MX2015004371A - Compuestos de fenilcarbamato sustituidos. - Google Patents

Compuestos de fenilcarbamato sustituidos.

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Yimin Qian
Sung-Sau So
Hongju Li
Peter Michael Wovkulich
Shawn David Erickson
Lin Yi
Kyungjin Kim
Zhi Chen
Christine E Brotherton-Pleiss
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Hoffmann La Roche
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Abstract

La invención se refiere a compuestos de la fórmula (I): y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Y, R1, R2 y R3 se definen en la descripción detallada y las reivindicaciones. Además, la presente invención se refiere a métodos para elaborar y utilizar los compuestos de la fórmula (I) así como composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. Los compuestos de la fórmula (I) son antagonistas del canal TRPA1 y pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos inflamatorios asicados con ese canal.

Description

COMPUESTOS DE FENILCARBAMATO SUSTITUIDOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para terapia y/o profilaxis es un mamífero de una enfermedad o trastorno inflamatorio, y en particular a compuestos de fenilcarbamato sustituidos, su elaboración, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como antagonistas del canal de Potencialidad del Receptor Temporal (TRP, por sus siglas en inglés).
Todos los documentos citados o empleados más adelante se incorporan expresamente en la presente por referencia.
Antecedentes de la Invención Los canales TRP son una clase de canales iónicos encontrados en la membrana plasmática de una variedad de tipos de células humanas (y otros animales). Existen al menos 28 tipos de células TRP humanas conocidas que se separan en un número de familias o grupos con base en homología de secuencia y función. TRPA1 es un canal conductor de catión no selectivo que modula el potencial de la membrana vía flujo de sodio, potasio y calcio. TRPA1 ha demostrado que se expresa altamente en las neuronas del ganglio raíz dorsal y en los nervios sensoriales periféricos. En humanos, TRPA1 se activa por un número de compuestos reactivos tales como acroleína, Ref . 255426 alilistotiocianato, ozono así como compuestos no reactivos tales como nicotina y mentol y de esta forma se cree que actúan como un ' quimiosensor ' . Muchos de los agonistas conocidos TRPA1 son irritantes que causan dolor, irritación e inflamación neurogenica en humanos y otros animales. Por lo tanto, se esperará que los antagonistas o agentes TRPA1 que bloquean el efecto biológico de los activadores de canal TRPA1 serían útiles en el tratamiento de enfermedades tales como el asma y sus exacerbaciones, tos crónica y afecciones relacionadas así como siendo útiles para el tratamiento de dolor agudo y crónico. Recientemente, también se ha demostrado que los productos del daño tisular y el estrés oxidativo, por ejemplo 4 -hidroxinonenal y compuestos relacionados, activan el canal TRPA1. Este hallazgo proporciona una base lógica adicional para la utilidad de los antagonistas TRPA1 de molécula pequeña en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el daño tisular, estrés oxidativo, y contracción del músculo liso bronquial tal como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés) , asma ocupacional e inflamación pulmonar inducida viralmente.
Breve Descripción de la Invención La invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) = (i), en donde: Y es -O-, -NH-, -S02-, -N(CH3)- O -N(C(O)CH3) R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno o -X-A; X es -CH2- o un enlace individual; A es fenilo sin sustituir, -fenilo mono- o bi-sustituido independientemente con halógeno, CF3, alcoxi o alquilo inferior, -heteroarilo sin sustituir, o -heteroarilo mono-sustituido con CF3, alquilo inferior o alcoxi; y R3 es fenilo sin sustituir, -fenil mono- o bi-sustituido independientemente con halógeno o alquilo inferior, -piridinilo sin sustituir, o -piridinilo mono-sustituido con halógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, métodos para utilizar los compuestos y métodos para preparar los compuestos.
Todos los compuestos citados o empleados más adelante se incorporan expresamente en la presente por referencia.
Descripción Detallada de la Invención A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos y frases específicas utilizadas en la descripción y reivindicaciones se definen como sigue: El término "porción" se refiera a un átomo o grupo de átomos químicamente enlazados que se acoplan a otro átomo o molécula por medio de uno o más enlaces químicos por lo tanto formando parte de una molécula. Por ejemplo, las variables R1 a R6 de la fórmula I se refieren a las porciones que están enlazadas a la estructura central de la fórmula I por medio de un enlace covalente.
En referencia a una porción particular con uno o más átomos de hidrógeno, el término "sustituido" se refiere al hecho de que al menos uno de los átomos de hidrógeno de esa porción está reemplazado por otro sustituyente o porción. Por ejemplo, el término "alquilo inferior sustituido por halógeno" se refiere al hecho de que uno o más átomos de hidrógeno de un alquilo inferior (como se define más adelante) está reemplazado por uno o más átomos de halógeno (por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, clorometilo, etc.).
El término "alquilo" se refiere a una porción saturada de cadena recta o de cadena ramificada alifática con de 1 a 20 átomos de carbono. En modalidades particulares el alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono.
El término "alquilo inferior" se refiere a una porción alquilo porción que tiene de 1 a 7 átomos de carbono. En modalidades particulares el alquilo inferior tiene de 1 a 4 átomos de carbono y en otras modalidades particulares el alquilo inferior tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilos inferiores incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y tere-butilo.
El término "alcoxi" denotes un grupo de la fórmula -O-R', en done R' es un grupo alquilo. Los ejemplos de porciones alcoxi incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi, y terc-butoxi.
"Arilo" significa una porción hidrocarbonada aromática cíclica monovalente que tiene un anillo mono-, bi-o tricíclico aromático. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido como se define en la presente. Los ejemplos de porciones arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilendifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxiloilo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, y similares, incluyendo sus derivados parcialmente hidrogenados, cada uno opcionalmente sustituido.
El término "heteroarilo" denotes un sistema anular mono- o bicíclico heterocíclico aromático monovalente de 5 a 12 átomos anulares, que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, los demás átomos anulares son carbono. Los ejemplos de porciones heteroarilo incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, azepinilo, diazepinilo, isoxazolilo, benzofuranilo, isotiazolilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, isobenzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, o quinoxalinilo.
Los términos "halo", "halógeno" y "haluro", que pueden utilizarse de forma intercambiable se refieren a un sustituyente fluoro, cloro, bromo, o yodo.
"Cicloalquilo" significa una porción carbocíclica saturada monovalente que tiene anillos mono- o bicíclicos. La porción cicloalquilo opcionalmente puede estar sustituida con uno o más sustituyentes. Los ejemplos de porciones cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares, incluyendo sus derivados parcialmente insaturados (cicloalquenilo).
A menos que se indique lo contrario, el término "hidrógeno" o "hidro" se refieren a la porción de un átomo de hidrógeno (-H) y no ¾ .
En la presente descripción y reivindicaciones, la representación de hidrógeno puede omitirse de acuerdo con la convención IUPAC en la representación de estructuras químicas. El experto en la téenica por lo tanto entiende que cuando una valencia de un átomo no está completamente representada (por ejemplo, un átomo de carbono o nitrógeno) en una estructura química, tal átomo de hecho está sustituido con uno o más átomos de hidrógeno. Por ejemplo, "-N- "significa A menos que se indique lo contrario, el término "un compuesto de la fórmula" o "un compuesto de la fórmula" o "compuestos de la fórmula" o "compuestos de la fórmula" se refieren a cualquier compuesto seleccionado del género de compuestos como se define en la fórmula (incluyendo cualquier sal o éster farmacéuticamente aceptable de cualquiera de tales compuestos sino se indica lo contrario).
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad biológica y propiedades de las bases libres o ácidos libres, que no son biológicamente o por el contrario indeseables. Las sales pueden formare con ácido inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, preferiblemente ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, N-acetilcisteína y similares. Además, las sales pueden prepararse por la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a, la sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a sales de aminas primarias, segundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de existencia natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio de ión básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliamina y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en la forma de ésteres farmacéuticamente aceptables (es decir, metil y etil ésteres de los ácidos de la fórmula I a ser utilizados como profármacos). Los compuestos de la presente invención también pueden estar solvatados, es decir, hidratados. La solvatación puede efectuarse en el curso del proceso de fabricación o puede tomar lugar, es decir, como una consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de la fórmula I (hidratación).
Los compuestos que tiene la misma fórmula molecular pero difieren en naturaleza o secuencia de unión a sus átomos o el arreglo de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros" y caen dentro del alcance de la invención. Los isómeros que difieren en el arreglo de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los diaestereómeros son estereoisómeros con configuración opuesta en uno o más centros quirales que no son enantiómeros. Los estereoisómeros que llevan uno o más centros asimétricos son imágenes en espejo no sobrepuestas entre si se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, si un átomo de carbono se une a cuatro diferentes grupos, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de su centro o centros asimétricos y se describe por las reglas de secuenciación R- y S- DE Cahn, Ingold y Prelog, o por la forma en que la molécula gira el plano de luz polarizada y designada como dextro-rotatoria o levo-rotatoria (es decir, como (+) o (-)-isómeros respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como ya sea un enantiómero individual o como una de sus mezclas. Una mezcla que contiene iguales proporcionar de los enantiómeros se denomina un "mezcla racémica".
El término "una cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto significa una cantidad del compuesto que es efectiva para prevenir, aliviar o mitigar los síntomas de una enfermedad o prolonga la supervivencia del sujeto que se está tratando. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva está dentro de la experiencia en la téenica. La cantidad terapéuticamente efectiva o dosis de un compuesto de acuerdo con esta invención puede variar dentro de amplios límites y puede determinarse de una forma conocida en la técnica. Tal dosis se ajustará a los requerimientos individuales en cada caso particular incluyendo el (los) compuesto(s) específico(s) a ser administrado, la ruta de administración, la afección que se está tratando, así como el paciente que se está tratando. En general, en el caso de administración oral o parenteral a humanos adultos con un peso de aproximadamente 70 Kg, una dosis diaria de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 5,000 mg, 1 mg a aproximadamente 1,000 mg, o 1 mg a 100 mg puede ser apropiada, aunque los límites inferior y superior pueden ser excedidos cuando se indica. La dosis diaria puede administrarse como una sola dosis o dosis divididas, o para administración parenteral, puede darse como infusión continua.
El término "portador farmacéuticamente aceptable" se prevé para incluir cualquiera y todo el material compatible con la administración farmacéutica incluyendo solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y de retraso de absorción, y otros materiales y compuestos compatible con la administración farmacéutica. Excepto hasta ahora como cualquier medio o agente convencional es incompatible con el compuesto activo, su uso en las composiciones de la invención se contempla. Los compuestos activos complementario también pueden incorporarse en las composiciones.
Los portadores farmacéuticos útiles para la preparación de sus composiciones, pueden ser sólidos, líquidos o gases de esta forma, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, píldoras, cápsulas, supositorios, polvos, formulaciones entéricamente recubiertas u otras formulaciones protegidas (por ejemplo, uniéndose en resinas de intercambio de ión o empacadas en vesículas proteicas lípidas), formulaciones de liberación sostenida, soluciones suspensiones, elíxires, aerosoles, y similares. El portador puede seleccionarse de varios aceites incluyendo aquellos de petróleo, de origen animal, vegetal, sintéticos, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de soja, aceite mineral, aceite de ajonjolí, y similares. El agua, salina, dextrosa acuosa y los glicoles son portares líquidos preferidos, particularmente (cuando son isotónicos con la sangre) para soluciones inyectables. Por ejemplo, las formulaciones para la administración intravenosa comprenden soluciones acuosas estériles del (de los) ingrediente(s) activo que se prepara por la disolución del (de los) ingrediente(s) activo en agua para producir una solución acuosa, y convertirse en solución estéril. Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, talco, gelatina, malta, arroz, harina, yeso, sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche descremada seca, glicerol, propilenglicol, agua, etanol y similares. Las composiciones pueden someterse a aditivos farmacéuticos convencionales tales como conservantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes o emulsionantes, sales para ajustarla presión osmótica, amortiguadores, y similares. Los portadores farmacéuticos adecuados y su formulación se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences de E. W. Martin. Tales composiciones, en cualquier evento, contendrán una cantidad efectiva del compuesto activo junto con un portador adecuado para así preparar la forma de dosis apropiada para la apropiada administración al receptor.
En la práctica del método de la presente invención, una cantidad efectiva de cualquiera de los compuestos de esta invención o una combinación de cualquiera de los compuestos de esta invención o una de sus sales o áster farmacéuticamente aceptable, se administra vía cualquiera de los métodos usuales y aceptables conocidos en la téenica, ya sea individualmente o en combinación. Los compuestos o composiciones de esta forma pueden administrarse oralmente (por ejemplo, cavidad bucal), sublingualmente, parenteralmente (por ejemplo, intramuscularmente, intravenosamente, o subcutáneamente), rectalmente (por ejemplo, por supositorios o lavados), transdérmicamente (por ejemplo, electroporación en la piel) o por inhalación (por ejemplo, por aerosol), y en la forma de dosis sólidas, líquidas o gaseosas, incluyendo tabletas y suspensiones. La administración puede ser conducida en una sola forma de dosis unitaria con terapia continua o en una terapia de una sola dosis ad libitum. La composición terapéutica también puede estar en la forma de una emulsión o dispersión en aceite junto con una sal lipófila tal como ácido pamoico, o en la forma de una composición de liberación sostenida para administración subcutánea o intramuscular.
En detalle, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I): en donde: Y es -O-, -NH-, -S02- , -N(CH3)- O -N(C(0)CH3)-; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno o -X-A; X es -CH2- o un enlace individual; A es fenilo sin sustituir, -fenil mono- o bi-sustituido independientemente con halógeno, CF3, alcoxi o alquilo inferior, -heteroarilo sin sustituir, o -heteroarilo mono- sustituido con CF3, alquilo inferior o alcoxi; y R3 esfenilo sin sustituir, -fenil mono- o bi-sustituido independientemente con halógeno, o alquilo inferior -piridinilo sin sustituir, o -piridinilo mono-sustituido con halógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra modalidad de la invención, se proporcionan compuestos de acuerdo con la fórmula (I) en donde Y es -O-.
En otra modalidad de la invención, se proveen compuestos de acuerdo con la fórmula (I) en donde Y es -NH-, -N(CH3)- O -N(C(O)CH3)-.
En otra modalidad de la invención, se proveen compuestos de acuerdo con la fórmula (I) en donde Y es -SO2-.
En otra modalidad de la invención, se proveen compuestos de acuerdo con la fórmula (I) en donde R1 es hidrógeno.
En otra modalidad de la invención, se proveen compuestos de acuerdo con la fórmula (I) en donde R2 es hidrógeno.
En otra modalidad de la invención, se proveen compuestos de acuerdo con la fórmula (I) en donde R2 es -X-A.
En otra modalidad de la invención, se proveen compuestos de acuerdo con la fórmula (I) en donde X es un enlace individual.
En otra modalidad de la invención, se proveen compuestos de acuerdo con la fórmula (I) en donde A es fenilo sin sustituir o fenilo mono- o bi-sustituido independientemente con halógeno, CF3, alcoxi o alquilo inferior.
En otra modalidad de la invención, se proveen compuestos de acuerdo con la fórmula (I) en donde A es heteroarilo sin sustituir o heteroarilo mono-sustituido con CF3, alquilo inferior o alcoxi.
En otra modalidad de la invención, se proveen compuestos de acuerdo con la fórmula (I) en donde tal heteroarilo es piridinilo sin sustituir, pirimidinilo sin sustituir o tiofeno sin sustituir.
En otra modalidad de la invención, se proveen compuestos de acuerdo con la fórmula (I) en donde tal heteroarilo es mono-sustituido piridinilo, pirimidinilo mono-sustituido o tiofeno mono-sustituido, en donde tal raono-sustituyente es CF3, alquilo inferior o alcoxi.
En otra modalidad de la invención, se proveen compuestos de acuerdo con la fórmula (I) en donde R3 es fenilo sin sustituir o fenilo mono- o bi-sustituido independientemente con halógeno o alquilo inferior.
En otra modalidad de la invención, se proveen compuestos de acuerdo con la fórmula (I) en donde R3 es piridinilo sin sustituir o piridinilo mono-sustituido con halógeno.
En otra modalidad de la invención, se proveen compuestos de acuerdo con la fórmula (I) en donde el compuesto es: Clorhidrato de éster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Clorhidrato de éster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[2-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Clorhidrato de éster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico; Clorhidrato de éster (S)-1-[(R)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoroetíco de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico; Clorhidrato de éster de (S)-1-[(R)-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoroetílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico; Clorhidrato de éster de (S)-1-[(R)-2-(3-clorofenil)-morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoroetílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico; Clorhidrato de éster de (S)-1-[(S)-2-(3-clorofenil)-morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoroetílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico; Clorhidrato de éster de (S)-1-((R)-2-bencil-morfolin-4-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Clorhidrato de éster de (S)-1-((S)-2-bencil-morfolin-4-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Clorhidrato de éster de (S)-2,2,2-trifluoro-1- [(R)-2-(3-trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Clorhidrato de éster de (S)-2,2,2-trifluoro-1- [(S)-2-(3-trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Clorhidrato de éster de (S)-2,2,2-trifluoro-1- [(R)-2-(3-trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico; Éster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2-(3-metoxifenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Éster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(S)-2-(3-metoxifenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Éster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2-(3-metoxifenil)-1,l-dioxo-^6-tiomorfolin-4-ilmetil] -etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Éster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[2-(3-metoxifenil)-1,1-dioxo-l6-tiomorfolin-4-ilmetil] - etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Éster (S)-1-[(R)-1,l-dioxo-2-(3-trifluorometilfenil)-?l6-tiomorfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoroetílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Éster (S)-l-[(S)-l,l-dioxo-2-(3-trifluorometilfenil)- ?l6-tiomorfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoro etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Éster (S)-1-[(R)-1,l-dioxo-2-(3-trifluorometilfenil)- ^6-tiomorfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoro etílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico; Ester (S)-1-t(S)-1,1-dioxo-2-(3-trifluorometilfenil)- l6-tiomorfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoro etílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico; Ester (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-morfolin-4-ilmetil]- etílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico; Clorhidrato de áster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(S)-2-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-morfolin-4-ilmetil]- etílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico; Clorhidrato de áster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(S)-2-(2-trifluorometilpirimidin-4-il)-morfolin-4-ilmetil]- etílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico; Clorhidrato de áster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(S)-2-(2-isopropilpirimidin-4-il)-morfolin-4-ilmetil]- etílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico; Clorhidrato de áster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2-(2-isopropilpirimidin-4-il)-morfolin-4-ilmetil]- etílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico; Clorhidrato de áster (S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-metil-3-fenilpiperazin-1-ilmetil)- etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Clorhidrato de áster (S)-l-(4-acetil-3-fenilpiperazin-l-ilmetil)-2,2,2-trifluoro etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Clorhidrato de áster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2- (4-trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]- etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Clorhidrato de áster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(S)-2- (4-trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]- etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Clorhidrato de áster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2-(4-trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)carbámico; Clorhidrato de áster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(S)-2-(4-trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico; Clorhidrato de áster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[2-(4-trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]- etílico de ácido (3-cloro-4-metilfenil)-carbámico; Clorhidrato de áster (S)-1-[(R)-2-(3,4-difluorofenil)-morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoro etílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico; Clorhidrato de áster (S)-1-[(S)-2-(3,4-difluorofenil)-morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoro etílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico; Clorhidrato de áster (S)-l-[(R)-2-(4-fluorofenil)-morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoro etílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)carbámico; Clorhidrato de áster (S)-1-[2-(3,4-difluorofenil)- morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoro etílico de ácido p-Tolilcarbámico; Clorhidrato de áster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[2-3-trifluorometilfenil]-morfolin-4-ilmetil]- etílico de ácido (6-cloropiridin-3-il)carbámico; (S)-N-(4-cloro-3-fluorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- [(R)-2-(3-trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]-butiramida; (S)-N-(4-cloro-3-fluorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- [(S)-2-(3-trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]-butiramida; Ester 2,2,2-trifluoro-l-morfolin-4-ilmetil- etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Clorhidrato de áster (S)-2,2,2-trifluoro-l-[2-(4-fluorofenil)-morfolin-4-ilmetil]- etílico de ácido (4-clorofenil)carbámico; Clorhidrato de áster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[2-(3-clorofenil)-morfolin-4-ilmetil]- etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Clorhidrato de áster (S)-2,2,2-trifluoro-l-[2- (3,5-diclorofenil)-morfolin-4-ilmetil]- etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Clorhidrato de áster (S)-l-[(R)-2-(3,5-diclorofenil)-morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoro etílico de ácido (4-clorofenil)carbámico; Clorhidrato de éster (S)-1-[(R)-2-(3,5-diclorofenil)-morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoro etílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)carbámico; Clorhidrato de éster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[2-(3-fluorofenil)-morfolin-4-ilmetil]- etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Clorhidrato de éster (S)-1-(1,l-dioxo-?l6-tiomorfolin-4-ilmetil)-2,2,2-trifluoro etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Clorhidrato de éster (S)-2,2,2-trifluoro-1-((R)-2-tiofen-2-ilmetilmorfolin-4-ilmetil)- etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Éster (S)-2,2,2-trifluoro-l-[(R)-2-(6-metoxipiridin-3-ilmetil)-morfolin-4-ilmetil] etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; o Éster (S)-2,2,2-trifluoro-l-[(R)-2-(6-metoxipiridin-2-ilmetil)-morfolin-4-ilmetil] etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico.
Los compuestos representativos de la invención han demostrado que modulan la actividad de TRPA1 . Por consiguiente, los compuestos de la invención son útiles para tratar enfermedades y afecciones mediadas por la actividad de TRPA1. Tales enfermedades y afecciones incluyen, pero no se limitan a: dolor (dolor agudo, crónico, inflamatorio o neuropático); picazón o varios trastornos inflamatorios; trastornos del oído interno; fiebre u otros trastornos de termorregulación; disfunción traqueo bronquial o diafragmática; trastornos del tracto gastrointestinal o urinario; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; incontinencia; y trastornos asociados con un reducido flujo sanguíneo al SNC o hipoxia del SNC.
En una modalidad específica, los compuestos de la invención pueden administrarse para tratar dolor, incluyendo pero no limitándose a dolor neuropático e inflamatorio, entre otros. Ciertos tipos de dolor pueden considerarse una enfermedad o trastorno, mientras otros tipos pueden considerarse síntomas de varias enfermedades o trastornos, y el dolor puede incluir varias etiologías. Los tipos ilustrativos de dolor tratables con un agente modulador TRPA1 de acuerdo con la invención incluyen dolor asociado con, que surge de, o causado por: osteoartritis, trastornos del músculo rotatorio, artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, o artritis inflamatoria; ver Barton et al. Exp. Mol . Pathol . 2006, 81(2), 166-170), fibromialgia, migraña y cefalea (por ejemplo cefalea en racimos, rinosinusitis, o cefalea tensional; ver, Goadsby Curr. Pain Headache Reporte 2004, 8, 393), sinusitis, mucositis oral, dolor de muelas, trauma dental, extracciones dentales, infecciones dentales, quemaduras (Bolcskei et al., Pain 2005, 117(3), 368-376), quemaduras de sol, dermatitis, psoriasis, eczema, piquete o mordida de insectos, trastornos músculo esqueléticos, fracturas óseas, esguince de ligamentos fascitis plantar, costocondritis, tendonitis, bursitis, epicondilitis, codo de pitcher, tendinitis rotular, lesión por esfuerzo repetitivo, síndrome miofascial, tensión muscular, miositis, trastorno de la articulación temporo-mandibular, amputación, dolor de la espalda baja, lesión de la médula espinal, dolor de cuello, lesión por latigazo cervical, espasmos de la vejiga, trastornos del tracto GI, cistitis, cistitis intersticial, colecistitis, infección del tracto urinario, cólico de la uretra, cólico renal, faringitis, herpes labial, estomatitis, otitis externa, otitis media (Chan et al., Lance t , 2003, 361, 385), síndrome de quemaduras en la boca, mucositis, dolor esofágicos, espasmos esofágicos, trastornos abdominales, enfermedad de reflujo gastroesofágicos, pancreatitis, enteritis, trastorno de intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, distensión del colon, constricción abdominal, diverticulosis, diverticulitis, gas intestinal, hemorroides, fisuras anales, trastornos ano-rectales, prostatitis, epididimitis, dolor testicular, proctitis, dolor rectal, labor, parto, endometriosis, dismenorrea, dolor pélvico, vulvodinia, vaginitis, infección orolabial y genital (por ejemplo herpes simples), pleuritis, pericarditis, dolor de pecho no cardíaco, contusiones, abrasiones, incisión en la piel, (Honore, P. et al., J Pharmacal Exp Ther . , 2005, 314, 410-21), dolor posoperativo, neuropatía periférica, neuropatía central, neuropatía diabética, neuralgia herpética aguda, neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaríngea, dolor facial atípico, gradiculopatía, neuropatía asociada con V1H, daño físico a los nervios, dolor agudo, distrofia simpática refleja, ciática, rediculopatía cervical, torácica o lumbar, plexopatía braquial, plexopatía lumbar, trastornos neurodegenerativos, neuralgia occipital, neuralgia intercostal, neuralgia supraorbital, neuralgia inguinal, meralgia parestética, neuralgia genitofemoral, síndrome de túnel carpiano, neurona de Morton, síndrome post-mastectomía, síndrome post-toracotomía, síndrome post-polio, síndrome de Guillain-Barre, síndrome de Raynaud, espasmo de la arteria coronaria (angina de Printzmetal o variante), hiperalgesia visceral (Pomonis, J.D. efc al. J. Pharmacal . Exp. Ther. 2003, 306, 387; Walker, K.M. et al., J. Pharmacal . Exp. Ther. 2003, 304(1), 56-62), dolor talámico, cáncer (por ejemplo dolor causado por cáncer, incluyendo sarcoma osteolítico, por el tratamiento de cáncer por radiación o quimioterapia, o por lesiones de nervios o huesos asociadas con cáncer (ver, Menendez, L. et al., Neurosci . Lett.2005, 393 (1), 70-73; Asai, H. et al., Pain 2005, 117, 19-29), o dolor por destrucción de hueso (ver, Ghilardi, J.R. et al., J.
Neurosci . 2005, 25, 3126-31)), infección, o enfermedad metabólica. Adicionalmente, los compuestos pueden usarse para tratar indicaciones de dolor tales como dolor visceral dolor, dolor ocular, dolor termal, dolor dental, dolor inducido por capsaicina (así como otras afecciones sintomáticas inducidas por capsaicina tales como tos, lacrimación, y broncoespamos).
En otra modalidad específica, los compuestos de la invención pueden administrarse para tratar picazón, que puede surgir de varias fuentes, tales como trastornos dermatológicos o inflamatorios.
En otra modalidad específica, los compuestos de la invención pueden administrarse para tratar trastornos inflamatorios, incluyendo trastornos seleccionados del grupo que consiste de: trastornos renales o hepatobiliares, trastornos inmunológicos, reacciones a medicamentos, y afecciones desconocidas/idiopáticas . Los trastornos inflamatorios tratables con un agente de la invención incluyen, por ejemplo, enfermedad inflamatoria del intestino (1BO), enfermedad de Crohn, y colitis ulcerativa (Geppetti, P et al., Br. J. Pharmacal . 2004, 141, 1313-20; Yiangou, Y. et al., Lancet2001, 357, 1338-39; Kimball, E.S. et al., Neurogastroenterol . Motif . , 2004,16, 811), osteoartritis (Szabo, A. et al., J. Pharmacal . Exp. Ther . 2005, 314, 111-119), psoriasis, artritis psoriática, artritis reumatoide, miastenia grave, esclerosis múltiple, escleroderma, glomerulonefritis, pancreatitis, hepatitis inflamatoria, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica, uveítis, y manifestaciones cardiovasculares de inflamación incluyendo aterosclerosis, miocarditis, pericarditis, y vasculitis.
En otra modalidad específica, los compuestos de la invención pueden administrase para tratar trastornos del oído interno. Tales trastornos incluyen, por ejemplo, hiperacusia, acufenos, hipersensibilidad vestibular, y vértigo episódico.
En otra modalidad específica, los compuestos de la invención pueden administrarse para tratar disfunciones traqueobronqui les y diafragmáticas incluyendo, por ejemplo, asma y respuestas inmunitarias relacionadas con alergia (Agopyan, N. et al., Am. J. Physiol . Lung Cell Mol . Physiol . 2004, 286, L563-72; Agopyan, N. et al . , Toxicol . Appl .
Pharmacal . 2003, 192, 21-35), tos (por ejemplo, tos aguda o crónica o tos causada por irritación de la enfermedad de reflujo gastroesofágico; ver, Lalloo, U.G. et al., J. Appl . Physiol . 1995, 79(4), 1082-7), broncoespasmo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, enfisema, e hipo (tener hipo, hipo).
En otra modalidad específica, los compuestos de la invención pueden administrarse para tratar trastornos del tracto gastrointestinal y urinario tales como, sobre actividad de la vejiga, hiperalgesia inflamatoria, hiperreflexia visceral de la vejiga urinaria, cistitis hemorrágica (Dinis, P. et al . , J Neurosci . , 2004, 24, 11253- 11263), cistitis intersticial (Sculptoreanu, A. et al., Neurosci Lett . , 2005, 381, 42-46), enfermedad inflamatoria de la próstata, prostatitis (Sánchez, M. et al., Eur J Pharmacal . , 2005, 515, 20-27), nausea, vomitó, calambres intestinales, distensión intestinal, espasmos en la vejiga, urgencia urinaria, urgencia de defecación, e incontinencia urinaria.
En otra modalidad específica, los compuestos de la invención pueden administrarse para tratar trastornos asociados con un reducido flujo sanguíneo hacia el SNC o hipoxia del SNC. Tales trastornos incluyen, por ejemplo, trauma en la cabeza, lesión espinal, choque tromboembólico o hemorrágico, ataques isquémicos temporales, vasoespasmo cerebral, hipoglicemia, paro cardíaco, estado epiléptico, asfixia perinatal, enfermedad de Alzheimer, y Enfermedad de Huntington.
En otras modalidades, los compuestos de la invención pueden administrarse para tratar otras enfermedades, trastornos, o afecciones mediadas a través de la actividad de TRPA1, tales como: ansiedad; trastornos del aprendizaje o memoria; trastornos relacionados con el ojo (tales como glaucoma, pérdida de la visión, presión intraocular aumentada, y conjuntivitis); calvicie (por ejemplo, por la estimulación del crecimiento del cabello); diabetes (incluyendo diabetes resistente a insulina o afecciones diabéticas mediadas por la sensibilidad o secreción de insulina); obesidad (por ejemplo, a través de la supresión del apetito); dispepsia; cólico biliar; cólico renal; síndrome de vejiga dolorosa; esófago inflamado; enfermedad de las vías aéreas superiores; incontinencia urinaria; cistitis aguda; e intoxicación por veneno (tal como intoxicación por veneno por piquete o mordedura de animal marino, víbora o insecto, incluyendo aguamala, araña, o raya venenosa).
En una modalidad específica, los compuestos de la invención se administran para tratar dolor (incluyendo pero no limitándose a dolor agudo, crónico, neuropático e inflamatorio), artritis, picazón, tos, asma, o enfermedad inflamatoria del intestino.
En otra modalidad, la invención provee un método para tratar dolor neuropático o dolor inflamatorio, que comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) a un sujeto en tal necesidad.
En otra modalidad, la invención provee una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad, la invención provee un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) para usarse como una sustancia terapéuticamente activa.
En otra modalidad, la invención provee el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) para el tratamiento o profilaxis de un trastorno respiratorio.
En otra modalidad, la invención provee el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un trastorno respiratorio.
En otra modalidad, la invención provee un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) para el tratamiento o profilaxis de un trastorno respiratorio.
Los ejemplos de trastornos respiratorios son trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD, por sus siglas en inglés), asma, rinitis alérgica y broncoespasmos.
En otra modalidad, la invención provee un método para tratar un trastorno respiratorio seleccionado de trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD, por sus siglas en inglés), asma, rinitis alérgica y broncoespasmos, que comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) a un sujeto en tal necesidad.
En otra modalidad, se provee una invención como se describe en la presente anteriormente.
Los materiales de partida y reactivos utilizados en la preparación de estos compuestos generalmente están disponibles de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co., o se preparan por métodos conocidos por los expertos en la téenica siguiendo los procedimientos establecidos en las referencias tales como Fieser y Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wilcy & Sons: Nueva York, 1991, Volumes 1-15; Rodd' s Chemistry of Carb n Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volúmenes 1-5 y Suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nueva York, 1991, Volúmenes 1-40.
Los siguientes esquemas de reacción sintética son meramente ilustrativos de algunos métodos a través de los cuales los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse, y se pueden hacer varias modificaciones a estos esquemas de reacción sintética y serán sugeridas por un experto en la técnica habiéndose referido a la descripción contenida en esta Solicitud.
Los materiales de partida y los intermediarios de los esquemas de reacción sintética pueden aislarse y purificarse si se desea utilizando técnicas convencionales, incluyendo pero no limitándose a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y similares. Tales materiales de partida pueden caracterizarse utilizando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos de espectro.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en la presente preferiblemente se conducen bajo una atmósfera inerte a presión atmosférica a una temperatura de reacción en el intervalo de aproximadamente -78°C a aproximadamente 150°C, más preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 125°C, y de preferencia y convenientemente a aproximadamente temperatura ambiente (ambiental), por ejemplo, aproximadamente 20°C.
Los compuestos de la invención pueden hacerse a través de cualquier número de medios convencionales. Por ejemplo, pueden hacerse de acuerdo con los procesos perfilados en los Esquemas de Reacción 1 a 4 siguientes.
Esquema de Reacción 1 4 5 De acuerdo con el Esquema de Reacción 1, una amina cíclica sustituida como una base libre o su sal puede hacerse reaccionar con 2-trifluorometiloxirano para producir un amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol cíclico sustituido de la fórmula 2. Esta transformación está bien documentada en la literatura química y familiar para los expertos en la téenica Avanza bajo varias condiciones de reacción, por ejemplo, la base libre de la amina cíclica y un epóxido pueden combinarse en un solvente aprótico tal como diclorometano o acetonitrilo o nítido a temperatura ambiente o con calentamiento. Alternativamente, una sal común de la amina cíclica puede combinarse en un solvente aprótico tal como diclorometano, tetrahidrofurano o acetonitrilo en la presencia de una base tal como diisopropiletilamina, trietilamina o carbonato de cesio y a continuación por la adición de trifluorometiloxirano. La reacción puede proceder a temperatura ambiente o con calor. Partiendo de que 2-trifluorometiloxirano está comercialmente disponible. Una gran variedad y número de aminas cíclicas sustituidas - R1,R2 puede comprarse de fuentes comerciales o prepararse de procedimientos comerciales. Los ejemplos de aminas cíclicas comercialmente disponibles incluyen oxalato de 2- (3,5-diclorofenil) morfolina, clorhidrato de 2- (3-clorofenil)-morfolina, 2- (3-clorofenil)morfolina, 2- (3-cloro-4-fluorofenil)morfolina, 2-(3,5-diclorofenil)-morfolina, 2-benzylmorfolina, 2- (3-trifluorometilfenil)-morfolina clorhidrato, 2- (3-metoxifenil)morfolina, oxalato de 2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolina, 2- (3,4-difluorofenil)morfolina, 2- (4-fluorofenil)morfolina, morfolina, y 1,1-dióxido de tiomorfolina. Las morfolinas y dióxidos de tiomorfolina pueden prepararse utilizando procedimientos publicados [ejemplo: Iwema Bakker, Wouter I.; Coolen, Hein K. A. C.; Mons, Harmen; Stoit, Axel; Ronken, Eric; Van der Kam, Elizabeth; Frankena, Jurjen; US 2009-238518P; Lee, Eun Kyung; Schoenfeld, Ryan Craig; Weikert, Robert James US2008-80875P (ejemplo 18)]. El intermediario de la fórmula 2 después puede hacerse reaccionar con isocianatos (R3NC0) por métodos bien establecidos para producir compuestos de la fórmula 1. Por ejemplo, el alcohol y el isocianato (R3NC0) pueden combinarse en un solvente aprótico tal como diclorometano, tolueno o acetonitrilo a temperatura ambiente o con calentamiento. Alternativamente el alcohol y el isocianato (R3NC0) pueden combinarse en un solvente aprótico tal como diclorometano, tolueno o acetonitrilo seguido por la adición de una base tal como N,N-diisopropiletilamina o trietilamina a temperatura ambiente o con calentamiento. Una gran variedad y número de isocianatos puede comprarse de fuentes comerciales o prepararse de procedimientos comerciales. Los ejemplos de isocianatos comercialmente disponibles incluyen l-isocianato-4-metil-benceno y l-cloro-4-isocianatobenceno. Los isocianatos pueden prepararse utilizando procedimientos publicados. Los isocianatos pueden sintetizarse de una amina 3 mediante el tratamiento con fosgeno o un equivalente de fosgeno, tal como triclorometilcloroformiato (difosgeno), bis (triclorometil)- carbonato (trifosgeno), o N,N'-carbonildiimidazol (CDI). El isocianato también puede derivarse de un derivado de ácido heterocíclico o carboxílico aromático, tal como un áster, un haluro ácido o un anhídrido mediante una reorganización de tipo Curtius. De esta forma la reacción del derivado ácido 4 con una fuente de azida, seguida por la reorganización da el isocianato. El ácido carboxílico correspondiente 5 también puede someterse a reorganizaciones de tipo Curtius utilizando azida de difenilfosforilo (DPPA) o un reactivo similar.
Esquema de Reacción 2 R3-NW2 3 ; l 8a 8b Alternativamente, los compuestos de la invención pueden ser de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema de Reacción 2. Una amina cíclica sustituida como una base libre o una sal puede hacerse reaccionar con un (S)-2-trifluorometiloxirano quiral para producir una mezcla diaestereomérica de amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol cíclico sustituido de la fórmula 6. Esta transformación está bien documentada en la literatura química y familiar para los expertos en la téenica. Avanza bajo varias condiciones de reacción, por ejemplo, la base libre de la amina cíclica y un epóxido quiral pueden combinarse en un solvente aprótico tal como diclorometano o acetonitrilo o nítido a temperatura ambiente o con calentamiento. Alternativamente, una sal común de la amina cíclica puede combinarse en un solvente aprótico tal como diclorometano, tetrahidrofurano o acetonitrilo en la presencia de una base tal como diisopropiletilamina, trietilamina o carbonato de cesio y a continuación por la adición de (S)-2-trifluorometiloxirano. La reacción puede proceder a temperatura ambiente o con calor. Partiendo de que (S)-2-trifluorometiloxirano está comercialmente disponible. Una gran variedad y número de R1, R2 -sustituido cíclico aminas puede comprarse de fuentes comerciales o prepararse de procedimientos comerciales. Los ejemplos de aminas cíclicas comercialmente disponibles incluye 2- (3,5-diclorofenil) morfolina oxalato, 2-(3-cloro-fenil)-morfolina clorhidrato, 2-(3-clorofenil)morfolina, 2-(3-cloro-4-fluorofenil)morfolina, 2-(3,5-diclorofenil)-morfolina, 2-bencilmorfolina, 2- (3- trifluorometilfenil)-morfolina clorhidrato, 2- (3-metoxifenil)morfolina, 2 -[4-(trifluorometil)fenil]morfolina oxalato, 2-(3,4-difluorofenil)orfolina, 2- (4-fluorofenil)morfolina, morfolina, y tiomorfolina 1,1-dióxido. Las morfolinas sustituidas y los dióxidos de tiomorfolina pueden prepararse utilizando procedimientos publicados (ejemplo: Iwema Bakker, Wouter I.; Coolen, Hein K. A. C.,-Mons, Harmen; Stoit, Axel; Ronken, Eric; Van der Kam, Elizabeth; Frankena, Jurjen; US 2009-238518P; Lee, Eun Kyung; Schoenfeld, Ryan Craig; Weikert, Robert James US2008-80875P (ejemplo 18)). El intermediario de la fórmula 6 después puede hacerse reaccionar con isocianatos (R3NCO) por métodos bien establecidos para producir compuestos de la fórmula 7. Por ejemplo, el alcohol y el isocianato (R3NCO) pueden combinarse en un solvente aprótico tal como diclorometano, tolueno o acetonitrilo a temperatura ambiente o con calentamiento. Alternativamente el alcohol y el isocianato (R3NCO) pueden combinarse en un solvente aprótico tal como diclorometano, tolueno o acetonitrilo seguido por la adición de una base tal como N,N-diisopropiletilamina o trietilamina a temperatura ambiente o con calentamiento. Una gran variedad y número de isocianatos puede comprarse de fuentes comerciales o prepararse de procedimientos comerciales. Los ejemplos de isocianatos comercialmente disponibles incluyen 1-isocianato-4-metil-benceno y l-cloro-4-isocianatobenceno. Los isocianatos pueden prepararse utilizando procedimientos publicados. Los isocianatos pueden sintetizarse de una amina 3 mediante el tratamiento con fosgeno o un equivalente de fosgeno, tal como triclorometilcloroformiato (difosgeno), bis (triclorometil)-carbonato (trifosgeno), o N,N'-carbonildiimidazol (CDI). El isocianato también puede derivarse de un derivado de ácido heterocíclico o carboxílico aromático, tal como un áster, un haluro ácido o un anhídrido mediante una reorganización de tipo Curtius. De esta forma la reacción del derivado ácido 4 con una fuente de azida, seguida por la reorganización da el isocianato. El ácido carboxílico correspondiente 5 también puede someterse a reorganizaciones de tipo Curtius utilizando azida de difenilfosforilo (DPPA) o un reactivo similar. La mezcla diaestereomérica (intermediario 7) también puede prepararse para producir 8a y 8b mediante métodos de purificación cromatográficos conocidos tal como cromatografía de vaporización instantánea sobre sílice y/o por HPLC preparativa de fase inversa (cromatografía líquida de alto rendimiento) o cromatografía de fluido súper crítica. Las columnas cromatográficas pueden obtenerse de fuentes comerciales. Los ejemplos de columnas comercialmente disponibles son columnas de sílice SF-15, columnas de sílice SF-25, columna de fase inversa Prep Cíe, columna quiral Whelk de Pirkel y columna quiral Diacel AD.
Esquema de Reacción 3 R3— NH2 3 s l O o R3 JL R3A OH 4 5 De acuerdo con el Esquema de Reacción 3, una amina cíclica sustituida quiral como una base libre o una sal puede hacerse reaccionar con (S)-2-trifluorometiloxirano para producir un amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol cíclico quiral sustituido de la fórmula 9. Esta transformación está bien documentada en la literatura química y familiar para los expertos en la téenica. Avanza bajo varias condiciones de reacción, por ejemplo, la base libre de la amina cíclica y un epóxido pueden combinarse en un solvente aprótico tal como diclorometano o acetonitrilo o nítido a temperatura ambiente o con calentamiento. Alternativamente, una sal común de la amina cíclica puede combinarse en un solvente aprótico tal como diclorometano, tetrahidrofurano o acetonitrilo en la presencia de una base tal como diisopropiletilamina, trietilamina o carbonato de cesio y a continuación por la adición de (S)-2-trifluorometiloxirano. La reacción puede proceder a temperatura ambiente o con calor. Partiendo de que (S)-2-trifluorometiloxirano está comercialmente disponible. Las morfolinas quirales sustituidas pueden prepararse utilizando procedimientos publicados o sus variaciones [ejemplo: Sta os, Dean et al . US2009/0131440]. El intermediario de la fórmula 9 después puede hacerse reaccionar con isocianatos (R3NCO) por métodos bien establecidos para producir compuestos de la fórmula 10. Por ejemplo, el alcohol y el isocianato (R3NCO) pueden combinarse en un solvente aprótico tal como diclorometano, tolueno o acetonitrilo a temperatura ambiente o con calentamiento. Alternativamente el alcohol y el isocianato (R3NCO) pueden combinarse en un solvente aprótico tal como diclorometano, tolueno o acetonitrilo seguido por la adición de una base tal como N,N-diisopropiletilamina o trietilamina a temperatura ambiente o con calentamiento. Una gran variedad y número de isocianatos puede comprarse de fuentes comerciales o prepararse de procedimientos comerciales. Los ejemplos de isocianatos comercialmente disponibles incluyen 1-isocianato-4-metil-benceno y l-cloro-4-isocianatobenceno. Los isocianatos pueden prepararse utilizando procedimientos publicados. Los isocianatos pueden sintetizarse de una amina 3 mediante el tratamiento con fosgeno o un equivalente de fosgeno, tal como triclorometilcloroformiato (difosgeno), bis(triclorometil)-carbonato (trifosgeno), o N,N'- carbonildiimidazol (CDI). El isocianato también puede derivarse de un derivado de ácido heterocíclico o carboxílico aromático, tal como un éster, un haluro ácido o un anhídrido mediante una reorganización de tipo Curtius. De esta forma la reacción del derivado ácido 4 con una fuente de azida, seguida por la reorganización da el isocianato. El ácido carboxílico correspondiente 5 también puede someterse a reorganizaciones de tipo Curtius utilizando azida de difenilfosforilo (DPPA) o un reactivo similar.
Esquema de Reacción 4 . 17a 17b Alternativamente, compuestos de la invención pueden hacerse de acuerdo con los procesos descritos en el Esquema de Reacción 4. El intermediario de la fórmula 11 se podría preparar de éster etílico de ácido (E)-4,4,4-trifluoro-but-2- enoico comercialmente disponible por la reacción con nitrometano bajo condicione de reacción Esta transformación está bien documentada en la literatura química y familiar para los expertos en la téenica. Avanza bajo varias condiciones de reacción, por ejemplo, nitrometano y un éster a,b-instaurado pueden combinarse en un solvente tal como etanol, acetato de etilo, tolueno o acetonitrilo o nítido a temperatura ambiente o con calentamiento en la presencia de una base tal como DBU, tetrametilguanidina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o Tritón B. El intermediario de la fórmula 11 después puede convertirse en el intermediario aldehido 12 por una secuencia tal como la reacción Nef modificada que se describe en la literatura [por ejemplo: Steliou, K. y Poupart, M.A. J. Organic Chem.1985, 50, 4971]. El intermediario de la fórmula 12 después puede hacerse reaccionar con morfolinas para producir g-aminoésteres de la fórmula 13. Esta transformación está bien documentada en la literatura química y familiar para los expertos en la técnica Este avanza bajo varias condiciones de reacción de aminación reductivas, por ejemplo, el aldehido y la morfolina 14 pueden combinarse en un solvente aprótico tal como diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano y tratarse con un agente de reducción tal como triacetoxiborohidruro de sodio. Alternativamente el aldehido y la morfolina 14 podrían combinarse en un solvente alcohólico tal como etanol y tratarse con un agente de reducción tal como cianoborohidruro de sodio. Las morfolinas quirales sustituidas pueden prepararse utilizando procedimientos publicados o sus variaciones [ejemplo: Stamos, Dean et al . US2009/0131440]. El intermediario de la fórmula 13 después puede hacerse reaccionar bajo condiciones de hidrólisis para producir el intermediario de la fórmula 15. Esta transformación está bien documentada en la literatura química y familiar para los expertos en la téenica. Avanza bajo varias condiciones de reacción, por ejemplo, el éster se combina en un solvente tal como metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dioxano y agua y se trata con una base tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio con calentamiento o a temperatura ambiente. El intermediario de la fórmula 15 (X = OH) después puede acoplarse a aminas aromática o aminas heteroaromáticas (R2-NH2) mediante una variedad de métodos bien establecidos para producir compuestos de la fórmula 16. Por ejemplo, el ácido y la amina pueden combinarse en un solvente tal como dimetilformamida y tratarse con un número de reactivos de acoplamiento a péptido tales como hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronio o fosfoniohexafluorofosfato bromo-tris-pirrolildino o diciclohexil carbodiimida. Alternativamente, el intermediario de la fórmula 15 (X = OH) puede convertirse en cloruro ácido de la fórmula 15 (X = Cl) usando reactivos tales como cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo en un solvente tal como diclorometano con dimetilformamida y después el intermediario de la fórmula 15 (X = Cl) puede convertirse en el intermediario de la fórmula 16 a través de la reacción con aminas aromáticas o aminas heteroaromáticas (R2-NH2). La mezcla diaestereomérica (intermediario 16) puede separarse produciendo 17a y 17b mediante métodos de purificación cromatográficos conocidos tal como cromatografía de vaporización instantánea sobre sílice y/o por HPLC preparativa de fase inversa (cromatografía líquida de alto rendimiento) o cromatografía de fluido súper crítica. Las columnas cromatográficas pueden obtenerse de fuentes comerciales. Los ejemplos de columnas comercialmente disponibles are columnas de sílice SF-15, columnas de sílice SF-25, columna de fase inversa Prep Cíe, columna quiral Whelk de Pirkel y columna quiral Diacel AD.
EJEMPLOS A pesar de que ciertas modalidades ilustrativas se describen y representan en la presente, los compuestos de la presente invención pueden prepararse utilizando materiales de partida apropiados de acuerdo con los métodos descritos generalmente en la presente y/o por métodos disponibles para un experto en la téenica.
Los intermediarios y compuestos finales se purificaron ya sea por cromatografía de vaporización instantánea y/o por HPLC preparativa de fase inversa (cromatografía líquida de alto rendimiento). A menos que se indique lo contrario, la cromatografía de vaporización instantánea se llevó a cabo utilizando (1) el sistema Biotage Spi™ y ei módulo de Cartucho Quad 12/25 (de Biotage AB), (2) el instrumento cromatográfico ISCO CombiFlash (de Teledyne Isco, Inc.), o (3) un instrumento cromatográfico Analogix IntelliFlash280™ (de Analogix Inc., una subsidiaria de Varían Inc.). A menos que se indique lo contrario, la marca del gel de sílice y el tamaño de poro utilizados fueron: (1) KP-SIL™ 60 Á, tamaño de partícula: 40-60 micrones (de Biotage AB); (2) Gel de Sílice CAS No. de registro 63231-67-4, tamaño de partícula: 47-60 micrones; o (3) ZCX de Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd, tamaño de poro: malla 200-300 o malla 300-400. La HPLC preparativa de fase inversa se llevó a cabo utilizando un sistema HPLC Waters Delta-Prep™ 3000 de Waters Corporation usando una o más de las siguientes columnas: una columna Varían Pursuit C-18 (10 mm, 20 x 150 mm) de Varían, una columna Inc., Xbridge™ Prep Cíe (5 pm, OBD™ 20 x 100 mm) de Waters Corporation, o una columna SunFire™ Prep Cis (5 pm, OBD™ 30 x 100 mm) de Waters Corporation.
La espectrometría de masa (MS, por sus siglas en inglés) o la espectrometría de masa de alta resolución (HRMS, por sus siglas en inglés) se llevaron a cabo utilizando Waters ZQ™ 4000 (de Waters Corporation), Waters Quattro micro™ API (de Waters Corporation), Micromass Platforma II (de Micromass, una división de Waters Corporation), Bruker Apex®II FTICR con un imán 4.7 Tesla (de Bruker Corporation), Waters Alliance 2795-ZQ™2000 (de Waters Corporation), o MDS Sciex™ API-2000™n API (de MDS Inc.). Los datos del espectro de masa generalmente solo indican los iones progenitores a menos que se indique lo contrario. Los datos MS o HRMS son provistos para un intermediario particular o un compuesto cuando se indica.
La espectroscopia de resonancia magnética (NMR, por sus siglas en inglés) se llevó a cabo utilizando un espectrómetro Varían Mercury300 NMR (para el espectro 1H NMR adquirido a 300 MHz) y un espectrómetro Varían Inova400 NMR (para el espectro ¾ NMR adquirido a 400 MHz) ambos de Varían Inc. Los datos NMR son provistos para un intermediario o compuesto particular cuando se indica.
Todas las reacciones que involucran reactivos sensibles al aire se llevaron a cabo bajo una atmósfera inerte. Los reactivos se utilizaron como se recibieron de proveedores comerciales a menos que se indique otra cosa.
La estereoquímica absoluta, cuando se asignó, se basa en la comparación de la potencia biológica y/o el tiempo de retención relativo sobre TLC en gel de sílice y cromatografía para análogos preparados de bloques de construcción quirales de configuración absoluta conocida, descritos en los Ejemplos 1-6 como se demuestra en el Ejemplo 7.
I . Preparación de ciertos intermediarios Intermediario A 1- cloro -2 -f luoro-4 -isocianatobenceno Se disolvió 4-cloro-3-fluoroanilina (2 g, 13.7 mmol) en 60 mi de diclorometano. Bajo un baño helado, se agregó solución de bicarbonato de sodio saturado (60 mi). La mezcla se agitó a 0°C y se agregó trifosgeno (1.36 g, 4.58 mmol). La mezcla se agitó a 0°C por 1 h y después extrajo con diclorometano y agua. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y filtró. La solución filtrada se concentró y el residuo se trató con 50 mi de hexanos. La solución de hexano se concentró para remover todos los solventes. El residuo se absorbió en 12 mi de hexanos y filtró. La solución se concentró y secó para dar l-cloro-2-fluoro-4-isocianatobenceno como un sólido blanquecino (1.69 g). ^-H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 6.82 - 6.90 (m, 1 H) 6.93 (dd, J=9.22, 2.65 Hz, 1 H) 7.31 - 7.41 (m, 1 H).
Intermediario B 1-(2-Trifluorometilpirimidin-4-il)-etanona En un tubo sellado de 350 mi, se combinaron 4-cloro-2- (trifluorometil)pirimidina (4 g, 21.9 mmol) y tributil (1-etoxivinil)estanano (8.55 g, 23.7 mmol) con DMF (75 mi) para dar una solución amarilla clara. El tubo se colocó bajo argón y la solución se desgaseó con argón. Se agregó dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (308 mg, 438 pmol). La solución se desgaseó con argón por 5 min. El tubo se selló y calentó a 85°C (temperatura del baño) durante la noche (protegido de la luz). Completó por LCMS.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se vertió en una solución acuosa de KF (18 g in 180 mi). Se agregó éter (300 mi) y el precipitado gris/blanco se filtró. El sólido se lavó varias veces con éter. La mezcla bifásica del filtrado y los lavados se vertió en agua y extrajo 3 veces con éter. Las capas de éter combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgSO4 y concentraron in vacuo. El producto crudo se llevó a siguiente paso sin purificación adicional.
El producto del paso previo se absorbió 120 mi de acetona. Se agregó HCl acuoso (18 mi de 2 N). La mezcla de reacción se calentó a 60°C por 2 h. No había material de partida presente por LCMS. El solvente se evaporó a un volumen reducido, vertió en NaHCCh saturado y extrajo 3 veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y concentraron in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 40 g, 7% de acetato de etilo (EtOAc) en hexanos). Las fracciones del producto se combinaron y concentraron bajo presión reducida para dar 1- (2-trifluorometil-pirimidin-4-il)-etanona (3.4 g, 82%) como un líquido ámbar.1H NMR (400 MHz, CLOROFOMO-d) d ppm 2.80 (s 3 H) 8.09 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 9.17 (d, J=5.05 Hz, 1 H).
Intermediario C (R)-2-(3-Trifluorometilfenil)-oxirano Las soluciones de 4.006 g (15 mmol) de 2-bromo-1-(3-trifluorometilfenil)-etanona, 15 mi de tetrahidrofurano anhidro y 15 mi de 1M borano-THF en tetrahidrofurano se agregaron simultáneamente a una solución en agitación de 1.5 mi de 1M (R)-(3aR)-tetrahidro-l-metil-3,3-difenil-IH,3H-pirrolo [1,2-c][1,3,2]oxazaborolo en tolueno y 15 mi de tetrahidrofurano anhidro, enfriaron en un baño de agua fría a aproximadamente 15 grados, durante 12.5 minutos. El baño helado se removió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente Después de 1.5 h, aproximadamente 0.48 g de metanol se agregaron por goteo (evolución de gas) y la mezcla se agitó por 5 minutos, después 15 mi de 2 M hidróxido de sodio se agregaron durante 3 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 1.5 h, la mezcla se concentró bajo presión reducida para remover el tetrahidrofurano, y la fase acuosa restante se extrajo dos veces con éter dietílico. Los extractos de éter combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar 2.553 g (90%) de (R)-2-(3-trifluorometil-fenil)oxirano como un líquido ámbar claro. ¾ NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 2.87 (dd, J=5.27, 2.51 Hz, 1 H) 3.12 (dd, J=5.27, 4.02 Hz, 1 H) 4.04 (dd, J=4.27, 2.51 Hz, 1 H) 7.54 -7.58 (m, 2 H) 7.60 (s, 1 H) 7.62 - 7.67 (m, 1 H).
II. Preparación de ciertas Modalidades de la Invención Ejemplo 1 - Clorhidrato de éster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2-(4-fluoro- 3-trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico Paso a 1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etanona (5.38 g 26. mmol) e hidroxi(toxiloxi)yodo]benceno (10.2 g, 26.1 mmol) se combinaron en 80 i de acetonitrilo. La mezcla se calentó a reflujo por agitación por 5 h. La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se decantó para remover las trazas de sólido. La solución transparente se concentró para remover el solvente. El residuo se trató con éter (15 mi) y el sólido blanco se filtró para dar el primer lote de éster 2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etílico de ácido toluen-4-sulfónico (4.Og). El licor madre se concentró y trató con éter y hexanos (proporción 1:1) para dar el segundo lote de áster 2- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etílico de ácido toluen-4-sulfónico como un sólido blanco (1.3g). 1H NMR (400 MHz, CLOROFOMO-d) d ppm 2.48 (s, 3 H) 5.22 (s, 2 H) 7.31 - 7.43 (m, 3 H) 7.85 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.05 - 8.18 (m, 2 H).
Paso b A una solución de (R) - ( 3aR) - tetrahidro- 1-metil -3 , 3 -difenil-IH, 3H-pirrolo [1, 2-c] [1, 3 , 2] oxazaborolo (295 mg, 1.06 mmol) en THF (10 mi) se agregó borano en THF (1M, 11 mi, 11 mmol) . La solución resultante se agitó y 4-metilbencensulf onato de 2- (4-fluoro-3- (trif luorometil) fenil) -2-oxoetilo (4.0 g, 10.6 mmol) en THF (30 mi) se agregó a traves de un embudo de goteo durante 45 min. La solución se agitó a temperatura ambiente por 45 min. La mezcla se extinguió con metanol (5 mi) y concentró. El residuo resultante se extrajo con acetato de etilo y 0.5N ácido clorhídrico. La capa orgánica se secó y concentró para dar áster (R) -2- (4-f luoro-3-trifluorometil-fenil) -2-hidroxietílico de ácido toluen-4-sulfónico (3.85 g) . ¾ NMR (400 MHz, CL/DROFOMO-d) d ppm 2.46 (s, 3 H) 3.99 - 4.19 (m, 2 H) 5.03 (dd, J=8.08, 3.54 Hz , 1 H) 7.11 - 7.22 (m, 1 H) 7.35 (dd, J= 8.59, 0.76 Hz , 2 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.57 (dd, J=6.69, 1.89 Hz, 1 H) 7.76 (d, J= 8.34 Hz, 2 H) .
Paso c 4-metilbencensulfonato de (R)-2-(4-Fluoro-3- (trifluorometil)fenil)-2-hidroxietilo (3.5 g, 9.25 mmol) se disolvió en 20 mi of DMSO. Se agregó azida de sodio (1.2 g, 18.5 mmol) y la mezcla se agitó a 80°C por 3 h. La solución transparente se enfrió a temperatura ambiente y extrajo con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó y concentró para dar (R)-2-azido-1-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-etanol como un aceite café pálido (2.27g) que se utilizó como tal en el siguiente paso.
? NMR (300 MHz, CLOROFOMO-d) d ppm 3.47 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 3.49 (s, 1 H) 4.92 (dd, J=6.80, 4.91 Hz, 1 H) 7.23 (t, J=9.25 Hz, 1 H) 7.53 - 7.62 (m, 1 H) 7.65 (dd, J=6.61, 2.08 Hz, 1 H).
Paso d (R)-2-Azido-l-(4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil)etanol (2.20 g, 8.83 mmol) se disolvió en metanol (25 mi) y se agregó 10% Pd sobre carbón (200 mg). La mezcla se agitó bajo un balón de hidrógeno 20 h. LC/MS indicó el compuesto deseado. TLC indicó el completo consumo del material de partida. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y enjuagó con metanol. Los solventes se evaporaron para dar (R)-2-amino-l-(4-fluoro-3-trifluorometil fenil)-etanol como un material cristalino blanco (l.97g). (M+H)+ = 224 m/e.
Paso e (R)-2-amino-l-(4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil)etanol (2.27 g, 10.2 mmol) se disolvió en 50 mi de diclorometano. Se agregó agua (50 mi) con bicarbonato de sodio (l.llg, 13.2 mmol). La mezcla se agitó bajo un baño helado y cloruro de 2-cloroacetilo (1.38g, 12.2 mmol) en diclorometano (10 mi) se agregó por goteo. La mezcla se agitó por 20 min. El valor del pH se verificó y se agregó solución de bicarbonato de sodio concentrada (15 mi) para ajustar el pH a básico. El baño helado se removió y la mezcla se agitó por 15 min. TLC indicó el consumo del material de partida. La mezcla se extrajo con diclorometano y solución de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó. Los solventes se evaporaron y el material resultante se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea ISCO (40g gel de sílice, 20% a 90% de acetato de etilo en gradiente de hexanos) para dar 2-cloro-N-[(R)-2-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-2-hidroxi-etil]-acetamida como un material oleoso, que gradualmente se solidificó (2.64 g). ¾ NMR (300 MHz, CLOROFOMO-d) d ppm 3.18 (br. s., 1 H) 3.40 (ddd, J=14.07, 8.21, 5.29 Hz, 1 H) 3.72 (ddd, J=14.16, 6.99, 3.40 Hz, 1 H) 4.09 (s, 2 H) 4.95 (dd, J=7.93, 3.02 Hz, 1 H) 7.03 (br. s., 1 H) 7.16 - 7.26 (m, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 1 H) 7.66 (dd, J=6.61, 2.08 Hz, 1 H).
Paso f (R)-2-cloro-N-(2-(4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil)-2-hidroxietil)acetamida (2.45g, 8.2 mmol) se disolvió en THF seco (30 mi). Bajo un baño helado, se agregó hidruro de sodio (330 mg, 60% en aceite mineral, 8.2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h y después calentó a temperatura ambiente y agitó adicionalmente por 2 h. TLC indicó el completo consumo del material de partida. La mezcla se concentró y extrajo con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó y concentró. El residuo oleoso se secó al vacío (2.25 g). Este material se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea ISCO (80g gel de sílice, metanol en diclorometano, gradiente 0% to 5%). La fracción deseada se concentró y cristalizó de éter y hexanos para dar (R)-6-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-morfolin-3-ona como un sólido blanco (492 mg). ¾ NMR (300 MHz, CLOROFOMO-d) d ppm 3.41 - 3.64 (m, 2 H) 4.24 - 4.59 (m, 2 H) 4.81 (dd, J=9.06, 4.53 Hz, 1 H) 6.51 (br. s., 1 H) 7.17 - 7.27 (m, 1 H) 7.51 - 7.62 (m, 1 H) 7.66 (dd, «J=6.61, 2.08 Hz, 1 H). El licor madre se concentró para dar un material seroso (230 mg), que TLC indicó era en su mayor parte el compuesto deseado.
Paso g (R)-6-(4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)morfolin-3-ona (486 mg, 1.85 mmol) se disolvió en 2 mi de THF y 10 mi de éter. A esta solución bajo un baño helado se agregó L1A1H4 en polvo (72 mg, 1.85 mmol). La mezcla se agitó a 0°C por 1 h y después a temperatura ambiente durante la noche. LC/MS indicó solamente el material de partida. A esta mezcla se agregó LiA1H4 (1M) en THF (2 mi, 2 mmol) bajo un baño helado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 h. LC/MS indicó el completo consumo del material de partida y la formación del PM deseado (250, M+l). Bajo un baño helado, 2.5 mi de agua se agregaron y la mezcla se agitó por 30 min. La solución superior se decantó y concentró. El residuo en lechada se trató con cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se combinó con la solución de diclorometano de la solución superior decantada, lavó y secó. Los solventes se evaporaron para dar (R)-2-(4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil)morfolina como un aceite verde pálido (460 mg). ¾ NMR (400 MHz, CLOROFOMO-d) d ppm 2.74 (dd, *7=12.13, 10.36 Hz, 1 H) 2.86 - 2.96 (m, 1 H) 2.96 - 3.03 (m, 1 H) 3.08 (dd, *7=12.38, 2.53 Hz, 1 H) 3.80 (td, *7=11.37, 3.03 Hz, 1 H) 4.06 (dd, J=11.37, 3.03 Hz, 1 H) 4.52 (dd, *7=10.36, 2.53 Hz, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 1 H) 7.64 (dd, *7=6.69, 2.15 Hz, 1 H).
Paso h (R)-2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)morfolina (455 mg, 1.83 mmol) y (S)-2-(trifluorometil)oxirano (245 mg, 2.19 mmol) se combinaron y agitaron a 60°C durante la noche. La mezcla se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea ISCO (acetato de etilo en hexanos gradiente de 0% a 40%) para dar el compuesto deseado (S)-1,1,1-trifluoro-3-[(R)-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-morfolin-4-il]-propan-2-ol como el componente principal como un aceite incoloro (430 mg) . (M+H) = 362 m/e .
Paso i (S)-1,1,1-Trifluoro-3-((R)-2-(4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil)morfolino)propan-2-ol (427 mg, 1.18 mmol) se mezcló con l-cloro-4-isocianatobenceno (180 mg, 1.17 mmol) en tolueno (5 mi). La mezcla se agitó a 90°C por 2 h. TLC indicó aún una cantidad significativa del material de partida. Por lo que se agregó un segundo lote de l-cloro-4-isocianatobenceno (180 mg, 1.17 mmol) y la mezcla se agitó adicionalmente a 95°C por 2 h. TLC indicó aún una cantidad significativa del material de partida. Se agregó un segundo lote de isocianato y la mezcla se agitó a 90°C por 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se extrajo con acetato de etilo y agua, lavó con solución de bicarbonato de sodio y salmuera, secó y concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea ISCO (acetato de etilo en hexanos gradiente 0% a 40% en 16 min). La fracción deseada se concentró para dar áster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-morfolin-4-ilmetil]-etilílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico como un aceite incoloro, que se disolvió en éter y se agregó 1N HCl en éter (1 mi). El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en éter. Se agregó hexano y los solventes se evaporaron para dar 241 mg de un sólido blanco. LC/MS indicó 13% des-fluoro ((M+H)+ = 497 m/e) y 87% del compuesto deseado ((M+H)+ = 515 m/e).
Este lote (200 mg) adicionalmente se purificó por cromatografía de fluido súper crítico quiral (SFC) utilizando una columna AD quiral, 8% MeOH en dióxido de carbono conteniendo 0.2% de trietilamina (TEA) para dar una fracción principal, que se convirtió en sal de clorhidrato, clorhidrato de éster de (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico, como un sólido blanco (100 mg). (M+H)+ = 515 m/e.
Ejemplo 2 Clorhidrato de éster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[2-(4-fluoro-3- trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]-etilílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico Este lote (200 mg) que se purificó adicionalmente por SFC quiral como se describe en el Ejemplo 1 (paso i) utilizando columna quiral AD, 8% de MeOH en dióxido de carbono conteniendo 0.2% de TEA dio una fracción menor corriendo de frente adicional que se convirtió en la sal de clorhidrato, clorhidrato de éster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[2- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-cloro-fenil)-carbámico, como un sólido blanco. El producto fue una mezcla de 1:1 de epímeros como se determina por 1H NMR. (M+H)+ = 515 m/e.
Ejemplo 3 - Clorhidrato de áster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2-(4-fluoro- 3-trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico (S)-1,1,1-trifluoro-3-((R)-2-(4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil)morfolino)propan-2-ol se preparó como se describe previamente en el Ejemplo 1 (pasos a -g) para dar 150 mg de un aceite verde, determinado por LCMS y 1H NMR como siendo una mezcla de 2:1 de (S)-1,1,1-trifluoro-3-((R)-2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)morfolino)propan-2-ol y (S)-1,1,1-trifluoro-3-((R)-2-(3- (trifluorometil)fenil)morfolino)propan-2-ol, que se utilizaron tal cual. Esta mezcla (150 mg, 0.41 mmol) se mezcló con l-cloro-2-fluoro-4-isocianatobenceno (78.4 mg, 0.45 mmol) en 4 mi de diclorometano. La solución se agitó y N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) (0.1 mi, 0.45 mmol) se agregó. El tubo de reacción se selló y la solución se agitó a 60°C durante la noche. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía de columna de vaporización instantánea (0% a 30% de acetato de etilo en gradiente de hexanos) para dar un material oleoso. LC/MS indicó dos componentes como proporción de 2:1 de clorhidrato de éster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-morfolin-4-ilmetil]-etilílico de ácido (4-cloro-3-fluoro-fenil)-carbámico y éster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2-(3-trifluorometil-fenil)-morfolin-4-ilmetil]-etilílico de ácido (4-cloro-3-fluoro-fenil)-carbámico. The material se purificó por SFC quiral (columna DAICEL OJ, 10% metanol en dióxido de carbono, 70 ml/min). La fracción principal después fue el pico frontal, que se concentró y disolvió en éter. 1N HCl en éter se agregó y los solventes se evaporaron para dar clorhidrato de éster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-cloro-3-fluoro-fenil)-carbámico como un polvo blanco (63 mg). (M+H) 533 Ejemplo 4 Clorhidrato de éster (S)-1-[(R)-2-(4-cloro-3-fluoro£enil)-morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoroetilico de ácido (4-cloro 3-fluorofenil)-carbámico Paso a 4-metilbencensulfonato (R)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietilo (preparado como se describe previamente en Ejemplo 1 (pasos a-b) excepto sustituyendo 1- (3-cloro-4-fluorofenil)etanona por 1- (4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil)etanona, 3.35 g, 9.72 mol) se disolvió en éter (80 mi) y se agregó 2N de solución de NaOH (25 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 h hasta que todo el material de partida se consumió. La mezcla se separó y la capa de éter se lavó con agua. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y solventes se removieron para dar (R)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)oxirano como un aceite incoloro que se secó al vacío (1.66g). ¾ NMR (400 MHz, CLOROFOMO-d) d ppm 2.71 - 2.80 (m, 1 H) 3.18 (dd, J=5.31, 4.04 Hz, 1 H) 3.82 -3.89 (m, 1 H) 7.01 - 7.12 (m, 2 H) 7.39 (dd, J=8.46, 7.45 Hz, 1 H).
Paso b Se agregó (R)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)oxirano (1.66g, 9.62 mmol) por goteo a etanolamina (3.5 mi, 53.9 mmol). El residuo de (R)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)oxirano se enjuagó con 4 mi de THF y éste se agregó a la mezcla de reacción. La solución transparente se agitó a temperatura ambiente por 48 h. TLC indicó el completo consumo del material de partida. La mezcla se trató con agua (30 mi) bajo un baño helado y después extrajo con acetato de etilo (40 mi). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 mi). La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, secó y concentró in vacuo para dar (R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(2-hidroxietilamino)etanol (2.06g) como un aceite incoloro. ¾ NMR (300 MHz, CLOROPCMO-d) d ppm 2.54 (br. s., 3 H) 2.64 - 2.77 (m, 1 H) 2.84 (td, J=5.00, 3.59 Hz, 2 H) 2.93 (dd, J=12.27, 3.59 Hz, 1 H) 3.72 (t, J=5.10 Hz, 2 H) 4.72 (dd, J=8.88, 3.59 Hz, 1 H) 7.08 (dd, 7=8.31, 1.89 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=9.82, 1.89 Hz, 1 H) 7.31 - 7.43 (, 1 H).
Paso c (R) -1- (4-cloro-3 -f luorofenil) -2- (2-hidroxietilamino) etanol (2. 06g, 8.82 mmol) se disolvió en 50 mi of diclorometano . A esta solución agitada se agregó dicarbonato di-terc-butilo (1.92g, 8.82 mmol) en diclorometano (6 mi) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche . Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía de columna de vaporización instantánea ISCO (0% to 60% acetato de etilo en gradiente de hexanos) para dar (R)-terc-butil 2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil(2-hidroxietil)carbamato como aceite incoloro (2.50g). El producto se utilizó tal cual en el siguiente paso.
Paso d (R)-terc-butil 2- (4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil (2-hidroxietil)carbamato (2.5g, 7.49 mmol) se disolvió en metil-t-butiléter (20 mi) y trifenilfosfina (2.36 g, 8.99 mmol) se agregó. A esta mezcla se agregó diisopropil azodicarboxilato (1.8 mi, 8.99 mmol) por adición por goteo. La solución se agitó a temperatura ambiente por 1 h. The sólido blanco se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna de vaporización instantánea ISCO (220 g gel de sílice, 0% to 20% acetato de etilo en hexanos) para dar (R)-terc-butil 2-(4-cloro-3-fluorofenil)morfolina-4-carboxilato como un sólido blanco (1.02g). H NMR (300 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 1.49 (s, 9 H) 2.75 (t, J=ll.71 Hz, 1 H) 2.94 - 3.11 (m, 1 H) 3.67 (td, J=11.71, 3.02 Hz, 1 H) 3.86 - 4.17 (m, 3 H) 4.40 (dd, J=10.58, 2.64 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.31, 1.51 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=9.82, 1.89 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=7.93 Hz, 1 H).
Paso e (R)-terc-butil 2- (4-cloro-3-fluorofenil)morfolina-4-carboxilato (990 mg) se disolvió en 2 mi of diclorometano y TFA (2 mi) se agregó. La solución se agitó a temperatura ambiente por 2 h. Los solventes se evaporaron. El residuo se extrajo con diclorometano y 1N NaOH solución. La capa orgánica se secó y concentró. El residuo secó al vacío para dar un aceite de (R)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)morfolina (669 mg). ¾ NMR (400 MHz, CLOROFOMO-d) d ppm 2.11 (br. s., 1 H) 2.72 (dd, J=12.38, 10.36 Hz, 1 H) 2.86 - 3.04 (m, 2 H) 3.07 (dd, J=12.38, 2.53 Hz, 1 H) 3.79 (td, J=11.37, 3.03 Hz, 1 H) 4.05 (dd, J=11.49, 2.40 Hz, 1 H) 4.48 (dd, J=10.36, 2.53 Hz, 1 H) 7.02 - 7.13 (m, 1 H) 7.15 - 7.23 (m, 1 H) 7.33 - 7.42 (m, 1 H).
Paso f (R)-2-( -cloro-3-fluorofenil)morfolina (230 mg, 1.07 mmol) se mezcló con (S)-2-(trifluorometil)oxirano (180 mg, 1.6 mmol) en 1 mi de diclorometano en un tubo. El tubo se selló y agitó 60°C durante la noche. La solución se evaporó a sequedad para dar (S)-3-((R)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)morfolino)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol como un aceite (340 mg), que se utilizó como tal en el siguiente paso. (M+H)+ = 328 m/e.
Paso g (S)-3-((R)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)morfolino)- 1,1,1-trifluoropropan-2-ol (338 mg, 1.03 mmol) se combinó con l-cloro-2-fluoro-4-isocianatobenceno (212 mg, 1.24 mmol) en 4 mi de diclorometano. DIPEA(160 mg, 1.24 mmol) se agregó. El tubo de reacción se selló y mezcla de reacción se agitó a 60°C por 5 h. TLC indicó el completo consumo del material de partida. La mezcla se evaporó y el residuo se extrajo con éter/hexanos (1:2 ratio) y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía de columna de vaporización instantánea ISCO (0% to 25% acetato de etilo en gradiente de hexanos). La fracción deseada se concentró y disolvió en éter/hexanos (1:2 ratio) y trató con 1N HCl en éter. Los solventes se evaporaron, el residuo se trituró con éter/hexanos (1:2 ratio) y la solución de la capa superior transparente se decantó. El sólido blanco resultante se secó bajo vacío caliente para dar ácido (4-cloro-3-fluoro-fenil)-carbámico (S)-1-[(R)-2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoro-etil clorhidrato de éster como un sólido blanco (330 mg). (+H)+ = 499 m/e.
Ejemplo 5 Clorhidrato de éster (S)-1-[(R)-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoroetílico de ácido (4-cloro- 3-fluorofenil)-carbámico Preparado por un procedimiento similar al del Ejemplo 4 excepto sustituyendo 4-metilbencensulfonato (R)-2- (3-cloro-4-fluorofenil)-2-hidroxietil por 4-metilbencensulfonato (R)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil dio 131 mg del compuesto del título como un aceite. (M+H)+ = 499, 501 m/e.
Ejemplo 6 Clorhidrato de éster (S)-1-[(R)-2-(3-clorofenil)-morfolin-4- ilmetil]-2,2,2-trifluoroetílico de ácido (4-cloro-3- fluorofenil)-carbámico Éster terc-butílico de ácido (R)-2-(3-clorofenil)-morfolina-4-carboxílico se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 4 (pasos b-d) El éster terc-butílico de ácido (R)-2-(3-cloro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (2.7 g, 9.07 mmol) se disolvió en HCl en dioxano (4M, 11.3 mi, 45.3 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 55°C por 2 h y después agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió por concentración in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna de fase inversa (5-80% acetonitrilo conteniendo 0.1% de TFA en agua conteniendo 0.1% de TFA). Las fracciones deseadas se agruparon y concentraron in vacuo. El producto se disolvió en acetonitrilo y se agregó agua y 0.1 mi de HCl concentrado. La solución resultante se liofilizó para dar (R)-2-(3-clorofenil)-morfolina clorhidrato (0.71 g), como un sólido blanco. ¾ NMR (400 MHz, DEUTERIUM OXIDE) d ppm 3.18 (dd, J=12.80, 11.54 Hz, 1 H) 3.30 (dd, J=12.17, 3.89 Hz, 1 H) 3.34 - 3.51 (m, 2 H) 3.99 (ddd, J=13.11, 12.11, 2.64 Hz, 1 H) 4.22 (dd, J=13.18, 3.64 Hz, 1 H) 4.82 (dd, ^=11.42, 2.38 Hz, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 2 H) 7.44 (d, J=1.76 Hz, 1 H).
A una solución de clorhidrato de (R)-2-(3-cloro fenil)-morfolina (45 mg, 192 pmol) y trietilamina (134 ml, 961 pmol) en 4 mi de acetonitrilo se agregó (S)-2-(trifluorometil)oxirano (43.1 mg, 384 pmol). La mezcla se agitó a 50°C por 3 h, seguido por evaporación in vacuo para dar (S)-3-((R)-2-(3-clorofenil)morfolino)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (59.5 mg), que se utilizó directamente en el siguiente paso.
(S)-3-((R)-2-(3-clorofenil)morfolino)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (59.5 mg, 192 mol), TEA (26.8 ml, 192 pmol) y l-cloro-2-fluoro-4-isocianatobenceno (32.9 mg, 192 prnol) se combinaron en 2 mi de acetonitrilo y agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La solución se purificó por cromatografía de columna de fase inversa (50-100% acetonitrilo en agua). Las fracciones deseadas se agruparon, trataron cinco gotas de HCl concentrado y la solución se liofilizó para dar clorhidrato de éster (S)-1- [(R)-2-(3-clorofenil)-morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoro-etilíco de ácido (4-cloro-3-fluoro-fenil)-carbámico (56 mg, 56%) como un sólido blanco. (M+H)+ = 481 m/e.1H NMR (300 MHz, CLOROFOMO-d) d ppm 2.81 (t, ,7=11.14 Hz, 1 H) 3.00 (t, ,7=10.39 Hz, 1 H) 3.16 (d, *7=13.22 Hz, 1 H) 3.44 (d, J=11.71 Hz, 1 H) 3.56 - 3.79 (m, 2 H) 4.20 (dd, ,7=13.22, 3.02 Hz, 1 H) 4.36 - 4.59 (, 1 H) 5.55 (d, ,7=9.82 Hz, 1 H) 5.70 (d, ,7=3.02 Hz, 1 H) 7.17 (d, ,7=8.69 Hz, 1 H) 7.29 - 7.44 (m, 5 H) 7.50 (dd, ,7=10.77, 2.08 Hz, 1 H) 8.82 (br. s., 1 H).
Ejemplo 7 Síntesis alternativa de clorhidrato de éster (S)-1-[(R)-2-(3- clorofenil)-morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoroetílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, clorhidrato 2-(3-clorofenil)morfolina (OChem., Lot#100301Al, 200 mg, 854 mmo?) y DIEA (265 mg, 358 ml, 2.05 mmol) se combinaron con acetonitrilo (2.5 mi) para dar una suspensión blanquecina. Se agregó (S)-2-(trifluorometil)oxirano (287 mg, 2.56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 48 h.
La reacción se completó por LCMS (MH+ = 310). La mezcla de reacción se vertió en 50 mi de H2O y extrajo con éter dietílico/ diclorometano 10:1 (3 x 50 mi). Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con NaCl saturado (1 x 50 mi), secaron sobre MgSO4 y concentraron in vacuo para dar 218 mg (82% de rendimiento) de (2S)-3-(2-(3-clorofenil)morfolino)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol como un aceite ámbar. (MH+ = 310).
En un matraz de fondo redondo de 50 mi, (2S)-3-(2-(3-clorofenil)morfolino)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (218 mg, 704 pinol) se combinó con diclorometano (12 mi) para dar una solución incolora. Se agregó trietilamina (71.2 mg, 98.1 ml, 704 mmo?). l-cloro-2-fluoro-4-isocianatobenceno (157 mg, 915 miho?) se agregó. La mezcla de reacción se calentó a 50°C y agitó por 3 h y filtró. El sólido se lavó con diclorometano (2X). El filtrado y los lavados combinados se concentraron a un volumen reducido y cargaron en una columna de sílice. El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 40 g, 0% to 20% de EtOAc en gradiente de hexanos). Las fracciones que contuvieron el producto se volvieron a purificar por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 40 g, 10% to 20% (2:1 diclorometano: EtOAc) en gradiente de hexanos). El pico frontal se recolectó y agrupó y concentró in vacuo. TLC corresponde a la base libre de clorhidrato de áster (S)-1- [(R)-2-(3-clorofenil)-morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoro etílico de ácido (4-cloro-3-fluoro-fenil)-carbámico preparado en el Ejemplo 6. La película incolora resultante se disolvió en 2:1 hexanos /éter y trató con 1M HCl en éter (1 mi). El sólido pegajoso resultante se concentró in vacuo para dar la sal, que se formó en un sólido blanco con éter para dar 107 mg de clorhidrato de éster (S)-1-[(R)-2-(3-clorofenil)-morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoro-etílico de ácido (4-cloro-3-fluoro-fenil)-carbámico. LCMS: M+l = 481; ¾ NMR (300 MHz, CLOROFOMO-d) d ppm 2.83 (br. s., 1 H) 3.03 (br. s., 1 H) 3.16 (br. s., 1 H) 3.48 (t, J=6.99 Hz, 1 H) 3.68 (br. s., 2 H) 4.21 (d, J=ll.71 Hz, 1 H) 4.52 (br. s., 1 H) 5.61 (br. s., 1 H) 5.71 (br. s., 1 H) 7.17 (d, J=1.55 Hz, 1 H) 7.29 - 7.45 (m, 5 H) 7.50 (d, J=10.58 Hz, 1 H) 8.83 (br. s., 1 H).
Ejemplo 8 Clorhidrato de éster (S)-1-[(S)-2-(3-clorofenil)-morfolin-4- ilmetil]-2,2,2-trifluoroetílico de ácido (4-cloro-3- fluorofenil)-carbámico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, clorhidrato 2- (3-clorofenil)morfolina (OChem., Lot#100301Al, 200 mg, 854 mmo?) y DIEA (265 mg, 358 ml, 2.05 mmol) se combinaron con acetonitrilo (2.5 mi) para dar una suspensión blanquecina. Se agregó (S)-2-(trifluorometil)oxirano (287 mg, 2.56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 48 h. La reacción se completó por LCMS (MH+ = 310). La mezcla de reacción se vertió en 50 mi ¾0 y extrajo con éter dietílico/ diclorometano 10:1 (3 x 50 mi). Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con NaCl saturado (1 x 50 mi), secaron sobre MgSCU y concentraron in vacuo para dar 218 mg (82% rendimiento) of (2S)-3-(2-(3-clorofenil)morfolino)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol como un aceite ámbar. (MH+ = 310).
En un matraz de fondo redondo de 50 mi, (2S)-3-(2-(3-clorofenil)morfolino)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (218 mg, 704 pmol) se combinó con diclorometano (12 mi) para dar una solución incolora. TEA (71.2 mg, 98.1 ml, 704 pmol) se agregó l-cloro-2-fluoro-4-isocianatobenceno (157 mg, 915 pmol) se agregó. La mezcla de reacción se calentó a 50°C y agitó por 3 h y filtró. El sólido se lavó con diclorometano (2X). El filtrado y los lavados combinados se concentraron a un volumen reducido y cargaron en una columna de sílice. El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 40 g, 0% a 20% de EtOAc en hexanos). Las fracciones que contuvieron el producto se volvieron a purificar por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 40 g, 10% a 20% (2:1 diclorometano: EtOAc) en hexanos). Las fracciones del pico trasero se agruparon y concentraron y la película incolora resultante se disolvió en 2:1 hexanos éter y trató con 1M HCl en éter (1 mi). El sólido pegajoso resultante se concentró in vacuo para dar la sal, que se espumó como un sólido blanco con éter (120 mg). La espuma se trituró con éter/hexanos para dar aproximadamente 90% de clorhidrato de éster ((S)-1—[(S)— 2-(3-clorofenil)-morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoro-etílico de ácido 4-cloro-3-fluoro-fenil)-carbámico puro. LCMS: M+l = 481; ? NMR (300 MHz, CLOROFOMO-d) d ppm 2.38 - 3.62 (m, 6 H) 4.14 (br. s., 1 H) 4.72 (br. s., 1 H) 5.21 (br. s., 1 H) 5.61 (br. s., 1 H) 6.97 - 7.16 (m, 2 H) 7.21 - 7.35 (m, 5 H) 7.43 (d, T=10.20 Hz, 1 H).
Ejemplo 9 Cl Clorhidrato de éster(S)-1-((R)-2-bencil-morfolin-4-ilmetil)- 2,2,2-trifluoroetílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico En un matraz de fondo redondo de 25 mi se colocó 2-bencilmorfolina (354 mg, 2 mmol), seguido por (S)-2-(trifluorometil)oxirano (224 mg, 2 mmol). La mezcla se agitó por 30 min. Se agregaron otros 100 ml de (S)-2- (trifluorometil)oxirano. La mezcla de reacción se continuó a temperatura ambiente durante la noche, después se concentró in vacuo para dar (S)-3-(2-bencil-morfolin-4-il)-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol como un aceite incoloro (600 mg).
En un matraz de fondo redondo de 150 mi, (S)-3-(2-bencil-morfolin-4-il)-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol (595 mg, 2.06 mmol) se combinó en acetonitrilo (25 mi) para dar una solución incolora, l-cloro-4-isocianatobenceno (316 mg, 2.06 m ol) se agregó. La mezcla de reacción resultante se calentó a 85°C por 3 h. Se agregaron 100 mg de l-cloro-4-isocianatobenceno adicionales y la mezcla de reacción se calentó a 85°C con agitación durante la noche.
Dos puntos corriendo contiguos principales de similar intensidad podían verse por TLC (sílice 20% de EtOAc en eluyente de hexanos), un punto corriendo frontalmente y un punto corriendo posteriormente.
La mezcla de reacción cruda se concentró in vacuo, disolvió en diclorometano y metanol y se agregó sílice. La suspensión se concentró in vacuo. El residuo resultante cargó seco en una columna de 40 g. El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 10% acetato de etilo en hexanos) para dar el pico que corre enfrente, asignado como éster (S)-1-((R)-2-bencil-morfolin-4-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico, como una espuma blanca (300 mg, 26%). (M+H)+ = 459 m/e. La espuma blanca resultante se disolvió en éter y se agregó 0.5 mi del M HCl en éter.
Se agregó hexano a la suspensión resultante y el sólido se lavó con éter/hexanos y secó a vacío para dar clorhidrato de éster (S)-1-((R)-2-bencil-morfolin-4-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico (127 mg, 13%) como un sólido blanquecino. (M+H)+ = 443 m/e.
Ejemplo 10 Cl Clorhidrato de éster (S)-1-((S)-2-bencil-morfolin-4-ilmetil)- 2,2,2-trifluoroetílico de ácido ( -clorofenil)-carbámico En un matraz de fondo redondo de 25 mi se colocó 2-bencilmorfolina (354 mg, 2 mmol), seguido por (S)-2-(trifluorometil)oxirano (224 mg, 2.00 mmol). La mezcla se agitó por 30 min. Otros 100 ul de (S)-2-(trifluorometil)oxirano se agregaron. La mezcla de reacción se continuó a temperatura ambiente durante la noche, después concentró in vacuo para dar (S)-3-(2-bencil-morfolin-4-il)-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol como un aceite incoloro (600 mg).
En un matraz de fondo redondo de 150 mi, (S)-3-(2-bencil-morfolin-4-il)-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol (595 mg, * 2.06 mmol) se combinó en acetonitrilo (25 mi) para dar una solución incolora. Se agregó l-cloro-4-isocianatobenceno (316 mg, 2.06 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 85°C por 3 h. Se agregaron 100 mg adicionales de l-cloro-4-isocianatobenceno y la mezcla de reacción se calentó a 85°C con agitación durante la noche.
Dos puntos corriendo contiguamente principales de similar intensidad podrían verse por TLC (sílice 20% de EtOAc en eluyente de hexanos), un punto corriendo frontalmente y un punto corriendo posteriormente.
La mezcla de reacción cruda se concentró in vacuo, disolvió en diclorometano y se agregó metanol y sílice. La suspensión se concentró in vacuo. El residuo resultante se cargó en seco en una columna de 40 g. La cromatografía de vaporización instantánea (90/10 hexanos/acetato de etilo) dio el punto corriendo posteriormente, asignado como áster (S)-1-( (S)-2-bencil-morfolin-4-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-etílico de ácido (4-cloro-fenil)-carbámico, como una espuma blanca. La espuma blanca resultante se disolvió en éter y 0.5 i de 1 M HCl en éter se agregó. Se agregó hexano a la suspensión resultante y el sólido se lavó con éter/hexanos y secó al vacío para dar clorhidrato de éster (S)-1-((S)-2-bencil-morfolin-4-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-etílico de ácido (4-cloro-fenil)-carbámico (242 mg, 24%) como un sólido blanquecino. (M+H)+ = 443 m/e.
Ejemplocjll Clorhidrato de éster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2-(3-trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4 clorofenil)-carbámico Preparado por un procedimiento similar al del Ejemplo 9 excepto sustituyendo 2- (3-trifluorometilfenil)-morfolina por 2-bencilmorfolina dio 62 mg del compuesto del título como un sólido blanco. (M+H)+ = 497 m/e.
Ejemplo 12 Cl Clorhidrato de éster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(S)-2- (3-trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico Preparado por un procedimiento similar al del Ejemplo 10 excepto sustituyendo 2-(3-trifluorometilfenil)-morfolina por 2-bencilmorfolina dio 55 mg del compuesto del título como un sólido blanco. (M+H)+ = 497 m/e.
Ejemplo 13 Cl Clorhidrato de áster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2-(3-trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4 cloro-3-fluorofenil)-carbámico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, clorhidrato 2- (3-(trifluorometil)fenil)morfolina (515 mg, 1.92 mmol) y DIPEA (249 mg, 336 ml, 1.92 mmol) se combinaron con acetonitrilo (10 mi) para dar una suspensión blanca. Se agregó (S)-2-(trifluorometil)oxirano (323 mg, 2.89 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 días y después se concentró in vacuo. La mezcla de reacción se absorbió en 100 mi NaHCCb acuoso diluido y extrajo con diclorometano (3 x 50 mi). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04 y concentraron in vacuo para dar 528 mg (80%) de (2S)-1,1,1-trifluoro-3-(2-(3-(trifluorometil)fenil)morfolino)propan-2-ol, que se utilizó como tal en el siguiente paso. (M+H)+ = 344 m/e.
En un matraz de fondo redondo de 25 mi, (2S)-1,1,1-trifluoro-3-(2-(3-(trifluorometil)fenil) morfolino)-propan-2-ol (522 mg, 1.52 mmol) se combinó con diclorometano (12 mi) para dar una solución incolora. Se agregó TEA (154 mg, 212 ml, 1.52 mmol). Se agregó l-cloro-2-fluoro-4-isocianatobenceno (287 mg, 1.67 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante la noche. La reacción se completó como se indica por LCMS. Dos puntos corriendo contiguamente principales de similar intensidad podrían verse por TLC (sílice 15% de EtOAc en eluyente de hexanos), un punto corriendo frontalmente y un punto corriendo posteriormente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 40 g, 0% to 15% de EtOAc en gradiente de hexanos) . Las fracciones mixtas se volvieron a purificar por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 40 g, 0% to 15% de EtOAc en gradiente de hexanos).
Las fracciones puras combinadas del pico frontal se concentraron para dar 311 mg de un aceite incoloro. El aceite resultante se disolvió en 15 mi de éter. A esto se agregaron 2 mi de 1M HCl en éter. La mezcla se agitó durante unos cuantos minutos, después se dejó asentar por 6 h con lenta evaporación del éter a aproximadamente 1-2 mi. Un sólido blanco que se cristalizó se recolectó por filtración, lavó dos veces con pequeños volúmenes de éter y seco durante la noche en una bomba de vacío para dar clorhidrato de éster (S)-2,2,2-trifluoro-l- [(R)-2-(3-trifluorometil-fenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico (260 mg) como un sólido cristalino blanco. (M+H)+ = 515 m/e.
Ejemplo 14 . ci Ester (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2-(3-metoxifenil)-morfolin- 4-ilmetil]-etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico Paso a En un matraz de fondo redondo de 250 mi, 2-bromo-1-(3-metoxifenil)etanona (3 g, 13.1 mmol) se combinó en CHCI3 (55.0 mi) y etanol (11.0 mi) para dar una solución incolora. La solución se enfrió a 0°C. Se agregó Bencilamina (5.61 g, 5.72 mi, 52.4 mmol). Después de agitar por 0.5 h a 0°C y después 2 h a temperatura ambiente, LCMS indicó que la reacción estaba casi completa. (M+H)+ = 256 m/e. La reacción se enfrió de nuevo a 0°C y se agregó NaBH4 (743 mg, 19.6 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura por 2.5 h hasta que la reacción se completó. La mezcla de reacción se extinguió con 1M HCl (25 mi) a 0°C seguido por agitación a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla de reacción se vertió en 150 mi 1 M NaOH y extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mi). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, secaron sobre MgSCh y concentraron in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 80 g, 100% acetato de etilo) to rendimiento 2-Benzylamino-1-(3- metoxi-fenil)-etanol (1.95 g, 58%). (M+H)+ = 258 m/e.
Paso b En un matraz de fondo redondo de 250 mi, 2- (bencilamino)-1-(3-metoxifenil)etanol (1.92 g, 7.46 mmol) y TEA (831 mg, 1.14 mi, 8.21 mmol) se combinaron con diclorometano (60 mi) para dar una solución incolora. A esto se agregó cloruro de cloroacetilo (927 mg, 657 ml, 8.21 mmol) en 10 mi diclorometano por goteo a 0°C. Después de 1 hora a 0°C la mezcla de reacción se extinguió con 1M de HCl acuoso. Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con diclorometano.Las capas orgánicas se lavaron con 5% de NaHCC acuoso, secaron sobre Na2S04 y concentraron in vacuo. El intermediario crudo N-bencil-2-cloro-N- [2-hidroxi-2-(3-metoxi-fenil)-etil]-acetamida (2.61 g, 7.82 mmol) se combinó con isopropanol (50 mi) para dar una solución amarilla clara. Se agregó KOH (526 mg, 9.38 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El producto crudo separó entre acetato de etilo y 0.5M HC1 acuoso. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo extractos combinados se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04 y concentraron in vacuo para dar 4-bencil-6-(3-metoxifenil)-morfolin-3-ona (2.3 g, 99%) que se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. (M+H)+ = 298 m/e.
Paso c En un matraz de fondo redondo de 500 mi, 4-bencil-6- (3-metoxifenil)morfolin-3-ona (2.3 g, 7.74 mmol) se combinó con THF (75 mi) para dar una solución amarilla clara. La reacción se enfrió a 0°C. L1A1H4 (9.67 mi de 2M solución en THF, 19.3 mmol) se agregó mediante adición por goteo. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y después agitó a esta temperatura durante la noche. La reacción se completó como se determina por LCMS. La mezcla de reacción cruda se enfrió a 0°C y extinguió cuidadosamente por la adición secuencial de H2O (0.75 mi), 2M NaOH (1.5 mi) y después H2O (1.5mL). Se agregó THF adicional durante la adición de NaOH porque la mezcla se hizo demasiado espesa para agitarla. La mezcla se agitó por 1 h y filtró a través de Celite. La torta de filtró se lavó varias veces con acetato de etilo. El filtrado y los lavados combinados se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 80 g, 1.5% to 2% MeOH en diclorometano) to rendimiento 4-bencil-2-(3-metoxi-fenil)-morfolina (1.32 g, 60%) como un aceite. (M+H)+ = 284 m/e. ¾ NMR (400 MHz, CL0R0F0M0-d) d ppm 2.14 (dd, J=ll.37, 10.36 Hz, 1 H) 2.31 (td, J=11.43, 3.41 Hz, 1 H) 2.77 (dd, J=ll.37, 1.77 Hz, 1 H) 2.94 (dt, J=11.62, 2.02 Hz, 1 H) 3.57 (s, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 3.84 - 3.92 (m, 1 H) 3.98 - 4.09 (m, 1 H) 4.58 (dd, J=10.11, 2.27 Hz, 1 H) 6.84 (ddd, J=8.21, 2.53, 1.14 Hz, 1 H) 6.91 - 7.00 (m, 2 H) 7.21 - 7.42 (m, 6 H).
Paso d En un matraz de fondo redondo de 250 mi, 4-bencil-2- (3-metoxifenil)morfolina (2.3 g, 8.12 mmol) e hidróxido de paladio sobre carbón (285 mg, 406 mmo?) se combinaron en metanol (15 i). La suspensión se agitó a temperatura ambiente bajo un balón de hidrógeno durante la noche. El sistema se evacuó con argón 3 veces. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y la torta de filtro se lavó varias veces con metanol. El filtrado y los lavados combinados se concentraron in vacuo para dar 2-(3-etoxi-fenil)-morfolina (0.88 g, 56%) que se utilizó directamente en el siguiente paso. (M+H)+ = 194 m/e.
Paso e En un matraz de fondo redondo de 25 mi se colocó 2-(3-metoxifenil)morfolina (0.88 g, 4.55 mmol), seguido por (S)-2-(trifluorometil)oxirano (510 mg, 4.55 mmol). Algo del diclorometano se agregó para lavar el costado del matraz. El avance de la reacción fue seguido por LCMS. Después de 2h se agregaron 150 ul de (S)-2-(trifluorometil)oxirano y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción no llegó a completarse. El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 40 g, 1% to 2% metanol en diclorometano) para dar la recuperación partiendo de 2-(3-metoxifenil)morfolina (320 mg, 36%) y (S)-1,1,1-trifluoro-3-[2-(3-metoxifenil)-morfolin-4-il]-propan-2-ol (760 mg, 55%), que se utilizó directamente en el siguiente paso. (M+H)+ = 306 m/e.
Paso f En un matraz de fondo redondo de 150 mi, (2S)-1,1,1-trifluoro-3-(2-(3-metoxifenil)morfolino)propan-2-ol (760 mg, 2.49 mmol) se combinó en acetonitrilo (25.0 mi) para dar una solución incolora. Se agregó l-cloro-4-isocianatobenceno (382 mg, 2.49 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 85°C por 2 h, enfrió a temperatura ambiente y concentraron in vacuo. Dos puntos principales corriendo contiguamente de similar intensidad podrían verse por TLC (sílice 15% de EtOAc en eluyente de hexanos), un punto corriendo frontalmente y un punto corriendo posteriormente. El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 160 g, 10% to 20% acetato de etilo en hexanos) para dar el pico que corre enfrente, asignado como ácido (4-cloro-fenil)-carbámico (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2-(3-metoxi-fenil)-morfolin-4-ilmetil]-etil áster como una espuma blanca (300 mg, 26%). (M+H)+ = 459 m/e.
Ejemplo 15 Ester (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(S)-2-(3-metoxifenil)-morfolin 4-ilmetil]-etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico Ester (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(S)-2-(3-metoxifenil) morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico se preparó de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 14 excepto por el aislamiento del pico que corre tardíamente a partir de la cromatografía de vaporización instantánea como una espuma blanca (207 mg, 18%). (M+H)+ = 459 m/e.
Ejemplo 16 Ester (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2-(3-metoxifenil)-1,1-dioxo l 6-tiomorfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-clorofenil) carbámico Paso a A mezcla de 5 g (27.74 mmol) de (3-metoxifenil)acetato de metilo, 5.2 g (29.14 mmol) de N-bromosuccinimida y una cantidad catalítica de AIBN en tetraclorometano (50 mi) se calentó bajo reflujo con agitación por 2 h. La solución de reacción enfriada se filtró y lavó con un pequeño volumen de diclorometano. El filtrado combinado se concentró in vacuo para dar 2-bromo-2- (3-metoxifenil)acetato de metilo como un aceite. Se utilizó tal cual en el siguiente paso.1H NMR (400 MHz, CLOROFOMO-d) d ppm 3.81 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 5.36 (s, 1 H) 6.91 (ddd, J=8.21 , 2.34, 1.26 Hz, 1 H) 7.10 - 7.15 (m, 2 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H).
Paso b En un matraz de fondo redondo de 500 mi, 2-bromo-2-(3-metoxifenil)acetato de metilo (5.2 g, 20.1 mmol), 2-aminoethanethiol (1.55 g, 20.1 mmol) y carbonato de potasio (5.55 g, 40.1 mmol) se combinaron con etanol (150 mi) para dar una suspensión amarillo clara. La mezcla resultante se agitó a 85°C (temperatura del baño) por 2.5 h. No quedó material de partida. El intermediario, áster metílico de ácido [2-amino-1-(3-metoxi-fenil)-etilsulfañil]-acético, fue el producto principal con 25% del producto ciclado. La mezcla se calentó adicionalmente a reflujo durante 4.5 horas más. Se completó por LCMS. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y dejó asentar durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en 500 mi H2O y extrajo con EtOAc (3 x 300 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgSO4 y concentraron in vacuo. El sólido amarillo pálido se trituró con éter helado y se secó bajo vacío para dar 2-(3-metoxifenil)tiomorfolin-3-ona (3.7 g, 83%) como un sólido amarillo. (M+H) 224 m/e. ? NMR (400 MHz, CLOROFOMO-d) 5 ppm 2.88 (td, J=5.81, 2.78 Hz, 2 H) 3.67 (td, J=5.81, 3.54 Hz, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 4.63 (s, 1 H) 6.42 (br. s., 1 H) 6.85 (ddd, J=8.34, 2.53, 0.76 Hz, 1 H) 7.00 (t, J=2.15 Hz, 1 H) 7.01 - 7.05 (m, 1 H) 7.29 (t, J=7.93, 1 H).
Paso c En un matraz de fondo redondo de 500 mi, 2- (3-metoxifenil) tiomorfolin-3-ona (3.7 g, 16.6 mmol) y borohidruro de sodio (627 mg, 16.6 mmol) se combinaron con dioxano (75 mi) . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C. A esto se agregó por goteo ácido acetico (995 mg, 949 m?, 16.6 mmol) en 20 mi de dioxano seco. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante la noche y después se dejó enfriar temperatura ambiente. La mezcla de reacción cruda se diluyó con agua y 10% de NaHCCh y extrajo 3 veces con en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, después lavaron con salmuera, secaron sobre Na2SC>4 y concentraron in vacuo.
El intermediario crudo resultante se absorbió en 25 mi etanol y 25 mi de 10% de HC1 acuoso se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se neutralizó can NaHG03 y extrajo con diclorometano (3X) . La capa orgánica combinada se lavó con agua, secó sobre Na2SO4 y concentró in vacuo. El producto crudo, 2- (3-metoxifenil) tiomorf olina, se utilizó como tal en el siguiente paso. (M+H) + = 210 m/e.
Paso d La 2-(3-metoxifenil)tiomorfolina curda se absorbió en 75 mi acetonitrilo y trató con di-terc-butil dicarbonato (952 mg, 4.36 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 36 h. La reacción se detuvo y no llegó a completarse. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 80 g, 0% a 5% de MeOH en diclorometano) para dar 420 mg de la recuperación partiendo de 2- (3-metoxifenil)tiomorfolina y 425 mg del producto deseado, 2-(3-metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxilato de tere-butilo, que se utilizó tal cual en el siguiente paso.
Paso e En un matraz de fondo redondo de 250 mi, 2-(3-metoxifenil)tiomorfolina-4-carboxilato de tere-butilo (415 mg, 1.34 mmol) se combinó con diclorometano (20 mi) para dar una solución amarilla clara. Se agregó por goteo ácido m-cloroperbenzoico (601 mg, 2.68 mmol) en 4 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.5 h, vertió en 5% de NaOH y extrajo 3 veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y concentraron in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 40 g, 1% a 2% de MeOH en diclorometano) para dar áster terc-butílico de ácido 2-(3-metoxifenil)-1,l-dioxo-?l6- tiomorfolina-4-carboxílico (441 mg) como una espuma amarillo pálido. ¾ NMR (400 MHz, CLOROFOMO-d) d ppm 1.49 (s, 9 H) 3.14 (d, J=3.28 Hz, 2 H) 3.43 - 3.78 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.04 (br. s., 1 H) 4.57 (br. s., 2 H) 6.92 - 7.05 (m, 3 H) 7.29 - 7.39 (m, 1 H).
Paso f En un matraz de fondo redondo de 150 mi, áster terc-butílico de ácido 2-(3-metoxifenil)-1,l-dioxo-?l6-tiomorfolina-4-carboxílico (435 mg, 1.27 mmol) se combinó con diclorometano (15 mi) para dar una solución amarilla clara. A esto se agregó 4 mi de TFA. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La reacción se completó por LCMS. Mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, vertió en 10% de NaHCO3 y extrajo 3 veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, secaron sobre Na2S04, filtraron y el filtrado se concentró in vacuo para dar 2-(3-metoxifenil)-tiomorfolin-1,1-dióxido (252 mg) que se utilizó como tal en el siguiente paso. (M+H)+ = 242 m/e.
Paso g En un matraz de fondo redondo de 25 mi se colocó 2-(3-metoxifenil)-tiomorfolina-1,1-dióxido (252 mg, 1.04 mmol), seguido por (S)-2-(trifluorometil)oxirano (129 mg, 1.15 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La reacción no se completó. Se agregaron 100 mg adicionales de (S)-2- (trifluorometil)oxirano seguido por una pequeña cantidad de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h más. El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 40 g, 10% a 40% de EtOAc en hexanos) dio (S)-1,1,1-trifluoro-3- [2-(3-metoxifenil)-1,l-dioxo-^6-tiomorfolin-4-il]-propan-2-ol (240 mg) como una espuma blanca. (M+H)+ = 354 m/e.
Paso h En un matraz de fondo redondo de 25 mi, (S)-1,1,1-trifluoro-3-(2-(3-metoxifenil)-1,l-dioxo-^6-tiomorfolin-4-il]-propan-2-ol (234 mg, 662 mmo?) se combinó con acetonitrilo (5.00 mi) para dar una solución incolora. Se agregó l-cloro-4-isocianatobenceno (102 mg, 662 pmol). La mezcla de reacción se calentó a 85°C por 3h, resultando en solo una traza del producto. El calentamiento continuó a reflujo durante la noche. La reacción estufo 50% completada por LCMS. Se agregaron 60 mg adicionales de l-cloro-4-isocianatobenceno y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La reacción no se completó. Se agregaron otros 50 mg de l-cloro-4-isocianatobenceno de partida y la mezcla de reacción se agitó a reflujo por 10 h. La reacción se completó por LCMS. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 40 g, 5% to 30% de EtOAc en gradiente de hexanos). Las fracciones terminales frontales del pico del producto que se aislaron de la columna que contuvieron la mayor parte del epímero ona puro (según determinado por LCMS) se agruparon para dar éster S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2-(3-metoxifenil)-1,l-dioxo-^ 6-tiomorfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico ( (46 mg) como una espuma blanca. La configuración absoluta se asignó con base en analogía a los ejemplos 1, 2, 11 y 12. (M+H)+ = 507 m/e.
Ejemplo 17 Ester (S)-2,2,2-trifluoro-1-[2-(3-metoxifenil)-1,l-dioxo-?l6- tiomorfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-clorofenil)- carbámico Ester (S)-2,2,2-trifluoro-1-[2-(3-metoxifenil)-1,1-dioxo-l6-tiomorfolin-4-ilmetil] -etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 16 excepto por la agrupación de las fracciones del pico del producto excepto las primeras cuantas fracciones de la cromatografía de vaporización instantánea para dar éster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[2-(3-metoxifenil)-l,l-dioxo-^6-tiomorfolin-4-ilmetil] -etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico (188 mg) como una espuma blanca. El producto tuvo dos picos por LCMS en una proporción de 32:62, cada una con (M+H)+ = 507 m/e.
Ejemplo 18 l Ester (S)-1-[(R)-1,l-dioxo-2-(3-trifluorometilfenil)- ?l6 tiomorfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoroetílico de ácido (4 clorofenil)-carbámico (S)-3-[1,l-Dioxo-2-(3-trifluorometilfenil)- ?l6-tiomorfolin-4-il]-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol se preparó de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 16 (pasos a -g) excepto sustituyendo (3-trifluoro etilfenil)acetato de metilo por (3-metoxifenil)acetato de metilo.
En un matraz de fondo redondo de 25 mi, (S)-3-[l,l-dioxo-2-(3-trifluorometilfenil)- ^6-tiomorfolin-4-il]-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol (600 mg, 1.53 mmol) se combinó con diclorometano (10 mi) para dar una solución incolora. Se agregó trietilamina (214 ml, 1.53 mmol). Se agregó l-cloro-4-isocianatobenceno (235 mg, 1.53 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante la noche. El solvente se evaporó. Dos puntos corriendo contiguamente principales de similar intensidad podrían verse por TLC (sílice 25% de EtOAc en eluyente de hexanos), un punto corriendo frontalmente y un punto corriendo posteriormente. El residuo crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 24 g, 5% to 20% de EtOAc en gradiente de hexanos) para dar el pico que corre enfrente, asignado como éster (S)-1-[(R)-1,1-dioxo-2- (3-trifluorometilfenil)-^6-tiomorfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoroetílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico como una espuma blanca (93 mg). (M+H)+ = 545 m/e.
Ejemplo 19 Ester (S)-1-[(S)-1,l-dioxo-2-(3-trifluorometilfenil)-1l6- tiomorfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoroetíico de ácido (4- clorofenil)-carbámico Ester (S)-1-[(S)-1,l-dioxo-2-(3-trifluorometilfenil)-ll6-tiomorfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoroetílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico se preparó de acuerdo con los métodos descritos para el Ejemplo 18 excepto por el aislamiento del producto enriquecido en el pico que corre tardío de la cromatografía de vaporización instantánea como una espuma blanca (180 mg, conteniendo 86% del epímero del título). (M+H)+= 545 m/e.
Ejemplo 20 Ester (S)-1-[(R)-1,l-dioxo-2-(3-trifluorometilfenil)-?l6- tiomorfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoroetílico de ácido (4- cloro-3-fluorofenil)-carbámico Preparado por un procedimiento similar al del Ejemplo 18 excepto sustituyendo l-cloro-2-fluoro-4-isocianatobenceno por 1-cloro-4 - isocianatobenceno (paso h) dio 109 mg del compuesto del título como una espuma blanca . (M+H) + = 563 m/e .
Ejemplo 21 Ester (S)-1-[(S)-1,l-dioxo-2-(3-trifluorometilfenil)-1l6- tiomorfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoroetílico de ácido (4- cloro-3-fluorofenil)-carbámico El áster (S)-1-[(S)-1,l-dioxo-2-(3-trifluorometilfenil)-?l6-tiomorfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoroetílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico (se preparó de acuerdo con los métodos descritos para el Ejemplo 20 excepto por el aislamiento del pico que corre tardío de la cromatografía de vaporización instantánea como una espuma blanca (117 mg). (M+H)+ = 563 m/e.
Ejemplo 22 Ester (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2-(6-trifluorometil-piridin- 3-il)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-cloro-3- fluorofenil)-carbámico Paso a En un matraz de fondo redondo de 100 mi, 6- (trifluorometil)nicotinaldehído (2.61 g, 14.9 mmol) se combinó con nitrometano (20 mi) para dar una solución amarilla clara. Trietilamina (1.51 g, 2.08 mi, 14.9 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.5 h y concentraron in vacuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 80 g, 0.2% a 1.2% de MeOH en gradiente de diclorometano) para dar 2-nitro-1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)etanol (2.4 g) como un sólido blanquecino.
En un matraz de fondo redondo de 250 mi, 2-nitro-1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)etanol (2.4 g, 10.2 mmol) se combinó con THF (40 mi) y metanol (40.0 mi) para dar una solución incolora y se colocó bajo atmósfera de N2.360 mg of Se agregó 10% Pd/C. Se agregó formiato de amonio (3.2 g, 50.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se completó por LCMS. La mezcla de reacción se purgó con N2 y después filtró a través de Celite. La torta de filtro de Celite se lavó varias veces con metanol. Los lavados y el filtrado combinados se concentraron in vacuo. El residuo se absorbió en diclorometano / 0.01% NaOH y extrajo 5 veces con diclorometano. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04 y concentraron in vacuo. El producto aún estaba presente en la fase acuosa de tal forma que se agregó NaCl saturado a la fase acuosa y la fase acuosa se extrajo 3 veces con diclorometano. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04 y concentraron in vacuo. El producto combinado como un sólido amarillo pálido se trituró con éter para obtener un polvo blanquecino que se lavó dos veces con éter/hexanos para dar 2-amino-1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)etanol (1.05 g).
(M+H)+ = 207 m/e. H NMR (300 MHz, CLOROFOMO-d) d ppm 2.76 (dd, J=12.84, 7.93 Hz, 1 H) 3.15 (dd, *7=12.84, 3.78 Hz, 1 H) 4.75 (dd, 7=8.12, 3.97 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.93 (dd, *7=8.12, 1.70 Hz, 1 H) 8.71 (d, *7=1.51 Hz, 1 H).
Paso b Se combinaron 2-amino-1-(6-(trifluorometil)piridin- 3-il)etanol (1.05 g, 5.09 mmol) y trietilamina (567 mg, 781 ml, 5.6 mmol) con diclorometano (50 mi) para dar una solución amarilla. A esto se agregó cloruro de cloroacetilo (633 mg, 449 ml, 5.6 mmol) en 20 mi diclorometano mediante adición por goteo a 0°C. Después de 1 h a 0°C la mezcla de reacción se completó por LCMS. La mezcla de reacción se vertió en agua. El pH se ajustó a 8 con NaHCO3 saturado. La fase acuosa resultante se extrajo 4 veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera. Salmuera y la fase acuosa se combinaron y además extrajeron con diclorometano (2X). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y concentraron in vacuo. El residuo resultante, 2-cloro-N- (2-hidroxi-2-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)etil)acetamida (1.5 g, 5.31 ramol) se combinó con metanol (100 mi) para dar una solución amarilla clara. Se agregó KOH (357 mg, 6.37 mmol). La reacción se verificó por LCMS después y mostró solamente material de partida. Se hizo un cambio de solvente con isopropanol como sigue: se agregaron 50 mi de isopropanol a la mezcla de reacción y se concentró a un volumen de 1/4 bajo presión reducida a 40°C. Otros 50 mi de isopropanol se agregaron y la mezcla se concentró bajo presión reducida a 50 mi. Otros 50 mi de isopropanol se agregaron. LCMS mostró una proporción de 81:19 de material de partida:producto. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. LCMS mostró una proporción de 15:52 material de partida:producto. El calentamiento a 50°C por lh no llevó a la formación de más producto, por lo que la reacción se detuvo. La mezcla de reacción se concentró a un volumen reducido (5 mi). La solución resultante se diluyó con acetato de etilo y agua y la fase acuosa se ajustó a un pH = 6 (con 1N de HCl). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2X). La fase acuosa se hizo básica con NaOH y extrajo de nuevo con acetato de etilo (2X). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con salmuera y secaron sobre MgSCL, y concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 40 g, 0% a 2% MeOH en diclorómetaño) para dar un sólido blanco, que se trituró con éter para dar 6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)morfolin-3-ona como un polvo blanquecino (659 mg). CH NMR (300 MHz, CLOROFOMO-d) d ppm 3.45 - 3.69 (m, 2 H) 4.25 - 4.61 (m, 2 H) 4.93 (dd, 7=10.01, 3.59 Hz, 1 H) 6.62 (br. s., 1 H) 7.74 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.96 (dd, J=8.31, 1.89 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=1.89 Hz, 1 H).
Paso c En un matraz de fondo redondo de 500 mi, 6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)morfolin-3-ona (0.65 g, 2.64 mmol) se combinó con THF (35 mi) para dar una solución amarilla clara. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se agregó LiA1H4 (3.3 mi de una 2M solución en THF, 6.6 mmol) mediante adición por goteo. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después agitó por 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y extinguió cuidadosamente por la adición secuencial de ¾0 (0.27 mi), 2M NaOH (0.54 mi) y después H20 (0.54 mi). La mezcla se agitó por 10 min., filtró a través de Celite y el Celite se lavó una vez con THF y varias veces con acetato de etilo. El filtrado y los lavados combinados se concentraron. El residuo crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 40 g, 0.5% a 5% MeOH en diclorometano) para dar 2- (6-(trifluorometil)piridin-3-il)morfolina (272 mg) como un aceite incoloro. ¾ NMR (400 MHz, CLOROFOMO-d) d ppm 1.92 (br. s., 1 H) 2.76 (dd, J=12.38, 10.36 Hz, 1 H) 2.88 - 3.07 (m, 2 H) 3.13 (dd, 7=12.25, 2.65 Hz, 1 H) 3.81 (td, J=11.37, 2.78 Hz, 1 H) 4.01 - 4.15 (m, 1 H) 4.63 (dd, J=10.36, 2.53 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.84 - 7.96 (m, 1 H) 8.63 - 8.77 (m, 1 H).
Paso d En un matraz de fondo redondo de 50 mi, 2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)morfolina (266 mg, 1.15 mmol) y (S)-2-(trifluorometil)oxirano (154 mg, 1.37 mmol) se combinaron con acetonitrilo (2 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y concentraron in vacuo. El producto crudo, (S)-1,1,1-trifluoro-3-[(R)-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-morfolin-4-il]-propan-2-ol (384 mg, 97%), se utilizó como tal en la siguiente reacción. (M+H)+ = 345 m/e.
Paso e En un matraz de fondo redondo de 25 mi, (2S)-1,1,1-trifluoro-3-(2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)morfolino)propan-2-ol (384 mg, 1.12 mmol) se combinó con diclorometano (12 mi) para dar una solución incolora. Se agregó Trietilamina (113 mg, 155 ml, 1.12 mmol). Se agregó 1-cloro-2-fluoro-4-isocianatobenceno (211 mg, 1.23 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante la noche. La reacción se completó por LCMS. Dos puntos corriendo contiguamente principales de similar intensidad podrían verse por TLC (sílice 25% de EtOAc en eluyente de hexanos), un punto corriendo frontalmente y un punto corriendo posteriormente. El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 80 g, 5% to 20% de EtOAc en gradiente de hexanos). Las fracciones mixtas se purificaron por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 80 g, 5% a 20% de EtOAc en gradiente de hexanos). Las fracciones de ambas columnas que contenían el producto que corría frontalmente se concentraron, disolvieron en éter y trataron con 1M de HCl en éter para formar la sal de HCl. La sal salió como un semisólido pegajoso, que se hizo amarillo. El residuo resultante se absorbió en diclorometano y de base libre por el lavado con NaHCCh saturado. La fase acuosa se extrajo 3 veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y concentraron in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 40 g, 20% a 30% de EtOAc en gradiente de hexanos) para dar ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-morfolin-4-ilmetil]-etil éster (146 mg) como una espuma blanca. (M+H)+ = 516 m/e.
Ejemplo 23 Clorhidrato de éster (S)-2,2,2-rifluoro-1-[(S)-2-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico En un matraz de fondo redondo de 25 mi, (2S)-1,1,1-trifluoro-3-(2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)morfolino)propan-2-ol (384 mg, 1.12 mmol) se combinó con diclorometano (12 mi) para dar una solución incolora. Se agregó TEA (113 mg, 155 ml, 1.12 mmol). Se agregó l-cloro-2-fluoro-4-isocianatobenceno (211 mg, 1.23 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante la noche. La reacción se completó por LCMS. Dos puntos corriendo contiguamente principales de similar intensidad podrían verse por TLC (sílice 25% de EtOAc en eluyente de hexanos), un punto corriendo frontalmente y un punto corriendo posteriormente. El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 80 g, 5% a 20% de EtOAc en hexanos). Las fracciones mixtas se purificaron por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 80 g, 5% to 20% de EtOAc en hexanos). Las fracciones de ambas columnas que contuvieron el producto que corrió posteriormente se concentraron, disolvieron en éter y trataron con 1M HCl en éter para formar la sal de HCl. La sal resultante formó un sólido gomoso, que se raspó de los costados del matraz para formar un sólido blanquecino. Este sólido se filtró y lavó con éter. Una porción del producto se perdió durante la transferencia. El sólido resultante se colocó en una bomba para dar clorhidrato de áster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(S)-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico (60 mg) como un sólido blanquecino. (+H)+ = 516 m/e.
Ejemplo 24 Clorhidrato de áster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(S)-2-(2- trifluorometilpirimidin-4-il)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico Preparado por un procedimiento similar al del Ejemplo 4 excepto sustituyendo 1-(2- (trifluorometil)pirimidin-4-il)etanona para 1-(3-cloro-4-fluorofenil)etanona dio 164 mg del compuesto del título como un sólido blanquecino. (M+H)+ = 517 m/e.
Ejemplo 25 Clorhidrato de éíter (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(S)-2-(2-isopropilpirimidin-4-il)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbá ico Paso a En un matraz de fondo redondo de 100 mi, 2-isopropilpirimidine-4-carbaldehído (865 mg, 5.76 mmol) se combinó con nitrometano (7.00 mi) para dar una solución incolora. Se agregó TEA (583 mg, 803 ml, 5.76 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Se completó por LCMS. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, se mantuvo en una bomba de vacío por 30 min., y utilizó como tal inmediatamente. El aceite amarillo resultante se absorbió en 20 mi de THF y 20 mi de metanol y se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno. A esto se agregó 240 mg de 10% Pd/C (pre-humedecido con etanol). Se agregó formiato de amonio (1.82 g, 28.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 días. Se completó por LCMS. La mezcla de reacción se purgó con argón, filtró a través de Celite y la torta de filtro se lavó varias veces con metanol. El filtrado y los lavados combinados se concentraron in vacuo y cargaron en una columna en diclorometano / metanol aprox. 95:5. El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 40 g, 10% a 50% [(60:10:1 diclorometano:MeOH:NH40H) en gradiente de diclorometano] para dar 2-amino-1- (2-isopropilpirimidin-4-il)etanol (0.54 g) como un sólido blanco. (M+H)+ = 182 m/e.
Paso b En un matraz de fondo redondo de 250 mi, 2-amino-1-(2-isopropilpirimidin-4-il)etanol (504 mg, 2.78 mmol) y TEA (466 ml, 3.34 mmol) se combinaron con THF (20 mi) para dar una solución incolora. La mezcla de reacción se enfrió en un baño helado. Se agregó 2-Bromoetanol (207 ml, 2.92 mmol) en 5 mi de THF por goteo. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y agitó a esa temperatura por 23 días monitoreando por LCMS. La reacción había avanzado a 50% de su término. La mezcla de reacción se filtró, lavó con THF (2X 10 mi), lavó con EtOAc y el filtrado combinado y los lavados se concentraron in vacuo. La mezcla cruda, que contuvo 60% de 2-(2-hidroxi-etilamino)-1-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-etanol y 40% de 2-amino-l-(2-isopropilpirimidin-4-il)etanol de partida por NMR, se utilizó como tal en el siguiente paso.
La mezcla cruda anterior que contuvo aproximadamente 60% de 2- (2-hidroxietilamino)-1-(2-isopropilpirimidin-4-il)etanol (1.08 g, 2.88 mmol, Eq: 1.00) y 40% de 2-amino-1-(2-isopropilpirimidin-4-il)etanol de partida se disolvió en 50 mi de dicloro etano. A esto se agregó solución se agregó di-terc-butil dicarbonato (628 mg, 2.88 mmol, Eq: 1.00). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía de columna de vaporización instantánea Analogix (0% a 60% acetato de etilo en gradiente de hexanos) para dar áster terc-butílico de ácido (2-hidroxietil)-[2-hidroxi-2-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-etil]-carbámico (396 mg). (M+H)+ = 326 m/e. CH NMR (300 MHz, CLOROFOMO-d) d ppm 1.30 - 1.56 (m, 16 H) 3.08 - 4.01 (m, 8 H) 4.87 - 5.12 (m, 1 H) 7.16 - 7.40 (m, 2 H) 8.68 (br. s., 1 H).
Paso c Ester terc-butílico de ácido (2-Hidroxietil)-[2-hidroxi-2-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-etil]-carbámico (396 mg, 1.22 mmol) se disolvió en metil-t-butiléter (MTBE) (15 mi). Se agregó trifenilfosfina (383 mg, 1.46 mmol). A esta mezcla se agregó diisopropil azodicarboxilato (295 mg, 288 ml, 1.46 mmol) por goteo. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Un sólido blanco se filtró, lavó con MTBE (2 X 10 mi). El filtrado y los lavados combinados se concentraron y el residuo resultante se purificó . por cromatografía de columna de vaporización instantánea Analogix (40 g gel de sílice, 0% a 20% de acetato de etilo en gradiente de hexanos) para dar éster terc-butílico de ácido 2-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-morfolina-4-carboxylic (256 mg) como un sólido blanco. (M+H)+ = 308 m/e. ^-H NMR (400 MHz, CL0R0F0M0-d) d ppm 1.35 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 1.52 (s, 9 H) 2.80 (br. s., 1 H) 3.06 (d, J=10.61 Hz, 1 H) 3.22 (dt, J=13.71, 6.92 Hz, 1 H) 3.72 (td, J=11.62, 2.53 Hz, 1 H) 3.98 (br. s., 1 H) 4.07 (d, J=9 .60 Hz, 1 H) 4.48 (dd, ^7=10.48, 2.15 Hz, 2 H) 7.31 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=5.05 Hz, 1 H).
Paso d Éster terc-butílico de ácido 2-(2- Isopropilpirimidin-4-il)-morfolina-4-carboxílico (256 mg, 833 mmo?) se disolvió en 5 mi de diclorometano y TFA (2 mi) se agregó. La solución se agitó a temperatura ambiente por 2 h. Los solventes se evaporaron. El residuo se extrajo con diclorometano y solución 1N NaOH. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y concentró. El residuo se secó bajo vacío para dar 2-(2-isopropilpirimidin-4-il)-morfolina (175 mg) como un aceite incoloro. (M+H)+ = 208 m/e.
Paso e En un matraz de fondo redondo de 50 mi, 2-(2-isopropilpirimidin-4-il)morfolina (181 mg, 873 mmo?) y (S)-2-(trifluorometil)oxirano (147 mg, 1.31 mmol) se combinaron en acetonitrilo (3 mi) para dar una solución incolora. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 días. La reacción se concentró in vacuo y utilizó como tal en la siguiente reacción. (M+H)+ = 208 m/e.
Paso f En un matraz de fondo redondo de 50 mi, (2S)-1,1,1-trifluoro-3-(2-(2-isopropilpirimidin-4-il)morfolino)propan-2-ol (278 mg, 0.87 mmol) se combinó con diclorometano (12 mi) para dar una solución incolora. Se agregó TEA (88.0 mg, 121 ml, 870 pmol). Se agregó l-cloro-2-fluoro-4-isocianatobenceno (164 mg, 957 pmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó l-cloro-2-fluoro-4-isocianatobenceno adicional (164 mg, 957 mmo?). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 30 min. Se completó por LCMS. La mezcla de reacción cruda se diluyó en un volumen igual de hexanos y filtró. El sólido se lavó con diclorometano /hexanos (1:1) dos veces. El filtrado y los lavados combinados se concentraron in vacuo y el residuo resultante se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 40 g, 5% a 30% de EtOAc en hexanos). El material agrupado conteniendo el producto como una mezcla de epímeros se volvió a purificar por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 40 g, 5% a 15% de EtOAc en (gradiente 2:1 hexanos: diclorometano)) para dar el producto puro del pico que corre enfrente. El producto que se eluye frontalmente fue asignado como áster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(S)-2-(2-isopropil- pirimidin-4-il)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-cloro-3-fluoro-fenil)-carbámico. Este epímero se absorbió en 15 mi éter y trató con 1.5 mi de HCl en éter (1M). Después de la adición se formó un precipitado blanco, que cuando se filtró, se convirtió en una goma amarilla. El material se recuperó por base libre con diclorometano / 10% de NaHCC . La mezcla se extrajo 3 veces con diclorometano. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y concentraron in vacuo. El aceite incoloro resultante se purificó por LCMS. El aceite se absorbió en éter (2 mi) y transfirió en un frasco. La solución se trató con 1M de HCl en éter (1 mi) para dar un sólido blanco. El éter se removió cuidadosamente con una corriente de N2. El sólido esponjado resultante se secó bajo vacío para dar éster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(S)-2-(2-isopropil-pirimidin-4-il)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-cloro-3-fluoro-fenil)-carbámico como sal de HCl como un polvo blanquecino (141 mg). (M+H)+ = 491 m/e.
Ejemplo 26 Clorhidrato de éster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2-(2-isopropilpirimidin-4-il)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico Clorhidrato de áster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2- (2-isopropil-pirimidin-4-il)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-cloro-3-fluoro-fenil)-carbámico se preparó de acuerdo con los métodos descritos para el Ejemplo 25 excepto por el aislamiento del pico posterior de la cromatografía de vaporización instantánea como un polvo blanquecino (117 mg). (M+H)+ = 491 m/e.
Ejemplo 27 Clorhidrato de áster (S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-metil-3- fenilpiperazin-1-ilmetil)-etílico de ácido (4-clorofenil) carbámico Paso a To a mezcla de 3-fenilpiperazin-l-carboxilato de tere-butilo (288 mg, 1.1 mmol), y formaldehído (185 mg, 6.16 mmol) en metanol (7 mi) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (949 mg, 4.48 mmol) a 0°C. Después de agitar por 3h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 10% de solución de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La parte acuosa se extrajo con acetato de etilo y la parte combinada se secó sobre sulfato de sodio, filtró, concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (20/1 diclorometano/metanol) para dar éster terc-butílico de ácido 4-metil-3-fenil-piperazine-1-carboxílico (307 mg, 101%). (M+H)+ = 277 m/e.
A una solución de éster terc-butílico de ácido 4-metil-3-fenil-piperazin-1-carboxílico (307 mg, 1.11 mmol) en THF (3 mi) a 0°C se agregó 4M HCl en dioxano (0.9 mi). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y concentraron in vacuo. El residuo se trituró con diclorometano y filtró para dar diclorhidrato de l-metil-2-fenil-piperazina (290 mg), que se utilizó tal cual en el siguiente paso.
Paso b A una mezcla de diclorhidrato de l-metil-2-fenilpiperazina (150 mg, 0.60 mmol) y DIPEA (315 ml, 1.81 mmol) en acetonitrilo se agregó (S)-2-(trifluorometil)oxirano (188 ml, 1.81 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3.5 h y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (15/1 diclorometano /MeOH) para dar el producto deseado, (S)-1,1,1-trifluoro-3-(4-metil-3-fenil-piperazin-l-il)-propan-2-ol, como un aceite (180 mg, 104%). (M+H)+ = 289 m/e.
Paso c (S)-1,1,1-Trifluoro-3-(4-metil-3-fenil-piperazin-l-il)-propan-2-ol (180 mg, 0.62 mmol) y l-cloro-4-isocianatobenceno (115 mg, 0.75 mmol) se combinaron en acetonitrilo (5 mi). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (20/1 diclorometano /EtOAc después 20/1 diclorometano /MeOH) para dar el producto deseado. Al producto de la base libre se agregó solución 1M HCl/éter para dar sal de HCl de, clorhidrato de éster(S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-metil-3-fenil-piperazin-1-ilmetil)-etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico (150 mg) como un sólido blanco. (M+H)+ = 442 m/e.
Ejemplo 28 Clorhidrato de éster (S)-l-(4-acetil-3-fenilpiperazin-l- ilmetil)-2,2,2-trifluoroetílico de ácido (4-clorofenil)- carbámico A una mezcla de 3-fenilpiperazin-l-carboxilato de tere-butilo (400 mg, 1.52 mmol) y trietilamina (309 mg, 3.05 mmol) en diclorometano (5 mi) se agregó cloruro de acetilo (156 mg, 1.98 mmol) a 0°C. Después de agitar por 3h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con solución de bicarbonato de sodio saturado y diclorometano. La parte acuosa se extrajo con diclorometano y la parte orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, filtró, y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (20/1 diclorometano/metanol) para dar áster terc-butílico de ácido 4-acetil-3-fenil-piperazine-1-carboxílico (250 mg, 54%). [M-BOC]H+ = 205.
A una solución de áster terc-butílico de ácido 4-acetil-3-fenil-piperazin-1-carboxílico (250 mg, 0.82 mmol) en THF (3 mi) a 0°C se agregó 50% TFA/diclorometano (1 mi). Después de agitar por 2h, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con diclorometano y se agregó carbonato unido a sílice (2 g, 0.77 mmol/g, Silicycle, Inc.). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, filtró, y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (10/1 diclorometano/metanol con 1% de trietilamina) para dar l-(2-fenil-piperazin-l-il)-etanona (200 mg, 119%). (M+H)+ = 205 m/e.
Clorhidrato de áster (S)-1-(4-acetil-3-fenil-piperazin-l-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico se preparó mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 27 (pasos b y c) excepto sustituyendo 1-(2-fenil-piperazin-l-il)-etanona por diclorhidrato de 1-metil-2-fenilpiperazine para dar 110 mg del compuesto del título como un sólido blanco. (M+H)+ = 470 m/e.
Ejemplo 29 Clorhidrato de éster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2-(4-trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4- clorofenil)-carbámico De 2-(4-(trifluorometil)fenil)morfolina oxalato y (S)-2-(trifluorometil)oxirano, se obtuvo (S)-1,1,1-trifluoro-3-[2-(4-trifluororaetil-fenil)-morfolin-4-il]-propan-2-ol como un aceite (110 g, 70%) mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 27 (paso b). (+H)+ = 344 m/e.
(S)-1,1,1-Trifluoro-3-[2-(4-trifluorometil-fenil)-morfolin-4-il]-propan-2-ol (52 mg, 151 pmol) y l-cloro-4-isocianatobenceno (25.6 mg, 167 p ol) se combinaron en acetonitrilo (2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (20% de EtOAc/hexanos) para dar el isómero que corre frontalmente, que se convirtió en la sal de HCl para dar clorhidrato de éster(S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2-(4-trifluorometil-fenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-cloro-fenil)-carbámico como un sólido blanco (30 mg). (M+H)+ = 497 m/e.
Ejemplo 30 Clorhidrato de áster(S)-2,2,2-trifluoro-1-[(S)-2-(4- trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílco de ácido (4- clorofenil)-carbámico De 2-(4-(Trifluorometil)fenil)morfolina oxalato y (S)-2-(trifluorometil)oxirano, se obtuvo (S)-1,1,1-Trifluoro-3- [2-(4-trifluorometil-fenil)-morfolin-4-il]-propan-2-ol como un aceite (110 mg, 70%) mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 27 (paso b). (M+H)+ = 344 m/e.
(S)-1,1,1-Trifluoro-3-[2-(4-trifluorometil-fenil)-morfolin-4-il]-propan-2-ol (52 mg, 151 pmol) y l-cloro-4-isocianatobenceno (25.6 mg, 167 mmo?) se combinaron en acetonitrilo (2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (20% de EtOAc/hexanos) para dar el isómero que corre posteriormente, que se convirtió en la sal de HCl para dar clorhidrato de éster(S)-2,2,2-trifluoro-1-[(S)-2-(4-trifluorometil-fenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-cloro-fenil)-carbámico como un sólido blanco (30 mg). (M+H)+ = 497 m/e.
Ejemplo 31 Clorhidrato de áster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2-(4-trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4- cloro-3-fluorofenil)carbámico Se preparó por un procedimiento similar al del Ejemplo 29 excepto sustituyendo l-cloro-2-fluoro-4-isocianatobenceno por l-cloro-4-isocianatobenceno dio 24 mg del compuesto del título como un sólido blanco. M+ = 514 m/e.
Ejemplo 32 Clorhidrato de áster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(S)-2-(4-trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4- cloro-3-fluorofenil)-carbámico Se preparó por un procedimiento similar al del Ejemplo 30 excepto sustituyendo l-cloro-2-fluoro-4-isocianatobenceno por l-cloro-4-isocianatobenceno dio 15 mg del compuesto del título como un sólido blanco. M+ = 514.
Ejemplo 33 Clorhidrato de éster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[2-(4- trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (3 cloro-4-metilfenil)-carbámico 0 (S)-1,1,1-Trifluoro-3-[2-(4-trifluorometil-fenil)- morfolin-4-il]-propan-2-ol (50 mg, 146 pmol) y 2-cloro-4- isocianato-1-metilbenceno (preparado por un procedimiento similar al del intermediario A, 24.4 mg, 146 mmo?) se combinaron en acetonitrilo (1 mi). Una mezcla se agitó a 5 temperatura ambiente durante la noche y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (20% de EtOAc/hexanos) para dar éster (S)-2,2,2-trifluoro-1- [2-(4-trifluorometil-fenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (3-cloro-4-metilfenil)-carbámico, que se convirtió en 0 la sal de HCl para dar clorhidrato de éster (S)-2,2,2- trifluoro-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-morfolin-4-ilmetil]- etílico de ácido (3-cloro-4-metilfenil)-carbámico como un sólido blanco (15 mg). (M+H)+ = 511 m/e. 5 Ejemplo 34 Clorhidrato de áster (S)-1-[(R)-2-(3,4-difluorofenil)-morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoroetílico de ácido (4-cloro- 3-fluorofenil)-carbámico A un mezcla de 2-(3,4-difluorofenil)-morfolina (250 mg, 1.26 mmol) y acetonitrilo (3 ml) se agregó (S)-2-(trifluorometil)oxirano (196 ml, 1.88 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 h y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (40% acetato de etilo en hexano) para dar el producto deseado, (S)-3-[(R)-2-(3,4-difluoro-fenil)-morfolin-4-il]-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol, como un aceite (224 mg, 57%) que se utilizaron tal cual en el siguiente paso.
(S)-3-[2-(3,4-Difluorofenil)-morfolin-4-il]-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol (100 mg, 321 mmo?) y l-cloro-2-fluoro-4-isocianatobenceno (57.9 mg, 337 pmol) se combinaron en acetonitrilo (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción no avanzó. Se agregó DIPEA (61 ml, 350 mtho?) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C por 3 h. El solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (30% de EtOAc/hexanos) para dar el isómero que corre frontalmente, que se convirtió en la sal de HCl para dar clorhidrato de éster (S)-1-[(R)-2-(3,4-difluoro-fenil)-morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoro-etílico de ácido (4-cloro-3-fluoro-fenil)-carbámico (55 mg, 36%). (M+H)+ = 483 m/e. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 2.18 (t, J=10.79 Hz, 1 H) 2.22 - 2.32 (m, 1 H) 2.73 - 2.87 (m, 2 H) 2.94 (d, J=11.29 Hz, 2 H) 3.48 - 3.61 (m, 1 H) 3.95 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 4.43 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 5.58 - 5.73 (m, 1 H) 7.15 - 7.25 (m, 1 H) 7.27 - 7.47 (m, 3 H) 7.49 7.65 (m, 2 H) 10.53 (s, 1 H).
Ejemplo 35 Clorhidrato de éster(S)-1-[(S)-2-(3,4-difluorofenil)-morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoroetílico de ácido (4-cloro- 3-fluorofenil)-carbámico Se preparó clorhidrato de éster(S)-1-[(S)-2-(3,4-difluoro-fenil)-morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoro-etílico de ácido (4-cloro-3-fluoro-fenil)-carbámico de acuerdo con los métodos descritos para el Ejemplo 34 excepto por el aislamiento del pico posterior de la cromatografía de vaporización instantánea (40 mg, 26%). (M+H)+ = 483 m/e. ¾ NMR (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 2.07 (t, J=10.54 Hz, 1 H) 2.36 - 2.47 (m, 1 H) 2.76 (d, .7=11.54 Hz, 1 H) 2.82 (d, J=6.27 Hz, 2 H) 3.15 (d, u=11.04 Hz, 1 H) 3.54 3.64 (m, 1 H) 3.92 (d, J=ll .54 Hz, 1 H) 4.39 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 5.67 (q, J=6.69 Hz, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 1 H) 7.27 - 7.47 (m, 3 H) 7.50 - 7.62 (m, 2 H) 10.52 (s, 1 H).
Ejemplo 36 Clorhidrato de éster (S)-1-[(R)-2-(4-fluorofenil)-morfolin-4- ilmetil]-2,2,2-trifluoroetílico de ácido (4-cloro-3- fluorofenil)carbá ico Una mezcla de 2-(4-fluorofenil)-morfolina (300 mg, 1.66 mmol) y (S)-2-(trifluorometil)oxirano (173 ml, 1.66 mmol) en acetonitrilo (3 mi) se agitó en un tubo sellado a temperatura ambiente durante la noche y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (40% acetato de etilo en hexano) para dar el producto deseado, (S)-3-[2-(4-fluorofenil)-morfolin-4-il]-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol, como un aceite (490 mg, 100%) que se utilizaron tal cual en el siguiente paso.
(S)-3-[2-(4-fluorofenil)-morfolin-4-il]-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol (100 mg, 341 pmol), DIPEA (71.3 ml, 409 mmo?) y l-cloro-2-fluoro-4-isocianatobenceno (70.2 mg, 409 mmo?) se combinaron en diclorometano (5 mi). La mezcla se agitó a 70°C durante la noche. El solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (30% de EtOAc/hexanos) para dar el isómero que corre frontalmente, que se convirtió en la sal de HCl para dar clorhidrato de éster (S)-1-[(R)-2-(4-fluorofenil)-morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoro-etílico de ácido (4-cloro-3-fluoro-fenil)-carbámico (48 mg, 30%). (M+H)+ = 465 m/e. !H NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 2.13 -2.32 (m, 2 H) 2.73 - 2.85 (m, 2 H) 2.93 (t, J=13.68 Hz, 2 H) 3.49 - 3.60 (m, 1 H) 3.94 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 4.41 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 5.66 (d, J=4.02 Hz, 1 H) 7.16 (t, J=8.91 Hz, 2 H) 7.28 - 7.42 (m, 3 H) 7.50 7.63 (m, 2 H) 10.54 (s, 1 H).
Ejemplo 37 Clorhidrato de áster (S)-1-[2-(3,4-difluorofenil)-morfolin-4- ilmetil]-2,2,2-trifluoroetílico de ácido p-tolilcarbámico (S)-3-[2-(3,4-Difluorofenil)-morfolin-4-il]-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol (86 mg, 276 mitio?), TEA (46 ml, 332 mtho?) y l-isocianato-4-metil-benceno (44.1 mg, 332 mmo?) se combinaron en acetonitrilo (3 mi). La mezcla se agitó a 85°C por 2 h. El solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (30% de EtOAc/hexanos) para dar el producto deseado, que se convirtió en la sal de HCl para dar clorhidrato de áster(S)-1-[2-(3,4-difluoro-fenil)-morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoroetílico de ácido p-tolilcarbámico como un sólido blanco (105 mg, 79%). MS = 444 m/e. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.02 - 2.21 (m, 1 H) 2.71 - 3.18 (m, 4 H) 3.58 (dtd, J-=16.47, 11.34, 11.34, 2.26 Hz, 1 H) 3.94 (t, J=8.41 Hz, 1 H) 4.34 - 4.48 (m, 1 H) 5.56 - 5.68 (m, 1 H) 7.13 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.16 - 7.23 (m, 1 H) 7.27 - 7.47 (m, 4 H) 10.02 (br. s., 1 H).
Ejemplo 38 Clorhidrato de áster(S)-2,2,2-trifluoro-1-[2-3-trifluorornetilfenil]-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (6- cloropiridin-3-il)carbámico A un mezcla de ácido 6-cloronicotínico (79.4 mg, 0.5 mmol), (S)-1,1,1-trifluoro-3-[2-(3-trifluorometil-fenil)-morfolin-4-il]-propan-2-ol (173 mg, 0.5 mmol) y trietilamina (51 mg, 0.5 mmol) en tolueno (3 mi) se agregó azida de difenilfosforilo (139 mg, 0.5 mmol). La mezcla se agitó por 30 min y después calentó a 80°C por 4h. El solvente se concentró in vacuo y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado y después concentraron in vacuo El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (25% de EtOAc/hexano) y convirtió en la sal de HCl para dar éster S)-2,2,2-trifluoro-1-[2-3-trifluorometil fenil]-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (6-cloro-piridin-3-il)-carbámico (como un aceite pegajoso). (M+H)+ = 498 m/e. 1M HCl en etil éter se agregó para dar la sal de HCl correspondiente como un sólido blanco (12 mg, 5%). (M+H)+ = 498 m/e.
Ejemplo 39 (S)-N-(4-cloro-3-fluorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-[(R)-2-(3- trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]-butiramida Paso a Una mezcla de 4.203 g (25 mmol) de 4,4,4-trifluoro-crotonato de etilo, 20 mi de nitrometano y aproximadamente 0.576 g (5 mmol) de tetrametil guanidina se agitó por 13 h a temperatura ambiente, y después diluyó con agua y acidificó por la adición de 0.5 M de ácido sulfúrico. La mezcla se extrajo tres veces con éter dietílico. Los extractos de éter combinados se lavaron con agua, y después salmuera, secaron sobre sulfato de sodio anhidro, filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar 5.601 g (98%) de éster etílico de ácido 4,4,4-trifluoro-3-nitrometil-butírico como un aceite ámbar. ¾ NMR (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 1.21 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 2.76 (dd, J=6 .53, 1.76 Hz, 2 H) 3.61 - 3.84 (m, 1 H) 4.13 (q, J=7.11 Hz, 2 H) 4.83 - 5.01 (m, 2 H).
Paso b Una mezcla de 0.617 g (11 mmol) de hidróxido de potasio y 100 mi de agua se enfrió en un baño helado y se agregaron 2.292 g (10 mmol) de éster etílico de ácido 4,4,4-trifluoro-3-nitrometil-butírico racémico en 20 i de tetrahidrofurano durante 7 min. La mezcla se agitó por 30 min, después se agregaron 1.384 (11.5 mmol) g de sulfato de magnesio en 20 mi de agua, seguido por 1.343 g (8.5 mmol) de permanganato de potasio en 100 mi de agua durante 12.5 min. La mezcla se agitó por 25 min, después filtró a través de Celite, lavó con diclorometano. La capa de diclorometano del filtrado se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró y concentró bajo presión reducida (200 mm Hg) para dar 1.423 g de un aceite el cual, por análisis NRM, contuvo aproximadamente 0.427g (22%) de éster etílico de ácido 4,4,4-trifluoro-3-formil-butírico. Se utilizó como tal en el siguiente paso.
Paso c Una mezcla del éster etílico de ácido 4,4,4-trifluoro-3-formil-butírico racémico sin purificar anterior (paso b), 0.498 g (2.15 mmol) de (R)-2-(3-trifluorometil-fenil)-morfolina [preparado de (R)-2-(3-trifluorometil-fenil)oxirano en una forma similar a la descrita en el Ejemplo 4 (pasos b-e)], 0.162 g (2.7 mmol) de ácido acético y 8 mi de diclorometano se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 min, se agregaron 0.913 g (4.3 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después diluyó con acetato de etilo y lavó sucesivamente con 0.5 M solución de carbonato de sodio, agua y después salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice gel, eluyendo con hexanos-acetato de etilo (90:10) para dar 0.592 g (66%) de éster etílico de ácido 4,4,4-trifluoro-3-[(R)-2-(3-trifluorometil-fenil)-morfolin-4-ilmetil]-butírico como un aceite. Se utilizó tal cual en el siguiente paso.
Paso d Una mezcla de 0.589 g (1.4 mmol) de éster etílico de ácido 4,4 ,4-trifluoro-3-[(R)-2-(3-trifluoro etil-fenil)-morfolin-4-ilmetil]-butírico, aproximadamente 1.07 mi de 2 M hidróxido de sodio solución y 14 mi de etanol se calentó a reflujo y agitó bajo una atmósfera de argón. Después de 25 min, los volátiles se removieron bajo presión reducida. La mezcla se trató con 40 mi de solución de fosfato ácido de sodio saturada, y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio anhidro, filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar 0.543 g (99%) de ácido 4,4,4-trifluoro-3- [(R)-2-(3-trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]-butírico como un cristal.1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 2.10 - 2.21 (m, 1 H) 2.31 - 2.66 (m, 3 H traslape DMSO) 2.79 (dd, J=16.81, 11.54 Hz, 1 H) 2.95 - 3.21 (m, 2 H) 3.34 (s, 2 H) 3.65 (dtd, J=18.23, 11.34, 11.34, 2.26 Hz, 1 H) 3.91 - 4.02 (m, 1 H) 4.45 - 4.64 (m, 1 H) 7.53 - 7.75 (m, 4 H) 12.49 (br. s., 1 H).
Paso e A una solución de 0.540 g (1.4 mmol) de ácido 4,4,4-trifluoro-3-[(R)-2-(3-trifluorometil-fenil)-morfolin-4-ilmetil]-butírico, 0.003 g de dimetilformamida y 6 mi de diclorometano se agregó una solución de 0.534 g (4.2 mmol) de cloruro de oxalilo. Después de 2 h la mezcla se concentró bajo presión reducida para dar el cloruro ácido correspondiente como una espuma amarillo clara. A este residuo, se agregó 0.255 g (1.75 mmol) de 4-cloro-3-fluoro-anilina y 5 mi de diclorometano, seguido por una solución de aproximadamente 0.887 g (11.2 mmol) de piridina en 3 mi de diclorometano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 h, y después diluyó con acetato de etilo, lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio saturado, agua, salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró y concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía sobre sílice gel, eluyendo con hexanos-acetato de etilo (80:20), seguido por cromatografía sobre sílice gel, eluyendo con hexanos-diclorometano-acetato de etilo (60:35:5) para dar 0.116 g (16%) de (S)-N-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4,4,4-trifluoro-3-[(R)-2-(3-trifluorometil-fenil)-morfolin-4-ilmetil]-butiramida como el pico que corre enfrente como una espuma amarilla clara. (M+H)+ = 513 m/e.
Ejemplo 40 (S)-N-(4-cloro-3-fluorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-[(S)-2-(3- trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]-butiramida (S)-N-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4,4,4-trifluoro-3- [(S)-2-(3-trifluorometil-fenil)-morfolin-4-ilmetil]-butiramida se preparó de acuerdo con los métodos descritos para el Ejemplo 39 excepto por el aislamiento del pico posterior de la cromatografía de vaporización instantánea (0.181 g, 25%). (M+H)+ = 513 m/e.
Ejemplo 41 Ester de ácido (4-clorofenil)-carbámico 2,2,2-trifluoro-1- morfolin-4-ilmetil-etílico A un matraz de fondo redondo conteniendo 3.136 g (36 mmol) de morfolina se agregó 3.362 g (30 mmol) de 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxypropano racémico por goteo durante 10 min (exotérmico). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 90 min, los volátiles se removieron bajo presión reducida para dar 5.837 g (98%) de 1,1,1-trifluoro-3-morfolin-4-il-propan-2-ol como un aceite.
En un recipiente de reacción de fondo redondo, bajo argón, se colocó 0.239 g (1.2 mmol) de 1,1,1-trifluoro-3-morfolin-4-il-propan-2-ol y 0.203 g (1.3 mmol) de 4-clorofenil isocianato. El recipiente se tapó, se colocó en un baño a 85°C y agitó. Después de 90 min, la mezcla se enfrió. El material crudo se purificó por cromatografía sobre sílice gel, eluyendo con hexanos-acetato de etilo (90:10), para dar 0.250 g (59%) de éster 2,2,2-trifluoro-l-morfolin-4-ilmetil-etilílico de ácido (4-cloro-fenil)-carbámico como un sólido cristalino blanco. (M+H)+ = 353 m/e.
Ejemplo 42 Clorhidrato de áster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[2-(4- fluorofenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido(4- clorofenil)carbámico A una solución de 2 - (4 -f luorof enil) morf olina 0 oxalato (50 mg, 184 mpio?) y trietilamina (128 m?, 922 mtho?) en 2.5 mi de acetonitrilo se agregó (S) -2- (trif luorometil) oxirano (82.6 mg, 737 mpio?) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a esta temperatura por 4 días. La solución se purificó por cromatografía de columna de fase 5 inversa (30-100% acetonitrilo en agua) . Las fraccionas deseadas se agruparon y liofilizaron para dar (2S) -1,1,1- trifluoro-3 -( 2 - (4 - f luorof enil ) morf olino) propan- 2 -ol (39 mg, 73%) . Se utilizó tal cual en el siguiente paso. ( 2S ) -1 , 1 , 1-trif luoro-3 - (2 - (4-0 f luorofenil) morfolino) propan-2-ol (39 mg, 133 pmol) , TEA (92.7 m?, 665 pmol) y l-cloro-4-isocianatobenceno (20.4 mg, 133 pmol) se combinaron en 2 mi of acetonitrilo y agitaron a temperatura ambiente durante la noche . Se agregaron varias gotas de DMSO a la mezcla para hacer una solución transparente. La solución se separó por 5 cromatografía de columna de fase inversa (50-100% acetonitrilo en agua). Las fraccionas deseadas se agruparon, trataron con cinco gotas de HCl concentrado y la solución se liofilizó para dar el compuesto del título (38 mg, 59%) como un sólido blanco. (M+H)+ = 447 m/e.
Ejemplo 43 Clorhidrato de éster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[2-(3-clorofenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico Preparado por un procedimiento similar al del Ejemplo 42 excepto sustituyendo 2- (3-clorofenil)morfolina clorhidrato por 2-(4-fluorofenil)morfolina oxalato dio 34.5 mg del compuesto del título como un sólido blanco. (M+H)+ = 463, 465 m/e.
Ejemplo 44 Clorhidrato de éster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[2-(3,5- diclorofenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4- clorofenil)-carbámico Preparado por un procedimiento similar al del Ejemplo 42 excepto sustituyendo 2-(3,5-diclorofenil)morfolina clorhidrato por 2-(4-fluorofenil)morfolina oxalato dio 22.6 mg del compuesto del título como .un sólido blanco. (M+H)+ = 497 m/e.
Ejemplo 45 clorhidrato de éster (S)-1-[(R)-2-(3,5-diclorofenil)- morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoroetílico de ácido (4- clorofenil)carbámico Se agregó 2-(3,5-Diclorofenil)morfolina oxalato (1 g) de Chem-Impex a 5% de NaOH acuoso y diclorometano y se extrajo (3X 100 mi diclorometano). Los extractos combinados se secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron para dar 728 mg de 2-(3,5-diclorofenil)morfolina como la base libre. En un matraz de fondo redondo de 100 mi, se combinaron 2-(3,5-diclorofenil)morfolina (728 mg, 3.14 mmol) y (S)-2- (trifluorometil)oxirano (527 mg, 4.7 mmol) con acetonitrilo (10.0 mi) para dar una solución amarilla. La agitación continuó a temperatura ambiente por 3 días. La Mezcla de reacción se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 40 g, 5% to 20% de EtOAc en hexanos) para dar (2S)-3-(2-(3,5- diclorofenil ) morf olino) -1 , 1 , 1-trif luoropropan-2 -ol (1.06 g, 98%) como un aceite incoloro. (M+H) + = 344, 346 m/e. Se utilizó como tal.
En un matraz de fondo redondo de 50 mi, (2S)-3-(2- (3 , 5-diclorofenil)morfolino) -1,1, 1-trif luoropropan-2 -ol (665 mg, 1.93 mmol) se combinó con diclorometano (12 mi) para dar una solución incolora. TEA (196 mg, 269 m? , 1.93 mmol) se agregó l-cloro-4-isocianatobenceno (326 mg, 2.13 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Dos puntos corriendo contiguamente principales de similar intensidad podrían verse por TLC (sílice 10% de EtOAc en eluyente de hexanos) , un punto corriendo frontalmente y un punto corriendo posteriormente . El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 40 g, 5% to 20% de EtOAc en gradiente de hexanos) . Las fracciones que contuvieron la mayor parte del pico frontal se agruparon, concentraron y purificaron de nuevo por cromatografía (sílice, 40 g, 5 - 15% (3:1 diclorometano : EtOAc) en gradiente de hexano) dando el producto pico frontal puro, asignado como áster (S) -1- [ (R) -2- (3 , 5-dicloro-fenil) -morfolin-4-ilmetil] -2 , 2 , 2-trif luoro-etí lico de ácido (4-cloro- f enil ) -carbámico . Este producto se absorbió en eter (30 mi) y trató con 1M de HCl en éter (2.5 mi) . Se agregó hexano y la mezcla se concentró in vacuo para dar clorhidrato de éster (S)-l-[(R)-2-(3, 5 -dicloro- f enil ) -morfolin-4-ilmetil] - 2 , 2 , 2-trif luoro-etílico de ácido (4-cloro-fenil) -carbámico (185 mg) como un polvo blanquecino. (M+H)+ = 497, 499 m/e.
Ejemplo 46 Clorhidrato de éster (S)-1-[(R)-2-(3,5-diclorofenil)-morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoroetílico de ácido (4-cloro- 3-fluorofenil)carbámico En un matraz de fondo redondo de 50 mi, (2S)-3-(2-(3,5-diclorofenil)morfolino)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (preparado en el Ejemplo 45, 400 mg, 1.16 mmol) se combinó en diclorometano (12 mi) para dar una solución incolora. Se agregó TEA (118 mg, 162 ml, 1.16 mmol). Se agregó l-cloro-2-fluoro-4-isocianatobenceno (219 mg, 1.28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción no se completó por LCMS. Se agregó l-cloro-2-fluoro-4-isocianatobenceno (219 mg, 1.28 mmol) adicional. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 min. Se completó por LCMS. La mezcla de reacción se diluyó con un volumen igual de hexanos y filtró. El precipitado se lavó con diclorometano /hexanos (1:1) dos veces. El sólido cristalino fue urea simétrica pura. El filtrado y los lavados combinados se ccoonncceennttrraarroonn.. Dos puntos corriendo contiguamente principales de similar intensidad podrían verse por TLC (sílice 10% de EtOAc en eluyente de hexanos), un punto corriendo frontalmente y un punto corriendo posteriormente. El residuo resultante se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 40 g, 5% a 10% de EtOAc en hexanos). El punto frontal se aisló para dar el producto puro, asignado como epímero áster (S)-1-[(R)-2-(3,5-dicloro-fenil)-morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoro-eílico de ácido (4-cloro-3-fluoro-fenil)-carbámico. Este producto se absorbió en éter, trató con 1M de HCl en éter (2 mi). Se agregó hexano y la mezcla se concentró in vacuo para dar clorhidrato de éster (S)-1-[(R)-2-(3,5-dicloro-fenil)-morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoro-etílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico como un polvo blanco (193 mg). (M+H)+ = 515, 517 m/e.
Ejemplo 47 Clorhidrato de áster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[2-(3- fluorofenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4- clorofenil)-carbámico Preparado por un procedimiento similar al del Ejemplo 42 excepto sustituyendo 2-(3-fluorofenil)morfolina clorhidrato por 2-(4-fluorofenil)morfolina oxalato dio 22.6 mg del compuesto del título como un sólido blanco. (M+H)+ = 447 m/e.
Ejemplo 48 CIH Clorhidrato de áster(S)-1-(1,l-dioxo-^6-tiomorfolin-4- ilmetil)-2,2,2-trifluoroetílico de ácido (4-clorofenil)- carbá ico En un frasco de 2 mi, se combinó tiomorfolina 1,1-dióxido (200 mg, 1.48 m ol) con acetonitrilo (5.33 mi) para dar una solución incolora. Se agregó (S)-2-(trifluorometil)oxirano (332 mg, 257 ml, 2.96 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla de reacción cruda se concentró in vacuo para dar 120 mg de (S)-3-(1,l-dioxo-l6-tiomorfolin-4-il)-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol como un aceite, que se utilizó sin purificación adicional.
En un matraz de fondo redondo de 10 mi, se combinó (S)-3-(1,l-dioxo-^6-tiomorfolin-4-il)-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol (120 mg, 485 mmo?) con acetonitrilo (5.00 mi) para dar una solución incolora. Se agregó l-cloro-4- isocianatobenceno (74.5 mg, 485 pmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción cruda se concentró in vacuo y purificó sobre una columna de sílice (gradiente de hexano a 60% de EtOAc/hexano) para dar un aceite. El aceite se disolvió en éter y hexano y una solución de 4N de HCl (0.2 mi) se agregó y la mezcla se concentró para dar 50 mg de clorhidrato de éster (S)-1-(l,l-dioxo-^6-tiomorfolin-4-ilmetil) -2,2,2-trifluoroetílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico como un sólido blanco. (M+H)+ = 401 m/e.
Ejemplo 49 Cl Clorhidrato de éster (S)-2,2,2-trifluoro-l-((R)-2-tiofen-2- ilmetil-morfolin-4-ilmetil)-etílico de ácido (4-clorofenil)- carbámico Paso a A una solución de 2-bromotiofeno (0.95 mi, 9 mmol) en éter (60 mi) enfriada a -100°C se agregó t-butil litio (5.41 mi de 1.7 M en pentano, 9 mmol) mediante adición por goteo. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura por 30 min. Se agregó (R)-Epiclorohidrina (1.08 mi, 14 mmol) y el baño a -100°C se reemplazó con un baño de hielo/etanol. La reacción se agitó a esta temperatura por 1.5 h y después agitó en un baño helado por 1.5 h más. La mezcla de reacción se vertió en agua y extrajo con EtOAc (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgSC y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (50% de EtOAc en eluyente de heptano) para dar (R)-1-cloro-3-tiophen-2-il-propan-2-ol (410 mg, 25%) como un aceite café. aH NMR (300 MHz, CLOROFOMO-d) d ppm 2.28 (d, J=4.14 Hz, 1 H) 3.06 - 3.21 (m, 2 H) 3.46 - 3.73 (m, 2 H) 4.08 (d, J=5.65 Hz, 1 H) 6.91 (dd, T=3.39, 0.94 Hz, 1 H) 6.98 (dd, .7=5.09, 3.39 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=5.18, 1.22 Hz, 1 H).
Paso b Se disolvió (R)-l-cloro-3-tiofen-2-il-propan-2-ol (410 mg, 2 mol) en metanol (1 mi) y trató con una solución de hidróxido de sodio (557 mg, 14 mmol) en agua (0.5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 min. Después se agregó 2-aminoetilhidrogen sulfato (1.31 g, 9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 45°C por 2.75 h. El hidróxido de sodio sólido (600 mg) y tolueno (5 mi) se agregaron y la reacción se calentó a 65°C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y extrajo 3 veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, secó sobre MgSO4, filtró y evaporó. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (9:1:0.1 diclorometano:metanol:amoníaco) dio (R)-2-(tiofen-2-ilmetil)-morfolina (205 mg, 48%).1H NMR (300 MHz, CLOROFOMO-d )d ppm 2.59 (dd, J=12.15, 10.06 Hz, 1 H) 2.72 - 2.96 (m, 4 H) 2.97 -3.11 (m, 1 H) 3.55 - 3.74 (m, 2 H) 3.81 - 3.98 (m, 1 H) 6.84 (dd, J=3.32, 0.85 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=5.12, 3.42 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=5.22, 1.23 Hz, 1 H).
Paso c En un matraz de fondo redondo de 25 mi se colocó (R)-2-(tiofen-2-ilmetil)morfolina (121 mg, 1.08 mmol), seguido por (S)-2-(trifluorometil)oxirano (180 mg, 0.98 mmol) y 0.3 mi de diclorometano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 días. LCMS mostró en su mayor parte el producto deseado. (M+H)+ = 296 m/e. La mezcla de reacción se concentró bajo una corriente de nitrógeno y se utilizó como tal en el siguiente paso.
Paso d En un matraz de fondo redondo de 50 mi se combinó (S)-1,1,1-trifluoro-3-((R)-2-(tiofen-2-ilmetil)morfolino)propan-2-ol (289 mg, 0.98 mmol) con acetonitrilo (6 mi) para dar una solución incolora. Se agregó l-cloro-4-isocianatobenceno (150 mg, 980 pmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 85°C por 2 h. Se completó por LCMS. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 40 g, 5% después 5% a 10% de EtOAc en eluyente de hexanos). Las fracciones del pico del producto se combinaron y concentraron. (El rendimiento total fue de 322 mg). Este producto se absorbió en 30 mi de éter. A éste se agregó 1.5 mi de 1 M HCl en éter. La sal resultante se desgrasó. Se agregó hexano para dar una proporción de 1:3 de hexanos/éter. El sólido que resultó se raspó y suspendió en el solvente, filtró y lavó con 1:1 éter/hexanos para dar un sólido blanco, que se secó bajo alto vacío para dar (4-clorofenil)carbámico clorhidrato de éster de ácido (S)-2,2,2-trifluoro-1-((R)-2-tiofen-2-ilmetil-morfolin-4-ilmetil)-etílico (289 mg) como un polvo blanco. (M+H)+ = 449 m/e.
Ejemplo 50 Éster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-morfolin-4-ilmetil]etílico de ácido (4-cloro-fenil) carbámico Paso a Se disolvió 5-Bromo-2-metoxipiridina (247 mg, 1.31 mmol) en tolueno (6 mi) y enfrió a -75°C. Se agregaron t-butil litio (0.77 mi de 1.7 M en pentano, 1.3 mmol) por goteo. La agitación continuó a la misma temperatura por 15 min y después en un baño helado por 5 min. La reacción se enfrió a -75°C y se agregó una solución de áster terc-butílico de ácido (S)-2-(metoxi-metil-carbamoil)-morfolina-4-carboxílico (300 mg, 1.09 inmol) en tolueno (3 mi) por goteo durante 5 min. La reacción se agitó a 0°C por 1.25 h y después se vertió en agua. La mezcla se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, secó sobre MgSC>4 y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (1:1 de eluyente de EtOAc/heptano) para dar áster terc-butílico de ácido (S)-2- (6-metoxi-piridin-3-carbonil)-morfolina-4-carboxílico (315 mg, 89%) como un aceite incoloro. ¾ NMR (400 MHz, CLOROFOMO-d) d ppm 1.49 (s, 9 H) 2.97 - 3.25 (m, 2 H) 3.63 - 3.76 (m, 1 H) 3.85 - 3.97 (m, 1 H) 4.02 (s y traslape m, 4 H) 4.10 - 4.32 (m, 1 H) 4.50 - 4.66 (m, 1 H) 6.80 (dd, *J=8.87, 0.54 Hz, 1 H) 8.17 (dd, J=8.87, 2.42 Hz, 1 H) 8.91 (d, J=2.42 Hz, 1 H).
Paso b Se disolvió áster terc-butílico de ácido (S)-2-(6-metoxi-piridin-3-carbonil)-morfolina-4-carboxílico (305 mg, 0.95 mmol) en metanol (5 mi) y enfrió a 0°C. Se agregó borohidruro de sodio (36 mg, 0.95 mmol) y la mezcla resultante de reacción se agitó por 2 h a temperatura ambiente antes de verterla sobre NaHCO3 y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, secó sobre MgSO4, filtró y concentró para dar áster terc-butílico de ácido (S)-2-[hidroxi-(6-metoxi-piridin-3- il)-metil]-morfolina-4-carboxílico (295 mg, 96%) como un sólido incoloro.
Mezcla de diaestereómeros por NMR: CH NMR (400 MHz, CL0R0F0M0-d) d ppm 1.35 - 1.48 (2 s, 9 H) 2.61 - 3.05 (m, 3 H) 3.38 - 3.68 (m, 3 H) 3.76 - 4.04 (m, 6 H) 4.51 (dd, J=7.25, 2.69 Hz, 0.6 H) 4.70 - 4.81 (m, 0.4 H) 6.74 (dd, J=8.46, 2.55 Hz, 1 H) 7.61 (dt, J=8.40, 2.79 Hz, 1 H) 8.06 - 8.17 (m, 1 H) Paso c Se disolvió áster terc-butílico de ácido (S)-2-[hidroxi-(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-morfolina-4-carboxílico (290 mg, 0.90 mmol) en diclorometano (5 mi) y enfrió a 0°C. Se agregó tetrabromometano (593 mg, 1.79 mmol). Trifenilfosfina (305 mg, 1.16 mmol) después se agregó en porciones y la mezcla resultante de reacción se agitó a 0°C por 10 min., después a temperatura ambiente por 1.25 h. La reacción no se completó por lo que se agregó trifenilfosfina (45 mg) adicional y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 2.5 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía de vaporización instantánea (eluyente 1:2 EtOAc/heptano) para dar éster terc-butílico de ácido (S)-2-[bromo-(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-morfolina-4-carboxílico (295 mg, 85%) como un líquido incoloro. El producto fue una mezcla de diaestereómeros por NMR: 2H NMR (400 MHz, CLOROFOMO-d) d ppm 1.42 (s, 3.5 H) 1.48 (s, 5.5 H) 2.54 - 3.06 (m, 2 H) 3.47 (d, J=2.69 Hz, 0.65 H) 3.54 - 3.64 (m, 0.45 H) 3.66 3.88 (tn, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 3.97 4.06 (m, 0.45 H) 4.23 - 4.48 (m, 0.55 H) 4.83 (d, J=7.25 Hz, 1 H) 6.70 - 6.78 (m, 1 H) 7.69 (dd, .7=8.60, 2.69 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=2.42 Hz, 1 H).
Paso d Se disolvió éster terc-butílico de ácido (S)-2- [bromo-(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-morfolina-4-carboxílico (290 mg, 0.75 mmol) en metanol (5 mi) e hidrogenó a 0.25 bar en la presencia de 50 mg de 10% de Pd/C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y filtró a través de Dicalite. El filtrado se lavó con 1M de hidróxido de sodio. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó,con salmuera, secó sobre MgSO4, filtró y concentró para dar éster terc-butílico de ácido (R)-2-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-morfolina-4-carboxílico (205 mg, 88%) como un aceite amarillo claro. La HPLC quiral (Chiralpak-AD) indicó que el producto fue 98.3% puro. ¾ NMR (400 MHz, CL0R0F0M0-d) d ppm 1.45 (s, 9 H) 2.53 - 2.79 (m, 3 H) 2.86 - 3.00 (m, 1 H) 3.38 - 3.58 (m, 2 H) 3.73 - 3.89 (m, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 6.68 (d, .7=8.33 Hz, 1 H) 7.39 - 7.49 (, 1 H) 8.00 (d, .7=2.15 Hz, 1 H). } (R)-2-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-morfolina-4-carboxílico éster terc-butílico de ácido (194 mg, 0.63 mmol) se disolvió en diclorometano (2 mi), enfrió a 0°C y trató con TFA (1 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente for 2 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se absorbió en diclorometano y extrajo con 1M NaOH. La mezcla se extrajo 3 veces con diclorometano. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, secaron sobre MgSO4 y concentraron para dar (R)-2-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-morfolina (130 mg, 99%) como un aceite amarillo. ¾ NMR (400 MHz, CL0R0F0M0-d) d ppm 2.52 - 2.63 (m, 2 H) 2.65 - 2.75 (m, 1 H) 2.75 - 2.81 (m, 1 H) 2.81 - 2.91 (m, 2 H) 3.49 - 3.63 (m, 2 H) 3.85 (ddd, 7=11.28, 3.22, 1.34 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 6.68 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.44 (dd, .7=8.60, 2.42 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=2.15 Hz, 1 H).
Paso e En un matraz de fondo redondo de 25 mi se colocó (R)-2-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-morfolina (100 mg, 480 mmo?), seguido por (S)-2-(trifluorometil)oxirano (59.2 mg, 528 pmol) y 0.3 mi de diclorometano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 días. LCMS mostró en su mayor parte el producto deseado. (M+H)+ = 321 m/e. La mezcla de reacción se concentró bajo una corriente de nitrógeno y se utilizó tal cual en el siguiente paso.
Paso f En un recipiente de 4 cavidades se combinó (S)-1,1,1-trifluoro-3-((R)-2-((6-metoxipiridin-3-il)metil)morfolino)propan-2-ol (154 mg, 480 mtho?) con acetonitrilo (3 mi) para dar una solución incolora. Se agregó l-cloro-4-isocianatobenceno (73.7 mg, 480 mmo?). La mezcla de reacción se calentó a 85°C por 3 h. Se completó por LCMS. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 24 g, 10% a 25% de EtOAc en gradiente de hexanos). El producto resultante se formó con éter y secó sobre la bomba para dar áster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-morfolin-4-ilmetil]etílico de ácido (4-cloro-fenil)-carbámico (85 mg) como una espuma blanca. (M+H)+ = 474 m/e.
Ejemplo 51 Ester (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2-(6-metoxi-piridin-2- ilmetil)-morfolin-4-ilmetil]etílico de ácido (4-clorofenil)- carbámico Preparado por un procedimiento similar al del Ejemplo 50 excepto sustituyendo 2-bromo-6-metoxipiridine por 5-bromo-2-metoxipiridine dio 61 mg del compuesto del título como una espuma blanca. (M+H)+ = 474 m/e.
Ejemplo 52 Determinación de IC50de los Compuestos Ejemplificados Ensayo de Dosis Respuesta: Línea Celular Establemente Transfectada ChanTest hTRPAl-CHO Cultivo Celular y Reactivos del Ensayo F12 de Ham (GIBCO #11765-047) Suero de Bovino Fetal libre de Tetracielina (ClonTech#631106, Lot A301097018) Blasticidina (10 mg/ml) (GIBCO #A11139-02) existencia Zeocina (existencia 100 mg/ml) (GIBCO #R250- 01) Doxiciclina (SIGMA #D9891) Solución Penicilina-Estreptomicina (100X) (GIBCO #15140-122) GlutaMAX (100X) GIBCO #35050) ¦ Tripsina-EDTA (GIBCO #25200-056) ¦ PBS ( sin Calcio y Magnesio) (GIBCO #14190) HBSS (GIBCO #14025) ¦ Hepes (GIBCO #15630) BSA (libre de ácido graso, bajo en endotoxina) (SIGMA #A8806-5G) DMSO (SIGMA #D2650) • AP-18 (SIGMA #A7232) Cinamaldehído (SIGMA #W228613) ¦ ATP (SIGMA #A-6419) 2-Aminoetil difenilborinato (SIGMA #D9754) Mentol (Sigma #M2772) Kit de 3 ensayos de Calcio FLIPR (Molecular Devices #R8108) Probenecid IINVITROGEN #36400) Placas (BD #35-3962) CHO-K1 Tet-On_HOMSA_TRPAl _Clon_20 Células de Ovario de Hámster Chino, expresión inducible Clon # 20, recibido en el pasaje #26 El canal de expresión en esta línea celular ha demostrado ser estable durante al menos 80 pasajes Micoplasma verificado libre con Kit MycoAlert Línea celular expandida y depositada Condiciones de Cultivo : Medio de crecimiento para CHO-K1 Tet-On_HOMSA_TRPAl _Clona_20 F-12 de Ham con 10% de FBS libre de tetracielina - IX penicilina-estreptomicina - IX glutamax - 0.01 mg/ml de Blasticidina - 0.40 mg/ml de zeocina • La velocidad doble de la línea celular fue de ~15 h. Las placas de cultivo no excedieron 80% de confluencia.
Para inducir la expresión, se agregó tetraciclina al medio libre de blasticidina/zeocina a una concentración final de 1 ug/ml. Los experimentos se corrieron 124 horas después de la inducción.
Condiciones del plaqueó de células CHOK1/TRPA1: • Células cosechadas con 0.025% de tripsina/EDTA.
• Células resuspendidas en medio de cultivo sin antibióticos seleccionados.
• Densidad celular medida y diluida a 2.4xl05 células/ml en media conteniendo 1 ug/ml de Placa de Doxicielina de 25 ul/cavidad en placas tratadas con cultivo tisular negras/transparentes de 384 cavidades.
• Se incubaron durante la noche a 37°C.
Ensayo de Flujo de Calcio: Día del Ensayo : Reactivos: Amortiguador de reemplazo: Solución Salina Balanceada de Hank, 20 mM de HEPES junto con 0.005% de BSA y 2x Probenecid - Regulador de Carga Seco: El tinte de Calcio Cal-3 NW se preparó disolviendo el contenido de un frasco con 500 mi de Solución Salina Balanceada de Hank conteniendo 20 mM de HEPES.
- Compuestos de control para células CH0K1/TRPA1 cells: AP-18, existencia 10 mM, preparar 3.5X de compuesto diluido en un Amortiguador de Compuesto (HBSS/20 mM de HEPES/0.005% de BSA) - concentración final lOuM.
Preparación de Cinamaldehído (adición de agonista): FW = 132.16 - Gravedad específica = 1.046 gm/cc - 1.32 gm/1.046 gm/cc = 1.26 mi de existencia Agregar 1.74 mi de DMSO = 3.3 M de existencia - Solución de trabajo 4.5X (final 100 uM en Amortiguador de Compuesto: HBSS/20 mM de HEPES/0.005% de BSA) - Las diluciones de los compuestos se prepararon de 5 o 10 mM de existencia (100% DMSO): • Los ajustes de los volúmenes y concentraciones se hicieron en el momento de la titulación para reflejar las concentraciones del ensayo final • Los compuestos se ensayaron en ya sea 20 mM con diluciones triples de 11 pasos o 30 mM de diluciones dobles de 11 pasos. • 3 ml del compuesto diluido se transfirieron a una placa de 384 cavidades Weidmann por duplicado en paralelo.
• Las placas del compuesto se volvieron a suspender con 100 ul de amortiguador HBSS/20 mM de HEPES/0.005% de BSA (Amortiguador del compuesto): columna 1A-H: amortiguador/DMSO (bk) columna 2A-H: AP-18 (control antagonista para células CHOK1 TRPA1) columna 1I-P: ATP (control para células CHOK1 tetón) columna 2 I-P: 2APB (control antagonista para células CH0K1/TRPM8 cells).
El medio de crecimiento de las placas de células (20 ul) y 20 ul del Amortiguador de Reemplazó se agregaron seguido de la adición de 25 ul del colorante diluido. Los tres pasos se llevaron a cabo utilizando un Lavador de Placas BioTek 407. Las placas después se incubaron por 30' Ta.
Después de la incubación, ambas las placas de las células y del compuesto de llevaron a FLIPR y se transfirieron 20 ul de los compuestos diluidos/antagonista/bk a las placas de células por FLIPR. Las placas después se incubaron por 30' a temperatura ambiente. Después de 30' De incubación, las placas se regresaron a FLIPR y 20 ul de 4.5X Cinamaldehído se agregaron a las placas de células. Durante la adición del compuesto así como la adición del agonista, se tomaron a lecturas de fluorescencia simultáneamente de las 384 cavidades de la placa celular y cada 1.5 segundos. Se tomaron cinco lecturas para establecer una línea base estable, después 20 ul de cada muestra se agregaron rápidamente (30ul/seg) y simultáneamente a cada cavidad de la placa. Las fluorescencia se monitorio continuamente antes, durante y después de la adición de la muestra / agonista por un total de tiempo transcurrido de 100 segundos (adición de compuesto) y 120 segundos (adicción de agonista). Las respuestas (aumentó la fluorescencia pico) en cada cavidad y después de la edición del agonista se determinaron. La lectura de la fluorescencia inicial de cada cavidad, antes de la estimulación del ligando, se utilizó un valor de línea base cero para los datos de esa cavidad. Las respuestas se expresaron como % de inhibición del control inhibidor como se muestra en la Tabla 1 siguiente: Tabla 1 Se entiende que la invención no está limitada a las modalidades particulares de la invención descritas anteriormente, como las variaciones de las modalidades particulares pueden hacerse y aún estar dentro del alcance de dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invenc ión .

Claims (22)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto de la fórmula (I): . (I) caracterizado porque: Y es -O-, -NH-, -S02-, -N(CH3)- o -N(C(O)CH3)-; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno o -X-A; X es -CH2- o un enlace individual; A es fenilo sin sustituir, -fenilo mono- o bi-sustituido independientemente con halógeno, CF3, alcoxi o alquilo inferior, -heteroarilo sin sustituir, o -heteroarilo mono-sustituido con CF3, alquilo inferior o alcoxi; y R3 esfenilo sin sustituir, -fenilo mono- o bi-sustituido independientemente con halógeno o alquilo inferior, -piridinilo sin sustituir, o -piridinilo mono-sustituido con halógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es -O-.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es -N (C¾)- o -N(C(O)CH3)-.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es -SO2-.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es -NH-.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidrógeno.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es hidrógeno.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es -C-?.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es un enlace individual.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es fenilo sin sustituir o fenilo mono- o bi-sustituido independientemente con halógeno, CF3, alcoxi o alquilo inferior.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es heteroarilo sin sustituir o heteroarilo mono-sustituido con CF3Í alquilo inferior o alcoxi.
12. El conpuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el heteroarilo es piridinilo sin sustituir, pirimidinilo sin sustituir o tiofeno sin sustituir.
13. El conpuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el heteroarilo es mono-sustituido piridinilo, pirimidinilo mono-sustituido pirimidinilo o tiofeno mono-sustituido, en donde tal mono-sustituyente es CF3, alquilo inferior o alcoxi.
14. El conpuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es fenilo sin sustituir o fenilo mono- o bi-sustituido independientemente con halógeno o alquilo inferior.
15. El corpuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es piridinilo sin sustituir o piridinilo mono-sustituido con halógeno.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tal compuestos es: Clorhidrato de áster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Clorhidrato de áster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[2-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Clorhidrato de áster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico; Clorhidrato de áster (S)-1-[(R)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoroetico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico; Clorhidrato de áster de (S)-1-[(R)-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoroetílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico; Clorhidrato de áster de (S)-1-[(R)-2-(3-clorofenil)-morfolin-4-ilinetil]-2,2,2-trifluoroetílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico; Clorhidrato de áster de (S)-1-[(S)-2-(3-clorofenil)-morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoroetílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico; Clorhidrato de áster de (S)-1-((R)-2-bencil-morfolin-4-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Clorhidrato de áster de (S)-1-((S)-2-bencil-morfolin 4-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Clorhidrato de áster de (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2-(3-trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Clorhidrato de áster de (S)-2,2,2-trifluoro-l-[(S)-2-(3-trifluoroetilfenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Clorhidrato de áster de (S)-2,2,2-trifluoro-l-[(R)-2-(3-trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico; Ester (S)-2,2,2-trifluoro-l-[(R)-2-(3-metoxifenil)-morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Ester (S)-2,2,2-trifluoro-l-[(S)-2-(3-metoxifenil)- morfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Ester (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2-(3-metoxifenil)-1,1-dioxo-^6-tiomorfolin-4-ilmetil]-etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Ester (S)-2,2,2-trifluoro-l- [2- (3-metoxifenil)-1,1-dioxo-l6-tiomorfolin-4-ilmetil]- etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Ester (S)-1-[(R)-1,l-dioxo-2-(3-trifluorometilfenil)-?l6-tiomorfolin-4-ilinetil]-2,2,2-trifluoroetílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Ester (S)-1-[(S)-1,l-dioxo-2-(3-trifluorometilfenil)- ?l6-tiomorfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoro etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Ester (S)-1-[(R)-1,l-dioxo-2-(3-trifluorometilfenil)- ?l6-tiomorfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoro etílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico; Ester (S)-1-[(S)-1,l-dioxo-2-(3-trifluorometilfenil)- ?l6-tiomorfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoro etílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico; Ester (S)-2,2,2-trifluoro-1-[(R)-2-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-morfolin-4-ilmetil]- etílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico; Clorhidrato de áster (S)-2,2,2-trifluoro-l-[(S)-2-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-morfolin-4-ilmetil]- etílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico; Clorhidrato de áster (S) -2, 2, 2-trifluoro-l- [ (S) -2- (2-trifluorometilpirimidin-4-il) -morfolin-4-ilmetil] - etílico de ácido (4-cloro-3-f luorof enil) -carbámico; Clorhidrato de áster (S) -2, 2, 2-trifluoro-l- [ (S) -2- (2-isopropilpirimidin-4-il) -morfolin-4-ilmetil] - etílico de ácido (4-cloro-3-f luorof enil) -carbámico; Clorhidrato de áster (S) -2, 2, 2-trifluoro-l- [ (R) -2- (2-isopropilpirimidin-4-il) -morfolin-4-ilmetil] - etílico de ácido (4-cloro-3-f luorof enil) -carbámico; Clorhidrato de áster (S) -2, 2, 2-trifluoro-l- (4-metil-3-fenilpiperazin-l-ilmetil) - etílico de ácido (4 -clorof enil) -carbámico; Clorhidrato de áster (S) -1- (4-acetil-3-fenilpiperazin-l-ilmetil) -2, 2, 2-trifluoro etílico de ácido (4-clorofenil) -carbámico; Clorhidrato de áster (S) -2, 2, 2-trifluoro-l- [ (R) -2- (4-trifluorometilfenil) -morfolin-4-ilmetil] - etílico de ácido (4-clorof eni 1 ) - carbámico ; Clorhidrato de áster (S) -2, 2, 2-trifluoro-l- [ (S) -2- (4-trifluorometilfenil) -morfolin-4-ilmetil] - etílico de ácido (4-clorofenil) -carbámico; Clorhidrato de áster (S) -2, 2, 2-trifluoro-l- [ (R) -2- (4-trif luoromet ilf enil ) -morfolin-4 - ilmetil] -etílico de ácido (4-cloro-3 -f luorof enil ) carbámico; Clorhidrato de áster (S) -2 , 2 , 2 -trifluoro-l- [ (S) -2-(4 -trif luoromet ilf enil ) -morfolin-4 -ilmetil] -etílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico; Clorhidrato de áster (S)-2,2,2-trifluoro-1-[2-(4-trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]- etílico de ácido (3-cloro-4-metilfenil)-carbámico; Clorhidrato de áster (S)-1-[(R)-2-(3,4-difluorofenil)-morfolin- -ilmetil]-2,2,2-trifluoro etílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico; Clorhidrato de áster (S)-1-[(S)-2-(3,4-difluorofenil)-morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoro etílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)-carbámico; Clorhidrato de áster (S)-1-[(R)-2-(4-fluorofenil)-morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoro etílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)carbámico; Clorhidrato de áster (S)-1-[2-(3,4-difluorofenil)-morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoro etílico de ácido p-Tolilcarbámico; Clorhidrato de áster (S)-2,2,2-trifluoro-l-[2-3-trifluorometilfenil]-morfolin-4-ilmetil]- etílico de ácido (6-cloropiridin-3-i1)carbámico; (S)-N-(4-cloro-3-fluorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-[(R)-2-(3-trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]-butiramida; (S)-N-(4-cloro-3-fluorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-[(S)-2-(3-trifluorometilfenil)-morfolin-4-ilmetil]-butiramida; Ester 2,2,2-trifluoro-l-morfolin-4-ilmetil- etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Clorhidrato de áster (S)-2,2,2-trifluoro-l-[2-(4-fluorofenil)-morfolin-4-ilmetil]- etílico de ácido (4- clorofenil)carbámico; Clorhidrato de éster (S)-2,2,2-trifluoro-l-[2-(3-clorofenil)-morfolin-4-ilmetil]- etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Clorhidrato de éster (S)-2,2,2-trifluoro-l-[2-(3,5-diclorofenil)-morfolin-4-ilmetil]- etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Clorhidrato de éster (S)-1-[(R)-2-(3,5-diclorofenil)-morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoro etílico de ácido (4-clorofenil)carbámico; Clorhidrato de éster (S)-1-[(R)-2-(3,5-diclorofenil)-morfolin-4-ilmetil]-2,2,2-trifluoro etílico de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)carbámico; Clorhidrato de éster (S)-2,2,2-trifluoro-l-[2-(3-fluorofenil)-morfolin-4-ilmetil]- etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Clorhidrato de éster (S)-1-(1,l-dioxo-l>6-tiomorfolin-4-ilmetil)-2,2,2-trifluoro etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Clorhidrato de éster (S)-2,2,2-trifluoro-l-((R)-2-tiofen-2-ilmetilmorfolin-4-ilmetil)- etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; Éster (S)-2,2,2-trifluoro-l-[(R)-2-(6-metoxipiridin-3-ilmetil)-morfolin-4-ilmetil] etílico de ácido (4-clorofenil)-carbámico; o Ester (S) -2, 2, 2-trifluoro-l- [ (R) -2- (6-metoxipiridin-2-ilmetil) -morfolin-4-ilmetil] etílico de ácido (4-clorofenil) -carbámico.
17. Una composición farmaceutica, caracterizada porque conprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un conpuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 , y un portador farmacéuticamente aceptable.
18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para usarse como una sustancia terapéuticamente activa .
19. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 , para el tratamiento o profilaxis de un trastorno respiratorio .
20 . El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 , para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un trastorno respiratorio .
21. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 , caracterizado porque es para el tratamiento o prof ilaxis de un trastorno respiratorio .
22 . Un método para tratar a trastorno respiratorio seleccionado de trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD) , asma, rinitis alérgica y broncoespasmos , que comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 to 16 , a un suj eto en tal necesidad.
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