CN102471266A - 光学活性化合物的制造方法 - Google Patents

光学活性化合物的制造方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102471266A
CN102471266A CN2010800300970A CN201080030097A CN102471266A CN 102471266 A CN102471266 A CN 102471266A CN 2010800300970 A CN2010800300970 A CN 2010800300970A CN 201080030097 A CN201080030097 A CN 201080030097A CN 102471266 A CN102471266 A CN 102471266A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino piperidine
salt
solvent
acid
optically active
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2010800300970A
Other languages
English (en)
Inventor
松井浩三
池本哲哉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Chemical Co Ltd filed Critical Sumitomo Chemical Co Ltd
Publication of CN102471266A publication Critical patent/CN102471266A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明通过式(3)所示的化合物或其盐的制造方法，能够制造作为药物的合成中间体有用的化合物，所述制造方法包括：在溶剂中，使式(1)所示的化合物的光学异构体混合物和光学活性扁桃酸反应而使式(2)所示的光学活性化合物和光学活性扁桃酸的盐析出的工序；获取析出的盐的工序；以及对获取的盐进行酸处理或碱处理的工序。(式中，R表示碳原子数1～4的烷基或苄基，*表示手性中心。)

Description

光学活性化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及作为药物的制造中间体有用的光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯化合物的制造方法和用于该方法的中间体。
背景技术
作为光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯化合物的制造方法，已知例如将(3S)-3-叠氮基哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯等叠氮化合物在钯-碳的存在下氢化的方法(例如，WO2005/000305)。
发明内容
然而，在WO2005/000305记载的制造方法中，存在需要考虑到叠氮化合物安全性的防灾设备等特殊设备的问题。
本发明提供不使用叠氮化合物而可以容易地制造光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯化合物的方法。
即，本发明提供式(3)所示的光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯化合物或其盐的制造方法，其中，包括以下工序：在溶剂中，使式(1)所示的3-氨基哌啶-1-羧酸酯化合物的光学异构体混合物和光学活性扁桃酸反应，使式(2)所示的光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯化合物和光学活性扁桃酸的盐析出的工序；获取析出的盐的工序；以及对获取的盐进行酸处理或碱处理的工序。
Figure BDA0000128586060000011
(式中，R表示碳原子数1～4的烷基或苄基。)
Figure BDA0000128586060000012
(式中，R表示与上述相同的意思，*表示手性中心。)
Figure BDA0000128586060000021
(式中，R和*分别表示与上述相同的意思)。
另外，本发明提供光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯和光学活性扁桃酸的盐。
进而，本发明还提供使用光学活性扁桃酸的式(1)所示的3-氨基哌啶-1-羧酸酯化合物的光学拆分方法。
Figure BDA0000128586060000022
(式中，R表示碳原子数1～4的烷基或苄基)。
具体实施方式
式(1)所示的3-氨基哌啶-1-羧酸酯化合物(以下，记为3-氨基哌啶-1-羧酸酯(1))中，R所示的碳原子数1～4的烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基。R优选为叔丁基或苄基，更优选为叔丁基。
3-氨基哌啶-1-羧酸酯(1)的具体例包括3-氨基哌啶-1-羧酸甲酯，3-氨基哌啶-1-羧酸乙酯、3-氨基哌啶-1-羧酸丙酯、3-氨基哌啶-1-羧酸异丙酯、3-氨基哌啶-1-羧酸丁酯、3-氨基哌啶-1-羧酸仲丁酯、3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯和3-氨基哌啶-1-羧酸苄酯，优选3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯。
所谓3-氨基哌啶-1-羧酸酯(1)的光学异构体混合物是指(3R)-异构体和(3S)-异构体的混合物，其混合比没有限定，可以是含有(3S)-异构体多于(3R)-异构体的混合物，也可以是含有(3R)-异构体多于(3S)-异构体的混合物。通常，使用分别等量含有(3R)-异构体和(3S)-异构体的混合物即消旋体。
3-氨基哌啶-1-羧酸酯(1)的光学异构体混合物可以通过公知的方法制造，例如，根据US2004/0242888中记载的方法，在碱性条件下，使3-氨基哌啶与二碳酸二叔丁酯反应而制造。本发明中使用的3-氨基哌啶-1-羧酸酯(1)的光学异构体混合物也可以是酸加成盐的形式，但这时，优选首先通过实施碱处理使3-氨基哌啶-1-羧酸酯(1)的光学异构体混合物游离后使用。
光学活性扁桃酸已市售，可以直接使用市售品。不仅可以使用(R)-扁桃酸或(S)-扁桃酸，还可以使用含有任一方多于另一方的混合物。本发明的制造方法中使用的光学活性扁桃酸的光学纯度优选为90％e.e.(e.e.表示对映体过剩率)以上，更优选95％e.e.以上，进一步优选98％e.e.以上，特别优选99％e.e.以上。一般来说，想要得到式(3)所示的光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯化合物(以下，记为光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯(3))的(3R)-异构体时，使用(R)-扁桃酸，想要得到(3S)-异构体时，使用(S)-扁桃酸。
光学活性扁桃酸的使用量一般相对于目标光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯(3)为1摩尔倍以上。例如，使用消旋体作为3-氨基哌啶-1-羧酸酯(1)的光学异构体混合物时，光学活性扁桃酸的使用量相对于该消旋体1摩尔优选为0.5摩尔以上的比例，从收率和经济性的观点出发，更优选0.9～2摩尔的范围，进一步优选1.0～1.5摩尔的范围。
3-氨基哌啶-1-羧酸酯(1)的光学异构体混合物和光学活性扁桃酸的反应在溶剂中进行。作为该溶剂，可举出例如戊烷、己烷、异己烷、庚烷、异庚烷、辛烷、异辛烷、壬烷、异壬烷、癸烷、异癸烷、十一烷、十二烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷、叔丁基环己烷、石油醚等脂肪族烃溶剂；苯、甲苯、乙苯、异丙苯、叔丁苯、二甲苯、三甲苯、单氯苯、单氟苯、α，α，α-三氟甲基苯、1，2-二氯苯、1，3-二氯苯、1，2，3-三氯苯、1，2，4-三氯苯等芳香族溶剂；四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二乙基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、二戊基醚、二己基醚、二庚基醚、二辛基醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚、苯甲醚、二苯基醚等醚溶剂；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、异戊基醇、1-己醇、2-己醇、异己基醇、1-庚醇、2-庚醇、3-庚醇、异庚醇、乙二醇单甲基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单丙基醚、乙二醇单异丙基醚、乙二醇单丁基醚、乙二醇单异丁基醚、乙二醇单叔丁基醚、二甘醇单甲基醚、二甘醇单乙基醚、二甘醇单丙基醚、二甘醇单异丙基醚、二甘醇单丁基醚、二甘醇单异丁基醚、二甘醇单叔丁基醚等醇溶剂；乙腈、丙腈、苯甲腈等腈溶剂；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等氯代脂肪族溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、乙酸己酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸异丙酯等酯溶剂；丙酮、甲基乙基酮、甲基丙基酮、甲基异丙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮、二乙基酮、环戊酮、环己酮等酮溶剂；二甲基亚砜、环丁砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基丙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、γ-丁内酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、丙酮等非质子性极性溶剂；甲酸、乙酸、丙酸等羧酸溶剂；水。这些溶剂可以单独使用，也可以将2种以上混合使用。作为溶剂，优选为选自酮溶剂、酯溶剂、醇溶剂和醚溶剂中的至少1种溶剂，更优选为选自醇溶剂和酮溶剂中的至少1种溶剂，进一步优选为选自甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丙醇、1-丁醇和丙酮中的至少1种溶剂。为了得到高光学纯度的光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯(3)，特别优选乙醇。
溶剂的使用量可以根据式(2)所示的光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯化合物和光学活性扁桃酸的盐(以下，称为非对映异构体盐(2))的溶解度而适当进行调节，相对于3-氨基哌啶-1-羧酸酯(1)的光学异构体混合物1kg，优选1～50L、更优选3～30L的范围内。
3-氨基哌啶-1-羧酸酯(1)的光学异构体混合物和光学活性扁桃酸的反应通过在溶剂中将3-氨基哌啶-1-羧酸酯(1)的光学异构体混合物和光学活性扁桃酸混合而实施，它们的混合顺序没有限制。例如，可以在溶剂中加入3-氨基哌啶-1-羧酸酯(1)的光学异构体混合物，向其中添加光学活性扁桃酸，也可以在溶剂中加入光学活性扁桃酸，向其中添加3-氨基哌啶-1-羧酸酯(1)的光学异构体混合物。在该反应后不析出非对映异构体盐(2)的固体时，可以直接或添加非对映异构体盐(2)的晶种后通过将反应溶液冷却来使非对映异构体盐(2)析出。在反应后析出非对映异构体盐(2)的固体时，可以直接进行冷却，但从提高得到的光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯(3)的光学纯度的观点出发，优选在通过加热使非对映异构体盐(2)暂时溶解后，通过冷却来使非对映异构体盐(2)析出，这时，可以添加非对映异构体盐(2)的晶种。
3-氨基哌啶-1-羧酸酯(1)的光学异构体混合物和光学活性扁桃酸的反应温度没有特别限制，通常为0℃以上且溶剂的沸点以下。在混合后进行加热时，在30℃以上且溶剂的沸点以下的范围内进行加热。冷却通常在0～25℃的范围内进行，为了得到高光学纯度的光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯(3)，优选缓慢冷却。
析出的非对映异构体盐(2)例如可以通过实施过滤、倾析等通常的固液分离处理而获取。在通过固液分离处理而得的液体中含有富含与构成获取的非对映异构体盐(2)的异构体相反的异构体的光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯(3)，也可以通过常规方法从该液体中取出光学活性3-氨基哌啶化合物(3)或其盐。
可以将得到的非对映异构体盐(2)直接进行酸处理或碱处理，但从提高得到的光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯(3)的光学纯度的观点出发，优选将非对映异构体盐(2)进行清洗后与酸或碱混合。清洗可以使用与上述相同的溶剂。清洗后，可以进行干燥处理，干燥处理优选在常压或减压条件下、在20～80℃的范围内进行。
这样得到的非对映异构体盐(2)为新型化合物，使用(R)-扁桃酸时，可以得到光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯(3)的(3R)-异构体和(R)-扁桃酸的盐，使用(S)-扁桃酸时，可以得到光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯(3)的(3S)-异构体和(S)-扁桃酸的盐。
通过对非对映异构体盐(2)进行酸处理或碱处理，得到光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯(3)或其盐。
考虑得到的光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯(3)中所含的-COOR基的稳定性来选择用于对非对映异构体盐(2)进行处理的酸即可，例如可举出盐酸、磷酸、硫酸等无机酸，对甲苯磺酸、苯磺酸等芳香族磺酸，甲烷磺酸，樟脑磺酸等脂肪族磺酸。优选无机酸，更优选盐酸，特别优选稀盐酸。这些酸可以单独使用市售品，也可以与后述的溶剂混合后使用。
酸的使用量优选相对于待进行酸处理的非对映异构体盐(2)为1摩尔倍以上。
酸处理通常通过在溶剂中将非对映异构体盐(2)和酸混合来进行。溶剂的具体例为戊烷、己烷、异己烷、庚烷、异庚烷、辛烷、异辛烷、壬烷、异壬烷、癸烷、异癸烷、十一烷、十二烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷、叔丁基环己烷、石油醚等脂肪族烃溶剂；苯、甲苯、乙苯、异丙苯、叔丁苯、二甲苯、三甲苯、单氯苯、单氟苯、α，α，α-三氟甲基苯、1，2-二氯苯、1，3-二氯苯、1，2，3-三氯苯、1，2，4-三氯苯等芳香族溶剂；四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二乙基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、二戊基醚、二己基醚、二庚基醚、二辛基醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚、苯甲醚、二苯基醚等醚溶剂；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、异戊基醇、1-己醇、2-己醇、异己基醇、1-庚醇、2-庚醇、3-庚醇、异庚醇、乙二醇单甲基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单丙基醚、乙二醇单异丙基醚、乙二醇单丁基醚、乙二醇单异丁基醚、乙二醇单叔丁基醚、二甘醇单甲基醚、二甘醇单乙基醚、二甘醇单丙基醚、二甘醇单异丙基醚、二甘醇单丁基醚、二甘醇单异丁基醚、二甘醇单叔丁基醚等醇溶剂；乙腈、丙腈、苯甲腈等腈溶剂；乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯等酯溶剂；丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、环戊酮、环己酮等酮溶剂；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等氯代脂肪族溶剂；甲酸、乙酸、丙酸等羧酸溶剂；水。这些溶剂可以单独使用，也可以将2种以上组合使用。其中，优选为选自芳香族溶剂、醇溶剂和水中的至少1种，更优选为选自甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丙醇、1-丁醇和水中的至少1种，进一步优选水。
相对于待与酸进行混合的非对映异构体盐(2)1kg，溶剂的使用量优选为1～50L的范围内，更优选3～30L的范围内。
非对映异构体盐(2)的酸处理工序可以通过将该非对映异构体盐(2)和酸优选在0～40℃、更优选在0～30℃的范围内混合来进行，它们的混合顺序没有限制。与酸混合的时间优选为1分钟～24小时的范围内。
将非对映异构体盐(2)和酸混合后，在得到的混合物中析出光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯(3)和酸的盐时，可以例如通过对该混合物进行过滤、倾析等固液分离处理来获取光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯(3)和酸的盐。在混合物中未析出光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯(3)和酸的盐时或者析出量不足时，可以通过实施将该混合物例如进行浓缩、与难以溶解该盐的溶剂混合、进行冷却等处理来使光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯(3)和酸的盐析出，然后例如实施过滤、倾析等固液分离处理，从而可以得到光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯(3)和酸的盐。得到的盐例如可以通过重结晶等通常的方法进行精制，与后述的碱混合时同样可以制成游离的光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯(3)。上述的通过固液分离处理而得到的液体中含有光学活性扁桃酸，可以通过常规方法从该液体中回收光学活性扁桃酸，在本发明中重复使用。
用于对非对映异构体盐(2)进行处理的碱的例子为氢氧化钾、氢氧化钠等碱金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾等碱金属醇盐。优选碱金属氢氧化物，更优选氢氧化钠。这些碱可以使用市售品，可以单独使用碱，也可以与后述的溶剂混合使用。
相对于待进行碱处理的非对映异构体盐(2)，碱的使用量优选为1摩尔倍以上。
碱处理通常通过在溶剂中将非对映异构体盐(2)和碱混合来进行。溶剂的具体例为甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丙醇、1-丁醇等醇溶剂；二乙基醚、叔丁基甲基醚、甲基异丁基醚、二异丙基醚、甲基环戊基醚、1、2-二甲氧基甲烷等醚溶剂；甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族溶剂；己烷、环己烷等脂肪族烃溶剂；甲基乙基酮、甲基异丁基酮等酮溶剂；乙酸乙酯、乙酸叔丁基等酯溶剂；二氯甲烷等卤代脂肪族溶剂；水。这些溶剂可以单独使用，也可以将2种以上组合使用。使用碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐作为碱时，优选单独使用水或将与水的相溶性低的有机溶剂(上述醚溶剂、芳香族溶剂、脂肪族烃溶剂、酮溶剂、酯溶剂、卤代脂肪族溶剂)和水组合使用。使用碱金属醇盐作为碱时，优选醇溶剂或水、或者它们的混合溶剂，更优选1-丁醇或水、或者它们的混合溶剂。
相对于待与碱进行混合的非对映异构体盐(2)1kg，溶剂的使用量优选为1～50L的范围内，更优选为3～30L的范围内。
非对映异构体盐(2)的碱处理工序可以通过将该非对映异构体盐(2)和碱优选在0～60℃、更优选在10～30℃的范围内混合来进行，它们的混合顺序没有限制。与碱混合的时间优选为1分钟～24小时的范围内。
在溶剂中使用水与碱混合时，例如可以将非对映异构体盐(2)与水混合，向其中加入碱，将得到的混合物调节至pH8.5以上，对该混合物进行搅拌后，加入与水的相溶性低的有机溶剂，进行分液处理，得到含有光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯(3)的有机层，将该有机层根据需要进行水洗处理后，进行浓缩处理，从而将光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯(3)离析。使用醇溶剂与碱混合时，例如可以将非对映异构体盐(2)与醇溶剂混合，向其中加入作为碱的碱金属醇盐，使光学活性扁桃酸的碱金属盐析出，滤除析出物，进行滤液的浓缩处理，从而将光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯(3)离析。光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯(3)可以是游离的光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯(3)，也可以是其的酸加成盐。得到的光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯(3)可以通过例如精馏、重结晶、柱色谱等通常的方法进行精制。
通过上述分液处理得到的水层中含有光学活性扁桃酸，可以通过常规方法从该液体中回收光学活性扁桃酸，在本发明中重复使用。另外，还可以通过常规方法从上述滤除的光学活性扁桃酸的碱金属盐中回收光学活性扁桃酸，在本发明中重复使用。
这样得到的光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯(3)的光学纯度虽然也取决于使用的光学活性扁桃酸的光学纯度，但通常为80％e.e.以上。还可以通过在乙醇溶剂中进行3-氨基哌啶化合物(1)的光学异构体混合物和光学活性扁桃酸的反应，得到具有95％e.e.以上光学纯度的光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯(3)。
实施例
以下，通过实施例进一步详细地说明本发明，但本发明不受这些实施例的限制。
(实施例1)
3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯的光学拆分
将消旋体的3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯1.5g(7.5mmol)和乙醇10mL混合，在室温下进行搅拌。向其中添加1.2g的(S)-扁桃酸(7.9mmol)。添加物立即溶解，然后，观察到析出结晶。将混合物在室温下搅拌3小时后，将混合物通过冰水浴进行冷却并搅拌1小时。将过滤混合物而得到的结晶用5mL的乙醇进行重结晶，以白色结晶的形式得到(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯和(S)-扁桃酸的盐0.91g。收率33.2％。
熔点201～203℃。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：7.36-7.13(5H，m)4.54(1H，s)，3.92-3.85(1H，m)，3.68-3.62(1H，m)，2.90-2.63(3H，m)，1.89-1.81(1H，m)，1.69-1.60(1H，m)，1.39(9H，s)，1.39-1.28(2H，m).
将得到的(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯和(S)-扁桃酸的盐用3，5-二硝基苯甲酰氯进行处理，制成(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯的衍生物后，在下述条件下进行高效液相色谱分析，确定光学纯度。光学纯度为99.7％e.e.。
<分析条件>
柱：CHIRALCEL(大赛璐化学工业注册商标)AS-RH(4.6×150mm，5μm)
流动相：A＝水，B＝乙腈，A/B＝60/40
流量：1.0mL/分钟
检测器：UV254nm
保留时间：S型＝12分钟，R型＝11分钟
(实施例2)
(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制造
将通过与实施例1相同的方法得到的(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯和(S)-扁桃酸的盐3.0g(8.5mmol)与1-丁醇5.3mL和水3mL混合，在室温下向其中添加使氢氧化钠0.7g(17.5mmol)溶解于水4mL而制备的溶液。将得到的混合物分液，得到作为上层的有机层。将作为下层的水层用1-丁醇3mL进行萃取，将分液而得的有机层与先前得到的有机层合并。将合并的有机层减压浓缩。向浓缩残渣中加入1-丁醇2.7mL和甲苯6mL，滤除析出的固体物，将得到的滤液浓缩。向残渣中加入甲苯6.5mL进行浓缩，向得到的残渣中再次加入甲苯6.5mL进行浓缩，从而得到(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯1.42g。收率83.3％。
通过与实施例1同样的方法确定得到的(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯的光学纯度。光学纯度为96.8％e.e.。
(实施例3)
(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(S)-扁桃酸盐的制造
将消旋体的3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯1.5g(7.5mmol)和丙酮15mL混合，将得到的混合物加热至30℃使之溶解而制备溶液。边将得到的溶液在30℃保温边向其中加入(S)-扁桃酸1.5g(9.9mmol)。将混合物在10～15℃搅拌1小时，然后，通过冰水进行冷却并搅拌2小时。过滤混合物，将得到的结晶用丙酮5mL进行清洗后，减压干燥而得到(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(S)-扁桃酸盐0.95g。收率36.0％。
进行与实施例1同样的操作，确定光学纯度。光学纯度为79.6％e.e.。
(实施例4)
(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(S)-扁桃酸盐的制造
将消旋体的3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯1.5g(7.5mmol)用2-丙醇15mL加热至30℃溶解，在30℃向其中加入(S)-扁桃酸1.5g(9.9mmol)。在冰箱中冷却约18小时后，在冰水冷却下搅拌1小时，过滤结晶。用冷却至0℃的2-丙醇2mL清洗结晶，将清洗过的结晶减压干燥，从而得到(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯的(S)-扁桃酸盐0.77g。收率29.2％。
进行与实施例1同样的操作，确定光学纯度。光学纯度为83.2％e.e.。
(比较例1)
代替(S)-扁桃酸而使用(S)-焦谷氨酸，除此以外进行与实施例1同样的操作，虽然想要使光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯和(S)-焦谷氨酸的盐析出，但并未析出。
(比较例2)
代替(S)-扁桃酸而使用L-酒石酸，除此以外进行与实施例1同样的操作，虽然想要使光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯和L-酒石酸的盐析出，但并未析出。
(比较例3)
代替(S)-扁桃酸而使用(-)-樟脑磺酸，除此以外进行与实施例1同样的操作，虽然想要使光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯和(-)-樟脑磺酸的盐析出，但并未析出。
(比较例4)
代替(S)-扁桃酸而使用L-乳酸，除此以外进行与实施例1同样的操作，虽然想要使光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯和L-乳酸的盐析出，但并未析出。
(比较例5)
代替(S)-扁桃酸而使用L-苹果酸，除此以外进行与实施例1同样的操作，虽然想要使光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯和L-苹果酸的盐析出，但并未析出。
产业上的可利用性
光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯化合物是例如作为阿尔茨海默病治疗药的合成中间体(WO2005/000305)有用的化合物。本发明能够用于该化合物的制造。

Claims (8)

1.式(3)所示的光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯化合物或其盐的制造方法，其中，包括以下工序：
在溶剂中，使式(1)所示的3-氨基哌啶-1-羧酸酯化合物的光学异构体混合物和光学活性扁桃酸反应，使式(2)所示的光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸酯化合物和光学活性扁桃酸的盐析出的工序，
获取析出的盐的工序，以及
对获取的盐进行酸处理或碱处理的工序；
式中，R表示碳原子数1～4的烷基或苄基，
Figure FDA0000128586050000012
式中，R表示与上述相同的意思，*表示手性中心，
式中，R和*分别表示与上述相同的意思。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，溶剂是选自醇溶剂和酮溶剂中的至少1种。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，溶剂为乙醇。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，R为叔丁基。
5.光学活性3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯和光学活性扁桃酸的盐。
6.(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯和(S)-扁桃酸的盐。
7.(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯和(R)-扁桃酸的盐。
8.式(1)所示的3-氨基哌啶-1-羧酸酯化合物的光学拆分方法，其中，使用光学活性扁桃酸，
Figure FDA0000128586050000021
式中，R表示碳原子数1～4的烷基或苄基。
CN2010800300970A 2009-07-08 2010-06-28 光学活性化合物的制造方法 Pending CN102471266A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009161473A JP2011016751A (ja) 2009-07-08 2009-07-08 光学活性３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物の製造方法およびその製造方法に用いられる中間体
JP2009-161473 2009-07-08
PCT/JP2010/061358 WO2011004778A1 (ja) 2009-07-08 2010-06-28 光学活性化合物の製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102471266A true CN102471266A (zh) 2012-05-23

Family

ID=43429201

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010800300970A Pending CN102471266A (zh) 2009-07-08 2010-06-28 光学活性化合物的制造方法

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JP2011016751A (zh)
CN (1) CN102471266A (zh)
WO (1) WO2011004778A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103113290A (zh) * 2012-12-18 2013-05-22 浙江普洛康裕制药有限公司 一种巴洛沙星中间体的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1056876A (zh) * 1990-05-31 1991-12-11 菲塞股份有限公司 取代哌啶类的制备
WO2007063903A1 (ja) * 2005-11-30 2007-06-07 International Institute Of Cancer Immunology, Inc. 新規ペプチド化合物
WO2008028654A1 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Lonza Ag Process for preparation of optically active n-protected 3 -aminopyrrolidine or optically active n-protected 3-aminopiperidine and the corresponding ketones by optical resolution of the racemic amine mixtures employing a bacterial omega-transaminase
WO2008114819A1 (ja) * 2007-03-20 2008-09-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
WO2009001730A1 (ja) * 2007-06-22 2008-12-31 Yoshiaki Kiso βセクレターゼ阻害活性を有する新規化合物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1056876A (zh) * 1990-05-31 1991-12-11 菲塞股份有限公司 取代哌啶类的制备
WO2007063903A1 (ja) * 2005-11-30 2007-06-07 International Institute Of Cancer Immunology, Inc. 新規ペプチド化合物
WO2008028654A1 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Lonza Ag Process for preparation of optically active n-protected 3 -aminopyrrolidine or optically active n-protected 3-aminopiperidine and the corresponding ketones by optical resolution of the racemic amine mixtures employing a bacterial omega-transaminase
WO2008114819A1 (ja) * 2007-03-20 2008-09-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
WO2009001730A1 (ja) * 2007-06-22 2008-12-31 Yoshiaki Kiso βセクレターゼ阻害活性を有する新規化合物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103113290A (zh) * 2012-12-18 2013-05-22 浙江普洛康裕制药有限公司 一种巴洛沙星中间体的制备方法
CN103113290B (zh) * 2012-12-18 2015-06-03 浙江普洛康裕制药有限公司 一种巴洛沙星中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011004778A1 (ja) 2011-01-13
JP2011016751A (ja) 2011-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104447445B (zh) 一种合成阿普斯特中间体的制备方法
JP5387040B2 (ja) アルキルピペリジン−３−イルカーバメートの光学分割方法およびその中間体
US11897843B2 (en) Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine
EP2386544B1 (en) Preparation of dihydropyridines
EP1889827B1 (en) Process for producing [2-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]piperazine
US8455655B2 (en) Preparation of dihydropyridines
CN103025715A (zh) 用于制备凝血酶特异性抑制剂的中间体和方法
JP5641802B2 (ja) （ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンのジアステレオマー塩の製造方法
EP4073056B1 (en) Process for the preparation of lasmiditan and of a synthesis intermediate
JP6137185B2 (ja) （ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの製造方法
JP5585822B2 (ja) 光学活性ニペコチン酸誘導体の製造方法
JP2017521437A (ja) アピキサバンの製造方法
CN102471266A (zh) 光学活性化合物的制造方法
JP5403517B2 (ja) 光学活性３−アミノピロリジン塩及びその製造方法並びに３−アミノピロリジンの光学分割方法
CN103664577B (zh) 一种西那卡塞中间体的制备方法
KR101460694B1 (ko) 글리코피롤레이트의 신규 합성방법 및 이 활성성분을 함유하는 약학적 조성물
DE602004010929T2 (de) Verfahren zur herstellung von n-substituierten phthalimiden
EP0973737A4 (en) EFFECTIVE SYNTHESIS OF A CHIRAL MEDIATOR
CN109180564A (zh) 一种哌啶及其衍生物的制备方法
JP2019520427A (ja) 精製されたセニクリビロク及びセニクリビロク製造のための精製された中間体
TW201217325A (en) Diastereoselective preparation of bicyclo[2.2.2]octan-2-one compounds
JP5503930B2 (ja) ３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの精製方法およびそのクエン酸塩
JPS59101437A (ja) フルオレン−９−カルボン酸の製法
WO2011150950A1 (en) 2-methyl-5-vinylpyridinium salts
Shiraiwa et al. Optical resolution by preferential crystallization of (1RS, 3RS)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-6, 7-dihydroxy-1-methyl-3-isoquinolinecarboxylic acid

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20120523