KR20130093160A - 타르타르산을 사용한 트리아진 유도체 거울상이성질체의 분리 - Google Patents

타르타르산을 사용한 트리아진 유도체 거울상이성질체의 분리 Download PDF

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Abstract

본 발명은 타르타르산에 관련된 트리아진 유도체 거울상이성질체의 새로운 분리방법에 관한 것이다.

Description

타르타르산을 사용한 트리아진 유도체 거울상이성질체의 분리{SEPARATION OF TRIAZINE DERIVATIVES ENANTIOMERS USING TARTARIC ACID}
본 발명은 타르타르산에 관련된 트리아진 유도체 거울상이성질체의 새로운 분리방법에 관한 것이다.
디히드로-1,3,5-트리아진은 인슐린 내성과 관련된 질병, 특히 II형 당뇨병의 치료에 유용한 것으로 나타났다(WO2001/055122 참조).
라세미 화합물의 거울상이성질체의 생활성은 두 거울상이성질체에 따라 상당히 달라질 수 있는 것으로 알려져 있다. 결과적으로, 종종 더욱 확연한 활성을 갖는 하나의 거울상이성질체가 있고, 이는 약제의 유효성분으로서 더 유리하다.
라세미체 대신 이와 같은 거울상이성질체를 사용하는 것이 유리하다. 구체적으로, 동정된 거울상이성질체의 더 높은 활성은 약제의 유효성분의 투여량을 감소시킬 수 있게 한다. 이 때, 더 적은 투여량은 부작용을 감소시킬 수 있게 한다. 따라서, 유효성분은 원하는 가장 큰 생물학적 효과를 가지는 순수한 거울상이성질체만으로 구성되는 것이 바람직하다.
라세미 혼합물을 두 개의 순 거울상이성질체로 분리하기 위한 많은 방법들이 존재한다. 이와 관련된 추가 정보를 위하여, Dekker에 의해 출판된 R.A. Sheldon의 "Chirotechnology"(1993)를 특히 참고한다.
이와 같은 방법들에 대해 언급될 수 있는 예는 하기를 포함한다:
- 물리적 성질 차이에 기반한 분리
- 생명공학적 방법(전세포, 효소 등)의 사용에 기반한 분리
- 크로마토그래피 방법의 사용에 기반한 분리
- 부분입체이성질체(diastereoisomer)의 형성에 기반한 분리(염, 키랄 중심(chiral centre)의 부가).
현재까지, 디히드로-1,3,5-트리아진의 두 거울상이성질체를 분리할 수 있게 하는 몇몇 방법들이 개시되었다. 이와 같은 거울상이성질체는 예를 들어 부분입체이성질체 염의 형성(WO2004/089917), 입자 크기-제어 결정화(particle size-controlled crystallization)(PCT/EP2009/059769), 및 우선적 결정화(preferential crystallization)(PCT/EP2010/054037)에 의해 분리되었다.
전술된 부분입체이성질체 염의 형성에 관련된 방법은 특정 키랄 시료에 대해 특이적이다. 특히, 상기 방법은 원하는 부분입체이성질체 염이 선택적으로 결정화하여 매질로부터 회수될 것을 요구하지만, 모든 키랄 시료의 경우에 그렇게 되는 것은 아니다. 이와 같은 방법에서 사용되는 가장 효과적인 키랄 시료, 예를 들어 디-O,O'-p-톨루일-L-타르타르산은 상당히 비싸고, 타르타르산처럼 쉽게 구할 수 없다. 더욱이, 이와 같은 방법을 위한 출발물질은 유리 염기(free base) 형태에서의 트리아진 유도체이고, 통상의 제조 경로는 트리아진 유도체의 염산 염을 유도하기 때문에, 이와 같은 방법은 대응하는 염산염으로부터 유리 트리아진 유도체를 재형성하는 단계를 필연적으로 나타낸다.
본 발명에서, 본 출원인은 놀랍게도 키랄 시료로서 타르타르산을 수반하는, 부분입체이성질체 염의 형성에 의해 트리아진 유도체의 거울상이성질체를 분리하기 위한 새로운 방법을 발견하였다. 이와 같은 방법은 종래 공지된 방법보다 더 높은 수율, 더 적은 불순물 및 더 낮은 비용의 거울상이성질체의 분리를 제공한다. 실제로 종래 기술의 주된 단점들은 트리아진의 염으로부터 직접적으로 진행하는 가능성에 의해, 그리고 원하는 디히드로-1,3,5-트리아진 염의 예상치 못한 결정화에 의해 극복된다.
본 발명의 방법은 하기 식 (I)의 트리아진 유도체 또는 이의 염의 거울상이성질체를 분리하는 단계를 포함한다:
Figure pct00001
여기서:
＊ R1, R2, R3 및 R4는 하기의 군으로부터 독립적으로 선택된다:
- H;
- 선택적으로 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시 또는 (C3-C8) 시클로알킬에 의해 치환된 (C1-C20) 알킬;
- 선택적으로 할로겐, (C1-C5) 알킬 또는 (C1-C5) 알콕시에 의해 치환된 (C2-C20) 알킬렌;
- 선택적으로 할로겐, (C1-C5) 알킬 또는 (C1-C5) 알콕시에 의해 치환된 (C2-C20) 알킨;
- 선택적으로 (C1-C5) 알킬 또는 (C1-C5) 알콕시에 의해 치환된 (C3-C8) 시클로알킬;
- N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고, 선택적으로 (C1-C5) 알킬 또는 (C1-C5) 알콕시에 의해 치환된 (C3-C8) 헤테로시클로알킬;
- 선택적으로 아미노, 히드록실, 티오, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, (C6-C14) 아릴옥시, (C6-C14) 아릴알콕시 (C1-C5), 시아노, 트리플루오로메틸, 카르복실, 카르복시메틸 또는 카르복시에틸에 의해 치환된 (C6-C14) 아릴알킬 (C1-C20);
- 선택적으로 아미노, 히드록실, 티오, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, (C6-C14) 아릴옥시, (C6-C14) 아릴알콕시 (C1-C5), 시아노, 트리플루오로메틸, 카르복실, 카르복시메틸 또는 카르복시에틸에 의해 치환된 (C6-C14) 아릴; 또는
- N, O 및 S 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고, 선택적으로 아미노, 히드록실, 티오, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, (C6-C14) 아릴옥시, (C6-C14) 아릴알콕시 (C1-C5), 시아노, 트리플루오로메틸, 카르복실, 카르복시메틸 또는 카르복시에틸에 의해 치환된 (C5-C13) 헤테로아릴;
한편으로 R1 및 R2, 다른 한편으로 R3 및 R4는, 이들과 결합된 질소 원자와 함께, 선택적으로 N, O 및 S 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하고, 아미노, 히드록실, 티오, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, (C6-C14) 아릴옥시, (C6-C14) 아릴알콕시 (C1-C5), 시아노, 트리플루오로메틸, 카르복실, 카르복시메틸 또는 카르복시에틸에 의해 치환될 수 있는 n-원 고리(n은 3 내지 8임)를 형성할 수 있음;
＊ R5는 하기의 군 중에서 선택된다:
- 선택적으로 아미노, 히드록실, 티오, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, (C6-C14) 아릴옥시, (C6-C14) 아릴알콕시 (C1-C5), 시아노, 트리플루오로메틸, 카르복실, 카르복시메틸 또는 카르복시에틸에 의해 치환된 (C1-C20) 알킬;
- 선택적으로 아미노, 히드록실, 티오, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, (C6-C14) 아릴옥시, (C6-C14) 아릴알콕시 (C1-C5), 시아노, 트리플루오로메틸, 카르복실, 카르복시메틸 또는 카르복시에틸에 의해 치환된 (C2-C20) 알킬렌;
- 선택적으로 아미노, 히드록실, 티오, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, (C6-C14) 아릴옥시, (C6-C14) 아릴알콕시 (C1-C5), 시아노, 트리플루오로메틸, 카르복실, 카르복시메틸 또는 카르복시에틸에 의해 치환된 (C2-C20) 알킨;
- 선택적으로 아미노, 히드록실, 티오, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, (C6-C14) 아릴옥시, (C6-C14) 아릴알콕시 (C1-C5), 시아노, 트리플루오로메틸, 카르복실, 카르복시메틸 또는 카르복시에틸에 의해 치환된 (C3-C8) 시클로알킬;
- N, O 및 S 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고, 선택적으로 아미노, 히드록실, 티오, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, (C6-C14) 아릴옥시, (C6-C14) 아릴알콕시 (C1-C5), 시아노, 트리플루오로메틸, 카르복실, 카르복시메틸 또는 카르복시에틸에 의해 치환된 (C3-C8) 헤테로시클로알킬;
- 선택적으로 아미노, 히드록실, 티오, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, (C6-C14) 아릴옥시, (C6-C14) 아릴알콕시 (C1-C5), 시아노, 트리플루오로메틸, 카르복실, 카르복시메틸 또는 카르복시에틸에 의해 치환된 (C6-C14) 아릴;
- N, O 및 S 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고, 선택적으로 아미노, 히드록실, 티오, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, (C6-C14) 아릴옥시, (C6-C14) 아릴알콕시 (C1-C5), 시아노, 트리플루오로메틸, 카르복실, 카르복시메틸 또는 카르복시에틸에 의해 치환된 (C5-C13) 헤테로아릴;
- 선택적으로 아미노, 히드록실, 티오, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, (C6-C14) 아릴옥시, (C6-C14) 아릴알콕시 (C1-C5), 시아노, 트리플루오로메틸, 카르복실, 카르복시메틸 또는 카르복시에틸에 의해 치환된 (C6-C14) 아릴알킬 (C1-C5).
R1, R2, R3 및 R4 중 하나 이상이 수소 원자인 식 (I)의 트리아진 유도체는 토토머(tautomer) 형태로 나타낼 수 있다. 토토머 평형의 예는 R4=H인 경우 하기와 같이 나타난다.
Figure pct00002
식 (I)의 화합물의 바람직한 하나의 하위 군에 있어서, R3 및 R4 중 하나 이상은 수소 원자이고, R3 및 R4 중 다른 하나는 전술한 바와 같으며, 특히 R3 및 R4 모두는 수소 원자이다.
식 (I)의 화합물의 다른 바람직한 하위 군에 있어서, R1 및 R2은 모두 독립적으로 C1 내지 C3 알킬기, 유리하게는 메틸을 나타낸다.
식 (I)의 화합물의 바람직한 하나의 하위 군에 있어서, 트리아진 화합물은 염, 특히 염산염의 형태이다.
본 발명에서, 트리아진 유도체의 "염"이라는 용어는 트리아진 유도체(유리 염기로서)와 산의 반응에 의해 형성된 산부가염을 지칭한다. 고려될 수 있는 산부가염 중에는 브롬히드레이트, 클로로히드레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발러레이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵타네이트, 락토비오네이트, 설파메이트, 말로네이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 메틸렌비스-b-히드록시나프토에이트, 겐티스산염, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 시클로헥실 설파메이트, 퀴네이트라우릴설포네이트 등이 있다(예를 들어 S.M. Berge et al. "Pharmaceutical Salts"　J. Pharm . Sci, 66　:p.1-19 (1977) 참조). 특히, 상기 염은 염산염이다. 명백하게 하기 위하여, 염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산은 본 발명에서 일반적으로 HX로 기재된다. 이 때, 대응되는 아민 염은 -NHRiRj +X-일 것이다.
특히 바람직한 식 (I)의 화합물은 하기와 같다:
2-아미노-3,6-디히드로-4-디메틸아미노-6-메틸-1,3,5-트리아진 및 2-아미노-6-시클로헥실-3,6-디히드로-4-디메틸아미노-1,3,5-트리아진, 또는 이들의 염 중 어느 하나.
매우 바람직한 식 (I)의 화합물은 2-아미노-3,6-디히드로-4-디메틸아미노-6-메틸-1,3,5-트리아진, 특히 2-아미노-3,6-디히드로-4-디메틸아미노-6-메틸-1,3,5-트리아진 염산이다.
본 발명에 따른 방법의 목적은 식 (I)의 트리아진 유도체 또는 이들의 염의 두 개의 거울상이성질체의 혼합물로부터 시작하여, 식 (I)의 트리아진 유도체 또는 이의 염의 단일 거울상이성질체를 단리시키기 위해 두 개의 거울상이성질체를 분리하는 것이다.
본 발명의 방법의 출발물질은 식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 두 개의 거울상이성질체의 혼합물이다. 바람직하게는, 출발물질은 식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 두 개의 거울상이성질체의 라세미 혼합물이다. 라세미 디히드로-1,3,5-트리아진 또는 이들의 염은 예를 들어 메트포르민으로부터 시작하여 이미 전술한 방법에 따라 합성될 수 있다. 국제특허출원 WO 2001/055122, WO 2009/095159 및 WO 2009/141040은 라세미 디히드로-1,3,5-트리아진을 제조하기 위한 방법을 개시한다. 바람직하게는, 식 (I)의 화합물은 염, 특히 염산염의 형태이다.
본 발명에 따른 방법은 예를 들어 상기 세 개의 인용된 출원들 중 어느 하나에 기재된 방법 중 어느 하나에 따라 라세미 디히드로-1,3,5-트리아진 염, 특히 염산염을 제조하는 것으로 구성되는 예비 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 하기의 단계를 포함한다:
- 단계 1: 타르타르산의 단일 거울상이성질체에 의한 트리아진 유도체의 부분입체이성질체 타르트레이트 염의 형성;
- 단계 2: 타르트레이트 염의 두 개의 부분입체이성질체의 분리;
- 단계 3: 타르트레이트 염의 하나 이상의 분리된 부분입체이성질체의 다른 염으로의 변형; 및
- 단계 4: 단계 3에서 획득된 트리아진 염의 회수.
단계 1
단계 1은 타르타르산의 단일 거울상이성질체에 의한 트리아진 유도체의 부분입체이성질체 타르트레이트 염의 형성이다.
트리아진 유도체의 타르트레이트 염의 형성은 타르타르산(2,3-디히드록시부탄다이오산)의 단일 거울상이성질체와 트리아진 유도체 또는 이의 염, 바람직하게는 이의 염산염의 반응에 의해 수행된다. 타르타르산의 단일 거울상이성질체는 L-(+)-타르타르산 및 D-(-)-타르타르산 중에서 선택될 수 있고, 바람직하게는 L-(+)-타르타르산이다. 상기 산의 자연적으로 발생하는 형태는 L-(+)-타르타르산이다. 거울상(거울상이성질체) 형태 D-(-)-타르타르산은 인공적으로 제조될 수 있다.
상기 방법이 트리아진 유도체(유리 염기)를 출발물질로 하여 수행될 때, 반응 매질 내에 염기는 필요하지 않다.
상기 방법이 트리아진 유도체의 염을 출발물질로 하여 수행될 때, 염기는 바람직하게는 반응 매질 내에 존재한다. 반응을 수행하기 위한 두 가지의 다른 구현예가 사용될 수 있다.
첫번째 구현예에서, 트리아진 유도체의 염, 예를 들어 염산염은 타르타르산의 거울상이성질체와 반응하고, 염기는 반응에 의해 방출된 형성된 산(HX), 예를 들어 HCl을 포획하기 위해 매질 내에 존재한다. 방출된 산을 포획하기 위하여 사용될 수 있는 염기 중에는 알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민 및 디에틸아민, 및 알코올아민, 예를 들어 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민이 있다. 바람직한 구현예에서, 염기는 트리에틸아민이다. 매우 바람직한 구현예에서, 염기는 트리에틸아민이고, 트리아진 유도체 염은 염산염이다; 이와 같은 조건하에서, 반응은 반응 매질 내의 트리에틸아민 염산염의 용해도에 의해 유리해진다.
두번째 구현예에서, 트리아진 유도체의 염, 예를 들어 염산염은 먼저 염기와 반응하여 대응하는 트리아진 유도체를 유리 염기로서 방출하고, 그 후 타르타르산의 거울상이성질체와 반응한다. 이와 같은 구현예에 따라, 형성된 염, 예를 들어 NaCl은 예를 들어 여과에 의해, 바람직하게는 타르타르산과의 반응 전에, 반응 매질로부터 제거되어야 한다. 유리 트리아진 유도체 염기를 방출하기 위해 사용될 수 있는 염기 중에는 소듐 히드록시드 및 소듐 메톡시드가 있다.
단계 1은 순수하게(neat) 또는 용매 내에서 수행될 수 있고, 바람직하게는 용매 내에서 수행된다.
단계 1의 용매는 C1-C4 알코올, 물 및 이들의 혼합물 중에서 선택될 수 있다. 바람직하게는, 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 이들의 혼합물 중에서 선택된다. 특히, 용매는 메탄올이다.
단계 1은 바람직하게는 대기압에서, 20℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 환류온도(reflux temperature)의 온도, 예를 들어 80℃ 사이에서 수행된다. 구체적인 구현예에서, 매질의 온도는 염기를 첨가할 때 30℃ 미만으로 유지되고, 반응 혼합물은 그 후 가열되어 환류되며, 예를 들어 50-60℃ 및 5-10℃에서 둘 이상의 플래토기(plateau phase)를 통상적으로 포함하는 온도의 점진적인 감소 동안에 결정화가 일어난다.
단계 1은 바람직하게는 트리아진 유도체의 타르트레이트 염의 원하는 부분입체이성질체의 결정화를 유도한다. 단계 1의 실험조건은 결정화를 모니터링하기 위하여 조절될 수 있다. 특히, 실험조건은 타르트레이트 염의 하나의 부분입체이성질체의 결정화를 위하여 조절될 수 있다. 다른 부분입체이성질체는 예를 들어 반응 매질에 용해된 채로 남아 있다.
결정화 방법이 동시에 발생하지 않는 경우에 당해 분야에서 통상적으로 수행되는 바와 같이, 반응 매질에 원하는 생성물의 결정을 파종하는 것이 필요할 수 있다.
단계 2
단계 2는 타르트레이트 염의 두 개의 부분입체이성질체의 분리이다. 단계 2는 더욱 특히 트리아진 유도체의 타르트레이트 염의 원하는 부분입체이성질체의 분리에 대응된다.
단계 2는 특히 단계 1에서 형성된 결정을 회수하는 것에 대응된다. 분리된 결정은 더욱 구체적으로 여과에 의해, 예를 들어 다이나믹 필터 드라이어(dynamic filter dryer)를 사용하여, 또는 원심분리에 의해 회수될 수 있다.
단계 1 및 2를 포함하는 배열에 대한 통상적인 몰 수율은 40 내지 45%이다.
하나의 부분입체이성질체의 회수 후에, 타르타르산의 다른 거울상이성질체의 존재하에 남은 혼합물을 재처리할 수 있다. 이와 같은 구현예는 트리아진 유도체의 두번째 거울상이성질체가 분리되게 할 수 있다.
일 구현예에서, 단계 1 및 2를 포함하는 배열은 상기 배열의 수율을 증가시키기 위하여 n회 연속 수행된다. n은 1 내지 10(경계 포함)의 정수이다. 이와 같은 구현예에서, (n+1)번째 처리의 출발 반응 혼합물은 결정의 n번째 회수 후에 남은 혼합물, 특히 n번째 여과액이다.
단계 3
단계 3은 타르트레이트 염의 하나 이상의 분리된 부분입체이성질체의 다른 염으로의 변형이다.
타르트레이트 염의 다른 염, 특히 염산염으로의 변형은 더욱 구체적으로는 단계 1에서 제조되고 단계 2에서 분리된 타르트레이트 염과 이에 대응되는 산, 특히 염산의 반응에 의하여 수행된다. 상기 산은 고체, 액체 및/또는 기체 형태일 수 있다. 특히, 단계 3에서 형성되는 염은 반응 혼합물에 용해되지 않아 단계 4에서 더 용이하게 회수할 수 있도록 선택된다.
단계 3에서 형성된 HX 염은 단계 1의 출발물질로 사용될 수 있는 HX 염과 동일할 필요는 없다.
단계 3은 순수하게 또는 용매 내에서 수행될 수 있고, 바람직하게는 용매 내에서 수행된다.
단계 3의 용매는 더욱 특히 수혼화성 용매, 예를 들어 알코올, 세톤, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란(THF) 및 메틸테트라히드로푸란, 물 및 이들의 혼합물 중에서 선택된다.
일 구현예에서, 용매는 C1-C4 알코올 및 이들의 혼합물 중에서 선택된다. 바람직하게는, 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 이들의 혼합물 중에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, 용매는 이소프로판올 또는 에탄올이고, 특히 에탄올이다.
다른 구현예에서, 용매는 케톤이고, 바람직하게는 아세톤, 2-부탄온, 2-펜탄온, 3-펜탄온 및 이들의 혼합물 중에서 선택된다. 특히, 용매는 아세톤이다.
단계 3은 특히 부산물 형성의 위험을 최소화하기 위하여, 바람직하게는 대기압에서, 30℃ 미만, 더욱 바람직하게 25℃ 미만의 온도에서 수행된다.
단계 3의 통상적인 몰 수율은 1회 수행시 50-55%이다.
단계 3은 바람직하게는 트리아진 유도체의 원하는 염의 결정화를 유도한다. 단계 3의 실험조건은 결정화를 모니터링하기 위하여 조절될 수 있다. 특히, 실험조건은 염의 결정화를 위하여 조절될 수 있다. 반응 혼합물의 다른 구성성분들은 예를 들어 반응 매질에 용해된 채로 남아 있다.
단계 4
단계 4는 단계 3에서 획득된 트리아진 염의 회수, 바람직하게는 결정으로서의 회수이다.
분리된 결정은 더욱 구체적으로는 여과에 의해, 예를 들어 다이나믹 필터 드라이어를 사용하여, 또는 원심분리에 의해 회수될 수 있다.
본 방법은 트리아진 유도체의 분리된 부분입체이성질체 타르트레이트 염의 정제 단계를 하나 이상 더 포함할 수 있다. 특히, 정제 단계는 본 방법의 단계 2와 단계 3 사이에 위치한다. 더욱 구체적으로, 이와 같은 부가적인 정제 단계는 적합한 용매 또는 용매 혼합물 내에서의 재결정화에 의해 수행되거나, 또는 적합한 용매에 의한 세척에 의해 수행될 수 있다. 특정 구현예에서, 이와 같은 정제 단계는 원하는 특정 부분입체이성질체 순도를 획득하는 것을 목적으로 한다.
본 방법은 트리아진 유도체의 분리된 염, 특히 염산염의 정제 단계를 하나 이상 더 포함할 수 있다. 특히, 정제 단계는 본 방법의 단계 3 이후에 위치한다. 더욱 구체적으로, 이와 같은 부가적인 정제 단계는 적합한 용매 또는 용매 혼합물 내에서의 재결정화에 의해 수행되거나, 또는 적합한 용매에 의한 세척에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 방법은 배치(batch)에 의해 수행되거나 또는 연속적으로 수행될 수 있다. 본 방법은 각 단계의 과잉 시약들과 부산물들의 재순환 또는 재처리를 포함할 수 있다. 예를 들어, 단계 2에서의 여과의 모액(mother liquor)은 단계 2의 수율을 증가시키기 위하여 더 처리될 수 있다. 유사하게, 단계 3의 모액은 미반응된 타르트레이트 염을 회수하기 위하여 처리될 수 있다. 트리아진 유도체의 통상적으로 약 25-30%의 타르트레이트 염, 특히 (+)-2-아미노-3,6-디히드로-4-디메틸아미노-6-메틸-1,3,5-트리아진 타르타르산이 이에 따라 회수될 수 있다.
본 명세서에서 백분율 값은 달리 특정된 바가 없으면 몰 백분율에 대응된다.
본 발명의 추가적인 특징 및 장점이 하기의 실시예에서 개시될 것이고, 이는 본 발명을 설명하기 위한 것이고 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
도 1은 청구된 방법의 전체도이다. 도 1은 트리아진 유도체의 타르타르산의 구체적인 거울상이성질체가 나타난 것처럼 본 방법의 구체적인 구현예를 나타낸다.
실시예 1: 본 발명의 방법에 따른 (+)-2-아미노-3,6- 디히드로 -4-디메틸아미노-6- 메틸 -1,3,5- 트리아진 　 염산염의 합성 및 분리
- 예비 단계: 라세미 2-아미노-3,6-디히드로-4-디메틸아미노-6-메틸-1,3,5-트리아진　염산염의 합성:
Figure pct00003
메트포르민 염산염은 4 부피의 이소부탄올에 현탁된다. 아세트알데히드 디에틸아세탈(1.2 당량(eq.)) 및 파라-톨루엔술폰산(PTSA)(0.05 당량)이 첨가되고, 생성된 현탁액은 투명한 용액이 획득될 때까지 가열되어 환류된다. 그 후, 2 부피의 용매가 증류를 통해 제거되고, 생성된 현탁액은 20℃로 냉각된다. 형성된 결정은 필터 드라이어 상에서 분리되고, 이소부탄올(0.55 부피)에 의해 세척된다. 건조는 필수적이지는 않고, 습윤 생성물이 다음 단계를 위해 직접 사용될 수 있다.
아세트알데히드 디에틸아세탈은 2,4,6-트리메틸-1,3,5-트리옥산(파라알데히드)으로 대체될 수 있다.
- 단계 1 및 2: 부분입체이성질체 염의 형성 및 원하는 부분입체이성질체의 분리
Figure pct00004
이소부탄올에 의해 습윤된 라세미 2-아미노-3,6-디히드로-4-디메틸아미노-6-메틸-1,3,5-트리아진　염산염(예비 단계에서 건조 없이 조(crude) 생성물로서 획득된 것) 및 L-(+)-타르타르산(1 당량)은 20-40℃에서 2.2 부피의 메탄올에 용해된다. 획득된 투명한 용액은 여과되고, 그 후 온도를 30℃ 미만으로 유지시키면서 1 당량의 트리에틸아민(TEA)이 첨가된다. 현탁액은 가열되어 환류되고, 그 온도에서 10분간 교반된 후, 55℃로 냉각된다. 온도는 55℃에서 2시간 동안 유지되고, 현탁액은 그 후 5-10℃로 냉각된다. 5-10℃에서 2시간 동안의 추가 교반 후, 백색 결정이 필터 드라이어 상에 분리되고, 메탄올(2 x 0.5 부피)에 의해 세척되며, 진공하에 50℃에서 건조된다. 건조 후 수율은 통상적으로 40-45%이다.
- 단계 3 및 4: 타르트레이트 염의 분리된 부분입체이성질체의 염산염으로의 변형 및 상기 염의 회수
Figure pct00005
(+) 2-아미노-3,6-디히드로-4-디메틸아미노-6-메틸-1,3,5-트리아진 타르트레이트 염이 2 부피의 에탄올에서 현탁되고, 1.02 당량의 HCl-가스가 진공(≒500 mbar)하에서 첨가된다. 현탁액은 대기압(N2)에서 가열되어 환류되고, 5%의 용매가 증류를 통해 제거된다. 투명한 무색 용액을 두번째 반응기로 후속 여과한 후, 냉각 결정화가 일어난다. 온도는 2℃로 하강된다. 획득된 현탁액은 2℃에서 3시간 동안 교반되고, 그 후 백색 결정은 수평 원심분리기에 의해 분리된다. 결정 절편(cake)은 에탄올에 의해 세척되고, 40℃에서 진공하에 건조된다. 통상적인 수율은 50-55%이고, 모액은 약 25-30%의 (+)-2-아미노-3,6-디히드로-4-디메틸아미노-6-메틸-1,3,5-트리아진 타르트레이트의 회수를 위해 사용될 수 있다.
실시예 2: 단계 3 및 4의 용매의 변경
- 단계 3 및 4: 타르트레이트 염의 분리된 부분입체이성질체의 염산염으로의 변형 및 상기 염의 회수
Figure pct00006
실시예 1의 단계 1 및 2에 따라 합성된 (+) 2-아미노-3,6-디히드로-4-디메틸아미노-6-메틸-1,3,5-트리아진 타르트레이트 염은 20℃에서 1 부피((+) 2-아미노-3,6-디히드로-4-디메틸아미노-6-메틸-1,3,5-트리아진 타르트레이트 염의 총량을 기준으로 함)의 아세톤에 현탁된다. 이와 같은 현탁액에 1.01 당량의 37% 염산이 첨가된다. 현탁액은 대기압(N2)에서 가열되어 환류되고, 투명한 용액이 획득될 때까지 물이 첨가된다. 1.5 부피의 아세톤이 환류 온도에서 첨가된다. 화합물은 결정화되기 시작하고, 획득된 현탁액은 2시간 동안 환류 유지되고, 그 후 0℃로 냉각 결정화된다. 획득된 현탁액은 0℃에서 2시간 동안 교반되고, 백색 결정은 원심분리에 의해 분리된다. 결정 절편은 이소프로판올에 의해 세척되고, 40℃에서 진공하에 연속건조오븐(continuous drying oven)에서 건조된다.

Claims (14)

  1. - 1단계: 타르타르산의 단일 거울상이성질체에 의해 트리아진 유도체의 부분입체이성질체 타르트레이트 염을 형성하는 단계;
    - 2단계: 타르트레이트 염의 두 개의 부분입체이성질체를 분리하는 단계;
    - 3단계: 타르트레이트 염의 하나 이상의 분리된 부분입체이성질체를 다른 염으로 변형시키는 단계; 및
    - 4단계: 3단계에서 획득된 트리아진 염을 회수하는 단계;를 포함하는,
    하기 식 (I)의 트리아진 유도체 또는 이의 염의 거울상이성질체를 분리하는 방법:
    Figure pct00007

    상기 식 중,
    R1, R2, R3 및 R4는 하기의 군으로부터 독립적으로 선택되고:
    - H;
    - 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시 또는 (C3-C8) 시클로알킬에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C20) 알킬;
    - 할로겐, (C1-C5) 알킬 또는 (C1-C5) 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 (C2-C20) 알킬렌;
    - 할로겐, (C1-C5) 알킬 또는 (C1-C5) 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 (C2-C20) 알킨;
    - (C1-C5) 알킬 또는 (C1-C5) 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 (C3-C8) 시클로알킬;
    - N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고, (C1-C5) 알킬 또는 (C1-C5) 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된, (C3-C8) 헤테로시클로알킬;
    - 아미노, 히드록실, 티오, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, (C6-C14) 아릴옥시, (C6-C14) 아릴알콕시 (C1-C5), 시아노, 트리플루오로메틸, 카르복실, 카르복시메틸 또는 카르복시에틸에 의해 치환되거나 비치환된 (C6-C14) 아릴알킬 (C1-C20);
    - 아미노, 히드록실, 티오, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, (C6-C14) 아릴옥시, (C6-C14) 아릴알콕시 (C1-C5), 시아노, 트리플루오로메틸, 카르복실, 카르복시메틸 또는 카르복시에틸에 의해 치환되거나 비치환된 (C6-C14) 아릴; 또는
    - N, O 및 S 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고, 아미노, 히드록실, 티오, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, (C6-C14) 아릴옥시, (C6-C14) 아릴알콕시 (C1-C5), 시아노, 트리플루오로메틸, 카르복실, 카르복시메틸 또는 카르복시에틸에 의해 치환되거나 비치환된, (C5-C13) 헤테로아릴;
    한편으로 R1 및 R2는, 다른 한편으로 R3 및 R4는, 이들과 결합된 질소 원자와 함께, N, O 및 S 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있고 아미노, 히드록실, 티오, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, (C6-C14) 아릴옥시, (C6-C14) 아릴알콕시 (C1-C5), 시아노, 트리플루오로메틸, 카르복실, 카르복시메틸 또는 카르복시에틸에 의해 치환되거나 비치환된 n-원 고리(n은 3 내지 8임)를 형성할 수 있고;
    R5는 하기의 군으로부터 선택됨:
    - 아미노, 히드록실, 티오, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, (C6-C14) 아릴옥시, (C6-C14) 아릴알콕시 (C1-C5), 시아노, 트리플루오로메틸, 카르복실, 카르복시메틸 또는 카르복시에틸에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C20) 알킬;
    - 아미노, 히드록실, 티오, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, (C6-C14) 아릴옥시, (C6-C14) 아릴알콕시 (C1-C5), 시아노, 트리플루오로메틸, 카르복실, 카르복시메틸 또는 카르복시에틸에 의해 치환되거나 비치환된 (C2-C20) 알킬렌;
    - 아미노, 히드록실, 티오, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, (C6-C14) 아릴옥시, (C6-C14) 아릴알콕시 (C1-C5), 시아노, 트리플루오로메틸, 카르복실, 카르복시메틸 또는 카르복시에틸에 의해 치환되거나 비치환된 (C2-C20) 알킨;
    - 아미노, 히드록실, 티오, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, (C6-C14) 아릴옥시, (C6-C14) 아릴알콕시 (C1-C5), 시아노, 트리플루오로메틸, 카르복실, 카르복시메틸 또는 카르복시에틸에 의해 치환되거나 비치환된 (C3-C8) 시클로알킬;
    - N, O 및 S 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고, 아미노, 히드록실, 티오, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, (C6-C14) 아릴옥시, (C6-C14) 아릴알콕시 (C1-C5), 시아노, 트리플루오로메틸, 카르복실, 카르복시메틸 또는 카르복시에틸에 의해 치환되거나 비치환된, (C3-C8) 헤테로시클로알킬;
    - 아미노, 히드록실, 티오, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, (C6-C14) 아릴옥시, (C6-C14) 아릴알콕시 (C1-C5), 시아노, 트리플루오로메틸, 카르복실, 카르복시메틸 또는 카르복시에틸에 의해 치환되거나 비치환된 (C6-C14) 아릴;
    - N, O 및 S 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고, 아미노, 히드록실, 티오, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, (C6-C14) 아릴옥시, (C6-C14) 아릴알콕시 (C1-C5), 시아노, 트리플루오로메틸, 카르복실, 카르복시메틸 또는 카르복시에틸에 의해 치환되거나 비치환된, (C5-C13) 헤테로아릴; 또는
    - 아미노, 히드록실, 티오, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, (C6-C14) 아릴옥시, (C6-C14) 아릴알콕시 (C1-C5), 시아노, 트리플루오로메틸, 카르복실, 카르복시메틸 또는 카르복시에틸에 의해 치환되거나 비치환된 (C6-C14) 아릴알킬 (C1-C5).
  2. 제1항에 있어서,
    R3 및 R4 중 하나 이상은 수소 원자이고, 특히 R3 및 R4는 모두 수소 원자인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1 및 R2는 독립적으로 C1 내지 C3 알킬기, 유리하게는 메틸을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식 (I)의 화합물은 염, 특히 염산염의 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식 (I)의 트리아진 유도체는 2-아미노-3,6-디히드로-4-디메틸아미노-6-메틸-1,3,5-트리아진, 2-아미노-6-시클로헥실-3,6-디히드로-4-디메틸아미노-1,3,5-트리아진 및 이들의 염 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 트리아진 유도체는 2-아미노-3,6-디히드로-4-디메틸아미노-6-메틸-1,3,5-트리아진 염산염인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 1단계는 트리아진 유도체의 염을 출발물질로 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    염기가 반응 매질 내에 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 염기는 트리에틸아민인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 1단계는 식 (I)의 트리아진 유도체와 L-(+)-타르타르산의 반응에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 1단계는 용매 내에서 수행되고, 상기 1단계의 용매는 바람직하게는 메탄올인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 2단계는 여과 또는 원심분리에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 3단계는 용매 내에서 수행되고, 상기 3단계의 용매는 바람직하게는 에탄올인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 3단계는 용매 내에서 수행되고, 상기 3단계의 용매는 아세톤인 것을 특징으로 하는 방법.
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EP3806828A1 (en) 2018-06-14 2021-04-21 Poxel Film-coated tablet comprising a triazine derivative for use in the treatment of diabetes

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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FR2804113B1 (fr) * 2000-01-26 2004-06-18 Lipha Derives animes de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique
FR2853650B1 (fr) * 2003-04-10 2006-07-07 Merck Sante Sas Procede de dedoublement d'amines utiles pour le traitement de desordres associes au syndrome d'insulino-resistance
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