CN104703973A - 取代的苯基氨基甲酸酯化合物 - Google Patents

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陈智
肖恩·戴维·埃里克森
金庆镇
李宏举
钱义民
苏松塞
彼得·米夏埃尔·沃库利希
伊林
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物：和其药用盐，其中Y，R1，R2和R3在详细说明和权利要求中定义。此外，本发明涉及制造和使用式(I)的化合物的方法以及含有这种化合物的药物组合物。式(I)的化合物是TRPA1通道的拮抗剂并且可以用于治疗与该通道相关的炎性疾病和病症。

Description

取代的苯基氨基甲酸酯化合物
发明领域
本发明涉及用于在哺乳动物中治疗和/或预防炎性疾病或病症的有机化合物，并且尤其涉及取代的苯基氨基甲酸酯化合物、其制造、包含它们的药物组合物和它们作为瞬时受体电位(TRP)通道拮抗剂的用途。
以下引用或依赖的所有文件明确地通过引用并入本文。
发明背景
TRP通道是在多种人(或其它动物)细胞类型的质膜上发现的离子通道类型。存在至少28种已知的人TRP通道，基于序列同源性和功能，其分成很多家族或组。TRPA1是非选择性阳离子传导通道，其通过钠、钾和钙流调节膜电位。已经显示TRPA1在人背根神经节神经元和外周感觉神经中高度表达。在人中，TRPA1被很多反应性化合物比如丙烯醛、异硫氰酸烯丙酯、臭氧以及非反应性化合物比如烟碱和薄荷醇激活并且因此被认为充当‘化学传感器’。许多已知的TRPA1激动剂是在人和其它动物中引起疼痛、刺激和神经原性炎症的刺激物。因此，将预期TRPA1拮抗剂或阻断TRPA1通道激活剂的生物学效应的试剂在疾病比如哮喘及其恶化、久咳和相关疾病的治疗中会是有用的，以及在治疗急性和慢性疼痛的治疗中会是有用的。近来，也已经表明，组织损伤和氧化应激的产物，例如4-羟基壬烯醛和相关化合物，激活TRPA1通道。该发现提供了小分子TRPA1拮抗剂在与组织损伤、氧化应激和支气管平滑肌收缩相关的疾病比如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)，职业性哮喘，和病毒引起的肺部炎症的治疗中功效的另外的理论基础。
发明概述
本发明提供式(I)的化合物：
其中：
Y是-O-，-NH-，-SO2-，-N(CH3)-或-N(C(O)CH3)-；
R1是氢；
R2是氢或-X-A；
X是-CH2-或是单键；
A是-未取代的苯基，
-独立地被卤素、CF3、烷氧基或低级烷基单-或双-取代的苯基，
-未取代的杂芳基，或
-被CF3、低级烷基或烷氧基单-取代的杂芳基；并且
R3是-未取代的苯基，
-独立地被卤素或低级烷基单-或双-取代的苯基，
-未取代的吡啶基，或
-被卤素单-取代的吡啶基，
或其药用盐。
本发明还提供包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物的方法和制备所述化合物的方法。
以下引用或依赖的所有文件明确地通过引用并入本文。
发明详述
除非另有说明，用于本说明书和权利要求书的以下具体术语和措辞定义如下：
术语“部分”是指原子或化学键合的原子的基团，其通过一个或多个化学键连接于另一原子或分子，从而形成分子的一部分。例如，式I的变量R1至R6是指通过共价键连接于式I的核心结构的部分。
关于具有一个或多个氢原子的特定部分，术语“取代的”是指该部分的至少一个氢原子被另一个取代基或部分替代的事实。例如，术语“被卤素取代的低级烷基”是指低级烷基(如下文定义)的一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替代的事实(例如，三氟甲基，二氟甲基，氟甲基，氯甲基，等)。
术语“烷基”是指具有1至20个碳原子的脂肪族直链或支链饱和烃部分。在特定实施方案中烷基具有1至10个碳原子。
术语“低级烷基”是指具有1至7个碳原子的烷基部分。在特定实施方案中，低级烷基具有1至4个碳原子并且在其他特定实施方案中，低级烷基具有1至3个碳原子。低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基部分的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、和叔丁氧基。
“芳基”意为具有单-，双-或三环芳环的单价环芳烃部分。芳基可以任选地如上文所定义的被取代。芳基部分的实例包括，但不限于，苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧基二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫醚基、二苯基磺酰基、二苯基异丙亚基、苯并二烷基、苯并呋喃基、苯并二氧基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并嗪基、苯并嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基等，包括它们的部分氢化衍生物，各自任选地被取代。
术语“杂芳基”表示5至12个环原子的单价芳族杂环单-或双环环体系，其包含选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子，剩余的环原子是碳。杂芳基部分的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、二氮杂基、异唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、或喹喔啉基。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”，其可以交替使用，是指取代基氟、氯、溴、或碘。
“环烷基”意为具有单-或双环环的单价饱和碳环部分。环烷基部分可以任选地被一个或多个取代基取代。环烷基部分的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括它们的部分不饱和(环烯基)衍生物。
除非另有说明，术语“氢(hydrogen)”或“氢(hydro)”是指氢原子(-H)部分并且不是指H2。
在本说明书和权利要求中，根据化学结构表示方面的IUPAC惯例，氢的表示可以省略。因此本领域技术人员理解，当原子的化合价未被完全表示(例如碳或氮原子)在化学结构上时，所述原子实际上被一个或多个氢原子取代。例如，“-N-”意为“-NH-”。
除非另有说明，术语“所述式的化合物”或“某式的化合物”或“所述式的多个化合物”或“某式的多个化合物”是指选自由该式限定的一类化合物的任意化合物(如果不另外说明，包括任何此种化合物的任意药用盐或酯)。
术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物学效用和性质的那些盐，其不是生物学上或另外不适宜的。盐可以由无机酸比如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸，和有机酸比如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、N-乙酰基半胱氨酸等形成。此外，盐可以通过将无机碱或有机碱加入至游离酸来制备。源自无机碱的盐包括，但不限于，钠、钾、锂、铵、钙和镁盐等。源自有机碱的盐包括，但不限于伯、仲、叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，比如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂等的盐。
本发明的化合物可以以药用盐的形式存在。本发明的化合物还可以以药用酯(即，要用作前药的式I的酸的甲酯和乙酯)的形式存在。本发明的化合物还可以被溶剂化，即水合。溶剂化可以在制备方法的过程中进行或可以例如作为起初无水的式I的化合物的吸湿性质的结果而发生(水合)。
具有相同分子式但性质或它们的原子的结合顺序不同或它们的原子在空间的排列不同的化合物被称为“异构体”，并且落在本发明的范围内。其原子在空间上的排布不同的异构体被称为“立体异构体”。非对映异构体是在一个或多个手性中心处具有相反构型的立体异构体，其不是对映异构体。带有一个或多个不对称中心的、彼此是不能重叠的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。例如，当化合物具有不对称中心时，如果碳原子结合于四个不同基团，对映异构体对是可能的。对映异构体可以由其一个不对称中心或多个不对称中心的绝对构型表征并且用Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-排序规则描述，或用其中分子使偏振光平面旋转的方式描述，并且称为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为个体对映异构体或作为其混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
术语化合物的“治疗有效量”意为有效预防、减轻或改善疾病的症状或延长要治疗的受试者的存活的化合物量。治疗有效量的确定在本领域技术内。根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽限度内改变并且可以以本领域已知的方式确定。将在各个特定情况中对个体需求调节该剂量，所述特定情况包括施用的特定化合物、施用途径、治疗的病症、以及治疗的患者。通常，在口服或肠胃外施用于重约70Kg的成人的情况下，约0.1mg至约5,000mg、1mg至约1,000mg、或1mg至100mg的每日剂量可以是适当的，尽管当有迹象表明必要时可以超过下限和上限。可以以单个剂量或分开的剂量施用每日剂量，或对于肠胃外施用，可以以连续注入施用它。
术语“药用载体”意在包括与药物施用相容的任意和所有物质，包括溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延缓剂、和与药物施用相容的其它物质和化合物。除非到了某一常规介质或试剂与活性化合物不相容的程度，否则考虑其在本发明组合物中的用途。补充的活性化合物也可以整合入组合物。
用于制备其组合物的有用的药物载体，可以是固体、液体或气体；因此，所述组合物可以采用片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉末剂、肠包衣的或其它保护的制剂(例如结合于离子交换树脂或包装在脂蛋白囊泡中)、缓释制剂、溶液、混悬剂、酏剂、气溶胶等的形式。所述载体可以选自不同油，包括石油、动物油、植物油或合成来源的油，例如，花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、含水葡萄糖、和乙二醇是优选的液体载体，特别是(当与血液等渗时)用于可注射溶液。例如，用于静脉施用的制剂包括活性成分的无菌水溶液，其通过将固体活性成分溶解于水来产生水溶液，并使得所述溶液无菌来制备。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅石、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、无水脱脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以加入常规药物添加剂比如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂等。合适的药物载体和它们的制剂在E.W.Martin的Remington′s Pharmaceutical Sciences中描述。在任何情况中，这种组合物将含有与合适的载体一起的有效量活性化合物，以制备适当剂型用于适当施用于接受者。
在本发明方法的实践中，有效量的本发明化合物中任一个或任何本发明化合物的组合或其药用盐或酯，通过本领域已知的任何常用和可接受方法，或者单独或者组合施用。因此所述化合物或组合物可以口服(例如，口腔)、舌下、肠胃外(例如，肌肉内、静脉内、或皮下)、经直肠(例如，通过栓剂或洗剂)、经皮(例如，皮肤电穿孔)或通过吸入(例如，通过气溶胶)，并且以固体、液体或气体剂型，包括片剂和悬浮液施用。所述施用可以以单个单位剂型以连续治疗或以单个剂量任意治疗进行。治疗组合物也可以是连同亲脂性盐比如扑酸的油乳状液或分散液的形式，或是用于皮下或肌肉内施用的可生物降解的缓释组合物的形式。
详细地，本发明提供式(I)的化合物：
其中：
Y是-O-、-NH-、-SO2-、-N(CH3)-或-N(C(O)CH3)-；
R1是氢；
R2是氢或-X-A；
X是-CH2-或单键；
A是-未取代的苯基，
-独立地被卤素、CF3、烷氧基或低级烷基单-或双-取代的苯基，
-未取代的杂芳基，或
-被CF3、低级烷基或烷氧基单-取代的杂芳基；并且
R3是-未取代的苯基，
-独立地被卤素或低级烷基单-或双-取代的苯基
-未取代的吡啶基，或
-被卤素单-取代的吡啶基，
或其药用盐。
在本发明的另一个实施方案中，提供的是根据式(I)的化合物，其中Y是-O-。
在本发明的另一个实施方案中，提供的是根据式(I)的化合物，其中Y是-NH-，-N(CH3)-或-N(C(O)CH3)-。
在本发明的另一个实施方案中，提供的是根据式(I)的化合物，其中Y是-SO2-。
在本发明的另一个实施方案中，提供的是根据式(I)的化合物，其中R1是氢。
在本发明的另一个实施方案中，提供的是根据式(I)的化合物，其中R2是氢。
在本发明的另一个实施方案中，提供的是根据式(I)的化合物，其中R2是-X-A。
在本发明的另一个实施方案中，提供的是根据式(I)的化合物，其中X是单键。
在本发明的另一个实施方案中，提供的是根据式(I)的化合物，其中A是未取代的苯基或独立地被卤素、CF3、烷氧基或低级烷基单-或双-取代的苯基。
在本发明的另一个实施方案中，提供的是根据式(I)的化合物，其中A是未取代的杂芳基或被CF3、低级烷基或烷氧基单-取代的杂芳基。
在本发明的另一个实施方案中，提供的是根据式(I)的化合物，其中所述杂芳基是未取代的吡啶基、未取代的嘧啶基或未取代的噻吩。
在本发明的另一个实施方案中，提供的是根据式(I)的化合物，其中所述杂芳基是单-取代的吡啶基、单-取代的嘧啶基或单取代的噻吩，其中所述单取代基是CF3、低级烷基或烷氧基。
在本发明的另一个实施方案中，提供的是根据式(I)的化合物，其中R3是未取代的苯基或独立地被卤素或低级烷基单-或双-取代的苯基。
在本发明的另一个实施方案中，提供的是根据式(I)的化合物，其中R3是未取代的吡啶基或被卤素单-取代的吡啶基。
在本发明的另一个实施方案中，提供的是根据式(I)的化合物，其中所述化合物是：
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(4-氯-3-氟苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(3-氯苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-2-(3-氯苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-1-((R)-2-苄基-吗啉-4-基甲基)-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-2-苄基-吗啉-4-基甲基)-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(3-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(S)-2-(3-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(3-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(3-甲氧基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(S)-2-(3-甲氧基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基]-乙酯；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[2-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基]-乙酯；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-1，1-二氧代-2-(3-三氟甲基苯基)-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-1，1-二氧代-2-(3-三氟甲基苯基)-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-1，1-二氧代-2-(3-三氟甲基苯基)-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-1，1-二氧代-2-(3-三氟甲基苯基)-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(S)-2-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(S)-2-(2-三氟甲基嘧啶-4-基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(S)-2-(2-异丙基嘧啶-4-基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(2-异丙基嘧啶-4-基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-(4-甲基-3-苯基哌嗪-1-基甲基)-乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-1-(4-乙酰基-3-苯基哌嗪-1-基甲基)-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(4-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(S)-2-(4-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(4-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(S)-2-(4-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(3-氯-4-甲基苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[2-(4-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(3，4-二氟苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-2-(3，4-二氟苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(4-氟苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐；
对甲苯基氨基甲酸(S)-1-[2-(3，4-二氟苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐；
(6-氯吡啶-3-基)氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[2-3-三氟甲基苯基]-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(S)-N-(4-氯-3-氟苯基)-4，4，4-三氟-3-[(R)-2-(3-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-丁酰胺；
(S)-N-(4-氯-3-氟苯基)-4，4，4-三氟-3-[(S)-2-(3-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-丁酰胺；
(4-氯苯基)-氨基甲酸2，2，2-三氟-1-吗啉-4-基甲基-乙酯；
(4-氯苯基)氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[2-(4-氟苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[2-(3-氯苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[2-(3，5-二氯苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(3，5-二氯苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(3，5-二氯苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[2-(3-氟苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-1-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基)-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-((R)-2-噻吩-2-基甲基吗啉-4-基甲基)-乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基甲基)-吗啉-4-基甲基]乙酯；或
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基甲基)-吗啉-4-基甲基]乙酯。
代表性的本发明的化合物已经显示出调节TRPA1的活性。因此，本发明的化合物用于治疗TRPA1活性介导的疾病和病症。这种疾病或病症包括但不限于：疼痛(急性、慢性、炎性、或神经性疼痛)；痒病或不同炎性疾病；内耳疾病；发烧或其它体温调节病症；气管支气管或膈功能障碍；胃肠或尿道疾病；慢性阻塞性肺病；失禁；和与向CNS的血流量减少或CNS缺氧相关的疾病。
在特定实施方案中，可以施用本发明的化合物，以治疗疼痛，包括但不限于神经性和炎性疼痛等。疼痛的某些类型可以被认为是疾病或病症，而其它类型可以被认为是不同疾病或病症的症状，并且疼痛可以包括不同病因学。根据本发明可用TRPA1-调节剂治疗的示例性疼痛类型包括与以下疾病相关，由以下疾病引起，或由以下疾病导致的疼痛：骨关节炎，肌腱套疾病(rotator cuff disorders)，关节炎(例如，类风湿性关节炎或炎性关节炎；参见，Barton等人Exp.Mol.Pathol.2006，81(2)，166-170)，纤维肌痛(fibromyalgia)，偏头痛(migraine)和头痛(例如丛集性头痛(clusterheadache)，窦性头痛(sinus headache)，或紧张性头痛(tension headache)；参见，Goadsby Curr.Pain Headache Reports 2004，8，393)，鼻窦炎(sinusitis)，口腔黏膜炎(oral mucositis)，牙痛，牙外伤(dental trauma)，拔牙，牙感染，烧伤(Bolcskei等人，Pain 2005，117(3)，368-376)，晒伤，皮炎(dermatitis)，银屑病(psoriasis)，湿疹(eczema)，昆虫叮咬，肌骨骼病症，骨折，韧带扭伤(ligamentous sprains)，足底筋膜炎(plantar fasciitis)，肋软骨炎(costochondritis)，腱炎(tendonitis)，滑液囊炎(bursitis)，网球肘(tennis elbow)，投掷肘(pitcher′s elbow)，髌腱炎(patellar tendonitis)，重复性劳损(repetitivestrain injury)，肌筋膜综合征(myofascial syndrome)，肌肉劳损(muscle strain)，肌炎(myositis)，颞颌关节疾病(temporomandibular joint disorder)，截肢(amputation)，腰痛(low back pain)，脊髓损伤，颈痛，急性颈部扭伤(whiplash)，膀胱痉挛(bladder spasms)，Gl道疾病，膀胱炎(cystitis)，间质性膀胱炎(interstitial cystitis)，胆囊炎(cholecystitis)，尿道感染，尿道绞痛(urethralcolic)，肾绞痛(renal colic)，咽炎(pharyngitis)，唇疱疹(cold sores)，口腔炎(stomatitis)，外耳炎(external otitis)，中耳炎(otitis media)(Chan等人，Lancet，2003，361，385)，口腔烧灼综合征(burning mouth syndrome)，粘膜炎(mucositis)，食管痛(esophageal pain)，食管痉挛(esophageal spasms)，腹部疾病，胃食管返流疾病(gastroesophageal reflux disease)，胰腺炎(pancreatitis)，肠炎(enteritis)，肠易激症(irritable bowel disorder)，炎性肠病，克罗恩病(Crohn′s disease)，溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)，结肠肿胀(colondistension)，腹缢(abdominal constriction)，肠憩室病(diverticulosis)，憩室炎(diverticulitis)，肠积气(intestinal gas)，痔疮(hemorrhoids)，肛裂(anal fissures)，肛门直肠疾病，前列腺炎(prostatitis)，附睾炎(epididymitis)，睾丸痛(testicularpain)，直肠炎(proctitis)，直肠痛，分娩(labor)，生产(childbirth)，子宫内膜异位(endometriosis)，经期痉挛(menstrual cramps)，骨盆痛(pelvic pain)，外阴痛(vulvodynia)，阴道炎(vaginitis)，口唇及生殖器感染(orolabial and genitalinfections)(例如单纯疱疹)，胸膜炎(pleurisy)，心包炎(pericarditis)，非心脏胸部疼痛(non-cardiac chest pain)，挫伤(contusions)，擦伤(abrasions)，皮肤切口(skin incision)(Honore，P.等人，J Pharmacal Exp Ther.，2005，314，410-21)，术后痛(postoperative pain)，外周神经病(peripheral neuropathy)，中枢神经病(central neuropathy)，糖尿病神经病变(diabetic neuropathy)，急性带状疱疹神经痛(acute herpetic neuralgia)，疱疹后神经痛(post-herpeticneuralgia)，三叉神经痛(trigeminal neuralgia)，舌咽神经痛(glossopharyngealneuralgia)，非典型面部疼痛，神经根病(gradiculopathy)，HIV相关神经病，物理神经损伤，灼痛(causalgia)，反射交感性营养不良(reflex sympatheticdystrophy)，坐骨神经痛(sciatica)，颈椎、胸椎或腰椎神经根病(radiculopathy)，臂丛病(brachial plexopathy)，腰丛病(lumbar plexopathy)，神经变性病症，枕神经痛(occipital neuralgia)，肋间神经痛(intercostal neuralgia)，眶上神经痛(supraorbital neuralgia)，腹股沟神经痛(inguinal neuralgia)，感觉异常性股痛(meralgia paresthetica)，生殖股神经痛(genitofemoral neuralgia)，腕管综合征(carpal tunnel syndrome)，莫顿神经瘤(Morton′s neuroma)，乳房切除术后综合征(post-mastectomy syndrome)，开胸术后综合征(post-thoracotomysyndrome)，小儿麻痹症后期综合症(post-polio syndrome)，古兰-巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome)，雷诺综合征(Raynaud′s syndrome)，冠状动脉痉挛(coronary artery spasm)(Printzmetal′s或变异型心绞痛(variant angina))，内脏痛觉过敏(visceral hyperalgesia)(Pomonis，J.D.等人J.Pharmacal.Exp.Ther.2003，306，387；Walker，K.M.等人，J.Pharmacal.Exp.Ther.2003，304(1)，56-62)，丘脑性疼痛(thalamic pain)，癌症(例如由癌症引起的疼痛，包括溶骨肉瘤(osteolytic sarcoma)，由放射或化疗的癌症治疗引起的疼痛，或与癌症相关的神经或骨损伤引起的疼痛(参见，Menendez，L.等人，Neurosci.Lett.2005，393(1)，70-73；Asai，H.等人，Pain 2005，117，19-29)，或骨破坏疼痛(参见，Ghilardi，J.R.等人，J.Neurosci.2005，25，3126-31))，感染，或代谢疾病。此外，所述化合物可以用于治疗疼痛适应症比如内脏痛(visceral pain)，眼痛(ocularpain)，热痛(thermal pain)，牙痛(dental pain)，辣椒素引起的疼痛(以及其它由辣椒素引起的有症状的病症比如咳嗽，流泪，和支气管痉挛)。
在另一特定实施方案中，可以施用本发明的化合物用于治疗痒病，所述痒病可以由多种来源产生，比如皮肤病或炎性疾病。
在另一特定实施方案中，可以施用本发明的化合物以治疗炎性疾病，包括选自由以下各项组成的组的病症：肾脏或肝胆病症，免疫病症，药物反应和未知的/突发病症。可用本发明药剂治疗的炎性疾病包括，例如，炎性肠病(lBO)，克罗恩病，和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)(Geppetti，P.等人，Br.J.Pharmacal.2004，141，1313-20；Yiangou，Y.等人，Lancet2001，357，1338-39；Kimball，E.S.等人，Neurogastroenterol.Motif.，2004，16，811)，骨关节炎(Szabo，A.等人，J.Pharmacal.Exp.Ther.2005，314，111-119)，银屑病，银屑病关节炎，类风湿关节炎，重症肌无力(myastheniagravis)，多发性硬化(multiple sclerosis)，硬皮病(scleroderma)，肾小球性肾炎(glomerulonephritis)，胰腺炎，炎性肝炎，哮喘，慢性阻塞性肺病，变应性鼻炎，葡萄膜炎(uveitis)，和炎症的心血管表现包括动脉粥样硬化(atherosclerosis)，心肌炎，心包炎，和脉管炎(vasculitis)。
在另一特定实施方案中，可以施用本发明的化合物以治疗内耳疾病。这种病症包括，例如，听觉过敏(hyperacusis)，耳鸣(tinnitus)，前庭超敏性(vestibular hypersensitivity)，和发作性眩晕(episodic vertigo)。
在另一特定实施方案中，可以施用本发明的化合物以治疗气管支气管和膈功能障碍，包括，例如，哮喘和过敏相关的免疫应答(Agopyan，N.等人，Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.2004，286，L563-72；Agopyan，N.等人，Toxicol.Appl.Pharmacal.2003，192，21-35)，咳嗽(例如，急性或慢性咳嗽，或来自胃食管返流疾病的刺激引起的咳嗽；参见，Lalloo，U.G.等人，J.Appl.Physiol.1995，79(4)，1082-7)，支气管痉挛(bronchospasm)，慢性阻塞性肺病，慢性支气管炎，肺气肿(emphysema)，和嗝(打嗝，呃逆(singultus))。
在另一特定实施方案中，可以施用本发明的化合物以治疗胃肠和尿道疾病比如，膀胱过度活动症(bladder overactivity)，炎性痛觉过敏(inflammatory hyperalgesia)，膀胱的内脏反射亢进(visceral hyperreflexia ofthe urinary bladder)，出血性膀胱炎(hemorrhagic cystitis)(Dinis，P.等人，JNeurosci.，2004，24，11253-11263)，间质性膀胱炎(Sculptoreanu，A.等人，Neurosci Lett.，2005，381，42-46)，炎性前列腺疾病，前列腺炎(prostatitis)(Sanchez，M.等人，Eur J Pharmacal.，2005，515，20-27)，恶心(nausea)，呕吐，肠痉挛(intestinal cramping)，肠胀气(intestinal bloating)，膀胱痉挛(bladder spasms)，尿急(urinary urgency)，排便急迫(defecation urgency)和欲望性尿失禁(urge incontinence)。
在另一特定实施方案中，可以施用本发明的化合物以治疗与向CNS的血流量减少或CNS缺氧相关的病症。这种病症包括，例如，头部创伤(head trauma)，脊髓损伤(spinal injury)，血栓栓塞或出血性中风(thromboembolic or hemorrhagic stroke)，短暂性脑缺血发作(transientischaemic attacks)，脑血管痉挛(cerebral vasospasm)，低血糖(hypoglycaemia)，心脏停搏(cardiac arrest)，癫痫持续状态(status epilepticus)，围产期窒息(perinatal asphyxia)，阿尔茨海默病，和亨廷顿病。
在其它实施方案中，可以施用本发明的化合物以治疗通过TRPA1活性介导的其它疾病，病症，或病状，比如：焦虑症(anxiety)；学习或记忆病症；眼相关病症(比如青光眼(glaucoma)，视力丧失(vision loss)，眼内压增加(increased intraocular pressure)，和结膜炎(conjunctivitis))；秃发(例如，通过刺激毛发生长)；糖尿病(包括胰岛素抗性糖尿病或由胰岛素敏感性或分泌介导的糖尿病)；肥胖症(例如，通过食欲抑制)；消化不良(dyspepsia)；胆绞痛；肾绞痛；膀胱疼痛综合征(painful bladder syndrome)；食管炎(inflamed esophagus)；上呼吸道疾病；尿失禁；急性膀胱炎；和毒液螫入(比如海物、蛇、或昆虫叮或咬，包括水母，蜘蛛，或黄貂鱼(stingray)毒液螫入)。
在一个特定实施方案中，施用本发明的化合物以治疗疼痛(包括但不限于急性、慢性、神经性和炎性疼痛)，关节炎，痒病，咳嗽，哮喘，或炎性肠病。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗神经性疼痛或炎性疼痛的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的根据式(I)的化合物的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量根据式(I)的化合物和药用载体。
在另一个实施方案中，本发明提供根据式(I)的化合物，所述化合物用于用作治疗活性物质。
在另一个实施方案中，本发明提供根据式(I)的化合物用于治疗或预防呼吸系统疾病的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供根据式(I)的化合物制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防呼吸系统疾病。
在另一个实施方案中，本发明提供根据式(I)的化合物，其用于治疗或预防呼吸系统疾病。
呼吸系统疾病的实例是慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、变应性鼻炎和支气管痉挛。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、变应性鼻炎和支气管痉挛的呼吸系统疾病的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的根据式(I)的化合物的步骤。
在另一个实施方案中，提供的是上文描述的发明。
用于制备这些化合物的起始材料和试剂通常可以从商业供应商比如Aldrich Chemical Co.获得，或由本领域技术人员已知的方法，按照在参考文献比如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley&Sons：New York，1991，第1-15卷；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，ElsevierScience Publishers，1989，第1-5卷和增刊；和Organic Reactions，Wiley&Sons：New York，1991，第1-40卷中阐述的步骤制备。
以下合成反应方案仅说明一些可以合成本发明的化合物的方法，并且这些合成反应方案的各种改进是可以进行的并且将对参考本申请中含有的公开内容的本领域技术人员是有暗示的。
如果需要，可以使用常规技术，包括但不限于，过滤，蒸馏，结晶，色谱等来分离和纯化合成反应方案的起始材料和中间体。这种物质可以使用常规方法表征，所述常规方法包括物理常数和光谱数据。
除非有相反指示，本文所述反应优选在惰性气氛下在大气压，在约-78℃至约150℃，更优选约0℃至约125℃，并且最优选和方便地在约室温(或环境温度)，例如，约20℃的反应温度进行。
本发明的化合物可以通过任意数量的常规方法制备。例如，它们可以根据在下述方案1至4中概述的过程制备。
方案1
根据方案1，作为游离碱或盐的取代的环胺可以与2-三氟甲基环氧乙烷反应，产生式2的取代的环氨基-1，1，1-三氟丙-2-醇。该转化在化学文献中有大量记载并且对于本领域技术人员而言是熟悉的。其在不同反应条件下进行，例如，可以将环胺游离碱和环氧化物在室温或在加热下在非质子溶剂比如二氯甲烷或乙腈中或纯状态下合并。备选地，可以将环胺的普通盐在碱比如二异丙基乙胺、三乙胺或碳酸铯的存在下合并在非质子溶剂比如二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中，并且可以接着添加三氟甲基环氧乙烷。反应可以在室温或在加热下进行。起始的2-三氟甲基环氧乙烷是可市购的。多种和大量R1，R2-取代的环胺可以购自商业来源或通过已知工艺制备。可市购环胺的实例包括2-(3，5-二氯苯基)吗啉草酸盐、2-(3-氯苯基)-吗啉盐酸盐、2-(3-氯苯基)吗啉、2-(3-氯-4-氟苯基)吗啉、2-(3，5-二氯苯基)-吗啉、2-苄基吗啉、2-(3-三氟甲基苯基)-吗啉盐酸盐、2-(3-甲氧基苯基)吗啉、2-[4-(三氟甲基)苯基]吗啉草酸盐、2-(3，4-二氟苯基)吗啉、2-(4-氟苯基)吗啉、吗啉和硫代吗啉1，1-二氧化物。取代的吗啉和硫代吗啉二氧化物可以使用公开的工艺制备[实例：Iwema Bakker，Wouter I.；Coolen，Hein K.A.C.；Mons，Harmen；Stoit，Axel；Ronken，Eric；Van der Kam，Elizabeth；Frankena，Jurjen；US 2009-238518P；Lee，Eun Kyung；Schoenfeld，Ryan Craig；Weikert，Robert James US2008-80875P(实施例18)]。然后，式2的中间体可以与异氰酸酯(R3NCO)通过已经确立的方法反应，产生的式1化合物。例如，可以将醇和异氰酸酯(R3NCO)在室温或加热下合并在非质子溶剂比如二氯甲烷、甲苯或乙腈中。备选地，可以将醇和异氰酸酯(R3NCO)合并在非质子溶剂比如二氯甲烷、甲苯或乙腈中，接着在室温或在加热下添加碱比如N，N-二异丙基乙胺或三乙胺。多种和大量的异氰酸酯可以购自商业来源或通过已知工艺制备。可市购异氰酸酯的实例包括1-异氰根合(isocyanato)-4-甲基-苯和1-氯-4-异氰根合苯。异氰酸酯可以使用公开的工艺制备。异氰酸酯可以通过用光气或光气等价物，比如三氯甲基氯甲酸酯(二光气)、双(三氯甲基)-碳酸酯(三光气)或N，N’-羰基二咪唑(CDI)处理从胺3合成。异氰酸酯还可以通过库尔提斯(Curtius)-型重排衍生自杂环或芳族羧酸衍生物，比如酯、酰卤或酐。因此，酸衍生物4与叠氮化物源的反应，接着重排，提供异氰酸酯。相应的羧酸5也可以使用二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)或类似试剂进行库尔提斯-型重排。
方案2
备选地，本发明的化合物可以根据方案2中概述的方法制备。作为游离碱或盐的取代的环胺可以与手性(S)-2-三氟甲基环氧乙烷反应，产生式6的取代的环氨基-1，1，1-三氟丙-2-醇的非对映异构混合物。该转化在化学文献中大量记载并且对于本领域技术人员而言是熟悉的。其在不同反应条件下进行，例如，可以将环胺游离碱和手性环氧化物在室温或在加热下在非质子溶剂比如二氯甲烷或乙腈中或以纯状态合并。备选地，可以将环胺的普通盐在碱比如二异丙基乙胺、三乙胺或碳酸铯的存在下合并在非质子溶剂比如二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中，并且可以接着添加(S)-2-三氟甲基环氧乙烷。该反应可以在室温或在加热下进行。起始的(S)-2-三氟甲基环氧乙烷是可市购的。多种和大量的R1，R2-取代的环胺可以购自商业来源或通过已知工艺制备。可市购环胺的实例包括2-(3，5-二氯苯基)吗啉草酸盐、2-(3-氯-苯基)-吗啉盐酸盐、2-(3-氯苯基)吗啉、2-(3-氯-4-氟苯基)吗啉、2-(3，5-二氯苯基)-吗啉、2-苄基吗啉、2-(3-三氟甲基苯基)-吗啉盐酸盐、2-(3-甲氧基苯基)吗啉、2-[4-(三氟甲基)苯基]吗啉草酸盐、2-(3，4-二氟苯基)吗啉、2-(4-氟苯基)吗啉、吗啉和硫代吗啉1，1-二氧化物。取代的吗啉和硫代吗啉二氧化物可以使用公开的工艺制备(实例：Iwema Bakker，Wouter I.；Coolen，Hein K.A.C.；Mons，Harmen；Stoit，Axel；Ronken，Eric；Vander Kam，Elizabeth；Frankena，Jurjen；US 2009-238518P；Lee，Eun Kyung；Schoenfeld，Ryan Craig；Weikert，Robert James US2008-80875P(实施例18))。式6的中间体可以随后通过已确立的方法与异氰酸酯(R3NCO)反应，产生式7的化合物。例如，可以将醇和异氰酸酯(R3NCO)在室温或加热下合并在非质子溶剂比如二氯甲烷、甲苯或乙腈中。备选地，可以将醇和异氰酸酯(R3NCO)合并在非质子溶剂比如二氯甲烷、甲苯或乙腈中，接着在室温或加热下添加碱比如N，N-二异丙基乙胺或三乙胺。多种和大量的异氰酸酯可以购自商业来源或通过已知工艺制备。可市购的异氰酸酯的实例包括1-异氰酸根合-4-甲基-苯和1-氯-4-异氰酸根合苯。异氰酸酯可以使用公开的工艺制备。异氰酸酯可以通过用光气或光气等价物，比如三氯甲基氯甲酸酯(二光气)、双(三氯甲基)-碳酸酯(三光气)或N，N’-羰基二咪唑(CDI)处理来从胺3合成。异氰酸酯还可以通过库尔提斯-型重排衍生自杂环或芳族羧酸衍生物，比如酯、酰卤或酐。因此，酸衍生物4与叠氮化物源的反应，接着重排，提供异氰酸酯。相应的羧酸5也可以使用二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)或类似试剂进行库尔提斯-型重排。还可以通过已知的层析纯化方法比如二氧化硅急骤色谱和/或通过反向制备型HPLC(高效液相色谱)或超临界流体色谱来分离非对映异构体混合物(中间体7)，获得8a和8b。色谱柱可以购自商业来源。可商购柱的实例是SF-15二氧化硅柱、SF-25二氧化硅柱、制备型C18反向柱，Pirkel’s Whelk手性柱和Diacel AD手性柱。
方案3
根据方案3，可以将作为游离碱或盐的手性取代的环胺与(S)-2-三氟甲基环氧乙烷反应，获得式9的手性取代的环氨基-1，1，1-三氟丙-2-醇。该转化在化学文献中有大量记载并且对于本领域技术人员而言是熟悉的。其在不同反应条件下进行，例如，可以将环胺游离碱和环氧化物在室温或在加热下在非质子溶剂比如二氯甲烷或乙腈或以纯状态合并。备选地，可以将环胺的普通盐在碱比如二异丙基乙胺、三乙胺或碳酸铯的存在下合并在非质子溶剂比如二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中，并且可以接着添加(S)-2-三氟甲基环氧乙烷。该反应可以在室温或在加热下进行。起始的(S)-2-三氟甲基环氧乙烷是可市购的。手性取代的吗啉可以使用公开的工艺或其变化形式制备[实例：Stamos，Dean等人US2009/0131440]。随后可以将式9的中间体与异氰酸酯(R3NCO)通过已确立的方法反应，获得式10的化合物。例如，可以将醇和异氰酸酯(R3NCO)在室温或加热下在非质子溶剂比如二氯甲烷、甲苯或乙腈中合并。备选地，可以将醇和异氰酸酯(R3NCO)在非质子溶剂比如二氯甲烷、甲苯或乙腈中合并，接着在室温或加热下添加碱比如N，N-二异丙基乙胺或三乙胺。多种和大量的异氰酸酯可以购自商业来源或通过已知工艺制备。可市购的异氰酸酯的实例包括1-异氰酸根合-4-甲基-苯和1-氯-4-异氰酸根合苯。异氰酸酯可以使用公开的工艺制备。异氰酸酯可以通过用光气或光气等价物，比如三氯甲基氯甲酸酯(二光气)、双(三氯甲基)-碳酸酯(三光气)或N，N’-羰基二咪唑(CDI)处理来从胺3合成。异氰酸酯还可以通过库尔提斯-型重排衍生自杂环或芳族羧酸衍生物，比如酯、酰卤或酐。因此，酸衍生物4与叠氮化物源的反应，接着重排，提供异氰酸酯。相应的羧酸5也可以使用二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)或类似试剂进行库尔提斯-型重排。
方案4
备选地，本发明的化合物可以根据方案4中概述的方法制备。式11的中间体可以通过在迈克尔反应条件下与硝基甲烷反应从可市购的(E)-4，4，4-三氟-丁-2-烯酸乙酯制备。该转化在化学文献中有大量记载并且对于本领域技术人员而言是熟悉的。其在不同反应条件下进行，例如，可以将硝基甲烷和α，β-不饱和酯在室温或加热下，在碱比如DBU、四甲基胍、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或Triton B的存在下，在溶剂比如乙醇、乙酸乙酯，甲苯或乙腈中或以纯状态合并。可以随后通过比如文献[例如：Steliou，K.和Poupart，M.A.J.Organic Chem.1985，50，4971]中描述的改进的Nef反应的顺序将式11的中间体转化为酐中间体12。可以随后将式12的中间体与吗啉反应，获得式13的γ-氨基酯。该转化在化学文献中有大量记载并且对于本领域技术人员而言是熟悉的。其在不同还原胺化反应条件下进行，例如，可以将醛和吗啉14在非质子溶剂比如二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃中合并，并用还原剂比如三乙酰氧基硼氢化钠处理。备选地，将醛和吗啉14在醇溶剂比如乙醇中合并，并且用还原剂比如氰基硼氢化钠处理。手性取代的吗啉可以使用公开的工艺或其变化形式制备[实例：Stamos，Dean等人US2009/0131440]。然后可以将式13的中间体在水解条件反应，获得式15的中间体。该转化在化学文献中有大量记载并且对于本领域技术人员而言是熟悉的。其在不同反应条件下进行，例如，将酯合并在溶剂比如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二烷和水中并在加热下或在室温用碱比如氢氧化钠或氢氧化钾处理。然后可以通过多种已建立的方法将式15的中间体(X＝OH)偶联于芳香胺或杂芳胺(R2-NH2)，获得式16的化合物。例如，可以将酸和胺在溶剂比如二甲基甲酰胺中合并，并且用任意数量的肽偶联试剂比如2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐甲铵或溴-三-吡咯子基六氟磷酸盐或二环己基碳二亚胺处理。备选地，可以使用试剂比如草酰氯或亚硫酰氯，在溶剂比如二氯甲烷与二甲基甲酰胺中将式15的中间体(X＝OH)转化为式15的酰氯(X＝Cl)，并且然后可以通过与芳香胺或杂芳胺(R2-NH2)反应将式15的中间体(X＝Cl)转化为式16的中间体。可以通过已知的色谱纯化方法比如二氧化硅急骤色谱和/或通过反向制备型HPLC(高效液相色谱)或超临界流体色谱分离非对映异构体混合物(中间体16)，获得17a和17b。色谱柱可以购自商业来源。可商购的柱的实例是SF-15二氧化硅柱、SF-25二氧化硅柱、制备型C18反向柱、Pirkel’s Whelk手性柱和Diacel AD手性柱。
实施例
尽管在本文描述和叙述了某些示例性实施方案，本发明的化合物可以使用适当的起始材料根据本文中一般性描述的方法和/或通过本领域普通技术人员可获得的方法制备。
中间体和最终化合物通过急骤色谱和/或通过反相制备型HPLC(高效液相色谱)纯化。除非另有说明，使用(1)Biotage SP1TM系统和Quad 12/25Cartridge模块(来自Biotage AB)，(2)ISCO色谱仪器(来自Teledyne Isco，Inc.)，或(3)IntelliFlash280TM色谱仪器(来自Analogix Inc.，Varian Inc.的子公司)进行急骤色谱。除非另有说明，使用的二氧化硅品牌和孔径是：(1)KP-SILTM 粒径：40-60微米(来自BiotageAB)；(2)二氧化硅CAS登记号：63231-67-4，粒径：47-60微米；或(3)来自Qingdao Haiyang Chemical Co.，Ltd的ZCX，孔径：200-300目或300-400目。使用来自Waters公司的Delta-PrepTM 3000HPLC系统用一个或多个以下柱进行反相制备型HPLC：来自Varian，Inc.的VarianC-18柱(10μm，20x 150mm)，来自Waters公司的XbridgeTM Prep C18柱(5μm，OBDTM 20×100mm)，或来自Waters公司的SunFireTM Prep C18柱(5μm，OBDTM 30×100mm)。
使用ZQTM 4000(来自Waters公司)，Quattro microTMAPI(来自Waters公司)，Platform II(来自Micromass，Waters公司的分公司)，II FTICR，具有4.7特斯拉磁铁(来自Bruker公司)，2795-ZQTM2000(来自Waters公司)，或MDSSciexTM API-2000TMnAPI(来自MDS Inc.)进行质谱(MS)或高分辨率质谱(HRMS)。除非另有陈述，质谱数据通常仅表明母离子。对表明的特定中间体或化合物提供MS或HRMS数据。
使用均来自Varian Inc.的Mercury300 NMR谱仪(在300MHz获得的1H NMR谱)和Inova400 NMR谱仪(在400MHz获得的1HNMR谱)进行核磁共振谱(NMR)。对表明的特定中间体或化合物提供NMR数据。
所有涉及空气敏感试剂的反应在惰性气氛下进行。除非另有陈述，如从商业供应商收到的使用试剂。
指认的绝对立体化学基于如由实施例7证明的实施例1-6中描述的生物效力和/或在硅胶TLC上的相对保留时间和色谱与从已知绝对构型的手性构建单元制备的类似物的比较。
I.某些中间体的制备
中间体A
1-氯-2-氟-4-异氰酸根合苯
将4-氯-3-氟苯胺(2g，13.7mmol)溶解在60mL的二氯甲烷中。在冰浴下，添加饱和碳酸氢钠溶液(60mL)。将混合物在0℃搅拌并加入三光气(1.36g，4.58mmol)。将混合物在0℃搅拌1h并然后用二氯甲烷和水萃取。将有机层用硫酸钠干燥并过滤。将滤液浓缩并将残留物用50mL己烷处理。将己烷溶液浓缩以去除所有溶剂。将残留物置于12mL己烷中并过滤。将溶液浓缩并干燥，产生1-氯-2-氟-4-异氰酸根合苯，为灰白色固体(1.69g)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.82-6.90(m，1H)6.93(dd，J＝9.22，2.65Hz，1H)7.31-7.41(m，1H)。
中间体B
1-(2-三氟甲基嘧啶-4-基)-乙酮
在350mL密封管中，将4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(4g，21.9mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(8.55g，23.7mmol)与DMF(75ml)合并，产生浅黄色溶液。将管置于氩下并将溶液用氩脱气。加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(308mg，438μmol)。将溶液用氩脱气5min。将管密封并在85℃(浴温度)加温过夜(避光)。通过LCMS完成。
将反应混合物冷却到室温并随后倒入KF的水溶液(18g于180mL中)中。加入乙醚(300mL)并且将灰/白沉淀过滤出。将固体用乙醚洗涤几次。将滤液和洗涤液的双相混合物倒在水上并用乙醚萃取3次。将合并的乙醚层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。无需进一步纯化即将粗产物带入下一步骤。
将来自之前步骤的产物置于120mL丙酮中。加入HCl水溶液(2N，18mL)。将反应混合物在60℃加温2h。通过LCMS，无起始材料存在。将溶剂蒸发至减少的体积，倒在饱和NaHCO3上并用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，40g，7％乙酸乙酯(EtOAc)于己烷中)纯化。合并产物级分并在减压下浓缩，提供1-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-乙酮(3.4g，82％)，为琥珀色液体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.80(s，3H)8.09(d，J＝5.05Hz，1H)9.17(d，J＝5.05Hz，1H)。
中间体C
(R)-2-(3-三氟甲基苯基)-环氧乙烷
将4.006g(15mmol)的2-溴-1-(3-三氟甲基苯基)-乙酮，15mL的无水四氢呋喃和15mL的1M硼烷-THF在四氢呋喃中的溶液同时加入至1.5mL的1M(R)-(3aR)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]氧杂氮杂硼杂环戊烷在甲苯和15mL的无水四氢呋喃的搅拌溶液中，在冰水浴中在约15度冷却超过12.5分钟。移除冷却浴并将混合物在室温搅拌。1.5h后，逐滴添加约0.48g的甲醇(放气)并将混合物搅拌5分钟，然后经3分钟加入15mL的2M氢氧化钠。将混合物在室温搅拌。1.5h后，将混合物在减压下浓缩以去除四氢呋喃，并将残留的水相用二乙醚萃取两次。将合并的乙醚萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩，产生2.553g(90％)的(R)-2-(3-三氟甲基-苯基)环氧乙烷，为浅琥珀色液体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.87(dd，J＝5.27，2.51Hz，1H)3.12(dd，J＝5.27，4.02Hz，1H)4.04(dd，J＝4.27，2.51Hz，1H)7.54-7.58(m，2H)7.60(s，1H)7.62-7.67(m，1H)。
II.本发明某些实施方案的制备
实施例1
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐
步骤a
将1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酮(5.38g，26.mmole)和羟基(甲苯磺酰基氧基)碘]苯(10.2g，26.1mmol)在80mL的乙腈中合并。将混合物在回流下加热并搅拌5h。将混合物保持在室温过夜。将混合物滗出以去除痕量的固体。将澄清溶液浓缩以去除溶剂。将残留物用乙醚(15mL)处理并将白色固体过滤，产生第一批甲苯-4-磺酸2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙酯(4.0g)。将母液浓缩并用乙醚和己烷(1∶1比例)处理，产生第二批甲苯-4-磺酸2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙酯，为白色固体(1.3g)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.48(s，3H)5.22(s，2H)7.31-7.43(m，3H)7.85(d，J＝8.34Hz，2H)8.05-8.18(m，2H)。
步骤b
向(R)-(3aR)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]氧杂氮杂硼杂环戊烷(295mg，1.06mmol)在THF(10mL)中的溶液加入THF中的硼烷(1M，11mL，11mmol)。搅拌产生的溶液并通过滴液漏斗经45min将THF(30mL)中的4-甲基苯磺酸2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酯(4.0g，10.6mmol)加入。将溶液在室温搅拌45min。将混合物用甲醇(5mL)淬灭并浓缩。将产生的残留物用乙酸乙酯和0.5N盐酸萃取。将有机层干燥并浓缩，产生甲苯-4-磺酸(R)-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-羟基乙酯(3.85g)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.46(s，3H)3.99-4.19(m，2H)5.03(dd，J＝8.08，3.54Hz，1H)7.11-7.22(m，1H)7.35(dd，J＝8.59，0.76Hz，2H)7.49-7.55(m，1H)7.57(dd，J＝6.69，1.89Hz，1H)7.76(d，J＝8.34Hz，2H)。
步骤c
将(R)-4-甲基苯磺酸2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基乙酯(3.5g，9.25mmol)溶解在20mL的DMSO中。加入叠氮化钠(1.2g，18.5mmol)并将混合物在80℃搅拌3h。将澄清溶液冷却到室温并用乙酸乙酯和水萃取。将有机层干燥并浓缩，产生(R)-2-叠氮基-1-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-乙醇，为浅棕色油状物(2.27g)，其原样用于下一步骤。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 3.47(d，J＝3.02Hz，1H)3.49(s，1H)4.92(dd，J＝6.80，4.91Hz，1H)7.23(t，J＝9.25Hz，1H)7.53-7.62(m，1H)7.65(dd，J＝6.61，2.08Hz，1H)。
步骤d
将(R)-2-叠氮基-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醇(2.20g，8.83mmol)溶解在甲醇(25mL)中并加入10％碳载Pd(200mg)。将混合物在氢气囊下搅拌20h。LC/MS示出所需化合物。TLC表明起始材料的完全消耗。将混合物经C盐垫过滤并用甲醇冲洗。将溶剂蒸发，产生(R)-2-氨基-1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙醇，为白色结晶物(1.97g)。(M+H)+＝224m/e。
步骤e
将(R)-2-氨基-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醇(2.27g，10.2mmol)溶解在50mL的二氯甲烷中。加入含有碳酸氢钠(1.11g，13.2mmol)的水(50mL)。将混合物在冰浴下搅拌并逐滴加入二氯甲烷(10mL)中的2-氯乙酰氯(1.38g，12.2mmol)。将混合物搅拌20min。检查pH值并加入浓缩的碳酸氢钠溶液(15mL)以调节pH至碱性。移除冰浴并将混合物搅拌15min。TLC表明起始材料的消耗。将混合物用二氯甲烷和碳酸氢钠溶液萃取。将有机层用盐水洗涤并干燥。蒸发溶剂并将产生的物质经ISCO急骤柱色谱(40g硅胶，己烷中20％至90％乙酸乙酯的梯度)纯化，产生2-氯-N-[(R)-2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-2-羟基-乙基]-乙酰胺，为油状物质，其逐渐固化(2.64g)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 3.18(br.s.，1H)3.40(ddd，J＝14.07，8.21，5.29Hz，1H)3.72(ddd，J＝14.16，6.99，3.40Hz，1H)4.09(s，2H)4.95(dd，J＝7.93，3.02Hz，1H)7.03(br.s.，1H)7.16-7.26(m，1H)7.54-7.62(m，1H)7.66(dd，J＝6.61，2.08Hz，1H)。
步骤f
将(R)-2-氯-N-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟乙基)乙酰胺(2.45g，8.2mmol)溶解在无水THF(30mL)中。在冰浴下，加入氢化钠(330mg，60％于矿物油中，8.2mmol)。将混合物在室温搅拌1h并随后加温至室温并再搅拌2h。TLC表明起始材料的完全消耗。将混合物浓缩并用乙酸乙酯和水萃取。将有机层干燥并浓缩。将油状残留物在真空中干燥(2.25g)。将该物质经ISCO急骤柱色谱(80g硅胶，甲醇于二氯甲烷中，0％至5％的梯度)纯化。将所需级分浓缩并从乙醚和己烷中结晶，产生(R)-6-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-吗啉-3-酮，为白色固体(492mg)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 3.41-3.64(m，2H)4.24-4.59(m，2H)4.81(dd，J＝9.06，4.53Hz，1H)6.51(br.s.，1H)7.17-7.27(m，1H)7.51-7.62(m，1H)7.66(dd，J＝6.61，2.08Hz，1H)。将母液浓缩，产生蜡状物质(230mg)，TLC表明其大多是所需化合物。
步骤g
将(R)-6-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)吗啉-3-酮(486mg，1.85mmol)溶解在2mL的THF和10mL的乙醚中。在冰浴下向该溶液中加入粉末LiAlH4(72mg，1.85mmol)。将混合物在0℃搅拌1h并随后在室温过夜。LC/MS表明仅有起始材料。在冰浴下向该混合物加入THF中的LiAlH4(1M)(2mL，2mmol)。将混合物在室温搅拌15h。LC/MS表明起始材料完全消耗并且形成所需MW(250，M+1)。在冰浴下，加入2.5mL水并将混合物搅拌30min。将顶部溶液滗出并浓缩。将浆状残留物用二氯甲烷和水处理。将有机层与来自滗出的顶部溶液的二氯甲烷溶液合并，洗涤并干燥。蒸发溶剂，产生(R)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)吗啉，为浅绿色油状物(460mg)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.74(dd，J＝12.13，10.36Hz，1H)2.86-2.96(m，1H)2.96-3.03(m，1H)3.08(dd，J＝12.38，2.53Hz，1H)3.80(td，J＝11.37，3.03Hz，1H)4.06(dd，J＝11.37，3.03Hz，1H)4.52(dd，J＝10.36，2.53Hz，1H)7.14-7.23(m，1H)7.50-7.58(m，1H)7.64(dd，J＝6.69，2.15Hz，1H)。
步骤h
将(R)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)吗啉(455mg，1.83mmol)和(S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(245mg，2.19mmol)合并，并在60℃搅拌过夜。将混合物经ISCO急骤柱色谱(己烷中乙酸乙酯0％至40％的梯度)纯化，产生作为主要成分的所需化合物(S)-1，1，1-三氟-3-[(R)-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-基]-丙-2-醇，为无色油状物(430mg)。(M+H)+＝362m/e。
步骤i
将(S)-1，1，1-三氟-3-((R)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)吗啉代)丙-2-醇(427mg，1.18mmol)与甲苯(5mL)中的1-氯-4-异氰酸根合苯(180mg，1.17mmol)混合。将混合物在90℃搅拌2h。TLC表明仍然有显著量的起始材料。因此加入第二批1-氯-4-异氰酸根合苯(180mg，1.17mmol)并将混合物在95℃再搅拌2h。TLC表明仍然有显著量起始材料。加入第二批异氰酸酯并将混合物在90℃搅拌2h。将混合物浓缩并将残留物用乙酸乙酯和水萃取，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残留物经ISCO急骤柱色谱(16min内己烷中乙酸乙酯0％至40％的梯度)纯化。将所需级分浓缩，产生(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯，无色油状物，将其溶解在乙醚中并加入乙醚(1mL)中的1N HCl。蒸发溶剂并将残留物溶解在乙醚中。加入己烷并将溶剂蒸发，产生白色固体241mg。LC/MS表明13％脱氟(des-fluoro)((M+H)+＝497m/e)和87％所需化合物((M+H)+＝515m/e)。
将此批次(200mg)进一步通过手性超临界流体色谱(SFC)使用手性AD柱、含有0.2％三乙胺(TEA)的二氧化碳中的8％MeOH纯化，产生主要级分，其转化为盐酸盐，(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐，为白色固体(100mg)。(M+H)+＝515m/e。
实施例2
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐
如实施例1(步骤i)中描述，使用手性AD柱、含有0.2％TEA的二氧化碳中的8％MeOH，通过手性SFC进一步纯化的该批次(200mg)，提供另外的在前流出的较少级分，其转化为盐酸盐，(4-氯-苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐，为白色固体。该产物是通过1H NMR确定的差向异构体的1∶1混合物。(M+H)+＝515m/e。
实施例3
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐
如之前实施例1(步骤a-g)中所描述的，制备(S)-1，1，1-三氟-3-((R)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)吗啉代)丙-2-醇，提供150mg的绿色油状物，通过LCMS和1H NMR确定为(S)-1，1，1-三氟-3-((R)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)吗啉代)丙-2-醇和(S)-1，1，1-三氟-3-((R)-2-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉代)丙-2-醇的2∶1混合物，其原样使用。将该混合物(150mg，0.41mmol)与4mL二氯甲烷中的1-氯-2-氟-4-异氰酸根合苯(78.4mg，0.45mmol)混合。将溶液搅拌并加入N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.1mL，0.45mmol)。将反应管密封并将溶液在60℃搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残留物通过急骤柱色谱(己烷中0％至30％乙酸乙酯的梯度)纯化，产生油状物质。LC/MS表明为2∶1比例的(4-氯-3-氟-苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐和(4-氯-3-氟-苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(3-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯的两个组分。将所述物质通过手性SFC(DAICEL OJ柱，二氧化碳中10％甲醇，70mL/min)纯化。主要级分是前峰，将其浓缩并溶解在乙醚中。将乙醚中的1N HCl加入并将溶剂蒸发，提供(4-氯-3-氟-苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐，为白色粉末(63mg)。(M+H)+＝533m/e。
实施例4
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(4-氯-3-氟苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐
步骤a
将(R)-4-甲基苯磺酸2-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙酯(如之前实施例1(步骤a-b)中所述来制备，除了用1-(3-氯-4-氟苯基)乙酮替代1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酮，3.35g，9.72mmol)溶解在乙醚(80mL)中并加入2N NaOH溶液(25mL)。将混合物在室温搅拌6h，直到消耗掉所有起始材料。分离混合物并将乙醚层用水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并去除溶剂，提供(R)-2-(4-氯-3-氟苯基)环氧乙烷，为无色油状物，将其在真空中干燥(1.66g)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.71-2.80(m，1H)3.18(dd，J＝5.31，4.04Hz，1H)3.82-3.89(m，1H)7.01-7.12(m，2H)7.39(dd，J＝8.46，7.45Hz，1H)。
步骤b
将(R)-2-(4-氯-3-氟苯基)环氧乙烷(1.66g，9.62mmol)逐滴加入至乙醇胺(3.5mL，53.9mmol)中。将(R)-2-(4-氯-3-氟苯基)环氧乙烷残留物用4mL的THF冲洗并将其加入所述反应混合物中。将澄清溶液在室温搅拌48h。TLC表明起始材料的完全消耗。在冰浴下将混合物用水(30mL)处理并随后用乙酸乙酯(40mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(30mL)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥并在真空中浓缩，提供(R)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(2-羟乙基氨基)乙醇(2.06g)，为无色油状物。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 2.54(br.s.，3H)2.64-2.77(m，1H)2.84(td，J＝5.00，3.59Hz，2H)2.93(dd，J＝12.27，3.59Hz，1H)3.72(t，J＝5.10Hz，2H)4.72(dd，J＝8.88，3.59Hz，1H)7.08(dd，J＝8.31，1.89Hz，1H)7.20(dd，J＝9.82，1.89Hz，1H)7.31-7.43(m，1H)。
步骤c
将(R)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(2-羟乙基氨基)乙醇(2.06g，8.82mmol)溶解在50mL的二氯甲烷中。向该搅拌的溶液加入二氯甲烷(6mL)中的二碳酸二叔丁酯(1.92g，8.82mmol)。将该溶液在室温搅拌过夜。蒸发溶剂并将残留物通过ISCO急骤柱色谱(己烷中0％至60％乙酸乙酯的梯度)纯化，提供(R)-2-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟乙基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯，无色油状物(2.50g)。产物原样用于下一步骤。
步骤d
将(R)-2-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟乙基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g，7.49mmol)溶解在甲基-叔丁基醚(20mL)中并加入三苯基膦(2.36g，8.99mmol)。通过逐滴加入向该混合物加入偶氮二羧酸二异丙酯(1.8mL，8.99mmol)。将该溶液在室温搅拌1h。将白色固体过滤出并将滤液浓缩。将残留物通过ISCO急骤柱色谱(220g硅胶，己烷中0％至20％乙酸乙酯)纯化，提供(R)-2-(4-氯-3-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，为白色固体(1.02g)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.49(s，9H)2.75(t，J＝11.71Hz，1H)2.94-3.11(m，1H)3.67(td，J＝11.71，3.02Hz，1H)3.86-4.17(m，3H)4.40(dd，J＝10.58，2.64Hz，1H)7.09(dd，J＝8.31，1.51Hz，1H)7.21(dd，J＝9.82，1.89Hz，1H)7.38(t，J＝7.93Hz，1H)。
步骤e
将(R)-2-(4-氯-3-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(990mg)溶解在2mL的二氯甲烷中并加入TFA(2mL)。将溶液在室温搅拌2h。将溶剂蒸发。将残留物用二氯甲烷和1N NaOH溶液萃取。将有机层干燥并浓缩。将残留物在真空中干燥，提供(R)-2-(4-氯-3-氟苯基)吗啉，油状物(669mg)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.11(br.s.，1H)2.72(dd，J＝12.38，10.36Hz，1H)2.86-3.04(m，2H)3.07(dd，J＝12.38，2.53Hz，1H)3.79(td，J＝11.37，3.03Hz，1H)4.05(dd，J＝11.49，2.40Hz，1H)4.48(dd，J＝10.36，2.53Hz，1H)7.02-7.13(m，1H)7.15-7.23(m，1H)7.33-7.42(m，1H)。
步骤f
将(R)-2-(4-氯-3-氟苯基)吗啉(230mg，1.07mmol)与1mL二氯甲烷中的(S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(180mg，1.6mmol)在管中混合。将管密封并在60℃搅拌过夜。蒸发溶液至干燥，提供(S)-3-((R)-2-(4-氯-3-氟苯基)吗啉代)-1，1，1-三氟丙-2-醇，为油状物(340mg)，其原样用于下一步骤。(M+H)+＝328m/e。
步骤g
将(S)-3-((R)-2-(4-氯-3-氟苯基)吗啉代)-1，1，1-三氟丙-2-醇(338mg，1.03mmol)与4mL二氯甲烷中的1-氯-2-氟-4-异氰酸根合苯(212mg，1.24mmol)合并。加入DIPEA(160mg，1.24mmol)。将反应管密封并将反应混合物在60℃搅拌5h。TLC表明起始材料的完全消耗。将混合物蒸发并将残留物用乙醚/己烷(1∶2的比例)和水萃取。将有机层用盐水洗涤并干燥。将溶剂蒸发并将残留物通过ISCO急骤柱色谱(己烷中0％至25％乙酸乙酯的梯度)纯化。将所需级分浓缩并溶解在乙醚/己烷(1∶2的比例)中并用乙醚中的1N HCl处理。将溶剂蒸发，将残留物用乙醚/己烷(1∶2的比例)研磨并将澄清上层溶液滗出。将产生的白色固体残留物在真空下加热干燥，提供(4-氯-3-氟-苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(4-氯-3-氟-苯基)-吗啉-4-基甲基]+2，2，2-三氟-乙酯盐酸盐，为白色固体(330mg)。(M+H)+＝499m/e。
实施例5
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐
通过与实施例4类似的程序制备(除了用(R)-4-甲基苯磺酸2-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟基乙酯替代(R)-4-甲基苯磺酸2-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙酯)，提供131mg的标题化合物，为油状物。(M+H)+＝499，501m/e。
实施例6
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(3-氯苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐
使用与如实施例4(步骤b-d)中描述的步骤类似的步骤制备(R)-2-(3-氯苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。将(R)-2-(3-氯-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.7g，9.07mmol)溶解在二烷中的HCl(4M，11.3mL，45.3mmol)中，并且将产生的混合物在55℃加热2h并随后在室温搅拌过夜。通过在真空中浓缩将溶剂去除。将粗产物通过反相柱色谱(含有0.1％TFA的5-80％乙腈于含有0.1％TFA的水中)纯化。汇集所需级分并在真空中浓缩。将产物溶解在乙腈和水中并且加入0.1mL的浓HCl。将产生的溶液冻干，提供(R)-2-(3-氯苯基)-吗啉盐酸盐(0.71g)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氧化氘)δppm 3.18(dd，J＝12.80，11.54Hz，1H)3.30(dd，J＝12.17，3.89Hz，1H)3.34-3.51(m，2H)3.99(ddd，J＝13.11，12.11，2.64Hz，1H)4.22(dd，J＝13.18，3.64Hz，1H)4.82(dd，J＝11.42，2.38Hz，1H)7.26-7.33(m，1H)7.34-7.42(m，2H)7.44(d，J＝1.76Hz，1H)。
向(R)-2-(3-氯-苯基)-吗啉盐酸盐(45mg，192μmol)和三乙胺(134μL，961μmole)在4mL乙腈中的溶液加入(S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(43.1mg，384μmol)。将混合物在50℃搅拌3h，接着在真空中蒸发，提供(S)-3-((R)-2-(3-氯苯基)吗啉代)-1，1，1-三氟丙-2-醇(59.5mg)，其直接用于下一步骤。
将(S)-3-((R)-2-(3-氯苯基)吗啉代)-1，1，1-三氟丙-2-醇(59.5mg，192μmol)，TEA(26.8μL，192μmol)和1-氯-2-氟-4-异氰酸根合苯(32.9mg，192μmol)在2mL的乙腈中合并，并在室温搅拌过夜。将溶液通过反相柱色谱(50-100％乙腈于水中)纯化。汇集所需级分，用5滴浓HCl处理并将溶液冻干，提供(4-氯-3-氟-苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(3-氯苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酯盐酸盐(56mg，56％)，为白色固体。(M+H)+＝481m/e。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 2.81(t，J＝11.14Hz，1H)3.00(t，J＝10.39Hz，1H)3.16(d，J＝13.22Hz，1H)3.44(d，J＝11.71Hz，1H)3.56-3.79(m，2H)4.20(dd，J＝13.22，3.02Hz，1H)4.36-4.59(m，1H)5.55(d，J＝9.82Hz，1H)5.70(d，J＝3.02Hz，1H)7.17(d，J＝8.69Hz，1H)7.29-7.44(m，5H)7.50(dd，J＝10.77，2.08Hz，1H)8.82(br.s.，1H)。
实施例7
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(3-氯苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐的备选合成
在50mL圆底烧瓶中，将2-(3-氯苯基)吗啉盐酸盐(OChem.，Lot#100301A1，200mg，854μmol)和DIEA(265mg，358μl，2.05mmol)与乙腈(2.5ml)合并，产生灰白色悬浮液。加入(S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(287mg，2.56mmol)。将反应混合物在室温搅拌48h。通过LCMS(MH+＝310)确定完成反应。将反应混合物倒入50mL H2O中并用二乙醚/二氯甲烷10∶1萃取(3x 50mL)。将有机层合并，用饱和NaCl(1x 50mL)洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩，提供218mg(82％产率)的(2S)-3-(2-(3-氯苯基)吗啉代)-1，1，1-三氟丙-2-醇，为琥珀色油状物。(MH+＝310)。
在50mL圆底烧瓶中，将(2S)-3-(2-(3-氯苯基)吗啉代)-1，1，1-三氟丙-2-醇(218mg，704μmol)与二氯甲烷(12ml)合并，产生无色溶液。加入三乙胺(71.2mg，98.1μl，704μmol)。加入1-氯-2-氟-4-异氰酸根合苯(157mg，915μmol)。将反应混合物加热至50℃并搅拌3h并过滤。将固体用二氯甲烷洗涤(2X)。将合并的滤液和洗涤液浓缩至减小的体积并加载在二氧化硅柱上。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，40g，己烷中0％至20％EtOAc的梯度)纯化。将包含产物的级分通过急骤色谱(硅胶，40g，己烷中10％至20％(2∶1二氯甲烷∶EtOAc)的梯度)再纯化。收集和汇集前峰并在真空中浓缩。TLC对应于实施例6中制备的(4-氯-3-氟-苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(3-氯苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酯盐酸盐的游离碱。将产生的无色膜溶解在2∶1的己烷乙醚中，并用乙醚中的1M HCl(1mL)处理。将产生的粘性固体在真空中浓缩，提供盐，其与乙醚起泡沫为白色固体，产生107mg的(4-氯-3-氟-苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(3-氯苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酯盐酸盐。LCMS：M+1＝481；1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 2.83(br.s.，1H)3.03(br.s.，1H)3.16(br.s.，1H)3.48(t，J＝6.99Hz，1H)3.68(br.s.，2H)4.21(d，J＝11.71Hz，1H)4.52(br.s.，1H)5.61(br.s.，1H)5.71(br.s.，1H)7.17(d，J＝7.55Hz，1H)7.29-7.45(m，5H)7.50(d，J＝10.58Hz，1H)8.83(br.s.，1H)。
实施例8
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-2-(3-氯苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐
在50mL圆底烧瓶中，将2-(3-氯苯基)吗啉盐酸盐(OChem.，Lot#100301A1，200mg，854μmol)和DIEA(265mg，358μl，2.05mmol)与乙腈(2.5ml)合并，产生灰白色悬浮液。加入(S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(287mg，2.56mmol)。将反应混合物在室温搅拌48h。通过LCMS确定反应完全(MH+＝310)。将反应混合物倒入50mL H2O中并用二乙醚/二氯甲烷10∶1萃取(3x 50mL)。合并有机层，用饱和NaCl(1x 50mL)洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩，提供218mg(82％产率)的(2S)-3-(2-(3-氯苯基)吗啉代)-1，1，1-三氟丙-2-醇，为琥珀色油状物。(MH+＝310)。
在50mL圆底烧瓶中，将(2S)-3-(2-(3-氯苯基)吗啉代)-1，1，1-三氟丙-2-醇(218mg，704μmol)与二氯甲烷(12ml)合并，产生无色溶液。加入TEA(71.2mg，98.1μl，704μmol)。加入1-氯-2-氟-4-异氰酸根合苯(157mg，915μmol)。将反应混合物加热至50℃并搅拌3h并过滤。将固体用二氯甲烷洗涤(2X)。将合并的滤液和洗涤液浓缩至减少的体积并且加载在二氧化硅柱上。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，40g，己烷中0％至20％EtOAc)纯化。将包含产物的级分通过急骤色谱(硅胶，40g，己烷中10％至20％(2∶1二氯甲烷∶EtOAc))再纯化。将来自后峰的级分汇集并浓缩并且将产生的无色膜溶解在2∶1的己烷乙醚中并且用乙醚中的1M HCl(1mL)处理。将产生的粘性固体在真空中浓缩，提供盐，其与乙醚起泡沫为白色固体(120mg)。将泡沫用乙醚/己烷研磨，提供大约90％纯度的(4-氯-3-氟-苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-2-(3-氯苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酯盐酸盐。LCMS∶M+1＝481；
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 2.38-3.62(m，6H)4.14(br.s.，1H)4.72(br.s.，1H)5.21(br.s.，1H)5.61(br.s.，1H)6.97-7.16(m，2H)7.21-7.35(m，5H)7.43(d，J＝10.20Hz，1H)。
实施例9
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-1-((R)-2-苄基-吗啉-4-基甲基)-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐
在25mL圆底烧瓶中放置2-苄基吗啉(354mg，2mmol)，接着放置(S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(224mg，2mmol)。将混合物搅拌30min。加入另100uL的(S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷。将反应混合物在室温持续过夜，然后在真空中浓缩，提供(S)-3-(2-苄基-吗啉-4-基)-1，1，1-三氟-丙-2-醇，无色油状物(600mg)。
在150mL圆底烧瓶中，将(S)-3-(2-苄基-吗啉-4-基)-1，1，1-三氟-丙-2-醇(595mg，2.06mmol)合并在乙腈(25ml)中，产生无色溶液。加入1-氯-4-异氰酸根合苯(316mg，2.06mmol)。将产生的反应混合物在85℃加温3h。加入另外100mg的1-氯-4-异氰酸根合苯并将反应混合物在85℃加温并搅拌过夜。
通过TLC(二氧化硅，己烷中20％EtOAc洗脱液)可以观察到两个相似强度的主要接近跑点(running spot)，即，前跑点和后跑点。
将粗制反应混合物在真空中浓缩，溶解在二氯甲烷和甲醇中并且加入二氧化硅。将悬浮液在真空中浓缩。将产生的残留物干燥加载在40g柱上。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，己烷中10％乙酸乙酯)纯化，提供前出峰，指认为(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-1-((R)-2-苄基-吗啉-4-基甲基)-2，2，2-三氟-乙酯，为白色泡沫(300mg，26％)。(M+H)+＝459m/e。产生的白色泡沫溶解在乙醚中并且加入0.5mL的乙醚中的1M HCl。
将己烷加入产生的悬浮液并且将固体用乙醚/己烷洗涤并在真空下干燥，产生(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-1-((R)-2-苄基-吗啉-4-基甲基)-2，2，2-三氟-乙酯盐酸盐(127mg，13％)，为灰白色固体。(M+H)+＝443m/e。
实施例10
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-2-苄基-吗啉-4-基甲基)-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐
在25mL圆底烧瓶中放置2-苄基吗啉(354mg，2mmol，)，接着放置(S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(224mg，2.00mmol)。将混合物搅拌30min。加入另100uL的(S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷。将反应混合物继续在室温过夜，然后在真空中浓缩，提供(S)-3-(2-苄基-吗啉-4-基)-1，1，1-三氟-丙-2-醇，无色油状物(600mg)。
在150mL圆底烧瓶中，将(S)-3-(2-苄基-吗啉-4-基)-1，1，1-三氟-丙-2-醇(595mg，2.06mmol)合并在乙腈(25ml)中，产生无色溶液。加入1-氯-4-异氰酸根合苯(316mg，2.06mmol)。将产生的反应混合物在85℃加温3h。加入另100mg的1-氯-4-异氰酸根合苯并将反应混合物在85℃加温伴随搅拌过夜。
通过TLC(二氧化硅，己烷中20％EtOAc洗脱液)可以观察到两个相似强度的主要接近跑点，即前跑点和后跑点。
将粗制反应混合物在真空中浓缩，溶解在二氯甲烷和甲醇中，并加入二氧化硅。将悬浮液在真空中浓缩。将产生的残留物干燥加载在40g柱上。急骤色谱(90/10己烷/乙酸乙酯)，提供后跑点，指认为(4-氯-苯基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-2-苄基-吗啉-4-基甲基)-2，2，2-三氟-乙酯，为白色泡沫。将产生的白色泡沫溶解在乙醚中并加入0.5mL的乙醚中的1M HCl。将己烷加入至产生的悬浮液并将固体用乙醚/己烷洗涤并在真空下干燥，获得(4-氯-苯基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-2-苄基-吗啉-4-基甲基)-2，2，2-三氟-乙酯盐酸盐(242mg，24％)，为灰白色固体。(M+H)+＝443m/e。
实施例11
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(3-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐
通过与实施例9类似的步骤制备(除了用2-(3-三氟甲基苯基)-吗啉替代2-苄基吗啉)，提供62mg的标题化合物，为白色固体。(M+H)+＝497m/e。
实施例12
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(S)-2-(3-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐
通过与实施例10类似的步骤制备(除了用2-(3-三氟甲基苯基)-吗啉替代2-苄基吗啉)，提供55mg的标题化合物，为白色固体。(M+H)+＝497m/e。
实施例13
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(3-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐
在50mL圆底烧瓶中，将2-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉盐酸盐(515mg，1.92mmol)和DIPEA(249mg，336μl，1.92mmol)与乙腈(10ml)合并，产生白色悬浮液。加入(S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(323mg，2.89mmol)。将反应混合物在室温搅拌3天并随后在真空中浓缩。将反应混合物置于100mL稀释的NaHCO3水溶液中并用二氯甲烷萃取(3x 50mL)。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，提供528mg(80％)的(2S)-1，1，1-三氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉代)丙-2-醇，其原样用于下一步骤。(M+H)+＝344m/e。
在25mL圆底烧瓶中，将(2S)-1，1，1-三氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉代)-丙-2-醇(522mg，1.52mmol)与二氯甲烷(12ml)合并，产生无色溶液。加入TEA(154mg，212μl，1.52mmol)。加入1-氯-2-氟-4-异氰酸根合苯(287mg，1.67mmol)。将反应混合物在50℃加温过夜。LCMS表明反应完全。可以通过TLC(二氧化硅，己烷中15％EtOAc的洗脱液)观察到两个相似强度的主要接近跑点，前跑点和后跑点。将反应混合物在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，40g，己烷中0％至15％EtOAc的梯度)纯化。将混合的级分通过急骤色谱(硅胶，40g，己烷中0％至15％EtOAc的梯度)再纯化。
将合并的来自前峰的纯级分浓缩，产生311mg的无色油状物。将产生的油溶解在15mL乙醚中。向其中加入2mL的乙醚中的1M HCl。将混合物搅拌数分钟，然后让其静置6h，缓慢蒸发乙醚至约1-2mL。通过过滤收集结晶出的白色固体，用小体积的乙醚洗涤两次并在真空泵上干燥过夜，提供(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(3-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐(260mg)，为白色结晶固体。(M+H)+＝515m/e。
实施例14
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(3-甲氧基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯
步骤a
在250mL圆底烧瓶中，将2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙酮(3g，13.1mmol)合并在CHCl3(55.0ml)和乙醇(11.0ml)中，产生无色溶液。将溶液冷却到0℃。加入苄胺(5.61g，5.72ml，52.4mmol)。在0℃搅拌0.5h和随后在室温搅拌2h后，LCMS表明反应基本上完成。(M+H)+＝256m/e。将反应再次冷却至0℃并加入NaBH4(743mg，19.6mmol)。将反应加温至室温并在该温度搅拌2.5h，直到反应完全。将反应混合物用1M HCl(25mL)在0℃淬灭，接着在室温搅拌1h。将反应混合物倒入150mL 1M NaOH并用乙酸乙酯萃取(3x 150mL)。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，80g，100％乙酸乙酯)纯化，产生2-苄基氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-乙醇(1.95g，58％)。(M+H)+＝258m/e。
步骤b
在250mL圆底烧瓶中，将2-(苄基氨基)-1-(3-甲氧基苯基)乙醇(1.92g，7.46mmol，)和TEA(831mg，1.14ml，8.21mmol)与二氯甲烷(60ml)合并，产生无色溶液。在0℃向其中逐滴加入10mL二氯甲烷中的氯乙酰氯(927mg，657μl，8.21mmol)。在0℃1h后将反应混合物用1M HCl水溶液淬灭。分层，将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用5％NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗制中间体N-苄基-2-氯-N-[2-羟基-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺(2.61g，7.82mmol)与异丙醇(50ml)合并，产生浅黄色溶液。加入KOH(526mg，9.38mmol)并将产生的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩。将粗产物在乙酸乙酯和0.5M HCl水溶液之间分配。分层并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩，产生4-苄基-6-(3-甲氧基苯基)-吗啉-3-酮(2.3g，99％)，其无需进一步纯化直接用于下一步骤。(M+H)+＝298m/e。
步骤c
在500mL圆底烧瓶中，将4-苄基-6-(3-甲氧基苯基)吗啉-3-酮(2.3g，7.74mmol)与THF(75ml)合并，产生浅黄色溶液。将反应冷却到0℃。通过逐滴添加将LiAlH4(9.67ml THF中的2M溶液，19.3mmol)加入。将产生的反应混合物加温至室温并随后在该温度搅拌过夜。通过LCMS确定反应完全。将粗制反应混合物冷却到0℃并通过顺序加入H2O(0.75mL)、2M NaOH(1.5mL)和随后的H2O(1.5mL)小心淬灭。在添加NaOH的过程中添加另外的THF，因为对于搅拌而言混合物变得太稠。将混合物搅拌1h并经C盐过滤。将滤饼用乙酸乙酯洗涤数次。将合并的滤液和洗涤液在真空中浓缩。将残留物通过急骤色谱(硅胶，80g，二氯甲烷中1.5％至2％MeOH)纯化，获得4-苄基-2-(3-甲氧基-苯基)-吗啉(1.32g，60％)，为油状物。(M+H)+＝284m/e。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.14(dd，J＝11.37，10.36Hz，1H)2.31(td，J＝11.43，3.41Hz，1H)2.77(dd，J＝11.37，1.77Hz，1H)2.94(dt，J＝11.62，2.02Hz，1H)3.57(s，2H)3.83(s，3H)3.84-3.92(m，1H)3.98-4.09(m，1H)4.58(dd，J＝10.11，2.27Hz，1H)6.84(ddd，J＝8.21，2.53，1.14Hz，1H)6.91-7.00(m，2H)7.21-7.42(m，6H)。
步骤d
在250mL圆底烧瓶中，将4-苄基-2-(3-甲氧基苯基)吗啉(2.3g，8.12mmol)和碳载氢氧化钯(285mg，406μmol)合并在甲醇(15ml)中。将悬浮液在氢气囊下在室温搅拌过夜。用氩排空体系3次。将反应混合物通过C盐过滤，并且将滤饼用甲醇洗涤数次。将合并的滤液和洗涤液在真空中浓缩，提供2-(3-甲氧基-苯基)-吗啉(0.88g，56％)，其直接用于下一步骤。(M+H)+＝194m/e。
步骤e
在25mL圆底烧瓶中，放置2-(3-甲氧基苯基)吗啉(0.88g，4.55mmol)，接着放置(S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(510mg，4.55mmol)。加入一些二氯甲烷以冲洗烧瓶侧面。LCMS监测反应进程。2h后加入另外150uL的(S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷并将反应混合物在室温搅拌过夜。反应没有进行完全。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，40g，二氯甲烷中1％至2％甲醇)纯化，提供回收的起始2-(3-甲氧基苯基)吗啉(320mg，36％)和(S)-1，1，1-三氟-3-[2-(3-甲氧基苯基)-吗啉-4-基]-丙-2-醇(760mg，55％)，其直接用于下一步骤。(M+H)+＝306m/e。
步骤f
在150mL圆底烧瓶中，将(2S)-1，1，1-三氟-3-(2-(3-甲氧基苯基)吗啉代)丙-2-醇(760mg，2.49mmol)合并在乙腈(25.0ml)中，产生无色溶液。加入1-氯-4-异氰酸根合苯(382mg，2.49mmol)。将产生的反应混合物在85℃加温2h，冷却到室温并在真空中浓缩。通过TLC(二氧化硅，己烷中15％EtOAc洗脱液)可以观察到两个相似强度的主要接近跑点，前跑点和后跑点。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，160g，己烷中10％至20％乙酸乙酯)纯化，提供前出峰，指认为(4-氯-苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(3-甲氧基-苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯，为白色泡沫(300mg，26％)。(M+H)+＝459m/e。
实施例15
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(S)-2-(3-甲氧基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(S)-2-(3-甲氧基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯根据实施例14所描述的方法制备(除了从急骤色谱分离后出峰)，为白色泡沫(207mg，18％)。(M+H)+＝459m/e。
实施例16
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基]-乙酯
步骤a
将5g(27.74mmol)的(3-甲氧基苯基)乙酸甲酯，5.2g(29.14mmol)的N-溴代琥珀酰亚胺和催化量的AIBN在四氯甲烷(50ml)中的混合物在回流下加热并搅拌2h。将冷却的反应溶液过滤并用小量二氯甲烷洗涤。将合并的滤液和洗涤液在真空中浓缩，提供2-溴-2-(3-甲氧基苯基)乙酸甲酯，为油状物。原样用于下一步骤。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.81(s，3H)3.85(s，3H)5.36(s，1H)6.91(ddd，J＝8.27，2.34，1.26Hz，1H)7.10-7.15(m，2H)7.27-7.32(m，1H)。
步骤b
在500mL圆底烧瓶中，将2-溴-2-(3-甲氧基苯基)乙酸甲酯(5.2g，20.1mmol)，2-氨基乙硫醇(1.55g，20.1mmol)和碳酸钾(5.55g，40.1mmol)与乙醇(150ml)合并，产生浅黄色悬浮液。将产生的混合物在85℃(浴温度)搅拌2.5h。无起始材料残留。中间体，[2-氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基硫烷基]-乙酸甲酯，是主要产物，具有25％的环化产物。将混合物进一步在回流下加热另外4.5h。通过LCMS确认反应完全。将反应混合物冷却至室温并静至过夜。将反应混合物倒入500mL H2O并用EtOAc萃取(3x 300mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将产生的浅黄色固体用冷的乙醚研磨并在真空下干燥，提供2-(3-甲氧基苯基)硫代吗啉-3-酮(3.7g，83％)，为黄色固体。(M+H)+＝224m/e。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.88(td，J＝5.81，2.78Hz，2H)3.67(td，J＝5.81，3.54Hz，2H)3.82(s，3H)4.63(s，1H)6.42(br.s.，1H)6.85(ddd，J＝8.34，2.53，0.76Hz，1H)7.00(t，J＝2.15Hz，1H)7.01-7.05(m，1H)7.29(t，J＝7.93，1H)。
步骤c
在500mL圆底烧瓶中，将2-(3-甲氧基苯基)硫代吗啉-3-酮(3.7g，16.6mmol)和硼氢化钠(627mg，16.6mmol)与二烷(75ml)合并。将反应混合物冷却到0℃。向其中逐滴加入20mL无水二烷中的乙酸(995mg，949μl，16.6mmol)。将产生的混合物在回流下加温过夜并随后使冷却至室温。将粗制反应混合物用水和10％NaHCO3稀释并萃取3三次到EtOAc中。将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。
将产生的粗制中间体置于25mL甲醇中并且加入25mL的10％HCl水溶液。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用NaHCO3中和并用二氯甲烷萃取(3X)。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。粗产物，2-(3-甲氧基苯基)硫代吗啉，原样用于下一步骤。(M+H)+＝210m/e。
步骤d
将粗制2-(3-甲氧基苯基)硫代吗啉置于75mL乙腈中并用二碳酸二叔丁酯(952mg，4.36mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌36h。反应终止并没有进行完全。将反应混合物在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，80g，二氯甲烷中0％至5％MeOH)纯化，提供420mg的回收的起始2-(3-甲氧基苯基)硫代吗啉和425mg的所需产物，2-(3-甲氧基苯基)硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯，其原样用于下一步骤。
步骤e
在250mL圆底烧瓶中，将2-(3-甲氧基苯基)硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯(415mg，1.34mmol)与二氯甲烷(20ml)合并，产生浅黄色溶液。逐滴加入4mL二氯甲烷中的间氯过苯甲酸(601mg，2.68mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5h，倒在5％NaOH上并用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，40g，二氯甲烷中1％至2％MeOH)纯化，提供2-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯(441mg)，为浅黄色泡沫。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.49(s，9H)3.14(d，J＝3.28Hz，2H)3.43-3.78(m，2H)3.83(s，3H)4.04(br.s.，1H)4.57(br.s.，2H)6.92-7.05(m，3H)7.29-7.39(m，1H)。
步骤f
在150mL圆底烧瓶中，将2-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯(435mg，1.27mmol)与二氯甲烷(15ml)合并，产生浅黄色溶液。向其中加入4mL TFA。将产生的反应混合物在室温搅拌1h。通过LCMS确认反应完全。将反应混合物在真空中浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷中，倒在10％NaHCO3上并用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩，提供2-(3-甲氧基苯基)-硫代吗啉1，1-二氧化物(252mg)，其原样用于下一步骤。(M+H)+＝242m/e。
步骤g
在25mL圆底烧瓶中放置2-(3-甲氧基苯基)-硫代吗啉-1，1-二氧化物(252mg，1.04mmol)，接着放置(S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(129mg，1.15mmol)。将反应混合物搅拌过夜。反应不完全。加入另外100mg的(S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷，接着加入少量的二氯甲烷。将反应混合物在室温搅拌另外2h。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，40g，己烷中10％至40％EtOAc)纯化，提供(S)-1，1，1-三氟-3-[2-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基]-丙-2-醇(240mg)，为白色泡沫。(M+H)+＝354m/e。
步骤h
在25mL圆底烧瓶中，将(S)-1，1，1-三氟-3-[2-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基]-丙-2-醇(234mg，662μmol)与乙腈(5.00ml)合并，产生无色溶液。加入1-氯-4-异氰酸根合苯(102mg，662μmol)。将反应混合物在85℃加温3h，仅产生微量产物。在回流下继续加热过夜。通过LCMS，反应50％完成。加入另外60mg的1-氯-4-异氰酸根合苯并将反应混合物在回流下加热过夜。反应不完全。加入另外50mg起始1-氯-4-异氰酸根合苯并且将反应混合物在回流下搅拌10h。通过LCMS，反应完全。将反应混合物在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，40g，己烷中5％至30％EtOAc的梯度)纯化。将从柱分离的、主要含有一种纯差向异构体(如通过LCMS确定)的产物峰前段(front end)级分汇集，提供(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基]-乙酯(46mg)，为白色泡沫。基于与实施例1、2、11和12的类比性指认绝对构型。(M+H)+＝507m/e。
实施例17
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[2-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基]-乙酯
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[2-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基]-乙酯根据实施例16所述的方法(除了从急骤色谱汇集除了最初几个级分之外的来自产物峰的所有级分)制备，提供(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[2-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基]-乙酯(188mg)，为白色泡沫。经LCMS，产物为32∶62比例的两个峰，各自具有(M+H)+＝507m/e。
实施例18
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-1，1-二氧代-2-(3-三氟甲基苯基)-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯
(S)-3-[1，1-二氧代-2-(3-三氟甲基苯基)-1λ6-硫代吗啉-4-基]-1，1，1-三氟-丙-2-醇根据实施例16(步骤a-g)所述方法(除了用(3-三氟甲基苯基)乙酸甲酯替代(3-甲氧基苯基)乙酸甲酯)制备。
在25mL圆底烧瓶中，将(S)-3-[1，1-二氧代-2-(3-三氟甲基苯基)-1λ6-硫代吗啉-4-基]-1，1，1-三氟-丙-2-醇(600mg，1.53mmol)与二氯甲烷(10ml)合并，产生无色溶液。加入三乙胺(214μL，1.53mmol)。加入1-氯-4-异氰酸根合苯(235mg，1.53mmol)。将反应混合物在50℃加温过夜。蒸发溶剂。通过TLC(二氧化硅，己烷中25％EtOAc的洗脱液)可以观察到两个相似强度的主要接近跑点，前跑点和后跑点。将粗制残留物通过急骤色谱(硅胶，24g，己烷中5％至20％EtOAc的梯度)纯化，提供前出峰，指认为(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-1，1-二氧代-2-(3-三氟甲基苯基)-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯，为白色泡沫(93mg)。(M+H)+＝545m/e。
实施例19
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-1，1-二氧代-2-(3-三氟甲基苯基)-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-1，1-二氧代-2-(3-三氟甲基苯基)-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯根据实施例18所述方法制备(除了从急骤色谱分离在后出峰中富集的产物)，为白色泡沫(180mg，含有86％的标题差向异构体)。(M+H)+＝545m/e。
实施例20
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-1，1-二氧代-2-(3-三氟甲基苯基)-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯
通过与实施例18类似的步骤制备(除了用1-氯-2-氟-4-异氰酸根合苯替代1-氯-4-异氰酸根合苯(步骤h))，提供109mg的标题化合物，为白色泡沫。(M+H)+＝563m/e。
实施例21
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-1，1-二氧代-2-(3-三氟甲基苯基)-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-1，1-二氧代-2-(3-三氟甲基苯基)-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯根据实施例20所述方法制备(除了从急骤色谱分离后出峰)，为白色泡沫(117mg)。(M+H)+＝563m/e。
实施例22
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯
步骤a
在100mL圆底烧瓶中，将6-(三氟甲基)烟碱醛(2.61g，14.9mmol)与硝基甲烷(20ml)合并，产生浅黄色溶液。加入三乙胺(1.51g，2.08ml，14.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5h并在真空中浓缩。将产生的残留物通过急骤色谱(硅胶，80g，二氯甲烷中0.2％至1.2％MeOH的梯度)纯化，提供2-硝基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醇(2.4g)，为灰白色固体。
在250mL圆底烧瓶中，将2-硝基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醇(2.4g，10.2mmol)与THF(40ml)和甲醇(40.0ml)合并，产生无色溶液并且置于N2气氛下。加入360mg的10％Pd/C。加入甲酸铵(3.2g，50.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。通过LCMS确认反应完全。将反应混合物用N2吹扫并随后经C盐过滤。将C盐滤饼用甲醇洗涤几次。将合并的洗涤液和滤液在真空中浓缩。将残留物置于二氯甲烷/0.01％NaOH中并用二氯甲烷萃取5次。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。产物仍然存在于水相中，因此将饱和的NaCl加入水相并将水相用二氯甲烷萃取3次。将有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将为浅黄色固体的合并产物用乙醚研磨，获得灰白色粉末，将其用乙醚/己烷洗涤两次，提供2-氨基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醇(1.05g)。(M+H)+＝207m/e。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 2.76(dd，J＝12.84，7.93Hz，1H)3.15(dd，J＝12.84，3.78Hz，1H)4.75(dd，J＝8.12，3.97Hz，1H)7.69(d，J＝8.31Hz，1H)7.93(dd，J＝8.12，1.70Hz，1H)8.71(d，J＝1.51Hz，1H)。
步骤b
将2-氨基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醇(1.05g，5.09mmol)和三乙胺(567mg，781μl，5.6mmol)与二氯甲烷(50ml)合并，产生黄色溶液。在0℃，向其中通过逐滴添加加入20mL二氯甲烷中的氯乙酰氯(633mg，449μl，5.6mmol)。在0℃1h后，经LCMS，反应混合物完全。将反应混合物倒在水上。用饱和NaHCO3将pH调节至8。将产生的水相用二氯甲烷萃取4次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤。将盐水和水相合并并且进一步用二氯甲烷萃取(2X)。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将产生的残留物，2-氯-N-(2-羟基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)乙酰胺(1.5g，5.31mmol)与甲醇(100ml)合并，产生浅黄色溶液。加入KOH(357mg，6.37mmol)。之后通过LCMS检查反应并且仅显示起始材料。用异丙醇如下进行溶剂交换：将50mL的异丙醇加入反应混合物中并且在40℃在减压下将其浓缩至1/4体积。加入另50mL的异丙醇并且将混合物在减压下浓缩至50mL。加入另50mL的异丙醇。LCMS显示81∶19的起始材料：产物比例。将反应混合物在室温搅拌过夜。LCMS显示15∶52的起始材料：产物比例。在50℃加温1h不导致任何更多产物形成，因此将反应终止。将反应混合物浓缩至减少的体积(5mL)。将产生的溶液用乙酸乙酯和水稀释并且将水相调节至pH＝6(用1N HCl)。分离层并且将水相用乙酸乙酯萃取(2X)。用NaOH将水相变为碱性并再用乙酸乙酯萃取(2X)。将合并的乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤并且经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。将粗制残留物通过急骤色谱(硅胶，40g，二氯甲烷中0％至2％MeOH)纯化，提供白色固体，将其用乙醚研磨，提供6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吗啉-3-酮，为灰白色粉末(659mg)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 3.45-3.69(m，2H)4.25-4.61(m，2H)4.93(dd，J＝10.01，3.59Hz，1H)6.62(br.s.，1H)7.74(d，J＝8.31Hz，1H)7.96(dd，J＝8.31，1.89Hz，1H)8.75(d，J＝1.89Hz，1H)。
步骤c
在500mL圆底烧瓶中，将6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吗啉-3-酮(0.65g，2.64mmol)与THF(35ml)合并，产生浅黄色溶液。将反应混合物冷却到0℃。通过逐滴添加加入LiAlH4(3.3ml的在THF中的2M溶液，6.6mmol)。将反应混合物加温至室温并随后搅拌12h。将反应混合物冷却到0℃并通过顺序加入H2O(0.27mL)、2M NaOH(0.54mL)和随后的H2O(0.54mL)小心淬灭。将混合物搅拌10min.，经C盐过滤并将C盐用THF洗涤1次并用乙酸乙酯洗涤数次。将合并的滤液和洗涤液浓缩。将粗制残留物通过急骤色谱(硅胶，40g，二氯甲烷中0.5％至5％MeOH)纯化，提供2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吗啉(272mg)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.92(br.s.，1H)2.76(dd，J＝12.38，10.36Hz，1H)2.88-3.07(m，2H)3，13(dd，J＝12.25，2.65Hz，1H)3.81(td，J＝11.37，2.78Hz，1H)4.01-4.15(m，1H)4.63(dd，J＝10.36，2.53Hz，1H)7.69(d，J＝8.08Hz，1H)7.84-7.96(m，1H)8.63-8.77(m，1H)。
步骤d
在50mL圆底烧瓶中，将2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吗啉(266mg，1.15mmol)和(S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(154mg，1.37mmol)与乙腈(2ml)合并。将反应混合物在室温搅拌过夜并在真空中浓缩。将粗产物，(S)-1，1，1-三氟-3-[(R)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-吗啉-4-基]-丙-2-醇(384mg，97％)，原样用于下一反应。(M+H)+＝345m/e。
步骤e
在25mL圆底烧瓶中，将(2S)-1，1，1-三氟-3-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吗啉代)丙-2-醇(384mg，1.12mmol)与二氯甲烷(12ml)合并，产生无色溶液。加入三乙胺(113mg，155μl，1.12mmol)。加入1-氯-2-氟-4-异氰酸根合苯(211mg，1.23mmol)。将反应混合物在50℃加温过夜。通过LCMS确认反应完全。通过TLC(二氧化硅，己烷中25％EtOAc的洗脱液)可以观察到两个相似强度的主要接近跑点，前跑点和后跑点。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，80g，己烷中5％至20％EtOAc的梯度)纯化。混合的级分通过急骤色谱(硅胶，80g，己烷中5％至20％EtOAc的梯度)纯化。将来自两个柱的含有纯的前流出产物的级分浓缩，溶解在乙醚中并用乙醚中1M HCl处理，形成HCl盐。所述盐产生为粘性半固体，其变为黄色。将产生的残留物置于二氯甲烷中并且通过用饱和NaHCO3洗涤自由碱化。将水相用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，40g，己烷中20％至30％EtOAc的梯度)纯化，提供(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯(146mg)，为白色泡沫。(M+H)+＝516m/e。
实施例23
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(S)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐
在25mL圆底烧瓶中，将(2S)-1，1，1-三氟-3-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吗啉代)丙-2-醇(384mg，1.12mmol)与二氯甲烷(12ml)合并，产生无色溶液。加入TEA(113mg，155μl，1.12mmol)。加入1-氯-2-氟-4-异氰酸根合苯(211mg，1.23mmol)。将反应混合物在50℃加温过夜。通过LCMS确认反应完全。通过TLC(二氧化硅，己烷中25％EtOAc的洗脱液)可以观察到两个相似强度的主要接近跑点，前跑点和后跑点。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，80g，己烷中5％至20％EtOAc)纯化。将混合的级分通过急骤色谱(硅胶，80g，己烷中5％至20％EtOAc)纯化。将来自两个柱的含有纯的后流出产物的级分浓缩，溶解在乙醚中并且用乙醚中1M HCl处理，形成HCl盐。产生的盐形成粘性固体，将其从烧瓶侧面上刮下，形成灰白色固体。将固体过滤并用乙醚洗涤。在转移过程中损失部分产物。将产生的固体置于泵上，提供(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(S)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐(60mg)，为灰白色固体。(M+H)+＝516m/e。
实施例24
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(S)-2-(2-三氟甲基嘧啶-4-基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐
通过与实施例4类似的程序制备(除了用1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)乙酮替代1-(3-氯-4-氟苯基)乙酮)，提供164mg的标题化合物，为灰白色固体。(M+H)+＝517m/e。
实施例25
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(S)-2-(2-异丙基嘧啶-4-基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐
步骤a
在100mL圆底烧瓶中，将2-异丙基嘧啶-4-甲醛(865mg，5.76mmol)与硝基甲烷(7.00ml)合并，产生无色溶液。加入TEA(583mg，803μl，5.76mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。通过LCMS确认反应完全。将反应混合物在真空中浓缩，保持在真空泵上30min.并立即原样使用。将产生的黄色油置于20mL的THF和20mL的甲醇中并置于氮气氛下。向其中加入240mg的10％Pd/C(用乙醇预湿润)。加入甲酸铵(1.82g，28.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌2天。通过LCMS确认反应完全。将反应混合物用氩吹扫，经C盐过滤并且将滤饼用甲醇洗涤数次。将合并的滤液和洗涤液在真空中浓缩并加载于二氯甲烷/甲醇为约95∶5的柱上。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，40g，10％至50％[二氯甲烷中(60∶10∶1二氯甲烷∶MeOH∶NH4OH)的梯度]纯化，提供2-氨基-1-(2-异丙基嘧啶-4-基)乙醇(0.54g)，为白色固体。(M+H)+＝182m/e。
步骤b
在250mL圆底烧瓶中，将2-氨基-1-(2-异丙基嘧啶-4-基)乙醇(504mg，2.78mmol)和TEA(466μl，3.34mmol)与THF(20ml)合并，产生无色溶液。将反应混合物在冰浴中冷却。逐滴加入5mL THF中的2-溴乙醇(207μl，2.92mmol)。将反应加温至室温并在该温度搅拌23天，通过LCMS监测。反应进行至50％完成。将反应混合物过滤，用THF(2X 10mL)洗涤，用EtOAc洗涤并且将合并的滤液和洗涤液在真空中浓缩。将粗制混合物(通过NMR确定含有60％的2-(2-羟基-乙基氨基)-1-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-乙醇和40％的起始2-氨基-1-(2-异丙基嘧啶-4-基)乙醇)原样用于下一步骤。
将来自上述步骤的，含有约60％的2-(2-羟乙基氨基)-1-(2-异丙基嘧啶-4-基)乙醇(1.08g，2.88mmol，Eq∶1.00)和40％的起始2-氨基-1-(2-异丙基嘧啶-4-基)乙醇的粗制混合物溶解在50mL的二氯甲烷中。向该搅拌溶液中加入二碳酸二叔丁酯(628mg，2.88mmol，Eq∶1.00)。将溶液在室温搅拌过夜。蒸发溶剂并且将残留物通过Analogix急骤柱色谱(己烷中0％至60％乙酸乙酯的梯度)纯化，提供(2-羟乙基)-[2-羟基-2-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(396mg)。(M+H)+＝326m/e。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.30-1.56(m，16H)3.08-4.01(m，8H)4.87-5.12(m，1H)7.16-7.40(m，2H)8.68(br.s.，1H)。
步骤c
将(2-羟乙基)-[2-羟基-2-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(396mg，1.22mmol)溶解在甲基-叔丁基醚(MTBE)(15ml)中。加入三苯基膦(383mg，1.46mmol)。向该混合物逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(295mg，288μl，1.46mmol)。将该溶液在室温搅拌过夜。将白色固体过滤出，用MTBE洗涤(2X 10mL)。将合并的滤液和洗涤液浓缩并且将产生的残留物通过Analogix急骤柱色谱(40g硅胶，己烷中0％至20％乙酸乙酯的梯度)纯化，提供2-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(256mg)，为白色固体。(M+H)+＝308m/e.lH NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.35(d，J＝6.82Hz，6H)1.52(s，9H)2.80(br.s.，1H)3.06(d，J＝10.61Hz，1H)3.22(dt，J＝13.71，6.92Hz，1H)3.72(td，J＝11.62，2.53Hz，1H)3.98(br.s.，1H)4.07(d，J＝9.60Hz，1H)4.48(dd，J＝10.48，2.15Hz，2H)7.31(d，J＝5.05Hz，1H)8.69(d，J＝5.05Hz，1H)。
步骤d
将2-(2-异丙基嘧啶-4-基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(256mg，833μmol)溶解在5mL的二氯甲烷中并且加入TFA(2mL)。将溶液在室温搅拌2h。将溶剂蒸发。将残留物用二氯甲烷和1N NaOH溶液萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将残留物在真空下干燥，提供2-(2-异丙基嘧啶-4-基)-吗啉(175mg)，为无色油状物。(M+H)+＝208m/e。
步骤e
在50mL圆底烧瓶中，将2-(2-异丙基嘧啶-4-基)吗啉(181mg，873μmol)和(S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(147mg，1.31mmol)在乙腈(3ml)中合并，产生无色溶液。将反应混合物在室温搅拌3天。将反应物在真空中浓缩并且原样用于下一反应。(M+H)+＝208m/e。
步骤f
在50mL圆底烧瓶中，将(2S)-1，1，1-三氟-3-(2-(2-异丙基嘧啶-4-基)吗啉代)丙-2-醇(278mg，0.87mmol)与二氯甲烷(12ml)合并，产生无色溶液。加入TEA(88.0mg，121μl，870μmol)。加入1-氯-2-氟-4-异氰酸根合苯(164mg，957μmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入另外的1-氯-2-氟-4-异氰酸根合苯(164mg，957μmol)。将反应混合物在室温搅拌30min。通过LCMS确认反应完全。将粗制反应混合物用等体积己烷稀释并过滤。将固体用二氯甲烷/己烷(1∶1)洗涤两次。将合并的滤液和洗涤液在真空中浓缩并且将产生的残留物通过急骤色谱(硅胶，40g，己烷中5％至30％EtOAc)纯化。将含有产物的汇集的物质(作为差向异构体的混合物)通过急骤色谱(硅胶，40g，(2∶1己烷∶二氯甲烷)中5％至15％EtOAc的梯度)纯化，从前流出峰提供纯的产物。前洗脱产物指认为(4-氯-3-氟-苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(S)-2-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯。将该差向异构体置于15mL乙醚中并且用1.5mL的乙醚中HCl(1M)处理。加入时，形成白色沉淀，当将其过滤时，变为黄色胶。通过用二氯甲烷/10％NaHCO3自由碱化回收物质。将混合物用二氯甲烷萃取3次。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将生成的无色油状物通过LCMS纯化。将油状物置于乙醚(2mL)中并转移至小瓶中。将溶液用乙醚中1MHCl(1mL)处理，产生悬浮的白色固体。通过小心的N2流将乙醚去除。将产生的松软的白色固体在真空下干燥，产生HCl盐形式的(4-氯-3-氟-苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(S)-2-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯，为灰白色粉末(141mg)。(M+H)+＝491m/e。
实施例26
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(2-异丙基嘧啶-4-基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐
(4-氯-3-氟-苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐根据实施例25所述方法制备(除了从急骤色谱分离后出峰)，为灰白色粉末(117mg)。(M+H)+＝491m/e。
实施例27
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-(4-甲基-3-苯基哌嗪-1-基甲基)-乙酯盐酸盐
步骤a
在0℃，向3-苯基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(288mg，1.1mmol)，和甲醛(185mg，6.16mmol)在甲醇(7mL)中混合物加入三乙酰氧基硼氢化钠(949mg，4.48mmol)。在室温搅拌3h后，将反应混合物用10％碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯稀释。将水性部分用乙酸乙酯萃取并且将合并的有机部分经硫酸钠干燥、过滤、在真空中浓缩。将残留物通过急骤色谱(20/1二氯甲烷/甲醇)纯化，提供4-甲基-3-苯基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(307mg，101％)。(M+H)+＝277m/e。
在0℃向4-甲基-3-苯基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(307mg，1.11mmol)在THF(3mL)中的溶液加入二烷中的4M HCl(0.9mL)。将反应混合物搅拌过夜并在真空中浓缩。将残留物用二氯甲烷研磨并过滤，提供1-甲基-2-苯基-哌嗪二氢盐酸盐(290mg)，其原样用于下一步骤。
步骤b
向1-甲基-2-苯基哌嗪二氢盐酸盐(150mg，0.60mmol)和DIPEA(315μL，1.81mmol)在乙腈中的混合物加入(S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(188μL，1.81mmol)。将混合物在室温搅拌3.5h并蒸发。将残留物通过急骤色谱(15/1二氯甲烷/MeOH)纯化，提供所需产物，(S)-1，1，1-三氟-3-(4-甲基-3-苯基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇，为油状物(180mg，104％)。(M+H)+＝289m/e。
步骤c
将(S)-1，1，1-三氟-3-(4-甲基-3-苯基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇(180mg，0.62mmol)和1-氯-4-异氰酸根合苯(115mg，0.75mmol)在乙腈(5mL)中合并。将反应混合物搅拌过夜并蒸发。将残留物通过急骤色谱(20/1二氯甲烷/EtOAc，然后20/1二氯甲烷/MeOH)纯化，提供所需产物。向游离碱产物加入1M HCl/乙醚溶液，提供HCl盐形式的(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-(4-甲基-3-苯基-哌嗪-1-基甲基)-乙酯盐酸盐(150mg)，为白色固体。(M+H)+＝442m/e。
实施例28
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-1-(4-乙酰基-3-苯基哌嗪-1-基甲基)-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐
在0℃，向3-苯基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.52mmol)和三乙胺(309mg，3.05mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物加入乙酰氯(156mg，1.98mmol)。在室温搅拌3h后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷稀释。将水性部分用二氯甲烷萃取并且将合并的有机部分经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残留物通过急骤色谱(20/1二氯甲烷/甲醇)纯化，提供4-乙酰基-3-苯基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg，54％).[M-BOC]H+＝205。
在0℃，向4-乙酰基-3-苯基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.82mmol)在THF(3mL)中的溶液加入50％TFA/二氯甲烷(1mL)。搅拌2h后，将反应混合物在真空中浓缩。将残留物用二氯甲烷稀释并且加入二氧化硅结合的碳酸盐(2g，0.77mmol/g，Silicycle，Inc.)。将反应混合物搅拌过夜，过滤，并在真空中浓缩。将残留物通过急骤色谱(10/1二氯甲烷/甲醇，具有1％三乙胺)纯化，提供1-(2-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮(200mg，119％)。(M+H)+＝205m/e。
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-1-(4-乙酰基-3-苯基-哌嗪-1-基甲基)-2，2，2-三氟-乙酯盐酸盐通过与实施例27(步骤b和c)类似的步骤制备(除了用1-(2-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮替代1-甲基-2-苯基哌嗪二氢盐酸盐)，提供110mg的标题化合物，为白色固体。(M+H)+＝470m/e。
实施例29
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(4-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐
通过与实施例27(步骤b)类似的步骤，从2-(4-(三氟甲基)苯基)吗啉草酸盐和(S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷，获得(S)-1，1，1-三氟-3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-基]-丙-2-醇，为油状物(110mg，70％)。(M+H)+＝344m/e。
将(S)-1，1，1-三氟-3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-基]-丙-2-醇(52mg，151μmol)和1-氯-4-异氰酸根合苯(25.6mg，167μmol)合并在乙腈(2mL)中。将混合物在室温搅拌过夜并蒸发。将残留物通过急骤色谱(20％EtOAc/己烷)纯化，提供前流出异构体，将其转化为HCl盐，提供(4-氯-苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(4-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐，为白色固体(30mg)。(M+H)+＝497m/e。
实施例30
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(S)-2-(4-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐
通过与实施例27(步骤b)中所描述的步骤类似的步骤，从2-(4-(三氟甲基)苯基)吗啉草酸盐和(S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷，获得(S)-1，1，1-三氟-3--[2-(4-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-基]-丙-2-醇，为油状物(110mg，70％)。(M+H)+＝344m/e。
将(S)-1，1，1-三氟-3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-基]-丙-2-醇(52mg，151μmol)和1-氯-4-异氰酸根合苯(25.6mg，167μmol)合并在乙腈(2mL)中。将混合物在室温搅拌过夜并蒸发。将残留物通过急骤色谱(20％EtOAc/己烷)纯化，提供后流出异构体，将其转化为HCl盐，提供(4-氯-苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(S)-2-(4-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐，为白色固体(30mg)。(M+H)+＝497m/e。
实施例31
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(4-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐
通过与实施例29类似的步骤制备(除了用1-氯-2-氟-4-异氰酸根合苯替代1-氯-4-异氰酸根合苯)，提供24mg的标题化合物，为白色固体。M+＝514m/e。
实施例32
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(S)-2-(4-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐
通过与实施例30类似的步骤制备(除了用1-氯-2-氟-4-异氰酸根合苯替代1-氯-4-异氰酸根合苯)，提供15mg的标题化合物，为白色固体。M+＝514。
实施例33
(3-氯-4-甲基苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[2-(4-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐
将(S)-1，1，1-三氟-3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-基]-丙-2-醇(50mg，146μmol)和2-氯-4-异氰酸根合-1-甲基苯(通过如与对于中间体A类似的步骤制备，24.4mg，146μmol)合并在乙腈(1mL)中。将混合物在室温搅拌过夜并蒸发。将残留物通过急骤色谱(20％EtOAc/己烷)纯化，提供(3-氯-4-甲基苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯，将其转化为HCl盐，提供(3-氯-4-甲基苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐，为白色固体(15mg)。(M+H)+＝511m/e。
实施例34
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(3，4-二氟苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐
向2-(3，4-二氟苯基)-吗啉(250mg，1.26mmol)和乙腈(3mL)的混合物加入(S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(196μL，1.88mmol)。将混合物在室温搅拌3h并蒸发。将残留物通过急骤色谱(己烷中40％的乙酸乙酯)纯化，提供所需产物，(S)-3-[(R)-2-(3，4-二氟-苯基)-吗啉-4-基]-1，1，1-三氟-丙-2-醇，为油状物(224mg，57％)，其原样用于下一步骤。
将(S)-3-[2-(3，4-二氟苯基)-吗啉-4-基]-1，1，1-三氟-丙-2-醇(100mg，321μmol)和1-氯-2-氟-4-异氰酸根合苯(57.9mg，337μmol)在乙腈(2mL)中合并。将混合物在室温搅拌过夜。反应不再进行。将DIPEA(61μL，350μmol)加入并将反应混合物在80℃加温3h。蒸发溶剂。将残留物通过急骤色谱(30％EtOAc/己烷)纯化，提供前流出异构体，将其转化为HCl盐，提供(4-氯-3-氟-苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(3，4-二氟-苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酯盐酸盐(55mg，36％)。(M+H)+＝483m/e。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.18(t，J＝10.79Hz，1H)2.22-2.32(m，1H)2.73-2.87(m，2H)2.94(d，J＝11.29Hz，2H)3.48-3.61(m，1H)3.95(d，J＝10.04Hz，1H)4.43(d，J＝8.28Hz，1H)5.58-5.73(m，1H)7.15-7.25(m，1H)7.27-7.47(m，3H)7.49-7.65(m，2H)10.53(s，1H)。
实施例35
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-2-(3，4-二氟苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐
(4-氯-3-氟-苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-2-(3，4-二氟-苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酯盐酸盐根据实施例34所述方法制备(除了从急骤色谱分离后出峰)(40mg，26％)。(M+H)+＝483m/e。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.07(t，J＝10.54Hz，1H)2.36-2.47(m，1H)2.76(d，J＝11.54Hz，1H)2.82(d，J＝6.27Hz，2H)3.15(d，J＝ll.04Hz，1H)3.54-3.64(m，1H)3.92(d，J＝11.54Hz，1H)4.39(d，J＝8.28Hz，1H)5.67(q，J＝6.69Hz，1H)7.16-7.24(m，1H)7.27-7.47(m，3H)7.50-7.62(m，2H)10.52(s，1H)。
实施例36
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(4-氟苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐
将2-(4-氟苯基)-吗啉(300mg，1.66mmol)和(S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(173μL，1.66mmol)在乙腈(3mL)中的混合物在密封管中在室温搅拌过夜并蒸发。将残留物通过急骤色谱(己烷中40％乙酸乙酯)纯化，提供所需产物，(S)-3-[2-(4-氟苯基)-吗啉-4-基]-1，1，1-三氟-丙-2-醇，为油状物(490mg，100％)，其原样用于下一步骤。
将(S)-3-[2-(4-氟苯基)-吗啉-4-基]-1，1，1-三氟-丙-2-醇(100mg，341μmol)，DIPEA(71.3μL，409μmol)和1-氯-2-氟-4-异氰酸根合苯(70.2mg，409μmol)在二氯甲烷(5mL)中合并。将混合物在70℃搅拌过夜。将溶剂蒸发。将残留物通过急骤色谱(30％EtOAc/己烷)纯化，提供前流出异构体，将其转化为HCl盐，提供(4-氯-3-氟-苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(4-氟苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酯盐酸盐(48mg，30％)。(M+H)+＝465m/e。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.13-2.32(m，2H)2.73-2.85(m，2H)2.93(t，J＝13.68Hz，2H)3.49-3.60(m，1H)3.94(d，J＝10.04Hz，1H)4.41(d，J＝8.28Hz，1H)5.66(d，J＝4.02Hz，1H)7.16(t，J＝8.91Hz，2H)7.28-7.42(m，3H)7.50-7.63(m，2H)10.54(s，1H)。
实施例37
对甲苯基氨基甲酸(S)-1-[2-(3，4-二氟苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐
将(S)-3-[2-(3，4-二氟苯基)-吗啉-4-基]-1，1，1-三氟-丙-2-醇(86mg，276μmol)，TEA(46μL，332μmol)和1-异氰酸根合-4-甲基-苯(44.1mg，332μmol)在乙腈(3mL)中合并。将混合物在85℃搅拌2h。蒸发溶剂。将残留物通过急骤色谱(30％EtOAc/己烷)纯化，提供所需产物，将其转化为HCl盐，提供对甲苯基氨基甲酸(S)-1-[2-(3，4-二氟-苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐，为白色固体(105mg，79％)。MS＝444m/e。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.02-2.21(m，1H)2.71-3.18(m，4H)3.58(dtd，J＝16.47，11.34，11.34，2.26Hz，1H)3.94(t，J＝8.41Hz，1H)4.34-4.48(m，1H)5.56-5.68(m，1H)7.13(d，J＝8.53Hz，2H)7.16-7.23(m，1H)7.27-7.47(m，4H)10.02(br.s.，1H)。
实施例38
(6-氯吡啶-3-基)氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[2-3-三氟甲基苯基]-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐
向6-氯烟酸(79.4mg，0.5mmol)，(S)-1，1，1-三氟-3-[2-(3-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-基]-丙-2-醇(173mg，0.5mmol)和三乙胺(51mg，0.5mmol)在甲苯(3mL)中的混合物加入二苯基磷酰基叠氮化物(139mg，0.5mmol)。将混合物搅拌30min并且随后在80℃加热4h。将溶剂在真空中浓缩并且将残留物用乙酸乙酯稀释。将有机溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤并随后在真空中浓缩。将残留物通过急骤色谱(25％EtOAc/己烷)纯化并转化为HCl盐，提供(6-氯-吡啶-3-基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[2-3-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基甲基]-乙酯，为粘性油状物。(M+H)+＝498m/e。加入乙醚中的1M HCl，提供相应HCl盐，为白色固体(12mg，5％)。(M+H)+＝498m/e。
实施例39
(S)-N-(4-氯-3-氟苯基)-4，4，4-三氟-3-[(R)-2-(3-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-丁酰胺
步骤a
将4.203g(25mmol)的4，4，4-三氟-巴豆酸乙酯，20mL的硝基甲烷和约0.576g(5mmol)的四甲基胍的混合物在室温搅拌13h，并随后用水稀释并通过加入0.5M硫酸酸化。将混合物用二乙醚萃取三次。将合并的乙醚萃取物用水洗涤，并随后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，产生5.601g(98％)的4，4，4-三氟-3-硝基甲基-丁酸乙酯，为琥珀色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(t，J＝7.15Hz，3H)2.76(dd，J＝6.53，1.76Hz，2H)3.61-3.84(m，1H)4.13(q，J＝7.11Hz，2H)4.83-5.01(m，2H)。
步骤b
将0.617g(11mmol)的氢氧化钾和100mL水的混合物在冰浴中冷却并且将20mL四氢呋喃中的2.292g(10mmol)的外消旋4，4，4-三氟-3-硝基甲基-丁酸乙酯经7min加入。将混合物搅拌30min，然后加入20mL水中的1.384(11.5mmol)g的硫酸镁，接着将100mL水中的1.343g(8.5mmol)高锰酸钾经12.5min加入。将混合物搅拌25min，然后经C盐过滤，用二氯甲烷洗涤。将滤液的二氯甲烷层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩(200mm Hg)，产生1.423g的油状物，通过NMR分析，其含有约0.427g(22％)的4，4，4-三氟-3-甲酰基-丁酸乙酯。原样用于下一步骤。
步骤c
将来自上述步骤(步骤b)未纯化的外消旋4，4，4-三氟-3-甲酰基-丁酸乙酯的混合物，0.498g(2.15mmol)的(R)-2-(3-三氟甲基-苯基)-吗啉[以与实施例4(步骤b-e)中描述的方式类似的方式从(R)-2-(3-三氟甲基-苯基)环氧乙烷制备]，0.162g(2.7mmol)的乙酸和8mL的二氯甲烷在室温搅拌。30min后，加入0.913g(4.3mmol)的三乙酰氧基硼氢化钠。在室温将混合物搅拌过夜并随后用乙酸乙酯稀释并用0.5M碳酸钠溶液、水和随后的盐水连续洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(90∶10)洗脱，产生0.592g(66％)的4，4，4-三氟-3-[(R)-2-(3-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-基甲基]-丁酸乙酯，为油状物。原样用于下一步骤。
步骤d
将0.589g(1.4mmol)的4，4，4-三氟-3-[(R)-2-(3-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-基甲基]-丁酸乙酯，约1.07mL的2M氢氧化钠溶液和14mL的乙醇的混合物在回流下加热并在氩气氛下搅拌。25min后，在减压下去除易挥发物。将混合物用40mL饱和磷酸二氢钠溶液处理，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，产生0.543g(99％)的4，4，4-三氟-3-[(R)-2-(3-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-丁酸，为玻璃状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.10-2.21(m，1H)2.31-2.66(m，3H重叠DMSO)2.79(dd，J＝16.81，11.54Hz，1H)2.95-3.21(m，2H)3.34(s，2H)3.65(dtd，J＝18.23，11.34，11.34，2.26Hz，1H)3.91-4.02(m，1H)4.45-4.64(m，1H)7.53-7.75(m，4H)12.49(br.s.，1H)。
步骤e
向0.540g(1.4mmol)的4，4，4-三氟-3-[(R)-2-(3-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-基甲基]-丁酸、0.003g的二甲基甲酰胺和6mL的二氯甲烷的溶液加入0.534g(4.2mmol)草酰氯的溶液。2h后，将混合物在减压下浓缩，产生相应酰氯，为浅黄色泡沫。向该残留物中，加入0.255g(1.75mmol)的4-氯-3-氟-苯胺和5mL的二氯甲烷，接着加入3mL二氯甲烷中的约0.887g(11.2mmol)吡啶的溶液。将混合物在室温搅拌5h，并随后用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠、水、盐水连续洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(80∶20)洗脱，接着进行硅胶色谱，用己烷-二氯甲烷-乙酸乙酯(60∶35∶5)洗脱，产生作为前流出峰的0.116g(16％)的(S)-N-(4-氯-3-氟-苯基)-4，4，4-三氟-3-[(R)-2-(3-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-基甲基]-丁酰胺，为浅黄色泡沫。(M+H)+＝513m/e。
实施例40
(S)-N-(4-氯-3-氟苯基)-4，4，4-三氟-3-[(S)-2-(3-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-丁酰胺
(S)-N-(4-氯-3-氟-苯基)-4，4，4-三氟-3-[(S)-2-(3-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-基甲基]-丁酰胺根据实施例39所述方法制备(除了从急骤色谱分离后出峰)(0.181g，25％)。(M+H)+＝513m/e。
实施例41
(4-氯苯基)-氨基甲酸2，2，2-三氟-1-吗啉-4-基甲基-乙酯
向含有3.136g(36mmol)吗啉的圆底烧瓶经10min逐滴加入3.362g(30mmol)的外消旋1，1，1-三氟-2，3-环氧丙烷(放热的)。将混合物在室温搅拌。90min后，将易挥发物在减压下去除，产生5.837g(98％)的1，1，1-三氟-3-吗啉-4-基-丙-2-醇，为油状物。
在圆底反应容器中，在氩下，放置0.239g(1.2mmol)的1，1，1-三氟-3-吗啉-4-基-丙-2-醇和0.203g(1.3mmol)的4-氯苯基异氰酸酯。给容器盖上盖，置于85℃浴中并搅拌。90min后，将混合物冷却。将粗制材料通过硅胶色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(90∶10)洗脱，产生0.250g(59％)的(4-氯-苯基)-氨基甲酸2，2，2-三氟-1-吗啉-4-基甲基-乙酯，为白色结晶固体。(M+H)+＝353m/e。
实施例42
(4-氯苯基)氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[2-(4-氟苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐
在室温向2-(4-氟苯基)吗啉草酸盐(50mg，184μmol)和三乙胺(128μL，922μmole)在2.5mL的乙腈中的溶液加入(S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(82.6mg，737μmol)。将混合物在该温度搅拌4天。将溶液通过反相柱色谱(水中30-100％乙腈)纯化。汇集所需级分并冻干，产生(2S)-1，1，1-三氟-3-(2-(4-氟苯基)吗啉代)丙-2-醇(39mg，73％)。原样用于下一步骤。
将(2S)-1，1，1-三氟-3-(2-(4-氟苯基)吗啉代)丙-2-醇(39mg，133μmol)，TEA(92.7μL，665μmol)和1-氯-4-异氰酸根合苯(20.4mg，133μmol)在2mL乙腈中合并，并在室温搅拌过夜。将几滴DMSO加入混合物中，产生澄清溶液。将溶液通过反相柱色谱(水中50-100％乙腈)分离。汇集所需级分，用5滴浓HCl处理并且将溶液冻干，提供标题化合物(38mg，59％)，为白色固体。(M+H)+＝447m/e。
实施例43
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[2-(3-氯苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐
通过与实施例42类似的程序制备(除了用2-(3-氯苯基)吗啉盐酸盐替代2-(4-氟苯基)吗啉草酸盐)，提供34.5mg的标题化合物，为白色固体。(M+H)+＝463，465m/e。
实施例44
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[2-(3，5-二氯苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐
通过与实施例42类似的程序制备，除了用2-(3，5-二氯苯基)吗啉盐酸盐替代2-(4-氟苯基)吗啉草酸盐，提供22.6mg的标题化合物，为白色固体。(M+H)+＝497m/e。
实施例45
(4-氯苯基)氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(3，5-二氯苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐
将来自Chem-Impex的2-(3，5-二氯苯基)吗啉草酸盐(1g)添加至5％NaOH水溶液和二氯甲烷中并且萃取(3X 100mL二氯甲烷)。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，提供728mg的2-(3，5-二氯苯基)吗啉，为游离碱。在100mL圆底烧瓶中，将2-(3，5-二氯苯基)吗啉(728mg，3.14mmol)和(S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(527mg，4.7mmol)与乙腈(10.0ml)合并，产生黄色溶液。在室温持续搅拌3天。将反应混合物在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，40g，己烷中5％至20％EtOAc)纯化，提供(2S)-3-(2-(3，5-二氯苯基)吗啉代)-1，1，1-三氟丙-2-醇(1.06g，98％)，为无色油状物。(M+H)+＝344，346m/e。原样使用。
在50mL圆底烧瓶中，将(2S)-3-(2-(3，5-二氯苯基)吗啉代)-1，1，1-三氟丙-2-醇(665mg，1.93mmol)与二氯甲烷(12ml)合并，产生无色溶液。加入TEA(196mg，269μl，1.93mmol)。加入1-氯-4-异氰酸根合苯(326mg，2.13mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。可以通过TLC(二氧化硅，己烷中10％EtOAc洗脱液)观察到两个相似强度的主要接近跑点，前跑点和后跑点。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，40g，己烷中5％至20％EtOAc的梯度)纯化。汇集含有大部分前峰的级分，浓缩并再次通过色谱(二氧化硅，40g，己烷中5-15％(3∶1二氯甲烷∶EtOAc)的梯度)纯化，提供纯的前峰产物，指认为(4-氯-苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(3，5-二氯-苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酯。将该产物置于乙醚(30mL)中并用乙醚中1MHCl(2.5mL)处理。加入己烷并且将混合物在真空中浓缩，提供(4-氯-苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(3，5-二氯-苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酯盐酸盐(185mg)，为灰白色粉末。(M+H)+＝497，499m/e。
实施例46
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(3，5-二氯苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐
在50mL圆底烧瓶中，将(2S)-3-(2-(3，5-二氯苯基)吗啉代)-1，1，1-三氟丙-2-醇(在实施例45中制备，400mg，1.16mmol)合并在二氯甲烷(12ml)中，产生无色溶液。加入TEA(118mg，162μl，1.16mmol)。加入1-氯-2-氟-4-异氰酸根合苯(219mg，1.28mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。通过LCMS，反应未完全。加入另外的1-氯-2-氟-4-异氰酸根合苯(219mg，1.28mmol)。将反应在室温搅拌30min。通过LCMS确认反应完全。将反应混合物用等体积的己烷稀释并过滤。将沉淀用二氯甲烷/己烷(1∶1)洗涤两次。结晶固体是纯的对称脲。将合并的滤液和洗涤液浓缩。通过TLC(二氧化硅，己烷中10％EtOAc洗脱液)可以观察到两个相似强度的主要接近跑点，前跑点和后跑点。将产生的残留物通过急骤色谱(硅胶，40g，己烷中5％至10％EtOAc)纯化。分离前点，提供纯的产物，指认为差向异构体(4-氯-3-氟-苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(3，5-二氯-苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酯。将该产物置于乙醚中，用乙醚中1M HCl(2mL)处理。加入己烷并将混合物在真空中浓缩，提供(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(3，5-二氯-苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酯盐酸盐，为白色粉末(193mg)。(M+H)+＝515，517m/e。
实施例47
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[2-(3-氟苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐
通过与实施例42类似的程序制备(除了用2-(3-氟苯基)吗啉盐酸盐替代2-(4-氟苯基)吗啉草酸盐)，提供22.6mg的标题化合物，为白色固体。(M+H)+＝447m/e。
实施例48
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-1-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基)-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐
在2ml瓶中，将硫代吗啉1，1-二氧化物(200mg，1.48mmol)与乙腈(5.33ml)合并，产生无色溶液。加入(S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(332mg，257μl，2.96mmol)并且将产生的混合物在室温搅拌2h。将粗制反应混合物在真空中浓缩，提供120mg的(S)-3-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-1，1，1-三氟-丙-2-醇，为油状物，其无需进一步纯化即使用。
在10mL圆底烧瓶中，将(S)-3-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-1，1，1-三氟-丙-2-醇(120mg，485μnol)与乙腈(5.00ml)合并，产生无色溶液。加入1-氯-4-异氰酸根合苯(74.5mg，485μmol)并且将产生的混合物在室温搅拌过夜。将粗制反应混合物在真空中浓缩并且在二氧化硅柱上纯化(己烷到60％EtOAc/己烷梯度)，提供油状物。将该油状物溶解在乙醚和己烷中并且加入4N HCl溶液(0.2ml)并且将混合物浓缩，提供50mg的(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-1-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基)-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐，为白色固体。(M+H)+＝401m/e。
实施例49
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-((R)-2-噻吩-2-基甲基-吗啉-4-基甲基)-乙酯盐酸盐
步骤a
通过逐滴添加向冷却到-100℃的2-溴噻吩(0.95mL，9mmol)在乙醚(60mL)中的溶液加入叔丁基锂(5.41mL，1.7M于戊烷中，9mmol)。将反应混合物在该温度搅拌30min。加入(R)-表氯醇(1.08mL，14mmol)并且将-100℃浴用冰/乙醇浴替代。将反应在该温度搅拌1.5h并随后在冰浴中搅拌另外1.5h。将反应混合物倒在水上并且用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残留物通过急骤色谱(庚烷中50％EtOAc洗脱液)纯化，提供(R)-1-氯-3-噻吩-2-基-丙-2-醇(410mg，25％)，为棕色油状物。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 2.28(d，J＝4.14Hz，1H)3.06-3.21(m，2H)3.46-3.73(m，2H)4.08(d，J＝5.65Hz，1H)6.91(dd，J＝3.39，0.94Hz，1H)6.98(dd，J＝5.09，3.39Hz，1H)7.21(dd，J＝5.18，1.22Hz，1H)。
步骤b
将(R)-1-氯-3-噻吩-2-基-丙-2-醇(410mg，2mmol)溶解在甲醇(1mL)中并用氢氧化钠(557mg，14mmol)在水(0.5mL)中的溶液处理。将反应混合物在室温搅拌5min。然后加入2-氨基乙基硫酸氢酯(1.31g，9mmol)并将反应混合物在45℃搅拌2.75h。加入固体氢氧化钠(600mg)和甲苯(5mL)并将反应在65℃加热过夜。将反应混合物倒在水上并用EtOAc萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过急骤色谱(9∶1∶0.1二氯甲烷∶甲醇∶氨)纯化，提供(R)-2-(噻吩-2-基甲基)-吗啉(205mg，48％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 2.59(dd，J＝12.15，10.06Hz，1H)2.72-2.96(m，4H)2.97-3.11(m，1H)3.55-3.74(m，2H)3.81-3.98(m，1H)6.84(dd，J＝3.32，0.85Hz，1H)6.93(dd，J＝5.12，3.42Hz，1H)7.15(dd，J＝5.22，1.23Hz，1H)。
步骤c
在25mL圆底烧瓶中放置(R)-2-(噻吩-2-基甲基)吗啉(121mg，1.08mmol)，接着放置(S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(180mg，0.98mmol)和0.3mL的二氯甲烷。将产生的混合物在室温搅拌3天。LCMS显示大多为所需产物。(M+H)+＝296m/e。将反应混合物在氮流下浓缩并且原样用于下一步骤。
步骤d
在50mL圆底烧瓶中将(S)-1，1，1-三氟-3-((R)-2-(噻吩-2-基甲基)吗啉代)丙-2-醇(289mg，0.98mmol)与乙腈(6ml)合并，产生无色溶液。加入1-氯-4-异氰酸根合苯(150mg，980μmol)。将产生的反应混合物在85℃加温2h。通过LCMS确认反应完全。将反应混合物在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，40g，己烷中5％然后5％至10％EtOAc的洗脱液)纯化。将来自产物峰的级分合并，并浓缩。(总产量为322mg)。将该产物置于30mL乙醚中。向其中加入1.5mL的乙醚中的1M HCl。将产生的盐油化出(oiled out)。加入己烷，产生1∶3比例的己烷/乙醚。将产生的固体刮下并悬浮在溶剂中，过滤并用1∶1乙醚/己烷洗涤，提供白色固体，其在高真空下干燥，提供(4-氯苯基)氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-((R)-2-噻吩-2-基甲基-吗啉-4-基甲基)-乙酯盐酸盐(289mg)，为白色粉末。(M+H)+＝449m/e。
实施例50
(4-氯-苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-吗啉-4-基甲基]乙酯
步骤a
将5-溴-2-甲氧基吡啶(247mg，1.31mmol)溶解在甲苯(6mL)中并且冷却到-75℃。逐滴加入叔丁基锂(0.77mL，1.7M于戊烷中，1.3mmol)。在相同温度持续搅拌15min并随后在冰浴中搅拌5min。将反应冷却到-75℃并将(S)-2-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(300mg，1.09mmol)在甲苯(3mL)中的溶液经5min逐滴加入。将反应在0℃搅拌1.25h并随后倒在水上。将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物通过急骤色谱(1∶1EtOAc/庚烷洗脱液)纯化，提供(S)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(315mg，89％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.49(s，9H)2.97-3.25(m，2H)3.63-3.76(m，1H)3.85-3.97(m，1H)4.02(s并且重叠m，4H)4.10-4.32(m，1H)4.50-4.66(m，1H)6.80(dd，J＝8.87，0.54Hz，1H)8.17(dd，J＝8.87，2.42Hz，1H)8.91(d，J＝2.42Hz，1H)。
步骤b
将(S)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(305mg，0.95mmol)溶解在甲醇(5mL)中并冷却到0℃。加入硼氢化钠(36mg，0.95mmol)并且将产生的反应混合物在室温搅拌2h，之后倒在NaHCO3上并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，提供(S)-2-[羟基-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯(295mg，96％)，为无色固体。
通过NMR，非对映异构体的混合物：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.35-1.48(2s，9H)2.61-3.05(m，3H)3.38-3.68(m，3H)3.76-4.04(m，6H)4.51(dd，J＝7.25，2.69Hz，0.6H)4.70-4.81(m，0.4H)6.74(dd，J＝8.46，2.55Hz，1H)7.61(dt，J＝8.40，2.79Hz，1H)8.06-8.17(m，1H)
步骤c
将(S)-2-[羟基-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯(290mg，0.90mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中并冷却到0℃。加入四溴甲烷(593mg，1.79mmol)。然后分批加入三苯基膦(305mg，1.16mmol)并且将产生的反应混合物在0℃搅拌10min.，然后在室温搅拌1.25h。反应未完全，因此加入另外的三苯基膦(45mg)并且将反应在室温搅拌2.5h。将反应混合物浓缩并通过急骤色谱(1∶2EtOAc/庚烷洗脱液)纯化，提供(S)-2-[溴-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯(295mg，85％)，为无色液体。通过NMR，产物是非对映异构体的混合物：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.42(s，3.5H)1.48(s，5.5H)2.54-3.06(m，2H)3.47(d，J＝2.69Hz，0.65H)3.54-3.64(m，0.45H)3.66-3.88(m，3H)3.93(s，3H)3.97-4.06(m，0.45H)4.23-4.48(m，0.55H)4.83(d，J＝7.25Hz，1H)6.70-6.78(m，1H)7.69(dd，J＝8.60，2.69Hz，1H)8.13(d，J＝2.42Hz，1H)。
步骤d
将(S)-2-[溴-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯(290mg，0.75mmol)溶解在甲醇(5mL)中并且在50mg 10％Pd/C的存在下在0.25巴氢化。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并经Dicalite过滤。将滤液用1M氢氧化钠洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，提供(R)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(205mg，88％)，为浅黄色油状物。手性HPLC(Chiralpak-AD)表明，产物纯度为98.3％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.45(s，9H)2.53-2.79(m，3H)2.86-3.00(m，1H)3.38-3.58(m，2H)3.73-3.89(m，3H)3.91(s，3H)6.68(d，J＝8.33Hz，1H)7.39-7.49(m，1H)8.00(d，J＝2.15Hz，1H)。
将(R)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(194mg，0.63mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，冷却到0℃并用TFA(1mL)处理。将反应在室温搅拌2h。将反应混合物浓缩。将残留物置于二氯甲烷中并且用1M NaOH萃取。将混合物用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，提供(R)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-吗啉(130mg，99％)，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.52-2.63(m，2H)2.65-2.75(m，1H)2.75-2.81(m，1H)2.81-2.91(m，2H)3.49-3.63(m，2H)3.85(ddd，J＝11.28，3.22，1.34Hz，1H)3.91(s，3H)6.68(d，J＝8.33Hz，1H)7.44(dd，J＝8.60，2.42Hz，1H)7.99(d，J＝2.15Hz，1H)。
步骤e
在25mL圆底烧瓶中放置(R)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-吗啉(100mg，480μmol)，接着放置(S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(59.2mg，528μmol)和0.3mL的二氯甲烷。将产生的混合物在室温搅拌3天。LCMS显示大多是所需产物。(M+H)+＝321m/e。将反应混合物在氮流下浓缩并原样用于下一步骤。
步骤f
在4打兰(dram)瓶中，将(S)-1，1，1-三氟-3-((R)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吗啉代)丙-2-醇(154mg，480μmol)与乙腈(3ml)合并，产生无色溶液。加入1-氯-4-异氰酸根合苯(73.7mg，480μmol)。将反应混合物在85℃加温3h。通过LCMS确认反应完全。将反应混合物在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，24g，己烷中10％至25％EtOAc的梯度)纯化。将产生的产物用乙醚起泡并在泵上干燥，提供(4-氯-苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-吗啉-4-基甲基]乙酯(85mg)，为白色泡沫。(M+H)+＝474m/e。
实施例51
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-吗啉-4-基甲基]乙酯
通过与实施例50类似的步骤制备(除了用2-溴-6-甲氧基吡啶替代5-溴-2-甲氧基吡啶)，提供61mg的标题化合物，为白色泡沫。(M+H)+＝474m/e。
实施例52
示例化合物的IC50确定
剂量反应测定：Chan Test hTRPA1-CHO稳定转染的细胞系细胞培养和测定试剂：
CHO-K1Tet-On_HOMSA_TRPA1_克隆_20
中国仓鼠卵巢细胞，可诱导表达
克隆#20，在第#26代接收
已经显示该细胞系中的通道表达对于至少80代是稳定的
以MycoAlert试剂盒证明无支原体
扩增细胞系并储存
生长条件：
对于CHO-K1Tet-On_HOMSA_TRPA1_克隆_20的生长培养基
-Ham’s F-12，含有10％无四环素FBS
-1x 青霉素-链霉素
-1X glutamax
-0.01mg/ml 杀稻瘟素
-0.40mg/ml Zeocin
●细胞系加倍速率是～15h。培养板不超过80％融合状态。
●为了诱导表达，以1ug/ml的终浓度将四环素加入无杀稻瘟素/zeocin培养基。在诱导后24h进行实验。
铺板条件CHOK1/TRPA1细胞：
●用0.025％胰蛋白酶/EDTA收获细胞。
●在无洗择抗生素的生长培养基中重悬细胞。
●测量细胞密度并在含有1ug/ml多西环素的培养基中稀释至2.4x105细胞/ml，铺板25ul/孔入384孔黑色/透明组织培养处理的板。
●在37℃孵育过夜。
钙流测定：
测定日：
试剂：
-替代缓冲液：Hank’s平衡盐溶液，20mM HEPES以及0.005％BSA和2x丙磺舒
-染料上样缓冲液：通过将一小瓶内容物溶解在500ml含有20mMHEPES的Hank’s平衡盐溶液中制备Cal-3NW钙染料
-CHOK1/TRPA1细胞的对照化合物：
AP-18，储液10mM，在化合物缓冲液(HBSS/20mM HEPES/0.005％BSA)中制备3.5X化合物稀释物-终浓度10uM。
-桂皮醛的制备(激动剂添加)：FW＝132.16
-比重＝1.046gm/cc
-1.32gm/1.046gm/cc＝1.26ml的储液
-加入1.74ml DMSO＝3.3M储液
-工作溶液4.5X(最终100uM于化合物缓冲液中：HBSS/20mMHEPES/0.005％BSA)
-从5或10mM储液(100％DMSO)制备化合物稀释物：
●在滴定时对体积和浓度进行调节，以反映所需最终测定浓度。
●以20μM三倍稀释11步测或30μM两倍稀释11步测测试化合物。
●以一式两份平行将3μl的稀释化合物转移至Weidmann 384-孔板中。
●将化合物板用100ul的HBSS/20mM HEPES/0.005％BSA缓冲液(化合物缓冲液)重悬：
柱1A-H：缓冲液/DMSO(bk)
柱2A-H：AP-18(CHOK1TRPA1细胞的对照拮抗剂)
柱1I-P：ATP(CHOK1teton细胞的对照)
柱2I-P：2APB(CHOK1/TRPM8细胞的对照拮抗剂)。
从细胞板去除生长培养基(20ul)并且将20ul的替代缓冲液加入，接着加入25ul的稀释染料。使用Plate Washer BioTek 407进行所有三个步骤。将板随后在RT孵育30’。
孵育后，将细胞和化合物板带到FLIPR并将20ul的稀释化合物/拮抗剂/bk通过FLIPR转移入细胞板。随后将板在室温孵育30’。30’孵育后，将板返回FLIPR并将20ul的4.5X桂皮醛加入细胞板。在化合物添加以及激动剂添加过程中，每1.5秒同时从细胞板的所有384个孔进行荧光读取。取五个读值来建立稳定基线，随后将20ul样品快速(30ul/sec)和同时加入细胞板的各个孔。在样品/激动剂添加之前、过程中和之后连续监测荧光达100秒(化合物添加)和120秒(激动剂添加)的总逝去时间。确定激动剂添加后各孔中的响应(峰荧光的增加)。使用在配体刺激之前各孔的初始荧光读值作为来自该孔的数据的零基线值。响应表达为抑制剂对照的％抑制，如下表1所示：
表1
要理解，本发明不限于上文所述的本发明特定实施方案，因为可以进行对特定实施方案的改变并且仍然落在所附权利要求的范围内。

Claims (23)

1.式(I)的化合物：
其中：
Y是-O-，-NH-，-SO2-，-N(CH3)-或-N(C(O)CH3)-；
R1是氢；
R2是氢或-X-A；
X是-CH2-或单键；
A是-未取代的苯基，
-独立地被卤素、CF3、烷氧基或低级烷基单-或双-取代的苯基，
-未取代的杂芳基，或
-被CF3、低级烷基或烷氧基单-取代的杂芳基；并且
R3是-未取代的苯基，
-独立地被卤素或低级烷基单-或双-取代的苯基，
-未取代的吡啶基，或
-被卤素单-取代的吡啶基，
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是-O-。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是-N(CH3)-或-N(C(O)CH3)-。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是-SO2-。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是-NH-。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氢。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是氢。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是-X-A。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中X是单键。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中A是未取代的苯基或独立地被卤素、CF3、烷氧基或低级烷基单-或双-取代的苯基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中A是未取代的杂芳基或被CF3、低级烷基或烷氧基单-取代的杂芳基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述杂芳基是未取代的吡啶基，未取代的嘧啶基或未取代的噻吩。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述杂芳基是单-取代的吡啶基、单-取代的嘧啶基或单-取代的噻吩，其中所述单取代基是CF3、低级烷基或烷氧基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是未取代的苯基或独立地被卤素或低级烷基单-或双-取代的苯基。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是未取代的吡啶基或被卤素单-取代的吡啶基。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(4-氯-3-氟苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(3-氯苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-2-(3-氯苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-1-((R)-2-苄基-吗啉-4-基甲基)-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-2-苄基-吗啉-4-基甲基)-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(3-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(S)-2-(3-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(3-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(3-甲氧基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(S)-2-(3-甲氧基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基]-乙酯；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[2-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基]-乙酯；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-1，1-二氧代-2-(3-三氟甲基苯基)-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-1，1-二氧代-2-(3-三氟甲基苯基)-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-1，1-二氧代-2-(3-三氟甲基苯基)-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-1，1-二氧代-2-(3-三氟甲基苯基)-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(S)-2-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(S)-2-(2-三氟甲基嘧啶-4-基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟-苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(S)-2-(2-异丙基嘧啶-4-基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(2-异丙基嘧啶-4-基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-(4-甲基-3-苯基哌嗪-1-基甲基)-乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-1-(4-乙酰基-3-苯基哌嗪-1-基甲基)-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(4-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(S)-2-(4-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(4-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(S)-2-(4-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(3-氯-4-甲基苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[2-(4-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(3，4-二氟苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-2-(3，4-二氟苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(4-氟苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐；
对甲苯基氨基甲酸(S)-1-[2-(3，4-二氟苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐；
(6-氯吡啶-3-基)氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[2-3-三氟甲基苯基]-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(S)-N-(4-氯-3-氟苯基)-4，4，4-三氟-3-[(R)-2-(3-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-丁酰胺；
(S)-N-(4-氯-3-氟苯基)-4，4，4-三氟-3-[(S)-2-(3-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-丁酰胺；
(4-氯苯基)-氨基甲酸2，2，2-三氟-1-吗啉-4-基甲基-乙酯；
(4-氯苯基)氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[2-(4-氟苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[2-(3-氯苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[2-(3，5-二氯苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(3，5-二氯苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(S)-1-[(R)-2-(3，5-二氯苯基)-吗啉-4-基甲基]-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[2-(3-氟苯基)-吗啉-4-基甲基]-乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-1-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基)-2，2，2-三氟乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-((R)-2-噻吩-2-基甲基-吗啉-4-基甲基)-乙酯盐酸盐；
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基甲基)-吗啉-4-基甲基]乙酯；或
(4-氯苯基)-氨基甲酸(S)-2，2，2-三氟-1-[(R)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基甲基)-吗啉-4-基甲基]乙酯。
17.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至16任一项所述的化合物和药用载体。
18.根据权利要求1至16任一项所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
19.根据权利要求1至16任一项所述的化合物用于治疗或预防呼吸系统疾病的用途。
20.根据权利要求1至16任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防呼吸系统疾病。
21.根据权利要求1至16任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防呼吸系统疾病。
22.一种治疗选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、变应性鼻炎和支气管痉挛的呼吸系统疾病的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至16任一项所述的化合物的步骤。
23.如上文所述的本发明。
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