 a partir de las
células resistentes. Concretamente, en un tampón de ensayo (medio
Ham F12 que contenía un 0,5% de BSA, y HEPES 20 mM (Wako Pure
Chemical Ind., pH 7,2)), que contenía
[^{125}I]-RANTES 200 pM (Amersham) como ligando,
las células se sometieron a una reacción de unión a temperatura
ambiente durante 40 minutos. La placa de pocillos que contenía las
células se lavó con PBS helado, se le añadió NaOH 1 M en una
cantidad de 50 \mul/pocillo y se agitó. Las células a las que el
ligando se unió de manera específica, es decir, las células
CCR5/CHO, se seleccionaron mediante la medida de la radiactividad en
un contador \gamma.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células CCR5/CHO se inocularon en una
microplaca de 96 pocillos a una concentración de 5\times10^{4}
células/pocillo, y se cultivaron durante 24 horas. Tras la
eliminación del medio mediante aspiración, a cada pocillo se le
añadió un tampón de ensayo que contenía un compuesto de ensayo (1
\muM), y (^{125}I)/RANTES (Amersham) se usó como ligando a una
concentración de 100 pM. La mezcla se sometió a la reacción a
temperatura ambiente durante 40 minutos. Tras la eliminación del
tampón de ensayo mediante aspiración, cada pocillo se lavó con PBS
frío dos veces. Después, se añadieron 200 \mul de MicroScint 20
(Packerd) a cada pocillo, y se midió la radiactividad de cada
pocillo mediante un TopCount (Packerd).
Según el método anterior, se determinaron las
proporciones de inhibición respecto de la unión a CCR5 de los
compuestos de ensayo. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
1
Después de mezclar (1), (2), (3) y (4), la
mezcla se rellena en cápsulas de gelatina.
Tal como se ha descrito anteriormente en la
presente memoria, el compuesto de la fórmula [I] o una sal del mismo
de la presente invención tiene una actividad antagonista de CCR5
intensa, y se puede usar de manera ventajosa para la prevención y el
tratamiento de una diversidad de enfermedades infecciosas por VIH
humano, por ejemplo el SIDA.
Claims (7)
1.
(S)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-{[1-propil-1H-imidazol-5-il)-metil]sulfinil}fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida,
o una sal de la misma.
2. La sal de hidrocloruro de
(S)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-{[1-propil-1H-imidazol-5-il)-metil]sulfinil}fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida.
3. La sal de metanosulfonato de
(S)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-{[1-propil-1H-imidazol-5-il)-metil]sulfinil}fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida.
4. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un
vehículo, excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
5. El compuesto definido en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 para el uso en el tratamiento de una
enfermedad infecciosa por VIH.
6. El compuesto de la reivindicación 5 para el
uso en el tratamiento del SIDA.
7. El compuesto de la reivindicación 5 en
combinación con un inhibidor de la transcriptasa inversa, un
inhibidor de la proteasa, o combinaciones de los mismos.
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| AU2003213454A1 (en) * | 2002-03-12 | 2003-09-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for producing optically active sulfoxide derivative |
| US7288654B2 (en) | 2003-02-07 | 2007-10-30 | Takeda Pharmaceutical Company Ltd | Fused-ring pyridine derivative, process for producing the same, and use |
| US20060160864A1 (en) * | 2003-02-07 | 2006-07-20 | Mitsuru Shiraishi | Acrylamide derivative, process for producing the same, and use |
| EP1593681A4 (en) * | 2003-02-07 | 2007-09-05 | Takeda Pharmaceutical | TRICYCLIC COMPOUND, PROCESS FOR PRODUCTION AND USE THEREOF |
| CA2560298A1 (en) * | 2004-03-24 | 2005-09-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preparation with elevated content |
| WO2005089714A1 (ja) * | 2004-03-24 | 2005-09-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | エマルション安定化製剤 |
| US20050260139A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and CCR2 receptor antagonists |
| JP2007269628A (ja) * | 2004-05-28 | 2007-10-18 | Takeda Chem Ind Ltd | 医薬化合物の結晶 |
| JPWO2006059716A1 (ja) * | 2004-12-03 | 2008-06-05 | 武田薬品工業株式会社 | 固形製剤 |
| US8426387B2 (en) * | 2006-03-31 | 2013-04-23 | Stephen Carper | Treatments for cancer |
| WO2008030853A2 (en) * | 2006-09-06 | 2008-03-13 | Incyte Corporation | Combination therapy for human immunodeficiency virus infection |
| TWI499414B (zh) * | 2006-09-29 | 2015-09-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法 |
| WO2008109591A1 (en) * | 2007-03-08 | 2008-09-12 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Phlorizin analogs as inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 |
| KR20110097770A (ko) * | 2008-10-17 | 2011-08-31 | 인베이스크 테라퓨틱, 인크. | 레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템(ｒａａｓ) 관련 질병 치료용 조성물 및 방법 |
| SI3133070T1 (sl) | 2009-11-27 | 2019-11-29 | Genzyme Corp | Eliglustat (GENZ 112638) kot inhibitor sintaze glukozilceramida za uporabo v postopku zdravljenja Fabrjyeve ali Gaucherjeve bolezni, kjer postopek obsega prilagajanje individualnega terapevtskega odmerka metabolizmu P-450 pacienta |
| SG184176A1 (en) | 2010-04-02 | 2012-10-30 | Phivco 1 Llc | Combination therapy comprising a ccr5 antagonist, a hiv-1 protease inhibitor and a pharmacokinetic enhancer |
| WO2012047630A2 (en) * | 2010-09-27 | 2012-04-12 | Martin Teintze | N-alkyl or n-aryl substituted guanide and biguanide compounds and methods of their use |
| US20140271680A1 (en) | 2011-08-12 | 2014-09-18 | Universite Paris-Est Creteil Val De Marne | Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension |
| AU2015230986A1 (en) | 2014-03-21 | 2016-10-13 | Tobira Therapeutics, Inc. | Cenicriviroc for the treatment of fibrosis |
| EP3148538A4 (en) * | 2014-06-02 | 2018-01-17 | Tobira Therapeutics, Inc. | Cenicriviroc for the treatment of hiv-2 infection |
| US20170319548A1 (en) | 2014-09-12 | 2017-11-09 | Tobira Therapeutics, Inc. | Cenicriviroc combination therapy for the treatment of fibrosis |
| WO2016105527A1 (en) * | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Tobira Therapeutics, Inc. | Process of making cenicriviroc and related analogs |
| CA2975445A1 (en) | 2015-02-10 | 2016-08-18 | Tobira Therapeutics, Inc. | Cenicriviroc for the treatment of fibrosis |
| KR101938036B1 (ko) * | 2015-04-16 | 2019-01-14 | 서울대학교산학협력단 | 고혈압 치료제를 이용한 흡연 및 비흡연자의 폐암 억제 방법 |
| CA3028151A1 (en) * | 2016-06-21 | 2017-12-28 | Tobira Therapeutics, Inc. | Purified cenicriviroc and purified intermediates for making cenicriviroc |
| CA3034606A1 (en) | 2016-08-31 | 2018-03-08 | Tobira Therapeutics, Inc. | Solid forms of cenicriviroc mesylate and processes of making solid forms of cenicriviroc mesylate |
| ES2906992T3 (es) * | 2016-12-09 | 2022-04-21 | Medshine Discovery Inc | Compuesto de bifenilo como antagonista del receptor CCR2/CCR5 |
| US11590108B2 (en) | 2017-02-24 | 2023-02-28 | Genfit | Pharmaceutical compositions for combination therapy |
| US11292785B2 (en) | 2018-02-02 | 2022-04-05 | Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogen-containing benzoheterocycle compound comprising carboxylic acid group, preparation method and use thereof |
| US11666888B2 (en) | 2018-02-05 | 2023-06-06 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Chromatography resin having an anionic exchange-hydrophobic mixed mode ligand |
| WO2019238041A1 (zh) * | 2018-06-12 | 2019-12-19 | 南京明德新药研发有限公司 | 一种丙烯酰胺类化合物的晶型及其制备方法 |
| CN113412261A (zh) * | 2019-04-08 | 2021-09-17 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 苯并咪唑化合物、其制备方法及其用途 |
| JP7292588B2 (ja) * | 2019-06-24 | 2023-06-19 | 无錫▲りん▼方生物医薬科技有限公司 | Ｃｃｒ２／ｃｃｒ５アンタゴニストとしてのヘテロシクロアルキル系化合物 |
| WO2021133811A1 (en) | 2019-12-26 | 2021-07-01 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Solid state forms of cenicriviroc and process for preparation thereof |
| US11629196B2 (en) | 2020-04-27 | 2023-04-18 | Incelldx, Inc. | Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions |
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| US5716944A (en) | 1994-07-04 | 1998-02-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Phosphonic acid compounds, their production and use |
| RU2167649C2 (ru) | 1995-08-11 | 2001-05-27 | Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. | Способ получения твердой дисперсии умеренно водорастворимого лекарственного вещества (варианты) и фармацевтическая композиция |
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| EP1039899A2 (en) * | 1997-12-19 | 2000-10-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition for antagonizing ccr5 comprising anilide derivative |
| WO2000010965A2 (en) | 1998-08-20 | 2000-03-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quaternary ammonium salts and their use as anti-hiv agents |
| CA2244097A1 (en) | 1998-08-21 | 2000-02-21 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical composition comprising bupropion hydrochloride and fumaric acid |
| EP1140896A1 (en) | 1998-12-21 | 2001-10-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzothiepin-anilide derivatives, their production and their use for antagonizing ccr-5 |
| DE60013583T8 (de) | 1999-04-12 | 2006-06-08 | Shionogi & Co., Ltd. | Verfahren zur herstellung von arzneimitteln eines basischen hydrophoben wirkstoffs |
| JP2001026586A (ja) | 1999-05-07 | 2001-01-30 | Takeda Chem Ind Ltd | 環状化合物およびその用途 |
| EP1211239A4 (en) | 1999-09-06 | 2003-08-06 | Takeda Chemical Industries Ltd | METHOD FOR PRODUCING 2,3-DIHYDROAZEPINE DERIVATIVES |
| AR034985A1 (es) * | 2001-08-08 | 2004-03-24 | Takeda Chemical Industries Ltd | Compuesto biciclico; produccion y uso del mismo |
| AU2003213454A1 (en) | 2002-03-12 | 2003-09-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for producing optically active sulfoxide derivative |
| CA2560298A1 (en) * | 2004-03-24 | 2005-09-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preparation with elevated content |
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| JPWO2006059716A1 (ja) * | 2004-12-03 | 2008-06-05 | 武田薬品工業株式会社 | 固形製剤 |
| WO2008030853A2 (en) | 2006-09-06 | 2008-03-13 | Incyte Corporation | Combination therapy for human immunodeficiency virus infection |
| SG184176A1 (en) | 2010-04-02 | 2012-10-30 | Phivco 1 Llc | Combination therapy comprising a ccr5 antagonist, a hiv-1 protease inhibitor and a pharmacokinetic enhancer |
| CN103402998B (zh) | 2010-11-18 | 2017-09-26 | 耶鲁大学 | 具有募集抗体并对人体免疫缺陷病毒进入有抑制活性的双功能分子 |
| US9434766B2 (en) | 2011-06-27 | 2016-09-06 | Universite Pierre Et Marie Curie (Paris 6) | CCR2 antagonist peptides |
| KR20160013068A (ko) | 2013-05-15 | 2016-02-03 | 토비라 쎄라퓨틱스, 인크. | 세니크리비록 조성물 및 이들을 만들고 이용하는 방법 |
| AU2015230986A1 (en) | 2014-03-21 | 2016-10-13 | Tobira Therapeutics, Inc. | Cenicriviroc for the treatment of fibrosis |
| WO2016105527A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Tobira Therapeutics, Inc. | Process of making cenicriviroc and related analogs |
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