TWI283672B - Novel 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

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TWI283672B
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Taiwan
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compound
dihydro
isomer
dimethoxyphenyl
Prior art date
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TW090101300A
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Richard Roux
Gal Claudine Serradeil-Le
Bernard Tonnerre
Jean Wagnon
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Sanofi Aventis
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Description

1283672 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 發明說明（1) :發明係關於新穎之u-二氫·2Η_啊·2,衍生物，其 製備万法及含彼之醫藥組合物。 =據本發明之化合物具有對Vlb受體或對精氨酸.抗利尿 激素（AVP)之Vlb與Vla受體兩者之親和力及選擇性。 AVP是-種激素，已知其制尿效應及其在調節動脈壓力 之效應。以其激發許多受體型式：乂1(乂13，¥叫^2。特 別地是這些受體係位於肝臟、脈管(冠狀、腎及腦）、血小 板 '腎、子宮、腎上腺 '胰腺、中樞神經系統及腦下腺 中:因此將AVP運用至心與血管、肝、騰、制尿及血小板 成群效應與中樞末梢神經系統及子宮球效應。 在S. Jard等人之抗利尿激素及催產素受體：概觀（in
Progress in Endocrinology)、Η· Imura及Κ· Shizurne出版之
Experta Medica Amsterdam，1988 年第 1 183-1 188 頁與以下的 物件中：J. Lab· Clin· Med·，1989 年，U4? (6)，617-632 頁及 Pharmacol，Rev·，1991年，公（1)，73-log頁中説明各種受體 之位置。 更特別地是A VP V1 a受體係位於許多末梢器官及腦中。 已將其在老鼠及人類中以無性繁殖，並以其調節大部份已 知的AVP效應：血小板成群作用、子宮收縮、血脈收縮、 丁醛糖分泌、皮質醇分泌，CRF (親皮質素釋放因子）分泌 及親腎上腺皮質激素（ACTH)分泌、肝糖原質分解作用、細 胞增殖及AVP之主中樞效應（體溫過低、記憶等）。 最初在包括人類的動物體（老鼠、豬、牛、羊等）之垂腺 體中證實 Vlb 受體（S. Jard等人之Mol· Pharmacol·，1986 年30, 4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1283672 A7 B7 五、發明說明（2 ) 171-177 頁；Y· Arsenijevic 等人之 J· Endocrinol·，1994 年，141， 383-391 頁；J· Schwartz等人之Endocrinology，1991 年，129 (2)， 1107-1109 頁；Y. De Keyser等人之FEBS Letters，1994年，356, 215-220頁），其中以其經由AVP刺激親腎上腺皮質激素之釋 放及在釋放的ACTH上賦與CRF效應（G. E. Gillies等人之 Nature, 1982年，这£，355)。在下丘腦中，Vlb受體也會謗發 直接釋放 CRF (Neuroendocrinology，1994 年，处，503-508 頁），並在這些各種關連中引起壓迫情勢。 已在老鼠、人類及鼷鼠中以無性繁殖這些Vlb受體（Y. De Keyser之FEBS Letters，1994年，356, 215-220 頁；Τ· Sugimoto 等人之 J. Biol· Chem·，1994 年，处i (43)，27088-27092 頁；Μ· Saito等人之Biochem. Biophys· Res· Commun·，1995年212 (3)， 75 1-757 頁；S· J. Lolait 等人之Neurobiology，1996 ^-92, 6783-6787 頁；M. A· Ventura 等人之 Journal of Molecular Endocrinology，1999年拉，251-260頁），並且各種研究（當場 的雜化作用，PCR [聚合酶鏈反應]等）顯示在各種中樞組 織（特別是腦、下丘腦及垂腺體）及末梢組織（腎臟、胰 臟、副腎、心臟、肺臟、腸、胃、肝臟、腸系膜、膀胱、 胸腺、脾臟、子宮、網膜、甲狀腺等）與在特定腫瘤（腦垂 體、肺等）中到處出現這些受體，唆使這些受體廣泛的生 物及/或病理角色及在各種疾病中潛在的涉及性。 以實例説明，在老鼠中的研究以顯示AVP會經由Vlb受 體調節胰臟内分泌，其係藉由刺激胰導素及胰高血糖素之 分泌（B. Lee 等人之 Am· J· Physiol. 269 (Endocrinol Metab· -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁)
裝----- -訂·！ Λ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283672 A7 B7 五、發明說明（3 ) 32): E1095-E1 100, 1995年）或在局部合成AVP之位置之腎上 體髓質中生產兒命盼胺（E· Grazzini等人，Endocrinology， 1996年，137 (a), 3906-3914頁）。因此，AVP在後者的組織 中被認爲具有決定性的角色，經由這些受體在特定腎上腺 親鉻細胞瘤型式中分泌AVP及藉以謗發持續生產而茶酉分 胺，其是高血壓的起因及抵抗血管緊張肽II-受體拮抗劑及 轉化酵素抑制劑。在參與糖皮質激素及鹽皮質激素（醛固 酮及皮質醇）生產之Vlb受體中也具有豐富的腎上腺皮質。 AVP可經由這些受體（在循環及局部合成中）有效誘發醛固 酮之生產，可將其與血管緊張肽II比較（G· Guillon等人， Endocrinology, 1995 年 136 (3)，1285-1295 頁）。皮質醇是生 產應激激素ACTH有利的調節劑。 最近的研究也已展示腎上腺能夠經由以骨髓細胞承載之 Vlb及/或Via受體Vlb受體之活化作用直接釋放CRF及/或 ACTH (G. Mazzocchi 等人，Peptides，1997 年，11(2)，191-195 頁；E. Grazzini等人之J. Clin. Endocrinol· Metab·，1999年，84 (6)，2195-2203 頁）。 也可將Vlb受體視爲ACTH-分泌腫瘤之標記，如特定的 垂體腫瘤、特定的支氣管性癌（SCLC [小肺細胞癌症])、胰 臟癌、腎臟癌及甲狀腺癌，包括在特定案例中的克興氏徵 候群（J. Bertherat等人之Eur. J· Endocrinol·，1996年，135, 173 頁；G· A. Wittert 等人之Lancet，1990 年，335, 991-994 頁；G. Dickstein 等人之 J· Clin· Endocrinol· Metab·，1996 年，81(8), 2934-2941頁）。關於Via受體，其對小細胞肺癌（SCLC)具有 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
裝！ —---訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283672 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（4 ) 更特殊的標記（P. J. Woll 等人之 Biochem. Biophys· Res· Commun·，1989年，iM (1)，66-73頁）。因此，根據本發明的 化合物是明顯的診斷工具及提供這些腫瘤增殖及偵測之新 穎診斷方法，甚至在早期階段（放射標記；SPECT [以單光 子發射計算之局部X射線檢法];PET掃描[陽電子發射局 部X射線檢法掃描儀])。 在胃及小腸中豐富存在的Vlb受體信使會在釋放胃腸道 激素時（如腸促胰酶肽、促胃酸激素或腸促胰液肽）經由該 受體唆使AVP的涉及（T· Sugimoto等人之在垂體神經葉中的 Vlb受體基因之分子無性繁殖及機能表現：抗利尿激素及 催產素研究之最新進展（Molecular cloning and functional expression of Vlb receptor gene, in Neurohypophysis: Recent Progress of Vasopressin and Oxytocin Research; T. Saito，K. Kurokawa 及 S. Yoshida 出版之 Elvesier Science，1995 年，409-413 頁” 已在特定的專利申請案中説明成爲精氨酸-抗利尿激素 受體配體及/或催產素受體配體之1,3-二氫-2H-吲哚_2-酮衍 生物··由WO 93/15051、歐洲專利申請案第0 636 608號、 歐洲專利申請案第 0 636 609號、WO 95/18105、WO 97/15556 及WO 98/25901之專利申請案提及的。 迄今已知沒有任何具有對精氨酸-抗利尿激素之Vlb受體 或同時及對Vlb及Via受體兩者之親和力及選擇性之非肽化 合物。 目前已發現新穎1，3-二氫-2H_吲哚-2_酮衍生物具對精氨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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五、發明說明（5 ) 酸-抗利尿激素之Vlb受體及Vlb與VI a受體兩者之親和力及 選擇性。 可利用這些化合物製備藥品產物及適用於任何其中精氨 酸-抗利尿激素及/或Vlb受體或Vlb與VIa受體兩者涉及之 病理之治療與預防，特別是治療或預防心與血管系統不適 (例如，高血壓）、中樞神經系統不適（例如，壓迫、憂 鬱、抑鬱、強迫性行爲失調症及恐懼性攻擊）、腎系統不 適、胃系統不適與治療小細胞肺癌、肥胖症、[j型糖尿 病、抗胰導素症、高三酸甘油酯症、粥樣硬化症、克興氏 徵候群、任何壓迫及慢性壓迫狀態之後的病理。 因此，根據本發明的一個觀點，本發明的一個目的是下 式之化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中：
(i) R1代表鹵原子、（Cl-C4)烷基、（Cl-C4)烷氧基、三氟 -8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂--------- 轉♦ Ϊ283672
五、發明說明（e ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲基、三氟甲氧基； R2代表氫原子、_原子、（C1_C句烷基、（C1_C句烷氧 基、三氟甲基； 或R2是在吲哚-2-酮環之位置上，並且R1與R2 一起 代表二價三甲撐基； -R3代表鹵原子、羥基、（C1-C2)烷基、（C1_C2)烷氧 基、三氟甲氧基； -R4代表氫原子、鹵原子、（C1_C2)烷基、（C1_C2)烷氧 基； 或R4是在苯基之位置上，並且113與尺4 一起代表甲 撐二氧基； -R5代表乙胺基、二甲胺基、吖丁啶小基、（C1_C2)烷 氧基； -R6 代表氫原子、（C1-C4)烷基、-(CH2VCO-R9基、-C0-(CH2)n-NR10Rll 基； -R7代表（C1-C4)烷氧基； -R8代表（C1-C4)烷氧基； -R9代表經基、（C1-C4)垸氧基、-NR12R13基； -Rl〇及R11各自獨立代表（C1-C4)烷基； - 或R10及R11和與其卩付著之氮原子一起構成選自：吖丁 啶-1 -基、吡咯啶-1 -基、哌啶-1 _基、六氫吡畊_ i _基、 嗎Ψ -4-基或硫代嗎淋-4_基之雜環系基； - R12代表氫或（C1-C4)烷基； -R13 代表（Cl-C4):fe 基、-C(CH3)2CH2OH基、-C(CH3)(CH2OH)2 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格Ο10 X 297公爱） — 裝— ί 訂---nllll^^^wi . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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五、發明說明（7 ) 基、-C(CH2OH)3基； -或R12及R13和與其附著之氮原子一起構成選自：吖丁 啶_ 1 -基、吡咯啶_ 1 -基、喊啶_丨_基、六氫吡畊-卜基、 嗎淋-4-基或硫代嗎淋基之雜環系基； - η是1或2 ; 及其溶劑化物及/或其水合物與其具有無機或有機酸之可 能的鹽類。 以π鹵原子”術語代表氣、溴、氟或碘原子。 以π统基”及’’烷氧基”術語分別代表線型或支化烷基或烷 氧基。 式（I)化合物包含至少3個不對稱碳原子，承載取代物 C0R5之峡原子具有（S)組態，及承載取代物〇R6之碳原子 具有或（R)組態，或（S)組態。式（〗）化合物之光學純異構物 及其混合物以所有比例構成本發明的一部份。 通常以製藥學可接受之酸製備鹽類，但是供純化或分離 式（I)化合物有用的其它酸之鹽類也構成本發明的一部 份。式（I)化合物之製藥學可接受之鹽類是例如氫氣化 物、風溴化物、硫酸鹽、硫酸氫、鱗酸二氫鹽、甲虎續酸 鹽、苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、對·甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、 富馬酸鹽、丁二酸鹽、擰檬酸鹽、醋酸鹽、葡糖酸鹽或草 酸鹽。 根據本發明，較佳的式⑴化合物是那些其中： -R1代表鹵原子、（C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧 基； -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1283672 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（8 ) -R2代表氫原子、鹵原子、（CI-C4)烷基、（CI-C4)燒氧 基、三氟甲基； - 或R2是在⑼噪-2-酮環之位置_6_上，並且ri與r2 —起 代表二價三甲撐基； -R3代表鹵原子、羥基、（C1_C2)烷氧基； -R4代表氫原子、ί原子、（C1-C2)烷基、（C1-C2)烷氧 基； - 或R4是在苯基之位置-3-上，並且R3與R4—起代表甲 撐二氧基； -R5代表乙胺基、二甲胺基、吖丁啶小基、（C1-C2)烷 氧基； -R6代表氫原子、（C1-C4)烷基； • R7代表（C1-C4)烷氧基； • R8代表（C1-C4)烷氧基； 及其洛劑化物及/或其水合物與其具有無機或有機酸之可 能的鹽類。 、根據本發明’以其tR1代表氣原子、甲基或三氟甲氧基 之式（I)化合物較佳。 、根據本發明，以其中尺2代表氫原子或是在峋哚_2_酮之 位置-6-上及代表氯原子、甲基、曱氧基或三氟甲基之式⑴ 化合物較佳。 根據本發明，以其中R3代表氣原子、氟原子、甲氧基、 乙氧基或三氟甲氧基之式⑴化合物較佳。 根據本發明，以其中尺4代表氫原子或是在苯之位置 ¾--------訂---------轉· Γ%先閱讀背面之>i音？事項再填寫本頁}
-11 - 1283672 A7 -----2L__ 五、發明說明（9 ) 上及代表氟原子或甲氧基，或以4是在苯之_3_位置上及 與R3—起代表甲撐二氧基之式⑴化合物較佳。 根據本發明，以其中R5代表二甲胺基、吖丁啶+基或 甲氧基之式（I)化合物較佳。 一根據本發明，以其中尺6代表鹵原子、甲基、乙基、特丁 氧基羰甲基、羧甲基、[[2_羥基·丨_(羥甲基卜卜甲乙基]胺基] 羰甲基、（1 -穴氫吡畊基）羰甲基、（4 _嗎啉基）羰甲基或 (4-嗎啉基）丙醯基之式⑴化合物較佳。 根據本發明，以其中尺7是在苯基之位置_2_或_3_上及代 表甲氧基之式（I)化合物較佳。 根據本發明，以其中尺8代表甲氧基之式⑴化合物較佳。 根據本發明，以光學純異構物形式之式⑴化合物較佳。 以下式化合物之光學純異構物特別佳： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8係根據式（I)化合物 (la) -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283672
、發明說明（1〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所定義的，承載取代物0R6之碳原子具有（R)組態及在W嗓 之位置_3_上之碳原子具有或（R)組態，或（s)組態。 以式（la)化合物之左旋異構物更特別佳。 以式（I a)化合物之左旋異構物最特別佳，其中： ' R1代表氣原子、甲基或三氟曱氧基； -R2代表氫原子或是在吲哚_2_酮之位置-6-上，及代表 氣原子、甲基、甲氧基或三氟甲基； "R3代表氯原子、氟原子、甲氧基或乙氧基； -R4代表氫原子或是在苯基之位置_3_或胃4_上，及代表 氟原子或甲氧基； " 或R4是在苯基之位置-3-上，並與R3—起代表甲撐二 氧基； "R5代表二甲胺基或甲氧基； -R6代表氫原子、甲基、乙基、特丁氧基羰甲基、羧甲 基、[[2-羥基-1-(羥甲基）-1-甲乙基]胺基]羰甲基、 六氫吡畊基）羰甲基、（4-嗎啉基）羰甲基或3-(4-嗎琳 基）丙醯基； -R7是在苯基之位置-2-上，及代表甲氧基； -R 8代表甲氧基； 與其具有無機或有機酸之鹽類，及其溶劑化物及/或其7jc 合物。 以下的化合物： -(2S，4R)-l-[5-氯基-l-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基] 甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，n_ -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------I I - I I-----— — — — — — — - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283672 Α7 Β7 五、發明說明（11 ) 二甲基-2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物； -(2S，4R)-l-[5-氣基-l-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]_3_(2_ 甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1H-啕哚-3-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-2 -批p各淀幾酿胺，左旋異構物； -(2S，4R)-l-[5-氯基-3-(2-氯苯基）-1-[(2,4-二甲氧基苯基） 磺醯基]-2-氧基-2,3_二氫-1H-啕哚-3-基]-4-羥基-Ν，Ν·二甲 基-2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物； -(2S，4R)-l-[5-氯基-3-(2-氯苯基）-1-[(2,4_二甲氧基苯基） 磺醯基]-6-甲氧基-2-氧基-2,3-二氫-1H-钊哚-3-基]-4-甲氧基 -N，N-二甲基-2-吡咯啶叛醯胺，左旋異構物； -(2S，4R)-l-[5-氯基-l-[(3,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-3·(2-甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1Η-啕哚-3-基]-4-羥基-Ν，Ν-二甲基-2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物； -(2S，4R)-l-[5-氯基-3-(2-甲氧基苯基）-1-[(3,4_二甲氧基 苯基）磺醯基]-2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-2-吡 咯啶羧酸甲酯，左旋異構物； _ (2S，4R)-l-[5-甲基·1-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基）-2-氧基·2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基·Ν，Ν-二甲基-2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物； (2S，4R)-l-[5·氣基-l'[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(吖丁啶-1-基羰基）-4-¾基吡咯啶叛醯胺，左旋異構物； -(2S，4R)-l-[5-三氟甲氧基-1-[(2,4·二甲氧基苯基）續醯 基]-3-(2-甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1Η-吲哚-3-基]-4-羥 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • 裝--------訂 — —-----· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283672 A7 B7 五、發明說明（12 ) 基-N，N-二甲基_2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物； -(2S，4R)-l-[5-氯基-l-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基）-6-甲基-2-氧基-2,3-二氫-1H-峭哚-3-基M-羥基 -N，N-二甲基-2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物； -(2S，4R)-l-[3-(2-氣苯基）-1-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯 基]_5,6-二甲基-2-氧基-2,3-二氫-1H-W哚-3-基]-4·羥基-N，N-二甲基-2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物； -(2S, 4R)-l-[5_氣基-l-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基H-(2,3-二甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1H-啕哚-3-基]-4-甲氧 基-Ν，Ν·二甲基_2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物； _ (2S，4R)-l-[5-氯基-1-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基）-6-三氟甲基-2-氧基_2,3-二氫-1Η-峭哚-3-基]-4-甲氧基-Ν，Ν·二甲基-2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物； -(2S，4R)-l-[6-氣基-1-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-3·(2-甲氧基苯基）-5-甲基-2-氧基-2,3-二氫-1Κ哚-3-基]-4-甲氧 基-Ν，Ν-二甲基-2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物； -(2S，4R)-l-[5-氯基-1-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1Η-啕哚-3-基]-4-乙氧基 N，N-二甲基-2-吡咯啶叛醯胺，左旋異構物； -(2S，4R)-l-[5-氣基小[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-3_ (2,3-二甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1H-W哚-3-基]-4·羥氧 基-N，N-二甲基-2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物； -(2S，4R)-1_[5,6_ 二氯基-3_(2-氣苯基）_1-[(2,4-二甲氧基 苯基）磺醯基]-2-氧基-2,3-二氫-1H-峭哚-3-基]-4-羥基-N，N_ -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283672 Α7 Β7 五、發明說明（13 ) 二甲基-2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物； -(2S，4R)-l-[5-氣基-l-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基）-2-氧基-2，3-二氫-1Η-Θ丨哚-3-基]-4-甲氧基-2-吡咯啶羧酸甲酯，左旋異構物； -(2S，4R)-l-[5-氯基-1-[(2,4·二甲氧基苯基）磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基）-6-甲基-2-氧基-2,3-二氫-1Η-啕哚-3-基]-4-甲 氧基-2-吡咯啶羧酸甲酯，左旋異構物； _ (2S，4R)-l-[5-氣基-1-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-3-(2· 乙氧基苯基）_2_氧基-2,3_二氫-1Η-峭哚，3-基]-4·羥基-Ν，Ν-二甲基-2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物； -(2S，4R)-l-[5-氣基-1-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-3_ (2,3-二氟苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1H-W哚-3-基]-4-羥基-Ν，Ν-二甲基-2-p》b ρ各淀幾酿胺，左旋異構物； -(2S，4R)-l-[5·氣基-1·[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基卜3_ (2,4-二甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1H-W哚-3-基]-4-羥基 -N，N-二甲基-2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物； -(2S，4R)-l-[5-氣基-l-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]·3· (1，3-苯幷二噁茂-4-基）-2-氧基-2,3-二氫-1H-啕哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物； -(2S，4R)-l-[5,6-二氣基-1·[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]_ 3-(2-甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1Η-峭哚-3-基]-4-羥基-Ν，Ν-二甲基-2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物； -2-[[(3R，5S)-l-[5-氣基-1-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-3_ (2-甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1Η-峭哚-3-基]-5-[(二甲胺 基）羰基]-3·吡咯啶基]氧基]醋酸特丁酯，左旋異構物； -16· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1283672 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7___ 五、發明說明（14 ) -2-[[(3R，5S)-l-[5-氯基-l-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1H 哚-3-基]-5-[(二甲胺 基）羰基]-3-吡咯啶基]氧基]醋酸，左旋異構物； -(2S，4R)-l-[5-氯基-l-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]_3_(2_ 甲乳基冬基）-2 -氧基-2,3-« — 嗓-3 -基]-4-[2-[[2-技基_ 1- (羥甲基）-1-曱乙基]胺基]-2-氧基乙氧基]-N，N-二甲基·2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物； -(2S，4R)-l-[5 -氣基-1-[(2,4 -二甲氧基苯基）續醯基]-3-(2-甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基-4-[2·氧基-2-(1-六氫p比畊基）乙氧基]-2-吡洛啶複醯胺，左 旋異構物； _ (2S，4R)-l-[[(2,4_二甲氧基苯基）磺醯基]-3-(2-甲氧基苯 基）-2-氧基_2,3_二氫-ΙΗ-峭哚-3-基]-N，N-二甲基-4-[2-氧基- 2- (4-嗎啉基）乙氧基]-2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物； _ (3R，5S)-l-[5-氯基-l-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲胺基） 羰基]-3_吡哈啶3-(4_嗎琳基）丙酸酯，左旋異構物； 與其具有無機或有機酸之可能的鹽類，及其溶劑化物及/ 或其水合物更特別佳。 根據本發明的另一個觀點，本發明的目的係製備式⑴化 合物、與無機或有機酸之其可能的鹽類及其溶劑化物及/ 或其水合物之方法，其特徵在於： 以下式化合物（其中Rl、R2、R3、R4、R5及R6係根據式（I) 化合物所定義的） -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
------訂— — — — — — 1283672 A7 B7 五、發明說明（15 )
R
(Π) 在鹼的存在下與下式鹵化物（其中R 7及R 8係根據式（I)化合 物所定義的及Hal代表函原子）反應
Hal-SO;
•R0 (III) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可視需要可將視式（I)化合物轉化成具有無機或有機酸之 其鹽。 反應係在強鹼存在下（例如，金屬氫化物（如氫化鈉）或驗 金屬氫氧化物（如特丁氧化抑）的無水溶液中（如N，N-二甲 基甲醯胺或四氫呋喃）及介於-70°C至+60°C之間的溫度下進 行。反應以利用式（III)化合物（其中Hal=Cl)進行較佳。 根據熟知的方法，以其中R 6代表氫之式⑴化合物在鹼的 存在下（如金屬氫化物）與（C1-C4)燒基鹵化物在惰性溶劑中 (如N，N_二甲基甲醯胺或四氫呋喃）反應，也可以製備其中 R6代表（C1-C4)烷基之式（I)化合物。 利用強酸（如三II醋酸專氫氯酸）在溶劑的存在下（如二氣 甲燒或二嗯燒）及介於0 °C至室溫之間的溫度下在酸性介質 中水解其中R6代表-(CH2)n-CO-R9 (其中R9代表特丁氧基） -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · I ^1 ^1 ϋ .1 ϋ n 一 δ、I 1 ϋ ϋ ϋ # 1283672
五、發明說明（16 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之式（I)化合物，以製備其中R6代表-((^2)^(:0-119 (其中R9 代表羥基）之式（I)化合物較佳。 根據熟知的肽偶合方法，以其中r9代表羥基之式⑴化合 物與式H-NR12R13之胺反應，以製備其中R6代表 C〇-R9(其中R9代表-NR12R13s)之式⑴化合物較佳。n 接著可根據熟知的方法將因此獲得的式⑴化合物與反應 介質分離及純化，例如，以結晶作用或色層分離法。 根據熟知的方法將因此獲得的式⑴化合物分離成自由鹼 或鹽形式。 在獲得自由鹼形式之式⑴化合物時，則在有機溶劑中以 所選擇的酸處理，以進行成鹽作用。將溶解在例如醚中 (如二乙醚）或醇中（如2 -丙醇）或丙酮中或二氯甲烷中，或 醋酸乙酯中或乙腈中之自由鹼以所選擇的酸在其中一種上 述溶劑中的溶液處理，以獲得對應鹽，根據熟知的方法將 其分離。 因此製備例如氫氣化物、氫溴化物、硫酸鹽、三氟醋酸 鹽、硫酸氫、磷酸二氫鹽、曱烷磺酸鹽、草酸鹽、馬來酸 鹽、丁二酸鹽、富馬酸鹽、2_莕磺酸鹽、苯績皿酸鹽、、對· 甲苯磺酸鹽、葡糖酸鹽、檸檬酸鹽或醋酸鹽。 在反應結束時，可將式⑴化合物分離成其鹽形式，例 如，氫氯化物或草酸鹽；如果必要，可在本案例:，二:機或 有機驗（如氫氧化鋼或三乙胺）或以驗金屬碳酸鹽或碳酸氣 鹽（如碳酸或碳酸氫鈉或鉀）中和該鹽，可以製備自由鹼。 式（Π)化合物之製備係藉由下式之3·卣基·^•二氫_2Η_ρ?ι (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
裝 • ϋ ϋ ----訂i -------ϋ· -19- 本紙張尺度_巾_家標準（CNS)A4規格（210 x297公爱） 1283672 Α7 Β7 五、發明說明（17 哚-2-酮化合物（其中R1、R2、R3&R4係根據式⑴化合物所 定義的及Hal代表鹵原予，以氯或溴較佳）：
(TV) 與下式鹵化物（其中R5及尺6係根據式⑴化合物所定義）反 應：
HN 〇 5) (V)々C、R, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· 1^— ^1 ·ϋ i·— ϋ ϋ 一 θ’ _ ϋ ϋ ϋ 1 1 ammt 反應係在鹼存在下（如二異丙基乙胺或三乙胺）的惰性溶液 中（如二氣甲烷或四氫呋喃或這些溶劑之混合物）及介於室 溫至溶劑回流溫度之間的溫度下進行。 至 已知或以熟知的方法製備式（m)化合物，如那些歐洲 利申請案第B-0 469 984號及W0 95/18105中的搞； v，不〇例 如，以鹵化對應苯磺酸或其鹽（例如，其鈉或鉀鹽）可製 式（in)化合物。反應係在鹵化劑存在下（如磷醯氣、亞辟2 氣、三氣化磷、三溴化磷或五氣化磷）不以溶劑或在.产陡 -嫌· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -20-
1283672 A7 B7 五、發明說明（18 ) 溶液中（如鹵化烴或N，N-二甲基甲醯胺）及介於-10Ό至20(TC 之間的溫度下進行。 根據 J· Am· Chem. Soc.，1952 年，21，2008 頁製備 2,4-二甲 氧基苯磺醯氣。可自商業上取得或根據j· Med. Chem·，1977 年，扭（10)，1235-1239頁製備3,4-二甲氧基苯磺醯氣。 已知或根據已知的方法（如那些在WO 95/18105中的揭示） 製備式（IV)化合物。 例如，將下式化合物轉化成式（IV)化合物（其中Hal=cl) R,
N H (VI) r2 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1、R2、R3及R4係根據式（I)化合物所定義的，其係 在鹼存在下（如吡啶）的亞硫醯氣在惰性溶劑中（如二氣甲 烷）及在介於0 °C至室溫之間的溫度下的作用。 、 根據另一個製備式（IV)化合物之實例，以鹵化劑（如 的方式將下式化合物轉化成冬（IV)化合物： 厂 以 ▼ ϋ ϋ mm§ ϋ · iW I a··* I μ* ι (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
t
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (VII) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283672 Α7 _____Β7__ ^____ 五、發明說明（19 ) 其中R1、R2、R3及R4係根據式⑴化合物所^義的，其係根 據在Farm· Zh. (Kiev)，1976年，L 30-33頁揭示之方法。 已知或根據已知的方法（如那些在w〇 95/181〇5中的揭示 製備式（VI)化合物。 例如，式（VI)化合物之製備係藉由下式之1H_嘀哚_2,3_二 酮衍生物（其中R1&R2係根據式⑴化合物所定義的）^ —
$下式之有機鎂衍生物（其中R3&R4係根據式⑴化合物所 定義的及Hal代表鹵原子，以溴或碘較佳）：
在惰性溶劑中（如四氫呋喃或二乙醚）反應。 也有可能製備其中R3係根據式⑴化合物所定義及R4 (除 了氫之外）是在苯基之位置_2_或_5_上之式（VI)化合物，其 係以下式化合物（其中R3係根據式⑴化合物所定義的及R4 是在苯基之位置-3-或-6-上）： R, (XVII)
R -22- 本紙張尺度適用中國i豕料（CNS)A4規格⑽χ挪公髮） —裝--------訂--------- (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1283672 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2〇 ) 與經衍生物反應，並接著將因此獲得的鋰氧化中間物與式 (VIII)化合物反應。反應係在介於_7〇°c至室溫之間的溫度 下之溶劑中（如二乙醚、四氫呋喃或己烷或這些溶劑之混 合物）進行。 1H-W嗓-2,3-二酮衍生物（VIII)可自商業上取得或根據在 Tetrahedron Letters, 1998 年 39, 7679-7682 頁；Tetrahedron Letters，1994 年，巧，7303 頁-7306 頁；J· Org· Chem·，1977 年， β(8)，1344-1348 頁；J· 〇rg. Chem·，1952年，11，149-156 頁；J· Am· Chem·，Soc·，1946年，处，2697-2703;頁Organic Syntheses， 1925 年，y，71_74頁及高級雜環系化學（Advances in Heterocyclic Chemistry)，A· R. Katritzky及A. J. Boulton，Academic Press， 紐約，1975年，11，2-58頁中揭示的方法製備。 根據那些熟按本技藝者熟知的熟知方法製備有機鎂衍生 物（IX)。 已知或根據已知的方法製備式（XVII)化合物。 以式（VII)化合物在鹼存在下（如氫化鈉）及二甲基化二硫 存在下的空氣-氧化作用，也可以製備式（VI)化合物。 特別地是可以依照方程式1説明之方法製備式（VI)化合 物，其中R3=(C1-C2)烷氧基及R4=H，或 R3=R4=(C1-C2)烷 氧基，以R4是在苯基之位置-3-或-6_上，R2不是i原子及 R1係根據式（I)化合物所定義的。 -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
裝
— II —訂！ I I _麟· 1283672 A7 五 、發明說明（21
方程式1 1) n-BuLi 2) C〇，Et I · CO,Hr al
C0-C02Et (X) : R3=(CVC2)烷氧基，r4==h ; 印） R3=R4=(CVC2)烷氧基，以r4在位置-3-或_心上； Y=H或Br 〇
NH-Boc 1) 2 tert -BuLi 2) (XI) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (Xii) bl (VI) ϋ ϋ ϋ ϋ^OJI ϋ I ϋ .^1 I ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在万程式1之步驟红中，先將式（x)化合物不在或在鹼的 存在下（如n，n，n’n’-四甲撐二胺）與鋰衍生物（如正丁基鋰） 反應，並接著將因此獲得的鋰氧化中間物與草酸二乙酯反 應，以得到式（XI)化合构。反應係在介於_7(rc至室溫之間 的度下之惰性溶劑中（如二乙醚、四氫呋喃或己烷或這 些溶劑之混合物）進行。 在步驟吐中，先將式（XII)化合物與2當量鋰衍生物（如特 丁基鋰）反應，並接著將因此獲得的鋰氧化中間物與式（χι) -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） f命 1283672
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化合物反應，以得到預期的式（VI)化合物。反應係在介於 -70°C至室溫之間的溫度下之惰性溶劑中（如二乙醚、四氣 呋喃或戊烷或這些溶劑之混合物）進行。 玉 可自商業上取得或方便合成得到式（χ)化合物。 根據熟知的方法，以對應苯胺衍生物與二特丁基二碳酸 鹽反應製備式（XII)化合物。 已知或根據已知的方法製備式（VII)化合物，如那些在 W0 95/18105 或 J· Org· chem·，1968 年，拉，164(Μ643 頁中的 揭示 〇 可自商業上取得其中R5代表（C1-C2)燒氧基及R6==H之式 (V)化合物。 已知或根據已知的方法製備其中R5代表（C1-C2)烷氧基 及R6=(C1-C4)烷基之式（V)化合物，如那些在j. Med. chem.， 19 8 8年，3 1，8 7 5 - 8 8 5頁中的揭示，其係以保護在p比洛淀之氮 原子上的（2S，4R)-或（2S，4S)-4-羥基吡咯啶_2_幾酸開始的。 根據以下的方程式2製備其中R5代表乙胺基或二乙胺基 或吖丁啶-1·基及R6=H或（C1-C4)烷基之式（V)化合物，其中 Pr代表N·保護基，特別是芊氧基羰基或特丁氧基羰基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x、297公釐） 1--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1283672 Α7 Β7 五、發明說明（23 ) 方程2
Pr (XIII) y HO喊(«，(仏- I ，N 'COR, Pr lr (XV1) .R,-(C「CJ 燒基 (;、 HO,W或⑻
(S) (V)：R6-H COR ‘ £ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 \ R〇0^⑻或(T> 十· cor5 Pr (xv):R(，Mcvc4)妓基 e2w或(文）） 八 cor5 (V) :Rb-(CrCj 烷基 在方程式2之㈣M，根據熟知的方純護4(R)_或4(s 經基-(S)脯氨酸之氮原子，以獲得式（ΧΠΙ)化合物。 在步驟W中’根據熟知的肽偶合方法，將酸（ΧΠΙ)與乙 胺、二乙胺或吖丁啶反應，以得到化合物（文IV)，將其根韻 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝！---I 訂--— — — — — — ' (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1283672 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 已知的方法保護，以得到其中R6=H之式（v)化合物。 在步驟中，可將化合物（χιν)與（C1-C4)烷基在鹼存在 下（如金屬氫化物或鹼金屬碳酸鹽或鹼土金屬碳酸鹽，如 K2C〇3或CS2C〇3)的惰性溶劑中（如四氫呋喃或N，N•二甲基甲 醯胺）及在介於0 °c至溶劑回流溫度之間的溫度下反應，以 得到化合物（XV)。 " 也有可能在鹼存在下（如鹼金屬氫氧化物，例如，氫氧 化鈉）之相轉移觸媒之條件下或在惰性溶劑中（如二氣甲烷 或尽與水之/m合物）之相轉移觸媒（如經取代之四級铵鹽， 例如，四丁基硫酸氫銨）之條件下進行化合物（XIV)與（C1_C4) 燒基1¾化物之反應。 在步驟4中，以化合物（XV)之N-保護基之去保護作用得 到其中R6=(Cl-C4)：tjt基之式（v)化合物。 在步驟£1_中，可替換以在步驟^_之條件下與（C1-C4)烷 基鹵化物反應，將化合物（χΠΙ)之羥基烷基化，並根據熟 知的肽偶合方法。將因此獲得的酸（XVI)在步驟&中與乙 胺、二乙胺或吖丁啶反應，以得到化合物（χν)。 可自商業上取得（2S，4R)-及（2S，4S)-4-羥基吡咯啶-2-羧 酸。 根據以下的方程式3製備其中R5代表乙胺基、二乙胺 基、吖丁啶-1-基或（C1-C2)烷氧基及R6=-(CH2)n-CO-R9 (其 中η是1或2及尺9代表（C1-C4)烷氧基）之式（V)化合物，其中 Pr代表Ν-保護基，特別是芊氧基羰基或特丁氧基羰基。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283672 A7 B7 五、發明說明（25 ) 方程式3 H0 (R)或(S) R9CO(CH:)n〇Tv^ (S) (R)或 W、COR5 —_ S 一 、.Ν·入COR, I I * Pr
R9CO(CH，)nab严或％， 、n"^c〇rs H
(V) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Pr (XVIII) (XIX) 在方程式3之步驟红中，將根據以上製得的式（χνπΐ)化 合物與式Hal-(CH2)n-COR9之化合物（其中Hal代表鹵原子， 以氣或溴較佳，η是1或2及尺9代表（C1-C4)烷氧基）反應。 反應係在以上方程式2之步驟@中説明之條件下進行，以 得到化合物（XIX；)。 在步驟中，以化合物（χιχ)之Ν-保護基之去保護作用 得到預期之化合物（V)。 以其中R9代表特丁氧基及Pr代表芊氧基羰基之式（χιχ) 化合物足酸性水解作用，以製備式（ν)化合物，其中R 5係 根據式（I)化合物所定義的及R6=-(CH丄-C〇_R9 (其中η是i 或2及R9代表羥基）。反應係在利用強酸（如三氟醋酸或氫 氣酸）之溶劑中（如二氣甲烷或二噁烷）及介於0°C至室溫之 間的條件下進行。根據熟知的方法，以N _保護基之去保護 作用得到預期之化合物（V)。 根據热知的肽偶合方法，以其中R 9代表羥基及保護在吡 各哫之氮原子上對應化合物與胺111^尺121^13反應，以製備 其中R5係根據式⑴化合物所定義的及r6=_(cH2^c〇_r9 (其中η是1或2及R9代表-NR12r13)之式（v)化合物。 -28 > X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
裝 1111111 •f_ 1283672 A7 五、發明說明（26 )根據熟知的方法，以N -保護基之去保護作用得到預期之 化合物（V)。 根據以下的方程式4製備其中R5代表乙胺基、二乙胺 基、吖丁啶-1-基或（C1-C2、）烷氧基及R6^CCHCH2)n_ NR10R11 (其中n是1或2及R1〇及與R11係根據式⑴化合物所 定義的）之式（V)化合物，其中P r代表N -保護基，特別是爷 氧基羰基或特丁氧基羰基。 方程式4 H0, (R)或(S)
Hal-(CH2)nCOO (S) (R)或（S) 、C〇R'· — I * Pr (XVUI)
RriRioN-(CH：)nCO〇^ “（R)或（S)
COR, (XXI) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
RuRl0N-(CH2)nCO〇tc4 (R)或(乂， -L COR, H ' (V) 在方程式4之步驟a 4中· ’將式（XVIII)化合物與式Hal-CO· (CH2)n-Half之化合物（其中Hal及Hal，各自獨立代表_原子， 以氣或溴較佳，及η是1或2 )反應。反應係在鹼存在下（如 三乙胺或二異丙基乙胺）之溶劑中（如二氣甲烷或四氫吱喃） 及介於0 °C至溶劑回流溫度之間的溫度下進行。
29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝-------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283672
五、發明說明（27 ) 在步驟^_中，以因此獲得的式（xx)化合物與式 HNR10R11之化合物反應得到式（（χχι)化合物。反應係在 驗存在下（如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺）或利用過量的化 合物HNR10R11之溶劑中（如二氯甲烷或四氫吱喃）及介於〇 °C至溶劑回流溫度之間的溫度下進行。 在步驟4中，以化合物（XXI)iN-保護基之去保護作用 得到預期之式（V)化合物。 · 特別也以根據以下的方程式5製備其中R6=-CO-(CH2)n-NR10R11 (其中n是2)之式（V)化合物，其中Pr代表N_保護 基，特別是芊氧基羰基或特丁氧基羰基。 方程式5 H0, W 或（S)
CH2=CHCOO /S) (R)或(S) >T 'COR, . Jjl_^
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(XVIIT) VS) N^^COR,I 一 Pr (XXII) b5
RuRl〇N-(CH：)nCOO (R)或(S)
(XXIII) ^1 ^1 ϋ —-1 ^OJ -1 ϋ ϋ 1 c5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R,,Rl0N.CH2COO (R)或（s)
COR, (V) 在方程式5之步驟^中，將式（XVIII)化合物與丙缔醯I 在方程式4之步驟生土中説明的條件下反應，以得到式（XXI 化合物。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283672 A7 B7 五、發明說明（28 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在步驟h丄中，以化合物（XXII)與式HNR10R11之化合物反 應得到（XXIII)化合物。反應係在氣化鐵存在下之溶劑中 (如二氣甲烷）及介於室溫至溶劑回流溫度之間的溫度下進 行。 在步驟4中，以化合物（XXIII)之N-保護基之去保護作 用得到預期之式（V)化合物。 在要求製備式（I)之光學純化合物時，則以根據本發明的 方法，將式（II)之光學純化合物與式（III)化合物反應較佳。 式（II)之光學純化合物之製備係以式（IV)之外消旋化合物 與式（V)之光學純化合物反應，接著根據熟知的方法分離 非對映異構物，例如，以結晶作用或色層分離法。 可替換將式（II)化合物與式（III)化合物反應，並接著分離 因此獲得的式（I)化合物之非對映異構物之混合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在製備式（I)化合物或式（II)、（IV)、（V)或（VI)中間化合物 之任何步驟期間，可能有必要及/或要求保護任何出現在 相關分子上的反應性或敏感性官能基，如胺、羥基或羧 基。可利用熟知的保護基進行該保護作用，如那些在1973 年由Plenum出版設發行J. F. W. McOmie之有機合成中的保 護基（Protective Groups in Organic Synthesis)、在 1991 年由 John Wiley & Sons發行 T. W. Greene及Ρ· G. M. Wuts之有機 合成中的保護基或在1994年George Thieme Verlag之 Kocienski Ρ· J.之保護基中的説明。可利用那些熟按本技藝 者已知的方法，可在適當的後續步驟中進行保護基之除去 作用，其不會影響其餘相關的分子。 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283672 五、發明說明（29 ) 可視需要使用之Ν·保護基是那些熟按本技藝者熟知的 Ν-保護基，例如’特丁氧基羰基、苟基甲氧基羰基、辛 基、二苯甲又或苄氧基羰基。 式（II)化合物是新穎的及構成本發明的一部份。 因此，根據本發明的另一個觀點，本發明的目的是下式 之化合物：
其中： -R1代表1¾原子、（C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、三氟 甲基、三氟甲氧基； -R2代表氫原子、齒原子、（C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧 基、三氟甲基； - 或R2是在吲哚-2-酮環之-6-位置上，並且R 1與R2—起 代表二價三甲撐基·， -R3代表鹵原子、羥基、（C1-C2)烷基、（C1-C2)烷氧 基、三氟甲氧基； -R4代表氫原子、鹵原子、（C1-C2)烷基、（C1-C2)烷氧 基； - 或R4是在苯基之-3-位置上，並且R3與R4—起代表甲 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1--------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1283672 甲胺基、吖丁啶·1_基、（Ci_C2)烷 A7 B7 五、發明說明（3〇 ) 撐二氧基； - R 5代表乙胺基、 氧基； -R6 代表氫原子、（C1-C4)烷基、-(CH2)n-CO-R9基、-C0· (CH2)n-NR10Rll 基； -R9代表羥基、（C1-C4)烷氧基、-NR12R13基； -Rl〇及Rl 1各自獨立代表（C1-C4)烷基； - 或R10及R11和與其附著之氮原子一起構成選自：吖丁 啶-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶基、六氫吡呼_卜基、 嗎淋_4-基或硫代嗎淋-4-基之雜環系基； -R12代表氫或（C1-C4)烷基； -R13 代表（C1-C4)烷基、τ(αί3)2αΗ2〇Η基、-C(Ch3)(CH2〇h)2 基、-c(ch2oh)3基； - 或R12及R13和與其附著之氮原子一起構成選自·· < 丁 啶-1-基、吡咯啶基、哌啶-基、六氫吡畊基、 嗎啉-4-基或硫代嗎啉-4-基之雜環系基； - η是1或2 ; 與具有無機或有機酸之其鹽類，具有光學純異構物形式或 非對映異構物之混合物形式。 式（II)化合物之鹽類包贪那些具有無機或有機酸者，其允 許適合的式（II)化合物分離作用或結晶作用，如氯氣化 物、氫溴化物、草酸鹽、馬來酸鹽、丁二酸鹽、I二酸 鹽、檸檬酸鹽或醋酸鹽。 6 以上式（I)化合物也包含那些其中一或多個氫或碳原子已 -33- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ * I --------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283672 A7
T其放射性同位素（例如，氚或碳_14)取代者。這些標記化 合物適用於代謝或藥物動力學研究及當成受體配體2生化 經濟部智慧財產局員工消費.合作社印製 根據本發明之化合物已經歷生化研究。 利用 Y. De Keyset·等人之 Febs· Letters，1994 年，356, 215- 220頁揭示之方法，在活體外決定根據本發明之式化合 物對精氨酸-抗利尿激素之Vlb受體之親和力。該方法包含 以承載Vlb受體之老鼠或人類垂腺體或細胞膜製品上存在 的vib受體在活體外取代氚化之精氨酸-抗利尿激素（[3h]_ AVP)之研究。供抑制5〇% (π。氚化之精氨酸-抗利尿激素結 合之根據本發明之化合物具有低濃度，並以從1〇_6至1〇·9 M 爲範圍，以從10·7至ΙΟ·9 Μ更特殊。 利用 Μ. Thibonnier 等人之 J· Biol· Chem·，1994 年，269, 3304_3310頁揭示之方法，在活體外決定根據本發明之式⑴ 化合物對精氨酸-抗利尿激素之V1 b受體之親和力。該方法 包含以承載Via受體之老鼠或人類細胞或膜製品上存在的 Vlb受體在活體外取代氣化之精氨酸·抗利尿激素（[3h-AVP) 之研究。在式（I)化合物中，部份也具有以1〇-6至1〇-9 Μ爲範 圍（以從1 〇-7至1 〇-8 Μ更特殊）之IC5G値之精氨酸-抗利尿激素 Vlb受體之親和力。 . 也研究根據本發明之式（I)化合物對抗利尿激素V 2受體之 親和力（以 M. Birnbaumer等人之 Nature (Lond.)，1992 年，357, 333-335頁所揭示之方法）。所研究之化合物對V2受體具有 少許或不具任何親和力。 -34 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
裂----訂----- 礫♦ 1283672 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（32 ) 本發明化合物尤其是醫藥組合物之活性主成份，其毒性 可與其作爲藥品產物之用途相容。 根據本發明的另一個觀點，本發明係關於式⑴化合物或 其製藥上可接受之鹽、其溶劑化物及/或其水合物之用途， 供製備企圖治療任何精氨酸-抗利尿激素及/或其Vlb受體 或其Vlb受體與其V1 a受體兩者參與之病理之藥品產物。 根據本發明的另一個觀點，本發明係關於式（I)化合物或 其製藥上可接受之鹽、其溶劑化物及/或其水合物之用 途’供製備企圖治療心與血管系統、中樞神經系統、腎系 統、胃系統與小細胞肺癌、肥胖症、；[j型糖尿病、抗胰島 素症、高三酸甘油酯症、動脈硬化、克興氏徵候群、所有 與壓力有關的病狀及慢性壓力狀態之病理之藥品產物。 因此，可在人類或哺乳動物中使用根據本發明之化合物 治療或預防各種精氨酸-抗利尿激素不適，如心與血管不 適、瞬間性高血壓、肺性高血壓、心官能不足、心肌梗塞 或冠狀血管痙攣（特別是抽菸者）、雷諾氏病、不穩定咽峽 炎及PTCA (經皮徹照之冠狀血管成形術）、心血管局部缺 血、止血失調症、中樞神經系統不適，如偏頭痛、腦梗 塞、腦出血、腦腫，抑鬱、焦慮、壓力、強迫性行爲失調 症、恐懼襲擊症、精神病症狀及記憶失調症，例如，腎系 統不適，如腎痙攣、腎皮質壞死、腎原性糖尿病無味症、 胃系統不適，如胃痙攣、肝硬變、潰瘍、嘔吐病理，例 如，包括噁心（由化學治療及暈車引起的噁心）、糖尿腎 病。也可以使用根據本發明之化合物治療婦女性行爲失調 -35 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公爱) I 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283672 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（33 ) 症，可使用根據本發明之化合物治療痛經或早產陣痛。也 可以使用根據本發明之化合物治療小細胞肺癌、血納過低 腦病、肺徵候群、梅尿艾氏病、青光眼、白内障、肥胖症、 II型糖尿病、腫脈硬化、克興氏病、抗胰島素症、高三酸 甘油酯症；手術後治療，特別是在不正常外科手術之後。 也可使用根據本發明之化合物治療或預防所有與壓力有 關的病理，如疲勞及其徵候群、ACTH_依賴型失調症、心 血管失調症、疼痛、饑餓變化、糞排泄（結腸炎、腸過敏 徵候群、克隆氏症）、酸分泌、高血糖、免疫抑制、發炎 過程（類風濕性關節炎及骨關節炎）、多發性感染、癌症、 氣p而病、牛皮癖、過敏及各種神精性精神失調症，如神經 性厭食、貪食症、心境失調症，抑鬱、焦慮、睡眠失調 症、恐懼襲擊症、恐怖症、強迫症、疼痛知覺失調症(纖 維肌痛）、神經變性（阿耳滋海默氏症、巴金生氏症、亨丁 頓氏病）、戀物癖、出血性壓迫、肌肉痙攣及低血糖。也 可以使用根據本發明之化合物治療或預防慢性壓迫性症 狀，如免疫抑制、生育力失調症及下丘腦促垂體腎上腺軸 之機能障礙。 根據本發明之化合物也可以當成精神刺激物使用，引起 對％境意識與情緒反應性之增加及促進其適應性。 了使用日刮f以母公斤欲治療之哺乳動物體重計從0 · 01 至100¾克之以上式⑴化合物，或其製藥學可接受之鹽， 其洛劑化物及/或其水合物，以從0.1至50毫克/公斤較佳。 在人類中的劑量可以每天從〇丨至仂㈧毫克爲範圍，以從 --------tr---------馨-n- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 36- 1283672 A7 〜 ' ' —-------------- ,,,^Ζ--一—_ 五、發明說明（34 ) 〇·5至1刪$克更特別，其係依據欲治療之個人年齡及 型態：預防或治療而定。 ·、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) w關於其—作爲藥品產物之用途，通常將式（I)化合物以劑量 早位投藥。將這劑量單位調配在醫藥組合物中較佳，其中 將活性王成份與一或多個製藥賦形劑混合。 ，因此，根據本發明的另一個觀點，本發明係關於包括作 爲活性主成份之式⑴化合物之醫藥組合物，或製藥上可接 受之鹽’其溶劑化物及/或其水合物。 在供口服、舌下、吸入、皮下、肌肉内、靜脈内、經皮 膚局#或直細投藥之本發明醫藥組合物中，可將活性主 成份以與熟知的製藥載體混合之單位投藥形式投藥予動物 j人類。適當的單位投藥形式包含口服形式（如藥錠、凝 膠囊、藥粉、顆粒及口服溶液或懸浮液）、 ，式、氣溶膠、局部投藥形式、植入、皮下、肌=技 靜脈内、鼻内或眼内投藥形式及直腸投藥形式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在製備藥錠或凝膠囊形式之固體組合物時，則可將由稀 釋劑（如舉例的乳糖、微結晶纖維素、澱粉、磷酸二鈣）、 結合劑（如舉例的聚乙晞基環吡啶酮或羥丙基甲基纖維 素）、崩散劑（如交聯之聚乙缔基環吡啶酮或交聯之羧甲基 纖維素）、流動劑（如二氧化矽、滑石粉）、潤滑劑（如硬脂 酸鎂、硬脂酸、甘油三山茶酸酯或硬脂基富馬酸鈉）組成 的製藥賦形劑之混合物加入活性主成份中，可將其或不微 粒化。 ' 可將濕潤劑或界面活性劑（如月桂基硫酸鈉、聚山梨酸 -37· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1283672 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（35 ) 酉旨8 0及poloxamer 188力口入酉己方中。 、可以各種技術製備藥錠，直接錠化、乾燥成粒作用、濕 式成粒作用或熱溶融。 藥錠可以是無裝飾的或以糖塗佈（例如，以蔗糖塗佈）或 以各種聚合物或其它適合的物質塗佈。 藥錠可以是即效性、延緩性或藉由產生聚合物基質或利 用在膜塗層中的特殊聚合物持續性釋放。 凝膠囊可以是硬的或軟的，並可以膜塗佈或是爲了具有 即效、持續或延緩活性之其它方式（例如，經由腸内形 式）。 凝膠囊不僅可以包含根據以上藥錠調配之固體配方，也 可以是液體或半固體配方。 糖漿或她劑形式之製品可以一起包括活性主成份與甜味 劑（以無卡路里之甜味劑較佳）、當成消毒劑與香料之苯甲 酸甲酯及苯甲酸丙酯和適合的著色劑。 水分散性藥粉或顆粒可以包括成爲混合物之活性主成份 與分散劑、濕潤劑或懸浮劑（如聚乙烯基環吡啶酮）與甜味 劑或香料加強劑。 關於經直腸投藥，使用以在直腸溫度熔融之結合劑（例 如，椰子油或聚乙二醇）製成之栓劑。 可將包括製藥學上可接受之分散劑及/或溶解劑（例如， 丙二醇）之水性懸浮液、等滲性食鹽水溶液或無菌可注射 性溶液用於非經腸、經鼻内或經眼内投藥。 因此’可使用共落劑（如舉例的醇，如乙醇，或乙二 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ▼裝 訂---------. C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283672 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（36 ) 醇’如聚乙二醇或丙二醇）及親水性界面活性劑（如聚山梨 酸醋80或p〇i〇xamer 188)製備供靜脈内注射之水溶液。可 將活性王成份以三酸甘油酯或甘油酯溶解，以製備供肌肉 内注射之油狀溶液。 可將乳液、軟膏、凝膠、眼滴液及噴霧劑用於局部投 藥。 可將多層形式具有儲罐形式之補錠（其中活性主成可在 醇系溶液中）及噴霧劑用於經皮膚投藥。 可將含有例如花椒聚糖三油酸酯或油酸與三氣氟甲烷、 一氣氟甲k、二氣四氟乙燒、氟利筇取代物或任何其他生 物學上可接受之推進劑氣體之氣溶膠用於吸入式投藥；也 可以使用含有單獨或與賦形劑結合之活性主成份之藥粉形 式之系統。 活性主成份也可是具有環糊精之複合物形式，例如， [lacuna]-環糊精或羥丙基環糊精。 可將活性主成份視需要與一或多種載體或添加劑調配成 微膠囊或微球形式。 在慢性治療案例中有用的持續性釋放形式之中，有可能 使用植入物。可將其製備成油狀懸浮液形式或在等滲性介 質中的微球懸浮液形式。 、在每一種劑量單位中，式（I)之活性主成份以配合於正視 於日劑量之量存在。根據劑量及計劃的投藥型式（例如， 藥鍵、凝膠囊及類似物、香袋、安瓶、糖聚及類似物及滴 液）適當地配合每一種劑量單位，使得這樣的劑量單位包 _裝 訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -39 - 1283672 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（37 ) 括從0.1至1000¾克之活性主成份，以從〇5至25〇毫克較 佳’以其每天投藥一至四次。 雖然這些劑量是平均情況的實例，但是可能有特殊的案 例適合較高或較低的劑量，並且這些劑量也構成本發明的 一部份。根據一般的實地應用，以醫師根據投藥模式、該 病患的年齡、體重及反應決定每一個病患適當的劑量。 本發明的組合物可以包括與式⑴化合物，或其製藥學上 可接受之鹽，其溶劑化物及/或其水合物一起的其它活性 主成份，其是治療上述失調症或疾病有用的主成份。 —因此’本發明的目的是也包括結合許多活性主成份之醫 藥組合物，其中之一是根據本發明之化合物。 因此，可根據本發明製備含有與在CRF上作用之化合物 與根據本發明之化合物結合之醫藥組合物。 也可以利用根據本發明之化合物製備供獸醫使用之組合 物。 以下係例卩登本發明之製储你^ / | 』〈I爾作用及貫例，但不以其限 發明。 在製備作用及實例中使用以下的縮寫： ether :二乙酸 iso-ether ··二異丙酸 DMF · N，N-一甲基甲酿胺 THF :四氣咳喃 DCM :二氣甲烷 EtOAc :醋酸乙酉旨 -40- 本紙張尺度巾_家鮮(CNS)^i^(21〇x297公釐丁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 · I I I I 11 I 訂-11111!- 1283672 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（38) DIPEA :二異丙基乙胺 TFA :三氟醋酸 Boc :特丁氧基談基 Cbz :芊氧基羰基 BOP :苯幷三唑氧-1-基參（二甲胺基）六氟磷酸鳞 DCC : 1，3-二環己基碳化二亞胺 HOBT : 1 -羥基苯幷三唑水合物 PS-Trisamine :參（2-胺乙基）胺 與二乙晞苯交聯之1 %聚苯乙烯，其包括每公克樹脂計3.62 毫莫耳胺官能。 m.p.:溶點 RT :室溫 b.p.:滞點 HPLC :高性能液相色層分離法 在DMS0-d6中以200仟赫茲記錄核磁共振光譜（屮 NMR)，其係利用DMSO-d6作爲參考。以每百萬計之份量 (ppm)表示化學偏移Γ。將所觀察的信號表示如下：s :單 峰；bs:寬單峰；d:雙峰；dd:重疊雙峰；t:三峰： q:四峰；m:未解析之峰；mt:多峰。 質譜儀以MH+値表示。 製備作用 式（IV)化合物之製備作用 製備作用1 . 1 3,5-二氣基-3-(2-曱氧基苯基）-1，3-二氫-2士啕哚-2-酮 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283672
五、發明說明（39 ) (IV) ： R1=C1 ； R2=H ； R3=OCH3 ; R4=H ; Hal=Cl A) 5-氣基-3·基-3-(2-甲氧基苯基）-i，3_氫_2^^丨哚_2•酮 根據在WO 95/18105中所揭示之步驟製備該化合物。以 在35毫升二乙醚中的16公克鎂及以在175毫升二乙醚中的 124公克丨-溴基_2_甲氧基苯之溶液製備2_甲氧基苯溴化鎂 溶液。將該溶液在氬氣下逐滴加入預先在冰浴中冷卻之在 250亳升THF中3 0公克5 -氯基-1H-啕哚_2,3_二酮之混合物 中’並接著將混合物留置攪拌’同時允許溫度回至室溫。 在皇溫下攪拌1小時之後，將反應混合物緩慢倒入飽和 NhCl溶液中及在眞空下蒸發THF。將所形成之沉澱物以 旋轉過滤及以二異丙醚清洗。獲得4 2公克之預期產物，並 在下一個步驟中使用未進一步純化之該產物。 B) 3,5 -二氣基-3_(2·甲氧基苯基）_l，3-氫-2H-吲嗓-2-酮 根據在WO 95/18105中所揭示之步驟製備該化合物。將 在105毫升DCM中的12.71公克以上步驟中所獲得的化合物 (混合物冷卻至〇°C，並加入5.3毫升吡啶，接著加入4·9毫 升亞硯醯氣。在攪拌3 〇分鐘後，將水加入反應混合物中及 在眞2中下蒸發DCM。將所形成之沉澱物以旋轉過濾，以 水清洗二次及接著以二異丙酸清洗三次，並乾燥。獲得 13.66公克之預期產物，並在下一個步驟中使用未進一步純 化之該產物。 製備作用1 . 2 3溴基-5-氟基-3-(2-氣苯基）-1，3_氫-2Η_ρ?1嗓-2-酉同 (V) · R1=C1 ; R2=H ； R3=C1 ； R4=H ; Hal=Br -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· 1 I ^1 1 ϋ I n ϋ ϋ I 礫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283672 Α7 Β7 五、發明說明（4〇 ) 根據WO 95/18105中的製備作用2之步驟A)、B)及c)所 揭示之步驟製備該化合物。 製備作用1 . 3 3-溴基-5-甲基-3-(2-曱氧基苯基）-1，3_氫_2H_吲哚酮 (VI) ： R1=CH3 ； R2=H ； R3=OCH3 ； R4=H ； Hal=Cl A) 5-甲基-3-羥基-3-(2-甲氧基苯基M，3•氫_2H-吲哚_2_酮 以在1 5毫升THF中的6·8公克鍰及以在75毫升THF中的 52.5公克1 -溴基-2-甲氧基苯之溶液製備2 _甲氧基苯溴化鍰 溶液。將該溶液在室溫的氬氣下逐滴加入在8 〇毫升thf中 的8.9公克5-甲基-1H-吲哚-2,3-二酮之混合物中，並接著回 流3小時。在冷卻至室溫之後，將飽和nh4C1溶液加入反應 混合物中，將所得混合物以EtOAc萃取三次，並將結合之 有機相以水及飽和NaCl溶液清洗兩次，在Na2S04上乾燥及 將溶劑部份濃縮。將所形成之沉澱物以旋轉過滤，以得到 9公克之預期產物。 B) 3-氣基-5-甲基-3-(2-甲氧基苯基）-1，3-氫-2H-吲哚-2-酮 將在1 5毫升DCM中的2公克以上步騍所獲得的化合物之 混合物冷卻至〇°C，並加入0.82毫升吡啶，接著加入0.76毫 升亞硫醯氣。在攪拌2 0分鐘之後，將水加入反應混合物中 及在眞空下蒸發DCM。將水相以EtO Ac萃取，並將有機相 以水及飽和NaCl溶液清洗，並在Na2S04上乾燥及在眞空下 蒸發溶劑。在自DCM/二異丙醚混合物結晶之後，獲得1 ·5 公克之預期產物。 製備作用1.4 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I I I I I 1 訂-— — — — — — — — ΦΨ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7
1283672 五、發明說明（41 ) 3-氯基-3-(2-甲氧基苯基）-5-三氟甲氧基]，3_氳_2士吲哚· 2-酮 (VII) ： R1=0CF3 ； R2=H ； R3=OCH3 ； R4-H ; Hal=Cl A) 3-羥基-3-(2-甲氧基苯基）-5-三氟甲氧基_u·氫_2札吲 哚-2-酮 以4毫升二乙醚中的1.9公克鎂及以在21亳升二乙酸中的 14.54公克1-溪基_2«»甲氧基苯之溶液製備2_甲氧基苯漠化 鎂溶液。將該溶液在氬氣下逐滴加入預先在冰浴中冷卻之 在26毫升THF中的5公克-5-三氟甲氧基 之混合物中，並接著在二乙醚之回流點下加熱1小時3 〇分 鐘，並允許冷卻至室溫。將反應混合物緩慢倒入飽和 NHjCl溶液中及以EtOAc萃取，將有機相以5% K2C03溶 液、水及飽和NaCl溶液清洗，並在Na2S04上乾燥及在眞空 下蒸發溶劑。獲得2.8公克之預期產物。 B) 3-氣基-3-(2-甲氧基苯基）-5-三氟甲氧基_ι，3·氫-2H-啕 哚-2-酮 將在2 0毫升DCM中的2公克以上步驟所獲得的化合物之 混合物冷卻至〇 °C，加入0.7公克p比淀，接著加入1 ·〇5公克 亞硫酸氣，並將混合物擴:拌1 5分鐘。將反應混合物濃縮成 體積1 0毫升，並在製備作用3.9及3.10中使用該形式之溶 液。 製備作用1 · 5 3,5-二氯基-3·(2-甲氧基苯基）-6-甲基-1，3-氫-2Η-啕哚-2-酮 (VIII) ： R1=C1 ； R2=6-CH3 ； R3=OCH3 ； R4=H ； Hal=Cl -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ·1 ^--------tr--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283672 A7 --——--2Z----- 五、發明說明（42 ) B) 2-(2-甲氧基苯基）_2_氧基醋酸乙酯 將在270毫升二乙醚中的2 7公克^溴基甲氧基苯之溶 液在氬氣下冷卻至-7〇°C，逐滴加入在戊烷中的9 0毫升之 1·6克分子量正丁基鋰之溶液，並接著將混合物攪拌45分 鐘。快速加入7 8毫升草酸二乙酯，並攪拌混合物，同時允 許溫度回至室溫。在室溫下攪拌1小時之後，將飽和nh4ci 溶液加入反應混合物中，以沉降分離相，將水相以二乙醚 萃取’將結合之有機相以水及飽和NaC1溶液清洗，並在 NaJO4上乾燥及在眞空下蒸發溶劑。以在眞空下的蒸餾作 用除去過量草酸二乙酯（在2〇〇〇巴斯卡下之沸點=87°C)。將 所得產物在以DCM/己烷混合物（50/50 ;體積/體積）及接著 以DCM洗提之二氧化矽凝膠上色層分離。以在眞空下的蒸 館作用純化所獲得的產物。獲得丨3公克之預期產物；在3 巴斯卡下之沸點=11(TC。 B) 5-氣基-3-羥基-3-(2-甲氧基苯基）-6-甲基-1，3-氫-2H-吲 哚-2-酮 a) 4-氣基-3 -甲苯基胺基甲酸特丁酉旨 將在5 0毫升二噁烷中的1 〇公克4 _氣基_3_甲基苯胺與 15.26公克二碳酸二特丁酯之混合物在室溫下攪拌2 4小 時。將反應混合物在鳥空下濃縮，並將殘餘物在以從 (50/50 ;體積/體積）至（70/30 ;體積/體積）梯度之DCM/己烷 混合物洗提之二氧化矽凝膠上色層分離。獲得5.6公克之預 期產物，並在下一個步驟中使用未進一步純化之該產物。 b) 將在45毫升二乙醚中的5公克4 -氣基-3-甲苯基胺基甲 -45_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ---------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283672 A7 五、發明說明（43 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸特丁酯之溶液在氬氣下冷卻至-70°C，逐滴加入在戊烷中 的30¾升之15克分子量正丁基鋰之溶液，並將混合物攪 摔1小時，同時允許溫度回升至_1〇。(：，並在_1(rc下攪拌1 小時4 5分鐘。將反應混合物冷卻至，。c，逐滴加入在2 5 毫升THF中的5公克以步驟a所獲得的化合物之溶液，並將 混合物擾拌1小時，同時允許溫度回升至_3yC ,並接著攪 掉隔夜，同時允許溫度回升至室溫。將飽和Na4C1溶液加 入反應混合物中，將THF蒸發，將所得水相以Et0Ac萃取 二次’將有機相以水及飽和NaCl溶液清洗，並在Na2S〇4上 乾燥及將溶劑部分蒸發，並將結晶產物以旋轉過濾。獲得 2.6公克之預期產物；熔點=254_256t。 (1：)3,5-一氣基-3-(2-甲氧基苯基）-6-甲基-1，3-氫-211-啕嗓_ 2-酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將在2 0毫升DCM中的1.25公克以步驟B所獲得的化合物 之混合物冷卻至〇。〇，並加入〇·5 1毫升p比淀，接著加入〇·47 毫升亞硫醯氯，並在允許溫度回至室溫之後，將混合物攪 拌1小時。將水及DCM加入反應混合物中，並在以沉降分 離相之後’將有機相以水清洗四次及在Na2S〇4上乾燥，並 在眞空下濃縮成體積20毫升，並在製備作用3.11及3.12或 3.3丨中使用該形式之溶液.。 製備作用1 . 6 3 -氣基- 3-(2 -氣苯基）-5,6-二甲基-1，3-氣-2H-叫|嗓-2-嗣 (IX) : R1=CH3 ; R2=6-CH3 ; R3=C1 ; R4=H ; Hal=Cl C) Ν-(3,4·二甲苯基）-D，L-2-氯扁桃醯胺 46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283672 A7 —-----— B7___ 五、發明說明（44 ) 將在250毫升1，2_二氣苯中的5〇公克3,心二甲基苯胺與 76.5公克D，L-2-氣扁桃酸之混合物在227〇C下加熱7小時，同 時以丁斯達克（Dean-Stark)裝置之輔助除去所形成的水。將 反應混合物在眞空下濃縮成其一半的體積，並留置室溫下 結晶。將所形成之結晶產物以旋轉過濾及以二異丙醚清 洗。獲得89.42公克之預期產物，其係自DCM/二異丙醚混 合物再結晶之樣品；溶點=172-173。 C) 3·(2_氣苯基）·5,6·二甲基-l，3-二氫哚-2-酮 將100毫升之95%硫酸冷卻至-i〇°C，以30分鐘逐滴加入12 毫升發煙硫酸（65%發煙硫酸），並將混合物攪拌，同時允 許溫度回升至+10 °C。將混合物再冷卻至〇。(：，以丨〇分鐘分 批加入23.8公克以上階段所獲得的化合物，並將所得混合 物攪拌，同時允許溫度回升至固定在29°C之溫度。在室溫 下攪拌2小時之後，將反應混合物倒在冰上，並將所形成 之沉澱物以旋轉過濾。將沉澱物溶解在1000亳升DCM及 200毫升THF中，以加入固體K2C03使pH達到2，將該混合 物過濾及將過濾物在眞空下濃縮。將殘餘物在以從 (90/10/5 ;體積/體積/體積）至（80/20/5 ;體積/體積/體積）梯 度之DCM/EtOAc/THF混合物洗提之二氧化矽凝膠上色層分 離。獲得7.72公克之預期產物；熔點=23 1°C。 C) 3-(2-氣苯基）-3·羥基-5,6-二甲基-1，3-二氫啕哚-2_酮 將在油中的0.65公克之60%氫化鈉在室溫的氬氣下加入在 7 0毫升THF中的4公克以上步驟所獲的化合物之溶液中。 在氣體的放出中止之後，加入1 ·7毫升二甲基化二硫，並將 -47- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝--------訂-------- f· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !283672 A7
五、發明說明（45 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 空氣流在室溫下以氣泡進入反應混合物中。將反應混合物 倒入水中，在眞空中濃縮THF，將水相以EtOAc萃取，將 有機相以水及飽和NaCl溶液清洗，並在Na2S04上乾燥及將 〉谷液在眞空下部分濃縮，並將所形成之結晶產物以旋轉過 /慮。獲得3.3公克之預期產物。溶點=25 1-253°C。 D) 3-氯基-3-(2-氯苯基）-5,6-二甲基-1,3-二氫-2H·峭哚-2-酮 將在7亳升DCM中的1公克以上步驟所獲得的化合物之懸 浮液冷卻至0 °C，加入〇·4毫升吡啶，接著加入0.37毫升亞 硫醯氣，並將混合物攪拌3 〇分鐘。以加入3 〇毫升DCM稀 釋反應混合物，將有機相以2 〇毫升水清洗及在Na2S04上乾 燥’並將溶劑在溫度低於4〇°C之眞空下部份濃縮，並在製 備作用3.13及3· 14中使用該形式之溶液。 製備作用1 . 7 3,5-一 氟基-3-(2,3_ 二甲氧基苯基）- i，3-二氫-2H-P?I 嗓-2-酮 (X) : R1=C1 ; R2=H ; R3=OCH3 ; R4=3-OCH3 ; Hal=Cl A) 2-(2,3-一甲乳基冬基）-2·氧基醋酸乙酉旨 將在160毫升二乙醚中的27.6公克1，2-二甲氧基苯之混合 物冷卻至-40°C。逐滴加入在己烷中的250毫升之1.6克分子 量正丁基麵之落液’並接著將混合物揽摔2 4小時，同時允 序溫度回至室溫。將反應混合物冷卻至-20°C，快速加入 136毫升草酸二乙酯，並將混合物攪拌，同時允許溫度回 至主溫。在室溫下攪:掉3 0分鐘之後，將反應混合物倒入飽 和NHjCl溶液中，以沉降分離相，將水相以二乙醚萃取， 將結合之有機相以水清洗兩次及在Na2S04上乾燥，並在眞 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
------— —訂· I---— II -ΦΨ. 1283672 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____ B7___ 五、發明說明（46 ) 空下蒸發溶劑。以在眞空下的蒸餾作用除去過量草酸二乙 酉旨（在2400巴斯卡下之滞點=90°C )。將所得粗產物在以己燒 /二異丙醚混合物（90/10 ;體積/體積）洗提之二氧化矽凝膠 上色層分離。獲得25公克之預期產物，並在下一個步驟中 使用未進一步純化之該產物。 B) 5-氯基·3-衆基-3-(2,3-二甲氧基苯基)·1，3·二氫-2H-令朵- 2-酮 a) 4-氣苯基胺基甲酸特丁酯 將在60毫升二噁烷中的12.7公克4 -氣基苯胺與22公克二 碳酸二特丁酯之混合物在室溫下擾拌2 4小時。將反應混合 物在眞空下濃縮，將殘餘物吸收在戊烷中，並將所形成之 沉澱物以旋轉過濾及乾燥。獲得22.5公克之預期產物。 b) 將在100毫升二乙醚中的u.4公克4_氣苯基胺基甲酸特 丁酯之混合物在乾燥氮氣下冷卻至_40。(：，逐滴加入在戊烷 中的80毫升之1.5公克分子量正丁基鋰之溶液，並將混合 物在-20°C下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至_4〇°C，以1 小時加入在5 0毫升THF中的1 4公克以步驟A所獲得的化合 物之溶液，並將混合物在室溫下攪拌4天。將反應混合物 倒入飽和NhCl溶液中，並將所形之沉澱物以旋轉過濾及 乾燥。獲得10.2公克之預期產物，並在下一個步驟中使用 未進一步純化之該產物。 C) 3,5-二氣基 _3·(2,3-二甲氧基苯基)-i，3-二氫-2Η·Ηΐ 嗓-2-酮 將0.8毫升吡啶及接著將ι·2毫升亞硫醯氣在室溫下加入 在5 0毫升DCM中的2公克以步驟β所獲得的化合物之混合 -49- 本紙張尺度適用中國國家標| (CNS)A4規格（210 X 297公爱） -------"訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1283672 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（47 ) 物中，並將混合物攪拌，直到完全溶解爲止。將反應混合 物以1當量HC1溶液清洗及接著以水清洗兩次，並在Na2S〇4 上乾燥及在眞空下蒸發溶劑。將殘餘物以DCM/Et〇Ac混合 物（95/5 ;體積/體積）洗提之二氧化矽凝膠上色層分離。獲 得1 ·2公克之預期產物，並在下一個步驟中使用未進一步純 化之該產物。 製備作用1 . 8 3,5-二氣基-3-(2-二甲氧基苯基）-6-三氟甲基-ΐ，3-二氫-2Η- 啕哚_2-酮 (XI) ： R1=C1 ; R2=6-CF3 ； R3=OCH3 ； R4=H ； Hal=Cl D) 5-氯基-3·#呈基-3-(2-二甲氧基苯基）·6·三氟甲基-i，3-二 氫-2Η-Θ丨嗓-2-酉同 b) 4-氣基-3-三氟甲基苯基胺基甲酸特丁酯 根據製備作用1·5之步驟B a)所説明的步驟，以在二噁烷 中的4 _氣基-3-三氟甲基苯胺與二碳酸二特丁酯製備該化合 物。獲得油狀之預期產物，將其固化：熔點=9〇°c。 b)將在30毫升二乙醚中的4公克4 -氣基-3-三氟甲苯基胺 基甲酸特丁酯之溶液在氬氣下冷卻至-70X：，逐滴加入在戊 烷中的22毫升之ι·5克分子量正丁基鋰之溶液，並將混合 物攪拌1小時，同時允許溫度回升至-l〇°C，並在-10Χ：下攪 拌2小時3 0分鐘。將反應混合物冷卻至jot：，以逐滴加入 在1 5毫升THF中的3.05公克以製備作用1.5之步驟A所獲得 的化合物之溶液，並將混合物攪拌1小時，同時允許溫度 回升至-30°C，並接著攪拌1 6小時，同時允許溫度回升至室 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） t—tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283672
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（48 ) 溫。將飽和NH4C1溶液加入反應混合物中，將二乙醚及 THF蒸發，將所得水相以Et〇Ac萃取，將有機相以水及飽 和NaCl溶液清洗，並在NaJO4上乾燥，在眞空下蒸發溶 劑。將殘餘物在以DCM及接著以DCM/Et〇Ac混合物 (90/10 ;體積/體積）洗提之二氧化矽凝膠上色層分離。在 自二異丙醚/己烷混合物結晶之後，獲得丨·48公克之預期產 物；熔點=230-23 1°C。 B) 3,5_二氣基-3-(2-甲氧基苯基）_6_三氟甲基-^-二氫-2H_峭哚-2-酮 將在8毫升DCM中的1.3公克以步驟A所獲得的化合物之 懸浮液冷卻至〇 °C，加入〇·43毫升吡啶及接著加入〇·4毫升 亞硫醯氯’並將混合物攪拌1 5分鐘。將反應混合物以水清 洗二次’並將有機在Na2S04上乾燥及將溶劑部份蒸發成體 積下降至ίο毫升。在製備作用317及318中使用該形式之 溶液。 製備作用1 . 9 3,5-二氣基-3-(2-氣苯基）·6-甲氧基-i，3-二氫-2H-吲哚-2-酮 (XII) ： Rl=ci ； R2=6-OCH3 ； R3=C1 ； R4=H ； Hal=Cl E) 4-氣基-3-甲氧基苯胺 將在150毫升MeOH及200毫升THF中的36公克2-氣基-5-硝 基茴香醚與雷氏⑧鎳之混合物在帕（Par)裝置中之35t及13 巴廢力下經4小時氫化。將觸媒在c鹽⑧上過濾，並將過濾 物在眞空下濃縮。獲得2 8公克之預期產物，並在下一個步 驟中使用未進一步純化之該產物。 D) Ν-(4-氣基-3-甲氧基苯基）_D，l-2-氣扁桃醯胺 -51 - 本紙張尺度剌巾@ Θ家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 1--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283672 A7 B7 五、發明說明（49) 將在128毫升1，2-二氣苯中的28公克以上步驟所獲得的化 合物與33.13公克〇，1^-2-氯扁桃酸之混合物在230。(：下加熱4 小時，同時以丁斯達克裝置之輔助除去所形成的水。將反 應混合物在眞空下部份濃縮，並留置結晶。將所形成之結 晶產物以旋轉過濾及二異丙醚清洗。獲得4 〇公克之預期產 物。 〇)5-氯基-3-(2-氯苯基）-6-甲氧基_1，3-二氫_211-吲哚-2-酮 將4 0公克以上步驟所獲得的化合物快速加入550公克聚 磷酸中，接著將混合物在60°C下加熱8小時，並以攪拌留 置隔夜，同時允許溫度回至室溫。將冰水加入反應混合物 中，並將所形成之沉澱物以旋轉過濾及以水清洗。將沉澱 物吸收在EtOAc中，在成漿之後，將所獲得的白色產物以 旋轉過濾及以二異丙醚清洗。獲得17.2公克之預期產物； 熔點=243-247°C。 〇)5-氣基-3-(2-氣苯基）_3-羥基-6-甲氧基-1，3-二氫-21!-吲嗓 -2-酮 將在油中的2.56公克之60%氫化鈉在室溫的氬氣下加入在 220毫升THF中的17.2公克以上步驟所獲得的化合物之溶液 中。在氣體的放出中止之後，加入6.85公克二甲基化二 硫’並將空氣以氣泡進入反應混合物中，並將混合物在室 溫下攪拌7 2小時。將水加入反應混合物中，在眞空下蒸發 THF，將殘餘的水相以EtOAc萃取，將有機相以水及飽和 NaCl溶液清洗，並在Na2S04上乾燥及在眞空下蒸發溶劑。 將所獲得的產物溶解在DCM中，將溶劑部份濃縮，允許產 物結晶，並將所形成之結晶產物以旋轉過濾。獲得6公克 -52· $紙張尺度綱巾關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) _裝--------訂---------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283672 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（5〇 ) 之預期產物；熔點=237-240°C。 E) 3,5-二氣基_3_(2-氣苯基）-6-甲氧基-1，3-二氫-2H-峭哚-2-酉同 將在2 0毫升DCM中的1.5公克以上步驟所獲得的化合物之 懸浮液在冰浴中冷卻，加入0.375毫升吡啶及接著加入0.33 毫升亞硫醯氣，並將混合物攪拌3 0分鐘。在反應結束時， 獲得已在DCM中沉澱之預期產物之懸浮液，並在製備作用 3· 19及3.20中直接使用該懸浮液。 製備作用1.10 3,6 - 一乳基-3_(2-甲乳基本基）-5 -甲氧基-1，3·二氮丨嗓_ 2-酮 (XIII) ： R1=CH3 ； R2=6-C1 ； R3=OCH3 ； R4=H ； Hal=Cl F) 6_氣基甲基·3·甲硫基_1，3·二氫-2H_嘀哚-2-酮及4_氯 基-5-甲基-3-甲硫基·1，3-二氫-2H-啕哚_2_酮 將8.5毫升氯引入冷卻至-70°C之320毫升DCM中，接著以 20分鐘及在-70°C下加入在60毫升DCM中的24毫升甲硫基 醋酸乙酯之溶液中，並將混合物在-70°C下攪捽1 5分鐘。 接著在-70°C下及以30分鐘加入在100毫升DCM中的52.64公 克3-氣基-2-甲基苯胺之溶液，並將其在-70°C下攪拌1小時 45分鐘。最後，在-70°C下加入41.3毫升三乙胺，並將混合 物攪拌1小時，同時允許溫度回至室溫。將反應混合物以 250毫升水清洗兩次，將有機相在MgS〇4上乾燥及在眞空下 蒸發溶劑。將殘餘物吸收在600毫升二乙醚與130亳升之2當 量HC1之混合物中，並在室溫下擔:拌7 2小時，將不可溶之 產物過濾，允許以沉降分離過濾之相，將有機相以水清洗 •53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1283672 A7 B7 五、發明說明（51 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 兩/人及在MgS〇4上乾燥，並在眞空下蒸發溶劑。將殘餘物 在以DCM及接著以DCM/Et〇Ac混合物（85/15 ;體積/體積） 洗提之二氧化矽凝膠上色層分離。將獲得的混合物在以 DCM及接著以DCM/EtOAc混合物（95/5 ;體積/體積）洗提之 二氧化矽凝膠上色層分離。將兩個異構物分離。 -獲得1.16公克極性較低之異構物，其是氣基_5_甲基一 3-甲硫基-1，3-二氫-2H-W哚-2_酮， -獲得0·72公克極性較高之異構物，其是4•氣基甲基_ 3-甲硫基-1，3-二氫-2Η·吲哚-2-酮。 Ε) 6-氯基-5-甲基-1Η-4丨噪-2,3-二酮 將在100毫升四氯化碳中的丨.16公克以上步驟所獲得的6_ 氣基-5 -甲基-3 -甲硫基- l，3-二氫-2Η-吲哚-2-酮與0.681公克 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν-氣基琥珀亞醯胺之混合物回流1小時。將反應混合物在 眞空下濃縮，並將殘餘物吸收在8 〇毫升THF與2 〇毫升水之 混合物中，並接著回流i 6小時。在眞空下蒸發Thf，將殘 餘之水相以EtOAc萃取，將有機相以水及飽和NaC1溶液清 洗’並在NaJO4上乾燥及在眞空下蒸發溶劑。將殘餘物在 以DCM及接著以降至（85/15 ;體積/體積）梯度之DCM/EtOAc 混合物洗提之二氧化矽凝膠上色層分離。獲得〇·793公克之 預期產物；溶點=264°C。 C) 6-氣基-3-經基-3-(2-甲氧基苯基）-5 -甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮 以在1.5毫升二乙醚中的〇·687公克鎂及以在7·55毫升二乙 醚中的5·3 5公克1-溴基-2-甲氧基苯之溶液製備2 -甲氧基苯 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283672
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（52) 溴化鎂溶液。將該溶液在氬氣下逐滴加入預先在冰浴中冷 卻之在1 4毫升THF中的1.4公克以上步驟所獲得的化合物 之混合物中，並接著將混合物攪拌，同時允許溫度回至室 溫。在室溫下攪拌1小時之後，將反應混合物緩慢倒入飽 和NHWl溶液中及在眞空下蒸發THF，將水相以扮〇心萃 取，將有機相以及飽和NaCl溶液清洗，並在Na2S〇4上乾燥 及在眞空下蒸發EtOAc。將殘餘物在以DCM及接著以DCM/ MeOH混合物（98/2 :體積/體積）洗提之二氧化矽凝膠上色 層分離。在自THF/MeOH混合物結晶之後，獲得ι·6公克之 預期產物；溶點=266°C。 D) 3,6· 一氣基-3-(2-甲氧基苯基）-5-甲基-1，3-二氫_211-< 哚-2-酮 將在1 5毫升DCM中的2.5公克以上步驟所獲得的化合物 之懸浮液在冰浴中冷卻，加入1毫升p比淀及接著加入丨〇9 毫升亞硫醯氣，並將混合物搅拌2小時。將反應混合物在 眞空下部份濃縮成體積下降至1〇毫升，並在製備作用32 i 及3·22中使用該形式之溶液。 製備作用1 . 1 1 3-溴基-5,6-二氣基-3-(2-氣苯基）-1，3·二氫-2Η-Μ丨嗓-2-酮 (IV) ： R1=C1 ； R2=6-C1 ； R3=C1 ； R4=H ； Hal=Br 根據在WO 95/18105中的製備作用72之步驟A)、B)及c) 所説明之步驟製備該化合物。 製備作用1 . 1 2 3,5-二氣基-3-(2·乙氧基苯基）_1，3_二氫_2H-啕哚-2-酮 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^^|^裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283672 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7____ 五、發明說明（53 ) (XIV) ： R1=C1 ； R2=H ； R3=OCH2CH3 ； R4=H ; Hal=Cl A) 1-漠基-2-乙氧基苯 將17·5公克2_溴酚、66毫升硫酸二乙酯與170毫升之10% NaOH溶液之混合物回流2小時。在將反應混合物冷卻至室 溫之後，將其以EtOAc萃取，將有機相以2當量NaOH溶液 清洗及在NaJO4上乾燥，並在眞空下蒸發溶劑。獲得19·6 公克之預期產物。 B) 5-氣基-3-(2-乙氧基苯基）-i，3-二氫-2H-吲哚-2-酮 以在10毫升二乙醚中的2.2公克鎂及以在40毫升二乙醚 中的16.5公克以上步驟所獲得的化合物之溶液製備2 _乙氧 基苯溴化鎂溶液。將該溶液在氮氣下以逐滴加入在2 〇毫升 THF中的5公克5-氣基-1H-吲哚-2,3-二酮之混合物中，同 時維持反應介質之溫度低於35°C。在室溫下攪拌2小時之 後，將反應混合物倒入200毫升之2當量HC1中，將混合物 以EtOAc萃取’將有機相在Na2S04上乾燥及在眞空下蒸發 溶劑。將殘餘物吸收在熱二異丙醚中，並留置結晶。將所 形成之結晶產物以旋轉過濾，以二異丙醚清洗及乾燥。獲 得5.7公克之預期產物；熔點=251°C。 (1；)3,5-二氟基_3-(2-乙氧基苯基）_1，3-二氫-211^?丨嗓_2-酮 將1毫升亞硫醯氣在室溫下加入在5〇毫升DCM中的3公 克以上步驟所獲得的化合物與2毫升Ϊ7比淀之混合物中，並 將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在以DcM洗 提之二氧化矽凝膠上色層分離。在自二異丙醚結晶之後， 獲得2.4公克之預期產物；溶點=i98°C。 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ▼裝--------tr---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283672
五、發明說明（54 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備作用1 . 13 3,5-二氯基兴2-三氟曱氧基苯基）β1，3·二氫丨哚-2-酮 (XV) ： R1=C1 ; R2=H ； R3=OCF3 ； R4=H ； Hal=Cl A) 5-氣基-夂羥基_3_(2-三氟甲氧基苯基pi，％二氫丨 哚-2_酮 將在130亳升二乙醚中的25公克1-溴基-2·三氟甲氧基苯 之溶液逐滴加入在2 〇毫升二乙醚中的2.8公克鎂之混合物 中，並在一旦開始回流時，則維持該回流狀態。在加入結 束時，將混合物回流1小時。接著在低於4〇°C之溫度下加 入在100毫升THF中的7.5公克5-氯基-1H-啕哚-2,3-二酮之混 合物’接著回流1小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合 物倒入冰/濃縮之HC1混合物中，將所得混合物以EtOAc萃 取’將有機相以水及1當量NaOH溶液清洗，並在他2804上 乾燥及在眞空下蒸發溶劑。在自DCM/二異丙醚混合物 (20/80 ;體積/體積）結晶之後，獲得65公克之預期產物； 熔點= 214°C。 B) 3,5-一乳基-3-(2-三氟甲氧基苯基）l，3二氫-2H_ϊT5卜朵-2-酮 將0.7毫升亞硫醯氣在低於2〇。(：之溫度下加入在20毫升 DCM中的2.7公克以上步:驟所獲得的化合物與1毫升吡啶之 混合物中，並將混合物攪拌1小時。將反應混合物以水清洗 兩次’將有機相在Na2S04上乾燥及在眞空下蒸發溶劑。在自 二異丙醚結晶之後，獲得i.8公克之預期產物；熔點=185°c。 製備作用1 . 14 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） --------f--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283672 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（55) 3,5-^— 氣基- 3-(2，3·二氣苯基）-1，3-二氫 丨嗓-2-酮 (IV) ： R1=C1 ; R2=H ； R3=F ； R4=3-F ； Hal=Cl A) 5-氣基-3-(2,3_二氟苯基）-3-經基-1，3-二氫_2H-H卜朵-2-酮 將在50毫升二乙醚中的5.6公克1，2-二氟苯之溶液冷卻至 -10C’逐滴力口入在己燒中的31毫升之1.6克分子量正丁基 鋰之溶液，並將混合物在-l〇°C下攪拌2小時。將反應混合 物冷卻至-50°C，並加入在40毫升THF中的4公克5 -氣基_ 1H-啕哚-2,3-二酮之溶液，並將所得混合物攪摔12小時， 同時允許溫度回至室溫。將反應混合物倒入濃縮之HC1/冰/ 水混合物中，將所得混合物以EtOAc萃取，將有機相以】當 量NaOH溶液及水清洗，並在Na2S〇4上乾燥及在眞空下蒸 發溶劑。在自二異丙醚結晶之後，獲得2.8公克之預期產 物；熔點=248°C。 B) 3,5· 一 氟基-3-(2,3-二氟苯基）-1，3-二氫_211-4丨嗓-2-酮 將0.9¾升亞硫醯氣加入在3〇毫升D CM中的2.8公克以上 步驟所獲得的化合物與1毫升p比淀之混合物中，並將混合 物在主溫下攪掉1小時。將反應混合物以水清洗兩次及在 NaJO4上乾燥，並在眞空下蒸發溶劑。將殘餘物在以dcm 洗提之二氧化矽凝膠上色層分離。獲得0.9公克之預期產 物0 製備作用1 . 1 5 3，5-二氣基-3-(2,4-二甲氧基苯基）-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮 (XIV) ： R1=C1 ； R2=H ； R3=OCH3 ； R4=4-OCH3 ； Hal=Cl A) 5-氣基-3_羥基-3-(2,4-二甲氧基苯基）-l，3-二氫-2H-啕 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝 ^1 ^1 ϋ ϋ 一一0、I 1- ·ϋ ϋ ϋ >ϋ I ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283672 A7 ____ Β7 五、發明說明（56 ) 哚-2-酮 以在1 0毫升THF中的2.2公克鎂及在40毫升THF中的1 8 公克1-溴基-2,4-二甲氧基苯之溶液製備2,4-二甲氧基苯基 溴化鎂溶液。將該溶液在30°C之溫度下逐滴加入在5 0毫升 THF中的5公克5-氣基-1H-吲哚-2,3-二酮之混合物中，並 接著將混合物回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，並 例入飽和NH4C1溶液中，將該混合物以EtOAc萃取，將有機 相以水清洗及在Na2S04上乾燥，並在眞空下蒸發溶劑。在 自熱一異丙酸結晶之後’獲得7 · 2公克之預期產物。 B) 3,5-二氣基-3·(2,4-二甲氧基苯基）·1，3·二氫-2H-啕哚- 2-酮 將在2 0毫升DCM中的2.5公克以上步驟所獲得的化合物 與0.6毫升吡啶之混合物冷卻至低於⑺^之溫度下，逐滴加 入〇·6毫升亞硫醯氣，並將混合物攪摔1 5分鐘。將反應混 合物以水清洗兩次及在Na2s〇4上乾燥，並在眞空下蒸發溶 劑。獲得預期產物，並在製備作用3 38及3·39中使用該形 式之產物。 製備作用1 . 16 3,5-二氣基-3-(1，3-苯并二噁茂-4-基）-1，3-二氬-211-吲哚-2-酮 (XVII) ： R1=C1 ； R2=H ； R3+R4=2,3-0-CH2-〇. ； Hal=Cl A) 4-溴基-i，3_苯幷二噁茂 根據在 Tetrahedron Lett·，1995 年，36, 6413-6414頁所揭示 之方法製備該化合物。 B) 5_ 氣基 _3_(1，3·苯幷二嗯茂_4·基）_1，3_二氫_2H-< 嗓 _2_酮 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 裝--------tr---------# (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283672 A7 __ B7 五、發明說明（57 ) 以在1 0毫升THF中的0.85公克鎂在40毫升THF中的6.7公 克以上步驟所獲得的化合物之溶液製備丨，3-苯幷二噁茂-4-基溴化鎂溶液。將該溶液在低於40°C之溫度下以逐滴加入 在5 0毫升THF中的3公克5-氣基-1H-吲嗓-2,3-二酮之混合 物中，並接著將所得混合物攪拌1小時。將反應混合物倒 入飽和NhCl溶液中，將所得混合物以EtOAc萃取，將有機 相以水清洗及在NaJO4上乾燥，並在眞空下蒸發溶劑。在 自DCM結晶之後，獲得1 · 12公克之預期產物；溶點=271 °C。 C) 3,5-二氣基-3-(l，3-苯并二噁茂-4-基）-1，3-二氫-2H->?丨哚· 2-酮 將0.3毫升亞硫醯氣在低於25 °C之溫度下加入在2〇毫升 DCM中的1.1公克以上步驟所獲得的化合物與〇·4亳升咐淀 之混合物中，並將混合物攪拌30分鐘。將反應混合物以水清 洗兩次，將有機相在NaJO4上乾燥及在眞空下蒸發溶劑。在 自DCM結晶之後，獲得〇·62公克之預期產物；溶點=241 。 製備作用1 . 1 7 3,5,6·三氣基-3-(2-甲氧基苯基）-1，3-二氫-2H-啕哚_2項同 (XVIII) : R1=C1 ; R2 = 6-C1 ; R3=OCH3 ; R4=H ; Hal=ci A) 5,6-二氣基-1H-吲哚-2,3-二酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 根據在 J. Am. Chem. Soc·，1946年，处，2697-2703 頁所揭示 之步驟或根據几〇!^.(：1^111.1952年，12，149-156頁所揭示之 步骤製備該化合物。 B) 5,6-二氣基-3-羥基-3-(2-甲氧基苯基）-13-二氫-2H_叫丨嗓 -2 -酉同 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283672 A7 B7 五、發明說明（58) 將5.57公克1·溴基-2-甲氧基苯逐滴加入在15毫升二乙醚 中的0.72公克緩之懸浮液中（其包括少量的碘結晶），並在 一旦開始回流時，則維持該回流狀態。在加入結束時，將 混合物回流2小時。接著加入3 〇毫升thf中的2.7公克5,6-二氯基-1H-W嗓-2,3-二酮之懸浮液，並將該混合物回流3〇 分鐘。在冷卻至室溫之後，將反應混合物倒入水/冰/濃縮 之HC1混溶液中，將所得混合物以Et〇Ac萃取，將有機相在 NaJO4上乾燥及在眞空下蒸發溶劑。將殘餘物在熱二異丙 醚中成漿’並將所形成之沉澱物以旋轉過濾及以二乙醚清 洗。獲得3公克之預期產物。 C) 3,5,6-三氯基-3-(2-甲氧基苯基）-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酉同 將在3 0毫升DCM中的1 ·5公克以上步驟所獲得的化合物 之懸浮液在冰浴中冷卻，並加入0.56毫升吡啶，接著加入 0.5毫升亞硫醯氣。在室溫下攪拌1小時之後，以加入dCM 稀釋反應混合物，將有機相以水清洗至中性p Η及在 NajO4上乾燥，並在眞空下蒸發溶劑。獲得15公克泡沫形 式之預期產物，並使用該形式之產物。 式（V)化合物之製備作用。 製備作用2 . 1 a)
(2S，4R)-4-羥基-N，N-二甲基_2_吡咯啶羧醯胺氫氣化物 (V)，HC1 : R5=N(CH3)2 ; R6=H G) (2S，4R)-l-(特丁氧基羰基）_4-羥基-N，N-二甲基-2-吡哈 啶羧醯胺 將在50毫升DCM中的11.2公克（2S，4R)-l-(特丁氧基羰基）_ -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ϋ i^i ϋ I > -1^1 ϋ ^1· ϋ ^^1 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283672 A7 B7 五、發明說明（59) 4-羥基-2-吡咯啶羧酸之混合物冷卻至〇 °C，加入8.45毫升 01?£人及接著加入21.2公克60?，並將所得混合物攪拌1〇 分鐘。接著以喷霧加入二甲胺，並將混合物在室溫下攪拌 3小時。將反應混合物在眞空下部份濃縮成體積2 〇毫升， 並將不可溶之物質過濾。將過濾物在以DCM/MeOH混合物 (94/6 ;體積/體積）洗提之二氧化矽凝膠上色層分離，並將 所獲得的產物以DCM/MeOH混合物（94/6 ;體積/體積）洗提 之氧化鋁上再色層分離。獲得11 · 1公克之預期產物。 B) (2S，4R)-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯啶羧醯胺氫氣化物 將在二乙醚中的69毫升之4當量HC1溶液中的6.9公克以 上步驟所獲得的化合物之混合物在室溫下攪拌2小時。將 反應混合物在眞空下濃縮，將殘餘物吸收在二乙醚中及在 眞2下蒸發溶劑，將該操作重複數次。獲得4公克之預期 產物。 製備作用2. lb)
(2S，4尺)-4-我基-N，N_二甲基-2_p比洛淀羧醯胺三氟醋酸酉旨 (V)，CF3COOH : R5=N(CH3)2 ; R6=H 將在5毫升DCM中的2.1公克以製備作用2.1 a)之步驟A所 獲得的化合物之溶液冷卻至〇 °C，加入1 〇毫升三氟醋酸， 並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物在眞 2下濃縮，並將殘餘物吸收在DCM中及在眞空下蒸發溶 劑，將該操作重複數次。獲得預期產物，並在製備作用3· i 及3.2中直接使用該產物。 製備作用2.2 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΙΜΨ 11111111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283672 A7 B7 五、發明說明（6〇 )
(2S, 4R)-2-(吖丁啶-1-基羰基>-4-羥基吡咯啶 (V):R5= - N〇> ; R6=H A) (2S，4R)-l-(苄氧基羰基）._2-(吖丁啶-1-基羰基）_4_羥基 p比洛淀 製備在5 0毫升DCM中與在1 0毫升DMF中的5公克（2S， 4R)-(芊氧基羰基）-4-經基-2-p比洛淀瘦酸之溶液，加入2.7公 克11€^丁及接著加入4.15公克0(：(：，並將所得混合物在室溫 下攪拌1 0分鐘。將反應混合物冷卻至0 °C，加入2公克吖丁 啶，並將該混合物攪拌1 2小時，同時允許溫度回至室溫。 將所形成之沉澱物過濾，將過濾物以飽和Na2C03溶液清洗 兩次，並將有機相在Na2S04上乾燥及在眞空下蒸發溶劑。 將所獲得的油在以DCM/MeOH混合物（95/5 ;體積/體積）洗 提之二氧化矽凝膠上色層分離。獲得2.1公克之預期產物。 B) (2S，4R)-2-(吖丁啶_1_基羰基）-4-羥基吡咯啶 將在80毫升EtOH中的1.8公克以上步驟所獲得的化合物 與0.58公克之10%在木炭上的鈀在室溫及大氣壓力下經隔 夜氫化。將觸媒在C鹽®上過濾及將過濾物在眞空下濃縮。 獲得0.9公克之預期產物。 製備作用2.3 (2S，4R)-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯啶羧醯胺氳氣化物 (V)，HC1 : R5=N(CH3)2，R6=CH3 A) (2S，4R)-1_(特丁氧基羰基）-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) i I I I ! I I 訂------1.' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283672 A7 B7 五、發明說明（61 ) 咯啶羧醯胺 將在70毫升THF中的6.5公克以製備作用2.1 a)之步驟A所 獲得的化合物之溶液冷卻至〇 °C，分批加入在油中的1.2公 克之60%氫化鈉，並將混合物在〇。(：下攪拌30分鐘。接著逐 滴加入在10毫升THF中的2.35毫升甲基碘之溶液，並將混 合物攪拌2小時，同時允許溫度回至室溫。加入5滴水，並 以加入濃縮之HC1中和反應混合物及在眞空下濃縮。以加 入苯之共沸方式除去殘餘水，並將所得混合物在眞空下濃 縮。將殘餘物在以DCM/MeOH混合物（96/4 ;體積/體積）洗 提之二氧化碎凝膠上色層分離。獲得6.1公克之預期產物。 B) (2S，4R)-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯啶羧醯胺氫氣化物 將在二乙醚中的6· 1公克以上步驟所獲得的化合物與6 5 毫升之4當量HC1溶液之混合物攪拌2小時。將反應混合物 在眞空下濃縮，將殘餘物吸收在DCM中及在眞空下蒸發溶 劑，將該操作重複數次。獲得4.45公克之預期產物。 製備作用2.4 (2S，4R)-4-乙氧基-N，N-二甲基-2-吡咯啶羧醯胺三氟醋酸酯 (V)，CF3C00H : R5=N(CH3)2，R6=CH2CH3 A) (2S，4R)-l-(特丁氧基羰基）-4-乙氧基-2·吡咯啶羧酸 將在油中的1·72公克之60%氫化鈉在氮氣下加入在1〇〇毫 升THF中的5公克（2S，4R)-l-(特丁氧基羰基）-4-羥基-2-吡咯 淀複酸中，並將混合物在室溫下攪拌45分鐘。接著加入在 3.27公克乙基碘，將混合物回流3小時及攪拌1 8小時，同 時允許溫度回至室溫。將反應混合物在眞空下濃縮，將殘 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---I----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283672 A7 B7 五、發明說明（62) 餘物吸收在5 % KHSO4溶液中，並以Et〇Ac萃取，將有機相 在NhSO4上乾燥及在眞空下蒸發溶劑。獲得45公克油狀之 預期產物。 B) (2S，4R)-1_(特丁氧基羰基)·4_乙氧基_N，N:甲基_2_吡哈 啶羧醯胺 將3.5公克二乙胺及接著將7·6公克B〇p加入在1〇〇毫升 DCM中的4.5公克以上步驟所獲得的化合物之溶液中，並 將該混合物在室溫下攪拌15分鐘。接著以喷霧加入二甲胺 氣？：並將該混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物 在眞s下濃縮，將殘餘物以Et0Ac萃取，將有機相以5% Na^溶液及5%KHS〇4溶液清洗，並在Na2S〇4上乾燥及 在眞空下蒸發溶劑。將殘餘物在以DCM/Me〇H混合物 (95/5 ;體積/體積）洗提之二氧化矽凝膠上色層分離。獲得 2公克油狀之預期產物。 C) (2S，4R)-4-乙氧基-Ν，Ν·二甲基_2•吡咯啶羧醯胺三氟醋 酸酯 將在1 0耄升DCM中的2公克以上步驟所獲得的化合物之 溶液冷卻至0°C，加入10毫升三氟醋酸，並接著將混合物 在室溫下攪拌2小時。將反應混合物在眞空下濃縮，將殘 餘物吸收在DCM中及在眞空下蒸發溶劑，將該操作重複數 次。獲得2公克之預期產物。 製備作用2.5
(2S，4S)-4-觀基-N，N-二甲基-2-峨P各淀羧醯胺氫氣化物 (V)，HC1 : R5=N(CH3)2，R6=H -65 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I--------tr--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283672
五、發明說明（63 ) A) (2S，4S)-l-(特丁氧基羰基）·4_幾基-2·Ρ比哈淀叛酸 將13.2公克二碳酸二特丁酯加入在甲醇中的5〇毫升之 10%三乙胺溶液中的4公克（2S，4S)-4-羥基吡咯啶_2_羧酸 中’並接著將反應混合物回流4 5分鐘。將反應混合物在眞 空下濃縮，將殘餘物吸收在4 0毫升水中，並以加入濃縮之 HC1溶液將其酸化成ph=2，將所得混合物以EtOAc萃取，將 有機相在NaJO4上乾燥及在眞空下蒸發溶劑。獲得7.5公克 之預期產物。 B) (2S，4S)_l-(特丁氧基羰基）_4_幾基-n，N-二甲基-2-p比洛 啶幾醯胺 將在100毫升DCM中的7.5公克以上步驟所獲得的化合物 之溶液冷卻至4°C，加入5.7毫升DIPEA及接著加入14.4公克 BOP，並將該混合物在4 °C下攪拌3 0分鐘。接著以噴霧1 〇 分鐘加入二甲胺氣體及將混合物在室溫下攪拌3小時。將 反應混合物在眞空下濃縮，將殘餘物以Et〇Ac萃取，將有 機相以5% KHSO4溶液、5% Na2C03溶液及飽和NaCl溶液清 洗，並在NaJO4上乾燥及在眞空下蒸發溶劑。將殘餘物在 以DCM/MeOH混合物（93/7 ;體積/體積）洗提之二氧化矽凝 膠上色層分離。獲得2.4公克之預期產物。 C) (2S，4S)-4-羥基-Ν，Ν·二甲基-2-吡咯啶羧醯胺氫氯化物 將在二噁烷中的1 5毫升之4當量HC1溶液中的2.4公克以 上步驟所獲得的化合物之混合物在4 °C下攪拌2小時。將反 應混合物在眞空下濃縮，並不加熱，將殘餘物吸收在二乙 醚中，並將所形成之沉澱物以旋轉過濾。獲得〇·9公克之預 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1283672 A7 B7 五、發明說明（64 ) 期產物。 製備作用2.6 2-[[(3R，5S)-5-[(二甲胺基）碳基]-3-吡咯啶基]氧基]醋酸 特丁酯 (V) : R5=N(CH3)2，R6=CH2COO-C(CH3)3 A) (2S, 4R)-l-(苄氧基羰基）-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯 啶羧醯胺 將在250毫升DCM中的15公克（2S，4R)-l-(苄氧基羰基）-4· 羥基-2-吡咯啶羧酸、7.64公克HOBT與11.65公克DCC之混 合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在冰浴上冷卻， 以噴霧1 0分鐘加入二甲胺氣體及將該混合物在室溫下攪拌 3小時。將不可溶之物質過濾，並將過濾物在眞空下濃 縮。將殘餘物吸收在飽和Na2C03溶液中及以DCM萃取，將 有機相在NaJO4上乾燥及在眞空下蒸發溶劑。獲得1 3公克 油狀之預期產物。 B) 2-[[(3R，5S)-l-(苄氧基羰基）-5-[(二甲胺基）碳基]-3-吡 咯啶基]氧基]醋酸特丁酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將在100毫升苯中的5公克以上步驟所獲得的化合物與3 公克特丁基硫酸氣按之混合物冷卻至〇 °C，加入5 0毫升之 水性50% NaOH溶液，接著逐滴加入5公克溴基醋酸特丁 酯，並將該混合物劇烈攪拌3 〇分鐘。以苯/ DCM混合物稀 釋反應混合物，以沉降分離相，將有機相在Na2S04上乾燥 及在眞空下蒸發溶劑。將殘餘物在以Et〇Ac洗提之二氧化 矽凝膠上色層分離。獲得6.3公克油狀之預期產物。 -67 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） 1283672 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（65) c) 2_[[(3R，5S)-5·[(二甲胺基）碳基]·3-吡咯啶基]氧基]醋 酸特丁酯 將在200毫升EtOH中的6·3公克以上步驟所獲得的化合物 與〇·7公克之1 〇%在木炭上的把之混合物在室溫及大氣壓力 下經3小時氫化。將觸媒在C鹽上過濾及將過濾物在眞空 下濃縮成其一半的體積。獲得預期產物之溶液，將其在製 備作用3.43及3.44中使用。 製備作用2.7 (3R，5S)·5·[(二曱胺基）碳基]冬吡咯啶3-(4·嗎啉基)丙酸酯 (V) : R5=-N(CH3)2，R6=-COCH2CH2- ^ ο A) (2S，4R)-4-(丙烯醯氧基）-2-[(二甲胺基）羰基]-1-吡咯啶 羧酸苄酯 將在100毫升DCM中的5公克以製備作用2.6之步驟A所獲 得的化合物與2·3 1公克三乙胺之混合物冷卻至〇 °c，逐滴加 入1.6毫升丙晞醯氣，並將該混合物在0 °c下攪拌2小時。 將反應混合物以水清洗及在Na2S04上乾燥，並在眞空下蒸 發溶劑。獲得5.5公克油狀之預期產物。 B) (2S，4R)-2-[(二甲胺基）羰基]-4-[[3-(4-嗎啉基）丙醯基] 氧基]-1-吡咯啶羧酸苄酯 將0.265公克氣酸鐵及接著將2.13公克嗎啉加入在1〇〇毫升 DCM中的5 ·5公克以上步驟所獲得的化合物之溶液中，並 將混合物在室溫下攪拌1 8小時。將反應混合物以飽和 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -l·—·----------------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1283672 A7 B7 五、發明說明（66)
Na2S04溶液清洗，以沉降分離相，將有機相在\&2804上乾 燥及在眞空下蒸發溶劑。將殘餘物在以DCM及接著以 DCM/MeOH混合物（94/6 ;體積/體積）洗提之二氧化矽凝膠 上色層分離。獲得4.5公克之油狀預期產物。 C) (3R, 5S)-5_[(二甲胺基）羰基]-3-吡咯啶3-(4-嗎啉基）丙 酸酯 將在200毫升EtOAc中的4.2公克以上步驟所獲得的化合物 與0.45公克之10%在木炭上的鈀之混合物在室溫及大氣壓力 下經3小時氫化。將觸媒在C鹽上過濾及將過濾物在眞空 下濃縮成其一半的體積。獲得預期產物之溶液，將其在製 備作用3.45中使用。 式（II)化合物之製備作用 製備作用3 . 1及3 · 2
(2S，4R)-l-[5-氣基-3-(2-甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1-4丨哚-3-基]-4-輕基-N，N-二甲基-2-吡洛啶致醯胺，異構物A 及異構物B
(II) : R1=C1 ; R2=H ; R3=OCH3 ; R4=H ; R5=N(CH3)2 ; R6=H 將以製備作用2· 1 b)所獲得的化合物溶解在5毫升DCM 中，加入1·62公克三乙胺，接著加入在2毫升THF中的2.2 公克以製備作用1 · 1所獲得的化合物之懸浮液，並將該混 合物在室溫下攪拌6小時。接著在2 4小時期間以攪拌加入3 X 0·8公克三乙胺。在反應結束時，發現形成豐富的沉澱 物。將所形成之沉澱物以旋轉過濾，並吸收在由5% K2C03 溶液與含有1 0毫升MeOH之100毫升EtOAc所組成的混合物 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ———訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283672 A7 B7 五、發明說明（67 ) 中，將有機相以5% K2C03溶液及飽和NaCl溶液清洗，並在 NaJO4上乾燥及將溶劑在眞空下部份蒸發。將所形成之沉 澱物以旋轉過濾，得到0.875公克異構物A。將旋轉過濾母 液結合，並在以自（96/4 ;體積/體積）至（95/5 ;體積/體積） 梯度之DCM/MeOH混合物洗提之氧化鋁上色層分離。將兩 種異構物分離： -極性較低之異構物A :製備作用3· 1之化合物，得到另 外的3.59公克；熔點=265_268°C。 c^5=+180o (c=0.16 ;氣仿）； -極性較高之異構物B :製備作用3.2之化合物，將其自 DCM/二異丙醚混合物再結晶，得到0.72公克，其包括〇.15 莫耳二異丙醚。 45=-193·7° (c=0.16 ;氣仿）。 製備作用3.3及3.4
(2S，4R)-1_[5-氣基-3-(2-氣苯基）-2-氧基-2,3-二氳- l-吲哚-3-基]-4-經基-N，N_二甲基·2_ρ比洛淀叛醯胺，異構物a及異 構物B
(II) ： R1=C1 ； R2=H ； R3=C1 ； R4=H ； R5=N(CH3)2 ； R6=H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將0 · 8公克以製備作用2 · 1 a)所獲得的化合物及接著將3.5 毫升DIPEA在室溫下加入在50毫升DCM中的3公克以製備 作用1.2所獲得的化合物之混合物中，並將混合物在室溫下 攪拌1 2小時。將反應混合物在眞空下濃縮，將殘餘物以 EtOAc萃取，將有機相以5% Κ/Ο3溶液、水（三次）及飽和 NaCl溶液清洗，並在NaJO4上乾燥及在眞空下蒸發溶劑。 -70- ‘紙張尺度_帽國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283672 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（68) 將殘餘物在以DCM/MeOH混合物（95/5 ;體積/體積）洗提之 二氧化矽凝膠上色層分離。將兩種異構物分離： -極性較低之異構物A :製備作用3.3之化合物，將其在 以DCM/MeOH混合物（95/5 ;體積/體積）洗提之氧化鋁上再 色層分離。得到0.182公克。 #=+235.3° (c=0.15 ;氣仿）； -極性較高之異構物B :製備作用3.4之化合物，將其在 以DCM/MeOH混合物（95/5 ;體積/體積）洗提之氧化鋁上再 色層分離。在自DCM/二異丙醚混合物結晶之後，獲得0.68 公克；熔點=266-267°C。 4 = -225.60 (c=0.117 ;氣仿） 製備作用3.5及3.6
(2S，4R)-l-[5-甲基-3-(2-甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N_二甲基_2_吡咯啶羧醯胺，異構物A 及異構物B
(II) : R1=CH3 ; R2=H ; R3=OCH3 ; R4=H ; R5=N(CH3)2 ; R6=H 將3.5毫升DIPEA及接著將1公克以製備作用2.1 a)所獲得 的化合物在1 5毫升DCM及3毫升THF中的1.5公克以製備作 用1.3所獲得的化合物之混合物中，並將該混合物在室溫下 攪拌5小時。將反應混合物在眞空下濃縮，將殘餘物以 EtOAc萃取，將有機相以5% K2C03溶液、水（三次）及飽和 NaCl溶液清洗，並在Na2S04上乾燥及在眞空下蒸發溶劑。 將殘餘物在以DCM/MeOH混合物（96/4 ;體積/體積）洗提之 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1283672 A7 B7 五、發明說明（69 ) 二氧化矽凝膠上色層分離。將兩種異構物分離： -極性較低之異構物A :製備作用3·5之化合物，將其自 DCM/一異丙醚混合物結晶。獲得〇183公克。熔點=257· 258Ό。 α¥=+151·6° (c=0.122 ;氣仿）； •極性較高之異構物B :製備作用3.6之化合物，將其在 以DCM/MeOH混合物（97/3 ;體積/體積）洗提之氧化鋁上再 色層分離。獲得0.498公克；使用未進一步純化之該產物。 製備作用3.7及3.8 (2S，4R)-l-[5-氣基-3-(2-甲氧基苯基）-2-氧基_2,3_二氫
吲嗓-3-基]-2-(吖丁淀-1-基羰基）-4-經基p比p各咬，異構物a 及異構物B (II) · R!=C1 ； r2=h ； r3=och3 ； r4=h ； R5=- N^)> ； r6=h 將1.82公克以製備作用1.1所獲得的化合物及接著2毫升 DIPEA在室溫下加入在15毫升DCM中的0.9公克以製備作用 2 · 2所獲传的化合物之落液中’並將該混合物在4 q 下揽摔 3小時。將反應混合物在具空下濃縮’將殘餘物吸收在5% K2C〇3溶液中及以EtOAc萃取三次，將結合之有機相以水及 飽和NaCl溶液清洗，並在NaJO4上乾燥及在眞空下蒸發溶 劑。將殘餘物在以DCM/MeOH混合物（96/4 ;體積/體積）洗 提之氧化鋁上色層分離。將兩種異構物分離： -極性較低之異構物A :製備作用3.7之化合物，將其自 DCM/二異丙醚混合物再結晶。獲得0.243公克。熔點=27〇_ 271〇C 〇 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283672 A7 B7 五、發明說明（7〇 ) 巧=+169.5° (c=0.115 ;氣仿）； -極性較高之異構物B :製備作用3.8之化合物，得到 0.716公克；使用未進一步純化之產物。 製備作用3.9及3.10
(2S，4R)-l-[3-(2·甲氧基苯基）-5三氟甲氧基-2-氧基-2,3-二氫-1-4丨哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2_吡咯啶羧醯胺，異 構物A及異構物B
(II) : Rl=OCF3 ; R2=H ; R3=OCH3 ; R4=H ; R5=-N(CH3)2 ; R6=H 將4毫升DIPEA及接著將1.26公克以製備作用2.1 a)所獲得 的化合物加入在DCM中以製備作用1.4所獲得的化合物之 溶液中，並將該混合物在室溫下攪拌4小時。將反應混合 物在眞空下濃縮，將殘餘物以EtOAc萃取，將有機相以5% K2C03溶液、水（兩次）及飽和NaCl溶液清洗，並在Na2S04 上乾燥及在眞空下蒸發溶劑。將殘餘物在以DCM及接著以 至多（95.5/4.5 ;體積/體積）梯度之DCM/MeOH混合物洗提 之氧化鋁上色層分離。將兩種異構物分離： -極性較低之異構物A :製備作用3.9之化合物，將其自 二異丙醚混合物結晶，得到0.09公克；熔點=23 1-233°C。 巧=+1520 (c=0.123 ;氣仿）； -極性較高之異構物B :製備作用3· 10之化合物，得到 0.323公克；熔點=219-220°C。 α〇=-220〇 (c=0.11 ;氣仿）。 製備作用3.11及3.12 -73· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) ---------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283672
五、發明說明（71 ) (2S，4R)-l-[5-氯基-3-(2-甲氧基苯基）_6·甲基-2_氧基_2,3_ 二氳-14丨哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯啶羧醯胺，異 構物Α及異構物Β ' (II) : R1=C1 ; R2 = 6-CH3 ; R3=〇CH3 ; R4=H ; R5=N(CH3)2 ;
R6=H 將在DCM中以製備作用1 ·5所獲得的化合物之溶液冷卻至 〇°C，加入2.25毫升DIPEA及接著加入〇·83公克以製備作用 2· 1 a)所獲得的化合物，並將該混合物攪拌1 2小時，同時 允許溫度回至室溫。將反應混合物在眞空下濃縮，將殘餘 物以EtOAc萃取，將有機相以5% K2C03溶液、水及飽和 NaCl溶液清洗’並在Na2S04上乾燥及在眞空下蒸發溶劑。 將殘餘物在以DCM/MeOH混合物（95/5 ;體積/體積）洗提之 二氧化碎凝膠上色層分離。將兩種異構物分離： -極性較低之異構物A :製備作用3.11之化合物，將其自 二異丙醚混合物結晶，得到0.139公克；熔點=260-261T：。 ag=+162.5〇 (c=0.144 ;氣仿）； -極性較高之異構物B :製備作用3· 12之化合物，得到 0.606公克；使用未進一步純化之該產物。 製備作用3.13及3.14
(2S，4R)-l-[3-(2-氯苯基）-5,6-二甲基-2-氧基-2,3-二氫-1-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯啶羧醯胺，異構物A 及異構物B
(II) : R1=CH3 ; R2=6-CH3 ; R3=C1 ; R4=H ; R5=-N(CH3)2 ; R6=H -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283672 A7 _____B7___ 五、發明說明（72 ) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 將在DCM中以製備作用1.6所獲得的化合物之溶液冷卻至 0°C ’加入0.6毫升DIPEA及接著加入〇.7公克以製備作用2.1 a)所獲彳于的化合物’並將該混合物攪拌隔夜，同時允許溫 度回升至室溫。將反應混合物在眞空下濃縮，將殘餘物吸 收在5% K2C03溶液中及以EtOAc萃取，將有機相在Na2S04 上乾燥及在眞空下蒸發溶劑。將殘餘物在以DCM/MeOH混 合物（95/5 ;體積/體積）洗提之二氧化矽凝膠上色層分離。 將兩種異構物分離： -極性較低之異構物A :製備作用3.13之化合物。 •極性較高之異構物B :製備作用3.14之化合物，得到油 狀之0·363公克；使用未進一步純化之該產物。 製備作用3.15及3.16
(2S，4R)_l-[5-氣-3-(2,3-二甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫 l-吲哚-3-基]-4·甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯啶羧醯胺，異構 物A及異構物B (II) : R1=C1 ; R2=H ; R3=OCH3 ; R4=3-OCH3 ; R5=N(CH3)2 ; R6=CH3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1.71毫升DIPEA及接著將0.75公克以製備作用2.3所獲 得的化合物在室溫下加入在2 0毫升DCM中的1 · 1公克以製 備作用1 ·7所獲得的化合物之溶液中，並將該混合物在室溫 下攪拌3小時。將反應混合物在眞空下濃縮，將殘餘物以 EtOAc卒取’將有機相以5% K2CO3溶液、水（兩次）及飽和 NaCl溶液清洗，並在Na2S04上乾燥及在眞空下蒸發溶劑。 將殘餘物在以自（98.5/1.5 ;體積/體積）至（98/2 ;體積/體積） •75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283672 A7 » B7 五、發明說明（73 ) 梯度之DCM/MeOH混合物洗提之氧化鋁上色層分離。將兩 種異構物分離： 丨一··—、-------Mwi — (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -極性較低之異構物A :製備作用3.15之化合物，得到 〇·32公克。 -極性較高之異構物Β :製備作用3.16之化合物，將其自 二異丙醚再結晶，得到0.49公克；熔點=235-237°C。 α〇=-160·7。（c==0.102 ;氣仿）。 製備作用3.17及3.18 (2S，4R)-l-[5-氣基·3-(2-甲氧基苯基）·6-三氟甲基_2-氧基· 2,3·二氫·ιη-吲哚-3-基]-4-甲氧基-Ν，Ν-二甲基-2-吡咯啶羧 酸胺’異構物Α及異構物Β (II) : R卜Cl ; R2=6-CF3 ; R3=OCH3 ; R4=H ; R5=N(CH3)2 ; R6=CH3 將2·5毫升DIPEA及0.870公克以製備作用2·3所獲得的化 合物加入在1 〇毫升DCM中以製備作用1.8所獲得的化合物 之溶液中，並將該混合物在室溫下攪拌1 〇小時。將反鹿罗 合物在眞空下濃縮，將殘餘物以EtOAc萃取，將有機^此 5% K2C03溶液、水（兩次）及飽和NaCl溶液清洗，迷、
NaJO4上乾燥及在眞空下蒸發溶劑。將殘餘物在在 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (98.5/1.5 ;體積/體積）梯度之DCM/MeOH混合物洗提之= 化鋁上色層分離。將兩種異構物分離： 〈氣 -極性較低之異構物A :製備作用3.17之化合物，撕 将其自 DCM結晶，得到0.23公克；熔點291-293°C。 α〇=+131·6〇 (c=0.12 ;氯仿）； -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283672 A7 B7 五、發明說明（74 ) •極性較高之異構物B :製備作用3.18之化合物，將其自 己烷沉澱，得到0.44公克；熔點=138-140°C。 (請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁) 45=-157·Γ (c=0.098 ;氣仿）。 製備作用3.19及3.20 (2S，4R)-l-[5-氯基-3-(2-氣苯基）-6-甲氧基-2_ 氧基-2,3-二 氫-1H-吲哚-3-基]_4-甲氧基·Ν，Ν-二甲基-2-吡咯啶羧醯胺， 異構物Α及異構物Β (II) ： R1=C1 ； R2=6-OCH3 ； R3=C1 ； R4=H ； R5=N(CH3)2 ; R6=CH3 將1.5公克以製備作2·3所獲得的化合物在氬氣下加入在 DCM中的以製備作用1.9所獲得的化合物之懸浮液中，接 著以逐滴加入在2毫升DCM中的1.8公克DIPEA之溶液，並 將該混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物在眞空下 濃縮，將殘餘物吸收在5% K2C03溶液中及以EtOAc萃取， 將有機相以水及飽和NaCl溶液清洗，並在Na2S04上乾燥， 將EtOAc部份濃縮，並將所形成之沉澱物留置結晶及以旋 轉過濾。將異構物分離： -異構物A :製備作用3.19之化合物，得到0.581公克； 熔點 249-250°C。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 巧=+202.5〇 (c=0.12 ;氯仿）； 將旋轉過濾液體在以DCM/MeOH混合物（98/2 ;體積/體積) 洗提之氧化鋁上色層分離。分離出另一種異構物： -極性較高之異構物B :製備作用3.20之化合物，在自 DCM/EtOAc混合物結晶之後，得到〇.519公克；溶點=243- -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283672 A7 -----B7 五、發明說明（75 ) 244°C。 ag=-221.8〇 (c=0.13 ;氯仿）。 製備作用3.21及3.22 (2S，4R)-l-[6-氯基-3-(2-甲氧基苯基）-5-甲基-2-氧基-2,3_ 二氫-1H-吲哚-3-基]_4_甲氧基·ν，Ν-二甲基-2-吡咯啶羧醯 胺，異構物Α及異構物Β (II) : R1=CH3 ; R2=6-C1 ; R3=OCH3 ; R4=H ; R5=N(CH3)2 ; R6=CH3 將5 .5毫升DIPEA及接著將1.85公克以製備作用2.3所獲得 的化合物加入在DCM中以製備作用1.1〇所獲得的化合物之 溶液中，並將該混合物在室溫下攪拌1 2小時。將反應混合 物在眞空下濃縮，將殘餘物以EtOAc萃取，將有機相以5% K2C03溶液、水（兩次）及飽和NaCl溶液清洗，並在Na2S04 上乾燥及在眞空下蒸發溶劑。將殘餘物在以自（99/1 ;體積 /體積）至（98/2 ;體積/體積）梯度之DCM/MeOH混合物洗提 之氧化鋁上色層分離。將兩種異構物分離： -極性較低之異構物A ··製備作用3·21之化合物，在自二 異丙醚結晶之後，得到0.7公克；熔點=264°C。 巧=+183〇 (c=0.1 ;氣仿）； -極性較高之異構物B :製備作用3.22之化合物，在自二 異丙醚再結晶之後，得到1.275公克；熔點=245°C。 «窆=-195.1。（c=0.12 ;氣仿）。 製備作用3.23及3.24 (2S，4R)-l-[5-氯基-3-(2-甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫- -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283672 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（76 )
1H-吲哚-3-基]-4-乙氧基-N，N-二甲基-2-吡咯啶羧醯胺，異 構物A及異構物B (II) ： R1=C1 ； R2=H ； R3=OCH3 ； R4=H ； R5=N(CH3)2 ； R6 = CH2CH3 將50毫升THF中的2.15公克以製備作用1.1所獲得的化合 物、2公克以製備作用2.4所獲得的化合物與1.4公克三乙胺 之混合物在室溫下攪拌4 8小時。將反應混合物在眞空下濃 縮，將殘餘物吸收在水中及以DCM萃取萃取，將有機相在 Na2S04上乾燥及在眞空下蒸發溶劑。將殘餘物吸收 DCM/EtOAc混合物中（50/50 ;體積/體積），加熱至回流及 靜置。將所形成之沉澱物以旋轉過濾及分離： 異構物A :製備作用3.23之化合物，得到1.1公克；熔 點=236〇C〇 α〇=+109〇 (c=0.22 ;氯仿）， 將旋轉過濾液體在以EtOAc/MeOH混合物（97/3 ;體積/體 積）洗提之二氧化矽凝膠上色層分離，並分離出另一種異 構物： -極性較高之異構物B :製備作用3.24之化合物，得到！ 公克， 45=-164。（c=0.25 ;氣仿）。 製備作用3·25及3.26 (2S，4R)-l-[5-氣基-3-(2,3_二甲氧基苯基）-2•氧基-2,3-二氫 -ΙΗ-Η丨味-3-基]-4-¾基-Ν，Ν-二甲基-2-ρ比洛淀幾醯胺，異構 物Α及異構物Β -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------· 1283672
五、發明說明（77
(Π) · Rl-Cl ; R2=H ; R3=〇CH3 ； R4=3-〇CH3 ； R5=N(CH3)2 ； R6=H 將2.5¾升DIPEA及接著將克以製備作用2· i a)所獲得 的化合物在室溫下加入在1〇毫升DCM中的16公克以製備 作用1.7所獲得的化合物之溶液中，並將該混合物在室溫下 揽掉4 8小時。將所形成對應於以下異構物a之沉澱物以懸 轉過滤。將過濾物在眞空下濃縮，將殘餘物以Et〇Ac萃 取’將有機相以5% K2C03溶液、水及飽和NaCl溶液清洗， 並在NaJO4上乾燥及在眞空下蒸發溶劑。將殘餘物在以自
(99/1 ;體積/體積）至（93/7 ;體積/體積）梯度之DCM/MeOH 混合物洗提之二氧化矽凝膠上色層分離。將兩種異構物分 離： -極性較低之異構物A :製備作用3.25之化合物，以 DCM/一異丙醚混合物自以上的第一個收穫物再結晶；溶點 =261-263〇C 〇 α?>5=+119·3° (c=0.135 ;氣仿）； -極性較高之異構物B :製備作用3.26之化合物，將其在 DCM/ 一異丙醚混合物中再結晶，得到0.94公克；熔點 =167-169 C 〇 α〇=·168·6〇 (c=0.172 ;氣仿）。 製備作用3.27及3.28
(2 S，4R)-1-[5,6 -二氣基- 3·(2 -氣苯基）-2 -氧基-2,3 -二氯- ΙΗ· 吲哚-3-基]二甲基-2-吡咯啶羧醯胺，異構物a 及異構物B (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------tr---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -80 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 1283672 A7 B7 五、發明說明（78 )
(II) : R1=C1 ; R2=6-C1 ; R3=C1 ; R4=H ; R5=N(CH3)2 ; R6=H 將1.6克以製備作1 · 1所獲得的化合物及2· 13亳升dipea在 室溫下加入在1 5毫升DCM中的〇·8公克以製備作用2.1 a)所 獲得的化合物之混合物中，並將混合物在室溫下攪拌1 5分 鐘。將反應混合物在眞空下濃縮，將殘餘物以Et0Ac萃 取’將有機相以5% K2C〇3溶液。水及飽和NaCl溶液清洗， 並在NajO4上乾燥及在眞空下蒸發溶劑。將殘餘物在以 DCM/MeOH混合物（95/5 ;體積/體積）洗提之二氧化矽凝膠 上色層分離。將兩種異構物分離： -極性較低之異構物A :製備作用3.27之化合物，將其自 二異丙醚結晶，得到0.08公克；熔點〉260°C。 巧=+219.4° (c=0.103 ;氣仿）； -極性較高之異構物B :製備作用3.28之化合物，得到 0.661公克，使用未進一步純化之該化合物。 製備作用3.29及3.30
(2S，4R)-l-[5-氣基-3-(2-甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1H_吲哚·3_基]_4_羥基-2-吡咯啶羧酸乙酯，異構物A及異構 物B
(II) : R1=C1 ; R2=H ; R3=OCH3 ; R4=H ; R5=OCH3 ; R6=H 將4毫升DIPEA及接著將1.64公克（2S，4R)_4-羥基-2-吡咯 啶羧酸甲酯在室溫下加入在20毫升DCM中的1·4公克以製 備作用1 · 1所獲得的化合物之混合物中，並將該混合物在室 溫下攪;摔1 2小時。將反應混合物在眞空下濃縮’將殘餘物 以EtOAc萃取，將有機相以5% K2C03溶液、水及飽和NaCl -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283672 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 溶液清洗，並在硫酸鈉上乾燥及在眞空下蒸發溶劑。將殘 餘物在以DCM/MeOH混合物（97/3 ;體積/體積）洗提之二氧 化矽凝膠上色層分離。將兩種異構物分離： -極性較低之異構物A :製備作用3.29之化合物，得到 〇·3公克；熔點=234-235°C。 4=+143.3° (c=0.136 ;氯仿）； -極性較高之異構物B :製備作用3.30之化合物，將其自 DCM/二異丙醚/己烷混合物再結晶，得到1.丨公克 〇^ = -199.1。（c=0.112 ;氣仿）。 製備作用3.31 (2S，4R)-l-[5 -乳基-3-(2-甲氧基苯基）_6_甲基-2 -氧基-2 3 二氳-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-2-吡咯啶羧酸甲酯，兩種非對 映異構物之混合物
(II) ： R1=C1 ； R2=6-CH3 ； R3=OCH3 ； R4=H ； R5=OCH3 ； R6=H 將在DCM中以製備作用1.5所獲得的化合物之溶液在眞空 下濃縮，將殘餘物吸收在20毫升THF與1 0毫升DCM之混 合物中’在室溫下加入0.715公克（2S，4R)-4-#i基-2-峨洛淀 羧酸甲酯氫氣化物，接著加入0.8公克三乙胺，並將混合物 在室溫下攪:拌4 8小時。將反應混合物在眞空下濃縮，將殘 餘物以DCM萃取，將有機相以水清洗及在Na2S〇4上乾燥， 並在眞空下蒸發溶劑。將殘餘物在以DCM/EtO Ac混合物 (50/50 ·’體積/體積）洗提之二氧化矽凝膠上色層分離。獲 得1 · 8公克之兩種非對映異構物之混合物。 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ^ --------訂--------- 1283672 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（8〇 ) 製備作用3.32 (2S，4S)-l-[5-氯基-3-(2-甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1H-p引嗓-3-基]-4-¾基-N，N-二甲基-2-?比p各淀叛驢胺，兩種非對 映異構物之混合物
(II) ： R1=C1 ； R2=H ； R3=OCH3 ； R4=H ； R5=N(CH3)2 ； R6=H 將在5 0毫升DCM中的4.6公克以製備作用2.5所獲得的化 合物之混合物冷卻至4 °C，加入2.7公克以製備作用1 · 1所獲 得的化合物及接著加入5毫升三乙胺，並將混合物在室溫 下攪拌1 8小時。將反應混合物在眞空下濃縮，將殘餘物以 EtOAc萃取’將有機相以5% NafO3溶液及飽和NaCl溶液清 洗，並在NaJO4上乾燥及在眞空下蒸發溶劑。將殘餘物在 以DCM/MeOH混合物（98/2 ;體積/體積）洗提之氧化鋁上色 層分離。獲得1.6公克之兩種非對映異構物之混合物。 製備作用3.33 (2S，4R)-M5-氣基-3-(2-乙氧基苯基）_2_氧基-2,3_二氫· 1H-P5丨嗓-3-基]-4-¾基-N，N-二甲基-2-峨洛淀叛醯胺，左旋異 構物
(II) ： R1=C1 ; R2=H ； R3=OCH2CH3 ； R4=H ； R5=N(CH3)2 ; R6=H 將在1.38公克以製備作用2.1 a)所獲得的化合物及接著將 1.46公克DIPEA加入在20毫升DCM中的2公克以製備作用 1 · 12所獲付的化合物之溶液中’並將混合物在室溫下攪掉 1 2小時。將反應混合物在眞空下濃縮，將殘餘物以Et〇Ae 萃取，將有機相以5% Κ^〇3溶液清洗及在Na2S〇4上乾燥， -83· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公愛） --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1283672 Α7 Β7 五、發明說明（81 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 並在眞2下蒸發溶劑。將殘餘物在以DCM/MeOH混合物 (95/5 ’體積/體積）洗提之氧化銘上色層分離。將兩種非對 映異構物分離及收集極性較高之化合物，並在以DCM/MeOH 混合物（60/40 ;體積/體積）及接著以DCM/Me〇H混合物 (94/6 ;體積/體積）洗提之二氧化矽凝膠上再色層分離。獲 得0.726公克之預期產物。 製備作用3.34及3.35 (28，4尺)-1-[5-氣基-3-(2-三氟甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二 氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基_2-吡咯啶羧醯胺，異
構物A及異構物B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將在2 0毫升DCM中的1 ·6公克以製備作用1 · 13所獲得的化 合物、0.8公克以製備作用2·1 a)所獲得的化合物與1毫升 DIPEA之混合物在室溫下攪拌2 4小時。將所形成對應於異 構物A之沉澱物以旋轉過濾，其係在以DCM/MeOH (98/2 ; 體積/體積）之二氧化矽凝膠上極性較低之化合物（製備作 用3.34之化合物）。將旋轉過濾液體放在〇°C下經48小時， 並將所形成再對應於異構物A之沉澱物以旋轉過滤。將旋 轉過濾液體以水清洗，將有機相在Na2S04上乾燥及在眞空 下蒸發溶劑。將殘餘物在以DCM/MeOH混合物（98/2 ;體積 /體積）洗提之二氧化矽考膠上色層分離。分離出其它的異 構物： -極性較高之異構物B :製備作用3·35之化合物，得到 0.2公克。 製備作用3.36及3.37 -84 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283672 A7
五、發明說明（82 ) (2S，4R)_1_[5-氯基-3-(2,3-二氟苯基）·2·氧基·2,3_二氫 _m_
⑼哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基吡咯淀羧醢胺，異構物A 及異構物B
(II) : R卜CH R2=H ; R3=F ; R4=3-F ; R5=N(CH3)2 ; R6=H 將在20毫升DCM中的〇·4公克以製備作用114所獲得的化 合物、0.3公克以製備作用2· 1 a)所獲得的化合物與〇 45公克 DIPEA之混合物在室溫下攪拌2小時。將所形成對應於異 構物A之沉澱物以旋轉過濾，其係在DCM/Me〇H (98/2 ;體 積/體積）之氧化鋁上極性較低之化合物（製備作用3.36之化 合物）。將旋轉過濾液體在眞空下濃縮，將殘餘物吸收在 EtOAc/丙酮混合物中，將所得混合物在冷條件下留置丨2小 時’並將再對應於異構物A之沉殿物以旋轉過遽。將旋轉 過濾液體以水清洗，將有機相在Na2S04上乾燥及在眞空下 蒸發溶劑。將殘餘物在以DCM/MeOH混合物（98/2 ;體積/ 體積）洗提之氧化鋁上色層分離。分離出其它的異構物： -極性較高之異構物B :製備作用3.37之化合物，得到 0.1公克。 4=-2310 (c=0.16 ;氯仿” 製備作用3.38及3.39
(28，4尺)-1-[5-氯基-3_(2,4-二甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫 -1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯啶複醯胺，異構 物A及異構物B (II) : R卜Cl ; R2=H ; R3=OCH3 ; R4=4-〇CH3 ; R5=N(CH3)2 ;
R6=H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1 ϋ 一-ov a— n ϋ ϋ ϋ . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283672 A7
五、發明說明（83 ) 將1.5公克以製備作用2.1 a)所獲得的化合物加入在2〇毫 升DCM中以製備作用1 · 15所獲得的化合物與丨毫升三乙胺 之溶液中，並將該混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混 合物以水清洗兩次，將有機相在Na2S04上乾燥及在眞空下 蒸發溶劑。將殘餘物在以DCM及接著以DCM/MeOH混合物 (98/2 ;體積/體積）洗提之氧化銘上色層分離。將兩種異構 物分離： -極性較低之異構物A :製備作用3.38之化合物。 極性較咼之異構物B :製備作用3 · 3 9之化合物，得到 0.26公克。 ag=-157。（c=0.15 ;氯仿）。 製備作用3.40 (2S，4R)-l-[5-氯基-3-(l，3 -苯幷二 η惡茂-4 -基）-2_ 氧基 _2,3_ 二氫-1Η-<嗓·3-基]-4_經基-N，N-二甲基-2-p比洛淀叛醯胺， 左旋異構物 (II) : R1=C1 ; R2=H ; R3+R4=2,3-0-CH2-0- ; R5=N(CH3)2 ;
R6=H 將在20毫升DCM中的1.7公克以製備作用ι·ι 6所獲得的化 合物、0.9公克以製備作用2· 1 a)所獲得的化合物與1毫升 DIPEA之混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物以水 清洗，將有機相在NaJO4上乾燥及在眞空下蒸發溶劑。將 殘餘物在以DCM/MeOH混合物（97/3 ;體積/體積）洗提之氧 化鋁上色層分離。將兩種非對映異構物分離及收集極性較 高之化合物。獲得0.42公克之預期產物。 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1283672 A7 B7 五、發明說明（84 ) 4 = -108 0 (c=0.12 ;氣仿）。 製備作用3.41及3.42 (2S，4R)-l-[5,6·二氯基-3-(2-甲氧基苯基）-2-氧基·2,3-二 氫-111-〃?卜朵-3-基]-4-#基_Ν，Ν-二甲基-2·ρ比哈淀羧醯胺，異 構物Α及異構物Β (II) : R1=C1 ; R2=6-C1 ; R3=OCH3 ; R4=H ; R5=N(CH3)2 ;
R6=H 將在1 5毫升DCM中的1·57公克以製備作用lel7所獲得的 化合物、1.45公克以製備作用2.1 a)所獲得的化合物與〇.8毫 升DIPEA之混合物在室溫下攪拌1小時3 〇分鐘。將所形成 對應於異構物A之沉澱物以旋轉過濾，其係在以 DCM/MeOH (94/6 ;體積/體積）之二氧化碎凝膠上極性較低 之化合物。將旋轉過濾液體在眞空下濃縮，將殘餘物以 EtOAc萃取，將有機相以5% K2C03溶液、水及飽和NaCl溶 液清洗，並在NaJO4上乾燥及在眞空下蒸發溶劑。將殘餘 物在以DCM/MeOH混合物（94/6 ;體積/體積）洗提之二氧化 ♦凝膠上色層分離。將兩種異構物分離： -極性較低之異構物A :製備作用3.41之化合物，將其自二 異丙醚/]\^011混合物結晶，得到〇.295公克；熔點261-262。(：。 4=+113.8° (c=0.12 ;氣仿） -極性較高之異構物B ··製備作用3.42之化合物，得到 0.74公克。 製備作用3.43及3.44 2-[[(3R，5S)-l-[5-氣基-3-(2-甲氧基苯基）-2-氧基·2,3_ 二氫 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ---------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283672
五、發明說明（85 ) f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲胺基）羰基）-3-吡咯啶基]氧基]醋酸 特丁酯，異構物A及異構物B (II) : R1=C1 ; R2=H ; R3=OCH3 ; R4=H ; R5=N(CH3)2 ; R“ -CH2COOC(CH3)3 將200毫升THF、1·87公克三乙胺及接著將4.5公克以製備 作用1.1所獲得的化合物加入以製備作用2.6所獲得的化合 物之溶液中，並將混合物回流4 8小時。將產物在眞空下濃 縮，並將殘餘物在以DCM/MeOH (96/4 ;體積/體積）洗提之 二氧化矽凝膠上色層分離。將異構物分離： -極性較低之異構物A :製備作用3.43之化合物，得到i 公克 -極性較高之異構物B :製備作用3.44之化合物，得到3 公克油狀化合物。 45=-154° (c=0.37 ;氣仿） 製備作用3.45 (3R，5S)-l-[5 -氣基-3-(2-甲氧基苯基）_2·氧基-2,3 -二氳· 1Η-Θ丨哚-3-基]-5-[(二甲胺基）羰基]-3-吡咯啶基_3_(4_嗎淋基) 丙酸酿，兩種非對映異構物之混合物 (II) : RfCl ; r2=h ; r3 = och3 ; r4 = h ; R5=n(CH3)2 ; r6 = 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 r~\ -CO-CH2CH2-Nn^/° 將在100毫升THF中的3公克以製備作用1, i所獲得的化合 物之溶液加入在EtOAc中以製備作用2·7所獲得的化合物之 落液中’並將混合物在室溫下攪拌4天。將反應混合物在 V、 卜 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283672 A7 _ B7____ 五、發明說明（86 ) 眞空下濃縮，將殘餘物以EtOAc萃取，將有機相以水清洗 及在NaJO4上乾燥’並在眞空下蒸發溶劑。將殘餘物在以 DCM/MeOH混合物（92/8 ·’體積/體積）洗提之二氧化碎凝膠 上色層分離。獲得4.2公克泡沫狀之預期產物。 實例1 (2S，4R)-l-[5-氯基小(2,4-二甲氧基苯基）續醯基]冬(2_甲 氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1H-啕哚-3-基]-4-幾基_n，N-二甲 基-2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物，0.25二昇丙駿 (I) : R1=C1 ; R2=H ; R3=OCH3 ; R4=H ; R5=N(CH3)2 ; R6=H ; R7=2-OCH3 ; R8=OCH3 將在10毫升DMF中的0.67公克以製備作用3·2 (異構物B) 所獲得的化合物之混合物在氬氣下冷卻至〇 ，加入在油 中的0.069公克之60%氫化鈉，並攪拌混合物，直到氣體的 放出中止爲止。接著加入0.404公克2，4-二甲氧基苯續酿 氣，並將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物倒入 5% K^CO3溶液中及以EtOAc萃取，將有機相以水及飽和 NaCl溶液清洗，並在NaJO4上乾燥及在眞空下蒸發溶劑。 將殘餘物在以DCM/MeOH (99/1 ;體積/體積）洗提之氧化4呂 上色層分離。在自DCM/二異丙醚混合物結晶之後，獲得 0.565公克之預期產物。 α〇=-200〇 (c=0.26 ;氣仿）。 lH NMR: DMSO-d6+TFA, 360 K: ά (ppm)： 1.6# mt* 2Η* 2 1 至3·1: m: 8Η; 3.35: s: 3Η; 3·7: s: 3Η; 3·9: s: 3Η; 4.4: mt: 1Η， 4·6: mt: 1H; 6.6至8.1: m: 10H。 89 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1283672 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（87 ) 實例2 (2S，4R)-l-[5-氣基_ι·(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-3-(2-甲 氧基苯基）-2-氧基_2,3-二氫-1Η-ΘΙ哚-3-基]-4-甲氧基-N，N-二 甲基-2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物 (I) : R1=C1 ; R2=H ; R3=OCH3 ; R4=H ; R5=N(CH3)2 ; R6=CH3 ; R7=2_〇CH3 ; R8=OCH3 將在油中的0.04公克之60%氫化鈉在室溫及氬氣下加入 在6毫升DMF中的0.559公克以實例1所獲得的化合物之溶 液中，並持續攪拌，直到氣體的放出中止爲止。接著加入 〇·11毫升甲基碘，並將混合物在室溫下攪拌24小時。進一 步加入在油中的〇·〇4公克之60%氫化鈉，接著加入0.33毫升 甲基碘，在室溫下攪拌3天。將反應混合物倒入水中及以 EtOAc萃取，將有機相以水及飽和NaCl溶液清洗，並在 NajO4上乾燥及在眞空下蒸發溶劑。將殘餘物在以 DCM/MeOH混合物（98/2 ;體積/體積）洗提之二氧化碎凝膠 上色層分離。在自DCM/二異丙醚混合物結晶之後，獲得 0.082公克之預期產物；熔點=189-191°C。 實例3 (2S，4R) -1 -[5-氯基-3-(2-氣苯基）-1-[(2,4_二甲氧基苯基） 績酿基]-2·氧基·2,3-二氮丨嗓-3-基]-4-經基-Ν，Ν·二甲基 -2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物 (I) ： R1=C1 ； R2=H ； R3=C1 ； R4=H ； R5=N(CH3)2 ; R6=H ； R7=2-OCH3 ； R8=OCH3 將在5.5毫升DMF中的0.567公克以製備作用3.4 (異構物b) 90· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΔΨ--------tr---------· 1283672 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（88 ) 所獲得的化合物之混合物在氬氣下冷卻至〇 °c，加入在油 中的0.062公克之60%氫化鈉，並將混合物攪拌1 〇分鐘。接 著加入0.338公克2,4-二甲氧基苯續醯氣，並將混合物在室 溫下攪拌3小時。將水加入反應混合物中，將所得混合物 以EtOAc萃取二次’將結合之有機相以飽和NaCl溶液清洗 及在NaJO4上乾燥’並在眞空下蒸發溶劑。將殘餘物在以 DCM/MeOH混合物（98/2 ;體積/體積）洗提之二氧化碎凝膠 上色層分離。在自二異丙酸結晶之後，獲得〇· 64 7公克之預 期產物；熔點=254-256°C。 巧=-250〇 (c=0.142 ;氣仿）。 實例4 (2S，4R)-l-[5-氯基-3-(2-氣苯基）-l-[(2,4-二甲氧基苯基） 磺醯基]-6-甲氧基-2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚_3-基]-4-甲氧基 -Ν，Ν·二甲基_2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物 (I) : R1=C1 ; R2=-OCH3 ; R3=C1 ; R4=H ; R5=N(CH3)2 ; R6=CH3 ； R7=2-OCH3 ； R8=OCH3 將在油中的0.072公克之60%氫化鈉在室溫及氬氣下加入 在7毫升DMF中的0.719公克以製備作用3·2〇 (異構物B)所 獲得的化合物之懸浮液中，並將混合物攪拌，直到氣體的 放出中止爲止。接著加入0.390公克2,4-二甲氧基苯磺醯 氣，並將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物倒入 5% ICO3溶液中，並以EtOAc及接著以DCM萃取，將有機 相分別以水清洗，並在NajO4上乾燥及結合，並將溶劑在 眞空下邵份濃縮至結晶點。將所形成之沉殿物以旋轉過 -91 - 本紙張尺度翻中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283672 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（89 ) 濾，得到0.735公克之預期產物；熔點=283-288°C。 4 = -266.3 0 (c=0.11 ;氣仿）。 實例5 (2S，4R)-l-[5_氯基-1-(3,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-3-(2-甲 氧基苯基）_2_氧基-2,3_二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲 基-2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物 (I) ： R1=C1 ； R2=H ; R3=OCH3 ； R4=H ； R5=N(CH3)2 ; R6=H ; R7=3-OCH3 ; R8=OCH3 將在1毫升THF中的0.043公克以製備作用3.2 (異構物b) 所獲得的化合物之混合物在氮氣下冷卻至-30 °C，加入在1 毫升THF中的0.22公克特丁氧化鉀之溶液，並將混合物攪 半1 5分鐘，同時允許溫度回升至〇°C。接著以攪拌加入在i 毫升THF中的0.035公克3,4-二甲氧基苯磺醯氣，同時允許 溫度回升至室溫，並接著將混合物在30°C下加熱2小時1 5 分鐘。加入0· 1公克參（2 -胺乙基）胺，並將混合在室溫下揽 拌1小時1 5分鐘。以攪拌加入1毫升DCM及1毫升水，接著 以經由華特曼（Whatman) FT 5.0 // PTFE濾紙過濾，以除去 水相，並將有機相在眞空下濃縮。將殘餘物在以DCM及接 著以自（90/10 ;體積/體積）至（70/30 ;體積/體積）之 DCM/EtOAc混合物及最今以自（99/1 ;體積/體積）至（96/4 ; 體積/體積）之DCM/MeOH混合物洗提之二氧化矽凝膠上色 層分離。獲得0.026公克之預期產物。 MH+=629 〇 實例6 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —l·—'—---------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283672 A7 B7 五、發明說明（9〇 ) (2S，4R)-l-[5-氯基-3-(2-甲氧基苯基）-卜[(3,4_二甲氧基苯 基）磺醯基]-2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-2-吡咯 啶羧酸甲酯，左旋異構物 (I) : R1=C1 ; R2=H ; R3=OCH3 ; R4=H ; R5=OCH3 ; R6=H ; R7=3-OCH3 ； R8=OCH3 將在4.7毫升DMF中的0.477公克以製備作用3·30 (異構物 B )所獲得的化合物之混合物在氬氣下冷卻至0 °C，加入在 油中的0.055公克之60%氫化鈉，並將混合物攪拌10分鐘。 接著加入0.297公克3,4-二甲氧基苯磺醯氯，並將混合物在 室溫下攪摔3小時3 0分鐘。將水加入反應混合物中，並將 所得混合物以EtOAc萃取三次，將結合之有機相以水及飽 和NaCl溶液清洗，並在Na2S04上乾燥及在眞空下蒸發溶 劑。將殘餘物在以DCM/MeOH混合物（97/3 ;體積/體積）洗 提之二氧化矽凝膠上色層分離。自DCM/二異丙醚混合物 結晶之後，獲得0.3公克之預期產物。 β5=-139·Γ (c=0.115 ;氣仿）。 實例7及8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2S，4S)-l-[5-氣基-1·[(2,4-二甲氧基笨基）磺醯基]-3-(2· 甲氧基丰基）-2 -乳基-2,3 -二鼠- lH-11?丨嗓-3 -基]-4_經基-1^，\-二 甲基-2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物及右旋異構物 (I) · R1=C1 ； R2=H ； R3=OCH3 ； R4=H ; R5=N(CH3)2 ； R6=H ; R7=2_OCH3 ; R8=OCH3 將在5毫升DMF中的0.82公克以製備作用3.32 (非對映異構 物之混合物)所獲得的化合物之混合物在氮氣下冷卻至4°c， 加入在油中的0.076公克之60%氫化鋼，並將混合物在4 °C下 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適 度 尺 張 紙 本 國 、，. .釐 H. Z ο - ^ ^rj ^10 .〇(2 ( 職 A4 S) N ω 準 標 家 1283672 A7 _____B7____ 五、發明說明（91 ) 攪拌3 0分鐘。接著加入0.451公克2,4-二甲氧基苯磺醯氯， 並將混合物在室溫下攪拌3小時。將5 0毫升水加入反應混 合物中，並將所得混合物以EtOAc萃取，將有機相以5% NaAO3及飽和NaCl溶液清洗，、並在Na2S04上乾燥及在眞空 下蒸發溶劑。將殘餘物在以DCM/MeOH混合物（99.2/0.8 ; 體積/體積）洗提之氧化鋁上色層分離。將兩種非對映異構 物分離： -極性較低之實例7之化合物，0.122公克，其係自己燒 結晶之後收集的；溶點=15 1 °C。 α^)5 = ·154° (c=0.1 ;氯仿）。 -極性較高之實例8之彳匕合物，其係自DCM/二異丙醚混 合物結晶之後獲得的；熔點=283°C。 以卜+刚。（c=0.1 ;氣仿）。 、根據以上實例所説明之步驟運作，以製備作用3所説明 ^式（II)化合物及2,4-二曱氧基苯磺醯氣開始製備以下表工 中收序之根據本發明之化合物：
表I —：—---------------訂---------ϋΙίΜΙΡ· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R 1283672 A7 _B7五、發明說明（92 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 R1 R2 R3 R4 R5 R6 溶劑化物水合 物；m.p.°C ;結 晶作用溶劑； 4(氣仿） 9 ⑻ ch3 H OCH3 H -n(ch3)2 H 0.65 H20 162-164 二異丙醚 -202.8° (c=0.139) 10 (b) Cl H OCH3 H H 0.25 H20 161-162 二異丙醚 -205.9° (c=0.135) 11 (c) 〇CF3 H OCH3 H -n(ch3)2 H 147 DCM/己烷 -223° (c=0.13) 12 (d) Cl 6-CH3 OCH3 H -N(CH3)2 H 二異丙醚 -162.Γ (c=0.103) 13 (e) ch3 6-CH3 Cl H -n(ch3)2 H 1H20 232 DCM/二異丙醚 -239° (c=0.1) 14 (f) Cl H 0CH3 3-OCH3 -n(ch3)2 -ch3 233-234 DCM/二異丙醚 -198° (c=0.11) 15 (g) Cl 6-CF3 0CH3 H -n(ch3)2 -ch3 230-231 DCM/二異丙醚 -170° (c=0.11) 16 (h) ch3 6-C1 0CH3 H n(ch3)2 ch3 238-240 DCM/二異丙醚 -163.2° (c=0.12) 17 (i) Cl H 0CH3 H -n(ch3)2 ch2ch3 169 二異丙醚/己燒 -207° (c=0.2) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ϋ ϋ ϋ ϋ ·ΓΊI .1- ϋ I ϋ I I -95· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283672 A7 B7 五、發明說明（93 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 18 ① Cl H OCH3 3-0¾ ，n(ch3)2 H 148-150 DCM/二異丙醚 -207.3° (c=0.11) 19 (k) Cl 6-C1 Cl H -N(CH3)2 H 181 二異丙醚 -265.3° (c=0.17) 20 (1) Cl H OCH3 H OCH3 H 185-186 DCM/二異丙醚 -180.9° (c=0.15) 21 (m) Cl 6-CH3 OCH3 H OCH3 H 226 DCM/二異丙醚 -131° (c=0.17) 22 ⑻ Cl H OCH2CH3 H -n(ch3)2 H 135-149 二乙酸/二異丙酸 -188.3° (c=0.11) 23 (〇) Cl H OCF3 H N(CH3)2 H -105° (c=0.12) 24 (P) Cl H F 3-F -N(CH3)2 H -174° (c=0.15) 25 (q) Cl H OCH3 4.OCH3 •n(ch3)2 H 183 二異丙醚 -194° (c=0.16) 26 (r) Cl H 2,3-0-CH2-0- N(CH3)2 H 192 二異丙謎 -200° (c=0.16) 27 (s) Cl 6-C1 OCH3 H -n(ch3)2 H 160-161 二異丙醚/DCM -138.8° (c=0.11) 96 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂---------AWAWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283672 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（94 )
(,"艮，以實例3所說明之步驟，以製備作用3.6,異構物B 所獲h的化口物開始製備該化合物。將產物在以η。，
Me0H混合物（97/3;體積/«m提之：氧㈣㈣ 層分離。 ⑻根據以實例3所說明之㈣，以製備作用38,異構物B 所獲得的化合物開始製備該化合物。將產物在以DCM/
MeOH混合物（96/4;體積/體積）洗提之二氧切凝膠上色 層分離。 ⑷根據以實例3所說明之㈣，以㈣作用3 1〇，異構物 B所獲得的化合物開始製備該化合物。將產物在以DCM/
MeOH混合物（96/4 ;體積/體積）洗提之二氧化碎凝膠上色 層分離。 (d) 根據以實例3所説明之步驟，以製備作用312，異構物b 所獲得的化合物開始製備該化合物。將產物在以DC· MeOH混合物（96/4 ;體積/體積）洗提之二氧化矽凝膠上色 層分離。 (e) 根據以實例1所説明之步驟，以製備作用314，異構物b 所獲得的化合物開始製備該化合物。將產物在以DC— MeOH混合物（98.5/1.5 ;體積/體積）洗提之二氧化矽凝膠上 色層分離。 (f) 根據以實例1所説明之步驟，以製備作用3· 16，異構物B 所獲得的化合物開始製備該化合物。將產物在以
MeOH混合物（98.5/1.5 ;體積/體積）洗提之二氧化碎凝膠上 色層分離。 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -97- 1283672 A7 B7 五、發明說明（95 ) (g) 根據以實例1所鳟 所獲得的化合物門步驟，以製備作用3·18,異構物B 職混合物二2備：化合物。將產物在— 層分離。 紅積/體積）洗提之二氧化矽凝膠上色 (h) 根據以實例彳μ# ~ 0 # /w *月之步驟，以製備作用3.22，異構物Β W授仵的化合物開私
MeOH混合物（98 5/1 /.版備1^化合物。將產物在以DCM/ 色層分離。· ·，體積/體積）洗提之二氧化矽凝膠上 ⑴根據以實例3所％ 、 m m r ^ >v S月又步驟，以製備作用3.24,異構物B 所獲传的化合物開始製備該化合 體積/體積)洗提之二氧化上膠：
實例3 *說明之步驟’以製備作用3·26 ’異構物B 二 =開始製備該化合物。將產物在以顧/ e 〃 w物（91/9 ;體積/體積）洗提之二氧化矽凝 層分離。 H NMR. DMS〇.d6：cy (ppm)： i.4^3.3: m: l〇H; 3.4^3.95: 3s: ，·至5·〇: m: 3H; 6.6至8·〇: m: 9H。 ⑻^據以實例3所説明之步驟，以製備作用3.28,異構物β 所獲彳于的化合物開始製備該化合物。 、 (k)根日據以實例3所說明之步驟，以製備作用3川，異構物β 所獲知的化合物開始製備該化合物。將產物在以Β。，
MeOH混合物（97/3 ;體積/體積）洗提之二氧化碎 層分離。 -98· 本紙張尺度適Μ關家標準（CNS)A4規格咖χ挪公餐） ,ϋΜ--------tr---------AXHW— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283672 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（96 ) 0)根據以貫例3所説明之步驟，以製備作用3·3 1 (非對映 異構物之混合物）所獲得的化合物開始製備該化合物。將 產物在以DCM/EtOAc混合物（50/50 ;體積/體積）洗提之二 氧化矽凝膠上色層分離及分離出㈠異構物。 (l) 根據以實例3所説明之步驟，以製備作用3 33所獲得的 化合物開始製備該化合物。將產物在以DCM/Me〇H混合物 (95.5/4.5 ;體積/體積）洗提之二氧化矽凝膠上色層分離。 (a)根據以實例3所説明之步驟，以製備作用3.35，異構物B 所獲得的化合物開始製備該化合物。 (m) 根據以實例3所説明之步驟，以製備作用3 37，異構物B 所獲得的化合物開始製備該化合物。將產物在以dcm/ EtOAc混合物（97/3 ;體積/體積）洗提之氧化鋁上色層分離。 (η)根據以實例3所説明之步驟，以製備作用3.39，異構物B 所獲得的化合物開始製備該化合物。將產物在以Dcm洗提 之一氧化石夕凝膠上色層分離。 (〇)根據以實例3所説明之步驟，以製備作用3.4〇所獲得的 化合物開始製備該化合物。將產物在以Dcm及接著以 DCM/MeOH混合物（99/1 ;體積/體積）洗提之二氧化矽凝膠 上色層分離。 (P)根據以實例3所説明之步驟，以製備作用3 42所獲得的 化合物開始製備該化合物。將產物在以DCM/MeOH混合物 (96/4 ;體積/體積）洗提之二氧化矽凝膠上色層分離。 實例2 8 2-[[(3R，5S)小[5-氯基小[(2,4-二曱氧基苯基）磺醯基]-3- 99 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - I - — — ml— ^ ·1111111 «^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283672
五、發明說明（98 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2S，4R)-l-[5-氯基-1_[(2,4·二甲氧基苯基）磺醯基]·3·(2_ 甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1Η-吲哚-3-基>4-[2_[[2_羥基_ 1-(輕甲基）-1-甲乙基]胺基]-2-氧基乙氧基]_Ν，Ν_二甲 吡咯啶羧醯胺，左旋異構物/ (I) ： R1=C1 ； R2=H ； R3=OCH3 ； R4=H ； R5=N(CH3)2 ； R6 = CH2CONHC(CH3)(CH2OH)2 ; R7=2-〇CH3 ; R8=〇ch 將在2 0毫升DCM中的0.5公克以實例2 9所獲得的化合 物、0.085公克2 -胺基-2-甲基- l，3_丙二醇、〇 29〇公克B〇p 與0.187公克三乙胺之混合物在室溫下攪拌3小時。以加入 DCM稀釋反應混合物’將有機相以水及飽和Na2c〇3溶液清 洗’並在NadO4上乾燥在呉2下蒸發溶劑。將殘餘物在以 DCM/MeOH混合物（94/6 ;體積/體積）洗提之二氧化碎凝膠 上色層分離。自二異丙醚結晶之後，獲得0.3丨公克之預期 產物；溶點=154°C。 6^=-1420 (c=0.19 ;氣仿）。 實例3 1 (2S，4R)-l-[5 -氣基- l-[(2,4-二甲氧基苯基）續醯基]冬(2-甲氧基苯基）-2_氧基-2,3-二氫_1H_吲嗓-3_基]-N，N-二甲基-4-[2-氧基-2-(1-六氫p比哨基）乙氧基]-2-p比略淀致臨胺雙（三氟 醋酸酯），左旋異構物 (I)，2TFA : RfCl ; R2=H ; R3=〇CH3 ; R4=H ; R5=N(CH3)2 ; r~\ * R6=-CH2CO ; R7=2-OCH3 ; R8=〇CH3 101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,^f--------tr--------- 1283672 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R6=-CH2CO A7, B7 五、發明說明（"） A) 將在2 0毫升DCM中的0.7公克以實例2 9所獲得的化合 物、0.2公克1-(特丁氧基羰基）六氫吡畊、0.404公克BOP與 0.263公克三乙胺之混合物在室溫下攪拌2小時。將水加入 反應混合物中，並將所得混合物以DCM萃取，將有機相以 飽和Na2C03溶液清洗及在Na2S04上乾燥，在眞空下蒸發溶 劑。將殘餘物在以DCM/MeOH混合物（97/3 ;體積/體積）洗 提之二氧化矽凝膠上色層分離。將因此獲得的產物吸收在 己烷中，並將所形成之沉澱物以旋轉過濾，得到0.7公克。 B) 將在1 0毫升DCM中的0.7公克以步驟A所獲得的化合物與 1 0毫升THF之混合物攪拌3小時。將反應混合物在眞空下 濃縮，將殘餘物吸收在二乙醚中，並將所形成之沉澱物以 旋轉過濾。獲得0.6公克之預期產物；熔點=166°C。 ag = -133° (c=0.27 ;氣仿）。 實例3 2 (2S，4R)-l-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-3-(2-甲氧基苯 基）-2-氧基-2,3-二氫-1H-啕哚-3-基]-N，N-二甲基-4_[2_氧基· 2-(4-嗎啉基）乙氧基]-2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物 (I) : R^Cl ; R2=H ; R3=OCH3 ; R4=H ; R5=N(CH3)2 ; N 〇 v_/ 將在2 0毫升DCM中的0.6公克以實例2 9所獲得的化合 物、0.085公克嗎啉0.347公克BOP與0.227公克三乙胺之混 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------—^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283672 A7 B7 五、發明說明（100) 奋物在▲溫下攪拌2小時。將反應混合物以DCM萃取，將 有機相以水清洗及在Na2S〇4上乾燥，並在眞空下蒸發溶 劑。將殘餘物在以DCM/MeOH混合物（95/5 ;體積/體積）洗 提之二氧化矽凝膠上色層分離。自二異丙醚結晶之後，獲 得0.53公克之預期產物；熔點=210°C。 ag=-153° (c=0.28 ;氯仿）。 實例3 3及3 4 (3R，5S)-l-[5-氯基-1-[(2,4·二甲氧基苯基）磺醯基]_3-(2-甲氧基苯基）·2-氧基·2,3-二氫-1Η-峭哚-3-基]-5-[(二甲胺基） 羰基]-3-吡咯啶基-3-(4-嗎啉基）丙酸酯，左旋異構物及右 旋異構物 (I) : RfCl ; R2=H ; R3=OCH3 ; R4=H ; R5=N(CH3)2 ; R6=_CO-CH2CH2- / \〇 ；R7=2-OCH3 ； r8=och3 根據實例3所説明之步驟，以3.1公克以製備作用3.45所 獲得的化合物、20毫升DMF、在油中的0.238公克之60%氫 化鈉與1.27公克2,4-二甲氧基苯磺醯氣開始製備這些化合 物。將產物在以DCM/MeOH混合物（90/10 ;體積/體積）洗提 之二氧化矽凝膠上色層分離。將兩種非對映異構物分離： -極性較低之實例3 3之化合物，2.8公克，其係在己烷中 固化之後獲得的。 ¢^5=-154° (c=0.3 ;氯仿）。 -極性較高之實例3 4之化合物，1.3公克，其係在己烷中 固化之後獲得的。 ag=+127° (c=0.29 ;氯仿）。 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •會 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Claims (1)

  1. Ϊ283 ^__υ财，申請案 換本(96年3月） A8 B8 C8 D8 公告本 1. 一種下式之化合物 R4
    (I) 其中 R1代表鹵原子、（C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、三 氟甲基、三氟甲氧基； R2代表氫原子、鹵原子、（C1-C4)烷基、（C1-C4)烷 氧基、三氟甲基； 或R2是在吲哚-2-酮環之位置-6-上，並且R1與R2 — 起代表二價三甲撐基（t r i m e t h y 1 e n e ); R3代表鹵原子、羥基、（C1-C2)烷基、（C1-C2)烷氧 基、三氟甲氧基； R4代表氫原子、鹵原子、（C1-C2)烷基、（C1-C2)烷 氧基； 68804-960302.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1283672 bs D8 六、申請專利範園 - 或R4是在苯基之位置-3-上，並且R3與R4—起代表 甲撐二氧基; -R5代表乙胺基、二甲胺基、吖丁啶-1·基、（C1-C2) 烷氧基； ， R 6 代表氫原子、（C1-C4)烷基、-(CH2)n_CO-R9基、 -CO-(CH2)n-NR10Rll 基； • R7代表（C1-C4)烷氧基； -R8代表（C1-C4)烷氧基； -R9代表羥基、（C1-C4)烷氧基、-NR12R13基； -R10及R11各自獨立代表（C1_C4)烷基； - 或R10及R11和與其附著之氮原子一起構成選自：吖 丁淀-1-基、各淀-1-基、旅淀-1-基、六氫？比_- Ι- ΐ 、嗎啉-4-基或硫代嗎啉-4-基之雜環 系基； - R12代表氫或（C1_C4)烷基； -R13代表(C1-C4)烷基、-C(CH3)2CH2OH基、-C(CH3)(CH2OH)2 基、-C(CH2OH)3基； •或R12及R13和與其附著之氮原子一起構成選自：吖 丁淀-1-基、各淀-1-基、旅淀-1-基、六氫ρ比p井-1-基、嗎啉_4_基或硫代嗎啉-4-基之雜環系基； η是1或2 ; 及其與無機或有機酸之可能的鹽類。 2 ·根據申請專利範圍第1項乏化合物，其具下式 68804-960302.DOC -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1283672 、申請專利範園 A8 B8 C8 D8
    其中： 碳原子承裁之取代物0R6具有（R)組態，並在吲哚-2_酮 位置3之碳原子具有或（R)組態或（S)組態。 3·根據申請專利範圍第2項之化合物，其具有左旋異構物形 式。 4·根據申請專利範圍第3項之化合物，其式（Ia)中： R1代表氯原子、甲基或三氟甲氧基； -R2代表氫原子或是在啕哚-2-酮環之位置-6-上，並 代表氣原子、甲基、甲氧基或三氟甲基； -R3代表氯原子、氟原子、甲氧基或乙氧基； r R4代表氫原子或在苯基之位置-3_或_4•上，並代表氟 原子或甲氧基； - 或R4是在苯基之位置-3-上，並與R3—起代表甲撐 二氧基； -3 - 68804-960302.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1283672 έ88 C8 _'_；____D8___ 六、申請專利範園 • R5代表二甲胺基或甲氧基； -R6代表氫原子、甲基、乙基、特丁氧基羰甲基、羧 甲基、[[2-羥基-1-(羥甲基）-1-甲乙基]胺基]羰甲基、 (1 -六氫吡畊基）羰甲基、（4 -嗎啉基）羰甲基或3-(4-嗎啉基）丙醯基； -R7是在苯基之位置-2-上，並代表甲氧基； -R 8代表甲氧基； 及其與無機或有機酸之鹽類。 5·根據申請專利範圍第4項之化合物，其係選自： -(2S，4R)-l-[5·氯基·1_[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]冬 (2-甲氧基苯基）-2-氧基·2,3-二氫-1Η-吲哚-3-基]-4-羥基-Ν，Ν·二甲基-2_吡咯啶羧醯胺，左旋異構物； -(2S，4R)-l-[5-氯基-1-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]·3-(2-甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1Η-峭哚_3_基]-4-甲氧 基-Ν，Ν-二甲基-2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物； -(2S，4R)-l-[5-氣基-3-[(2·氯苯基）·1-[(2,4·二甲氧基苯 基）磺醯基]-2_氧基-2,3-二氫-1Η-吲哚-3-基]-4_羥基·Ν，Ν-二甲基-2-吡咯啶羧醯胺，左旋吳構物； -(2S，4R)-1_[5-氣基·3·[(2_氯苯基）·1-[(2,4-二甲氧基苯 基）磺醯基]-6-甲氧基-2-氧基-2,3-二氫-1H-W哚-3-基]-4-曱氧基-Ν，Ν-二甲基-2-ρ比哈淀嚴酿胺，左旋異構物， -(2S，4R)-l-[5-氯基_1-[(3,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-3-(2·甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1H-W哚-3-基l·4-羥基· N，N-二甲基-2·吡咯啶羧醯胺，左旋異構物； 68804-960302.DOC -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) A8 B8 C8
    1283672 六、申請專利範園 -(2S，4R)-1_[5_ 氯基-3-(2_甲氧基苯基）-i-[(3,4-二甲氧基 苯基）磺醯基μ2-氧基_2,3_二氫-1H-峭哚-3-基]-心羥基-2-说洛淀羧酸甲酯，左旋異構物； -(2S，4R)-l-[5·甲基小[(2,心二甲氧基苯基）磺醯基>3-(2-甲氧基苯基）_2_氧基-2,3_二氫]丨哚-3-基]-4-羥基_ N，N-二甲基-2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物； -(2S，4R)-1_[5-氯基- ΐ·[(2,4-二甲氧基苯基）續醯基] (2-甲氧基苯基）-2-氧基_2,3_二氫-1Η-旬哚-3-基]_2七丫丁 淀-1-基羰基）-4-幾基吡洛淀叛醯胺，左旋異構物， -(2S，4R)-l-[5-三氟甲氧基_卜[(2,4-二甲氧基苯基）磺酸 基]-3-(2-甲氧基苯基）_2_氧基-2,3-二氫-ihH -3-基]-4-經基-N，N-二甲基-2-P比p各淀叛醯胺，左旋異構物， -(2S，4R)_l-[5-氯基·卜叩〆·二甲氧基苯基）磺醯基l·3-(2-甲氧基苯基）-6-甲基-2-氧基-2,3-二氫-1H-W哚-3-基]_ 4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物； • (2S，4R)-l-[3_(2-氯苯基）-1-[(2,4-二甲氧基苯基）績酿 基]-5,6-二甲基-2-氧基-2,3-二氫-1H-啕哚-3-基]-4-羥基· N，N-二甲基-2-p比洛淀叛酿胺，左旋異構物； • (2S，4R)-l-[5_氣基_1·[(2,4·二甲氧基苯基）磺醯基]-3· (2,3-二甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1Η-啕哚-3-基]-4-甲氧基-Ν，Ν-二甲基-2-吡洛淀叛醯胺，左旋異構物； • (2S，4R)小[5-氯基·1·[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-3-(2·甲氧基苯基）_6_三氟甲基-2-氧基-2,3-二氫-1H-钥嗓-3-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基_2·吡咯啶羧醯胺，左旋異構 68804-960302.DOC - 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董） ^83672 A8 B8
    C8 D8 申請專利範園 物； • (2s，4R)-l-[6-氯基-i-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基l·3- 甲氧基苯基）-5-甲基·2-氧基-2,3_二氫-1H-峭哚-3-基l· 4 甲氣基 -N，N-二甲基 -2-ρ比洛淀 複醯胺 ，左 旋異 構物， 'Us5 4R)-l-[5·氯基-1·[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]_3_ (2·曱氧基苯基）-2-氧基_2,3_二氫·1Η·啕嗓-3-基]-4-乙氧 基-Ν5Ν-二甲基-2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物； • (2S，4R)-1_[5-氯基-ΐ-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-3- 二甲氧基苯基>2_氧基-2,3_二氫·1Ηβ^|哚-3-基>4_ 羥氧基-Ν，Ν-二甲基-2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物； ，（2S，4R)-l-[5,6-二氯基-3-(2-氯苯基）-1-[(2,4-二甲氧基 苯基）磺醯基]-2-氧基-2,3-二氫-1H-吨哚-3-基羥基-N，N-二甲基-2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物； -(2S，4R)-1-|>氯基-1-[(2,4·二曱氧基苯基）磺酸基]-3-(2-甲氧基苯基）-2_氧基_2,3_二氫_1Η·^丨哚-3-基；Μ-甲氧 基-2-吡咯啶羧酸甲酯，左旋異構物； • (2S，4R)-l-[5-氯基-1-[(2,4-二甲氧基苯基）磺酸基]-3-(2-甲氧基苯基）-6-甲基-2·氧基·2,3-二氫-ΙΗ-啕嗓-3-基]-4-甲氧基-2-吡咯啶羧酸甲酯，左旋異構物； _ (2S，4R)-l-[5-氯基_1-[(2,4-二甲氧基苯基）磺龜基]-3· (2-乙氧基苯基）-2-氧基-2,3·二氫-1H-W哚-3-基]-4-#至基_ N，N-二甲基-2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物； -(2S，4R)-1_[5_氯基小[(2,4·二甲氧基苯基）磺酿基卜3-(2,3-二氟苯基）-2-氧基·2,3-二氫-1H-W哚-3-基]-4-裡基- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐)
    1283672 六、申請專利範園 N，N-二甲基-2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物； (2S，4R)-l-[5-氧基-l-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-3-(2,4_二甲氧基苯基）·2_氧基-2,3-二氫-1H-W哚_3-基] 羥基-Ν，Ν-二甲基-2-吡咯啶羧硫胺，左旋異構物； -(2S，4R)-l-[5-氯基·1·[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-3-(1,3-苯并二噁茂-4_基）-2氧基-2,3_二氫-1H-W哚基]-4-經基-Ν，Ν-二甲基-2-ρ比哈咬幾醯胺，左旋異構物， (2S，4R)_l-[5,6-二氯基小[(2,4-二甲氧基苯基）磺龜基> 3-(2-甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1H-啕哚-3-基卜心無 基-N，N-二甲基-2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物； 2-[[(3R，5S)-l-[5-氯基-1_[(2,4·二甲氧基苯基）磺酸基]-3-(2-甲氧基苯基）_2_氧基-2,3·二氫-1Η-W哚-3-基]_5_ [(二甲胺基）羰基]-3-吡咯啶基]氧基]醋酸特丁酯，左旋 異構物； -2-[[(3R, 5S)_l-[5_氯基小[(2,4-二甲氧基苯基）磺龜基卜 3-(2-甲氧基苯基）_2_氧基-2,3-二氫-1H-W哚小基]-5-[(二甲胺基）羰基]-3-吡咯啶基]氧基]醋酸，左旋異構物； • (2S，4R)-l-[5-氯基-l-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-3-(2·甲氧基苯基）-2-氧基-2,3_二氫-1H-啕哚-3-基]-4-[2-[[2-羥基-1-(羥甲基）-1-甲乙基]胺基]-2-氧基乙氧基]-N，N-二甲基-2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物； -(2S，4R)-1_[5·氯基_1-[(2,4-二甲氧基苯基）磺酿基]-3-(2-甲氧基苯基）-2-氧基_2,3_二氫-1H-W哚-3-基]_Ν，Ν-二 甲基-4-[2-氧基_2-(1·六氫吡畊基）乙氧基]-2-毗咯淀致酸 68804-960302.DOC
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1283672 i D8 六、申請專利範園 胺，左旋異構物； -(2S，4R)_l-[[(2,4-二甲氧基苯基）磺酿基]-3-(2-甲氧基 苯基）-2·氧基-2,3-二氫-1H-啕哚-3-基]-N，N_二甲基-4-[2-氧基-2-(4-嗎啉基）乙氧基]_2_吡咯啶羧醯胺，左旋異構 物； -(3R，5S)-l-[5-氯基·Μ(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基；1-3-(2-甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1Η-吲哚_3_基]_5_[(二 甲胺基）魏基]-3 - ?比ρ各淀3 -(4-嗎ρ林基）丙酸酿，左旋異 構物； 及其與無機或有機酸之可能的鹽類。 6 · —種製備根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物及其與 無機或有機酸之可能的鹽類之方法，其特徵在於： 將下式之化合物：
    其中Rl、R2、R3、R4、R5及R6係如申請專利範圍第i項 之式（I)化合物中所定義，與下式之鹵化物反應， • 8 - 68804-960302.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1283672 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8
    R0 (ΠΙ) 其中R7及R8係如申請專利範圍第1項之式（I)化合物中所 定義，及Hal代表鹵原子， 其係在為金屬氫化物或鹼金屬氫氧化物之鹼之存在下、 於無水溶劑中及介於-70°C至+60°C之間的溫度下進行。 一種下式之化合物，
    (II) 其中： -R1代表鹵原子、（C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、三 氟甲基、三氟甲氧基； -R2代表氫原子、鹵原子、(C1-C4)烷基、（C1-C4)烷 氧基、三氟甲基； - 或R2是在吲哚-2-酮環之位置·6-上，並且R1與R2 — 起代表二價三甲撐基； 68804-960302.DOC -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 裝 訂 線 AS 1283672 S D8 六、申請專利範圍 -R3代表函原子、羥基、（C1-C2)烷基、（C1-C2)烷氧 基、三氟甲氧基； -R4代表氫原子、鹵原子、（C1-C2)烷基、（C1-C2)烷 氧基； - 或R4是在苯基之位置-3_上，並且R3與R4 —起代表 曱撐二氧基； R5代表乙胺基、二甲胺基、吖丁啶-1-基、（C1-C2) 烷氧基； -R6代表氫原子、（C1-C4)烷基、-(CH2)n_CO-R9基、 -CO-(CH2)n-NR10Rll基； • R9代表羥基、（C1-C4)烷氧基、-NR12R13基； -R10及R11各自獨立代表（C1-C4)烷基； _或R10及R11和與其附著之氮原子一起構成選自：吖 丁淀-1 -基、p比嘻淀-1 -基、喊淀_ 1 基、六氫p比畊· 1-基、嗎琳-4 -基或硫代嗎琳-4 -基之雜壤系基， -R12代表氫或（C1-C4)烷基； -R13代表(C1-C4)烷基、-C(CH3)2CH2OH基、-C(CH3)(CH2OH)2 基、-C(CH2OH)3基； -或R12及R13和與其附著之氮原子一起構成選自：吖 丁啶-1-基、吡咯啶-1-基、咬啶-1-基、六氫吡畊-1-基、嗎琳-4-基或硫代嗎淋-4-基之雜環系基； ' η是1或2 ; 及其與無機或有機酸之鹽類。 68804-960302.DOC _1〇_ 本紙張尺度適用中國國家槺準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1283672 bb D8 六、申請專利範圍 8. —種用於治療涉及精氨酸-抗利尿激素及/或其Vlb受體或 其Vlb受體與其VI a受體兩者之病理之醫藥組合物，其包 含根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其與 無機或有機酸之藥學上可接受之鹽類作為活性成份。 9. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其與無 機或有機酸之藥學上可接受之鹽，其係用於製備藥品， 該藥品係用以治療涉及精氨酸-抗利尿激素及/或其Vlb受 體或其Vlb受體與其Via受體兩者之病理。 68804-960302.DOC -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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