HU229081B1 - Novel 1,3-dihydro-2h-indol-2-one derivatives and their use as ligands for v1b and v1a arginine-vasopressin receptors - Google Patents

Novel 1,3-dihydro-2h-indol-2-one derivatives and their use as ligands for v1b and v1a arginine-vasopressin receptors Download PDF

Info

Publication number
HU229081B1
HU229081B1 HU0204242A HUP0204242A HU229081B1 HU 229081 B1 HU229081 B1 HU 229081B1 HU 0204242 A HU0204242 A HU 0204242A HU P0204242 A HUP0204242 A HU P0204242A HU 229081 B1 HU229081 B1 HU 229081B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
isomer
dihydro
oxo
dimethoxyphenyl
chloro
Prior art date
Application number
HU0204242A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Roux
Gal Claudine Serradeil-Le
Bernard Tonnerre
Jean Wagnon
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of HUP0204242A2 publication Critical patent/HUP0204242A2/hu
Publication of HUP0204242A3 publication Critical patent/HUP0204242A3/hu
Publication of HU229081B1 publication Critical patent/HU229081B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2

Description

A jelen találmány űj 1 , 3-dihidro-2H~indol-2-on~ származékokra, a vegyületek előállítására alkalmas eljárásra és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik,
A jelen találmány szerinti vegyületek az argininvazopresszin (AVP) V<fc receptorok, vagy mind a Vjb receptorok, mind Vu receptorok iránt affinitást és szelektivitást mutatnak,
Az AVP egy hormon, amelyről ismert, hogy antidiuretikns hatású és részt vesz az artériás nyomás szabályozásában. Több receptor típust stimulál, ezek a Vj (Vu, Vj») és a V^. Ezek a receptorok különösen a májban, az erekben (szív™, vese™ és agyerekben), a vérlemezkékben, a vesékben, a méhben, a mellékvesékben, a hasnyálmirigyben, a központi idegrendszerben és a hipofízisben helyezkednek el. ily módon az AVP kardiovaszkuláris, máj-, hasnyálmirigy-, antidiuretikus és vérlemezke-aggregáiő hatást fejt ki, valamint hat a központi és perifériás idegrendszerre és a méhszférára.
A különféle receptorok elhelyezkedését S, Jard és munkatársai Írták le Vasopressin and oxytocin receptora: an overview* címmel a Progress in Sndocrínology’* (szerk. H, Imura és K. Shízurne, Exporté Medica, Amsterdam, 1988) könyv 1183'9
1188. oldalán* valamint a következő közleményekben: j. Láb, Cl in. Med. f 1_1£{6) *. 617-632 (1989; és Pharni.acó.L· tev-., 43 (1) ,
73-108 (1991).
Az AVP Vla receptorok számos perifériás szervben és az agyban helyezkednek el. Ezeket patkányokban és emberben klónozták, és az AVP legtöbb ismert hatását szabályozzák: a vérlemezke-aggregáciőt; a méhösszehúzódásokat; a vérerek összehúzódását; az alöoszteron, kortízol, CRE (kortikotropin felszabaditő. faktor) és az adrenokortikotrof hormon (ACTH) szekrécióját; a má j-glikogenolízist, a sejtproliferációt és az AVP fő központi hatásait (hipotermia, memória, stb.).
A Vlb receptorokat kezdetben különféle állatfajok (patkányok sertések, szarvasmarhák, juhok stb.), ezen beiül az ember aöenohipof ízesében azonosították (S. Jard et al., Mól.
Pharmacol ., 30, 171-177 (1986) ; Y. Arsenijevic et al. , ÖV
Bndoczinol., (141, 383-391 (1994); J, Schwartz et al,,
Endocrincdogy, 129(2), 1107-1109 (1991); Y. De Keyser et al,,
FESS tetterő, 356, 215-220 (1994)1, ahol ezek stimulálják az
AVP-n keresztül az adrenokortikotrof hormon felszabadulását és potencirozzák a CRE-nek az ACTH felszabadulására gyakorolt hatását [G. E. Gillies et al,, bátoré, 2 99, 355 (1932)). A hipotaiamuszban a receptorok a CRE közvetlen felszabadulását is indukálják íbéuxoondocrínology, 60, 503-506 (1934;), és ezen különböző hatások révén részt vesznek a stressz szituációkban,
Ezeket a receptorokat patkányokban, emberben és egerekben klónozták [Y. De Keyser, FESS Letters, 356, 215-220 (1994); T. Sugimito et al., J. Siói. Chem., 269(43), 2708827092 (1994); M. Salto et al». Bioebem» Biophys. Bea. Commun.,
212(3), 751-757 (1995); 5. J. Loláit et al., Afecrobiclopy, 92,
6283-6787 (1996); M. A. Ventura et al», Journal c.f Molecular
Endocrinoiogy, 22, 251-260 (1999)], és különböző vizsgálatok (in szia hibridéráció, BCR (polimerase chain reaction}, stb.) felfedték ezeknek a receptoroknak a különféle központi (közelebbről az agy, hipotalamusz és adenohipofisis) szövetekben és perifériás (vese, hasnyálmirigy, mellékvesék, szív, tüdő, bel, gyomor, máj, bélfodor, hólyag, csecsemőmirigy, lép, méh, retina, pajzsmirígy stb.) szövetekben, valamint bizonyos tumorokban (hipofízis, tödő, stb.) mindenütt való jelenlétét, ami ezeknek a receptoroknak széleskörű biológiai és/vagy patológiai szerepét és különböző betegségekben való potenciális részvéteiét feltételezi.
Példaként említjük, hogy patkányokban a vizsgálatok azt mutatták, hogy sz AVP szabályozza sz endokrin hasnyálmirigyet a Vite receptorokon keresztül az inzulin és a glükagon szekréciójának stimuláiása [B. Lee et al», ám. J» Bhysiol., 269 (Bndocrinol. betab. 32); B1Ö95-B1I00, 1995) vagy katecholamino.k mellékvesevelőben való termelésének stimuláiása révén, ami az AVP egy lokális szintézisének a helye (E. Grazzini et al», rndocrinology, 132 (a), 3906-3914 (1996)1. Ily módon az AVP-rőX úgy gondolják, hogy ez utóbbi szövetben döntő szerepet játszik
X XX XX X χ X 4
4 » X X X A X X X X S
X X X X X *
x X X X * χ X
ezeken a receptorokon keresztül bizonyos adrenálls fsokroraocitőnia típusokban, amelyek AVP~t választanak ki és ezáltal katecholaminok nyújtott termeléséi indukálják, amely katecholaminok magas vérnyomást okoznak és rezisztensek. az angiotenzln i1- receptor antagonistákkai és az átalakító enzim gátlóival szeroben. A mellékvesekéreg is gazdag Vu receptorokban, amelyek a glíikokortikoidok és minerálkortiköldök (aidoszteron és kortizol) termelésében vesznek részt. Ezen receptorokon keresztül a keringésben levő vagy helyileg szintetizált AVP aidoszteron termelést válthat ki, amelynek hatása összemérhető az angiotenzln 11 hatásával ÍG, Goilion et al,, ;:n:on .η o:;gy 136(3) , 1285-1295 :1995)), A kortizol az
ACTH-nak, a stressz hormonnak erőteljes szabályzója.
Nemrégiben végzett vizsgálatok szintén azt matatták, hogy a mellékvesék képesek közvetlenül CPF és/vagy ACTH felszabadításra a VJb és/vagy vl3 receptorok aktiválása révén, amely receptorokat, a velőse j tek hozzák létre LG, Nazzocohi st al., lapvicco. 1S:2}, 191-195 (1997); S. Grazzini et al., o.
Clin, Endocrünoi, meinb., 84(6), 2195-2203 :1999)].
A receptorokat az ACTH-szekrotáló tumorok, például bizonyos hipofízis tumorok, bizonyos bronchiális karcinómák ÍSCLC, kissejtes tüdőrák), hasnyálmirigy, adrenálls és pajzsmirigy karcinómák jelzőjének is tekintik, amelyek Gushingszindrőmát váltanak ki bizonyos esetekben [u. Bertherat et al·.,
Far, J, SsdocrinoJ., , 135, l'?3 :1996) ; G. A, bittert et al.,
Láncét, 335, 991-994 (1990) ; G, Díckstein et al., <7. Clin,
* <5 * « <«í i, x i} ψ * ♦ <4 ♦ ® * ♦♦ ** * * ** Φ * * * * « « * * * *
Bndocrinoi. Metab., 31(8), 2934-2941 (1996)). Ami a V'u
receptorokat illeti, azok kissejtes tüdőrákokra (SCLC) nézve
specifikusabb jelzők [P, J. Roll et al., biochem. Biophys, Bea,
Commun., 164 (1) , €6-73 (1989)). Ily módon a jelen találmány szerinti vegyületek nyilvánvaló diagnosztikai eszközök, és új terápiás megközelítést tesznek lehetővé ezen tumorok proliferációjáfoan és kimutatásában, még korai szakaszokban is (radiojelrés? SPBCT (singie photon emission computed. tomography) í FET scan (pozitron emisszión tomography scanner) ,
A ítfe receptor messenger gyomorban és bélben való bőséges jelenléte azt feltételezi, hogy az AVF ezen receptora révén részese a. gasztrointesztinális hormonok, igy a kolecisztokinin, a gesztrin vagy a szekretin felszabadulásának [T, Sugímoto et ai,, **Mo.lecolar cloning and. funot fonal expresszien of receptor gene”, a ”Neurohypophysis; Recent Frogrees of Vasopressin and Oxytocin Research” cimö könyvben (szerk, T. Saito, K. Kurokawa és S. koahida, Slsevier Science, 1995, 409413 oldal)).
1, S-Dihidro-FH-indoi-F-on-származékokat bizonyos szabadalmi bejelentésekben arginin-vazopresszin receptor ligandumokként és/vagy oxifocinreceptor ligandumokkónt írtak le; példaként a RO 93/15051 számú nemzetközi, az EP-A-0 636 608 és az EP-A-0 636 609 számú európai, valamint a RO 95/18105, a
RO 97/15556 és a RO 98/25901 számú nemzetközi közrebocsátás!
iratokat említjük.
*
Φ9
Φ$ φ φφφφ « φ *
S Φ
Φ 9 *
Az arginin-vazopresszin V5.& receptorai, vagy egyidejűleg mind a vlbf mind a Via receptorai iránti affinitással és szelektivitással rendelkező nem-peptid vegyületek napjainkig nem voltak ismertek»
Rost olyan űj 1,3-dihidro-2H-indol-2-on-származékokat találtunk, amelyek az arginin-vazopresszin ¥& receptorai, vagy egyidejűleg mind a Vw# mind a VIís receptorai, iránti affinitással és szelektivitással rendelkeznek.
Ezeket a vegyületeket gyógyászati termékek előállítására használhatjuk, amelyek bármely patológia kezelésében vagy megelőzésében alkalmazhatók, amelyben az arginin-vazopresszin és/vagy a receptorok, vagy mind a receptorok, mind a VXa receptorok részt vesznek, különösen a kardiovaszkuláris rendszer panaszainak, például a magas vérnyomásnak; a központi idegrendszer panaszainak, például a stressznek, szorongásnak, depressziónak,· kompulziv obszesszív rendellenességnek és pánik rohamoknak;' a renális rendszer panaszainak; a gyomorrendszer panaszainak kezelésében- vagy megelőzésében, Valamint a kissejtes tüdőráknak a kezelésében; az elhízás panaszainak; a 11 típusú diabétesznek; az inzulin rezisztenciának, a hipertrigliceridémiának; az ateroszklerőzisnak; a Cushingszindrómának; bármilyen stresszt kővető patológia és krónikus stressz állapotok kezelésére vagy megelőzésére használhatók.
A jelen találmány az egyik megvalósítási módjának megfelelően baltaforgató izomer formájú -(la) általános képletö vegyületekre# valamint a vegyületek ásványi ée szerves savakkal rt rt rtrt** *rt *
Λ *
X * rt rtrt# ** alkotott sóira, szolvátjaira és/vagy hidrátjaira vonatkozik, a képletben
Rx jelentése klóratom, metiíesoport vagy trifluormetoxiesoport;
- R2 jelentése hidrogénatom vagy az indol-2-on gyúró 6-os helyzetében kapcsolódé klóratom, metiíesoport, metoxiesoport vagy trifluormetilcsoport;
r3 jelentése .klóratom, fluoratom, metoxiesoport vagy etoxiesoport;
- Rí jelentése hidrogénatom vagy a fenilcsoport 3-as vagy 4-es helyzetében kapcsolódó fluoratom vagy metoxiesoport;
- vagy R$ a fenilcsoport 3-as helyzetében kapcsolódik, és Húrnál együtt metiléndioxicsoportot alkot;
- Rs jelentése dimetilaminocsoport vagy metoxiesoport;
- R§ jelentése hidrogénatom? metiiosoport; etiiesoport? tercbutiloxikarboniimetilcsoport? karboximetílesöpört? {[2-hidroxí1-(hidroximetil)-1-metileti1)amino}karboniimetilcsoport;
(1-piperazinii)karhoniÍmetilcsoport;
(4-morfolinil)karbonilmetilesoport?
3-(4-mórfölinil)propanollesöpört;
- R-? jelentése a fenilcsoport 2-es helyzetében kapcsolódó metoxiesoport?
- Rs jelentése metoxiesoport,
Rt (la) általános képletö balraforgató izomer vegyületek legalább' 3 aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, a -CORs « « csoportot hordozó szénatom í 3)-konfigurációd ú, és ·=:: -03¾ csoportot hordozó szénatom ÍR)-konfigurációjú.*
A sókat általában gyógyászatilag elfogadható savakkal állítjuk elő, azonban a más savakkal alkotott sók, amelyek az (la) általános képietü vegyületek tisztítására vagy elküiönítésérs használhatók, szintén a találmány körébe tartoznak. Az (la) általános képietü vegyületek gyógyászatilag elfogadható sója például a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, hidrogén - szulfát., d i h 1 d r o g é n - f o s z f á t, m e t á n s ζ υ 1 f ο n á t, b e η ζ ο1s z u1f onát, na fta1in s z u1f οná t, pa r a-1 o1uο1sz u1f οn á t, maleát, fumarát, szukcinát, cifrát, acetáf, giükonát vagy az oxalát,
Különösen előnyösek a következő vegyületek:
- (25, 4R). -Ι-{ S-klór-l- [ (2,i-dimetoxífenil.} szulfonil] -3- (2me t ο x 1 f e n i 1.) - 2 - ο χ o ~ 2,3 - d 1 h i d r ο -1H - 1 n d ο 1 -3 - ί 1} - 4 - h 1 d r ο χ i - N, N dimetil-2-pírroiidínkarboxamid, balraforgató 1zomer;
- 123, 4.R) -1- { 5- klór-1— [ (2,4 -d Íme toxi feni 1 }· szulfonil ] -3 - 12 metoxi fenti ) -2-oxo-z , 3-dihzdro-lH- 1 ndo 1 - 3-íz ) -4-metoxi-N, Nd i me t i1-2-p i r rο1i d in ka rbex amí d, balraforgató 1 zöme r;
- (23, ÍR) -1- { 5~klór~3~ (2-kldrfenil ) -1- [ (2,4dimetoxifeni1)szulfonil)-2-oxo-2,o-dihidro-lu-indol-S-il·)-4hidroxi-Κfi-óimét i 1-2- pírról idinkarhoxamid, bal raf orgatö izomer;
- (23,43) -1~{ö-kiór-3-(2-klórfenil)-i-[ (2,4.....
dimefoxifen.il)szültont 11-6-metoxí-2-oxo-2,3“díh.idro-lH-indoÍ-3~ *
ϊ.» φ
φ «·♦* ii }-4--motoxi-bf b-dimatil-2-pirrolidinkarboxamid, baltaforgató izomer;
- (2Sr 4R) -1- { 5-meti1-1- [ (2,4-dimetoxifenil) ssulfon.il ] -3-(2metoxiíeníl) -2-oxo™2,Ó-dihidro-lH-dnáoX-u-ii} -4-hidroxi-By N~ dimetil-2-pirrolidinkarboxamid, balraforgató izomer?
- (28,48) -1-(5-trif luormetoxi-l- ((2f 4-dimetoxifenil) sxulfon.il] ---3 - {2-metoxifenil) ~2~oxo~2, 3-dihidro-lH-indol3~i!) ~4-hidroxi-&, N'-dimetil~2~p.irrolidinkarböxamid, balraforgató izomer;
- (22, 4R) -1- { S-klór-l- [ (2,4-dimetoxifeni.l) szuifonil]-3-(2metoxifen.il) -6“-metiX-2~oxo-2, 3™dihidro~IH---indol-3-il) -4hídroxi-N,N~dimetil-2-pirrolidinkarboxamid# balraforgató izomer;
-· (22, 4R) -1-(3- (2-klórfebiX) -I- [ (2,4-dimetoxi-fen.il) szulfonil] 5,6-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro~lH~indoi-3~il}~4~hidroxi-bf bdimetil~2-pirro.lidinkarboxamid, balraforgató izomer?
- (22,4R) -l~{5-klór~l~[(2,4-dimetoxifenil)szulfonil]-3-(2,3dimetoxifenil.) ™2-όχο-2, 3-dihidro-lH-indol-3-íl}~4---metoxi-b? Ndimetil-2-pirrolidinkatboxamid, balraforgató izomer?
- (2S, 4R) -l-{ 5-klőr-l~ [ (2,4-dimetoxifenil) szulfonil] -3™ (2metoxi fenil) -6-trif luormetil-2-oxo-2, 3~dihidtö-lH-~indol-3“il ] 4-metoxi-b,N-dimetil-2-pirrolidinkarboxamidf balraforgató izomer;
- (22, 4R) -l-{ 6-ki.ór-l- ((2,4-dimetoxifenil) szulfonil]-3- (2metoxifenil)-S-metil-2~oxo-2,3-dihidro-lH~ihdol-3-il)-4-metoxíd,N-dimetil-2-pirroiidinkarboxamid, balraforgató izomer;
(2S, 4R) -l-{5-kió.r~l~ ί (2,4~dimetoxifenil} szulfon.il] -3- (2metoxifenil)~2~oxo~2,3*díhidro-lH-indol“3-il.i~4-“etoxi~4b N~ dimetil-2-pix'rolidinkarboxamid, balraforgató izomer;
(2S, 4R) -l-( 3-k'lór-X- ((2f4~d.lmetoxi£enil) szulfonilj -.3- (2, 3~ dimetoxifenil} ~2~oxo~2# 3-dibid.ro-lH-indoi-.3-il > -4-hidroxi -N, Sídimetil-2-pirroiidinkarboxamid, balra forgató izomer;
- <2S#4R>-1~{5,6-díklőr-3~(2-kiórfení:1)-1-{(2, 4dimetoxifenil) szulfonilj -2~oxo-2f 3-dihidro-lR-indol~3~ir> ~4~ hídroxi-SfN-dimetil-2-pirrolidinkarboxamid, balraforgató izomer;
- metil-í(2S,4R)-1-<5-klór-l-[(2#4-dimetoxi-fenil)szülfőni!j-3™ (2-metoxifenil)-2-oxo-2,3~dihidro~lH“indol~3~il}-4-metoxi-2pirrolídinkarboxilát), balraforgató izomer;
- metil-{(2S,4R)-1-{5-klór-l-[(2,4-dimetoxi-fenil) szulfonilj™3~ (2-metoxifen.il) -ó-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3~il > -4metoxi-2-pirrolídinkarboxilát), balraforgató izomer;
- (2Sf4R) -1~{5-klór-l-((2f 4-dimetoxifsnil)szulfonilj-3-{2etoxifenil) -2-oxo-2/3-dihidro-lH-indol-3~.il}—4-hidroxi-N,Ndimet.il~2~pirroiidinkarfooxamid, balraforgató izomer;
- (2Sf4R)-1-{5-klör-2~t(2,4-dimetoxifenil)szulfonilj-3-{2,3difluorfeni1)-2~oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-ii1-4-bidroxi-N,Ndimetil-2-pirrolidinkarfooxamid, balraforgató izomer;
- <2S, 4R}-l~{S-klór-l~[ (2, 4~dimetoxifen.il} szulfonilj-3~<2,4dimetoxifenil) -2-oxo-2# 3~dihidro~IH~indol~3~ilj-4~hídroxi~N',Ndimetil-2-pirrolidinkarboxamid, balraforgató izomer;
φ « φφφ* S* * $ κ \ ΧΦΦ φφ φ
ΧΦΦ
Φ
2,
- {2S, 4R? -1-{ S-kiór-l- ((2, 4-dimetoxifenil) szulfonil'] ~3·~ <1,3foenzodioxol-4-il) ~2~oxo~2# 3-dihidto-ÍH~iedol-3-il} -4-hidroxiN, N-d.im.etil-2-pirrolidinkarfooxamid, balra forgató izomer/
--· (2S, 4R) -1~{5, ö-diklőr-l- ((2,4-dimetoxifenii} -szulfonil] -3- <2metoxifenil)~2~oxo~2,S-dihidro-lR-indol-S-il)-4-hidroxi~Nfbdímetil-2'“pírrolidinkarboxamid, foalraforgató izomer;
- (terc-butil)-(2-[((3R,5S)-1-15-klór-l-[(2,4dimetoxifenil)ezulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2, 3-dihídro~ lH-indoi-3-ii] -5- ( (dimetiiamino) karboni!]-3pirrolidinil)oxi]acetát}, foalraforgató izomer;
- 2-[((3R,5S)-X-{5-klór-I-[(2,4~dimetoxifenil)-szulfőni1]-3-(2metoxifenil)-2~oxo-2,3-dihidro—lH-icdol-3-ii}-5[ (dimetiiamino) karfoon.il j -3-pirrolidinil) oxi] ecetsav, foalraforgató izomer;
- (2S, 4R) -i—{S-kldr-l- ((2,4~dimetoxifenil) szuifonil) -3- (2metoxifenil)-2~oxo~2,3~dihídro“XH-indol~3~il}~4~(2-{[2-hidroxi1- (foidroximetil)-l-metiletil)amino)-2-oxoetoxi)-R,N-dimstii-2pirroiidinkarfooxamid, foalraforgató izomer;
- (2S,4R)-1-<5-klór-1- í (2,4-dim.etoxifenil) szulfon.il] -3- (2™ metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indoI-3-ii)-hf R-dimetii-4-(2oxo-2- <l~piperazinil.) .etoxi ] -2-pirroXidiukarboxomid, foalraforgató izomer;
- (2S, 4R) -l-{ ( (2, 4-diaiét oxi.fenil) azulfonil]-3- (2-metoxifenii) 2- oxo-2,3-dihidro'-lH~indo.X~3~il)-b, K-dim.etíX~4~ (2-oxo-2~ <4morfolinil)etoxi)-2-pirroiidinkarfooxamid/ foalraforgató izomer;
•fc ».*«·'* * '' '* * * *: ,* 's ·$ * .* *: · <fc fc *fc fc 3t **4 fcfc? χ«» *«£ **« ·.**-*
- (3R, 5S) -Ί-{ S-kiór-l- ((2, 4~dimetoxifenil) szulfon.il] -3™ (2~ metoxifenil) -2-oxo-2, 3~dihidro-lH~indol~3~.il )-5[ (dimetílamino·} karbonil] -l-pirtolidinii-R· <4~ morfoünil)propanoát, hairstorgató izomer;
valamint a vegyületek ásványi vagy szerves savakkal alkotott sói, és szolvátja! és/vagy hidrátjai.
Kiemelten előnyös a következő vegyület:
- (2S, 4R) ~1~{ 5-klór~l~ ((2, 4-dimetcxifen.il) szulfonil]~3~ (2metoxifenil) -2~oxo~2, 3-díhidro~lH~-indoi -3-11} -4~hidroxí-N, N~ dimetil~2-pirrolidinkarboxamid, balraforgató izomer.
A találmány (la) általános képletö balraforgató izomer vegyületek, a vegyületek ásványi vagy szerves savakkal alkotott sói, és szolvátja! és/vagy hídrátjaí előállítására alkalmas eljárásra is vonatkozik, amelyre jellemző, hogy egy (II) általános képletü vegyüietet, a képletben az ~0R§ általános képlete csoportot hordozó szénatom (R)-konfigurációjú és Rí, Rs, R3., R^, R5 és R§ jelentése az (la) általános képleté balraforgató izomer vegyületre jelenlétében egy (II!) általános reagáltatunk, a képletben R? és R& jelentése az .(la) általános képletü balraforgató izomer vegyületre meghatározott, és Hal jelentése halogénatom.
Az (Is) 'általános képletö balraforgató izomer vegyüietet adott esetben ásványi vagy szerves savakkal sóvá 'alakítjuk.
meghatározott, bázis képletö halogeniddel
A reakciót erős bázis, például fém-hidrid, igy nátriumhidrid, vagy alkálifém-ai.koxid, igy káliúm-terc-butoxid *
jelenlétében, vízmentes oldószerben, például h, R~ dimet1 If ormamidban. vagy tetrahidrofuránban -70 “C és *60 ftC közötti hőmérsékleten játszatjuk le. A reakcióban előnyösen olyan (111) általános képletü vegyületet alkalmazunk, amelyben
Hal jelentése kióratom.
Az olyan (la) általános, képletü vegyületet, amelyben Rs jelentése metil-· vagy etílcsoport, Rg helyén hidrogénatomot tartalmazó (la) általános képietű vegyülstböl metil- vagy etilhalogeniddei is előállíthatjuk bázis, például fém-hidrld jelenlétében, közömbös oldószerben, igy például b,d™ dimetilformamidban vagy tetrahidrofuránban, a szokásos módszereknek megfelelően.
Olyan (la) általános képletü vegyüietet, amelyben jelentése -ÜH^CÖÖH képletü csoport, előnyösen úgy állítunk elő, hogy egy R§ helyén ~CR2CÖOC(CRa) 2 képletü csoportot tartalxsazö (la) általános képietű vegyüietet savas közegben, erős savval, például trifInorecetsavval vagy hidrcgén-kloriddal oldószerben, például diklórmetánban vagy dioxánban és 0 cC és szobahőmérséklet közötti hőfokon hidrolizálunk.
Egy olyan (la) általános képletü vegyületet, amelyben Rg jelentése <(2-hídroxi-l-(hidroximetii)-l~metiletil]amino)karbonilmetilcsoporfc, (l-piperazinil)karbonilmetilesöpört vagy H~ moríolínil)karbonilmetalcsoport, előnyösen úgy állítunk elő, hogy egy Rg helyén -ÜHgCOOH csoportot tartalmazó (la) általános képletü 2-amíno-2-metil-1#3-prcpándiclIal,
4*4 * *44* 4 *
4* * *» 4* * * X 4 *
4 9 9 *
4« 9 49 «X♦ ** *4 ϊ
*9 piperaζinnal vagy morfolinnal reagáltatunk a szokásos peptidkapcsolási módszereknek megfelelően.
Az ily módon előállított (la) általános képletű vegyületeket ezután elkülöníthetjük a reakcióközegből, és a szokásos módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással tisztíthatjuk.,
Az igy .kapott (la) általános képletö balraforgatő izomer vegyületeket szabad bázis vagy só formában különítjük el a szokásos eljárásoknak megfelelően.
Amikor az (la) általános képletű balraforgatő izomer vegyületeket szabad bázis formában kapjuk, a sóvá alakítást a kiválasztott savval egy szerves oldószerben végzett reagáltatással valósítjuk meg. Az oldószerben# például egy éterben# igy dietí1-éterben# vagy egy alkoholban, például 2propánéiban, vagy acetonban vagy diklórmetánban vagy etilacetátban vagy acetonitrilben oldott szabad bázishoz a kiválasztott savnak egy a fentebb említettek közül választott oldószerrel készült· oldatát adjuk, Így a megfelelő sót kapjuk# amelyet a szokásos módon különítünk el.
Ily módon állítjuk elő például a hídrokloridot# hidroforomidot, szulfátot, trifluoracetátot# hidrogén-szulfátot, dihidrogén-foszfát.ot, . metánsznlfonátot, oxalátot, maleátot, szukcinátot, fumarátot, 2-naftalínszulfonátot, benzolszulfonátot# para-toluoiszulfonátot, glükonátot# cít rá tót. vagy acetátot.
A reakció végén az (la) általános képletö balraforgató izomer vegyületeket só formában, például hidrokiorid vagy oxalát alakjában különíthetjük el? ebben az esetben, amennyiben szükséges, a szabad bázist ügy kaphatjuk, hogy az említett sót ásványi vagy szerves savval, például nátrium-hidroxiddal vagy trietil-aminnal vagy alkálifém-karbonáttal vagy hidrogénkarbonáttal, például nátrium- vagy kálium-karbonáttál vagy hidrogén-karbonáttal kezeljük.
A (II) általános képletö vegyületeket ügy állítjuk elő, hegy egy (IV) általános képlete 3-halogén-l,3-díhidro-2H-indol2-ont, a képletben Fl·,, R2, M és R« jelentése ez (la) általános képletö balraforgató izomer vegyületre meghatározott, és Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, egy (V) általános képietű vegyűlettei reagáitatunk, a képletben az -0Rs általános képletö csoportot hordozó szénatom (R)-konfigurációjú és Εδ és jelentése az (la) általános képletö balraforgató izomer vegyületre meghatározott. A reakciót bázis, például diizopropil-etil-amin vagy trietil-amin jelenlétében, közömbös oldószerben, például diklőrmetánban vagy tetrahidrofuránban vagy ezen oldószerek elegyében végezzük szobahőmérséklet és az oldószer forráshőmérséklete 'közötti hőfokon,
A (Ili) általános képletö'vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel, így ez EF-B-0 4ö9 384 számú európai közzétételi iratban és a WO 95/18105 számú nemzetközi közrebocsátás! iratban Ismertetett eljárásokkal állítjuk elő, A (Ili) általános képletö vegyületeket például a megfelelő
benzolszulfonsavaknak vagy sóiknak, például nátrium- vagy káliuma öl kn.uk a halogénesésével kaphatjuk. A reakciót halogénéuönser, például foszforii-kiorid, tionil-klorid, foszfor-triklorid, foszfor-triforomid vagy feszior-pentaklorid jelenlétében oldószer nélkül vagy közömbös oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben vagy N,N~dimetílformám!dban ™10 *C és 200 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg,
A 2,á-dimetoxibenzolszuifonii-kloridot a J, Ao, Chem, Soc., 74, 2008 (1952) irodalmi helyen leirt eljárással állítjuk elő,
A (IV) általános képletü vegyületek ismertek, és például a
WO 95/18105 számú'nemzetközi közrebocsátás! iratban ismertetett módon előáillthatók.
Egy (VI) általános képletü vegyületet például, ahol a képletben Rj, Rg, R3 és R$ jelentése az (la) általános képletü balra forgató izoxner vegyületre meghatározott, t lőni 1-klór iddal bázis, például píridin jelenlétében# közömbös oldószerben, például diklórmetánban és 0 ÖC és szobahőmérséklet közötti hőfokon olyan (IV) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben Hal jelentése klóratom.
Egy másik példának megfelelően egy olyan (VII) általános képletü vegyületet, amelyben Rí, Rg, R3 és R§ jelentése az (la) általános képletű balraforgató izomer vegyületre meghatározott, halogénezőszerrel, például brémai (IV) -általános képletű vegyületté alakítjuk a Farm, Mit (Kiev), 5, 30-33 (1976) irodalmi-helyen ismertetett -eljárást követve.
φφφ φ* φφφ * φ
A '(VI) általános képletü vegyületek ismertek, és például a kO 35/18105 számú nemzetközi közrebocsátás! Irat szerinti eljárással előáll.! thatők.
Egy (71) általános képietű vegyületet például úgy állítunk elő, hogy egy (Vili) általános képietű vegyületet, a képletben Hi és Rg jelentése at (la) általános képietű balraforgató izomer vegyülette meghatározott, egy (IX) általános képletü szervet magnézium-vegyülettel, a képletben R3 és jelentése az (la) általános képletü balraforgató izomer vegyületre meghatározott, és Hal jelentése halogénatom, előnyösen brómvagy jődatom, szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben reagáltatunk.
Egy olyan (VI) általános képletü vegyületet, amelyben R? jelentése az (la) általános képletü balraforgató izomer vegyületre meghatározott, és R$, amelynek jelentése hidrogénatomtól eltérő, a lenilesöpört 3-as helyzetében kapcsolódik, ügy állíthatunk elő, hogy egy (XVII) általános képletü vegyületet, a képletben R3 jelentése az (la) általános képletü balraforgató Izomer vegyületre meghatározott, és R^ a fenilcsoport 2-es helyzetében kapcsolódik, egy lítiumvegyülettel, például n-butil-litiumal reagáltatunk, majd az igy kapott iitiált közbenső terméket egy (Vili) általános képletü vegyülettel visszük reakcióba. A reakciót oldószerben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy hexánban vagy ezen oldószerek elegyében -70 és szobahőmérséklet közötti hőfokon játszatjuk le.
A (Vili) általános képletű lR-indol-2,3-dion-származékok a kereskedelemben kaphatók, vagy a következő irodalmi helyeken leirt eljárásokkal eiőállithatők: Tetrahedron Letters, 39, 7679-7682 (1933); Tetrahedron Lettere, 35, 7303-7306 (1304); d, Org. Chern, 42(8), 1344-1348 (1977H J. Org, Chem, 17., 149-156 (1952); d, A®. Chem, Soc», 68, 2697-2703 (1996); Organic
Synfchesee, 7, 71-74 (1925) ; Advanoes in Heteroeyelic Chemisfcry (A. R, Katritzky és A. J. Boulton, Academic Press, Név York),
18, 2-53 (1375),
A (IX) általános képleté szerves magnézium-vegyületeket a szokásos, a szakemberek által jól ismert módszerekkel állítjuk elő»
A (XVII) általános képletű vegyületet ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok.
Egy (Vl) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képlete vegyületből levegővel bázis, például nátrium-hidrid vagy dimetil-diszulfid jelenlétében végzett oxidációval is előállíthatunk.
Az olyan (Vl) általános képletű. vegyületeket, amelyekben Rs jelentése 1-2 'szénatomos alkoxicsoport, jelentése hidrogénatom vagy R3 és jelentése egyaránt metoxlcsoport, és az Rá helyettesítő a fenílcsoport 3-a.é helyzetében kapcsolódik, Ri jelentése klőratomtoi eltérő, és Rx jelentése . az (la) általános képletű balraforgaté izomer vegyületre meghatározott,
sz 1. reakoíővázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő.
* * * * * *
Az 1. reakcíóvázlat szerinti al) lépésben, egy (X) általános' képleté vegyületet először egy lítiumvegyülettol, például n-butil-lít.iummal bázis távoilétébben, vagy például b, Η,Ν’,N’-tetrametiién-diamin jelenlétében reagáltatunk, majd az igy kapott lítiált közbenső terméket dietii-oxaiáfctal (XI) általános képíetü vegyületté alakítjuk. A reakciót közömbös oldószerben, például diát ii-“éterben, tetrahidrofuránban vagy hexánban vagy ezen oldószerek elegyében -70 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon végezzük»
A bl) lépésben egy (XII) általános képleté vegyületet először két ekvivalens iitium-vegyaXettei, például terc-butillítiummal reagáltatunk, majd az igy kapott latiéit terméket a (XI) általános képietű vegyüíettel visszük reakcióba, igy a várt (VI) általános képietű vegyülethez jutunk» A reakciót közömbös oldószerben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy pentánban vagy ezen oldószerek elegyében -70 ÖC és szobahőmérséklet közötti hőfokon játszatjuk le.
A (X) általános ' képietű vegyületek a kereskedelemben kaphatók vagy hagyományos módon szintetizáihatők.
A (XI1) általános képietű vegyületeket a megfelelő anilinszármazékok és di(terc-butil)-dikarbonát reagáltatásával állítjuk elő a szokásos eljárások szerint.
A (Vll). általános képietű vegyületek· ismertek és ismert, például a WO 95/18105 számé nemzetközi közrebocsátás! iratban vagy a J. Org. ő'üem., 33, 1640-1643 (1968; irodalmi helyen leírt eljárással előállíthatók.
Az ÍV}· általános képletű vegyüietek, amelyekben R5 jelentése metoxiesoport és r6 jelentése hidrogénatom, a kereske de 1em.be n k apha t ők.
Az olyan (V) általános képlett vegyüietek, amelyekben R$ jelentése metoxiesoport és Rs jelentése metii- vagy etilcsoport, Ismertek, vagy ismert eljárásokkal, például a dl Med. Chem., 31, 875-885 (1.988; irodalmi helyen leírt módon a pirrolidingyürű nitrogénatomján védett (2S,4Rí-4h i d r ο κ ί ρ 1 r r ο 11. d i n - 2 - k a r b ο n s a v b ó 1 előállíthatok.
Az (V) általános képletű vegyüieteket, amelyekben R5 jelentése dimetiiaminoosoport, és Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, a 2, reakcióvázlat szerint állítjuk elő, a képletekben Pr jelentése h-védőosoport, k ü 1 ö n ö s e n b e η z i 1 ο x l k a r b ο η ί 1 - v a g y tere - b u t ο x 1 ka r b ο η ί 1 c s op o r t.
A 2. reakcióváziat a2; lépésében a 4 (R)-hidroxi-íS;-prolin nitrogénatomját a szokásos módon védjük, így (Xlllj általános képletű vegyüietet kapunk.
A (XIXI> általános képletű savat a b2) lépésben dímetilaminnal reagál tatjuk a peptid-kapcsolás szokásos eljárásait követve. A képződött (XIV) általános képletű vegyülettői a védőcsoportot ismert módon eltávolítjuk, igy olyan (V) általános képletű vegyöletet kapunk, amelyben R?: jelentése hidrogénatom.
A d2) lépésben a (XIV) általános képletü vegyületet egy 12 szénatomos alkil-halogeniddel vihetjük reakcióba bázis, például· fém-hidrid vagy alkáli fém-karbonát vagy .alkáli földfémkarbonát, például kálium-karbonát vagy cézium-karbonát jelenlétében közömbös oldószerben, például tetrahídrofuránban vagy N,N-dimetilformamidban 0 ’C és az oldószer forráshőmérséklete közötti hőfokon, igy (XV) általános képletü vegyületet kapunk.
Egy (XIV) általános képletü vegyületet 1-2 szénatomos alkil-halogeniddel fázisátvivő katalízis körülményei között, bázis, például alkálitém-hidroxid, így nátrium-hídroxití, és egy fázisátvrvő katalizátor, például egy helyettesített kvaterner ammőniumsó, igy például tetrabutilammónrum-hidrogén-s zulfát jelenlétében közömbös oldószerben, például díklérmetánöan vagy benzol és víz elegyében is reagáitathatunk.
A (XV) általános képletü vegyület N-védőcsoporfiának az e2) lépésben való eltávolítása után olyan (V) általános képletü vegyületet kapunk, amelyben R« jelentése 1-2 szénatomos alkiícsoport.
Eljárhatunk ügy Is, hogy az f2). lépésben a (XIII) általános képletü vegyület hidroxilesöpörtját a d2! lépésben ismertetett körülmények között egy 1-2 szénatomos alkilhalogeniddel aikirezzük, majd az igy kapott (XVI) általános képletü savat a g2; lépésben inteti 1-aminnai vagy reagálfatjuk a szokásos peptid-kapcsolási eljárásoknak megfelelően, igy (XV) általános képletü vegyületet kapunk.
,;
φφφ *'♦ φφ ♦ Φ
ΦΦΦ * φφφφ φφ φ * φ * * * φφφ. « >
A (2S, 4R) -4-hídroxipirrolídin-2-karbonsav a kereskeddiemben kapható.
Az (V) általános képletö vegyületeket, amelyekbe R« jelentése dimetilamino- vagy metoxiesoportés Rs jelentése -CHjCOOC(CH$h képletö csoport, a 3, reakciövázlaton látható eljárással állítjuk elő, a képletekben Pt jelentése Kvédőcsoport, különösen bénélXoxikarboníl- vagy terebútoxikarbonilcsoport.
A 3. reakciövázlat a3) lépésében egy (XVIII) általános képletü vegyületet, amelyet a fent leírt mődon állítunk elő, egy Ral-CRg-COOC (CIPŐ 2 általános képletü vegyülettel reagáítatunk, a képletben Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom. A reakciót a 2. reakciövázlat o2) lépésére leírt körülmények között játszatjuk le, Így (XIX) általános képletü vegyületet kapunk.
A (XIX) általános képlete vegyületröl az N-védőcsoportot a b3) lépésben eltávolítjuk, igy a várt (Vj általános képletü vegyületet kapjuk.
Azokat ez (V) általános képletü vegyületeket, amelyekben R$ jelentése az (la) általános képletü vegyüietre meghatározott, és jelentése -CH^-COOH képletü csoport, egy olyan (XXX) általános képletü vegyület savas hidrolízisével állítjuk elő, amelyben Pr jelentése benziloxikarbonilesoport.;A reakciót erős savval, igy triiluorecetsavval vagy hidrogénkioriddal oldószerben, például díklőrmetánban vagy dloxánban, Ö eC és szobahőméreéklet közötti hőfokon végezzük. Az bvédöcsoport szokásos módon történő eltávolítása után a várt (V) általános képletü vegyületet kapjuk.
Azokat az (V) általános képletü vegyületeket, amelyekben Rs jelentése az (Xa) általános képletü vegyületre meghatározott, és R6 jelentése { [2-hidrox.i-l~ (hidroximetí 1)-1~ raetiletí 1 ] aminek} karbonilmetilcsoport, ( 1-piperazinil') karbonilmetilesöpört vagy (4-morfoliniijkarbonilmetilcsoport, úgy állítjuk elő, hegy az helyén -CHs-COOH csoportot tartalmazó és a pirroiiöln nitrogénatomján védett megfelelő vegyületet 2amino-i-metil-l,3~propán.diöilsi, píperazinnal vagy morfolinnai reagáltatjuk a peptid-kapcsolás szokásos módszereinek megfelelően, ’Az N-védöcsoport szokásos eljárásokkal történő eltávolítása után a várt (V) általános képletü vegyületeket kap j ak.
áz olyan ívű általános képletü vegyületeket, amelyekben Rs jelentése dimet ilam.inoosoport vagy metoxicsoport, és Rg jelentése 3-í4-morfolinii}propanoil-csoport, a 4. reakciövázlat szerint állítjuk elő, a képletekben Pr jelentése N-védöcsoport, különösen benziloxikarboní1- vagy terc-bntoxíkarbonilcsoport.
A 4. reakciövázlat a4) lépésében egy (XVIII) általános képletü vegyületet Hal-CO-(CHs) z-Hal' általános képletü vegyülettel reagál tatunk, ahol Hal és Hal’ jelentése egymástól, függetlenül haiogénatom., előnyösen klór- vagy brőmatom. A reakciót bázis, például trietil-amin vagy díizopropíi~etíl-amín jelenlétében, oldószerben, például dlklörmetánban vagy tetrahiörofnránban 0 és az oldószer forráshőmérséklete közötti hőfokon játszatjuk le.
A b4) lépésben egy igy kapott. (XX) általános képletü
vegyöletet és morfolint reagáltatunk (XXI) általános képletü
vegyület képződése közben . A reakciót ό cí <1. ,1. , például trietil-
amin vagy N,N-diizopropil-etii-aoin jelenlétében, vagy a morfolin feleslegben való alkalmazásával oldószerben, például diklórmetánban vagy tetrahidrofuránban 0 °C és az oldószer forráshőmérséklete közötti hőfokon végezzük,
A c4) lépésben a {XXI) általános képletö vegyüietröl az Nvédöcsoportot eltávolítjuk, igy a várt (V) általános képletü vegyületet kapjuk.
Egy olyan (V) általános képletü vegyületet, amelyben R6 jelentése 3- {4~morfolinil) propánéi, l-csoport, az 5, reakcióvázlat szerint ís előállíthatunk, a képletekben Pr jelentése N-védőcsoport, különösen benziloxikarboní1- vagy terc-butoxikarfoonilosoport.
Az 5. reakcíóvázlat a5) lépésében egy (KVITT) általános képleté vegyületet a 4. reakcióvázlat ai) lépésére leirt körülmények között akrilói1-kloriddal reagáltatunk, igy (XXII) általános képletü vegyületet kapunk.
A b5) lépésben a (XXII) általános képletü vegyületet. morfolinnal (XXIII) általános képletü vegyületté alakítjuk. A reakciót vas(III)-klorid jelenlétében, oldószerben, például diklórmetánban, és szobahőmérséklet és az oldószer forráshömérséklete közötti hótokon valósítjuk meg.
Α (XXIII) általános képietű vegyűletről az d-védőosoportot a c5) lépésben eltávolítják, így a várt (V; általános képietű vegyületet kapjak.
Amikor optikailag tiszta (la; általános képietű vegyületet kívánónk előállítani, előnyösen egy optikailag tiszta (II) általános képletü vegyületet reagállatonk egy (111; általános képietű vegyülettel a találmány szerinti eljárásnak megtele1ően.
Az optikailag tiszta 111) általános képletü vegyüieteket úgy állítják elé, hogy a (IVk általános képietű rácén vegyületet optikailag tiszta (Vi általános képietű vegyülettel reagál tatjuk, ma jd a dlasztereoizomerek keverékét szokásos módszerekkel, például kristályositással vagy kromatográfiás eljárással szétválasztjuk.
Úgy is eljárhatunk, fogy a ί 1 ló általános képletü vegyüiet díasztereoizomer keverékét magáimatjuk a (Ili; általános képietű vegyülettel, és az igy kapott (la) általános képletü vegyüiet díasztereoizomer keverékét választjuk szét.
Az (ia) általános képletü vegyületek vagy a (il), (IV), (Vü vagy (VI): általános képietű közbenső vegyületek előállításának bármelyik lépése alatt szükséges és/vagy kívánatos lehet a reakcióképes vagy érzékeny funkciós csoportok, így az amino-, hidroxli- vagy karboxilesöpörtök védelme, amelyek a szóban forgó bármelyik vegyületen jelen vannak. Ezt a védést a szokásos védocsoportokkaf, például a Protectlve Groups in Orga.nio Chemlstry GI. Fi b, GoOmie, Fienom
Press, 1973), a Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene és P. G. M. Wuts, John Ziiey & Sons, 1991) vagy a Protecting Groups (Kocienskí P. J., Georg Thierce Verlag, 1994) című kézikönyvekben leirt csoportokkal valósíthatjuk meg. A védőcsoportokat egy megfelelő további lépésben távolíthatjuk ei a szakember által ismert olyan eljárások alkalmazásával, amelyek nem érintik a molekula többi részét.
Az adott esetben használt N-védöesoportok a hagyományos N~ védőcsoportok, amelyeket a szakemberek jól ismernek, ilyen például a terc-butox.ikarbonil~, a fluorenilmetoxikarbonii-, a benzil·, a benzhidrilidén- vagy a benziloxikarbonilcsoport.
A (11) általános képletű vegyületek újak és a találmány részét képezik.
így a találmány a továbbiakban (11) általános képlete vegyületekre, valamint a vegyületek ásványi vagy szerves savakkal alkotott sóira vonatkozik, amelyek optikailag tiszta izomerek formájában vagy diasztereoizomerek keveréke formájában vannak, a képletben az -ÖRe általános képletű csoportot hordozó szénatom (R}~ konfigurációjű és
- Rj, R2, R3, R«,· Rs és R§ jelentése az (la) általános képleté balraforgató izomer vegyületre meghatározott.
A (II) általános képletű vegyületek sói azokat az ásványi és szerves savakkal alkotott sókat foglalják magukban, amelyek lehetővé teszik a (II) általános képletű vegyületek megfelelő elválasztását vagy kristályosítását, ilyen például a φ φφ*φ φφ » φ φ # φ * φφφ φ» φφ
S φφ* φ* > φ φ
φ φφφ φφ φφ : ί
ΦΦφ φφ* hidrokiorid, a hidrchromid, az oxalát, a maisát, a szukcinát, a fumarát, a citrát vagy as acetát»
A fenti (la) általános képletö balraforgató izomer vegyületek körébe tartoznak· azok a vegyületek .is, amelyekben egy vagy több hidrogénatomot vagy szénatomot azok radioaktív izotópja, például tricium vagy szén-14 helyettesít. Az ilyen, jelzett vegyületek anyagcsere vagy farmakokinetíkai kutatási vizsgálatokban, biokémiai meghatározásokban receptor Íigandumokként használhatók.
A találmány szerinti vegyületeket biokémiai vizsgálatoknak vetettük alá,
A találmány szerinti (la) általános képletö balraforgató izomer vegyöletek az arginin-vazopresszin V2i> receptorok iránti affinitását ín vitro az Y. De Reyser és munkatársai által a Febs lettere, 356, 215-220 (1094) irodalmi helyen ismertetett módszerrel határoztuk meg. Ez az eljárás abban áll, hogy in vitro vizsgáljuk a tríciált arginin-vazopresszin ([^.H]-A7P) helyettesítését 7^ receptorokat hordozó patkány vagy humán adanohipofisis vagy sejtmembrán' preparátumokon jelenlevő 7^ receptorokból. A találmány szerinti vegyöletek azon koncentrációja, amely e tríciált arginin-vazopresszin kötődését 50 %-ban 'gátolja (ΧΟ§δ), alacsony, és, 10& és Xö~§ d, közelebbről 10J ée 1ÖW> M között van.
A találmány szerinti (la) általános képietű balraforgató .izomer vegyüle toknak az arginin-vazopresszin vs<> receptorok iránti affinitását · in·, vitro Μ» Tbíbonnier és munkatársai
módszerével (11. Siói, Chem. , 269, 3104-3310 01994) ] határoztuk meg. Az eljárásnak megfelelően in vitro vizsgáltuk a trioláit arginin-vazopresszin ((’Hl-AVP) helyettesítését Via receptorokat hordozó patkány vagy humán, sejt- vagy membránpreparátumokon jelenlevő Via receptorokból. Az (fa) általános képletű balraforgatő izomer vegyületek közűi több mutatott affinitást az argrnin-vazopresszin Vla receptorok iránt is, a vegyületek ICsü értéke Γ0* és lö”* M, közelebbről 10' és 10® M közötti.
Megvizsgáltak a találmány szerinti (la) általános képletű balraforgatő izomer vegyületek vazopresszin V? receptorok iránti affinitását is a M. Bírnbaumer és munkatársai által a betűre (London), 357, 333-335 (1932) irodalmi helyen leírt eljárást alkalmazva. A vizsgált vegyületek kis vagy semmilyen affinitást sem mutattak a IA receptorok iránt,
A találmány szerinti vegyületek különösen gyógyászati készítmények hatóanyagai, amelyeknek a toxicitása kompatibilis gyógyászati termékként való alkalmazásokkal.
A jelen találmány (la) általános képletű balraforgatő izomer vegyületek vagy gyógyászatílag elfogadható sóik, szoivátjaik és/vagy hídrátjaik gyógyászati termékek előállítására való alkalmazására is vonatkozik, amely termékek bármely olyan patológia kezelésére alkalmasak, amelyben az arginln-vazopresszin és/vagy annak V3b receptorai, vagy mind a VIb, mind a Via receptorai szerepet játszanak,
A jelen találmány az (ia) általános képletű balraforgatő izomer vegyületek vagy gyógyászatllag elfogadható sóik.
szolvátjaik és/vagy hidrátjaik olyan gyógyászati termékek előállítására való alkalmazására is vonatkozik, amelyek a kardiovaszkuláris rendszer, a központi idegrendszer, a veserendszer vagy a gyomorrendszer patológiáinak, valamint a kissejtes tüdőrákok, elhízás, XI típusú diabétesz, inzulinrezisztencia, hipertrigliceridémia, ateroszkiarózis, Cushíngs z i n d r óma ? m in ö e n s t re esze 1 kap c. s ο 1 a t os patológia és k ró n ikus stressz állapotok kezelésére alkalmasak.
ily módon a találmány szerinti vegyületeket emberben vagy állatokban különféle vazopresszin-függo panaszok, így kardiovaszkuláris panaszok, például magas vérnyomás, pulmonális magas vérnyomás, szívelégtelenség, szívinfarktus vagy szívérgörcs, különösen dohányzókban, Haynaud-betegség, instabil angina és PTCA (perkután transzluminális szivér-plasztlka), szív-isskémia, hemosztázis rendellenességek; a központi idegrendszer panaszainak, igy például migrén, agyérgörcs, agyvérzés, agyödéma, depresszió, szorongás, stressz, o b s z e s s ζ ί v - k omp u 1 ζ ί v rendellenesség, pánik-rohamok.
ps z1chő zi sós á11apót o k és memória-rendellenességek; a veserendszer panaszai, így például veseérgörcs, vesekéreg neurózis, nefrögén díabetes insipidus; a gyomorrendszer panaszai, így például gyomorérgörcs, májcirrózis, fekélyek, hányásos patológia, például hányinger, ezen belül kemoterápia által okozott hányinger, utazási betegség; diafoéteszes nefropátia kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatjuk. A találmány szerinti vegyületek megfelelőek szexuális viselkedési ·«·
* * rendellenességek kezelésére is; nőkben a találmány szerinti vegyületet menstruációs zavar vagy koraszülés kezelésére alkalmazhatjuk. A találmány szerinti vegyületek kissejtes tüdőrákok; alacsony vérnátríumszínttel járó agybetegségek; pulmonális szindróma, Meniére-betegség; gisukőma, hályogok; elhízás; 11 . típusú -diabétesz; ateroszklerózis; Cushingszindróma; inzulin-rezisztencia; hipertrigliceridémia; műtét utáni, különösen. alhasi operáció utáni kezelésben is alkalmazhatók,
A találmány szerinti vegyületek minden stresszel kapcsolatos patológia, igy fáradtság és annak szindrómái, ACTHfüggö rendellenességek, szivrendeilenességek, fájdalom, a gyomoxürítésben bekövetkező változások, székletkiválasztás (vastagbélgyűliadás, érzékeny bél szindróma, Crohn-betegseg), savszekréció, hiperglikémia, immnnszuppxesszió, gyulladásos folyamatok (reumás izületi gyulladás és csontizületi gyulladás), többszörös fertőzések, rákok, asztma, pszoriázis, allergiák és különféle neuropszichiátriai rendellenességek, például anorexia nervosa, bulimia, kedély-rendellenességek, depresszió, szorongás, alvási rendellenességek, pánik rohamok, fóbiák, kényszerképzet, fájdalom-törési rendellenességek (fibromialgia) , neurodegenerativ betegségek (Alzheimerbetegség, Parkinson-betegség, liuntington-betegség) anyagfüggőség, vérzéses stressz, izomgörcs és hipoglikémla kezelésére is használhatók. A találmány szerinti vegyületek krónikus stressz állapotok, igy immundepressziö, termékenységi «'« φ« * «
Λ fenti vegyületeket szolvátja ikát rendellenességek és a hipotalarftusz-hipofízís-mellékvese tengely díszfunkcióinak kezelésére vagy megelőzésére is alkalmazhatők.
A találmány szerinti vegyületek pszichostimulánsként is használhatók, amelyek fokozzák az éberséget és a környezettel szembeni érzelmi reaktivitást, valamint segítik az ahhoz való alkalmazkodást.
(la) általános képletü balraforgató izomer vagy győgyászatílag elfogadható sóikat, és/vagy hidrátjalkat a kezelendő emlős testtömegére vonat koztatva. 0,01-100 mg/kg, előnyösen 0,1-50 mg/kg napi dózisban alkalmazzuk, Emberben a dózis előnyösen 0,1 és 4000 mg, különösen 0,5 és 1000 mg között változik naponta a kezelendő egyed korától vagy a kezelés típusától, azaz a megelőző vagy gyógyító célú kezeléstől függően.
Gyógyászati termékként való .alkalmazásra az- Claí általános képletű balraforgató izomer vegyüieteket általában dózisegységekben adagoljuk. A dózisegységek előnyösen gyógyászati készítményekké vannak formuláivá, amelyekben a hatóanyag egy vagy több gyógyszerészeti excipienssel van keverve.
ily módon a jelen találmány gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek hatóanyagként egy (la) általános képletű balraforgató izomer vegyületet vagy győgyászatílag elfogadható sóját, szölvátját és/vagy hidrátját tartalmazzák.
A jelen találmány szerinti, orális, szubiíngváiís, inhalálás útján való, szubkután, rntramuszkuláris, intravénás, transzdermálls, lokális vagy rektális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményekben a hatóanyagokat egység adagolási formákban, hagyományos gyógyszerészeti hordozókkal keverve adhatjuk be állatoknak és embereknek. A megfelelő egység adagolási formák orális formák, például tabletták, gélkapszulák, porok, szemcsék vagy orális oldatok vagy szuszpenziók, szubíingvális és bukkális adagolási formák, aeroszolok, topikális adagolási formák, implantátumok, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intranazálls vagy intraokuláris adagolási formák és rektális adagolási formák.
Amikor szilárd készítményt állítunk elő tabletták vagy gél-kapszulák formájában, gyógyszerészeti excipíensek keverékét adjuk a mlkronizált vagy nem mlkronizált hatóanyaghoz, amely keverék például hígítőanyagokat, Így lektort, mikrokristályos cellulózt, keményítőt, dikalcium-foszfátofc, kötőanyagokat, igy például poiivinilpirrolidont vagy hidroxipropilmetÍlceilulőzt, szétesést elősegítő szereket, igy térhálós poiivinilpirrolidont vagy térhálós karboximetílceilulőzt, folyást könnyítő szereket, így szilicíum-díoxidot, talkumot, kenőanyagokat, igy magnéziumsztearatot, sztearinsavat, giioeril-tribehenátot vagy nátriumsztearil-fumarátot tartalmazhat.
dedvesitőszerekat vagy felületaktív anyagokat, igy nátrium-lauril-szulfátot, poliszorbát 8ö~at és poloxamer 188-at is adhatunk a készítményhez.
A tablettákat különböző módszerekkel, közvetlen tablettázással, száraz granulálással, nedves· granulálással vagy meleg-omlesztéssej. állíthatjuk elő.
A tabletták lehetnek simák vagy cukorral (például szacharózzal) vagy különféle polimerekkel vagy más alkalmas anyagokkal bevontak.
A tabletták lehetnek azonnali, késleltetett vagy nyújtott hatóanyag-leadásnak, amit polimer mátrixok előállításával vagy a fiimbevonatban specifikus polimerek alkalmazásával érünk el.
A gél-kapszulák kemények vagy lágyak, és filmmel bevontak vagy más módon, kialakítottak lehetnek, hogy azonnali, nyújtott vagy késleltetett aktivitásúak legyenek (például egy enterálls forma révén).
A gél·-kapszulák nemcsak szilárd készítményt tartalmazhatnak, amelyet a tablettákra fentebb leírt módon formulái unk, hanem folyékony és félszilá.rd készítményeket is magukban foglalhatnak.
A szirup vagy elixrr formájú készítmény a hatóanyagot édesítőszerrel, előnyösen kalóriamentes édesítőszerrel, metilparabén és propiIparabén antiszeptlkammal, valamint Ízesítő és alkalmas színezőanyaggal együtt tartalmazhat ja.
A vízben diszpergálható porok vagy szemcsék a hatóanyagot szétesést elősegítő anyagokkal, nedvesítőszerekkel vagy szuszpendálőszerekke.1, például polivinilpirrolidonnal, valamint édesítőszerekkel vagy ízfokozó anyagokkal együtt foglalhatják magukban.
φ φ φ. X * φ S φ* < *
Φ* *Φ
ΦΦΦ XX Φ amelyeket például szolubilizáió vizes oldat
Rektális adagolásra kúpokat alkalmazunk, rektális hőmérsékleten. olvadó kötőanyagokkal, kakaóvajjal vagy polietilénglikolokkal állítunk elő.
Vizes szuszpenziókat, irotőniás sóoldatokat vagy steril injektálható oldatokat használunk parenterális, intranazális vagy intraokuláris adagolásra, amelyek gyógyászatilag kompatibilis díszpergálószereket és/vagy szereket, például propiléngiikolt tartalmaznak, intravénás injektálásra megfelelő előállítására tarsoidószert, például alkoholt, igy etanolt, vagy egy gl.ik.oit, például poliet iiénglikolt vagy propiléngiikolt, és egy hidrofil felületaktív anyagot, például poliszorbát 80~at vagy poloxamer 188~at alkalmazhatunk. Egy intramuszkulárisan injektálható olajos oldat előállítására a hatóanyagot egy trígliceridben vagy' egy glieerin~észterben oldhatjuk,
Lokális alkalmazásra krémeket, kenőcsöket, géleket, szemcseppeket és permeteket használhatunk.
Transzdermális adagoláshoz többrétegű formában kialakított vagy a hatóanyagot például alkoholos oldatban tartalmazó tartállyal rendelkező tapaszokat, valamint alkalmazhatunk.
Inhalálás útján történő adagolásra olyan aeroszolt használhatunk, amely például szorbitán-trioieátot vagy olajsavat, valamit triklórfluórmetánt, diklórfluormetánt, díklórtetrafluoretánt, permeteket freon helyettesítőket vagy bármilyen más, biológiailag kompatibilis hajtógázt tartalmaz; olyan rendszert is alkalmazhatunk, amely a hatóanyagot önmagában vagy egy excipienssel kombinálva, por formában foglalja magában,
A hatóanyag lehet oiklodextrínnel, például α···, β- vagy γcikiodextrrnnel vagy 2“hidroxipropil.-p-oikloáextrinnel alkotott komplex formájában is.
A hatóanyagot mikrokapszulák vagy mikrogömbök alakjában is formuláikatjnk adott esetben egy vagy több hordozóval vagy adalékanyaggal együtt,
A nyújtott hatóanyag-leadást formák kozott, amelyek krónikus kezelések esetén hasznosak, impiantatomokat is alkalmazhatunk. Ezeket olajos szuszpenziő formájában vagy mikrogömbök szuszpenziőja formájában állíthatjuk elő egy izotőniás közegben.
Mindegyik dózisegységben. az (la; általános képletü balraforgató izomer hatóanyag olyan mennyiségben van jelen, amely a tervezett napi dózisoknak megfelel. Általában mindegyik dőzisegység a dózishoz és az adagolás tervezett típusához, például tablettákhoz, gél-kapa Zalákhoz és hasonlókhoz, levélkékhez, ampullákhoz, szirupokhoz és hasonlóikhoz, és cseppekhez van kialakítva oly módon, hogy egy dózisegység 0,11000 mg hatóanyagot, előnyösen 0,5-250 mg hatóanyagot tartalmaz, amely naponta négy alkaloramal adandó be.
Noha ezek a dózisok az átlagos helyzeteket példázzák, lehetnek olyan speciális esetek, amikor nagyobb vagy kisebb dózisok a megfelelőek, és az ilyen dózisok is a találmány
φ *** részét képezik. A szokásos gyakorlatnak megfelelően az egyes betegeknek megfelelő dózist az orvos határozza meg az adagolás módjának, a beteg korának, testtömegének és válaszreakciójának figyelembevételével.
A jelen találmány szerinti készítmények az (la) általános képietű balraforgató izomer vegyületek vagy a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói, szoivátjal és/vagy hidrátjai mellett más hatóanyagokat is tartalmazhatnak, amelyek a fentebb említett rendellenességek vagy betegségek kezelésében használhatók.
ily módon a jeien találmány olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek több hatóanyagot tartalmaznak kombinációban, és ezek egyike egy jeien találmány szerinti vegyület.
A fentieknek megfelelően tehát a jelen találmány szerint olyan gyógyászati készítményeket is előállíthatunk, amelyek egy találmány szerinti vegyület és egy a CRF receptorokra ható vegyület kombinációját tartalmazzák.
A találmány szerinti vegyületeket állatgyógyászati készítmények előállítására ís használhatjuk.
A következő előállítások és példák a találmányt szemléltetik, azonban nem korlátozzák.
Az előállításokban és példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk:
éter: dietil-éter izo-éter: diizopropi.1 -éter
DMF: F,K-dimet ilformamfd
THE: t e tr a hl d r o f u r ár
DCM: diklórmetán
EtOAc: etil-acetát
Dl ΡΈΑ: diizopropíl-etí .1.-amin
TFA: triílnorecetsav
Β o c: tér c - b u t ο x i - k a r b on i 1.
Cbz: be η z 11 ο x 1 ka r b c η. í 1
SGP: benzotríazol-l-iioxitrisz (dimet liamíno) fos.zf'óniumhexafluorfoszfát
DCCi 1, 3---diclklohexilkarbodiimíd
Η 0 Β Τ : 1 - h i d ro x i be η ?, o t. r 1 a ζ ο 1 - h i d r á t
PS-triszamin: trisz (2-aminoétil) -amin polisztirol 1 % drvinilbenzollal térhálősí tva, amely 3,6.2 miliimol amin funkciós csoportot tartalmaz a gyanta egy grammjára számítva, az Argonant Technologie cég forgalmazza.
op.: olvadáspont
RT: s ζ ó ba h őmé rséklet fp. forráspont
HPLC: .nagyteljesítményű fÖlyadékkromatográfía
A proton magrcágneses rezonancia spektrumokat MH-FMR! 200 .MHz-én DMSO~ds oldószerben vettük fel a DMSO-dg csúcsát használva referenciaként, A 8 kémiai eltolódásokat ppm (parte per millión) egységben fejezzük ki, A megfigyelt jelekre a következőképpen utalónk: s: szingulett; bs: széles szingulett;
9
SS $· (0 X * X « ♦ d: dublett; dd: dublett dublettje; t: tr.ipl.ett; q: kvartett? m: felbontatlan csúcs; mt: multíplett.
A tömegspektrumok ae MH* értékre utalnak.
ELŐÁLLÍTÁSOK (TV) általános képletö vegyüietek előállítása
1.1. előállítás
3, S~Díklór~3~ (2~metoxifenil 5 ~1, 3-dihidro~2H~indol~2-on (IV) : Rx - Cl; R2 - H; R3 - OCH2? :::: H? Hal - Cl
A) 5”Kl.ór.-3“hidroxi-3~ (2-metoxifenii) ~T, 3-díhidro~2Híndoi-2-on
A cim szerinti vegyöletet a WO 95/18105 számú nemzetközi közrebocsátási iratban leírt eljárással állítjuk elő. 16 g magnéziumból 35 ml dietíi-éterben és 124 g l-brőm-2metoxibenzol 175 ml dietil-éterrel készült oldatából .2metoxifenilmagnézíum-bromíd-oldatot készítünk. Szt az oldatot argon alatt 30 g 5-klör~lH-indol-2f3-díon 250 ml tetrahidrofuránnai készült ss jégfürdőben hűtött oldatához csepegtetjük, majd sz elegyet keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Egy órás keverés után a reakcióelegyet lassan telített vizes ammóninm-klorid-olda'tba öntjük, es a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk. A képződött csapadékot centrifugálással elkülönítjük és díizopropil-éterrei mossuk, igy 42 g várt terméket’ kapunk, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel.
B) 3, 5~Diklör-3- (2-metoxifenil) -1,3-dihídro-2B-índol~2 on
A cím szerinti vegyületet a WO 95/18105 sz, nemzetközi közrebocsátási iratban leírt eljárással állítjuk elő. 12,71 g előző lépésben kapott vegyület és 105 ml diklórmetán 0 *C-za hűtött elegyéhez 5,3 ml piridint, majd 4,9 ml tionil-kloridot adunk. 30 perces keverés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és a diklórmetánt vákuumban lepároljuk. A kivált csapadékot centrifugálással elkülönítjük, 3 alkalommal vízzel, majd 3 alkalommal diIzopropil-éterrel mossak és szárítjuk. így 13,66 g várt terméket kapunk, amelyet . további tisztítás nélkül használunk fel.
1.2. előállítás
3-8róm~5~klór-3“(2-klórfenil)-1,3-dihidro“2H“indol“2-on (IV): Rr » Cl; R2 « H; R3 - Cl; R4 «= H; Hal » Br
Szt a vegyületet a WO 95/18105 sz. nemzetközi, közrebocsátás! iratban a 2. előállítás A), B) és C) lépésében leírt eljárással állítjuk elő.
1.3 előállítás
3~Klór-5~metii-3- (2-metoxifenil) -1, 3“dihidro-2H-indoí---2-on (ÍV) : A, « Ch3; R2 - H; R, « OCH3; R4 “ H; Hal - Cí
A) S-Metil-S-hidroxí-S- {2-metoxi fenil) -1,3-dihidro-2Hindol-2-on
6,8 g magnéziumból 15 ml tetrahidrof uránban és 52,5 g 1bróm-2-metoxibenzol 75 mi tetrahidrofurános oldatából 2metoxifenilmagnézium-bromid-oldatot készítünk. Szt az oldatot szobahőmérsékleten, argonatmoszféra alatt 8,9 g S-metil-lHindoi-2,3-dión és 80 ml tetrahídrofurán elegyéhez csepegtetjük, *** majd a képződött elegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük, telített vizes ammőníum-klorid-oldattal megbontjuk és 3 alkalommal etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2 alkalommal vittel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és részlegesen bepároljuk. A kivált csapadékot centrifugálással elkülönítjük, igy 9 g várt terméket kapunk.
B) 3-Klór™5-metil™3~(2-metoxifeni!)-1,3-dihidro-2H-indol™ 0 ’P'J g előző lépésben kapott vegyület és 15 ml diklórmetán 0 eC-ra hűtött elegyéhez 0,82 ml piridint, majd ö,76 mi tioniikloridot adunk. 20 perces keverés után a reakciőelegyet vízzel hígítjuk, és a diklőrmetánt vákuumban lepároljuk, A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot diklórmetán és diizopropil-étér elegyébői kristályosítjuk, így 1,5 g várt terméket kapunk.
1,4 előállítás
3-Kló.r-3~ (2 -metoxi fenil) -5-trifluormetoxi-l, 3-díhídro~2H~ indol-2-on (IV) ί R - OCF3; R2 - H; R3 :::: OCHj?· R4 H; Hal - Cl
A) 3-Hidroxi-3™ (2-metoxi.fenil) -5-t.rif iuormetoxi-1,3dihidro-2H-indol-2~on
4
9 **
9 »«»
1,9 g magnéziumból 4 ml díetil-éterben és 14,54 g 1-bróm2-metoxibenzol 21 ml dletii-éterrel készült oldatából 2metoxifeniImagnézium-bromid-oldatot készítünk. Ezt az oldatot argonatmoszféra alatt 5 g 5-tri£luormetoxi-lH-índol-2,3-díon és 26 ml tetrahidro-furán jégfürdőben hütött elegyéhez csepegtetjük, A képződött eiegyet 1,5 órán át a dietil-éter forráspontjának megfelelő hőmérsékleten visszafolyatás közben forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hülni. Ezután lassan telített vizes ammőnium-klorid-oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 55-os vizes kálium-karbonétoldattal# vízzel# majd telített vizes nátrium-klorid-oldattál mossuk# nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 2,8 g várt terméket kapunk.
B) 3-Klőr-3- (2-metoxifenil) -5-trifluormetoxi-1# 3-d.ihidro2H-indol-2-on g előző lépésben kapott vegyület és 20 ml diklőrmetán 0 ®C-ra hűtött eiegyéhez 0#? g piridint, majd l#05 g tionilkloridot adunk# és az eiegyet 15 percig keverjük. Ezután 10 ml térfogatra bepároljuk# és ezt az oldatot ebben a formában használjuk fel a 3.7 és 3.8 előállításokban.
1.5 előállítás
3,5-0iklőr-3-(2-metoxifenil)-6-metii-l#3-dihidro-2H-indol~
2-on (IV) í El - Cl; R:; - 6-CH3; ife - Ofefe; (fe === H; Hal - Cl
A) Etil-[2-(2-metoxifenil)-2-oxoacetát 1 φ * »« g 1-bróm-2-metoxibenzoi 270 ral dietíl-eterrel készült és --'70 ÍC-ra hűtött oldatához argonatmoszféra alatt 30 ml 1, 6 mólos pentánon n-butíl-litium-olóatot csepegtetünk, és az elegyet 45 percig keverjük. Ezután 78 ml dretil-oxalátot adunk gyorsan hozzá, és a keverést tovább folytatjuk, miközben hagyjak az elegyet szobahőmérsékletre melegedni. Eqy órás szobahőmérsékleten végzett keverés után telített vizes ammórxí um-klorid-oldatot adunk a reakolőelegyhez, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist dieti1-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oidattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, A dietil-oxalát feleslegét vákuumban végzett deszt illád lóval íforrpont = 37 °C/2000 Pa.) eltávolítjuk. A képződött terméket szilikagélen diklórmetán és hexán 50:50 térfogatarányú elegyévei, majd áiklőrmetánnal eiuálva kromatografáljuk. Az elkülönített terméket vákuumban végzett desztillációval tisztítjuk. Így 13 g várt terméket kapunk; forráspont 110 °C/3 Pa.
B; 5 - K1 ö r - 3-hidroxi-3-{2-me t oz ife nil)-6-met i1-1,3-díhidro2H-indol-2-on
a) íterc-But11)- Γ í 4-kiór--3-metilfenilJ karbamát] g i---kiór-3-metiianilin, 15,26 g öl f terc-butí Idői karbonát és 50 ml άlován elegyét 2 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen diklórmetán és hexán 50:50 térfogataránytői 70:30 térfogatarányig változó összetételű gradiens elegyével eluálva kromatografál juk, így 5,6 g várt terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fo) 5 g (terc-butii)-4“klór-3-metilfenilkarbamát 45 ml dietil-éterrel készült és -70 eC-ra hűtött oldatához argonatmoszféra alatt 30 ml 1,5 mólos pentános terc-foutillítium-oldatot csepegtetünk, és az elegyet egy órán át keverjük, miközben hagyjuk -10 eC-ra melegedni. Ezután egy óra 40 percig -lö öC-on keverjük, majd -70 *C-ra hütjük, és 5 g A) lépésben előállított vegyület 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, majd a képződött elegyet egy órán át keverjük, miközben hagyjuk -30 °C-ra melegedni. Ezt követően egy éjszakán át keverjük, ezalatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakeiőelegyet telített vizes ammónium-kloridoldattal megbontjuk, a tetrahidrofuránt lepároljuk, és a visszamaradó vizes fázist 3 alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oidattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és részlegesen bepároijuk. A kristályos terméket centrifugálással elkülönítjük, igy 2,6 g várt terméket kapunk; op.: 254-255 ’C.
C) 3, 5-Diklór-3-(2-metoxifenil)-6-metil-l, 3~dihidro~2H~ índol-2-on
1,25 g B) lépésben kapott vegyület és 20 ml diklőrmetán 0 °C-ra hütött eiegyéhez 0,51 ml píridint, majd 0,47 ml tionílkloridot adunk, az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd sgy órán át keverjük. Ezután vizet és φ X diklórmetánt adunk hozzá, a fázisokat; elválasztjuk, és a szerves fázist 4 alkalommal vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban 20 mi térfogatra bepároljuk. Ezt az oldatot ebben a formában használjuk fel a 3.9 és 3.10 vagy a
3.29 előállításokban.
1.6 előállítás
3-~K16r~3~(2-klórfenil}-5,6-dimetíl-l,3-dihidro~2H~indo1~2~ (IV! : R- - CH3; R2 - 6--CH.; R3 :::: Cl; R« - H? Hal - Cl
A) N~(3, 4-Dimetilfeni!}-D,L-2-klórmandulasavamíd g 3,4-dimetilanilin, 76,5 g D,L~2~klőrmandulasav és 250 mi 1,2-dikiórbenzol elegyét 7 órán át 227 ®Oon melegítjük, miközben a reakcióban képződött vizet Dean-Stark készülék segítségével eltávolítjuk. Ezután a reakeióelegyet vákuumban térfogatának felére bepároljuk és szobahőmérsékleten hagyjuk kristályosodni. A kivált kristályos terméket centrifugálássai elkülönítjük és diizoprop.ii-éterre.1 mossuk. így 89,42 g várt terméket kapunk, ennek egy mintája diklórmetán és diizopropiiéter elegyéből végzett átkristáiyositás után 172-173 öC-on olvad.
B) 3-(2-Klórfenil!~5,6-dimetxl-1,3-dihídroindol“2“On
100 mi 95%-os kénsavat -10 öC-ra hütünk, és cseppenként 30 perc alatt 12 ml füstölgő kénsavat (65%-os öleum) csepegtetünk hozzá, majd az eiegyet keverjük és hagyjuk +10 °C-ra melegedni. Ezután ismét 0 ®C-ra hütjük, és 10 perc alatt részletekben 23,8 g előző lépésben kapott vegyületet adunk hozzá, majd a
•Ά φ * φ φ képződött elegyet keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, az elegy hőmérséklete 29 ,:'C-on stabilizálódik. Kettő órás szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakciőeíegyet jégre ontjuk, és a kivált csapadékot centrifugáiássai elkülönít jak. Ezután 1000 ml diklórmetán és 200 ml tetrahidrofurán eíegyében oldjuk, az oldat pH-ját szilárd kálium-karbonáttal 2-re állítjuk, és az elegyet szúrjuk, majd a szűrletet vákuumban bepároijuk. A maradékot szilikagélen diklórmetán, etii-aeetát és tetrahidrofurán 90:10:5tér f ogataránytől 00:20:5 téri ogatarányig- változó összetételű gradiens elegyével eluálva kromatografáljuk, így 7,72 g várt terméket kapunk; op.: 231 ’C.
C.) 3- í 2-KI őr f eni 1) - 3 -hidroxi - 5,6-dimeti 1-1,3 -di hídról ndol2 ~ on g előző lépésben kapott vegyüiet 7Q ml tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten, argonatmoszféra alatt 0,65 g 60%-os olajos nátrium-hidridet, majd a gázfejlödés megszűnése után 1,7 ml dimetil-diszulfidőt adunk, és az elegybe szobahőmérsékleten 4 érán át levegőt bubo-'rékoi tatunk. Ezután az elegyet vízbe öntjük, a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk, és a vizes fázist etilacetáttal extraháltjuk. A szerves fázist vízzel, majd telített viz es n á t r i um- k 1 o r 1 d ~ ο 1 d a 11 a 1 mo s s u k, n á t r i um - s z u .1 f á t c n szárítjuk és vákuumban részlegesen bepároljuk. A kivált kristályos terméket centrifugáiássai elkülönítjük, igy 3,3 g várt terméket kapunk; op, : 251-253 :jC.
D; 3-Klór-3- (2-klőrfenil) -5, β-dimetil-l, 3-díhidro-2Hináol-2-ori g előző lépésben kapott vegyület 7 ml diklórmetánnal készült és 0 ’C-ra hűtött szuszpenziójához 0,4 ml piridint, majd 0,37 ml tionil-klorídot adunk, és az eiegyet 30 percig keverjük. Ezután 30 ml diklórmetánnal hígítjuk, a szerves fázist 20 ml vízzel mossuk., nátrium-szulfáton szárítjuk és 40 'C alatti hőmérsékleten vákuumban részlegesen bepároljuk. Ezt az oldatot ebben a formában használjuk fel a 3.11 és 3.12 előállításokban.
1.7 előállítás
3, 5-Diklór-3- (2, 3-dimetoxifenil) -1, 3-di.hidro-2H-indol-2“on (IV): Rí ::: Cl; R2 === H; R, - OCH3; «4 = 3~OCH3; Hal - Cl
A) Etil-[2-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxoacetát]
27,6 g 1,2-dimetoxibenzo.l és 160 mi dietil-éter -4 0 °C-ra hűtött elegyéhez 250 ml 1,6 mólos hexános n-butil-litiumoldatot csepegtetünk, és az eiegyet 24 órán át keverjük, miközben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután -20 °C-ra hűtjük, és gyorsan 136 ml dietil-oxalátot adunk hozzá, majd a képződött eiegyet keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 30 perces szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióéiegyet telített vizes ammónium-kiorid-odiatba öntjük, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist díetil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kettő alkalommal vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A díetil-oxalát felesleget váknnmdesztlilácíőval φ φ φ * ϊ
* ί φ * * φφ φφφ (f orrpont ™ 90 cC7‘2400 Pa) eltávolít juk. A visszamaradó nyers terméket szilikagélen heptán és diizopropil 90:1.0 térfogatarányú elegyével élűéivé kromatografáljuk, igy 25 g várt terméket kapunk, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel.
B) 5-Kiőr-3-hidroxi-3-(2,3-dimetoxifenil) -1,3-dihídro-2Hindo.l2~on
a) (terc-Butil)-í(4-klőrfenil)karbamát]
12,7 g 4-klóranilin, 22 g dl(terc-butil)-dikarbonát és 60 ml dioxán elegyét szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután vákuumban bepáreljuk, a maradékot pentánban felvesszük, és a képződött csapadékot centrifugálással' elkülönítjük, majd szárítjuk. így 22,5 g várt terméket kapunk.
b) 11,4 g (terc-butil)-((4-klórfenil)karbamát] és 100 ml dietil-éter ---40 *C-ra hűtött elegyéhez száraz nitrogénatmoszféra alatt 00 mi 1,5 mólos pentános terc-butil--lítiumoldatot csepegtetünk, és az elegyet -20 *C~on 3 órán át keverjük. Ezután -40 °C-ra hütjük, és az A) lépésben kapott '14 g vegyület 50 ml tetrahídrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá egy éra alatt, majd az elegyet 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően telített vizes ammónium-klorid-odlatba öntjük, és- a kivált csapadékot centrifugálással elkülönítjük, majd szárítjuk. így 1(5,2 g várt terméket kapunk, amelyet a kővetkező lépésben további tisztítás nélkül használunk fel.
C) 3, 5~Diklór~3~(2,3-dimetoxifenil5-1,3-dihidro-2H-índol2-on
S ** φφ * « »φΦ*
Φ Φ
Φ Φ
ΦΦΦ **φ Φ«
Φ Φ «Φ »« * Φ
Φ S φφ* φ* * * *φ» *«·« q Β) lépésben kapott veqyüiet és 50 ml diklórmetán elegyéhez szobahömérsékleten 0,8 ml pitidint, majd 1,2 mi tlonil-kloridőt adunk, és az elegyet teljes oldódásig keverjük. Ezután 1 N sósavval, majd 2 alkalommal vízzel mossuk, nátriumszálfákon szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szílikagélen diklórmetán és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyévei eiuáiva kromatografáijuk, Így 1,2 g várt terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel,
1,8, eboáiIrtás
3, S-Di klör-3- {z-metoxirenil: ~6~trff leormetii·! ,3-dihidroEli-inból-2-on hívj: Rí - Cl; R? - 0···7Γ·ρ R-s - OClb/ Fd - H; Hal - Cl
A) 5-Klór 3~h idroxi -3- í 2-met oxi feni 1 i -6-tri f iuormet i 1 -1,3d i h i d r o - 2 Η - ϊ n d ο 1 - 2 - ο n ai Cterc-Butilg --- { |4-klör-3- (trif Iuormec.il; -fen.il ] karbamát >
A cim szerinti vegyüietet az 1.5 előállítás Ba) lépésében leirt módon 4-klór-3-{trifiuormetii)~ani1infoéi és did iérebucii)-dikarbonátböl dioxánhan állítjuk elő, A várt terméket olaj alakjában kapjuk, amely megszilárdul; op,: 90 JC<
b) 4 g í terc-butil)-{ F4-kiór-3- ftrif iuormetil) fenéid karbamát) 30 mi. dietil-éterrel készült és -70 ‘‘C-ra hütött oldatához argonatmoszféra alatt 22 ml 1,5 mólos pentánon terc-butíl-iítium-oidatöt csepegtetünk, és az elegyet egy órán át keverjük, miközben hagyjuk -10 d-cz melegedni, majd -10 'dión 2 óra 30 percen át keverjük. Ezután -70 b-ra hűtjük, és az
1,5 előállítás A) lépésében kapott 3,05 g vegyület 15 mi tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, egy órán át keverjük, miközben hagyjuk -30cC-ra melegedni, majd 16' órán át keverjük, miközben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni.
Ezután telített vizes amnaánium-klorid-oidatot adunk a reakciőelegyhez, a dietíl-étert és tetrahidrofuránt letároljuk, és a visszamaradó vizes fázist etil-aeetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároijuk, A maradékot szilikagélen dikiőrmetánnai, majd diklórmetán és etil-acetát 90:10 térfogatarányú eiegyével eluálva kromatografáljuk, igy 1,48 g várt terméket kapunk, amely diizopropii-éter és hexán elegyéböi végzett kristályosítás után
30-2 31 ‘'C-ö'n olvad,
B) 3, 5-D1klór-S-í2-metoxífenil)-6-trifiuormetii-1,3d i h 1 d r o - 2 Η - ί n d ο 1 - 2 - on
1,3 g Aj lépésben kapott vegyület 8 ml diklérmetánnal készült és 0 ”C-ra hütött szuszpenziőjához 0,43 ml piridint, majd 0,4 m,.l tionil-kloridot adunk, és az eiegyet 15 percig keverjük. Ezután 3 alkalommal -vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban 10 ml térfogatra részlegesen bepároijuk. Ezt az oldatot ebben a formában használjuk fel a 3.15 és 3,16 előállításokban,
1.9 előállítás
3, 5-Dlklőr-3- ('2-klór fenil) -6-metoxi~l, 3-dihldro-zH-índol/ — r~ , rg
6-OCt-b; Es · Cl; Fu - H; Hal rt X rt* :
rtrt* rtrt rt rt *
rt rtrtrt rt *
rtírt rt rtrt*
A) 4-Klór~3~metoxianilin g O-kiór-S-nitroanizol# ISO mi metanolban lévő Raneynikkel és 200 ml tetrahidrofurán elegyét Parr készülékben 4 órán át 35 ’C-on és 1,3 bar nyomáson hidrogénezzük. Ezután a katalizátort colitrétegen át végzett szűréssel· eltávolítjuk, és a szürletet vákuumban bepároljuk. így 28 g várt terméket kapunk# amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
Β) N- (4-K10r~3-metoxifen.il) -D, L-2-klőrmandu.Iasav-amid g előző lépésben kapott vegyület# 33,13 g D#.L-2klórmandulasav és 128 ,®1 1,2~diklórbenzol elegyét 4 órán át 230 ’C-on melegítjük# miközben a reakcióban képződött vizet Dean-Stark készülék segítségével eltávolítjuk. A reakcióelegyet vákuumban részlegesen bepároljuk, majd hagyjuk kristályosodni. A kivált kristályos terméket centrifugálással elkülönítjük és diizopropil-éterrel mossuk. Ily módon 40 g várt terméket kapunk.
C) 5-Kiór-3- (2-klórfénii) -u-metoxi-l, 3-dihidro-2H-indoi-2on g előző lépésben kapott vegyületet gyorsan 550 g polifoszforsavhoz adunk, és az eíegyet 60 °C-on 8 órán át keverjük, majd egy éjszakán át végzett keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután jeges vizet adunk hozzá# és a képződött csapadékot centrifugálással elkülönítjük# majd vízzel mossuk. A csapadékot etil-acetátban felvesszük# a felis2apolás után kapott fehér csapadékot centrifugálással
3Z elkülönítjük és diizopropii-éterrei mossuk, így 17,2 terméket kapunk; op.: 243-247 °ü.
várt
D) 5-Elor~3-(2~klőrfenil;-3-hídroxi-6-metoxi-1,3-díhidro2H- indol-2-on
17,2 g előző lépésben kapott vegyüiet 220 ml tetrahidroiuránnal készült oldatához argonatmoszíéra alatt és szobahőmérsékleten 2,56 g 60%~os olajos nátrium-biöridet, majd a gázfejlődés befejeződése után 6,85 g dimetil-diszelfidőt adunk, és a reakcióelegybe levegőt buborékoltatunk, majd az elegyet 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vízzel hígítjuk, és a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk. A visszamaradó vizes fázist etil-acetáttai extraháljuk, a szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepereljük. A visszamaradó anyagot diklórmetánban oldjuk, az oldatot részlegesen bepároljuk, a terméket hagyjuk kristályosodni, majd a kivált kristályos terméket oentrifugálással elkülönítjük. így 6 g várt terméket kapunk; op.: 237-240 ŰC.
E) 3,5-Dikiőr-3~ í2~klörfenil·í-6-metoxr~1, 3~díhidro-2Híndol-2-on
1,5 g előző lépésben kapott vegyüiet és 20 ml diklőrmetán jégfürdőben hütött elegyéhez 0,375 ml piridint, majd 0,33 mi tionii-kloridot adunk, és az elegyet 30 percig keverjük. A reakció végén a várt termék díklőrmetános szaszpenziőját kapjuk, ameivet a 3.17 és 3.18 előállításokban közvet lenül használunk fel.
» φ φβ φφ * φ β « φφφ ·
1.10 előállítás
3, 6 - D χ k 1 ό r - 3- (2 - me t ο χ χ f e η i 1) - 5 - me t i 1 -1, 3 ~ dl h 1 d r o ~ 2 Η - ί n d ο 1 ···
2-on (IV) : Rg - CH3; R2 = 6-C.l·; R5 - OCld; Rá - H; Hal - Cl
A} 6-Κ16r-5~me111-3-metilt χο --1,3-dxh1 d no - 2 ü - i ndö1-2-ο n és
- k 1 ö.r -5-me t í 1-3 -me fii t i ο -1,3 - d i h í d r o - 2 H - i ndo x - 2 - ο n
320 nil -70 ':iC-ra kötött áxklőrmetánba 8,5 ml klórt vezetünk, majd 20 perc alatt és -7 0 ''C-on. 24 mi etíxKíetiltioacefcá't 60 ml diklórmetánnaí készült oldatát adjak, és a képződött elegyet 15 percig -70 °C-on keverjük. Ezután 52,64 g l-klőr-v-mefxlanx 1 in 100 ml diklórmetánnaí készült oldatát adjak hozzá -70 °C-on és 30 pere alatt, ma jói az elegyet 1 óra 45 percig -70 ''C-on keverjük, végül 41,3 ml trxetil-amiut adunk hozzá -70 ’C-on, és a képződött elegyet egy órán át keverjük, miközben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezt követően
2x250 ml vízzel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároijuk. á maradékot 600 ml dietiléter és 130 ml 2 n sósav eiegyében felvesszük és 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatlan terméket kiszűrjük, a szűrlet fázisait elválasztjuk, a szerves fázist 2 alkalommal vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szílikagélen dlklórmefónnal, majd diklőrmetán és etil-acetát 85:15 térfogatarányü elegyével eíuáiva kromatografáljük, és a kapott keveréket szílikagélen díklőrmetánnal, majd dikiörmetán és etil-acetát 95:5 *·’$ «ί , % ϊ fcfcfc fcfc fc«<
.·% 4 4 „* 5 ϊ fcfcfc *$» ψ« térfogatarányű ©legyével eluálva ismételten kromatografáljuk. Így 2 izomert különítünk el:
1,16 g kevésbé poláros izomert, amely 6-klőr-5-metil-3metiltio~i,3-dihidrO“2H-indol-2-on? és ···· 0,72 g polárosabb izomert kapunk, amely 4~kiór~5~met.íl~3metiltio-1,3“dihidro~2H~indol-2’“on.
Β) 6-K.lőr~5-metil-lH~indol-2,3-dion
1,16 g előző lépésben kapott 6~kX6r~5~meVil-3~m.etiltic1,3-dihidro-2R-.indol~2.-on, 0,681 g N-kiórszukc.in.imid és 100 mi szén-tetraklorid elegyét egy érán át visszafólyatás közben forraljuk. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot 80 ml tetrahidrofurán és 20 mi víz ©legyében felvesszük és 16 órán át visszafólyatás közben forraljuk. Ezt követően a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk, és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-k.lor.id-oldatta.1 mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szílikagélen diklőrmetán és etil-acetát 100:0 térfogataránytől 35:15 térfogatarányig változó összetételű gradiens elegyével eluálva kromatografáljuk, így 0,793 g várt terméket kapunk; op.: 264 °C.
C) 6-Klőr-3-h.idroxi~3~ (2-metoxi.feníl) -5-met11-1,3~d.ihidro~
2H-indol.-2-on
0,687 g magnéziumból 1,5 ml dietil-éterben és 5,35 g 1brőm-2-metox.ibenzo.l 7,55 ml dietil-éterrel készült oldatából 2metcxiíenilmagnézium-foromid-oidatot készítünk. Ezt az oldatot φφ ««» »« «
*β «
* φ
» »«* φ
Sí :
Φ φ » cseppenként, argonatmoszféra alatt 1,4 g előző lépésben kapott vegyület és 14 ml tétrahidrofurán jégfürdőben hűtött eiegyéhez adjuk, és a képződött elegyet keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, Ezután egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd lassan telitett vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, a tétrahidrofuránt vákuumban lepároljuk, és a vizes fázist etii-aceráttai extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az atilacetátof vákuumban ~ lepároljuk. h maradékot szilikagélen diklőrmetánnal, majd diklőrmetán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 1,6 g várt terméket kapunk, amely tetrahidrofurán és metanol ©legyéből végzett kristályosítás után 266 °ü-on olvad.
D) 3, 6-Di ki őr- 3 ~ (2-metoxi fenil) - 5-met ii .-1, 3-dihidro-2Hindol-2-on
2,5 g előző lépésben kapott vegyület 15 ml diklőrmetánnal· készült és jégfürdőben hűtött szuszöenzíőjához 1 mi pzridint, majd 1,09 ml tionil-kloridot adunk, és az elegyet 2 órán át keverjük. Ezután vákuumban 10 ml térfogatra részlegesen bepároíjuk, és ezt az oldatot ebben a formában használjuk fel a
3.19 és 3.20 előállításokban,
1.11 előállítás
- B r ó m - 5, 6 - d i k 1 ő r - 3 - (2 - k tör f en i 1; -1,3 - d íh i d r o - 2 H i n d. ο 1 - 2 s. iV! : R; - Ül; R;> = 6-Cl.; ί-c - Cl? th — E; Hal » * ** X * ι» « * * ♦ ♦ * * * # * **« >> **
Ezt a vegyületet a WO 95/18105 sz. nemzetközi közrebocsátás! irat 72, előállításának A), B) és C) lépésében leírt eljárással állítjuk elő,
1,12 előállítás
3, S-Diklór-3- (2~etoxifenil) -1, 3-dihídro-2H-indoI~2-on (IV): Rí - Cl; R, - H; R3 - 0CH2CK3? - H; Hal - Cl
A) 1-B.róm~2~etoxibenzol
17,5 g 2-brómfenol, 66 ml dietil-szulfát és 170 ml 10%~os nátrinm-hidroxid-oldat elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 2 H nátrium-hídroxid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betároljuk, így 15,6 g várt terméket kapunk.
B) 5-Klór-3-(2-etoxifenil)-3-hidroxí-l,3-dihidro-2H-indoÍ2,2 g magnéziumból 10 ml dietil-éterben és 16,5 g előző lépésben előállított vegyület 40 ml dietii-éterrel készült oldatából 2-etoxifenílmagnézium~bromid-oldatot készítünk. Ezt az oldatot cseppenként és nitrogénatmoszféra alatt 5 g 5-klórlH-indol-2,3-díon és 20 ml tetrahidrofurán elegyéhez adjuk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 35 ®c alatt tartjuk. Két őrás szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcíóeiegyet 200 ml 2 n sósavba öntjük, és a képződött elegyét etilacetáttal extraháljuk, A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot forró diizopropil-éterben felvesszük és hagyjuk kristályosodni. A képződött kristályos terméket eentrifugálással elkülönítjük, dí Izopropil-éterre! nossok és szárítjuk, így 5,7 g terméket kapunk; op. : 251 °C.
C) 3, 5~i>iklör-3~ (2-etpxifen.il > -1,3-dihidr.o-2H-in.dol-2-on 3 g előző lépesben kapott vegyület, 2 ml pirídin és 50 ml diklór-metán elegyéhez szobahőmérsékleten 1 ml tionil-kloridot adunk, és az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük.
Ezután szllikagélen diklőrmetánnal elválva kromatográfáljuk. Az elkülönített anyagot dí .1zoproprl-étérből kristályosítjuk, igy 2,4 g várt terméket kapunk; op, ; 198 'Od
1.13 előállítás
3, 5-Dikiőr-3- (2, 3-difluorfeni 1) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-on db: Rí - Cl; IX ·· H; kg - E; tg - 3-F; Hal ·· Cl
A.) S-Klőr-3- (2, 3-dífluorfenil; -3~hidroxí~l, 3-d.í,hidro~2Hindoi-2-on
5,6 g 1t 2-difluorbenzoi 50 ml dietil-éterrei készült és 10 °C-ra. hűtött oldatához cseppenként 31 ml 1,6 mólos hexános n-Patii-lítium-oIdatot adunk, és az elegyet 2 órán át -10 °C-on keverjük. 'Ezután —50 '’C-ra hű tjük, es 4 g 5-klór-IH-lndol-2,3dión 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, majd a képződött elegyet 12 órán át keverjük, miközben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezt követően tömény sósav, jég és viz elegyébe öntjük, és a képződött elegyet etll-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 1 n nátrium-hidroxid~oldattai, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáton száritguk és vákuumban
4 9 4 S *
4* 4 * * X
4» *44 *-* 449 4 9* * bepároljuk. Diizopropil-éterből végzett kristályosítás után 2,8 g várt terméket kapunk; op.: 248 °C,
B) 3, 5-DikIőr~3~(2# 3-difluorfeníi)-1,3-dihidro~2H-indo.l~22,8 g előző lépésben kapott vegyület, 1 mi piridin és 30 ml diklőrmetán elegyéhez 0,9 ml tionil-kloridot adunk, és az eiegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 2 alkalommal vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklórmetánnal eluálva kromatografáljuk. igy 0,9 g várt terméket kapunk.
1.14 előállítás
3, S-Diklór-3- (2,4 -dimetoxifeni 1.) -1, 3~dihidro~2R~indol~2-on (IV) : Ró. « Cl; ífe - H; R3 - 0CH3; R« - 4-OCH3; Hal - Cl
A) 5-Kiór-3~hidx'oxi-3- (2,4 -dimetoxifeni1) -1,3-dihidro-2R~ índol-2-on
2,2 g magnéziumból 10 ml tetrahídrofuránban és 18 g 1forőm-2,4-dimetox.ibenzol 40 ml tetrabídrofuránnal készült oldatából 2,4-dimetoxifenilmagnézium-bromid-oldat.ot készítünk.
Ezt az oldatot cseppenként 5 g S-kiór-lH-indol-2,3-dión 50 ml tetrabídrofuránnal. készült oldatához adjuk 30 ’C-on, majd az eiegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően szobahőmérsékletre hütjük és telített, vizes ammőnium-kloridoldatba öntjük, majd etil-acetáttal extraháijuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot forró diizopropíl-éterfoől kristályosítjuk, igy 7,2 g várt terméket kapunk.
ί δ! 3,5-Dxklőr~3~(2,4-dimetoxífenil)-1,3-dxhidro-2H~indol~
2-on
2,5 g előző lépésben kapott vegyület, 0,6 ml piridin és 20 ml diklórmetán 10 °C- alá hűtött eiegyéhez 0,6 ml. tienilkloridot csepegtetünk, és az eiegyet 15 percig keverjük. Ezután 2 alkalommal vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így a várt terméket kapjuk, amelyet ebben a formában használunk fel a 3.33 és 3.34 előállításokban.
1.15 előállítás'
3, 5-Diklőr-3- {1,3-benzodioxol-4-i..l) -1,3-dihidro-2H-indol2 “On (IV); Rj - Cl; H2 - H; H3 + R4 - 2,3~O~CH2~ö~; Hal - Cl.
A) 4-Srőm-1,3-benzodioxol
Ezt a vegyületet a Tetrahedron Lett., 36, 6413-6414 (1995) irodalmi helyen leirt eljárással állítjuk elő.
3) -S-Klór-3- (1,3-benzodioxol-4-il) ~3-hidroxi.-l, 3-dihidro2H-indol-2-on
0,85 g magnéziumbői 10 mi tetrahidrofuránban és 6,7 g előző lépésben kapott vegyöiet 40 mi tetrahidrofurános oldatából 1,3-benzodíoxol™4-ilmagnézium-bromid-oldatot készítünk. Est az oldatot 40 cC alatti hőmérsékleten 3 g 5kiőr-lH-indol-2,3-dlon és SO ml tetrahidrofurán eiegyéhez adjuk, majd a képződött elegyek egy órán át keverjük. Ezután telített vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük és etil-acetáttal etxraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot diklórmetánból kristályosltjuk# így 1,12 g várt terméket kapunk; op.: 271 °C.
C) 3#S-Dikiór-3-(1,3-benzodioxol-4“il)-1#3-dihidro-2Hindoi~2-on
1,1 g előző lépésben kapott vegyület, 0,4 ml piridin és 20 mi dikiórmetán elegyéhez 25 ÖC alatt hőmérsékleten 0,3 ml tionil-kloridot adunk, és az eíegyet 30 percig keverjük. Ezután 2 alkalommal. vízzel mossuk# a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk» A maradékot diklórmetánból kristályosítjuk, igy 0,62 g várt terméket kapunk; op.: 241 °C,
1.16 előállítás
3, 5#6-?riklór-3-(2-metoxifenil)-I,3-dihídro-2H-indol-2-on (IV): Rj - Cl; R2 - 6-CI; Rs - OCH3; R4 «·’ H; Hal - Cl
A) 5,6~Diklór-iH~ináol-2#3-dlon
Ezt a vegyületet a J. Am. Chem. Soc.# 68# 2697-2703 (1946) vagy a J. Org. Chem. 17# 149-156 (1952) irodalmi helyen leírt eljárással állítjuk elő.
B) 5#6-Díklőr-3-hídroxi-3~(2-metoxifenil)-1#3-dihidro-2Bindol-2-on
0,72 g magnézium 15 ml dietil-éterrel készült és néhány jódkristályt tartalmazó szuszpenziójához 5,57 g l-bróm-2metoxibenzolt csepegtetünk# és a megkezdődött forrást a továbbiakban fenntartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet még 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően 2# 7 g 5# 6-díklór-lB-indol-2# 3~d.ion 30 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját adjuk az eiegyhez# φ » φφ φφ * Φ
Φ ΦΦΦ* Φ V *>
χ » « S Φ *# φ
Φ Φ Φ Φ Φ * amelyet 30 percig vísszafolyatás közben. forralunk. Szobahőmérsékletre való hűtés után a reakclőelegyet viz, jég és tömény sósav elegyébe Öntjük és etil-aeetáttal. etxraháijuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot forró diizopropil-éterrel eldolgozzuk, a képződött csapadékot centrifugálással elkülönítjük és dietíléterrel, mossuk. így 3 g várt terméket kapunk.
C) 3,5,6-Triklőr-3~(2-metoxifenil)-1,3-díhidro-2K~indoi~2on
1,5 g előző lépésben kapott vegyület 30 ml diklórrnetánnal készült és jégfürdőben hűtött szuszpenzíójához 0,55 ml piridint, majd 0,5 mi tion!i-kloridőt adunk. Az elegyet egy órán. ét szobahőmérsékleten keverjük, majd diklórrnetánnal hígítjuk. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 1,5 g várt terméket kapunk hab alakjában, amelyet ebben a formában használunk fel.
(V) általános képletü vegyületek előállítása
2,1a; előállítás (2S,4 R >-4-Hídroxi-N,N-dímetil-2-pirroIidinkarfooxamidhidroklorid (V), HC1: Rs - N(CH3)2; Rs - H
A) <2S,4R)—1-(terc-Butoxikarbonil)-4-hidroxl~N,N-dimetil2-pirrolidinkarboxamid
11,2 g (2S, 4R) -1- (terc-butoxikarbonil} -4-hidro.xi-2pirrolidinkarhonsav 50 ml diklórrnetánnal készült és 0 eC-ra
X *
* * hűtött elegyéhez 8,45 ml DIPEA-t, majd 21,2 g BOP-t adunk, és a képződött elegyek lö percig keverjük. Ezután dimeti1-amin gázt fúvatunk az elegybe, amelyet ezt kővetően 3 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet vákuumban 20 ml térfogatra részlegesen bepároljuk, és az oldatlan anyagot kiszűrjük, A szűrletet szíiikagéíen diklőrmetán és metanol 34:6 térfogatarányű elegyével ,eluálva kromatografáljak, majd az elkülönített terméket alumínium-oxidon diklőrmetán és metanol
96:4 térfogatarányű elegyével ismét kromatografáljuk. Ily módon
11,1 g várt terméket kapunk.
B) (2S, 9R) -4-Hidroxí-N,N-dimeti.l-2-pirrolidinkarboxamídhidroklorid
6,9 g előző lépésben előállított vegyület és 69 mi 4 n díetil-éteres hidrogén-klorid oldat eiegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot dietil-éterben felvesszük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és ezt a műveletet több alkalommal megismételjük. Így 4 g várt terméket kapunk.
2.1b) előállítás (2S, 4R)-4-Hidroxi-N,N-dimetil-2-pirroiidinkarboxamídtrifluoracetát (V), CF3COOH; R5 - SMCHjh; Re - H
2,1 g, a 2,1a) előállítás A) lépésében kapott vegyület 5 ml diklórmetánnal készült és 0 °C-ra hűtött oldatához 10 ml trifluorecetsavat adunk, és az eiegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, a * φ maradékot diklórmetánban felvesszük, majd az oldószert vákuumban iepároljuk. Ezt a műveletet több alkalommal megismételjük. Így a várt terméket kapjuk, amelyet közvetlenül használunk fel a 3.1 és 3,2 előállításokban.
2.2 előállítás (2S, 4R) ~4--14eboxi-R, N-áimetil-í-pírrelböín-karboxamídhidro-klórid (V; , HC1: R5 - NÍCHjb; R6 - Ct-b
A) (2S,4R)— 1 —(terc-Rutoxikarboníi)-4-metoxí-N, N-dimetii-2P1r r o11d i n ka rbo x ami d
6,5 g, a 2,1a; előállítás A> lépésében kapott vegyüiet 70 ml tetrahidrofuránnal készült és 0 °C-ra hűtött oldatához részletekben 1,2 g 60%-os olajos nátrium-hidridet adunk, majd az elegyet 30 percig 0 vC-on. keverjük, Ezután 2,35 mi metáljodid 10 mi tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, és a keverést 2 érán át folytatjuk, miközben hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, Ot csepp viz hozzáadása után a reakcióelegyet tömény sósavval semlegesítjük és vákuumban bepároljuk, A. maradék vizet benzol hozzáadása után azeotrop désztÍlláclővai távolitjuk el, majd a visszamaradó elegyet vákuumban bepároljak. A maradékot szilikagélen diklórmetán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, igy 6,1 g vart terméket kapunk,
B) (28,4R)-4-Metoxí-á,h-dimetil-z-pirrolidin-karboxamidhidroklori d * ** «φ ί
6,1 g előző lépésben kapott vegyölet és 65 ml 4 n dietiléteres hidrogén-klorid-oldat elegyét 2 érán át keverjük,. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot diklórmetánban felvesszük# majd az oldószert vákuumban lepároljuk. Ezt a műveletet több alkalommal megismételjük# igy 4#45.g várt terméket kapunk,
2.3 előállítás
C2S# 4R) ~4-Etoxi-?í#N-d.imetíi-2-pirrolitíín“karboxamidtrifluoracetát (V) , CF.jCOOH: = N{CH3}2; be - ~CH2CH3
A) (2S#4R)-1-(terc-Butoxikarbonil5-4-etoxi“2pirrolidínkarhonsav g {2S# 4R) ~1~ (terc-butoxikarbonii} “4-hidroxi-2-pirrolidinkarbonsav 100 ml tét rahidrof uránnal készült. oldatához nítrogénatmoszféra alatt 1,72 g 60%-os olajos nátríum-hídridet adunk# és az elegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 3,27 g etil-jodidot adunk hozzá# és az elegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 18 órán át keverjük# miközben hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Vákuumban végzett bepárlás után a maradékot 5%-os kálium-hidrogén-ssulfátoldattal felvesszük és etii-acetáttal extraháljuk, A szerves fázist ntráium-szuifáton szárítjuk és vákuumban bepároljnk, így 4,5 g várt terméket kapunk olaj alakjában.
B) (23, 4R) -1- (terc-Butoxikarbonil) -4-etoxi-N#N-dimetil-2pírrólidlnkarboxamld
4,5 g előző lépésben előállított vegyűlet 100 ml diklórmetánnal készült oldatához 3#5 g trietil-amínt# majd 7#6
g BOP~ot adunk,· és az elegyek 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután dimetil-amin gázt rúvatunk bele, és a keverést szobahőmérsékleten 3 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot etilacetáttal extraháljuk, A szerves fázist 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal, majd 5%~os vizes káiiam-hidrogén-szulfát~ oldattal mossuk, nátrium-szulfáton száritjók és vákuumban bepároljuk, A maradékot szilikagélen diklórmetán és metanol 95-:5 térfogatarányú eíegyével eiuálva kromatografáljuk. így 2 g várt terméket kapunk olaj alakjában,
Cd (2Sf 4R)-i~Etoxí~F,N-dimetfi-P-pirroiidinkarboxamidtrifluoracetát g előző lépésben kapott vegyüiet 10 ml diklőrmetánnal készült és 0 ’C-ra hütött oldatához 10 mi trifluoreoetsavat adunk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot dikiórm.etánban felvesszük, és az oldószert vákuumban lepároljuk, Ezt a műveletet több alkalommal megismételjük, Így 2 g várt terméket kapunk.
2.4 előállítás (terc-Butil') ~ [2- ({ ü3R, 5S) -5- [. (dimet iiamincj -karbonilg -3(V): R5 - NiCÍ-bír; Rs - ~CH>CQO-C (Cin) 3
A) (2S,ÍR}-1-(Benziioxíkarbonéi:-4-hidroxi-h, N-dímet11-2ρ í rr ο1i d1n k a r boxamid
IC ρ i r r ©1í dχn ka rbon s a v, diói klohexi 1 karbodiimid át szobahőmérsékleten
3, 4R) -Ι- '(ben.zil.oxi karbonil) -4-hidroxi-27,64 g ΗΟΒΪ, 11,65 g 1,3és 250 ml. diklórmetán eiegyét egy órán keverjük, Ezután jégfürdőben hütjük.
dimetil-amin gázt· fűvatunk bele 10 percig, majd az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatlan anyagokat kiszűrjük, és a szürietet vákuumban bepároijuk... A maradékot telített vizes nátrium-karbonáf-oldattal, felvesszük és diklórmetánnai extrahált ok, A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároijuk, így 13 g várt terméket kapunk olaj alakjában.
Bi (tere-BUtil)-[2-ί{(3R,55)~1-(benziloxi karbont 1)-5[(dimetiiamino;karbonil]-3-pirroiídinzigoxi)acetát] g előző lépésben kapott vegyület, 3 g tetrabu tiiammőniurm-hidrogén-szul f át és 100 ml. benzol 0 °C-ra hütött elegyéhez 50 ml 505-gs vizes nátriam-hidroxid-oldatot adunk, majd 5 g -(terc-but.il)-bróraacetátot csepegtet ünk, és a képződött elegyet 30 percig élénken keverjük. Ezután a reakcióé legyet benzol és diklórmetán eiegyével hígítjuk, és a fázisokat elválasztjuk» A szerves fázist nátrium-szulfáton szárínjuk és vákuumban bepároljuk, A maradékot szilikagélen etil-acetáttal eluálva kroraatografalj.uk,· így 6,3 g várt terméket kapunk olaj alakjában.
C; (terc-Butil) - Γ2- i { (3R, 53) -5-] tdimetl.iamino; karbonil] -3pirrolidinÍl)oxi)acetát]
« * « ψ $ * . <
Μ«» Α * ÍÍJ «« »*« **
6,3 g előző lépésben kapott vegyület, 0,7 g 10%--os szénhordozós palládiumbatalizátor és 200 ml etil-acetát elegyét .3 órán át szobahőmérsékleten ás atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort ceiitrétegen át kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban térfogatának felére bepároijuk. A várt terméket tartalmazó oldatot kapunk, amelyet a 3,38 és 8.39 előállításokban használunk fel,
2.5 előállítás { ( 3:R, 5S) -5 - [ ( Dimetilamino) ka rboni 1 ] - 3-pirroli dini ioxi ) - í 3(4-morféiinil)propionét]
ÍV); Rg = -N(CHbr; R6 3-(4 -morf oi inil) propanoiicsoport
A) Benzii-j (2S,4R)-4-(akriloiioxi)-2(. (dimetilami.no) karbonil ) -i-pirrolidinkarbcxilát} g, a 2.4 előállítás A) lépésében kapott vegyület, 2,31 g trietíi-amín és 100 ml diklórmetán 0 “C-ia hütött elegyéhez 1,6 ml akri.loil-klor.idot csepegtetünk, majd a képződött elegyes 2 órán át 0 ^G-on keverjük. Ezután vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároijuk. így 5,5 g várt terméket kapunk olaj alakjában,
B) Benzil- { {25, ÍR) -2- [ (dimetil-amino) karbonil) -4-{ ( 3.....(4mor f ο 1 i ni 1) propanoí 1 j oxi } - 1 ~.pi r roll din ka rboxí lát)
5.5 g előző lépésben kapott vegyület 100 ml· dikiőrmetánnai készült oldatához ö,265 g vasίIII)-klorídot, majd 2,13 g morfolint adunk, és az eiegyet 18 órán át szobahőmérsékleten k e v e r j ü k, Ε z u t án t e1i te 11 vize s n á t r1um-s z u1fá t-o i da 11 a1 mossuk, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist nátrium» » * * φ φ d
szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároijuk. A maradékot szilikagélen díklórmetán és metanol 94:6 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk. így 4,5 g várt terméket kapunk olaj alakjában.
C) í(3R, SS)-5-[(Dimetiiamino)karbonil]-3-pirrolidiníloxi}(3-(4-morfolinil)propionát]
4,2 g előző lépésben kapott vegyölet, 0,45 g 10%-os szénhordozós palládiumkstalízétor és 200 ml etil-acetát eiegyét 3 órán át szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort oelitrétegen át kiszűrjük, és a szürietet vákuumban térfogatának felére bepároljuk. A várt terméket tartalmazó oldatot a 3.40 előállításban ebben a formában használjuk fel.
(II) általános képletű vegyületek előállítása
3.1 és 3.2 előállítás (2S,4R)-1-(5-Klór~3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2, 3-díhidro-lHindol-3-il]-4~hidroxi~N,N-dimetil-2-pírrólidinkarboxamid,
A izomer és B izomer (II): R). - Cl? R2 « R? R3 “ OCH3? ::: H? R5 - N(CH3)2? Rg :::
A 2.1b) előállításban kapott vegyűlet 5 ml díklórmetánnal készült -oldatához 1,62 g trietil-amint, majd 2 ml tetrahidrofuránban szuszpendálva 2,2 g 1.1 előállításban kapott vegyüíetet adunk, és a képződött elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keverést 24 órán át folytatjuk, miközben 3 alkalommal 0,8 g-0,8 g trietii-amint adunk az
* eiegyhez. A reakció .végén bőséges csapadékkiválás figyelhető meg. A képződött csapadékot centrifugálással elkülönítjük és
5%-os vizes kálíum-karbonát-oldat és 100 mi 10 ml metanolt tartalmazó etil-acetát elegyében felvesszük. A szerves fázist 5%-os vizes kálíum-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban részlegesen bepároljuk. A kivált csapadékot centrifugálással elkülönítjük, így 0,875 g A-izomert kapunk. A centrifugálási anyalúgokat egyesítjük és alumínium-oxidon diklórmetán és metanol 96:4 térfogataránytól 95:5 térfogatarányig változó összetételű gradiens elegyévei eluálva kromatografáljuk. Két izomert különítünk el:
· a kevésbé poláros, a 3,1 előállítás szerinti A izomert további 0,359 g mennyiségben; op.: 265-268 ÖC;
[α.Γ% - 4· Ι8θβ <c ™ 0,16; kloroform); és
- a polárosabb, a 3.2 előállítás szerinti B izomert diklórmetán és diizopropíl-éter elegyébői végzett átkristályosítás után 0,72 g mennyiségben kapjuk, amely 0,15 mól · diizopropil-étert tartalmaz;
- -193,7« (c - 0,16; kloroform).
3.3 és 3.4 előállítás (2S,4R)-1-[ 5-Klór-3- (2-klór fenil) -2~oxo-2, 3-d.ihidro-lHíndol-3-í 1 ] -4-hidroxi-N, N-dimetil-2-pirrolid.inkarboxamíd,
A Izomer és B izomer (11); Rj. - Cl; Rs - H; R3 - Cl; R. - R; R«. - N(CH3)2; Re - H g 1,2 előállításban kapott vegyüiet és 50 ml diklórmetán elegyéhez 0,8 g 2» faj eiőáílírásban kapott vegyűietet, majd 3,5 mi DIPEA-t adunk szobahőmérsékleten, és ezt áz elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttai extraháijuk. A szerves fázist 5%-os vizes káiíum-karbonát-'-oleattal, 3 alkalommal vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bénáróljak. A maradékot sziiikagéien diklórmetán és metanol 95:5 té-rf ogatarányű ©légyével eluálva kromatografáljuk, így két izomert különítünk el:
- a kevésbé poláros, a 3.3 előállítás szerinti A izomert, amelyet aluminium-oxidon díkiőrmetán és metanol 95:5 térfogatarányű elegyével végzett ismételt kromatografálás után 0,182 g mennyiségben kapunk;
[αΓ3> ~ +235,3’'' íc ·· 0,15; kloroform) ; és
- a polárosabb, a 3.4 előállítás szerinti B izomert, amelyet aluminium-oxidon diklőrmetán és metanol 95:5 tértogatarányű elegyével végzett ismételt kromatografálás után, majd diklőrmetán és dlizopropil-éter elegyéből végzett kristályosítás után 0, 68 g mennyiségben kapunk; op. : 2 66-267 ü;
ΙαΓ% = -225,6 íc - 0,117; kloroform).
3,5 és 3,6 előállítás (23, 4R) — i — i5-hietil-3- C2~metoxifenil; -2-oxo-2,3-dihidrö-lhí n de1-3-i1j-4 -h idrο x i-Ν,N-d ime t í i-2-ρzr r ο 1id i n ka r b ο x a m 1 d,
A izomer és B izomer (11): R: - CH3; R? - H; R3 ·· OGHg R, · H; R= - NÍCH3J2;
Rs K
1,5 g 1.3 előállításban kapott vegyület, 15 ml dikíörmetán és 3 ml tetrahidrofurán elegyéhez 3,5 ml DIFEA-t, majd 1 g 2.la) előállításban kapott vegyületet adunk, és az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal extraháijuk,. A szerves fázist 5%-os vizes kálium-karbonát-oldattai, 3 alkalommal vízzel, majd telített vizes nátr1um-kieríd-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betároljuk, A maradékot szillkagéien diklórmetán és metanol 96:4 tér fogatarányú elegyével eiuáiva kromatografáljuk. Két izomert különítünk el:
- a kevésbé poláros, a
3,5 előállítás szerinti A zömért, amelyet diklórmetán és di i zopropil-éter elegyéből végzett kristályosítás után
0,183 g mennyiségben kapunk;
Op.: 257-2 58 c'C;
[gj‘:5c - -í-151,6g (o = .0,122; kloroform;; és
- a polárosabb, a 3.6 előállítás szerinti B: izomert, amelyet alum.inium~oxi.don diklórmetán és metanol 97;. 3 tér f ogatarányű elegyével végzett ismételt kromatografálás után 0,498 q mennyiségben kapunk, és további tisztítás nélkül használunk fel.
* 94*4 ί .<.· 4 4 9 4 4 W * * * ** **
4 9 *** * **99 4 * 9 *
4*4 *4 94* 44 49* «44 4*
3.7 és 3.8 előállítás <2S,4R)~1™[3-(2-Metoxifenil)-5-trifluormetoxi-2~oxo-2,3dihídro-lH-indol-S-il] -4-hidroxi~N,N~dimetil~2~ píi'rolidínkarhoxamid, A izomer és B izomer (II); Rj - OCF3? P2 OCH3; ífe - R; R5 - BÍClfefe;
Ps - H
Az 1.4 előállításban kapott vegyület diklórmetános oldatához 4 ml DIPEA-t, majd 1,26 g 2.1a) előállításban kapott vegyüietet adunk, és az eiegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist 58-os vizes kálíumkarbonát-oldattal, 2 alkalommal vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oidattai mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot alumínium-oxidon diklőrmetán és metanol 100:0 térfogataránytól 95,5:4,5 térfogatarányig változó összetételű gradiens elegyével eluálva kromatografáljuk, Így két izomert különítünk el:
a kevésbé poláros, a 3.7 előállítás szerinti A izomert, amelyet diizopropíl-éterfoől végzett kristályosítás után 0,09 g mennyiségben kapunk; op.: 231-233 °C;
::: -5-152° ío -- 0,123; kloroform); és - a polárosabfo, a 3,8 előállítás szerinti B izomert, amelyet 0,323 g mennyiségben kapunk; op,; 219-220 °C;
[aj^ - -220* (o - 0,11; kloroform).
3.9 és 3.10 előá1I.11ás
Í2S, 4R) -1- ['5-Rlór~3~ (2-met oxi fenil) - r-metil-z-oxo-l., 3dí n i d r q -1K - 1 n dő l - 3 -11 ] - 4 -h id ro xi -N, N - d íme t ί 1 - 2 pirrolidinkarboxamid, A izomer és B izomer < 1T} : R, - Ci; R · 6-CH3; R3 · 0CIi3; P4 H; ib ·· knCHh.;
Re - H
Az 1.5 előállításban kapott vegyület díklórmetános és 0 eC-ra hűtött oldatához 2,25 ml DlPEA-t, majd 0,83 g 2.1a) előállátásban kapott vegyüietet adunk, és az elegyet 12 órán át keverjük, miközben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acaetáttal extraháljuk. A szerves fázist 5%-os vizes kálium-karbonátoldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oidattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároijuk. A maradékot sziíikagélen diklőrmetán és metanol 95:5 térfogatarányű elegyével eluálva kromatografáljuk. Így két izomert különítünk el:
- a kevésbé poláros, a 3.9 előállítás szerinti A izomert, amelyet, d.rí zopropi 1-éterből végzett kristályosítás után 0,139 g mennyiségben kapunk; op,: 260-263. ®C;
=: +162,5° (c :::: 0,14 4; kloroform); és
- a polárosabb, a 3.10 előállítás szerinti B izomert, amelyet
0,606 g mennyiségben kapunk és további tisztítás nélkül használunk fel.
Φ * » Φ
: . % ϊ « * * Φ * Φ
3.11 és 3.12 előállítás <2S, 4R) -1- [3- (2-Rlórfenil) -5, 6~dimetil-2-oxo~2, 3-dihidrolH-ín-dol-3-il j -4-hidroxi™R, N-dimet il-2-pi r rol id inka rboxamid, A izomer és 8 izomer:
(11) ; Rj - C?b; - Ő-CH3; R; - Cl; R4 ::: H; R5 - N(CH3)2;
Rs - H
As 1.6 előállításban kapott vegyölet diklórrnetánnal készült és 0 °C-ra hűtött oldatához ö,6 ml DIPEA-t, majd 0,7 g 2.la) előállításban kapott vegyületet adunk, és az elegyet egy éjszakán át keverjük, miközben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni; Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot 5%~os vizes kálium-karbonát-oldattal felvesszük és etil-aeetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklórmetán és metanol 35:5 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk. igy két izomert különítünk el:
- a kevésbé poláros, a 3,11 előállítás szerinti A izomert, és.
- a polárosabb, a 3,12 előállítás szerinti δ izomert, amelyet 0,353 g mennyiségben olaj formájában kapunk és további tisztítás nélkül használunk fel,
3.13 és 3.14 előállítás (2S,4P.)-1-[5-Klór-3-(2,3-diemtoxifenil)-2-oxo-2,3-dihídrolH-indoi-3-il]-4-metoxi-N,N-dimetil-2-pirrolidinkarboxamid,
A izomer és 8 izomer (11); Rí - Cl; R2 - H; R3 - OCH3; R4 3-OCH?; Rs - N(CH3)2;
Rs - CH:;
Ί *»’.* «
* ♦ «φ,
1,1. g 1.7 előállításban kapott vegyüiet 20 ml diklórmetánnaí készült oldatához szobahőmérsékleten 1,71 ml. DIPEA-t, majd 0,75 g 2.2 előállításban kapott vegyületet adunk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Szután vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 5%-os vizes kálium-karbonátoldattal, 2 alkalommal, vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároijuk. A maradékot slumínium-oxídon diklőrmetán és metanol 98,5:1,5 térfogataránytól 98:2 térfogat-arányig változó összetételű gradiens elegyével eíuáiva kromatografáljuk, így két izomert különítünk el;
- a kevésbé poláros, a 3.13 eléállitás szerinti A izomert, amelyet 0,32 g mennyiségben kapunk; és
- a polárosabb, a 3,14 előállítás szerinti B izomert, amelyet diizopropil-éterből végzett átkristályosítás után 0,49 g mennyiségben kapunk; op.; 235-237 °C;
[a] - -160,7° (c ~ 0,102; kloroform).
3,1.5 és 3.16 előállítás (2S,4R)-1-[S-Kiór-3~(2-metoxifenil)-6-trífluormetil-2-oxo2,3-dihídro-lH-índol-3-ii]-4-metoxi-N,N-dimetil-2-pirrolidinkarboxamid, A izomer és 8 izomer
UX): Rj - Cl; R2 - 6-CF3; R3 - OCH3; - H; P.5 « N(C.R3}2;
Rs - CH3
Az 1.8 előállításban kapott vegyüiet 10 ml diklórmetánnaí készült oldatához 2,5 mi DIREA-t, majd 0,370 g 2.2 ψ χ jífr **« «λ előállításban kapott vegyületet adunk, és az eiegyet 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 5%-os vizes kálium-karbonát-oldattal, 2 alkalommal· vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot alumínium-oxídon diklórmetán és metanol 98,5:1,5 térfogatarányü elegyével elválva kromatografáíjuk, így két izomert különítünk el:
- a kevésbé poláros, a. 3.15 előállítás szerinti A izomert, amelyet diklórmetánból végzett kristályosítás után 0,23 g mennyiségben kapunk; op,; 291-293 °C;
» +131,6* (c - 0,12; kloroform); és
- a poiárosabb, a 3,16 előállítás szerinti B izomert, amelyet hexánból való kiceapás után 0,44 g mennyiségben kapunk; op,;
138-140 *C;
[aj 2sö -- -157,1° (c 0,098; kloroform}.·
3.17 és 3.18 előállítás (2S, 4R) -1- [S-K.lór-3- {2-klórfenil} -6~metöxl~2~oxo-2,3díhidro-lH-índol-3-il] -4-mstoxi-N, St-dimetiI-2pirrolídinkarboxamíd, A izomer éa B izomer (11): Rj, - Cl; R2 - 6-OCH3; R3 Cl; R4 - H; Rs - N(CH3}2;
Rs - CK3
Az 1,9 előállításban kapott vegyöiet díklórmetános szuszpenziójához -argonatmoszféra alatt 1,5 g 2,2 előállításban kapott vegyületet adunk, majd 1,8 g DIPEA 2 ml dikiőrmetánnai * φ φ
W « készült oldatát csepegtetjük, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot 5%-os vizes kálium-karbonát-öldattal felvesszük és etii-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és részlegesen bepároíjuk. A kivált csapadékot hagyjuk kristályosodni# majd centrifugáiással elkülönítjük. így egy izomert különítünk el:
- a 3.17 előállítás szerinti A izomert, amelyet 0,581 g mennyiségben kapunk; op.: 249-250 8C;
- *202,5° (c - 0,12? kloroform).
A oentrifugálásí anyaiúgokat alumínium-oxidon diklőrmetán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, ekkor a másik izomert különítjük el:
- a polárosabb, a 3.18 előállítás szerinti B izomert, amelyet diklőrmetán és etil-acetát ©legyéből végzett kristályosítás után 0,519 g mennyiségben kapunk; op.: 243-44 °C;
- -221,8° (c - 0,13; kloroform).
3.19 és 3.20 előállítás
Í2S, 4.R) -Ι- fö-Klőr-3- (2-metoxifen.il) “S~metiX“2--oxc~2,3dihidro-l.H-indol-3-il]-4-metoxi-N,N-dimetil-2pirrolidinkarboxamid, A izomer és B izomer |I1); Rj - CK3; Rí δ-Cl? R3 - 0CH3? R« - H; Rs - N(CH3)2?
Rs - CH3
Az 1.10 előállításban kapott vegyület oldatához 5,5 ml
DIPEA-t, majd 1,85 g 2.2 előállításban kapott vegyüietet adunk, és az eíegyet 12 órán ét szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk, Ά szerves fázist 5%-os vizes kálium-karbonátoldattal, 2 alkalommal vízzel, majd telített vizes nátriumkiorid-oidattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, A maradékot alurnínium-oxídon dikiórmetán és metanol 99:1 térfogataránytól· 98:2 térfogatarányig változó összetételű elegyével eluálva kromatografáljuk, így két izomert különítünk .el:
- a kevésbé poláros, a 3.19 előállítás szerinti A izomert, amelyet diizopropí1-éterből végzett kristályosítás után 0, 7 q mennyiségben kapunk; ορ, : 264 °Ü;
[aj 2ő> - +183° íc 0,1; kloroform: ; és
- a polárosabb, a 3,20 előállítás szerinti B izomert, amelyet diizopropil-éterbői végzett kristályosítás után 1,275 g mennyiségben kapunk; op,: 245 °Ü;
[aj ‘Ά -195,1° íc = 0,12; kloroform).
3.21 és 3,22 előállítás (2S,4Rj-1-[5-Klőr-3-[2-metoxifenilj ~2~oxo~2, 3-díhidro-lHi n do 1 - 3 - ί 1 ] - 4 - e t ο x i - N, b - d ime t i 1 - 2 - p i r r o 1 í d i n ka r b ο x am i d,
A izomer és B izomer (II) : Rí == Cl; Rs = H; R3 - OCib; Fg === K; R5 = (NCH3)2?
R6 - -CH2Cü3
2,15 g 1.1 előállításban kapott vegyület, 2 g 2,3 előállításban kapott vegyület, 1,4 g trietii-amin és 50 mi tetrahidrofurán elegyét 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük.
Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük és díkíőrmetánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot diklórmetán és etil-acetát 50x 50 térfogatarányú elegyével felvesszük., forrásig melegítjük, majd állni hagyjuk. A képződött csapadékot centrifugálással elkülönítjük, így — a 3,21 előállítás szerinti vegyületet, az A izomert 1,1 g mennyiségben kapjuk; op.: 236 °C;
::: +109''' íe - 0,22; kloroform).
A oentrifugálási anyaságokat szílikagélen kromatografáijuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használjuk, így a másik izomert különítjük el:
-a 3,22 előállítás szerinti, polárosabb B izomert 1 g mennyis égben kapj ak;
[a]'bD === -164 ®{c = 0,25; kloroform) .
3,23 és 3,24 előállítás (2S, ÍR) -1~ i)5-Klőr-3- :2,3-dimetoxifenil) -z-oxo-2,3-dihídrclh-indöl-3-11Ϊ-4-hidroxi-h,R-dímetii-2-pirroiidinkarboxamid,
A izomer és B izomer (TT) Rí - Cl; Pb H; R3 = OCh3; R4 = 3-OCR ; R5 - NÍCHsb;
Re === K
1,6 g 1,7 előállításban kapott vegyület 10 ml· diklórmetánnal· készült oldatához szobahőmérsékleten 2,5 mi
DIPEA-t, majd 1 g 2.1a) előállításban kapott vegyületet adunk, és az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, Ά kivált
Λ <· ν
φ » x* Φ
φφ « * Φ X * φφ φ Φ * Φ * Φ * o#
* * Φ X Φ «
csapadékot, amely az A izomernek felel, meg, centrif ugálással elkülönítjük. A szűrletet vákuumbaji bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 5%-os vizes kálium-karbonát-oldattal, vízzel., majd telített vizes nátriumklorid-oidattai mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szílikagélen diklórmetán és metanol 99:1 térfogataránytóí 93:7 térfogatarányig változó összetételű gradiens eiegyéveí elválva kromatografáljuk, így 2 izomert különítünk el:
-a 3.23 előállítás szerinti, kevésbé poláros A izomert, amelyet az első adaggal együtt diklórmetán és diizopropil-éfcer elegyéböl átkristályositunk; op.: 261-263 *C.;
[αΓ% - tll.9,30 (c 0,135; kloroform); és - a 3.24 előállítás szerinti, polárosafob B izomert, amelyet diklórmetán és diizopropil-éter elegyéböl végzett átkristályositás után 0,94 g mennyiségben kapunk; op.: 1671Ő9 °C;
[«!% - -168,6° (c ~ 0,172; kloroform).
3.25 és 3.26 előállítás (2S, 4R) -1- [5, 6-Dikiör--3'- (2-klórfenil) -2-oxo-2, 3-dihidrolH-indol-3-il ] -4-hidroxi-N, N~dimet.ii-2~pirtölidinkatb©xamid,
A izomer és B izomer (115 : B; - Cl; R2 =* 6-C1; R3 Cl; R4 - H; Rs. - N{CH3)2?
Re - H
0,8 g 2.1a) előállításban kapott vegyület és 15 ml diklórmetán elegyéhez szobahőmérsékleten 1,6 g 1,11 ** « * * * W 4
X * * »* ί» előállításban kapott vegyületet, majd 2,13 ml DIPEA-t adunk, és az ©legyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A' szerves fázist 5%-os vizes kálium-karbonátoldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot sziükagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklőrmetán és metanol 95;5 térfogatarányű elegyét használjuk, igy 2 izomert különítünk el:
-a 3.25 előállítás szerinti, kevésbé poláros A izomert, amelyet diizopropil-éterböl végzett kristályosítás után 0,08 g mennyiségben kapunk; op.: > 260 ÖC?
[α]2% - +219,4* (c - 0,103? kloroform); és - a 3.26 előállítás szerinti, polárosabb B izomert 0,661 g mennyiségben kapjuk és további tisztítás nélkül használjuk fel.
3.2? és 3.28 előállítás
Metil-· { (2S, 4R) -1- (5-klőr-3~ (2-metoxifenil) -2-oxo-2, 3dihidro-lH-indol-3-ii j -4-hidroxi-2-p.irrolidinkarboxí iát},
A izomer és B izomer ίΠ) í Rí - Cl; R2 - H; R3 - OCH3; R4 - H? ü = OCHS; R§ - H
1,4 g 1.1 előállításban kapott vegyület és 20 ml diklőrmetán elegyéhez .szobahőmérsékleten 4 ml DIPEA-t, majd 1,64 g metil-[ (2S, 4R)-4-.h.idroxi-2-pirrolidin-karboxílát| ··· hidrokloridot adunk, és az eiegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist 5%~oa vizes kálium···
karbonát-oldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklórmetán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, igy két izomert különítünk el:
- a 3.27 előállítás szerinti, kevésbé poláros A 'izomert 0,3 g mennyiségben; op,; 234-235 *C;
[a] =» tl43,3& (s - 0,136; kloroform); és a 3.28 előállítás szerinti., polárosabb B izomert diklórmetán, diízopropiléter és hexán eíegyéből végzett átkristáiyosítás után 1,1 g mennyiségben kapjuk;
[α]2δβ - -193,1° (c - 0,112; kloroform),
3.29 előállítás
Metil- { (25,4R) -I- [S-klót-3- (2-metoxifeni!) -6-metil-2--oxo2, 3-dihidro~l.H~indol~3-.iij -4-hidroxí-2~pirrolidinkarboxilát), a két diasztereoizomer keveréke (II): Rí Ci; R2 6-CH3; R3 0CH3; R« - H; R5 - OCH3;
R«. - H
Az 1.5 előállításban kapott vegyüiet dlkiórmetános oldatát vákuumban bepároljuk, a maradékot 20 ml tetrahidrofurán és lö ml diklórmetán elegyével felvesszük, és az oldathoz szobahőmérsékleten 0,715 g metil-[ (2.S, 4R) -4~hidroxi-2pirroiidínkarboxilátj-hídrokloridot, majd 0,8 g fcriefcil-amint adunk, és az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot diklórmetánnal etxraháljuk. A szerves fázist vittel mossuk, nátrium-szulfáton . d
Φ X Φ Φ * * szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot sziliakgélen díklórmetán és etil-acetát 50/50 térfogatarányű elegyével eluálva kromatografáljuk, igy 1,8 g 'mennyiségben. a 2 diasztereoizomer keverékét kapjuk.
3.30 előállítás (2S, 4R)-1-(5-Xlór-3-(2~etoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH~ indol-3-í1],-4-hidroxi-N,N-dímeti1-2-pírrólidinkarboxamid, balraforgató izomer (II): Rl - Cl; R3 - H; R3 OCH3CH3; R4 - H? Rs - R(CH3)2;
R§ - H g 1.12 előállításban kapott vegyűlet 20 ml díklórmetánnal készült oldatához 1,38 g 2.la) előállításban kapott vegyüíetet, majd 1,46 g DIREA-t adunk, és az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot etii-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 5%-os vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároijuk. A maradékot aluminium-oxidon díklórmetán és metanol 95:5 térfogatarányű elegyével eluálva kromatografáljuk. A két diasztereoizömért elválasztjuk,· és a polárosabb vegyőietet összegyűjtjük, majd szilikagélen díklórmetán és etil-acetát 60:40 térfogatarányú elegyével, majd díklórmetán és metanol 94:6 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk. 0,726 g várt terméket kapunk.
3.31 és 3.32 előállítás í 2 S, 4R; -i- ;5-κ1όη~3~ í2, 3-dí fluor feni 13 -2-OXO-2, 3-d;bidro
Pl·· 1 n de I - 3 - i J J - 4 ~ n 1 d r ο x i - d, N - d 1 in e 111 - 2 - p 1 r r ο 1 i d i n karboxamid,
A izomer es B izomer
ΠΙί ; Rí = Cl; tg - H; R:3 = EO ; lg - 3-F; R5 - fi ! CR j; 2 í
R:ft - H
0, 4 g i .13 előállításban kapott vegyulet, 0,3 g 2.1a;
élőéi 11 iá sban kapott vegyület, 0,45 g DIPEA és 2 0 ml
diklórmetán elegyét 2 órán ál szobahőmérsékleten keverjük. A képződött csapadékot, amely az A izomernek felel meg, és amely alumínium”oxidón diklórmetán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyében a legkevésbé poláros vegyület (3.31 előállítás szerinti vegyület!, eentrifugálással elkülönítjük. A centrifugálási anyaglúgokat vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetát és acélon elegyében felvesszük, és a képződött elegyet 12 órán át hideg körülmények között tartjuk, majd a A izomernek megfelelő csapadékot eentrifugálással elkülönítjük. A centrifugálási anyalúgot vízzel mossuk, a szerves fázist ná'tri arm-szulf áton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot alumínium-oxidon diklórmetán és metanol 98:2 tériogatarányü elegyévei eluálva kromatografáljuk, így a másik izomert k ü1oni t jük e 1 :
- a 3.32 előállítás szerinti, polárosabb ü izomert 0,1 g mennyiségben kapj uk;
-231° íc - 0,16; kloroform; .
* X »
3.33 és 3.34 előállítás ft X O X * ♦ * » »,i ί»* β « Φ Φ (2S, 4R) -1- [5--Κ10Γ-3-(2,4-dimetoxifeníl·) -2-oxo-2,3-díhidro1Η - í ndo 1 - 3 -11 1 - 4 ~ h 1drο x i-Ν,N- d i me t i .1 ~ 2 -p í r r ο 1 i di n ka r.box am 1 d ,
A izomer és B izomer (11): Rj. - Cl; R2 - Η; E-, -GCH3; Eb - 4-OCH2; Eb ·· NíCH3)2;
Ré - H
Az 1,14 előáll!.tágban kapott vegyüiet és 1 ítl trietil-amin 20 ml díklörmetánnal készült oldatához 1,5 g 2,1a) előállitásban kapott vegyületet .adunk, és as elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután kettő alkalommal vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárútjuk és vákuumban bepárol. juk. A maradékot alnminium-oxidon diklőrraetánnal, majd diklőrmetán és metanol 08:2 tértogatarányű elegyével eluálva kromatografáljuk, igy két izomert különítünk el:
- a 3.33 előállítás szerinti, kevésbé poláros A izomert; és
-a 3.34 előállítás szerinti, polárosabb B izomert 0,26 q mennyiségben kap j uk;
=== -157''' íc =·- 0,15; kloroform) .
3.35' előállítás ί2S, 4R) -1- í5-Klör-3- (1,3-benzodi.o.xol~4-il) -2~oxo~2,3d 1 h i d r ο -1H - .in do 1 - 3 ~ 11 ] -4 -h i d rox i - N, h - dimet 11 - 2 ρ i r r ο1i d1n ka rbοx am1d, balraforgató i z eme r
ÍII): R; ' Cl; R2 - ü; R3 + tg - 2,3-C-GH2-O-; Eb · N(CHb2;
Eb - h
S χ« «
1/7 g 1,15 előállításban kapott vegyűlet, 0,9 g 2.1a! előállításban kapott vegyűlet, 1 ml DIPEA és 20 ml diklórmetán elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vízzel· mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, A maradékot aluminiunr-oxidon diklórmetán és metanol 97:3 térfogatarányü elegyével eiuálva kromatografáljak, a két diasztereoizömért elválasztjuk, és a polárosabb vegyüietet összegyűjtjük, Így 0,42 g várt terméket kapunk,· í«/y - — 10 8 c (c ::: 0,12; kloroform) .
3.36 és 3,37 előállítás <'2S, 4R) -1- ( 5, ő-Díklőr-a- (2-metoxifenil·) -2-οχο--·2,3-dzhfdro™ rí-indol-3-11j-1-hidroxi-N,N-dimet11-2-pí rroi idin karboxamid,
A izomer és B izomer (ii) : hó — cl; hó o~üi ; R3 — oCHs; íó = H; ;ó. ~~ D (Chm) 7;
Rs = H
1,57 g 1.16 előállításban kapott vegyölet, 1,45 g 2.1a) előállításban kapott vegyűlet, 0,8 ml DiPEA és 15 ml diklórmetán elegyét 1 óra 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, .A képződött csapadékot, amely az A. izomernek felei meg, és amely sziiikagéien. diklórmetán és metanol 94:6 térfogatarányú elegyében a kevésbé poláros vegyölet, centrifugálással elkülönítjük, A centrifugálással elválasztott anyalúgot vákuumban bepároijuk, a maradékot etii-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist 5%-os vizes kái i urn-karbonátoldattal·, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oidattal φφ φφ mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklórmetán és metanol 94:6 térfogatarányü eíegyével eiuálva kromatografáljuk, igy két izomért különítünk el;
a 3,36 előállítás szerinti, kevésbé poláros A izomert dilzopropiléter és metanol elegyéből végtett kristályosítás után 0,295 g mennyiségben kapjuk; op.: 261-262 eC;
(«]*% ;m: +113,8“ (c « 0,12? kloroform}? éa
- a 3.37 előállítás szerinti, polárosabfo B izomert 0,74 g mennyiségben kapjuk.
3.38 -és 3.-39 előállítás (terc-Butii)-(2-({(3R/5S)-1- (o-klőr-3-(2-metoxifenil)-2oxo-2#3-dihídro-lH-indol-3-ii]-5-((dimetilamino)karbonéi] ~3~ pirrolidinil}oxi)acetát], A izomer és S izomer (II); R; - Cl? R2 *« H; R3 - 0CH3? R4 - H; R§ - N(CH3>2)?
R« ~ “CH2COOÜ(CH3)3
A 2.4 előállításban kapott vegyüiet oldatához 200 ml tetrahidrofuránt, 1,87 g tríetil-amínt és 4,5 g I.i előállításban kapott vegyületet adunk, és a képződött elegyet 48 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután vákuumban bepároljuk, és maradékot szilikagélen diklórmetán és metanol 96:4 térfogatarányü elegyével eiuálva kromatografáljuk. Két izomert különítünk el:
-- a 3.38 előállítás szerinti# kevésbé poláros A izomert 1 g mennyiségben? és
- a 3.39 előállítás szerinti, polárosabb B Izomért 3 g mennyiségben 'kapjuk olaj alakjában;
Íáxpő; -154c le 0,37; kloroform) .
3.-40 előállítás í (3R, SS.) — .1 — [5-Klór-3- (2-metoxifenil) -2-0X0-2,3-dihidro-lfíindol-3-il(ί -5-- ( (dimetilamino) karbonil] -3-pirrolidrníloxi }- [3; 1-morfolinii) propanoát ] , a két diasztereoi zoraer elegye íll) : Rí - Cl; R2 - H; Rg - OCH3; R« · H; R5 ~ NíCHgjg; Re =
3-í 4-morfolini1)propánodlesöpört
A 2,5 előállításban kapott vegyület eti-l-a-cetátos· oldatához 3 g 1.1 előállításban kapott vegyület 100 ml tetrahidrofuránnai készült oldatát adjak. A reakoióelegyet vákuumban bepároíjuk, és a maradékot etii-acetáttal extraháljuk, A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároíjuk. A maradékot szilikagélen diklőrmetán és metanol 92:8 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, igy 4,2 g várt terméket kapunk hab formáj ában,
1. PÉLDA (23,ÍR)-1-·.{S~KlŐr~l~fÍz,4-dimetoxifeni1)-szulfonil]-3-(2raetoxifenii)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-i1)-4-hidroxi-K, hé dimetíi-2-pirroiidinkarboxamid, balraforgatő izomer, 0,25 di izopropi1-éter (iaj : Rg. - Ci; R2 - H; Rg — OCIig; k-$ - H; Rg, — NÍCHg),;
- 2“GCH3; Rg - OCR5
Rg - H; Rg »» X ί x« b
i· $
»»
X * X X , χ χ x X .
XXX .X XXX XXX XXX
0,67 g 3,2 előállításban kapott vegyület (B izomer) és 10 ml dímetilformamid 0 C-ra hűtött elegyéhez argonatmoszféra alatt 0,069 g 60%-oe olajos nátrium-hidridet adunk, és az oldatot a gátfejlődés megszűnéséig keverjük. Ezután 0,404 g.
'2,4-dimeföxibanzolszulfonil~klöridöf adunk az elegyhez, és a keverést 3 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezután az eiegyet 5%-os vizes kál ium-karbonát-oidatba öntjük és etilaeetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klórid-oldattai mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároijuk. A maradékot alumínium-oxidon diklór-metán és metanol 99:1 térfogatarányű elegyével eluálva kromatografáljuk, az igy elkülönített anyagot, diklórmetán és diizopropil-éter elegyéböi átkristályosítjuk, igy 0,565 g várt terméket kapunk.
(«1Ζ% - -200* (c - 0,26; kloroform)..
bi NMR: DMSO-dg 1 TEA, 360 K: S (ppm): 1,6 (mt, 2H) ? 2,1-3,1 <m, 8H) ; 3,35 (s, 3ü) ; 3,7 (s, 3H); 3,9 ís, 3H); 4,4 (mt, IH) ;
4,6 (mt, 1K) ? 6,6--8,1 (m, 10H) .
2. PÉLDA (2S,4R)-l-{5-Klór~l-[(2,4-dimetoxifeni1)szulfonii]-3-(2metoxlfenli)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-ii}-4-metoxi-N,Ndimetil-2-ρίrrolídinkárboxamid, balraforgató izomer (Iái : Rg - Cl; R2 - H; R3 - OCib; R4 - H; R5 - hiCHbcí
R« » H; R7 2“OCRsí R§ - OCH3
0,559 g I, példában előállított vegyület 6 mi dimetilformamiddai készült oldatához szobahőmérsékleten és argo natmos zféra alatt .7 k) * * 9 ?« ««> ' * Φ » x * * * «
0, öli g 601-os olajos nátrium-htdridet adunk. Az elegyet a gázfej .lödés megszűnéséig keverjük, majd ö,ll ml .metil-jodidot adunk hozzá, és a keverést 24 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezután további. 0,04 g 60%-os olajos nátrium-hidridet és 0,33 ml metil-jodidot adunk az elegyhez, amelyet 3 napon át szobahőmérsékleten keverünk. Ezt követően az elegyet vízbe ontjuk és etil-acetáttal extraháljuk,
A szerves fázist vízzel és telített vizes nátríum-kloridoldattal· mossuk', nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, A maradékot szilikagélen diklórmetán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, az elkülönített anyagot diklórmetán és diizopropii-éter elegyébői kristályosítjuk, igy 0,082 g várt terméket kapunk; op.: 189-191 cC.
3. PÉLDA
12S, 4.R)-1- ( 5~Klőr-3- (2-klőrf enil) -1- [ (2,4dimetoxifenii)szulfonil]-2~oxg-2;O-dihldro-lH-indol-É-ilj-/ιό 1dr öx1-N,H-d imetil-2-ρír r ο11dinkar feoxam1d, ba1r a forga 16 zz ome r (iá): R; Cl; R2 - H; R2 - Cl; R4 - H; R, · N(Cnb2; Rs ·
H; R? = 2-OCH3; R« CCRb
0,567 g 8.4 előállításban kapott vegyület (B izomer) és
5,5 ml dimetil formamid .0 ''C-ra hűtött elegyéhez argonatmoszféra alatt 0,0:62 g 60%-os olajos nátriun-hldrídet, ma jd 10 perces keverés után 0,338 g 2,4-dimetoxibenzolszulton!l-kloridot adunk, és az elegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük.
Q'l
Ezután vízzel hígítjuk, és a képződött elegyet 3 alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-kiorid-oldattsl mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk éa vákuumban bepároljuk. A maradékot sziiikagéien diklórmetán és metanol 93;2 térfogatarányé elegyével eiuáiva kromatografáljuk, az elkülönített anyagot diizopropil-éterből kristályosítjuk, igy 0,647 g várt terméket kapunk; op.: 254-256 *C.
- -250* Ce - 0,142? kloroform).
4. PÉLDA
C2S,4R)-l-{S-Kiór-3-(2-kiórfenil)-1-i{2, 4dimetoxifenil)szulfonilj -6-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3ii}-4-metoxi~R,N~dimetil-2~pirrolldinkarboxamid, balraforgató %
izomer (la): Rí - Cl? R2 = 6~OCH3; R3 - Ci; R« - H; Rs - N(CH3)2?
R« ** H; R-; - 2-OCH3? Rg - OCHj
0,719 g 3.18 előállításban kapott vegyület (B izomer) 7 mi dimetílformamiddal. készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten és argonatmoszféra alatt 0,072 g 60%-os olajos nátrium-hidridet adunk, majd az elegyet a gázfej lédén megszűnéséig keverjük. Ezután 0,390 g 2,4~diemtoxibanzolszulíonil~klorídot adunk hozzá, és a keverést 3 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 5%-os vizes kálium-karbonátoldatba Öntjük és etil-acetáttal, majd diklórmetánnal extraháijuk. A szerves fázisokat külün-külőn vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd egyesítjük és vákuumban a kristályosodás megindulásáig részlegesen bepároljuk. A * »♦«* β * «Φ 6 u *♦ * « * * * » * *.* «*« * * * « c > * < ο » φ * <
képződött csapadékot centrltngálással elkülönítj Pk, így7 0,735 g vért terméket kapunk; op.:: 283-288 °C, fám4 :==: -266,3° ic ::: 0,11; kloroform).
Az előző példákban leírt eljárásokat követve, kiindulási anyagként a 3. előállításokban kapott 111} általános képletü v e q y 01 e te kel. és 2,4 ~ dl me toxibenzolsz c 1. f ο n i 1 ~ k 1 o ra d o t h a s z n alva, a I. táblázatban felsorolt íra} képletü vegyületeket állítják e 1 ő,
1táblázat
Példák BÜ Bz R3 R4 RS R6 SzqIvét, hidrát; ö . p . 0 C ; k r 1 s t é 1 y o s 11 á s i Oldószer; «íd fkloroform)
5 (a ) Clö H öCHz H -R ÍCR R H 0.65 HO 162-164 r zo-éter -202.8 ° (ο=0·. 13'9}
6 ; fo f GCF·. K OGHj H -N í CR-. 5 g H 147 DCMZhexán -223° fc==b .13}
7 Cl 6-CH); OCR;, H -Rí CRC - E ...
V Á- ) i zo-éter ~ 162.1b (.c=0 . 103.)
8 fd ; ch5 6-tör Cl. H -N ÍCRA , R 1 K C d- ú DCM/í zo-éter -2 39° fc-0.1}
3 fe) C1 H OCA; 3-OCR, -N (CRb : CH; 2 r ·? ~254 DCMZ1zo-éter -198cíc-0.11)
10 ff) Cl 6~C A. OCR? R -N (CRb ;· -CR; 230-231 DCM/i zo-éter -170 G (c-0 111}
11 Co; C;A 6-Cl OCR; E -N f CH,; ; -CH; 238-240 DCM/bzo-éter -163.2°ío-0.12}
♦ *9 9
9 4 9 *
9 * * 9 4 9 * 4
4 4
4 9 4 9 4
Példák: Rl R2 P.3 R-4 R5 R6 Ssoivét, hidrát; o.p/C; kristályosítási oldószer; aífe (kloroform)
12 sh; Cl K OCffe H NÍCHjíí CH?C H:í 169 izo-éter/hexán -207*(0=0.2)
fe. ·<' .... '·.>> Cl K och3 3-OCBj H 148-139 DCP/izo-éter -207.3°(c-9.11)
14 (j) Cl C-Cl Cl R -R(CH:3b H 181 izo-éter -265.3°(c=0.17)
15 (k) Cl H och3 R OCH 5 H 185-186 DCb/iza-éter -180,9°(c-0,15)
16 (1) Cl 6-CH3 och3 H OCHj H 228 DCM/i zo-éter -131°(0=0.17)
17 (m) Cl H OClb Cfei H -N dbfen H 135-149 éter/izo-éter -188.30(0*0.11)
18 in) Cl H F 3-F -dfeCHfe s H -174°(c-ö.15)
IS ίο) Cl H och3 4-OCH3 -HíCHfej H 183 izo-éter -194*(c=Ü.16)
20 íp) Cl H 2,3~ő~CK->-0~ -KÍCHfe j H 192 iso-ether -200°(c=0.16)
21 iq) . Cl 8~ Ci CCHj _ H -OfeCHCfe H 160-161 izo-éter/DCM -138.8°(o~9.il)
a) Ezt a vegyüietet a 3. példában leírt eljárással, a 3.6 előállításban kapott vegyületbői (B izomer) kiindulva állítjuk * Sí fcfc
Ϊ £ fcfcfc fcfcfc fcfcfc elő. A terméket szílikagélen diklőrmetán és metanol 97:3 térfogatarányű elegyével eluálva kromatografáljuk.
b) Ezt a vegyüietet a 3. példában leírt eljárással, a 3.8 előállításban kapott vegyületböl (8 izomer) kiindulva állítjuk elő. A terméket sziíikagélen diklőrmetán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk.
c) Ezt a vegyüietet a 3. példában leírt eljárással, a 3,10 előállításban kapott vegyületböl (B izomer) kiindulva állítjuk elő. A terméket szílikagélen diklőrmetán és metanol 96:4 térfogatarányű elegyével eluálva kromatografáljuk.
d) Ezt a vegyüietet az 1. példában leírt eljárással, a 3,12 előállításban kapott vegyületböl (B izomer) kiindulva állítjuk elő. A terméket sziíikagélen diklőrmetán és metanol 98,5:1,5 térfogatarányű elegyével eluálva kromatografáljuk.
e) Ezt a vegyüietet az 1. példában leírt eljárással, a 3.14 előállításban kapott vegyületböl (B izomer) kiindulva állítjuk elő, A terméket sziíikagélen diklőrmetán és metanol 98,5:1,5 térfogatarányú, elegyével eluálva kromatografáljuk.
f) Ezt a vegyüietet az 1. példában leírt eljárással, a 3.16 előállításban kapott vegyületböl (B izomer) kiindulva állítjuk elő, A terméket szílikagélen diklőrmetán és metanol 98:2 térfogatarányű «legyével eluálva kromatografáljuk.
g) Ezt a vegyüietet az 1. példában leírt eljárással, a 3.20 előállításban kapott vegyületböl (B izomer) kiindulva állítjuk elő. A terméket szílikagélen diklőrmetán és metanol 98,5:1,5 térfogatarányű elegyével eluálva kromatografáljuk.
h) Szt a vegyületet a 3. példában .leírt eljárással, a 3.22 előállításban kapott vegyületből (B izomer) kiindulva állítjuk elő. A terméket sziükagélen diklőrmetán és etíl-acetát 80:20 térfogatarányű elegyévei eluálva kromatografáljuk.
i) Ezt a vegyületet a 3. példában leirt eljárással, a 3.24 előállításban kapott vegyületből (B izomer) kiindulva állítjuk elő. A terméket sziükagélen diklőrmetán és metanol 91:9 térfogatarányű elegyévei eluálva kromatografáljuk.
di NMR: DMSO-dfc (ppm): 1,4-3,3 (m, 10H) ? 3,4-3,95 (3s, 9H); 4,2-5,0 (m, 3H); 6,6-8,0 (m, 9H).
j) Ezt a vegyületet a 3. példában leírt eljárással, a 3.26 előállításban kapott vegyületből (B izomer) kiindulva állítjuk elő.
k) Ezt a vegyületet a 3. példában leírt eljárással, a 3.28 előállításban kapott vegyületből (8-izomer) kiindulva állítjuk elő. A terméket sziükagélen diklőrmetán és metanol 97:3 térfogatarányű -'elegyévei eluálva kromatografáljuk.
l) Ezt a vegyületet a 3. példában leírt eljárással, a 3.29 előállításban kapott vegyületből (diasztereoizomerek keveréke) állítjuk elő. A terméket sziükagélen diklőrmetán és etiiacetát 50:50 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, és a (-5-izomert különítjük el.
m) Ezt a vegyületet a 3. példában leírt eljárással, a 3.30 előállításban kapott vegyületből kiindulva állítjuk elő. A terméket sziükagélen diklőrmetán és metanol 95,5:4,5 térfogatarányű elegyével eluálva kromatografáljuk.
n) Ezt a vegyületet a 3. példában leírt eljárással,· a 3,32 előállításban kapott vegyületböl (B izomer) kiindulva állítjuk elő. A terméket alumíniumon diklőrmetán és etil-acetát 97:3 térfogat-arányú elegyével elválva kromatografáíjuk.
o) Ezt a vegyületet a 3, példában leírt eljárással, a 3.34 előállításban kapott vegyületböl (B izomer) kiindulva állítjuk elő. A terméket szílikagélen dikiőrmetánnai elválva kromatografáíjuk,
p) Est a vegyületet a 3, példában leírt eljárással, a 3,35 előállításban kapott vegyületböl kiindulva állítjuk elő. A terméket szílikagélen dlklórmetánnai, majd diklőrmetán és metanol 99:1 térfogatarányü elegyével elválva kromatografáljuk.
q) Ezt a vegyületet a 3. példában leirt eljárással, a 3,37 előállításban kapott vegyületböl kiindulva állítjuk elő. A terméket szílikagélen diklórmetán. és metanol 96:4 térfogatarényú elegyével eiuáiva kromatografáíjuk,
22. PÉLDA (tero-Bnt11)-{2- [ ( (3R, 531 -1-{5-klőr-l- í (2 , 4dímetoxlt en.il) szulfoniij -3- (2-raetoxifeníi) -2-oxo-2,3-díhidrolH-índol-3-ilj-5- [ (dimetilamíno) karbonil) -3~ pirroiidinll·)oxi)acetát), balraforgató izomer (la): Rí - Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 - FF; R5 - N{CH3)2;
Rs -· -ClbCOOC (CHj) Fj - 2-OCFb; Fg - OCFb
Ezt a vegyületet a 3. példában leírt eljárással a 3.39 előállításban kapott .vegyületböl ÍB izomer) Q,233 g 60%-os olajos nátríum-hídridbői és 1,25 g .2,
-d1met ο x r b entolsz a1f oni1klór iából· kiindulva 15 ml dimetiiformamidban állítjuk elő, A terméket szilikagélen dikiórmetán és etil-acetát 80:20 tériogatarányű elegyével eluálva kromatografá1juk, Az el különített anyagot hexánból kristályosít j u,k., így 3 g várt terméket kapunk, [«]/%. “ -159/ (c = 0,23.; kloroform).
23, PÉLDA
2- [ ( í 3R, 5S) -1-2 5-Klór -1-'[ (2 , 4-dim.etoxif enii ) szulfonil ] - 3( 2-metoxi fenti)-2-oxo-2,3-dihldro-1Η-indol-3 ~iI}-5[(dímetilamino)karbonul]-u-pirrolídiníl)oxijecetsav Ό,55 trifiuoracetát, balraforgató izomer (la), TFA: R.x - Gl; R> - H; R3 = OCK3; = R; R5 = b(Ctmh;
Re - -CibGOOH; R7 - 2-OGH,; tg - ÖCrh g 22, példában kapott vegyület, 15 mi trifluorecetsav és
1.5 ml dikiórmetán elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, Ezután vákuumban bepárol·juk, a maradékot élizopropiiéterben felvesszük, és a képződött csapadékot centrifugálással elkülönítjük, így 2,2 g várt terméket kapunk.
[α]ά% = -179° íc - 0,31; kloroform) ,
24, PÉLDA (2S, 4R)-1~ {5-Klór-1-[íz,4-dimetoxifenii)szül főni!]-3-i 2metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro~lH-índol-3-ii}-4-(2-{[2-hidroxí1-íhidrozimetil:-1-mefHetiig amino}-2-oxoetoxit-Ν,N-dimetil-2pirrolídinkarboxamid, balraforgató izomer (la) : R; - Cl; R2 : Η R? - OGH3; R3 - H; R5 ~ Ni Cin}?;
Rs - -CH-CGNHG íCH3) (CH?OR ; ?; R7 ' x-OCíh; R3 · OCR , #♦*#
0,5 g 23. példában kapott vsgyület, 0,085 g 2-amino-2metil.-l, 3-propándiol, 0,290 g BOP, 0,187 g tri etil---amin és 20 ml diklórmetán elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután diklórmetánnai hígítjuk, a szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklórmetán és metanol 94:6 térfogatarányú eiegyével eluálva kromatografáljuk, az elkülönített anyagot diízopropü-éterből kristályosítjuk, igy 0,31 g várt terméket kapunk; op.: 154 *C;
(aj'% - -142° (c í;k 0,19; kloroform).
25. PÉLDA (2S,4R)-l-{5-Kiór-l-( (2,4-dimetoxifenil) szulfonil] -3-(2--metoxifeni1)-2-oxo-2,3-díhidro-lH-índoÍ-3“il)-N,N-dimeti1-4-(2oxo-2- (l~piperazin.il) etoxi] -2-pirrolidinkarboxamidbisz(trifluoraeetát), balraforgató izomer (la), 2TPA: Rx - Cl.; R2 - H; Rs - OCH3; Rá - R; Rs - Rs ~ 2-ΟΧΟ-2- (1-piperaziníi)etilosoport; R? - 2-OCH3; Rg
- OCH3
A;
0,7 g 23. példában előállított vegyüiet, 0,2 g l-(tercbutoxxkarboníi>piperazín., 0,404 g BOP, 0,263 g trietxl-amxn és 20· ml diklórmetán elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, Ezután vízzel hígítjuk és dikiőrmetánnai extraháijuk.
A szerves fázist telített vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A
-λ * * W Φ » Φ Φ » * Φ
Κ.) <-} *Φ Φ Φ» ΧΦ Φ Φ ΦΦ
- * φ X * φ X * * * * * * * maradékot szilikagélen diklórmetán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, Az. így kapott terméket hexánban felvesszük, és a képződött csapadékot centrifugálással elkülönítjük, Hozam 0,7 g,
B)
0,7 g A) lépésben kapott vegyület, 10 ml trifluorecetsav és 10 ml diklórmetán elegyét 3 érán át keverjük. Ezután vákuumban bepároljak, a .maradékot díetil-éterben felvesszük, és a képződött csapadékot centrifugálással elkülönítjük, így 0,6 g várt terméket kapunk; op.; 166 °C;
íajöij = -1.33° (c = 0,27; kloroform) «
26. PÉLDA (2S, 4R). -1-1 (2, 4-Dimetoxiien.il} szül fon 11 j -3- (2me toxí fenil} - 2 - οχ o - 2,3 - d i d h 1 d r o -1H - i n dol-3-íl] - Ν, N - d i me i i 1 - 4 [2-0X0-2-Í4-morfoi inil}etoxi}-2-pírrólidínkarboxamid, balraforgató izomer
Ha}: Rí - Cl; R? === H; R3 - 0CH3? Rz === H? R3 - -NíCH352; Re ===
2-ΟΧΟ-2- í4-morfelínil) etilcsoport; R7 2-OCIH; Rg = 'ÖCfíj
0,6 g 29. példában előállított vegyület, 0,085 g morfolin, 0,347 g ROP, 0,227 g trietíi-amín és 20 mi diklörmetán elegyét órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután diklórrnetánnal extraháijuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátriam-szuifáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklórmetán és metanol· 95:5 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, az elkülönített anyagot diisopropii-éterboi kristályosítjuk, így 0,53 g várt terméket kapunk, op: 210 °G;
* * ία) 2ΰί; - -153° (c = Ö,28;- kloroform)„
27. és 28. PÉLDA ( ι 3R, 53} -1 --· {o-Klőr-l- l C2 f 4-dimetoxif enf 1) szulfonii ) -3~ ; 2 metoxi fenil) -2-oxo-2,3-dihidro- rh-lndol ,-3-il} ~5~ i (dimetiiamino} karbon!!] -3-pirrofidiniloxi ) ~ (3- (4-morfolinil)propánodé1, balraforgató izomer (la) : Ri - Cl; R2 - H; R3 - OCHp R3 = H; ÍR = N (CHl) 3; R, ::: morfoiinoetiikarbonilcsoport; R7 = 2-OCHj.; Rs - OCHs
Ezeket a vegyületeket a 3. példában leírt eljárással, 3,1 g 3.40 előállításban kapott vegyületböl·, 0,238 g 60%-os olajos nátrium-hidridből és 1,27 g 2, s-dimetoxibenzoiszuifoniikloridből kiindulva 20 ml dimetllformamidban állítjuk elő. A terméket szílikagélen diklórmetán és metanol 90:10 térfogatarányű eiegyéveí eiuálva kromatografáljuk, így 2 díasztereoizomerf különítünk el:
- a 27, példa szerinti, kevésbé poláros vegyületet hexánban való megszilárdulása után 2,8 g mennyiségben kapjuk;
(íxVÖ; = -154° (o = 0,3; kloroform); és
- a 28. példa szerinti, pol.árosabb vegyületet hexánban való megszilárdulása után 1,3 g mennyiségben kapjuk;
)0)0% >== +127'J (c === 0,29; kloroform) .

Claims (8)

1. (Ia) általános képietű vegyület, balraforgató izomer formájában, a képletben
Rí jelentése klóratom, metilcsoport vagy trífluormeto^icsoport;
lg jelentése hidrogénatom vagy az indol-z-on gyűrű 6-os helyzetében kapcsolódó klóratom, metilcsoport, metoxlosoport vagy trifiuormetílesöpört;
Rs jelentése klóratom, fiuorácom, metoxicsoport vagy etoxicsoport;
- fh jelentése hidrogénatom vagy a fenilcsoport 3-as vagy 4-es helyzetében kapcsolódó fruoratom vagy metoxicsoport;
- vagy R4 a fenilcsoport 3-as helyzetében kapcsolódik, és R3mal együtt metiléndioxicso.portot alkot;
- R>, jelentése ármetilaminocsoport vagy metoxlosoport;
- R« jelentése hidrogénatom; metilcsoport; etílesoport; tercbut í ioxi karbon!Ímetilesöpört; karboxÍmeti lesöpört; { [ 2-hidroxi~ 1-(hidrcxímetil;-l-metiletil]amino}katbonilmelílesöpört;
(1-piperazlnil)karbonilmetiicsoport;
{4-mo r f ο1in11)ka rb ο n11me t i1c sορo r t;
3 -{4-mór f ο11n i1)p répa no ilesöpör t;
R- jelentése a fenilcsoport 2-es helyzetében kapcsolódó metoxicsoport;
- Rg jelentése metoxicsoport;
x*»* «ί ί* φ φ » φφφ φφ. *·* φ-·*φ φφ* és a vegyületek ásványi vagy szerves savakkal alkotott sói, és szolvátjai és ./vagy hidrátjai.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a
- (2S, 4R) -1-{ 5-klőr-l- [ (2, 4-dímetoxifenil) szuifonil) -3-(2metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH~indol-3-il}-4-hidroxi~N,Ndimetil-2~pirroliáinkarboxamiá, balraforgató izomer;
- (2S, 43) ~1~{ 5~klór~l~ [ (2,4-dímetoxifenil) szuifonil) -3- (2metoxifenil) -2-oxo-2,.3-dihidro“lH-indol-3-il)-4-metoxí~N, Ildimé ti1-2-pirrolidinkarboxamid, balraforgató izomer;
- (2S, 4R)-1~{5-klór-3~(2-klórfenil)-i~{(2,4dimetoxifen.il) szuifonil] -2-oxo-2, 3-díhidro-lR-indol-3~ii) -4hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidinkarboxamid, balraforgató izomer;
- í2S,4R)~1~{5-klór-3-{2-klórfenil)-1-((2,4~ dimetoxifenil) szuifonil j ~S~metoxi~2~oxo-2,3-dih.idro-lH-indoi-3íl} -4-metoxi-N,N-dúnetí i-2-pirrolid.inkarfooxamid, balraforgató izomer;
- (2$,4R)-1-(5-metil-l-1(2,4-dimetoxifenil)szuifonil]-3-(2metoxifenil) -2~oxo~2, 3-dih.idro-lH-.indol-3-il )-4-hidroxi-N,N•dimeti1-2-pírrólidinkarboxamid, balraforgató izomer;
(2S, 4R) -l-(5-trifluormetoxi-l- [ (2, 4-dimetoxifenil) szuifonil) 3- (2-metoxifenil) -2-oxo-2,3-díbi.dro~iH~indol-3~ii) -4-hidroxiN,N-dimetil-2-pirrolidinkarboxamid, balraforgató izomer;
- (2S, 4R) -i-O-klór-l- [ (2, 4-dimetoxifenil) szuifonil] -3- (2metoxifenil)~6~metii-2“Oxo-2,3~dihidro~lB~indoi-3-il)-4h 1 d r ο x i - N, N - d i ír e t i 1 - 2 - p i r r ο I i d 1 n k a r b ο x a m I d , balraforgató izomer;
- (2S, 4R) -1~ { 3- {2-klórfe'n.il). -1- { (2,4-dimetoxifenil.) szulfonilj 5, 6-dimetii-2-oxo-2, 3-dih Idro-lH-indoi -3-i 1.} -4-hidroxi-N, Ndim éti 1-2.- pirrolidin karboxamid, balraforgató izomer;
.....(2S,1R3 -1-{5-klör~l~ f {2, 4-dimetoxifenil) s-zulfoní 11 -3- (2,3diinetoxif enil) -2-oxo·-2, 3-dihidro- 1H--indo 1-3-11; -i-metoxí-N, Nd i met i1-2-plr r ο11d1n ka r fcο x am1d t foa1r aforgató 1 z omer;
- {2'S, 4R) - I - { 5-klór -1 --· [ (2,4 -dimetoxif erii 15 szétfőni I )-3-(2metoxif enil.) -6-f.rií.l.uormetil~2~oxo-2, 3-dihidro-lH- indoi-3-il} 4-metoxi-N,N-dimetII —2-pirrolldinkarboxamid, balraforgató izomer;
- (2S, 4R)-1-{6-klór-1-[(2,4-dÍmetoxi fenti;szülfőni11-3-( 2metoxifenil)-5-me t il-2-οχ o-2,·3-dihíd rο-1K-indο1~ 3 -1l}-l-metoxih,N-d ime 11i-2-p i r r ο1i d i n ka rbο xami d, balraforgató izomer;
- ( 2S, 4R) -1—{5-klór-1-[ (2,4—dimetoxifenil;szül főni 1)-3-í 2 metoxifeni 1)-2-oxo-2,3-dihidro-lR-indoi-3-i1}-4-etoxi~N,Ndimeti1-2-pirrο1id1nkarbοxamίd, b a 1 r a f o r g a t ó izomer;
-· (2S, 4R! —1—{5—klór—1- ( (2, 4-dimetoxifenil; sznifonil) -3- (2,3dímetokifenil)-2-oxo-2,3~öihídro-lH-indol-3~i1}-4-hidroxi-N,Nd ime tll - 2 - p i r ro i i d i n k a r b ο x am ί d > balraforgató- i z ome r;
- (;2S, 4.R) -1-í 5, 6-diklőr-3- (2-klórfeni1) -1- ( (2,4dimet oxi fenil)szültonil]-2-oxo-2,3-dihídro-lH-indol-3-i1}-4hidroxi-N,N-dimet11-2-pírrólidin karboxamid, balraforgató izomer;
ί i_ ί : íj *» $ *» »s a * s* * # x ♦ « * < * »* φφ* «« Φ * » *φφ Φ
- metil- 3 ('2S, 4R; -1 - { 5- klór -1 - [ {2,4-dimetoxifenil.) szulfon.il] -3(2 - m e t ο x i f e n 11) - 2 - ο χ o - 2, 3 ~ d i h i d. r ο ~ 1H - i n d o i - 3 - i 1} 4 - rn e t ο x i - 2 pirrolidinkarboxilát), bairaforgatő izomer;
- metil-((2S, 4R;-1-{5-klór-l-[ (2, 4-dimetoxifenil;szulfonil].....3(2me toxifeni! ) -6-met il - 2-oxo-2,3-dihidro-IH-indel-3 - il} -1 metoxi-2-ρίrrolidinkarboxilátj , bairaforgatő izomer;
- (2S,4Rí ·· 1 — { 5 · k 1 ór 1 — [ (2, 4-dímetoxif enil) szulf onil ] --3-.(2etoxifení1; -2-öxo-2,o-díhidro-lh-índol-3-í1]-4-hidroxi-N,Να i me t i1-2-pi rrö11dinka rbexamid, ba1ra forga t. ö i z ome r;
- (.25, 4'R) -1 - { 5kiór~2 .··· ( (2, 4-dimetoxi fenil) szulfonil] -3- (2,3di fluorfeni 1>-2-oxo-21 3-dihidro-lH-indol-3-i1}-4-hidroxi-N,Nd i rn e t i 1 - 2 - p i r r ο 1 i d i n. k a r b ο x am i 2, ba 1 r a f o r gáté izomer;
- (.2S, 4R) — 1 “3 5 — klór — 1 — [ (2,4.-dimetoxiféni 1) szulfonil] -3- (2,4dimetoxifenil·)-2-oxo-2,3~dihzdrG~!H~indol~3~il)-4-hidroxí-N, Να i me t i .1 - 2-ρ ϊ r rο1i d i n ka rbo xami ά, ba 1 r a f o r q a t. ó i z ome r ;
- (2S, 4R; -l- ΐ 5-klór-l- [ (2,4-dimetox.ifenii'} szulfonil] -3- (1,3b e η ζ o d i ο χ ο 1 - 4 - i 1') - 2 - ο χ o - 2 , 3 - d i h i d r ο -1H - i n d ο 1 - 3 - i 1} - 4 -h i d r ox i Ν, K-dimetii-2-pirroiidinkarboxamid, bairaforgatő izomer;
- (25,4R) -1- { 5, 6-dí klór-'i- ( (2, 4-dimetoxifenil! szulfonil ] -3 - í 2metoxi feni! ).-2-oxo-2,3-dihidro-IH-indol-3-i 1 ] -4-hidroxi-Ν, Nd i m e t i i - 2 - p i r r o i 1 d i n k a r b ο x a m i d, b a 1 r a f o r ga h 6 i zeme r;
- (tere-bu t i1)-{2-ί í(3 R,3 S )~1-{5-k1ó r-1-í(2,4dimetoxifenils szulfonil]-3-(2-metoxifenil)~2-oxo-2 , 3-dihidrol.H-indol-3-il i -5- I (dimetilamino; karbonil] -3pirroiidinii)oxi]acetát}, bairaforgatő izomer;
-- .2- ί ( ί 3R, 534 -l- { 5-klór-l- [ /2,4~áimetoxi£eoil) szulfonil] - 3- (2met-oxifení 1 ; —2--oxo~2, 3-d.i'hid-ro-lH~indol-3-il} -5[ (dimetilamino;karbonílj-3-pirrolidinil)oxi]ecetsav, balraforgató 'izomer;
- (2S, 4R3 — 1~{ 5-klör-l-{ í2,4-dimetoxifenil; sznlfonil] -3-(2me-toxi fenil,} -2~oxo~2, 3~dihiáro~lH-ináol~3~í 1} -4 - (2- { (2-hidroxi1™ {hidtoximéfil) -1--meti let 11] amino} -2-oxoetoxi} -Nf N-dimet il-2p.i.rrρ 1 idinkarboxamid, balrafor gat 6 izoragr;
- (2S, 4R;-1-{5-klór-1-( (ζ,4-dimetoxifenii ;szulfonil]-3-Í2metöxifenil} -2—oxo-23-dihidro-lH~in.dol-.3-il}-N,N-dimetii-4- [2oxo-2- (i-piperazinil·; etoxi ] -Z-pirroiidinkarboxamidf balraforgató izomer;
-- (2S, 4R; —1~{ ( (2,4-dimeboxifenil)sznlfoni1] -3- (z-metoxifenil; 2-c-x©-2, 3-díhidro-lH-indol-3-il}-N, N-dimetil-4- [2-oxo--·2- ( 4morfolinil)etoxi]-z-pirroiidinkarboxamid, balraforgató izomer;
- (3R, 5S; -1- { S-klor-i- [ (z, 4-dimetoxifeni 1.) szül f onil ] -3- Címe t oxi feni 1; - 2 -oxo - 2,3 - d i hi d r o -1H - ind ο 1 - 3 - i i } - 5 [ (dimetilamino; karbonilg -3.-pirrolidini.l-3- (4morfoliniijpropanoát, balraforgató izomer;
valamint a vegyületek ásványi vagy szerves savakkal alkotott s-ól# és szolvátjai és/vagy hidrátjai,
3, Az, igénypont szerinti vegyületek közül a
- (2Sf 4R)-l-{5-kiór-l-[(2,4-dímetöxifeni1;szolfonfl]-3-(2metoxifenii;-2-oxo-2,3-dihiáro-lH-indoi-3-il}~4-hídroxí-N,Ndi.me t i 1 - z - p i r r ο 1 i di n k art ο x a m i d , b a i r a f o r g a t ό ι z ome r;
&
4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (la) általános képletü balraforgató izomer vegyüietek, a vegyüietek ásványi vagy szerves savakkal alkotott sói, és szolvátjái és/vagy hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletö vegyületet, a képletben az ~0R§ általános· képletö csoportot hordozó szénatom (R) - -konfigurációjú és Ft, R2, R3, R4, Rs és R6 jelentése az 1. igénypontban az (la) általános képletü balraforgató izomer vegyületre meghatározott, bázis jelenlétében egy (III) általános képletö halogeniddel reagáltatunk, a képletben r7 és R% jelentése az 1. igénypontban az (ia) általános képletö balraforgató izomer vegyületre’ meghatározott, és Hal jelentése halogénatom.
5. (II). általános képletö vegyület, a képletben ~ az -QRg általános képletö csoportot hordozó szénatom (R)~ konfigurációjú és ~ Rí, R2, R3, R4, Rs és Rs jelentése 1. igénypontban az (la) általános képletü balraforgató izomer vegyületre meghatározott; és a vegyöletek ásványi vagy szerves savakkal alkotott sói optikailag tiszta izomerek formájában vagy diasztereoizomerek keveréke formájában.
6. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet, a vegyület .ásványi vagy szerves savakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható sóit és gyógyászatilag elfogadható szolvátjaít és./vagy hidrát ja.it tartalmazza.
7. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek, a vegyület ásványi vagy szerves savakkal alkotott gyógyászatiiag elfogadható sóinak és gyógyászatiiag elfogadható szolvátjaknak és/vagy hidrátjainak alkalmazása olyan patológiák kezelésére alkalmas gyógyászati termékek előállítására, amelyekben az arginín-vazopresszin és/vagy annak Vib receptorai vagy mind a receptorai, mind a Vi, receptorai részt vesznek.
8. Gyógyászati termék, azzal jellemezve, hogy az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületből áll.
Bejelentő helyett a Meghatalmazott
HU0204242A 2000-01-25 2001-01-24 Novel 1,3-dihydro-2h-indol-2-one derivatives and their use as ligands for v1b and v1a arginine-vasopressin receptors HU229081B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0000957A FR2804114B1 (fr) 2000-01-25 2000-01-25 Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
PCT/FR2001/000226 WO2001055130A2 (fr) 2000-01-25 2001-01-24 Derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one et leur utilisation en tant que ligands des recepteurs v1b ou v1b et v1a de l'arginine-vasopressine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0204242A2 HUP0204242A2 (en) 2003-05-28
HUP0204242A3 HUP0204242A3 (en) 2004-05-28
HU229081B1 true HU229081B1 (en) 2013-07-29

Family

ID=8846307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0204242A HU229081B1 (en) 2000-01-25 2001-01-24 Novel 1,3-dihydro-2h-indol-2-one derivatives and their use as ligands for v1b and v1a arginine-vasopressin receptors

Country Status (36)

Country Link
US (3) US6730695B2 (hu)
EP (1) EP1255751B1 (hu)
JP (1) JP3992498B2 (hu)
KR (1) KR100689922B1 (hu)
CN (1) CN1193025C (hu)
AR (1) AR027263A1 (hu)
AT (1) ATE269326T1 (hu)
AU (1) AU778196B2 (hu)
BG (1) BG65796B1 (hu)
BR (1) BR0107807B1 (hu)
CA (1) CA2396814C (hu)
CZ (1) CZ300917B6 (hu)
DE (1) DE60103853T2 (hu)
DK (1) DK1255751T3 (hu)
EA (1) EA004628B1 (hu)
EE (1) EE04779B1 (hu)
ES (1) ES2222342T3 (hu)
FR (1) FR2804114B1 (hu)
HK (1) HK1050900A1 (hu)
HR (1) HRP20020626B1 (hu)
HU (1) HU229081B1 (hu)
IL (2) IL150539A0 (hu)
IS (1) IS2313B (hu)
ME (1) MEP17308A (hu)
MX (1) MXPA02007259A (hu)
NO (1) NO323607B1 (hu)
PL (1) PL204160B1 (hu)
PT (1) PT1255751E (hu)
RS (1) RS50290B (hu)
SI (1) SI1255751T1 (hu)
SK (1) SK286976B6 (hu)
TR (1) TR200402344T4 (hu)
TW (1) TWI283672B (hu)
UA (1) UA74354C2 (hu)
WO (1) WO2001055130A2 (hu)
ZA (1) ZA200205224B (hu)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2804114B1 (fr) * 2000-01-25 2002-03-08 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2805536B1 (fr) * 2000-02-25 2002-08-23 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2842527B1 (fr) * 2002-07-19 2005-01-28 Sanofi Synthelabo Derives d'acyloxypyrolidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005021534A1 (ja) * 2003-08-28 2005-03-10 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. １，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン誘導体
US8580842B2 (en) * 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US20050070718A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US20050165082A1 (en) * 2003-12-16 2005-07-28 Wyeth Methods of treating vasomotor symptoms
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
WO2006038119A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-13 Warner-Lambert Company Llc Stereoselective synthesis of n-protected alkoxy prolines
WO2006070742A1 (ja) * 2004-12-27 2006-07-06 Kyoto University 麻薬性鎮痛剤の耐性形成抑制剤
CA2593044A1 (en) * 2004-12-31 2006-07-13 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivatives, medicaments containing said derivatives and use thereof
JP5125501B2 (ja) * 2005-01-28 2013-01-23 大正製薬株式会社 １，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン化合物、及び芳香族複素環が縮合したピロリジン−２−オン化合物
TW200643015A (en) * 2005-03-11 2006-12-16 Akzo Nobel Nv 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)acetamide derivatives
CN101258134B (zh) * 2005-03-11 2011-10-12 欧加农股份有限公司 2-(4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)乙酰胺衍生物及其作为加压素v3拮抗剂的用途
DE102005014904A1 (de) 2005-03-26 2007-02-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
WO2006100082A2 (de) * 2005-03-24 2006-09-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte oxindol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE102005014936A1 (de) 2005-03-24 2006-12-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
AU2006255009B2 (en) 2005-06-07 2011-10-27 Pharmacopeia L.L.C. Azinone and diazinone V3 inhibitors for depression and stress disorders
US7576082B2 (en) 2005-06-24 2009-08-18 Hoffman-La Roche Inc. Oxindole derivatives
US8048874B2 (en) * 2005-07-19 2011-11-01 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamyl phenylalanine, cysteine, and serine vasopressin antagonists
US8044079B2 (en) 2005-12-02 2011-10-25 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivatives, medicaments containing said derivatives and use thereof
CN101033209B (zh) * 2006-03-09 2014-08-27 上海医药工业研究院 药物中间体(2s,4r)-4-羟基-n,n-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺的制备方法
DE102006040915A1 (de) 2006-08-26 2008-03-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
JP5437070B2 (ja) 2006-08-26 2014-03-12 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー 置換ベンゾイミダゾロン誘導体、それを含む薬剤およびそれの使用
JP5256202B2 (ja) * 2006-09-11 2013-08-07 エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー キナゾリノンおよびイソキノリノンアセトアミド誘導体
US7427008B2 (en) * 2006-10-25 2008-09-23 Black & Decker Inc. Depth adjusting device for a power tool
US20080167286A1 (en) 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
US8486979B2 (en) 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
US20100179176A1 (en) * 2006-12-13 2010-07-15 N.V. Organon V3 antagonists for the treatment or prevention of chronic pain
UY30846A1 (es) * 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
NZ586651A (en) * 2007-12-07 2012-06-29 Abbott Gmbh & Co Kg 5-halogen-substituted oxindole derivatives and use thereof for treating vasopressine-dependent diseases
US8703774B2 (en) 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases
WO2009071687A1 (de) 2007-12-07 2009-06-11 Abbott Gmbh & Co. Kg Amidomethyl-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
CA2707671C (en) 2007-12-07 2016-02-02 Abbott Gmbh & Co. Kg 5,6-disubstituted oxindole-derivatives and use thereof for treating vasopressine-dependent diseases
WO2009083559A1 (de) 2007-12-27 2009-07-09 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
FR2927625B1 (fr) 2008-02-19 2010-03-12 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2930249B1 (fr) 2008-04-21 2010-05-14 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2009140484A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Sanofi-Aventis Processes for preparing amorphous drug substance
WO2009140479A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Sanofi-Aventis Amorphous solid dispersions
WO2010138600A2 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
WO2012043791A1 (ja) 2010-10-01 2012-04-05 大正製薬株式会社 １，２，４-トリアゾロン誘導体
MY168930A (en) 2011-10-27 2019-01-09 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Azole derivative
SG11201406182PA (en) 2012-03-30 2014-10-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Fused azole derivative
CN103342672B (zh) * 2013-07-02 2015-12-23 扬州大学 取代吡咯烷-2-酮的新合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5338755A (en) * 1990-07-31 1994-08-16 Elf Sanofi N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
FR2714378B1 (fr) * 1993-12-24 1996-03-15 Sanofi Sa Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2804114B1 (fr) * 2000-01-25 2002-03-08 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2810320B1 (fr) * 2000-06-19 2002-08-23 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant

Also Published As

Publication number Publication date
ES2222342T3 (es) 2005-02-01
CZ20022497A3 (cs) 2002-10-16
KR100689922B1 (ko) 2007-03-09
IS2313B (is) 2007-11-15
NO20023510D0 (no) 2002-07-23
SI1255751T1 (en) 2004-10-31
DK1255751T3 (da) 2004-10-18
HRP20020626B1 (en) 2009-04-30
IL150539A (en) 2007-09-20
WO2001055130A2 (fr) 2001-08-02
DE60103853D1 (de) 2004-07-22
HRP20020626A2 (en) 2003-10-31
KR20020067938A (ko) 2002-08-24
IL150539A0 (en) 2003-02-12
EP1255751B1 (fr) 2004-06-16
CA2396814A1 (en) 2001-08-02
PL204160B1 (pl) 2009-12-31
AU778196B2 (en) 2004-11-18
CZ300917B6 (cs) 2009-09-09
ZA200205224B (en) 2004-03-09
FR2804114A1 (fr) 2001-07-27
MXPA02007259A (es) 2003-01-28
JP3992498B2 (ja) 2007-10-17
BR0107807A (pt) 2002-10-22
YU52302A (sh) 2006-05-25
US20070004703A1 (en) 2007-01-04
BG65796B1 (bg) 2009-12-31
CN1193025C (zh) 2005-03-16
PL357553A1 (en) 2004-07-26
PT1255751E (pt) 2004-10-29
AU3559401A (en) 2001-08-07
UA74354C2 (uk) 2005-12-15
SK10832002A3 (sk) 2003-03-04
EE04779B1 (et) 2007-02-15
ATE269326T1 (de) 2004-07-15
EE200200409A (et) 2003-12-15
WO2001055130A3 (fr) 2002-03-14
TWI283672B (en) 2007-07-11
HUP0204242A2 (en) 2003-05-28
TR200402344T4 (tr) 2004-12-21
BG106947A (en) 2003-04-30
NO323607B1 (no) 2007-06-18
EA200200628A1 (ru) 2002-12-26
US20040209938A1 (en) 2004-10-21
MEP17308A (en) 2010-06-10
US20030114683A1 (en) 2003-06-19
RS50290B (sr) 2009-09-08
NO20023510L (no) 2002-09-25
HUP0204242A3 (en) 2004-05-28
EP1255751A2 (fr) 2002-11-13
DE60103853T2 (de) 2005-04-28
US7129240B2 (en) 2006-10-31
IS6451A (is) 2002-06-28
US7297692B2 (en) 2007-11-20
SK286976B6 (sk) 2009-08-06
HK1050900A1 (en) 2003-07-11
AR027263A1 (es) 2003-03-19
US6730695B2 (en) 2004-05-04
CA2396814C (en) 2007-07-10
EA004628B1 (ru) 2004-06-24
CN1404479A (zh) 2003-03-19
JP2003523351A (ja) 2003-08-05
FR2804114B1 (fr) 2002-03-08
BR0107807B1 (pt) 2014-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229081B1 (en) Novel 1,3-dihydro-2h-indol-2-one derivatives and their use as ligands for v1b and v1a arginine-vasopressin receptors
US7425566B2 (en) 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
EP1419150B1 (fr) Derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
US6596732B2 (en) 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
US6624164B2 (en) 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivatives, preparation method and pharmaceutical composition containing them
JP2005527463A (ja) Ｃｎｓ疾患を治療するための５−ｈｔ６受容体アフィニティーを有する３−アリールスルホニル−７−ピペラジニル−インドール、−ベンゾフランおよび−ベンゾチオフェン
EP2265582B1 (fr) Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees