JP2015536914A - 置換フェニルカルバメート化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、詳細な説明及び請求項で定義される）の化合物、及びその医薬的に許容される塩に関する。加えて、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法及び使用方法、並びにかかる化合物を含有する医薬組成物に関する。式（Ｉ）の化合物は、ＴＲＰＡ１チャネルのアンタゴニストであり、このチャネルと関連する炎症性疾患及び障害の治療において有用であり得る。

Description

本発明は、炎症性疾患又は障害の哺乳類における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に、置換フェニルカルバメート化合物、その製造、それを含有する医薬組成物、一過性受容器電位（ＴＲＰ）チャネルアンタゴニストとしてのその使用に関する。

以下で引用されるか、又は依拠する全ての文書は、本明細書において引用により明確に取り込まれる。

発明の背景
ＴＲＰチャネルは、様々なヒト（及び他の動物）細胞種の細胞膜に見られるイオンチャネルの類である。少なくとも２８種の既知のヒトＴＲＰチャネルが存在し、これらは、配列相同性及び機能に基づき、多数のファミリー又はグループに分けられる。ＴＲＰＡ１は、膜電位をナトリウム、カリウム、及びカルシウム流を介して調節する、非選択性カチオン伝達チャネルである。ＴＲＰＡ１は、ヒト後根神経節ニューロン、及び抹消性感覚神経において高発現することが示されている。ヒトにおいて、ＴＲＰＡ１は、多数の反応性化合物、例えば、アクロレイン、アリルイソチオシアネート、オゾン、並びに非反応性化合物、例えば、ニコチン、及びメントールにより活性化され、それ故、「化学センサー」として作用すると考えられている。既知のＴＲＰＡ１アゴニストの多くが、ヒト及び他の動物において、疼痛、刺激、及び神経性炎症を引き起こす、刺激物である。それ故、ＴＲＰＡ１チャネル活性化因子の生物学的作用を阻害するＴＲＰＡ１アンタゴニスト又は剤は、疾患、例えば、喘息及びその憎悪、慢性咳嗽及び関連疾病の治療において有用であり、並びに急性及び慢性疼痛の治療に有用であると予測される。近年、組織損傷及び酸化ストレスの生成物、例えば、４−ヒドロキシノネナール、及び関連化合物が、ＴＲＰＡ１チャネルを活性化することも示されている。この知見は、組織損傷、酸化ストレス、及び気管支平滑筋収縮と関連する疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、職業性喘息、及びウイルス性に誘導される肺炎症の治療における、低分子ＴＲＰＡ１アンタゴニストの有用性の更なる論理的根拠を提供する。

発明の概要
本発明は、式（Ｉ）：

（式中：
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（ＣＨ_３）−、又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）−であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素、又は−Ｘ−Ａであり；
Ｘは、−ＣＨ_２−、又は単結合であり；
Ａは、−非置換フェニル、
−ハロゲン、ＣＦ_３、アルコキシ、又は低級アルキルで１又は２置換されたフェニル、
−非置換ヘテロアリール、又は
−ＣＦ_３、低級アルキル、又はアルコキシで１置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３は、−非置換フェニル、
−ハロゲン、又は低級アルキルで独立して１又は２置換されたフェニル、
−非置換ピリジニル、又は
−ハロゲンで１置換されたピリジニルである）
の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。

本発明はまた、化合物を含む医薬組成物、化合物の使用方法、及び化合物の製造方法も提供する。

以下で引用されるか、又は依拠する全ての文書は、本明細書において引用により明確に取り込まれる。

発明の詳細な説明
特に示されない限り、本明細書及び請求項において用いられる以下の具体的な用語及び語句は、以下の通り定義される。

用語「部分」は、別の原子又は分子に１個以上の化学結合により結合し、これにより分子の部分を形成する、化学的に結合した原子の原子又は基に言及する。例えば、式Ｉの可変のＲ１〜Ｒ６は、式Ｉのコア構造に共有結合により結合する部分に言及する。

１個以上の水素原子を有する特定の部分に関連して、用語「置換された」は、当該部分の水素原子の少なくとも１個が、別の置換基又は部分により置換されているという事実に言及する。例えば、用語「ハロゲンにより置換された低級アルキル」は、低級アルキル（以下で定義される）の１個以上の水素原子は、１個以上のハロゲン原子により置換されている（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチルなど）という事実に言及する。

用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する、脂肪族の直鎖又は分岐の飽和炭化水素に言及する。特定の実施態様において、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する。

用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル部分に言及する。具体的な実施態様において、低級アルキルは、１〜４個の炭素原子を有し、他の具体的な実施態様において、低級アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する。低級アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、及びtert−ブチルを含む。

用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’はアルキル基である）の基を示す。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びtert−ブトキシを含む。

「アリール」は、単環式、二環式、又は三環式芳香環を有する１価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書で定義される通り、場合により置換され得る。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなど（その部分的に水素化された誘導体を含み、それぞれが、場合により置換されている）を含むが、これらに限定されない。

用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の１価の芳香族ヘテロ環式単環系又は二環系を示す。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はキノキサリニルを含む。

用語「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハロゲン化物」は、互換的に用いられ、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードに言及する。

「シクロアルキル」は、単環又は二環を有する１価の飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキル部分は、１個以上の置換基で場合により置換することができる。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（その部分的に不飽和（シクロアルケニル）誘導体を含む））を含むが、これらに限定されない。

特に示されない限り、用語「水素」、又は「ヒドロ」は、Ｈ_２ではない、水素原子（−Ｈ）部分に言及する。

本明細書及び請求項において、水素の表現は、化学構造表現において、ＩＵＰＡＣ命名法により省略され得る。それ故、当業者は、原子の原子価が、化学構造上で完全に表されていない（例えば、炭素原子、又は窒素原子）とき、当該原子は、実際には、１個以上の水素原子で置換されていることを解する。例えば、「−Ｎ−」は、「−ＮＨ−」を意味する。

特に示されない限り、用語「式の化合物（a compounds of the formula）」、又は「式の化合物（a compound of formula）」、又は「式の化合物（compound of the formula）」、又は「式の化合物（compounds of formula）」は、式により定義される化合物属から選択される任意の化合物（特に示されてない場合、任意のかかる化合物の任意の医薬的に許容される塩又はエステルを含む）に言及する。

用語「医薬的に許容される塩」は、生物学的又は他の面で望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を維持する塩に言及する。塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは、塩酸、及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｎ−アセチルシステインなどと形成され得る。加えて、塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に加えることにより、調製され得る。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウム塩などを含むが、これらに限定されない。有機塩基からもたらされる塩は、１級、２級、又は３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物は、医薬的に許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、医薬的に許容されるエステル（すなわち、プロドラッグとして用いられるべき、式Ｉの酸のメチル及びエチルエステル）の形態で存在することもできる。本発明の化合物はまた、溶媒和、すなわち、水和され得る。溶媒和は、製造工程中に達成されるか、又はつまり、式Ｉの当初無水の化合物の吸湿特性（水和）の結果として、生じ得る。

同一の分子式を有するが、原子の結合の性質又は配列、又は空間中の原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれ、本発明の範囲内である。空間中の原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、１個以上の不斉中心で逆の配置の立体異性体であり、エナンチオマーではない。互いの重ね合わせることができない鏡像である、１個以上の対称中心を生じる立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が、対称中心を有するとき、例えば、炭素原子が４個の異なる基と結合する場合、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その対称中心又は複数の対称中心の絶対配置により特徴付けることができ、Cahn、Ingold、及びPrelogのＲ−及びＳ−配列規則、又は分子が偏光面を回転する手段によって記載され、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ、（＋）又は（−）−異性体）と命名される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はその混合物として存在することができる。同等の割合のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。

用語「治療上有効量」の化合物は、疾患の症状を予防するか、緩和するか、又は改善するか、又は治療される対象の生存を引き延ばすのに有効である化合物量を意味する。治療上有効量の決定は、当業者の範囲内である。本発明による化合物の治療上有効量又は投薬量は、幅広い制限内で変動することができ、当該技術分野で既知の方法で決定され得る。かかる投薬量は、投与される特定の化合物（複数を含む）、投与経路、治療される状態、並びに治療される患者を含む、それぞれ特定の場合で、個々の要求に調節されるだろう。一般的に、成人の体重約７０Kgへの経口又は非経口投与の場合、１日用量約０．１mg〜約５，０００mg、１mg〜約１，０００mg、又は１mg〜１００mgが適切であるが、示されれば、下限及び上限を超えてもよい。１日用量は、単一用量又は分割投与用量として投与することができるか、又は非経口投与のため、持続点滴として投与され得る。

用語「医薬的に許容される担体」は、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等調剤、及び吸収遅延剤を含む、医薬上の投与に適合する任意及び全ての材料、及び医薬上の投与に適合する他の材料及び化合物を含むことが意図される。任意の通常の媒体又は剤が、活性化合物と不適合である場合を除き、本発明の組成物におけるその使用が考えられる。補助となる活性化合物もまた、組成物に取り込むことができる。

その組成物の調製に有用な医薬担体は、固形、液体、又は気体であることができ、従って、組成物は、錠剤、ピル、カプセル剤、座薬、粉剤、腸溶コーティング又は他の保護製剤（例えば、イオン交換樹脂上に結合しているか、又は脂質−タンパク質ベシクル中にパッケージングする）、持続性放出製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤などの形態を取ることができる。担体は、石油、動物、植物、又は合成起源のものを含む種々の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。水、食塩水、水性デキストロース、及びグリコールは、特に、（血液と等調であるとき）注射可能な液剤に好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用製剤は、有効成分（複数を含む）の無菌水溶液を含み、これは、固形の有効成分（複数を含む）を水中に溶解して、水溶液を作成し、そして溶液を無菌にすることにより、調製される。適切な医薬賦形剤は、でんぷん、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを含む。組成物は、通常の医薬添加剤、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤、又は乳化剤、浸透圧を調整するための塩、バファーなどの対象とされ得る。適切な医薬担体、及びその製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martinに記載されている。かかる組成物は、受容者にとって正しい投与用の正しい投薬形態を調製するために、いずれの場合も、有効量の活性化合物を適切な担体と一緒に含有する。

本発明の方法の実施において、有効量の本発明の化合物のいずれか１つ、又は本発明の化合物のいずれかの組み合わせ、又はその医薬的に許容される塩又はエステルは、当該技術分野で既知の通常かつ受容可能な方法のいずれかにより、単一又は組み合わせて投与される。従って、化合物又は組成物は、経口（例えば、口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下）、直腸（例えば、座薬又は洗浄剤により）、経皮（例えば、皮膚エレクトロポレーション）、又は吸入（例えば、エアロゾルにより）的に、かつ錠剤及び懸濁剤を含む固形、液体、又は気体投薬の形態で投与することができる。投与は、連続的治療に伴い、単一単位投薬形態で、又は自由裁量で単一用量治療にて行うことができる。治療組成物はまた、脂溶性塩、例えば、パモン酸と組み合わせた油乳剤又は分散剤の形態、又は皮下又は筋肉内投与用の生分解可能な持続放出組成物の形態であることもできる。

詳細には、本発明は、式（Ｉ）：

（式中：
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（ＣＨ_３）−、又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）−であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素、又は−Ｘ−Ａであり；
Ｘは、−ＣＨ_２−、又は単結合であり；
Ａは、−非置換フェニル、
−ハロゲン、ＣＦ_３、アルコキシ、又は低級アルキルで独立して１又は２置換されたフェニル、
−非置換ヘテロアリール、又は
−ＣＦ_３、低級アルキル、又はアルコキシで１置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３は、−非置換フェニル、
−ハロゲン、又は低級アルキルで独立して１又は２置換されたフェニル、
−非置換ピリジニル、又は
−ハロゲンで１置換されたピリジニルである）
の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。

本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）（式中、Ｙは−Ｏ−である）記載の化合物が提供される。

本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）（式中、Ｙは、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ_３）−、又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）−である）記載の化合物が提供される。

本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）（式中、Ｙは−ＳＯ_２−である）の化合物が提供される。

本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素である）記載の化合物が提供される。

本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は水素である）記載の化合物が提供される。

本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は−Ｘ−Ａである）記載の化合物が提供される。

本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）（式中、Ｘは単結合である）記載の化合物が提供される。

本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）（式中、Ａは、非置換フェニル、又はハロゲン、ＣＦ_３、アルコキシ、又は低級アルキルで独立して１又は２置換されたフェニルである）記載の化合物が提供される。

本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）（式中、Ａは、非置換ヘテロアリール、又はＣＦ_３、低級アルキル、又はアルコキシで１置換されたヘテロアリールである）記載の化合物が提供される。

本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）（式中、ヘテロアリールは、非置換ピリジニル、非置換ピリミジニル、又は非置換チオフェンである）記載の化合物が提供される。

本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）（式中、ヘテロアリールは、１置換されたピリジニル、１置換されたピリミジニル、１置換されたチオフェン（ここで、当該１置換基は、ＣＦ_３、低級アルキル、又はアルコキシである）である）記載の化合物が提供される。

本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、非置換フェニル、又はハロゲンもしくは低級アルキルで独立して１又は２置換されたフェニルである）記載の化合物が提供される。

本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、非置換ピリジニル、又はハロゲンで１置換されたピリジニルである）記載の化合物が提供される。

本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）記載の化合物が提供され、その化合物は、
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−ベンジル−モルホリン−４−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ベンジル−モルホリン−４−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（３−メトキシフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−２−（３−メトキシフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イルメチル］−エチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イルメチル］−エチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１，１−ジオキソ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１λ^６−チオモルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１，１−ジオキソ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１λ^６−チオモルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１，１−ジオキソ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１λ^６−チオモルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１，１−ジオキソ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１λ^６−チオモルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステル；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−２−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−２−（２−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−２−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メチル−３−フェニルピペラジン−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（４−アセチル−３−フェニルピペラジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（３−クロロ−４−メチルフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
ｐ−トリルカルバミン酸（Ｓ）−１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
（６−クロロピリジン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−３−トリフルオロメチルフェニル］−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−［（Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−［（Ｓ）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−ブチルアミド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−モルホリン−４−イルメチル−エチルエステル；
（４−クロロフェニル）カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（４−フルオロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−クロロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３，５−ジクロロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−フルオロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（（Ｒ）−２−チオフェン−２−イルメチルモルホリン−４−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルメチル）−モルホリン−４−イルメチル］エチルエステル；又は
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（６−メトキシピリジン−２−イルメチル）−モルホリン−４−イルメチル］エチルエステル
である。

代表的な本発明の化合物は、ＴＲＰＡ１活性を調節することが示された。従って、本発明の化合物は、ＴＲＰＡ１活性により仲介される疾患及び状態の治療に有用である。かかる疾患及び状態は、疼痛（急性、慢性、炎症性、又は神経障害性疼痛）；掻痒、又は種々の炎症性疾患；内耳障害；熱、又は体温調節の他の障害；気管気管支機能不全、又は横隔膜機能不全；胃腸障害、又は尿路障害；慢性閉塞性肺疾患；失禁；及びＣＮＳへの低減した血流と関連する障害、又はＣＮＳ低酸素症を含むが、これらに限定されない。

特定の実施態様において、本発明の化合物を投与して、特に、神経障害性疼痛、及び炎症性疼痛を含むが、これらに限定されない疼痛を治療することができる。ある種の疼痛は、疾患又は障害と考えられ得る一方、他の種類は、種々の疾患又は障害の症状と考えられ、そして疼痛は、種々の病因を含み得る。本発明のＴＲＰＡ１調節剤で治療可能な疼痛の典型例は、骨関節炎、回旋筋腱板障害、関節炎（例えば、関節リウマチ、又は炎症性関節炎；Barton et al. Exp. Mol. Pathol. 2006, 81(2), 166-170を参照）、線維筋痛、片頭痛、及び頭痛（例えば、群発性頭痛、副鼻腔炎性頭痛、又は緊張性頭痛；Goadsby Curr. Pain Headache Reports 2004, 8, 393を参照）、副鼻腔炎、口腔粘膜炎、歯痛、歯の外傷、抜歯、歯性感染、やけど（Bolcskei et al., Pain 2005, 117(3), 368-376）、日焼け、皮膚炎、乾癬、湿疹、昆虫刺傷又は刺咬症、筋骨格障害、骨折、靭帯捻挫、足底筋膜炎、肋軟骨炎、腱炎、滑液包炎、テニス肘、ピッチャー肘、膝蓋腱炎、反復性緊張外傷、筋筋膜症候群、筋挫傷、筋炎、顎関節症、切断、腰痛、脊髄損傷、頸部痛、むちうち症、膀胱痙攣、消化管障害、膀胱炎、間質性膀胱炎、胆嚢炎、尿路感染症、尿道疝痛、腎疝痛、咽頭炎、口唇ヘルペス、口内炎、外耳炎、中耳炎（Chan et al., Lancet, 2003, 361, 385）、口腔灼熱症候群、粘膜炎、食道痛、食道痙攣、腹部障害、胃食道逆流症、膵炎、腸炎、過敏性腸障害、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、結腸膨満感、腹部狭窄、憩室症、憩室炎、腸内ガス、痔、裂肛、肛門直腸障害、前立腺炎、精巣上体炎、精巣痛、直腸炎、直腸痛、分娩、出生、子宮内膜症、月経痙攣、骨盤痛、外陰部痛、膣炎、口唇感染症及び性器感染症（例えば、単純ヘルペス）、胸膜炎、心膜炎、非心臓性胸痛、挫傷、擦過傷、皮膚切開（Honore, P. et al., J Pharmacal Exp Ther., 2005, 314, 410-21）、術後疼痛、末梢神経障害、中枢神経障害、糖尿病性神経障害、急性ヘルペス性神経痛、疱疹後神経痛、三叉神経痛、舌咽神経痛、非対称性顔面疼痛、神経根症（gradiculopathy）、ＨＩＶ関連神経障害、物理的神経損傷、灼熱痛、反射性交感神経性ジストロフィー、座骨神経痛、頸部、胸部、又は腰髄神経根障害、腕神経叢障害、腰部神経叢障害、神経変性障害、後頭神経痛、肋間神経痛、眼窩上神経痛、鼠径部神経痛、異常感覚性大腿痛、陰部大腿神経痛、手根管症候群、モートン神経腫、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、ポリオ後症候群、ギランバレー症候群、レイノー病、冠動脈攣縮（プリンツメタル狭心症、又は異型狭心症）、内蔵痛覚過敏（Pomonis, J.D. et al. J. Pharmacal. Exp. Ther. 2003, 306, 387；Walker, K.M. et al., J. Pharmacal. Exp. Ther. 2003, 304(1), 56-62）、視床痛、癌（例えば、溶骨性肉腫を含む癌、放射線又は化学療法による癌の治療、又は癌と関連する神経又は骨病変により引き起こされる疼痛（Menendez, L. et al., Neurosci. Lett. 2005, 393 (1), 70-73; Asai, H. et al., Pain 2005, 117, 19-29を参照）、又は骨破壊性疼痛（Ghilardi, J.R. et al., J. Neurosci. 2005, 25, 3126-31を参照）、感染症、又は代謝性疾患と関連するか、これに起因するか、又はこれにより引き起こされる疼痛を含む。加えて、化合物を用いて、疼痛の兆候、例えば、内臓疼痛、眼痛、熱痛、歯痛、カプサイシンにより誘発される疼痛（並びにカプサイシンにより誘導される他の症候の状態、例えば、咳、流涙、及び気管支けいれん）を処置し得る。

別の特定の実施態様において、本発明の化合物を投与して、種々の原因、例えば、皮膚科的障害、又は炎症性障害から生じ得る、掻痒を処置することができる。

別の特定の実施態様において、本発明の化合物を投与して、腎障害、又は肝胆道障害、免疫障害、薬物療法反応、及び未知／特発性状態からなる群から選択される障害を含む、炎症性疾患を処置することができる。発明の剤で治療可能な炎症性疾患は、例えば、炎症性腸疾患（ｌＢＯ）、クローン病、及び潰瘍性大腸炎（Geppetti, P. et al., Br. J. Pharmacal. 2004, 141, 1313-20；Yiangou, Y. et al., Lancet2001, 357, 1338-39；Kimball, E.S. etal., Neurogastroenterol. Motif., 2004,16, 811）、骨関節炎（Szabo, A. et al., J. Pharmacal. Exp. Ther. 2005, 314, 111-119）、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、重症筋無力症、多発性硬化症、強皮症、糸球体腎炎、膵炎、炎症性肝炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、ぶどう膜炎、及びアテローム性動脈硬化症、心筋炎、心膜炎、及び脈管炎を含む炎症の心血管兆候を含む。

別の特定の実施態様において、本発明の化合物を投与して、内耳障害を処置することができる。かかる障害は、例えば、聴覚過敏症、耳鳴、前庭過敏症、及び特発性めまいを含む。

別の特定の実施態様において、本発明の化合物を投与して、例えば、喘息及びアレルギー関連免疫応答（Agopyan, N. et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2004, 286, L563-72；Agopyan, N. et al., Toxicol. Appl. Pharmacal. 2003, 192, 21-35）、咳（例えば、急性又は慢性咳嗽、又は胃食道逆流症由来の刺激により引き起こされる咳；Lalloo, U.G. et al., J. Appl. Physiol. 1995, 79(4), 1082-7を参照）、気管支けいれん、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫、及びしゃっくり（しゃっくり（hiccoughs）、しゃっくり（singultus））を含む、気管気管支機能不全、及び横隔膜機能不全を処置することができる。

別の特定の実施態様において、本発明の化合物を投与して、胃腸障害、及び尿路障害、例えば、膀胱の活動亢進、炎症性痛覚過敏、膀胱の内蔵性反射亢進、出血性膀胱炎（Dinis, P. et al., J Neurosci., 2004, 24, 11253-11263）、間質性膀胱炎（Sculptoreanu, A. et al., Neurosci Lett., 2005, 381, 42-46）、炎症性前立腺疾患、前立腺炎（Sanchez, M. et al., Eur J Pharmacal., 2005, 515, 20-27）、吐き気、嘔吐、腸痙攣、腸膨満感、膀胱痙攣、尿意切迫、便意切迫、及び強迫性尿失禁を処置することができる。

別の特定の実施態様において、本発明の化合物を投与して、ＣＮＳへの低減した血流と関連する障害、又はＣＮＳ低酸素症を処置することができる。かかる障害は、例えば、頭部外傷、脊椎損傷、血栓塞栓性卒中又は出血性卒中、一過性脳虚血発作、脳血管攣縮、低血糖、心停止、てんかん重積、周生期仮死、アルツハイマー病、及びハンチントン病を含む。

他の実施態様において、本発明の化合物を投与して、ＴＲＰＡ１活性により仲介される他の疾患、障害、又は状態、例えば、不安；学習、又は記憶障害；眼関連障害（例えば、緑内障、視力喪失、眼圧上昇、及び結膜炎）；脱毛症（例えば、髪の成長を刺激することによる）；糖尿病（インスリン抵抗性糖尿病、又はインスリン感受性又は分泌により仲介される糖尿病状態）；肥満（例えば、食欲抑制による）；消化不良；胆道疝痛；腎疝痛；有痛性膀胱症候群；炎症性食道；上気道疾患；尿失禁；急性膀胱炎；及び毒物注入（例えば、クラゲ、クモ、又はエイの毒物注入を含む、海洋生物、ヘビ、又は昆虫の刺傷又は刺咬）を処置することができる。

１つの特定の実施態様において、本発明の化合物を投与して、疼痛（急性、慢性、神経障害性及び炎症性疼痛を含むが、これらに限定されない）、関節炎、掻痒、咳、喘息、又は炎症性腸疾患を処置することができる。

別の実施態様において、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を、必要な対象に投与する工程を含む、神経障害性疼痛、又は炎症性疼痛の治療方法を提供する。

別の実施態様において、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。

別の実施態様において、本発明は、治療活性物質として使用するための、式（Ｉ）の化合物を提供する。

別の実施態様において、本発明は、呼吸障害の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

別の実施態様において、本発明は、呼吸障害の治療又は予防用医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

別の実施態様において、本発明は、呼吸障害の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物を提供する。

呼吸障害の例は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎、及び気管支けいれんである。

別の実施態様において、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を、必要な対象に投与する工程を含む、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎、及び気管支けいれんから選択される呼吸障害の治療方法を提供する。

別の実施態様において、上述の発明が提供される。

これらの化合物の調製に用いられる出発材料及び試薬は、一般的に、市販の供給源、例えば、Aldrich Chemical Co.,から入手されるか、又は当業者に既知の方法により、参考文献、例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals;及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40に説明される方法に従って、調製される。

以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる、いくつかの方法の単なる説明であり、これらの合成反応スキームに対する種々の改変を行うことができ、これは、本明細書に含まれる開示に言及する当業者に示唆される。

合成反応スキームの出発材料及び中間体は、所望なら、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない、通常の技術を用いて、単離し、精製することができる。かかる材料は、物理定数、及びスペクトルデータを含む、通常の手段を用いて、特徴付けることができる。

そうでないことが明記されない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは、不活性雰囲気下、大気圧、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは、約０℃〜約１２５℃、最も好ましくかつ便宜的には、およそ室温（周囲温度）（例えば、約２０℃）の反応温度範囲で行われる。

本発明の化合物は、任意の数の通常の手段により作成され得る。例えば、これらは、以下のスキーム１〜４に概説されるプロセスに従い、作成され得る。

スキーム１により、遊離塩基又は塩としての置換環状アミンは、２−トリフルオロメチルオキシランと反応して、式２の置換環状アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールが得られる。この変換は、化学文献において十分に文書化され、当業者によく知られている。これは、種々の反応条件下で進められる（例えば、環状アミン遊離塩基とエポキシドは、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン又はアセトニトリル）中、又は何も加えず、室温で、又は加熱しながら、合わせることができる）。あるいは、環状アミンの共通の塩は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はアセトニトリル）中、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又は炭酸セシウム）の存在下で合わせることができ、続いて、トリフルオロメチルオキシランが加えられる。反応は、室温で、又は加熱しながら進めることができる。出発の２−トリフルオロメチルオキシランは、市販されている。広範かつ多数のＲ１，Ｒ２−置換環状アミンは、市販の供給源から購入されるか、又は既知の方法により調製され得る。市販の環状アミンの例は、２−（３，５−ジクロロフェニル）モルホリンオキサラート、２−（３−クロロフェニル）−モルホリンハイドロクロライド、２−（３−クロロフェニル）モルホリン、２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）モルホリン、２−（３，５−ジクロロフェニル）−モルホリン、２−ベンジルモルホリン、２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリンハイドロクロライド、２−（３−メトキシフェニル）モルホリン、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリンオキサラート、２−（３，４−ジフルオロフェニル）モルホリン、２−（４−フルオロフェニル）モルホリン、モルホリン、及びチオモルホリン１，１−ジオキシドを含む。置換モルホリン、及びチオモルホリンジオキシドは、公開された方法［例えば：Iwema Bakker, Wouter I.；Coolen, Hein K. A. C.；Mons, Harmen; Stoit, Axel；Ronken, Eric；Van der Kam, Elizabeth；Frankena, Jurjen；米国公開公報第２００９-２３８５１８Ｐ号；Lee, Eun Kyung；Schoenfeld, Ryan Craig；Weikert, Robert James 米国公開公報第２００８-８０８７５Ｐ号（実施例１８）］を用いて調製することができる。次に、式２の中間体は、イソシアネート（Ｒ３ＮＣＯ）と十分に確立された方法により反応して、式１の化合物を得ることができる。例えば、アルコールとイソシアネート（Ｒ３ＮＣＯ）は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、トルエン、又はアセトニトリル）中、室温で、又は加熱しながら、合わせることができる。あるいは、アルコールとイソシアネート（Ｒ３ＮＣＯ）は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、トルエン、又はアセトニトリル）中で合わせることができ、続いて、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はトリエチルアミン）が、室温で、又は加熱しながら加えられる。広範かつ多数のイソシアネートは、市販の供給源から購入されるか、又は既知の方法により調製され得る。市販のイソシアネートの例は、１−イソシアナト−４−メチル−ベンゼン、及び１−クロロ−４−イソシアナトベンゼンを含む。イソシアネートは、公開された方法を用いて調製することができる。イソシアネートは、アミン３から、ホスゲン又はホスゲン均等物（例えば、クロロギ酸トリクロロメチル（ジホスゲン）、ビス（トリクロロメチル）−カーボネート（トリホスゲン）、又はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ））との処理により、合成され得る。イソシアネートはまた、ヘテロ環状又は芳香族性カルボン酸誘導体（例えば、エステル、酸ハロゲン化物、又は無水物）から、クルチウスタイプ転位により誘導され得る。従って、酸誘導体４のアジド供給源との反応、続いて転位により、イソシアネートを得る。対応するカルボン酸５はまた、アジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）、又は同様の試薬を用いて、クルチウスタイプ転位の対象にされ得る。

あるいは、本発明の化合物は、スキーム２に概説される方法により、作成され得る。遊離塩基又は塩としての置換環状アミンは、キラル（Ｓ）−２−トリフルオロメチルオキシランと反応して、式６の置換環状アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールのジアステレオマー混合物を得る。この変換は、化学文献に十分に文書化され、当業者によく知られている。これは、種々の反応条件下で進む（例えば、環状アミン遊離塩基とキラルエポキシドは、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、又はアセトニトリル）中で、又は何も加えず、室温で、又は加熱しながら合わせることができる）。あるいは、環状アミンの共通の塩は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はアセトニトリル）中、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又は炭酸セシウム）の存在下で合わせることができ、続いて、（Ｓ）−２−トリフルオロメチルオキシランが加えられる。反応は、室温で、又は加熱しながら進めることができる。出発の（Ｓ）−２−トリフルオロメチルオキシランは、市販されている。広範かつ多数のＲ１，Ｒ２−置換環状アミンは、市販の供給源から購入されるか、又は既知の方法により調製され得る。市販の環状アミンの例は、２−（３，５−ジクロロフェニル）モルホリンオキサラート、２−（３−クロロ−フェニル）−モルホリンハイドロクロライド、２−（３−クロロフェニル）モルホリン、２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）モルホリン、２−（３，５−ジクロロフェニル）−モルホリン、２−ベンジルモルホリン、２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリンハイドロクロライド、２−（３−メトキシフェニル）モルホリン、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリンオキサラート、２−（３，４−ジフルオロフェニル）モルホリン、２−（４−フルオロフェニル）モルホリン、モルホリン、及びチオモルホリン１，１−ジオキシドを含む。置換モルホリン及びチオモルホリンジオキシドは、公開された方法（例えば：Iwema Bakker, Wouter I.；Coolen, Hein K. A. C.；Mons, Harmen；Stoit, Axel；Ronken, Eric；Van der Kam, Elizabeth；Frankena, Jurjen；米国公開公報第２００９−２３８５１８Ｐ号；Lee, Eun Kyung；Schoenfeld, Ryan Craig；Weikert, Robert James 米国公開公報第２００８−８０８７５Ｐ号（実施例１８））を用いて調製することができる。次に、式６の中間体は、イソシアネート（Ｒ３ＮＣＯ）と十分に確立された方法により反応して、式７の化合物を得ることができる。例えば、アルコールとイソシアネート（Ｒ３ＮＣＯ）は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、トルエン、又はアセトニトリル）中、室温で、又は加熱しながら合わせることができる。あるいは、アルコールとイソシアネート（Ｒ３ＮＣＯ）は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、トルエン、又はアセトニトリル）中で合わせることができ、続いて塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はトリエチルアミン）が、室温で、又は加熱しながら加えられる。広範かつ多数のイソシアネートは、市販の供給源から購入されるか、又は既知の方法により調製され得る。市販のイソシアネートの例は、１−イソシアナト−４−メチル−ベンゼン、及び１−クロロ−４−イソシアナトベンゼンを含む。イソシアネートは、公開された方法を用いて、調製することができる。イソシアネートは、アミン３から、ホスゲン、又はホスゲン均等物（例えば、クロロギ酸トリクロロメチル（ジホスゲン）、ビス（トリクロロメチル）−カーボネート（トリホスゲン）、又はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ））との処理により、合成され得る。イソシアネートはまた、ヘテロ環状又は芳香族性カルボン酸誘導体（例えば、エステル、酸ハロゲン化物、又は無水物）から、クルチウスタイプ転位により誘導され得る。従って、酸誘導体４のアジド供給源との反応、続いて転位により、イソシアネートを得る。対応するカルボン酸５はまた、アジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）、又は同様の試薬を用いて、クルチウスタイプ転位の対象にされ得る。ジアステレオマー混合物（中間体７）はまた、既知のクロマトグラフィー精製法（例えば、シリカのフラッシュクロマトグラフィー、及び／又は逆相分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、又は超臨界流体クロマトグラフィー）により、８ａと８ｂに分離することができる。クロマトグラフィーカラムは、市販の供給源から購入することができる。市販のカラムの例は、ＳＦ−１５シリカカラム、ＳＦ−２５シリカカラム、分取Ｃ_１８逆相カラム、Pirkel's Whelkキラルカラム、及びDiacel ADキラルカラムである。

スキーム３により、遊離塩基又は塩としてのキラル置換環状アミンは、（Ｓ）−２−トリフルオロメチルオキシランと反応して、式９のキラル置換環状アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールを得る。この変換は、化学文献に十分に文書化され、当業者によく知られている。これは、種々の反応条件下で進む（例えば、環状アミン遊離塩基とエポキシドは、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、又はアセトニトリル）中、又は何も加えず、室温で、又は加熱しながら合わせることができる）。あるいは、環状アミンの共通の塩は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はアセトニトリル）中、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又は炭酸セシウム）の存在下で合わせることができ、続いて、（Ｓ）−２−トリフルオロメチルオキシランが加えられる。反応は、室温で、又は加熱しながら進めることができる。出発の（Ｓ）−２−トリフルオロメチルオキシランは、市販されている。キラル置換環状モルホリンは、公開された方法又はそのバリエーション［例えば：Stamos, Dean et al.米国公開公報第２００９／０１３１４４０号］を用いて調製することができる。式９の中間体は、イソシアネート（Ｒ２ＮＣＯ）と、十分に確立された方法により反応して、式１０の化合物を得ることができる。例えば、アルコールとイソシアネート（Ｒ２ＮＣＯ）は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、トルエン、又はアセトニトリル）中、室温で、又は加熱しながら合わせることができる。あるいは、アルコールとイソシアネート（Ｒ２ＮＣＯ）は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、トルエン、又はアセトニトリル）中で合わせることができ、続いて、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はトリエチルアミン）が、室温で、又は加熱しながら加えられる。広範かつ多数のイソシアネートは、市販の供給源から購入されるか、又は既知の方法により調製され得る。市販のイソシアネートの例は、１−イソシアナト−４−メチル−ベンゼン、及び１−クロロ−４−イソシアナトベンゼンを含む。イソシアネートは、公開された方法を用いて調製することができる。イソシアネートは、アミン３から、ホスゲン、又はホスゲン均等物（例えば、クロロギ酸トリクロロメチル（ジホスゲン）、ビス（トリクロロメチル）−カーボネート（トリホスゲン）、又はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ））との処理により、合成され得る。イソシアネートはまた、ヘテロ環状又は芳香族性カルボン酸誘導体（例えば、エステル、酸ハロゲン化物、又は無水物）から、クルチウスタイプ転位により、誘導され得る。従って、酸誘導体４のアジド供給源との反応、続いて、転位により、イソシアネートを得る。対応するカルボン酸５はまた、アジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）、又は同様の試薬を用いて、クルチウスタイプ転位の対象にされ得る。

あるいは、本発明の化合物は、スキーム４に概説される方法により、作成され得る。式１１の中間体は、市販の（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−ブタ−２−エン酸エチルエステルから、ニトロメタンとの、マイケル反応条件下での反応により、調製することができる。この変換は、化学文献に十分に文書化されており、当業者によく知られている。これは、種々の反応条件下で進む（例えば、ニトロメタンとα，β−不飽和エステルは、溶媒（例えば、エタノール、酢酸エチル、トルエン、又はアセトニトリル）中、又は何も加えず、室温で、又は加熱しながら、塩基（例えば、ＤＢＵ、テトラメチルグアニジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はトリトンＢ）の存在下で合わせることができる）。次に、式１１の中間体は、アルデヒド中間体１２に、一連の、例えば、文献［例えば：Steliou, K. and Poupart, M.A. J. Organic Chem. 1985, 50, 4971］に記載される修飾Ｎｅｆ反応により、変換することができる。次に、式１２の中間体は、モルホリンと反応して、式１３のγ−アミノエステルを得ることができる。この変換は、化学文献で十分に文書化され、当業者によく知られている。これは、種々の還元的アミノ化反応条件下で進む（例えば、アルデヒドとモルホリン１４は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン）中で合わせることができ、還元剤（例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド）で処理することができる）。あるいは、アルデヒドとモルホリン１４は、アルコール性溶媒（例えば、エタノール）中で合わせることができ、還元剤（例えば、シアノホウ水素化ナトリウム）で処理することができる。キラル置換モルホリンは、公開された方法又はそのバリエーション［例えば：Stamos, Dean et al.米国公開公報第２００９／０１３１４４０号］を用いて、調製することができる。次に、式１３の中間体は、加水分解条件下で反応して、式１５の中間体を得ることができる。この変換は、化学文献に十分に文書化され、当業者によく知られている。これは、種々の反応条件下で進む（例えば、エステルは、溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、及び水）中で合わせられ、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム）と、加熱しながら、又は室温で処理される）。次に、式１５（Ｘ＝ＯＨ）の中間体は、芳香族アミン又はヘテロ芳香族アミン（Ｒ２−ＮＨ_２）に、様々な十分に確立した方法により結合して、式１６の化合物を得ることができる。例えば、酸とアミンは、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で合わされ、任意の数のペプチド結合試薬（例えば、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム、又はブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、又はジシクロヘキシルカルボジイミド）で処理することができる。あるいは、式１５（Ｘ＝ＯＨ）の中間体は、式１５（Ｘ＝Ｃｌ）の酸塩化物に、試薬（例えば、塩化オキサリル、又は塩化チオニル）を用いて、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドを含むジクロロメタン）中で変換され、次に、式１５（Ｘ＝Ｃｌ）の中間体は、式１６の中間体に、芳香族アミン又はヘテロ芳香族アミン（Ｒ２−ＮＨ_２）との反応により変換することができる。ジアステレオマー混合物（中間体１６）は、既知のクロマトグラフィー精製法（例えば、シリカのフラッシュクロマトグラフィー、及び／又は逆相分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、又は超臨界流体クロマトグラフィー）により、１７ａと１７ｂに分離することができる。クロマトグラフィーカラムは、市販の供給源から購入することができる。市販のカラムの例は、ＳＦ−１５シリカカラム、ＳＦ−２５シリカカラム、分取Ｃ_１８逆相カラム、Pirkel's Whelkキラルカラム、及びDiacel ADキラルカラムである。

実施例
ある種の例示的な実施態様を、本明細書に示し、記載するが、本発明の化合物は、適切な出発材料を用いて、本明細書に一般的に記載する方法に従い、及び／又は当業者に利用可能な方法により、調製することができる。

中間体及び最終化合物を、フラッシュクロマトグラフィー、及び／又は逆相分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）のいずれかにより、精製した。特に示さない限り、フラッシュクロマトグラフィーを、（１）Biotage SP1（商標）システム、及びQuad 12/25カートリッジモジュール（Biotage AB）、（２）ISCO CombiFlash（登録商標）クロマトグラフィー装置（Teledyne Isco, Inc.）、又は（３）Analogix（登録商標）IntelliFlash280（商標）クロマトグラフィー装置（Analogix Inc.、Varian Inc.の子会社）を用いて、行った。特に示さない限り、利用したシリカゲルブランド及び孔サイズは、（１）KP-SIL（商標）６０A、粒子サイズ：４０〜６０ミクロン（Biotage AB）；（２）シリカゲルＣＡＳ登録番号：６３２３１−６７−４、粒子サイズ：４７〜６０ミクロン；又は（３）Qingdao Haiyang Chemical Co., LtdのＺＣＸ、孔サイズ：２００〜３００メッシュ、又は３００〜４００メッシュであった。逆相分取ＨＰＬＣを、Waters CorporationのWaters（登録商標）Delta-Prep（商標）３０００ＨＰＬＣシステム、１個以上の次のカラム：Varian, Inc.のVarian Pursuit（登録商標）Ｃ−１８カラム（１０μm、２０×１５０mm）、Waters CorporationのXbridge（商標）分取Ｃ_１８カラム（５μm、ＯＢＤ（商標）２０×１００mm）、又はWaters CorporationのSunFire（商標）分取Ｃ_１８カラム（５μm、ＯＢＤ（商標）３０×１００mm）を用いて、行った。

質量分析（ＭＳ）、又は高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）を、Waters（登録商標）ZQ（商標）４０００（Waters Corporation）、Waters（登録商標）Quattro micro（商標）API（Waters Corporation）、Micromass（登録商標）Platform II（Micromass、Waters Corporationの子会社）、４．７Tesla磁石を備えたBruker（登録商標）Apex（登録商標）II FTICR（Bruker Corporation）、Waters（登録商標）Alliance（登録商標）2795-ZQ（商標）２０００（Waters Corporation）、又はMDS Sciex（商標）API-2000（商標）n API（MDS Inc.）を用いて、行った。特に指定しない限り、質量分析データは、一般的に親イオンのみを示す。示した場合、特定の中間体又は化合物についてのＭＳ又はＨＲＭＳデータを提供する。

核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）を、Varian（登録商標）Mercury300 ＮＭＲ分光計（３００MHzで取得した^１Ｈ ＮＭＲスペクトル）、及びVarian（登録商標）Inova400 ＮＭＲ分光計（４００MHzで取得した^１Ｈ ＮＭＲスペクトル）（共に、Varian Inc）を用いて、行った。示した場合、特定の中間体又は化合物についてのＮＭＲデータを提供する。

空気感受性試薬を含む全ての反応を、不活性な雰囲気下で行った。特に示さない限り、市販の供給源から得た試薬を用いた。

指定の絶対立体化学は、実施例７により証拠付けられる通り、実施例１〜６に記載される、既知の絶対配置のキラルビルディングブロックから調製されるアナログに対する、シリカゲルＴＬＣ及びクロマトグラフィーでの生物学的能力及び／又は関連保持時間の比較に基づく。

Ｉ．ある種の中間体の調製
中間体Ａ
１−クロロ−２−フルオロ−４−イソシアナトベンゼン
４−クロロ−３−フルオロアニリン（２ｇ、１３．７mmol）を、ジクロロメタン６０mL中に溶解した。氷浴下で、飽和重炭酸ナトリウム溶液（６０mL）を加えた。混合物を、０℃で撹拌し、トリホスゲン（１．３６ｇ、４．５８mmol）を加えた。混合物を、０℃で１時間撹拌し、次に、ジクロロメタン及び水で抽出した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾過溶液を濃縮し、残渣を、ヘキサン５０mLで処理した。ヘキサン溶液を濃縮して、全溶媒を取り除いた。残渣を、ヘキサン１２mLに取り、濾過した。溶液を、濃縮し、乾燥させて、１−クロロ−２−フルオロ−４−イソシアナトベンゼンをオフホワイト色の固体（１．６９ｇ）として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.82 - 6.90 (m, 1 H) 6.93 (dd, J=9.22, 2.65 Hz, 1 H) 7.31 - 7.41 (m, 1 H)。

中間体Ｂ
１−（２−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）−エタノン
３５０mLの封管中で、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４ｇ、２１．９mmol）及びトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（８．５５ｇ、２３．７mmol）を、ＤＭＦ（７５ml）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。管をアルゴン下に置き、溶液をアルゴンで脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（３０８mg、４３８μmol）を加えた。溶液を、アルゴンで５分間脱気した。管を密封し、８５℃（浴温）で一晩加温した（光から保護した）。ＬＣＭＳによると、完了。

反応混合物を、室温まで冷却し、次にＫＦ水溶液（１８０mL中１８ｇ）に注いだ。エーテル（３００mL）を加え、灰色／白色の沈殿物を濾去した。固体を、数回、エーテルで洗浄した。濾液と洗浄液の二相混合物を、水に注ぎ、３回、エーテルで抽出した。合わせたエーテル相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、更に精製することなく、次の工程に進めた。

前工程の生成物を、アセトン１２０mL中に溶かした。ＨＣｌ水溶液（２Ｎ、１８mL）を加えた。反応混合物を、６０℃で２時間加温した。ＬＣＭＳによると、出発材料は存在しなかった。溶媒を蒸発させて、容量を減らし、飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、３回、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中の７％の酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製した。生成物分画を合わせ、減圧下で濃縮して、１−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−エタノン（３．４ｇ、８２％）を、琥珀色の液体として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.80 (s, 3 H) 8.09 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 9.17 (d, J=5.05 Hz, 1 H)。

中間体Ｃ
（Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−オキシラン
２−ブロモ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−エタノン４．００６ｇ（１５mmol）、無水テトラヒドロフラン１５mL、及びテトラヒドロフラン中の１Ｍのボラン−ＴＨＦ１５mLの溶液を、トルエン中の１Ｍの（Ｒ）−（３ａＲ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールの撹拌溶液１．５mL、及び無水テトラヒドロフラン１５mLに、同時に加え、氷水浴中、約１５℃で、１２．５分間冷却した。冷却浴を取り除き、混合物を室温で撹拌した。１．５時間後、メタノール約０．４８ｇを滴下し（ガス発生）、混合物を、５分間撹拌し、次に２Ｍ水酸化ナトリウム１５mLを３分かけて加えた。混合物を、室温で撹拌した。１．５時間後、混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを取り除き、残りの水相を、２回、ジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）オキシラン２．５５３ｇ（９０％）を、淡い琥珀色の液体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.87 (dd, J=5.27, 2.51 Hz, 1 H) 3.12 (dd, J=5.27, 4.02 Hz, 1 H) 4.04 (dd, J=4.27, 2.51 Hz, 1 H) 7.54 - 7.58 (m, 2 H) 7.60 (s, 1 H) 7.62 - 7.67 (m, 1 H)。

ＩＩ．本発明のある種の実施態様の調製
実施例１

（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド

工程ａ
１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（５．３８ｇ、２６mmol）とヒドロキシ（トシルオキシ）ヨード］ベンゼン（１０．２ｇ、２６．１mmol）を、アセトニトリル８０mL中で合わせた。混合物を、還流温度で、撹拌しながら５時間加熱した。混合物を、室温で一晩維持した。混合物を、デカンテーションして、微量の固体を取り除いた。透明の溶液を濃縮して、溶媒を取り除いた。残渣をエーテル（１５mL）で処理し、白色の固体を濾過して、トルエン−４−スルホン酸２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチルエステル（４．０ｇ）の第１のバッチを得た。母液を、濃縮し、エーテル及びヘキサン（比１：１）で処理して、トルエン−４−スルホン酸２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチルエステルの第２のバッチを、白色の固体として得た（１．３ｇ）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.48 (s, 3 H) 5.22 (s, 2 H) 7.31 - 7.43 (m, 3 H) 7.85 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.05 - 8.18 (m, 2 H)。

工程ｂ
ＴＨＦ（１０mL）中の（Ｒ）−（３ａＲ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（２９５mg、１．０６mmol）の溶液に、ＴＨＦ中のボラン（１Ｍ、１１mL、１１mmol）を加えた。得られた溶液を撹拌し、ＴＨＦ（３０mL）中の２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチル４−メチルベンゼンスルホネート（４．０ｇ、１０．６mmol）を、滴下漏斗を通して、４５分かけて加えた。溶液を、室温で、４５分間撹拌した。混合物を、メタノール（５mL）でクエンチし、濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル及び０．５Ｎ塩酸で抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮して、トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシエチルエステル（３．８５ｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.46 (s, 3 H) 3.99 - 4.19 (m, 2 H) 5.03 (dd, J=8.08, 3.54 Hz, 1 H) 7.11 - 7.22 (m, 1 H) 7.35 (dd, J=8.59, 0.76 Hz, 2 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.57 (dd, J=6.69, 1.89 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.34 Hz, 2 H)。

工程ｃ
（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（３．５ｇ、９．２５mmol）を、ＤＭＳＯ２０mL中に溶解した。アジ化ナトリウム（１．２ｇ、１８．５mmol）を加え、混合物を、８０℃で３時間撹拌した。透明の溶液を、室温まで冷却し、酢酸エチル及び水で抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）−２−アジド−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−エタノールを、薄茶色の油状物として得て（２．２７ｇ）、これを、そのまま次の工程に用いた。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.47 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 3.49 (s, 1 H) 4.92 (dd, J=6.80, 4.91 Hz, 1 H) 7.23 (t, J=9.25 Hz, 1 H) 7.53 - 7.62 (m, 1 H) 7.65 (dd, J=6.61, 2.08 Hz, 1 H)。

工程ｄ
（Ｒ）−２−アジド−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール（２．２０ｇ、８．８３mmol）を、メタノール（２５mL）中に溶解し、１０％パラジウム炭素（２００mg）を加えた。混合物を、水素バルーン下で２０時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、所望の化合物を示した。ＴＬＣは、出発材料の完全な消費を示した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させて、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノールを、白色の結晶状物質として得た（１．９７ｇ）。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２２４ｍ／ｅ。

工程ｅ
（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール（２．２７ｇ、１０．２mmol）を、ジクロロメタン５０mLに溶解した。重炭酸ナトリウム（１．１１ｇ、１３．２mmol）を含有する水（５０mL）を加えた。混合物を、氷浴下で撹拌し、ジクロロメタン（１０mL）中の２−クロロアセチルクロライド（１．３８ｇ、１２．２mmol）を滴下した。混合物を、２０分間撹拌した。ｐＨ値を確認し、濃重炭酸ナトリウム溶液を加えて（１５mL）、ｐＨを塩基性に調節した。氷浴を取り除き、混合物を、１５分間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の完全な消費を示した。混合物を、ジクロロメタン及び重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、得られた物質を、ＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中の２０％〜９０％の酢酸エチルの勾配）により精製して、２−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アセトアミドを、油状物質として得た。これは徐々に固化した（２．６４ｇ）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.18 (br. s., 1 H) 3.40 (ddd, J=14.07, 8.21, 5.29 Hz, 1 H) 3.72 (ddd, J=14.16, 6.99, 3.40 Hz, 1 H) 4.09 (s, 2 H) 4.95 (dd, J=7.93, 3.02 Hz, 1 H) 7.03 (br. s., 1 H) 7.16 - 7.26 (m, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 1 H) 7.66 (dd, J=6.61, 2.08 Hz, 1 H)。

工程ｆ
（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）アセトアミド（２．４５ｇ、８．２mmol）を、乾燥ＴＨＦ（３０mL）中に溶解した。氷浴下で、水素化ナトリウム（３３０mg、鉱油中の６０％、８．２mmol）を加えた。混合物を、室温で１時間撹拌し、次に室温まで加温し、更に２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の完全な消費を示した。混合物を、濃縮し、酢酸エチル及び水で抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。油状残渣を真空下で乾燥させた（２．２５ｇ）。この物質を、ＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、ジクロロメタン中のメタノール、０％〜５％の勾配）により精製した。所望の分画を、濃縮し、エーテル及びヘキサンから結晶化して、（Ｒ）−６−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−３−オンを、白色の固体として得た（４９２mg）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.41 - 3.64 (m, 2 H) 4.24 - 4.59 (m, 2 H) 4.81 (dd, J=9.06, 4.53 Hz, 1 H) 6.51 (br. s., 1 H) 7.17 - 7.27 (m, 1 H) 7.51 - 7.62 (m, 1 H) 7.66 (dd, J=6.61, 2.08 Hz, 1 H)。母液を濃縮して、ろう状物質を得た（２３０mg）。ＴＬＣは、これがほぼ所望の化合物であることを示した。

工程ｇ
（Ｒ）−６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−３−オン（４８６mg、１．８５mmol）を、ＴＨＦ２mL及びエーテル１０mL中に溶解した。この溶液に、氷浴下で、ＬｉＡｌＨ_４粉末（７２mg、１．８５mmol）を加えた。混合物を、０℃で１時間、次に室温で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、出発材料のみを示した。この混合物に、ＴＨＦ（２mL、２mmol）中のＬｉＡｌＨ_４（１Ｍ）を、氷浴下で加えた。混合物を、室温で１５時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、出発材料の完全な消費、及び所望のＭＷ（２５０、Ｍ＋１）の形成を示した。氷浴下で、水２．５mLを加え、混合物を、３０分間撹拌した。上部の溶液を、デカンテーションし、濃縮した。スラリー残渣を、塩化メチレン及び水で処理した。有機相を、デカンテーションした上部の溶液由来のジクロロメタン溶液と合わせ、洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させて、（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンを、淡緑色の油状物として得た（４６０mg）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.74 (dd, J=12.13, 10.36 Hz, 1 H) 2.86 - 2.96 (m, 1 H) 2.96 - 3.03 (m, 1 H) 3.08 (dd, J=12.38, 2.53 Hz, 1 H) 3.80 (td, J=11.37, 3.03 Hz, 1 H) 4.06 (dd, J=11.37, 3.03 Hz, 1 H) 4.52 (dd, J=10.36, 2.53 Hz, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 1 H) 7.64 (dd, J=6.69, 2.15 Hz, 1 H)。

工程ｈ
（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン（４５５mg、１．８３mmol）と（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（２４５mg、２．１９mmol）を合わせ、６０℃で、一晩撹拌した。混合物を、ＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル、０％〜４０％の勾配）により精製して、所望の化合物（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロパン−２−オールを、主要な成分、無色の油状物として得た（４３０mg）。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６２ｍ／ｅ。

工程ｉ
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリノ）プロパン−２−オール（４２７mg、１．１８mmol）を、トルエン（５mL）中の１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（１８０mg、１．１７mmol）と混合した。混合物を、９０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、依然として、有意な量の出発材料を示した。従って、第２のバッチの１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（１８０mg、１．１７mmol）を加え、混合物を、９５℃で２時間、更に撹拌した。ＴＬＣは、依然として、有意な量の出発材料を示した。イソシアネートの第２のバッチを加え、混合物を、９０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、酢酸エチル及び水で抽出し、重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の、１６分で０％〜４０％の勾配）により精製した。所望の分画を濃縮して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルを、無色の油状物として得て、これを、エーテル中に溶解し、エーテル（１mL）中の１ＮのＨＣｌを加えた。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル中に溶解した。ヘキサンを加え、溶媒を蒸発させて、白色の固体２４１mgを得た。ＬＣ／ＭＳは、１３％のデス−フルオロ（（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９７ｍ／ｅ）、及び８７％の所望の化合物（（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１５ｍ／ｅ）を示した。

このバッチ（２００mg）を、キラルＡＤカラム、０．２％トリエチルアミン（ＴＥＡ）を含有する二酸化炭素中の８％のＭｅＯＨを用いた、キラル超臨界液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により更に精製して、主要な分画を得て、これを、ハイドロクロライド塩、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライドに、白色の固体（１００mg）として変換した。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１５ｍ／ｅ。

実施例２

（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド

このバッチ（２００mg）を、キラルＡＤカラム、０．２％ＴＥＡを含有する二酸化炭素中の８％のＭｅＯＨを用いて、実施例１（工程ｉ）に記載されるキラルＳＦＣにより更に精製し、更に、先行する小さな分画を得て、これを、ハイドロクロライド塩、（４−クロロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライドに、白色の固体として変換した。生成物は、エピマーの１：１混合物であった（１Ｈ ＮＭＲにより測定）。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１５ｍ／ｅ。

実施例３

（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド

（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリノ）プロパン−２−オールを、実施例１（工程ａ〜ｇ）で既に記載した通りに調製して、緑色の油状物１５０mgを得て（ＬＣＭＳ、及び^１Ｈ ＮＭＲにより、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリノ）プロパン−２−オールと（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（（Ｒ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリノ）プロパン−２−オールの２：１混合物であることを測定）、これを、そのまま用いた。この混合物（１５０mg、０．４１mmol）を、１−クロロ−２−フルオロ−４−イソシアナトベンゼン（７８．４mg、０．４５mmol）と、ジクロロメタン４mL中で混合した。溶液を撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．１mL、０．４５mmol）を加えた。反応管を密封し、溶液を、６０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％〜３０％の酢酸エチルの勾配）により精製して、油状物質を得た。ＬＣ／ＭＳは、２成分を示し、これは、比２：１の（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライドと（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルであった。この物質を、キラルＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＯＪカラム、二酸化炭素中の１０％のメタノール、７０mL/分）により精製した。主要な分画は、先行のピークであった。これを、濃縮し、エーテル中に溶解した。エーテル中の１ＮのＨＣｌを加え、溶媒を蒸発させて、（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライドを、白色の粉末として得た（６３mg）。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３３ｍ／ｅ。

実施例４

（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド

工程ａ
（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンの代わりに（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エタノンを用いることを除き、実施例１（工程ａ〜ｂ）で既に記載される通り調製した、３．３５ｇ、９．７２mmol）を、エーテル（８０mL）中に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（２５mL）を加えた。全ての出発材料が消費されるまで、混合物を、室温で６時間撹拌した。混合物を分離させ、エーテル相を、水で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を取り除いて、（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）オキシランを、無色の油状物として得て、これを真空下で乾燥させた（１．６６ｇ）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.71 - 2.80 (m, 1 H) 3.18 (dd, J=5.31, 4.04 Hz, 1 H) 3.82 - 3.89 (m, 1 H) 7.01 - 7.12 (m, 2 H) 7.39 (dd, J=8.46, 7.45 Hz, 1 H)。

工程ｂ
（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）オキシラン（１．６６ｇ、９．６２mmol）を、エタノールアミン（３．５mL、５３．９mmol）に滴下した。（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）オキシラン残渣を、ＴＨＦ４mLで洗浄し、これを、反応混合物に加えた。透明の溶液を、室温で４８時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の完全な消費を示した。混合物を、氷浴下、水（３０mL）で処理し、次に酢酸エチル（４０mL）で抽出した。水相を、酢酸エチル（３０mL）で抽出した。合わせた有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノール（２．０６ｇ）を、無色の油状物として得た。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.54 (br. s., 3 H) 2.64 - 2.77 (m, 1 H) 2.84 (td, J=5.00, 3.59 Hz, 2 H) 2.93 (dd, J=12.27, 3.59 Hz, 1 H) 3.72 (t, J=5.10 Hz, 2 H) 4.72 (dd, J=8.88, 3.59 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.31, 1.89 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=9.82, 1.89 Hz, 1 H) 7.31 - 7.43 (m, 1 H)。

工程ｃ
（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノール（２．０６ｇ、８．８２mmol）を、ジクロロメタン５０mL中に溶解した。この撹拌溶液に、ジクロロメタン（６mL）中のジ−tert−ブチルジカルボネート（１．９２ｇ、８．８２mmol）を加えた。溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％〜６０％の酢酸エチルの勾配）により精製して、（Ｒ）−tert−ブチル２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメートを、無色の油状物（２．５０ｇ）として得た。生成物を、そのまま、次の工程に用いた。

工程ｄ
（Ｒ）−tert−ブチル２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（２．５ｇ、７．４９mmol）を、メチル−ｔ−ブチルエーテル（２０mL）中に溶解し、トリフェニルホスフィン（２．３６ｇ、８．９９mmol）を加えた。この混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．８mL、８．９９mmol）を滴下した。溶液を、室温で、１時間撹拌した。白色の固体を濾去し、濾液を濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２２０ｇ、ヘキサン中の０％〜２０％の酢酸エチル）により精製して、（Ｒ）−tert−ブチル２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシレートを、白色の固体（１．０２ｇ）として得た。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 2.75 (t, J=11.71 Hz, 1 H) 2.94 - 3.11 (m, 1 H) 3.67 (td, J=11.71, 3.02 Hz, 1 H) 3.86 - 4.17 (m, 3 H) 4.40 (dd, J=10.58, 2.64 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.31, 1.51 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=9.82, 1.89 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=7.93 Hz, 1 H)。

工程ｅ
（Ｒ）−tert−ブチル２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（９９０mg）を、ジクロロメタン２mL中に溶解し、ＴＦＡ（２mL）を加えた。溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン及び１Ｎ ＮａＯＨ溶液で抽出した。有機相を、乾燥させ、濃縮した。残渣を、真空下で濃縮して、（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）モルホリンを、油状物として得た（６６９mg）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.11 (br. s., 1 H) 2.72 (dd, J=12.38, 10.36 Hz, 1 H) 2.86 - 3.04 (m, 2 H) 3.07 (dd, J=12.38, 2.53 Hz, 1 H) 3.79 (td, J=11.37, 3.03 Hz, 1 H) 4.05 (dd, J=11.49, 2.40 Hz, 1 H) 4.48 (dd, J=10.36, 2.53 Hz, 1 H) 7.02 - 7.13 (m, 1 H) 7.15 - 7.23 (m, 1 H) 7.33 - 7.42 (m, 1 H)。

工程ｆ
（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）モルホリン（２３０mg、１．０７mmol）を、ジクロロメタン１mL中の（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（１８０mg、１．６mmol）と、管にて混合した。管を密封し、６０℃で一晩撹拌した。溶液を、蒸発させて乾燥させ、（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）モルホリノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールを、油状物として（３４０mg）得て、これを、そのまま、次の工程で用いた。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２８ｍ／ｅ。

工程ｇ
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）モルホリノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（３３８mg、１．０３mmol）を、１−クロロ−２−フルオロ−４−イソシアナトベンゼン（２１２mg、１．２４mmol）と、ジクロロメタン４mL中で合わせた。ＤＩＰＥＡ（１６０mg、１．２４mmol）を加えた。反応管を密封し、反応混合物を、６０℃で、５時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の完全な消費を示した。混合物を蒸発させ、残渣を、エーテル／ヘキサン（比１：２）及び水で抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％〜２５％の酢酸エチルの勾配）により精製した。所望の分画を、濃縮し、エーテル／ヘキサン（比１：２）中に溶解し、エーテル中の１ＮのＨＣｌで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を、エーテル／ヘキサン（比１：２）で粉砕し、透明の上部相溶液を廃棄した。得られた白色の固体残渣を、加熱真空下で乾燥させて、（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルハイドロクロライドを、白色の固体として得た（３３０mg）。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９９ｍ／ｅ。

実施例５

（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド

（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりに（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネートを用いることを除き、実施例４と同様の方法により調製して、表題化合物１３１mgを、油状物として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９９，５０１ｍ／ｅ。

実施例６

（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド

（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを、実施例４（工程ｂ〜ｄ）に記載されるものと同様の方法を用いて、調製した。（Ｒ）−２−（３−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．７ｇ、９．０７mmol）を、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１１．３mL、４５．３mmol）中に溶解し、得られた混合物を、５５℃で、２時間加温し、室温で一晩撹拌した。溶媒を、真空下での濃縮により取り除いた。粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含有する水中の、０．１％ＴＦＡを含有する５〜８０％アセトニトリル）により精製した。所望の分画を、集め、真空下で濃縮した。生成物を、アセトニトリル及び水中に溶解し、濃ＨＣｌ０．１mLを加えた。得られた溶液を、凍結乾燥させて、（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−モルホリンハイドロクロライド（０．７１ｇ）を、白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, ジュウテリウムオキシド) δ ppm 3.18 (dd, J=12.80, 11.54 Hz, 1 H) 3.30 (dd, J=12.17, 3.89 Hz, 1 H) 3.34 - 3.51 (m, 2 H) 3.99 (ddd, J=13.11, 12.11, 2.64 Hz, 1 H) 4.22 (dd, J=13.18, 3.64 Hz, 1 H) 4.82 (dd, J=11.42, 2.38 Hz, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 2 H) 7.44 (d, J=1.76 Hz, 1 H)。

アセトニトリル４mL中の（Ｒ）−２−（３−クロロ−フェニル）−モルホリンハイドロクロライド（４５mg、１９２μmol）及びトリエチルアミン（１３４μL、９６１μmol）の溶液に、（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（４３．１mg、３８４μmol）を加えた。混合物を、５０℃で、３時間撹拌し、続いて真空下で蒸発させて、（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）モルホリノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（５９．５mg）を得て、これを、直接、次の工程に用いた。

（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）モルホリノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（５９．５mg、１９２μmol）、ＴＥＡ（２６．８μL、１９２μmol）、１−クロロ−２−フルオロ−４−イソシアナトベンゼン（３２．９mg、１９２μmol）を、アセトニトリル２mL中で合わせ、室温で、一晩撹拌した。溶液を、逆相カラムクロマトグラフィー（水中の５０〜１００％のアセトニトリル）により精製した。所望の分画を、集め、濃ＨＣｌ５滴で処理し、溶液を、凍結乾燥させて、（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルハイドロクロライド（５６mg、５６％）を、白色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８１ｍ／ｅ。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.81 (t, J=11.14 Hz, 1 H) 3.00 (t, J=10.39 Hz, 1 H) 3.16 (d, J=13.22 Hz, 1 H) 3.44 (d, J=11.71 Hz, 1 H) 3.56 - 3.79 (m, 2 H) 4.20 (dd, J=13.22, 3.02 Hz, 1 H) 4.36 - 4.59 (m, 1 H) 5.55 (d, J=9.82 Hz, 1 H) 5.70 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=8.69 Hz, 1 H) 7.29 - 7.44 (m, 5 H) 7.50 (dd, J=10.77, 2.08 Hz, 1 H) 8.82 (br. s., 1 H)。

実施例７

（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライドの別の合成

５０mLの丸底フラスコ中で、２−（３−クロロフェニル）モルホリンハイドロクロライド（ＯＣｈｅｍ．、ロット番号１００３０１Ａ１、２００mg、８５４μmol）及びＤＩＥＡ（２６５mg、３５８μl、２．０５mmol）を、アセトニトリル（２．５ml）と合わせて、オフホワイト色の懸濁液を得た。（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（２８７mg、２．５６mmol）を加えた。反応混合物を、室温で、４８時間撹拌した。ＬＣＭＳによると、反応は完了していた（ＭＨ＋＝３１０）。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ５０mLに注ぎ、ジエチルエーテル／ジクロロメタン１０：１（３×５０mL）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、（２Ｓ）−３−（２−（３−クロロフェニル）モルホリノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール２１８mg（収率８２％）を、琥珀色の油状物として得た。（ＭＨ＋＝３１０）。

５０mLの丸底フラスコ中で、（２Ｓ）−３−（２−（３−クロロフェニル）モルホリノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（２１８mg、７０４μmol）を、ジクロロメタン（１２ml）と合わせて、無色の溶液を得た。トリエチルアミン（７１．２mg、９８．１μl、７０４μmol）を加えた。１−クロロ−２−フルオロ−４−イソシアナトベンゼン（１５７mg、９１５μmol）を加えた。反応混合物を、５０℃で加熱し、３時間撹拌し、濾過した。固体を、ジクロロメタンで洗浄した（２×）。合わせた濾液と洗浄液を、濃縮して、容量を減らし、シリカカラムに充填した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中の０％〜２０％のＥｔＯＡｃの勾配）により精製した。生成物を含有する分画を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中の１０％〜２０％（２：１ジクロロメタン：ＥｔＯＡｃ）の勾配）により、再度、精製した。先行のピークを、集めて、プールし、真空下で濃縮した。ＴＬＣは、実施例６で調製した、（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルハイドロクロライドの遊離塩基に対応した。得られた無色のフィルムを、２：１のヘキサン：エーテル中に溶解し、エーテル中の１ＭのＨＣｌ（１mL）で処理した。得られた粘性固体を、真空下で濃縮して、塩を得て、これを、白色の固体に、エーテルで泡沫化して、（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルハイドロクロライド１０７mgを得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝４８１；¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.83 (br. s., 1 H) 3.03 (br. s., 1 H) 3.16 (br. s., 1 H) 3.48 (t, J=6.99 Hz, 1 H) 3.68 (br. s., 2 H) 4.21 (d, J=11.71 Hz, 1 H) 4.52 (br. s., 1 H) 5.61 (br. s., 1 H) 5.71 (br. s., 1 H) 7.17 (d, J=7.55 Hz, 1 H) 7.29 - 7.45 (m, 5 H) 7.50 (d, J=10.58 Hz, 1 H) 8.83 (br. s., 1 H)。

実施例８

（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド

５０mLの丸底フラスコ中で、２−（３−クロロフェニル）モルホリンハイドロクロライド（ＯＣｈｅｍ．、ロット番号１００３０１Ａ１、２００mg、８５４μmol）、及びＤＩＥＡ（２６５mg、３５８μl、２．０５mmol）を、アセトニトリル（２．５ml）と合わせて、オフホワイト色の懸濁液を得た。（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（２８７mg、２．５６mmol）を加えた。反応混合物を、室温で、４８時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋＝３１０）によると、反応は完了していた。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ５０mLに注ぎ、ジエチルエーテル／ジクロロメタン１０：１（３×５０mL）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、（２Ｓ）−３−（２−（３−クロロフェニル）モルホリノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール２１８mg（収率８２％）を、琥珀色の油状物として得た。（ＭＨ＋＝３１０）。

５０mLの丸底フラスコ中で、（２Ｓ）−３−（２−（３−クロロフェニル）モルホリノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（２１８mg、７０４μmol）を、ジクロロメタン（１２ml）と合わせて、無色の溶液を得た。ＴＥＡ（７１．２mg、９８．１μl、７０４μmol）を加えた。１−クロロ−２−フルオロ−４−イソシアナトベンゼン（１５７mg、９１５μmol）を加えた。反応混合物を、５０℃まで加熱し、３時間撹拌し、濾過した。固体を、ジクロロメタンで洗浄した（２×）。合わせた濾液と洗浄液を、濃縮して、容量を減らし、シリカカラムに充填した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中の０％〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を含有する分画を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中の１０％〜２０％（２：１ジクロロメタン：ＥｔＯＡｃ））により、再度、精製した。後方のピーク由来の分画を、プールし、濃縮し、得られた無色のフィルムを、２：１ヘキサン：エーテル中に溶解し、エーテル中の１ＭのＨＣｌ（１mL）で処理した。得られた粘性固体を、真空下で濃縮して、塩を得て、これを、白色の固体に、エーテルで泡沫化した（１２０mg）。泡沫を、エーテル／ヘキサンで粉砕して、約９０％の純粋な（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルハイドロクロライドを得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝４８１；
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.38 - 3.62 (m, 6 H) 4.14 (br. s., 1 H) 4.72 (br. s., 1 H) 5.21 (br. s., 1 H) 5.61 (br. s., 1 H) 6.97 - 7.16 (m, 2 H) 7.21 - 7.35 (m, 5 H) 7.43 (d, J=10.20 Hz, 1 H)。

実施例９

（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−ベンジル−モルホリン−４−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド

２５mLの丸底フラスコに、２−ベンジルモルホリン（３５４mg、２mmol）、続いて（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（２２４mg、２mmol）を入れた。混合物を、３０分間撹拌した。更に、（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン１００μLを加えた。反応混合物を、室温で一晩置き、次に真空下で濃縮して、（Ｓ）−３−（２−ベンジル−モルホリン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オールを、無色の油状物として得た（６００mg）。

１５０mLの丸底フラスコ中で、（Ｓ）−３−（２−ベンジル−モルホリン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（５９５mg、２．０６mmol）を、アセトニトリル（２５ml）中で合わせて、無色の溶液を得た。１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（３１６mg、２．０６mmol）を加えた。得られた反応混合物を、８５℃で、３時間加温した。更に、１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン１００mgを加え、反応混合物を、８５℃で、撹拌しながら一晩加温した。

２つの主要な、同様の強さの隣接するスポット（先行するスポットと後方のスポット）を、ＴＬＣ（シリカ、ヘキサン中の２０％のＥｔＯＡｃ、溶出）により観察することができた。

粗反応混合物を、真空下で濃縮し、ジクロロメタン及びメタノール中に溶解し、シリカを加えた。懸濁液を、真空下で濃縮した。得られた残渣を、４０ｇのカラムに乾燥充填した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の１０％の酢酸エチル）により精製して、先行するピークを得て、これを、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−ベンジル−モルホリン−４−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル、白色の泡沫（３００mg、２６％）として特定した。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５９ｍ／ｅ。得られた白色の泡沫を、エーテル中に溶解し、エーテル中の１ＭのＨＣｌ ０．５mLを加えた。

ヘキサンを、得られた懸濁液に加え、固体を、エーテル／ヘキサンで洗浄し、真空下で濃縮して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−ベンジル−モルホリン−４−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルハイドロクロライド（１２７mg、１３％）を、オフホワイト色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４３ｍ／ｅ。

実施例１０

（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ベンジル−モルホリン−４−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド

２５mLの丸底フラスコに、２−ベンジルモルホリン（３５４mg、２mmol）、続いて（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（２２４mg、２．００mmol）を入れた。混合物を、３０分間撹拌した。更に、（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン１００μLを加えた。反応混合物を、室温で一晩置き、次に真空下で濃縮して、（Ｓ）−３−（２−ベンジル−モルホリン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オールを、無色の油状物として得た（６００mg）。

１５０mLの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−３−（２−ベンジル−モルホリン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（５９５mg、２．０６mmol）を、アセトニトリル（２５ml）中で合わせて、無色の溶液を得た。１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（３１６mg、２．０６mmol）を加えた。得られた反応混合物を、８５℃で、３時間加温した。更に、１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン１００mgを加え、反応混合物を、８５℃で、撹拌しながら一晩加熱した。

２つの主要な、同様の強さの隣接するスポット（先行するスポットと後方のスポット）を、ＴＬＣ（シリカ、ヘキサン中の２０％のＥｔＯＡｃ、溶出）により観察することができた。

粗反応混合物を、真空下で濃縮し、ジクロロメタン及びメタノール中に溶解し、シリカを加えた。懸濁液を、真空下で濃縮した。得られた残渣を、４０ｇのカラムに乾燥充填した。フラッシュクロマトグラフィー（９０／１０のヘキサン／酢酸エチル）により、後方のスポットを得て、これを、（４−クロロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ベンジル−モルホリン−４−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル、白色の泡沫として特定した。得られた白色の泡沫を、エーテル中に溶解し、エーテル中の１ＭのＨＣｌ ０．５mLを加えた。ヘキサンを、得られた懸濁液に加え、固体をエーテル／ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、（４−クロロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ベンジル−モルホリン−４−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルハイドロクロライド（２４２mg、２４％）を、オフホワイト色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４３ｍ／ｅ。

実施例１１

（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド

２−ベンジルモルホリンの代わりに２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリンを用いることを除き、実施例９と同様の方法により調製して、表題化合物６２mgを、白色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９７ｍ／ｅ。

実施例１２

（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド

２−ベンジルモルホリンの代わりに２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリンを用いることを除き、実施例１０と同様の方法により調製して、表題化合物５５mgを、白色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９７ｍ／ｅ。

実施例１３

（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド

５０mLの丸底フラスコ中で、２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンハイドロクロライド（５１５mg、１．９２mmol）、及びＤＩＰＥＡ（２４９mg、３３６μl、１．９２mmol）を、アセトニトリル（１０ml）と合わせて、白色の懸濁液を得た。（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（３２３mg、２．８９mmol）を加えた。反応混合物を、室温で３日間撹拌し、次に真空下で濃縮した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３希釈水溶液１００mLに溶かし、ジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリノ）プロパン−２−オール５２８mg（８０％）を得て、これを、そのまま、次の工程に用いた。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３４４ｍ／ｅ。

２５mLの丸底フラスコ中で、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリノ）−プロパン−２−オール（５２２mg、１．５２mmol）を、ジクロロメタン（１２ml）と合わせて、無色の溶液を得た。ＴＥＡ（１５４mg、２１２μl、１．５２mmol）を加えた。１−クロロ−２−フルオロ−４−イソシアナトベンゼン（２８７mg、１．６７mmol）を加えた。反応混合物を、５０℃で、一晩加温した。ＬＣＭＳにより示される通り、反応は完了していた。２つの主要な、同様の強さの隣接するスポット（先行するスポットと後方のスポット）を、ＴＬＣ（シリカ、ヘキサン中の１５％のＥｔＯＡｃ、溶出）により観察することができた。反応混合物を、真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中の０％〜１５％のＥｔＯＡｃの勾配）により精製した。混合した分画を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中の０％〜１５％のＥｔＯＡｃの勾配）により、再度精製した。

合わせた、先行のピークの純粋な分画を、濃縮して、無色の油状物３１１mgを得た。得られた油状物を、エーテル１５mL中に溶解した。これに、エーテル中の１ＭのＨＣｌ２mLを加えた。混合物を、数分間撹拌し、次に、６時間、エーテルを、約１〜２mLにゆっくり蒸発させながら、そのまま置いた。結晶化させた白色の固体を、濾過により集め、２回、少量のエーテルで洗浄し、一晩、真空ポンプ上で乾燥させて、（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド（２６０mg）を、白色の結晶状固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１５ｍ／ｅ。

実施例１４

（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（３−メトキシフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステル

工程ａ
２５０mLの丸底フラスコ中で、２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタノン（３ｇ、１３．１mmol）を、ＣＨＣｌ_３（５５．０ml）及びエタノール（１１．０ml）中で合わせて、無色の溶液を得た。溶液を０℃まで冷却した。ベンジルアミン（５．６１ｇ、５．７２ml、５２．４mmol）を加えた。０．５時間、０℃で、次に２時間、室温で撹拌後、ＬＣＭＳは、反応がほぼ完了したことを示した。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２５６ｍ／ｅ。反応物を、再度、０℃まで冷却し、ＮａＢＨ_４（７４３mg、１９．６mmol）を加えた。反応物を、そのまま室温にし、この温度で、反応が完了するまで、２．５時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌ（２５mL）で、０℃にてクエンチし、続いて、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍ ＮａＯＨ１５０mLに注ぎ、酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、１００％酢酸エチル）により精製して、２−ベンジルアミノ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノール（１．９５ｇ、５８％）を得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２５８ｍ／ｅ。

工程ｂ
２５０mLの丸底フラスコ中で、２−（ベンジルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）エタノール（１．９２ｇ、７．４６mmol）、及びＴＥＡ（８３１mg、１．１４ml、８．２１mmol）を、ジクロロメタン（６０ml）と合わせて、無色の溶液を得た。これに、ジクロロメタン１０mL中のクロロアセチルクロライド（９２７mg、６５７μl、８．２１mmol）を、０℃で滴下した。１時間、０℃の後、反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。相を分離させ、水相を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗中間体、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アセトアミド（２．６１ｇ、７．８２mmol）を、イソプロパノール（５０ml）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。ＫＯＨ（５２６mg、９．３８mmol）を加え、得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルと０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液の間で分配した。相を分離させ、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、４−ベンジル−６−（３−メトキシフェニル）−モルホリン−３−オン（２．３ｇ、９９％）を得て、これを、更に精製することなく、直接、次の工程に用いた。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２９８ｍ／ｅ。

工程ｃ
５００mLの丸底フラスコ中で、４−ベンジル−６−（３−メトキシフェニル）モルホリン−３−オン（２．３ｇ、７．７４mmol）を、ＴＨＦ（７５ml）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。反応物を、０℃まで冷却した。ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中の２Ｍの溶液９．６７ml、１９．３mmol）を滴下した。得られた反応混合物を、そのまま室温にし、次にこの温度で、一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより決定した通り、反応は完了していた。粗反応混合物を、０℃まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（０．７５mL）、２Ｍ ＮａＯＨ（１．５mL）、次にＨ_２Ｏ（１．５mL）を連続して加えることにより、注意深くクエンチした。混合物は、撹拌にはあまりに濃厚になるので、ＮａＯＨの添加中、更に、ＴＨＦを加えた。混合物を、１時間撹拌し、セライトを通して濾過した。濾過ケークを、数回、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を、真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ジクロロメタン中の１．５％〜２％のＭｅＯＨ）により精製して、４−ベンジル−２−（３−メトキシ−フェニル）−モルホリン（１．３２ｇ、６０％）を、油状物として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２８４ｍ／ｅ。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.14 (dd, J=11.37, 10.36 Hz, 1 H) 2.31 (td, J=11.43, 3.41 Hz, 1 H) 2.77 (dd, J=11.37, 1.77 Hz, 1 H) 2.94 (dt, J=11.62, 2.02 Hz, 1 H) 3.57 (s, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 3.84 - 3.92 (m, 1 H) 3.98 - 4.09 (m, 1 H) 4.58 (dd, J=10.11, 2.27 Hz, 1 H) 6.84 (ddd, J=8.21, 2.53, 1.14 Hz, 1 H) 6.91 - 7.00 (m, 2 H) 7.21 - 7.42 (m, 6 H)。

工程ｄ
２５０mLの丸底フラスコ中で、４−ベンジル−２−（３−メトキシフェニル）モルホリン（２．３ｇ、８．１２mmol）とパラジウム炭素（２８５mg、４０６μmol）を、メタノール（１５ml）中で合わせた。懸濁液を、室温で、水素バルーン下で一晩撹拌した。システムを、アルゴンで３回、洗浄した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾過ケークを、数回、メタノールで洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を、真空下で濃縮して、２−（３−メトキシ−フェニル）−モルホリン（０．８８ｇ、５６％）を得て、これを、直接、次の工程のために用いた。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１９４ｍ／ｅ。

工程ｅ
２５mLの丸底フラスコに、２−（３−メトキシフェニル）モルホリン（０．８８ｇ、４．５５mmol）、続いて（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（５１０mg、４．５５mmol）を入れた。ジクロロメタンを加えて、フラスコのサイドを洗い流した。ＬＣＭＳにより、反応の進行をフォローした。２時間後、更に、（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン１５０μLを、加え、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応は完了していなかった。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ジクロロメタン中の１％〜２％のメタノール）により精製して、回収した出発２−（３−メトキシフェニル）モルホリン（３２０mg、３６％）、及び（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［２−（３−メトキシフェニル）−モルホリン−４−イル］−プロパン−２−オール（７６０mg、５５％）を得て、これを、直接、次の工程に用いた。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３０６ｍ／ｅ。

工程ｆ
１５０mLの丸底フラスコ中で、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（２−（３−メトキシフェニル）モルホリノ）プロパン−２−オール（７６０mg、２．４９mmol）を、アセトニトリル（２５．０ml）中で合わせて、無色の溶液を得た。１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（３８２mg、２．４９mmol）を加えた。得られた反応混合物を、８５℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。２つの主要な、同様の強さの隣接するスポット（先行するスポットと後方のスポット）を、ＴＬＣ（シリカ、ヘキサン中の１５％のＥｔＯＡｃ、溶出）により観察することができた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１６０ｇ、ヘキサン中の１０％〜２０％の酢酸エチル）により精製して、先行するピークを得て、（４−クロロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステル、白色の泡沫（３００mg、２６％）として特定した。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５９ｍ／ｅ。

実施例１５

（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−２−（３−メトキシフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステル

後方のピークをフラッシュクロマトグラフィー白色の泡沫として単離することを除き、実施例１４に記載される方法に従い、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−２−（３−メトキシフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルを調製した（２０７mg、１８％）。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５９ｍ／ｅ。

実施例１６

（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イルメチル］−エチルエステル

工程ａ
テトラクロロメタン（５０ml）中のメチル（３−メトキシフェニル）アセテート５ｇ（２７．７４mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド５．２ｇ（２９．１４mmol）、触媒量のＡＩＢＮの混合物を、還流下で、撹拌しながら、２時間加熱した。冷却した反応溶液を、濾過し、少量のジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を、真空下で濃縮して、メチル２−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）アセテートを、油状物として得た。そのまま、次の工程に用いた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.81 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 5.36 (s, 1 H) 6.91 (ddd, J=8.27, 2.34, 1.26 Hz, 1 H) 7.10 - 7.15 (m, 2 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H)。

工程ｂ
５００mLの丸底フラスコ中で、メチル２−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）アセテート（５．２ｇ、２０．１mmol）、２−アミノエタンエチオール（１．５５ｇ、２０．１mmol）、及び炭酸カリウム（５．５５ｇ、４０．１mmol）を、エタノール（１５０ml）と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。得られた混合物を、８５℃（浴温）で、２．５時間撹拌した。出発材料は、残らなかった。中間体、［２−アミノ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルスルファニル］−酢酸メチルエステルは、主要な生成物であり、これは、２５％の結晶化生成物を含む。混合物を、還流温度で、更に４．５時間、加熱した。ＬＣＭＳによると、完了。反応混合物を、室温まで冷却し、一晩置いた。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ５００mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた淡黄色の固体を、冷エーテルで粉砕し、真空下で乾燥させて、２−（３−メトキシフェニル）チオモルホリン−３−オン（３．７ｇ、８３％）を、黄色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２２４ｍ／ｅ。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.88 (td, J=5.81, 2.78 Hz, 2 H) 3.67 (td, J=5.81, 3.54 Hz, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 4.63 (s, 1 H) 6.42 (br. s., 1 H) 6.85 (ddd, J=8.34, 2.53, 0.76 Hz, 1 H) 7.00 (t, J=2.15 Hz, 1 H) 7.01 - 7.05 (m, 1 H) 7.29 (t, J=7.93, 1 H)。

工程ｃ
５００mLの丸底フラスコ中で、２−（３−メトキシフェニル）チオモルホリン−３−オン（３．７ｇ、１６．６mmol）、及び水素化ホウ素ナトリウム（６２７mg、１６．６mmol）を、ジオキサン（７５ml）と合わせた。反応混合物を、０℃まで冷却した。これに、乾燥ジオキサン（２０mL）中の酢酸（９９５mg、９４９μl、１６．６mmol）を加えた。得られた混合物を、還流温度で、一晩加温し、次に室温まで冷却した。粗反応混合物を、水、及び１０％ ＮａＨＣＯ_３で希釈し、３回、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、水で洗浄し、次にブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。

得られた粗中間体を、メタノール２５mLに溶かし、１０％ＨＣｌ水溶液２５mLを加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ_３で中和し、ジクロロメタンで抽出した（３×）。合わせた有機相を、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物、２−（３−メトキシフェニル）チオモルホリンを、そのまま、次の工程で用いた。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２１０ｍ／ｅ。

工程ｄ
粗２−（３−メトキシフェニル）チオモルホリンを、アセトニトリル７５mLに溶かし、ジ−tert−ブチルジカルボネート（９５２mg、４．３６mmol）と反応させた。反応混合物を、室温で３６時間撹拌した。反応を止め、そしてこれは完了していなかった。反応混合物を、真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ジクロロメタン中の０％〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、回収した出発２−（３−メトキシフェニル）チオモルホリン４２０mg、及び所望の生成物、tert−ブチル２−（３−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキシレート４２５mgを得て、これを、そのまま、次の工程に用いた。

工程ｅ
２５０mLの丸底フラスコ中で、tert−ブチル２−（３−メトキシフェニル）チオモルホリン−４−カルボキシレート（４１５mg、１．３４mmol）を、ジクロロメタン（２０ml）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。ジクロロメタン４mL中のｍ−クロロ過安息香酸（６０１mg、２．６８mmol）を滴下した。反応混合物を、室温で１．５時間撹拌し、５％ＮａＯＨに注ぎ、３回、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ジクロロメタン中の１％〜２％のＭｅＯＨ）により精製して、２−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（４４１mg）を、淡黄色の泡沫として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 3.14 (d, J=3.28 Hz, 2 H) 3.43 - 3.78 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.04 (br. s., 1 H) 4.57 (br. s., 2 H) 6.92 - 7.05 (m, 3 H) 7.29 - 7.39 (m, 1 H)。

工程ｆ
１５０mLの丸底フラスコ中で、２−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（４３５mg、１．２７mmol）を、ジクロロメタン（１５ml）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。これに、ＴＦＡ４mLを加えた。得られた反応混合物を、室温で、１時間撹拌した。ＬＣＭＳによると、反応は完了していた。反応混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンに溶解し、１０％ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、３回、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２−（３−メトキシフェニル）−チオモルホリン１，１−ジオキシド（２５２mg）を得て、これを、そのまま次の工程で用いた。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２４２ｍ／ｅ。

工程ｇ
２５mLの丸底フラスコに、２−（３−メトキシフェニル）−チオモルホリン−１，１−ジオキシド（２５２mg、１．０４mmol）、続いて（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（１２９mg、１．１５mmol）を入れた。反応混合物を、一晩撹拌した。反応は、完了していなかった。更に、（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン１００mgを、続いて少量のジクロロメタンを加えた。反応混合物を、室温で、更に２時間撹拌した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中の１０％〜４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［２−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イル］−プロパン−２−オール（２４０mg）を、白色の泡沫として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５４ｍ／ｅ。

工程ｈ
２５mLの丸底フラスコ中で、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［２−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イル］−プロパン−２−オール（２３４mg、６６２μmol）を、アセトニトリル（５．００ml）と合わせて、無色の溶液を得た。１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（１０２mg、６６２μmol）を加えた。反応混合物を、８５℃で３時間加温し、少量の生成物のみを得た。加熱を、還流温度で一晩続けた。ＬＣＭＳによると、反応は、５０％完了していた。更に、１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン６０mgを、加え、反応混合物を、還流温度で一晩加熱した。反応は、完了していなかった。更に、出発の１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン５０mgを加え、反応混合物を、還流温度で、１０時間撹拌した。ＬＣＭＳによると、反応は完了していた。反応混合物を、真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中の５％〜３０％のＥｔＯＡｃの勾配）により精製した。カラムから単離し、ほぼ純粋なエピマー（ＬＣＭＳにより決定）を含有する、生成物ピークの前端の分画を、プールして、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イルメチル］−エチルエステル（４６mg）を、白色の泡沫として得た。実施例１、２、１１、及び１２と同様に、絶対配置を特定した。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５０７ｍ／ｅ。

実施例１７

（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イルメチル］−エチルエステル

フラッシュクロマトグラフィー由来の第１の数個の分画を除く、生成物ピーク由来の全ての分画をプールすることを除き、実施例１６に記載の方法に従い調製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イルメチル］−エチルエステル（１８８mg）を、白色の泡沫として得た。生成物は、ＬＣＭＳによる２つのピークであり、これは、比３２：６２であり、それぞれ、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５０７ｍ／ｅを有していた。

実施例１８

（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１，１−ジオキソ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１λ^６−チオモルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステル

メチル（３−トリフルオロメチルフェニル）アセテートをメチル（３−メトキシフェニル）アセテートの代わりに用いることを除き、実施例１６（工程ａ〜ｇ）に記載の方法により、（Ｓ）−３−［１，１−ジオキソ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１λ^６−チオモルホリン−４−イル］−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オールを調製した。

２５mLの丸底フラスコ中で、（Ｓ）−３−［１，１−ジオキソ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１λ^６−チオモルホリン−４−イル］−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（６００mg、１．５３mmol）を、ジクロロメタン（１０ml）と合わせて、無色の溶液を得た。トリエチルアミン（２１４μL、１．５３mmol）を加えた。１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（２３５mg、１．５３mmol）を加えた。反応混合物を、５０℃で、一晩加温した。溶媒を蒸発させた。２つの主要な、同様の強さの隣接するスポット（先行するスポットと後方のスポット）を、ＴＬＣ（シリカ、ヘキサン中の２５％のＥｔＯＡｃの溶出）により観察することができた。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ヘキサン中の５％〜２０％のＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、先行するピークを得て、これを、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１，１−ジオキソ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１λ^６−チオモルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルを、白色の泡沫として得た（９３mg）。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５４５ｍ／ｅ。

実施例１９

（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１，１−ジオキソ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１λ^６−チオモルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステル

（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１，１−ジオキソ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１λ^６−チオモルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルを、後方ピーク中に濃縮された生成物をフラッシュクロマトグラフィーから単離することを除き、実施例１８に記載の方法に従い、白色の泡沫（１８０mg、８６％の表題エピマーを含有する）として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５４５ｍ／ｅ。

実施例２０

（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１，１−ジオキソ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１λ^６−チオモルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステル

１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（工程ｈ）の代わりに１−クロロ−２−フルオロ−４−イソシアナトベンゼンを用いることを除き、実施例１８と同様の方法により調製して、表題化合物１０９mgを、白色の泡沫として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５６３ｍ／ｅ。

実施例２１

（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１，１−ジオキソ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１λ^６−チオモルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステル

（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１，１−ジオキソ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１λ^６−チオモルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルを、後方ピークをフラッシュクロマトグラフィーから単離することを除き、実施例２０に記載の方法に従い、白色の泡沫として調製した（１１７mg）。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５６３ｍ／ｅ。

実施例２２

（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステル

工程ａ
１００mLの丸底フラスコ中で、６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（２．６１ｇ、１４．９mmol）を、ニトロメタン（２０ml）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。トリエチルアミン（１．５１ｇ、２．０８ml、１４．９mmol）を加えた。反応混合物を、室温で１．５時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ジクロロメタン中の０．２％〜１．２％のＭｅＯＨの勾配）により精製して、２−ニトロ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノール（２．４ｇ）を、オフホワイト色の固体として得た。

２５０mLの丸底フラスコ中で、２−ニトロ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノール（２．４ｇ、１０．２mmol）を、ＴＨＦ（４０ml）及びメタノール（４０．０ml）と合わせて、無色の溶液を得て、Ｎ_２雰囲気下に置いた。１０％Ｐｄ／Ｃ３６０mgを加えた。ギ酸アンモニウム（３．２ｇ、５０．８mmol）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより完了。反応混合物を、Ｎ_２でパージし、次にセライトを通して濾過した。セライト濾過ケークを、数回、メタノールで洗浄した。合わせた洗浄液と濾液を、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／０．０１％ＮａＯＨに溶かし、５回、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物は、依然として水相に存在していたので、飽和ＮａＣｌを、水相に加え、水相を、３回、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。合わせた生成物（淡黄色の固体）を、エーテルで粉砕して、オフホワイト色の粉末を得て、これを、２回、エーテル／ヘキサンで洗浄して、２−アミノ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノール（１．０５ｇ）を得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２０７ｍ／ｅ。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.76 (dd, J=12.84, 7.93 Hz, 1 H) 3.15 (dd, J=12.84, 3.78 Hz, 1 H) 4.75 (dd, J=8.12, 3.97 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.93 (dd, J=8.12, 1.70 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=1.51 Hz, 1 H)。

工程ｂ
２−アミノ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノール（１．０５ｇ、５．０９mmol）、及びトリエチルアミン（５６７mg、７８１μl、５．６mmol）を、ジクロロメタン（５０ml）と合わせて、黄色の溶液を得た。このクロロアセチルクロライド（６３３mg、４４９μl、５．６mmol）に、ジクロロメタン２０mLを、０℃で滴下した。０℃で１時間後、ＬＣＭＳによると、反応混合物は完了していた。反応混合物を、水に注いだ。ｐＨを、８に、飽和ＮａＨＣＯ_３で調節した。得られた水相を、４回、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄した。ブラインと水相を合わせ、更に、ジクロロメタンで抽出した（２×）。合わせた有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣、２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）アセトアミド（１．５ｇ、５．３１mmol）を、メタノール（１００ml）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。ＫＯＨ（３５７mg、６．３７mmol）を加えた。ＬＣＭＳにより、反応を調べ、これは、出発材料のみを示した。溶媒を、イソプロパノールと、次の通り交換した：イソプロパノール５０mLを、反応混合物に加え、これを、１／４の容量まで、減圧下、４０℃で濃縮した。更に、イソプロパノール５０mLを加え、混合物を、減圧下で、５０mLまで濃縮した。更に、イソプロパノール５０mLを加えた。ＬＣＭＳは、８１：１９の比の出発材料：生成物を示した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、１５：５２の比の出発材料：生成物を示した。５０℃で１時間加温によって、更なる生成物を得なかったので、反応を止めた。反応混合物を、濃縮して、容量を減らした（５mL）。得られた溶液を、酢酸エチル及び水で希釈し、水相を、ｐＨ＝６に（１Ｎ ＨＣｌで）調節した。相を分離させ、水相を、酢酸エチルで抽出した（２×）。水相を、ＮａＯＨで塩基性にし、酢酸エチルで再度抽出した（２×）。合わせた酢酸エチル抽出物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ジクロロメタン中の０％〜２％のＭｅＯＨ）により精製して、白色の固体を得て、これを、エーテルで粉砕して、６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）モルホリン−３−オンを、オフホワイト色の粉末として得た（６５９mg）。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.45 - 3.69 (m, 2 H) 4.25 - 4.61 (m, 2 H) 4.93 (dd, J=10.01, 3.59 Hz, 1 H) 6.62 (br. s., 1 H) 7.74 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.96 (dd, J=8.31, 1.89 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=1.89 Hz, 1 H)。

工程ｃ
５００mLの丸底フラスコ中で、６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）モルホリン−３−オン（０．６５ｇ、２．６４mmol）を、ＴＨＦ（３５ml）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。反応混合物を、０℃まで冷却した。ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中の２Ｍの溶液３．３ml、６．６mmol）を、滴下した。反応混合物を、室温まで加温し、次に１２時間撹拌した。反応混合物を、０℃まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（０．２７mL）、２Ｍ ＮａＯＨ（０．５４mL）、次にＨ_２Ｏ（０．５４mL）を連続して加えて、注意深くクエンチした。混合物を、１０分間撹拌し、セライトを通して濾過し、セライトを、１回、ＴＨＦで、そして数回、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を、濃縮した。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ジクロロメタン中の０．５％〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）モルホリン（２７２mg）を、無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.92 (br. s., 1 H) 2.76 (dd, J=12.38, 10.36 Hz, 1 H) 2.88 - 3.07 (m, 2 H) 3.13 (dd, J=12.25, 2.65 Hz, 1 H) 3.81 (td, J=11.37, 2.78 Hz, 1 H) 4.01 - 4.15 (m, 1 H) 4.63 (dd, J=10.36, 2.53 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.84 - 7.96 (m, 1 H) 8.63 - 8.77 (m, 1 H)。

工程ｄ
５０mLの丸底フラスコ中で、２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）モルホリン（２６６mg、１．１５mmol）、及び（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（１５４mg、１．３７mmol）を、アセトニトリル（２ml）と合わせた。反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（Ｒ）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−モルホリン−４−イル］−プロパン−２−オール（３８４mg、９７％）を、そのまま、次の工程で用いた。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３４５ｍ／ｅ。

工程ｅ
２５mLの丸底フラスコ中で、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）モルホリノ）プロパン−２−オール（３８４mg、１．１２mmol）を、ジクロロメタン（１２ml）と合わせて、無色の溶液を得た。トリエチルアミン（１１３mg、１５５μl、１．１２mmol）を加えた。１−クロロ−２−フルオロ−４−イソシアナトベンゼン（２１１mg、１．２３mmol）を加えた。反応混合物を、５０℃で一晩加温した。ＬＣＭＳによると、反応は完了していた。２つの主要な、同様の強さの隣接するスポット（先行するスポットと後方のスポット）を、ＴＬＣ（シリカ、ヘキサン中の２５％のＥｔＯＡｃ、溶出）により観察することができた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ヘキサン中の５％〜２０％のＥｔＯＡｃの勾配）により精製した。混合した分画を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ヘキサン中の５％〜２０％のＥｔＯＡｃの勾配）により精製した。純粋な、先行する生成物を含有する、両方のカラム由来の分画を、濃縮し、エーテルに溶解し、エーテル中の１ＭのＨＣｌで処理して、ＨＣｌ塩を得た。この塩を、粘性の半固体とし、これは、黄色に変化した。得られた残渣を、ジクロロメタンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄することにより、遊離塩基化した。水相を、３回、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中の２０％〜３０％のＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステル（１４６mg）を、白色の泡沫として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１６ｍ／ｅ。

実施例２３

（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド

２５mLの丸底フラスコ中で、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）モルホリノ）プロパン−２−オール（３８４mg、１．１２mmol）を、ジクロロメタン（１２ml）と合わせて、無色の溶液を得た。ＴＥＡ（１１３mg、１５５μl、１．１２mmol）を加えた。１−クロロ−２−フルオロ−４−イソシアナトベンゼン（２１１mg、１．２３mmol）を加えた。反応混合物を、５０℃で一晩加温した。ＬＣＭＳによると、反応は完了していた。２つの主要な、同様の強さの隣接するスポット（先行するスポットと後方のスポット）を、ＴＬＣ（シリカ、ヘキサン中の２５％のＥｔＯＡｃ、溶出）により観察することができた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ヘキサン中の５％〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。混合した分画を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ヘキサン中の５％〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な後方の生成物を含有する、両方のカラム由来の分画を、濃縮し、エーテルに溶解し、エーテル中の１ＭのＨＣｌで処理して、ＨＣｌ塩を得た。得られた塩は、粘着性固体を形成し、これを、フラスコのサイドに集めて、オフホワイト色の固体を得た。この固体を、濾過し、エーテルで洗浄した。移す際に、生成物の一部を失った。得られた固体を、ポンプ上に置いて、（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド（６０mg）を、オフホワイト色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１６ｍ／ｅ。

実施例２４

（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−２−（２−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド

１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エタノンの代わりに１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エタノンを用いることを除き、実施例４と同様の方法により調製して、表題化合物１６４mgを、オフホワイト色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１７ｍ／ｅ。

実施例２５

（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−２−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド

工程ａ
１００mLの丸底フラスコ中で、２−イソプロピルピリミジン−４−カルバルデヒド（８６５mg、５．７６mmol）を、ニトロメタン（７．００ml）と合わせて、無色の溶液を得た。ＴＥＡ（５８３mg、８０３μl、５．７６mmol）を加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによると、完了。反応混合物を、真空下で濃縮し、真空ポンプ上で３０分間維持し、そのまま直ちに用いた。得られた黄色の油状物を、ＴＨＦ２０mL、及びメタノール２０mLに溶かし、窒素雰囲気下に置いた。これに、１０％Ｐｄ／Ｃ（エタノールで予め湿らせた）２４０mgを加えた。ギ酸アンモニウム（１．８２ｇ、２８．８mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２日間撹拌した。ＬＣＭＳによると、完了。反応混合物を、アルゴンでパージし、セライトを通して濾過し、濾過ケークを、数回、メタノールで洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を、真空下で濃縮し、カラム上、ジクロロメタン／メタノール約９５：５中に充填した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ジクロロメタン中の１０％〜５０％［（６０：１０：１のジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）の勾配］により精製して、２−アミノ−１−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）エタノール（０．５４ｇ）を、白色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１８２ｍ／ｅ。

工程ｂ
２５０mLの丸底フラスコ中で、２−アミノ−１−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）エタノール（５０４mg、２．７８mmol）、及びＴＥＡ（４６６μl、３．３４mmol）を、ＴＨＦ（２０ml）と合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を、氷浴中にて冷却した。ＴＨＦ５mL中の２−ブロモエタノール（２０７μl、２．９２mmol）を滴下した。反応物を、室温にし、この温度で、２３日間、ＬＣＭＳによりモニターしながら、撹拌した。反応は、５０％完了まで進んでいた。反応混合物を、濾過し、ＴＨＦ（２×１０mL）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液と洗浄液を、真空下で濃縮した。６０％の２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−エタノール、及び４０％の出発の２−アミノ−１−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）エタノール（ＮＭＲによる）を含有する、粗混合物を、そのまま、次の工程で用いた。

約６０％の２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）エタノール（１．０８ｇ、２．８８mmol、当量：１．００）、及び４０％の出発の２−アミノ−１−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）エタノールを含有する、上記由来の粗混合物を、ジクロロメタン５０mLに溶解した。この撹拌溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボネート（６２８mg、２．８８mmol、当量：１．００）を加えた。溶液を、室温で、一晩撹拌した。溶媒を、蒸発させ、残渣を、Ａｎａｌｏｇｉｘフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％〜６０％の酢酸エチルの勾配）により精製して、（２−ヒドロキシエチル）−［２−ヒドロキシ−２−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３９６mg）を得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２６ｍ／ｅ。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.30 - 1.56 (m, 16 H) 3.08 - 4.01 (m, 8 H) 4.87 - 5.12 (m, 1 H) 7.16 - 7.40 (m, 2 H) 8.68 (br. s., 1 H)。

工程ｃ
（２−ヒドロキシエチル）−［２−ヒドロキシ−２−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３９６mg、１．２２mmol）を、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１５ml）に溶解した。トリフェニルホスフィン（３８３mg、１．４６mmol）を加えた。この混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２９５mg、２８８μl、１．４６mmol）を滴下した。溶液を、室温で一晩撹拌した。白色の固体を、濾去し、ＭＴＢＥ（２×１０mL）で洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を濃縮し、得られた残渣を、Ａｎａｌｏｇｉｘフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中の０％〜２０％の酢酸エチルの勾配）により精製して、２−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（２５６mg）を、白色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３０８ｍ／ｅ。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.35 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 1.52 (s, 9 H) 2.80 (br. s., 1 H) 3.06 (d, J=10.61 Hz, 1 H) 3.22 (dt, J=13.71, 6.92 Hz, 1 H) 3.72 (td, J=11.62, 2.53 Hz, 1 H) 3.98 (br. s., 1 H) 4.07 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 4.48 (dd, J=10.48, 2.15 Hz, 2 H) 7.31 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=5.05 Hz, 1 H)。

工程ｄ
２−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（２５６mg、８３３μmol）を、ジクロロメタン５mLに溶解し、ＴＦＡ（２mL）を加えた。溶液を、室温で、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン及び１Ｎ ＮａＯＨ溶液で抽出した。有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、真空下で乾燥させて、２−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−モルホリン（１７５mg）を、無色の油状物として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２０８ｍ／ｅ。

工程ｅ
５０mLの丸底フラスコ中で、２−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）モルホリン（１８１mg、８７３μmol）と（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（１４７mg、１．３１mmol）を、アセトニトリル（３ml）中で合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を、室温で、３日間撹拌した。反応物を、真空下で濃縮し、そのまま、次の工程で用いた。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２０８ｍ／ｅ。

工程ｆ
５０mLの丸底フラスコ中で、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（２−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）モルホリノ）プロパン−２−オール（２７８mg、０．８７mmol）を、ジクロロメタン（１２ml）と合わせて、無色の溶液を得た。ＴＥＡ（８８．０mg、１２１μl、８７０μmol）を加えた。１−クロロ−２−フルオロ−４−イソシアナトベンゼン（１６４mg、９５７μmol）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。更に、１−クロロ−２−フルオロ−４−イソシアナトベンゼン（１６４mg、９５７μmol）を加えた。反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳによると、完了。粗反応混合物を、同量のヘキサンで希釈し、濾過した。固体を、ジクロロメタン／ヘキサン（１：１）で２回洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を、真空下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中の５％〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物をエピマーの混合物として含有する、プールした物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、（２：１のヘキサン：ジクロロメタン）中の５％〜１５％のＥｔＯＡｃの勾配）により再度精製して、純粋な生成物を先行するピークから得た。先行の溶出生成物を、（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−２−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルと特定した。このエピマーを、エーテル１５mLに溶かし、エーテル中のＨＣｌ １．５mL（１Ｍ）で処理した。添加の際、形成した白色の沈殿物は、濾過したとき、黄色のゴムに変化した。物質を、ジクロロメタン／１０％ＮａＨＣＯ_３で遊離塩基化することにより、回収した。混合物を、３回、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた無色の油状物は、ＬＣＭＳによると純品であった。油状物を、エーテル（２mL）に溶かし、バイアルに移した。溶液を、エーテル中の１ＭのＨＣｌ（１mL）で処理して、懸濁した白色の固体を得た。エーテルを、Ｎ_２流により注意深く取り除いた。得られた綿状の白色の固体を、真空下で乾燥させて、（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−２−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルを、ＨＣｌ塩、オフホワイト色の粉末として得た（１４１mg）。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９１ｍ／ｅ。

実施例２６

（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド

（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライドを、後方のピークをフラッシュクロマトグラフィーから単離することを除き、実施例２５に記載の方法に従い、オフホワイト色の粉末（１１７mg）として調製した。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９１ｍ／ｅ。

実施例２７

（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メチル−３−フェニルピペラジン−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド

工程ａ
メタノール（７mL）中のtert−ブチル３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート（２８８mg、１．１mmol）とホルムアルデヒド（１８５mg、６．１６mmol）の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（９４９mg、４．４８mmol）を、０℃で加えた。３時間、室温で撹拌後、反応混合物を、１０％重炭酸ナトリウム溶液、及び酢酸エチルで希釈した。水部分を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機部分を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（２０／１のジクロロメタン／メタノール）により精製して、４−メチル−３−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３０７mg、１０１％）を得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２７７ｍ／ｅ。

ＴＨＦ（３mL）中の４−メチル−３−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３０７mg、１．１１mmol）の溶液に、０℃で、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．９mL）を加えた。反応混合物を、一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンで粉砕し、濾過して、１−メチル−２−フェニル−ピペラジンジハイドロクロライド（２９０mg）を得て、そのまま、次の工程で用いた。

工程ｂ
アセトニトリル中の１−メチル−２−フェニルピペラジンジハイドロクロライド（１５０mg、０．６０mmol）とＤＩＰＥＡ（３１５μL、１．８１mmol）の混合物に、（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（１８８μL、１．８１mmol）を加えた。混合物を、室温で、３．５時間撹拌し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１５／１のジクロロメタン／ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（４−メチル−３−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オールを、油状物として得た（１８０mg、１０４％）。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２８９ｍ／ｅ。

工程ｃ
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（４−メチル−３−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オール（１８０mg、０．６２mmol）と１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（１１５mg、０．７５mmol）を、アセトニトリル（５mL）中で合わせた。反応混合物を、一晩撹拌し、蒸留した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（２０／１のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ、次に２０／１のジクロロメタン／ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た。遊離塩基生成物に、１Ｍ ＨＣｌ／エーテル溶液を加えて、ＨＣｌ塩形態、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メチル−３−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド（１５０mg）を、白色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４２ｍ／ｅ。

実施例２８

（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（４−アセチル−３−フェニルピペラジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド

ジクロロメタン（５mL）中のtert−ブチル３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート（４００mg、１．５２mmol）とトリエチルアミン（３０９mg、３．０５mmol）の混合物に、アセチルクロライド（１５６mg、１．９８mmol）を、０℃で加えた。３時間、室温で撹拌後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及びジクロロメタンで希釈した。水部分を、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機部分を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（２０／１のジクロロメタン／メタノール）により精製して、４−アセチル−３−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２５０mg、５４％）を得た。［Ｍ−ＢＯＣ］Ｈ＋＝２０５。

ＴＨＦ（３mL）中の４−アセチル−３−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２５０mg、０．８２mmol）の溶液に、０℃で、５０％ＴＦＡ／ジクロロメタン（１mL）を加えた。２時間撹拌後、反応混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンで抽出し、シリカ結合カーボネート（２ｇ、０．７７mmol/g、Silicycle, Inc.）を加えた。反応混合物を、一晩撹拌し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１０／１のジクロロメタン／１％トリエチルアミンを含むメタノール）により精製して、１−（２−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エタノン（２００mg、１１９％）を得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２０５ｍ／ｅ。

（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（４−アセチル−３−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルハイドロクロライドを、１−メチル−２−フェニルピペラジンジハイドロクロライドの代わりに１−（２−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エタノンを用いることを除き、実施例２７（工程ｂ及びｃ）と同様の方法により調製して、表題化合物１１０mgを、白色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７０ｍ／ｅ。

実施例２９

（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド

２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンオキサラート、及び（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシランから、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロパン−２−オールを、油状物として（１１０mg、７０％）、実施例２７（工程ｂ）に記載のものと同様の方法により、得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３４４ｍ／ｅ。

（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロパン−２−オール（５２mg、１５１μmol）と１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（２５．６mg、１６７μmol）を、アセトニトリル（２mL）中で合わせた。混合物を、室温で、一晩撹拌し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、先行する異性体を得て、これを、ＨＣｌ塩に変換して、（４−クロロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライドを、白色の固体として得た（３０mg）。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９７ｍ／ｅ。

実施例３０

（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド

２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンオキサラート、及び（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシランから、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロパン−２−オールを、油状物として（１１０mg、７０％）、実施例２７（工程ｂ）に記載されるものと同様の方法により、得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３４４ｍ／ｅ。

（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロパン−２−オール（５２mg、１５１μmol）と１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（２５．６mg、１６７μmol）を、アセトニトリル（２mL）中で合わせた。混合物を、室温で、一晩撹拌し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、後方の異性体を得て、これを、ＨＣｌ塩に変換して、（４−クロロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライドを、白色の固体として得た（３０mg）。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９７ｍ／ｅ。

実施例３１

（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド

１−クロロ−４−イソシアナトベンゼンの代わりに１−クロロ−２−フルオロ−４−イソシアナトベンゼンを用いることを除き、実施例２９と同様の方法により調製して、表題化合物２４mgを、白色の固体として得た。Ｍ＋＝５１４ｍ／ｅ。

実施例３２

（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド

１−クロロ−４−イソシアナトベンゼンの代わりに１−クロロ−２−フルオロ−４−イソシアナトベンゼンを用いることを除き、実施例３０と同様の方法により調製して、表題化合物１５mgを、白色の固体として得た。Ｍ＋＝５１４。

実施例３３

（３−クロロ−４−メチルフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド

（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロパン−２−オール（５０mg、１４６μmol）と２−クロロ−４−イソシアナト−１−メチルベンゼン（中間体Ａについてと同様の方法により調製、２４．４mg、１４６μmol）を、アセトニトリル（１mL）中で合わせた。混合物を、室温で一晩撹拌し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（３−クロロ−４−メチルフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルを得て、これを、ＨＣｌ塩に変換して、（３−クロロ−４−メチルフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライドを、白色の固体として得た（１５mg）。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１１ｍ／ｅ。

実施例３４

（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド

２−（３，４−ジフルオロフェニル）−モルホリン（２５０mg、１．２６mmol）とアセトニトリル（３mL）の混合物に、（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（１９６μL、１．８８mmol）を加えた。混合物を、室温で、３時間撹拌し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％の酢酸エチル）により精製して、所望の生成物、（Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オールを、油状物（２２４mg、５７％）として得て、そのまま、次の工程で用いた。

（Ｓ）−３−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−モルホリン−４−イル］−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（１００mg、３２１μmol）と１−クロロ−２−フルオロ−４−イソシアナトベンゼン（５７．９mg、３３７μmol）を、アセトニトリル（２mL）中で合わせた。混合物を、室温で一晩撹拌した。反応は、進まなかった。ＤＩＰＥＡ（６１μL、３５０μmol）を加え、反応混合物を、８０℃で３時間、加温した。溶媒を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、先行する異性体を得て、これを、ＨＣｌ塩に変換して、（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルハイドロクロライド（５５mg、３６％）を得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８３ｍ／ｅ。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.18 (t, J=10.79 Hz, 1 H) 2.22 - 2.32 (m, 1 H) 2.73 - 2.87 (m, 2 H) 2.94 (d, J=11.29 Hz, 2 H) 3.48 - 3.61 (m, 1 H) 3.95 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 4.43 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 5.58 - 5.73 (m, 1 H) 7.15 - 7.25 (m, 1 H) 7.27 - 7.47 (m, 3 H) 7.49 - 7.65 (m, 2 H) 10.53 (s, 1 H)。

実施例３５

（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド

（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルハイドロクロライドを、後方のピークをフラッシュクロマトグラフィーから単離することを除き、実施例３４に記載の方法に従い、調製した（４０mg、２６％）。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８３ｍ／ｅ。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.07 (t, J=10.54 Hz, 1 H) 2.36 - 2.47 (m, 1 H) 2.76 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 2.82 (d, J=6.27 Hz, 2 H) 3.15 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 3.54 - 3.64 (m, 1 H) 3.92 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 4.39 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 5.67 (q, J=6.69 Hz, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 1 H) 7.27 - 7.47 (m, 3 H) 7.50 - 7.62 (m, 2 H) 10.52 (s, 1 H)。

実施例３６

（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド

アセトニトリル（３mL）中の２−（４−フルオロフェニル）−モルホリン（３００mg、１．６６mmol）と（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（１７３μL、１．６６mmol）の混合物を、密封管において、室温で一晩撹拌し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％の酢酸エチル）により精製して、所望の生成物、（Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−モルホリン−４−イル］−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オールを、油状物として得て（４９０mg、１００％）、これを、そのまま、次の工程に用いた。

（Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−モルホリン−４−イル］−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（１００mg、３４１μmol）、ＤＩＰＥＡ（７１．３μL、４０９μmol）、と１−クロロ−２−フルオロ−４−イソシアナトベンゼン（７０．２mg、４０９μmol）を、ジクロロメタン（５mL）中で合わせた。混合物を、７０℃で、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、先行する異性体を得て、これを、ＨＣｌ塩に変換して、（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルハイドロクロライド（４８mg、３０％）を得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４６５ｍ／ｅ。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.13 - 2.32 (m, 2 H) 2.73 - 2.85 (m, 2 H) 2.93 (t, J=13.68 Hz, 2 H) 3.49 - 3.60 (m, 1 H) 3.94 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 4.41 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 5.66 (d, J=4.02 Hz, 1 H) 7.16 (t, J=8.91 Hz, 2 H) 7.28 - 7.42 (m, 3 H) 7.50 - 7.63 (m, 2 H) 10.54 (s, 1 H)。

実施例３７

ｐ−トリルカルバミン酸（Ｓ）−１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド

（Ｓ）−３−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−モルホリン−４−イル］−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（８６mg、２７６μmol）、ＴＥＡ（４６μL、３３２μmol）と１−イソシアナト−４−メチル−ベンゼン（４４．１mg、３３２μmol）を、アセトニトリル（３mL）中で合わせた。混合物を、８５℃で、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得て、これを、ＨＣｌ塩に変換して、ｐ−トリルカルバミン酸（Ｓ）−１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライドを、白色の固体（１０５mg、７９％）として得た。ＭＳ＝４４４ｍ／ｅ。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.02 - 2.21 (m, 1 H) 2.71 - 3.18 (m, 4 H) 3.58 (dtd, J=16.47, 11.34, 11.34, 2.26 Hz, 1 H) 3.94 (t, J=8.41 Hz, 1 H) 4.34 - 4.48 (m, 1 H) 5.56 - 5.68 (m, 1 H) 7.13 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.16 - 7.23 (m, 1 H) 7.27 - 7.47 (m, 4 H) 10.02 (br. s., 1 H)。

実施例３８

（６−クロロピリジン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−３−トリフルオロメチルフェニル］−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド

トルエン（３mL）中の６−クロロニコチン酸（７９．４mg、０．５mmol）、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロパン−２−オール（１７３mg、０．５mmol）とトリエチルアミン（５１mg、０．５mmol）の混合物に、ジフェニルホスホリルアジド（１３９mg、０．５mmol）を加えた。混合物を、３０分間撹拌し、次に、８０℃で、４時間加熱した。溶媒を、真空下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次に真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、ＨＣｌ塩に変換して、（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−３−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルを、粘性油状物として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９８ｍ／ｅ。エチルエーテル中の１ＭのＨＣｌを、加えて、対応するＨＣｌ塩を、白色の固体として得た（１２mg、５％）。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９８ｍ／ｅ。

実施例３９

（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−［（Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−ブチルアミド

工程ａ
エチル４，４，４−トリフルオロ−クロトナート４．２０３ｇ（２５mmol）、ニトロメタン２０mL、テトラメチルグアニジン約０．５７６ｇ（５mmol）の混合物を、１３時間、室温で撹拌し、次に水で希釈し、０．５Ｍ硫酸を加えることにより酸性化した。混合物を、３回、ジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を、水、次にブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４，４，４−トリフルオロ−３−ニトロメチル−酪酸エチルエステル５．６０１ｇ（９８％）を、琥珀色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.21 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 2.76 (dd, J=6.53, 1.76 Hz, 2 H) 3.61 - 3.84 (m, 1 H) 4.13 (q, J=7.11 Hz, 2 H) 4.83 - 5.01 (m, 2 H)。

工程ｂ
水酸化カリウム０．６１７ｇ（１１mmol）と水１００mLの混合物を、氷浴中で冷却し、テトラヒドロフラン２０mL中のラセミ４，４，４−トリフルオロ−３−ニトロメチル−酪酸エチルエステル２．２９２ｇ（１０mmol）を、７分かけて加えた。混合物を、３０分間撹拌し、次に、水２０mL中の硫酸マグネシウム１．３８４ｇ（１１．５mmol）を加え、続いて水１００mL中の過マンガン酸カリウム１．３４３ｇ（８．５mmol）を、１２．５分かけて加えた。混合物を、２５分間撹拌し、次に、セライトを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液のジクロロメタン相を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧（２００mmHg）下で濃縮して、油状物１．４２３ｇ（ＮＭＲ解析による）を得て、これは、４，４，４−トリフルオロ−３−ホルミル−酪酸エチルエステル約０．４２７ｇ（２２％）を含有していた。これを、そのまま、次の工程に用いた。

工程ｃ
上記（工程ｂ）由来の未精製のラセミ４，４，４−トリフルオロ−３−ホルミル−酪酸エチルエステル、（Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン［（Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）オキシランから、実施例４（工程ｂ〜ｅ）に記載されるものと同様の方法で、調製した］０．４９８ｇ（２．１５mmol）、酢酸０．１６２ｇ（２．７mmol）とジクロロメタン８mLの混合物を、室温で撹拌した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．９１３ｇ（４．３mmol）を加えた。混合物を、一晩、室温で撹拌し、次に、酢酸エチルで希釈し、０．５Ｍ炭酸ナトリウム溶液、水、次にブラインで十分に洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン−酢酸エチル（９０：１０）で溶出する、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、４，４，４−トリフルオロ−３−［（Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−酪酸エチルエステル０．５９２ｇ（６６％）を、油状物として得た。これを、そのまま、次の工程で用いた。

工程ｄ
４，４，４−トリフルオロ−３−［（Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−酪酸エチルエステル０．５８９ｇ（１．４mmol）、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液約１．０７mLとエタノール１４mLの混合物を、還流温度で加熱し、アルゴン雰囲気下で撹拌した。２５分後、揮発性物質を、減圧下で取り除いた。混合物を、飽和リン酸二水素ナトリウム溶液４０mLで処理し、２回、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル相を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４，４，４−トリフルオロ−３−［（Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−酪酸０．５４３ｇ（９９％）を、ガラス状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.10 - 2.21 (m, 1 H) 2.31 - 2.66 (m, 3 H overlapping DMSO) 2.79 (dd, J=16.81, 11.54 Hz, 1 H) 2.95 - 3.21 (m, 2 H) 3.34 (s, 2 H) 3.65 (dtd, J=18.23, 11.34, 11.34, 2.26 Hz, 1 H) 3.91 - 4.02 (m, 1 H) 4.45 - 4.64 (m, 1 H) 7.53 - 7.75 (m, 4 H) 12.49 (br. s., 1 H)。

工程ｅ
４，４，４−トリフルオロ−３−［（Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−酪酸０．５４０ｇ（１．４mmol）、ジメチルホルムアミド０．００３ｇとジクロロメタン６mLの溶液に、塩化オキサリル０．５３４ｇ（４．２mmol）の溶液を加えた。２時間後、混合物を、減圧下で濃縮して、対応する酸塩化物を、淡黄色の泡沫として得た。この残渣に、４−クロロ−３−フルオロ−アニリン０．２５５ｇ（１．７５mmol）、及びジクロロメタン５mLを加え、続いてジクロロメタン３mL中のピリジン約０．８８７ｇ（１１．２mmol）の溶液を加えた。混合物を、室温で、５時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで十分に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン−酢酸エチル（８０：２０）で溶出する、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、続いて、ヘキサン−ジクロロメタン−酢酸エチル（６０：３５：５）で溶出する、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−［（Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−ブチルアミド０．１１６ｇ（１６％）を、先行するピーク、淡黄色の泡沫として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１３ｍ／ｅ。

実施例４０

（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−［（Ｓ）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−ブチルアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−［（Ｓ）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−ブチルアミドを、後方のピークをフラッシュクロマトグラフィーから単離することを除き、実施例３９に記載の方法に従い、調製した（０．１８１ｇ、２５％）。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１３ｍ／ｅ。

実施例４１

（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−モルホリン−４−イルメチル−エチルエステル

モルホリン３．１３６ｇ（３６mmol）を含有する丸底フラスコに、ラセミ１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン３．３６２ｇ（３０mmol）を、１０分かけて滴下した（発熱性）。混合物を、室温で撹拌した。９０分後、揮発性物質を、減圧下で取り除き、１，１，１−トリフルオロ−３−モルホリン−４−イル−プロパン−２−オール５．８３７ｇ（９８％）を、油状物として得た。

丸底反応容器に、アルゴン下で、１，１，１−トリフルオロ−３−モルホリン−４−イル−プロパン−２−オール０．２３９ｇ（１．２mmol）、及び４−クロロフェニルイソシアネート０．２０３ｇ（１．３mmol）を入れた。容器に蓋をし、８５℃の浴中に置き、撹拌した。９０分後、混合物を冷却した。粗物質を、ヘキサン−酢酸エチル（９０：１０）で溶出する、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（４−クロロ−フェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−モルホリン−４−イルメチル−エチルエステル０．２５０ｇ（５９％）を、白色の結晶状固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５３ｍ／ｅ。

実施例４２

（４−クロロフェニル）カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（４−フルオロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド

アセトニトリル２．５mL中の２−（４−フルオロフェニル）モルホリンオキサラート（５０mg、１８４μmol）とトリエチルアミン（１２８μL、９２２μmol）の溶液に、（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（８２．６mg、７３７μmol）を、室温で加えた。混合物を、この温度で４日間撹拌した。溶液を、逆相カラムクロマトグラフィー（水中の３０〜１００％のアセトニトリル）により精製した。所望の分画を、プールし、凍結乾燥させて、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（２−（４−フルオロフェニル）モルホリノ）プロパン−２−オール（３９mg、７３％）を得た。これを、そのまま、次の工程で用いた。

（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（２−（４−フルオロフェニル）モルホリノ）プロパン−２−オール（３９mg、１３３μmol）、ＴＥＡ（９２．７μL、６６５μmol）と１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（２０．４mg、１３３μmol）を、アセトニトリル２mL中で合わせ、室温で一晩撹拌した。ＤＭＳＯ数滴を、混合物に加えて、透明の溶液を得た。溶液を、逆相カラムクロマトグラフィー（水中の５０〜１００％のアセトニトリル）により精製した。所望の分画を、プールし、濃ＨＣｌ５滴で処理し、溶液を凍結乾燥させて、表題化合物（３８mg、５９％）を、白色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４７ｍ／ｅ。

実施例４３

（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−クロロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド

２−（４−フルオロフェニル）モルホリンオキサラートの代わりに２−（３−クロロフェニル）モルホリンハイドロクロライドを用いることを除き、実施例４２と同様の方法により調製して、表題化合物３４．５mgを、白色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４６３，４６５ｍ／ｅ。

実施例４４

（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３，５−ジクロロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド

２−（４−フルオロフェニル）モルホリンオキサラートの代わりに２−（３，５−ジクロロフェニル）モルホリンハイドロクロライドを用いることを除き、実施例４２と同様の方法により調製して、表題化合物２２．６mgを、白色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９７ｍ／ｅ。

実施例４５

（４−クロロフェニル）カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド

Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ由来の２−（３，５−ジクロロフェニル）モルホリンオキサラート（１ｇ）を、５％ＮａＯＨ水溶液、及びジクロロメタンに加え、抽出した（ジクロロメタン３×１００mL）。合わせた抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（３，５−ジクロロフェニル）モルホリン７２８mgを、遊離塩基として得た。１００mLの丸底フラスコにおいて、２−（３，５−ジクロロフェニル）モルホリン（７２８mg、３．１４mmol）、及び（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（５２７mg、４．７mmol）を、アセトニトリル（１０．０ml）と合わせて、黄色の溶液を得た。撹拌を、室温で３日間継続した。反応混合物を、真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中の５％〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ）−３−（２−（３，５−ジクロロフェニル）モルホリノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（１．０６ｇ、９８％）を、無色の油状物として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３４４、３４６ｍ／ｅ。これを、そのまま用いた。

５０mLの丸底フラスコにおいて、（２Ｓ）−３−（２−（３，５−ジクロロフェニル）モルホリノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（６６５mg、１．９３mmol）を、ジクロロメタン（１２ml）と合わせて、無色の溶液を得た。ＴＥＡ（１９６mg、２６９μl、１．９３mmol）を加えた。１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（３２６mg、２．１３mmol）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。２つの主要な、同様の強さの隣接するスポット（先行するスポットと後方のスポット）を、ＴＬＣ（シリカ、ヘキサン中の１０％のＥｔＯＡｃ、溶出）により観察することができた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中の５％〜２０％のＥｔＯＡｃの勾配）により精製した。先行のピークをほぼ含有する分画を、プールし、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ヘキサン中の５〜１５％の（３：１のジクロロメタン：ＥｔＯＡｃ）の勾配）により再度精製して、純粋な先行のピーク生成物を得て、これを、（４−クロロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルと特定した。この生成物を、エーテル（３０mL）に取り、エーテル（２．５mL）中の１ＭのＨＣｌで処理した。ヘキサンを加え、混合物を、真空下で濃縮して、（４−クロロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルハイドロクロライド（１８５mg）を、オフホワイト色の粉末として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９７、４９９ｍ／ｅ。

実施例４６

（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド

５０mLの丸底フラスコにおいて、（２Ｓ）−３−（２−（３，５−ジクロロフェニル）モルホリノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（実施例４５にて調製、４００mg、１．１６mmol）を、ジクロロメタン（１２ml）中で合わせて、無色の溶液を得た。ＴＥＡ（１１８mg、１６２μl、１．１６mmol）を加えた。１−クロロ−２−フルオロ−４−イソシアナトベンゼン（２１９mg、１．２８mmol）を加えた。反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。ＬＣＭＳによると、反応は完了していなかった。更に、１−クロロ−２−フルオロ−４−イソシアナトベンゼン（２１９mg、１．２８mmol）を加えた。反応物を、室温で、３０分間撹拌した。ＬＣＭＳにより完了。反応混合物を、同容量のヘキサンで希釈し、濾過した。沈殿物を、ジクロロメタン／ヘキサン（１：１）で２回洗浄した。結晶状固体は、純粋な対称尿素であった。合わせた濾液と洗浄液を、濃縮した。２つの主要な、同様の強さの隣接するスポット（先行するスポットと後方のスポット）を、ＴＬＣ（シリカ、ヘキサン中の１０％のＥｔＯＡｃの勾配）により観察することができた。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中の５％〜１０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。先行のスポットを単離して、純粋な生成物を得て、これを、エピマー（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルと特定した。この生成物を、エーテルに取り、エーテル（２mL）中の１ＭのＨＣｌで処理した。ヘキサンを加え、混合物を、真空下で濃縮して、（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルハイドロクロライドを、白色の粉末（１９３mg）として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１５，５１７ｍ／ｅ。

実施例４７

（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−フルオロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド

２−（４−フルオロフェニル）モルホリンオキサラートの代わりに２−（３−フルオロフェニル）モルホリンハイドロクロライドを用いることを除き、実施例４２と同様の方法により調製して、表題化合物２２．６mgを、白色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４７ｍ／ｅ。

実施例４８

（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド

２mlのバイアル中で、チオモルホリン１，１−ジオキシド（２００mg、１．４８mmol）を、アセトニトリル（５．３３ml）と合わせて、無色の溶液を得た。（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（３３２mg、２５７μl、２．９６mmol）を加え、得られた混合物を、室温で、２時間撹拌した。粗反応混合物を、真空下で濃縮して、（Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール１２０mgを、油状物として得て、これを、更に精製することなく用いた。

１０mLの丸底フラスコ中で、（Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（１２０mg、４８５μmol）を、アセトニトリル（５．００ml）と合わせて、無色の溶液を得た。１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（７４．５mg、４８５μmol）を加え、得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を、真空下で濃縮し、シリカカラム（ヘキサン〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）の精製により、油状物として得た。この油状物を、エーテル及びヘキサンに溶解し、４Ｎ ＨＣｌ溶液（０．２ml）を加え、混合物を濃縮して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド５０mgを、白色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０１ｍ／ｅ。

実施例４９

（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（（Ｒ）−２−チオフェン−２−イルメチル−モルホリン−４−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド

工程ａ
−１００℃まで冷却した、エーテル（６０mL）中の２−ブロモチオフェン（０．９５mL、９mmol）の溶液に、ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中の１．７Ｍ ５．４１mL、９mmol）を滴下した。反応混合物を、この温度で３０分間撹拌した。（Ｒ）−エピクロロヒドリン（１．０８mL、１４mmol）を加え、−１００℃の浴を、氷／エタノール浴と置き換えた。反応物を、この温度で１．５時間撹拌し、次に、氷浴中で、更に１．５時間撹拌した。反応混合物を、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の５０％のＥｔＯＡｃ、溶出液）により精製して、（Ｒ）−１−クロロ−３−チオフェン−２−イル−プロパン−２−オール（４１０mg、２５％）を、茶色の油状物として得た。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.28 (d, J=4.14 Hz, 1 H) 3.06 - 3.21 (m, 2 H) 3.46 - 3.73 (m, 2 H) 4.08 (d, J=5.65 Hz, 1 H) 6.91 (dd, J=3.39, 0.94 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=5.09, 3.39 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=5.18, 1.22 Hz, 1 H)。

工程ｂ
（Ｒ）−１−クロロ−３−チオフェン−２−イル−プロパン−２−オール（４１０mg、２mmol）を、メタノール（１mL）に溶解し、水（０．５mL）中の水酸化ナトリウム（５５７mg、１４mmol）の溶液で処理した。反応混合物を、室温で５分間撹拌した。次に、２−アミノエチルハイドロゲンスルフェート（１．３１ｇ、９mmol）を加え、反応混合物を、４５℃で、２．７５時間撹拌した。固体の水酸化ナトリウム（６００mg）及びトルエン（５mL）を加え、反応物を、６５℃で一晩加熱した。反応混合物を、水に注ぎ、３回、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（９：１：０．１のジクロロメタン：メタノール：アンモニア）による精製により、（Ｒ）−２−（チオフェン−２−イルメチル）−モルホリン（２０５mg、４８％）を得た。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 2.59 (dd, J=12.15, 10.06 Hz, 1 H) 2.72 - 2.96 (m, 4 H) 2.97 - 3.11 (m, 1 H) 3.55 - 3.74 (m, 2 H) 3.81 - 3.98 (m, 1 H) 6.84 (dd, J=3.32, 0.85 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=5.12, 3.42 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=5.22, 1.23 Hz, 1 H)。

工程ｃ
２５mLの丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（チオフェン−２−イルメチル）モルホリン（１２１mg、１．０８mmol）、続いて（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（１８０mg、０．９８mmol）及びジクロロメタン０．３mLを入れた。得られた混合物を、室温で３日間撹拌した。ＬＣＭＳは、ほぼ所望の生成物を示した。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２９６ｍ／ｅ。反応混合物を、窒素流下で濃縮し、そのまま、次の工程で用いた。

工程ｄ
５０mLの丸底フラスコ中で、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（（Ｒ）−２−（チオフェン−２−イルメチル）モルホリノ）プロパン−２−オール（２８９mg、０．９８mmol）を、アセトニトリル（６ml）と合わせて、無色の溶液を得た。１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（１５０mg、９８０μmol）を加えた。得られた反応混合物を、８５℃で２時間、加温した。ＬＣＭＳにより完了。反応混合物を、真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中の５％、次に５％〜１０％のＥｔＯＡｃ、溶出液）により精製した。生成物ピーク由来の分画を合わせ、濃縮した（総収量は３２２mgであった）。この生成物を、エーテル３０mLに溶かした。これに、エーテル中の１ＭのＨＣｌ１．５mLを加えた。得られた塩を、油から取り出した。ヘキサンを加えて、比１：３のヘキサン／エーテルを得た。得られた固体を、集め、溶媒中に懸濁し、濾過し、１：１のエーテル／ヘキサンで洗浄して、白色の固体を得て、これを高真空下で乾燥させて、（４−クロロフェニル）カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（（Ｒ）−２−チオフェン−２−イルメチル−モルホリン−４−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド（２８９mg）を、白色の粉末として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４９ｍ／ｅ。

実施例５０

（４−クロロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−モルホリン−４−イルメチル］エチルエステル

工程ａ
５−ブロモ−２−メトキシピリジン（２４７mg、１．３１mmol）を、トルエン（６mL）に溶解し、−７５℃まで冷却した。ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中の１．７Ｍ ０．７７mL、１．３mmol）を滴下した。撹拌を、同じ温度で１５分間、次に氷浴中で５分間続けた。反応物を、−７５℃まで冷却し、トルエン（３mL）中の（Ｓ）−２−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（３００mg、１．０９mmol）の溶液を、５分かけて滴下した。反応物を、０℃で１．２５時間撹拌し、次に水に注いだ。混合物を、３回、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶出液）により精製して、（Ｓ）−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（３１５mg、８９％）を、無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 2.97 - 3.25 (m, 2 H) 3.63 - 3.76 (m, 1 H) 3.85 - 3.97 (m, 1 H) 4.02 (s and overlapping m, 4 H) 4.10 - 4.32 (m, 1 H) 4.50 - 4.66 (m, 1 H) 6.80 (dd, J=8.87, 0.54 Hz, 1 H) 8.17 (dd, J=8.87, 2.42 Hz, 1 H) 8.91 (d, J=2.42 Hz, 1 H)。

工程ｂ
（Ｓ）−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（３０５mg、０．９５mmol）を、メタノール（５mL）に溶解し、０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（３６mg、０．９５mmol）を加え、得られた反応混合物を、２時間、室温で撹拌し、その後、ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、３回、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−２−［ヒドロキシ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メチル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（２９５mg、９６％）を、無色の固形物として得た。

ＮＭＲによる、ジアステレオマーの混合物：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.35 - 1.48 (2 s, 9 H) 2.61 - 3.05 (m, 3 H) 3.38 - 3.68 (m, 3 H) 3.76 - 4.04 (m, 6 H) 4.51 (dd, J=7.25, 2.69 Hz, 0.6 H) 4.70 - 4.81 (m, 0.4 H) 6.74 (dd, J=8.46, 2.55 Hz, 1 H) 7.61 (dt, J=8.40, 2.79 Hz, 1 H) 8.06 - 8.17 (m, 1 H)。

工程ｃ
（Ｓ）−２−［ヒドロキシ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メチル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（２９０mg、０．９０mmol）を、ジクロロメタン（５mL）に溶解し、０℃まで冷却した。テトラブロモメタン（５９３mg、１．７９mmol）を加えた。次に、トリフェニルホスフィン（３０５mg、１．１６mmol）を滴下し、得られた反応混合物を、０℃で１０分間、次に室温で１．２５時間撹拌した。反応が完了していなかったので、更なるトリフェニルホスフィン（４５mg）を加え、反応物を、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１：２のＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶出液）により精製して、（Ｓ）−２−［ブロモ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メチル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（２９５mg、８５％）を、無色の液体として得た。ＮＭＲによると、生成物は、ジアステレオマーの混合物であった：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.42 (s, 3.5 H) 1.48 (s, 5.5 H) 2.54 - 3.06 (m, 2 H) 3.47 (d, J=2.69 Hz, 0.65 H) 3.54 - 3.64 (m, 0.45 H) 3.66 - 3.88 (m, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 3.97 - 4.06 (m, 0.45 H) 4.23 - 4.48 (m, 0.55 H) 4.83 (d, J=7.25 Hz, 1 H) 6.70 - 6.78 (m, 1 H) 7.69 (dd, J=8.60, 2.69 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=2.42 Hz, 1 H)。

工程ｄ
（Ｓ）−２−［ブロモ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メチル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（２９０mg、０．７５mmol）を、メタノール（５mL）に溶解し、０．２５bar、１０％Ｐｄ／Ｃ５０mgの存在下で水素化した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、Dicaliteを通して濾過した。濾液を、１Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄した。水相を、２回、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（２０５mg、８８％）を、淡黄色の油状物として得た。キラルＨＰＬＣ（Chiralpak-AD）は、生成物が９８．３％純粋であることを示した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 2.53 - 2.79 (m, 3 H) 2.86 - 3.00 (m, 1 H) 3.38 - 3.58 (m, 2 H) 3.73 - 3.89 (m, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 6.68 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.39 - 7.49 (m, 1 H) 8.00 (d, J=2.15 Hz, 1 H)。

（Ｒ）−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（１９４mg、０．６３mmol）を、ジクロロメタン（２mL）に溶解し、０℃まで冷却し、ＴＦＡ（１mL）で処理した。反応物を、室温で、２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を、ジクロロメタンに溶かし、１Ｍ ＮａＯＨで抽出した。混合物を、３回、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−モルホリン（１３０mg、９９％）を、淡黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.52 - 2.63 (m, 2 H) 2.65 - 2.75 (m, 1 H) 2.75 - 2.81 (m, 1 H) 2.81 - 2.91 (m, 2 H) 3.49 - 3.63 (m, 2 H) 3.85 (ddd, J=11.28, 3.22, 1.34 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 6.68 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.44 (dd, J=8.60, 2.42 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=2.15 Hz, 1 H)。

工程ｅ
２５mLの丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−モルホリン（１００mg、４８０μmol）、続いて（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（５９．２mg、５２８μmol）、及びジクロロメタン０．３mLを入れた。得られた混合物を、室温で、３日間撹拌した。ＬＣＭＳは、ほぼ所望の生成物を示した。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２１ｍ／ｅ。反応混合物を、窒素流下で濃縮し、そのまま、次の工程で用いた。

工程ｆ
４ドラムバイアルにおいて、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（（Ｒ）−２−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）モルホリノ）プロパン−２−オール（１５４mg、４８０μmol）を、アセトニトリル（３ml）と合わせて、無色の溶液を得た。１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（７３．７mg、４８０μmol）を加えた。反応混合物を、８５℃で３時間、加温した。ＬＣＭＳによると、完了。反応混合物を、真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ヘキサン中の１０％〜２５％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製した。得られた生成物を、エーテルで泡沫化し、ポンプ上で乾燥させて、（４−クロロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−モルホリン−４−イルメチル］エチルエステル（８５mg）を、白色の泡沫として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７４ｍ／ｅ。

実施例５１

（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−モルホリン−４−イルメチル］エチルエステル

５−ブロモ−２−メトキシピリジンの代わりに２−ブロモ−６−メトキシピリジンを用いることを除き、実施例５０と同様の方法により調製して、表題化合物６１mgを、白色の泡沫として得た。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７４ｍ／ｅ。

実施例５２
例示した化合物のＩＣ_５０測定値
用量応答アッセイ：ChanTest hTRPA1-CHO安定的にトランスフェクションした細胞株
細胞培養及びアッセイ試薬：
・Ham's F12 （GIBCO番号11765-047）
・テトラサイクリン−仔ウシ血清なし （ClonTech番号631106、ロットA301097018）
・ブラストサイジン（１０mg/mlストック） （GIBCO番号A11139-02）
・ゼオチン（１００mg/mlストック） （GIBCO番号R250-01）
・ドキシサイクリン （SIGMA番号D9891）
・ペニシリン−ストレプトマイシン溶液（１００×） （GIBCO番号15140-122）
・ＧｌｕｔａＭＡＸ（１００×） （GIBCO番号35050）
・トリプシン−ＥＤＴＡ （GIBCO番号25200-056）
・ＰＢＳ（カルシウム及びマグネシウムを含まない） （GIBCO番号14190）
・ＨＢＳＳ （GIBCO番号14025）
・Ｈｅｐｅｓ （GIBCO番号15630）
・ＢＳＡ（脂肪酸なし、低エンドトキシン） （SIGMA番号A8806-5G）
・ＤＭＳＯ （SIGMA番号D2650）
・ＡＰ−１８ （SIGMA番号A7232）
・ケイ皮アルデヒド （SIGMA番号W228613）
・ＡＴＰ （SIGMA番号A-6419）
・２−アミノエチルジフェニルボリネート （SIGMA番号D9754）
・メントール （SIGMA番号M2772）
・ＦＬＩＰＲカルシウム３アッセイキット （Molecular Devices番号R8108）
・プロベネシド （INVITROGEN番号36400）
・プレート （BD番号35-3962）

ＣＨＯ−Ｋ１ Ｔｅｔ−Ｏｎ＿ＨＯＭＳＡ＿ＴＲＰＡ１＿クローン＿２０
チャイニーズハムスター卵巣細胞、発現誘導可能
クローン番号２０、継代２６で得た
この細胞株でのチャネル発現は、少なくとも８０継代の間、安定であることが示された
マイコプラズマフリー（MycoAlertキットで確認）
拡大し、貯められた細胞株

成長条件：
ＣＨＯ−Ｋ１ Ｔｅｔ−Ｏｎ＿ＨＯＭＳＡ＿ＴＲＰＡ１＿クローン＿２０用の成長培地
− １０％テトラサイクリンを含み、ＦＢＳを含まない、Ham's F-12
− １×ペニシリン−ストレプトマイシン
− １×グルタマックス
− ０．０１mg/mlブラストサイジン
− ０．４０mg/mlゼオチン
・ 細胞株が倍加する速度は、〜１５時間であった。培養プレートは、８０％培養密度を超えなかった。
・ 発現を誘導するために、テトラサイクリンを、ブラストサイジン／ゼオチンフリーの培地に、終濃度１μg/mlで加えた。導入の２４時間後に、実験を行った。

播種条件（ＣＨＯＫ１／ＴＲＰＡ１細胞）：
・ 細胞を０．０２５％トリプシン／ＥＤＴＡで回収した。
・ 細胞を、セレクション抗生物質を含まない成長培地中に再懸濁した。
・ 細胞密度を測定し、１μg/mlドキシサイクリンを含有する培地中２．４×１０^５細胞/mlに、プレート２５μl/ウェル、３８４ウェルの黒色／透明組織培養処理プレートに希釈した。
・ 一晩３７℃でインキュベーションした。

カルシウム流動アッセイ：
アッセイの日：
試薬：
− 置換バッファー：ハンクス平衡塩類溶液、０．００５％ＢＳＡ、及び２×プロベネシドを含む２０mM ＨＥＰＥＳ
− ダイローディングバッファー：Ｃａｌ−３ ＮＷ カルシウムダイを、１つのバイアルの内容物を、２０mM ＨＥＰＥＳ含有ハンクス平衡塩類溶液５００mlで溶解することにより、調製した。
− ＣＨＯＫ１／ＴＲＰＡ１細胞用対照化合物：
ＡＰ−１８、ストック１０mM、化合物バッファー（ＨＢＳＳ／２０mM ＨＥＰＥＳ／０．００５％ ＢＳＡ）中３．５×化合物希釈−終濃度１０μMを調製。

ケイ皮アルデヒドの調製（アゴニスト添加）：
ＦＷ＝１３２．１６
− 比重＝１．０４６gm/cc
− １．３２gm/１．０４６gm/cc＝ストック１．２６ml
− ＤＭＳＯ＝３．３Ｍストック１．７４mlを加えた
− 実行溶液４．５×（化合物バッファー中終１００μM：ＨＢＳＳ／２０mM ＨＥＰＥＳ／０．００５％ＢＳＡ）

− 化合物希釈液を、５又は１０mMストック（１００％ＤＭＳＯ）から調製した：
・ 滴定時に、容量及び濃度の調整を行い、所望の終アッセイ濃度とした。
・ 化合物を、２０μM３倍希釈、１１工程、又は３０μM２倍希釈、１１工程のいずれかで試験した。
・ 希釈した化合物３μlを、Weidmann３８４ウェルプレートに２重で１列に移した。
・ 化合物プレートを、ＨＢＳＳ／２０mM ＨＥＰＥＳ／０．００５％ ＢＳＡバッファー（化合物バッファー）１００μlで再懸濁した：
カラム１Ａ〜Ｈ：バッファー／ＤＭＳＯ（ｂｋ）
カラム２Ａ〜Ｈ：ＡＰ−１８（ＣＨＯＫ１ ＴＲＰＡ１細胞用対照アンタゴニスト）
カラム１Ｉ〜Ｐ：ＡＴＰ（ＣＨＯＫ１ ｔｅｔｏｎ細胞用対照）
カラム２Ｉ〜Ｐ：２ＡＰＢ（ＣＨＯＫ１／ＴＲＰＭ８細胞用対照アンタゴニスト）

成長培地を、細胞プレート（２０μl）から取り除き、置換バッファー２０μl、続いて、希釈ダイ２５μlを加えた。全３工程を、Plate Washer BioTek４０７を用いて行った。次に、プレートを３０分間室温でインキュベーションした。

インキュベーション後、細胞及び化合物プレートの両方を、ＦＬＩＰＲに運び、希釈した化合物／アンタゴニスト／ｂｋ２０μlを、細胞プレートにＦＬＩＰＲにより移した。次に、プレートを、３０分間室温でインキュベーションした。３０分間インキュベーション後、プレートをＦＬＩＰＲに戻し、４．５×ケイ皮アルデヒド２０μlを、細胞プレートに加えた。化合物、並びにアゴニスト添加中、蛍光を、細胞プレートの全３８４ウェルから１．５秒毎に同時に読み取った。５回読み取って、安定なベースラインを確立し、次に、試料２０μlを、細胞プレートの各ウェルに、迅速（３０μl/秒）かつ同時に加えた。蛍光を、試料/アゴニストの添加前、添加中、及び添加後、総経過時間１００秒（化合物添加）、及び１２０秒（アゴニスト添加）の間、継続してモニタリングした。アゴニストの添加後、各ウェルにおける応答（ピーク蛍光の増加）を決定した。リガンド刺激前の、各ウェルの最初の蛍光読み取り値を、ウェルのデータのゼロベースライン値として用いた。以下の表１に示す通り、応答を阻害剤対照の％阻害として表した。

本発明が、上述の本発明の特定の実施態様に制限されず、特定の実施態様のバリエーションが成され、依然として、添付の請求の範囲内にあることは、理解されるべきである。

Claims (23)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   
   （式中：
   Ｙは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（ＣＨ_３）−、又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）−であり；
   Ｒ１は、水素であり；
   Ｒ２は、水素、又は−Ｘ−Ａであり；
   Ｘは、−ＣＨ_２−、又は単結合であり；
   Ａは、−非置換フェニル、
   −ハロゲン、ＣＦ_３、アルコキシ、又は低級アルキルで独立して１又は２置換されたフェニル、
   −非置換ヘテロアリール、又は
   −ＣＦ_３、低級アルキル、又はアルコキシで１置換されたヘテロアリールであり；
   Ｒ３は、−非置換フェニル、
   −ハロゲン、又は低級アルキルで１又は２置換されたフェニル、
   −非置換ピリジニル、又は
   −ハロゲンで１置換されたピリジニルである）
   で示される化合物、又はその医薬的に許容される塩。
2. Ｙが−Ｏ−である、請求項１記載の化合物。
3. Ｙが、−Ｎ（ＣＨ_３）−、又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）−である、請求項１記載の化合物。
4. Ｙが−ＳＯ_２−である、請求項１記載の化合物。
5. Ｙが−ＮＨ−である、請求項１記載の化合物。
6. Ｒ１が水素である、請求項１記載の化合物。
7. Ｒ２が水素である、請求項１記載の化合物。
8. Ｒ２が−Ｘ−Ａである、請求項１記載の化合物。
9. Ｘが単結合である、請求項１記載の化合物。
10. Ａが、非置換フェニル、又はハロゲン、ＣＦ_３、アルコキシ、又は低級アルキルで独立して１又は２置換されたフェニルである、請求項１記載の化合物。
11. Ａが、非置換ヘテロアリール、又はＣＦ_３、低級アルキル、又はアルコキシで１置換されたヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
12. ヘテロアリールが、非置換ピリジニル、非置換ピリミジニル、又は非置換チオフェンである、請求項１記載の化合物。
13. ヘテロアリールが、１置換されたピリジニル、１置換されたピリミジニル、又は１置換されたチオフェンであり、１置換基が、ＣＦ_３、低級アルキル、又はアルコキシである、請求項１記載の化合物。
14. Ｒ３が、非置換フェニル、又はハロゲン、又は低級アルキルで独立して１又は２置換されたフェニルである、請求項１記載の化合物。
15. Ｒ３が、非置換ピリジニル、又はハロゲンで１置換されたピリジニルである、請求項１記載の化合物。
16. 化合物が、
    （４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
    （４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
    （４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
    （４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
    （４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
    （４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
    （４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
    （４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−ベンジル−モルホリン−４−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
    （４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ベンジル−モルホリン−４−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
    （４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
    （４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
    （４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
    （４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（３−メトキシフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステル；
    （４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−２−（３−メトキシフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステル；
    （４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イルメチル］−エチルエステル；
    （４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イルメチル］−エチルエステル；
    （４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１，１−ジオキソ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１λ^６−チオモルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
    （４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１，１−ジオキソ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１λ^６−チオモルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
    （４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１，１−ジオキソ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１λ^６−チオモルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
    （４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１，１−ジオキソ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１λ^６−チオモルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
    （４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステル；
    （４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−２−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
    （４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−２−（２−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
    （４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−２−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
    （４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
    （４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メチル−３−フェニルピペラジン−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド；
    （４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（４−アセチル−３−フェニルピペラジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
    （４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
    （４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
    （４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
    （４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
    （３−クロロ−４−メチルフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
    （４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
    （４−クロロ−３−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
    （４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
    ｐ−トリルカルバミン酸（Ｓ）−１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
    （６−クロロピリジン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−３−トリフルオロメチルフェニル］−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−［（Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−ブチルアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−［（Ｓ）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−ブチルアミド；
    （４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−モルホリン−４−イルメチル−エチルエステル；
    （４−クロロフェニル）カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（４−フルオロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
    （４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−クロロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
    （４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３，５−ジクロロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
    （４−クロロフェニル）カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
    （４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
    （４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−フルオロフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
    （４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
    （４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（（Ｒ）−２−チオフェン−２−イルメチル−モルホリン−４−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド；
    （４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルメチル）−モルホリン−４−イルメチル］エチルエステル；又は
    （４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−２−（６−メトキシピリジン−２−イルメチル）−モルホリン−４−イルメチル］エチルエステル
    である、請求項１記載の化合物。
17. 治療上有効量の請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物、及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
18. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
19. 呼吸障害の治療又は予防のための、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物の使用。
20. 呼吸障害の治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物の使用。
21. 呼吸障害の治療又は予防のための、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
22. 慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎、及び気管支けいれんから選択される呼吸障害の処置のための方法であって、治療上有効量の請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
23. 明細書に記載される発明。