PT97547B - Processo para a preparacao de novas pirido {2,3-f}{1,4}tiazepinas e pirido {3,2-b}{1,5}benzotiazepinas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novas pirido {2,3-f}{1,4}tiazepinas e pirido {3,2-b}{1,5}benzotiazepinas e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

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John H Dodd
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Description

Descrição referente à patente de invenção de ORTHO PHARMACEUTICAL CORPORATION, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em U.S. Route 202, Raritan, New Jersey, Estados Unidos da América (inventores: David J. Wustsow, John H. Dodd e Charles
F. Schwender, residentes nos E.U.A.), para: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS PIRID0[2,3-F][1,4]TIAZEPINAS E PIRIDO[3,2-B][1,5]BENZOTIAZEPINAS E DE COM'
POSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS
CONTÊM.
Descrição
ANTECEDENTES DA PRESENTE INVENÇÃO
1. Âmbito da Presente Invenção
A presente invenção refere-se a novos compostos pirido[2,3-f]E1, 4]-tiazepinas e a novos compostos pirido[3,2-b]-[1,5]benzotiazepinas. Estes compostos são inibidores da incorporação dos iôes de cálcio no tecido muscular liso e actuam de modo a relaxar ou a evitar a contracção dos tecidos mediada pelos mecanismos de cálcio. Estes compostos são anti-hipertenso res e broncodilatadores activos.
Estes compostos são úteis no tratamento de distúrbios cardiovasculares, em que se encontram englobados a hipertensão , a isquémia, a angina, a insuficiência cardíaca conJ.M.
=
gestiva, as hemicrâneas, o enfarte do miocárdio e o ataque cardíaco. Estes compostos também são úteis no tratamento de outros distúrbios tais como hipersensibilidade,alergia, asma, dismenorreia, espasmos esofágicos, distúrbios relacionados com a motilidade gastrointestinal, glucoma, trabalho de parto prematuro e distúrbio do aparelho urinário. A presente invenção também se refere a um processo para a preparação destes compostos, das suas composições, e a métodos para a utilização dos novos compostos intermédios.
2. Descobertas Conexas
Na Patente dos Estados Unidos N2 4.285.955 e na Patenjte dos Estados Unidos Ns 4.483.985 (que constitui uma parte da patente anteriormente referida) descreve-se a substituição de sulfona acíclica em di-hidropiridinas simples que possuem uma actividade antagonista do canal do cálcio. No entanto os compostos em questão são quimicamente distintos dos compostos da presente invenção.
Descreveram-se os compostos 10-fenil-2H-tiopiranol[3,2-b]quinolinas em Pagani, G.P.A., J. Chem. Soc.. Perkin Trans. 2, 1392 (1974). No entanto estes compostos não são antagonistas do canal de cálcio.
Na Patente dos Estados Unidos Ns 4.532.248 descreve-se uma ampla classe de di-hidropiridinas, incluindo sulfonas cíclicas fundidas com um núcleo de di-hidropiridina. Reivindica-se a actividade cardiotónica para toda a classe. Por outro lado os compostos da presente invenção são antagonistas potentes do cálcio com actividade farmacológica oposta à reivindicada na Patente dos Estados Unidos Ns 4.532.248.
RESUMO DA PRESENTE INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a piridoE2,3-f]-[1 ,4]-tiazepinas e a pirido[3,2-b]-[1,5]-benzotiazepinas de fórmula geral
COOR2 em que os símbolos Y e Z podem representar CH^» ou os símbolos Y e Z podem formar conjuntamente um anel fenílico fundido;
o radical pode representar o átomo de hidrogénio, o gru po amino, uma cadeia alquílica linear ou ramificada C^-Cg, um grupo trifluorometilo ou alcoximetilo;
o radical R2 pode representar uma cadeia alquílica C^-Cg linear ou ramificada, o grupo benzilo, o grupo 3-pipenidilo, o grupo 3-piperidilo N-substituído, o grupo 2-pirrolidinil-metileno N-substituído ou o grupo alquilo substituído;
em que o referido grupo 3-piperidilo N-substituído e o referido grupo 2-pirrolodinil-metileno N-substituído podem ser substituídos por uma cadeia alquílica C^-Cg linear ou ramificada ou por um grupo benzilo, e o referido grupo alquilo substituído pode ser substituído por um grupo alcoxi C^-Cg, por um grupo alcanoiloxi C2~Cg, por um grupo fenilacetiloxi, por um grupo benzoiloxi, por um grupo hidroxi, pelo átomo de halogénio, pelo grupo p-tosiloxi, pelo grupo mesiloxi, pelo grupo amino, pelo grupo earboalooxi ou pelo grupo NR^R^;
o radical R^ pode representar o grupo 2-piridilo, 3-pinidilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2,1,3-benzoxadiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo ou o grupo fenilo substituído;
em que o referido grupo fenilo substituído pode ser substituído em qualquer das posições de 2-6 pelo átomo de hidrogénio, por um grupo alquilo C^-Cg de cadeia linear ou ramificada, por um grupo alcoxi C^-Cg, por um grupo ciano, por um grupo carboalcoxi C^-C^, por um grupo alquil-C^-Cg-tio, por um grupo = 3 =
difluorometoxi, por um grupo difluorometiltio, por um grupo alquil-C^-Cg-sulfonilo, pelo átomo de halogénio, pelo grupo nitro ou pelo grupo trifluorometilo;
o radical pode representar o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C-pCg de cadeia linear ou ramificada, um grupo cicloalquilo Cg-C?, um grupo fenilo, um grupo benzilo, um grupo benzilo substituído, um grupo formilo, um grupo acetilo, um gru po t-butiloxi-carbonilo, um grupo propionilo, um grupo alquilo substituído ou um grupo R^CH^O;
em que o referido grupo benzilo substituído pode ser substituído pelo átomo de halogéneo, por um grupo trifluorometilo, por um grupo alquilo C^-Cg de cadeia linear ou ramificada ou por um grupo alcoxi C^-Cg, podendo o referido grupo alquilo substituído ser substituído por um grupo amino, por um grupo dialquil C^-C^-amino, por um grupo alcoxi C^-Cg, por um grupo hidroxi ou por um átomo de halogénio;
os radicais R_ e R< podem ser iguais ou diferentes e pob b dem representar o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^-Cg de cadeia linear ou ramificada, um grupo cicloalquilo Cg-C^., grupos fenilo, benzilo, fenetilo, ou os radicais R,_ e Rg podem formar conjuntamente um anel heterocíclico seleccionado entre o grupo que consiste em piperidino, pirrolidino, morfolino, tiomorfolino, piperazino ou um derivado de piperidina N^-substituído;
em que o referido anel heterocíclico N-substituído pode ser substituído pelo átomo de hidrogénio, por um grupo alquilo Ο,-Cg de cadeia linear ou ramificada, por um grupo benzilo, por um grupo benzidrilo, por um grupo fenilo ou por um grupo fenilo substituído;
em que o referido grupo fenilo substituído pode ser substituído pelo átomo de hidrogénio, por um grupo alcoxi C^-Cg, pelo átomo de halogénio, por um grupo alquilo C^-Cg de cadeia linear ou ramificada, por um grupo nitro ou por um grupo trifluorometilo ;
o radical R^ pode representar o grupo amino, o grupo dialquil C^-C^-amino, o grupo alcoxi C^-Cg, o grupo hidroxi ou • o átomo de halogénio;
= 4 =
o símbolo n pode representar um número inteiro de 1 a 4; e os antípodas ópticos (enantiómeros ou diasteriosómeros) ou os seus sais aceites do ponto de vista farmacêutico tais como os sais de ácidos orgânicos e inorgânicos, tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, fumárico, maleico, p-tolueno-sulfónico, metilsulfónico e similares.
A presente invenção também engloba um processo pa ra a preparação dos compostos anteriormente descritos, encontrando-se o referido processo descrito pormenorizadamente, adiante. Uma outra parte da presente invenção é constituída por determinados compostos intermédios e pelo processo para a sua preparação.
Os compostos que possuem a fórmula anteriormente referida inibem a incorporação dos iões de cálcio no músculo li so, actuando, assim, de modo a relaxar ou a evitar a contracção mediada pelos iões de cálcio nos tecidos musculares lisos. Estes compostos são úteis para o tratamento de distúrbios cardiovasculares, em que se encontram incluídos a hipertensão, a isquémia, a angina, a insuficiência cardíaca congestiva, o ataque do miocárdio e o ataque cardíaco. Estes compostos também são úteis para o tratamento de outros distúrbios tais como hipersensibilidade, alergia, asma, broneospasmo, dismenorreia, espas_ mios esofágicos, distúrbios relacionados com a motilidade gastrointestinal , glocoma, trabalho de parto prematuro e distúrbios do aparelho urinário.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA PRESENTE INVENÇÃO
No seu aspecto mais lato a presente invenção refe re-se a pirido[2,3-f]-E1,4]-tiazepinas e a pirido[3,2-b]-[1 ,5]-benzotiazepinas que inibem a incorporação dos iões de cálcio nos tecidos do músculo liso. Os compostos que possuem esta actividade são representados pela fórmula anteriormente referida.
Os compostos preferenciais da presente invenção são aqueles nos quais o radical R^ representa um grupo metilo;
= 5 = o radical R^ representa um grupo etilo ou o grupo alquilo C^-C8 substituído em que o substituinte é um grupo aeetoxi, um grupo amino ou um grupo NR^Rg em que os radicais e Rg se en contram de acordo com o anteriormente definido;
o radical R^ representa um grupo fenilo substituído; o radical R^ representa o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^-Cg de cadeia linear ou ramificada, um grupo benazilo um grupo benzilo substituído, um grupo formilo, um grupo R^CH^ =0 ou um grupo t-butiloxi-carbonilo;
o radical R? representa um grupo amino; e o símbolo n representa o número 1;
os antípodas ópticos (enantiómeros ou diasterisómeros) ou os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
Os compostos preferenciais da presente invenção são em especial:
1. 9-(2,3-diclorofenil)-1,1-dioxo-2,3,4,5,6,9-hexa-hidro-7metilpirido[2,3-f]-[1,4]-tiazepina-8-carboxilato de 2-(N-benzil-N-metilamino) etilo;
2. 9-(2,3-diclorofenil)-4,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5,6,9-hexahidro-pirido[2,3-f]-[1,4]-tiazepina-8-carboxilato de 2-(N-ben zil-N-metilamino) etilo;
3· 9-(2,3-diclorofenil)-1,1-dioxo-2,3,4,5,6,9-hexa-hidro-7-metil-pirido[2,3-f]-[1,4]-tiazepina-8-carboxilato de etilo;
4. 9-(2,3-diclorofenil]-1,1-dioxo-4-etil-2,3,4,5,6,9-hexa-hidro-7-metil-pirido[2,3-f]-[1,4]-tiazepina-8-carboxilato de etilo;
5. 9-(2,3-diclorofenil)-4,7-dimetil-1, 1-dioxo-2,3,4,5,6,9-hexahidro-7-metil-pirido[2,3-f]-[1,4]-tiazepina-8-carboxilato de etilo;
6. 4,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5,6,9-hexa-hidro-9-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-pirido[2,3-f]-E1,4]-tiazepina-8-carboxilato de etilo;
7. 1,1-dioxo-2,3,4,5,6,9-hexa-hidro-7-metil-9-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-pirido[2,3-f]-[1,4]-tiazepina-8-carboxilato de etilo;
= 6 =
8. 1,1-dioxo-2,3,4,5,6,9-hexa-hidro-7-metil-9-(3-nitrofenil)pirido[2,3-f]-[1,4]-tiazepina-8-carboxilato de etilo;
9. 4-(2,3-diclorofenil)-5,5-dioxo-10-formil-2-metil-1 ,4,10,11-tetra-hidropirido[3,2-b]-[1,5]benzotiazepina-3-carboxilato de etilo;
10. 9-(2, 3diolorofenil )-4,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5,6,9— -hexahidropirido[2,3-f]-E1,4]-tiazepina-84carboxilato de 2acetoxietilo;
11. 9-(2,3-diclorofenil)-4,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5,6,9-hexahidropirido[2,3-f]-[1,4]-tiazepina-8-carboxilato de 2pivaloiloxietilo;
12. 4-(2,3-diclorofenil)-2,10-dimetil-5,5-dioxo-1,4,10,11-tetrahidropirido[3,2-b]-[1,5]benzotiazepina-3-carboxilato de etilo;
13· 4-(2,3-diclorofenil)-2,10-dimetil-5,5-dioxo-1,4,10,11-tetrahidropirido[3,2-b]-[1,5]benzotiazepina-3-carboxilato de 2-(N benzil-N-metilamino)etilo;
14. 4-(2,3-diclorofenil)-4,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5,6,9-he xahidropirido[2,3-f]-E1,4]-tiazepina-8-carboxilato de 2-(N,Ndibenzilamino)etilo;
15. 4-(2,3-diclorofenil)-4-etil-1,1-dioxo-2,3,4,5,6,9-hexa-hidro-7-metil-pirido[2,3-f]-[1,4]-tiazepina-8-carboxilato de 2-(N-benzil-N-metilamino)etilo; e
16. 9-(2,3-diclorofenil)-4,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5,6,9-he xahidro-7-metil-pirido[2,3-f]-[1,4]-tiazepina-8-carboxilato de (N-benzil-2-pirolidinil)metilo.
Os compostos da presente Invenção nos quais os símbolos Y e Z representam o grupo CH^ (isto é pirido[2,3-f]-[1,4]-tiazepinas) preparam-se tal como se indica no Esquema I que se segue.
= BOC
R4 = BOC = 8 =
ο
Η
Η
11a Υ = Ο 11b Υ = Η.
ΟΗ
1) ABgO1 BYr
2) HC1 0 = BOC
ir \r H
composto tiazepinona (6) constitui o composto intermédio principal na síntese de algumas di-hidropiridinas e preparou-se do seguinte modo, fazendo reagir a cistamina (1) protegida com BOC (disponível em dois passos tal como anteriormente se referiu e que se encontram descritos nos Exemplos 1 e 2) com epicloro-hidrina seguida de cielização do composto inter· médio cloro-hidrina (2) originou o composto tiazepinol (4). A cielização de cloro-hidrina (2) deriva do epóxido (3). 0 ataque nucleofilico pelos aniões de carbamato abrem o epóxido no sítio menos impedido originando a formação de tiazepinol (4). Pode isolar-se o composto intermédio epóxido (3) se se utilizar apenas 1 equivalente de base ou pode ciclizar-se directamente a cloro-hidrina (2) em (4) pela adição de 2 equivalentes de uma base. Oxidou-se em primeiro lugar o tiazepinol (4) com ácido m-cloroperoxibenzoico para se obter o composto 1,1-dioxo-tiazepi nol (5) que se oxidou depois com um reagente de Jones para se obter o composto 1,1-dioxotiazepinona (6).
Fez-se então reagir a ceto-sulfona (6) com um aldeído adequadamente substituído e com derivados de 3-aminoacrilato substituídos para se obter as di-hidropiridinas (7). Removeu-se o grupo protector t-butiloxi por exposição da di-hidropi ridina (7) a condições ácidas para se obter o composto (8). Pode então alquilar-se a função amino livre de (8) com brometo de benzilo ou com brometos de benzilo substituídos para se obter o composto (9) (no caso do símbolo Z = a átomo de halogénio, grupo alquilo, o grupo alquiloxi, o grupo alcoxi, o grupo nitro ou o grupo trifluorometilo) ou pode ser redutivamente aminada com aldeídos ou cetonas para se obter o composto (10) (em que os símbolos X^ e X^ representam o átomo de hidrogénio, o grupo alquilo, o grupo oicloalquilo ou formam conjuntamente um anel homocíclico ou heterocíclico). Para além disso pode acilar-se a amina (8) utilizando diversos ácidos carboxílicos (se os símbolos Xg representar o átomo de hidrogénio, o grupo alquilo, o grupo amino, o grupo amino di-substituído, o grupo alcoxi, o grupo hidroxi ou o átomo de halogéneo) para se obter as amidas (11a) que se podem depois reduzir nas aminas correspondentes
(11b). No caso de se encontrar presente um grupo alcoxi na cadeia lateral do éster tal como em (12), este pode ser acilado e pode remover-se o grupo de protecção t-BOC de modo a proporcionar o composto (13) que pode ser benzilado, alquilado ou acilado de modo idêntico ao composto (8).
Os compostos da presente invenção nos quais os símbolos Z e Y formam em conjunto um anel fenílieo (isto é pirido[3,2-b]-[1,5]benzotiazepinas) preparam-se tal como se indica no Esquema 2 que se segue
ESQUEMA 2
Preparou-se o composto 1,1-dioxo-benzotiazepinana (15) em três passos, a partir de benzotiazepinona (14) tal eomo indicado e descrito por Federsel, H.J. e outros., Tetrahedron Letters 21, 2229 (1986). Preparou-se o composto di-hidropiridi na (16) fazendo reagir o composto(15) com o aldeído adequado e com o composto 3-aminoacrilato substituído, adequado.
Podem preparar-se as composições farmacêuticas que contêm um composto da presente invenção como o ingrediente activo numa mistura íntima com um veículo farmacêutico, de acor do com técnicas convencionais para a preparação de compostos farmacêuticos. 0 veículo pode tomar diversas formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo para administração intravenosa, administração oral ou administração parenteral. Na preparação de composições numa forma de dosagem oral podem empregar-se quaisquer dos meios farmacêuticos habituais, tais como por exemplo água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes de coloração e similares no caso de preparações líquidas para administração oral (tais como, por exemplo suspensões, elixires e solu ções); ou veículos tais como amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, agentes lubrificantes,, ligantes, agentes de desintegração e similares no caso de preparações sólidas para administração oral (tais como, por exemplo pós, cápsulas e comprimidos). Devido ao facto de constituírem um meio de administração fácil os comprimidos e as cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa empregando-se, neste caso, como é óbvio, veículos farmacêuticos sólidos. Se se desejar podem revestir-se os comprimidos com açúcar ou podem revestir-se entericamente de acordo com técnicas normalizadas. Para administração parenteral o veículo será constituído habitualmente por água esterilizada, podendo incluir-se, eomo é óbvio, outros ingredientes por exemplo para auxiliar a solubili dade ou para conservação. Também se podem preparar suspensões injectáveis podendo empregar-se neste caso veículos líquidos e agentes de suspensão adequados e similares. Também se podem administrar os compostos na forma de um aerossol. As composições farmacêuticas contarão geralmente por unidade de dosagem,
por exemplo por comprimido, por cápsula, em pó, por injecção, por colher de chá e similares, entre aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg e de um modo preferencial entre aproxi^ madamente 0,001 e aproximadamente 20 mg/kg de ingrediente activo.
Os exemplos que se seguem descrevem a presente invenção de um modo mais pormenorizado e fornecem-se apenas para ilustrar a presente invenção não devendo de modo algum limi tar o âmbito da mesma.
Exemplo 1
Bis-N-(t-butiloxicarbonil)-cistamina
Tratou-se uma mistura de dicloridrato de cistamina (46,95 g, 0,285 moles) em 1 1 de THF e de hidróxido de sódio (33,33 g, 0,833 moles) em 500 ml de água, com di-t-butilcarbonato (100,0 g, 0,458 moles) e agitou-se á temperatura ambiente durante 2 horas. Separou-se a fase aquosa e extraíu-se com 2 x 500 ml de éter. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas com solução salina e MgSO^, e evaporaram-se sob pressão redu zida para se obter o produto sbb a forma de um sólido branco (78,2 g, 78$ de rendimento) D.C.I.M.S. (M+H) 325.
Exemplo 2
N-(t-butiloxicarbonilQ-B-aminoetanotiol
Tratou-se uma solução do composto bis-N-(t-butiloxicarbonil)-cistamina (77,37 g, 0,220 moles) do Exemplo 1 em 1 1 de etanol com NaBH^ (32,5 g, 0,859 mmoles). Verificou-se a emissão de uma vigorosa emanação de gás que diminuiu em 40 minutos. Agitou-se a mistura de reacção durante mais meia hora e verteu-se em 2,5 1 de uma solução diluída a frio de ácido cítrico (pH6). Extraíu-se então a mistura com 3 x 1 1 de clorofórmio. Secaram-se os extratos orgânicos combinados com MgSO^ e removeram-se os solventes sob pressão reduzida. Destilou-se o residuo resultante (66° -73° C 0,25 torr) para se obter o produto (41,5 g, 53% de rendimento).
- 13 =
Exemplo 3 (2-(t-butiloxioarbomil-amino)-etil)-(3-oloro-2-hidroxipropil)-tioéter
Arrefeceu-se para 0° C e tratou-se com carbonato de potássio (35,4 g) o composto N-(t-butiloxicarbonil)-2-aminoetanotiol (40 g, 225 mmoles) do Exemplo 2 e epicloro-hidrina (35,4 g, 383 mmoles) em 300 ml de etanol. Aqueceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente durante 90 minutos e filtrou-se através de celite. Removeram-se os produtos vo láteis sob pressão reduzida para se obter um óleo límpido (62,09 g, 100 de rendimento) D.C.I.M.S. 270 (Μ + H).
Exemplo 4
4-N-(t-butiloxicarbonil)-6-hidroxi-a 2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-1 ,4-tiazepina
Dissolveu-se o composto (2-(t-butiloxicarbomil-amino)-etil)-(3-cloro-2-hidroxipropil)-tioéter (30 g, 111,52 mmoles) do Exemplo 3, em dimetilformamida (500 ml) a 0° C e tratou-se com hidreto de sódio (9,81 g, 245 mmoles) em 3 porções durante 15 minutos. Deixou-se a mistura de reacção atingir a temperatura ambiente, durante 1 hora e 15 minutos, verteu-se em 2,5 1 de água gelada e extraiu-se com 3 x 1 1 de clorofórmio. Secaram-se os extratos orgânicos combinados com solução salina e Na^SO^, evaporaram-se e efectuou-se a cromatografia do resíduo resultante (hexano:acetato de etilo, numa proporção de 3:1, em gel de sílica) para se obter o produto sob a forma de um sólido branco (12,47 g, 48$ de rendimento)
D.C.I.M.S. 234 (M+H) P.F. 80-82° C.
Exemplo 5
4-N-(t-Butiloxioarbonil)-1,1-dioxo-6-hidroxi-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-1,4-tiazepina
Adicionou-se, gota a gota, uma solução do composto 4-N- (t-Butiloxicarbonil)-6-hidroxi-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-1,4-tiazepina (11,7 g, 50,6 mmoles) do Exemplo 4 em
100 ml de clorofórmio, a uma solução de ácido m-cloroperbenzoico (19,2 g, 111 mmoles) em clorofórmio (130 ml) durante 1 hora. Após a adição se encontrar completa agitou-se a mistura de reac ção à temperatura ambiente durante 2 horas. Filtrou-se a mistura de reacção e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida.
resíduo resultante recristalizou a partir de acetato de etilo-hexano obtendo-se o produto (11,37 g, 85$) DzC.I.M.S, 266 (M+H) P.F. 123-124° C.
Exemplo 6
4-N-(t-Butiloxicarbonil)-1,1-dioxo-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro— 1 ,4tiazepin-6-ona
Dissolveu-se o composto 4-N-(t-Butiloxicarbonil )-1 ,1-dioxo-6-hidroxi-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-1,4-tiazepina (10,0 g, 37,7 mmoles) do Exemplo 5, em 110 ml de acetona, arrefeceu-se para 0° C e tratou-se com 18,8 ml de reagente Jones re centemente preparado. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 3 horas e tratou-se então com 5 ml de metanol. Decorridos 15 minutos filtrou-se a mistura de reacção através de sulfato de magnésio e concentrou-se imediatamente o filtrado. Filtrou-se o resíduo através de uma placa de gel de sílica utilizando uma mistura de clorofórmio-acetato de etilo, numa proporção de 3:1, para se obter o produto (9,67 g, 87$)
D.C.I.M.S. 264 (M+H) P.F. 172-173° C.
Exemplo 7
9-(2,3-Diclorofenil)-4-(t-butiloxioarbonil)-1,1-dioxo-2,3,4,5,6,9 hexa-hidro-7-metilpirido [2,3-f]-[1,4]-tiazepina de etilo
Aqueceu-se até ao refluxo uma mistura de 4-N-(t-Butiloxicarbonil)-1,1-dioxo-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-1,4-tiazepin-6-ona (2,00 g, 7,60 mmoles) do Exemplo 6, 2,3-diclorobenzaldeído (1,33 g, 7,60 mmoles) e 3-aminocrotonato de etilo (0,98 g, 7,60 mmoles), em 40 ml de etanoi durante 24 horas. Removeu-se o etanoi sob pressão reduzida e substituiu-se por 85 ml de tolueno. Aqueceu-se a mistura até ao refluxo durante 2 ho
ras, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e filtrou-se para se obter o produto (2,45 g, 61%).
Exemplo 8
9-(2,3-Diclorofenil)-1,1-dioxo-2,3 »4,5,6,9-hexa-hidro-7-metil-pirido[2,3-f]-E1,4]-tiazepina-8-carboxilato
Arrefeceu-se para 0° C e saturou-se com ácido clorídrico gasoso uma mistura de 9-(2,3-diclorofenil)-4-(t-Butiloxicarbonil)-1,1-dioxo-2,3,4,5,6,9-hexa-hidro-7-metilpiri. do[2,3-f]-[1,4]tiazepin-8-carboxilato de etilo (2,45 g, 4,6 mmoles) a partir do Exemplo 7, em acetato de etilo (150 ml), deixou -se a mistura de reacção atingir a temperatura ambiente. Depois arrefeceu-se novamente a mistura de reacção para Ô°C e agitou-se com 200 ml de NaOH 4 N frio. Separou-se a camada aquosa e extraiu -se com 2 x 100 ml de clorofórmio. Secou-se a camada de acetato de etilo com solução salina e secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na^SO^. Evaporaram-se os solventes sob pressão reduzida e triturou-se o residuo eom éter para se obter o produto (1,86 g, 94$ de rendimento).
Exemplo 9
9-(2,3-DiQlorofeHil)-4,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5,6,9-hexa-hidro pirido-[2,3-f]-C1, 4]-tiazepina-8-carboxilato
Tratou-se uma mistura do composto 9-(2,3-diclorofenil)-1,1-dioxo-2,3,4,5,6,9-hexa-hidro-7-metilpirido-[2,3-f]-[1,4]tiazepin-8-carboxilato (0,500 g, 1,16 mmoles) do Exemplo 8, em acetonitrilo (10 ml) eom formaldeido (0,240 g, solução aquosa a 37$) θ com cianoboro-hidreto de sódio (0,062 g, 1,16 rnnoles). Decorridos 15 minutos adicionaram-se 6 gotas de AcOH e agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora. Adicionaram-se antão 30 ml de água e extraiu-se a mistura de reacção com 3 x 40 nl de clorofórmio. Ajustou-se o pH para 8 após a primeira extrae?ão. Secaram-se os extractos orgânicos combinados com solução saLina e Na2S0jj e trataram-se depois com 3 ml de trietilamina. Após ter-se deixado a mistura em repouso durante 1,5 horas removeram-se os produtos voláteis sob pressão reduzida e efectuou-se a = 16 =
cromatografia do resíduo (gel sílica, 1,5% de MeOH, 0,1$ de NH^ em CHCl^) para se obter o produto sob a forma de um óleo que s'-1 ' dificou ao ser triturado com éter (0,479 g, 92$ de rendimento) .
Exemplo 10
4-N-Benzil-9-(2,3-diclorofenil)-1,1-dloxo-2,3,4,5,6,9-hexa-hidro-7-metil-pirido[2,3-f]-[1,4]-tiazepina-8-carboxilato etilo
Aqueceu-se uma mistura de 9-(2,3-diclo·rofenil)-1,1-dioxo-2,3,4,5,6,9-hexa-hidro-7-metilpirido[2,3-f]-[1,4]-tiazepina-8-carboxilato (0,400 g, 0,92 mmoles), brometo de benzilo (0,190 g, 1,11 mmoles), e carbonato de potássio (0,213 g, 1,55 mmoles) em acetonitrilo (10 ml) durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção, filtraram-se os produtos sólidos e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Efectuou-se então a cromatografia do resíduo (gel de sílica, hexano:ac£ tato de etilo, numa proporção de 2:1) para se obter o produto que cristalizou a partir de éter (0,313 g, 65$ de rendimento).
Exemplo 11
4-t-butiloxicarbonil-9-(2,3-diclorofenil)-1,1-dioxo-5a-hidroxi-2,3,4,5,5a,6,9,9a-octa-hidro-7-metilpirido[2,3-f]-C1,4]-tiazepina-8-carboxilato de 2-(N-benzil-N-metilamino)etilo
Aqueceu-se até ao refluxo uma mistura do composto 4-N-Benzil-9-(2,3-diclorofenil)-1,Idioxo-2,3,4,5,6,9-hexa-hidro-7-metil-pirido[2,3-f]-[1,4]-tiazepina-8-carboxilato etilo (8,39 g, 31,9 mmoles) do Exemplo 6, o composto 2,3-diclorobenzaldeído (5,58 g, 31,9 mmoles) e o composto
3-aminocrotonato de 2-(N-benzil-N-metilamino)-etilo /7,91 g,
31,9 mmoles) em 40 ml de etanol durante 17 horas. Arrefeceu-se a reacção até atingir a temperatura ambiente, filtrou-se e lavou -se o sólido com 50 ml de éter para se obter 0 composto em epígrafe (10,72 g, 50$ de rendimento) D.C.I.M.S (M+H) 668.
= 17 = rnnmmjTwii
Exemplo 12
9-(2,3-diclorofenil)-4,7-dimetil-1,1-dioxo-5a-hidroxi-2,3,4,6,9-hexa-hidro-7-pirido[2,3-f]-[1,4]-tiazepina-8-carboxilato de 2-(N-benzil-N-metilamino)etilo
Tratou-se tal como se indicou nos Exemplos 8 e 9 o composto 4-N-t-butiloxicarbonil-1,1-dioxo-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-1,4-tiazepina-6-ona (2,10 g, 3,2 mmoles) do Exemplo 6, para se obter o produto que reeristalizou a partir de isopropanol (1,23 g, 70$ de rendimento).
Exemplo 13
Resolução óptica do composto 9-(2,3-diclorofenil)-1,1-dioxo-2,3,4,5,6,9-hexa-hidro-7-metilpirido[2,3-f ]-[1,4]-tiazepina-8-carboxilato de etilo
Dissolveu-se o composto 9-(2,3-diclorofenil )-1 ,1-dioxo-2,3,4,5,6,9-hexa-hidro-7-metilpirido[2,3-f]-[1,4]-tiazepina-8-carboxilato de etilo (2,41 g, 5,59 mmoles) racémico, do Exemplo 8, em 100 ml de metanol aquecido. Combinou-se esta solução com tartrato de D-dibenzoilo (2,10 g, 5,59 mmoles) e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. 0 resíduo cristalizou 3 vezes a partir de acetato de etilo. Converteu-se o sal numa base livre por extracçào com uma solução de clorofórmio do sal com amónia com solução aquosa. [af] = +7,7° (C, 0,41, CHC1_). Obteve-se o isómero (-) de modo idêntico utilizando ácido L-dibenzoilo-tartárico: [ «í ] = -8,0 (C, 0,40,
CHClg).
Exemplo 14
5-N-formil-3-hidroxi-2,3,4,5,-tetra-hidro-[1,5]-benzotiazepina
A uma solução do composto 5-N-formil-3-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-[1,5]-benzotiazepina-3-ona (0,480 g 2,31 mmoles) preparada de acordo com o descrito por Federsel,
H.J. et al, Tetrahedron Letters 21, 2229 (1986), em 10 ml de etanol, adicionou-se NaBH^ (0,090 g, 2,38 mmoles). Agitou-se a =
reacção à temperatura ambiente durante 1 hora. Repartiu-se a mistura de reacçga entre uma solução de NH^Cl saturada e clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com água, com solução salina e secou-se com MgSO^. Removeram-se os solventes sob pressão reduzida para se obter o produto sólido sob a forma de um óleo (0,452 g, 94% de rendimento) D.C.I.M.S. 210 [M+H].
Exemplo 15
1,1-dioxo-5-N-formil-3-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidro-Ç1,5]-benzotiazepina
Tratou-se uma solução do composto ácido m-cloroperoxcibenzoico (0,946 g, 5,5 mmoles) em 20 ml de clorofórmio com o composto 5-N-formil-3-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,5]-benzotiazepina (0,450 g, 1,93 mmoles) do Exemplo 14, em 10 ml de clorofórmio, Agitou-se a mistura de reacção durante 16 horas à temperatura ambiente e removeram-se os solventes sob pressão reduzida. Triturou-se o resíduo com 2 x 10 ml de água e evaporou-se a água para se obter o produto (0,443 g, 95% de rendimento) D.C.I.M.S. 242 [M+H].
Exemplo 16
1,1-dioxo-5-N-formil-3-hidroxi-2,3 >4,5-tetra-hidro-[1,5]-benzotiazepina-3-ona
Tratou-se uma solução do composto 1,1-dioxo-5-N-formil-3-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidro-[1, 5]-benzotiazepina (0,443 g, 1,83 mmoles) do Exemplo 15, em 5 ml de acetona com reagente de Jones (0,54 ml, 1,40 mmoles) e aqueceu-se a solução até à temperatura de refluxo, durante 15 minutos. Adicionou-se mais 0,15 ml de reagente de Jones e aqueceu-se a mistura de reacção durante mais 20 minutos. Filtrou-se a solução arrefecida através de MgSO^ e removeram-se os solventes sob pressão reduzida. Triturou-se o resíduo com clorofórmio e filtrou-se. A evaporação do filtrado proporcionou o produto (0,418 g, 95% de rendimento) D.C.I.M.S. 240 [M+H], =
Exemplo 17
4-(2,3-diclorofenil·)-5,5-dioxo-1O-formil-2-metil-1,4,10,11-tetra-hidropirido [3,2-b]-[1 , 5]-benzotiazepina-3-ca.rboxilato de etilo
Aqueceu-se até ao refluxo uma solução do composto 1,1-dioxo-5-N-formil-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,5]-benzotiazepina-3-ona (0,410 g, 1,71 mmoles) do Exemplo 16, do composto 2,3-diclorobenzaldeído (0,297 g, 1,71 mmoles) e de 3-aminocrotonato de etilo (0,219 g, 1,71 mmoles) em 7 ml de etanol, durante 18 horas. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e efectuou-se a cromatografia d:> resíduo (gel de sílioa, hexano:acetato de etilo numa proporção de 1:1) para se obter o pro duto sob a forma de um óleo (0,75 g, 86 % de rendimento). 0 produto recristalizou a partir de uma mistura de clorofórmio-éter.
Exemplo 18
4-t-butiloxicarbonil-9-(2,3-diclorofenil)-1 ,1-dioxo-5a-hidroxi-2,3,4,5,5a,6,9,9a-octa-hidro-7-metilpirido-[2,3-f]-E1,4]-tiazepina-8-carboxilato de 2-hidroxietilo
Aqueceu-se até ao refluxo em 200 mlde etanol, durante 24 horas uma mistura do composto 4-N-(t-butiloxicarbonil)-1,1-dioxo-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-1,4-tiazepina-6-ona (9,06 g, 34,5 mmoles) do Exemplo 6, 2,3-diclorobenzaldeído (6,03 g, 34,5 mmoles) e de 3-aminocrotonato de 2-hidroxietilo (5,00 g, 34,5 mmoles). Removeu-se o etanol sob pressão reduzida e aqueceu-se o resíduo em tolueno aquecido até ao ponto de reflu xo durante 2 horas. Após arrefecimento filtrou-se o precipitado obtendo-se 6,75 g do composto em epígrafe. A evaporação do filtrado e a sua cromatografia (acetato de etilo?hexano numa proporção de 2,5:1) proporcionou 3,78 g do produto.
Exemplo 19
9-(2,3-diolorofenil)-1,1-dioxo-2,3,4,5-,6,9-hexa-hidro-7-metilpirido[2,3-f]-[1,4]-tiazepina-8-carboxilato de 2-acetoxietilo
Dissolveu-se o composto 4-t-butiloxicarbonil-9-(2,3-diclorofenil)-1,1-dioxo-5a-hidroxi-2,3,4,5,5a, 6,9,9a-octa-hidro-7-metilpirido-[2,3—f 3 — CT,4]-tiazepina-8-carboxilato de 2-hidroxietilo (0,500 g, 0,97 mmoles) do Exemplo 18, em 5 ml de piridina e de 5 ml de anidrido acético e agitou-se durante 2 horas. Removeram-se os solventes sob pressão reduzida e misturou-se o resíduo em 25 ml de acetato de etilo e arrefeceu-se até 0° C, após o que se saturou a mistura com HC1 gasoso. Decorridos 90 minutos verteu-se a mistura de reacção em 30 ml de NaOH 4N. Separou-se a camada de acetato de etilo e secou-se com solução salina e extraiu-se a camada aquosa com 2 x 30 ml de clorofórmio. Secaram-se os extractos orgânicos combinados com sulfato de sódio e evaporaram-se e efectuou-se a cromatografia do resíduo (2% de metanol, 0,1% de amónia em clorofórmio, gel de sílica) para se obter o produto sob a forma de um sólido branco (0,351 g, 89% de rendimento).
Exemplo 20
9-(2,3-diclorofenil)-4,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5,6,9-hexa-hidro-metilpirido[2,3-f]-[1,4]-tiazepina-8-carboxilato de 2-acetoxietilo
Tratou-se uma mistura do composto 9-(2,3-diclorofenil)-1,1-d: oxo-2,3,4,5,6,9-hexa-hidro-7-metil-pirido[2,3-f]-[1,4]-tiazepina-8-carboxilato de 2-acetoxietilo (0,880 g, 1,69 mmoles) do Exemplo 19 e 1 ml de uma solução aquo· sa de formaldeído 38% em 20 ml de acetonitrilo com cianoboro-hidreto de sódio (0,070 g, 1,69 mmoles). Após agitação durante 1 hora adicionou-se 0,5 ml de ácido acético, e agitou-se a mistura de reacção durante mais 2 horas. Após a adição de 40 ml de água e o ajustamento do pH para 9 com hidróxido de sódio 6N, extraiu-se a mistura de reacção com 3 x 30 ml de clorofórmio. Secaram-se os extractos orgânicos combinados com sulfato de só21
dio, removeu-se o solvente sob pressão reduzida e efectuou-se a cromatografia do resíduo (2# de metanol, 0,1# de amónia em cloro fórmio sobre gel de sílica) para se obter o composto em epígrafe (0,743 g, 82#).
No Quacjro 1, que se segue, indicam-se as cons tantes físicas destes exemplos com o composto di-hidropiridina assim como diversos outros compostos representativos da presente invenção.
ESQUEMA
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Actividade Antagonista do Canal de Cálcio
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Efectuou-se o ensaio de inibição da ligação de nitrendipina utilizando o seguinte procedimento:
Sacrificaram-se coelhos brancos da Nova Zelândia (1-2 kg) por deslocação cervical e removeu-se imediatamen te o coração limpou-se e oortou-se em pequenas peças. Homogeneizou-se o tecido em 5 x o volume de tampão Hepes 0,05M, a pH 7,4. Centrifugou-se o homogenado a 4000 x g durante 10 minutos e voltou a centrifugar-se o sobrenadante a 42,000 x g durante 90 minutos. Efectuou-se uma nova suspensão do agregado da membrana resultante (0,7 ml/g da peso) em Hepes 0,05M, a pH 7,4 e armazenou-se a -70° C até ser utilizado. Cada um dos tubos do ensaio de ligação continha 3H-nitrendipina (0,05-0,50nM), tampão, membranas (0,10 ml) e o composto de ensaio no volume total de 1,0 ml. Decorridos 90 minutos a 4° C, separou-se a nitrendipina ligada da não-ligada por filtração em filtros Whatman GF/C. Após lavagem secaram-se os filtros e efectuou-se a sua contagem num contador de cintilação líquido.
Subtraiu-se a ligação não-específica de 3H-nitrendipina (a quantidade ligada na presença de nitrendipina não marcada em excesso) do total ligado para se obter a nitroditrendipina marcada radioactivamente e especificamente ligada. Comparou-se a quantidade de nitrendipina especificamente ligada na presença de um composto de ensaio com a quantidade de nitren dipina ligada na ausência de um composto de ensaio. Pode obter-se assim a percentagem de substituição (ou inibição).
Efectuou-se o ensaio para inibição da contracção do músculo liso dependente do cálcio de acoprdo com o seguinte procedimento:
Armazenaram-se durante a noite a 4° C em tam pão Krebs-Henseleit oxigenado, a traqueia e a aorta de caãs sacrificados por uma injecção de KC1, em excesso. Cortaram-se os anéis da traqueia, um segmento de cartilagem mede entre 5-10 mm, com inicio na extremidade brónquica. Os anéis do tecido da aorta também se prepararam de modo idêntico. Após ter-se cortado • a cartilagem efectuou-se a suspensão do tecido do músculo da . traqueia e do tecido da aorta em tampão oxigenado de Krebs-Hen= 34 =
seleit, a 37° C, num banho de tecido de 25 ml. Após um período de equilíbrio de 60 minutos, estimularam-se os tecidos com 10 um de carbacol. Decorridos 5 minutos, lavaram-se os tecidos e deixaram-se em repouso durante 50 minutos. Depois estimularam-se então os tecidos com HCL 50 mM e decorridos 30 minutos quan tificaram-se as contracções. Lavaram-se então os tecidos e re-equilibraram-se durante 50 minutos. Adicionaram-se depois os compostos de ensaio durante 10 minutos e o tecido voltou a ser novamente estimulado com KC1 50 mM. Decorridos 30 minutos regis_ tou-se a contracção e utilizou-se este valor para determinar a percentagem de inibição de controlo.
Calculou-se a percentagem de inibição da con tracção do músculo liso a partir dos dados de reacção antes e após o tratamento com o fármaoo.
pico de resposta após o tratamento com o fármaoo percentagem de inibição=100 - 100 -----------------------------pico de resposta antes do tratamento com o fármaoo
Estabeleceu-se assim uma proporção para o composto que depende da percentagem de inibição obtida.

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - 1a _
    Processo para a preparação de um composto de fórmula geral = 35
    Em que Y e Z representam CH^j
    R.| representra hidrogénio, amino, alquilo(C^-Cg) de cadeia linear ou ramificada, tri-fluoro-metilo ou alooxi-metilo;
    R^ representa alquilo(C^-Cg) de cadeia linear ou ramificada, . alquilo substituído, benzilo, 3-piperidilo, 3-piperidilo substituído em N ou 2-pirrolidinil-metileno substituído em N;
    Em que os referidos grupos 3-piperidilo subjs tituído em N e 2-pirrolidinil-metileno substituído em N são substituídos com grupos alquilo(C^-Cg) de cadeia linear ou raimí ficada ou benzilo, e em que o referido grupo alquilo substituído é substituído com alcoxi(C^-Cg), alcanoil(C^-Cg)oxi, aralcanoil(C^-Cg)oxi, aroil(C^-Cg)óxi, hidroxi, halogéneo, p-tosiloxi mesolóxi, amino, carbo-alcoxi(C^-Cg), ou NR^R^;
    R^ representa 2-piridilo, 3-piridilo, 2-tienilo, 3-tienilo,
  2. 2,1,3-benzoxadiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo ou fenilo substituído.
    Em que o referido grupo fenilo substituído é substituído em qualquer das posições 2-6 com hidrogénio, alquilo(C^-Cg) de cadeia linear ou ram. f: cada; alcoxi(C^-Cg), cia no, carbo-alcoxi, alquil(C^-Cg)tio, difluoro-metoxi, difluoro-metil-tio, alquil(C^-Cg)sulfonilo, halogéneo, nitro ou tri-fluoro-metil.
    R^ representa hidrogénio, alquiloCC^-Cg) de cadeia linear ou ramificada, ciclo-alquiloCC^-C?), arilo, benzilo, benzilo substituído, formilo, acetilo, t-butil-oxi-carbonilo, pro= 36 = pionilo, alquilo substituído ou R^CH^C^;
    Em que o referido grupo benzilo substituído é substituído com halogéneo, tri-fluoro-metilo, alquilo(C^-Cg) de cadeia linear ou ramificada, ou alcoxi(C^-Cg), e o referido grupo alquilo substituido é substituido com amino, dialquil-ami no, alcoxi(C^-Cg), hidroxi ou halogéneo;
    R^ e Rg são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo(C^-Cg) de cadeia linear ou ramificada, oiclo-alquilo(C^·
    -C„), fenilo, benzilo, fenetilo ou Rr e Rc em conjunto represen 7 b 0 tam um anel heterocíclico seleocionado entre o grupo constituído por piperidino, pirrolidino, morfolino, tio-morfolino, piperazino, ou um derivado substituído em N dos referidos anéis heterocíclicos;
    em que o referido anél heterocíclico substituído em N é substituido com hidrogénio, alquilo( C^-Cg) de cadeia linear ou ramificada, benzilo, benzidrilo, fenilo ou fenilo substituído; em que o referido grupo fenilo substituído é substituído com hi drogénio, alquilko (C^-Cg), de cadeia linear ou ramificada, alcoxi(C^-Cg), halogéneo, nitro ou tri-fluoro-metilo;
    R? representa amino, dialquil-amino, alcoxi(C^-Cg), hidroxi ou halogéneo; e
    N representa um inteiro compreendido entre 1 e 4;
    e dos seus antípodas ópticos e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracteriaado pelos passos seguintes;
    a) Se tratar dicloridrato de cistamina com dicarbonato de di-t-butilo para proporcionar bis-N-(t-butil-oxi-carbonil)-cistamina;
    b) Se tratar a referida bis-N-(t-butil-oxi-carbonil)-cistamina com NaBH4 para proporcionar N-(t-butil-oxi-carbonil)-2-amino-etano-tiol;
    o) Se fazer reagir o referido N-(t-butil-oxi-carbonil)-2-amino -etano-tiol com epiclorodrina para proporcionar uma cloridi na intermediária de fórmula = 37 = «ί'ντ^ί >
    d) Se fazer a ciclização através de um epóxido da referida cloridrina intermediária de fórmula para proporcionar um tiazepinol de fórmula:
    e) Se oxidar o referido tiazepinol com ácido m-cloroperoxibenzoico para proporcionar 1,1-dioxo-tiazepinol;
    f) Se oxidar novamente o referido 1,1-dioxo-tiazepinol com rea gente de Jones para proporcionar uma 1,1-dioxo-tiazepinona de fórmula:
    = 38 =
    -gggBfSg
    g) se fazer reagir a referida 1,1-dioxo-tiazepinona com aldeído substituído em R^ e eom um derivadoi 3-amino-acrilato substi tuído de fórmula;
    em que os radicais R^, R2 e R^ possuem as significações defi^ nidas antes, para proporcionar uma di-hidro-piridina de fórmula:
    / Hx em que os radicais R^, R^ e R^ possuem as significações definidas antes.
    - Processo de acordo eom a reivindicação 1, em que Y e Z conjuntamente formam um anel fenilo e os restantes símbolos possuem as significações definidas antes, caracteriza= 39 = dos pelos passos seguintes:
    a) Se fazer reagir uma benzo-tiazepinona de fórmula:
    em que o radical possui as significações definidas antes, com NaBH4, com áoido m-cloro-peroxi-benzóico e com reagentes de Jones para proporcionar uma 1,1-dioxo-benzo-tia-zepenona de fórmula
    Ri em que o radicaln R^ possui as significações definidas antes: e
    b) se fazer reagir a referida 1,1-dioxo-benzo-tia-zepenona com um aldeído substituído em R^ e com um derivado 3-amino-acrilato substituído de fórmula:
    em que os radicais R^, R^ e R^ possuem as significações defiWBBKJnfHSttii nidas antes, para proporcionar uma di-hidro-piridina da em que os radicais R^ , e R^ possuem as significações defi nidas antes.
    _ 3ã _
    Processo de acordo com qualquer das reivindi. cações anteriores caracterizado pelo facto de:
    R^ representar metilo;
    r2 representar etilo ou um grupo alquilo substituído; representar fenilo substituído;
    R^ representar hidrogénio, alquiloíC^-Cg) de cadeia linear ou ramificada, benzilo, formilo, t_-butil-oxi-carbonilo ou R7CH2-C=O;
    R? representar amino; e n representar 1.
    Processo de acordo com qualquer das reivindi cações anteriores caracterizado pelo facto de se obter um composto selecionado entre o grupo constituído por:
    a) 9-(2,3-di-cloro-fenil)-1,1-dioxo-2,3,4,5,6,9-hexa-hidro-7-metil-pirido[2,3-f1[1,4]-tiazepina-8-carboxilato de 2-(N-benzil-N-metil-amino)etilo;
    b) 9-(2,3-di-cloro-fenil)-4,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5,6,9-hexa-hidro-pirido[2,3-f][1,4]-tiazepina-8-carboxilato de 2-(N-benzil-N-metil-amino)etilo;
    = 41
    c) 9-(2,3-di-cloro-fenil)-1,1-dioxo-2,3,4,5,6,9-hexa-hidro-7-metil-pirido[2,3-f]Ε1,4]-tiazepina-8-carboxilato de etilo;
    d) 9-(2,3-di-cloro-fenil)-1,1-dioxo-4-etil-2,3,4,5,6,9-hexa-hidro-7-metil-pirido[2,3-f1[1,4]-tiazepina-8-carboxilato de etilo;
    e) 9-(2,3-di-cloro-fenil)-4,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,V?5,6,9-hexa-hidro-pirido[2,3,f]E1,4]-tiazepina-8-carboxilato de etilo;
    f) 4,7-dimetil-1,1-dioxo-1,1-dioxo-2,3,4,5,6,9-hexa-hidro-9-(2,3,4,5,6-penta-fluoro-fenil)-pirido[2,3-f][1,4]-tiazepina-8-carboxilato de etilo;
    g) 1,1-dioxo-2,3,4,5,6,9-hexa-hidro-7-metil-9-(2,3,4,5,6-penta-fluoro-fenil)-pirido[2,3-f][1,4]-tiazepina-8-carboxilato de etilo;
    h) 1,1-dioxo-4-etil-2,3,4,5,6,9-hexa-hidro-7-metil-9-(3-nitro-fenil)-pirido[2,3-f]-tiazepina-8-carboxilato de etilo;
    i) 4-(2,3-dicloro-fenil)-5,5-dioxo-10-formil-2-metil-1,4,10,11-tetra-hidro-pirido-[3,2-b][1,5]benzo-tiazepina-3-carboxilato de etilo;
    j) 9-(2,3-dicloro-fenil)-4,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5,6,9-hexa-hidro-pirido[2,3-f][1,4]tiazepina-8-carboxilato de 2-acetóxi-etilo;
    k) 2-pivaloil-óxi-etil-9-(2,3-dicloro-fenil)-4,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5,6,9-hexa-hidro-pirido[2,3-f][1,4]tiazepina-8-carboxilato de 2-pivaloil-óxi-etilo;
    l) 4-(2,3-dicloro-fenil)-2,10-dimetil-5,5-dioxo-1,4,10,11-tetra hidro-pirido[3,2-b][1,5]benzo-tiazepina-3-carboxilato de etilo;
    m) 4-(2,3-dieloro-fenil)-2,10-dimetil-5,5-dioxo-1,4,10,11-tetra -hidro-pirido(3,2-b][1,5]benzo-tiazepina-3-carboxilato de
    2-(N-benzil-N-metil-amino)etilo;
    n) 4-(2,3-dicloro-fenil)-4,7-dimetil-1,1-dioxo-2,3,4,5,6,9-hexa -hidro-pirido[2,3-f][1,4]benzo-tiazepina-8-carboxilato de 2-(N,N-dibenzil-amino)etilo;
    ο) 4-(2,3-dicloro-fenil)-4-etil-1,1-dioxo-2,3,4,5,6,9-hexa-hidro-7-metil-piridio[2,3-f][1, 4]benzo-tiazepina-8-carboxilato de 2-(N-benzil-N-metil-amino)etilo;
    p) 9-(2,3-dicloro-fenil)-4,7-metil-1,1-dioxo-2,3,4,5,6,9-hexa-hidro-pirido[2,3-f][1,4]benzo-tiazepina-8-carboxilato de (N-benzil-2-pirrolidinil)metilo.
    - 5- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com qual quer das reivindicações anteriores e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 3 de Maio de 1990, sob o número de série 518,351.
PT97547A 1990-05-03 1991-05-02 Processo para a preparacao de novas pirido {2,3-f}{1,4}tiazepinas e pirido {3,2-b}{1,5}benzotiazepinas e de composicoes farmaceuticas que as contem PT97547B (pt)

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