CZ20022497A3 - Nové deriváty 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje - Google Patents

Nové deriváty 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20022497A3
CZ20022497A3 CZ20022497A CZ20022497A CZ20022497A3 CZ 20022497 A3 CZ20022497 A3 CZ 20022497A3 CZ 20022497 A CZ20022497 A CZ 20022497A CZ 20022497 A CZ20022497 A CZ 20022497A CZ 20022497 A3 CZ20022497 A3 CZ 20022497A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dihydro
chloro
oxo
indol
dimethoxyphenyl
Prior art date
Application number
CZ20022497A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ300917B6 (cs
Inventor
Richard Roux
Gal Claudine Serradeil-Le
Bernard Tonnerre
Jean Wagnon
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of CZ20022497A3 publication Critical patent/CZ20022497A3/cs
Publication of CZ300917B6 publication Critical patent/CZ300917B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2

Description

Nové deriváty 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových derivátů 1,3-dihydro-2Hindol-2-onu, způsobu jejich přípravy a farmaceutické kompozice, která je obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají afinitu a selektivitu vůči receptorům Vib nebo k receptorům Vib a Via argininvasopressinu (AVP).
AVP je hormon, který je známý pro svou antifiuretickou účinnost a svůj vliv při regulaci arteriálníhó tlaku. Stimuluje některé typy receptorů: Vi (Via, Vib) , V2. Tyto receptory jsou umístěny zejména v játrech, cévách (koronárních, renálních a cerebrálních), krevních destičkách, ledvinách, děloze, nadledvinkách, slinivce břišní, centrálním nervovém systému a hypofýze. AVP tedy poskytuje kardiovaskulární, hepatický, pankreatický, antidiuretický účinek a účinek vzledem k agreagaci krevních destiček a účinek na centrální a periferní nervový systém a na oblast dělohy.
Umístění různých receptorů je popsáno v: S. Jard a kol., Vasopressin and oxytocin receptors: an overview, in Progress in Endocrinology. H. Imura a K. Shizurne ed., Experta Medica, Amsterdam, 1988, 1183-1188, a také v následujících článcích:
J. Lab. Clin. Med., 1989, 114,(6), 617-632 and Pharmacol.
Rev., 1991, 43(1), 73-108.
• · ···· ♦ · * · • · · · * · · • · · · · · • · · · · · ·· · ·· ····
Přesněji jsou AVP Via receptory umístěny v mnoha periferních orgánech a v mozku. Byly klonovány u krys a člověka a regulují většinu známých účinků AVP: srážení krevních destiček, stahy dělohy, stahy cév, sekreci aldosteronu, kortisolu, CRF (faktor uvolňující kortikotropin) a aderonokortikotropního hormonu (ACTH), hepatickou glykogenolýzu, buněčnou proliferaci a hlavní centrální účinky AVP (hypotermii, paměť, a tak dále).
Vib receptory byly zpočátku identifikovány v adenohypofýze různých živočišných druhů (krysy, prasata, telata, ovce, a tak dále) včetně člověka (S. Jard a kol., Mol. Pharmacol., 1986, 30, 171-177; Y. Arsenijevic a kol., J. Endocrinol., 1994, 141, 383391; J. Schwartz a kol., Endocrinology, 1991, 129(2), 11071109; Y. De Keyser a kol., FEBS Letters, 1994, 356, 215-220), kde stimulují uvolňování adrenokortikotropního hormonu prostřednictvím AVP a zesilují vliv CRF na uvolňování ACTH (G.E. Gillies a kol., Nátuře, 1982, 299, 355). V hypotalamu receptory Vib také vyvolávají přímé uvolňování CRF (Neuroendocrinology, 1994, 60, 503-508) a jsou v těchto různých ohledech zahrnuty do stresových situací.
Tyto receptory Vib jsou klonovány u krys, člověka a myší (Y. De Keyser, FEBS Letters, 1994, 356, 215-220; T. Sugimoto a kol., J. Biol. Chem. 1994, 269(43), 27088-27092; M. Saito a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, 212(3), 751-757; S.J. Lolait a kol., Neurobiology, 1996, 92, 6783-6787; M.A. Ventura a kol., Journal of Molecular Endocrinology, 1999, 22, 251-260) a různé studie (in šitu hybridizace, PCR [polymerázová řetězová reakce], atd.) ukazují všudypřítomnost těchto receptorů v různých centrálních tkáních (zejména v mozku, hypotalamu a adenohypofýze) a periferních tkáních (v ledvinách, pankreasu, srdci, plicích, střevu, žaludku, játrech, mezenteriu, brzlíku, o ······ □ ····· · · * slezině, děloze, sítnici, štítné žláze, atd.) a v některých nádorech (hypofýzy, plic, atd.), což naznačuje širokou biologickou a/nebo patologickou roli těchto receptorů a jejich potenciální účast při různých onemocněních.
Například u krys studie ukazují, že AVP reguluje endokrinní pankreas prostřednictvím receptorů Vib, stimulací sekrece insulinu a glukagonu (B. Lee a kol., Am. J. Physiol. 269 (Endocrinol. Metab. 32): E1095-E1100, 1995) nebo produkci katecholaminů v dřeni nadledvinek, což je místo lokální syntézy AVP (E. Grazzini a kol., Endocrinology, 1996, 137 (a), 3906-3914). V posledně jmenované tkáni tedy AVP hraje prostřednictvím těchto receptorů rozhodující roli v určitých typech adrenálních feochromocytomáz, které vylučují AVP a tedy indukují prodlouženou produkci katecholaminů, které jsou příčinou vysokého tlaku a které jsou rezistentní vůči antagonistům receptoru angiotensinu II a k inhibitorům konverzního enzymu. Kůra nadledvinek je také bohatá na receptory Via zahrnuté do produkce glukokortikoidů a mineralokortikoidů (aldosteronu a kortisolu). Prostřednictvím těchto receptorů AVP (v oběhu nebo při lokální syntéze) může vyvolat produkci aldosteronu s účinností, která je srovnatelná s účinností angiotensinu II (G. Guillon a kol., Endocrinology, 1995, 136 (3), 12851295). Kortisol je silným regulátorem produkce ACTH, což je stresový hormon.
Nedávné studie také ukazují, že nadledvinky jsou schopné přímo uvolňovat CRF a/nebo ACTH prostřednictvím aktivace Vib a/nebo
Via receptorů porod prostřednictvím medulárních buněk (G.
Mazzocchi a kol., Peptides, 1997, 18(2), 191-195; E. Grazzini a kol., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 84(6), 21952203).
Receptory Vlb se také považují za značku nádorů vylučujících ACTH, jako jsou některé nádory hypofýzy, některé plicní karcinomy (SCLC [rakovina malých plicních buněk]), karcinomy pankreasu, nadledvinek a brzlíku, včetně některých případů Cushingova syndromu (J. Bertherat a kol., Eur. J. Endocrinol., 1996, 135, 173; G.A. Witterc a kol., Lancet, 1990, 335, 991994; G. Dickstein a kol., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996, 81(8), 2934-2941). Pokud jde o receptory Via, jsou specifičtější značkou rakoviny malých plicních buněk (SCLC) (P.J. Woll a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 164(1), 66-73). Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou tedy zřejmým diagnostickým nástrojem a nabízí nový terapeutický přístup při proliferaci a detekci těchto nádorů, dokonce i ranném stádiu (radioznačení; SPÉCT [jednofotonová emisní počítačová tomografie] ; PET scan [positronový emisní tomografický scanner]).
Hojná přítomnost messengeru receptoru Vib v žaludku a střevu naznačuje, že je AVP zahrnutý prostřednictvím tohoto receptoru do uvolňování gastrointestinálních hormonů, jako je cholecystokinin, gastrin nebo sekretin (T. Sugimoto a kol., Molecular cloning and functional expression of Vlb receptor gene, in Neurohypophysis: Recent Progress of Vasopressin and Oxytocin Research; T. Saito, K. Kurokawa and S. Yoshida ed., Elvesier Science, 1995, 409-413).
Deriváty 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu jsou popsány v některých patentových přihláškách jako ligandy receptoru arginin-vasopressinu a/nebo ligandy receptoru oxytocinu: příklady takových patentových přihlášek jsou: WO 93/15051, EP-A-0 636 608, EP-A0 636 609, WO 95/18105, WO 97/15556 a WO 98/25901.
• · · ·· ··<►· ·· ·» • · · · · · * ···
Dnes jsou známé také nepeptidické sloučeniny s afinitou nebo selektivitou vůči receptorům Vib nebo současně k Vib a Via receptorům arginin-vasopressinu.
Byly nalezeny nové deriváty 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, které mají afinitu a selektivitu vůči Vib receptorům nebo jak k Vin, tak k Via receptorům arginin-vasopressinu.
Tyto sloučeniny se mohou použít pro přípravu léčebných produktů, které jsou vhodné při léčení nebo prevenci onemocnění, do kterých jsou zahrnuty arginin-vasopressin a/nebo Vib receptory nebo jak Vib, tak Via receptory, zejména při léčení nebo prevenci onemocnění kardiovaskulárního systému, například vysokého krevního tlaku; centrálního nervového systému, například stresu, úzkosti, deprese, kompulzivního obsedantního onemocnění a panických záchvatů; renálního systému; trávicího systému a také při léčení rakoviny malých plicních buněk; obezity; diabetů typu II; odolnosti vůči insulinu; hypertriglyceridemie; atherosklerózy; Cushingova syndromu; různých onemocnění následujících po stresu a chronických stresových stavech.
• · ·
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se tedy v jednom aspektu týká sloučenin obecného vzorce I
kde:
- Ri je atom halogenu; alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; trifluormethylová skupina; trifluormethoxyskupina;
- R2 je atom vodíku; atom halogenu; alkylová skupina obsahující až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; trifluormethylová skupina;
- nebo R2 je v poloze 6 indol-2-onového kruhu a Ri a R2 jsou dohromady dvouvazná trimethylenová skupina;
- R3 je atom halogenu; hydroxylová skupina; alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až atomy uhlíku; trifluormethoxyskupina;
- R4 je atom vodíku; atom halogenu; alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku;
- nebo R4 je v poloze 3 fenylové skupiny a R3 a R4 jsou dohromady methylendioxyskupina;
- R5 je ethylaminoskupina; dimethylaminoskupina; azetidin-1ylová skupina; alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku;
- Rg je atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina - (CH2)n-CO-R9; skupina -CO-(CH2)n-NRi0Rii;
- R7 je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
- R8 je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
- Rg je hydroxylová skupina; alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina -NRi2Ri3;
- R10 a Rn jsou každá nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
- nebo R10 a R11, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklickou skupinu vybranou ze skupiny, kterou tvoří: azetidin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperid-l-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina, morfolin-4-ylová skupina nebo thiomorfolin-4-ylová skupina;
- Ri2 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
- R13 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina -C (CH3) 2CH2OH; skupina -C(CH3) (CH2OH)2; skupina -C(CH2OH)3;
- nebo R32 a R13, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklickou skupinu vybranou ze skupiny, « ·· ······ ·· ·· ·· 9 · ·* · ···♦
99 9 9 9 9 9 · ·· · ♦ 9 9 · · « · ·
9 9 9 9 · 9 9 9
9 99 99 ♦· «·«··· kterou tvoří: azetidin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperid-l-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina, morfolin-4-ylová skupina nebo thiomorfolin-4-ylová skupina;
- n je 1 nebo 2;
a jejich solvátů a/nebo hydrátů a možných solí s minerálními nebo organickými kyselinami.
Termín atom halogenu znamená atom chloru, atom bromu, atom fluoru nebo atom jodu.
Termíny alkylová skupina a alkoxyskupina znamenají v tomto pořadí lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují 3 asymetrické atomy uhlíku; atom uhlíku nesoucí substituent COR5 má konfiguraci S a atom uhlíku nesoucí substituent 0R6 má buď konfiguraci R nebo konfiguraci S. Opticky čisté izomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi ve všech poměrech tvoří součást podle předkládaného vynálezu.
Soli se obecně připraví d farmaceuticky přijatelnými kyselinami, ale soli s jinými kyselinami, které jsou vhodné pro čištění nebo izolaci sloučenin obecného vzorce I tvoří také součást podle předkládaného vynálezu. Farmaceuticky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou například hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogensíran, dihydrogenfosforečnan, methansulfonát, benzensulfonát, naftalenesulfonát, paratoluensulfonát, maleát, fumarát, sukcinát, citrát, acetát, glukonát nebo oxalát.
Podle předkládaného vynálezu jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde:
- Ri je atom halogenu; alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; trifluormethylová skupina; trifluormethoxyskupina;
- R2 je atom vodíku; atom halogenu; alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; trifluormethylová skupina;
- nebo R2 je v poloze 6 indol-2-onového kruhu a Ri a R2 jsou dohromady dvouvazná trimethylenová skupina;
R3 je atom halogenu; hydroxylová skupina; alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku;
- R4 je atom vodíku; atom halogenu; alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku;
- nebo Rg je v poloze 3 fenylového kruhu a R3 a R4 jsou dohromady methylendioxyskupina;
- R5 je ethylaminoskupina; dimethylaminoskupina; azetidin-1ylová skupina; alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku;
- R6 je atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
- R7 je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
- R8 je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
a jejich solváty a/nebo hydráty a možné soli s minerálními nebo organickými kyselinami.
Podle předkládaného vynálezu je výhodná sloučenina obecného vzorce I, kde Ri je atom chloru, methylová skupina nebo trifluormethoxyskupina.
• 99 9 9 9 9 9 9 99 ·· * · 9 9 · 9 9*
99 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 9 9» 9999
Podle předkládaného vynálezu je výhodná sloučenina obecného vzorce I, kde R2 je atom vodíku nebo je v poloze 6 indol-2onového kruhu a je to atom chloru, methylová skupina, methoxyskupina nebo trifluormethylová skupina.
Podle předkládaného vynálezu je výhodná sloučenina obecného vzorce I, kde R3 je atom chloru, atom fluoru, methoxyskupina, ethoxyskupina nebo trifluormethoxyskupina.
Podle předkládaného vynálezu je výhodná sloučenina obecného vzorce I, kde R4 je atom vodíku nebo je v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu a je to atom fluoru nebo methoxyskupina; nebo R4 je v poloze 3 fenylového kruhu a společně s R3 tvoří methylendioxyskupinu.
Podle předkládaného vynálezu je výhodná sloučenina obecného vzorce I, kde R5 je dimethylaminoskupina, azetidin-l-ylová skupina nebo methoxyskupina.
Podle předkládaného vynálezu je výhodná sloučenina obecného vzorce I, kde Rg je atom halogenu, methylová skupina, ethylová skupina, terc-butoxykarbonylmethylová skupina, karboxymethylová skupina, [[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-1-methylethyl]amino] karbonylmethylová skupina, (1-piperazinyl)karbonylmethylová skupina, (4-morfolinyl)karbonylmethylová skupina nebo 3—(4— morfolinyl)propanoylová skupina.
Podle předkládaného vynálezu jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde R7 je v poloze 2 nebo 3 fenylové skupiny a je to methoxyskupina.
Podle předkládaného vynálezu jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde Rg je methoxyskupina.
«9 9 99-9 99 ·
9« 99 · 999 • » 9 9 9 9
9 « 9 9 9
999 99 99 9
9 9
9· 99··
Podle předkládaného vynálezu jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I ve formě opticky čistých izomerů.
Zvláště výhodné jsou opticky čisté izomery sloučenin obecného vzorce la
kde Ri, R2, R3, R4, Rs, R6< R7 a Rs jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I, atom uhlíku nesoucí substituent OR6 má konfiguraci R a atom uhlíku v poloze 3 indol-2onu má buď konfiguraci R nebo konfiguraci S.
Výhodnější jsou levotočivé izomery sloučenin obecného vzorce la.
Zvláště výhodný je levotočivý izomer sloučeniny vzorce la, kde:
- Ri je atom chloru, methylová skupina nebo trifluormethoxyskupina;
- R2 je atom vodíku nebo je v poloze 6 indol-2-onu a je to atom chloru, methylová skupina, methoxyskupina nebo trifluormethylová skupina;
44 44 444-4 44 *·
4 · 44 » · 4 « 4
44 44» 44 ·
444 4 · · · · ·
- R3 je atom chloru, atom fluoru, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
- R4 je atom vodíku nebo je v poloze 3 nebo 4 fenylové skupiny a je to atom fluoru nebo methoxyskupina;
- nebo R4 je v polize 3 fenylového kruhu a společně s R3 tvoří methylendioxyskupinu;
- Rs je dimethylaminoskupina nebo methoxyskupina;
- R6 je atom vodíku; methylová skupina; ethylová skupina; a terc-butyloxykarbonylmethylová skupina; karboxymethylová skupina; [[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-1-methylethyl]amino]karbonylmethylová skupina; (1-piperazinyl)karbonylmethylová skupina; (4-morfolinyl)karbonylmethylová skupina; 3-(4-morfolinyl)propanoylová skupina;
- R7 je v poloze 2 fenylové skupiny a je to methoxyskupina;
- Re je methoxyskupina;
a také jejich soli s minerální nebo organickými kyselinami a jejich solváty a/nebo hydráty.
Výhodnější jsou následující sloučeniny:
(2S,4R)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,Ndimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-methoxy-N,Ndimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
·**·
94 «4 4
4 4
4 · · 4 ·♦ 9444 (2S,4R)-1-[5-Chlor-3-(2-chlorfenyl)1-[(2,4-dimethoxyfenyl) sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydrolH-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S, 4R)-1-[5-Chlor-3-(2-chlorfenyl)-1-[(2,4-dimethoxyfenyl) sulfonyl]-6-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-methoxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1- [5-Chlor-l-[ (3,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2 methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,Ndimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
Methyl-(2S,4R)-1-[5-chlor-3-(2-methoxyfenyl)-1-[(3,4-dime thoxyfenyl)sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4hydroxy-2-pyrrolidinkarboxylát, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[5-Methyl-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2 methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,Ndimethyl2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-me thoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-2-(azetidin-1ylkarbonyl)-4-hydroxypyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[5-Trifluormethoxy-l-[(2,4dimethoxyfenyl)sulfo nyl]-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-me thoxyfenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[3-(2-Chlorfenyl)-1-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfo nyl]-5,6-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxyN,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
·« *»<· ·» ** « · · · * · · ♦ · « • · ·
0» ···· (2S, 4R)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3- (2,3 dimethoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-methoxyN,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-me thoxyfenyl)-6-trifluormethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]4-methoxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izo mer;
(2S,4R)-1-[6-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-me thoxyfenyl)-5-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-methoxy-N, N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2 methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-ethoxy-N,Ndimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2,3 dimethoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxyN,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[5,6-Dichlor-3-(2-chlorfenyl)1-[(2,4-dimethoxyfe nyl)sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydrolH-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,Ndimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
Methyl-(2S,4R)-1-[5-chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl] · 3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-methoxy2- pyrrolidinkarboxylát, levotočivý izomer;
Methyl-(2S,4R)-1-[5-chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl] ·
3- (2-methoxyfenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]4- methoxy-2-pyrrolidinkarboxylát, levotočivý izomer;
• 99 99 ··«· • 9
9· · 9 9 • · • • • 9
9 99 9 • · • • 9
9 9 9 9 9 9 • 9 9
• 99 99 99 • • 9 9999
(2S,4R)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2ethoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,Ndimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2,3difluorfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,Ndimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2,4dimethoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxyN,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(1,3— benzodioxol-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxyN,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[5,6-Dichlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxyN,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
terc-Butyl-2-[[(3R,5S)-1-[5-chlor-l-[(2,4dimethoxyfenyl)sulfonyl] -3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-5[(dimethylamino)karbonyl]3-pyrrolidinyl]oxy]acetát, levotočivý izomer;
2-[[(3R,5S)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-5-[(dimethylamino) karbonyl] -3-pyrrolidinyl] oxy] octová kyselina, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl) -2-OXO-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-[2-[[2-hydroxy1-(hydroxymethyl)-1-methylethyl]amino]-2-oxoethoxy]-N,Ndimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
• 99 ·· «-*#· ·» ··
9 · 9 9 ♦ · ♦ · · ··· · · · ♦ · * 999 99 99 » 99 9999 (2S,4R)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-4[2-oxo-2-(1-piperazinyl)ethoxy]-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[ [ (2,4-Dimethoxyfenyl)sulfonyl]3-(2-methoxyfenyl)2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-4-(2-oxo-2-(4morfolinyl)ethoxy]-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(3R,5S)-1-[5-Chlor-l-[ (2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-5-[(dimethylamino)karbonyl]-3-pyrrolidinyl-3-(4-morfolinyl)propanoát, levotočivý izomer;
a také jejich možné soli s minerálními nebo organickými kyselinami a jejich solváty a/nebo hydráty.
Podle dalšího aspektu je předmětem podle předkládaného vynálezu způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, jejich možných solí s minerálními kyselinami nebo organickými kyselinami a jejich solvátů a/nebo hydrátů, který se vyznačuje tím, že:
se sloučenina obecného vzorce II
kde Ri, R2, R3, R4, R5 a Re jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny obecného vzorce I, reaguje v přítomnosti báze s halogenidem obecného vzorce III
*7 kde R7 a R8 jsou stejné, jako bylo definováno pro obecného vzorce I a Hal je atom halogenu.
sloučeniny
Sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na její sůl s minerální nebo organickou kyselinou.
Reakce se provádí v přítomnosti silné báze, například hydridu kovu, jako je hydrid sodný nebo alkoxidu alkalického kovu, jako je terc-butoxid draselný, v ezvodém rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran a při teplotě -70 °C až +60 °C. Reakce se s výhodou provádí za použití sloučeniny obecného vzorce III, kde Hal je atom chloru.
Sloučenina obecného vzorce I, kde R6 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, se může také připravit reakcí sloučeniny vzorce I, kde Rg je atom vodíku s alkylhalogenidem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, v přítomnosti báze, jako je hydrid kovu, v inertním rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran podle běžných postupů.
Sloučenina obecného vzorce I, kde Rg je skupina - (CH2) n-CO-Rg, kde Rg je hydroxylová skupina, se s výhodou připraví pomocí hydrolýzy sloučeniny vzorce I, kde R6 je skupina -(CH2)n -CO-Rg, kde Rg je terc-butyloxyskupina, v kyselém médiu, za použití silné kyseliny, jako trifluoroctová kyselina nebo chlorovodíková kyselina, v rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo dioxan a při teplotě 0 °C až při teplotě místnosti.
Sloučenina obecného vzorce I, kde R6 je skupina - (CH2)n-CO-Rg, kde Rg je skupina -NR12Ri3ř se s výhodou připraví reakcí slouče18
» ♦· « Α» « 9(t »«
• · « · • • · • ♦ 9 9
• *· • • · * · 9
iii • · « · •
··· ·* ♦ ··*·
niny obecného vzorce I, kde Rg je hydroxylová skupina, s aminem vzorce H-NR12R13 podle postupů běžných v oblasti syntézy peptidů.
Takto získané sloučeniny vzorce I se mohou následně izolovat z reakčního média a čistit pomocí běžných postupů, například pomocí krystalizace nebo chromatografie.
Takto získané sloučeniny obecného vzorce I se izolují ve formě volné báze nebo soli pomocí běžných postupů.
Pokud se sloučeniny vzorce I získají ve formě volné báze, provádí se jejich převedení na sůl reakcí s vybranou kyselinou v organickém rozpouštědle. Reakcí volné báze rozpuštěné například v etheru, jako je diethylether nebo alkoholu, jako je 2propanol nebo v acetonu nebo v dichlormethanu nebo v ethylacetátu nebo v acetonitrilu, s roztokem vybrané kyseliny v jednom z výše uvedených rozpouštědel, se získá odpovídající sůl, která se izoluje pomocí běžných postupů.
Takto se může připravit například hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, trifluoracetát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, methansulfonát, oxalát, maleát, sukcinát, fumarát, 2-naftalensulfonát, benzensulfonát, para-toluensulfonát, glukonát, citrát nebo acetát.
Po ukončení reakce se může sloučenina obecného vzorce I izolovat ve formě soli, například hydrochloridu nebo oxalátu; v tomto případě, pokud je to nutné, se může volná báze připravit neutralizací jmenované soli minerální nebo organickou bází, jako je hydroxid sodný nebo triethylamin nebo uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem alkalického kovu, jako je uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný.
Sloučeniny obecného vzorce II se připraví reakcí 3-halogen1,3-dihydro-2H-indol-2-onu obecného vzorce IV:
99 »··· • 9 • ft
♦ · · · • • « « • • »
• ·· • > • • ft «
•
• · · » • ♦ • • •
··· ·*» ft» • • 9 ft···
kde Ri, R2, R3 a R4 jsou stejné, jako bylo sloučeniny vzorce I a Hal je atom halogenu, chloru nebo atom bromu, se sloučeninou vzorce V definováno pro s výhodou atom
(V) kde R5 a R6 jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I. Reakce se provádí v přítomnosti báze, jako je diisopropylethylamin nebo triethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo tetrahydrofuran nebo ve směsi těchto rozpouštědel a při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu použitého rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou známé nebo se mohou připravit podle postupů popsaných například v EP-B-0 469 984 a WO 95/18105. Sloučeniny obecného vzorce III se například mohou připravit halogenací odpovídajících benzensulfonových kyselin nebo jejich solí, například sodných nebo draselných solí. Reakce se provádí v přítomnosti halogenačního činidla, jako je
• ·· • » · • 44 • R • * • • «··· • • ·· • R •
• • • •
• · · • • • • • •
»» ·· ·· • ·· R··
oxychlorid fosforečný, thionylchlorid, chlorid fosforitý, bromid fosforitý nebo chlorid fosforečný, bez použití nebo v inertním rozpouštědle, jako je halogenovaný uhlovodík nebo N,N-dimethylformamid a při teplotě -10 °C až 200 °C.
2,4-Dimethoxybenzensulfonylchlorid se připraví podle postupu popsaného v J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2008. 3, 4-Dimethoxybenzensulfonylchlorid je komerčně dostupný nebo se připraví podle postupu popsaného v J. Med. Chem., 1977, 20(10), 12351239.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou známé a připraví se podle známých postupů, které jsou například popsány v WO 95/18105.
Například se sloučenina vzorce VI
kde Ri, R2, R3 a R4 jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I, převede na sloučeninu vzorce IV, kde Hal je atom chloru, pomocí působení thionylchloridu v přítomnosti báze, jako je pyridin, ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan a při teplotě 0 °C až při teplotě místnosti.
Podle dalšího příkladu přípravy sloučeniny vzorce IV se sloučenina vzorce VII • ·
(VID kde Ri, R2, R3 a R4 jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I, převede na sloučeninu vzorce IV pomocí halogenačního činidla, jako je brom, podle postupu popsaného v Farm. Zh. (Kiev), 1976, 5, 30-33.
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou známé a připraví se podle známých postupů, které jsou popsány například v WO 95/18105.
Například se sloučenina obecného vzorce VI připraví reakcí derivátu lH-indol-2,3-dionu vzorce VIII:
kde Ri a R2 jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I, s organohořečnatým derivátem vzorce IX:
y—MgHal (IX) *4 kde R3 a R4 jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I a Hal je atom halogenu, s výhodou atom bromu nbeo atom jodu, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether.
• ·
Je také možné připravit sloučeniny vzorce VI, kde R3 je stejná, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I a R4, která je jiná, než atom vodíku, je v poloze 3 nebo 6 fenylové skupiny, reakcí sloučeniny vzorce XVII
kde R3 je stejná, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I a R4 je v poloze 2 nebo 5 fenylové skupiny, s derivátem lithia, jako je n-butyllithium, a takto získaný lithiovaný derivát se potom reaguje se sloučeninou vzorce VIII. Reakce se provádí v rozpouštědle, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo hexan nebo ve směsi těchto rozpouštědel, při teplotě mezi -70 °C až při teplotě místnosti.
Deriváty lH-indol-2,3-dionu vzorce VIII jsou komerčně dostupné nebo se připraví podle postupu popsaného v Tetrahedron Letters, 1998, 39, 7679-7682; Tetrahedron Letters, 1994, 35, 7303-7306; J. Org. Chem., 1977, 42(8), 1344-1348; J. Org. Chem., 1952, 17, 149-156; J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 26972703; Organic Syntheses, 1925, V, 71-74 a Advances in Heterocyklic Chemistry, A.R. Katritzky a A.J. Boulton, Academie Press, New York, 1975, 18, 2-58.
Organohořečnaté deriváty vzorce IX se připraví podle běžných postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé.
Sloučeniny vzorce XVII jsou známé nebo se připraví podle známých postupů.
• · · ·
Sloučeniny vzorce VI se mohou také připravit pomocí oxidace sloučenin vzorce VII vzduchem v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný a v přítomnosti dimethyldisulfidu.
Zejména se sloučeniny vzorce VI, kde R3 = alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a R4 = H, nebo R3 = R4 = alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, kde R4 je v poloze 3 nebo 6 fenylové skupiny, R2 je jiná, než atom halogenu a Rx je stejná, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I, mohou připravit podle způsobu popsaného následujícím schématem 1.
Schéma 1
1) n-BuLi
2) CO,Et I ' CO2Et
(XI) al (X): R3 = (C,-C2)alkoxy, R4 = H; R3 = R4 = (C,-C2) alkoxy R4 v poloze 3 nebo 6 Y = H nebo Br
(XII)
1) 2 řerc-BuLi
2) (XI) bl (VI)
V korku al ve schématu 1 se sloučenina vzorce X nejprve reaguje s derivátem lithia, v nepřítomnosti nebo v přítomnostu báze, jako je Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylendiamin, a takto získaný lithiovaný meziprodukt se reaguje s diethyloxalátem a získá se ·* 4 · · · sloučenina vzorce XI. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo hexan nebo ve směsi těchto rozpouštědel, při teplotě -70 °C až při teplotě místnosti.
V kroku bl se sloučenina vzorce XII nejprve reaguje se dvěma ekvivalenty derivátu lithia, jako je terc-butyllithium, a takto získaný lithiovaný meziprodukt se potom reaguje se sloučeninou vzorce XI a získá se očekávaná sloučenina vzorce VI. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo pentan nebo ve směsi těchto rozpouštědel, při teplotě -70 °C až při teplotě místnosti.
Sloučeniny vzorce X jsou komerčně dostupné nebo se mohou syntetizovat běžným způsobem.
Sloučeniny vzorce XII se připraví reakcí odpovídajícího derivátu anilinu s di-terc-butyldikarbonátem pomocí běžných postuo pu.
Sloučeniny vzorce VII jsou známé nebo se připraví podle běžných postupů, jako jsou ty, které jsou popsané v WO 95/18105 nebo v J. Org. Chem., 1968, 33, 1640-1643.
Sloučeniny vzorce V, kde R5 je alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a Rě = H jsou komerčně dostupné.
Sloučeniny vzorce V, kde R5 je alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a R6 = alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku jsou známé nebo se připraví podle známých postupů popsaných například v J. Med. Chem., 1988, 31, 875-885, z (2S,4R)- nebo (2S,4S)-4-hydroxypyrrolidin-2-karboxylové kyseliny chráněné na atomu dusíku pyrrolidinové skupiny.
• · • · • · · ·
Sloučeniny vzorce V, kde R5 je ethylaminoskupina nebo dimethylaminoskupina nebo azetidin-l-ylová skupina a Rg = H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku se připraví podle postupu popsaného ve schématu 2 níže, kde Pr je skupina chránící atom dusíku, zejména benzyloxykarbonylová skupina nebo terc-butoxykarbonylová skupina.
Schéma 2
HO (R) nebo (S)
HO.
(R) nebo (S)
N COOH
Pr (XIII) (R) nel
Pr (XVI): R„»(C^CJaStyl
VS)
N COR,
H <V):R,-H
Pr (XIV)
X RjO (R) nebo (S)
Pr (XV): R(i =» (0,-Cjalkyl
T (R) nebo
·· ····
V kroku a2 schématu 2 se atom dusíku 4(R)- nebo 4(S)-hydroxy(S)-prolinu chrání pomocí běžných způsobů a získá se sloučenina vzorce XIII.
Kyselina XIII se reaguje v kroku b2 s ethylaminem, dimethylaminem nebo azetidinem podle běžných postupů používaných při kondenzaci peptidů, za získání sloučeniny vzorce V, kde R6 = H.
V kroku d2 se může sloučenina XIV reagovat s alkylhalogenidem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v přítomnosti báze, jako je hydrid kovu nebo uhličitan alkalického kovu nebo uhličitan kovu alkalických zemí, jako je uhličitan draselný nebo uhličitan česný, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo N,N-dimethylformamid a při teplotě 0 °C až při teplotě varu rozpouštědla, za získání sloučeniny vzorce XV.
Je také možné provést reakci sloučeniny vzorce XIV s alkylhalogenidem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku za podmínek katalýzy fázového přenosu, v přítomnosti báze, jako je hydroxid alkalického kovu a katalyzátoru fázového přenosu, jako je substituovaná kvarterní amoniová sůl, například tetrabutylamoniumhydrogensulfát, v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo benzen, ve směsi s vodou.
Odstranění chránící skupiny z atomu dusíku sloučeniny XV v kroku e2 poskytne sloučeniny vzorce V, kde R6 = alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Alternativně se v kroku f2 hydroxylová skupina sloučeniny XIII alkyluje reakcí s alkylhalogenidem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku za stejných podmínek, jako bylo popsáno pro krok d2 a takto získaná kyselina XVI se reaguje v kroku g2 s ethylaminem, dimethylaminem nebo azetidinem podle postupů, ·♦ ···· ·· ♦· • * · « • · « které jsou běžné při kondenzaci peptidů a získá se sloučenina vzorce XV.
(2S,4R)- a (2S, 4S)-4-hydroxypyrrolidin-2-karboxylová kyselina jsou komerčně dostupné.
Sloučeniny vzorce V, kde R5 je ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, azetidin-l-ylová skupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a Re = skupina - (CH2)n-CO-Rg, kde n je 1 nebo 2 a Rg je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, se připraví podle postupu popsaného ve schématu 3 níže, kde Pr je skupina chránící atom dusíku, zejména benzyloxykarbonylová skupina nebo terc-butoxykarbonylová skupina.
Schéma 3
(XVIII) (χιχ)
V kroku a3 schématu 3 se sloučenina vzorce XVIII připravená podle postupu popsaného výše, reaguje se sloučeninou vzorce Hal- (CH2)n—COR9, kde Hal je atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo bromu, n je 1 nebo 2 a Rg je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Reakce se provádí za podmínek popsaných výše v kroku d2 ve schématu 2, za získání sloučeniny vzorce XIX.
Odstraněním chránící skupiny z atomu dusíku sloučeniny vzorce XIX v kroku b3 se získá očekávaná sloučenina V.
Sloučeniny vzorce V, kde R5 je stejná, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I a R6 = ~ (GH2)n-CO-Rg, kde n je 1 nebo 2 a Rg je hydroxylová skupina, se připraví pomocí kyselé hydrolýzy
499 »
» sloučeniny vzorce XIX, kde Rg je terc-butoxyskupina a Pr je benzyloxykarbonylová skupina. Reakce se provádí za použití silné kyseliny, jako je trifluoroctová kyselina nebo kyselina chlorovodíková, v rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo dioxan, při teplotě 0 °C až při teplotě místnosti. Odstranění chránící skupiny z atomu dusíku se provádí pomocí běžných postupů a získá se očekávaná sloučenina V.
Sloučeniny vzorce V, kde R5 je stejná, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I a Rg = - (CH2) n-CO-Rg, kde n je 1 nebo 2 a Rg je skupina -NR12R13 se připraví reakcí odpovídající sloučeniny, kde Rg je hydroxylová skupina a která je chráněná na atomu dusíku pyrrolidinové skupiny, s aminem vzorce HNRi2Ri3 podle běžných postupů, které se používají při kondenzaci peptidů.
Po odstranění chránící skupiny z atomu dusíku pomocí běžných postupů se získají očekávané sloučeniny vzorce V.
Sloučeniny vzorce V, kde R5 je ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, azetidin-l-ylová skupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a R6 = -CO- (CH2)n-NRi0Rii, kde n je 1 nebo 2 a R10 a Rn jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I, se připraví podle postupu popsaného ve schématu 4 níže, kde Pr je skupina chránící atom dusíku, zejména benzyloxykarbonylová skupina nebo terc-butoxykarbonylová skupina .
·♦ 4 « • ·· • · i • · · • · 4 »« »* *4 4* »» 44 ř 4 4 A
Schéma 4
HO, (R) nebo (S)
/ \ÍS) ' N COR,
Pr
Hal-(CH2)„COO (R) nebo(S) a4
COR<
(XX) iRioN-tCH^COOit^ (R)nebo(S) Ί \ b4 (XVM)
N^VORj
I
Pr (XXI)
V kroku a4, schématu 4 se sloučenina vzorce XVIII reaguje se sloučeninou vzorce Hal-CO-(CH2) n~Hal', kde Hal a Hal' jsou každá nezávisle na sobě atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo atom bromu a n je 1 nebo 2. Reakce se provádí v přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo diisopropylethylamin, v rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo tetrahydrofuran a při teplotě 0 °C až při teplotě varu rozpouštědla.
V kroku b4 se takto získaná sloučenina vzorce XX reaguje se sloučeninou vzorce HNRioRn za získání sloučeniny vzorce XXI. Reakce se provádí v přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo Ν,Ν-diisopropylethylamin, nebo za použití sloučeniny vzorce HNRi0Rn, v rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo tetrahydrofuran a při teplotě 0 °C až při teplotě varu rozpouštědla .
Po odstranění chránící skupiny z atomu dusíku sloučeniny XXI v kroku c4 se získá očekávaná sloučenina vzorce V.
*« + ·
• •0
Sloučeniny vzorce V, kde Ré = -CO-(CH2) n-NRioRu, kde n je 2 se mohou také připravit podle schématu 5 níže, kde Pr je skupina chrání atom dusíku, zejména benzyloxykarbonylová skupina nebo terc-butoxykarbonylová skupina.
Schéma 5
(XVIIT) (XXII) (XXIII)
V kroku a5 ve schématu 5 se sloučenina vzorce XVIII reaguje s akryloylchloridem za podmínek popsaných výše v kroku a4 schématu 4 a získá se sloučenina vzorce XXII.
V kroku b5 se reakcí sloučeniny vzorce XXII se sloučeninou vzorce HNRioRn získá sloučenina vzorce XXIII. Reakce se provádí v přítomnosti chloridu železitého, v rozpouštědle, jako je dichlormethan a při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla.
Po odstranění chránící skupiny z atomu dusíku sloučeniny vzorce XXIII v kroku c5 se získá očekávaná sloučenina vzorce V.
Pokud je potřeba připravit opticky čistou sloučeninu vzorce I, opticky čistá sloučenina vzorce II se s výhodou reaguje se sloučeninou vzorce III podle postupu podle vynálezu.
• · ···· ·· ·· * · · · · · · • · · · · * • · · · · · · ·· · ·· ····
Opticky čisté sloučeniny vzorce II se připraví reakcí racemické sloučeniny vzorce IV s opticky čistou sloučeninou vzorce V, po které následuje izolace směsi diastereoizomerů pomocí běžných způsobů, například pomocí krystalizace nebo chromatografie .
Alternativně se směs diastereoizomerů sloučeniny vzorce II může reagovat se sloučeninou vzorce III a takto získaná směs diastereoizomerů sloučeniny vzorce I se může rozdělit.
V průběhu kteréhokoli kroku přípravy sloučenin vzorce I nebo meziproduktů vzorce II, IV, V nebo VI, může být nutné a/nebo vhodné chránit rektivní nebo citlivé funkční skupiny, jako je aminoskupina, hydroxylová skupina nebo karboxylová skupina, přítomné v kterékoli molekule. Takové chránění se může provádět pomocí běžných chránících skupin, které jsou popsané například v Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, vydal Plenům Press, 1973, v Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P:G.M. Wuts, vydal John Wiley & Sons, 1991 nebo v Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. Odstranění chránících skupin se může provádět ve vhodném následném kroku za použití způsobů, které jsou odborníkům v této oblasti známé, které neovlivňují zbytek molekuly.
Popřípadě použité skupiny chránící atom dusíku jsou skupiny, které jsou jsou odborníkům v oboru známé, jako je například terc-butoxykarbonylová skupina, fluorenylmethoxykarbonylová skupina, benzylová skupina, benzhydrylidenová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou nové a tvoří součást podle předkládaného vynálezu.
Podle dalšího aspektu se tedy předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce II
- Ri je atom halogenu; alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; trifluormethylová skupina; trifluormethoxyskupina;
- R2 je atom vodíku; atom halogenu; alkylová skupina obsahující až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; trifluormethylová skupina;
- nebo R2 je v poloue 6 indol-2-onového kruhu a Rx a R2 jsou společně dvouvazná trimethylenová skupina;
- R3 je atom halogenu; hydroxylová skupina; alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až atomy uhlíku; trifluormethoxyskupina;
- R4 je atom vodíku; atom halogenu; alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku;
- nebo R4 je v poloze 3 fenylové skupiny a R3 a R4 společně tvoří methylendioxyskupinu;
- R5 je ethylaminoskupina; dimethylaminoskupina; azetidin-1ylová skupina; alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku;
• · · · · · · · • · · · · ♦ • · ·· · ·· ♦ • · ··· ··· ·· ·· · ······
- R6 je atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina - (CH2) n-CO-R9; skupina -CO- (CH2) n-NRi0Rii;
- Rg je hydroxylová skupina; alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina -Ni2Ri3;
- Rio a Rn jsou každá nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
- nebo Rio a Ru, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklickou skupinu vybranou ze skupiny, kterou tvoří: azetidin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperid-l-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina, morfolin-4-ylová skupina nebo thiomorfolin-4-ylová skupina;
- RX2 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
- R13 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina —C (CH3) 2CH2OH; skupina -C (CH3) (CH2OH) 2; skupina -C(CH2OH)3;
- nebo R12 nebo Ri3, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklickou skupinu vybranou ze skupiny, kterou tvoří: azetidin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperid-l-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina, morfolin-4-ylov skupina nebo thiomorfolin-4-ylová skupina;
- n je 1 nebo 2;
a také jejich solí s minerálními nebo organickými kyselinami, ve formě opticky čistých izomerů nebo ve formě směsi diastereoizomerů.
Soli sloučenin obecného vzorce II zahrnují soli s minerálními nebo organickými kyselinami, které umožňují vhodnou separaci nebo krystalizaci sloučenin obecného vzorce II, jako je hy• « ·· ·· ·· ··
drochlorid, hydrobromid, oxalát, maleát, sukcinát, fumarát, citrát nnebo acetát.
Sloučeniny obecného vzorce I výše také zahrnují sloučeniny, ve kterýchbyl jeden nebo více atomů dusíku nebo atomů uhlíku nahrazen jejich radioaktivními izotopy, například tritiem nebo uhlíkem-14. Tyto značené sloučeniny jsou vhodné při metabolických nebo farmakokinetických výzkumných studiích, při biochemických testech jako ligandy receptorů.
Na sloučeninách vzorce I se také provádějí biochemické studie.
Afinita sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu k receptorům arginin-vasopressinu Vib se určila in vitro za použití způsobu popsaného v Y. De Keyser a kol., Febs Letters, 1994, 356, 215-220. Tento způsob sestává ze studia in vitro nahrazení tritiovaného arginin-vasopressinu ([3H]-AVP) z Vib receptorů přítomných na krysích nebo humánních adenohypofyzálních nebo buněčných membránových přípravcích nesoucích Vib receptory. Koncentrace sloučenin podle předkládaného vynálezu, která inhibuje 50 % (IC50) vazeb tritiovaného argininvasopressinu jsou nízké a pohybují se mezi 106 až 10“9 M, výhodněji 10-7 až 109 M.
Afinita sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu k receptorům arginin-vasopressinu Via se určila in vitro za použití způsobu popsaného v M. Thibonnier a kol., J. Biol. Chem., 1994, 269, 3304-3310. Tento způsob sestává ze studia in vitro nahrazení tritiovaného arginin-vasopressinu ( [3H]AVP) z Via receptorů přítomných v humánních buňkách nebo membránách přípravků nesoucích Via receptory. Mezi sloučeninami vzorce I mají některé také afinitu k receptorům arginin-vasopressinu Via při IC50 v rozmezí 10-6 až 10'9 M, výhodněji 107 až 10~8 M.
* · ·
Testovala se také afinita sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu k receptorům vasopressinu V2 (způsob je popsaný v M. Birnbaumer a kol., Nátuře (Lond.), 1992, 357, 333335). Sloučeniny mají malou nebo žádnou afinitu k receptorům V2.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou zvláště aktivními látkami ve farmaceutických kompozicích, jejich toxicita je slučitelná s jejich použitím jako léčiv.
Podle dalšího aspektu se předkládaný vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a/nebo hydrátů, pro přípravu léčiv určených pro léčení jakéhokoli onemocnění, při kterém jsou zahrnuty arginin-vasopressin a/nebo jejich VXb receptory nebo jak jejich Vib receptory, tak VXa receptory.
Podle dalšího aspektu se předkládaný vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a/nebo hydrátů, pro přípravu léčebných produktů určených pro léčení onemocnění kardiovaskulárního systému, centrálního nervového systému, renálního systému nebo trávicího systému a také rakoviny malých plicních buněk, obezity, diabetů typu II, odolnosti vůči insulinu, hypertriglyceridemie, atherosklerózy, Cushingova syndromu, všech onemocnění souvisejících se stresem a chronických stresových stavů.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se tedy mohou použít u člověka nebo živočichů při léčení nebo prevenci různých onemocnění souvisejících s vasopressinem, jako jsou kardiovaskulární onemocnění, například vysoký krevní tlak, vysoký plicní tlak, srdeční nedostatečnost, infarkt myokardu nebo koronární vasospasmus, zejména u kuřáků, Raynaudova nemoc nebo nestabilní angína a PTCA (perkutánní transluminální koronární
V *4 ·» » 4
»· * 4 R R 4 * R « R
* · « R « R ♦ R «
4 · 4 • · R R • 4
R4 * 4 4 ♦ » * AR • R4 4
angioplastika) , srdeční ischémie, hemostatická onemocnění; onemocnění centrálního nervového systému, jako je například migréna, mozkový vasospasmus, krvácení do mozku, edém mozku, deprese, úzkost, stres, obsedantně kompulzní onemocnění, záchvaty paniky, psychotické stavy a poruchy paměti; onemocnění renálního systému, jako je renální vasospasmus, nekróza renální kůry, nefrogenní diabetes insipidus; onemocnění trávicího systému, jako je gastrický vasospasmus, cirrhóza jater, vředy, chorobné zvracení, například nausea způsobená chemoterapií a cestováním; diabetická nefropatie. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou také použít při léčení poruch sexuálního chování; u žen se mohou sloučeniny podle předkládaného vynálezu použít pro léčení bolestivé menstruace nebo předčasného porodu. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou také použít při léčení rakoviny malých plicních buněk; hyponatremické encefalopatie; plicního syndromu, Meniérovy nemoci; glaukomu, katarakty; obezity; diabetů typu II; atherosklerózy; Cushingova syndromu; odolnosti vůči insulinu; hypertriglyceridemie; při pooperační léčbě, zejména po chirurgických zákrocích v břichu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou také použít při léčení nebo prevenci všech onemocnění souvisejících se stresem, jako je vyčerpanost a její příznaky, onemocnění závislá na ACTH, srdeční onemocnění, bolest, změny v naplnění žaludku, fekální exkrece (kolitida, syndrom podrážděných střev, Crohnova nemoc), sekrece kyselin, hyperglykemie, imunosuprese, zánětlivé procesy (revmatoidní arthritida a osteoarthritida), vícečetné infekce, rakovina, astma, psoriáza, alergie a různá neuropsychiatrická onemocnění, jako je anorexia nervosa, bulimie, poruchy nálady, deprese, úzkost, poruchy spánku, záchvaty paniky, fóbie, obsese, poruch
• · yvnímání bolesti (fibromyalgie), neurodegenerativní onemocnění (Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc), závislosti na látkách, hemorragický stres, svalový spasmus a hypoglykemie. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou také použít při léčení nebo prevenci chronických stresových stavů, jako je amunodeprese, poruchy plodnosti a dysfunkce hypotalamo-hypofyzo-adrenální osy.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou použít jako psychostimulanty způsobující posílení vědomí a emoční reaktivity k prostředí a napomáhající přizpůsobení se prostředí.
Sloučeniny obecného vzorce I výše nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a/nebo hydráty, se mohou použít v denních dávkách 0,01 až 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti savce, který se má léčit, s výhodou při denní dávce 0,1 až 50 mg/kg. U člověka se dávka s výhodou pohybuje v rozmezí 0,1 až 4000 mg za den, výhodněji 0,5 až 1000 mg v závislosti na věku pacienta, který se má léčit nebo na typu léčby: profylaktické nebo kurativní.
Při použití jako léčiv se sloučeniny obecného vzorce I obecně podávají v dávkovačích jednotkách. Jmenované dávkovači jednotky se s výhodou formulují do farmaceutických kompozic, ve kterých je aktivní látka smísena s jednou nebo více farmaceutickými přísadami.
Podle dalšího aspektu se tedy předkládaný vynález týká farmaceutických kompozic obsahujících jako aktivní látku sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát a/nebo hydrát.
Ve farmaceutických kompozicích podle předkládaného vynálezu pro orální, podjazykové, ihalační, subkutánní, mezisvalové, • 4 nitrožilní, transdermální, lokální nebo rektální podávání, se může aktivní látka podávat živočichům a člověku ve formě pro jednotkové podávání, ve směsi s běžnými farmaceutickými nosiči. Vhodné jednotkové formy pro podávání zahrnují perorální formy, jako jsou tablety, gelové tobolky, prášky, granule nebo perorální roztoky nebo suspenze, podjazykové a bukální formy, aerosoly, formy pro místní podávání, implantáty, subkutánní, mezisvalové, nitrožilní, intranasální nebo intraokulární formy a formy pro rektální podávání.
Když se připraví pevná kompozice ve formě tablet nebo gelových tobolek, může směs farmaceutických přísad obsahovat ředidla, jako je například laktóza, mikrokrystalická celulóza, škrob, hydrogenfosforečnan vápenatý, pojivá, jako je například polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza, rozvolňovadla, jako je zesítěný polyvinylpyrrolidon nebo zesítěná karboxymethylcelulóza, činidla usnadňující tok, jako je silikagel, mastek, lubrikanty, jako je stearát hořečnatý, kyselina stearová, glyceryltribehenát nebo stearylfumarát sodný, které se přidají k aktivní látce, která může být ale nemusí být mikronizovaná.
Do kompozice se mohou přidat zvlhčovadla nebo povrchově aktivní látky, jako je laurylsulfát sodný, polysorbát 80 a poloxamer 188.
Tablety se mohou připravit pomocí různých technik, pomocí přímého tabletování, suché granulace, granulace za vlhka nebo tavením za horka.
Tablety mohou být ploché nebo potažené cukrem (například potažené sacharózou) nebo potažené různými polymery nebo jinými vhodnými materiály.
• · • · • ·
Tablety mohou být s okamžitým, zpožděným nebo prodlouženým uvolňováním, kterého se dosáhne pomocí polymerních matric nebo za použití specifických polymerů ve filmovém potahu.
Gelové tobolky mohou být tvrdé nebo měkké a potažené filmem nebo jiným materiálem tak, aby měly okamžitou, prodlouženou nebo zpožděnou aktivitu (například prostřednictvím enterické formy).
Mohou zahrnovat nejen pevné prostředky formulované tak, jak je popsáno výše u tablet, ale také kapalné nebo polotuhé prostředky.
Přípravky ve formě sirupu nebo elixíru mohou obsahovat aktivní látku společně se sladidlem, s výhodou nízkokalorickým sladidlem, methylparabenem a propylparabenem jako antiseptickými činidly a také příchutí a vhodným barvivém.
Prášky nebo granule dispergovatelné ve vodě mohou obsahovat aktivní látku jako směs s dispergačními látkami, zvlhčovadly nebo suspendujícími činidly, jako je polyvinylpyrrolidon, a také se sladidly nebo látkami zlepšujícími chuť.
Pro rektální podávání se mohou použít čípky, které se připraví s pojivý, které také při rektální teplotě, jako je například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.
Vodné suspenze, izotonické solné roztoky nebo sterilní injektovatelné roztoky, které obsahují farmakologicky kompatibilní dispergační činidla a/nebo solubilizující činidla, například propylenglykol, se používají pro parenterální, intranasální nebo intraokulární podávání.
Pro přípravu vodných roztoků pro nitrožilní podávání se tedy může použít jako další rozpouštědlo například alkohol, jako je • ·· · • ·
ethanol nebo glykol, jako je polyethylenglykol nebo propylenglykol, a hydrofilní povrchově aktivní látka, jako je polysorbát 80 nebo poloxamer 188. Pro přípravu olejových roztoků pro mezisvalové podávání se může aktivní látka rozpustit v triglyceridu nebo esteru glycerolu.
Pro místní podávání se mohou použít krémy, masti, gely, oční kapky nebo spreje.
Pro transdermální podávání se mohou použít náplasti ve vícevrstvé formě se zásobníkem, ve kteérm může být aktivní látka v alkoholovém roztoku, a spreje.
Pro inhalační podávání se může se také použít aerosol, například sorbitan trioleát nebo olejová kyselina a také trichlorfluormethan, dichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, náhrady freonů nebo jakékoli jiné biologicky kompatibilní hnací plyny; může se také použít systém obsahující aktivní látku samotnou nebo v kombinaci s přísadou, v práškové formě.
Aktivní látka může být také ve formě komplexu s cyklodextrinem, například a, β,γ-cyklodextrinem nebo 2-hydroxypropyl^-cyklodextrinem.
Aktivní látka se může také formulovat do formy mikrokapsulí nebo mikrokuliček, popřípadě s jedním nebo více nosiči nebo přísadami.
Mezi formy s prodlouženým uvolňováním, které jsou vhodné v případě chronické léčby, je možné použít implantáty. Ty se mohou připravit ve formě olejové suspenze nebo ve formě suspenze mikrokuliček v izotonickém médiu.
V každé dávkovači jednotce je aktivní látka obecného vzorce I přítomna v množství odpovídajícím předpokládané denní dávce.
• · • · ··· ·
Obecně je každá dávkovači jednotka přizpůsobena dávce a typu předpokládaného podávání, například u tablet, gelových tobolek a podobně, sáčků, amplulí, sirupů a podobně, a kapek, tak, že dávkovači jednotka obsahuje 0,1 až 1000 mg aktivní látky, s výhodou 0,5 až 250 mg, a má se podávat jednou až čtyřikrát denně.
Ačkoli jsou tyto dávky příklady průměrných situací, mohou se vyskytnout konkrétní případy, při kterých je vhodná vyšší nebo nižší dávka, a tyto dávky tvoří také součást podle předkládaného vynálezu. Podle obvyklé praxe určí dávku, která je vhodná pro každého pacienta lékař podle způsobu podávání, věku, hmotnosti a odezvy každého konkrétního pacienta.
Kompozice podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat společně se sloučeninou obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou solí, solvátem a/nebo hydrátem, další aktivní látky, které mohou být vhodné při léčení onemocnění nebo poruch popsaných výše.
Předmětem podle předkládaného vynálezu je tedy také farmaceutická kompozice obsahující několik aktivních látek v kombinaci, kdy jednou z nich je sloučenina podle předkládaného vynálezu.
Podle předkládaného vynálezu se tedy může připravit farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu v kombinaci se sloučeninou působící na CRF receptory.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou také použít pro přípravu kompozic pro veterinární použití.
Přípravy a příklady, které následují, ilustrují předkládaný vynález, ale v žádném ohledu jej neomezují.
Příklady provedení vynálezu
V přípravách a příkladech se používají následující zkratky:
ether: diethylether iso-ether: diisopropylether
DMF: N,N-dimethylformamid
THF: tetrahydrofuran
DCM: dichlormethan
EtOAc: ethylacetát
DIPEA: diisopropylethylamin
TFA: kyselina trifluoroctová
Boc: terc-butoxykarbonyl
Cbz: benzyloxykarbonyl
BOP: benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorofosfát
DCC: 1,3-dicyklohexylkarbodiimid
HOBT: hydrát 1-hydroxybenzotriazolu
PS-Trisamin: tris(2-aminoethyl)amin polystyrene 1% zesítěný divinylbenzenem, obsahující 3,62 mmol aminoskupin na gram pryskyřice, prodává společnost Argonaut Technologie
t.t.: teplota tání
TM: teplota místnosti
t.v.: teplota varu
HPLC: kapalinová chromatografie s vysokým rozlišením
Spektra protonové magnetické rezonance (ΧΗ NMR) se zaznamenávají při 200 MHz v DMSO-dg, za použití píku DMSO-dg jako referenčního bodu. Chemické posuny δ jsou vyjádřeny v částech z milionu (ppm). Pozorované signály se popisují následujícím způsobem: s: singlet; šs: široký singlet; d: doublet; dd: doublet doubletu; t: triplet; q: kvadruplet; m: nerozlišený pík; mt: multiplet.
·· β
·· ·«·· ·9
9 ·
9 9 ·
9 9
9999
Hmotová spektra uvádějí hodnotu MH+.
PŘÍPRAVY
Příprava sloučenin vzorce IV
Příprava 1.1
3,5-Dichlor-3-(2-methoxyfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV) : Ri = Cl; R2 = H; R3 = OCH3: R4 = H; Hal = Cl
A) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2-methoxyfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol2-on
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v mezinárodní patentové přihlášce WO 95/18105. Roztok 2-methoxyfenylmagnesiumbromidu se připraví z 16 g hořčíku v 35 ml etheru a z roztoku 124 g l-brom-2-methoxybenzenu ve 175 ml etheru. Tento roztok se v atmosféře argonu přikape ke směsi 30 g 5-chlor-lHindol-2,3-dionu v 250 ml tetrahydrofuranu, který byl předem ochlazen v ledové lázni, a směs se potom nechá míchat dokud se neohřeje zpět na teplotu místnosti. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se reakční směs pomalu nalije do nasyceného roztoku chloridu amonného a tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu. Vznikající sraženina se filtruje za odstředění a promyje se iso-etherem. Získá se 42 g očekávaného produktu, který se použije při další reakci bez dalšího čištění.
B) 3, 5-Dichlor-3-(2-methoxyfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v Mezinárodní patentové přihlášce WO 95/18105. Směs 12,71 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 105 ml dichlormethanu se ochladí na 0 °C a přidá se 5,3 ml pyridinu a potom 4,9 ml thionylchloridu. Po 30 minutách míchání se k reakční směsi ··
·* ··· · ·» 99 • · 9 9 · • · 9 · • 9 · · ·
9 9 · « ft· 9999 přidá voda a dichlormethan se odpaří za vakua. Vznikající sraženina se filtruje za odstředění, promyje se třikrát vodou a potom třikrát iso-etherem a suší se. Získá se 13,66 g očekávaného produktu, který se použije bez dalšího čištění.
Příprava 1.2
3-Brom-5-chlor-3-(2-chlorfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV) : Ri = Cl; R2 = H; R3 = Cl; R4 = H; Hal = Br
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu WO 95/18105 v krocích A), B) a C) přípravy 2.
Příprava 1.3
3-Chlor-5-methyl-3-(2-methoxyfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV) : Rj. = CH3; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; Hal = Cl
A) 5-Methyl-3-hydroxy-3-(2-methoxyfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol2-on
Roztok 2-methoxyfenylmagnesiumbromidu se připraví z 6,8 g hořčíku v 15 ml tetrahydrofuranu a z roztoku 52,5 g l-brom-2-methoxybenzenu v 75 ml tetrahydrofuranu. Tento roztok se při teplotě místnosti, v atmosféře argonu přikape ke směsi 8,9 g 5-methyl-lH-indol-2,3-dionu v 80 ml tetrahydrofuranu a potom se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se k reakční směsi přidá nasycený roztok chloridu amonného, vznikající směs se třikrát extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se dvakrát promyjí vodou a potom nasyceným roztokem chloridu amonného, suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se částečně odpaří. Vznikající sraženina se filtruje za odstředění a získá se 9 g očekávaného produktu.
• · • * • · • * ·· ·♦ • » · * · « · · ·
9 9 · * · · *
99 999·
B) 3-Chlor-5-methyl-3-(2-methoxyfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2on
Směs 2 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 15 ml dichlormethanu se ochladí na 0 °C a přidá se 0,82 ml pyridinu, potom 0,76 ml thionylchloridu. Po 20 minutách míchání se k reakčnímu médiu přidá voda a dichlormethan se odpaří ve vakuu. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalizaci ze směsi dichlormethan/iso-ether se získá 1,5 g očekávaného produktu.
Příprava 1.4
3-Chlor-3-(2-methoxyfenyl)-5-trifluormethoxy-l,3-dihydro-2Hindol-2-on (IV): Ri = OCF3; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; Hal = Cl
A) 3-Hydroxy-3-(2-methoxyfenyl)-5-trifluormethoxy-l,3-dihydro2H-indol-2-on
Roztok 2-methoxyfenylmagnesiumbromidu se připraví z 1,9 g hořčíku ve 4 ml ether a z roztoku 14,54 g l-brom-2-methoxybenzenu v 21 ml etheru. Tento roztok se v atmosféře argonu přikape ke směsi 5 g 5-trifluormethoxy-lH-indol-2,3-dionu v 26 ml tetrahydrofuranu, předem ochlazenému v ledové lázni a potom se zahřívá k teplotě varu etheru 1 hodinu 30 minut a nechá se ochladit na teplotu místnosti. Reakční směs se potom pomalu nalije do nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje 5% roztokem uhličitanu draselného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se dopaří ve vakuu. Získá se 2,8 g očekávaného produktu.
9 99 9 t • 9 ·* • <» · • 6 to· ·»··
B) 3-Chlor-3-(2-methoxyfenyl)-5-trifluormethoxy-1,3-dihydro2H-indol-2-on
Směs 2 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 20 ml dichlormethanu se ochladí na 0 °C a přidá se 0,7 g pyridinu, potom 1,05 g thionylchloridu a směs se míchá 15 minut. Reakční směs se odpaří na objem 10 ml a tento roztok se použije v této formě při přípravách 3.9 a 3.10.
Příprava 1.5
3,5-Dichlor-3-(2-methoxyfenyl)-6-methyl-l, 3-dihydro-2H-indol2-on (IV): Ri = Cl; R2 = 6-CH3; R3 = OCH3; R4 = H; Hal = Cl
A) Ethyl 2-(2-methoxyfenyl)-2-oxoacetát
Roztok 27 g l-brom-2-methoxybenzenu v 270 ml etheru se v atmosféře argonu ochladí na -70 °C, přikape se 90 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v pentanu a směs se potom míchá 45 minut. Rychle se přidá 78 ml diethyloxalátu a směs se míchá dokud se teplota nezvýší na teplotu místnosti. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se k reakční směsi přidá nasycený roztok chloridu amonného, fáze se oddělí usazením, vodná fáze se extrahuje etherem, organické fáze se spojí a promyjí se vodou, nasyceným roztokem chloridu amonného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Přebytek diethyloxalátu se oddestiluje ve vakuu (teplota varu = 87 °C při 2000 Pa) . Získaný produkt se čistí pomocí chromatografíe na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/hexan (50/50; objemově) a potom dichlormethanem. Získaný produkt se čistí pomocí destilace ve vakuu. Získá se 13 g očekávaného produktu o teplotě varu 110 °C při 3 Pa.
• ·· ·· ···· ·· ·· ···· · · · · · · · ··· ·· ·· · ·· ····
B) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2-methoxyfenyl)-β-methyl-l,3-dihydro2H-indol-2-on
a) terc-Butyl-4-chlor-3-methylfenylkarbamát
Směs 10 g 4-chlor-3-methylanilinu a 15,26 g di-terc-butyldikarbonátu v 50 ml dioxanu se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vkauu a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce gradientem směsi dichlormethan/hexan mixture od (50/50; objemově) do (70/30; objemově). Získá se 5,6 g očekávaného produktu, který se použije bez dalšího čištění.
b) Roztok 5 g terc-butyl-4-chlor-3-methylfenylkarbamátu v 45 ml etheru se v atmosféře argonu ochladí na -70 °C, přikape se 30 ml 1,5M roztoku terc-butyllithia v pentanu, směs se míchá 1 hodinu, přičemž se nechá ohřívat na -10 °C a míchá se 1 hodinu 45 minut při -10 °C. Reakční směs se ochladí na -70 °C, přikape se roztok 5 g sloučeniny získané v kroku A v 25 ml tetrahydrofruanu a směs se míchá 1 hodinu, přičemž se enchá teplota vzrůst na -30 °C a potom se míchá přes noc a nechá se ohřát na teplotu místnosti. K reakční směsi se přidá nasycený roztok chloridu amonného, tetrahydrofuran se odpaří, získaná vodná fáze se extrahuje třikrát ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se částečně odpaří a krystalický produkt se filtruje za odstředění. Získá se 2,6 g očekávaného produktu o teplotě tání 254 až 256 °C.
C) 3, 5-Dichlor-3-(2-methoxyfenyl)-6-methyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-on
Směs 1,25 g sloučeniny získané v kroku B v 20 ml dichlormethanu se ochladí na 0 °C, přidá se 0,51 ml pyridinu, potom
0,47 ml thionylchloridu a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 1 hodinu. K reakční směsi se přidá voda a dichlormethan a po oddělení fází stáním se organická fáze čtyřikrát promyje vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu na objem 20 ml a tento roztok se použije v této formě při přípravách 3.11 a 3.12 nebo 3.31.
Příprava 1.6
3-Chlor-3-(2-chlorfenyl)-5,6-dimethyl-l,3-dihydro-2H-indol-2on (IV): Ri = CH3; R2 = 6-CH3; R3 = Cl; R4 = H; Hal = Cl
A) N-(3,4-Dimethylfenyl)-D,L-2-chlormandelamid
Směs 50 g 3,4-dimethylanilinu a 76,5 g D,L-2-chlormandlové kyseliny v 250 ml 1,2-dichlorbenzenu se zahřívá 7 hodin na 227 °C, přičemž se vznikající voda odstraňuje pomocí DeanStarkovy aparatura. Reakční směs se odpaří na polovinu objemu za vakua a nechá se krystalizovat při teplotě místnosti a promyje se iso-etherem. Získá se 89,42 očekávaného produktu, ze kterého se vzorek rekrystalizuje ze směsi dichlormethan/iso-ether; teplota tání 172 až 173 °C.
B) 3-(2-Chlorfenyl)-5,6-dimethyl-l,3-dihydroindol-2-on
100 ml 95% kyseliny sírové se ochladí na -10 °C, během 30 minut se přikape 12 ml dýmavé kyseliny sírové (65% oleum) a směs se nechá míchat za vzrůstu teploty na +10 °C. Směs se znovu ochladí na 0 °C a po částech během 10 minut se přidá
28,3 g sloučeniny získané v předchozím kroku a získaná směs se míchá za vzrůstající teploty, dokud se teplota nestabilizuje na 29 °C. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs nalije na led a vznikající sraženina se filtruje
za odstředění. Sraženina se rozpustí v 1000 ml dichlormethanu a 200 ml tetrahydrofuranu, pH se zvýší na 2 přidáním pevného uhličitanu draselného, tato směs se filtruje a filtrát se odpaří za vakua. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce gradientem směsi dichlormethan/ethylacetát/ tetrahydrofuran od (90/10/5; objemově) do (80/20/5; objemově). Získá se 7,72 g očekávaného produktu o teplotě tání 231 °C.
C) 3-(2-Chlorfenyl)-3-hydroxy-5,6-dimethyl-l,3-dihydroindol-2on
0,65 g 60% hydridu sodného v minerálním oleji se při teplotě místnosti v atmosféře argonu přidá k roztoku 4 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 70 ml tetrahydrofuranu. Jakmile skončí uvolňování plynu, přidá se 1,7 ml dimethyldisulfidu a reakční směsí se 4 hodiny při teplotě místnosti probublává proud vzduchu. Reakční směs se nalije do vody, tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu, vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se částečně odpaří ve vakuu a vznikající krystalický produkt se filtruje za odstředění. Získá se 3,3 g očekávané sloučeniny o teplotě tání 251 až 253 °C.
D) 3-Chlor-3-(2-chlorfenyl)-5,6-dimethyl-l,3-dihydro-2H-indol2-on
Suspenze 1 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 7 ml dichlormethanu se ochladí na 0 °C, přidá se 0,4 ml pyridinu, potom 0,37 ml thionylchloridu, a směs se míchá 30 minut. Reakční směs se zředí přidáním 30 ml dichlormethanu, organická fáze se promyje 20 ml vody a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se částečně odpaří ve vakuu při teplotě nižší,
než 40 °C. Tento roztok se použije v této formě při přípravě 3.13 a 3.14.
Příprava 1.7
3, 5-Dichlor-3-(2,3-dimethoxyfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV) : Ri = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = 3-OCH3; Hal = Cl
A) Ethyl-2-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxoacetát
Směs 27,6 g 1,2-dimethoxybenzenu v 160 ml etheru se ochladí na -40 °C, přikape se 250 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu a směs se potom míchá 24 hodin, přičemž se reakčni směs nechá ohřívat na teplotu místnosti. Reakčni směs se ochladí na 20 °C, rychle se přidá 136 ml diethyloxalátu a směs se míchá dokud teplota opět nevzroste na teplotu místnosti. Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti se reakčni směs nalije do nasyceného roztoku chloridu amonného, fáze se oddělí usazením, vodná fáze se extrahuje etherem, spojené organické fáze se promyjí dvakrát vodou a suší se nad síranem sodným a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Přebytečný diethyloxalát se oddestiluje ve vakuu (teplota varu 90 °C při 2400 Pa) . Získaný surový produkt se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí heptan/iso-ether (90/10; objemově). Získá se 25 g očekávaného produktu, který se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
B) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2,3-dimethoxyfenyl)-1, 3-dihydro-2H-indol-2-on
a) terc-Buty1-4-chlorfenylkarbamát
Směs 12,7 g 4-chloranilinu a 22 g di-terc-butyldikarbonátu v 60 ml dioxanu se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Reakčni
φφ «
směs se odpaří ve vakuu, zbytek se převede do pentanu a sraženina se filtruje za odstředění a suší se. Získá se 22,5 g očekávaného produktu.
b) Směs 11,4 g terc-butyl-4-chlorfenylkarbamátu v 100 ml etheru se v atmosféře suchého dusíku ochladí na -40 °C, přikape se 80 ml 1,5M roztoku terc-butyllithia v pentanu a směs se míchá 3 hodiny při -20 °C. Reakční směs se ochladí na -40 °C, během 1 hodiny se přidá roztok 14 g sloučeniny získané v kroku A v 50 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 4 dny při teplotě místnosti. Směs se nalije do nasyceného roztoku chloridu amonného a vznikající sraženina se filtruje za odstředění a suší se. Získá se 10,2 g očekávaného produktu, který se použije v dalším kroku bez čištění.
C) 3,5-Dichlor-3-(2,3-dimethoxyfenyl)-1, 3-dihydro-2H-indol-2on
0,8 ml pyridinu a potom 1,2 ml thionylchloridu se při teplotě místnosti přidá ke směsi 2 g sloučeniny získané v kroku B v 50 ml dichlormethanu a směs se míchá, dokud se nedokončí rozpouštění. Reakční směs se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom dvakrát vodou a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/ethylacetát (95/5; objemově). Získá se 1,2 g očekávaného produktu, který se použije bez dalšího čištění.
Příprava 1.8
3, 5-Dichlor-3-(2-methoxyfenyl)-β-trifluormethyl-l,3-dihydro2H-indol-2-on (IV) : Ri = Cl; R2 = 6-CF3; R3 = OCH3; R4 = H; Hal = Cl ·· *♦···· ·· «· · 9 9 · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 9 99 9999
A) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2-methoxyfenyl)-6-trifluormethyl-l,3dihydro-2H-indol-2-on
a) terc-Buty1-4-chlor-3-trifluormethylfenylkarbamát
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v kroku B
a) přípravy 1.5, z 4-chlor-3-trifluormethylanilinu a di-tercbutyldikarbonátu v dioxanu. Získá se očekávaný produkt ve formě oleje, který tuhne; teplota tání 90 °C.
b) Roztok 4 g terc-butyl-4-chlor-3-trifluormethylfenylkarbamátu v 30 ml etheru se v atmosféře argonu ochladí na -70 °C, přikape se 22 ml 1,5M roztoku terc-butyllithia v pentanu a směs se míchá 1 hodinu, přičemž se nechá teplota vzrůst na -10 °C a míchá se 2,5 hodiny při -10 °C. Reakční směs se ochladí na -70 °C, přikape se roztok 3,05 g sloučeniny získané v kroku A přípravy 1.5 v 15 ml tetrahydroíůranu a směs se míchá 1 hodinu, přičemž se nechá teplota vzrůst na -30 °C a potom 16 hodin, kdy se teplota nechá vzrůst na teplotu místnosti. K reakční směsi se přidá nasycený roztok chloridu amonného, ether a tetrahydrofuran se odpaří, získaná vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce dichlormethanem a potom směsí dichlormethanu a ethylacetátu (90/10 objemově). Po krystalizaci ze směsi iso-ether/hexan se získá 1,48 g očekávaného produktu o teplotě tání 230 až 231 °C.
B) 3,5-Dichlor-3-(2-methoxyfenyl)-6-trifluormethyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-on
Suspenze 1,3 g sloučeniny získané v kroku A v 8 ml dichlormethanu se ochladí na 0 °C, potom se přidá 0,43 ml pyridinu a • ·« 99 9999 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 9 99 9999 potom 0,4 ml thionylchloridu a směs se míchá 15 minut. Reakční směs se třikrát promyje vodou, organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se částečně odpaří ve vakuu na objem 10 ml. Tento roztok se použuje v této formě při přípravách 3.17 a 3.18.
Příprava 1.9
3,5-Dichlor-3-(2-chlorfenyl)-6-methoxy-l,3-dihydro-2H-indol-2on (IV): Ri = Cl; R2 = 6-OCH3; R3 = Cl; R4 = H; Hal = Cl
A) 4-Chlor-3-methoxyanilin
Směs 36 g 2-chlor-5-nitroanisolu a Raneyova niklu ve 150 ml methanolu a 200 ml tetrahydrofuranu se hydrogenuje v Parrově aparatuře 4 hodiny při 35 °C a při tlaku 130 kPa. Katalyzátor se odfiltruje přes Celíte® (křemelinu) a filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se 28 g očekávaného produktu, který se použije bez dalšího čištění.
B) N-(4-Chlor-3-methoxyfenyl)-D,L-2-chlormandelamid
Směs 28 g sloučeniny získané v předchozím kroku a 33,13 g D,L2-chlormandlové kyseliny v 128 ml 1,2-dichlorbenzenu se 4 hodiny zahřívá na 230 °C, přičemž se voda odstraňuje pomocí Dean-Starkovy aparatury. Reakční směs se částečně odpaří ve vakuu a nechá se krystalizovat. Vznikající krystalický produkt se filtruje za odstředění a promyje se iso-etherem. Získá se 40 g očekávaného produktu.
C) 5-Chlor-3-(2-chlorfenyl)-6-methoxy-l,3-dihydro-2H-indol-2on
99 99 9999 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 * ·· ·|»« g sloučeniny získané v předchozím kroku se rychle přidá k 550 g polyfosforečné kyseliny, směs se zahřívá 8 hodin na 60 °C a nechá se míchat přes noc, přičemž se teplota nechá navrátit na teplotu místnosti. K reakční směsi se přidá ledová voda a vznikající sraženina se filtruje za odstředění a promyje se vodou. Sraženina se převede do ethylacetátu a po suspendování se získaný bílý produkt filtruje za odstředění a promyje se iso-etherem. Získá se 17,2 g očekávaného produktu o teplotě tání 243 až 247 °C.
D) 5-Chlor-3-(2-chlorfenyl)-3-hydroxy-6-methoxy-l,3-dihydro2H-indol-2-on
2,56 g 60% hydridu sodného v oleji se při teplotě místnosti přidá v atmosféře argonu k roztoku 17,2 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 220 ml tetrahydrofuranu.Jakmile skončí uvolňování plynu, přidá se 6,85 g dimethyldisulfidu, reakční směsí se probublává vzduch a směs se míchá 72 hodin při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá voda, tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu, zbývající vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získaný produkt se rozpustí v dichlormethanu, rozpouštědlo se částečně odpaří, produkt se nechá krystalizovat a vznikající krystaly se filtrují za odstředění. Získá se 6 g očekávaného produktu o teplotě tání 237 až 240 °C.
E) 3,5-Dichlor-3-(2-chlorfenyl)-6-methoxy-l,3-dihydro-2H-indol-2-on
Suspenze 1,5 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 20 ml dichlormethanu se ochladí v ledové lázni, přidá se 0,375 ml pyridinu a potom 0,33 ml thionylchloridu a směs se míchá 30 • · · ·· *··· ·♦ ♦ ♦ ·· · · ·« * · · · · • ·· · ♦ β ·· · • · · · ♦ · · · « ··· ·· ·« · ·· ···· minut. Po ukončení reakce se získá suspenze očekávaného produktu, který se sráží v dichlormethanu a tato suspenze se použije přímo při přípravách 3.19 a 3.20.
Příprava 1.10
3,6-Dichlor-3-(2-methoxyfenyl)-5-methyl-l,3-dihydro-2H-indol2-on (IV) : Ri = CH3; R2 = 6-C1; R3 = OCH3; R4 = H; Hal = Cl
A) 6-Chlor-5-methyl-3-methylthio-l,3-dihydro-2H-indol-2-on a 4-chlor-5-methyl-3-methylthio-l,3-dihydro-2H-indol-2-on
8,5 ml chloru se zavede do 320 ml dichloremthanu ochlazeného na -70 °C, potom se během 20 minut při -70 °C přidá roztok 24 ml ethylmethylthioacetátu v 60 ml dichlormethanu a směs se míchá 15 minut při -70 °C. Potom se při -70 °C během 30 minut přidá roztok 52,64 g 3-chlor-4-methylanilinu v 100 ml dichlormethanu a směs se míchá 1 hodinu 45 minut při -70 °C. Nakonec se při -70 °C přidá 41,3 ml triethylaminu a směs se míchá 1 hodinu dokud teplota nedosáhne teploty místnosti. Reakční směs se dvakrát promyje 250 ml vody, organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za vakua. Zbytek se převede do směsi 600 ml etheru a 130 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a míchá se 72 hodin při teplotě místnosti. Nerozpustný produkt se odfiltruje, fáze filtrátu se nechají oddělit stáním, organická fáze se promyje dvakrát vodou a suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce dichlormethanem a potom směsí dichloremthan/ethylacetát (85/15, objemově). Získaná směs se znovu chromatograficky čistí na silikagelu za eluce dichlormethanem a potom směsí
4 • · 4
4444 · 4 «
4 ·· 4 4 • 44 ·444 dichlormethanu/ethylacetátu (95/5, objemově). Izolují se dva izomery.
- 1,16 g méně polárního izomeru, kterým je 6-chlor-5-methyl-3methylthio-1,3-dihydro-2H-indol-2-on,
- 0,72 g polárnějšího izomeru, kterým je 4-chlor-5-methyl-3methylthio-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
E) 6-Chlor-5-methyl-lH-indol-2,3-dion
Směs 1,16 g 6-chlor-5-methyl-3-methylthio-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu získaného v předchozím kroku a 0,681 g N-chlorsukcinimidu v 100 ml tetrachlormethanu se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se převede do směsi 80 ml tetrahydrofuranu a 20 ml vody a potom se 16 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu, zbývající vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce dichlormethanem a potom gradientem směsi dichormethan/ethylacetát až na poměr 85/15; objemově. Získá se 0,793 g očekávaného produktu o teplotě tání 264 °C.
C) 6-Chlor-3-hydroxy-3-(2-methoxyfenyl)-5-methyl-l,3-dihydro2H-indol-2-on
Roztok 2-methoxyfenylmagnesiumbromidu se připraví z 0,687 g hořčíku v 1,5 ml etheru a z roztoku 5,35 g l-brom-2-methoxybenzenu v 7,55 ml etheru. Tento roztok se v atmosféře argonu přikape ke směsi 1,4 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 14 ml tetrahydrofuranu, předem ochlazené v ledové lázni a směs se potom míchá, přičemž se teplota nechá vzrůst na teplotu • »0 **· 9999 »0 00 • 0 0 0 » 0 · · · · · • ·« 9 9 9 9 9 · •9 · 0 · · 0 9 9 9 9 0 • 00 000 000 000 00 00 0 00 0000 místnosti. Směs se potom pomalu nalije do nasyceného roztoku chloridu amonného, tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu, vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a ethylacetát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce dichlormethanem a potom směsí dichlormethan/methanol (98/2, objemově). Po krystalizaci ze směsi tetrahydrofuran/methanol se získá 1,6 g očekávaného produktu o teplotě tání 266 °C.
D) 3,6-Dichlor-3-(2-methoxyfenyl)-5-methyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-on
Suspenze 2,5 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 15 ml dichlormethanu se ochladí v ledové lýzni, přidá se 1 ml pyridinu a potom 1,09 ml thionylchloridu a směs se míchá 2 hodiny, reakční směs se částečně odpaří ve vakuu na objem asi 10 ml a tento roztok se použije v této formě při přípravách 3.21 a 3.22.
Příprava 1.11
3-Brom-5,6-dichlor-3-(2-chlorfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV) : Ri = Cl; R2 = 6-C1; R3 = Cl; R4 = H; Hal = Br
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v WO 95/18105 v krocích A), B) a C) přípravy 72.
Příprava 1.12
3,5-Dichlor-3-(2-ethoxyfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV) : Ri = Cl; R2 = H; R3 = OCH2CH3; R4 = H, Hal = Cl
A) l-Brom-2-ethoxybenzen
Směs 17,5 g 2-bromfenolu, 66 ml diethylsulfátu a 170 ml 10% roztoku hydroxidu sodného se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se směs extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 2N roztokem hydroxidu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 19,6 g očekávaného produktu.
B) 5-Chlor-3-(2-ethoxyfenyl)-3-hydroxy-l,3-dihydro-2H-indol-2on
Roztok 2-ethoxyfenylmagnesiumbromidu se připraví z 2,2 g hořčíku v 10 ml etheru a z roztoku 16,5 g sloučeniny připravené v předchozím kroku v 40 ml etheru. Tento roztok se v dusíkové atmosféře přikape ke směsi 5 g 5-chlor-lH-indol-2,3-dionu v 20 ml tetrahydrofuranu, přičemž se teplota reakčního média udržuje pod 35 °C. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs nalije do 200 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se převede do horkého iso-etheru a nechá se krystalizovat. Vznikající krystalický produkt se filtruje za odstředění, promyje se isoetherem a suší se. Získá se 5,7 g očekávaného produktu o teplotě tání 251 °C.
C) 3,5-Dichlor-3-(2-ethoxyfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on ml thionylchloridu se při teplotě místnosti přidá ke směsi 3 g sloučeniny připravené v předchozím kroku v 2 ml pyridinu v 50 ml dichlormethanu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce dichlormethanem. Po krystalizaci z isoetheru se získá 2,4 g očekávaného produktu o teplotě tání 198 °C.
Příprava 1.13
3.5- Dichlor-3-(2-trifluormexothyfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2on (IV) : Ri = Cl; R2 = H; R3 = OCF3; R4 = H, Hal = Cl
A) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2-trifluormethoxyfenyl)-1,3-dihydro2H-indol-2-on
Roztok 25 g l-brom-2-trifluormethoxybenzenu v 130 ml etheru se přikape ke směsi 2,8 g hořčíku v 20 ml etheru a jakmile dojde k varu, udržuje se. Potom se při 40 °C přidá směs 7,5 g 5chlor-lHindole-2,3-dionu v 100 ml tetrahydrofuranu a směs se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs nalije do směsi ledu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, IN rozotkem hydroxidu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalizaci ze směsi dichloremthanu a isoetheru (20/80, objemově) se získá 6,5 g očekávaného produktu.
B) 3,5-Dichlor-3-(2-trifluormethoxyfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
0,7 ml thionylchloridu se při teplotě nižší, než 20 °C přidá ke směsi 2,7 g sloučeniny připravené v předchozím kroku a směs se míchá 1 hodinu. Reakční směs se dvakrát promyje vodou, organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalizaci z iso-etheru se získá 1,8 g očekávaného produktu o teplotě tání 185 °C.
Příprava 1.14
3.5- Dichlor-3-(2,3-difluorfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on »· ··· · ·· · * · ♦ · « (IV) : Ri = Cl; R2 = H; R3 = F; R4 = 3-F; Hal = Cl
A) 5-Chlor-3-(2,3-difluorfenyl)-3-hydroxy-l,3-dihydro-2H-indol-2-on
Roztok 5,6 g 1,2-difluorbenzenu v 50 ml etheru se ochladí na -10 °C, přikape se 31 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu a směs se míchá 2 hodiny při -10 °C. Reakční směs se ochladí na -50 °C, přidá se roztok 4 g 5-chlor-lH-indol-2,3-dionu v 40 ml tetrahydrofuranu a vznikající směs se míchá 12 hodin, přičemž se teplota nechá vzrůst na teplotu místnosti. Reakční směs se nalije do směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové, ledu a vody, vznikající směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje IN roztokem hydroxidu sodného, vodou a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalizaci z isoetheru se získá 2,8 g očekávaného produktu o teplotě tání 248 °C.
B) 3,5-Dichlor-3-(2,3-difluorfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
0,9 ml thionylchloridu se přidá ke směsi 2,8 g sloučeniny připravené v předchozím kroku a 1 ml pyridinu v 30 ml dichlormethanu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje dvakrát vodou a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce dichlormethanem. Získá se 0,9 g očekávaného produktu.
Příprava 1.15
3,5-Dichlor-3-(2,4-dimethoxyfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV) : Ri = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = 4-OCH3; Hal = Cl
A) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2,4-dimethoxyfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Roztok 2,4-dimethoxyfenylmagnesiumbromidu se připraví z 2,2 g hořčíku v 10 ml tetrahydrofuranu a z roztoku 18 g l-brom-2,4dimethoxybenzenu ve 40 ml tetrahydrofuranu. Tento roztok se přikape ke směsi 5 g 5-chlor-lH-indol-2,3-dionu v 50 ml tetrahydrofuranu a potom se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a nalije se do nasyceného roztoku chloridu amonného, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalizaci z horkého iso-etheru se získá 7,2 g očekávaného produktu.
B) 3,5-Dichlor-3-(2,4-dimethoxyfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2on
Směs 2,5 g sloučeniny získané v předchozím kroku a 0,6 ml pyridinu v 20 ml dichlormethanu se ochladí na teplotu pod 10 °C a přikape se 0,6 ml thionylchloridu a směs se míchá 15 minut. Reakční směs se promyje dvakrát vodou a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se očekávaný produkt a použije se v této formě při přípravách 3.38 a 3.39.
Příprava 1.16
3,5-Dichlor-3-(1,3-benzodioxol-4-yl)-1, 3-dihydro-2H-indol-2-on (IV): Ri = Cl; R2 = H; R3 + R4 = 2,3-O-CH2-O-; Hal = Cl
A) 4-Brom-l,3-benzodioxol • ·· ·· · ··· ·· ·· • · · · ·· · ···· • ·· ··· · · ·
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6413-6414.
B) 5-Chlor-3-(1,3-benzodioxol-4-yl)3-hydroxy-l,3-dihydro-2Hindol-2-on
Roztok 1,3-benzodioxol-4-ylmagnesiumbromidu se připraví z 0,85 g hořčíku v 10 ml tetrahydrofuranu a z roztoku 6,7 g sloučeniny připravené v předchozím kroku v 40 ml tetrahydrofuranu. Tento roztok se přikape při teplotě nižší, než 40 °C ke směsi 3 g 5-chlor-lH-indol-2,3-dionu v 50 ml tetrahydrofuranu a vznikající směs se potom míchá 1 hodinu. Reakční směs se nalije do nasyceného roztoku chloridu amonného, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou a suší se nad sírnaem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalizaci z dichlormethanu se získá 1,12 g očekávaného produktu o teplotě tání 271 °C.
C) 3,5-Dichlor-3-(1,3-benzodioxol-4-yl)-1,3-dihydro-2H-indol2-on
0,3 ml thionylchloridu se při teplotě nižší, než 25 °C přidá ke směsi 1,1 g sloučeniny získané v předchozím kroku a 0,4 ml pyridinu v 20 ml dichloremthanu a směs se míchá 30 minut. Reakční směs se promyje dvakrát vodou, organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalizaci z dichlormethanu se získá 0,62 g očekávaného produktu o teplotě tání 241 °C.
Příprava 1.17
3, 5, 6-Trichlor-3-(2-methoxyfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV) : Rx = Cl; R2 = 6-C1; R3 = OCH3; R4 = H; Hal = Cl
• β
A) 5,6-Dichlor-lH-indol-2,3-dion
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2697-2703 nebo podle postupu popsaného v J. Org. Chem., 1952, 17, 149-156.
B) 5,6-Dichlor-3-hydroxy-3-(2-methxyfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
5,57 g l-brom-2-methoxybenzenu se přikape k suspenzi 0,72 g hořčíku v 15 ml etheru obsahujícím několik krystalků jodu a jakmile nastane var, udržuje se. Po ukončení přidávání se reakční směs zahřívá 2 hodiny k varu. Potom se přidá suspenze 2,7 g 5,6-dichlor-lH-indol-2,3-dionu v 30 ml tetrahydrofuranu a směs se zahřívá 30 minut k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs nalije do směsi vody, ledu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se suspenduje v horkém isoetheru a vznikající sraženina se filtruje za odstředění a promyje se etherem. Získají se 3 g očekávaného produktu.
C) 3,5,6-Trichlor-3-(2-methoxyfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Suspenze 1,5 g sloučeniny připravené v předcházejícím kroku v 30 ml dichlormethanu se ochladí v ledové lázni a přidá se 0,56 ml pyridinu a potom 0,5 ml thionylchloridu. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se reakční směs zředí dichlormethanem, organická fáze se promyje vodou na neutrální pH a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 1,5 g očekávaného produktu ve formě pěny, která se použije v této formě.
• ·· ♦♦·♦♦· ·· ·· ·♦ · · · · · · * * * • ·· · · · · · * • · · · · · · · · • · · tt · · · 9 9 9 99 9
Příprava sloučenin vzorce V
Příprava 2.1 a)
Hydrochlorid (2S,4R)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamidu (V), HC1: R5 = N(CH3)2; Re = H
A) (2S,4R)-1-(terc-Butoxykarbonyl)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2pyrrolidinkarboxamid
Směs 11,2 g (2S,4R)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidinkarboxylové kyseliny v 50 ml dichlormethanu se ochladí na 0 °C, přidá se 8,45 ml DIPEA a potom 21,2 g BOP a vznikající směs se míchá 10 minut. Pomocí probublávání se přidá plynný dimethylamin a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se částečně odpaří ve vakuu na objem 20 ml a nerozpustná látka se odfiltruje. Filtrát se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (94/6, objemově) a získaný produkt se znovu chromatograficky čistí na alumině za eluce směsí dichlormethan/methanol (94/6, objemově). Získá se 11,1 g očekávaného produktu.
B) Hydrochlorid (2S,4R)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamidu
Směs 6,9 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 69 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se převede do etheru a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a tento krok se opakuje několikrát. Získají se 4 g očekávaného produktu.
• ·· ·· ··♦· ·· ·· • · · · · * · <««« ··· ··· ·· * • · · ··· · · » ··· ·· ·· · ·· ····
Příprava 2.1 b)
Trifluoracetát (2S,4R)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamidu (V), CF3COOH: R5 = N(CH3)2; Re = h
Roztok 2,1 g sloučeniny získané v kroku A přípravy 2.1 a) v 5 ml dichlormethanu se ochladí na 0 °C, přidá se 10 ml trifluoroctové kyseliny a tato směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se převede do dichlormethanu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a tento krok se opakuje několikrát. Získá se očekávaný produkt a použije se přímo při přípravách 3.1 a 3.2.
Příprava 2.2 (2S,4R)-2-(Azetidin-l-ylkarbonyl)4-hydroxypyrrolidin (V):R5= -n^> ; R„ = H.
A) (2S,4R)-1-(Benzyloxykarbonyl)-2-(azetidin-l-ylkarbonyl)-4hydroxypyrrolidin
Připraví se roztok 5 g (2S,4R)(benzyloxykarbonyl)-4-hydroxy-2pyrrolidinkarboxylové kyseliny v 50 ml dichlormethanu a 10 ml dimethylformamidu, přidá se 2,7 g HOBT a potom 4,15 g DCC a vznikající směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí na 0 °C, přidají se 2 g azetidinu a tato směs se míchá 12 hodin, přičemž se nechá teplota vzrůst na teplotu místnosti. Vznikající sraženina se odfiltruje, filtrát se promyje dvakrát nasyceným roztokem uhličitanu sodného, organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získaný olej se chromatograficky čistí na sílí• 44 ·· 4444 ·· ·4
4 4 4 4 4 4444
44 444 44 4
444 >44 444
44444 44 4 444444 kagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (95/5, objemově). Získá se 2,1 g očekávaného produktu.
B) (2S,4R)-2-(Azetidin-l-ylkarbonyl)-4-hydroxypyrrolidin
1,8 g sloučeniny získané v předchozím kroku a 0,58 g palladia na uhlí v 80 ml ethanolu se přes noc hydrogenuje při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku. Katalyzátor se odfiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se 0,9 g očekávaného produktu.
Příprava 2.3
Hydrochlorid (2S,4R)-4-methoxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamidu (V), HC1: Rs = N(CH3)2; R5 = CH3
A) (2S,4R)-1-(terc-Butoxykarbonyl)-4-methoxy-N,N-dimethyl-2pyrrolidinkarboxamid
Roztok 6,5 g sloučeniny získané v kroku A přípravy 2.1 a) v 70 ml tetrahydrofuranu se ochladí na 0 °C, po částech se přidá
1,2 g 60% hydridu sodného v oleji a směs se míchá 30 minut při 0 °C. Přikape se roztok 2,35 ml methyl jodidu v 10 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 2 hodiny, přičemž se nechá ohřívat na teplotu místnosti. Přidá se 5 kapek vody a reakčni směs se neutralizuje přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a odpaří se ve vakuu. Zbývající voda se odstraní azeotropicky přidáním benzenu a získaná směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a methanolu (96/4, objemově). Získá se 6,1 g očekávaného produktu.
·· »* *«·· ·· ·· • · · · » · · · ·· · · · · · • · · · · · ·· · · • · « · · · · · ·· ·· · ······
Β) Hydrochlorid (2S,4R)-4-methoxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamidu
Směs 6,1 g sloučeniny připravené v předchozím kroku a 65 ml 4N roztoku chlorovodíku v etheru se míchá 2 hodiny. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se převede do dichlormethanu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a tato operace se provede několikrát. Získá se 4,45 g očekávaného produktu.
Příprava 2.4
Trifluoracetát (2S,4R)-4-ethoxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamidu (v), cf3cooh: r5 = n(ch3)2; r6 = -ch2ch3
A) (2S,4R)-1-(terc-Butoxykarbonyl)-4-ethoxy-2-pyrrolidinkarboxylová kyselina
1,72 g 60% hydridu sodného v oleji se v dusíkové atmosféře přidá k roztoku 5 g (2S,4R)-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-hydroxy2-pyrrolidinkarboxylové kyseliny v 100 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 45 minut při teplotě místnosti a potom se přidá 3,27 g ethyljodidu a směs se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a míchá se 18 hodin, přičemž se teplota nechá vzrůst na teplotu místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se převede do 5% roztoku hydrogensíranu draselného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 4,5 g očekávaného produktu ve formě oleje.
B) (2S,4R)-1-(terc-Butoxykarbonyl)-4-ethoxy-N,N-dimethyl-2pyrrolidinkarboxamid • «9 9« 9···
9 9 9 · ·
99 99 9
9 9 9 ·9
999 99 99 9 • 9 99 • · · · « · ·
9 9 •9 9999
3,5 g triethylaminu a potom 7,6 g BOP se přidá k roztoku 4,5 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 100 ml dichlormethanu a tato směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Probublává se plynný dimethylamin a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 5% roztokem uhličitanu sodného, 5% roztokem hydrogensíranu draselného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichloremthan/ethylacetát (95/5, objemově). Získají se 2 g očekávaného produktu ve formě oleje.
C) Trifluoracetát (2S,4R)-4-ethoxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamidu
Roztok 2 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 10 ml dichlormethanu se ochladí na 0 °C, přidá se 10 ml trifluoroctové kyseliny a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se převede do dichlormethanu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a tato operace se zopakuje několikrát. Získají se 2 g očekávaného produktu.
Příprava 2.5
Hydrochlorid (2S,4S)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamidu (V), HC1: R5 = N(CH3)2; R6 = h
A) (2S,4S)-1-(terc-Butoxykarbonyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidinkarboxylová kyselina
13,2 g di-terc-butyldikarbonátu se přidá ke směsi 4 g (2S,4S)4-hydroxypyrrolidin-2-karboxylové kyseliny v 50 ml 10% roztoku triethylaminu v methanolu, a směs se 45 minut zahřívá k varu • ·· »· *··· ·· ·· ·· · · · · · 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 9 99 9999 pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se převede do 40 ml vody a okyselí se na pH 2 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové, získaná směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 7,5 g očekávaného produktu.
B) (2S,4S)-1-(terc-Butoxykarbonyl)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2pyrrolidinkarboxamid
Směs 7,5 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 100 ml dichlormethanu se ochladí na 4 °C a potom se přidá 14,4 g BOP a směs se míchá 30 minut při 4 °C. Potom se pomocí probublávání přidá plynný dimethylamin po dobu 10 minut a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 5% roztokem hydrogensíranu draselného, 5% roztokem uhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a methanoli (93/7, objemově). Získá se 2,4 g očekávaného produktu.
C) Hydrochlorid (2S,4S)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamidu
Směs 2,4 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 15 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu se míchá 2 hodiny při 4 °C. Reakční směs se odpaří ve vakuu bez zahřívání, zbytek se převede do etheru a vznikající sraženina se odfiltruje za odstředění. Získá se 0,9 g očekávaného produktu.
• «« ** ·»*· ·* ♦· ···· · » « · · · · • · · ♦ · · · · *
ΊΟ • · « # · · ··« «· · ·· ·· · ·· ·»*♦
Příprava 2.6 terc-Butyl-2-[[(3R,5S)-5-[(dimethylamino)karbonyl]-3-pyrrolidinyl]oxy]acetát (V): Rs = N(CH3)2; Rs = -CH2COO-C (CH3) 3
A) (2S, 4R)-1-(Benzyloxykarbonyl)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid
Směs 15 g (2S,4R)-1-(benzyloxykarbonyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidinkarboxylové kyseliny, 7,64 g HOBT a 11,65 g DCC v 250 ml
DCM se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs ochladí v ledové lázni, 10 minut se probublává plynný dimethylamin a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti.
Nerozpustná látka se odfiltruje a filtrát se odpoaří ve vakuu. Zbytek se převede do nasyceného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje se dichlormethanem, organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 13 g očekávaného produktu ve formě oleje.
B) terc-Butyl-2-[[(3R,5S)1-[(benzyloxykarbonyl)-5-[(dimethylamino) karbonyl]-3-pyrrolidinyl]oxy]acetát
Směs 5 g sloučeniny získané v předchozím kroku a 3 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu v 100 ml benzenu se ochladí na 0 °C, přidá se 50 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného, potom se přikape 5 g terc-butylbromacetátu a směs se intenzivně míchá 30 minut. Reakční směs se zředí směsí benzen/dichlormethan, fáze se oddělí usazením, organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce ethylacetátem. Získá se 6,3 g očekávaného produktu ve formě oleje.
4 <4 44 4444 • 4 44
• · 4 * 4 • 4 4 • 4 i
• 44 • • 4 4 4 4
4
4 4 4 • 4 · 4 4 4
4 4· · · 4* 4 • 4 ·»»·
C) terc-Butyl-2-[[(3R,5S)-5-[(dimethylamino)karbonyl]-3-pyrrolidinyl]oxy]acetát
Směs 6,3 g sloučeniny získané v předchozím kroku a 0,7 g palladia na uhlí v 200 ml ethylacetátu se 3 hodiny hydrogenuje při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku. Katalyzátor se odfiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří na polovinu objemu ve vakuu. Získá se roztok očekávaného produktu, který se použije při přípravách 3.43 a 3.44.
Příprava 2.7
3-(4-morfolinyl)propionát (3R,5S)-5-[(dimethylamino)karbonyl]3-pyrrolidinu /-\ (V): =-N(CH3)2 ; r6=-coch,ch,-n o —Z
A) Benzyl-(2S,4R)-4-(akryloyloxy)2-[(dimethylamino)karbonyl]1-pyrrolidinkarboxylát
Směs 5 g sloučeniny získané v kroku A přípravy 2.6 a 2,31 g triethylaminu v 100 ml dichlormethanu se ochladí na 0 °C a přikape se 1,6 ml akryloylchloridu a směs se míchá 2 hodiny při 0 °C. Reakční směs se promyje vodou a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 5,5 g očekávaného produktu ve formě oleje.
B) Benzyl-(2S,4R)-2-[(dimethylamino)karbonyl]-4-[[3-(4-morfolinyl) propanoyl] oxy] -1-pyrrolidinkarboxylát
0,265 g chloridu železitého a potom 2,13 g morfolinu se přidá k roztoku 5,5 g sloučeniny získané v předchozím kroku ve 100 ml dichlormethanu a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje nasyceným roztokem síranu
• «4 4· ··· > RR *·
• •o * • • · R · • «
R ·· R • R • · í
•
R · · R R R • R R
RR · RR • RR RRRR
sodného, fáze se oddělí stáním a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce dichlormethanem a potom směsí dichlormethanu a methanolu (94/6, objemově). Získá 4,5 g očekávaného produktu ve formě oleje.
C) 3-(4-morfolinyl)propionát (3R,5S)-5-[(dimethylamino)karbonyl]-3-pyrrolidinu
Směs 4,2 g sloučeniny získané v předchozím kroku a 0,45 g palladia na uhlí v 200 ml ethylacetátu se hydrogenuje 3 hodiny při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku. Katalyzátor se odfiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří ve vakuu na polovinu objemu. Získá se roztok očekávaného produktu, který se v éto formě použije při přípravě 3.45.
Příprava sloučenin vzorce II
Přípravy 3.1 a 3.2 (2S,4R)-1-[5-Chlor-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lHindol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, izomer A a izomer B (II): Ri = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H
Sloučenina získaná při přípravě 2.1 b) se rozpustí v 5 ml dichlormethanu, přidá se 1,62 g triethylaminu a potom suspenze
2,2 g sloučeniny získané při přípravě 1.1 ve 2 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Během 24 hodin se za míchání přidá třkrát 0,8 g triethylaminu. Po ukončení reakce vzniká velké množství sraženiny. Sraženina se odfiltruje za odstředění a převede se do směsi obsahující 5% roztok uhličitanu draselného a 100 ml ethylacetátu obsahujícího 10 ml methanolu, organcká fáze se promyje 5% roztokem «
• · ·· · · uhličitanu draselného, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědla se částečně odpaří ve vakuu. Vznikající sraženina se odfiltruje za odstředění a získá se 0,875 g izomeru A. Odstředěné matečné louhy se spojí a chromatograficky se čistí na alumině za eluce gradientem směsi dichlormethanu a methanolu (96/4, objemově) až 95/5, objemově). Dva izomery se oddělí:
- méně polární je izomer A: sloučenina z přípravy 3.1, poskytující dalších 0, 359 g; teplota tání 265-268 °C. a25D = +180 ° (c = 0,16; chloroform);
- polárnější izomer je izomer B: sloučenina z přípravy 3.2, která se rekrystalizuje ze směsi dichlormethan/iso-ether a získá se 0,72 g, obsahujících 0,15 mol isoetheru. a25D - 193,7 ° (c =c 0,16, chloroform).
Přípravy 3.3 a 3.4 (2S,4R)-1-[5-Chlor-3-(2-chlorfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lHindol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, izomer A a izomer B (II): Ri = Cl; R2 = H; R3 = Cl; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H
0,8 g sloučeniny získané v přípravě 2.1 a) a potom 3,5 ml DIPEA se při teplotě místnosti přidá ke směsi 3 g sloučeniny získané při přípravě 1.2 v 50 ml dichlormethanu a směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 5% roztokem uhličitanu draselného, třikrát vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (95/5, objemově). Oba izomery se oddělí:
- méně polární, izomer A: sloučenina z přípravy 3.3, která se ještě jednou chromatograficky čistí na alumině za eluce směsí dichlormethan/methanol (95/5; objemově) a získá se 0,182 g produktu.
oc25d = +235, 3 ° (c = 0,15; chloroform);
- polárnější je izomer B: sloučenina z přípravy 3.4, která se chromatograficky čistí na alumině za eluce směsí dichlormethan/methanol (95/5; objemově). Po krystalizaci ze směsi dichlormethan/iso-ether se získá 0,68 g produktu o teplotě tání = 266 až 267 °C.
a25D = -225, 6 0 (c = 0,117; chloroform).
Přípravy 3.5 a 3.6 (2 S,4R)-1-[5-Methyl-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lHindol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, izomer A a izomer B (II): Ri = CH3; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; Re = H
3,5 ml DIPEA a potom 1 g sloučeniny získané v přípravě 2.1 a) se přidá ke směsi 1,5 g sloučeniny získané v přípravě 1.3 v 15 ml dichlormethanu a 3 ml tetrahydrofuranu a tato směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 5% roztokem uhličitanu draselného, třikrát vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (96/4, objemově). Oba izomery se oddělí:
- méně polární je izomer A: sloučenina z přípravy 3.5, která se krystalizuje ze směsi dichlormethan(iso-ether. Získá se 0,183 g sloučeniny o teplotě tání 257-258 °C. a25D = +151,6 0 (c = 0,122; chloroform);
- polárnější je izomer B: sloučenina z přípravy 3.6, která se chromatograficky čistí na alumině za eluce směsí dichlormethan/methanol (97/3; objemově). Získá se 0,498 g sloučeniny, která se použije bez dalšího čištění.
Přípravy 3.7 a 3.8 (2S, 4R)-1-[5-Chlor-3-(2-methoxyfenyl)2-oxo-2,3-dihydro-lHindol-3-yl]-2-(azetidin-l-ylkarbonyl)-4-hydroxypyrrolidin, izomer A a izomer B (II) :R, - Cl ; R,
H ; R3 = OCH. ; R4 = H ; R,
H.
1,82 g Sloučeniny získané při přípravě 1.1 a potom 2 ml DIPEA se při teplotě místnosti přidá k roztoku 0,9 g sloučeniny získané v přípravě 2.2 v 15 ml DCM, a tato směs se 3 hodiny zahřívá na 40 °C. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se převede do 5% roztoku uhličitanu draselného a extrahuje se třikrát ethylacetátem, spojené organické fáze se promyjí vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na alumině za eluce směsí dichlormethan/methanol (96/4, objemově). Oba izomery se oddělí:
- méně polární je izomer A: sloučenina z přípravy 3.7, která se rekrystalizuje z iso-etheru za získání 0,243 g sloučeniny o teplotě tání = 270 až 271 °C.
cc25d - = +169,5° (c = 0,115; chloroform);
- polárnější je izomer B: sloučenina z přípravy 3.8, získá se 0,716 g sloučeniny, která se použije bez dalšího čištění.
Přípravy 3.9 a 3.10 (2S,4R)-1-[3-(2-Methoxyfenyl)-5-trifluormethoxy-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, izomer A a izomer B (II) : Ri = OCF3; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H ml DIPEA a potom 1,26 g sloučeniny z přípravy 2.1 a) se přidá k roztoku sloučeniny získané při přípravě 1.4 v dichlormethanu a tato směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 5% roztokem uhličitanu draselného, dvakrát vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na alumině za eluce dichlormethanem a potom gradientem směsi dichlormethan/methanol až (95,5/4,5, objemově). Oba izomery se oddělí:
- méně polární je izomer A: sloučenina z přípravy 3.9, která se krystalizuje z isoetheru a získá se 0,09 g produktu o teplotě tání 231 až 233 °C.
a25o - +152° (c = 0,123; chloroform);
• · · · ♦
• · · ·
- polárnější je izomer B: sloučenina z přípravy 3.10, získá se 0,323 g produktu; teplota tání = 219 až 220°C. a25D = = -220° (c = 0,11; chloroform).
Přípravy 3.11 a 3.12 (2S, 4R)-1-[5-Chlor-3-(2-methoxyfenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, izomer A a izomer B (II) : Ri = Cl; R2 = 6-CH3; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R5 = H
Roztok sloučeniny získané při přípravě 1.5 v dichlormethanu se ochladí na 0 °C, přidá se 2,25 ml DIPEA, potom 0,83 g sloučenin z přípravy 2.1a) a tato směs se míchá 12 hodin přičemž se teplota nechá vzrůst na teplotu místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 5% roztokem uhličitanu draselného, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromátograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (95/5; objemově). Oba izomery se oddělí:
- méně polární je izomer A: sloučenina z přípravy 3.11, která se krystalizuje z iso-etheru za získání 0,139 g produktu o teplotě tání = 260 až 261 °C.
oc25d = = +162,5° (c = 0,144; chloroform);
- polárnější je izomer B: sloučenina z přípravy 3.12, získá se 0,606 g produktu, který se použije bez dalšího čištění.
• ·
·· • · · • ·
Přípravy 3.13 a 3.14 (2S,4R)-1-[3-(2-Chlorfenyl)-5,6-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lHindol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, izomer A a izomer B (II): Ri = CH3; R2 = 6-CH3; R3 = Cl; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H
Roztok sloučeniny získané při přípravě 1,6 v dichlormethanu se ochladí na 0 °C, přidá se 0,6 ml DIPEA, potom 0,7 g sloučeniny získané při přípravě 2.1 a) a tato směs se zahřívá přes noc, přičemž se teplota nechá vystoupit na teplotu místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se převede do 5% roztoku uhličitanu draselného a extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (95/5, objemově). Oba izomery se oddělí:
- méně polární je izomer A: sloučenina z přípravy 3.13.
- polárnější je izomer B: sloučenina z přípravy 3.14, získá se 0,363 g sloučeniny ve formě oleje, který se použije bez dalšího čištění.
Přípravy 3.15 a 3.16 (2S, 4R)-1-[5-Chlor-3-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydrolH-indol-3-yl]-4-methoxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, izomer A a izomer B (II): Ri = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R7 = 3-OCH3; R5 = N(CH3)2; R6 = CH3
1,71 ml DIPEA a potom 0,75 g sloučeniny získané při přípravě
2.3 se při teplotě místnosti přidá k roztoku 1,1 g sloučeniny • ·
získané při přípravě 1.7 v 20 ml dichlormethanu a tato směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 5% roztokem uhličitanu draselného, dvakrát vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na alumině za eluce gradientem směsi dichlormethan/methanol (98,5/1,5; objemově) až (98/2; objemově). Oba izomery se oddělí:
- méně polární je izomer A: sloučenina z přípravy 3.15, získá se 0,32 g produktu
- polárnější je izomer B: sloučenina z přípravy 3.16, která se rekrystalizuje z isoetheru za získání 0,49 g produktu; teplota tání - 235 až 237 °C a25D = = -160,7° (c = 0,102; chloroform).
Přípravy 3.17 a 3.18 (2S,4R)-1-[5-Chlor-3-(2-methoxyfenyl)-6-trifluormethyl-2-oxo2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-methoxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, izomer A a izomer B (II) Ri = Cl; R2 = 6-CF3; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = CH3
2,5 ml DIPEA a 0,870 g sloučeniny získané při přípravě 2.3 se přidá k roztoku sloučeniny získané při přípravě 1.8 v 10 ml dichlormethanu a směs se míchá 10 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 5% roztokem uhličitanu draselného, dvakrát vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na alumině za eluce gradien80 tem směsi dichlormethan/methanol (98,5/1,5; objemově). Oba izomery se oddělí:
- méně polární je izomer A: sloučenina z přípravy 3.17, která se krystalizuje z dichlormethanu a získá se 0,23 g produktu; teplota tání = 291 až 293 °C cc25d = +131,6° (c = 0,12; chlorform) ;
- polárnější je izomer B: sloučenina z přípravy 3.18, která se sráží z hexanu a získá se 0,44 gproduktu o teplotě tání 138 až 140 °C a25D = -157,1° (c = 0, 098; chloroform).
Přípravy 3.19 a 3.20 (2S, 4R)-1-[5-Chlor-3-(2-chlorfenyl)-6-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-methoxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, izomer A a izomer B (II) Rx = Cl; R2 = 6-OCH3; R3 = Cl; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = CH3
1,5 g sloučeniny z přípravy 2.3 se atmosféře argonu přidá k suspenzi sloučeniny získané v přípravě 1.9 v dichlormethanu, potom se přikape roztok 1,8 g DIPEA v 2 ml dichlormethanu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se převede do 5% roztoku uhličitanu draselného a extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným, ethylacetát se částečně odpaří a vznikající sraženina se nechá krystalizovat a odfiltruje se za odstředění. Izomer se oddělí:
- izomer A: sloučenina z přípravy 3.19, získá se 0,581 g sloučeniny o teplotě tání = 249 až 250 °C.
• ·· 99 9 99 9 99
9 · · 9 9 9 9 9
• · · 9 9 9 9 9
9 · · 9 9 9 9 9
• · · · ·· • 99
α25β = = +202,5° (c = 0,12; chloroform).
Odstředěné louhy se chromatograficky čistí na alumině za eluce směsí dichlormethan/methanol (98/2, objemově). Takto se izoluje druhý izomer:
- polárnější izomer B: sloučenina z přípravy 3.20, po krystalizaci ze směsi dichlormethan/ethylacetát se získá 0,519 g sloučeniny o teplotě tání = 243 až 244 °C <x25d = -221,8° (c = 0,13; chloroform).
Přípravy 3.21 a 3.22 (2S,4R)-1-[6-Chlor-3-(2-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-methoxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, izomer A a izomer B (II): Ri = CH3; R2 = 6-C1; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = CH3
5,5 ml DIPEA a potom 1,85 g sloučeniny získané při přípravě
2.3 se přidá k roztoku sloučeniny získané při přípravě 1.10 v dichlormethanu a směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 5% roztokem uhličitanu draselného, dvakrát vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na alumině za eluce směsí dichlormethan/methanol (99/1; objemově) až (98/2; objemově). Oba izomery se oddělí:
- méně polární je izomer A: sloučenina z přípravy 3.21, po krystalizaci z iso-etheru se získá 0,7 g sloučeniny o teplotě tání 264 °C ·» ·*»· • 4 · · · ·
44 · * • · 4 · 4 9
O O 9 9 9 9 9
Oá 499 ·♦ ♦· ·· • 44· • · · a25o = = +183° (c = 0,1; chloroform);
- polárnější je izomer B: sloučenina z přípravy 3.22, po krystalizaci z iso-etheru se získá 1,275 g sloučeniny o teplotě tání 245 °C ot25D = -195,1° (c = 0,12; chloroform).
Přípravy 3.23 a 3.24 (2S,4R)-1-[5-Chlor-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lHindol-3-yl]-4-ethoxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, izomer A a izomer B (II): Ri = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = -CH2CH3
Směs 2,15 g sloučeniny získané při přípravě 1.1, 2 g sloučeniny získané při přípravě 2.4 a 1,4 g triethylaminu v 50 ml tetrahydrofuranu se 48 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakčni směs se odpaří ve vakuu, zbytek se převede do vody a extrahuje se dichlormethanem, organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se převede do směsi dichlormethan/ethylacetát (50/50; objemově), zahřeje se k varu a nechá se stát. vyloučená sraženina se filtruje za odstředění a izoluje se:
- izomer A: sloučenina z přípravy 3.23, získá se 1,1 g produktu; teplota tání = 236 °C a25D = +109° (c = 0,22; chloroform).
Odstředěné louhy se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/methanol (97/3; objemově) a oddělí se druhý izomer:
·· •4 ·44· ♦ ♦·
4
- polárnější je izomer B: sloučenina z přípravy 3.24, získá se 1 g sloučeniny; a25D = -164° (c = 0,25; chloroform) .
Přípravy 3.25 a 3.26 (2S,4R)-1-[5-Chlor-3-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydrolH-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, izomer A a izomer B (II) Ri = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = 3-OCH3; R5 = N(CH3)2; R6 = H
2,5 ml DIPEA a potom 1 g sloučeniny získané při přípravě 2.1 a) se při teplotě místnosti přidá k rotzoku 1,6 g sloučeniny získané při přípravě 1.1 v 10 ml dichlormethanu a směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Vznikající sraženina odpovídající izomeru A níže, se odfiltruje za odstředění. Filtrát se odpaří ve vakuu, zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 5% roztokem uhličitanu draselného, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce gradientem směsi (99/1; objemově) až (93/7; objemově). Oddělí se oba izomery:
- méně polární je izomer A: sloučenina z přípravy 3.25, která se krystalizuje ze směsi dichlormethan/iso-ether; teplota tání = 261 až 263 °C a25D = = +119,3° (c = 0,135; chloroform)
- polárnější je izomer B: sloučenina z přípravy 3.26, která se rekrystalizuje ze směsi dichlormethan/isoether a získá se 0,94 g produktu; teplota tání = 167 až 169 °C.
cc25d = -168,6° (c = 0,172; chloroform).
4* 44··
• 4 44 • » * · • · · • · · • · · • 4 ····
Přípravy 3.27 a 3.28 (2S,4R)-1-[5,6-Dichlor-3-(2-chlorfenyl)-2-oxo-2, 3-dihydro-lHindol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, izomer A a izomer B (II): Ri = Cl; R2 = 6-C1; R3 = Cl; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H
1,6 g sloučeniny získané v přípravě 1.11 a potom 2,13 ml DIPEA se při teplotě místnosti přidá ke směsi 0,8 g sloučeniny získané při přípravě 2.1 a) v 15 ml dichlormethanu a směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 5% roztokem uhličitanu draselného, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormeth/methanol (95/5; objemově). Oddělí se oba izomery:
- méně polární je izomer A: sloučenina z přípravy 3.27, která se krystalizuje z iso-etheru za získání 0,08 g produktu; teplota tání > 260 °C.
a25D = = +219,4° (c = 0,103; chloroform)
- polárnější je izomer B: sloučenina z přípravy 3.28, získá se 0,661 g sloučeniny, která se použije bez čištění.
Přípravy 3.29 a 3.30
Methyl-(2S,4R)-1-[5-chlor-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxy-2-pyrrolidinkarboxylát, izomer A a izomer B (II) : Ri = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = OCH3; R6 = H
· · · · • 4 · ml DIPEA a potom 1,64 g hydrochloridu methyl-(2S,4R)-4hydroxy-2-pyrrolidinkarboxylátu se při teplotě místnosti přidá ke směsi 1,4 g sloučeniny získané při přípravě 1.1 v 20 ml dichlormethanu a směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 5% roztokem uhličitanu draselného, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (97/3, objemově). Oba izomery se oddělí:
- méně polární izomer je izomer A: sloučenina z přípravy 3.29, získá se 0,3 g produktu; teplota tání 234 až 235 °C; a25D = +143,3° (c = 0,136; chloroform);
- polárnější izomer je izomer B: sloučenina z přípravy 3.30, která se rekrystalizuje ze směsi dichlormethan/iso-ether/hexan a získá se 1,1 g produktu, a25D - -199,1° (c = 0,112; chloroform) .
Příprava 3.31
Methyl-(2S,4R)-1-[5-chlor-3-(2-methoxyfenyl)-6-methyl-2-oxo2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxy-2-pyrrolidinkarboxylát, směs dvou diastereoizomerů (II): Ri = Cl; R2 = 6-CH3; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = OCH3; R6 = H
Roztok sloučeniny získané při přípravě 1.5 v dichlormethanu se odpaří ve vakuu a zbytek se převede do směsi 20 ml tetrahydrofurnau a 10 ml dichlormethanu, při teplotě místnosti se přidá 0,715 g hydrochloridu methyl-(2S,4R)-4-hydroxy-2-pyrrolidinkarboxylátu, potom 0,8 g triethylaminu, a směs se míchá hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/ethylacetát (50/50, objemově) . Získá se 1,8 g směsi dvou diastereoizomerů.
Příprava 3.32 (2S,4S)-1-[5-Chlor-3-(2-methoxyfenyl)2-oxo-2,3-dihydro-lHindol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, směs dvou diastereoizomerů (II) : Ri = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H
Směs 4,6 g sloučeniny získané při přípravě 2.5 v 50 ml dichlormethanu se ochladí na 4 °C, přidá 2,7 g sloučeniny získané při přípravě 1.1 a potom 5 ml triethylaminu a směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 5% roztokem uhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na alumině za eluce směsí dichlormethan/methanol (98/2, objemově) . Získá se směs dvou diastereoizomerů.
Příprava 3.33 (2S,4R)-1-[5-Chlor-3-(2-ethoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lHindol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer (II): Ri = Cl; R2 = H; R3 = OCH2CH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H
9'9 »··· *9 * 9 tj
Λ · • · • 9
9 · «99 • ·9 • 9 9 • 9 9 «9 99
9 9 · ♦ · · • 99
9 9
9999
1,38 g sloučeniny získané při přípravě 2.1 a) a potom 1,46 g DIPEA se přidá k roztoku 2 g sloučeniny získané při přípravě 1.12 v 20 ml dichlormethanu a směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 5% roztokem uhličitanu draselného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na alumině za eluce směsí dichlormethan/methanol (95/5, objemově). Oba diastereoizomery se oddělí a polárnější sloučenina se odpaří a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu/ethylacetátu (60/40, objemově) a potom směsí dichlormethanu a methanolu (94/6, objemově). Získá se 0,726 g očekávaného produktu.
Přípravy 3.34 a 3.35 (2S,4R)-1-[5-Chlor-3-(2-trifluormethoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, izomer A a izomer B (II): Ri = Cl; R2 = H; R3 = OCF3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H
Směs 1,6 g sloučeniny z přípravy 1.13, 0,8 g sloučeniny z přípravy 2. a) a 1 ml DIPEA v 20 ml dichlormethanu se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Vznikne sraženina, která odpovídá izomeru A, který je méně polární sloučeninou při chromatografii na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (98/2, objemově) (sloučenina z přípravy 3.34), a tato sraženina se odfiltruje za odstředění. Odstředěné louhy se umístí na 48 hodin do 0 °C a vznikající sraženina, znovu odpovídající izomeru A, se odfiltruje za odstředění. Odstředěné louhy se promyjí vodou, organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky · · · · · · « · · · · · • 99 9 · · · • · · « · · >9 9 ·· 9999 ’ **
4· t · • »9 * 9 · • · 9 ··· ·· čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a (98/2, objemově). Izoluje se druhý izomer:
- polárnější je izomer B: sloučenina z přípravy 3.35 0,2 g produktu.
Přípravy 3.36 a 3.37 (2S,4R)-1-[5-Chlor-3-(2,3-difluorfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lHindol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, izomer A a izomer B (II): Rx = Cl; R2 = H; R3 = F; R4 = 3-F; R5 = N(CH3)2; R6 = H
Směs 0,4 g sloučeniny získané při přípravě 1.14, 0,3 g sloučeniny získané při přípravě 2.1 a) a 0,45 g DIPEA v 20 ml dichlormethanu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Vznikající sraženina odpovídající izomeru A, který je méně polární při chromatografií na alumině za eluce směsí dichlormethan/methanol (98/2, objemově) (sloučenina z přípravy 3.36), se odfiltruje za odstředění. Odstředěné louhy se odpaří ve vakuu, zbytek se převede do směsi ethylacetát/aceton, vznikající směs se nechá 12 hodin v chladu a sraženina, opět odpovídající izomeru A, se odfiltruje za odstředění. Odstředěné louhy se promyjí vodou, organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na alumině za eluce směsí dichlormethan/methanol (98/2, objemově). Izoluje se druhý izomer:
- polárnější izomer B: sloučenina z přípravy 3.37, získá se 0,1 g produktu, a25D = -231° (c = 0,16; chloroform).
methanolu získá se • ·
• · · • · • · · ·· ··
Přípravy 3.38 a 3.39 (2S, 4R)-1-[5-Chlor-3-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydrolH-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, izomer A a izomer B (II): Ri = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = 4-OCH3; R5 = N(CH3)2; R6 = H
1,5 g sloučeniny získané při přípravě 2.1 a) se přidá k roztoku sloučeniny získané při přípravě 1.15 a 1 ml triethylaminu v 20 ml dichlormethanu a tato směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje dvakrát vodou, organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na alumině za eluce dichlormethanem a potom směsí dichlormethan/methanol (98/2, objemově). Oddělí se oba izomery:
- méně polární izomer A: sloučenina z přípravy 3.38
- polárnější izomer B: sloučenina z přípravy 3.39, získá se 0,26 g produktu oc25d = -157° (c = 0,15; chloroform).
Příprava 3.40 (2S,4R)-1-[5-Chlor-3-(1,3-benzodioxol-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydrolH-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer (II): Ri = Cl; R2 = H; R3 + R4 = 2,3-O-CH2-O-; R5 = N(CH3)2; R6 = H
Směs 1,7 sloučeniny získané při přípravě 1.16, 0,9 g sloučeniny získané při přípravě 2.1 a) a 1 ml DIPEA v 20 ml dichlor• · • · · · methanu se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje vodou, organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na alumině za eluce směsí dichlormethan/methanol (97/3, objemově). Oba diastereoizomery se oddělí a polárnější sloučenina se odpaří. Získá se 0,42 g očekávaného produktu.
oc25d = -108° (c = 0,12; chloroform).
Přípravy 3.41 a 3.42 (2S,4R)-1-[5,6-Dichlor-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydrolH-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, izomer A a izomer B (II): Ri = Cl; R2 = 6-C1; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H
Směs 1,57 g sloučeniny získané při přípravě 1.17, 1,45 g sloučeniny získané při přípravě 2.1 a) a 0,8 ml DIPEA v 15 ml dichlormethanu se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Vznikající sraženina, odpovídající izomeru A, který je méně polární při chromatografií na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (94/6, objemově), se odfiltruje za odstředění. Odstředěné louhy se odpaří ve vakuu, zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 5% roztokem uhličitanu draselného, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (94/6, objemově). Izolují se oba izomery:
- méně polární izomer A? sloučenina z přípravy 3.41, která se krystalizuje ze směsi isoether/methanol a získá se 0,295 g produktu o teplotě tání 261 až 262 °C
• · ·
- polárnější izomer B: sloučenina z přípravy 3.42, získá se 0,74 g produktu.
Přípravy 3.43 a 3.44 terc-Butyl-2-[[(3R,5S)-1-[5-chlor-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-5-[(dimethylamino)karbonyl)-3-pyrrolidinyl]oxy]acetát, izomer A a izomer B (II): Ri = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = -CH2COOC (CH3) 3
200 ml tetrahydrofuranu, 1,87 g triethylaminu a potom 4,5 g sloučeniny získané při přípravě 1.1 se přidá k roztoku sloučeniny získané při přípravě 2.6 a směs se nechá 48 hodin zahřívat k varu pod zpětným chladičem. Produkt se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (94/6, objemově). Izomery se oddělí:
- méně polární je izomer A: sloučenina z přípravy 3.43, získá se 1 g produktu
- polárnější izomer je izomer B: sloučenina z přípravy 3.44, získá se 3 g produktu ve formě oleje.
ct25D = -154° (c = 0,37; chloroform).
Příprava 3.45 (3R,5S)-1-[5-Chlor-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lHindol-3-yl]-5-[(dimethylamino)karbonyl]-3-pyrrolidinyl-3-(4morfolinyl)propanoát, směs dvou diastereoizomerů (Π): R,» Cl. Rj' - H; Rj - OCH,; R4 - H; R<« -N(CH3)j . Rj - -CO-CHjCHj- _p ·· » 4 ·· • · • · ·· ·· • · 4
Roztok 3 g sloučeniny získané při přípravě 1.1 v 100 ml tetrahydrofuranu se přidá k roztoku sloučeniny získané při přípravě 2.7 v ethylacetátu a směs se míchá 4 dny při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (92/8, objemově). Získá se 4,2 g očekávaného produktu ve formě pěny.
Příklad 1 (2S,4R)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl) -2-OXO-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,Ndimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer, 0,25 isoether (I): Ri = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H; R7 = 2-OCH3; R8 = OCH3
Směs 0,67 g sloučeniny získané v přípravě 3.2 (izomer B) v 10 ml dimethylformamidu se ochladí v atmosféře argonu na 0 °C, přidá se 0, 069 g 60% hydridu sodného v oleji a směs se míchá dokud neustane uvolňování plynu. Potom se přidá 0,404 g 2,4dimethoxybenzensulfonylchloridu a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do 5% roztoku uhličitanu draselného a extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na alumině za eluce směsí dichlormethn/methanol (99/1, objemově). Po krystalizaci ze směsi dichlormethan/iso-ether se získá 0,565 g očekávaného produktu.
• · · ·
• · α25ο = -200° (c = 0,26; chloroform).
2H NMR: DMSO-dg + TFA, 360 K (87 °C): δ (ppm): až 3,1: m: 8H; 3,35: s: 3H; 3,7: s: 3H; 3,9:
1H; 4,6: mt: 1H; 6,6 až 8,1: m: 10H.
Příklad 2 (2S,4R)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-methoxy-N,Ndimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer (I) : Ri = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H; R7 = 2-OCH3; R8 = OCH3
0,04 g 60% hydridu sodného v oleji se přidá při teplotě místnosti v atmosféře argonu k roztoku 0,559 g sloučeniny připravené v příladu 1 v 6 ml dimethylformamidu a míchání pokračuje, dokud neustane uvolňování plynu. Potom se přidá 0,11 ml methyl jodidu a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Přidá se dalších 0,04 g 60% hydridu sodného v oleji, potom 0,33 ml methyljodidu a směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromátograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a methanolu (98/2, objemově). Po krystalizaci ze směsi dichlormethan/isoether se získá 0,082 g očekávaného produktu o teplotě tání 189 až 191 °C.
1,6: mt: 2H; 2,1 s: 3H; 4,4: mt:
·· ····
Příklad 3 (2S,4R)-1-[5-Chlor-3-(2-chlorfenyl)-1-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-ylj-4-hydroxy-N,Ndimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer (I) : Ri = Cl; R2 = H; R3 = Cl; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H; R7 = 2-OCH3; R8 = OCH3
Směs 0,567 g sloučeniny získané při přípravě 3.4 (izomer B) v 5,5 ml dimethylformamidu se ochladí na 0 °C v atmosféře argonu a přidá se 0,062 g 60% hydridu sodného v oleji a směs se míchá 10 minut. Přidá se 0,338 g 2,4-dimethoxybenzensulfonylchloridu a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá voda, vznikající směs se extrahuje třikrát ethylacetátem, spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (98/2; objemově). Po krystalizaci z iso-etheru se získá 0,647 g očekávaného produktu o teplotě tání 254 až 256 °C. cc25D = -250° (c = 0,142; chloroform).
Příklad 4 (2S,4R)-1-[5-Chlor-3-(2-chlorfenyl)-1-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-6-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-methoxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer (I): Ri = Cl; R2 = 6-OCH3; R3 = Cl; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H; R7 = 2-OCH3; R8 = OCH3
0, 072 g 60% hydridu sodného v oleji se v atmosféře argonu při teplotě místnosti přidá k suspenzi 0,719 g sloučeniny získané v přípravě 3.20 (izomer B) v 7 ml dimethylformamidu a směs se *· ··· · míchá, dokud neustane uvolňování plynu. Přidá se 0,390 g 2,4dimethoxybenzensulfonylchloridu a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do 5% roztoku uhličitanu draselného a extrahuje se ethylacetátem a potom dichlormethanem, organické fáze se odděleně promyjí vodou, suší se nad síranem sodným a rozpouštědla se částečně odpaří ve vakuu do bodu krystalizace. Vznikající sraženina se odfiltruje za odstředění a získá se 0,735 g očekávaného produktu o teplotě tání 283 až 288 °C.
ct25D = -266,3° (c = 0,11; chloroform).
Příklad 5 (2S,4R)-1-[5-Chlor-l-[(3,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,Ndimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer (I): Ri = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H; R7 = 2-OCH3; R8 = OCH3
Roztok 0,043 g sloučeniny získané v přípravě 3.2 (izomer B) v 1 ml tetrahydrofuranu se v dusíkové atmosféře ochladí na teplotu -30 °C, a ke směsi se přidá roztok 0,22 g tercbutoxidu draselného v 1 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 15 minut, přičemž se teplota nechá vzrůst na 0 °C. Potom se za míchání přidá roztok 0,035 g 3,4-dimethoxybenzensulfonylchloridu v 1 ml tetrahydrofuranu, přičemž se teplota nechá vzrůst na teplotu místnosti a směs se 2 hodiny a 15 minut zahřívá na 30 °C. Přidá se 0,1 g PS-Trisaminu a směs se míchá 1 hodinu 15 minut při teplotě místnosti. Za míchání se přidá 1 ml dichlormethanu a 1 ml vody, vodná fáze se potom odfiltruje přes filtr Whatman FT 5,0 μ PTFE a organická fáze se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za
* · ·· ·» * « 4 eluce dichlormethanem a potom směsí dichlormethan/ethylacetát (90/10; objemově) až (70/30; objemově) a nakonec směsí dichlormethan/methanol (99/1; objemově) až (96/4; objemově). Získá se 0,026 g očekávaného produktu. MH+ = 629.
Příklad 6
Methyl-(2S,4R)-1-[5-chlor-3-(2-methoxyfenyl)-1-[(3,4-dimethoxyfenyl) sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4hydroxy-2-pyrrolidinkarboxylát, levotočivý izomer (I) : Ri = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = OCH3; R6 = H; R7 = 3-OCH3; R8 = och3
Směs 0,477 g sloučeniny získané v přípravě 3.30 (izomer B) v 4,7 ml dimethylformamidu se v atmosféře argonu ochladí na 0 °C, přidá se 0,055 g 60% hydridu sodného v oleji a směs se míchá 10 minut. Potom se přidá 0,297 g 3,4-dimethoxybenzensulfonylchloridu a směs se míchá 3,5 hodiny při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá voda, získaná směs se extrahuje třikrát ethylacetátem, spojené organické fáze se promyjí vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (97/3; objemově). Po krystalizaci ze směsi dichlormethan/iso-ether se získá 0,3 g očekávaného produktu.
cí25d = -139,1° (c = 0,115; chloroform).
Příklady 7 a 8 (2S,4S)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,Ndimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer a pravotočivý izomer ··»· (I): Ri = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H; R7 = 2-OCH3; R8 = OCH3
Směs 0,82 g sloučeniny získané při přípravě 3.32 (směs diastereoizomerů) v 5 ml dimethylformamidu se atmosféře dusíku ochladí na 4 °C, přidá se 0,076 g 60% hydridu sodného v oleji a směs se míchá 30 minut při 4 °C. Přidá se 0,451 g 2,4-dimethoxybenzensulfonylchloridu a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá 50 ml vody, vznikající směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 5% roztokem uhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na alumině za eluce směsí dichlormethan/methanol (99,2/0,8; objemově). Izolují se dva diastereoizomery:
- méně polární, sloučenina z příkladu 7, po krystalizaci z hexanu se získá 0,122 g produktu o teplotě tání 151 °C gc25d = -154° (c = 0,1; chloroform)
- polárnější je sloučenina z příkladu 8, která se získá po krystalizaci ze směsi dichlormethan/isoether; teplota tání = 283 °C a25D = +140° (c = 0,1; chloroform).
Podle postupů popsaných v příkladech výše, ze sloučenin vzorce
II popsaných v přípravách 3 a 2,4-dimethoxybenzensulfonylchloridu, se připraví sloučeniny podle předkládaného vynálezu uvedené v tabulce I níže.
• · · • · · ··· «· ·· «**♦ • ♦ • · • · • · ·· * · • * • · 9 • 9 • 9 « · «
····
Tabulka I
Př. Ri r2 r3 r4 Rs’ Re* Solvát, hydrát; t.t. °C; krystalizační rozp. ; a25D (chloroform)
9 (a) ch3 H och3 H -N(CH3)2 H 0.65 H2O 162-164 iso-ether -202,8°(c=0,139)
10 (b) Cl H och3 H -nQ> H 0.25 H20 161-162 iso-ether -205,9°(c=0,135)
11 (c) OCFj H och3 H -N(CH3)2 H 147 DCM/hexan -223°(c=0,13)
12 (d) Cl 6-CHj och3 H -N(CH3)2 H iso-ether -162,1°(c=0,103)
13 (e) CHj 6-CHj ci H. -N(CH3)2 H 1 H2O 232 DCM/iso-ether -239°(c=0fl)
9* 9 “9 99 • * · · • « · 9 « * · 9 ·
9 9 9
14 (f) Cl H och3 3-OCHj -N(CH3)2 -ch3 233-234 DCM/iso-ether -198°{c=0,ll)
15 (g) Cl 6-CF3 0CH3 H -N(CHj)2 -CHj 230-231 DCM/iso-ether -170°(c=0,ll)
15 (h) CHj 6-C1 OCHj H -N(CH3)2 -ch3 238-240 DCM/iso-ether -163,2°(c=0,12)
17 (i) Cl H OCH3 H -N(CHj)2 ch2c h3 169 iso-ether/hexan -207°(c=0,2)
18 (j) Cl H OCH3 3-OCH3 -N(CH3)2 H 148-150 DCM/iso-ether -207,3°(c=0,11)
19 (k) Cl 6-C1 Cl H -N(CH3)s H 181 iso-ether -265,3°(c=0,17)
20 (1) Cl H OCH3 H OCHj Η 185-186 DCM/iso-ether -180,9°(0=0,15)
21 (m) Cl 6-CH3 0CH3 H OCHj H 226 DCM/iso-ether -131°(c=0,17)
22 (n) Cl H och2 ch3 H -N(CHj)2 H 135-149 ether/iso-ether -188,3°(c=0,11)
23 (o) Cl H OCFj H -N(CHj)2 H -105°(c=0,12)
24 (P) Cl H F 3-F -N(CHj)2 H -174°(c=0/15)
25 (q) Cl H OCH3 4-OCH3 -N(CHj)2 H 183 iso-ether -194°<c=0,16)
26 (r) Cl H 2,3-0 -CHj-0- -N(CHj)2 H 192 iso-ether -200°(c=0,16)
·»*
100 ί·· •
• 4 , »4 • *
4 ·
«4 * · · * · « • 4 · • · 4 *4 4 •
*4 • 4 4 • 4
4
4
4« · »
27 (s) Cl 6-C1 och3 H -N(CH3)a H 160-161 iso-ether/DCM -138,8°(0=0,11)
(a) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 3, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.6, izomer B. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, za eluce směsí dichlormethan/methanol (97/3; objemově) .
(b) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 3, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.8, izomer B. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, za eluce směsí dichlormethan/methanol (96/4; objemově).
(c) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 3, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.10, izomer B. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, za eluce směsí dichlormethan/methanol (96/4; objemově).
(d) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 3, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.12, izomer B. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, za eluce směsí dichlormethan/methanol (96/4; objemově).
(e) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 1, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.14, izomer B. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, za eluce směsí dichlormethan/methanol (98,5/1,5; objemově).
9·· 9 9 9 9 9 · • 99 99 99 9 »·····
101 (f) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 1, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.16, izomer B. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, za eluce směsí dichlormethan/methanol (98,5/1,5; objemově).
(g) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 1, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.18, izomer B. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, za eluce směsí dichlormethan/methanol (98/2; objemově).
(h) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 1, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.22, izomer B. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, za eluce směsí dichlormethan/methanol (98,5/1,5; objemově).
(i) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 3, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.24, izomer B. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, za eluce směsí dichlormethan/ethylacetát (80/20; objemově).
(j) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 3, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.26, izomer B. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, za eluce směsí dichlormethan/methanol (91/9; objemově).
NMR: DMSO-d6: δ (ppm): 1,4 až 3,3: m: 10H; 3,4 až 3,95: 3s:
9H; 4,2 až 5,0: m: 3H; 6,6 až 8,0: m: 9H.
102 (k) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 3, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.28, izomer B.
(l) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 3, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.30, izomer B. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, za eluce směsí dichlormethan/methanol (97/3; objemově).
(m) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 3, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.31 (směs diastereoizomerů). Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, za eluce směsí dichlormethan/ethylacetát (50/50; objemově) a oddělí se (-) izomer.
(n) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 3, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.33. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, za eluce směsí dichlormethan/methanol (95,5/4,5; objemově).
(o) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 3, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.35, izomer B.
(p) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 3, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.37, izomer B. The product is chromatografed on alumina, za eluce směsí dichlormethan/ethylacetát (97/3; objemově) .
(q) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 3, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.39, izomer B. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, za eluce dichlormethanem.
103
(r) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 3, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.40. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, za eluce dichlormethanem a potom směsí dichlormethan/methanol (99/1; objemově).
(s) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 3, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.42. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, za eluce směsí dichlormethan/methanol (96/4; objemově).
Příklad 28 terc-Butyl-2-[[(3R,5S)-1-[5-chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl] -3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-5[(dimethylamino)karbonyl]-3-pyrrolidinyl]oxy]acetát, levotočivý izomer · (I): Rx = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; Re = -ch2cooc(ch3)3; R? = 2-och3; r8 = och3.
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 3, z 2,9 g sloučeniny získané v přípravě 3.44 (izomer B) , 0,233 g 60% hydridu sodného v oleji, 15 ml dimethylformamidu a 1,25 g 2,4-dimethoxybenzensulfonylchloridu. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/ethylacetát (80/20; objemově). Po krystalizaci z hexanu se získají 3 g očekávaného produktu.
a20o = -159° (c = 0,23; chloroform).
Příklad 29
2-[[(3R,5S)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-5-[(dimethyl-
104 amino)karbonyl]-3-pyrrolidinyl]oxy]octová kyselina, 0,55 trifluoracetát, levotočivý izomer.
(I), TFA: Ri = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = -CH2COOH; R7 = 2-OCH3; R8 = OCH3
Směs 3 g sloučeniny získané v příkladu 28 a 15 ml kyseliny trifluoroctové v 15 ml dichlormethanu se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se převede do iso-etheru a vznikající sraženina se filtruje za odstředění. Získá se 2,2 g očekávaného produktu.
a20D = -179° (c = 0,31; chloroform).
Příklad 30 (2S,4R)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl) -2-OXO-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-[2-[[2-hydroxy1- (hydroxymethyl)-1-methylethyl]amino]-2-oxoethoxy]-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer.
(I): Ri = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = -CH2CONHC (CH3) (CH2OH)2; R7 = 2-OCH3; R8 = OCH3.
Směs 0,5 g sloučeniny získané v příkladu 29, 0,085 g 2-amino2- methyl-l,3-propandiolu, 0,290 g BOP a 0,187 g triethylaminu v 20 ml dichlormethanu se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí dichlormethanem, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem uhličitanu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (94/6; objemově). Po krystalizaci z isoetheru se získá 0,31 g očekávaného produktu o teplotě tání 154 °C.
105 α20ο = -142° (c = 0,19; chloroform).
Příklad 31 bis(Trifluoracetát) (2S,4R)-1-[5-chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3yl]-N,N-dimethyl-4-[2-oxo-2-(1-piperazinyl)ethoxy]-2-pyrrolidinkarboxamidu) levotočivý izomer.
(I), 2TFA: Rx = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = -N(CH3)2;
Re - >CH2-CO -1/ \íH ; R- = 2-OCH3 · Rj - OCH3.
A) Směs 0,7 g sloučeniny získané v příkladu 29, 0,2 g l-(tercbutoxykarbonyl)piperazinu, 0,404 g BOP a 0,263 g triethylaminu v 20 ml dichlormethanu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá voda a vznikající směs se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (97/3; objemově). Takto získaný produkt se převede do hexanu a vznikající sraženina se filtruje za odstředění a získá se 0,7 g produktu.
B) Směs 0,7 g sloučeniny získané v kroku A a 10 ml kyseliny trifluoroctové v 10 ml dichlormethanu se míchá 3 hodiny. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se převede do etheru a vznikající sraženina se filtruje za odstředění. Získá se 0,6 g očekávaného produktu o teplotě tání 166 °C.
a20D = -133° (c = 0,27; chloroform).
·· · ·· · • · · • · ·
106
Příklad 32 (2S,4R)-1-[(2, 4-Dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl)-2oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-4-[2-oxo-2-(4morfolinyl)ethoxy]-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer.
(I): Ri = Cl; R2 = H; R3 = 0CH3; R4 = H; R5 = -N(CH3)2;
r6=-ch2-co-n /—\ ; R,*2-OCH3 ;Rg = OCH..
Směs 0,6 g sloučeniny získané v příkladu 29, 0,085 g morfolinu, 0,347 g BOP a 0,227 g triethylaminu v 20 ml dichlormethanu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (95/5: objemově). Po krystalizaci z iso-etheru se získá 0,53 g očekávaného produktu o teplotě tání 210 °C.
a20o = -153° (c = 0,28; chloroform).
Příklady 33 a 34 (3R,5S)-1-[5-Chlor-l[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl) -2-OXO-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-5-[(dimethylamino)karbonyl]-3-pyrrolidinyl-3-(4-morfolinyl)propanoát, levotočivý izomer a pravotočitý izomer (I): Ri = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = -N(CH3)2;
r~\
R=-CO-CH,CH,-N O ;R, = 2-OCH, -R,“OCH,.
107
Tyto sloučeniny se připraví podle postupu popsaného v příkladu 3, z 3,1 g sloučeniny získané v přípravě 3.45, 20 ml dimethylformamidu, 0,238 g 60% hydridu sodného v oleji a 1,27 g 2,4dimethoxybenzensulfonylchloridu. Produkt sechromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (90/10; objemově). Oddělí se oba diastereoizomery:
- méně polární je sloučenina z příkladu 33, po krystalizaci z hexanu se získá 2,8 g produktu;
α2θ0 = -154° (c = 0,3; chloroform)
- polárnější je sloučenina z příkladu 34, po krystalizaci z hexanu se získá 1,3 g produktu;
a20D = +127° (c = 0,29; chloroform)

Claims (11)

1. Sloučenina obecného vzorce I r8 ·· » « ·· /tys
NÁROKY
OK
σ) *c-r5 kde:
- Ri je atom halogenu; alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; trifluormethylová skupina; trifluormethoxyskupina;
- R2 je atom vodíku; atom halogenu; alkylová skupina obsahující
1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; trifluormethylová skupina;
- nebo R2 je v poloze 6 indol-2-onového kruhu a Ri a R2 jsou dohromady dvouvazná trimethylenová skupina;
- R3 je atom halogenu; hydroxylová skupina; alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až
2 atomy uhlíku; trifluormethoxyskupina;
* «9 *· ftft·· ft· ft· • Φ · · ft · * · · · « ft ·· · · * « ft · • Φ > Φ ft · fttft ft · « β · ftw · ft ft ··· Φ
109
- R4 je atom vodíku; atom halogenu; alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku;
- nebo R4 je v poloze 3 fenylové skupiny a R3 a R4 jsou dohromady methylendioxyskupina;
- R5 je ethylaminoskupina; dimethylaminoskupina; azetidin-1ylová skupina; alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku;
- R6 je atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina - (CH2) n -CO-R9; skupina -CO- (CH2) n-NRioRn;
- R7 je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
- R8 je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
- Rg je hydroxylová skupina; alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina -NRi2Ri3;
- R10 a Rn jsou každá nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
- nebo R10 a Rn, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklickou skupinu vybranou ze skupiny, kterou tvoří: azetidin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperid-l-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina, morfolin-4-ylová skupina nebo thiomorfolin-4-ylová skupina;
- R12 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
- Ri3 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina -C (CH3) 2CH2OH; skupina -C (CH3) (CH2OH) 2; skupina -C(CH2OH)3;
- nebo Ri2 a Ri3, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklickou skupinu vybranou ze skupiny, «· 9999 • 9 · · · · · · · φ Φ · r · > * a Λ Λ 99 9 9
110 kterou tvoří: azetidin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperid-l-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina, morfolin-4-ylová skupina nebo thiomorfolin-4-ylová skupina;
- n je 1 nebo 2;
a její solváty a/nebo hydráty a možné soli s minerálními nebo organickými kyselinami.
2. Sloučenina podle nároku 1 ve formě opticky čistých izomerů.
3. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce Ia
Rg kde:
atom uhlíku nesoucí substituent ORg má konfiguraci R a atom uhlíku v poloze 3 indol-2-onu má buď konfiguraci R nebo konfiguraci S.
4. Sloučenina podle nároku 3 ve formě levotočivého izomeru.
5. Sloučenina podle nároku 4 obecného vzorce Ia, kde:
- Ri je atom chloru, methylová skupina nebo trifluormethoxyskupina;
111
- R2 je atom vodíku nebo je v poloze 6 indol-2-onu a je to atom chloru, methylová skupina, methoxyskupina nebo trifluormethylová skupina;
- R3 je atom chloru, atom fluoru, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
- R4 je atom vodíku nebo je v poloze 3 nebo 4 fenylové skupiny a je to atom fluoru nebo methoxyskupina;
- nebo R4 je v poloze 3 fenylového kruhu a společně s R3 tvoří methylendioxyskupinu;
- R5 je dimethylaminoskupina nebo methoxyskupina;
- Rg je atom vodíku; methylová skupina; ethylová skupina; tercbutyloxykarbonylmethylová skupina; karboxymethylová skupina;
[[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-1-methylethyl]amino]karbonylmethylová skupina; (1-piperazinyl)karbonylmethylová skupina; (4morfolinyl)karbonylmethylová skupina; 3-(4-morfolinyl)propanoylová skupina;
- R7 je v poloze 2 fenylové skupiny a je to methoxyskupina;
- Rs je methoxyskupina;
a její soli s minerální nebo organickými kyselinami a její solváty a/nebo hydráty.
6. Sloučenina podle nároku 5, vybraná ze skupiny, kterou tvoří :
(2S,4R)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl) -2-ΟΧΟ-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
··♦·
112 (2S,4R)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-me thoxyfenyl)-2-oxo-2, 3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-methoxy-N,Ndimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[5-Chlor-3-(2-chlorfenyl)1-[(2,4-dimethoxyfenyl) sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydrolH-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,Ndimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[5-Chlor-3-(2-chlorfenyl)-1-[(2,4-dimethoxyfenyl) sulfonyl]-6-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-methoxy-N, N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[5-Chlor-l-[(3,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2 methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,Ndimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
Methyl-(2S,4R)-1-[5-chlor-3-(2-methoxyfenyl)-1-[(3,4-dime thoxyfenyl)sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4hydroxy-2-pyrrolidinkarboxylát, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[5-Methyl-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2 methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,Ndimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-me· thoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-2-(azetidin-lylkarbonyl) -4-hydroxypyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[5-Trifluormethoxy-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl] -3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxy-N, N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl) -6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
113 (2S,4R)-1-[3-(2-Chlorfenyl)-1-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfo nyl]-5,6-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxyN,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2,3 dimethoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-methoxyN,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-me thoxyfenyl)-6-trifluormethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]4-methoxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izo mer;
(2S,4R)-1-[6-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-me thoxyfenyl)-5-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-methoxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2 methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-ethoxy-N,Ndimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2,3 dimethoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxyN,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[5,6-Dichlor-3-(2-chlorfenyl)1-[(2,4-dimethoxyfe nyl)sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydrolH-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,Ndimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
Methyl-(2S,4R)-1-[5-chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl] 3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-methoxy2-pyrrolidinkarboxylát, levotočivý izomer;
* · • · · · · ·
114
Methyl-(2S,4R)-1-[5-chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]3- (2-methoxyfenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]4- methoxy-2-pyrrolidinkarboxylát, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2ethoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,Ndimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2,3difluorfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,Ndimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2,4dimethoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxyN,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(1,3— benzodioxol-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxyN,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[5,6-Dichlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxyN,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
terc-Butyl-2-[[(3R,5S)-1-[5-chlor-l-[(2,4dimethoxyfenyl)sulfonyl] -3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-5[(dimethylamino)karbonyl]3-pyrrolidinyl]oxy]acetát, levotočivý izomer;
2-[[(3R,5S)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-5-[(dimethylamino) karbonyl] -3-pyrrolidinyl] oxy] octová kyselina, levotočivý izomer;
4 4 • ·
115 (2S,4R)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-[2-[[2-hydroxy1- (hydroxymethyl)-1-methylethyl]amino]-2-oxoethoxy]-N,Ndimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl) -2-OXO-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-4[2-oxo-2-(1-piperazinyl)ethoxy]-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1-[[(2,4-Dimethoxyfenyl)sulfonyl]3-(2-methoxyfenyl)2- oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-4-(2-oxo-2-(4morfolinyl)ethoxy]-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(3R, 5S)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl) -2-OXO-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-5-[(dimethylamino)karbonyl]-3-pyrrolidinyl-3-(4-morfolinyl)propanoát, levotočivý izomer;
a také její možné soli s minerálními nebo organickými kyselinami a její solváty a/nebo hydráty.
7. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, jejich možných solí s minerálními nebo organickými kyselinami a jejich solvátů a/nebo hydrátů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II:
116 • 4
0* 0404 • 4 44 • »· · kde Ri, R2, R3, R4, R5 a Rg jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu vzorce I podle nároku 1, reaguje v přítomnosti báze s halogenidem obecného vzorce III
Hal-SOj *7
R« (ΠΙ) kde R7 vzorce a Rg jsou stejné, I podle nároku 1 a jako bylo definováno pro sloučeninu Hal je atom halogenu.
8. Sloučenina obecného vzorce II:
kde:
- Ri je atom halogenu; alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; trifluormethylová skupina; trifluormethoxyskupina;
- R2 je atom vodíku; atom halogenu; alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; trifluormethylová skupina;
- nebo R2 je v poloze 6 indol-2-onového kruhu a Ri a R2 jsou společně dvouvazná trimethylenová skupina;
117
4« 4444 • 4 44 • 4 4 · • 4 * ♦ 44 4 • 4 4 • · 4 4 · 4
- R3 je atom halogenu; hydroxylová skupina; alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; trifluormethoxyskupina;
- R4 je atom vodíku; atom halogenu; alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku;
- nebo R4 je v poloze 3 fenylové skupiny a R3 a R4 společně tvoří methylendioxyskupinu;
- R5 je ethylaminoskupina; dimethylaminoskupina; azetidin-1ylová skupina; alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku;
- R6 je atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina - (CH2) n-CO-Rg; skupina -CO-(CH2)n-NRioRu;
- Rg je hydroxylová skupina; alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina -Ni2Ri3;
- Rio a Rn jsou každá nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
- nebo Rio a Rn, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklickou skupinu vybranou ze skupiny, kterou tvoří: azetidin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperid-l-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina, morfolin-4-ylová skupina nebo thiomorfolin-4-ylová skupina;
- Rx2 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
- R13 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina -C (CH3) 2CH2OH; skupina -C(CH3) (CH2OH)2; skupina -C(CH2OH)3;
*« ···♦
118 •φ ·♦ ♦♦ • · · · • · · • · · • · · • · ····
- nebo R12 nebo Ri3, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklickou skupinu vybranou ze skupiny, kterou tvoří: azetidin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperid-l-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina, morfolin-4-ylová skupina nebo thiomorfolin-4-ylová skupina;
- n je 1 nebo 2;
a také její soli s minerálními nebo organickými kyselinami, ve formě opticky čistých izomerů nebo ve formě směsi diastereoizomerů.
9. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že jako aktivní látku obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, její farmaceuticky přijatelné soli s minerálními nebo organickými kyselinami a její farmaceuticky přijatelné solváty a/nebo hydráty.
10. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, její farmaceuticky přijatelné soli s minerálními nebo organickými kyselinami a jejích solvátů a/nebo hydrátů, pro přípravu léčebného prostředku určeného pro léčení jakéhokoli onemocnění, do kterého je zahrnut arginin-vasopressin a/nebo jeho VXb receptory nebo jak jeho Vib receptory, tak jeho Via receptory.
11. Léčebný prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 6.
CZ20022497A 2000-01-25 2001-01-24 Deriváty 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje CZ300917B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0000957A FR2804114B1 (fr) 2000-01-25 2000-01-25 Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20022497A3 true CZ20022497A3 (cs) 2002-10-16
CZ300917B6 CZ300917B6 (cs) 2009-09-09

Family

ID=8846307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022497A CZ300917B6 (cs) 2000-01-25 2001-01-24 Deriváty 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje

Country Status (36)

Country Link
US (3) US6730695B2 (cs)
EP (1) EP1255751B1 (cs)
JP (1) JP3992498B2 (cs)
KR (1) KR100689922B1 (cs)
CN (1) CN1193025C (cs)
AR (1) AR027263A1 (cs)
AT (1) ATE269326T1 (cs)
AU (1) AU778196B2 (cs)
BG (1) BG65796B1 (cs)
BR (1) BR0107807B1 (cs)
CA (1) CA2396814C (cs)
CZ (1) CZ300917B6 (cs)
DE (1) DE60103853T2 (cs)
DK (1) DK1255751T3 (cs)
EA (1) EA004628B1 (cs)
EE (1) EE04779B1 (cs)
ES (1) ES2222342T3 (cs)
FR (1) FR2804114B1 (cs)
HK (1) HK1050900A1 (cs)
HR (1) HRP20020626B1 (cs)
HU (1) HU229081B1 (cs)
IL (2) IL150539A0 (cs)
IS (1) IS2313B (cs)
ME (1) MEP17308A (cs)
MX (1) MXPA02007259A (cs)
NO (1) NO323607B1 (cs)
PL (1) PL204160B1 (cs)
PT (1) PT1255751E (cs)
RS (1) RS50290B (cs)
SI (1) SI1255751T1 (cs)
SK (1) SK286976B6 (cs)
TR (1) TR200402344T4 (cs)
TW (1) TWI283672B (cs)
UA (1) UA74354C2 (cs)
WO (1) WO2001055130A2 (cs)
ZA (1) ZA200205224B (cs)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2804114B1 (fr) * 2000-01-25 2002-03-08 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2805536B1 (fr) * 2000-02-25 2002-08-23 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2842527B1 (fr) * 2002-07-19 2005-01-28 Sanofi Synthelabo Derives d'acyloxypyrolidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005021534A1 (ja) * 2003-08-28 2005-03-10 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. １，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン誘導体
US8580842B2 (en) * 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US20050070718A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US20050165082A1 (en) * 2003-12-16 2005-07-28 Wyeth Methods of treating vasomotor symptoms
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
WO2006038119A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-13 Warner-Lambert Company Llc Stereoselective synthesis of n-protected alkoxy prolines
WO2006070742A1 (ja) * 2004-12-27 2006-07-06 Kyoto University 麻薬性鎮痛剤の耐性形成抑制剤
CA2593044A1 (en) * 2004-12-31 2006-07-13 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivatives, medicaments containing said derivatives and use thereof
JP5125501B2 (ja) * 2005-01-28 2013-01-23 大正製薬株式会社 １，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン化合物、及び芳香族複素環が縮合したピロリジン−２−オン化合物
TW200643015A (en) * 2005-03-11 2006-12-16 Akzo Nobel Nv 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)acetamide derivatives
CN101258134B (zh) * 2005-03-11 2011-10-12 欧加农股份有限公司 2-(4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)乙酰胺衍生物及其作为加压素v3拮抗剂的用途
DE102005014904A1 (de) 2005-03-26 2007-02-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
WO2006100082A2 (de) * 2005-03-24 2006-09-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte oxindol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE102005014936A1 (de) 2005-03-24 2006-12-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
AU2006255009B2 (en) 2005-06-07 2011-10-27 Pharmacopeia L.L.C. Azinone and diazinone V3 inhibitors for depression and stress disorders
US7576082B2 (en) 2005-06-24 2009-08-18 Hoffman-La Roche Inc. Oxindole derivatives
US8048874B2 (en) * 2005-07-19 2011-11-01 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamyl phenylalanine, cysteine, and serine vasopressin antagonists
US8044079B2 (en) 2005-12-02 2011-10-25 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivatives, medicaments containing said derivatives and use thereof
CN101033209B (zh) * 2006-03-09 2014-08-27 上海医药工业研究院 药物中间体(2s,4r)-4-羟基-n,n-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺的制备方法
DE102006040915A1 (de) 2006-08-26 2008-03-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
JP5437070B2 (ja) 2006-08-26 2014-03-12 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー 置換ベンゾイミダゾロン誘導体、それを含む薬剤およびそれの使用
JP5256202B2 (ja) * 2006-09-11 2013-08-07 エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー キナゾリノンおよびイソキノリノンアセトアミド誘導体
US7427008B2 (en) * 2006-10-25 2008-09-23 Black & Decker Inc. Depth adjusting device for a power tool
US20080167286A1 (en) 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
US8486979B2 (en) 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
US20100179176A1 (en) * 2006-12-13 2010-07-15 N.V. Organon V3 antagonists for the treatment or prevention of chronic pain
UY30846A1 (es) * 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
NZ586651A (en) * 2007-12-07 2012-06-29 Abbott Gmbh & Co Kg 5-halogen-substituted oxindole derivatives and use thereof for treating vasopressine-dependent diseases
US8703774B2 (en) 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases
WO2009071687A1 (de) 2007-12-07 2009-06-11 Abbott Gmbh & Co. Kg Amidomethyl-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
CA2707671C (en) 2007-12-07 2016-02-02 Abbott Gmbh & Co. Kg 5,6-disubstituted oxindole-derivatives and use thereof for treating vasopressine-dependent diseases
WO2009083559A1 (de) 2007-12-27 2009-07-09 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
FR2927625B1 (fr) 2008-02-19 2010-03-12 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2930249B1 (fr) 2008-04-21 2010-05-14 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2009140484A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Sanofi-Aventis Processes for preparing amorphous drug substance
WO2009140479A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Sanofi-Aventis Amorphous solid dispersions
WO2010138600A2 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
WO2012043791A1 (ja) 2010-10-01 2012-04-05 大正製薬株式会社 １，２，４-トリアゾロン誘導体
MY168930A (en) 2011-10-27 2019-01-09 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Azole derivative
SG11201406182PA (en) 2012-03-30 2014-10-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Fused azole derivative
CN103342672B (zh) * 2013-07-02 2015-12-23 扬州大学 取代吡咯烷-2-酮的新合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5338755A (en) * 1990-07-31 1994-08-16 Elf Sanofi N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
FR2714378B1 (fr) * 1993-12-24 1996-03-15 Sanofi Sa Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2804114B1 (fr) * 2000-01-25 2002-03-08 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2810320B1 (fr) * 2000-06-19 2002-08-23 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant

Also Published As

Publication number Publication date
ES2222342T3 (es) 2005-02-01
KR100689922B1 (ko) 2007-03-09
IS2313B (is) 2007-11-15
NO20023510D0 (no) 2002-07-23
SI1255751T1 (en) 2004-10-31
DK1255751T3 (da) 2004-10-18
HRP20020626B1 (en) 2009-04-30
IL150539A (en) 2007-09-20
WO2001055130A2 (fr) 2001-08-02
DE60103853D1 (de) 2004-07-22
HRP20020626A2 (en) 2003-10-31
KR20020067938A (ko) 2002-08-24
IL150539A0 (en) 2003-02-12
EP1255751B1 (fr) 2004-06-16
CA2396814A1 (en) 2001-08-02
PL204160B1 (pl) 2009-12-31
AU778196B2 (en) 2004-11-18
CZ300917B6 (cs) 2009-09-09
ZA200205224B (en) 2004-03-09
FR2804114A1 (fr) 2001-07-27
MXPA02007259A (es) 2003-01-28
JP3992498B2 (ja) 2007-10-17
BR0107807A (pt) 2002-10-22
YU52302A (sh) 2006-05-25
US20070004703A1 (en) 2007-01-04
BG65796B1 (bg) 2009-12-31
CN1193025C (zh) 2005-03-16
PL357553A1 (en) 2004-07-26
PT1255751E (pt) 2004-10-29
AU3559401A (en) 2001-08-07
UA74354C2 (uk) 2005-12-15
SK10832002A3 (sk) 2003-03-04
EE04779B1 (et) 2007-02-15
ATE269326T1 (de) 2004-07-15
EE200200409A (et) 2003-12-15
WO2001055130A3 (fr) 2002-03-14
TWI283672B (en) 2007-07-11
HUP0204242A2 (en) 2003-05-28
TR200402344T4 (tr) 2004-12-21
BG106947A (en) 2003-04-30
HU229081B1 (en) 2013-07-29
NO323607B1 (no) 2007-06-18
EA200200628A1 (ru) 2002-12-26
US20040209938A1 (en) 2004-10-21
MEP17308A (en) 2010-06-10
US20030114683A1 (en) 2003-06-19
RS50290B (sr) 2009-09-08
NO20023510L (no) 2002-09-25
HUP0204242A3 (en) 2004-05-28
EP1255751A2 (fr) 2002-11-13
DE60103853T2 (de) 2005-04-28
US7129240B2 (en) 2006-10-31
IS6451A (is) 2002-06-28
US7297692B2 (en) 2007-11-20
SK286976B6 (sk) 2009-08-06
HK1050900A1 (en) 2003-07-11
AR027263A1 (es) 2003-03-19
US6730695B2 (en) 2004-05-04
CA2396814C (en) 2007-07-10
EA004628B1 (ru) 2004-06-24
CN1404479A (zh) 2003-03-19
JP2003523351A (ja) 2003-08-05
FR2804114B1 (fr) 2002-03-08
BR0107807B1 (pt) 2014-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20022497A3 (cs) Nové deriváty 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
US7425566B2 (en) 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US6596732B2 (en) 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
JP4262088B2 (ja) １−フェニルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン誘導体、それらの製造及びそれらの治療的使用
US6624164B2 (en) 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivatives, preparation method and pharmaceutical composition containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130124