RU2722641C2 - Ценикривирок для лечения заболеваний печени и перитонита - Google Patents
Ценикривирок для лечения заболеваний печени и перитонита Download PDFInfo
- Publication number
- RU2722641C2 RU2722641C2 RU2017130289A RU2017130289A RU2722641C2 RU 2722641 C2 RU2722641 C2 RU 2722641C2 RU 2017130289 A RU2017130289 A RU 2017130289A RU 2017130289 A RU2017130289 A RU 2017130289A RU 2722641 C2 RU2722641 C2 RU 2722641C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cenicriviroc
- cvc
- liver
- cvk
- group
- Prior art date
Links
- PNDKCRDVVKJPKG-WHERJAGFSA-N cenicriviroc Chemical compound C1=CC(OCCOCCCC)=CC=C1C1=CC=C(N(CC(C)C)CCC\C(=C/2)C(=O)NC=3C=CC(=CC=3)[S@@](=O)CC=3N(C=NC=3)CCC)C\2=C1 PNDKCRDVVKJPKG-WHERJAGFSA-N 0.000 title claims abstract description 477
- 229950011033 cenicriviroc Drugs 0.000 title claims abstract description 454
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 title claims abstract description 43
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 title description 139
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 44
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 81
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 74
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 claims abstract description 64
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims abstract description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims abstract description 6
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 191
- -1 Copaltra Chemical compound 0.000 claims description 37
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 27
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 22
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 17
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 12
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 8
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 7
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 6
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 4
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 4
- 230000035900 sweating Effects 0.000 claims description 4
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims description 4
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 3
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 claims description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 claims description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 3
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 claims description 3
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 claims description 3
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 claims description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000157282 Aesculus Species 0.000 claims description 2
- 241000134916 Amanita Species 0.000 claims description 2
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 claims description 2
- YHLRMABUJXBLCK-BZCSJUTBSA-N Cycasin Natural products O(CN=[N+]([O-])C)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 YHLRMABUJXBLCK-BZCSJUTBSA-N 0.000 claims description 2
- 244000119461 Garcinia xanthochymus Species 0.000 claims description 2
- 235000000885 Garcinia xanthochymus Nutrition 0.000 claims description 2
- ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N L-pyrrolysine Chemical class C[C@@H]1CC=N[C@H]1C(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N 0.000 claims description 2
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 235000016787 Piper methysticum Nutrition 0.000 claims description 2
- 240000005546 Piper methysticum Species 0.000 claims description 2
- 240000002299 Symphytum officinale Species 0.000 claims description 2
- 235000005865 Symphytum officinale Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 claims description 2
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 claims description 2
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 claims description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 claims description 2
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 claims description 2
- YHLRMABUJXBLCK-IRCVIWNGSA-N cycasin Chemical compound C\[N+]([O-])=N/CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O YHLRMABUJXBLCK-IRCVIWNGSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010181 horse chestnut Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 claims description 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 claims description 2
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 claims description 2
- DWHGNUUWCJZQHO-ZVDZYBSKSA-M potassium;(2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 DWHGNUUWCJZQHO-ZVDZYBSKSA-M 0.000 claims description 2
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 claims description 2
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 64
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 231100000439 acute liver injury Toxicity 0.000 abstract description 3
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 102
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 84
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 84
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 84
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 description 70
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 64
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 61
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 57
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 56
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 53
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 52
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 51
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 51
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 45
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 45
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 44
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 43
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 41
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 37
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 37
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 37
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 37
- 230000008859 change Effects 0.000 description 37
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 37
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 36
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 33
- 239000002585 base Substances 0.000 description 33
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 33
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 31
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 30
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 29
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 29
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 29
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 28
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 28
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 27
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 27
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 27
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 27
- 101000897480 Homo sapiens C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 27
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 27
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 27
- 229940071127 thioglycolate Drugs 0.000 description 27
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 25
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 25
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M thioglycolate(1-) Chemical compound [O-]C(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 24
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 23
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 23
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 23
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 23
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 22
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 22
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 22
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 22
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 22
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 20
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 20
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 20
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 20
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 19
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 19
- IXPBPUPDRDCRSY-WNRKZQPVSA-N (5e)-8-[4-(2-butoxyethoxy)phenyl]-1-(2-methylpropyl)-n-[4-[(3-propylimidazol-4-yl)methylsulfinyl]phenyl]-3,4-dihydro-2h-1-benzazocine-5-carboxamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(OCCOCCCC)=CC=C1C1=CC=C(N(CC(C)C)CCC\C(=C/2)C(=O)NC=3C=CC(=CC=3)[S+]([O-])CC=3N(C=NC=3)CCC)C\2=C1 IXPBPUPDRDCRSY-WNRKZQPVSA-N 0.000 description 18
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 18
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 18
- 238000011161 development Methods 0.000 description 18
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 18
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 18
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 18
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 17
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 17
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 17
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 17
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 17
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 16
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 16
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 16
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 16
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 16
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 16
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 16
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 16
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 16
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 15
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 15
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 15
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 15
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 15
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 15
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 15
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 15
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 15
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 15
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 14
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 14
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 14
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 14
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 14
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 14
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 14
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 14
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 14
- 238000011160 research Methods 0.000 description 14
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 14
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 13
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 13
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 13
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 13
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 12
- 101150083327 CCR2 gene Proteins 0.000 description 12
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 12
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 12
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 12
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 12
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 12
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 12
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 12
- 229940126602 investigational medicinal product Drugs 0.000 description 12
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 11
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 11
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 description 11
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 11
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 11
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 11
- 231100000836 acute liver failure Toxicity 0.000 description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 11
- 239000003067 chemokine receptor CCR5 antagonist Substances 0.000 description 11
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 11
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 11
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 11
- 210000002074 inflammatory monocyte Anatomy 0.000 description 11
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 11
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 11
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 11
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 11
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 10
- 208000002051 Neonatal Abstinence Syndrome Diseases 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 10
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 10
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 10
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 10
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 10
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 10
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 10
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 10
- 108010055165 Chemokine CCL4 Proteins 0.000 description 9
- 102000001326 Chemokine CCL4 Human genes 0.000 description 9
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 9
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 9
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 9
- 101001027128 Homo sapiens Fibronectin Proteins 0.000 description 9
- 102100022563 Tubulin polymerization-promoting protein Human genes 0.000 description 9
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 9
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 9
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 9
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 9
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 9
- 206010070545 Bacterial translocation Diseases 0.000 description 8
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100024616 Platelet endothelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 8
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 8
- 230000007375 bacterial translocation Effects 0.000 description 8
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002604 chemokine receptor CCR2 antagonist Substances 0.000 description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 8
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 8
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 8
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 8
- 102100028728 Bone morphogenetic protein 1 Human genes 0.000 description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 7
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 7
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 7
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 7
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 7
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010031374 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Proteins 0.000 description 7
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 7
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 7
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 7
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 7
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 7
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 7
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 7
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 7
- 239000013259 porous coordination polymer Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 6
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 6
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 6
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 238000013461 design Methods 0.000 description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 6
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 6
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 6
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 6
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 6
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 6
- 108020004465 16S ribosomal RNA Proteins 0.000 description 5
- 108700012434 CCL3 Proteins 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000000013 Chemokine CCL3 Human genes 0.000 description 5
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 5
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 5
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 5
- 239000003154 D dimer Substances 0.000 description 5
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 5
- 101001055222 Homo sapiens Interleukin-8 Proteins 0.000 description 5
- 102100026236 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 5
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 5
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 5
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 5
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 5
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 5
- 108010052295 fibrin fragment D Proteins 0.000 description 5
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 5
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- IBPXYDUJQWENPM-XZOQPEGZSA-N n-[2-[[(1s,2r)-2-[(4-methylsulfanylbenzoyl)amino]cyclohexyl]amino]-2-oxoethyl]-2-(propan-2-ylcarbamoylamino)-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(=O)N[C@H]1[C@@H](NC(=O)CNC(=O)C=2C(=CC=C(C=2)C(F)(F)F)NC(=O)NC(C)C)CCCC1 IBPXYDUJQWENPM-XZOQPEGZSA-N 0.000 description 5
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- LFULEKSKNZEWOE-UHFFFAOYSA-N propanil Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LFULEKSKNZEWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 5
- 238000010922 spray-dried dispersion Methods 0.000 description 5
- 210000004500 stellate cell Anatomy 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 4
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 4
- 102100021933 C-C motif chemokine 25 Human genes 0.000 description 4
- 102100039396 C-X-C motif chemokine 16 Human genes 0.000 description 4
- 102000004274 CCR5 Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010017088 CCR5 Receptors Proteins 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 4
- 101000889133 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 16 Proteins 0.000 description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 102000052508 Lipopolysaccharide-binding protein Human genes 0.000 description 4
- 108010053632 Lipopolysaccharide-binding protein Proteins 0.000 description 4
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 4
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 4
- 206010062070 Peritonitis bacterial Diseases 0.000 description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 4
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 4
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 4
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000003352 fibrogenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 4
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 4
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 4
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 4
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 238000012045 magnetic resonance elastography Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 4
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 4
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 4
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 4
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 4
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 4
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 4
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 4
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 4
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- VERWQPYQDXWOGT-LVJNJWHOSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;[[(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(propan-2-yloxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl propan-2-yl carbonate;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VERWQPYQDXWOGT-LVJNJWHOSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 3
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 3
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 3
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 3
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 3
- 102100023700 C-C motif chemokine 16 Human genes 0.000 description 3
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 3
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 description 3
- 102100039398 C-X-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 3
- GSNHKUDZZFZSJB-QUMGSSFMSA-N CC(C)c1nnc(C)n1[C@H]2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3CC[C@H](NC(=O)C4CCC(F)(F)CC4)c5ccccc5 Chemical compound CC(C)c1nnc(C)n1[C@H]2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3CC[C@H](NC(=O)C4CCC(F)(F)CC4)c5ccccc5 GSNHKUDZZFZSJB-QUMGSSFMSA-N 0.000 description 3
- 101100504320 Caenorhabditis elegans mcp-1 gene Proteins 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 3
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 3
- 101000978375 Homo sapiens C-C motif chemokine 16 Proteins 0.000 description 3
- 101000897486 Homo sapiens C-C motif chemokine 25 Proteins 0.000 description 3
- 101000797762 Homo sapiens C-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 3
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 3
- 101000889128 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 3
- 101000978392 Homo sapiens Eotaxin Proteins 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 3
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 3
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 3
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 3
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 3
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013231 NASH rodent model Methods 0.000 description 3
- 206010071648 Noninfectious peritonitis Diseases 0.000 description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 3
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 3
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 3
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 3
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 3
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010034546 Serratia marcescens nuclease Proteins 0.000 description 3
- 206010042458 Suicidal ideation Diseases 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 3
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 3
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 3
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 3
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 3
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 3
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 3
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 3
- YJEJKUQEXFSVCJ-WRFMNRASSA-N bevirimat Chemical compound C1C[C@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C YJEJKUQEXFSVCJ-WRFMNRASSA-N 0.000 description 3
- 229950002892 bevirimat Drugs 0.000 description 3
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N cobicistat Chemical compound S1C(C(C)C)=NC(CN(C)C(=O)N[C@@H](CCN2CCOCC2)C(=O)N[C@H](CC[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2SC=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N 0.000 description 3
- 229960002402 cobicistat Drugs 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 3
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 3
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 3
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 229960002542 dolutegravir Drugs 0.000 description 3
- RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N dolutegravir Chemical compound C([C@@H]1OCC[C@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 3
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 3
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 210000004024 hepatic stellate cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 230000028974 hepatocyte apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 3
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 3
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 3
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 3
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 3
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 3
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 3
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 3
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 3
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 3
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 3
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 2
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010050456 Anastomotic leak Diseases 0.000 description 2
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- 102100031172 C-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710149814 C-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100024167 C-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 2
- 101710149862 C-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100037853 C-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 2
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 description 2
- 102100036842 C-C motif chemokine 19 Human genes 0.000 description 2
- 102100036848 C-C motif chemokine 20 Human genes 0.000 description 2
- 102100025279 C-X-C motif chemokine 11 Human genes 0.000 description 2
- 108091008927 CC chemokine receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005674 CCR Receptors Human genes 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 2
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 2
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 2
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010061788 Corneal infection Diseases 0.000 description 2
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 208000001154 Dermoid Cyst Diseases 0.000 description 2
- 208000032750 Device leakage Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013542 Diverticulitis Meckel's Diseases 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010016207 Familial Mediterranean fever Diseases 0.000 description 2
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 208000037319 Hepatitis infectious Diseases 0.000 description 2
- 101000716065 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000713106 Homo sapiens C-C motif chemokine 19 Proteins 0.000 description 2
- 101000713099 Homo sapiens C-C motif chemokine 20 Proteins 0.000 description 2
- 101000858060 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 11 Proteins 0.000 description 2
- 101000934372 Homo sapiens Macrosialin Proteins 0.000 description 2
- 101000617130 Homo sapiens Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000651298 Homo sapiens TRAF-interacting protein with FHA domain-containing protein A Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 2
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 206010022657 Intestinal infarction Diseases 0.000 description 2
- 206010063658 Intestinal strangulation Diseases 0.000 description 2
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 102100025136 Macrosialin Human genes 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 208000029865 Meckel diverticulitis Diseases 0.000 description 2
- 206010058113 Meconium peritonitis Diseases 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 description 2
- 241000097929 Porphyria Species 0.000 description 2
- 208000010642 Porphyrias Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007893 Salpingitis Diseases 0.000 description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 2
- 102100027651 TRAF-interacting protein with FHA domain-containing protein A Human genes 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 2
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 2
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 2
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 2
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 2
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 2
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 2
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 2
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 description 2
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 2
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 2
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 2
- 208000024557 hepatobiliary disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 2
- 230000008935 histological improvement Effects 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011462 intraperitoneal chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 229940080431 lamivudine 150 mg Drugs 0.000 description 2
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 2
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 2
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 2
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012660 pharmacological inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 description 2
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002206 pro-fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000012950 reanalysis Methods 0.000 description 2
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229960004693 tenofovir disoproxil fumarate Drugs 0.000 description 2
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 2
- 238000002113 ultrasound elastography Methods 0.000 description 2
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 2
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- ZKRFOXLVOKTUTA-KQYNXXCUSA-N 9-(5-phosphoribofuranosyl)-6-mercaptopurine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=S)=C2N=C1 ZKRFOXLVOKTUTA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000002310 Achlorhydria Diseases 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102100022718 Atypical chemokine receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100022716 Atypical chemokine receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050005711 C Chemokine Proteins 0.000 description 1
- 102000017483 C chemokine Human genes 0.000 description 1
- 102100036305 C-C chemokine receptor type 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100025074 C-C chemokine receptor-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100023702 C-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 description 1
- 102100023705 C-C motif chemokine 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100023703 C-C motif chemokine 15 Human genes 0.000 description 1
- 102100023701 C-C motif chemokine 18 Human genes 0.000 description 1
- 101710112540 C-C motif chemokine 25 Proteins 0.000 description 1
- 102100032366 C-C motif chemokine 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100034871 C-C motif chemokine 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100036166 C-X-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028989 C-X-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028990 C-X-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100031658 C-X-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100025618 C-X-C chemokine receptor type 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100025277 C-X-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 description 1
- 102100025250 C-X-C motif chemokine 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100039435 C-X-C motif chemokine 17 Human genes 0.000 description 1
- 102100036150 C-X-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100036153 C-X-C motif chemokine 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- 102000001902 CC Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010040471 CC Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 101150049756 CCL6 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150011672 CCL9 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004497 CCR2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017312 CCR2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108700011778 CCR5 Proteins 0.000 description 1
- 102100037904 CD9 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108090000835 CX3C Chemokine Receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004325 CX3C Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010081635 CX3C Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102100039196 CX3C chemokine receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 101150075117 Ccl12 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- 108010082161 Chemokine CCL19 Proteins 0.000 description 1
- 102000003805 Chemokine CCL19 Human genes 0.000 description 1
- 102100035294 Chemokine XC receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 206010057573 Chronic hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100035298 Cytokine SCM-1 beta Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 208000001708 Dupuytren contracture Diseases 0.000 description 1
- 208000027244 Dysbiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- 208000010334 End Stage Liver Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 102100026748 Fatty acid-binding protein, intestinal Human genes 0.000 description 1
- 108050008832 Fatty acid-binding protein, intestinal Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000007513 Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010085682 Hemoglobin A Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000678892 Homo sapiens Atypical chemokine receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000678890 Homo sapiens Atypical chemokine receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000777558 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000946926 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000716068 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000716063 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000978379 Homo sapiens C-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 1
- 101000978381 Homo sapiens C-C motif chemokine 14 Proteins 0.000 description 1
- 101000978376 Homo sapiens C-C motif chemokine 15 Proteins 0.000 description 1
- 101000978371 Homo sapiens C-C motif chemokine 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000797758 Homo sapiens C-C motif chemokine 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000946794 Homo sapiens C-C motif chemokine 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000947174 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000916050 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000922405 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000856683 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000858064 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 1
- 101000858068 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 14 Proteins 0.000 description 1
- 101000889048 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 17 Proteins 0.000 description 1
- 101000947186 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000947177 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000804783 Homo sapiens Chemokine XC receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000804771 Homo sapiens Cytokine SCM-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 101000804764 Homo sapiens Lymphotactin Proteins 0.000 description 1
- 101000669513 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000947178 Homo sapiens Platelet basic protein Proteins 0.000 description 1
- 101000582950 Homo sapiens Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101150056637 Hrh2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 101100273566 Humulus lupulus CCL10 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000029663 Hypophosphatemia Diseases 0.000 description 1
- 102000018251 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024934 IgG4-related mediastinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000014919 IgG4-related retroperitoneal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000017761 Interleukin-33 Human genes 0.000 description 1
- 108010067003 Interleukin-33 Proteins 0.000 description 1
- 108010018951 Interleukin-8B Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108030004510 Interstitial collagenases Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000134253 Lanka Species 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 1
- 108010031801 Lipopolysaccharide Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005482 Lipopolysaccharide Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010025180 Lymph node fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100035304 Lymphotactin Human genes 0.000 description 1
- 102000009571 Macrophage Inflammatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010009474 Macrophage Inflammatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710091439 Major capsid protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000002805 Mediastinal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 101710151803 Mitochondrial intermediate peptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100222387 Mus musculus Cxcl15 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000029027 Musculoskeletal and connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053156 Musculoskeletal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URNSECGXFRDEDC-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-1,4-benzoquinone imine Chemical compound CC(=O)N=C1C=CC(=O)C=C1 URNSECGXFRDEDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003510 Nephrogenic Fibrosing Dermopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010067467 Nephrogenic systemic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000004362 Penile Induration Diseases 0.000 description 1
- 206010034464 Periarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000020758 Peyronie disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 1
- 241000167562 Pittosporum tobira Species 0.000 description 1
- 102100036154 Platelet basic protein Human genes 0.000 description 1
- 102100030304 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036805 Progressive massive fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010038979 Retroperitoneal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- YIQKLZYTHXTDDT-UHFFFAOYSA-H Sirius red F3B Chemical compound C1=CC(=CC=C1N=NC2=CC(=C(C=C2)N=NC3=C(C=C4C=C(C=CC4=C3[O-])NC(=O)NC5=CC6=CC(=C(C(=C6C=C5)[O-])N=NC7=C(C=C(C=C7)N=NC8=CC=C(C=C8)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)O)S(=O)(=O)O)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+] YIQKLZYTHXTDDT-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010042957 Systolic hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021068 Western diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- MSKSOBAQMWJYTJ-UHFFFAOYSA-N [Mg].OP(O)(O)=O Chemical compound [Mg].OP(O)(O)=O MSKSOBAQMWJYTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002221 antabuse Effects 0.000 description 1
- 229940098194 antabuse Drugs 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000781 anti-lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 239000003914 blood derivative Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 230000001275 ca(2+)-mobilization Effects 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 230000001889 chemoattractive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 208000011444 chronic liver failure Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940047766 co-trimoxazole Drugs 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 230000008473 connective tissue growth Effects 0.000 description 1
- 229940088540 cordarone Drugs 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 210000005257 cortical tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007140 dysbiosis Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 229950001279 elafibranor Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- AFLFKFHDSCQHOL-IZZDOVSWSA-N gft505 Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(=O)\C=C\C1=CC(C)=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=C1 AFLFKFHDSCQHOL-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Chemical class 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 210000005161 hepatic lobe Anatomy 0.000 description 1
- 210000003547 hepatic macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000784 hepatotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000003386 histamine H2 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 102000048160 human CCR5 Human genes 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 210000005027 intestinal barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000004207 intestinal integrity Effects 0.000 description 1
- 230000004673 intestinal mucosal barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000008863 intramolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- PKAHQJNJPDVTDP-UHFFFAOYSA-N methyl cyclopropanecarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC1 PKAHQJNJPDVTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000013586 microbial product Substances 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 1
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000010570 post-docking Methods 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 231100000272 reduced body weight Toxicity 0.000 description 1
- 235000021067 refined food Nutrition 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229940061969 rheumatrex Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009513 simtuzumab Drugs 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000348 solid-phase epitaxy Methods 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007944 soluble tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002311 subsequent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 229940054565 sustiva Drugs 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000008337 systemic blood flow Effects 0.000 description 1
- 208000008203 tachypnea Diseases 0.000 description 1
- 206010043089 tachypnoea Diseases 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 229940111528 trexall Drugs 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008349 truvada Drugs 0.000 description 1
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000605 viral structure Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для лечения острого повреждения печени, а также перитонита. Для этого пациенту вводят фармацевтическую композицию, содержащую ценикривирок или его соль и фумаровую кислоту в массовом отношение ценикривирока к фумаровой кислоте от 7:10 до 10:7. Композицию вводят один или два раза в сутки. При этом острое повреждение печени вызвано алкоголем, ацетаминофеном и/или токсином. Также предложена фармацевтическая композиция для лечения перитонита у пациента. Группа изобретений обеспечивает лечение острого повреждения печени, а также перитонита у пациента. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 42 табл., 63 ил., 31 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Данная заявка испрашивает приоритет Заявки на выдачу патента США № 62/114304, поданной 10 февраля 2015 г. содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0002] Настоящее изобретение относится к ценикривироку, его соли или сольвату, содержащим их фармацевтическим композициям, способам их получения и их применению при лечении заболеваний и расстройств соединительной ткани, особенно фиброза, перитонита и повреждения печени.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] Ценикривирок (также известный как ЦВК) представляет собой генерическое название (S,E)-8-(4-(2-бутоксиэтокси)фенил)-1-(2-метилпропил))-N-(4-(1-пропил-1H-имидазол-5-ил)метил)сульфинил))фенил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоксамида. Химическая структура ценикривирока мезилата изображена на фиг. 1. Ценикривирок связывается с и ингибирует активность хемокинового рецептора C-C типа 2 (CCR2) и хемокинового рецептора C-C типа 5 (рецепторы CCR5) (24). Указанные рецепторы не только играют роль в проникновении вирусов, таких как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), в клетку, но также играют роль в рекрутинге иммунных клеток к местам повреждения. Ингибирование активности этого рецептора может оказывать противовоспалительное действие. Недавно была исследована роль воспаления в развитии фиброза [30]. Показано, что C-C хемокиновый рецептор типа 2 (CCR2) и CCR5 может способствовать развитию фиброза печени [3, 4, 5, 31, 32].
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0004] В одном варианте реализации изобретение относится к способу лечения фиброза или фиброзного заболевания или состояния у пациента, нуждающегося в этом, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества ценикривирока или его соли или сольвата. В другом варианте реализации изобретения фиброз или фиброзное заболевание или состояние представляет собой фиброз печени или фиброз почек. В еще одном варианте реализации изобретения фиброз печени связан с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ). В еще одном варианте реализации изобретения фиброз печени связан с неалкогольной жировой дистрофией печени (НАЖДП). В еще одном варианте реализации изобретения фиброз печени связан с развитием цирроза печени. В другом дополнительном варианте реализации изобретения фиброз печени включает нецирротический фиброз печени. В дополнительном варианте реализации изобретения пациент инфицирован вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). В дополнительном варианте реализации изобретения ценикривирок или его соль или сольват вводят в фармацевтическую композицию, содержащую ценикривирок или его соль или сольват и фумаровую кислоту. В дополнительном варианте реализации изобретения у пациента присутствует заболевание или состояние, выбранное из группы, состоящей из алкогольного заболевания печени, соинфицирования ВИЧ и HCV, инфекцией HCV, сахарным диабетом типа 2 (СД2Т), метаболическим синдромом (МС) и их комбинацией.
[0005] В одном варианте реализации изобретение относится к способу лечения НАСГ у пациента, нуждающемуся в этом, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества ценикривирока или его соли или сольвата; причем НАСГ или фиброз печени, которым сопровождается НАСГ, связан с сахарным диабетом 2 типа (СД2Т).
[0006] В одном варианте реализации изобретение относится к способу лечения НАСГ у пациента, нуждающегося в этом, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества ценикривирока или его соли или сольвата; причем НАСГ или фиброз печени, который сопровождается НАСГ, связан с метаболическим синдромом (МС).
[0007] В одном варианте реализации изобретение относится к способу лечения НАСГ у пациента, нуждающегося в этом, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества ценикривирока или его соли или сольвата; причем фиброз печени связан с соинфекцией ВИЧ и HCV.
[0008] В одном варианте реализации изобретение относится к способу лечения НАСГ у пациента, нуждающегося в этом, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества ценикривирока или его соли или сольвата; причем фиброз печени связан с инфекцией HCV.
[0009] В одном варианте реализации изобретение относится к способу лечения, в котором ценикривирок или его соль или сольват вводят в композицию для перорального применения.
[0010] В одном варианте реализации изобретение относится к способу лечения, в котором ценикривирок или его соль или сольват вводят один раз в сутки или два раза в сутки.
[0011] В одном варианте реализации изобретение относится к способу лечения, в котором ценикривирок или его соль или сольват вводят совместно с одним или более дополнительными активными агентами. В дополнительном варианте реализации изобретения один или более дополнительных активных агентов представляют собой один или более антиретровирусных агентов, выбранных из группы, состоящей из ингибиторов проникновения, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов протеаз, ингибиторов переноса цепи интегразы, ингибиторов созревания и их комбинаций. В дополнительном варианте реализации изобретения один или более дополнительных антиретровирусных агентов выбирают из группы, состоящей из ламивудина, эфавиренца и юфавиренца, ралтегравира, вивекона, бевиримата, альфа-интерферона, зидовудина, абакавира, лопинавира, ритонавира, тенофовира, тенофовира дизопроксила, пролекарств тенофовира, эмтрицитабина, эльвитегравира, кобицистата, дарунавира, атазанавира, рилпивирина, долутегравира и их комбинации.
[0012] В дополнительном варианте реализации изобретения один или более дополнительных активных агентов представляют собой один или более агентов для подавления иммунной системы. В дополнительном варианте реализации изобретения один или более дополнительных активных агентов выбирают из группы, состоящей из циклоспорина, такролимуса, преднизолона, гидрокортизона, сиролимуса, эверолимуса, азатиоприна, микофенольной кислоты, метотрексата, базиликсимаба, даклизумаба, ритуксимаба, антитимоцитарного глобулина, антилимфоцитарного глобулина и их комбинации.
[0013] В дополнительном варианте реализации изобретения один или более дополнительных активных агентов представляют собой один или более антифиброзных агентов, в том числе, но не ограничиваясь этим, такие агенты как N-ацетил-L-цистеин (НАЦ) а также ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), антагонисты АТ II, обетихолевая кислота (ОХК), GFT505, симтузумаб или их комбинация.
[0014] В одном варианте реализации изобретение относится к способу лечения, включающему определение уровня одной или более биологических молекул в организме пациента, получающего лечение по поводу фиброза или фиброзного заболевания или состояния, и определение схемы лечения на основе повышения или снижения уровня одной или более биологических молекул, причем биологическая молекула выбрана из группы, состоящей из липополисахарида (ЛПС), ЛПС-связывающего белка (ЛСБ), 16S рДНК, рCD14, связывающего жирные кислоты кишечного белка (СЖК-КБ), зонулина-1, коллагена 1a1 и 3a1, ТФР-β, фибронектина-1 и их комбинации.
[0015] В одном варианте реализации изобретение относится к способу лечения, включающему определение уровня одной или более биологических молекул в организме пациента, получающего лечение по поводу фиброза или фиброзного заболевания или состояния, причем повышение или снижение уровня одной или более биологических молекул по сравнению с заданным стандартным уровнем является прогностическим показателем эффективности лечения фиброза или фиброзной болезни или состояния, и, при этом, биологическая молекула выбрана из группы, состоящей из липополисахарида (ЛПС), ЛПС-связывающего белка (ЛСБ), 16S рДНК, рCD14, связывающего жирные кислоты кишечного белка (СЖК-КБ), зонулина-1, коллагена 1a1 и 3a1, ТФР-β, фибронектина-1 и их комбинации.
[0016] В дополнительном варианте реализации изобретения измеряют уровень одной или более биологических молекул в биологическом образце пациента, получающего лечение по поводу фиброза или фиброзного заболевания или состояния. В еще одном дополнительном варианте реализации изобретения биологический образец выбран из образца крови, кожи, волосяных фолликулов, слюны, слизистой оболочки рта, слизистой оболочки влагалища, пота, слезной жидкости, эпителиальных тканей, мочи, спермы, семенной жидкости, семенной плазмы, жидкости предстательной железы, предэякулята (Куперова жидкость), экскрементов, биопсии, асцита, спинномозговой жидкости, лимфы, мозга и экстракта ткани или образца биопсии.
[0017] В одном варианте реализации изобретение относится к способу лечения перитонита у пациента, нуждающегося в этом, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества ценикривирока или его соли или сольвата. В одном варианте реализации изобретение относится к ценикривироку или его соли или сольвату для применения при лечении перитонита у пациента, нуждающегося в этом В одном варианте реализации изобретение относится к применению терапевтически эффективного количества ценикривирока или его соли или его сольвата для приготовления лекарственного средства для применения при лечении перитонита у пациента, нуждающегося в этом. В дополнительном варианте реализации изобретения перитонит является инфекционным или неинфекционным. В дополнительном варианте реализации изобретения перитонит связан с перфорацией желудочно-кишечного тракта В другом дополнительном варианте реализации изобретения перитонит связан с выпотеванием жидкости в брюшную полость. В другом дополнительном варианте реализации изобретения перитонит связан с чужеродным телом.
[0018] В одном варианте реализации изобретение относится к способу лечения инфекционного перитонита у пациента, нуждающегося в этом, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества ценикривирока или его соли или сольвата.
[0019] В одном варианте реализации изобретения ценикривирок или его соль или сольват вводят совместно с одним или более дополнительными средствами для лечения перитонита и/или другими агентами. В дополнительном варианте реализации изобретения дополнительным активным агентом является один или более антибиотиков. В дополнительном варианте реализации изобретения один или более дополнительных антибиотиков выбраны из группы, состоящей из пенициллинов, цефалоспоринов, макролидов, фторхинолонов, сульфонамидов, тетрациклинов и аминогликозидов или их комбинации.
[0020] В одном варианте реализации изобретение относится к способу лечения повреждения печени у пациента, нуждающегося в этом, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества ценикривирока или его соли или сольвата. В одном варианте реализации изобретение относится к ценикривироку или его соли или сольвату для применения при лечении острого поражения печени у пациента, нуждающегося в этом. В одном варианте реализации изобретение относится к применению совместного введения терапевтически эффективного количества ценикривирока или соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для применения при лечении острого поражения печени у пациента, нуждающегося в этом. В одном варианте реализации изобретения повреждение печени представляет собой вызванное ацетаминофеном острое поражение печени. В одном варианте реализации изобретения повреждение печени представляет собой вызванное лекарственным средством поражение печени. В одном варианте реализации изобретения повреждение печени представляет собой вызванное алкоголем поражение печени. В одном варианте реализации изобретения поражения печени представляют собой вызванное химическим веществом поражение печени. В одном варианте реализации изобретения повреждение печени представляет собой вызванное токсином поражение печени. В одном варианте реализации изобретения ценикривирок или его соль или сольват вводят в сочетании с одним или более дополнительными терапевтическими средствами и/или агентами для лечения поражения печени. В дополнительном варианте реализации изобретения один или более дополнительных активных агентов представляют собой N-ацетилцистеин (ацетилцистеин; НАЦ). В одном варианте реализации изобретения НАЦ вводят внутривенно. В другом варианте реализации изобретения НАЦ вводят перорально. В одном варианте реализации изобретения один или более дополнительных агентов представляют собой глюкокортикоид. В одном варианте реализации изобретения один или более дополнительных агентов представляют собой ингибитор фосфодиэстеразы.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[0021] На фиг. 1 изображена химическая формула ценикривирока мезилата.
[0022] На фиг. 2 изображен график сравнения абсолютной биодоступности у собак породы бигль ценикривирока мезилата в форме раствора для перорального применения с показателями ценикривирока мезилата, полученного влажной грануляцией и смешанного с различными солюбилизирующими кислыми вспомогательными веществами.
[0023] На фиг. 3 изображен график общего содержания примесей и продуктов деградации для различных препаратов ценикривирока, подвергнутых испытанию на стабильность в условиях ускоренного старения при температуре 40°C и относительной влажности 75% в упаковке с десикантом.
[0024] На фиг. 4 изображена изотерма динамической сорбции паров для различных препаратов ценикривирока.
[0025] На фиг. 5 изображено всасывание ценикривирока из различных препаратов при трех состояниях до начала лечения у собак породы бигль.
[0026] На фиг. 6 изображена абсолютная биодоступность у собак породы бигльценикривирока и ламивудина в форме комбинированных таблеток.
[0027] На фиг. 7А-B изображены внутриклеточные уровни ДНК ВИЧ в МКПК участников Исследования 202 в течение 24 недель. График рассеяния иллюстрирует изменение кратности уровней внутриклеточной ДНК ВИЧ между начальной временной точкой и 24 неделями, разделенное по группам лечения. Строки и «усы» ошибок представляют среднее значение и стандартную ошибку, соответственно. Изменение кратности вычислено с применением ΔΔCT в ВИЧ/ГАФДГ-мультиплексированные реакции кПЦР, причем каждый образец пациента, полученный в начальной точке, является калибратором. А) полноразмерная ДНК ВИЧ (поздние обратные транскрипты), B) стронг-стоп ДНК ВИЧ (ранние обратные транскрипты).
[0028] На фиг. 8А-B изображено воздействие ЦВК и МВК на РНК R5-тропного вируса и р24 в культуральных жидкостях. А) Уровни вирусной нагрузки в культуральных жидкостях контроля или клеток, обработанных ЦВК или МВК через 4 часа после инфицирования. Строки и прямоугольники ошибок представляют стандартное отклонение. Представлены два независимых эксперимента. B) Средние уровни антигена р24 в культуральных жидкостях контроля или клеток, обработанных ЦВК или МВК через 4 часа после инфицирования. Прямоугольники ошибок представляют стандартное отклонение. Представлены два независимых эксперимента.
[0029] На фиг. 9 изображено влияние ЦВК и МВК на уровни R5-тропной внутриклеточной ДНК ВИЧ. Среднее значение кратности изменения уровней внутриклеточной стронг-стоп-ДНК в обработанных ЦВК или МВК клетках по сравнению с контролем без лекарственного средства через 4 часа. Прямоугольники ошибок представляют стандартное отклонение. Изменение кратности вычислено с применением ΔΔCT в качестве калибратора реакций кПЦР, мультиплексированных с помощью ВИЧ/ГАФДГ, с контролем лекарственного средства в течение 4 часов. Представлены два независимых эксперимента.
[0030] На фиг. 10А-B изображены многочисленные режимы связывания ЦВК в CCR5. Координаты CCR5 были получены из кристаллической структуры CCR5, связанной с маравироком в кармане связывания (PDB ID: 4 MBS). Сайты связывания ЦВК были исследованы после докинга ЦВК. Положения докинга ЦВК отображаются в виде цветных тонких линий. Семь трансмембранных (7TM) a-спиралей представлены спиралями и пронумерованы (1-7) в соответствии с порядком аминокислотных последовательностей. (А) Вид сверху на внеклеточную сторону рецептора с тремя потенциальными связывающими участками, которые обведены кругами (участок 1 (белый), участок 2 (черный) и участок 3 (светло-розовый)). (B) Вид сбоку в трансмембранной полости CCR5. Внеклеточная петля 2 (ЕСL2) отмечена. Вторичные структуры представлены в виде картографических структур. Все изображения обработаны с применением программного обеспечения PyMOL.
[0031] На фиг. 11 изображено сравнение лигандсвязывающего кармана между CCR5/маравироком и CCR5/ценикривироком. Вид сверху на CCR5, иллюстрирующий положения докинга, тонкие цветные линии, для ЦВК (слева)) и МВК, желтая рукоять (справа) в лигандсвязывающем кармане. CCR5 показан в виде представления молекулярной поверхности. Ключевые остатки: Tyr37, Trp86, Trp94, Leu104, Tyr108, Phe109, Phe1l2, Thr177, Ile198, Trp248, Tyr251, Leu255 и Glu283, которые принимают участие в связывании gp120, находятся глубоко в кармане и показаны красным цветом.
[0032] На фиг. 12 изображено исследование для схематической оценки ЦВК на мышиной модели почечного фиброза ООМ. Контрольную основу и ЦВК вводили 2хС; анти-ТФР-β1-антитело, соединение 1D11 (положительный контроль) вводили КС 2хС, два раза в сутки; ЦВК, ценикривирок; в/б, внутрибрюшинно; ФБР, буферизованный фосфатом физиологический раствор; КС, один раз в сутки; ТФР, трансформирующий фактор роста; ООМ, односторонняя окклюзия мочеточника.
[0033] На фиг. 13 изображено изменение массы тела (5 день) в модели фиброза почек ООМ у мышей в каждой группе лечения.
[0034] На фиг. 14 изображена объемная доля коллагена (ОДК; % площади) в модели фиброза почек ООМ у мышей в каждой группе лечения. Из представленных данных исключен единичный выброс у животного в группе ЦВК 20 мг/кг/сутки, у которого значение стандартного отклонения ОДК было > 2 выше, чем у любого другого животного в группе.
[0035] На фиг. 15A-B изображена экспрессия мРНК почечными кортикальными тканями после ложного хирургического вмешательства
[0036] На фиг. 16 изображено изменение массы тела вплоть до 9 недели у животных, получавших ценикривирок (низкая или высокая доза).
[0037] На фиг. 17A-C изображено изменение массы печени и массы тела вплоть до 9 недели у животных, получавших ценикривирок (низкая или высокая доза). Панель A иллюстрирует изменение массы тела, Панель B иллюстрирует изменение массы печени, и Панель C иллюстрирует изменение соотношения массы печени к массе тела.
[0038] На фиг. 18A-F изображены показатели цельной крови и биохимии животных, получавших ценикривирок (низкая или высокая доза) на 9 неделе. Панель A иллюстрирует уровень глюкозы в цельной крови, панель B иллюстрирует АЛТ плазмы, панель C иллюстрирует МСР-1 в плазме, панель D иллюстрирует MIP-1β в плазме, панель E иллюстрирует триглицериды печени, и панель F иллюстрирует гидроксипролин печени.
[0039] На фиг. 19 изображены окрашенные ГЭ срезы печени животных, получавших Ценикривирок (низкая или высокая доза), на 9 неделе.
[0040] На фиг. 20 изображена оценка активности НАЖДП у животных, получавших ценикривирок (низкая или высокая доза), на 9 неделе.
[0041] На фиг. 21 изображены репрезентативные микрофотографии окрашенных Сириусом красным срезов печени животных, получавших Ценикривирок (низкая или высокая доза) на 9 неделе.
[0042] На фиг. 22 изображены репрезентативные микрофотографии F4/80-иммуноокрашенных срезов печени животных, получавших ценикривирок (низкая или высокая доза), на 9 неделе.
[0043] На фиг. 23 изображена процентная доля площади воспаления у животных, получавших ценикривирок (низкая или высокая доза), на 9 неделе.
[0044] На фиг. 24 изображены репрезентативные микрофотографии дважды иммуноокрашенных, F4/80 и CD206, срезов печени животных, получавших ценикривирок (низкая или высокая доза), на 9 неделе.
[0045] На фиг. 25 изображена процентная доля F4/80 и CD206-двойных положительных клеток среди F4/80-положительных клеток у животных, получавших ценикривирок (низкая или высокая доза), на 9 неделе.
[0046] На фиг. 26 изображены репрезентативные микрофотографии дважды иммуноокрашенных срезов F4/80 и CD16/32 печени животных, получавших ценикривирок (низкая или высокая доза), на 9 неделе.
[0047] На фиг. 27 изображено процентное соотношение F4/80 и CD16/32-двойных положительных клеток у животных, получавших ценикривирок (низкая или высокая доза), на 9 неделе.
[0048] На фиг. 28 изображено соотношение M1/M2 у животных, получавших ценикривирок (низкая или высокая доза), на 9 неделе.
[0049] На фиг. 29 изображены репрезентативные микрофотографии окрашенных масляным красным срезов печени животных, получавших ценикривирок (низкая или высокая доза), на 9 неделе.
[0050] На фиг. 30 изображена процентная доля площади отложения жира у животных, получавших ценикривирок (низкая или высокая доза), на 9 неделе.
[0051] На фиг. 31 изображены репрезентативные микрофотографии ТДУМК-положительных клеток в печени животных, получавших ценикривирок (низкая или высокая доза), на 9 неделе.
[0052] На фиг. 32 изображена процентная доля ТДУМК-положительных клеток животных, получавших ценикривирок (низкая или высокая доза), на 9 неделе.
[0053] На фиг. 33А-D изображены результаты количественной ОТ-ПЦР для животных, получавших ценикривирок (низкая или высокая доза), на 9 неделе. Измеряли уровни TNF-α, МСР-1, коллагена 1 типа и TIMP-1.
[0054] На фиг. 34A-F изображены первичные данные количественной ОТ-ПЦР для животных, получавших ценикривирок (низкая или высокая доза), на 9 неделе. Панель A иллюстрирует уровни 36B4, Панель B иллюстрирует уровни TNF-α, панель C иллюстрирует уровни TIMP-1, панель D иллюстрирует уровни коллагена типа 1, панель E иллюстрирует уровни 36B4, и панель F иллюстрирует уровни МСР-1.
[0055] На фиг. 35 изображено изменение массы тела у животных, получавших ценикривирок (низкая или высокая доза), с 6 по 18 неделю.
[0056] На фиг. 36 изображена кривая выживания животных, получавших ценикривирок (низкая или высокая доза), с 6 до 18 неделю.
[0057] На фиг. 37А-С изображена масса тела и масса печени у животных, получавших ценикривирок (низкая или высокая доза), на 18 неделе. Панель A иллюстрирует массу тела, Панель B иллюстрирует массу печени, и Панель C иллюстрирует соотношение массы печени к массе тела.
[0058] На фиг. 38А-С изображен макроскопический внешний вид печени животных, получавших ценикривирок (низкая или высокая доза), на 18 неделе. Панель A иллюстрирует печень животных, получавших только основу, Панель B иллюстрирует печень животных, получавших низкую дозу ценикривирок, и Панель C иллюстрирует печень животных, получавших высокую дозу ценикривирока.
[0059] На фиг. 39 изображено количество видимых опухолевых узелков у животных, получавших ценикривирок (низкая или высокая доза), на 18 неделе.
[0060] На фиг. 40 изображен максимальный диаметр видимых опухолевых узелков у животных, получавших ценикривирок (низкая или высокая доза), на 18 неделе.
[0061] На фиг. 41 изображены репрезентативные микрофотографии окрашенных ГЭ срезов печени животных, получавших ценикривирок (низкая или высокая доза), на 18 неделе.
[0062] На фиг. 42 изображены репрезентативные микрофотографии ГС-иммуноокрашенных срезов печени животных, получавших ценикривирок (низкая или высокая доза), на 18 неделе.
[0063] На фиг. 43 изображены репрезентативные микрофотографии окрашенных CD31 клеток печени животных, получавших ценикривирок (низкая или высокая доза), на 18 неделе.
[0064] На фиг. 44 изображен процент CD31-положительной области у животных, получавших ценикривирок (низкая или высокая доза), на 18 неделе.
[0065] На фиг. 45 изображена медиана изменения уровней РНК ВИЧ-1 по сравнению с начальным значением в группе и день исследования - Исследование 201.
[0066] На фиг. 46 изображена зависимость доли пациентов с ВИЧ-1 РНК < 50 копий/мл от времени вплоть до недели 48 - алгоритм снимка - популяция ITT - Исследование 202.
[0067] На фиг. 47 изображена зависимость от времени средних значений МНК по сравнению с начальным значением уровней рCD14 (106 пг/мл) вплоть до недели 48 - популяция ITT.
[0068] На фиг. 48 изображены данные пациентов, получавших ЦВК (объединенные) и ЭФВ, сгруппированных в соответствии с показателями индекса фиброза АКТ и FIB-4, в начале исследования, на 24 неделе и 48 неделе.
[0069] На фиг. 49 изображен график рассеяния изменений АКТ от начального значения против изменений уровня рCD14 от начального значения, 48 неделя (популяция ITT).
[0070] На фиг. 50 изображен график рассеяния изменений FIB-4 от начального значения против изменений уровня рCD14 от начального значения, 48 неделя (популяция ITT)
[0071] На фиг. 51 изображена зависимость среднего изменения от начального значения уровня креатинфосфокиназы (КФК) от времени, вплоть до 48 недели - популяция исследования безопасности.
[0072] На фиг. 52 изображено отображение плотности точек повышенных уровней КФК по шкале степени тяжести против cavg (нг/мл) - 48 неделя.
[0073] На фиг. 53 изображен график зависимости плотности точек повышенных уровней АЛТ по шкале степени тяжести против cavg (нг/мл) - 48 неделя.
[0074] На фиг. 54 изображен график зависимости плотности точек повышенного уровня АСТ по шкале степени тяжести против cavg (нг/мл) - 48 неделя.
[0075] На фиг. 55 изображено отображение плотности точек повышенного уровня билирубина по шкале степени тяжести против cavg (нг/мл) - 48 неделя.
[0076] На фиг. 56A-B изображена зависимость среднего изменения по сравнению с начальным значением уровня холестерина в сыворотке натощак, расчетного уровня холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП и триглицеридов от времени (мг/дл) вплоть до 48 недели.
[0077] На фиг. 57 A, B и C изображены индивидуальные данные массы тела у мышей с вызванным тиогликолятом перитонитом после лечения ЦВК или дексаметазоном. Панель A иллюстрирует массу тела, Панель B иллюстрирует количество перитонеальных клеток (клетки/мкл), и Панель C иллюстрирует количество клеток периферической крови.
[0078] На фиг. 58 изображен график, иллюстрирующий влияние ЦВК на рекрутинг макрофагов/моноцитов в модели вызванного тиогликолятом перитонита у мышей; N=6 для всех групп, за исключением Группы 2, где N=8.
[0079] На фиг. 59 изображен график, иллюстрирующий влияние ЦВК на общее количество лейкоцитов в модели вызванного тиогликолятом перитонита у мышей; N=6 для всех групп, за исключением Группы 2, где N=8.
[0080] На фиг. 60 изображен график, иллюстрирующий влияние ЦВК на общее количество лейкоцитов и макрофагов/моноцитов в модели вызванного тиогликолятом перитонита у мышей; N=6 для всех групп, за исключением группы 2, N=8.
[0081] На фиг. 61 изображены индивидуальные значения уровней ЦВК в плазме для всех дозовых групп в модели вызванного тиогликолятом перитонита у мышей.
[0082] На фиг. 62 A и B изображен график, иллюстрирующий значительное уменьшение вызванного ацетаминофеном повреждения печени по данным АЛТ (A) и гистологии (B) у мышей ccr2 -/- по сравнению с ДТ.
[0083] На фиг. 63 A и B изображено значительное уменьшение вызванного ацетаминофеном повреждения печени по данным АЛТ (Панель A) и гистологии (Панель B) у мышей CCR2-/- по сравнению с мышами дикого типа.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0084] Следует понимать, что формы единственного числа используются в настоящей заявке для удобства, однако, за исключением тех случаев, когда контекст или явное утверждение указывает на иное, формы единственного числа включают в себя множественное число. Кроме того, необходимо понимать, что каждая журнальная статья, патент, патентная заявка, публикация и т.п., упоминаемая в настоящем описании, включена в настоящую заявку посредством ссылки в полном объеме и для всех целей. Необходимо понимать, что все числовые диапазоны включают в себя каждую и любую числовую точку в пределах числового диапазона, и должны быть интерпретированы как перечисляющие каждую и любую числовую точку по отдельности Конечные точки всех диапазонов, направленные на один и тот же компонент или свойство, являются включающими и предназначены для независимого комбинирования.
Определения
[0085] За исключением обсуждаемых ниже терминов, все термины, используемые в настоящей Заявке, имеют значение, которое им будет придавать специалист в данной области техники на момент изобретения.
[0086] «Около» включает в себя все значения, имеющие, по существу, тот же эффект или обеспечивающие по существу тот же результат, что и базовое значение. Таким образом, диапазон, охватываемый термином «около», будет варьировать в зависимости от контекста, в котором этот термин используется, например, параметр, с которым ассоциируется базовое значение. Таким образом, в зависимости от контекста «около» может означать, например, ± 15%, ± 10%, ± 5%, ± 4%, ± 3%, ± 2%, ± 1% или ± менее чем 1%. Что важно, все упоминания базового значения, которым предшествует термин «около», дополнительно подразумевают упоминание только базового значения. Несмотря на вышеописанное, в настоящей заявке термин «около» имеет специальное значение в отношении фармакокинетических параметров, такие как площадь под кривой (включая AUC, AUCt и AUC∞) Cmax, Tmax, и т.п. При использовании в зависимости от значения фармакокинетического параметра, термин «около» означает от 80 до 125% от базового параметра.
[0087] «Ценикривирок» относится к химическому соединению (S)-8-[4-(2-бутоксиэтокси)фенил]-1-изобутил-N-(4-{[(1-пропил-1H-имидазол-5-ил)метил]сульфинил}фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-бензазоцин-5-карбоксамиду (структура, приведенная ниже). Подробное описание вещества ценикривирок раскрыто в публикации патентной заявки США № 2012/0232028, которая таким образом включена в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме для всех целей. Подробная характеристика соответствующих препаратов раскрыта в заявке на патент США № 61/823766, которая включена в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме для всех целей.
[0088] «Соединение по настоящему изобретению» или «настоящее соединение» относится к ценикривироку или его соли или сольвату.
[0089] «По существу подобный» означает композицию или препарат, который в значительной степени сходен с контрольной композицией или препаратом как по качественным и количественным показателям композиции или препарата.
[0090] Термин «фармацевтически приемлемый» относится к материалу или способу, которые могут быть применены в медицине или фармацевтике, в том числе для ветеринарных целей, например, при введении пациенту.
[0091] «Соль» и «фармацевтически приемлемая соль» включают как кислотно-, так и основно-аддитивные соли. «Кислотно-аддитивная соль» относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые с биологической или иной точки зрения не являются нежелательными и которые образуются с неорганическими кислотами и органическими кислотами. «Основно-аддитивная соль» относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые с биологической или иной точки зрения не являются нежелательными и которые получают путем добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваясь этим, кислотно-аддитивные соли с минеральными или органическими кислотами основных остатков, таких как амины, соли щелочных или органических кислот кислотных остатков; и т.п., или комбинацию, содержащую одну или более из указанных выше солей. Фармацевтически приемлемые соли включают соли и четвертичные аммониевые соли активного агента. Например, кислые соли включают соли, полученные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и т.д.; другие приемлемые неорганические соли включают соли металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль, соль цезия и т.п.; и соли щелочноземельных металлов, такие как соль, магниевая соль и т.п., или комбинацию, содержащую одну или более из указанных выше солей. Фармацевтически приемлемые органические соли включают соли, полученные с органическими кислотами, такими как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, мезиловая, эзиловая, безиловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изетиновая, HOOC-(CH2)n-COOH, где n=0-4, и т.п.; соли органических аминов, такие как соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль этаноламина, соль триэтаноламина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина, и т.п.; и соли аминокислот, такие как аргинат, аспаргинат, глутамат и т.п.; или комбинацию, содержащую одну или более из указанных выше солей.
[0092] В одном варианте реализации изобретения кислотно-аддитивная соль ценикривирока представляет собой ценикривирока мезилат, например, (S)-8-[4-(2-бутоксиэтокси)фенил]-1-изобутил-N-(4-{1-пропил-1H-имидазол-5-ил)метил]сульфинил}фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-бензазоцин-5-карбоксамида монометансульфонатоат. В одном варианте реализации изобретения ценикривирока мезилат представляет собой кристаллический материал, в виде зеленовато-желтого кристаллического порошка. В одном варианте реализации изобретения ценикривирока мезилат свободно растворяется в ледяной уксусной кислоте, метаноле, бензиловом спирте, диметилсульфоксиде и N,N-диметилформамиде; растворяется в пиридине и уксусном ангидриде и плохо растворяется в 99,5% этаноле; слабо растворяется в ацетонитриле, 1-октаноле и тетрагидрофуране; и практически нерастворим в этилацетате и диэтиловом эфире. В одном варианте реализации изобретения ценикривирока мезилат свободно растворяется в водном растворе с рН от 1 до 2; умеренно растворим при рН 3 и практически нерастворим при рН от 4 до 13 и в воде.
[0093] «Сольват» означает комплекс, образованный путем сольватации (сочетание молекул растворителя с молекулами или ионами активного агента по настоящему изобретению), или агрегат, который состоит из иона или молекулы растворенного вещества (активного агента по настоящему изобретению) с одной или более молекулами растворителя. В настоящем изобретении предпочтительным сольватом является гидрат.
[0094] «Фармацевтическая композиция» относится к препарату соединения по настоящему изобретению и среды, в общем принятой в данной области техники для доставки биологически активного соединения в организм млекопитающего, например, человека. Такая среда включает все фармацевтически приемлемые носители, разбавители или наполнители.
[0095] «Лечение» включает облегчение, уменьшение и снижение частоты заболевания или состояния или симптомов заболевания или состояния.
[0096] Термин «введение» включает любой способ введения, такой как пероральное, подкожное, сублингвальное, трансмукозальное, парентеральное, внутривенное, внутриартериальное, трансбуккальное, сублингвальное, местное, вагинальное, ректальное, офтальмологическое, ушное, назальное, ингаляционное и трансдермальное. «Введение» может дополнительно включать назначение или заполнение рецепта на лекарственную форму, содержащую конкретное соединение. Кроме того, «введение» может включать предоставление инструкций по осуществлению способа, включающего конкретное соединение или лекарственную форму, содержащую соединение.
[0097] «Терапевтически эффективное количество» означает количество активного вещества, которое при введении пациенту для лечения заболевания, нарушения или другого нежелательного медицинского состояния является достаточным для того, чтобы оказывать благоприятное влияние по отношению к этому заболеванию, расстройству или состоянию. Терапевтически эффективное количество будет варьировать в зависимости от химической природы и лекарственной формы активного вещества, заболевания или состояния и его тяжести, а также возраста, массы тела и других релевантных характеристик пациента, подлежащего лечению. Определение терапевтически эффективного количества конкретного активного вещества находится в компетенции специалистов в данной области техники и обычно требует не более чем шаблонного экспериментирования.
Фиброз:
[0098] Фиброз представляет собой образование избытка фиброзной соединительной ткани в органе или ткани в ходе восстановительного процесса или в качестве реакции. Это может быть реакция, доброкачественное или патологическое состояние. Образование соединительной ткани в органе и/или ткани может нарушать архитектуру и функцию данного органа или ткани. Фиброз представляет собой патологическое состояние избыточного образования фиброзной ткани, а также процесс образования соединительной ткани при заживлении.
[0099] Фиброз аналогичен процессу рубцевания, причем оба включают участие стимулированных клеток, образующих соединительную ткань, включая коллаген и гликозаминогликаны. Цитокины, которые опосредуют многие иммунные и воспалительные реакции, играют роль и в развитии фиброза. Повреждения гепатоцитов, возникающие в результате таких факторов, как накопление жира, вирусные агенты, избыточное потребление алкоголя, гепатотоксины, неизбежно запускают воспалительный иммунный ответ. Повышение выработки цитокинов и хемокинов в печени приводит к рекрутингу провоспалительных моноцитов (клеток-прекурсоров) которые в дальнейшем созревают до провоспалительных макрофагов. Провоспалительные макрофаги являются профиброгенными по своей природе и в конечном счете приводят к активации звездчатых клеток печени (ЗКП) на которых в основном лежит ответственность за отложение внеклеточного матрикса (ВКМ).
[00100] Инфильтрация различными популяциями иммунных клеток, приводящая к воспалению, является центральным патогенным признаком после острого и хронического повреждения печени. Хроническое воспаление печени приводит к длительному повреждению гепатоцитов, которое может привести к фиброзу, циррозу, терминальной стадии заболевания печени (ТСЗП) и печеночноклеточной карциноме (ПКК). Взаимодействие между внутрипеченочными иммунными клетками приводит к повышенной активации и миграции клеток Купфера и ЗКП и являются критическими событиями для развития фиброза печени. Кроме того, получают все больше доказательств роли CCR2 и CCR5 в патогенезе фиброза печени [1-7, 9, 31]. Указанные члены семейства C-C хемокинов экспрессируются профиброгенными клетками, включающими провоспалительные моноциты и макрофаги, клетки Купфера и ЗКП [1-4]. Активация сигнального пути CCR2 играет важную роль в патогенезе почечного фиброза путем регуляции полученных из костного мозга фибробластов [8]. CCR2- и CCR5-положительные моноциты, а также CCR5-положительные T-лимфоциты притягиваются локально высвобождаемыми МСР-1 и RANTES, и могут способствовать хроническому интерстициальному воспалению почек [10, 11]. У грызунов ЦВК активно распределяется в печени, брыжеечном лимфатическом узле и кишечнике, которые также описаны как ось кишечник-печень. Нарушение кишечной микробиоты и его последующее воздействие на ось кишечник-печень играет важную роль в метаболических нарушениях, таких как ожирение, неалкогольная жировая дистрофия печени (НАЖДП) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) [16, 23].
[00101] В табл. 1 перечислены хемокины, экспрессированные клетками печени [30].
Таблица 1
Тип клеток | Хемокин |
Гепатоциты | MCP-1 (CCL2) [38], MIP-1α (CCL3) [74], RANTES (CCL5) [16,74], MIP-3β (CCL19) [75], SLC (CCL21) [75], Mig (CXCL9) [64], IP-10 (CXCL10) [64], CXCL16 [76], LEC (CCL16) [77], IL-8 (CXCL8) [78] и эотаксин (CCL11) [41] |
Звездчатые клетки | MCP-1 (CCL2) [52, 60], IP-1α (CCL3) [60], MIP-1β (CCL4) [60], CX3CL1 [59], KC (CXCL1) [60], MIP-2 (CXCL2) [60], IP-10 (CXCL10) [60] и SLC (CCL21) [70] |
Клетки Купфера | MCP1 (CCL2) [52, 38, 60, 79], MIP-1α (CCL3) [80] и MIP-3α (CCL20) [56] |
Эндотелиальные клетки печени | MCP-1 (CCL2) [52], IL-8 (CXCL8) [81,76], CXCL16 [75], Mig (CXCL9) [69], IP-10 (CXCL10) [69], CXCL16 [65], CX3CL1 [82], SLC (CCL21) [83], эотаксин (CCL11) [41] и TECK (CCL25) [73] |
*Резюмированы экспериментальные данные для человека и мышей/крыс относительно экспрессии хемокинов различными популяциями печеночных клеток при активации или после повреждения печени. IP: индуцируемый интерфероном белок; KC: клетка Купфера; LEC: экспрессируемый печенью хемокин; MCP: хемоаттрактивный белок моноцитов; MIP: воспалительный белок макрофагов; SLC: вторичный хемокин лимфоидных органов; TECK: экспрессируемый тимусом хемокин |
[00102] Активация звездчатых клеток печени (ЗКП) играет важную роль в патогенезе фиброза печени. После повреждения печени звездчатые клетки печени (ЗКП) активизируются и экспрессируют комбинацию матричных металлопротеиназ (ММР) и их специфических тканевых ингибиторов (TIMP) [32]. На ранних стадиях поражения печени, ЗКП временно экспрессируют ММР-3, ММР-13 и активатор уроплазминогена (uPA) и проявляют фенотип, разрушающий матрикс. Деградация внеклеточного матрикса не является зависимой от CCR2 или CCR5.
[00103] Активированные ЗКП могут усиливать воспалительный ответ, индуцируя инфильтрацию моно- и полиморфоядерными лейкоцитами. Инфильтрующие моноциты и макрофаги принимают участие в развитии фиброза посредством нескольких механизмов, включая повышенную секрецию цитокинов и образование продуктов, связанных с окислительным стрессом. Активированные ЗКП могут экспрессировать CCR2 и CCR5 и вырабатывать хемокины, которые включают МСР-1, MIP-1α, MIP-1β и RANTES. CCR2 стимулирует хемотаксис ЗКП и развитие фиброза печени. При заболеваниях печени человека повышенный уровень МСР-1 связан с рекрутингов макрофагов и тяжестью фиброза печени и первичного билиарного цирроза CCR5 стимулирует миграцию и пролиферацию ЗКП.
[00104] На более поздних стадиях повреждения печени и активации ЗКП, характер процесса меняется, и клетки экспрессируют комбинацию MMP, которая обладает способностью разрушать нормальный матрикс печени, при этом ингибируя деградацию коллагеновых волокон, которые накапливаются при фиброзе печени. Процесс характеризуется комбинацией экспрессии про-MMP-2 и мембранного типа 1 (МТ1)-MMP, приводящей к околоклеточному образованию активной MMP-2 и локальной деградации нормального матрикса печени. Кроме того, наблюдается заметное увеличение экспрессии TIMP-1, приводящее к более глобальному подавлению деградации коллагеновых волокон интерстициальными коллагеназами (MMP-1/MMP-13). При повреждении печени, связанном с хроническим алкогольным заболеванием печени, повышается выработка TNF-α, IL-1, IL-6, а также хемокина IL-8/CXCL8. TNF-α дополнительно также является важным медиатором неалкогольной жировой дистрофии печени. Эти пути играют значительную роль в развитии фиброза печени. Подавление активации ЗКП и ускорение клиренса активированных ЗКП могут быть эффективными стратегиями для устранения фиброза печени.
[00105] Семейства хемокинов играют важную регуляторную роль в воспалении. Члены этого семейства включают, но не ограничиваясь этим, рецепторы CXC и лиганды, в том числе, но не ограничиваясь этим, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, CXCR7, CXCR8, CXC9, CXC10, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL4, CXCL5, CXCL6, CXCL7, CXCL8, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CXCL15, CXCL16 и CXCL17; хемокины CC и рецепторы, включают, но не ограничиваясь этим, CCL1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL6, CCL7 CCL8, CCL9, CCL10, CCL11, CCL12, CCL13, CCL14, CCL15, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL20, CCL21, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR и CCR10; C хемокины включают, но не ограничиваясь этим, XCL1, XCL2 и XCR1; и CX3C хемокины включают, но не ограничиваясь этим, CS3CL1 и CX3CR1. Эти молекулы могут быть активизированы в фиброзных органах или тканях. В дальнейших вариантах реализации изобретения уровень этих молекул может быть снижен в фиброзных органах или тканях. В дополнительных вариантах реализации изобретения молекулы в сигнальных путях этих хемокинов могут быть активированы в фиброзных органах или тканях. В дополнительных вариантах реализации изобретения уровни молекул в сигнальных путях этих хемокинов могут быть снижены в фиброзных органах или тканях.
[00106] Фиброз может развиваться во многих тканях организма, включая, но не ограничиваясь этим, легкие, печень, костный мозг, суставы, кожу, пищеварительный тракт, лимфатические узлы, кровеносные сосуды или сердце и, как правило, является результатом воспаления или повреждения. Неограничивающие примеры включают фиброз легких, идиопатический фиброз легких, муковисцидоз, цирроз, фиброз миокарда, инфаркт миокарда, фиброз предсердия, медиастинальный фиброз, миелофиброз, забрюшинный фиброз, прогрессирующий массивный фиброз, осложнения пневмокониоза, нефрогенный системный фиброз, болезнь Крона, келоид, склеродермию/системный склероз, артрофлороз, болезнь Пейрони, контрактуру Дюпюитрена, связанный с атеросклерозом фиброз, фиброз лимфатического узла и адгезивный капсулит.
Перитонит
[00107] Перитонит (воспаление брюшной полости) может быть локализованным или генерализованным и может быть результатом инфекции (часто из-за разрыва полого абдоминального органа, как это может происходить при брюшной травме или воспаленном аппендиксе) или неинфекционного процесса. Симптомы перитонита вызываются рекрутингом воспалительных факторов к проблемному участку.
[00108] Типы инфекционного перитонита включают, но не ограничиваясь этим, перитонит, вызванный перфорацией части желудочно-кишечного тракта (например, синдром Бурхаве, пептическая язва, рак желудка, пептическая язва, аппендицит, дивертикулит, дивертикулит Меккеля, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), кишечный инфаркт, кишечная странгуляция, колоректальная карцинома, мекониевый перитонит) или желчного пузыря (холецистит, травма брюшной полости, проглатывание острого чужеродного тела, перфорацию эндоскопом или катетером и анастомотическое просачивание); разрыв брюшины, даже при отсутствии перфорации полого органа (например, травма, хирургическая рана, хронический амбулаторный перитонеальный диализ и интраперитонеальная химиотерапия); спонтанный бактериальный перитонит (СБП); или системные инфекции (например, туберкулез).
[00109] Типы неинфекционного перитонита включают, но не ограничиваясь этим, перитонит, вызванный, например, выпотевание в брюшную полость стерильных жидкостей организма, таких как кровь (например, эндометриоз, тупая травма живота), желудочный сок (например, пептическая язва, рак желудка), желчи (например, биопсия печени), мочи (травмы тазовой области), менструальной крови (например, сальпинингит), секрета поджелудочной железы (панкреатит) или содержимого прорванной дермоидной кисты; стерильной абдоминальной хирургии (например, хирургическое вмешательство, вызвавшее локализованный или минимальный генерализованный перитонит, выходящий за рамки реакции организма на инородное тело и/или фиброзные спайки или стерильное инородное тело, которое случайно осталось в животе после хирургической операции); семейная средиземноморская лихорадка, связанный с рецептором TNF периодический синдром, порфирия и системная красная волчанка.
Острое поражение печени
[00110] Многие соединения могут повреждать печень. Хорошо известные поражающие печень агенты включают, но не ограничиваясь этим, спирт, нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (НПВП), глюкокортикоиды, антибиотики (например, изониазид, нитрофурантоин, амоксициллин/клавулановая кислота), производные гидразина, промышленные токсины, такие как мышьяк, четыреххлористый углерод и винилхлорид, растительные лекарственные средства, такие как плоды аки, Bajiaolian, Camphor, Copaltra, Cycasin, Garcinia, листья Kava, пирролизиновые алкалоиды, листья конского каштана, валериана, окопник, витамин A, листья чапарреля, Amanita phylloides, китайские растительные лекарственные средства (например, Жин Бу Хуан, Ма-хуанг, Шу Ву Пиан, Бай Ксиан Пи), ацетаминофен, статины, никотиновая кислота (Niacin™), амиодарон (Cordarone™), метотрексат (Rheumatrex™, Trexall™), такрин (Cognex™) и дисульфирам (Antabuse™).
[00111] Повреждение печени из-за избыточного потребления алкоголя является ведущей причиной заболевания печени. Согласно оценкам, потребление 60-80 г в сутки (около 75-100 мл/сутки) в течение 20 лет или более для мужчин или 20 г/сутки (около 25 мл/сутки) для женщин значительно повышает риск гепатита и фиброза, на 7-47%.
[00112] Поражение печени после интоксикации ацетаминофеном является одной из ведущих причин острой печеночной недостаточности (ОПН). Тяжелая токсичность ацетаминофена часто приводит к острой печеночной недостаточности (ОПН). Поражение печени или гепатотоксичность не является результатом действия самого ацетаминофена, но одного из его метаболитов, N-ацетил-п-бензохинонимина (NАПХИ) (также известного как N-ацетилимидохинон), который истощает природный антиоксидант глутатион в печени и непосредственно повреждает клетки печени, что приводит к печеночной недостаточности. Поражение печени после интоксикации ацетаминофеном вызывает некроз гепатоцитов с последующей активацией резидентных иммунных клеток (например, клеток Купфера (КК), гепатоцитов, синусоидальных эндотелиальных клеток и звездчатых клеток печени), высвобождение различных хемокинов (например, CCL2) и инфильтрацию иммунными клетками (например, моноцитами, макрофагами, природными киллерами (ПК), природными T-киллерными клетками (ПТКК) и T-клетками).
[00113] Хемокины, вовлеченные в острое поражение печени, включают, но не ограничиваясь этим, CCL2, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL1, CXCL2, CXCL8 и CXCL12 [1], и, без ограничения теорией, клетки печени, такие как гепатоциты и клетки Купфера, при повреждении секретируют CCL2, что приводит к инфильтрации печени моноцитами и макрофагами. Кроме того, CCL2 стимулирует моноцитарный гемопоэз в костном мозге, увеличивая пул циркулирующих моноцитов/макрофагов. Макрофаги в печени затем секретируют провоспалительные цитокины, такие как TNF-α и IFN-γ [1].
Варианты терапевтических средств
[00114] Настоящее изобретение относится к способам лечения фиброза. Антифиброзные эффекты ЦВК в исследованиях на животных наблюдались, если лечение ЦВК начинали в начале процесса поражения печени (ИТА) или вскоре после начала (ИТА; НFD) когда цирроз еще не развился (ИТА). Это наводит на мысль о том, что антифиброзные эффекты ЦВК могут быть более выраженными в популяциях с уже развившимся фиброзом печени и при значительном риске прогрессирования заболевания. Такие популяции включают: неалкогольный гепатостеатоз (НАСГ), связанный с сахарным диабетом 2 типа (СД2Т), и метаболический синдром (МС); соинфекцию ВИЧ и HCV или соинфекция HCV.
НАСГ
[00115] Композиции по изобретению можно применять для лечения фиброза печени, возникающего в результате неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), распространенного заболевания печени, которое поражает от 2 до 5% американцев. Хотя поражению печени в результате НАСГ свойственны некоторые из характеристик алкогольного заболевания печени, оно развивается у людей, употребляющих мало алкоголя или не употребляющих алкоголь. Основным признаком НАСГ является наличие жира в печени, наряду с воспалением и повреждением гепатоцитов (раздувание). НАСГ может быть тяжелым и может приводить к циррозу, при котором печень постоянно повреждается с образованием рубцов и не может функционировать должным образом. Неалкогольная жировая дистрофия печени (НАЖДП) представляет собой распространенное, часто бессимтомное заболевание печени, связанное с расстройствами, сопровождающимися ожирением, такими как диабет 2 типа и метаболический синдром, которое развивается у людей, употребляющих небольшое количество алкоголя или не употребляющих алкоголь, и характеризуется накоплением жира в печени без других видимых причин [32-43]. На одном конце спектра НАЖДП находится простой стеатоз, который характеризуется образованием жира в печени. Стеатоз печени без воспаления обычно является доброкачественным и прогрессирует медленно или не прогрессирует. НАСГ представляет собой более распространенный и тяжелый подтип НАЖДП, при котором стеатоз осложняется поражением клеток печени и воспалением, с печени или без него.
[00116] Возрастающая частота связанных с ожирением расстройств способствовала быстрому увеличению распространенности НАСГ. Приблизительно у от 10% до 20% пациентов с НАЖДП она будет прогрессировать до НАСГ [44].
[00117] НАЖДП является наиболее распространенной причиной хронического заболевания печени [45]. Большинство исследований в США сообщают о частоте распространения НАЖДП от 10% до 35%; однако эти показатели варьируются в зависимости от популяции и способа диагностики [46]. Поскольку около одна треть населения США рассматривается как страдающая ожирением, то распространенность НАЖДП в популяции США, вероятно, составляет около 30% [46]. В одном исследовании было показано, что НАЖДП поражает от около 27% до 34% американцев, или, согласно оценкам, от 86 до 108 миллионов пациентов [44]. НАЖДП не является уникальной для США. Сообщения из остальной части мира, включая Бразилию, Китай, Индию, Израиль, Италию, Японию, Корею, Шри-Ланку и Тайвань, наводят на мысль о том, что распространенность составляет от 6% до 35% (медиана 20%) [46]. Исследование гастроэнтерологического общества Австралии/Австралийской ассоциации печени показало, что НАЖДП поражает около 5,5 млн австралийцев, в том числе 40% всех взрослых в возрасте ≥ 50 лет [47]. В австралийском исследовании пациентов с выраженным ожирением было обнаружено, что у 25% из этих пациентов присутствовал НАСГ [48].
[00118] Для окончательной постановки диагноза НАСГ необходима биопсия печени. В исследовании лиц среднего возраста, проведенном в США [49], распространенность гистологически подтвержденного НАСГ составляла 12,2%. В настоящее время распространеность НАСГ оценивается как 9-15 млн человек в США (3-5% населения), со сходной распространенностью в ЕС и Китае [46, 50]. Распространенность НАСГ в популяции с ожирением находится в пределах от 10 % до 56% (медиана 33%) [46]. При аутопсии людей с низкой массой теле в Канаде, распространенность стеатогепатита и фиброза составляла 3% и 7%, соответственно [46]. Дополнительно, распространенность НАСГ возрастает в развивающихся регионах, причем ответственность за это возлагают на принятие людьми в этих регионах более сидячего образ жизни и западного рациона [51], состоящего из обработанных пищевых продуктов с высокое содержание жиров и сахара/фруктозы [52].
[00119] НАСГ представляет собой серьезное хроническое заболевание печени, определяемое по присутствию стеатоза печени и воспаления с повреждением гепатоцитов, с фиброзом или без него [34]. Хроническое воспаление печени является предшественником фиброза и может прогрессировать до цирроза, терминальной стадии заболевания печени и печеночноклеточной карциномы. В дополнение к инсулинорезистентности, модифицированное накопление и метаболизм липидов, накопление холестерина в печени, окислительный стресс, приводящий к усиленному повреждению печени, и бактериальная транслокация [34, 53-56], вторичная к нарушению кишечной микробиоты (в связи с высоким содержанием фруктозы) все вовлечены в процесс в качестве важных кофакторов, способствующих развитию НАСГ [57-60]. Вследствие растущей эпидемии ожирения и диабета, НАСГ прогнозируется как наиболее распространенная причина прогрессирующего заболевания печени и наиболее распространенное показание для пересадки печени. [46, 61-63]. Распространенность НАСГ в сочетании с отсутствием любых одобренных видов терапевтического вмешательства представляет собой неудовлетворенную медицинскую потребность.
[00120] В следующих вариантах реализации изобретения фиброз печени связан с появлением цирроза печени. В некоторых вариантах реализации изобретения цирроз связан с алкогольным поражением. В других вариантах реализации изобретения цирроз связан с инфекционным гепатитом, включая, но не ограничиваясь этим, инфекционный гепатит B и гепатит C, первичный билиарный цирроз (ПБЦ), первичный склерозирующий холангит или заболевание в форме жировой дистрофии печени В некоторых вариантах реализации изобретения настоящее изобретение относится к способам лечения пациентов с риском развития фиброза или цирроза печени.
[00121] В другом варианте реализации изобретения фиброз включает нецирротический фиброз печени. В другом дополнительном варианте реализации изобретения пациент инфицирован вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). В еще одном варианте реализации изобретения пациент инфицирован вирусом гепатита, в том числе, но не ограничиваясь этим, HCV (вирус гепатита C). В дополнительном варианте реализации изобретения у пациента присутствует диабет. В дополнительном варианте реализации изобретения у пациента присутствует диабет 2 типа. В дополнительном варианте реализации изобретения у пациента присутствует сахарный диабет 1 типа. В дополнительном варианте реализации изобретения у пациента присутствует метаболический синдром (МС). В других вариантах реализации изобретения у пациента присутствует одно или более из перечисленных заболеваний или нарушений. В дополнительном варианте реализации изобретения у пациента существует риск развития одного или более из перечисленных заболеваний. В дополнительном варианте реализации изобретения у пациента присутствует инсулинорезистентность. В следующих вариантах реализации изобретения у пациента присутствуют повышенные концентрации глюкозы в крови, высокое кровяное давление, повышенные уровни холестерина, повышенные уровни триглицеридов или ожирение. В другом варианте реализации изобретения у пациента присутствует синдром поликистоза яичников.
[00122] В одном варианте реализации изобретение относится к способу лечения, в котором ценикривирок или его соль или сольват вводят совместно с одним или более дополнительными активными агентами. В дополнительном варианте реализации изобретения один или более дополнительных активных агентов представляют собой один или более антиретровирусных агентов, выбранных из ингибиторов проникновения, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов протеаз, ингибиторов переноса цепи интегразы, ингибиторов созревания и их комбинаций. В дополнительном варианте реализации изобретения один или более дополнительных антиретровирусных агентов выбраны из группы, состоящей из ламивудина, эфавиренца, ралтегравира, вивекона, бевиримата, альфа-интерферона, зидовудина, абакавира, лопинавира, ритонавира, тенофовира, тенофовира дизопроксила, пролекарств тенофовира, эмтрицитабина, эльвитегравира, кобицистата, дарунавира, атазанавира, рилпивирина, долутегравира и их комбинации. В дополнительном варианте реализации изобретения один или более дополнительных активных агентов представляют собой один или более агентов для подавления иммунной системы. В дополнительном варианте осуществления изобретения один или более дополнительных активных агентов выбраны из группы, состоящей из циклоспорина, такролимуса, преднизолона, гидрокортизона, сиролимуса, эвеолимуса, азатиоприна, микофенольной кислоты, метотрексата, базиликсимаба, даклизумаба, ритуксимаба, антитимоцитарного глобулина, антилимфоцитарного глобулина и их комбинации.
[00123] Некоторые варианты реализации изобретения включают способы мониторинга и/или прогнозирования эффективности лечения для лечения, описанного в настоящей заявке. Такие способы включают определение уровня одной или более биологических молекул, например, таких как биомаркеры, в организме пациента (или в биологическом образце пациента), получающего лечение фиброза или фиброзной болезни или состояния, причем повышение или снижение уровня одной или более биологических молекул по сравнению с заданным стандартным уровнем указывает на или является прогностическим показателем эффективности лечения по настоящему изобретению.
[00124] В одном варианте реализации изобретение относится к способу лечения, включающему определение уровня одной или более биологических молекул в организме пациента, получающего лечение фиброза или фиброзной болезни или состояния, и определяют режим лечения на основе повышения или снижения уровня одной или более биологических молекул, причем биологическая молекула выбрана из группы, состоящей из липополисахарида (ЛПС), ЛПС-связывающего белка (ЛСБ), 16S рДНК, рCD14, связывающего жирные кислоты кишечного белка (СЖК-КБ), зонулина-1, коллагена 1a1 и 3a1, ТФР-β, фибронектина-1, hs-CRP, IL-1β, IL-6, IL-33, фибриногена, MCP-1, MIP-1α и -1β, RANTES, рCD163, ТФР-β, TNF-α, биомаркера апоптоза гепатоцитов, такого как СК-18 (расщепленный каспазой и общий), или биомаркеров бактериальной транслокации, таких как ЛПС, ЛСБ, рCD14 и I-FABP, или их комбинации.
[00125] В одном варианте реализации изобретение относится к способу лечения, включающему определение уровня одной или биологических молекул у пациента, получающего лечение фиброза или фиброзного заболевания или состояния, причем повышение или снижение уровня одной или более биологических молекул по сравнению с заданным стандартным уровнем является прогностическим показателем эффективности лечения фиброза или фиброзной болезни или состояния.
[00126] В дополнительном варианте реализации изобретения измеряют уровень одной или более биологических молекул в биологическом образце пациента, получающего лечение фиброза или фиброзного заболевания или состояния. В еще одном дополнительном варианте реализации изобретения биологический образец выбран из образца крови, кожи, волосяных фолликулов, слюны, слизистой оболочки рта, слизистой оболочки влагалища, пота, слезной жидкости, эпителиальных тканей, мочи, спермы, семенной жидкости, семенной плазмы, жидкости предстательной железы, предэякулята (Куперова жидкость), экскрементов, биопсии, асцитной жидкости, спинномозговой жидкости, лимфы, мозга и экстракта ткани или образца биопсии.
[00127] В одном варианте реализации изобретения способ включает введение ценикривирока для лечения перитонита. В дополнительном варианте реализации изобретения перитонит является инфекционным перитонитом. В другом дополнительном варианте реализации изобретения инфекционный перитонит вызывается перфорацией части желудочно-кишечного тракта (например, синдром Бурхаве, пептическая язва, рак желудка, пептическая язва, аппендицит, дивертикулит, дивертикулит Меккеля, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), кишечный инфаркт, кишечную странгуляцию, колоректальную карциному, мекониевый перитонит) или желчного пузыря (холецистит, травма брюшной полости, проглатывание острого чужеродного тела, перфорацию эндоскопом или катетером и анастомотическое просачивание); разрыв брюшины, даже при отсутствии перфорации полого органа (например, травма, хирургическая рана, хронический амбулаторный перитонеальный диализ и интраперитонеальная химиотерапия); спонтанный бактериальный перитонит (СБП); или системные инфекции (например, туберкулез). В дополнительном варианте реализации изобретения перитонит является неинфекционным перитонитом. В другом дополнительном варианте реализации изобретения неинфекционным перитонитом является перитонит, вызванный, например, выпотеванием в брюшную полость стерильных жидкостей организма, таких как кровь (например, эндометриоз, тупая травма живота), желудочный сок (например, пептическая язва, рак желудка), желчи (например, биопсия печени), мочи (травмы тазовой области), менструальной крови (например, сальпинингит), секрета поджелудочной железы (панкреатит) или содержимого прорванной дермоидной кисты; стерильной абдоминальной хирургии (например, хирургическое вмешательство, вызвавшее локализованный или минимальный генерализованный перитонит, выходящий за рамки реакции организма на инородное тело и/или фиброзные спайки или стерильное инородное тело, которое случайно осталось в животе после хирургической операции); семейная средиземноморская лихорадка, связанный с рецептором TNF периодический синдром, порфирия и системная красная волчанка. В другом дополнительном варианте реализации изобретения ЦВК вводят в сочетании с одним или более терапевтическими средствами или агентами для лечения перитонита, включая, но не ограничиваясь этим, антибиотики, внутривенную регидратацию и коррекцию электролитов и/или хирургическое вмешательство.
[00128] В одном варианте реализации изобретения способ включает введение ценикривирока для лечения острого поражения печени. В одном варианте реализации изобретения поражение печени вызвано ацетаминофеном, спиртом, химикатами и/или токсинами. В дополнительном варианте реализации изобретения поражение печени включает экспрессию CCR2 и/или CCL2. В другом дополнительном варианте реализации изобретения экспрессия CCR2 и/или CCL2 ингибируется. В еще одном дополнительном варианте реализации изобретения экспрессия CCR2 и/или CCL2 ингибируется ЦВК. В другом дополнительном варианте реализации изобретения ЦВК вводят в сочетании с одним или более терапевтическими средствами или агентами для лечения острого повреждения печени, включая, но не ограничиваясь этим, внутривенное или пероральное введение N-ацетилцистеина (ацетилцистеина; НАЦ), глюкокортикоидов, кортикостероидов, пентоксифиллина, ингибиторов фосфодиэстеразы, анти-TNFα, антиоксидантов или хирургическое вмешательство, включая пересадку печени.
Дозы и введение
[00129] Доза для конкретного пациента может быть определена в соответствии с возрастом пациента, массой тела, общим состоянием здоровья, полом, рационом, временем введения, способом введения, скоростью выведения и степенью тяжести конкретных патологических состояний, подлежащих лечению, принимая во внимание эти и другие факторы.
[00130] Настоящее изобретение относится к способу лечения, в котором ценикривирок или его соль или сольват вводят в композицию для перорального применения.
[00131] Настоящее изобретение относится к способу лечения, в котором вводят ценикривирок или его соль или сольват, например, один раз в сутки или два раза в сутки. Лекарственная форма может вводиться в течение времени, достаточного для лечения фиброзной болезни или состояния.
[00132] В случае перорального введения, суточная доза находится в диапазоне от около 5 до 1000 мг, предпочтительно от около 10 до 600 мг и более предпочтительно от 10 до 300 мг, наиболее предпочтительно от около 15 до 200 мг в пересчете на активный ингредиент (т.е. в пересчете на соединение по изобретению) для взрослого с массой тела 50 кг, причем лекарственное средство можно вводить, например, в один прием или в 2-3 приема в сутки.
[00133] Ценикривирок или его соль или сольват можно вводить в любую лекарственную форму, пригодную для перорального или инъекционного введения. Если соединение вводят перорально, его можно вводить в твердые лекарственные формы для перорального введения, например, таблетки, капсулы, пилюли, гранулы и т.д. Кроме того, его можно вводить в жидкие лекарственные формы для перорального введения, такие как растворы для перорального введения, суспензии для перорального введения, сиропы и т.п. Термин «таблетки» в настоящем описании относится к твердым препаратам, которые получают путем гомогенного смешивания и прессования соединений и подходящих вспомогательных материалов с получением круглых или неправильной формы пастилок, главным образом, обычных таблеток для перорального введения, включая буккальные таблетки, сублингвальные таблетки, буккальную пластинку, жевательные таблетки, диспергируемые таблетки, растворимые таблетки, шипучие таблетки, таблетки с замедленным высвобождением, таблетки с контролируемым высвобождением, таблетки с кишечнорастворимым покрытием и т.п. Термин «капсулы» в настоящем описании относится к твердым препаратам, которые получают путем заполнения соединениями или соединениями в сочетании с соответствующими вспомогательными веществами полых капсул или запечатывания в мягкие капсульные материалы. В соответствии с характеристиками растворимости и высвобождения капсулы могут быть разделены на твердые капсулы (капсулы принятой формы), мягкие капсулы (капсулы с мягким покрытием), капсулы с замедленным высвобождением, капсулы с контролируемым высвобождением, капсулы с кишечнорастворимым покрытием и т.п. Термин «пилюли» в настоящем описании относится к сферическим или почти сферическим твердым препаратам, которые получают путем смешивания соединения и подходящих вспомогательных материалов посредством подходящих способов, включая таблетки в форме капель, драже, пилюли и т.п. Термин «гранулы» в настоящем описании включает сухие гранулированные препараты, которые получают путем смешивания соединений и подходящих вспомогательных материалов и которые имеют определенный размер частиц. Гранулы могут быть разделены на растворимые гранулы (обычно называемые гранулами), суспензионные гранулы, шипучие гранулы, гранулы с кишечнорастворимым покрытием, гранулы с замедленным высвобождением, гранулы с контролируемым высвобождением и т.п. Термин «растворы для перорального применения» в настоящем описании относится к осажденному жидкому препарату, который получают растворением соединений в растворителях, подходящих для перорального введения. Термин «суспензии для перорального применения» в настоящем описании относится к суспензиям для перорального введения, которые получают путем диспергирования нерастворимых соединений в жидких носителях, что также включает сухую суспензию или концентрированную суспензию. Термин «сиропы» в настоящем описании относится к концентрированному водному раствору сахарозы, содержащему соединения. Инъекционная лекарственная форма может быть получена обычными способами из области получения препаратов, причем могут быть выбраны водные растворители или неводные растворители. Наиболее часто применяемым водным растворителем является вода для инъекций, а также 0,9% раствор хлорида натрия или другие подходящие водные растворы. Широко применяемым неводным растворителем является растительное масло, в основном соевое масло для инъекций, а также применяются водные растворы спирта, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля и т.д.
[00134] В одном варианте реализации настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая ценикривирок или его соль и фумаровую кислоту. В некоторых вариантах реализации изобретения ценикривирок или его соль представляет собой ценикривирока мезилат.
[00135] В следующих вариантах реализации изобретения массовое соотношение ценикривирока или его соли к фумаровой кислоте составляет от около 7:10 до около 10:7, например от около 8:10 до около 10:8, от около 9:10 до около 10:9 или от около 95:100 до 100:95. В других дополнительных вариантах реализации изобретения фумаровая кислота присутствует в количестве от около 15% до около 40%, например от около 20% до около 30% или около 25% масс. композиции В других дополнительных вариантах реализации изобретения ценикривирок или его соль присутствует в количестве от около 15% до около 40%, например, от около 20% до около 30% или около 25% масс. композиции.
[00136] В других дополнительных вариантах реализации изобретения композиция ценикривирока или его соли и фумаровой кислоты дополнительно содержит один или более наполнителей. В более конкретных вариантах реализации изобретения один или более наполнителей выбирают из микрокристаллической целлюлозы, двухосновного фосфата кальция, целлюлозы, лактозы, сахарозы, маннита, сорбита, крахмала и карбоната кальция. Например, в некоторых вариантах реализации изобретения один или более наполнителей представляют собой микрокристаллическую целлюлозу. В конкретных вариантах реализации изобретения массовое соотношение одного или более наполнителей и ценикривирока или его соли составляет от около 25:10 до около 10:8, например, от около 20:10 до около 10:10 или около 15:10. В других конкретных вариантах реализации изобретения один или более наполнителей присутствуют в количестве от около 25% до около 55%, например, от около 30% до около 50% или около 40%, масс. композиции. В других дополнительных вариантах реализации изобретения композиция дополнительно содержит один или более дезинтегрантов. В более конкретных вариантах реализации изобретения один или более дезинтегрантов выбирают из поперечно-сшитого поливинилпирролидона, поперечно-сшитой натрий карбоксиметилцеллюлозы и натрий крахмал гликолята. Например, в некоторых вариантах реализации изобретения один или более дезинтегрантов представляют собой поперечно-сшитую натрий карбоксиметилцеллюлозу. В конкретных вариантах реализации изобретения массовое соотношение одного или более дезинтегрантов и ценикривирока или его соли составляет от около 10:10 до около 30:100, например, около 25:100. В других конкретных вариантах реализации изобретения один или более дезинтегрантов присутствуют в количестве от около 2% до около 10%, например от около 4% до около 8% или около 6%, масс. композиции. В других дополнительных вариантах реализации изобретения композиция дополнительно содержит один или более лубрикантов. В более конкретных вариантах реализации изобретения один или более лубрикантов выбирают из талька, диоксида кремния, стеарина, стеарата магния и стеариновой кислоты. Например, в некоторых вариантах реализации изобретения один или более лубрикантов представляют собой стеарат магния. В конкретных вариантах реализации изобретения один или более лубрикантов присутствуют в количестве от около 0,25% до около 5%, например, от около 0,75% до около 3% или около 1,25%, масс. композиции.
[00137] В других дополнительных вариантах реализации изобретения композиция ценикривирока или его соли и фумаровой кислоты по существу сходна с приведенной в Табл. 2. В других дополнительных вариантах реализации изобретения композиция ценикривирока или его соли и фумаровой кислоты по существу аналогична композиции в Табл. 3 и 4. В других дополнительных вариантах реализации изобретения любую из композиций ценикривирока или его соли и фумаровой кислоты получают способом, включающим сухую грануляцию. В других дополнительных вариантах реализации изобретения содержание воды в любой из композиций ценикривирока или его соли и фумаровой кислоты составляет не более 4% масс., например, не более 2% масс. через шесть недель хранения при температуре около 40°C при относительной влажности около 75% в упаковке с десикантом. В других дополнительных вариантах реализации изобретения общий уровень примесей в любой из указанных выше композиций составляет не более чем около 2,5%, например, не более 1,5% через 12 недель хранения при 40°C и относительной влажности 75% в упаковке с десикантом. В других дополнительных вариантах реализации изобретения средняя абсолютная биодоступность ценикривирока или его соль в любой из указанных выше композиций после перорального введения по существу подобна биодоступности ценикривирока или его соли в растворе после перорального введения. В других вариантах реализации изобретения абсолютная биологическая доступность ценикривирока или его соли у собак породы бигльсоставляет от около 10% до около 50%, например, около 27%.
[00138] В другом варианте реализации изобретения предлагается фармацевтическая композиция, которая содержит композицию ценикривирока или ее соли и фумаровой кислоты. В других вариантах реализации изобретения композиция может находиться в препарате в форме гранулята. В других дополнительных вариантах реализации изобретения композиция в форме препарата помещена в оболочку капсулы. В других дополнительных вариантах реализации изобретения композиция в форме препарата помещена в саше. В других дополнительных вариантах реализации изобретения композиция в форме препарата представляет собой таблетку или компонент таблетки. В других дополнительных вариантах реализации изобретения композиция в форме препарата представляет собой один или более слоев многослойной таблетки. В других дополнительных вариантах реализации изобретения композиция содержит один или более дополнительных фармацевтически неактивных ингредиентов. В других дополнительных вариантах реализации изобретения композиция по существу аналогична приведенной в Табл. 9. В других дополнительных вариантах реализации изобретения предлагается таблетка, которая содержит композицию, по существу подобную приведенной в Табл. 9. В других дополнительных вариантах реализации изобретения любой из вышеупомянутых вариантов реализации изобретения представляет собой субстраты с покрытием. В другом варианте реализации изобретения предлагаются способы получения любого из вышеупомянутых вариантов реализации изобретения. В других вариантах реализации изобретения способ включает смешивание ценикривирока или его соли и фумаровой кислоты с образованием смеси и сухую грануляцию смеси. В других дополнительных вариантах реализации изобретения способ дополнительно включает смешивание одного или более наполнителей с ценикривироком или его солью и фумаровой кислотой с получением смеси. В других дополнительных вариантах реализации изобретения способ дополнительно включает смешивание одного или более дезинтегрантов с ценикривироком или его солью и фумаровой кислотой с получением смеси. В других дополнительных вариантах реализации изобретения способ дополнительно включает смешивание одного или более лубрикантов с ценикривироком или его солью и фумаровой кислотой с образованием смеси. В других дополнительных вариантах реализации изобретения способ дополнительно включает прессование сухой гранулированной смеси в таблетку. В других дополнительных вариантах реализации изобретения способ включает заполнение капсулы сухой гранулированной смесью.
[00139] Кроме того, соединение по изобретению может быть введено или применено в комбинации с кровью для переливания или продуктами крови. В одном варианте реализации изобретения соединение по изобретению может быть введено или применено в комбинации с одним или более агентов, которые очищают латентные резервуары ВИЧ и добавляют в кровь при переливания крови или ее продуктов. Обычно кровь для переливания или продукты крови получают путем смешивания полученной крови от многих людей, и в некоторых случаях неинфицированные клетки загрязнены клетками, инфицированными вирусом ВИЧ. В таком случае неинфицированные клетки, вероятно, будут инфицированы вирусом ВИЧ. Если соединение по настоящему изобретению добавляют в кровь для переливания или продукты крови, вместе с одним или более агентами, которые очищают латентные резервуары ВИЧ, то инфицирование и пролиферацию вируса можно предотвратить или контролировать. В частности, при хранении производных крови, инфицирование и пролиферацию вируса эффективно предотвращают или контролируют путем добавления соединения по настоящему изобретению. Кроме того, если кровь для переливания или продукты крови, загрязненные вирусом ВИЧ, вводят человеку, инфицирование и пролиферацию вируса в организме человека можно предотвратить путем добавления соединения по изобретению к крови или продуктам крови в комбинации с одним или более агентами, которые очищают латентные резервуары ВИЧ. Например, как правило, для предотвращения инфекционного заболевания ВИЧ при применении крови или продуктов крови для перорального введения, доза находится в диапазоне от около 0,02 до 50 мг/кг, предпочтительно от около 0,05 до 30 мг/кг и более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг в качестве антагониста CCR5/CCR2 для взрослого с массой тела около 60 кг. причем лекарственное средство можно вводить один раз или от 2 до 3 доз в сутки. В зависимости от курса лечения, хотя диапазон доз можно регулировать на основе стандартных доз, необходимых для деления суточной дозы, как описано выше, доза для конкретного пациента может быть определена в соответствии с возрастом пациента, массой тела, общим состоянием здоровья, полом, рационом, временем введения, способом введения, скоростью выведения и степенью тяжести конкретных патологических состояний, которые подлежат лечению с учетом этих и других факторов. В этом случае также соответствующим образом выбирают путь введения, причем лекарственное средство для профилактики инфекционного заболевания ВИЧ по настоящему изобретению может быть непосредственно добавлено к крови для переливания или продуктам крови перед переливанием или применением продуктов крови. В таком случае лекарственное средство по настоящему изобретению желательно смешивать с кровью или продуктами крови непосредственно в пределах 24 часов перед, предпочтительно непосредственно в пределах 12 часов перед, более предпочтительно непосредственно в пределах 6 часов перед переливанием или применением продуктов крови.
[00140] Кроме крови для переливания или продуктов крови, если композиции по изобретению вводят вместе с кровью для переливания или продуктами крови и/или другими активными агентами, лекарственное средство предпочтительно вводят в одно и то же время, в пределах 1 часа до переливания или применения продуктов крови. Более предпочтительно, например, лекарственное средство вводят от одного до 3 раз в сутки, и введение продолжают в течение 4 недель.
Комбинированная терапия
[00141] Соединение по изобретению можно применять отдельно или в комбинации с одним или более дополнительных активных агентов. Один или более дополнительных активных агентов могут представлять собой любое соединение, молекулу или вещество, которое могут оказывать лечебный эффект на пациента, нуждающегося в этом. Один или более дополнительных активных агентов могут «вводиться совместно», т.е. вводиться пациенту совместно в координированной схеме, в виде отдельных фармацевтических композиций или в виде смеси в виде единой фармацевтической композиции. Кроме того, при «совместном введении» один или более дополнительных активных агентов могут вводиться одновременно с настоящим соединением или вводиться отдельно от настоящего соединения, включая введение в разное время и с разной частотой. Один или несколько дополнительных активных агентов могут быть введены любым известным способом, например, перорально, внутривенно, внутримышечно, назально, подкожно, интравагинально, интраректально и т.п.; причем терапевтическое средство также может вводиться любым обычным способом. Во многих вариантах реализации изобретения по меньшей мере один и необязательно оба из одного или более дополнительных активных агентов могут вводиться перорально.
[00142] Указанные один или более дополнительных активных агентов включают, но не ограничиваясь этим, один или более антифиброзных агентов, антиретровирусных агентов, агентов для подавления иммунной системы, ингибиторов CCR2 и/или CCR5 или терапевтических средств, N-ацетилцистеин (ацетилцистеин; НАЦ), глюкокортикоиды, кортикостероиды, пентоксифиллин, ингибиторы фосфодиэстеразы, анти-TNFα агенты, антиоксиданты и антибиотики. При применении двух или более лекарственных средств в сочетании, дозировка каждого лекарственного средства обычно идентична дозе лекарственного средства при монотерапии, но если лекарственное средство влияет на метаболизм других лекарственных средств, доза каждого лекарственного средства соответствующим образом корректируется. Каждое лекарственное средство можно вводить одновременно или по отдельности в течение промежутка времени, составляющего, например, менее 12 часов, 24 часа и 36 часов. Лекарственная форма, описанная в данном описании, такая как капсула, может быть введена через соответствующие промежутки. Например, один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки и т.п. В частности, лекарственную форму вводят, например, один или два раза в сутки. Еще более конкретно, лекарственную форму вводят один раз в сутки. В одном варианте реализации изобретения один или более антиретровирусных агентов включают, но не ограничиваясь этим, ингибиторы проникновения, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы протеазы, ингибиторы интегразы, ингибиторы созревания и их комбинации. В одном варианте реализации изобретения один или более дополнительных антиретровирусных агентов включают, но не ограничиваясь этим, ламивудин, эфавиренц, ралтегравир, вивекон, бевиримат, альфа-интерферон, зидовудин, абакавир, лопинавир, ритонавир, тенофовир, тенофовир дизопроксил, пролекарства тенофовира, эмтрицитабин, элвитегравир, кобицистат, дарунавир, атазанавир, рилпивирин, долутегравир и их комбинацию.
[00143] В одном варианте реализации изобретения один или более агентов, подавляющих иммунную систему, включают, но не ограничиваясь этим, циклоспорин, такролимус, преднизолон, гидрокортизон, сиролимус, эверолимус, азатиоприн, микофенольную кислоту, метотрексат, базиликсимаб, даклизумаб, ритуксимаб, антитимоцитарный глобулин, антилимфоцитарный глобулин и их комбинацию.
[00144] В одном варианте реализации изобретения один или более антибиотиков включают, но не ограничиваясь этим, пенициллины (например, пенициллин и амоксициллин); цефалоспорины (например, цефалексин); макролиды (например, эритромицин, кларитромицин и азитромицин); фторхинолоны (например, офлоксацин, левофлоксацин и офлоксацин); сульфонамиды (например, ко-тримоксазол и триметоприм); тетрациклины (например, тетрациклин и доксициклин); аминогликозиды (например, гентамицин и тобрамицин).
[00145] В одном варианте реализации изобретения один или более глюкокортикоидов включают, но не ограничиваясь этим, триамцинолон, системный метилпреднизолон, бетаметазон, будесонид, преднизолон, преднизон, гидрокортизон, дексаметазон и/или кортизон.
[00146] В одном варианте реализации изобретения один или более анти-TNFα агентов включают, но не ограничиваясь этим, инфликсимаб, этанерсепт, адалимумаб, цертолизумаб и/или голимумаб.
[00147] В одном варианте реализации изобретения один или более ингибиторов фосфодиэстеразы включают, но не ограничиваясь этим, силденафил, тадалафил и/или варденафил.
[00148] Следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение, но не должны рассматриваться как ограничивающие его объем.
ПРИМЕРЫ
Пример 1 - Композиции ценикривирока мезилата
[00149] Ряд композиций центриквирока мезилата, которые были идентичными, за исключением химической природы кислого солюбилизатора, готовят путем влажной грануляции в чашечном грануляторе Key объемом 1 л, после чего осуществляют сушку в поддоне, просеивание, смешивание и прессование в таблетки на прессе Carver. Состав композиций приведен в Табл. 2.
Таблица 2
Компоненты | Состав единицы лекарственной формы (мг/единицу) | |||
Пр. 1a
Лимонная кислота |
Пр. 1b
Фумаровая кислота |
Пр. 1c
Малеиновая кислота |
Пр. 1d
Натрия бисульфат |
|
Ценикривирока мезилат | 28,45 | 28,45 | 28,45 | 28,45 |
Маннит | 7,88 | 7,88 | 7,88 | 7,88 |
Гидроксипропилцеллюлоза | 2,62 | 2,62 | 2,62 | 2,62 |
Натрий кроскармеллоза | 1,75 | 1,75 | 1,75 | 1,75 |
Натрий кроскармеллоза | 1,75 | 1,75 | 1,75 | 1,75 |
Лимонная кислота | 43,75 | - | - | - |
Фумаровая кислота | - | 43,75 | - | - |
Малеиновая кислота | - | - | 43,75 | - |
Натрия бисульфат | - | - | - | 43,75 |
Кремния диоксид | 0,43 | 0,43 | 0,43 | 0,43 |
Магния стеарат | 0,88 | 0,88 | 0,88 | 0,88 |
Всего | 87,5 | 87,5 | 87,5 | 87,5 |
[00150] Таблетки вводили собакам породы бигль. Дополнительно, в качестве контроля вводили раствор для перорального применения. Определяли абсолютную биодоступность композиций и раствора для перорального применения, данные приведены на фиг. 2. Результаты показывают, что ценикривирока мезилат с фумаровой кислотой проявляет значительно более высокую биодоступность, чем любой из других испытанных солюбилизаторов.
Пример 2 - Композиции ценикривирока мезилата
[00151] Смешивают ценикривирока мезилат, фумаровую кислоту, микрокристаллическую целлюлозу, поперечно-сшитую натрий карбоксиметилцеллюлозу и стеарат магния, проводят сухую грануляцию, измельчают, смешивают с внегранулярной микрокристаллической целлюлозой, поперечно-сшитой натрий карбоксиметилцеллюлозой и стеаратом магния и спрессован в таблетки с твердостью более 10 кП и истираемостью менее чем 0,8% масс./масс. Состав полученных таблеток приведен в Табл. 3.
Таблица 3
Компоненты | Состав единицы лекарственной формы (мг/единицу) | ||||
Пр. 2a | Пр. 2b | Пр. 2c | Пр. 2d | Пр. 2e | |
Ценикривирока мезилат | 170,69a | 170,69a | 170,69a | 170,69a | 170,69a |
Фумаровая кислота | 160,00 | 160,00 | 160,00b | 160,00 | 80,00 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 252,68 | 272,18 | 272,18 | 272,18 | 66,35 |
Кросповидон | - | - | - | 19,50 | - |
Натрий кроскармеллоза | 58,50 | 39,00 | 39,00 | 19,50 | 20,70 |
Стеарат магния | 8,13 | 8,13 | 8,13 | 8,13 | 2,55 |
Всего | 650,0 | 650,0 | 650,0 | 650,0 | 340,0 |
a. Эквивалентно 150 мг свободного основания ценикривирока.
b. Добавлен во внегранулярную часть порошковой смеси.
[00152] В качестве иллюстрации процент концентрации и масса на таблетку компонентов в Примере 2b (т.е., Пр. 2b) приведены в Табл. 4.
Таблица 4
Компонент | Концентрация (% масс./масс.) | Масса на таблетку (мг) |
Ценикривирока мезилат | 26,26 | 170,69a |
Фумаровая кислота | 24,62 | 160,00 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 41,87 | 272,18 |
Поперечно-сшитая натрий карбоксиметилцеллюлоза | 6,00 | 39,00 |
Стеарат магния | 1,25 | 8,13 |
Всего | 100,0 | 650,0 |
a Эквивалентно 150 мг свободного основания ценикривирока
Пример 3 - Композиции ценикривирока мезилата
[00153] Смешивают ценикривирока мезилат, микрокристаллическую целлюлозу, поперечно-сшитую натрий карбоксиметилцеллюлозу и стеарат магния, проводят сухую грануляцию, сушат, измельчают, смешивают с внегранулярной микрокристаллической целлюлозой, поперечно-сшитой натрий карбоксиметилцеллюлозой, фумаровой кислотой, коллоидным диоксидом кремния и стеаратом магния и прессуют в таблетки с твердостью более чем 10 кП и истираемостью менее чем 0,8% масс./масс. Состав полученных таблеток приведен в Табл. 5.
Таблица 5
Компонент | Концентрация (% масс./масс.) | Масса (мг) на таблетку |
Ценикривирока мезилат | 26,26 | 28,45a |
Фумаровая кислота | 24,62 | 26,67 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 41,87 | 45,36 |
Поперечно-сшитая натрий карбоксиметилцеллюлоза | 6,00 | 39,00 |
Стеарат магния | 1,25 | 1,35 |
Всего | 100,0 | 108,3 |
a Эквивалентно 25 мг свободного основания ценикривирока
[00154] Следует отметить, что препарат в Табл. 5 имеет такое же соотношение компонентов, что и препарат в Табл. 3b, отличаясь только общим количеством компонентов, которое применялось для каждой таблетки. Таким образом, в Табл. 4 представлены таблетки, содержащие 150 мг ценикривирока (в пересчета на свободное основание), в то время как в Табл. CC-1 представлены таблетки, содержащие 25 мг ценикривирока (в пересчете на свободное основание) с таким же соотношением компонентов, что и таблетки 150 мг из Примера 2b, приведенные в Табл. 4.
Пример 4 - Референтный препарат
[00155] Препарат на основе лимонной кислоты из Табл. 6 получают следующим образом. Ценикривирок, гидроксипропилцеллюлозу, маннит и поперечно-сшитую натрий карбоксиметилцеллюлозу смешивают, осуществляют влажную грануляцию, сушат, измельчают и смешивают с микрокристаллической целлюлозой, поперечно-сшитой натрий карбоксиметилцеллюлозой, лимонной кислотой, коллоидным диоксидом кремния, тальком и стеаратом магния. Полученную смесь прессуют в таблетки с твердостью более чем 10 кП и истираемостью менее чем 0,8% масс./масс. На таблетки наносят покрытие, состоящее из гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля 8000, титана диоксида и желтого оксида железа. Полученные таким образом таблетки с покрытием по существу идентичны описанным в Публикации патентной заявки США № 2008/031942 (см., например, Табл. 3).
Таблица 6
Компонент | мг/таблетку | % масс./масс. |
Ценикривирока мезилат | 28,91 | 4,68 |
Маннит | 341,09 | 56,85 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 80,00 | 12,94 |
Коллоидный кремния диоксид | 12,00 | 2,00 |
Лимонная кислота безводная | 75,00 | 12,14 |
Гидроксипропилцеллюлоза | 12,00 | 1,94 |
Поперечно-сшитая натрий карбоксиметилцеллюлоза | 30,00 | 4,85 |
Тальк | 12,00 | 1,94 |
Стеарат магния | 9,00 | 1,46 |
Гидроксипропилметилцеллюлоза | 11,71 | 1,89 |
Полиэтиленгликоль 8000 | 2,69 | 0,44 |
Титана диоксид | 3,03 | 0,49 |
Желтый железа оксид | 0,57 | 0,09 |
Пример 5 - Референтный препарат
[00156] Ценикривирок и гипромеллозы ацетат сукцинат растворяют в метаноле и сушат распылением с получением мелкого порошка, содержащего 25% масс. ценикривирока (в пересчете на массу свободного основания ценикривирока). Порошок смешивают с коллоидным диоксидом кремния, микрокристаллической целлюлозой, маннитом, лаурилсульфатом натрия, поперечно-сшитой натрий карбоксиметилцеллюлозой и стеаратом магния. Смесь прессуют в таблетки с твердостью более 10 кП и истираемостью менее чем 0,8% масс. Конечный состав таблеток приведен в Табл. 7.
Таблица 7
Компонент | % масс. | Масса (мг) |
Ценикривирок (в виде мезилатной соли) | 8,33 | 50,00 |
Гипромеллозы ацетат сукцинат | 25,00 | 150,00 |
Натрия лаурилсульфат | 2,00 | 12,00 |
Поперечно-сшитая натрий карбоксиметилцеллюлоза | 6,00 | 36,00 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 27,83 | 167,00 |
Маннит | 27,83 | 167,00 |
Коллоидный кремния диоксид | 1,00 | 6,00 |
Стеарат магния | 2,00 | 12,00 |
Всего | 100,0 | 600,0 |
Пример 6 - Биодоступность состава ЦВК
[00157] Абсолютную биодоступность таблеток из Примера 3 у собак породы бигль сравнивали с абсолютной биодоступностью таблеток из Примеров 4 и 5, а также с раствором ценикривирока мезилата для перорального применения и с желатиновой капсулой, содержащей порошок центиквирока мезилата. Результаты приведены в Табл. 8.
Таблица 8
Компонент | Абсолютная биодоступность (%) |
Раствор для перорального применения | 25,8 |
Порошок в капсуле | 6,4 |
Пример 3 | 26,6 |
Пример 4 | 21,1 |
Пример 5 | 12,4 |
[00158] Этот пример демонстрирует, что биодоступность ценикривирока в сухих гранулированных таблетках с фумаровой кислотой (Пример 3) по существу сходна с биодоступностью раствора для перорального применения и значительно выше, чем биодоступность ценикривирока в полученных влажной грануляцией таблетках с фумаровой (Пр. 1b) или лимонной кислотой (Пр. 4), и более чем в два раза превышает биодоступность ценикривирока в таблетках с аморфным ценикривироком в высушенной распылением дисперсией с ГПМЦ-АС (Пр. 5). Эти результаты являются неожиданными, поскольку не было причин предполагать, что сухая грануляция кристаллического АФИ обеспечивает значительное увеличение биодоступности по сравнению с влажной грануляцией и высушенными распылением дисперсиями, содержащими аморфное вещество. Это особенно важно потому, что высушенные распылением дисперсии аморфных веществ часто применяются для повышения биодоступности слабо растворимых в воде лекарственных средств. Эти результаты также являются неожиданными, поскольку время растворения фумаровой кислоты больше, чем лимонной кислоты, причем ее применяют с более низким массовым соотношением кислоты по отношению к АФИ ЦВК (3:1 для лимонной кислоты:АФИ против 1,06:1 для фумаровой кислоты:АФИ). Поэтому неожиданным было открытие того факта, что фумаровая кислота является более эффективным солюбилизатором для ЦВК, чем лимонная кислота.
Пример 7. Стабильность препарата ЦВК в условиях ускоренного старения
[00159] Стабильность таблеток из Примера 2b в условиях ускоренного старения сравнивали со стабильностью таблеток из Примеров 1b, 4 и 5 при воздействии окружающей среды с относительной влажностью 75% при 40°C. Для проведения исследования все таблетки упаковывали с десикантом. Как изображено на фиг. 3, таблетки из Примеров 2b неожиданно оказались намного более стабильными, чем другие таблетки, полученные влажной грануляцией, и обладали сходной стабильностью с таблетками из высушенной распылением дисперсии. Такое различие в стабильности между таблетками из Примеров 2b и Примера 4 является особенно неожиданным, поскольку единственное существенное отличие между двумя препаратами состоит в способе их получения (сухая грануляция против влажной грануляции). Эти результаты также являются неожиданными, поскольку ранее не было известно, что способ грануляции может оказывать влияние как на биологическую доступность, так и на стабильность.
Пример 8. Стабильность препарата ЦВК
[00160] Стабильность таблеток из Примеров 2 и 3 была исследована путем воздействия на таблетки окружающей среды при 75% относительной влажности и 40°C в течение шести недель. Для исследования все таблетки упаковывали с десикантом. Результаты приведены в Табл. 9, которая показывает высокую стабильность таблеток в этих условиях.
Таблица 9
Время (Недели) | Содержание воды (%) | Активность (%) | Всего примесей (%) |
0 | 1,5 | 99,1 | 1,2 |
2 | 1,4 | 99,2 | 1,1 |
4 | 1,4 | 98,0 | 1,0 |
6 | 1,4 | 98,6 | 1,0 |
Пример 9: Стабильность препаратов ЦВК
[00161] Изотермы динамической сорбции паров при 25° C коррелируют со стабильностью таблеток из Примеров 3 и 4. Сорбцию проводят от 0% относительной влажности до 90% относительной влажности с интервалами 5%. В каждом диапазоне каждый образец уравновешивали на протяжении не менее чем 10 минут и не более чем 30 минут. Уравновешивание прекращали, когда скорость увеличения массы составляла не более 0,03% масс. в минуту или через 30 минут, в зависимости от того, что наступало быстрее. Результат, изображенный на фиг. 4, показывает, что таблетки из Примера 2b значительно более стабильны, чем таблетки из Примера 4. Этот результат согласуется с Примером 3, который значительно менее гигроскопичен, чем Пример 4. Повышенная гигроскопичность Примера 4 по сравнению с Примерами 2b может быть связана с более высоким содержанием подвижной воды, которое, в свою очередь, может вызывать частичное гелеобразование и последующее снижение стабильности Примера 4.
Пример 10. Биодоступность композиций ЦВК
[00162] Биодоступность таблеток из Примера 3 сравнивали с биодоступностью Примера 5 и порошка ценикривирока мезилата в желатиновой капсуле при различных состояниях желудка у собак породы бигль. Биодоступность была исследована при различных состояниях до начала лечения, каждое из которых модифицирует рН желудка. В частности, предварительное лечение пентагастрином обеспечивает самое низкое значение рН, отсутствие лечения обеспечивает промежуточное значение рН, а лечение фамотидином обеспечивает самое высокое значение рН.
[00163] Результат, приведенный на фиг. 5, иллюстрирует, что таблетки из Примера 3 обладают более высокой биодоступностью при всех состояниях, которые были исследованы. Биодоступность Примера 3 меньше варьировала между леченными пентагастрином и нелеченными собаками, в то время как Пример 4 продемонстрировал значительное снижение биодоступности натощак у нелеченных собак (промежуточное значение рН желудка) по сравнению с собаками, получавшими пентагастрин (самый низкое значение рН желудка). Предварительная обработка фамотидином, агонистом H2-рецепторов, который подавляет кислотность желудка и повышает значение рН желудка, снижало биодоступность для всех образцов, однако снижение для Примера 3 было значительно менее выраженным, чем для Примера 4.
[00164] Полученные результаты демонстрируют дополнительное неожиданное преимущество сухих гранулированных композиций ценикривирока с фумаровой кислотой. В частности, фармакокинетика таких композиций не изменяется так значительно, как фармакокинетика высушенной распылением дисперсии (Пример 4), при введении в полном диапазоне возможных значений рН желудка у человека. Этот результат является неожиданным и удивительным, поскольку биологическая доступность других слабоосновных антиретровирусных лекарственных средств, таких как атазанавир, в значительной степени зависит от рН желудка. В случае таких лекарственных средств изменения рН желудка, которые могут быть вызваны заболеванием или медицинским состоянием, например, у страдающих ахлоргидрией пациентов или при сопутствующем введении таких лекарственных средств, как антациды, ингибиторы протонного насоса или агонисты H2-рецепторов, могут снижать биодоступность до субтерапевтических уровней. Полученные результаты демонстрируют, что сухой гранулированный препарат из Примера 3 менее склонен к изменениям биодоступности, поскольку изменения рН желудка указывают на то, что Пример 3 является более робастным составом, который можно применять у пациентов, у которых присутствуют или, вероятно, могут присутствовать различные уровни рН желудка.
Примеры 11a-11c. Получение препаратов ценикривирока мезилата и ламивудина
[00165] Препараты ценикривирока мезилата и ламивудина из Табл. 10 получают следующим образом. Сначала внутригранулярные компоненты смешивают и гранулируют в сухом виде с получением композиции в виде сухой гранулированной смеси. Затем эту сухую гранулированную смесь дополнительно смешивают с внегранулярными компонентами с получением смеси. Смесь прессуют в таблетки. Абсолютная биодоступность ценикривирока (ЦВК) и ламивудина (3TC) в виде таблеток с содержанием ЦВК 150 мг (Примеры 11b и 11c) измерена у собак породы бигль. Результаты изображены на фиг. 6.
Таблица 10
Пример 12a | Пример 12b | Пример 12c | ||||
25 мг ценикривирока и 300 мг ламивудина | 150 мг ценикривирока и 300 мг ламивудина | 150 мг ценикривирока и 300 мг ламивудина | ||||
% масс. | мг/ таблетку |
% масс. | мг/ таблетку |
% масс. | мг/ таблетку |
|
Внутригранулярные компоненты | ||||||
Ценикривирока мезилат | 5,69 | 28,45 | 17,97 | 170,69 | 21,34 | 170,69 |
Фумаровая кислота | 5,33 | 26,67 | 16,84 | 160,00 | 20,00 | 160,00 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 5,82 | 29,11 | 18,39 | 19,50 | 2,64 | 21,10 |
Поперечно-сшитая натрий карбоксиметилцеллюлоза | 0,65 | 3,25 | 2,05 | 19,50 | 2,64 | 21,10 |
Стеарат магния | 0,16 | 0,81 | 0,51 | 4,88 | 0,53 | 4,20 |
Внегранулярные компоненты | ||||||
Ламивудин (3TC) | 60,00 | 300,00 | 31,58 | 600,00 | 37,50 | 300,00 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 16,34 | 81,71 | 6,39 | 60,75 | 3,78 | 30,21 |
Поперечно-сшитая натрий карбоксиметилцеллюлоза | 5,00 | 25,00 | 5,26 | 50,00 | 5,00 | 40,00 |
Стеарат магния | 1,00 | 5,00 | 1,00 | 9,50 | 1,00 | 8,00 |
Всего на таблетку | 100,00 | 500,00 | 100,00 | 950,00 | 100,00 | 800,00 |
Пример 12. Антифиброзная и противовоспалительная активность двойного CCR2 и CCR5 антагониста циникривирока на мышиной модели НАСГ
[00166] Общая информация: Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) характеризуется накоплением жира, хроническим воспалением (включая провоспалительные моноциты и макрофаги) и, если присутствует фиброз, он может приводить к циррозу или печеночноклеточной карциноме. В настоящее время отсутствуют одобренные способы лечения НАСГ. Данные свидетельствуют о том, что C-C хемокиновый рецептор (CCR) типа 2 и его основной лиганд, моноцитарный хемотаксический белок-1 способствуют рекрутингу провоспалительных моноцитов в печень. Ценикривирок (ЦВК) представляет собой высокоактивный двойной антагонист CCR2/CCR5 для перорального применения, который продемонстрировал благоприятный профиль безопасности и переносимости в 48-недельном исследовании фазы 2b у 143 ВИЧ-1-инфицированных взрослых (NCD01338883). ЦВК оценивали на мышиной модели вызванного диетой НАСГ, который ведет к печеночноклеточной карциноме; представлены данные первой, фиброзной стадии модели.
[00167] Методы: НАСГ индуцируют у самцов мышей однократной инъекцией 200 мкг стрептозотоцина через 2 дня после рождения (вызывая нарушение регуляции глюкозы), за которой следует рацион с высоким содержанием жира с возраста 4 недели. В возрасте от 6 до 9 недель 3 группам животных (n=6/группу) через пероральный зонд вводят дозы ЦВК 0 (основа), 20 (низкая доза) или 100 мг/кг/сутки (высокая доза) два раза в сутки. Животных умерщвляют в возрасте 9 недель и проводят биохимическую оценку, оценку экспрессии генов и гистологическую оценку печени.
[00168] Результаты: лечение ЦВК не оказывало влияния на массу тела или печени, глюкозу цельной крови или триглицериды печени. Средние (± СО) уровни аланинаминотрансферазы значительно уменьшались в обеих группах лечения ЦВК по сравнению с контролем (58 ± 12, 51 ± 13 и 133 ± 80 ед/л для низкой дозы, высокой дозы и основы, соответственно; p < 0,05), причем в группах лечения уровень гидроксипролина печени демонстрировал тенденцию к снижению. По данным ОТ-ПЦР в реальном времени, уровни мРНК коллагена типа 1 во лизатах цельной печени при лечении ЦВК снижались на 27-37%. Процент площади фиброза (при окрашивании Сириусом красным) значительно снижался при лечении ЦВК по сравнению с контролем (p < 0,01): 0,66% ± 0,16, 0,64% ± 0,19 и 1,10% ± 0,31 для 20 мг/кг/сутки, 100 мг/кг/сутки и контроля, соответственно, при включении периваскулярного пространства; 0,29% ± 0,14, 0,20% ± 0,06 и 0,61% ± 0 23, соответственно, при вычитании периваскулярного пространства. Важно, что гистологическая оценка активности неалкогольной жировой дистрофии печени (в этой модели баллы равны 0 для нелеченных мышей) показала значительное уменьшение при лечении ЦВК (4,0 ± 0,6, 3,7 ± 0,8 и 5,3 ± 0,5 для низкой дозы, высокой дозы и основы, соответственно; p < 0,05), главным образом, за счет уменьшения баллов воспаления и раздувания. Как было показано ранее для человека, у мышей наблюдалось дозозависимое от дозы ЦВК компенсаторное повышение уровней моноцитарного хемотаксического белка-1 в плазме (1,1- и 1,5-кратное увеличение для низкой и высокой дозы, соответственно), что согласуется с антагонизмом в отношении CCR2.
[00169] Выводы: полученные данные наводят на мысль о том, что ЦВК, агент, который в настоящее время изучается в клинических испытаниях против ВИЧ-1, проявляет антифиброзную и противовоспалительную активность на мышиной модели НАСГ, что оправдывает клиническое исследование. Полученные данные дают дополнительное доказательство того, что разрушение оси CCR2/хемотаксического белка-1 моноцитов может быть новым подходом к лечению НАСГ.
Пример 13. Значительная антифиброзная активность ценикривирока, двойного антагониста CCR2/CCR5, на крысиной модели фиброза печени и цирроза печени, вызванного тиоацетамидом
[00170] Общая информация: Хемокиновые рецепторы C-C (CCR) типов 2 и 5 экспрессируются на провоспалительных моноцитах и макрофагах, клетках Купфера и звездчатых клетках печени (ЗКП), которые способствуют развитию воспаления и фиброгенеза в печени. Ценикривирок (ЦВК; новый, высокоактивный, двойной антагонист CCR2/CCR5 для перорального применения) продемонстрировал благоприятный профиль безопасности/переносимости в 48-недельном исследовании фазы 2b у 143 ВИЧ-1-инфицированных взрослых (NCD01338883). В настоящем исследовании оценивалось антифиброзное действие ЦВК in vivo и время терапевтического вмешательства по отношению к началу заболевания у крыс с фиброзом печени, возникающим в результате индуцированного тиоацетамидом (ИТА) повреждения.
[00171] Методы: фиброз индуцировали у самцов крыс Спрег-Доули внутрибрюшинным введением 150 мг/кг ИТА 3 раза в неделю в течение 8 недель. Крысы (n=4-8/группу) получали 30 мг/кг/сутки ЦВК (a), 100 мг/кг/сутки ЦВК (b) или контрольную основу (c) одновременно с ИТА в течение первых 8 недель (группа 1; раннее вмешательство), в течение 4-8 недель (группа 2; возникающий фиброз) или в течение 8-12 недель после завершения введения ИТА (группа 3; обращение прогрессирования цирроза). Проведена биохимическая оценка, оценка генной экспрессии и гистологическая оценка печени.
[00172] Результаты: При начале введения одновременно с ИТА (Группа 1), ЦВК в дозе 30 мг (группа 1a) и 100 мг (группа 1b) значительно уменьшал степень тяжести фиброза (на 49% и 38%, соответственно; р < 0,001), оцениваемую с помощью морфометрии коллагена. Уровни белка для коллагена типа 1 снижались на 30% и 12% для групп 1a и 1b, соответственно, тогда как уровень α-гладкомышечного актина (α-ГМА) снижался на 17% и 22%, соответственно. Если лечение начиналось через 4 недели после вызванного ИТА повреждения (Группа 2), статистически значимый антифиброзный эффект наблюдали для ЦВК 30 мг (Группа 2a, снижение уровня коллагена на 36%; р < 0,001), но не для ЦВК 100 мг (Группа 2b). Если лечение начиналось в 8 неделе (цирроз) и продолжалось в течение 4 недель (Группа 3), значимое влияние ЦВК на экспрессию фиброгенного гена или фиброз отсутствовало.
[00173] Выводы: ЦВК является сильным антифиброзным агентом при нецирротическом фиброзе печени, вызванном ИТА. Лекарственное средство было эффективным в условиях раннего вмешательства (Группа 1) и при возникающем фиброзе (Группа 2a), но не в случаях, когда цирроз уже развился (Группа 3).
Пример 14. Ценикривирок достигает высокого уровня занятости рецепторов CCR5 при низких наномолярных концентрациях
[00174] Общая информация: Ценикривирок (ЦВК) представляет собой новый высокоактивный антагонист CCR5 и CCR2 для введения один раз в сутки, для которого завершена оценка в фазе 2b для лечения ВИЧ-1-инфекции у здоровых взрослых (NCD01338883). Целью настоящего исследования была оценка занятости и биологии рецепторов in vitro после лечения ЦВК, BMS-22 (TOCRIS, антагонист CCR2) и одобренного антагониста CCR5, маравирока (МВК).
[00175] Методология: МКПК от 5 ВИЧ+ и 5 ВИЧ- пациентов инкубировали с ЦВК, BMS-22 или МВК, с последующей обработкой RANTES (лиганд CCR5) или МСР-1 (лиганд CCR2) или отсутствием обработки. Оценивали способность каждого лекарственного средства ингибировать интернализацию CCR5 или CCR2. Экспрессию CCR5 и CCR2 на клеточной поверхности оценивали проточной цитометрией, и значения флуоресценции переводили в молекулы эквивалентной растворимой флуоресценции (МЭРФ).
[00176] Результаты: Как ЦВК, так и МВК в отсутствие RANTES повышали экспрессию CCR5 на клеточной поверхности. Этот эффект наблюдался в гораздо большей степени у ВИЧ-отрицательных пациентов (CD4+ и CD8+ T-клетки). ЦВК предотвращал вызванную RANTES интернализацию CCR5 при более низких эффективных концентрациях, чем МВК. Эффективная концентрация, при которой было достигнуто насыщение CCR5, в случае ЦВК составляла 3,1 нМ для CD4+ и 2,3 нМ для CD8+ T-клеток (~91% и ~90% занятость рецепторов, соответственно). МВК достигает насыщения при 12,5 нМ как для CD4+, так и для CD8+T-клеток, что представляет ~86% и ~87% занятость рецепторов, соответственно. ЦВК и МВК достигали высокого, но не полного насыщения CCR5, эффект, который, согласно наблюдениям, может быть усилен повышенной экспрессией CCR5 обоими агентами в отсутствие RANTES. В отсутствие МСР-1, ЦВК индуцирует интернализацию CCR2 и снижает экспрессию на клеточной поверхности моноцитов. BMS-22 несколько повышает экспрессию CCR2 на клеточной поверхности. ЦВК предотвращает вызванную МСР-1 интернализацию CCR2 при более низких концентрациях, чем BMS-22. Насыщение CCR2 моноцитов достигается при 6 нМ ЦВК, что представляет ~98% занятость CCR2. Чтобы достичь > 80% занятости рецепторов, требовалось в среднем 18 нМ BMS-22, по сравнению с 1,8 нМ ЦВК.
[00177] Выводы: In vitro ЦВК с большей легкостью предотвращает вызванную RANTES интернализацию CCR5 (при более низкой концентрации), чем МВК, указывая на то, что ЦВК является более эффективным in vivo с точки зрения предотвращения активации клеток RANTES, чем МВК. Уровни экспрессии CCR5 у леченных пациентов могут быть показателем активности антагониста CCR5 in vivo. ЦВК достигает ~98% занятия рецепторов CCR2 на моноцитах при низких наномолярных концентрациях in vitro и снижает экспрессию CCR2 на моноцитах в отсутствие МСР-1. Высокое насыщение ЦВК CCR2 в паре с пониженной экспрессией может объяснить мощную блокаду CCR2, наблюдаемую для ЦВК в клинике. ЦВК обладает мощной иммуномодулирующей активностью in vitro и может представлять собой значимое иммунотерапевтическое и антиретровирусное средство для комбинированной терапии при хронической ВИЧ-инфекции.
Пример 15. ЦВК блокирует проникновение ВИЧ, но не приводит к перераспределению ВИЧ во внеклеточном пространстве, как это делает МВК
[00178] Общая информация: ЦВК продемонстрировал эффективность в ходе монотерапии ранее получавших лечение индивидуумов, несущих CCR5- тропный вирус 7. В клиническом исследовании фазы IIb (652-2-202; NCD01338883) ЦВК через 24 недели (первичный анализ) продемонстрировал сходную эффективность с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) эфавиренцов (ЭФВ) и лучший профиль токсичности по сравнению с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) эфавиренцом (ЭФВ), притом, что каждый из них вводили в комбинации с эмтрицитабином (ЭТЦ) и тенофовиром (ТФВ), с благоприятным профилем безопасности и переносимости. Предполагается, что антиретровирусная эффективность ЦВК в Исследовании 202 (Пример 22) может быть недооценена в результате явления «отдачи», наблюдаемого для МВК. Соответственно, был проведен субанализ ex vivo Исследования 202 (Пример 22) путем измерения снижения уровня внутриклеточной ДНК ВИЧ в процессе хранения МКПК 30 пациентов, у которых был достигнут вирусологический результат на 24 неделе исследования. Кроме того, авторами проведены исследования in vitro для определения и сравнения степени любого неклеточного перераспределения вирионов, которое может вызвать ЦВК или МВК.
[00179] Нами было показано, что ЦВК не вызывает явления «отдачи» вирусных частиц. В действительности, сравнимое снижение уровня внутриклеточной ДНК наблюдалось у индивидуумов, получавших лечение ЦВК или ЭФВ, наводя на мысль о том, что вирусная нагрузка в плазме является точной мерой успеха лечения ЦВК. Структурное моделирование обеспечивает потенциальное объяснение различий между результатами, полученными для МВК и ЦВК.
[00180] Методы: Клетки. Клетки РМ-1, экспрессирующие CD4, CCR5 и CXCR4 культивируют в среде RPMI-1640, содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки (среда R10) при 37C, 5% CO2. Клетки 293Т, используемые для трансфекции, культивируют в DMEM, содержащей 10% ФТС, L-глутамин и антибиотики (среда D10) при 37C, 5% СО2. Вирусные исходные материалы. Вирус ВИЧ-1 BaL получают трансфекцией клеток 293Т плазмидой pWT/BaL. В качестве трансфекционного агента применяют Липофектамин 2000 Супернатанты культур собирают через 48 часов после трансфекции, фильтруют сквозь фильтр с размером пор 0,45 мкм и обрабатывают 50 Ед бензоназы на 1 мл вирусного штамма в течение 20 минут при 37C для удаления загрязняющей плазмидной ДНК. Вирусные компоненты замораживают при -80C, чтобы остановить активность бензоназы. Обработанные бензоназой вирусные исходные материалы размножали в мононуклеарных клетках пуповинной крови (МКПупК). Перед инфицированием ВИЧ-1 BaL МКПупК стимулировали в течение 72 часов фитогемагглютинином (ФГА-М) в среде R10. Затем амплификационную культуру вирусов выращивают в R10 с добавлением интерлейкина 2 (IL-2) и инкубируют при 37C, 5% CO2.
[00181] Инфицирование: клетки PM-1 приводят в контакт с ВИЧ-1 BaL в присутствии ингибирующих концентраций ЦВК (20 нМ) и МВК (50 нМ). Оба препарата инкубируют с клетками РМ-1 в течение 1 часа при 37C перед добавлением вируса. 500 нг антигена р24 ВИЧ-1 BaL инкубируют с 5×105 клеток в 1 мл среды R10. Для измерения распада вируса применяют контроль, содержащий только вирус, описанный в тексте как «без клеток». Адсорбцию вируса измеряют в контроле без лекарственных средств, причем 500 нг р24 Аg ВИЧ-1 Bal добавляют на 5×105 клеток РМ-1, которые предварительно инкубируют при 37C в течение 1 часа в отсутствие обработки лекарственным средством. Для каждого лекарственного средства и контроля эксперимент проводили в двух экземплярах. Вирусную РНК экстрагируют из 140 мкл надосадочной жидкости с применением мини-набора для вирусной РНК QIAamp согласно инструкциям производителя. Образцы хранят при -8°C до проведения анализа. Вирусную нагрузку в супернатантах измеряют с применением количественной ПЦР с обратной транскрипции в реальном времени (кОТ-ПЦР) с праймерами US1SSF (5'- AACTAGGGAACCCACTGCTTAA-3'), US1SSR (5'-TGAGGGATCTCTAGTTACCAGAGTCA-3'), зонда US1SS (5'-(FAM)CCTCAATAAAGCTTGCCTTGAGTGCTTCAA) и набора Invitrogen кОТ-ПЦР Supermix. Параметры циклизации: 50°C в течение 15 минут, 95°C в течение 10 минут, затем 50 циклов при 95°C в течение 15 секунд и 60°C в течение 1 минуты. Все значения являются результатом повторных экспериментов в 2 независимых экземплярах. Количество копий РНК определяли количественно, с применением 10-кратных серийных разведений pBL/wt для получения стандартных кривых для каждого анализа и калибровали против образцов с известным количеством копий из предыдущих исследований.
[00182] Образцы пациентов: образцы мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) получали от 30 пациентов (10, 13 и 7 для ЦВК 100 мг, ЦВК 200 мг и ЭФВ, соответственно), у которых был достигнут вирусологический результат на 24 неделе в Исследовании 202, клиническом испытании в фазе IIb, где сравнивали эффективность, безопасность и переносимость ЦВК (100 мг или 200 мг) или ЭФВ в комбинации с эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила фумаратом (ЭТЦ/ТФВ) у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которые ранее не получали лечения, несущих CCR5-тропный вирус, Образцы в начальной точке и через 24 недели получали от участников с вирусной нагрузкой в начальной точке, равной < 100000 копий, но > 1000 копий вирусной РНК/мл, с количеством CD4 ≥ 200 клеток/мкг, которые были случайным образом рандомизированы для приема ЦВК или ЭФВ.
[00183] кПЦР внутриклеточной ДНК. Общую ДНК экстрагируют, проводят количественное определение и хранят при -80C. Уровни внутриклеточной стронг-стоп-ДНК количественно определяют с применением набора праймера/зонда US1SS, описанных выше. Внутриклеточные уровни полноразмерной ДНК количественно определяют с применением набора праймера/зонда US1FL (прямой: 5'-AACTAGGGAACCCACTGCTTAA; обратный: 5'-CGAGTCCTGCGTCGAGAGA; зонд: 5'-[FAM]-CCTCAATAAAGCTTGCCTTGAGTGCTTCAA). Уровни обеих ДНК были мультиплексированы с применением набора праймера/зонда ГАФДГ (прямой: 5'-ACCGGGAAGGAAATGAATGG; обратный: 5'-GCAGGAGCGCAGGGTTAGT; зонд: 5'-(VIC)-ACCGGCAGGCTTTCCTAACGGCT) для нормализации входов ДНК и верификации целостности образца.
[00184] Статистический анализ: тест Манна-Уитни применяли для анализа внутриклеточных уровней ДНК ВИЧ in vitro для всех трех групп лечения. Все данные анализировали с использованием программного обеспечения Prism 5.
Молекулярный докинг ценикривирока в CCR5
[00185] Кристаллическая структура хемокинового рецептора CCR5 (идентификационный номер банка данных белков [PDB ID] 4MBS) был получен из банка данных белков Исследовательской лаборатории структурной биоинформатики (Research Collaboratory for Structural Bioinformatics, RCSB) и применялся в качестве мишени докинга. Структуру антагониста рецептора CCR5, ценикривирока (ранее TAK-652/TBR-652) получали из PubChem и использовали в качестве лиганда. Минимизация структур, связанных с лигандом, облегчалась применением химеры UCSF, которая готовила CCR5 и ЦВК в качестве входных данных для расчетов DOCK, предсказывающих ориентацию лиганда в полости 7-трансмембранного (7TM) α-спирального рецептора CCR5. Были проведены расчеты докинга, и квадрат сетки максимального размера применяли для включения всех возможных сайтов докинга в CCR5. Сайт связывания состоит из всех остатков менее 15 Å из полости 7TM (вокруг остатков Glu283 и Tyr10). Результаты докинга обрабатывали для идентификации внутримолекулярных взаимодействий. Девять тестовых положений сохраняли для дальнейшего анализа. С целью валидации точности системы докинга, МВК был докирован в CCR5 с применением того же способа, и была определена его ориентация с учетом относительно кристаллической структуры. Корен среднеквадратичного отклонения (КСКО), вычисленный с применением PyMOL, между наблюдаемой кристаллической структурой и предсказанной конформации, полученной из AutoDock Vina, составлял 0,275 Å, указывая на то, что протокол был озвучен.
Результаты
[00186] Вначале определяли внутриклеточную ДНК ВИЧ для валидации показателей вирусной нагрузки, которые были получены во время клинического испытания Исследование 202. Результаты анализа ex vivo внутриклеточных уровней полноразмерной ДНК ВИЧ (показательных для ранней обратной транскрипции) в КСКО, выделенных от участников в данном клиническом испытании, были аналогичными во всех группах (ЦВК 100 мг, ЦВК 200 мг, ЭФВ 600 мг) на неделе 24 (Фиг. 7A). Средние значения кратности по сравнению с начальным значением составляли 0,643 и 0,787. Для групп ЦВК 100 мг (n=10) и ЦВК 200 мг (n=11), соответственно. В группе ЭФВ 600 мг (n=7) среднее изменение по сравнению с начальным уровнем в точке 24 недели составляло 0,825. Различия не были статистически значимыми.
[00187] Далее измеряли уровни стронг-стоп внутриклеточной ДНК ВИЧ (указывающие на позднюю обратную транскрипцию), одновременно с уровнями полноразмерной на 24 неделе (Фиг. 7B). Кратность среднего изменения по сравнению с начальным уровнем составляет 0,49 для группы ЦВК 100 мг, 0,63 для группы ЦВК 200 мг и 1,01 для группы ЭФВ 600 мг. Эти средние значения не были статистически значимыми.
[00188] Дополнительно, проводили эксперименты in vitro с измерением внеклеточных уровней вируса после воздействия ЦВК и МВК. Уровни вируса в культуральных жидкостях измеряли с помощью кОТ-ПЦР и P24 ТИФА через 4 часа после инфицирования клеток, подвергавшихся воздействию ингибиторов проникновения. Через 4 часа культуральная жидкость обработанных МВК клеток демонстрировала более высокие уровни РНК по сравнению с начальным значением (начальный уровень: 1,19×1010 копий/мл, 4 часа: 1,67×1010 копий/мл) (Фиг. 8A), чем обработанные ЦВК клетки (начальный уровень: 506 нг/мл, 4 часа: 520 нг/мл). Уровень вирусной РНК в культуральных жидкостях обработанных ЦВК клеток не изменялся значительно через 4 часа (начальный уровень: 1,19×1010 копий/мл, 4 часа: 1,26×1010 копий/мл) (Фиг. 8A). Уровни р24 снижались по сравнению с начальным уровнем через 4 часа при обработке ЦВК (начальный уровень: 506 нг/мл, 4 часа: 192 нг/мл) (Фиг. 8В). Снижение уровня вирусной РНК в контроле без клеток и лекарственного средства было сходным через 4 часа, 1,14×1010 копий/мл и 1,1×1010 копий/мл, соответственно (Фиг. 8A). После исходного уровня р24 506 нг/мл, уровень антигена р24 для контроля без клеток через 4 часа составил 138 нг/мл. Уровень контроля р24 без лекарственного средства составил 244 нг/мл (см. Фиг. 8В).
[00189] Найденные различия во внеклеточных уровня вируса после обработки ЦВК и МВК побудили нас исследовать внутриклеточные уровни стронг-стоп ДНК ВИЧ в клетках РМ-1, подвергнутых воздействию ЦВК или МВК в течение 1 часа перед инфицированием ВИЧ-1 BaL. Общую ДНК экстрагировали из клеточных гранул через 4 часа. Уровни внутриклеточной стронг-стоп ДНК ВИЧ в обработанных ЦВК или МВК клетках сравнивали с контрольными образцами без лекарственного средства (Фиг. 9). Мы наблюдали относительный уровень ДНК 0,02 в обработанных МВК клетках по сравнению с контролем без лекарственного средства, в то время как обработанные ЦВК клетки показали относительный уровень внутриклеточной ДНК только 0,1. Разница между относительными уровнями ДНК для обработанных МВК и ЦВК клеток была значительной.
[00190] Кристаллическая структура существует в виде комплекса CCR5 7TM с МВК (PDB ID 4 MBS), и это было использовано для создания модели CCR5 с ЦВК, докированном в кармане для связывания. Были предсказаны положения докинга, которые также оценивали путем редокинга МВК в CCR5; верхние положения с наиболее благоприятными энергиями имели надлежащую ориентацию и перекрывались с конформацией в кристаллической структуре (КСКО < 0,3 Å). Моделирование CCR5 in silico показало, что ЦВК связывается только в гидрофобном кармане в структуре CCR5, также известной как лиганд-связывающий карман (см. Фиг. 10). Для дальнейшего анализа хранились только верхние 9 положений. Существует три различных конформации, в которых ЦВК проявляет пост-докинг в CCR5, причем они сгруппированы в три сайта (Фиг. 10A, B). Первый участок (участок 1) проходит глубоко в гидрофобный карман и заполняет большой объем (Фиг. 10A). Второй участок (участок 2) частично располагается в середине кармана, но также выступает наружу из CCR5 между TM1 и TM7 (см. Фиг. 10A). На третьем месте (место 3) несколько ЦВК положений расположены вблизи входа в полость рецептора.
[00191] Сайт-направленный мутагенез остатков во внеклеточных петлях и трансмембранном домене CCR5 идентифицировал ключевые остатки, которые принимают участие в связывании с gp120; мутации в различных положениях либо устраняют, нарушают или затрагивают связывание gp120 с CCR5. Тринадцать ключевых остатков, которые были идентифицированы как значимые для связывания с gp120 в пределах CCR5, представляют собой Tyr37, Trp86, Trp94, Leu104, Tyr108, Phe109, Phe112, Thr177, Ile198, Trp248, Tyr251, Leu255 и Glu283. На фиг. 11 приведено представление молекулярной поверхности CCR5 с положениями докинга ЦВК (слева) и МВК (справа) в связывающем кармане. Площадь молекулярной поверхности ЦВК и МВК составляет ~1285 и 1790 Å2 (рассчитанные с применением PyMOL), соответственно. МВК занимает середину связывающего кармана. Все тринадцать остатков, которые были определены как важные для связывания с gp120, находятся в пределах 4 Å от МВК, по данным PyMOL (порог расстояния, применяемый в настоящем исследовании для электростатических и/или гидрофобных взаимодействий). И наоборот, докированные ЦВК занимают один и тот же карман, но не в центре, как видно для МВК (Фиг. 11). Вместо этого, определяли сдвиг ЦВК к одной стороне кармана (Фиг. 12A/B) и консенсус остатков в CCR5 в пределах 4 Å от ЦВК. Даже если ЦВК занимает большую площадь поверхности, чем МВК, только семь из тринадцати остатков, которые важны для связывания с gp120, находятся в пределах 4 Å от ЦВК, т.е. Tyr37, Trp86, Tyr108, Phe109, Ile198, Leu255 и Glu283. В целом, такое моделирование предполагает, что в связывающем кармане CCR5 ЦВК занимает область, сходную с МВК.
[00192] Обсуждение: В данном исследовании авторы наблюдали, что ЦВК и МВК, оба из которых являются антагонистами CCR5, предотвращающими проникновение ВИЧ, оказывают дифференциальный эффект на внеклеточные уровни вируса.
[00193] В двойном слепом исследованием фазы IIb, в котором сравнивали ЦВК с ЭФВ, оба в комбинации с ЭТЦ/ТФВ, у пациентов, ранее не получавших лечения, 76% пациентов, получавших 100 мг ЦВК, достигли вирусологического результата (РНК ВИЧ < 50 копий/мл) через 24 недели, по сравнению с 73% пациентов, получавших 200 мг ЦВК и 71% пациентов, получавших ЭФВ. Ранее нами было показано, что МВК может искусственно увеличивать вирусную нагрузку, поскольку свободные от клеток вирионы могут отталкиваться от клетки-мишени после неудачной попытки проникновения в присутствии МВК. Настоящее исследование было спроектировано таким образом, чтобы решить, может ли такой же эффект иметь место для ЦВК, и будут ли результаты измерения внутриклеточной ДНК более точным представлением противовирусной эффективности при сравнении ингибиторов проникновения и обратной транскриптазы.
[00194] Фактически, внутриклеточные уровни ДНК в группах Исследования 202 были сходными через 24 недели (Фиг. 7) в отобранных образцах, отражая тенденцию, наблюдаемую во время анализа (ITT). Кроме того, уровни полноразмерной ВИЧ-ДНК были сходными для всех групп на 24 неделе, что наводит на мысль о сходной противовирусной эффективности ЦВК и ЭФВ. Различия в уровнях стронг-стоп ДНК ВИЧ наблюдались между группами ЦВК и ЭФВ, в то время как обе группы ЦВК демонстрировали более резкое снижение вирусной нагрузки по сравнению с ЭФВ. Поскольку ингибиторы проникновения непосредственно влияют на уровни стронг-стоп ДНК ВИЧ, этот результат был ожидаемым. Сходство между ЭФВ и ЦВК в терминах вирусологического результата и внутриклеточных уровней ДНК ВИЧ наводит на мысль о том, что противовирусная активность указанного двойного ингибитора CCR5 и CCR2 не маскируется измерением вирусной нагрузки.
[00195] Дополнительно, нас интересовало, может ли ЦВК приводить к отталкиванию вируса, как это наблюдалось для МВК in vitro. В двух отдельных экспериментах по количественному определению вируса кОТ-ПЦР и p24 ТИФА, показали, что при обработке МВК внеклеточные уровни вируса сохранялись вплоть до 4 часов после инфицирования. И наоборот, обработка ЦВК приводила к снижению уровней вируса в точке 4 часа, по сравнению с показателями для контрольных образцов без лекарственного средства или без клеток (см. Фиг. 8). Несмотря на очевидно аналогичный противовирусный механизм, существуют различия между ЦВК и МВК в отношении взаимодействия между не содержащим клеток вирусом и CCR5.
[00196] Дальнейшее исследование внутриклеточной стронг-стоп ДНК in vitro показало, что ЦВК вызывает небольшое, хотя и значимое повышение уровней по сравнению с МВК (Фиг. 9). Это может быть обусловлено дифференциальным воздействием обоих ингибиторов на CCR5, что, в свою очередь, влияет на скорость диссоциации между вирусом и рецептором. Таким образом, повышается вероятность того, что gp120 может более прочно связываться с ЦВК-связанным CCR5, по сравнению с МВК.
[00197] Дополнительно, нашей целью было достижение понимания того, каким образом ЦВК ингибирует проникновение ВИЧ в клетки-мишени, путем изучения сайта связывания CCR5. Сконструированная конструкция человеческого CCR5 была предварительно кристаллизована в комплексе с МВК с разрешением 2,7 Å. Хотя это не полноразмерная кристаллическая структура CCR5, ее использовали для лучшего понимания взаимодействия ЦВК с CCR5 в анализах докинга in silico. Все предполагаемые модели докинга ЦВК подразумевают глубокое проникновение лекарственного средства в полость 7TM CCR5, что также наблюдается для МВК. Тем не менее, положения докинга ЦВК не находятся в тесной близости к внеклеточной петле 2 (ВКП2), и ВКП2 остается доступной после докинга. Другими группами сообщалось, что N-концевые домены CCR5 и домены ВКП2 играют ключевую роль во взаимодействии ВИЧ-1 с CCR5. Кроме того, сообщалось, что стволовая область петли V3 gp120 связывается с N-концом CCR5, в то время как коронка V3 взаимодействует с ВКП2 и с остатками внутри кармана связывания. Основываясь на модели авторов, можно предположить, что ЦВК не препятствует непосредственно взаимодействию петли V3 gp120 с ВКП2, поскольку в модели ВКП2, по-видимому, доступна для контакта.
[00198] Предположительно, ЦВК может блокировать активацию CCR5, если CCR5 остается в неактивном состоянии. Было показано, что два остатка, Tyr37 и Trp248, в области 7TM являются значимыми для активации CCR5 при связывании с хемокиновыми лигандами, и дополнительно было показано, что это является значимым для связывания с МВК. Подобно МВК, различные положения докинга ЦВК углублены в гидрофобный участок связывания. Наша модель показывает, что доступ к Trp248 блокируется ЦВК; было показано, что Trp248 является значимым для активации CCR5, что объясняет инактивацию хемокинового рецептора. Вторая гипотеза заключается в том, что связывание МВК с CCR5 может вызывать глобальное конформационное изменение CCR5, тогда как в присутствии ЦВК эта модификация менее выражена.
[00199] На основе экспериментов других групп с сайт-направленным мутагенезом и экспериментов с культурой тканей и имитационных моделей докинга, представленных в настоящем исследовании, нами выдвинута гипотеза о том, что МВК занимает середину гидрофобного кармана, потенциально приводя к недоступности некоторых остатков в CCR5, значимых для связывания с gp120. Указанные остатки также могут быть значимыми для связывания с gp120 посредством прямых электростатических или гидрофобных взаимодействий и/или опосредованных водой водородных связей. Напротив, ЦВК занимает место связывания, и, возможно, gp120 может все еще иметь доступ к некоторым из остатков, значимых для связывания с CCR5, даже в присутствии состыкованного ЦВК. Эта гипотеза поддерживается исследованиями методом сайт-направленного мутагенеза, наводящими на мысль о том, что gp120 частично заполняет полость рецептора, занимая всю ВКП2. Однако степень, до которой петля V3 gp120 проникает в 7TM CCR5, остается неизвестной. Кроме того, сообщалось, что скорость диссоциации gp120 от CCR5 повышается в присутствии МВК, так как последний препятствует тесной ассоциации между ВКП2 и петлей V3. Эти исследования позволяют предположить, что влияние ЦВК на взаимодействие ВКП2/V3 может отличаться от влияния МВК. Исследования диссоциации и поверхностного плазменного резонанса, а также кристаллизация CCR5 в комплексе с ЦВК должны предоставить ценную информацию по этому вопросу.
[00200] Сайт-направленный мутагенез и биохимические исследования необходимы для выявления остатков, значимых для взаимодействия CCR5 с ЦВК. Также представляет интерес определение проксимального положения N-конца CCR5.
[00201] В настоящем исследовании авторы показали, что количественное определение вирусной нагрузки является точным показателем противовирусной эффективности ЦВК, и что ингибирование ЦВК проникновения вируса не приводит к отскоку вирусных частиц от поверхности клеток во внеклеточное пространство. Наш способ моделирования структуры in silico обеспечивает потенциальное объяснение функциональных различий между ЦВК и МВК. Дальнейшие исследования необходимы для понимания того, как ЦВК влияет на связывание gp120 с CCR5.
Пример 16. Антифиброзная активность двойного антагониста CCR5/CCR2 на мышиной модели почечного фиброза
[00202] Общая информация: Ценикривирок (ЦВК) представляет собой новый двойной антагонист CCR5/CCR2 для перорального введения один раз в сутки, который завершил фазу 2b разработки против ВИЧ (Исследование 202; NCD01338883). ЦВК проявляет благоприятный профиль безопасности, причем 555 пациентов получили по меньшей мере одну дозу, в том числе 115 ВИЧ-1-инфицированных взрослых, которые получали лечение ЦВК в течение 48 недель. Недавно ЦВК продемонстрировал значительную антифиброзную активность на мышиной модели вызванного питанием, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и крысиной модели вызванного тиоацетамидом фиброза. В настоящем исследовании мы оценивали ЦВК на хорошо изученной мышиной модели почечного фиброза, вызванного односторонней окклюзией мочеточника (ООМ).
[00203] Методика: экспериментальных животных распределяют на группы, подбирая по массе тела, за сутки до хирургической процедуры (День -1). Самцам мышей CD-1 (N=51; возраст 7-8 недель) проводят ложное хирургическое вмешательство или полное лигирование правого мочеточника, т.е. ООМ, посредством асептической лапаротомии (Фиг. 12). В Дни с 0 до 5: мыши, подвергающиеся ложному хирургическому вмешательству, получают контрольную основу (0,5% метилцеллюлозы+1% Твина-80) два раза в сутки через желудочный зонд; мыши с перманентной ООМ получают контрольную основу, ЦВК 7 мг/кг/сутки или ЦВК 20 мг/кг/сутки два раза в сутки через желудочный зонд. Другая группа получает антитело против трансформирующего фактора роста ТФР-β1, соединение 1D11 (положительный контроль) в дозе 3 мг/кг/сутки в Дни с -1 до 4 внутрибрюшинной инъекцией один раз в сутки и контрольную основу в Дни с 0 по 5. Группа ЦВК 100 мг/кг/сутки группа (N=9) первоначально была включена в исследование, но эксперимент был завершен раньше из-за смертности (анализ не проводили, поскольку ни одно животное не дожило до Дня 5). Дозы ЦВК вплоть до 2000 мг/кг/сутки хорошо переносились в исследованиях токсичности на мышах, которые не включали хирургические процедуры. В День 5 животных подвергали анестезии, кровь и ткани извлекали до умерщвления.
[00204] Конечные точки исследования: a) масса тела и почек; b) фиброз в обструктированной почке оценивали с помощью гистологического количественного анализа изображения с окрашиванием пикросириусом красным (десять изображений/глубину/почку), полученных и оцениваемых маскированными с применением световой микроскопии [200х] для обеспечения отбора образцов 60-70% площади кортикального слоя почек) и проводили количественное определение составного балла объемной доли коллагена (ОДК [% от общей площади изображения]), выраженного как среднее положительное окрашивание в трех анатомически отдельных участках ткани (расстояние 200-250 мкм) или глубины, из обструктированной почки; c) содержание гидроксипролина в замороженных образцах биопсии кортикальной ткани почек по данным биохимических анализов; d) экспрессия мРНК профиброзных и воспалительных биомаркеров (включая МСР-1, коллаген 1a1, коллаген 3a1, ТФР-β1, фибронектин-1, α-гладкомышечный актин (α-ГМА) и фактор роста соединительной ткани-1 (CТФР-1)); оценивали с помощью анализа Luminex® (Life Technologies™, Карлсбад, Калифорния, США) с нормализацией относительной экспрессии к ГФРТ (гипоксантинфосфорибозилтрансфераза).
[00205] Статистический анализ: данные выражаются как среднее значение ± стандартная ошибка среднего (СОС). Статистические анализы проводили с применением GraphPad Prism® (GraphPad Software, Inc., Сан-Диего, Калифорния, США). Различия в ходе лечения между группами ложного хирургического вмешательства+контрольной основы и группами ООМ+носителя и между ООМ+контрольной основы и ООМ+соединения-1D11 (положительный контроль) анализировали с помощью непарного t-теста. Различия в ходе лечения между группами ООМ+контрольная основа и дозы ЦВК анализировали с помощью одностороннего ANOVA (дисперсионный анализ) с тестом Даннетта (апостериорным).
[00206] Методы: ЦВК продемонстрировал значительный антифибротический эффект по данным снижения Объемной доли коллагена или ЦВК (% положительно окрашенной площади для коллагена на гистологических срезах обструктированной почки) на хорошо изученной модели почечного фиброза ООМ у мышей. Наблюдались тенденции к снижению экспрессии мРНК коллагена 1a1, коллагена 3a1, ТФР-β1 и фибронектина-1 в обструктированной почке, но они не достигали статистической значимости. Взятые вместе, механизм действия ЦВК, антифиброзная активность на животных моделях (почка и печень) и обширная база данных безопасности оправдывают дальнейшую оценку при фиброзных заболеваниях. Запланирована экспериментальная проверка концепции у пациентов без ВИЧ-инфекции, страдающих НАСГ и фиброзом печени. Кроме того, запланированы исследования фазы III у ВИЧ-1-инфицированных пациентов также планировали для оценки комбинации с фиксированной дозой ЦВК/ламивудина (3TC) в качестве нового «магистрального» против тенофовира дизопроксила фумарата/эмтрицитабина (ТФП/ЭТЦ) при совместном введении с предпочтительными согласно рекомендациям третьими агентами.
[00207] Результаты: Масса тела и масса обструктированной почки: ЦВК 7 мг/кг/сутки и соединение 1D11 (положительный контроль) не оказывали влияния на массу тела, в то время как ЦВК 20 мг/кг/сутки приводил к умеренному, но значимому снижению (5%) массы тела по сравнению с массой тела группы ООМ+контрольная основа на 5 день (р < 0,05) (Фиг. 13; изменение массы тела приведено в граммах [г]). Нет наблюдалось значительного влияния лечения (ЦВК или соединение 1D11 [положительный контроль]) на массу обструктированной или контралатеральной почек или на индекс массы почки по сравнению с группой ООМ+контрольная основа (данные не показаны). Гистология: составной показатель ОДК (средний % площади для трех значений глубины [± СОС]) было значительно выше в группе ООМ+контрольной основы, по сравнению с группой ложного хирургического вмешательства (11,4 ± 1,0-кратное; p < 0,05) (см. Фиг. 14). ЦВК 7 и 20 мг/кг/сутки и соединение 1D11 (положительный контроль) значительно ослабляли вызванное ООМ увеличение составного показателя ОДК (среднее значение для трех значений глубины [± СОС]) по отношению к показателю группы ООМ+контрольной основы (уменьшение 28,6 ± 8,8%, 31,8 ± 6,8% и 50,3 ± 7,3%, соответственно; р < 0,05).
[00208] Содержание гидроксипролина: содержание гидроксипролина (% белка) в обструктированных почках из группы ООМ+контрольной основы было значительно повышено по сравнению с группой ложного хирургического вмешательства (0,72% против 0,27%; p < 0,05) (данные не показаны). Ни одна из исследованных доз ЦВК на влияла на вызванное ООМ повышение содержания гидроксипролина в обструктированных почках относительно группы ООМ+контрольный носитель; однако в группе соединения 1D11 (группа положительного контроля) присутствовали значительно более низкие уровни (0,55% против 0,72%; p < 0,05) (данные не показаны).
[00209] Экспрессия мРНК профиброзных и воспалительных биомаркеров: для каждого из биомаркеров (МСР-1, коллаген 1a1, коллаген 3a1, ТФР-β1, фибронектин-1, α-ГМА и ФРCТ-1) экспрессия мРНК в группе ООМ+контрольной основы значительно повышалась по сравнению с группой ложного хирургического вмешательства (p < 0,05) (см. Фиг. 15). ЦВК 7 и 20 мг/кг/сутки ослабляли вызванное ООМ повышение экспрессии мРНК коллагена 1a1, коллагена 3a1, ТФР-β1 и фибронектина-1. Однако данное снижение не достигало статистической значимости по сравнению с группой ООМ+контрольная основа. Соединение 1D11 (положительный контроль) значительно уменьшало вызванное ООМ повышение экспрессии мРНК коллагена 1a1, коллагена 3a1, ТФР-β1 и фибронектина-1 относительно группы ООМ+контрольная основа (р < 0,05). ЦВК 7 и 20 мг/кг/сутки и соединение 1D11 (положительный контроль) не оказывали существенного влияния на вызванное ООМ повышение в кортикальном слое обструктированной почки, экспрессии мРНК МСР-1, α-ГМА и CТФР-1 по сравнению с группой ООМ+контрольная основа (данные для мРНК α-SMA и CТФР-1 не показаны).
[00210] Выводы: ЦВК демонстрируют значительный антифиброзный эффект по данным снижения Объемной доли коллагена или ОДК (% положительно окрашенной площади для коллагена в гистологических срезах обструктированных почек) на хорошо изученной модели фиброза почек у мышей. Наблюдались тенденции к уменьшению экспрессия мРНК коллагена 1a1, коллагена 3a1, ТФР-β1 и фибронектина-1 в обструктированной почке, но они не достигали статистической значимости. Взятые вместе, механизм действия ЦВК, антифиброзная активность на животных моделях (почка и печень) и обширная база данных безопасности оправдывают дальнейшую оценку при фиброзных заболеваниях. Запланирована экспериментальная проверка концепции у пациентов без ВИЧ-инфекции, страдающих НАСГ и фиброзом печени. Кроме того, запланированы исследования фазы III у ВИЧ-1-инфицированных пациентов также планировали для оценки комбинации с фиксированной дозой ЦВК/ламивудина (3TC) в качестве нового «магистрального» против тенофовира дизопроксила фумарата/эмтрицитабина (ТФП/ЭТЦ) при совместном введении с предпочтительными согласно директивам третьими агентами.
Пример 17. Улучшение показателей фиброза, индекса отношения АСТ к количеству тромбоцитов (АКТ) и фиброза-4 (FIB-4) коррелируют со снижением уровня рCD14 у ВИЧ-1-инфицированных взрослых, получавших ценикривирок в течение 48 недель
[00211] Общая информация и цели: ценикривирок (ЦВК), новый антагонист CCR2/CCR5 для перорального введения один раз в сутки продемонстрировал благоприятный профиль безопасности и анти-ВИЧ активность в клинических испытаниях. ЦВК проявил антифиброзную активность на двух животных моделях заболеваний печени. Апостериорные анализы проведены для баллов АКТ и FIB-4 в Исследовании 202 (NCD01338883).
[00212] Методы: 143 взрослых с CCR5-тропным ВИЧ-1, ИМТ ≤ 35 кг/м2 и отсутствие явного заболевания печени (т.е. балл АЛТ/АСТ ≤ 2, общий билирубин ≤ ВГН (верхней границы нормы), отсутствие HBV, HCV, острого или хронического заболевания печени или цирроза) были рандомизированы в соотношении 4:1 к ЦВК или эфавиренцу (ЭФВ). Вычислены баллы АКТ и FIB-4. Изменения категории баллов по сравнению с начальным значением (НЗ) на 24 и 48 неделях оценивали у пациентов, для которых был получен полный набор данных без пропусков. Оценивали корреляции между изменениями по сравнению с НУ в баллах АКТ и FIB-4, а также уровни МСР-1 (лиганд CCR2) рCD14 (воспалительный биомаркер).
[00213] Результаты: в точке НУ показатели АКТ ≥ 0,5 и FIB-4 ≥ 1,45 присутствовали у большего количества пациентов, получавших ЦВК, чем ЭФВ; доля получавших ЦВК пациентов выше указанных пороговых значений снижается на 24 и 48 неделях (Табл.). Значимые корреляции наблюдались на 24 неделе между изменениями показателей АКТ и уровнями МСР-1 (p=0,014), а также между уровнями FIB-4 и уровнями рCD14 (р=0,011), а на неделе 48 -между изменениями баллов АКТ (p=0,028) и FIB-4 (р=0,007) и уровнями рCD14 (Табл. 11).
Таблица 11
Индекс фиброза | ЦВК | ЭФВ | |||||
Начальное значение (n=113) | Неделя 24 (n=92) | Неделя 48 (n=80) | Начальное значение (n=28) | Неделя 24 (n=20) | Неделя 48 (n=17) | ||
Категория АКТ | < 0,5 | 84% | 93% | 91% | 96% | 100% | 100% |
0,5-1,5 | 14% | 7% | 8% | 4% | - | - | |
> 0,5 | 2% | - | 1% | - | - | - | |
Уменьшение 1 категории по сравнению с начальным уровнем | н/о | 14% | 10% | н/о | 5% | 6% | |
Категория FIB-4 | < 1,45 | 82% | 93% | 94% | 100% | 100% | 94% |
1,45-3,25 | 17% | 7% | 5% | - | - | 6% | |
> 3,25 | 1% | - | 1% | - | - | - | |
Уменьшение 1 категории по сравнению с начальным уровнем | н/о | 13% | 14% | н/о | - | - |
[Таблица]
[00214] Выводы: в данной популяции без явного заболевания печени лечение ЦВК сопровождалось улучшением баллов АКТ и FIB-4, причем наблюдались корреляции между изменениями показателей АКТ и FIB-4 и уровнями рCD14 на 48 неделе. Подтвержденный антагонизм CCR2/CCR5, антифиброзные эффекты на животных моделях и обширные клинические данные безопасности оправдывают клинические исследования ЦВК при фиброзе печени.
Пример 18. Исследование эффективности ценикривирока in vivo на модели неалкогольного стеатогепатита STAM
[00215] Данное исследование эффективности in vivo было выполнено с целью изучения влияния ценикривирока на мышиной модели неалкогольного стеатогепатита STAM™.
Материалы и методы
Дизайн эксперимента и лечение
Группы исследования
[00216] Группа 1 - Основа: Восемнадцати мышам с НАСГ перорально вводили в объеме 10 мл/кг два раза в сутки (9:00 и 19:00) с возраста 6 недель.
[00217] Группа 2 - Ценикривирок 20 мг/кг (ЦВК-низкая): восемнадцати мышам НАСГ вводили перорально с добавлением ценикривирока в дозе 10 мг/кг два раза в сутки (20 мг/кг/сутки) (9: 00 и 19: 00) с возраста 6 недель.
[00218] Группа 3 - Ценикривирок 100 мг/кг (ЦВК-высокая): восемнадцати мышам НАСГ вводили перорально основу с добавлением ценикривирока в дозе 50 мг/кг два раза в сутки (100 мг/кг/сутки) (9:00 и 19:00) с возраста 6 недель.
[00219] В Табл. 12 кратко описано расписание эксперимента.
Таблица 12
Группа | Кол-во | Мыши | Исследуемое вещество |
Доза
(мг/кг) |
Объем
(мл/кг) |
Схема |
Умерщ вление
(недели) |
1 | 18 | STAM | Основа | - | 10 | Перорально, два раза в сутки, 6-9 нед, 6-18 нед |
9 и 18 |
2 | 18 | STAM | ЦВК-низкая | 20 | 10 | Перорально, два раза в сутки, 6-9 нед, 6-18 нед |
9 и 18 |
3 | 18 | STAM | ЦВК-высокая | 100 | 10 | Перорально, два раза в сутки, 6-9 нед, 6-18 нед |
9 и 18 |
Результаты
Часть 1: исследование для оценки анти-НАСГ/противофиброзной эффективности ЦВК
[00220] Изменения массы тела и общего состояния до Недели 9 (см. Фиг. 16).
[00221] В течение периода лечения масса тела постепенно увеличивалась. В течение периода лечения не наблюдалось значительных различий в средней массе тела между группой Основы и ЦВК-низкой или ЦВК-высокой группами. Ни у одного из животных в настоящем исследовании не развивалось ухудшение общего состояния в течение всего периода лечения.
[00222] Масса тела в день умерщвления на 9 неделе (Фиг. 17А и Табл. 13).
[00223] Не наблюдалось значительных различий в средней массе тела между группой Основы и ЦВК-низкой или ЦВК-высокой группами (Основа: 18,9 ± 3,3 г, ЦВК-низкая: 19,5 ± 2,0 г, ЦВК-высокая (18,7 ± 0,9 г).
Таблица 13: Масса тела и масса печени на 9 неделе
Параметр (среднее значение ± СО) | Растворитель (n=6) | Ценикривирок-низкая (n=6) | Ценикривирок-высокая (n=6) |
Масса тела (г) | 18,9 ± 3,3 | 19,5 ± 2,0 | 18,7 ± 0,9 |
Масса печени (мг) | 1270 ± 326 | 1334 ± 99 | 1307 ± 119 |
Соотношение массы печени к массе тела (%) | 6,6 ± 0,8 | 6,9 ± 1,0 | 7,0 ± 0,8 |
[00224] Масса печени и массовое соотношение массы печени к массе тела на неделе 9 (Фиг. 17 B и C и Табл. 13).
[00225] Не найдено значительных различий в средней массе печени между группой Основы и ЦВК-низкой или ЦВК-высокой группами (Основа: 1270 ± 326 мг, ЦВК-низкая: 1334 ± 99 мг, ЦВК-высокая: 1307 ± 119 мг).
[00226] Не найдено значительных различий в среднем соотношении массы печени к массе тела между группой транспортного средства и ЦВК-низкой или ЦВК-высокой группами (Основа: 6,6 ± 0,8%, ЦВК-низкая: 6,9 ± 1,0%, ЦВК-высокая: 7,0 ± 0,8%).
Цельная кровь и биохимия на 9 неделе
[00227] Показатели цельной крови приведены на фиг. 18A-D и в Табл. 14.
[00228] Не найдено значительных различий в уровнях глюкозы в крови между группой Основы и ЦВК-низкой или ЦВК-высокой группами (Основа: 590 ± 108 мг/дл, ЦВК-низкая: 585 ± 91 мг/дл, ЦВК-высокая: 585 ± 91 мг/дл). 4.4.2. АЛТ плазмы (Фиг. 18В, Табл. 14). ЦВК-низкая и ЦВК-высокая группы показали значительное снижение уровней АЛТ в плазме по сравнению с группой Основы (Основа: 133 ± 80 ед/л, ЦВК-низкая: 58 ± 12 Ед/л, ЦВК-высокая (52 ± 13 Ед/л).
Таблица 14. Биохимия крови и печени на 9 неделе
Показатель (среднее значение ± СО) | Основа (n=6) | Ценикривирок-низкая (n=6) | Ценикривирок-высокая (n=6) |
Глюкоза цельной крови (мг/дл) | 590 ± 108 | 585 ± 91 | 585 ± 91 |
АЛТ плазмы (Ед/Л) | 133 ± 80 | 58 ± 12 | 52 ± 13 |
MCP-1 плазмы (пг/мл) | 60 ± 4 | 68 ± 16 | 91 ± 14 |
MIP-1β плазмы (пг/мл) | 18 ± 5 | 18 ± 2 | 20 ± 4 |
Триглицериды печени (мг/г печени) | 40,8 ± 20,4 | 48,5 ± 16,1 | 51,7 ± 14,1 |
Гидроксипролин печени (мкг/мг общего белка) | 0,75 ± 0,18 | 0,63 ± 0,05 | 0,62 ± 0,09 |
[00229] Данные МСР-1 плазмы показаны на фиг. 18С и в Табл. 14. ЦВК-высокая группа продемонстрировала значительное повышение уровней МСР-1 в плазме по сравнению с группой Основы. Не найдено значительных различий в уровнях МСР-1 плазмы между группой Основы и группой ЦВК-низкая (Основа: 60 ± 4 пг/мл, ЦВК-низкая: 68 ± 16 пг/мл, ЦВК-высокая 91 ± 14 пг/мл).
[00230] Данные MIP-1β плазмы приведены на фиг. 18D, Табл. 14. Не найдено значительных различий в уровнях MIP-1β в плазме между группой Основы и ЦВК-низкой или ЦВК-высокой группами (Основа: 18 ± 5 пг/мл, ЦВК-низкая: 18 ± 2 пг/мл, ЦВК-высокая 20 ± 4 пг/мл).
Биохимия печени на 9 неделе
[00231] Данные содержания триглицеридов в печени приведены на фиг. 18D и Табл. 14. Не найдено значительных различий в содержании триглицеридов в печени между группой Основы и ЦВК-низкой или ЦВК-высокой группами (Основа: 40,8 ± 20,4 мг/г печени, ЦВК-низкая: 48,5 ± 16,1 мг/г печени, ЦВК-высокая: 51,7 ± 14,1 мг/г печени).
[00232] Данные содержания гидроксипролина в печени приведены на фиг. 18Е и в Табл. 14. Содержание гидроксипролина в печени имеет тенденцию к снижению в ЦВК-низкой и ЦВК-высокой группах по сравнению с группой Основы (Основа: 0,75 ± 0,18 мкг/мг, ЦВК-низкая: 0,63 ± 0,05 мкг/мг, ЦВК-высокая 0,62 ± 0,09 мкг/мг).
Гистологический анализ на 9 неделе
[00233] Результаты окрашивания ГЭ и оценка активности НАЖДП приведены на фиг. 19 и 20, и в Табл. 15. Срезы печени из группы Основы демонстрировали выраженное микро- и макровезикулярное отложение жира, раздувание клеток печени и инфильтрацию воспалительными клетками. ЦВК-низкая и ЦВК-высокая группы показали умеренное снижение инфильтрации воспалительными клетками и раздувания клеток печени, со значительным уменьшением тяжести НАС по сравнению с группой Основы (Основа: 5,3 ± 0,5, ЦВК-низкая: 4,0 ± 0,6, ЦВК-высокая 3,7 ± 0,8). Репрезентативные микрофотографии срезов, окрашенных ГЭ, приведены на фиг. 19.
Таблица 15. Оценка активности НАЖДП на 9 неделе
Группа | n | Баллы | НАС (среднее значение ± СО) | |||||||||||
Стеатоз | Воспаление долей | Раздувание гепатоцитов | ||||||||||||
0 | 1 | 2 | 3 | 0 | 1 | 2 | 3 | 0 | 1 | 2 | ||||
Основа | 6 | - | 4 | 2 | - | - | - | 6 | - | - | - | 6 | 5,3 ± 0.5 | |
Цени кривирок-низкая | 6 | - | 6 | - | - | - | 3 | 3 | - | - | 3 | 3 | 4,0 ± 0.6 | |
Цени кривирок-высокая | 6 | 1 | 5 | - | - | - | 3 | 3 | - | 1 | 2 | 3 | 3,7 ± 0.8 |
Определение компонентов НАС | ||
Показатель | Баллы | Выраженность |
Стеатоз | 0 | <5% |
1 | 5-33% | |
2 | >33-66% | |
3 | >66% | |
Раздувание гепатоцитов | 0 | Отсутствие |
1 | Отдельные раздутые клетки | |
2 | Много клеток/явное раздувание | |
Воспаление долей | 0 | Очаги отсутствуют |
1 | <2 очага/200x | |
2 | 2-4 очага/200x | |
3 | >4 очагов/200x |
[00234] Результаты окрашивания Сириусом красным приведены на фиг. 21, 22, 23 и в Табл. 16. Срезы печени из группы Основы демонстрировали отложение коллагена в перицентральной области печеночной доли. По сравнению с группой Основы, отложение коллагена в перицентральной области заметно уменьшалось в ЦВК-низкой и ЦВК-высокой группах. Область фиброза (положительно окрашенная Сириусом красным область) значительно уменьшаются в ЦВК-низкой и ЦВК-высокой группах по сравнению с группой Основы (Основа: 1,10 ± 0 31%, ЦВК-низкая: 0,66 ± 0,16%, ЦВК-высокая: 0,64 ± 0,19%). Кроме того, области модифицированного фиброза значительно уменьшены в ЦВК-низкой и ЦВК-высокой группах по сравнению с группой Основы (Основа: 0,61 ± 0,23%, ЦВК-низкая: 0,29 ± 0,14%, ЦВК-высокая: 0,20 ± 0,06%).
Таблица 16. Гистологические анализы на 9 неделе
Показатель (среднее значение ± СО) | Растворитель (n=6) | Ценикривирок-низкая (n=6) | Ценикривирок-высокая (n=6) |
Сириус красный-положительная область (%) | 1,10 ± 0,31 | 0,66 ± 0,16 | 0,64 ± 0,19 |
Модифицированная Сириус-красный-положительная область | 0,61 ± 0,23 | 0,29 ± 0,14 | 0,20 ± 0,06 |
F4/80-положительная область (%) | 4,99 ± 1,10 | 4,77 ± 1,02 | 4,96 ± 0,60 |
F4/80 и CD206-положительные клетки (%) | 34,3 ± 4,2 | 34,7 ± 6,3 | 33,1 ± 3,0 |
F4/80 и CD16/32-положительные клетки (%) | 33,5 ± 3,7 | 38,7 ± 7,6 | 41,5 ± 8,2 |
Соотношение M1/M2 (%) | 99,6 ± 20,2 | 112,3 ± 17,0 | 125,1 ± 21,9 |
Масляный красный-положительная область (%) | 9,66 ± 5,02 | 6,51 ± 3,88 | 7,23 ± 3,59 |
ТДУМК-положительные клетки (%) | 36,0 ± 3,7 | 43,3 ± 2,9 | 39,0 ± 5,3 |
Ценикривирок-высокая | |||||||
Номер мыши | Номер фотографии | Общая площадь (пикс) | Общая положительная площадь(пикс) | Положительная периваскулярная площадь (пикс) | Модифицированная положительная площадь (пикс) | Модифицированная положительная площадь(%) | Модифицированная положительная площадь (%) |
301 | 1 | 1264424 | 9749 | 6409 | 3340 | 0,26 | 0,18 |
2 | 1291238 | 3234 | 2491 | 743 | 0,06 | ||
3 | 1289200 | 4737 | 3491 | 1246 | 0,10 | ||
4 | 1252731 | 17225 | 12045 | 5180 | 0,41 | ||
5 | 1277575 | 6253 | 5119 | 1134 | 0,09 | ||
302 | 1 | 1217885 | 16038 | 13242 | 2796 | 0,23 | 0,20 |
2 | 1248706 | 7010 | 4876 | 2134 | 0,17 | ||
3 | 1253036 | 14194 | 10634 | 3560 | 0,28 | ||
4 | 1301898 | 4914 | 2070 | 2844 | 0,22 | ||
5 | 1268269 | 7439 | 6404 | 1035 | 0,08 | ||
303 | 1 | 1285828 | 4306 | 3322 | 984 | 0,08 | 0,12 |
2 | 1297994 | 2159 | 1550 | 609 | 0,05 | ||
3 | 1279156 | 3201 | 2025 | 1176 | 0,09 | ||
4 | 1285026 | 12648 | 8537 | 4111 | 0,32 | ||
5 | 1285009 | 4011 | 3119 | 892 | 0,07 | ||
304 | 1 | 1294810 | 3685 | 1677 | 2008 | 0,16 | 0,26 |
2 | 1274697 | 2221 | 1222 | 999 | 0,08 | ||
3 | 1286001 | 11356 | 8814 | 2542 | 0,20 | ||
4 | 1236232 | 10705 | 8252 | 2453 | 0,20 | ||
5 | 1217017 | 18761 | 10537 | 8224 | 0,68 | ||
305 | 1 | 1287425 | 5774 | 2832 | 2942 | 0,23 | 0,17 |
2 | 1278985 | 2638 | 1733 | 905 | 0,07 | ||
3 | 1272127 | 7654 | 4214 | 3440 | 0,27 | ||
4 | 1289371 | 5726 | 3563 | 2163 | 0,17 | ||
5 | 1200639 | 3654 | 2171 | 1483 | 0,12 | ||
306 | 1 | 1236260 | 6253 | 2852 | 3401 | 0,28 | 0,27 |
2 | 1270484 | 12655 | 11196 | 1459 | 0,11 | ||
3 | 1144610 | 20504 | 12793 | 7711 | 0,67 | ||
4 | 1292425 | 7266 | 4401 | 2865 | 0,22 | ||
5 | 1295488 | 1921 | 976 | 945 | 0,07 |
[00235] Репрезентативные микрофотографии окрашенных Сириусом красным срезов печени приведены на фиг. 21.
[00236] Результаты иммуногистохимического анализа F4/80 приведены на фиг. 22 и 23 и в Табл. 16. Иммунное окрашивание срезов печени F4/80 из группы Основы продемонстрировало накопление клеток F4/80+ в печени. Не найдено значительных различий в количестве и размере клеток F4/80+ между группой Основы и ЦВК-низкой или ЦВК-высокой группами, а также в процентах площади воспаления (F4/80-положительная область) (Основа: 4,99 ± 1,10%, ЦВК-низкая: 4,77 ± 1,02%, ЦВК-высокая: 4,96 ± 0,60%).
[00237] Репрезентативные микрофотографии срезов, окрашенных F4/80, приведены на фиг. 22.
[00238] Иммуногистохимические данные F4/80+CD206+ и F4/80+CD16/32+ изображены на фиг. 24, 25, 26, 27, 28 и в Табл. 16). Не найдено значительных различий в процентном содержании F4/80+ CD206+ клеток в макрофагах между группой Основы и ЦВК-низкой или ЦВК-высокой группами (Основа: 34,3 ± 4,2%, ЦВК-низкая: 34,7 ± 6,3%, ЦВК-высокая 33,1 ± 3,0%). Не найдено значимого различия в процентном содержании F4/80+CD16/32+ клеток в макрофагах между группой Основы и ЦВК-низкой группой. Процентная доля F4/80+CD16/32+ клеток имеет тенденцию к повышению в ЦВК-высокой группе по сравнению с Основой (Основа: 33,5 ± 3,7%, ЦВК-низкая: 38,7 ± 7,6%, ЦВК-высокая: 41,5 ± 8,2%). Не наблюдалось существенного различия в соотношении M1/M2 между группой Основы и ЦВК-низкой группой. В ЦВК-высокой группе отношение M1/M2 имеет тенденцию к повышению по сравнению с Основой (Основа: 99,6 ± 20,2%, ЦВК-низкая: 112,3 ± 17,0%, ЦВК-высокая: 125,1 ± 21,9%).
[00239] Репрезентативные микрофотографии F4/80 и CD206, F4/80 и CD16/32 на дважды иммуноокрашенных срезах приведены на фиг. 24 и 26.
[00240] Результаты окрашивания масляным красным приведены на фиг. 29, 30 и в Табл. 16. Не найдено значительных различий в отложении жира между группой Основы и ЦВК-низкой или ЦВК-высокой группами, а также в процентах от площади отложения жира («масляный красный-положительная область») (Основа: 9,66 ± 5,02%, ЦВК-низкая: 6,51 ± 3,88%, ЦВК-высокая: 7,23 ± 3,59%).
[00241] Репрезентативные микрофотографии участков, окрашенных масляным красным, приведены на фиг. 29.
[00242] Результаты окрашивания ТДУМК приведены на фиг. 31, 32 и в Табл. 16. Содержание ТДУМК-положительных клеток значительно увеличивалось в ЦВК-низкой группе по сравнению с группой Основы. Не найдено значимого различия в процентном содержании ТДУМК-положительных клеток между группой Основы и ЦВК-высокой группой (Основа: 36,0 ± 3,7%, ЦВК-низкая: 43,3 ± 2,9%, ЦВК-высокая 39,0 ± 5,3%).
[00243] Репрезентативные микрофотографии ТДУМК-положительных клеток в печени приведены на фиг. 31.
[00244] Результаты анализа экспрессии генов на 9 неделе приведены на фиг. 33 и в Табл. 17-18.
Таблица 17. Анализ экспрессии генов на 9 неделе
Показатель (среднее значение ± СО) | Основа (n=6) | Ценикривирок-низкая (n=6) | Ценикривирок-высокая (n=6) |
TNF-α | 1,00 ± 0,24 | 1,16 ± 0,39 | 1,09 ± 0,23 |
MCP-1 | 1,00 ± 0,31 | 1,05 ± 0,50 | 1,00 ± 0,53 |
Коллаген тип 1 | 1,00 ± 0,42 | 0,63 ± 0,10 | 0,73 ± 0,04 |
TIMP-1 | 1,00 ± 0,46 | 0,75 ± 0,32 | 0,80 ± 0,20 |
Таблица 18. Значения р на 9 неделе
Значения P (t-тест Стьюдента, односторонний) | Масса тела | Масса печени | Соотношение массы печени и массы тела | ||
Основа | Против | Ценикривирок-низкая | 0,3517 | 0,3265 | 0,2732 |
Против | Ценикривирок-высокая | 0,4487 | 0,3993 | 0,1929 |
Значения P (t-тест Стьюдента, односторонний) | Глюкоза цельной крови | АЛТ плазмы | MCP-1 плазмы | MIP-1β плазмы | Триглицериды печени | Гидроксипролин печени | ||
Основа | Против | Ценикривирок-низкая | 0,4629 | 0,0239 | 0,1329 | 0,3861 | 0,2421 | 0,0794 |
против | Ценикривирок-высокая | 0,4651 | 0,0177 | 0,0003 | 0,1587 | 0,1545 | 0,0661 |
Значения P (t-тест Стьюдента, односторонний) | TNF-α | MCP-1 | Коллаген тип 1 | TIMP-1 | ||
Основа | против | Ценикривирок-низкая | 0,2054 | 0,4149 | 0,0312 | 0,1473 |
против | Ценикривирок-высокая | 0,2611 | 0,4982 | 0,0738 | 0,173 |
Значения P (t-тест Стьюдента, односторонний) | Баллы активности НАЖДП | Сириус красный-положи тельная область | Модифициро ванная Сириус красный-положительная область | F4/80 положи тельная область | F4/80 и CD206 положитель ные клетки | F4/80 и CD 16/32 положи тель ные клетки | Соотно шение M1/M2 | Масляный красный-положи тельные клетки | ТДУМК-положи тельные клетки | ||
Основа | против | Ценикривирок-низкая | 0,0013 | 0,0058 | 0,0067 | 0,3633 | 0,4525 | 0,0818 | 0,1333 | 0,1261 | 0,0017 |
против | Ценикривирок-высокая | 0,0009 | 0,0054 | 0,0008 | 0,481 | 0,292 | 0,0273 | 0,0311 | 0,1791 | 0,1416 |
TNFα
[00245] Не найдено значительных различий в уровнях экспрессии мРНК TNFα между группой Основы и ЦВК-низкой или ЦВК-высокой группами (Основа: 1,00 ± 0,24, ЦВК-низкая: 1,16 ± 0,39, ЦВК-высокая: 1,09 ± 0,23).
MCP-1
[00246] Не найдено значительных различий в содержании мРНК МСР-1 между группой Основы и ЦВК-низкой или ЦВК-высокой группами (Основа: 1,00 ± 0,31, ЦВК-низкая: 1,05 ± 0,50, ЦВК-высокая: 1,00 ± 0,53).
Коллаген типа 1
[00247] Уровни экспрессии мРНК коллагена типа 1 были значительно снижены в ЦВК-низкой группе по сравнению по сравнению с группой Основы. Уровни экспрессии мРНК коллагена типа 1 имели тенденцию к понижению в ЦВК-высокой группе по сравнению с группой Основы. (Носитель: 1,00 ± 0,42, ЦВК-низкая: 0,63 ± 0,10, ЦВК-высокая: 0,73 ± 0,04).
TIMP-1
[00248] Не найдено значительных различий в уровнях экспрессии мРНК TIMP-1 между группой Основы и группой ЦВК-низкая и ЦВК-высокая (Основа: 1,00 ± 0,46, ЦВК-низкая: 0,75 ± 0,32, ЦВК-высокая: 0,80 ± 0,20)
Часть 2: исследование для оценки анти-ПКК (против почечноклеточной карциномы) влияния ЦВК
Масса тела изменяется до 18 недели (см. Фиг.35)
[00249] Масса тела постепенно увеличивается в течение периода лечения. Не найдено значительных различий в средней массе тела между группой Основы и ЦВК-низкой или ЦВК-высокой группами в течение периода лечения.
[00250] Данные анализа выживания приведены на фиг. 36. Четыре из двенадцати мышей умерли на 59 день (ID112), 75 день (ID113, 115) и 84 день (ID116) в группе Основы (первый день введения рассматривается как 0 день). В ЦВК-низкой группе шесть из двенадцати мышей погибли на 62 день (ID209), 64 день (ID217), 75 день (ID212), 76 день (ID213), 84 день (ID215) и 86 день (ID208). В ЦВК-высокой группе пять из двенадцати мышей погибли на 62 день (ID317), 65 день (ID312), 70 день (ID316), 78 день (ID314) и 85 день (ID309). При вскрытии у погибших животных не было найдено аномалий, за исключением типичного для НАСГ поражения печени. Не найдено значительных различий в продолжительности жизни между группой Основы и ЦВК-низкой или ЦВК-высокой группами. По инструкции консигнанта, остальные животные были умерщвлены раньше запланированного времени, в возрасте 18 недель (было запланировано умерщвление в возрасте 20 недель).
[00251] Масса тела в день умерщвления на 18 неделе приведена на фиг. 37А и в Табл. 19. Масса тела имеет тенденцию к уменьшению в ЦВК-высокой группе по сравнению с группой Основы. Не найдено существенного различия в средней массе тела между группой Основы и ЦВК-низкой группой (Основа: 23,0 ± 2,3 г, ЦВК-низкая: 22,9 ± 3,5 г, ЦВК-высокая: 20,8 ± 2,7 г).
Таблица 19: Масса тела и масса печени на 18 неделе
Показатель (среднее значение ± СО) | Основа (n=8) | Ценикривирок-низкая (n=6) | Ценикривирок-высокая (n=7) |
Масса тела (г) | 23,0 ± 2,3 | 22,9 ± 3,5 | 20,8 ± 2,7 |
Масса печени (мг) | 1782 ± 558 | 1837 ± 410 | 1817 ± 446 |
Соотношение массы печени к массе тела (%) | 7,7 ± 2,2 | 8,3 ± 2,8 | 8,8 ± 2,3 |
[00252] Масса печени и соотношение массы печени к массе тела на 18 неделе приведены на фиг. 37В и C и в Табл. 19. Не найдено значительных различий в средней массе печени между группой Основы и ЦВК-низкой или ЦВК-высокой группами (Основа: 1782 ± 558 мг, ЦВК-низкая: 1837 ± 410 мг, ЦВК-высокая 1817 ± 446 мг). Не найдено значимых различий в среднем соотношении массы печени к массе тела между группой Основы и ЦВК-низкой или ЦВК-высокой группами (Основа: 7,7 ± 2,2%, ЦВК-низкая: 8,3 ± 2,8%, ЦВК-высокая: 8,8 ± 2,3%).
Макроскопический анализ печени на 18 неделе
[00253] Макроскопический внешний вид печени изображен на фиг. 38А-C.
[00254] Количество видимых опухолевых узелков, образовавшихся на поверхности печени, приведено на фиг. 39 и в Табл. 20. Не найдено значимых различий в количестве опухолевых узелков печени на мышь между группой Основы и ЦВК-низкой или ЦВК-высокой группами (Основа: 2,4 ± 4,1, ЦВК-низкая: 1,5 ± 1,9, ЦВК-высокая: 3,6 ± 2,5).
Таблица 20: Макроскопические анализы печени на 18 неделе
Показатель (среднее значение ± СО) | Основа (n=8) | Ценикривирок-низкая (n=6) | Ценикривирок-высокая (n=7) |
Количество видимых опухолевых узелков | 2,4 ± 4,1 | 1,5 ± 1,9 | 3,6 ± 2,5 |
Максимальный диаметр видимых опухолевых узелков (мм) | 4,0 ± 4,7 | 4,8 ± 5,4 | 5,3 ± 5,1 |
[00255] Максимальный диаметр видимых опухолевых узелков, образовавшихся на поверхности печени, приведен на фиг. 40 и в Табл. 20. Не найдено значительных различий в максимальном диаметре опухоли между группой Основы и ЦВК-низкой или ЦВК-высокой группами (Основа: 4,0 ± 4,7 мм, ЦВК-низкая: 4,8 ± 5,4 мм, ЦВК-высокая (5,3 ± 5,1 мм).
Гистологический анализ на 18 неделе
[00256] Результаты окрашивания ГЭ приведены на фиг. 41. Окрашивание ГЭ выявило инфильтрацию воспалительными клетками, макро- и микровезикулярное отложение жира, раздувание клеток печени, очаговые изменения и узловые поражения в группе Основы. Шесть из восьми мышей в группе, получавшей Основы, демонстрировали поражение в форме ПКК. Поражение в форме ПКК определяли у пяти из шести мышей в группе ЦВК-низкая и у шесть из семи мышей в группе ЦВК-высокая. Не найдено очевидных различий между группой Основы и ЦВК-низкой или ЦВК-высокой группами.
[00257] Репрезентативные микрофотографии окрашенных ГЭ срезов приведены на фиг. 41.
[00258] Данные иммуногистохимического анализа ГС приведены на фиг. 42. ГС-положительные узелки в срезах были обнаружены у шести из восьми мышей в группе Основы, у пяти из шести мышей в ЦВК-низкой группе и у семи из семи мышей в ЦВК-высокой группе, соответственно.
[00259] Репрезентативные микрофотографии участков, окрашенных ГС, приведены на фиг. 42.
[00260] Результаты иммуногистохимического анализа CD31 приведены на фиг. 43 и 44 и в Табл. 21. CD31-положительная область имеет тенденцию к уменьшению в ЦВК-низкой группе по сравнению с группой Основы. CD31-положительная область имела тенденцию к увеличению в ЦВК-высокой группе по сравнению с группой Основы (Основа: 2,71 ± 1,36%, ЦВК-низкая: 1,47 ± 1,10%, ЦВК-высокая: 3,68 ± 1,37%).
[00261] Репрезентативные микрофотографии окрашенных CD31 срезов приведены на фиг. 43.
Таблица 21: Гистологические анализы на 18 неделе
Показатель (среднее значение ± СО) | Основа (n=8) | Ценикривирок-низкая (n=6) | Ценикривирок-высокая (n=7) |
CD31-положительная область (%) | 2,71+1,36 | 1,47+1,10 | 3,68+1,37 |
Таблица 22: Значения P на 18 неделе
Значения P (t-тест Стьюдента, односторонний) | Масса тела | Масса печени | Соотношение массы печени и массы тела | Количество видимых опухолевых узелков | Максимальный диаметр видимых опухолевых узелков | CD31-положительная область | |
Основа против Ценикривирок-низкой | 0,4758 | 0,4215 | 0,341 | 0,3191 | 0,3812 | 0,0456 | |
Основа против Ценикривирок-высокой | 0,0574 | 0,4476 | 0,184 | 0,2578 | 0,3096 | 0,0972 | |
Значения P (логранговый критерий) | Кривая продолжительности жизни | ||||||
Основа против Ценикривирок-низкой | 0,7513 | ||||||
Основа против Ценикривирок-высокой | 0,5701 |
РЕЗЮМЕ И ОБСУЖДЕНИЕ
[00262] Анализ на 9 неделе показал, что лечение низкой и высокой дозой ЦВК значительно уменьшало площадь фиброза дозозависимым образом, демонстрируя антифиброзное влияние ЦВК в настоящем исследовании. Лечение низкой и высокой дозой ЦВК также снижало уровни экспрессии мРНК коллагена типа 1 и гидроксипролина в печени, способствуя его антифиброзному действию. В группах лечения ЦВК уровни АЛТ в плазме и выраженность НАС значительно снижались по сравнению с группой Основы, причем снижение было дозозависимым. Об уменьшении выраженности НАС судили по уменьшению воспаления доль и раздувания гепатоцитов. Поскольку раздувание гепатоцитов происходит из-за вызванного стрессом поражения клеток печени и связано с прогрессированием заболевания НАСГ [26; 27], было высказано настоятельное предположение о том, что ЦВК улучшает патологическое состояние при НАСГ путем ингибирования повреждения и раздувания гепатоцитов. Взятые вместе, указанные эффекты показывают, что ЦВК в настоящем исследовании проявляет потенциальное анти-НАСГ и гепатопротекторное действие.
[00263] Как было показано ранее у человека, уровни МСР-1 в плазме повышаются при лечении ЦВК в настоящем исследовании, что указывает на дозозависимый антагонизм ЦВК и CCR2, но уровни MIP-1β в плазме не показывали каких-либо значительных изменений в ходе лечения. С целью изучения механизма действия ЦВК нами было оценено влияние ЦВК на популяцию макрофагов. Предварительные результаты показали, что ЦВК проявляет тенденцию к высокому соотношению M1/M2 по сравнению с группой Основы, наводя на мысль о том, что ЦВК может подавлять фиброгенез путем регулирования баланса субпопуляции макрофагов в воспаленной печени. Это будет дополнительно исследовано в будущем.
[00264] В анализах на 18 неделе в группах лечения ЦВК не наблюдалось влияния на ПКК, развивающуюся в результате НАСГ. В заключение, в настоящем исследовании ЦВК продемонстрировал анти-НАСГ, гепатопротекторное и антифиброзное действие.
Пример 19. Рецептор-связывающие свойства ЦВК и метаболитов
[00265] In vitro ЦВК обладает уникальным свойством антагониста CCR2 с 50% ингибирующей концентрацией (IC50) 5,9 нмоль/л. ЦВК дозозависимым образом ингибирует связывание RANTES, MIP-1α и MIP-1β с экспрессирующими CCR5 клетками яичника китайского хомячка (СНО) с IC50 3,1, 2,3 и 2,3 нмоль/л соответственно. ЦВК достигал ≥ 90% занятия рецепторов CCR5 при концентрациях 3,1 нМ для CD4+ и 2,3 нМ для CD8+ T-клеток ex vivo у человека [4]. ЦВК ингибировал связывание МСР-1 с CCR2b с IC50 5,9 нмоль/л. ЦВК достигал ~98% занятия рецепторов для CCR2 на моноцитах при 6 нМ ex vivo у человека и снижал экспрессию CCR2 на моноцитах в отсутствие МСР-1. ЦВК только слабо ингибировал связывание лиганда с CCR3 и CCR4. ЦВК не ингибировал связывание лиганда с CCR1 или CCR7. ЦВК блокировал индуцированную RANTES мобилизацию Ca2+.
[00266] В исследованиях на животных были обнаружены два метаболита ЦВК (M-I и M-II) (см. Пример 20); M-II является основным метаболитом у обезьян и собак, M-I представляет собой минорный метаболит у всех видов. М-I ингибировал связывание RANTES с экспрессирующими CCR5 клетками с IC50 6,5 нмоль/л, что приблизительно в 2 раза превышает IC50 ЦВК. M-II не оказывал влияния на связывание с RANTES.
Пример 20. Идентификация метаболитов
[00267] После однократного перорального введения [14C]-ЦВК в дозе 3 мг/кг животным после кормления неизмененный ЦВК является основным компонентом, обнаруженным в плазме крыс и собак, причем соотношение AUC0-24 ЦВК к общему содержанию 14С составляет 58,9% и 47,4%, соответственно [44]. У обезьян это соотношение составило только 12,9%, в то время как было обнаружено относительно большое количество метаболита M-II, соотношение AUC0-24 M-II к общему содержанию 14С составило 34,3%. В частности у собак и обезьян уровни M-II были значительно выше после перорального введения, чем после в/в введения. Полученные результаты наводят на мысль о том, что ЦВК может быть метаболизирован до M-II перед тем, как он достигает системного кровотока. Дополнительно, минорные метаболиты, включая M-I, T-1184803 и T-1169518, были обнаружены в плазме крыс, собак и обезьян. Предполагается, что метаболит M-I реализуется посредством окисления сульфинильного фрагмента ЦВК и что M-II образуется в ходе последующего восстановления сульфинильного фрагмента с расщеплением связи C-S [(1-пропил-1H-имидазол-5-ил)-метил]сульфинильной группы, с последующим S-метилированием.
КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ
Пример 21: Данные кратковременной эффективности у ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов
Методы
[00268] Двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование фазы 2а с повышением дозы для оценки противовирусной активности, ФК, безопасности и переносимости монотерапии ЦВК в течение 10 дней у пациентов с CCR5-тропной ВИЧ-1 инфекцией. Критериями включения было наличие предыдущей антиретровирусной терапии, CCR5-антагонист-«наивность», уровни РНК ВИЧ-1 по меньшей мере 5000 копий/мл и количество CD4+ клеток, по меньшей мере, 250 клеток/мм3. Последовательно были набраны группы из 10 пациентов с соотношением пациентов, получающих ЦВК (25, 50, 75, 100 или 150 мг) или получающих плацебо 4:1 на когорту. Все пациенты получались один раз в сутки дозы ЦВК или плацебо в течение 10 дней, после чего за их состоянием наблюдали до 40 дня.
Демографические и другие характеристики в начале исследования
[00269] Всего 54 человека было зарегистрировано в настоящее исследование. Демографические показатели в целом были сходными. Большая часть пациентов в группе каждой дозы были мужчинами (от 66,7% до 100%), а средний возраст составлял от 33,5 лет (группа плацебо) до 45,0 лет (группа 150 мг). Большинство пациентов было кавказцами или афроамериканцами. Средний ИМТ находится в пределах от 22,9 кг/м2 (100 мг) до 27,4 кг/м2 (25 мг). Медиана значения РНК ВИЧ-1 находились в диапазоне от 4,00 log10 копий/мл (группа 150 мг) до 4,60 Log10 копий/мл (группа 75 мг). Медиана количества CD4+ клеток была самой высокой в группе 150 мг (508,0 клеток/мм3) и находилась в диапазоне 402,0 до 460,0 клеток/мм3 для остальных групп.
Эффективность и безопасность
[00270] ЦВК продемонстрировал выраженное влияние на уровни РНК ВИЧ-1, которое сохранялось после завершения лечения. Изменение медианы надира по сравнению с начальным значением для дозы 25, 50, 75 и 150 мг составляло -0,7, -1,6, -1,8 и -1,7 log10 копий/мл, соответственно, у CCR5-антагонист-наивных, ранее получавших терапию, ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Полученные результаты демонстрируют высокую антагонистическую активность ЦВК в отношении CCR5. Среднее изменение уровней РНК ВИЧ-1 изображено на фиг. 45.
[00271] Выполнена исследовательская оценка изменений уровня МСР-1 (лиганд CCR2, который представляет собой хемокиновый корецептор, экспрессируемый на провоспалительных моноцитах, также известный как CCL2), hs-CRP и IL-6, причем наблюдалось значительное дозозависимое повышение уровня МСР-1 (Табл. 23).
[00272] На 10 день средние уровни МСР-1 по методу наименьших квадратов были на 56,3, 94,2, 34,4 и 334,3 пг/мл выше по сравнению с начальным значением в группах 25, 50, 75 и 150 мг, соответственно, по сравнению с небольшим снижением в группе плацебо. В группах 50 и 150 мг эти результаты были статистически значимыми (р=0,024 и р < 0,001, соответственно). Полученные результаты демонстрируют выраженную антагонистическую активность ЦВК в отношении CCR2. ЦВК не оказывал влияния на уровни hs-CRP или IL-6 на всем протяжении данного 10-дневного исследования.
Таблица 23
Показатель | Плацебо | ЦВК 25 мг | ЦВК 50 мг | ЦВК 75 мг | ЦВК 150 мг |
Начальное значение, пг/мл | n=10 | n=9 | n=7 | n=7 | n=8 |
Среднее значение | 22,4 | 20,0 | 12,6 | 26,6 | 31,6 |
Медиана | 18,5 | 16,0 | 6,0 | 8,0 | 19,5 |
Диапазон | 6-50 | 7-44 | 5-37 | 5-92 | 8-82 |
10 день, пг/мл | n=10 | n=9 | n=7 | n=7 | n=8 |
Среднее значение | 21,0 | 75,3 | 101,3 | 59,1 | 372,0 |
Медиана | 12,5 | 39,0 | 65,0 | 43,5 | 368,0 |
Диапазон | 5-52 | 10-287 | 21-266 | 20-128 | 79-605 |
Изменение от начального уровня на 10 день | n=10 | n=9 | n=7 | n=7 | n=8 |
Среднее МНК | -1,9 | +56,3 | +94,2 | +34,4 | +333,4 |
Значение P | -- | 0,095 | 0,024 | 0,222 | <0,001 |
Медиана | 0,0 | +25,0 | +56,0 | +36,0 | +322,0 |
Сокращение: МНК, метод наименьших квадратов a Значения P были односторонними и базировались на сравнении каждой дозы ЦВК с плацебо без коррекции путем множественных сравнений. |
Побочные эффекты
[00273] Ценикривирок обычно хорошо переносился в исследуемых дозах, проблемы безопасности не были выявлены. Не зарегистрировано смертельных случаев, серьезных побочных эффектов (СПЭ) или других значимых побочных эффектов (ПЭ), а также не зарегистрировано случаев прекращения лечения из-за ПЭ. Большинство связанных с лечением ПЭ были легкими или умеренными. У пациентов, которые получали 150 мг ЦВК (т.е., самая высокая из исследуемых доз), возникало больше ПЭ, чем у пациентов в других дозовых группах, хотя тяжесть ПЭ была сравнимой во всех дозовых группах. Наиболее распространенными (≥ 10%) связанными с лечением ПЭ в настоящем исследовании были тошнота (18,5%,), диарея (16,7%), головная боль (14,8%) и утомляемость (11,0%).
Лабораторные показатели безопасности
[00274] В течение периода наблюдения зарегистрировано всего 6 пациентов с повышенным уровнем АЛТ и/или АСТ в дозовых группах 25 мг (2 пациента), 50 мг (2 пациента), 100 мг (1 пациент) и 150 мг (1 пациент), а также 1 пациент с повышенным уровнем АСТ в группе плацебо. Все повышенные значения относились к 1 степени, были изолированными, за исключением 2 пациентов (оба в дозовой группе 50 мг), у которых было зарегистрировано более одного повышенного значения и разрешили без последствий. Два пациента, у которых зарегистрировано более одного повышенного значения, находились в дозовой группе 50 мг, причем у одного из этих пациентов повышенный уровень АСТ 1 степени был зарегистрирован в начале исследования. Уровни АСТ, наблюдаемые во время лечения у пациентов в дозовых группах 100 мг и 150 мг (наблюдались у 1 пациента в каждой дозовой группе) возвращались к нормальным значениям в ходе лечения. Во время исследования не зарегистрировано повышения уровня АЛТ или АСТ 2-4 степени.
[00275] Единственными отклонениями лабораторных показателей 3 степени или выше были гипофосфатемия 3 степени в дозовой группе 25 мг, которая присутствовала перед началом введения препарата, повышенный уровень триглицеридов 4 степени в дозовой группе 50 мг у пациента, у которого повышенный уровень триглицеридов 3 степени в исходном состоянии, и уровни амилазы и липазы 3 и 4 степени, соответственно, у пациента с панкреатитом в анамнезе.
Безопасность для сердечно-сосудистой системы и данные осмотра
[00276] Систолическая гипертензия 3 степени была отмечена у пациента в дозовой группе 150 мг, у которого присутствовало повышение систолического артериального давления 2 степени в начальной точке. в ходе осмотра и на ЭКГ клинически значимых отклонений не обнаружено.
[00277] Как было описано ранее, ЦВК обладает двойной активностью в качестве антагониста CCR5 и CCR2. Была проведена исследовательская оценка изменений уровня МСР-1 (лиганда CCR2, также известного как CCL2), hs-CRP и IL-6, причем наблюдалось значительное дозозависимое повышение уровня МСР-1 (см. Табл. 24). На 10 день средние уровни МСР-1 по методу наименьших квадратов в дозовых группах 25, 50, 75 и 150 мг, соответственно, были на 56,3, 94,2, 34,4 и 334,3 пг/мл выше, чем в начале исследования, по сравнению с небольшим снижением в группе плацебо. При дозах 50 и 150 мг данные результаты были статистически значимыми (р=0,024 и p < 0,001, соответственно). Указанные результаты демонстрируют высокую антагонистическую активность ЦВК в отношении CCR2. В данном 10-дневном исследовании ЦВК не оказывал влияния на уровни hs-CRP или IL-6.
Таблица 24. Краткая характеристика уровней МСР-1 по группам - Исследование 201
Показатель | Плацебо | ЦВК 25 мг | ЦВК 50 мг | ЦВК 75 мг | ЦВК 150 мг |
Начальное значение | n=10 | n=9 | n=7 | n=7 | n=8 |
Среднее значение | 22,4 | 20,0 | 12,6 | 26,6 | 31,6 |
Медиана | 18,5 | 16,0 | 6,0 | 8,0 | 19,5 |
Диапазон | 6-50 | 7-44 | 5-37 | 5-92 | 8-82 |
10 день, пг/мл | n=10 | n=9 | n=7 | n=8 | n=8 |
Среднее значение | 21,0 | 75,3 | 101,3 | 59,1 | 372,0 |
Медиана | 12,5 | 39,0 | 65,0 | 43,5 | 368,0 |
Диапазон | 5-52 | 10-287 | 21-266 | 20-128 | 79-605 |
Изменение от начального значения на 10 день | n=10 | n=9 | n=7 | n=7 | n=8 |
Среднее значение МНК | -1,9 | +56,3 | +94,2 | +34,4 | +334,3 |
Значение Pa | -- | 0,095 | 0,024 | 0,222 | <0,001 |
Медиана | 0,0 | +25,0 | +56,0 | +36,0 | +322,0 |
Сокращение: МНК, метод наименьших квадратов a Значения P были односторонними и базировались на сравнении каждой дозы ЦВК с плацебо без коррекции путем множественных сравнений. |
Резистентность
[00278] В Исследовании 201 испытание на резистентность проводили в начале исследования, на 7 день и 40 день (или в ходе визита «досрочного завершения», если это уместно). Все пациенты, от которых были получены пригодные для оценки образцы, оставались полностью восприимчивыми к ЦВК.
Тропность вируса
[00279] Для всех пациентов в Исследовании 201 проводили тест на тропность вируса для исключения CXCR4-тропного вируса или вируса с двойной/смешанной тропностью. У всех пациентов на момент скрининга присутствовал CCR5-тропный вирус (по данным анализа с повышенной чувствительностью). В общей сложности от 39 пациентов, получающих ЦВК, после лечения были получены пригодные для оценки образцы, причем у одного из этих пациентов (в дозовой группе ЦВК 150 мг) на 10 день был обнаружен вирус с двойной/смешанной тропностью. Дальнейшие исследования (в другой лаборатории с применением анализа другого типа) показали, что у данного пациента в начале исследования присутствовал главным образом CXCR4-тропный вирус. Таким образом, указанный пациент не был включен в исследование в соответствии с критериями включения. Данный пациент не отвечает на лечение ЦВК; наибольшее зарегистрированное снижение уровня РНК ВИЧ-1 у данного пациента составляло на 0,13 log10 копий/мл ниже начального значения.
Фармакокинетические/фармакодинамические соотношения
[00280] Для всех исследованных доз в Исследовании 201 наблюдалось более чем пропорциональное дозе увеличение системного воздействия для «Препарата F1», который применялся во всех дозовых группах, кроме 100 мг.
[00281] Ответ на лекарственное средство был охарактеризован с применением следующей модели максимального эффекта (Emax):
где E представляет собой эффект, E0 представляет собой эффект в начале исследования (зафиксированный в качестве 0), Imax представляет собой максимальное ингибирование, C обозначает переменную ФК (AUC0-24, Cmax или концентрацию в стационарной фазе [Css]), IC50 представляет собой значение ФК переменной, которое соответствует 50% максимального ингибирования, и γ представляет собой параметр формы, который описывает степень сигмовидности.
[00282] Emax ЦВК в модели ФК/ФД составляет -1,43 log10 копий/мл. На основе модели Emax, ожидается среднее значение Css ЦВК для доз 25, 50, 75 и 150 мг 54,9%, 79,8%, 85,9% и 95,9% от максимального ингибирующего эффекта лекарственного средства. Таким образом, уровни дозы 75 и 150 мг КС демонстрируют выраженную противовирусную активность, с ФД эффектами более чем 80% от Emax ЦВК у ВИЧ-1-инфицированных пациентов.
Пример 22. Долговременная эффективность у ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов
Эффективность в Исследовании 202
Дизайн и цели исследования
[00283] Проводилось рандомизированное, двойное слепое с двойной имитацией, 48-недельное сравнительное исследование эффективности и безопасности ЦВК 100 мг и ЦВК 200 мг по сравнению с одобренным антиретровирусным агентом эфавиренцом (ЭФВ, Sustiva®), все из которых вводили в комбинации с одобренными антиретровирусными агентами, эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила фумаратом (ЭТЦ/ТФВ), у ВИЧ-1-инфицированных, не получавших антиретровирусной терапии взрослых пациентов, несущих только CCR5-тропный вирус. Из исследования исключали пациентов с ВИЧ-2, гепатитов B и/или C, циррозом печени или любым известным активным или хроническим активным заболеванием печени в анамнезе.
[00284] Было запланировано включение около 150 пациентов (фактически были рандомизированы 143 пациента) в соотношении 2:2:1 для получения ЦВК 100 мг+плацебо, ЦВК 200 мг+плацебо или одобренного противовирусного средства эфавиренц (ЭФВ)+плацебо, все в комбинации с одобренными противовирусными средствами эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила фумаратом (ЭТЦ/ТФВ) в виде немаскированного препарата в композиции с фиксированной дозой (TRUVADA®). Перед включением в исследование остальной части изучаемой популяции фармакокинетическая оценка была проведена для первых 25 пациентах исследования с целью подтверждения того, что надлежащее системное воздействие ЦВК в плазме достигается при выбранных дозах ЦВК 100 мг и ЦВК 200 мг.
Демографические и базовые характеристики
[00285] Большинство пациентов были мужского пола (94%), белыми (62%), средний возраст 35 лет, средний индекс массы тела 26,2 кг/м2. В целом, 32% пациентов были афроафриканцами. Кроме того, 24% рандомизированных пациентов имели испанское происхождение.
[00286] В начале исследования средняя продолжительность ВИЧ-1 инфекции (т.е., время [месяцы] с момента первого положительного теста на ВИЧ-1 на дату получения информированного согласия) составляла 8 месяцев, средний уровень РНК ВИЧ-1 составлял 4,50 log10 копий/мл (у 80% пациентов вирусная нагрузка составляла < 100000 копий/мл), а среднее количество клеток CD4+ составляло 402 клеток/мм3 (у 58% пациентов количество клеток CD4+ составляло ≥ 350 клеток/мм3).
Первичная эффективность
[00287] Первичной конечной точкой эффективности был вирусологический ответ на 24 неделе, определенный как содержание РНК ВИЧ-1<50 копий/мл с применением алгоритма снимка FDA. Процент пациентов с вирусологическим результатом (ответом) было сравнимым в трех группах лечения (76% для ЦВК 100 мг, 73% для ЦВК 200 мг и 71% для ЭФВ). В группе ЭФВ большее количество пациентов прекратило участие в исследовании досрочно (11 из 28 пациентов, 39%) чем в группе ЦВК 100 мг (17 из 59 человек, 29%) и группе ЦВК 200 мг (15 из 56 человек, 27%).
[00288] Данные 48 недели согласуются с данными 24 недели. Процент пациентов с вирусологическим результатом с течением времени в общем был сравнимым в трех группах лечения, но был выше в группах ЦВК по сравнению с группой ЭФВ на 48 неделе (68% для ЦВК 100 мг, 64% для ЦВК 200 мг и 50% для ЭФВ).
Вторичные и исследовательские анализы
Биомаркеры воспаления
[00289] В качестве исследовательского анализа измеряли уровни маркеров воспаления МСР-1, рCD14, высокочувствительного C-реактивного белка [hs-CRP], интерлейкина-6 [IL-6], D-димера и фибриногена. Базовые значения и изменения от начального значения для МСР-1, рCD14, hs-CRP, IL-6, D-димера и фибриногена на 24 неделе и 48 неделе суммированы в Табл. 25.
Таблица 25
Показатель | ЦВК 100 мг | ЦВК 200 мг | ЭФВ 600 мг | |||
N | Среднее значение (СЗ) Медиана (мин; макс) | N | Среднее значение (СЗ) Медиана (мин; макс) | N | Среднее значение (СЗ) Медиана (мин; макс) | |
MCP-1 (пг/мл) | ||||||
Начальное значение | 55 | 128 (8,3) 110 (57; 337) | 54 | 153 (8,4) 137 (68; 393) | 28 | 139 (19,2) 122 (57; 608) |
Изменения от начального значения на 24 неделе | 48 | 493 (46,2)* 429 (184; 2352) | 44 | 753 (50,2)* 695 (48; 1557) | 21 | -44 (24,1) -17 (-471; 77) |
Изменения от начального значения на 48 неделе | 41 | 636 (63,8)* 523 (220; 2616) | 39 | 900 (90,9)* 756 (121; 3259) | 18 | 4,2 (24,49) 33,6 (-437; 175) |
рCd14 (х 106 пг/мл) (оригинальные значения) | ||||||
Начальное значение | 55 | 1,80 (0,062) 1,73 (1,07; 3,77) | 54 | 1,88 (0,069) 1,86 (1,05; 3,76) | 28 | 2,00 (0,105) 2,02 (0,93; 3,95) |
Изменения от начального значения на 24 неделе | 48 | -0,19 (0,064)* -0,18 (-1,33; 0,95) | 44 | -0,23 (0,066)* -0,19 (-1,78; 0,80) | 21 | 0,23 (0,143) 0,13 (-1,60; 1,33) |
Изменения от начального значения на 48 неделе | 41 | 0,10 (0,070)* 0,10 (-0,63; 1,96) | 39 | -0,04 (0,081)* -0,04 (-1,24; 1,15) | 18 | 0,64 (0,178) 0,46 (-0,50; 2,51) |
Hs-CRP (мг/дл) | ||||||
Начальное значение | 57 | 0,39 (0,128) 0,15 (0,01; 6,48) | 54 | 0,46 (0,149) 0,15 (0,02; 6,81) | 28 | 0,81 (0,374) 0,14 (0,02; 9,81) |
Изменения от начального значения на 24 неделе | 52 | -0,16 (0,121) -0,03 (-6,07; 0,86) | 49 | -0,04 (0,138) -0,04 (-4,03; 1,72) | 21 | -0,46 (0,529) -0,01 (-9,26; 4,12) |
Изменения от начального значения на 48 неделе | 44 | -0,08 (0,161) -0,01 (-6,22; 2,72) | 40 | -0,18 (0,114) -0,04 (-4,13; 0,67) | 20 | -0,71 (0,484) -0,03 (-8,93; 0,17) |
IL-6 (пг/мл) | ||||||
Начальное значение | 57 | 2,51 (0,306) 1,90 (1,90; 18,00) | 52 | 3,34 (0,561) 1,90 (1,90; 21,50) | 28 | 13,81 (9,418) 1,90 (1,90; 264,00) |
Изменения от начального значения на 24 неделе | 52 | 0,42 (0,375) 0,00 (-4,80; 12,80) | 47 | 0,81 (0,877) 0,00 (-12,10; 33,80) | 21 | -8,72 (7,518) 0,00 (-149,00; 29,70) |
Изменения от начального значения на 48 неделе | 44 | 0,29 (0,362) 0,00 (-5,20; 10,90) | 38 | -0,04 (0,471) 0,00 (-12,10; 7,70) | 20 | -13,11 (10,320) 0,00 (-204,10; 5,00) |
D-димер (нг/мл) | ||||||
Начальное значение | 56 | 187 (21,1) 150 (49; 800) | 54 | 184 (19,0) 125 (49; 750) | 27 | 163 (19,0) 150 (49; 450) |
Изменения от начального значения на 24 неделе | 51 | -32 (25,4) -1,0 (-550; 801) | 49 | -64 (16,2) -50 (-500; 100) | 20 | -53 (24,7) -26 (-350; 150) |
Изменения от начального значения на 48 неделе | 42 | -41 (23,1) -1,0 (650; 250) | 40 | -70 (21,3) -50 (-701; 100) | 19 | -34 (25,7) 0,0 (-300; 150) |
Фибриноген (мг\дл) | ||||||
Начальное значение | 55 | 236 (6,7) 229 (134; 409) | 54 | 248 (8,6) 260 (86; 429) | 28 | 258 (16,9) 245 (139; 510) |
Изменения от начального значения на 24 неделе | 50 | -3 (8,0) -14 (-121; 198) | 49 | -7 (11,7) -8 (-187; 231) | 21 | -28 (19,0) -31 (-227; 174) |
Изменения от начального значения на 48 неделе | 41 | 11 (10,2)# 15 (-127; 186) | 40 | -10 (8,8)# -13 (-103; 140) | 20 | -30 (15,9) -22 (-164; 109) |
N - количество пациентов;
Примечание: Начальное значение определяли как последние данные без пропусков до начала лечения в исследовании
# Попарное сравнение с группой ЭФВ с применением среднего значения МНК на основе модели дисперсионного анализа с факторами для лечения, начального значения и РНК ВИЧ-1 в начале исследования, полученные значения p < 0.001.
#Различия между группами лечения по данным анализа с критерием ван Элтерена для начального значения РНК ВИЧ-1 являются статистически значимыми (значение p: 0,048).
[00290] Зависимость «доза-ответ» для ЦВК показывает повышение с течением времени уровня МСР-1, лиганда CCR2, в то время как в группе ЭФВ уровень МСР-1 остается на начальных значениях (см. Фиг. 46). Различия в изменениях по сравнению с начальным значением уровня МСР-1 в плазме в группе ЭФВ и ЦВК 100 мг и ЦВК 200 мг были статистически значимыми (р < 0,001) на 24 неделе и 48 неделе (см. Табл. 25).
[00291] Кроме того, в течение 48 недель лечения наблюдалось снижение уровня рCD14 (линейный анализ смешанной модели для повторного анализа рCD14, см. ниже) в обоих группах, получавших ЦВК, в то время как в группе ЭФВ наблюдалось повышение уровня рCD14 в течение одного и того же периода наблюдения (см. Фиг. 47). Растворимый CD 14 является биомаркером активации моноцитов и был независимо связан с заболеваемостью и смертностью в масштабных, долгосрочных исследованиях с участием ВИЧ-инфицированных пациентов и с худшим клиническим исходом у пациентов с хроническим вирусным гепатитом и пациентов с тяжелым фиброзом печени.
[00292] Образцы рCD14 вначале анализировали в 2 отдельных сериях: Партия 1 включала в себя образцы для первичного анализа на 24 неделе, а Партия 2 включала 32 неделю и 48 неделю (конец исследования). Результаты изменения уровня рCD14 по сравнению с начальным значением, полученные в результате анализа двух партий, представлены в Табл. 25. Повторный анализ архивных образцов, все из которых были проанализированных в виде одной партии, проводили с целью для согласованности анализе во временных точках. Для контроля эффектом ковариации, анализ линейной смешанной модели с повторным измерением проводили для изменений уровня рCD14 от начального значения линии (анализ датирован сентябрем 2013). За исключением изменений от начального значения до 32 недели в группе ЦВК 200 мг, снижение уровней рCD14, наблюдаемое при применении ЦВК в обеих дозах (100 и 200 мг) в течение 48 недель лечения (среднее значение МНК) были статистически значимыми по сравнению с повышением, наблюдаемым в случае ЭФВ (p < 0,05) (см. Табл. 26 и Фиг. 47).
Таблица 26
Показатель | ЦВК 100 мг | ЦВК 200 мг | ЭФВ 600 мг | |||
N | Среднее значение (СО) Медиана (мин; макс) | N | Среднее значение (СО) Медиана (мин; макс) | N | Среднее значение (СО) Медиана (мин; макс) | |
Оригинальные значения: рCD14 (x 10 6 мг/мл) 48 неделя окончательный анализ (июнь 2013 г.) | ||||||
Начальное значение | 55 | 1,80 (0,062) 1,73 (1,07; 3,77) | 54 | 1,88 (0,069) 1,86 (1,05; 3,76) |
28 | 2,00 (0,105) 2,02 (0,93; 3,95) |
Изменения от начального значения на Неделе 12 | 51 | -0,14 (0,054)* -0,16 (-1,14; 0,95) |
50 | -0,23 (0,070)* -0,21 (-2,39; 0,83) |
22 | 0,09 (0,160) 0,18 (-1,45; 1,61) |
Изменения от начального значения на Неделе 24 | 48 | -0,19 (0,064)* -0,18 (-1,33; 0,95) |
44 | -0,23 (0,066)* -0,19 (-1,78; 0,80) |
21 | 0,23 (0,143) 0,13 (-1,60; 1,33) |
Изменения от начального значения на Неделе 32 | 44 | 0,11 (0,072)# 0,12 (-0,68; 1,39) |
43 | -0,02 (0,084)* -0,02 (-1,53; 1,00) |
19 | 0,48 (0,186) 0,17 (-0,97; 2,18) |
Изменения от начального значения на Неделе 48 | 41 | 0,10 (0,070)* 0,10 (-0,63; 1,96) |
39 | -0,04 (0,081)* -0,04 (-1,24; 1,15) |
18 | 0,64 (0,178) 0,46 (-0,50; 2,51) |
[00293] Изменения уровня других биомаркеров воспаления (hs-CRP, IL-6, D-димер) были сходными в группах лечения ЦВК и ЭФВ.
Баллы АКТ и FIB-4
[00294] Кроме того, в ходе апостериорного анализа данных, полученных в результате данного исследования, у зарегистрированных пациентов без явного заболевания печени в соответствии с жесткими критериями приемлемости (ВИЧ-1-инфекция без АЛС/АСТ ≥ 2 степени, общий билирубин > ВПН, HBV и/или HCV, активного или хронического заболевания печени, цирроза или ИМТ > 35 кг/м2), наблюдалось улучшение показателя индекса соотношения АСТ к тромбоцитам (АКТ) и баллов индекса неинвазивной оценки фиброза печени, сочетающей стандартные биохимические показатели, тромбоциты, АЛТ, АСТ и возраст (FIB-4), с течением времени у ≥ 10% всех пациентов, получавших ЦВК (объединенные данные для ЦВК 100 мг и 200 мг) (фиг. 48). В группе ЭФВ у 5% пациентов на 24 неделе и у 6% пациентов на 48 неделе наблюдалось снижение показателя АКТ на одну степень по сравнению с начальным уровнем; у пациента, получавшего ЭФВ, баллы FIB-4 снизились на одну степень, тогда как в начале исследования у всех пациентов присутствовали баллы < 1,45.
[00295] Как упоминалось выше, в настоящем исследовании ЦВК дополнительно оказывает существенное влияние на рCD14, значимый маркер активации моноцитов. В тех же апостериорных анализах, что были описаны выше, наблюдались статистически значимые корреляции между изменениями баллов FIB-4 и рCD14 у получавших ЦВК пациентов на Неделе 24 и между изменениями показателей АКТ и FIB-4 и уровнями рCD14 на Неделе 48. Результаты Недели 48 показаны на фиг. 49 и фиг. 50.
Безопасность
Степень воздействия
[00296] Средняя продолжительность приема исследуемого препарата (ЦВК или ЭФВ) была более длительной в группах ЦВК по сравнению со группой ЭФВ (41,2 и 40,9 недель для ЦВК 100 мг и 200 мг, соответственно, по сравнению с 36,2 неделями ЭФВ), на что влияла более высокая частота прекращения лечения в группе ЭФВ.
Резюме всех побочных эффектов
[00297] Всего у 51 пациента (88%), 48 пациентов (84%) и 27 пациентов (96%) зарегистрирован по меньшей мере 1 ПЭ, соответственно, в группе ЦВК 100 мг, ЦВК 200 мг и ЭФВ. Наиболее часто регистрируемыми ПЭ (предпочтительные термины у ≥ 10% пациентов в любой из трех групп лечения) были тошнота, инфекция верхних дыхательных путей, диарея, головная боль, сыпь, утомляемость, головокружение, назофарингит, нарушения сна, бессонница, лимфаденопатия, депрессия и сифилис (Табл. 27). Из этих наиболее распространенных ПЭ, о головных болях, утомляемости и инфекции верхних дыхательных путей чаще сообщалось в группах ЦВК, чем в группе ЭФВ; а о головокружении, нарушениях сна, бессоннице, лимфаденопатии, депрессии и сифилисе чаще сообщалось в группе ЭФВ, чем в группах ЦВК.
Таблица 27
Предпочтительный термин, n (%) | ЦВК 100 мг (N=58) | ЦВК 200 мг (N=57) | Все получавшие ЦВК (N=115) | ЭФВ (N=28) |
Средняя (СО) продолжительность приема исследуемого лекарственного средства (недели)* | 41,2 (1,89) | 40,9(1,88%) | 41,1(1,33) | 36,2 (3,64) |
Любые ПЭ | 51 (88%) | 48 (84%) | 99 (86%) | 27 (96%) |
Тошнота | 10 (17%) | 8 (14%) | 18 (16%) | 6 (21%) |
Инфекция верхних отделов дыхательных путей | 9 (16%) | 9 (16%) | 18 (16%) | 2 (7%) |
Диарея | 7 (12%) | 10 (18%) | 17 (15%) | 3 (11%) |
Головная боль | 9 (16%) | 7 (12%) | 16 (14%) | 0 |
Сыпьb | 7 (12%) | 7 (12%) | 14 (12%) | 5 (18%) |
Утомляемость | 6 (10%) | 8 (14%) | 14 (12%) | 1 (4%) |
Головокружение | 8 (9%) | 6 (11%) | 11 (10%) | 8 (29%) |
Назофарингит | 2 (3%) | 8 (14%) | 10 (9%) | 1 (4%) |
Нарушения сна | 6 (10%) | 3 (5%) | 9 (8%) | 6 (21%) |
Бессонница | 0 | 7 (12%) | 7 (6%) | 4 (14%) |
Лимфаденопатия | 3 (5%) | 4 (7%) | 7 (6%) | 4 (14%) |
Депрессия | 2 (3%) | 1 (2%) | 3 (3%) | 3 (11%) |
Сифилис | 1 (2%) | 0 | 1 (1%) | 3 (11%) |
N=количество субъектов, n=количество измерений.
Примечание: Побочные эффекты закодированы с применением MedDRA версии 13.1. Приведены только побочные эффекты с датой появления, начания с даты введения первой дозы исследуемого лекарственного средства до 30 дней после завершения лечения исследуемым лекарственным средством. Для пациентов у которых побочный эффект с одним и тем же кодом возникал более одного раза приведено только событие наибольшей тяжести.
a Необходимо отметить, что системное воздействие основано на данных популяции ITT.
b ПЭ, которые рассматривались как по меньшей мере частично связанные с исследуемым лекарственным средством (и.е., ЦВК, ЭФВ или ЭТЦ/ТФВ) по мнению исследователя.
[00298] Большинство ПЭ были легкими или умеренными (1 степени или 2 степени). ПЭ 3 или 4 степени обобщены в Табл. 29. Процент пациентов, у которых возникали ПЭ ≥ 3 степени, был ниже в группах ЦВК (всего 4%), чем в группе ЭФВ (15%). У одного пациента (пациент 06007) в группе ЭФВ возникли суицидальные идеи ПЭ 4 степени, которые рассматривались как серьезные. У получавших ЦВК пациентов не сообщалось о ПЭ 4 степени. Не сообщалось о ПЭ ≥ 3 степени (предпочтительные термины) более чем у 1 пациента. В Табл. 28 приведен обзор смертельных случаев, СПЭ, ПЭ по тяжести, ПЭ, относящихся к исследуемому лекарственному средству, и ПЭ, приводящих к прекращению лечения.
Таблица 28
Количество субъектов с ПЭ, n (%) | ЦВК 100 мг (N=58) | ЦВК 200 мг (N=57) | Все получавшие ЦВК (N=115) | ЭФВ (N=28) |
Средняя (СО) продолжительность приема исследуемого лекарственного средства (недели)* | 41,2 (1,89) | 40,9(1,88%) | 41,1(1,33) | 36,2 (3,64) |
Пациенты с ≥1 ПЭ | 21 (88%) | 48 (84%) | 99 (86%) | 27 (96%) |
Пациенты с ПЭ, в порядке увеличения степени тяжести | ||||
- 1 степени | 31 (53%) | 19 (33%) | 50 (43%) | 10 (36%) |
- 2 степени | 18 (31%) | 26 (46%) | 44 (38%) | 13 (46%) |
- 3 степени | 2 (3%) | 3 (5%) | 5 (4%) | 3 (11%) |
- 4 степени | 0 | 0 | 0 | 1 (4%) |
Пациенты с ПЭ, связанными с исследуемым лекарственным средствомb | 29 (50%) | 25 (44%) | 54 (47%) | 20 (71%) |
Пациенты с ПЭ, которые привели к прекращению лечения | 0 | 1 (2%) | 1 (1%) | 6 (21%) |
Субъекты с серьезными ПЭ | 1 (2%) | 1 (2%) | 2 (2%) | 1 (4%) |
Смертельные случаи | 0 | 0 | 0 | 0 |
N=количество субъектов, n=количество измерений.
Примечание: Побочные эффекты закодированы с применением MedDRA версии 13.1. Приведены только побочные эффекты с датой появления, начания с даты введения первой дозы исследуемого лекарственного средства до 30 дней после завершения лечения исследуемым лекарственным средством. Для пациентов у которых побочный эффект с одним и тем же кодом возникал более одного раза приведено только событие наибольшей тяжести.
a Необходимо отметить, что системное воздействие основано на данных популяции ITT.
b ПЭ, которые рассматривались как по меньшей мере частично связанные с исследуемым лекарственным средством (и.е., ЦВК, ЭФВ или ЭТЦ/ТФВ) по мнению исследователя.
Таблица 29
Предпочтительный термин согласно Классификации органов и систем, n (%) | ЦВК 100 мг (N=58) | ЦВК 200 мг (N=57) | Все получавшие ЦВК (N=115) | ЭФВ (N=28) |
Средняя (СО) продолжительность приема исследуемого лекарственного средства (недели) a | 41,2 (1,89) | 40,9(1,88%) | 41,1(1,33) | 36,2 (3,64) |
Любой ПЭ 3 степени | 2 (3%) b | 3 (5%) c | 5 (4%) | 3 (11%) d |
Любой ПЭ 4 степени | 0 | 0 | 0 | 1 (4%) |
Лабораторные показатели | 0 | 1 (2%) | 1 (1%) | 1 (4%) |
Повышенное содержание креатинфосфокиназы в крови | 0 | 1 (2%) | 1 (1%) | 0 |
Сниженная масса тела | 0 | 0 | 0 | 1 (4%) |
Психиатрические расстройства | 1 (2%) | 0 | 1 (1%) | 1 (4%) |
Депрессия | 0 | 0 | 0 | 1 (4%) |
Стресс | 1 (2%) | 0 | 1 (1%) | 0 |
Суицидальные намерения | 0 | 0 | 0 | 1 (4%)e |
Сердечные расстройства | 1 (2%) | 0 | 1 (1%) | 0 |
Сердцебиение | 1 (2%) | 0 | 1 (1%) | 0 |
Расстройства уха и лабиринта | 0 | 0 | 0 | 1 (4%) |
Звон в ушах | 0 | 0 | 0 | 1 (4%) |
Расстройства глаз | 0 | 1 (2%) | 1 (1%) | 0 |
Односторонняя слепота | 0 | 1 (2%) | 1 (1%) | 0 |
Расстройства пищеварительного тракта | 1 (2%) | 0 | 1 (1%) | 0 |
Боль в животе | 1 (2%) | 0 | 1 (1%) | 0 |
Общие расстройства и реакции в месте введения | 0 | 1 (2%) | 1 (1%) | 0 |
Гипертермия | 0 | 1 (2%) | 1 (1%) | 0 |
Инфекции и инвазии | 0 | 1 (2%) | 1 (1%) | 0 |
Инфекция роговицы | 0 | 1 (2%) | 1 (1%) | 0 |
Расстройства кожи и придатков | 0 | 0 | 0 | 1 (4%) |
Аллергический дерматит | 0 | 0 | 0 | 1 (4%) |
N=количество субъектов, n=количество измерений.
Примечание: Побочные эффекты закодированы с применением MedDRA версии 13.1. Приведены только побочные эффекты с датой появления, начания с даты введения первой дозы исследуемого лекарственного средства и до 30 дней после завершения лечения исследуемым лекарственным средством. Для пациентов, у которых побочный эффект с одним и тем же кодом возникал более одного раза, приведено только событие наибольшей тяжести.
a Необходимо отметить, что системное воздействие основано на данных популяции ITT.
b Пациенты 10004 и 54001 в группе ЦВК 100 мг.
c Пациенты 06009, 42001 и 45005 в группе ЦВК 200 мг.
d Пациенты 06005, 06007, 46003 и 48001 в группе ЭФВ.
e Примечание: Данный феномен (суицидальные намерения в группе ЭФВ) был 4 степени; все другие побочные эффекты были 3 степени.
[00299] Серьезные побочные эффекты суммированы в Табл. 30.
Таблица 30 - Количество пациентов (%) с серьезными побочными эффектами вплоть до Недели 48 - популяция исследования безопасности
Предпочтительный термин согласно Классификации органов и систем, n (%) | ЦВК 100 мг (N=58) | ЦВК 200 мг (N=57) | Все получавшие ЦВК (N=115) | ЭФВ (N=28) |
Средняя (СО) продолжительность приема исследуемого лекарственного средства (недели) a | 41,2 (1,89) |
40,9
(1,88%) |
41,1
(1,33) |
36,2 (3,64) |
Любой ПЭ | 1 (2%) | 1 (2%) | 2 (2%) | 1 (4%) |
Инфекции и инвазии | 1 (2%) | 1 (2%) | 2 (2%) | 0 |
Инфекция роговицы | 0 | 1 (2%) | 1 (1%) | 0 |
Гастроэнтерит | 1 (2%) | 0 | 1 (1%) | 0 |
Расстройства глаз | 0 | 1 (2%) | 1 (1%) | 0 |
Односторонняя слепота | 0 | 1 (2%) | 1 (1%) | 0 |
Психиатрические расстройства | 0 | 0 | 0 | 1 (4%) |
Депрессия | 0 | 0 | 0 | 1 (4%) |
Суицидальные намерения | 0 | 0 | 0 | 1 (4%) |
N=количество субъектов, n=количество измерений.
Примечание: Побочные эффекты закодированы с применением MedDRA версии 13.1. Приведены только побочные эффекты с датой появления, начания с даты введения первой дозы исследуемого лекарственного средства до 30 дней после завершения лечения исследуемым лекарственным средством. Для пациентов у которых побочный эффект с одним и тем же кодом возникал более одного раза приведено только событие наибольшей тяжести.
a Необходимо отметить, что системное воздействие основано на данных популяции ITT.
Побочные эффекты, приводящие к прекращению лечения
[00300] ПЭ, приводящие к прекращению лечения исследуемым лекарственным средством, суммированы в Табл. 31. В общем, ПЭ, приводящие к прекращению приема исследуемого лекарственного средства, наблюдались у 1 пациента (2%) в группе ЦВК 200 мг и у 6 пациентов (21%) в группе ЭФВ. ПЭ (предпочтительные термины), приводящие к прекращению лечение исследуемым лекарственным средством, которые зарегистрированы более чем у 1 пациента, представляли собой бессонницу и головокружением, о которых сообщали 3 и 2 пациента, соответственно, в группе ЭФВ, и депрессию, о которой сообщал 1 пациент в группе ЦВК 200 мг и 1 пациент в группе ЭФВ (бессонница, головокружение и депрессия все являются распространенными ПЭ ЭФВ).
Таблица 31 - Количество пациентов (%) с побочными эффектами, приводящими к прекращению лечения исследуемым лекарственным средством вплоть до 48 недели - популяция исследования безопасности
Предпочтительный термин согласно Классификации органов и систем, n (%) | ЦВК 100 мг (N=58) | ЦВК 200 мг (N=57) | Все получавшие ЦВК (N=115) | ЭФВ (N=28) |
Средняя (СО) продолжительность приема исследуемого лекарственного средства (недели) a | 41,2 (1,89) | 40,9(1,88%) | 41,1(1,33) | 36,2 (3,64) |
Любой ПЭ, который привел к прекращению лечения исследуемым лекарственным средством | 0 | 1 (2%) b | 1 (1%) | 6 (21%) c |
Расстройства нервной системы | 0 | 0 | 0 | 4 (14%) |
Головокружение | 0 | 0 | 0 | 2 (7%) |
Нарушение внимания | 0 | 0 | 0 | 1 (4%) |
Гипестезия | 0 | 0 | 0 | 1 (4%) |
Психиатрические расстройства | 0 | 1 (2%) | 1 (1%) | 3 (11%) |
Бессонница | 0 | 0 | 0 | 3 (11%) |
Депрессия | 0 | 1 (2%) | 1 (1%) | 1 (4%) |
Нарушения сна | 0 | 0 | 0 | 1 (4%) |
Агрессивность | 0 | 1 (2%) | 1 (1%) | 0 |
Тревожность | 0 | 0 | 0 | 1 (4%) |
Тахипноэ | 0 | 0 | 0 | 1 (4%) |
Необычные мысли | 0 | 1 (2%) | 1 (1%) | 0 |
Расстройства кожи и придатков | 0 | 0 | 0 | 2 (7%) |
Аллергический дерматит | 0 | 0 | 0 | 1 (4%) |
Сыпь | 0 | 0 | 0 | 1 (4%) |
Расстройства уха и лабиринта | 0 | 0 | 0 | 1 (4%) |
Звон в ушах | 0 | 0 | 0 | 1 (4%) |
Расстройства глаз | 0 | 0 | 0 | 1 (4%) |
Светобоязнь | 0 | 0 | 0 | 1 (4%) |
Расстройства пищеварительного тракта | 0 | 0 | 0 | 1 (4%) |
Тошнота | 0 | 0 | 0 | 1 (4%) |
Общие расстройства и реакции в месте введения | 0 | 1 (2%) | 1 (1%) | 0 |
Недомогание | 0 | 1 (2%) | 1 (1%) | 0 |
Расстройства опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | 0 | 0 | 0 | 1 (4%) |
Скелетно-мышечный дискомфорт | 0 | 0 | 0 | 1 (4%) |
N=количество субъектов, n=количество измерений.
Примечание: Побочные эффекты закодированы с применением MedDRA версии 13.1. Приведены только побочные эффекты с датой появления, начания с даты введения первой дозы исследуемого лекарственного средства до 30 дней после завершения лечения исследуемым лекарственным средством. Для пациентов у которых побочный эффект с одним и тем же кодом возникал более одного раза приведено только событие наибольшей тяжести.
a Необходимо отметить, что показатели системного воздействия основываются на данных популяции ITT.
b Пациент 06001 в группе ЦВК 200 мг.
c Пациенты 02016, 16031, 20004, 26001, 46003 и 48001 в группе ЭФВ.
[00301] Обзор количества пациентов с классифицированными отклонениями лабораторных показателей, вызванными лечением, приведен в Табл. 32.
Таблица 32
Лабораторный показатель наибольшей степени тяжести, n (%) a | ЦВК 100 мг (N=58) | ЦВК 200 мг (N=57) | Все получавшие ЦВК (N=115) | ЭФВ (N=28) |
Любые классифицированные отклонения лабораторных показателей | 51 (88%) | 55 (96%) | 106 (92%) | 25 (89%) |
1 степени | 21 (36%) | 16 (28%) | 37 (32%) | 13 (46%) |
2 степени | 23 (40%) | 27 (47%) | 50 (43%) | 8 (29%) |
3 степени | 4 (7%) | 9 (16%) | 13 (11%) | 3 (11%) |
4 степени | 3 (5%) | 3 (5%) | 6 (5%) | 1 (4%) |
N=количество субъектов, n=количество измерений.
a Процентные значения основаны на данных выборки пациентов, для которых проводились лабораторные анализы.
[00302] Степень 3 или 4 (наибольшая степень токсичности) связанных с лечением отклонений лабораторных показателей суммирована в Табл. 33. За исключением аномалий КФК, которые чаще наблюдались в группе ЦВК 200 мг, не было различий в процентной доле пациентов с отклонениями лабораторных показателей 3 степени или 4 степени между группами лечения.
Таблица 33 - Вызванные лечением отклонения лабораторных показателей 3 или 4 степени (наибольшая степень; отдел СПИДа) вплоть до Недели 48 - популяция исследования безопасности
Лабораторный показатель наибольшей степени тяжести, n (%) a | ЦВК 100 мг (N=58) | ЦВК 200 мг (N=57) | Все получавшие ЦВК (N=115) | ЭФВ (N=28) |
Любое отклонение 3 степени или 4 степени | 7 (12%) | 12 (21%) | 19 (17%) | 4 (14%) |
Любое отклонение 3 степени | 4 (7%) | 9 (16%) | 13 (11%) | 3 (11%) |
Любое отклонение 4 степени | 3 (5%) | 3 (5%) | 6 (4%) | 1 (4%) |
ХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ | ||||
Повышенный уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) (3 или 4 степени) | 1 (2%) | 0 | 1 (<1%) | 0 |
3 степени | 1 (2%) | 0 | 1 (<1%) | 0 |
4 степени | 0 | 0 | 0 | 0 |
Повышенный уровень креатинфосфокиназы (КФК) (3 или 4 степени) | 3 (5%) | 9 (16%) | 12 (10%) | 2 (7%) |
3 степени | 2 (3%) | 6 (11%) | 8 (7%) | 2 (7%) |
4 степени | 1 (2%) | 3 (5%) | 4 (3%) | 0 |
Повышенный уровень фосфатов (3 или 4 степени) | 2 (3%) | 2 (4%) | 1 (4%) | |
3 степени | 2 (3%) | 2 (4%) | 4 (3%) | 1 (4%) |
4 степени | 0 | 0 | 4 (3%) | 0 |
СВЕРТЫВАЕМОСТЬ | ||||
Увеличенное протромбиновое время/международное нормализованное соотношение (3 или 4 степени) | 1 (2%) | 0 | 1 (<1%) | 0 |
3 степени | 0 | 0 | 0 | 0 |
4 степени | 1 (2%) | 0 | 1 (<1%) | 0 |
ГЕМАТОЛОГИЯ | ||||
Сниженный уровень фибриногена (3 или 4 степени) | 0 | 2 (4%) | 2 (2%) | 0 |
3 степени | 0 | 2 (4%) | 2 (2%) | 0 |
4 степени | 0 | 0 | 0 | 0 |
Сниженный уровень гемоглобина (3 или 4 степени) | 1 (2%) | 0 | 1 (<1%) | 0 |
3 степени | 0 | 0 | 0 | 0 |
4 степени | 1 (2%) | 0 | 1 (<1%) | 0 |
Сниженное количество нейтрофилов (3 или 4 степени) | 2 (3%) | 0 | 2 (2%) | 1 (4%) |
3 степени | 2 (3%) | 0 | 2 (2%) | 0 |
4 степени | 0 | 0 | 0 | 1 (4%) |
N=количество субъектов, n=количество измерений.
a Процентные значения основаны на данных выборки пациентов, для которых проводились лабораторные анализы.
[00303] Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) 3 или 4 степени чаще наблюдалось в группе ЦВК 200 мг, чем в двух других группах лечения. Из 12 пациентов с 3 или 4 степенью КФК в группах ЦВК (3 пациента в группе ЦВК 100 мг и 9 пациентов в группе ЦВК 200 мг) у 11 пациентов повышенные уровни КФК (у 8 пациентов 3 степени и у 3 пациентов 4 степени) наблюдались в одной-единственной временной точке (примечание: у 1 из этих 11 пациентов [Пациент 48015] зарегистрированы единичные случаи повышения уровня КФК 3 степени на Неделе 8 и Неделе 36). У 12 пациента (Пациент 42001) возникало 2 последовательных повышения уровня КФК (3 степени, и затем 4 степени), которые при продолжении лечения возвращались к нормальным значениям, что было определено в ходе следующего визита. Ни один из случаем повышения уровня КФК не был связан с клиническими симптомами; ни один из пациентов не прекращал лечения из-за повышения уровня КФК, не было обнаружено различий в ПЭ, относящихся к скелетно-мышечным расстройствам, между группами ЦВК и ЭФВ.
[00304] Изменения КФК от начального значения изображены на фиг. 51. Не наблюдалось очевидных тенденций для КФК в показателях фактических значений во временных точках или изменений от начального значения в любой из групп лечения.
[00305] Количество пациентов с классифицированными отклонениями лабораторных показателей, вызванных лечением, в выбранных печеночных пробах, представляющих интерес, приведено в Табл. 34. Повышений АЛТ или АСТ 4 степени не наблюдалось. За исключением одного повышения АСТ 3 степени, все повышенные значения АЛТ и АСТ были 1 степени или 2 степени. Повышение АСТ 3 степени наблюдалось у 1 пациента (48015 в группе ЦВК 100 мг) в одной-единственной временной точке и было бессимптомным; пациент не прекращал приема исследуемого лекарственного средства из-за повышения уровня АСТ 3 степени и не сообщал о ПЭ, связанных с повышением АСТ. Кроме того, у данного пациента с повышением уровня АСТ 3 степени не наблюдалось классифицированного повышения уровня билирубина, но было зарегистрировано однократное повышение уровня КФК 3 степени в ходе того же визита исследования, что и повышение уровня АСТ 3 степени. Все отклонения уровня билирубина относились к 1 степени или 2 степени. Большинство случаев повышения уровней АЛТ, АСТ и билирубина были временными и возвращались к начальным значениям в ходе последующих визитов при продолжении лечения, а также не были связаны с какими-либо клиническими симптомами и не приводили к прекращению лечения.
Таблица 34 - Вызванные лечением наибольшие отклонения лабораторных показателей (отдел СПИДа) для выбранных печеночных проб вплоть до Недели 48 - популяция исследования безопасности
Лабораторный показатель наибольшей степени тяжести, n (%) a | ЦВК 100 мг (N=58) | ЦВК 200 мг (N=57) | Все получавшие ЦВК (N=115) | ЭФВ (N=28) |
Аланинаминотрансфераза (АЛТ) | 7 (12%) | 8 (14%) | 15 (13%) | 2 (7%) |
1 степени | 4 (7%) | 6 (11%) | 10 (9%) | 2 (7%) |
2 степени | 3 (5%) | 2 (4%) | 5 (4%) | 0 |
3 степени | 0 | 0 | 0 | 0 |
4 степени | 0 | 0 | 0 | 0 |
Аспартатаминотрансфераза (АСТ) | 11 (19%) | 10 (18%) | 21 (18%) | 3 (11%) |
1 степени | 8 (14%) | 6 (11%) | 14 (12%) | 3 (11%) |
2 степени | 2 (3%) | 4 (7%) | 6 (5%) | 0 |
3 степени | 1 (2%) | 0 | 1 (<1%) | 0 |
4 степени | 0 | 0 | 0 | 0 |
Билирубин | 4 (7%) | 3 (5%) | 7 (6%) | 1 (4%) |
1 степени | 1 (2%) | 2 (4%) | 3 (3%) | 1 (4%) |
2 степени | 3 (5%) | 1 (2%) | 4 (3%) | 0 |
3 степени | 0 | 0 | 0 | 0 |
4 степени | 0 | 0 | 0 | 0 |
N=количество субъектов, n=количество измерений.
a Процентные значения основаны на данных выборки пациентов, для которых проводились лабораторные анализы.
[00306] Исследовательские анализы проводили на 24 и 48 неделях для оценки системного воздействия ЦВК у пациентов с вызванными лечением отклонениями лабораторных показателей. Особый интерес представляли случаи повышения уровня КФК, с учетом повышенной частоты отклонений уровня КФК в группе ЦВК 200 мг, и представляющие интерес печеночные пробы (АСТ, АЛТ и билирубин). Оба показателя системного воздействия (Cavg и Cmin) рассматривались как подходящие для исследования возможной взаимосвязи с отклонениями лабораторных показателей; однако считается, что Cavg является наиболее релевантным при условии, что он отражает общее системное воздействие ЦВК.
[00307] Несмотря на возможный сигнал для зависимости «доза-ответ» для повышения уровня КФК на основании различий между группами лечения в исследовании, ни один из этих обширных исследовательских анализов не смог выявить какой-либо взаимосвязи «доза-ответ». Результаты логистического регрессионного анализа, позволяющие оценить системное воздействие Ln против вероятности степени тяжести КФК > 2, не выявили взаимосвязи между системным воздействием ЦВК и уровнем КФК. Не найдено тенденций взаимосвязи между увеличением частоты или тяжести повышения уровня КФК и системным воздействием ЦВК.
[00308] Кроме того, аналогичные анализы, проведенные для уровней АЛТ, АСТ и билирубина, не выявили какой-либо видимой взаимосвязи между системным воздействием ЦВК и отклонениями лабораторных показателей функции печени (фиг. 52-55).
Метаболические показатели
[00309] Количество пациентов с классифицированными отклонениями лабораторных показателей в ходе визитов натощак приведены в Табл. 35. Все отклонения показателей общего холестерина, ЛПНП-холестерина, триглицеридов относились к 1 степени или 2 степени. Процент пациентов с отклонениями уровня общего холестерина и ЛПНП-холестерина был ниже в группах ЦВК, чем в группе ЭФВ, что согласовалось со снижением уровня холестерина во времени в ходе лечения ЦВК (см. фиг. 56).
Таблица 35 - Вызванные лечением наибольшие отклонения лабораторных показателей (отдел СПИДа) в ходе визитов натощак вплоть до Недели 48
Лабораторный показатель наибольшей степени тяжести, n (%) a | ЦВК 100 мг (N=58) | ЦВК 200 мг (N=57) | Все получавшие ЦВК (N=115) | ЭФВ (N=28) |
Любое классифицированное отклонение лабораторных показателей натощак (1-4 степени) | 4 (7%) | 12 (21%) | 26 (14%) | 9 (32%) |
1 степени | 3 (5%) | 6 (11%) | 9 (8%) | 6 (21%) |
2 степени | 1 (2%) | 6 (11%) | 7 (6%) | 3 (11%) |
3 степени | 0 | 0 | 0 | 0 |
4 степени | 0 | 0 | 0 | 0 |
Общий холестерин | 3 (5%) | 5 (9%) | 8 (7%) | 9 (32%) |
1 степени | 3 (5%) | 2 (4%) | 5 (4%) | 6 (21%) |
2 степени | 0 | 3 (5%) | 3 (3%) | 3 (11%) |
3 степени | 0 | 0 | 0 | 0 |
4 степени | 0 | 0 | 0 | 0 |
Глюкоза (сыворотка, высокая) | 0 | 5 (9%) | 5 (4%) | 2 (7%) |
1 степени | 0 | 3 (5%) | 3 (3%) | 2 (7%) |
2 степени | 0 | 2 (4%) | 2 (2%) | 0 |
3 степени | 0 | 0 | 0 | 0 |
4 степени | 0 | 0 | 0 | 0 |
Холестерин ЛПНП | 2 (3%) | 4 (7%) | 6 (5%) | 6 (21%) |
1 степени | 1 (2%) | 2 (4%) | 3 (3%) | 3 (11%) |
2 степени | 1 (2%) | 2 (4%) | 3 (3%) | 3 (11%) |
3 степени | 0 | 0 | 0 | 0 |
4 степени | 0 | 0 | 0 | 0 |
Триглицериды | 0 | 1 (2%) | 1 (<1%) | 0 |
1 степени | 0 | 0 | 0 | 0 |
2 степени | 0 | 1 (2%) | 1 (<1%) | 0 |
3 степени | 0 | 0 | 0 | 0 |
4 степени | 0 | 0 | 0 | 0 |
N=количество субъектов, n=количество измерений.
Примечание: отклонения показателей 4 степени для (ЛПНП) и отклонения 1 степени для триглицеридов в случае шкалы отдела СПИДа недоступны.
a Процентные значения основаны на данных выборки пациентов, для которых проводились лабораторные анализы.
[00310] Средние начальные значения и изменения от начального значения уровней HbA1c, HOMA-IR, ЛПНП натощак, ЛПВП натощак, общего холестерина натощак, соотношения общего холестерина/ЛВП натощак и триглицеридов натощак приведены в Табл. 36. Среднее изменение метаболических показателей от начального уровня изображено на фиг. 56. Снижение уровня общего холестерина наблюдалось в ходе лечения ЦВК (как для ЦВК 100 мг, так и 200 мг), главным образом, в результате снижения уровня холестерина ЛПНП (см. Табл. 36). И наоборот, наблюдалось повышение уровня ЛПНП-холестерина, а также ЛПВП-холестерина в ходе лечения ЭФВ. Небольшое, сравнимое снижение соотношения уровня общего холестерина/ЛПВП натощак наблюдалось во всех группах лечения. Не наблюдалось заметных изменений во времени уровней глюкозы, инсулина, НОМА-IR, HbA1c и триглицеридов (см. Табл. 36).
Таблица 36 - Среднее изменение от начального значения лабораторных метаболических показателей вплоть до 48 недели - популяция исследования безопасности
Лабораторный показатель | N | ЦВК 100 мг | N | ЦВК 200 мг | N | Все получавшие ЦВК | N | ЭФВ |
HbA1c, %Hb | ||||||||
Среднее значение в начальной точке (СО) | 54 | 5,41 (0,074) | 55 | 5,39 (0,049) | 109 | 5,40 (0,044) | 28 | 5,43 (0,080) |
Среднее изменение по сравнению с начальным значением (СО) на; | ||||||||
-4 неделе | 51 | 0,01 (0,050) | 50 | -0,08 (0,38) | 101 | -0,03 (0,031) | 24 | -0,01 (0,067) |
-12 неделе | 51 | -0,04 (0,048) | 47 | -0,08 (0,043) | 98 | -0,06 (0,032) | 23 | -0,07 (0,065) |
-24 неделе | 48 | 0,06 (0,053) | 48 | 0,06 (0,046) | 96 | 0,06 (0,035) | 21 | -0,01 (0,093) |
-48 неделе | 40 | 0,09 (0,065) | 40 | 0,10 (0,05) | 80 | 0,10 (0,042) | 19 | -0,08 (0,108) |
HOMA-IR | ||||||||
Среднее значение в начальной точке (СО) | 52 | 5,08 (1,154) | 50 | 4,25 (0,698) | 102 | 4,67 (0,678) | 28 | 4,45 (0,830) |
Среднее изменение по сравнению с начальным значением (СО) на; | ||||||||
-4 неделе | 46 | 0,11 (1,678) | 45 | -0,71 (0,792) | 91 | -0,30 (0,930) | 22 | 0,30 (0,738) |
-12 неделе | 48 | -0,59 (1,113) | 44 | -0,53 (0,842) | 92 | -0,56 (0,703) | 21 | 0,06 (1,296) |
-24 неделе | 44 | -1,42 (1,355) | 39 | 0,15 (0,458) | 83 | -0,68 (0,751) | 21 | -1,27 (0,851) |
-48 неделе | 40 | -1,56 (1,411) | 34 | 0,17 (0,771) | 74 | -0,76 (0,642) | 17 | -0,12 (1,313) |
ЛПНП натощак, мг/дл | ||||||||
Среднее значение в начальной точке (СО) | 58 | 94,72 (3,344) | 54 | 98,30 (3,964) | 112 | 96,45 (2,573) | 28 | 91,00 (4,976) |
Среднее изменение по сравнению с начальным значением (СО) на; | ||||||||
-4 неделе | 51 | -10,90 (2,721) | 48 | -8,46 (2,533) | 99 | -9,72 (1,858) | 21 | 8,62 (4,018) |
-12 неделе | 51 | -11,20 (2,894) | 49 | -11,69 (2,685) | 100 | -11,44 (1,967) | 22 | 7,59 (5,120) |
-24 неделе | 47 | -10,21 (3,111) | 43 | -6,93 (3,464) | 90 | -8,64 (2,313) | 20 | 13,40 (6,210) |
-48 неделе | 43 | -11,16 (3,340) | 35 | -5,20 (3,442) | 78 | -8,49 (2,412) | 16 | 11,19 (8,464) |
ЛПВП натощак, мг/дл | ||||||||
Среднее значение в начальной точке (СО) | 58 | 48,21 (1,901) | 56 | 43,75 (1,602) | 114 | 46,02 (1,259) | 28 | 42,00 (1,909) |
Среднее изменение по сравнению с начальным значением (СО) на; | ||||||||
-4 неделе | 51 | -3,98 (1,065) | 50 | -1,84 (0,966) | 101 | -2,92 (0,724) | 21 | 5,90 (1,790) |
-12 неделе | 51 | -2,96 (1,663) | 51 | -1,22 (0,989) | 102 | -2,09 (0,966) | 22 | 9,45 (1,965) |
-24 неделе | 48 | -2,15 (1,539) | 45 | -0,71 (1,269) | 93 | -1,45 (1,001) | 20 | 12,75 (2,100) |
-48 неделе | 43 | -1,63 (1,908) | 38 | -0,21 (1,391) | 81 | -0,96 (1,200) | 16 | 11,94 (2,128) |
Общий холестерин натощак, мг/дл | ||||||||
Среднее значение в начальной точке (СО) | 58 | 166 (4,6) | 56 | 168 (4,2) | 114 | 167 (3,1) | 28 | 155 (5,2) |
Среднее изменение по сравнению с начальным значением (СО) на; | ||||||||
-4 неделе | 51 | -16 (3,6) | 50 | -12 (2,9) | 101 | -14 (2,3) | 21 | 19 (4,2) |
-12 неделе | 51 | -17 (3,8) | 51 | -16 (3,1) | 102 | -17 (2,5) | 22 | 18 (5,5) |
-24 неделе | 48 | -14 (3,9) | 45 | -12 (4,0) | 93 | -13 (2,8) | 20 | 24 (6,2) |
-48 неделе | 43 | -14 (3,9) | 38 | -9 (3,9) | 81 | -12 (2,8) | 16 | 26 (9,4) |
Соотношение общего холестерина/ЛПВП натощак | ||||||||
Среднее значение в начальной точке (СО) | 58 | 3,70 (0,175) | 56 | 4,13 (0,196) | 114 | 3,91 (0,132) | 28 | 3,92 (0,233) |
Среднее изменение по сравнению с начальным значением (СО) на; | ||||||||
-4 неделе | 51 | -0,11 (0,146) | 50 | -0,22 (0,190) | 101 | -0,17 (0,089) | 21 | -0,07 (0,141) |
-12 неделе | 51 | -0,06 (0,264) | 51 | -0,36 (0,105) | 102 | -0,21 (0,142) | 22 | -0,41 (0,166) |
-24 неделе | 48 | -0,19 (0,165) | 45 | -0,41 (0,128) | 93 | -0,30 (0,105) | 20 | -0,47 (0,154) |
-48 неделе | 43 | 0,02 (0,290) | 38 | -0,31 (0,118) | 81 | -0,14 (0,164) | 16 | -0,35 (0,221) |
Триглицериды натощак, мг/дл | ||||||||
Среднее значение в начальной точке (СО) | 58 | 118 (10,8) | 56 | 133 (11,9) | 114 | 125 (8,0) | 28 | 111 (12,7) |
Среднее изменение по сравнению с начальным значением (СО) на; | ||||||||
-4 неделе | 51 | -8 (8,3) | 50 | -2 (7,0) | 101 | -5 (5,4) | 21 | 23 (14,4) |
-12 неделе | 51 | -16 (9,0) | 51 | -13 (7,2) | 102 | -15 (5,8) | 22 | 3 (14,4) |
-24 неделе | 48 | -8 (10,0) | 45 | -23 (9,4) | 93 | -15 (6,9) | 20 | -10 (12,9) |
-48 неделе | 43 | -9 (8,2) | 38 | -16 (11,7) | 81 | -12 (7,0) | 16 | 14 (19,4) |
HbA1c=гемоглобин AHb; ЛПВП=липопротеин высокой плотности; HOMA-IR=модель оценки гомеостаза - инсулинорезистентность; ЛПНП=липопротеин низкой плотности; N=количество субъектов.
Примечание: Начальное значение определяли как последние полученные своевременно данные обследования до начала лечения исследуемым лекарственным средством.
[00311] Ни в одной из групп лечения на 24 неделе и 48 неделе не наблюдалось заметных изменений соотношения объема талии к объему бедер по сравнению с начальным значением.
Безопасность для сердечно-сосудистой системы
[00312] Наибольшие отклонения показателей ЭКГ, вызванные лечением в ходе периода лечения суммированы в Табл. 37. Доля пациентов с удлинением интервала QTc > 30-60 мс была ниже в группах ЦВК по сравнению с группой ЭФВ. Только у 1 пациента присутствовало удлинение QTc > 60 мс в группе ЦВК 100 мг. У пациентов не зарегистрировано удлиненного или патологически удлиненного интервала QTc.
[00313] Ни в одной из групп лечения не наблюдалось клинически значимых изменений показателей ЭКГ в течение периода лечения.
Таблица 37 - Наибольшие вызванные лечением отклонения показателей ЭКГ в ходе периода лечения вплоть до Недели 48
Показатель n (%) | ЦВК 100 мг (N=58) | ЦВК 200 мг (N=57) | Все получавшие ЦВК (N=115) | ЭФВ (N=28) |
Диапазон QTcF a | ||||
Пограничный | 1 (2%) | 1 (2%) | 2 (2%) | 0 |
Пролонгированный | 0 | 0 | 0 | 0 |
Патологически пролонгированный | 0 | 0 | 0 | 0 |
Увеличение на >30-60 мс | 4 (8%) | 3 (6%) | 7 (7%) | 4 (14%) |
Увеличение на >60 мс | 1 (2%) | 0 | 1 (1%) | 0 |
Диапазон QTcB b | ||||
Пограничный | 4 (8%) | 2 (4%) | 6 (6%) | 3 (11%) |
Пролонгированный | 0 | 0 | 0 | 0 |
Патологически пролонгированный | 0 | 0 | 0 | 0 |
Увеличение на >30-60 мс | 6 (12%) | 3 (6%) | 9 (9%) | 4 (14%) |
Увеличение на >60 мс | 1 (2%) | 0 | 1 (1%) | 0 |
QRS c | ||||
Аномально низкий | 0 | 0 | 0 | 0 |
Аномально высокий | 1 (2%) c | 0 | 1 (1%) d | 0 |
FR e | ||||
Аномально низкий | 2 (3%) | 1 (2%) | 3 (3%) | 1 (4%) |
HR f | ||||
Аномально низкий | 0 | 0 | 0 | 0 |
Аномально высокий | 0 | 0 | 0 | 0 |
N=количество субъектов, n=количество измерений
Примечание: Процентные значения основаны на данных выборки пациентов, для которых регистрировали ЭКГ
a QTcF: нормальный < 450 мс≤пограничное значение≤480 мс≤пролонгированный≤500 мс < патологический
b QTcB: нормальный < 450 мс≤пограничное значение≤480 мс≤пролонгированный≤500 мс < патологический
c Аномальный QRS: аномально низкий≤50 мс < нормальный < 120 мс≤аномально высокий
d У этого пациента (Пациент 06004) зарегистрировано значение QRS 120 мс на 24 неделе, скрининговое значение 125 мс и начальное значение < 120 мс (т.е., 111 мс, см. Список 16.2.8.7)
e Аномальный HR: нормальный < 210 мс≤аномально высокий
f Аномальный PR: аномально низкий≤50 мс < нормальный < 120 мс≤аномально высокий
Основные показатели жизнедеятельности
[00314] Не наблюдалось клинически значимых средних изменений ни для одного из основных показателей жизнедеятельности (систолическое и диастолическое артериальное давление, частота сердечных сокращений) ни в одной из групп лечения. Данные наблюдений, относящиеся к МСР-1 из исследований фазы 2 относительно белка МСР-1 и экспрессии генов показали, что они активизируются в ткани печени пациентов с хроническим заболеванием печени с различными степенями поражения печени и фиброза. Как было показано ранее, компенсаторное повышение уровня МСР-1 в плазме наблюдалось после лечения ЦВК в неклинических и клинических исследованиях, наводят на мысль о выраженной блокаде CCR2. Хотя воздействие пролонгированного компенсаторного повышения уровней МСР-1, вторичного к антагонизму ЦВК в отношении CCR2 у человека в настоящее время неизвестно, доступные данные не указывают на повышенный риск гепатобилиарных нарушений или отклонений печеночных проб на основе данных безопасности за 48 недель.
[00315] Не было отмечено признаков воспаления среди клинических показателей патологии или в любой ткани, включая печень, при микроскопической оценке в условиях применения высокой дозы 1000 мг/кг/сутки, хотя уровни МСР-1 в плазме в ходе исследования хронической (3 и 9 месяцев) токсичности у обезьян в 5 раз превышали контрольные.
[00316] Фактически, антифиброзные эффекты ЦВК в дозе 100 мг/кг/сутки наблюдались на мышиной модели НАСГ в сочетании со значительно повышенными уровнями МСР-1 в плазме. Кроме того, наблюдалось улучшения показателей индекса фиброза АКТ и FIB-4 у пациентов, получавших ЦВК в течение 48 недель, несмотря на значительно и стабильно повышенные уровни МСР-1. Кроме того, в данном исследовании ЦВК обычно хорошо переносился 115 пациентами, получавшими лечение ЦВК 100 мг и 200 мг вплоть до 48 недель.
[00317] Изменения стадии НАС и фиброза печени (система Сети центров клинических исследований НАСГ СКИ и Ishak) в 1 и 2 год будут оцениваться гистологически. Кроме того, будут оцениваться изменения по данным морфометрической количественной оценки коллагена при биопсии печени. Корреляции между конечными точками эффективности и уровнями МСР-1 в плазме будут оценивать, чтобы определить, увеличивает ли длительное повышение уровня МСР-1, наблюдаемое при лечении ЦВК, потенциальный риск у пациентов с фиброзом печени, обусловленным НАСГ.
Пример 23. Биомаркеры воспаления и иммунной функции
[00318] Для ЦВК наблюдается зависимость «доза-ответ» повышения во времени уровня МСР-1, лиганда CCR2, который представляет собой хемокиновый рецептор, обнаруженный на моноцитах, в то время как в группе ЭФВ уровень МСР-1 остается на начальных значениях. Различия в изменениях по сравнению с начальным уровнем МСР-1 в плазме в группах ЭФВ и ЦВК 100 мг и ЦВК 200 мг были статистически значимыми (р < 0,001) на 24 неделе и 48 неделе, наводя на мысль о сильной и дозозависимой блокаде CCR2 под действием ЦВК. Кроме того, в течение первых 24 недель наблюдалось снижение уровня рCD14, биомаркера активации моноцитов и независимого прогностического фактора смертности при ВИЧ-инфекции, в обоих группах лечения ЦВК, в то время как в группе ЭФВ наблюдалось повышение уровня рCD14 на протяжении того же периода наблюдения. В промежутке между 24 и 48 неделями, уровни рCD14 возвращались к начальным значениям у пациентов, получавших ЦВК, в то время как они продолжали повышаться у пациентов, получавших ЭФВ. Различия в изменениях по сравнению с начальным значением между группами ЦВК и группой ЭФВ были статистически значимыми (p < 0,001) на 24 неделе и 48 неделе, а также на 48 неделе при повторном анализе. Полученные результаты указывают на потенциальное влияние ЦВК в форме снижения активации моноцитов.
[00319] Не наблюдалось значимых различий между группами лечения в изменениях от начального значения уровней других биомаркеров воспаления (hs-CRP, фибриноген, IL-6 и D-димер) и биомаркеров иммунной функции (общая экспрессия CD38+ и общая экспрессия HLA DR+ на CD4+ T-клетках или на CD8+ T-клетках).
Пример 24. Измерение уровня биомаркеров, связанных с бактериальной транслокацией
[00320] Снижение уровней рCD14 у пациентов, получавших ЦВК, также можно приравнивать к уменьшению бактериальной транслокации, явлению, обычно наблюдаемому у пациентов с ВИЧ-инфекцией [15], а также с НАСГ [16-18], алкогольным заболеванием печени [17, 19], ВИЧ/HCV соинфекцией [20] и циррозом [21]. Бактериальная транслокация происходит в результате разрушения плотных соединений между энтероцитами (СЭ), что нарушает барьер слизистой оболочки кишечника, феномен, обычно описываемый как протекание кишечника. Нарушение целостности кишечника связано с иммуннодефицитом и/или значимыми изменениями кишечной микробиты, которую также называют дисбиозом и чрезмерным развитием микрофлоры. Последующая транслокация микробных продуктов, таких как липополисахарид (ЛПС) и 16S рибосомная ДНК (16S рДНК), способствует иммунной активации. ЛПС, компонент клеточной стенки грамотрицательных бактерий, связывается с мембраной или растворимым CD14 (рCD14; вырабатывается после ЛПС-активации моноцитов) и комплексом миелоидного дифференцирования-2 (MD-2)-TLR4 [14].
[00321] Липополисахарид является наиболее сильным индуктором воспалительных цитокинов, в частности TNF-α, в моноцитах и макрофагах. Высокие уровни рCD14 в плазме являются прогностическим фактором развития заболевания при HBV и HCV инфекции, независимо от других маркеров воспаления печени, фиброза и прогрессирование заболевания [20]. Воздействие бактериальных продуктов кишечного происхождения, в частности эндотоксина, включая ЛПС, приводит к воспалению печени, повреждению гепатоцитов и фиброзу печени [22]. Активация клеток Купфера по TLR4-зависимому механизму и последующая активация звездчатых клеток печени являются эффективными активаторами фиброгенеза [19].
[00322] Эта гипотеза будет оценена путем тестирования биомаркеров бактериальной транслокации в архивированных образцах из Исследования 652-2-202, предстоящего Исследования поражения печени 652-1-121 и Исследования фиброза печени-652-2-203. Указанные биомаркеры включают ЛПС, связывающийся с ЛПС белок (ЛСБ), рCD14, кишечный белок, связывающийся с жирными кислотами (К-БСЖК).
Пример 25. Выводы на основе данных клинической фазы 1 и фазы 2 ЦВК
[00323] Данные ЦВК у ВИЧ-инфицированных пациентов оценивали в 14 исследованиях биодоступности с введением однократной дозы и множественных доз и исследованиях диданозина (DDI) у здоровых добровольцев (n=390), а также в двух исследованиях фазы 2 у ВИЧ-инфицированных пациентов (n=159), включая 115 пациентов, получавших ЦВК в течение периода до 48 недель.
[00324] Наиболее частые побочные эффекты, наблюдаемые в исследованиях фазы 1, в которых применяли только ЦВК, согласовались с состояниями, о которых обычно сообщается в исследованиях фазы 1. В целом, картина побочных эффектов наводит на мысль о том, что ЦВК обычно хорошо переносится в таких исследованиях ЦВК фазы 1 с оценкой введения однократных доз до 800 мг и множественных суточных доз до 200 мг в течение 10 дней Частота и масштаб повышения уровней трансаминазы, наблюдаемого в этих исследованиях, согласуются с картиной, описанной для исследований фазы 1 в научной литературе. ЦВК оценивали в 10-дневном исследовании фазы 2a монотерапии ЦВК с дозами от 25 до 150 мг (n=44) и в 48-недельном исследовании фазы 2b эффективности и безопасности с дозами ЦВК 100 мг и ЦВК 200 мг (n=115). В обоих исследованиях и во всех дозах ЦВК представлен благоприятный профиль побочных эффектов. На основе 48-недельных данных из исследования фазы 2b, применением ЦВК не сопровождалось повышенным риском гепатобилиарных нарушений или повышения уровня трансаминазы. У пациентов, получавших ЦВК, в этом исследовании наблюдалось снижение уровня общего и ЛПНП холестерина. В течение 48-недельного периода лечения не наблюдалось клинически значимого изменения показателей ЭКГ или изменения основных признаков жизнедеятельности. Не наблюдалось явной взаимосвязи между дозой или системным воздействием и отклонениями лабораторных показателей (включая повышение уровней КФК, АЛТ, АСТ и билирубина) или ограничивающей дозу токсичностью.
[00325] На основании данных программы фазы 1 и данных фазы 2, полученных в исследованиях с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, мы планируем оценить ЦВК 150 мг один раз в сутки при лечении пациентов с фиброзом печени вследствие НАСГ на протяжении 2 лет в Исследовании 652-2-203 (с первичной конечной точкой исследования на 1 год). В перекрестном дизайне исследования будет оцениваться безопасность и эффективность 2 лет непрерывного лечения ЦВК, а также 1 года лечения плацебо, за которым следует 1 год лечения ЦВК. Стандартные оценки влияния лечения ЦВК на фиброз печени вследствие НАСГ будут проводиться на основе гистологических данных биопсии печени и других показателей гистологического улучшения. Будут оцениваться безопасность и переносимость и будет проводиться тщательный контроль признаков токсичности для печени или других органов, включая периодический обзор данных с помощью независимого комитета по контролю данных. Ожидается, что в исследовании будет обнаружена противовоспалительная и антифиброзная активность ЦВК и его влияние на фиброз печени вследствие НАСГ, а также получены дополнительные данные для оценки безопасности и переносимости ЦВК 150 мг.
Пример 26. Исследование с применением ЦВК для оценки гистологического улучшения печени при НАСГ
[00326] На основе неклинических и клинических данных, свидетельствующих о том, что ЦВК обладает противовоспалительной и антифиброзной активностью и обычно хорошо переносится, Tobira планирует изучить ЦВК в исследовании фазы 2 с участием пациентов с фиброзом печени вследствие НАСГ. В этом исследовании фазы 2 будет оцениваться эффективность ЦВК при лечении НАСГ у взрослых пациентов с фиброзом печени, подверженных риску развития заболевания вследствие присутствия, по меньшей мере, одного фактора, способствующего развитию заболевания, включая сахарный диабет 2 типа (СД2Т), высокий индекс массы тела (ИМТ) (> 25 кг/м2) по меньшей мере, с одним критерием метаболического синдрома (МС), как определено в Национальной образовательной программе по холестерину (НОПХ), шунтирующий фиброз и/или установленный диагноз НАСГ (НАС > 5).
[00327] Исследование фазы 2 предназначено для оценки потенциала ЦВК при лечении этого серьезного состояния и для удовлетворения значительной неудовлетворенной медицинской потребности пациентов с фиброзом печени вследствие НАСГ. Настоящее исследование представляет собой рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, предназначенное для оценки эффективности и безопасности ЦВК 150 мг по сравнению с плацебо у пациентов с фиброзом печени вследствие НАСГ. Популяция исследования состоит из пациентов с фиброзом печени (НАСГ Сеть центров клинических исследований [СКИ] в стадии 1-3) вследствие НАСГ (НАС≥4) с риском прогрессирования заболевания.
[00328] Дозу ЦВК 150 мг (препарат DP7) будет оценивать для лечения НАСГ у пациентов с фиброзом печени в Исследовании 652-2-203 на основании следующих соображений:
[00329] Ожидается, что ЦВК будет обеспечивать как противовоспалительную, так и антифиброзную активность, главным образом вследствие его антагонизма к корецепторам CCR2 и CCR5 и результирующего влияния на рекрутинг, миграцию и инфильтрацию провоспалительными моноцитами участков повреждения печени. Поэтому основным соображением при выборе дозы для применения в данном исследовании является обеспечение системного воздействия ЦВК в плазме, достаточного для обеспечения близкого к максимальному антагонизма к CCR2 и CCR5.
[00330] Антагонизм ЦВК в отношении CCR2 и CCR5 оценивали в исследованиях in vitro и ex vivo и в 2 клинических исследованиях ЦВК при лечении ВИЧ-1-инфекции (Исследование 652-2-201 фазы 2а и Исследование 652-2-202 фазы 2b). В каждом случае наблюдали выраженный и зависимый от концентрации антагонизм к CCR2 и CCR5. Клинические доказательства антагонизма к CCR2 и CCR5 были получены путем измерения изменений от начального значения концентрации МСР-1 (лиганд CCR2) в плазме и изменения содержания ВИЧ-РНК в плазме (корецептор CCR5 необходим для проникновения ВИЧ), соответственно, в этих 2 Исследованиях фазы 2.
[00331] В Исследовании 652-2-202 дозы ЦВК 100 мг и ЦВК 200 мг (препарат DP6) оценивали у 115 инфицированных ВИЧ-1 пациентов в течение периода до 48 недель (среднее [СО] продолжительность приема ЦВК: 41,1 [1,33] недели), и было установлено, что они эффективны и хорошо переносятся при лечении ВИЧ-инфекции На основании анализа зависимости «системное воздействие-ответ», который продемонстрировал, что повышение концентрации ЦВК в плазме коррелировало с улучшением вирусологического результата, ЦВК 200 мг рассматривается как подходящая доза для дальнейшей оценки ЦВК в качестве противовирусного агента для лечения ВИЧ-инфекции в фазе 3.
[00332] Однако системное воздействие ЦВК в плазме, по-видимому, выше у здоровых добровольцев, не инфицированных ВИЧ, чем у ВИЧ-инфицированных пациентов при введении ЦВК по такой же схеме и в тех же дозах (Исследования 652-1-111, 652-1-110, 652-2-202). Дозу ЦВК 150 мг будут оценивать при лечении НАСГ у пациентов с фиброзом печени в Исследовании 652-2-203. На основе указанных доступных данных эта доза рассматривается как находящаяся в терапевтически релевантном диапазоне, и, как ожидается, будет обеспечивать системное воздействие на пациентов с НАСГ и фиброзом печени, сравнимое с дозой ЦВК 200 мг, которую оценивали в Исследовании 652-2-202 и обнаружили, что она приводит к мощному антагонизму в отношении CCR2 и CCR5.
[00333] Запланировано участие всего 250 пациентов (по 125 пациентов на курс лечения), причем общая продолжительность лечения будет составлять 2 года. Исследуемая популяция будет включать пациентов с НАСГ (НАС ≥ 4) и фиброзом печени (Стадии 1-3 [НАСГ система ЦКИ]), у которых присутствует повышенный риск развития заболевания в результате присутствия ≥ 1 фактора риска:
[00334] Задокументированные свидетельства сахарного диабета 2 типа
[00335] Высокий ИМТ (> 25 кг/м2), сопровождающийся по меньшей мере одним из следующих критериев метаболического синдрома, установленных НОПХ:
[00336] Центральное ожирение: окружность талии ≥ 102 см или 40 дюймов (мужчины), ≥ 88 см или 35 дюймов (женщины)
[00337] Дислипидемия: ТГ ≥ 1,7 ммоль/л (150 мг/дл)
[00338] Дислипидемия: ЛПВП-холестерин < 40 мг/дл (мужчины), < 50 мг/дл (женщины)
[00339] Артериальное давление ≥ 130/85 мм рт. ст. (или лечение гипертензии)
[00340] Уровень глюкозы в плазме натощак ≥ 6,1 ммоль/л (110 мг/дл); или
[00341] Шунтирующий фиброз (НАСГ ЦКИ стадия 3) и/или установленный диагноз НАСГ (НАС > 5).
[00342] Будет два периода лечения. Период лечения 1 будет состоять из двойного слепого рандомизированного лечения (ЦВК 150 мг или соответствующая доза плацебо) в течение 1 года. В течение Периода 1 лечение будет маскированным для пациентов и исследователей. В течение Периода лечения 2, пациенты, изначально рандомизированные для получения ЦВК 150 мг, будут продолжать такое же лечение еще в течение года, а пациенты, изначально рандомизированные для получения плацебо, будут переведены с плацебо на ЦВК 150 мг.
[00343] Пациенты будут принимать исследуемый препарат один раз в сутки (КС) в течение 2 лет. Исследование будет включать два периода лечения: Период лечения 1 (первый год) и Период лечения 2 (второй год). Подходящие пациенты будут распределены для приема ЦВК (n=126) или соответствующей дозы плацебо (n=126) в течение первого года лечения (Период лечения 1). В Период лечения 2 половина пациентов, получавших плацебо (рандомизированных в начале исследования) будет переведена на ЦВК, а другая половина будет оставаться на плацебо в течение второго года лечения. В начале исследования (День 1), после проведения оценки, подходящие пациенты будут распределены в группы лечения с применением блочной рандомизации, стратифицированной по стадии НАС (4 или ≥ 5) и стадии фиброза (≤ 2 или > 2) на момент скрининга. Подходящие пациенты будут рандомизированы в соотношении 2:1:1 в одну из следующих 3 групп лечения:
Таблица 38
Группа | N | Период лечения 1 | Период лечения 2 |
A | 126 | ЦВК 150 мг, КС | ЦВК 150 мг, КС |
B | 63 | Соответствующая доза плацебо, КС | ЦВК 150 мг, КС |
C | 63 | Соответствующая доза плацебо, КС | Соответствующая доза плацебо, КС |
[00344] ЦВК и соответствующая доза плацебо будут вводиться в виде исследуемого препарата с двойной маскировкой. Исследуемое лекарственное средство (ЦВК/соответствующая доза плацебо) следует принимать утром с пищей.
[00345] Биопсия в первичной конечной точке (Год 1) должна проводиться в течение 1 месяца до окончания Периода лечения 1, перед началом Периода лечения 2. Завершающая (Год 2) биопсия должна проводиться в течение 1 месяца до окончания лечения исследуемым лекарственным средством.
[00346] Регистрация будет начата в ограниченном количестве медицинских центров до тех пор, пока до 20 человек не пройдут рандомизацию и не начнут получать лечение, когда данные безопасности будут проанализированы с помощью Комитета по мониторингу данных (КМД). Первая проверка КМД будет проводиться в течение 3 месяцев после регистрации первого пациента или когда до 20 человек будут рандомизированы и по меньшей мере 10 человек будут получать лечение в течение 1 месяца, в зависимости от того, что произойдет раньше. Регистрация остальных участников исследования будет проводиться после того как КМД оценит данные безопасности для этих первых 10-20 пациентов, и установит, что исследование можно продолжать.
[00347] В течение Периода лечения 1 все пациенты будут проходить оценку безопасности на 2 и 4 неделях 1 месяца. Кроме того, первые 20 человек будут проходить оценку безопасности в течение 1 и 3 недель 1 месяца. Для всех пациентов будет проводиться обследование посещения в ходе визитов исследования каждые 2 недели в течение 2 месяца, ежемесячных визитов в течение 3-6 месяцев и на 8, 10 и 12 месяце. В течение Периода лечения 2 пациенты будут осуществлять ежемесячные визиты в течение 13-15 месяце и в течение 18, 21 и 24 месяце.
Ключевые оценки
[00348] В ходе исследования:
[00349] Биопсия печени будет проводиться в ходе Скрининга, в первичной конечной точке (Год 1: в течение 1 месяца до окончания Периода лечения 1 и перед началом Периода лечения 2) и в Год 2 (в течение 1 месяца до окончания лечения).
[00350] Провоспалительные цитокины, биомаркеры воспаления, биомаркеры апоптоза гепатоцитов, биомаркеры бактериальной транслокации, метаболические показатели натощак, показатели функции почек и рСКФ будут измерять в начале исследования и на 3, 6, 12, 15, 18 и 24 месяце.
[00351] В центрах, где доступна неинвазивная оценка печени методом визуализации (например, непрямая ультразвуковая эластография [НЭ], двухмерная магнитно-резонансная эластография [МРЭ], импульс силы акустического излучения [ИСАИ]), она будет выполняться в начале исследования и на 6, 12, 18 и 24 месяце.
[00352] Фармакокинетические образцы для ЦВК будут получены в начале исследования (проба до введения препарата перед началом лечения), на 0, 5, 3 и 15 месяце (перед введением препарата и по меньшей мере через 1 час после введения) и на 6, 12, 18 и 24 месяце (перед введением препарата).
[00353] Масса тела, окружность талии, окружность бедер, окружность плеча и кожная складка трицепса будут измеряться в начале исследования и на 3, 6, 12, 15, 18 и 24 месяце. Рост будет измеряться в ходе Скрининга и на 12 месяце.
[00354] Медицинский осмотр исследования и лабораторные анализы будут проводиться в ходе каждого визита. ЭГГ будет регистрироваться в начале исследования и на 3, 6, 12, 15, 18 и 24 месяце.
[00355] В ходе каждого визита будет оцениваться побочные эффекты и сопутствующий прием лекарственны средств.
[00356] Информированное согласие и обучающие материалы для пациентов на темы НАСГ, фиброза печени и процедур биопсии печени будут рассмотрены в ходе скринингового визита.
[00357] Дневники для исследуемых лекарственных средств будут выданы каждому пациенту одновременно с выдачей лекарственного средства. Дневник будет просматриваться в ходе всех Визитов на протяжении лечения и в ходе Визита досрочного прекращения лечения.
[00358] Пациенты будут возвращаться в клинику через 1 месяц после приема последней дозы для проведения завершающей оценки исследования.
[00359] Цель первичной конечной точки эффективности исследования заключается в оценке гистологических показателей улучшения печени при неалкогольной жировой дистрофии печени (НАЖД) в форме баллов активности (НАС) в 1 год относительно скрининговой биопсии, что определяется улучшением НАС по меньшей мере на два пункта с улучшением по меньшей мере на 1 пункт показателей воспаления доль и раздувания, без сопутствующего повышения стадии фиброза (где ухудшение определяется как прогрессирование до шунтирующего фиброза или цирроза).
[00360] Вторичные конечные точки включают оценку разрешения НАСГ без сопутствующего повышения стадии фиброза (ухудшение определяется как прогрессирование до шунтирующего фиброза или цирроза) во 2 год; разрешение НАСГ без сопутствующего повышения стадии фиброза (ухудшение определяется как прогрессирование до шунтирующего фиброза или цирроза) в 1 год; безопасность и переносимость ЦВК в течение 1 и 2 лет лечения НАСГ у взрослых пациентов с фиброзом печени; характеристика ФК ЦВК в плазме в популяции анализа ФК; оценка гистологических показателей улучшения состояния печени в форме НАС во 2 год, определяемого по улучшению НАС по меньшей мере на два пункта с улучшением по меньшей мере на 1 пункт в более чем 1 категории, без сопутствующего повышения стадии фиброза (ухудшение определяется как прогрессирование до шунтирующего фиброза или цирроза); оценка эффективности ЦВК по сравнению с плацебо у взрослых пациентов с фиброзом печени по данным изменения морфометрического количественного анализа коллагена при биопсии печени в 1 и 2 год; оценка изменения гистологической стадии фиброза (система Сети клинических исследовательских центров [НАСГ СКИ] и Ishak) в 1 и 2 год; оценка изменений содержания фиброгенного белка ткани печени (альфа-гладкомышечный актин [альфа-ГМА]) на 1 и 2 год; оценка изменения по сравнению с начальным уровнем неинвазивных маркеров фиброза печени (АКТ, FIB-4, гиалуроновая кислота, FibroTest (FibroSure), баллы фиброза НАЖДП [БФН] и расширенный тест на фиброз печени [РТФ]) на 3, 6, 12, 15, 18 и 24 месяц; оценка изменения по сравнению с начальным уровнем содержания биомаркеров апоптоза гепатоцитов на 1 и 2 год; оценка изменения по сравнению с начальным значением печеночных проб и метаболических показателей натощак на 3, 6, 12, 15, 18 и 24 месяц; оценка изменения от начального значения массы тела, ИМТ, окружности талии, отношения окружности талии к окружности бедер на 3, 6, 12, 15, 18 и 24 месяц.
[00361] Третичные конечные точки включают оценку изменения от начального значения при неинвазивном способе визуализации печени (например, непрямая ультразвуковая эластография [ТЭ], 2-мерная магнитная резонансная эластография [МРЭ], импульс силы акустического излучения [ИСАИ]) на 6, 12, 18 и 24 месяц (в центрах, где это доступно); изменение по сравнению с начальным значением содержания провоспалительных цитокинов и биомаркеров воспаления на 3, 6, 12, 15, 18 и 24 месяц; изменение по сравнению с начальным уровнем расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) и показателей функции почек на 3, 6, 12, 15, 18 и 24 месяц; а также изменение по сравнению с начальным уровнем содержания биомаркеров, связанных с бактериальной транслокацией на 3, 6, 12, 15, 18 и 24 месяц.
Пример 27. Влияние ценикривирока на модели вызванного тиогликолятом перитонита у мышей
[00362] Краткое описание. Модель вызванного тиогликолятом перитонита у мышей, представляет собой обычно используемую доклиническую модель для оценки рекрутинга прововоспалительных клеток и активации макрофагов. Цель настоящего исследования состояла в оценке влияния ценикривирока (ЦВК) на модели вызванного тиогликолятом перитонита у мышей (ВТП). С 1 по 5 день животные получали перорально носитель, ЦВК или положительный контроль в дозе 10 мл/кг. Введение два раза в сутки (2хС) в Группах 2-5 разделяли промежутков около 12 часов. На 4 день через 2 часа после введения носителя, ЦВК или положительного контроля (через 2 часа после введения первой дозы в группах 2хС) животным проводили внутрибрюшинную инъекцию физиологического раствора (группа1) или 3,85% тиогликолята (ТГ) в объеме 1 мл/животное.
Таблица 39. Дизайн эксперимента
Группа | Лечение в группе | Общая доза (мг/кг/сутки) | Доза (мг/кг/дозу) | Объем дозы (мл/кг) | Конц. Препарата (мг/мл) | Кол-во самцов |
1 | Здоровый контроль | 0 | 0 | 10 | 0 | 6 |
2 | ТГ - Контроль 2xСa | 0 | 0 (2xС) | 10 | 0 | 0 |
3 | ТГ-ЦВК 2xС | 5 | 2,5 (2xС) | 10 | 0,25 | 6 |
4 | ТГ-ЦВК 2xС | 20 | 10 (2xС) | 10 | 1 | 6 |
5 | ТГ-ЦВК 2xС | 100 | 50 (2xС) | 10 | 5 | 6 |
6 | ТГ-ЦВК 2xС | 20 | 20 | 10 | 2 | 6 |
7 | ТГ-Дексаметазон КС | 1 | 1 | 10 | 0,1 | 6 |
ТГ - Тиогликолят
a Контрольные животные получали основу для ЦВК (0,5% масс./об. метилцеллюлозы, 1% Твина® 80 (pH ~ 1,3) в воде ДМ)
[00363] В настоящем исследовании оценивали следующие параметры и конечные точки: клинические признаки, массу тела, количество клеток в лаваже брюшной полости, количество клеток периферической крови и фармакокинетические параметры. Не найдено связанных с лечением клинических признаков или влияния на массу тела. Не наблюдалось явных изменений в количестве клеток циркулирующей крови. После введения ЦВК в модели вызванного тиогликолятом перитонитом у мышей наблюдалось заметное дозозависимое снижение рекрутинга перитонеальных воспалительных клеток, как в общей популяции лейкоцитов, так и в мононуклеарных популяциях. Присутствовало дозозависимое увеличение системного воздействия ЦВК в плазме для трех уровней дозы. ЦВК, по-видимому, более эффективен при применении 2хС по сравнению с КС, что согласуется с более высокими концентрациями в плазме, достигнутыми с помощью схемы 2хС и известным коротким периодом полувыведения у мышей (~ 2 часа).
[00364] Дизайн исследования: с 1 по 5 день животные получали перорально носитель (0,5% масс./об. метилцеллюлозы, 1% Твина® 80 (рН ~ 1,3) в деминерализованной воде, ЦВК или положительный контроль (дексаметазон (Декс), серия 071M1180V) в дозе 10 мл/кг. Введение по схеме 2хС в Группах 2-5 отделялось промежутком около 12 часов. Препараты готовят один раз для периода всего исследования и делили на аликвоты для каждого дня введения.
[00365] На 4 день через 2 часа после введения носителя, ЦВК или положительного контроля (через 2 часа после введения первой дозы для групп 2хС) животным проводили внутрибрюшинную инъекцию физиологического раствора (Группа 1) или 3,85% тиогликолята в объеме 1 мл/животное (Группы 2-7). В качестве положительного контроля в данном эксперименте применяли дексаметазон, поскольку он является известным кортикостероидом, уменьшающим воспаление на различных животных моделях. Мышиные модели воспаления демонстрируют, что эффективная доза дексаметазона при пероральном введении составляет от 0,3 до 3 мг/кг КС. На этой основе для данного конкретного исследования была выбрана промежуточная доза 1 мг/кг.
[00366] Процедуры, наблюдение и измерения: показатели заболеваемости/смертности контролировали по меньшей мере один раз в сутки. Массу тела регистрировали до введения препарата и перед вскрытием.
[00367] Процедуры умерщвления: всех животных умерщвляли через 48 часов после инъекции тиогликолята путем асфиксии с применением СО2, и осуществляли перитонеальный лаваж с помощью 2,5 мл охлажденного на льду, стерильного, не содержащего Са2+/Mg2+ ФСБ, содержащего 0,01 М ЭДТК. Промывание повторяли второй инъекцией 2,5 мл через участок первоначальной пункции, и образцы каждого животного объединяли.
[00368] Жидкость лаважа помещали на мокрый лед до процедуры общего и дифференциального подсчета клеток с помощью анализатора Advia. После сбора жидкости лаважа образец крови (0,7 мл) отбирали у каждой мыши пункцией сердца или из полой вены (время сбора регистрировали). 0,5 мл крови помещали в пробирку с ЭДТА, перемещали в отделение клинической патологии и осуществляли дифференциальный подсчет клеток с помощью анализатора Advia. 0,2 мл крови помещали в пробирку K2ЭДТК и обрабатывали с получением плазмы. Плазму отделяли центрифугированием (3000 об/мин в течение 10 минут при 4°C) и помещали на сухой лед. Образцы анализировали для определения уровней ЦВК в плазме. После отбора образцов крови животных обескровливали путем рассечения брюшной аорты.
[00369] Статистический анализ. Проводили односторонний дисперсионный анализ с апостериорным статистическим анализом Даннетта для результатов дифференциального подсчета клеток, полученных из жидкости лаважа и образцов крови. Анализ проводили в сравнении с Группой 2.
РЕЗУЛЬТАТЫ
[00370] Смертность: смертности в ходе исследования не зарегистрировано.
[00371] Клинические наблюдения: во время проведения исследования не отмечали необычных клинических признаков.
[00372] Масса тела: не зарегистрировано заметных изменений массы тела после введения ЦВК (1-6 дни). Масса тела в группе дексаметазона (Группа 7) несколько уменьшалась с 1 по 6 день. Данные массы тела представлены на фиг. 57А, B и C.
[00373] Перитонеальный лаваж: повышенное содержание моноцитов/макрофагов и общих лейкоцитов наблюдалось во всех группах, которым вводили тиогликолят. При сравнении с контролем ТГ (Группа 2) наблюдалось явное дозозависимое влияние ЦВК, достигающее статистической значимости (p < 0,05) при дозах выше 20 мг/кг. Кроме того, ЦВК оказался более эффективным при применении 2хС по сравнению с КС, поскольку уменьшение рекрутинга в дозе 20 мг/кг 2хС (10 мг/кг/дозу) было более выраженным, чем наблюдалось в дозе 20 мг/кг КС. По сравнению с контрольным тиогликолятом (Группа 2) снижение общего количества лейкоцитов составляло 0,8, 22,2, 57,6 и 14,2% для Групп 3-6, соответственно, в то время как уменьшение количества моноцитов составило 5,7, 45,2, 76,5 и 26,0% для Групп 3-6, соответственно. Дексаметазон снижал общее количество лейкоцитов на 26,6%, а моноцитов на 38,1%. Данные представлены на фиг. 57-60.
[00374] Оценка клеток крови: не наблюдалось явных изменений в результатах подсчета клеток циркулирующей крови. Небольшие различия наблюдались в группе средних значений общего количества лейкоцитов и моноцитов; однако, различия рассматривались как относящиеся к индивидуальным вариациям, а общее количество лейкоцитов находилось в пределах исторических диапазонов для данной породы мышей (от 280 до 3870 клеток/мл). Сводные показатели среднего значения для группы представлены в Табл. 40, а отдельные данные на фиг. 57.
[00375] Анализ ФК: после введения 2хС уровни ЦВК в плазме вблизи впадины (через 14 часов после введения дозы) повышались дозозависимым образом. В дозе 20 мг/кг/сутки более низкие уровни в плазме наблюдались для схемы КС по сравнению со схемой 2хС. Данные обобщены в Табл. 40.
Таблица 40 - Количество клеток циркулирующей крови (среднее значение±стандартная ошибка среднего)
Группа | Лечение | Общее количество лейкоцитов (клетки/мкл) |
Моноциты/
Макрофаги (клетки/мкл) |
1 | Здоровый контроль | 568 ± 85 | 4,96 ± 1,46 |
2 | ТГ - Контроль 2xС | 1043 ± 351 | 10,26 ± 6,94 |
3 | ТГ-ЦВК 2xС 5 мг/кг/день | 697 ± 119 | 267 ± 0,35 |
4 | ТГ-ЦВК 2xС 20 мг/кг/день | 1218 ± 298 | 9,41 ± 2,54 |
5 | ТГ-ЦВК 2xС 100 мг/кг/день | 1367 ± 392 | 8,10 ± 3,35 |
8 | ТГ-ЦВК 2xС 20 мг/кг/день | 1035 ± 183 | 4,04 ± 0,98 |
7 | ТГ-Дексаметазон КС 1 мг/кг/день | 1172 ± 361 | 16,57 ± 5,91 |
[00376] Животных вводили дозы, указанные в Табл. 41.
Таблица 41 - Дизайн эксперимента
Группа | Лечение в группе | Общая доза (мг/кг/сутки) | Доза (мг/кг/дозу) | Объем дозы (мл/кг) | Конц. Препарата (мг/мл) | Кол-во самцов |
1 | Здоровый контроль | 0 | 0 | 10 | 0 | 6 |
2 | ТГ - Контроль 2xСa | 0 | 0 (2xС) | 10 | 0 | 8 |
3 | ТГ-ЦВК 2xС | 5 | 2,5 (2xС) | 10 | 0,25 | 6 |
4 | ТГ-ЦВК 2xС | 20 | 10 (2xС) | 10 | 1 | 6 |
5 | ТГ-ЦВК 2xС | 100 | 50 (2xС) | 10 | 5 | 6 |
6 | ТГ-ЦВК 2xС | 20 | 20 | 10 | 2 | 6 |
7 | ТГ-Дексаметазон КС | 1 | 1 | 10 | 0,1 | 6 |
ТГ - Тиогликолят; a Контрольные животные получали основу для ЦВК (0,5% масс./об. метилцеллюлозы, 1% Твина® 80 (pH ~ 1,3) в воде ДМ)
[00377] Животные получали исследуемый продукт через желудочный зонд в 1-5 день. Введение два раза в сутки (2хС) в Группах 2-5 разделяли промежутками около 12 часов. На 6 день отбирали образцы крови для оценки уровней в плазме. Образцы получали пункцией сердца или из полой вены, помещали в пробирку с K2ЭДТК и обрабатывали с получением плазмы. Образцы хранили замороженными при температуре от -70 до -90°C до проведения анализа Поскольку время умерщвления (через 48 часов после введения тиогликолята) диктовалось первичной конечной точкой, образцы получали приблизительно через 14 часов после введения дозы в Группах 2-5 и через 26 часов после введения в остальных группах. Для животных 105, 201, 303 и 503 образцы не были получены.
[00378] Уровни ЦВК в плазме определяли методом KCAS (Shawnee, KS), с применением ранее валидированного метода ЖХ/МС/МС для плазмы обезьян (объем анализа 50 мкл, диапазон 10,0-1920 нг/мл).
[00379] В Табл. 42 представлены средние уровни в плазме для каждой дозовой группы, которая получала ЦВК. Индивидуальные значения для всех дозовых групп представлены на фиг. 61. Не найдено обнаружимого ЦВК в Группах 1, 2 и 7.
Таблица 42 - Уровни ЦВК (среднее значение и стандартное отклонение) в плазме мышей на 6 день
Группа | Доза | Период времени после введения* | Концентрация ЦВК (нг/мл) | N |
3 | 5 мг/кг/сутки (2xС) | ~14 часов | 13,5** | 2 |
4 | 20 мг/кг/сутки (2xС) | ~14 часов | 81,2 ± 22,8 | 5 |
5 | 100 мг/кг/сутки (2xС) | ~14 часов | 561 ± 253 | 5 |
6 | 20 мг/кг/сутки (2xС) | ~26 часов | 25,7 ± 8,1 | 5 |
* Теоретическое время; фактическое время сбора образцов составляло 14,5 часов (Группа 3); 15 часов (Группа 4); 15,5 часов (Группа 5) и 26 часов (Группа 6).
** Для 3 из 5 образцов значения были ниже нижнего предела количественного определения (НПКО) (10 мг/л).
[00380] После введения 2хС уровни ЦВК в плазме вблизи впадины (~14-16 часов после введения дозы) повышались дозозависимым образом. В дозе 20 мг/кг/сутки более низкие уровни в плазме наблюдались для схемы КС по сравнению со схемой 2хС.
[00381] Заключение: после введения ЦВК в модели вызванного тиогликолятом перитонита у мышей наблюдалось очевидное дозозависимое уменьшение рекрутинга перитонеальных воспалительных клеток как на популяции общих лейкоцитов, так и на мононуклеарных популяциях. Присутствовало дозозависимое увеличение системного воздействия ЦВК в плазме для трех уровней дозы. ЦВК, по-видимому, более эффективен при применении 2хС по сравнению с КС, что согласуется с более высокими концентрациями в плазме, достигнутыми с помощью схемы 2хС и известным коротким периодом полувыведения у мышей (~ 2 часа).
Пример 28 - CCR2+ инфильтрующие моноциты способствуют развитию вызванного ацетаминофеном острого поражения печени - терапевтическое применение ингибирования CCR2 и CCL2
[00382] Общая информация и цели: повреждение печени после интоксикации ацетаминофеном (ААФ) является одной из ведущих причин острой печеночной недостаточности (ОПН). ААФ вызывает некроз гепатоцитов с последующей активацией резидентных иммунных клеток, подобных клеткам Купфера (КК), высвобождением различных хемокинов (например, CCL2) и инфильтрацией иммунными клетками (например, моноцитами). CCR2+ моноциты стимулируют развитие вызванного ААФ повреждения и исследования терапевтического потенциала фармакологической блокады CCR2 или CCL2.
[00383] Методы: у мышей C57BL/6J (ДТ) и Ccr2-/- вызывали ОПН путем в/в инъекции ААФ (250 мг/кг массы тела). Повреждение печени и фенотипы иммунных клеток анализировали у мышей Ccr2-/- и ДТ, а также у мышей ДТ, получавших mNOX-E36, высокоактивный ингибитор CCL2, или антагонист CCR2/CCR5 ценикривирок (ЦВК).
[00384] Результаты: мыши Ccr2-/- продемонстрировали значительное снижение степени тяжести повреждения печени по сравнению с мышами ДТ через 12 часов после инъекции ААФ, по данным гистологических исследований и сниженных значений АЛТ (p < 0,05, Фиг. 62). Анализ методом проточной цитометрии выявил значительно сниженные количества провоспалительных Ly6C+макрофагов, образовавшихся из моноцитов, в печени мышей Ccr2-/-, в то время как количество нейтрофилов или других подмножеств иммунных клеток оставалось сходным с мышами ДТ. Хотя печеночные IL1β, TNF-α и CCL2 были сходным образом повышены как у ДТ, так и у Ccr2-/- мышей, уровень IL-10 был выше в печени Ccr2-/- мышей (p < 0,05), наряду с дифференциальной экспрессией маркера (CD1d, CD68) на макрофагах печени. Оба фармакологических ингибитора, mOX-E36 или ЦВК, способны значительно снижать накопление моноцитов в печени, пораженной ААФ, что обеспечивает существенный уровень защиты от повреждения печени (уровни АЛТ, p < 0,05 для mNOX и p < 0,01 для ЦВК).
[00385] Выводы: нацеливание на вредное воздействие провоспалительных моноцитов путем ингибирования хемокинового рецептора CCR2 или его лиганда CCL2 (МСР-1) представляет собой перспективную терапевтическую возможность ограничения повреждения печени после передозировки ацетаминофена.
Пример 29: Двойной антагонист CCR2/CCR5 ценикривирок приводит к активному и значительному уменьшению инфильтрации провоспалительными CCR2+ моноцитами при экспериментальном остром повреждении печени
[00386] Цель исследования: острая печеночная недостаточность (ОПН) представляет собой угрожающее жизни состояние с быстрым ухудшением функции печени и ограниченными терапевтическими возможностями. На мышиных моделях повреждение печени токсическими агентами, такими как четыреххлористый углерод (CCl4) или ацетаминофен (ААФ) приводит к быстрой инфильтрации печени провоспалительными моноцитами посредством хемокинового пути CCR2-CCL2 (также носит название МСР-1). Ценикривирок (ЦВК) представляет собой антагонист CCR2/CCR5 для перорального введения один раз в сутки, который в настоящее время проходит оценку в клиническом испытании фазы 2b у взрослых с НАСГ и фиброзом печени. ЦВК оценивали на предмет ингибирования инфильтрации моноцитами при вызванном CCl4 и ААФ остром повреждении печени in vivo.
[00387] Методы: У мышей C57BL/6J (ДТ) и CCR2-дефицитных мышей вызывали ОПН с помощью CC14 (0,6 мл/кг в/б) или ААФ (250 мг/кг в/в). В обеих моделях мыши получали перорально ЦВК (100 мг/кг, либо) или носитель. Анализировали повреждение печени и фенотипы иммунных клеток. Для механистических исследований подгруппы макрофагов, образовавшихся из моноцитов, и резидентные макрофаги (клетки Купфера) из поврежденной печени сортировали с помощью сортировки клеток с активированной флуоресценцией (СКАФ) и анализировали экспрессию генов с помощью матрицы Nanostring.
[00388] Результаты: как CCl4, так и ААФ приводили к быстрому и массовому накоплению Ly6C+, макрофагов, образовавшихся из моноцитов, в пораженной печени, зависимым от хемокинового рецептора CCR2 образом. Пероральное введение ЦВК значительно снижало уровень провоспалительных Ly6C+ моноцитов в крови (p < 0,01) и макрофагах, образовавшихся из моноцитов в печени, как в случае вызванного CCl4, так и вызванного ААФ острого повреждения печени. Лечение ЦВК снижало уровень Ly6C+ моноцитов, образовавшихся из макрофагов в печени, от 5,49 ± 0,49% (лейкоциты печени) до 0,95 ± 0,14% через 36 часов после введения ССl4 и от 6,01 ± 0,66% до 0,95 ± 0,11% через 12 часов после введения ААФ (р < 0,001 для обеих моделей, снижение на 83-84%). Подавление ЦВК инфильтрации моноцитами сопровождалось значительной степенью защиты от поражения печени, вызванного ААФ, по данным снижения уровня АЛТ с 4365 ± 951 Ед/л до 1088 ± 486 Ед/л (р < 0,01, уменьшение на 75%) и уменьшения доли области некроза с 27,9 ± 4,05% до 10,9 ± 3,50% (p < 0,01, уменьшение на 61%). Кроме того, генный анализ Nanostring при остром повреждении печени выявил повышенную экспрессию хемокинов, хемокиновых рецепторов и toll-подобных рецепторов в клетках Ly6C+ CCR2+ макрофагов, образовавшихся из моноцитов, по сравнению с их Ly6C- CCR2-аналогами. В свою очередь, адоптивный перенос моноцитов, образовавшихся в костном мозге, осложняет вызванное ААФ повреждение печени, дополнительно подкрепляя провоспалительный фенотип CCR2+моноцитов при ОПН.
[00389] Выводы: ЦВК является высокоактивным ингибитором инфильтрации печени провоспалительными моноцитами на моделях острого повреждения печени. Кроме того, ЦВК можно рассматривать как перспективную терапевтическую возможность для ограничения повреждения печени после передозировки ацетаминофена.
[00390] Пример 30. CCR2+ инфильтрующие моноциты способствуют развитию вызванного ацетаминофеном острого поражения печени -терапевтическое применения ингибирования CCR2 и CCL 2 Общая информация и цели: Повреждение печени после интоксикации ацетаминофеном (ААФ) является одной из ведущих причин острой печеночной недостаточности (ОПН). ААФ вызывает некроз гепатоцитов с последующей активацией резидентных иммунных клеток, подобных клеткам Купфера (КК), высвобождение различных хемокинов (например, CCL2) и инфильтрацию иммунными клетками (например, моноцитами). Авторами выдвинута гипотеза о том, что CCR2+ моноциты стимулируют развитие вызванного ААФ повреждения, и исследован терапевтический потенциал фармакологической блокады CCR2 или CCL2.
[00391] Методы: У мышей C57BL/6J (ДТ) и Ccr2-/- вызывали ОПН посредством в/в инъекции ААФ (250 мг/кг массы тела). Повреждение печени и фенотипы иммунных клеток анализировали у мышей Ccr2-/- и ДТ, а также у мышей ДТ, получавших mNOX-E36, высокоактивный ингибитор CCL2, или антагонист CCR2/CCR5 ценикривирок (ЦВК). Аналогичные продукты обоих агентов для человека в настоящее время проходят испытание в исследованиях фазы II при различных показаниях (диабетическая нефропатия или НАСГ, соответственно).
[00392] Результаты: мыши Ccr2-/- продемонстрировали значительное снижение степени тяжести повреждения печени по сравнению с мышами ДТ через 12 часов после инъекции ААФ по данным гистологических исследований и сниженных значений АЛТ (p < 0,05, Фиг. 63). Анализ методом проточной цитометрии выявил значительно сниженные количества провоспалительных Ly6C+макрофагов, образовавшихся из моноцитов, в печени мышей Ccr2-/-, в то время как количество нейтрофилов или других подмножеств иммунных клеток оставалось сходным с мышами ДТ. Хотя печеночные IL1β, TNF-α и CCL2 были сходным образом повышены как у ДТ, так и у Ccr2-/- мышей, уровень IL-10 был выше в печени Ccr2-/- мышей (p < 0,05), наряду с дифференциальной экспрессией маркера (CD1d, CD68) на макрофагах печени. Оба фармакологических ингибитора, mOX-E36 или ЦВК, способны значительно снижать накопление моноцитов в печени, пораженной ААФ, что обеспечивает существенный уровень защиты от повреждения печени (уровни АЛТ, p < 0,05 для mNOX и p < 0,01 для ЦВК).
[00393] Выводы: нацеливание на вредное воздействие провоспалительных моноцитов путем ингибирования хемокинового рецептора CCR2 или его лиганда CCL2 (МСР-1) представляет собой перспективную терапевтическую возможность для ограничения повреждения печени после передозировки ацетаминофена.
Пример 31: Антифиброзное влияние двойного антагониста CCR2/CCR5 ценикривирока на животных моделях фиброза печени и почек
[00394] Общая информация и цели: взаимодействие между хемокиновыми рецепторами C-C типа 2 (CCR2) и 5 (CCR5) и их лигандами, включая CCL2 и CCL5, опосредует фиброгенез, способствуя рекрутингу моноцитов/макрофагов и инфильтрации ткани, а также активации звездчатых клеток печени. Ценикривирок (ЦВК) представляет собой двойной антагонист CCR2/CCR5 для перорального введения с наномолярной активностью против обоих рецепторов. Противовоспалительное и антифиброзное влияние ЦВК оценивали в диапазоне доклинических моделей воспаления и фиброза.
[00395] Методы: рекрутинг моноцитов/макрофагов оценивали in vivo на модели перитонита, вызванного тиогликолятом у мышей. Индуцированный CCL2 хемотаксис оценивали ex vivo на мышиных моноцитах. Антифиброзные эффекты ЦВК оценивали на крысиной модели фиброза печени, вызванного тиоацетамидом, и мышиной модели вызванного диетой неалкогольного стеатогепатоза (НАСГ) и почечного фиброза. Исследуемые показатели включали массу тела и печени/почек, печеночные пробы, морфологию печени/почек и отложение коллагена, экспрессию фиброгенного гена и белка и фармакокинетические анализы.
[00396] Результаты: ЦВК снижал как рекрутинг моноцитов/макрофагов in vivo, так и миграцию моноцитов ex vivo. ЦВК продемонстрировал антифиброзное влияние эффектами при значительном снижении отложения коллагена (р < 0,05) и экспрессии белка и мРНК коллагена 1 типа на трех животных моделях фиброза. В модели НАСГ ЦВК значительно снижал показатель активности неалкогольной жировой дистрофии печени (p < 0,05 против контроля). Лечение ЦВК не оказывало существенного влияния на массу тела или печени/почек.
[00397] Выводы: ЦВК продемонстрировал противовоспалительную и антифиброзную активность на диапазоне моделей фиброза у животных, что оправдывает исследование у человека при фиброзных заболеваний. В настоящее время проходит исследование фазы 2b с участием взрослых с НАСГ и фиброзом печени (исследование CNTARUR 652-2-203; NCD02217475).
[00398] В подробном описании изобретения описаны различные аспекты и варианты реализации изобретения, однако, если не указано иное, ни один из них не предназначен для ограничения. Фактически, специалисту в данной области, который ознакомился с настоящим описанием, будут понятны изменения и корректировки, которые могут быть выполнены без выхода за пределы объема и сути изобретения, все из которых должны рассматриваться как часть изобретения, если не указано иное. Таким образом, заявителем предусматривается, что описанное в настоящем документе изобретение будет ограничиваться только прилагаемой формулой изобретения.
Ссылки:
1. Saiman Y, Friedman SL. The role of chemokines in acute liver injury. 2012;3:213.
2. Zimmermann HW, Tacke F. Modification of chemokine pathways and immune cell infiltration as a novel therapeutic approach in liver inflammation and fibrosis. Inflamm Allergy Drug Targets. 2011;10:509-536.
3. Seki E, De Minicis S, Gwak GY, Kluwe J, Inokuchi S, Bursill CA, Llovet JM, Brenner DA, Schwabe RF. CCR1 and CCR5 promote hepatic fibrosis in mice. J Clin Invest. 2009;119:1858-1870.
4. Seki E, de Minicis S, Inokuchi S, Taura K, Miyai K, van Rooijen N, Schwabe RF, Brenner DA. CCR2 promotes hepatic fibrosis in mice. Hepatology. 2009;50:185-197.
5. Miura K, Yang L, van Rooijen N, Ohnishi H, Seki E. Hepatic recruitment of macrophages promotes nonalcoholic steatohepatitis through CCR2. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2012;302:G1310-1331.
6. Mitchell C, Couton D, Couty JP, Anson M, Crain AM, Bizet V, Rénia L, Pol S,
Mallet V, Gilgenkrantz H. Dual role of CCR2 in the constitution and the resolution of liver fibrosis in mice. Am J Pathol. 2009;174:1766-1775.
7. Xia Y, Entman ML, Wang Y. CCR2 regulates the uptake of bone marrow-derived fibroblasts in renal fibrosis. PLoS ONE 2013; 8(10): e77493. doi:10.1371/journal.pone.0077493
8. Karlmark KR, Wasmuth HE, Trautwein C, Tacke F. Chemokine-directed immune cell infiltration in acute and chronic liver disease. Expert Review Gastroenterology Hepatology. 2008; 2: 233-242
9. Vielhauer V, Anders H-J, Mack M, Cihak J, Strutz F, Stangassinger M, Luckow B, Gröne H-J, Schlöndorff D. Obstructive nephropathy in the mouse: Progressive fibrosis correlates with tubulointerstitial chemokine expression and accumulation of CC chemokine receptor 2- and 5-positive leukocytes. J Am Soc Nephrol 2001;12:1173-1187.
10. Segerer S, Mack M, Regele H, Kerjaschki D, Schlöndorff D. Expression of the C-C chemokine receptor 5 in human kidney disease. Kidney Int 1999; 56:52-64.
11. Wai C-T, Greenson J, Fontana R, Kalbfleisch J, Marrero J, Conjeevaram H, Lok A. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2003;38:518-526.
12. Vallet-Pichard A, Mallet V, Nalpas B, Verkarre V, Nalpas A, Dhalluin-Venier V, Fontaine H, Pol S. FIB-4: an inexpensive and accurate marker of fibrosis in HCV infection. Comparison with liver biopsy and FibroTest. Hepatology 2007;46:32-36.
13. Sandler NG, Wand H, Roque A, et al. Plasma levels of soluble CD14 independently predict mortality in HIV infection. JID 2011;203:780-790.
14. Brenchley J, Price DA, Schacker TW, Asher TE, Silvestri G, Rao S, Kazzaz Z, Bornstein E, Lambotte O, Altmann D, Blazar BR, Rodriguez B, Teixeira-Johnson L, Landay A, Martin JN, Hecht FM, Picker LJ, Lederman MM, Deeks SG, Douek DC. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection.Nature Medicine 2006;12:1365-1371.
15. Vajro P, Paolella G, Fasano A. Microbiota and Gut-Liver Axis: Their Influences on Obesity and Obesity-Related Liver Disease JPGN 2013;56: 461-468.
16. Roh YS, Seki E. Toll-like receptors in alcoholic liver disease, non-alcoholic steatohepatitis and carcinogenesis Journal of Gastroenterology and Hepatology 2013; 28: 38-42.
17. Ilan Y. Leaky gut and the liver: A role for bacterial translocation in nonalcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol 2012 June 7; 18: 2609-2618.
18. Petrasek J, Mandrekar P, Szabo G. Toll-Like Receptors in the Pathogenesis of Alcoholic Liver Disease. Gastroenterology Research and Practice 2010, Article ID 710381, 12 pages. doi:10.1155/2010/710381.
19. Sandler N, Koh C, Roque A, Eccleston J, Siegel R, Demino M, Kleiner D, Deeks S, Liang T-J, Heller T, Douek D. Host Response to Translocated Microbial Products Predicts Outcomes of Patients With HBV or HCV Infection. Gastroenterology 2011;141:1220-1230. doi:10.1053/j.gastro.2011.06.063.
20. Wiest R, Lawson M, Geuking M. Pathological bacterial translocation in liver cirrhosis. J Hepatology 2014; 60(1):197-209.
21. Shanab AA, Scully P, Crosbie O, Buckley M, O'Mahony L, Shanahan F, Gazareen S, Murphy E, Quigley EM. Small in testinal bacterial overgrowth in nonalcoholic steatohepatitis: association with toll-like receptor 4 expression and plasma levels of interleukin 8. Dig Dis Sci 2011; 56: 1524-1534
22. Henao-Mejia J, Elinav E, Jin C, Hao L, Mehal WZ, Strowig T, Thaiss CA, Kau AL, Eisenbarth SC, Jurczak MJ, Camporez J-P, Shulman GI, Gordon JI, Hoffman HM; Flavell RA. Inflammasome-mediated dysbiosis regulates progression of NAFLD and obesity. Nature 2012; 492: 179-185. doi:10.1038/nature10809.
23. Klibanov, Olga M.; Williams, Shannon H.; Iler, Cameron A (2010). "Cenicriviroc, an orally active CCR5 antagonist for the potential treatment of HIV infection". Current Opinion in Investigational Drugs 11 (8): 940-950.
24. Kleiner DE. et al., Hepatology, Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease; 2005;41:1313-1321.
25. Fujii H et al. J. Atheroscler. Thromb. 2009;16:893.
26. Rangwala F et al. J. Pathol. 2011; 224:401.
27. Seki et al.CCR1 and CCR5 promote hepatic fibrosis in mice. J. Clin. Invest. 2009; 119(7):1858-1870.
28. Xu et al. Liver fibrosis: mechanisms of immune-mediated liver injury. Cellular & Mol. Immunol.; 2012; 9:296-301.
29. Karlmark et al, Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2(2), 233-242 (2008).
30. Mitchell C, et al. Dual role of CCR2 in the constitution and the resolution of liver fibrosis in mice. Am J Pathol. 2009;174:1766-1775.
31. Berres M-L, et al. Antagonism of the chemokine Ccl5 ameliorates experimental liver fibrosis in mice. Journal of Clin Invest. November 2010; 120(11): 4129-4140
32. Benyon, RC and MJ Arthur, Extracellular matrix degradation and the role of hepatic stellate cells.Semin Liver Dis. 2001 Aug;21(3):373-84.
33. Sheth SG, Chopra S. Natural history and management of nonalcoholic fatty liver disease in adults, UpToDate; 2014
34. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology 2012;55:2005-23.
35. McCullough AJ. The clinical features, diagnosis and natural history of nonalcoholic fatty liver disease. Clin Liver Dis 2004;8(3):521-33.
36. Loomba R, Sirlin CB, Schwimmer JB, Lavine JE. Advances in pediatric nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2009;50(4):1282-93.
37. Torres DM, Williams CD, Harrison SA. Features, diagnosis, and treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10(8):837-58.
38. Schwenger KJ, Allard JP. Clinical approaches to non-alcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 2014;20(7):1712-23.
39. Koo SH. Nonalcoholic fatty liver disease: molecular mechanisms for the hepatic steatosis. Clin Mol Hepatol 2013;19(3):210-5.
40. Attar BM, Van Thiel DH. Current concepts and management approaches in nonalcoholic fatty liver disease. ScientificWorld Journal 2013;2013:481893
41. Basaranoglu M, Basaranoglu G, Sentürk H. From fatty liver to fibrosis: a tale of "second hit". World J Gastroenterol 2013;19(8):1158-65.
42. Cohen JC, Horton JD, Hobbs HH. Human fatty liver disease: old questions and new insights. Science 2011;332(6037):1519-23.
43. Matteoni CA, Younossi ZA, Gramlich T, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: A spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology 1999;116(6):1413-1419
44. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines. Nonalcoholic Fatty liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis. June 2012.
45. Ahmed MH, Abu EO, Byrne CD. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD): new challenge for general practitioners and important burden for health authorities? Prim Care Diabetes. 2010;4:129-37.
46. Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis in adults. Aliment Pharmacol Ther 2011;34:274-85.
47. The Gastroenterological Society of Australia/Australian Liver Association January 2013. http://static.squarespace.com/static/50ff0804e4b007d5a9abe0a5/t/53321aaee4b09f967eb0c7e5/1395792558684/gesa2013_revised%5B1%5D.pdf
48. Dixon JB, Bhathal PS, O'Brien PE. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese. Gastroenterol. 2001;121:91-100.
49. Williams CD, Stenger J, Asike MI, Torres DM, Shaw J, Contreras M, et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study. Gastroenterology 2011;140:124-131.
50. Schattenberg JM, Schuppan D. Nonalcoholic steatohepatitis: the therapeutic challenge of a global epidemic. Curr Opin Lipidol 2011;22:479-88.
51. Bahrami H. Nonalcoholic fatty liver disease in developing countries. World J Gastroenterol 2005;11:3808-3809.
52. Tiniakos DG, Vos MB, Brunt EM. Nonalcoholic fatty liver disease: pathology and pathogenesis. Annu Rev Pathol 2010;5:145-71.
53. Vajro P, Paolella G, Fasano A. Microbiota and gut-liver axis: their influences on obesity and obesity-related liver disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013;56:461-8.
54. Roh YS, Seki E. Toll-like receptors in alcoholic liver disease, non-alcoholic steatohepatitis and carcinogenesis. J Gastroenterol Hepatol 2013;28 Suppl 1:38-42.
55. Ilan Y. Leaky gut and the liver: a role for bacterial translocation in nonalcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol 2012;18:2609-18.
56. Moschen AR, Kaser S, Tilg H. Non-alcoholic steatohepatitis: a microbiota-driven disease. Trends Endocrinol Metab 2013;24:537-45.
57. Sanyal AJ, Campbell-Sargent C, Mirshahi F, Rizzo WB, Contos MJ, Sterling RK, et al. Nonalcoholic steatohepatitis: association of insulin resistance and mitochondrial abnormalities. Gastroenterology 2001;120:1183-92.
58. McClain CJ, Mokshagundam SP, Barve SS, Song Z, Hill DB, Chen T, et al. Mechanisms of non-alcoholic steatohepatitis. Alcohol 2004;34:67-79.
59. Day CP, Saksena S. Non-alcoholic steatohepatitis: definitions and pathogenesis. J Gastroenterol Hepatol. 2002;17 Suppl 3:S377-S84.
60. Marra F, Gastaldelli A, Svegliati Baroni G, Tell G, Tiribelli C. Molecular basis and mechanisms of progression of non-alcoholic steatohepatitis. Trends Mol Med. 2008;14:72-81
61. Charlton MR, Burns JM, Pederson RA, Watt KD, Heimbach JK, Dierkhising RA. Frequency and outcomes of liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis in the United States. Gastroenterol. 2011;141:1249-53.
62. Vatche G. Agopian et al. Liver Transplantation for Nonalcoholic Steatohepatitis. Annals of Surgery 2012; 256(4); 624-633.
63. McCullough AJ. Epidemiology of the metabolic syndrome in the USA. J Dig Dis. 2011;12:333-40.
Claims (14)
1. Фармацевтическая композиция, содержащая ценикривирок или его соль и фумаровую кислоту, для лечения острого повреждения печени у пациента;
причем фармацевтическая композиция содержит фумаровую кислоту в массовом отношение ценикривирока или его соли к фумаровой кислоте от приблизительно 7:10 до приблизительно 10:7;
причем фармацевтическую композицию вводят один раз или два раза в сутки; и
причем острое повреждение печени вызвано алкоголем, вызвано ацетаминофеном и/или вызвано токсином.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, причем токсин выбран из группы, состоящей из изониазида, нитрофурантоина, амоксициллина/клавулановой кислоты, производных гидразина, мышьяка, четыреххлористого углерода, винилхлорида, плода аки, Bajiaolian, Camphor, Copaltra, Cycasin, Garcinia, листьев Kava, пирролизиновых алкалоидов, листьев конского каштана, валерианы, окопника, витамина A, дубровника, листьев чапарреля, Amanita phylloides, Жин Бу Хуан, Ма-хуанг, Шу Ву Пиан, Бай Ксиан Пи, никотиновой кислоты, амиодарона, метотрексата, такрина и дисульфирама.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая ценикривирок или его соль и фумаровую кислоту, для лечения перитонита у пациента;
причем фармацевтическая композиция содержит фумаровую кислоту в массовом отношение ценикривирока или его соли к фумаровой кислоте от приблизительно 7:10 до приблизительно 10:7;
причем фармацевтическую композицию вводят два раза в сутки; и
причем перитонит ассоциирован с перфорацией желудочно-кишечного тракта, выпотеванием жидкости в брюшную полость или инородным телом.
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, причем перитонит является инфекционным или неинфекционным.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, причем фармацевтическую композицию вводят совместно с одним или более дополнительным активным агентом или терапевтическим средством;
причем один или более дополнительных активных агентов или терапевтических средств представляют собой один или более антибиотик, глюкокортикоид, кортикостероид, пентоксифиллин, ингибитор фосфодиэстеразы, агент против TNFα, антиоксидант и N-ацетилцистеин (ацетилцистеин; НАЦ).
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, причем один или более антибиотиков выбраны из группы, состоящей из пенициллинов, цефалоспоринов, макролидов, фторхинолонов, сульфонамидов, тетрациклинов и аминогликозидов или их комбинации.
7. Фармацевтическая композиция по п. 5, причем НАЦ вводят внутривенно или перорально.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562114304P | 2015-02-10 | 2015-02-10 | |
US62/114,304 | 2015-02-10 | ||
PCT/US2015/051467 WO2016130179A1 (en) | 2015-02-10 | 2015-09-22 | Cenicriviroc for the treatment of fibrosis |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017130289A RU2017130289A (ru) | 2019-03-12 |
RU2017130289A3 RU2017130289A3 (ru) | 2019-04-22 |
RU2722641C2 true RU2722641C2 (ru) | 2020-06-02 |
Family
ID=56614560
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017130289A RU2722641C2 (ru) | 2015-02-10 | 2015-09-22 | Ценикривирок для лечения заболеваний печени и перитонита |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20180110754A1 (ru) |
EP (1) | EP3256124B1 (ru) |
JP (2) | JP6676660B2 (ru) |
KR (1) | KR20170113596A (ru) |
CN (1) | CN107405403B (ru) |
AU (1) | AU2015382376B2 (ru) |
BR (1) | BR112017016388A2 (ru) |
CA (1) | CA2975445A1 (ru) |
ES (1) | ES2864767T3 (ru) |
HK (1) | HK1247558A1 (ru) |
IL (1) | IL253617A0 (ru) |
MX (1) | MX2017010277A (ru) |
RU (1) | RU2722641C2 (ru) |
SG (1) | SG11201706028RA (ru) |
WO (1) | WO2016130179A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR034985A1 (es) | 2001-08-08 | 2004-03-24 | Takeda Chemical Industries Ltd | Compuesto biciclico; produccion y uso del mismo |
WO2016105527A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Tobira Therapeutics, Inc. | Process of making cenicriviroc and related analogs |
CA3028151A1 (en) | 2016-06-21 | 2017-12-28 | Tobira Therapeutics, Inc. | Purified cenicriviroc and purified intermediates for making cenicriviroc |
WO2022235440A1 (en) * | 2021-04-21 | 2022-11-10 | The United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Method for treating traumatic brain injury, spinal cord injury, or stroke using small molecule inhibitors of ccr2 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2249027A (en) * | 1990-10-23 | 1992-04-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Use of macrolide compounds for hepatic failure |
AR034985A1 (es) | 2001-08-08 | 2004-03-24 | Takeda Chemical Industries Ltd | Compuesto biciclico; produccion y uso del mismo |
JPWO2006059716A1 (ja) | 2004-12-03 | 2008-06-05 | 武田薬品工業株式会社 | 固形製剤 |
US8148356B2 (en) * | 2005-08-24 | 2012-04-03 | Cumberland Pharmaceuticals, Inc. | Acetylcysteine composition and uses therefor |
US9434766B2 (en) * | 2011-06-27 | 2016-09-06 | Universite Pierre Et Marie Curie (Paris 6) | CCR2 antagonist peptides |
KR20160013068A (ko) * | 2013-05-15 | 2016-02-03 | 토비라 쎄라퓨틱스, 인크. | 세니크리비록 조성물 및 이들을 만들고 이용하는 방법 |
KR101669124B1 (ko) * | 2013-07-11 | 2016-10-25 | 서울대학교병원 | 인간 배아줄기세포에서 유래된 중간엽 줄기세포를 유효성분으로 함유하는 간섬유화 또는 간경화 예방 및 치료용 조성물 |
-
2015
- 2015-09-22 CA CA2975445A patent/CA2975445A1/en not_active Abandoned
- 2015-09-22 ES ES15882259T patent/ES2864767T3/es active Active
- 2015-09-22 EP EP15882259.3A patent/EP3256124B1/en active Active
- 2015-09-22 AU AU2015382376A patent/AU2015382376B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-09-22 KR KR1020177023821A patent/KR20170113596A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-09-22 SG SG11201706028RA patent/SG11201706028RA/en unknown
- 2015-09-22 RU RU2017130289A patent/RU2722641C2/ru active
- 2015-09-22 BR BR112017016388-8A patent/BR112017016388A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-09-22 CN CN201580076576.9A patent/CN107405403B/zh active Active
- 2015-09-22 MX MX2017010277A patent/MX2017010277A/es unknown
- 2015-09-22 WO PCT/US2015/051467 patent/WO2016130179A1/en active Application Filing
- 2015-09-22 US US15/549,958 patent/US20180110754A1/en not_active Abandoned
- 2015-09-22 JP JP2017560462A patent/JP6676660B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-07-23 IL IL253617A patent/IL253617A0/en unknown
-
2018
- 2018-05-29 HK HK18106984.5A patent/HK1247558A1/zh unknown
-
2019
- 2019-02-26 US US16/285,867 patent/US20190343806A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-03-12 JP JP2020042730A patent/JP2020111586A/ja active Pending
- 2020-06-03 US US16/891,979 patent/US20200360347A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
ANONYMOUS, Tobira Therapeutics Presents Data Supporting Anti-Fibrotic Activity of Cenicriviroc in Liver Disease Models at The Liver Meeting 2013. AASLD Annual Meeting 2013. November 04, 2013. * |
TOKUYAMA H. et al. The simultaneous blockade of chemokine receptors CCR2, CCR5 and CXCR3 by a non-peptide chemokine receptor antagonist protects mice from dextran sodium sulfate-mediated colitis, International Immunology, 2005, 17(8), 1023-1034. * |
TOKUYAMA H. et al. The simultaneous blockade of chemokine receptors CCR2, CCR5 and CXCR3 by a non-peptide chemokine receptor antagonist protects mice from dextran sodium sulfate-mediated colitis, International Immunology, 2005, 17(8), 1023-1034. ANONYMOUS, Tobira Therapeutics Presents Data Supporting Anti-Fibrotic Activity of Cenicriviroc in Liver Disease Models at The Liver Meeting 2013, Business Wire, AASLD ANNUAL MEETING, 20130101, pages 1 - 2. KLIBANOV O.M. et al. Cenicriviroc, an orally active CCR5 antagonist for the potential treatment of HIV infection, Curr. Opin. Investig. Drugs. 2010 Aug;11(8):940-50. MENNING M.M. et al. Fumaric Acid Microenvironment Tablet Formulation and Process Development for Crystalline Cenicriviroc Mesylate, a BCS IV Compound. Molecular Pharmaceutics, 2013, 10(11), 4005-4015. MARUDANAYAGAM R. et al. Aetiology and outcome of acute liver failure, HPB (Oxford), 2009 Aug; 11(5): 429-434. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2015382376B2 (en) | 2021-07-01 |
US20190343806A1 (en) | 2019-11-14 |
EP3256124A4 (en) | 2018-09-26 |
CN107405403B (zh) | 2021-04-20 |
ES2864767T3 (es) | 2021-10-14 |
EP3256124A1 (en) | 2017-12-20 |
WO2016130179A1 (en) | 2016-08-18 |
CA2975445A1 (en) | 2016-08-18 |
MX2017010277A (es) | 2017-12-07 |
HK1247558A1 (zh) | 2018-09-28 |
RU2017130289A (ru) | 2019-03-12 |
AU2015382376A1 (en) | 2017-08-17 |
JP6676660B2 (ja) | 2020-04-08 |
KR20170113596A (ko) | 2017-10-12 |
CN107405403A (zh) | 2017-11-28 |
BR112017016388A2 (pt) | 2018-03-27 |
JP2018505218A (ja) | 2018-02-22 |
SG11201706028RA (en) | 2017-08-30 |
RU2017130289A3 (ru) | 2019-04-22 |
JP2020111586A (ja) | 2020-07-27 |
US20200360347A1 (en) | 2020-11-19 |
IL253617A0 (en) | 2017-09-28 |
US20180110754A1 (en) | 2018-04-26 |
EP3256124B1 (en) | 2020-12-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20200368247A1 (en) | Cenicriviroc for the treatment of fibrosis | |
US20200268768A1 (en) | Cenicriviroc combination therapy for the treatment of fibrosis | |
JP2020196750A (ja) | 線維症を処置するためのセニクリビロック併用療法 | |
US20200360347A1 (en) | Cenicriviroc for the treatment of fibrosis | |
JP2022533368A (ja) | Mk2媒介性障害の治療方法 | |
JP2023116680A (ja) | クローン病を治療する方法に使用するためのミリキズマブ | |
WO2023222332A1 (en) | Diphenyl ureas for the treatment of viral infections |