CN106459068A - 新组合物、用途和制备它们的方法 - Google Patents

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Abstract

一般地，本发明提供新的喹诺酮化合物及其药物组合物，其可以抑制细胞增殖和/或诱导细胞凋亡。本发明也提供制备所述化合物和组合物的方法，和制备且使用其的方法。

Description

新组合物、用途和制备它们的方法
与相关申请的交叉引用
本申请要求2014年5月9日提交的U.S.临时专利申请No.61/991,282；2014年9月15日提交的U.S.临时专利申请No.62/050,202；2015年9月23日提交的U.S.临时专利申请No.62/054,054；和2015年3月4日提交的U.S.临时专利申请No.62/128,208的优先权，其各自通过援引将其全部并入本文。
发明领域
本发明提供新的化合物及其药物组合物，其可以抑制细胞增殖和/或诱导细胞凋亡。本发明也提供制备所述化合物和组合物的方法，和制备和使用其的方法。
发明背景
细胞核即核糖体生物起源的细胞位点的肥大已关联于恶性转化超过百年。核糖体是RNA-蛋白质复合物，其在细胞中负责蛋白质合成(翻译)。与生长和增殖率上调关联的致癌作用需要翻译速率的显著增加和于是使得需要细胞核糖体含量的增加。核糖体生物起源是高度复杂的耗能过程，其中通过RNA聚合酶I(Pol I)合成前核糖体的RNA充当限速步骤。
不令人惊讶地，普通细胞中的Pol I转录通过充当抑制剂的多种肿瘤遏抑物蛋白质(包括p53、pRB和PTEN)的作用得到严密控制。这种控制的失去是由于肿瘤遏抑物基因的突变或某些致瘤途径比如cMyc和PI3K/Ak/mTOR的活化，引起一般存在于恶性中的Pol I转录的超活化。
除了癌症之外，Pol I转录的超活化还已关联于多发性硬化中的劣化预后和已显示在某些病理病毒包括巨细胞病毒、乙肝病毒和丙肝病毒的感染循环中发挥作用。因此，选择性破坏Pol I转录的试剂是作为抗癌、抗炎性和抗病毒治疗剂在概念上有吸引力的。
发明概要
本文提供新的化合物和治疗或预防本文描述的疾病或病症中任一种的方法，包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的本文描述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在特定的实施方式中，化合物通过抑制POL1转录而抑制核糖体生物起源并且疾病或病症顺从通过抑制POL1转录来治疗或预防。
在一个方面，本文描述的是用于治疗或预防哺乳动物中的癌症的方法，包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的本文描述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在又一方面，本文描述的是用于治疗或预防哺乳动物中的炎性疾病的方法，包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的本文描述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在还又一方面，本文描述的是用于治疗或预防哺乳动物中的增殖障碍的方法，向有需要的哺乳动物包括给予治疗有效量的本文描述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在又一方面，本文描述的是用于治疗或预防哺乳动物中的疾病或障碍的方法，包括给予治疗有效量的本文描述的化合物，其中化合物通过抑制POL1转录而抑制核糖体生物起源。
本文描述的化合物、方法和组合物的其它目的、特征和优势通过下文的详述而变得明显。然而，应理解详述和特定实例在指出特定实施方式的同时仅以举例方式提供，原因是在本公开的主旨和范围内的各种变化和修饰通过本文的详述变得对本领域技术人员来说是明显的。
发明详述
化合物
本文描述的化合物，包括其药学上可接受的盐、前药、活性代谢物和药学上可接受的溶剂化物，通过抑制POL1转录而抑制核糖体生物起源。
在一个方面，本发明提供式(I)化合物，
及其药学上可接受的盐、酯、前药、水合物和互变异构体；其中：
Z5是N或CX2；
各Z1，Z2，Z3和Z4是N，CH或CR1，条件是任何3个N是不相邻的；并且进一步的条件是Z1，Z2，Z3和Z4中一个或多个是CR1；
各R1独立地是任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，或者各R1独立地是H，卤代，CF3，OR2，NR2R3，NR2OR3，NR2NR2R3，SR2，SOR2，SO2R2，SO2NR2R3，NR2SO2R3，NR2CONR2R3，NR2COOR3，NR2COR3，CN，COOR2，COOH，CONR2R3，OOCR2，COR2，或NO2；
在相邻原子上的2个R1基团可以形成羧酸环，杂环，芳基或杂芳基，其各自可以是任选经取代的和/或与环状环稠合；并且其中在相同原子上或在相邻原子上的R2和R3基团能够连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S原子；并且各R2和R3基团以及通过R2和R3基团一起连接形成的各环任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；
或各R1独立地是-W，-L-W，-X-L-A；其中X是NR6，O，或S；W是任选经取代的4-7元氮杂环状环，任选含有选自N、O和S的额外杂原子作为环成员；L是键，C1-C10亚烷基，C1-C10杂亚烷基，C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接体，其各自任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤素，氧代(＝O)，或C1-C6烷基；和A是杂环烷基，杂芳基或NR4R5，其中R4和R5独立地是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，
R4和R5能够连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S；并且各R4和R5基团以及通过R4和R5基团一起连接形成的各环任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；
R6是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，
R6能够连接至R4或R5以形成3-8元环；和R4或R5任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；
X1是任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，CF3，CN，OR7，NR8R9，SR7，SO2NR8R9，C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，或；
X1是H，NR2R3，SOR2，SO2R2，SO2NR2R3，NR2SO2R3，NR2CONR2R3，NR2COOR3，NR2COR3，CN，COOR2，酯生物电子等排体，COOH，羧基生物电子等排体，CONR2R3，酰胺生物电子等排体，OOCR2，COR2，或NO2；
X2是H，卤素，CF3，CN，OR7，NR8R9，SR7，SO2NR8R9，C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，C2-C10烯基，或C2-C10杂烯基，其各自任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，或任选经取代的3-7元碳环或杂环。
各X3，X4和X5是N或CR10；
各R10独立地是任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，或各R1独立地是H，卤代，CF3，OR2，NR2R3，NR2OR3，NR2NR2R3，SR2，SOR2，SO2R2，SO2NR2R3，NR2SO2R3，NR2CONR2R3，NR2COOR3，NR2COR3，CN，COOR2，COOH，CONR2R3，OOCR2，COR2，或NO2；
并且其中在相同原子上或在相邻原子上的R2和R3基团能够连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S原子；并且各R2和R3基团以及通过R2和R3基团一起连接形成的各环任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；
在相邻原子上的2个R10基团可以形成羧酸环，杂环，芳基或杂芳基，其是各自任选经取代的和/或与环状环稠合；
或者各R10独立地是-W，-L-W，-X-L-A；其中X是NR6，O，或S；W是任选经取代的4-7元氮杂环状环，任选含有选自N、O和S的额外杂原子作为环成员；L是键，C1-C10亚烷基，C1-C10杂亚烷基，C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接体，其各自任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤素，氧代(＝O)，或C1-C6烷基；和A是杂环烷基，杂芳基或NR4R5，其中R4和R5独立地是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基。
在一个方面，本发明提供式I(A)化合物，
及其药学上可接受的盐、酯、前药、水合物和互变异构体；其中：
Y是任选经取代的5-6元碳环或杂环；
X1是任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，CF3，CN，OR7，NR8R9，SR7，SO2NR8R9，C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其中各R7，R8和R9独立地选自H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2；其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；或
X1是H，NR2R3，SOR2，SO2R2，SO2NR2R3，NR2SO2R3，NR2CONR2R3，NR2COOR3，NR2COR3，CN，COOR2，酯生物电子等排体，COOH，羧基生物电子等排体，CONR2R3，酰胺生物电子等排体，OOCR2，COR2，或NO2，其中各R2和R3独立地选自H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中在相同原子上或在相邻原子上的R2和R3基团能够连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S原子；并且各R2和R3基团以及通过R2和R3基团一起连接形成的各环任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2；其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；
X2是H，卤素，CF3，CN，C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，C2-C10烯基，或C2-C10杂烯基，其各自任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，任选经取代的3-7元碳环或杂环，OR7，NR8R9，SR7，或SO2NR8R9；其中各R7，R8和R9独立地选自H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2；其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子，其中在X2是OR7时R7不是氢；
各Z1，Z2，Z3和Z4独立地是N，CH，或CR1，条件是任何3个N原子是不相邻的；并且进一步的条件是Z1，Z2，Z3和Z4中一个或多个是CR1；其中各R1独立地是任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基；或者各R1独立地是H，卤代，CF3，OR2，NR2R3，NR2OR3，NR2NR2R3，SR2，SOR2，SO2R2，SO2NR2R3，NR2SO2R3，NR2CONR2R3，NR2COOR3，NR2COR3，CN，COOR2，COOH，CONR2R3，OOCR2，COR2，或NO2；其中各R2和R3独立地选自H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中在相同原子上或在相邻原子上的R2和R3基团能够连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S原子；并且各R2和R3基团以及通过R2和R3基团一起连接形成的各环任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2；其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；或
各R1独立地是-W，-L-W，-X-L-A；其中X是NR6，O，或S；其中R6是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基；其中R6能够连接至R4或R5以形成3-8元环并且R4和R5各自独立地是任选被一个或多个选自的下述取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2；其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；各W独立地是任选经取代的4-7元氮杂环状环，任选含有选自N、O和S的额外杂原子作为环成员；L是键，C1-C10亚烷基，C1-C10杂亚烷基，C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接体，其各自任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤素，氧代(＝O)，或C1-C6烷基；和A是杂环烷基，杂芳基或NR4R5，其中R4和R5各自独立地是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基；其中R4和R5任选地连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S；并且各R4和R5基团以及通过R4和R5基团一起连接形成的各环任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2；其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子。
在某些实施方式中，X1是CN，COOR2，或CONR2R3。
在某些实施方式中，X是NR6。
在一个方面，本发明提供式II(A)，II(B)，II(C)，II(D)和II(E)的化合物，
或其药学上可接受的盐或酯。
在某些实施方式中，Z1，Z2，Z3和Z4独立地是CH或CR1。
在某些实施方式中，各R1独立地是任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，或各R1独立地是卤代，CF3，OR2，NR2R3，NR2OR3，NR2NR2R3，SR2，SOR2，SO2R2，SO2NR2R3，NR2SO2R3，NR2CONR2R3，NR2COOR3，NR2COR3，CN，COOR2，COOH，CONR2R3，OOCR2，COR2，或NO2。
在某些实施方式中，各R1独立地是-W，-L-W，-X-L-A；其中X是NR6，O，或S；W是任选经取代的4-7元氮杂环状环，任选含有选自N、O和S的额外杂原子作为环成员；L是键，C1-C10亚烷基，C1-C10杂亚烷基，C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接体，其各自任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤素，氧代(＝O)，或C1-C6烷基；和A是杂环烷基，杂芳基，季胺或NR4R5，其中R4和R5独立地是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基。
在某些实施方式中，R4和R5连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S；并且各R4和R5基团以及通过R4和R5基团一起连接形成的各环任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子。
在某些实施方式中，R6是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基；或R6能够连接至R4或R5以形成3-8元环；和R4或R5任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子。
在某些实施方式中，Y是任选经取代的5-6元碳环或杂环。
在某些实施方式中，X1是任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，或者X1是H，NR2R3，SOR2，SO2R2，SO2NR2R3，NR2SO2R3，NR2CONR2R3，NR2COOR3，NR2COR3，CN，COOR2，COOH，极性取代基，羧基生物电子等排体，CONR2R3，OOCR2，COR2，或NO2。
在某些实施方式中，X2是H，卤素，CF3，CN，OR7，NR8R9，SR7，SO2NR8R9，C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，C2-C10烯基，或C2-C10杂烯基，其各自任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，或任选经取代的3-7元碳环或杂环，其中在相同原子上或在相邻原子上的R2和R3基团能够连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S；并且各R2和R3基团以及通过R2和R3基团一起连接形成的各环任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；
在某些实施方式中，式(I)化合物具有式III(A)，III(B)或III(C)的下述结构：
或其药学上可接受的盐或酯。
在某些实施方式中，L是键，C1-C10亚烷基，C1-C10杂亚烷基，C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接体，其各自任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤素，氧代(＝O)，或C1-C6烷基。
在某些实施方式中，A是杂环烷基，杂芳基，季胺或NR4R5，其中R4和R5独立地是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基。
在某些实施方式中，R4和R5能够连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S；并且各R4和R5基团以及通过R4和R5基团一起连接形成的各环任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子。
在某些实施方式中，X是NR6，O，或S。
在某些实施方式中，R6是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基。
在某些实施方式中，R6连接至R4或R5以形成3-8元环；和R4或R5任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子。
在某些实施方式中，X1是任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，或者X1是H，NR2R3，SOR2，SO2R2，SO2NR2R3，NR2SO2R3，NR2CONR2R3，NR2COOR3，NR2COR3，CN，COOR2，酯生物电子等排体，COOH，羧基生物电子等排体，CONR2R3，酰胺生物电子等排体，OOCR2，COR2，或NO2。
在某些实施方式中，X2是H，卤素，CF3，CN，OR7，NR8R9，SR7，SO2NR8R9，C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，C2-C10烯基，或C2-C10杂烯基，其各自任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，或任选经取代的3-7元碳环或杂环。
在某些实施方式中，(U)n和(U)m独立地是H，卤素，CF3，CN，OR7，NR8R9，SR7，SO2NR8R9，C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，C2-C10烯基，或C2-C10杂烯基，其各自任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，或任选经取代的3-7元碳环或杂环。
在某些实施方式中，在相同原子上或在相邻原子上的R2和R3基团连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S；并且各R2和R3基团以及通过R2和R3基团一起连接形成的各环任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子。
在某些优选实施方式中，X2是H和X1是CONR2R3，其中R2和R3独立地选自H，C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，C2-C10烯基，和C2-C10杂烯基，其各自任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，或任选经取代的3-7元碳环或杂环。
在一个方面，本发明提供式IV(A)，IV(B)和IV(C)的化合物，
及其药学上可接受的盐、酯、前药、水合物和互变异构体；其中：
L是键，C1-C10亚烷基，C1-C10杂亚烷基，C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接体，其各自任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤素，氧代(＝O)，或C1-C6烷基；
A是杂环烷基，杂芳基或NR4R5，其中R4和R5独立地是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，
R4和R5能够连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S；并且各R4和R5基团以及通过R4和R5基团一起连接形成的各环任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；
X是NR6，O，或S；
R6是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基；
R6能够连接至R4或R5以形成3-8元环；和R4或R5任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；
X1是任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，或者X1是H，NR2R3，SOR2，SO2R2，SO2NR2R3，NR2SO2R3，NR2CONR2R3，NR2COOR3，NR2COR3，CN，COOR2，酯生物电子等排体，COOH，羧基生物电子等排体，CONR2R3，酰胺生物电子等排体，OOCR2，COR2，或NO2；
X2是H，卤素，CF3，CN，OR7，NR8R9，SR7，SO2NR8R9，C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，C2-C10烯基，或C2-C10杂烯基，其各自任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，或任选经取代的3-7元碳环或杂环；
(U)n和(U)m独立地是H，卤素，CF3，CN，OR7，NR8R9，SR7，SO2NR8R9，C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，C2-C10烯基，或C2-C10杂烯基，其各自任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，或任选经取代的3-7元碳环或杂环；
其中在相同原子上或在相邻原子上的R2和R3基团能够连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S；并且各R2和R3基团以及通过R2和R3基团一起连接形成的各环任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子。
在一个方面，本发明提供式V(A)，V(B)，V(C)和V(D)的化合物，
及其药学上可接受的盐、酯、前药、水合物和互变异构体；其中：
L是键，C1-C10亚烷基，C1-C10杂亚烷基，C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接体，其各自任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤素，氧代(＝O)，或C1-C6烷基；
A是杂环烷基，杂芳基或NR4R5，其中R4和R5独立地是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，
R4和R5能够连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S；并且各R4和R5基团以及通过R4和R5基团一起连接形成的各环任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；
X是NR6，O，或S；
R6是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基；
R6能够连接至R4或R5以形成3-8元环；和R4或R5任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；
X1是任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，或者X1是H，NR2R3，SOR2，SO2R2，SO2NR2R3，NR2SO2R3，NR2CONR2R3，NR2COOR3，NR2COR3，CN，COOR2，酯生物电子等排体，COOH，羧基生物电子等排体，CONR2R3，酰胺生物电子等排体，OOCR2，COR2，或NO2；
(U)n和(U)m独立地是H，卤素，CF3，CN，OR7，NR8R9，SR7，SO2NR8R9，C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，C2-C10烯基，或C2-C10杂烯基，其各自任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，或任选经取代的3-7元碳环或杂环；
其中在相同原子上或在相邻原子上的R2和R3基团能够连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S；并且各R2和R3基团以及通过R2和R3基团一起连接形成的各环任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子。
在某些实施方式中，式(I)化合物具有式VI的下述结构：或其药学上可接受的盐或酯。
在某些实施方式中，L是键，C1-C10亚烷基，C1-C10杂亚烷基，C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接体，其各自任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤素，氧代(＝O)，或C1-C6烷基。
在某些实施方式中，A是杂环烷基，杂芳基，季胺或NR4R5，其中R4和R5独立地是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，或者R4和R5能够连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S；并且各R4和R5基团以及通过R4和R5基团一起连接形成的各环任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；
在某些实施方式中，X是NR6，O，或S；其中R6是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基；或者R6能够连接至R4或R5以形成3-8元环。
在某些实施方式中，X1是任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，或者X1是H，NR2R3，SOR2，SO2R2，SO2NR2R3，NR2SO2R3，NR2CONR2R3，NR2COOR3，NR2COR3，CN，COOR2，酯生物电子等排体，COOH，羧基生物电子等排体，CONR2R3，酰胺生物电子等排体，OOCR2，COR2，或NO2，其中在相同原子上或在相邻原子上的R2和R3基团能够连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S；并且各R2和R3基团以及通过R2和R3基团一起连接形成的各环任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子。
在某些实施方式中，X2是H，卤素，CF3，CN，OR7，NR8R9，SR7，SO2NR8R9，C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，C2-C10烯基，或C2-C10杂烯基，其各自任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，或任选经取代的3-7元碳环或杂环。
在某些实施方式中，(U)n和(U)m独立地是H，卤素，CF3，CN，OR7，NR8R9，SR7，SO2NR8R9，C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，C2-C10烯基，或C2-C10杂烯基，其各自任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，或任选经取代的3-7元碳环或杂环。
在一个方面，本发明提供式VII(A)和VII(B)的化合物，
及其药学上可接受的盐、酯、前药、水合物和互变异构体；其中：
B1是键或C＝O，B2是X-L-A；
L是键，C1-C10亚烷基，C1-C10杂亚烷基，C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接体，其各自任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤素，氧代(＝O)，或C1-C6烷基；
A是杂环烷基，杂芳基或NR4R5，其中R4和R5独立地是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，或者R4和R5能够连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S；并且各R4和R5基团以及通过R4和R5基团一起连接形成的各环任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；
X是CR6R6，NR6，O，或S；其中R6是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基；或者R6能够连接至R4或R5以形成3-8元环；
X2是H，卤素，CF3，CN，OR7，NR8R9，SR7，SO2NR8R9，C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，C2-C10烯基，或C2-C10杂烯基，其各自任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，或任选经取代的3-7元碳环或杂环。
(U)n和(U)m独立地是H，卤素，CF3，CN，OR7，NR8R9，SR7，SO2NR8R9，C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，C2-C10烯基，或C2-C10杂烯基，其各自任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，或任选经取代的3-7元碳环或杂环。
在一个方面，本发明提供式VIII(A)，VIII(B)和VIII(C)的化合物，
及其药学上可接受的盐、酯、前药、水合物和互变异构体；其中：
B1是键或C＝O，B2是X-L-A；
L是键，C1-C10亚烷基，C1-C10杂亚烷基，C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接体，其各自任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤素，氧代(＝O)，或C1-C6烷基；
A是杂环烷基，杂芳基或NR4R5，其中R4和R5独立地是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，或者R4和R5能够连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S；并且各R4和R5基团以及通过R4和R5基团一起连接形成的各环任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；
X是CR6R6，NR6，O，或S；其中R6是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基；或者R6能够连接至R4或R5以形成3-8元环；
X2是H，卤素，CF3，CN，OR7，NR8R9，SR7，SO2NR8R9，C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，C2-C10烯基，或C2-C10杂烯基，其各自任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，或任选经取代的3-7元碳环或杂环。
(U)n和(U)m独立地是H，卤素，CF3，CN，OR7，NR8R9，SR7，SO2NR8R9，C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，C2-C10烯基，或C2-C10杂烯基，其各自任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，或任选经取代的3-7元碳环或杂环。
在本文中预期上文对各种变量描述的基团的任意组合。在整个说明书中，基团及其取代基通过本领域技术人员选择以提供稳定的部分和化合物。
在一个方面，本文描述的是药物组合物，包含本文描述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。在某些实施方式中，配制药物组合物以通过静脉内给药，皮下给药，口服给药，吸入，鼻给药，皮肤给药或眼给药向哺乳动物给药。在某些实施方式中，药物组合物呈片剂，丸剂，胶囊，液体，悬浮液，凝胶，分散体，溶液，乳液，软膏剂或洗剂形式。
在一个方面，本文描述的是治疗或预防本文描述的疾病或病症中任一种的方法，包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的本文描述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在又一方面，本文描述的是用于治疗或预防哺乳动物中的癌症或纤维化或其组合的方法，包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的本文描述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个方面，本文描述的是用于治疗或预防哺乳动物中的癌症的方法，包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的本文描述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在某些实施方式中，癌症顺从用POL1转录抑制剂处理。在某些实施方式中，方法还包括向哺乳动物给予除了本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物之外的第二治疗剂。
在一个方面，本文描述的是用于治疗或预防哺乳动物中的炎性疾病的方法，包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的本文描述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在某些实施方式中，炎性疾病顺从用POL1转录抑制剂处理。在某些实施方式中，方法还包括向哺乳动物给予除了本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物之外的第二治疗剂。
在一个方面，本文描述的是用于治疗或预防哺乳动物中的增殖障碍的方法，包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的本文描述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在某些实施方式中，增殖障碍顺从用POL1转录抑制剂处理。在某些实施方式中，方法还包括向哺乳动物给予除了本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物之外的第二治疗剂。
在一个方面，本文描述的是用于治疗或预防哺乳动物中的疾病或障碍的方法，包括给予治疗有效量的本文描述的化合物，其中化合物通过抑制POL1转录而抑制核糖体生物起源。在某些实施方式中，方法还包括向哺乳动物给予除了本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物之外的第二治疗剂。
在任意前述方面中的是其它实施方式，其中有效量的本文描述的化合物或其药学上可接受的盐：(a)全身地给予至哺乳动物；和/或(b)口服给予至哺乳动物；和/或(c)经静脉内给予至哺乳动物；和/或(d)通过吸入给予；和/或(e)通过鼻给药给予；或者和/或(f)通过注射给予至哺乳动物；和/或(g)局部给予至哺乳动物；和/或(h)通过眼给药给予；和/或(i)直肠地给予至哺乳动物；和/或(j)非全身地或局部地给予至哺乳动物。
在任意前述方面中的是其它实施方式，包括单次给药有效量的化合物，包括进一步的实施方式，其中所述化合物每天1次地给予至哺乳动物或所述化合物在一天当中多次给予至哺乳动物。在某些实施方式中，化合物以连续的剂量给药计划给予。在某些实施方式中，化合物以连续的每日剂量给药计划给予。
在牵涉治疗与POL1转录有关的疾病或病症的任意前述方面中的是其它实施方式，包括除了给药本文描述的化合物或其药学上可接受的盐之外给药至少一种额外的试剂。在各种实施方式中，各试剂以任意次序给予，包括同时给予。
在本文公开的任意实施方式中，哺乳动物是人类。
在某些实施方式中，本文提供的化合物给予至人类。
在某些实施方式中，本文提供的化合物经口给予。
提供制备物品，其包括包装材料、包装材料中的本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、和标记，所述标记指出化合物或组合物，其或药学上可接受的盐、互变异构体、药学上可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物用于通过抑制POL1转录而抑制核糖体生物起源，或者用于治疗、预防或改善会得益于POL1转录抑制的疾病或病症的一种或多种症状。
在一个方面，本文描述的化合物呈药学上可接受的盐形式。同样地，具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物包括在本公开的范围内。此外，本文描述的化合物能够以未溶剂化的以及药学上可接受的溶剂比如水、乙醇等的溶剂化的形式存在。本文提出的化合物的溶剂化形式也视为在本文中公开。
"药学上可接受的"如本文所用是指物质比如载体或稀释剂，其不废除化合物的生物学活性或特性，并且是相对无毒的，即所述物质给予至个体而不导致不希望的生物学效果或以有害方式与含有其的组合物的任意组分相互作用。
术语"药学上可接受的盐"是指治疗活性剂的形式，其由治疗活性剂的阳离子形式和与之组合的适宜阴离子组成，或在备择实施方式中，其由治疗活性剂的阴离子形式和与之组合的适宜阳离子组成。Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selectionand Use.International Union of Pure and Applied Chemistry,Wiley-VCH2002.S.M.Berge,L.D.Bighley,D.C.Monkhouse,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19.P.H.Stahland C.G.Wermuth,editors,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selectionand Use,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002。药物盐一般在胃液和肠液中是比非离子种类更可溶的和更快速地可溶的，因此用于固体剂型。另外，因为它们的溶解度常常受pH影响，选择性溶于消化道的一部分或另一部分是可能的，并且该能力能够作为延缓释放和持续释放行为的一方面得到操纵。另外，因为盐形成性分子能够与中性形式平衡，能够调节经生物膜的通过。
在某些实施方式中，通过将本文描述的化合物与酸反应获得药学上可接受的盐。在某些实施方式中，本文描述的化合物(也即游离碱形式)是碱性的并且与有机酸或无机酸反应。无机酸包括但不限于盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，和偏磷酸。有机酸包括但不限于1-羟基-2-萘甲酸；2,2-二氯乙酸；2-羟基乙磺酸；2-氧代戊二酸；4-乙酰胺基苯甲酸；4-对氨水杨酸；乙酸；肥酸；维生素C(L)；天冬氨酸(L)；苯磺酸；苯甲酸；樟脑酸(+)；樟脑-10-磺酸(+)；癸酸(癸烷酸)；己酸(己烷酸)；辛酸(辛烷酸)；碳酸；肉桂酸；柠檬酸；环拉酸；十二烷基硫酸；乙烷-1,2-二磺酸；乙磺酸；甲酸；富马酸；粘酸；龙胆酸；葡庚糖酸(D)；葡萄糖酸(D)；葡萄糖醛酸(D)；谷氨酸；戊二酸；甘油磷酸；羟基乙酸；马尿酸；异丁酸；乳酸(DL)；乳糖酸；月桂酸；马来酸；苹果酸(-L)；丙二酸；扁桃酸(DL)；甲磺酸；萘-1,5-二磺酸；萘-2-磺酸；烟酸；油酸；草酸；棕榈酸；双羟萘酸；磷酸；丙酸；焦谷氨酸(-L)；水杨酸；癸二酸；硬脂酸；丁二酸；硫酸；酒石酸(+L)；硫氰酸；甲苯磺酸(p)；和十一烯酸。
在某些实施方式中，本文描述的化合物制备为盐酸盐，硫酸盐，氢溴酸盐，甲磺酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐或磷酸盐。在某些实施方式中，本文描述的化合物制备为盐酸盐。
在某些实施方式中，通过将本文描述的化合物与碱反应获得药学上可接受的盐。在某些实施方式中，本文描述的化合物是酸性并且与碱反应。在这种情况下，本文描述的化合物的酸性质子被金属离子例如锂，钠，钾，镁，钙或铝离子替换。在某些情况下，本文描述的化合物与有机碱复合，比如但不限于乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨丁三醇，葡甲胺，N-甲基葡萄糖胺，二环己胺，三(羟基甲基)甲胺。在另外的情况下，本文描述的化合物与氨基酸形成盐，比如但不限于精氨酸，赖氨酸等。用来与包括酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝，氢氧化钙，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化锂等。在某些实施方式中，本文提供的化合物制备为钠盐，钙盐，钾盐，镁盐，葡甲胺盐，N-甲基葡萄糖胺盐或铵盐。在某些实施方式中，本文提供的化合物制备为钠盐。
应理解提及药学上可接受的盐的情况下包括溶剂加成形式。在某些实施方式中，溶剂化物含有化学计量量或非化学计量量的溶剂，并且在结晶过程期间与药学上可接受的溶剂比如水、乙醇等形成。在溶剂是水的情况下形成水合物，或在溶剂是醇的情况下形成醇盐。本文描述的化合物的溶剂化物在本文描述的过程期间方便地制备或形成。此外，本文提供的化合物任选地以未溶剂化的以及溶剂化的形式存在。
本文描述的方法和配制剂包括使用本文描述的化合物的N-氧化物(如果适当)，晶型(也称为多晶型物)或药学上可接受的盐，以及具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物。
在某些实施方式中，本文描述的化合物的有机残基(例如烷基、芳族环)上的位置容易发生各种代谢反应。在有机残基上引入适当取代基将减少、最小化或消除该代谢途径。在特定的实施方式中，减少或消除芳族环对代谢反应的易感性的适当取代基实例是卤素，氘，烷基，卤烷基或氘烷基。
在又一实施方式中，本文描述的化合物是同位素标记的(例如用放射性同位素)或通过又一其它手段标记的，所述手段包括但不限于使用生色团或荧光部分，生物发光标记或化学发光标记。
本文描述的化合物包括同位素标记的化合物，其等同于本文以各种式和结构提供的那些，但是其一个或多个原子被这样的原子替换，所述原子具有不同于自然界中通常存在的原子质量或质量数的原子质量或质量数。能够掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢，碳，氮，氧，氟和氯的同位素例如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，35S，18F，36Cl。在一个方面，同位素标记的本文描述的化合物，例如向其掺入放射性同位素比如3H和14C的那些，用于药物和/或底物组织分布测试。在一个方面，用同位素比如氘取代提供更高代谢稳定性导致的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求。
在某些实施方式中，本文描述的化合物具有一个或多个立构中心并且各立构中心独立地以R或S构型存在。本文提供的化合物包括其全部非对映体，对映体，阻转异构体和差向异构形式以及适当的混合物。本文提供的化合物和方法包括其全部顺式，反式，顺，反，反式(E)和顺式(Z)异构体以及适当的混合物。
如果希望，单独的立体异构体通过下述方法获得，比如立体选择性合成和/或通过手性色谱柱分离立体异构体。在某些实施方式中，本文描述的化合物制备为其单独的立体异构体：通过将化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应以形成一对非对映异构体的化合物/盐，分离非对映体和回收光学纯的对映体。在某些实施方式中，对映体拆分用本文描述的化合物的共价非对映体衍生物进行。在又一实施方式中，非对映体通过基于溶解度差异的分离/拆分技术分离。在其它实施方式中，立体异构体的分离进行如下：通过色谱法或通过形成非对映体的盐和重结晶分离，或色谱法，或其任意组合。Jean Jacques,AndreCollet,Samuel H.Wilen,"Enantiomers,Racemates and Resolutions",John Wiley AndSons,Inc.,1981。在某些实施方式中，立体异构体通过立体选择性合成获得。
在某些实施方式中，本文描述的化合物制备为前药。"前药"是指在体内转化为母体药物的试剂。前药常常是有用的，原因是在某些情况下，它们比母体药物更容易给予。例如，它们是通过口服给药生物可获得的，而母体则并非如此。额外或另选地，前药也具有在药物组合物中相对母体药物改善的溶解度。在某些实施方式中，前药设计增加有效的水溶解度。并非限制地，前药的实例是本文描述的化合物，其作为酯("前药")给予但是然后水解代谢，提供活性物质。前药的又一实例是键合至酸基团的短肽(聚氨基酸)，其中肽经代谢而展示活性部分。在某些实施方式中，在体内给药的情况下，前药化学上转化为化合物的生物学上、药学上或治疗上活性的形式。在某些实施方式中，前药通过一个或多个步骤或过程酶促代谢为化合物的生物学上，药学上或治疗上活性的形式。
本文描述的化合物的前药包括但不限于酯，醚，碳酸酯，硫代碳酸酯，N-酰基衍生物，N-酰氧基烷基衍生物，叔胺的叔衍生物，N-曼尼希碱，Schiff碱，氨基酸共轭物，磷酸酯和磺酸酯。例如参见Design of Prodrugs,Bundgaard,A.Ed.,Elseview,1985和Method inEnzymology,Widder,K.et al.,Ed.；Academic,1985,vol.42,p.309-396；Bundgaard,H."Design and Application of Prodrugs"in A Textbook of Drug Design andDevelopment,Krosgaard-Larsen and H.Bundgaard,Ed.,1991,Chapter5,p.113-191；和Bundgaard,H.,Advanced Drug Delivery Review,1992,8,1-38，其各自通过援引并入本文。
在某些实施方式中，本文公开的化合物中的羟基用来形成前药，其中羟基掺入酰氧基烷基酯，烷氧羰基氧基烷基酯，烷基酯，芳基酯，磷酸酯，糖酯，醚，等。在某些实施方式中，本文公开的化合物中的羟基是前药，其中羟基然后在体内代谢提供羧酸基团。在某些实施方式中，羧基用来提供酯或酰胺(即前药)，其然后在体内代谢提供羧酸基团。在某些实施方式中，本文描述的化合物制备为烷基酯前药。
本文所描述的化合物的前药形式，其中前药在体内代谢产生本文描述的化合物，如本文所述包括在权利要求的范围内。在某些情况下，某些本文描述的化合物是又一衍生物或活性化合物的前药。
在额外或其它的实施方式中，本文描述的化合物在给药至需要的有机体时代谢产生代谢物，其然后用来产生希望的效果，包括希望的治疗效果。
本文公开的化合物的"代谢物"是在化合物代谢时形成的化合物的衍生物。术语"活性代谢物"是指化合物的生物学活性衍生物，其是在化合物代谢时形成的。术语"代谢"如本文所用是指特别物质借此被有机体改变的总过程(包括但不限于水解反应和酶催化反应)。从而，酶可以产生化合物的特定结构变化。例如，细胞色素P450催化各种氧化和还原性反应而尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶催化活化的葡糖醛酸分子向芳族醇，脂族醇，羧酸，胺和游离氢硫基的转移。本文公开的化合物的代谢物任选地鉴定如下：向宿主给予化合物和分析宿主的组织样品，或在体外用肝细胞温育化合物和分析所得化合物。
化合物的合成
本文描述的化合物用标准合成技术或用本领域技术人员已知的方法和与之组合的本文描述的方法来合成。
制备中间体和本文描述的化合物的一般合成方法示于方案1。
示范性方案1
式C化合物形成如下：在已知缩合条件下将式A化合物与式B化合物反应(参见例如Eur.J.Org.Chem.,2004,546-551,J.Org.Chem.,2006,71,5440-5447,Synthesis,2003,555-559,Eur.J.Org.Chem.,2006,3767-3770,Org.Lett.,2013,15,1854-1857,J.Org.Chem.,2007,72,9854-9856,Synlett,2011,1723-1726,Org.Lett.,2013,15,4564-4567,Eur.J.Org.Chem.,2006,3767-3770)。
在某些情况下，化合物A和化合物B的反应在一步中得到化合物C。在其它情况下，需要两步来从化合物A和B形成化合物C。第一步骤是形成缩合产品，随后在适当条件下亲核反应。
制备本文描述的原料的又一一般合成方法示于示范性方案2。
示范性方案2
用于示范性方案2的示范性原料包括：
如本文所用，"EWG"是指吸电子基团。如本领域理解，吸电子基团是通常借助共振或诱导效应从相邻原子向其本身吸引电子密度的原子或基团。
在某些实施方式中，化合物的制备用示于示范性方案3的步骤程序进行。
示范性方案3
化合物3用Knoevenagel缩合制备自试剂1和2的反应。化合物4制备如下：将化合物3与试剂A-L-XH反应。从化合物4形成化合物5是本领域已知的。化合物6通过酸5和胺的偶联反应制备。
在某些实施方式中，化合物的制备用示于示范性方案4的步骤程序进行。
示范性方案4
在某些实施方式中，化合物的制备用示于示范性方案5的步骤程序进行。
示范性方案5
在某些实施方式中，化合物的制备用示于示范性方案6的步骤程序进行。
示范性方案6
在某些实施方式中，化合物的制备用示于示范性方案7的步骤程序进行。
示范性方案7
在某些实施方式中，化合物的制备用示于示范性方案8的步骤程序进行。
示范性方案8
在乙醇中将醛18(例如根据US专利号8637529或US专利号7998978制备)与2,6-二氯吡啶-3-甲醛和N-甲基高哌嗪反应，提供化合物19。另选地，将醛18与苯并咪唑-2-乙酸乙酯和N-甲基高哌嗪在乙醇中反应，提供化合物20。
化合物20中的酯基团能够在酸性或碱性条件下水解，形成能够在普通酰胺偶联下偶合至胺例如甲胺的酸类似物，提供化合物21。
在某些实施方式中，化合物的制备用示于示范性方案9的步骤程序进行。
示范性方案9
将醛22(根据US专利号8518952制备)与2,6-二氯吡啶-3-甲醛和N-甲基高哌嗪在乙醇中反应，提供化合物23。另选地，将醛22与苯并咪唑-2-乙酸乙酯和N-甲基高哌嗪在乙醇中反应，提供化合物24。
化合物20中的酯基团能够在酸性或碱性条件下水解，形成能够在普通酰胺偶联条件下偶合至胺例如甲胺的酸类似物，提供化合物25。
在某些实施方式中，化合物的制备用示于示范性方案10的步骤程序进行。
示范性方案10
本文描述的化合物中A-L-XH的非限制性特定实例如图1说明。
图1
本文描述的化合物中R3R2NH的非限制性特定实例如图2说明。图2
如本文描述的式II(C)化合物的非限制性特定实例如图3说明。图3
如本文描述的式II(D)化合物的非限制性特定实例如图4说明。图4
本文描述的化合物的非限制性特定实例如图5说明。
图5
制备式VI(B)化合物的方法如示范性方案11说明。
示范性方案11
制备式VI(A)化合物的方法如示范性方案12说明。
示范性方案12
化合物30和34能够如示范性方案8的描述制备。化合物28和34中的甲基酯基团能够用还原剂比如LiBH4在适当条件下转化为羟基。化合物31和37中的羟基转化为离去基团，随后亲核取代分别导致化合物33和39。
图6提供取代的氯吡啶甲醛的非限制性代表实例。
图6
制备式VI(A)化合物的方法如示范性方案13说明。
示范性方案13
化合物35与N,O-二甲基盐酸羟胺在适当的酰胺偶联条件下反应，提供化合物40和随后用有机金属试剂比如MeMgBr处理该化合物，导致化合物41。用溴化剂比如N-溴代琥珀酰亚胺处理化合物41，提供化合物42。用胺亲核取代，导致化合物43。
制备式V(A)，V(B)，V(C)和V(D)化合物的方法如示范性方案14的说明。
示范性方案14
化合物44根据US专利号7816524制备。用氯化剂比如POCl3氯化化合物44，导致化合物45。化合物45与HX-L-A(如前文所定义)发生亲核取代，产生46。
本文描述的化合物也根据示范性方案15制备。
示范性方案15
化合物47能够如示范性方案14的描述制备。化合物47与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，提供化合物48。化合物48与取代的肼或取代的脒反应，分别产生化合物49和50。
图7提供示范性方案12，13，14和15中所用的R2R1NH的非限制性代表实例。
图7
本文描述的化合物也根据示范性方案16制备。
示范性方案16
化合物3制备自试剂1和2在适当的溶剂中和适当的温度在胺存在下的反应。酸4能够制备自化合物3(X＝COOEt)的水解和随后的酰胺偶联，导致化合物5。
能够通过示范性方案16描述的方法制备的非限制性特定实例包括：
通过本文描述的方法制备的其它特定的非限制性实例包括：
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸羟基酰胺
2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸羟基酰胺
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸羟基酰胺
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲氧基-酰胺
2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲氧基-酰胺
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲氧基-酰胺
4-(3-氨基-哌啶-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
4-(3-氨基-哌啶-1-基)-2-甲基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
4-(3-氨基-哌啶-1-基)-2-三氟甲基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
4-[2-(3-氟-吡咯烷-1-基)-乙基氨基]-2-三氟甲基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
4-[2-(3-氟-吡咯烷-1-基)-乙基氨基]-2-甲基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
4-[2-(3-氟-吡咯烷-1-基)-乙基氨基]-2-甲基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-腈
2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-腈
2-甲基-4-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-腈
4-(4-乙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-腈
4-(4-异丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-腈
4-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-腈
4-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
4-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
[4-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-基]-吗啉-4-基-甲酮
4-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
4-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
4-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺
2-甲基-4-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺
2-甲基-4-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
4-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
4-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸氧杂环丁烷-3-基酰胺
4-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺
10-氯-4-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
9-氯-4-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
4-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-9,10-二甲基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
4-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
4-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
4-(2-咪唑-1-基-乙基氨基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸异丙基酰胺
4-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-6-[1,3,4]噁二唑-2-基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴
4-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-6-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴
4-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-6-(4H-[1,2,4]三唑-3-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴
4-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-6-(1H-四唑-5-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴
4-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-6-噁唑-2-基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴
4-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-6-噁唑-2-基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴
4-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-6-[1,3,4]噁二唑-2-基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴
4-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-6-(4H-[1,2,4]三唑-3-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴
4-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-6-(5-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴
3-氟-2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
3-氟-2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸异丙基酰胺
2-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-氟-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
3-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
3-氟-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
3-氟-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
2-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-氟-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
2-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-氟-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸异丙基酰胺
2-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-氟-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸环丙基酰胺
2-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-氟-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
2-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-氟-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸乙基酰胺
2-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-甲基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸乙基酰胺
2-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-甲基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
2-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-甲基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸环丙基酰胺
2-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-甲基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
2-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-三氟甲基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
2-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-三氟甲基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
2-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基-4-三氟甲基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
2-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基-4-甲基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
2-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基-3-氟-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
2-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
2-(4-乙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
2-(4-异丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸乙基酰胺
2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺
2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸(2-咪唑-1-基-乙基)-酰胺
10-氯-2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
10-氰基-2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
9,10-二甲基-2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
4-甲基-2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-三氟甲基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
3-氟-2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸羟基酰胺
3-氟-2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲氧基-酰胺
3-氟-2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸N'-甲基-酰肼
3-氟-2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸酰胺
2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸酰胺
2-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸酰胺
2-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸
2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺
[2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-基]-吡咯烷-1-基-甲酮
[2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
(3-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-[2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-基]-甲酮
(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-[2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-基]-甲酮
(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-[2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-基]-甲酮
2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺
2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-酰胺
2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺
2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸(2,2-二氟-乙基)-酰胺
[1,4]二氮杂环庚烷-1-基-(3,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-基)-甲酮
(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-(3,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-基)-甲酮
(4-甲基-哌嗪-1-基)-(3,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-基)-甲酮
(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-基)-甲酮
6-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-3,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴
6-(4H-[1,2,4]三唑-3-基)-3,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴
2-甲基-3,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺
2,4-二甲基-3,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺
2-甲基-3,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺
(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-(2-甲基-3,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-基)-甲酮
某些命名法
除非另有说明，本申请中使用的下述术语具有下文给出的定义。使用术语"包括"以及其它形式比如"包含"，"含有"和"涵盖"并非限制。本文所用的部分标题仅是组织意图和并非解释为限制所描述的主题。
如本文所用，C1-Cx包括C1-C2，C1-C3...C1-Cx。仅举例来说，指定为"C1-C4"的基团指出在该部分存在1至4个碳原子，也即含有1个碳原子，2个碳原子，3个碳原子或4个碳原子的基团。从而，仅举例来说，"C1-C4烷基"指出烷基中存在1至4个碳原子，也即烷基选自甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。
"烷基"基团是指脂族烃基团。烷基是支化的链或直链。在某些实施方式中，"烷基"基团具有1至10个碳原子，也即C1-C10烷基。只要出现在本文中，数字范围比如"1至10"是指给定范围中的各整数；例如"1至10个碳原子"意指烷基由1个碳原子，2个碳原子，3个碳原子等，多至且包括10个碳原子组成，尽管文中的定义也涵盖其中未指定数字范围的术语"烷基"存在。在某些实施方式中，烷基是C1-C6烷基。在一个方面，烷基是甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基。典型的烷基包括但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，新戊基，或己基。
"亚烷基"基团是指二价烷基残基。通过从烷基除去第二个氢原子，任意上述一价烷基可以是亚烷基。在某些实施方式中，亚烷基是C1-C6亚烷基。在其它实施方式中，亚烷基是C1-C4亚烷基。典型的亚烷基包括但不限于-CH2-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-，-CH2CH2-，-CH2CH(CH3)-，-CH2C(CH3)2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，等。
"氮杂环"或"氮杂环状环"是指饱和的，部分不饱和的或芳族的3-7元单环环或8-12元稠合的双环环系，其含有至少一个氮原子。所述氮杂环状环可以任选地含有1-2个选自N，O、和S的额外杂原子作为环成员，和可以任选地取代至有化学意义的程度。
"氘烷基"是指烷基其中烷基的1个或更多个氢原子被氘替换。
术语"烯基"是指烷基类型，其中存在至少一个碳-碳双键。在一种实施方式中，烯基具有式-C(R)＝CR2，其中R是指烯基的剩余部分，其可以是相同或不同的。在某些实施方式中，R是H或烷基。烯基的非限制性实例包括-CH＝CH2，-C(CH3)＝CH2，-CH＝CHCH3，-C(CH3)＝CHCH3和-CH2CH＝CH2。
术语"炔基"是指烷基类型，其中存在至少一个碳-碳三键。在一种实施方式中，烯基具有式-C≡C-R，其中R是指炔基的剩余部分。在某些实施方式中，R是H或烷基。炔基的非限制性实例包括-C≡CH，-C≡CCH3-C≡CCH2CH3，-CH2C≡CH。
"烷氧基"基团是指(烷基)O-基团，其中烷基如本文所定义。
术语"烷基胺"是指-N(烷基)xHy基团，其中x是0和y是2，或其中x是1和y是1，或其中x是2和y是0。
术语"芳族"是指平面环，其具有含有4n+2个π电子的离域π-电子系统，其中n是整数。术语"芳族"包括碳环芳基("芳基"例如苯基)和杂环芳基(或"杂芳基"或"杂芳族")基团(例如吡啶)。术语包括单环或稠环多环(也即共享相邻碳原子对的环)的基团。
术语"碳环的"或"碳环"是指环或环系，其中形成环骨架的原子全部是碳原子。从而术语将碳环区别于"杂环"环或"杂环"，其中环骨架含有至少一个不同于碳的原子。在某些实施方式中，双环碳环的两个环中的至少一个是芳族。在某些实施方式中，双环碳环的两个环均是芳族。
如本文所用，术语"芳基"是指芳族环，其中形成环的各原子是碳原子。在一个方面，芳基是苯基或萘基。在某些实施方式中，芳基是苯基。在某些实施方式中，芳基是C6-C10芳基。取决于结构，芳基是单价基团或二价基团(也即亚芳基)。
术语"环烷基"是指单环或多环脂族、非芳族残基，其中形成环的各原子(也即骨架原子)是碳原子。在某些实施方式中，环烷基是螺环或桥连的化合物。在某些实施方式中，环烷基任选与芳族环稠合，并且连接点在不是芳族环碳原子的碳。环烷基包括具有3至10个环原子的基团。在某些实施方式中，环烷基选自环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环庚基，环辛基，螺[2.2]戊基，降莰烷基和双环[1.1.1]戊基。在某些实施方式中，环烷基是C3-C6环烷基。
术语"卤代"或另选地"卤素"或"卤化物"意指氟，氯，溴或碘。在某些实施方式中，卤代是氟，氯或溴。
术语"氟烷基"是指烷基，其中一个或多个氢原子被氟原子替换。在一个方面，氟烷基是C1-C6氟烷基。
术语"杂烷基"是指烷基，其中烷基的一个或多个骨架原子选自不是碳的原子，例如氧，氮(例如-NH-，-N(烷基)-，硫及其组合。杂烷基在杂烷基的碳原子处连接至分子其余部分。在一个方面，杂烷基是C1-C6杂烷基。
术语"杂环"或"杂环的"是指杂芳族环(也称为杂芳基)和杂环烷基环(也称为杂脂环族基团)，环中含有1至4个杂原子，其中环中的各杂原子选自O、S和N，其中各杂环基团在其环系中具有3至10个原子，并且条件是任意环不含2个相邻的O或S原子。非芳族杂环基团(也称为杂环烷基)包括在其环系中具有3至10个原子的环，而芳族杂环基团包括在其环系中具有5至10个原子的环。杂环基团包括苯并稠合的环系。非芳族杂环基团的实例是吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，噁唑烷酮基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫吗啉基，噻噁烷基，哌嗪基，氮丙啶基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂基，二氮杂基，硫氮杂基，1,2,3,6-四氢吡啶基，吡咯啉-2-基，吡咯啉-3-基，吲哚啉基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二噁烷基，1,3-二氧杂环戊烷基，吡唑啉基，二噻烷基，二硫杂环戊烷基，二氢吡喃基，二氢噻吩基，二氢呋喃基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，3-氮杂二环[3.1.0]己基，3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基，3H-吲哚基，吲哚啉-2-酮基，异吲哚啉-1-酮基，异吲哚啉-1,3-二酮基，3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基，3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮基，异吲哚啉-1,3-二亚硫酰基，苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基，1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基，苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基，和喹嗪基。芳族杂环基团的实例是吡啶基，咪唑基，嘧啶基，吡唑基，三唑基，吡嗪基，四唑基，呋喃基，噻吩基，异噁唑基，噻唑基，噁唑基，异噻唑基，吡咯基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，噌啉基，吲唑基，吲嗪基，酞嗪基，哒嗪基，三嗪基，异吲哚基，蝶啶基，嘌呤基，噁二唑基，噻二唑基，呋咱基，苯并呋咱基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基，和呋喃并吡啶基。前述的基团在可能的情况下是C-连接的(或C-联接的)或N-连接的。例如，衍生自吡咯的基团包括吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。此外，衍生自咪唑的基团包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(均N-连接的)或咪唑-2-基，咪唑-4-基或咪唑-5-基(全部是C-连接的)。杂环基团包括苯并稠合的环系。非芳族杂环任选用一个或两个氧代(＝O)部分取代，比如吡咯烷-2-酮。在某些实施方式中，双环杂环的两个环中至少一个是芳族。在某些实施方式中，双环杂环的两个环均是芳族。
术语"杂芳基"或另选地"杂芳族"是指芳基，其包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子。杂芳基的示例性实例包括单环杂芳基和双环杂芳基。单环杂芳基包括吡啶基，咪唑基，嘧啶基，吡唑基，三唑基，吡嗪基，四唑基，呋喃基，噻吩基，异噁唑基，噻唑基，噁唑基，异噻唑基，吡咯基，哒嗪基，三嗪基，噁二唑基，噻二唑基，和呋咱基。双环杂芳基包括吲嗪，吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩，吲唑，苯并咪唑，嘌呤，喹嗪，喹啉，异喹啉，噌啉，酞嗪，喹唑啉，喹喔啉，1,8-萘啶，和蝶啶。在某些实施方式中，杂芳基在环中含有0-4个N原子。在某些实施方式中，杂芳基在环中含有1-4个N原子。在某些实施方式中，杂芳基在环中含有0-4个N原子，0-1个O原子，和0-1个S原子。在某些实施方式中，杂芳基在环中含有1-4个N原子，0-1个O原子，和0-1个S原子。在某些实施方式中，杂芳基是C1-C9杂芳基。在某些实施方式中，单环杂芳基是C1-C5杂芳基。在某些实施方式中，单环杂芳基是5-元或6-元杂芳基。在某些实施方式中，双环杂芳基是C6-C9杂芳基。
"杂环烷基"或"杂脂环族"基团是指环烷基，其包括至少一个选自氮、氧和硫的杂原子。在某些实施方式中，杂环烷基与芳基或杂芳基稠合。在某些实施方式中，杂环烷基是噁唑烷酮基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫吗啉基，哌嗪基，哌啶-2-酮基，吡咯烷-2,5-二亚硫酰基，吡咯烷-2,5-二酮基，吡咯烷酮基，咪唑烷基，咪唑烷-2-酮基，或噻唑烷-2-酮基。术语杂脂环族也包括碳水化合物的全部环形式，包括但不限于单糖，二糖和低聚糖。在一个方面，杂环烷基是C2-C10杂环烷基。在又一方面，杂环烷基是C4-C10杂环烷基。在某些实施方式中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子。在某些实施方式中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子，0-2个O原子和0-1个S原子。
术语"键"或"单键"是指两个原子或两个部分(在通过键结合的原子被视为较大子结构的一部分的情况下)之间的化学键。在一个方面，在本文描述的基团是键的情况下，则所指的基团是不存在，由此允许在其余被指明的基团之间形成键。
术语"部分"是指分子的特定片段或官能团。化学部分常常是包埋在分子中或附着至分子的承认的化学实体。
术语"任选经取代的"或"取代的"意指，所指基团任选被一个或多个额外的基团取代，其单独地和独立地选自卤素，-CN，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-OH，-CO2H，-CO2烷基，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NH(烷基)，-C(＝O)N(烷基)2，-S(＝O)2NH2，-S(＝O)2NH(烷基)，-S(＝O)2N(烷基)2，烷基，环烷基，氟烷基，杂烷基，烷氧基，氟烷氧基，杂环烷基，芳基，杂芳基，芳氧基，烷硫基，芳硫基，烷基亚砜，芳基亚砜，烷基砜和芳基砜。在某些其它实施方式中，可选取代基独立地是选自卤素，-CN，-NH2，-NH(CH3)，-N(CH3)2，-OH，-CO2H，-CO2(C1-C4烷基)，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NH(C1-C4烷基)，-C(＝O)N(C1-C4烷基)2，-S(＝O)2NH2，-S(＝O)2NH(C1-C4烷基)，-S(＝O)2N(C1-C4烷基)2，C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4杂烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，-SC1-C4烷基，-S(＝O)C1-C4烷基，和-S(＝O)2C1-C4烷基。在某些实施方式中，可选取代基独立地选自卤素，-CN，-NH2，-OH，-NH(CH3)，-N(CH3)2，-CH3，-CH2CH3，-CF3，-OCH3，和-OCF3。在某些实施方式中，取代的基团被一个或两个前述基团取代。在某些实施方式中，在脂族碳原子(无环或环状)上的可选取代基包括氧代(＝O)。
"羧酸盐/酯生物电子等排体"或"羧基生物电子等排体"如本文所用是指部分，其期望在生理学pH以实质程度带负电。在某些实施方式中，羧酸盐/酯生物电子等排体是选自下述的部分：
和前述的盐，其中各R"独立地是H或任选经取代的选自下述的成员：C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10杂烷基，C3-8碳环；或者R"是C1-10烷基，C2-10烯基，或C2-10杂烷基，被任选经取代的C3-8碳环或C3-8杂环取代。
酰胺生物电子等排体和酯生物电子等排体如本文所用是指下述实例代表的部分：
其中各R"独立地是H或任选经取代的选自下述的成员：C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10杂烷基，C3-8碳环；或者R"是C1-10烷基，C2-10烯基，或C2-10杂烷基，被任选经取代的C3-8碳环或C3-8杂环取代。
本文提供的化合物可以具有一个或多个立构中心和各中心可以以R或S构型存在。本文提供的化合物包括全部非对映体，对映体和差向异构形式及其适当的混合物。如果希望，立体异构体可以获得如下：进行本领域已知的方法例如通过手性色谱柱分离单独的立体异构体，或者进行立体选择性合成。
"季胺"是结构NR4 +的带正电的多原子离子，其中R是烷基或芳基。构成季胺的四(4)个R基团可以是相同或不同的和可以彼此连接。季胺能够通过在称为季铵化的过程中使得叔胺烷基化，以及通过本领域已知的其它方法来制备。
关于配制剂、组合物或成分的术语"可接受的"如本文所用意指对治疗中的受试者的一般健康不具有持续的有害效果。
术语"调节"如本文所用意指与靶标直接或间接相互作用以便改变靶标活性，仅举例来说包括增强靶标活性，抑制靶标活性，限制靶标活性，或拓展靶标活性。
术语"调节剂"如本文所用是指与靶标直接或间接相互作用的分子。相互作用包括但不限于激动剂，部分激动剂，反激动剂，拮抗剂，降低剂(degrader)及其组合的相互作用。在某些实施方式中，调节剂是拮抗剂。在某些实施方式中，调节剂是降低剂。
术语"给予"、"施用"、"给药"等如本文所用是指方法，其可以用来使得递送化合物或组合物至生物学作用的希望场所成为可能。这些方法包括但不限于口服途径，十二指肠内途径，肠胃外注射(包括静脉内，皮下，腹腔内，肌内，血管内或输注)，局部和直肠给药。本领域技术人员熟悉能够用于本文描述的化合物和方法的给药技术。在某些实施方式中，本文描述的化合物和组合物是口服给予的。
术语"共同给予"等如本文所用意在涵盖向单独患者给予经选择的治疗剂，并且期望包括治疗方案，其中试剂通过相同或不同的给药途径或在相同或不同的时间给予。
术语"有效量"或"治疗有效量"如本文所用是指给予足量的试剂或化合物，其将以一定程度缓解治疗中的疾病或病症的一种或多种症状。结果包括减少和/或减轻病征、症状或疾病原因，或任何其它希望的生物学系统变化。例如，用于治疗用途的"有效量"是包含本文公开的化合物的组合物的量，其是提供临床显著的疾病症状减少所需的。在任何单独情况中适当的"有效"量任选地用技术比如剂量逐步增加研究来确定。
术语"增强"或"增进"如本文所用意指增加或延长希望效果的效能或持续时间。从而，关于增强治疗剂效果，术语"增强"是指增加或延长其它治疗剂对系统的效果的效能或持续时间的能力。"增强有效量"如本文所用是指足以在希望系统中增强又一治疗剂的效果的量。
术语"药物组合"如本文所用意指产品，其得自多于一种活性成分的混合或组合并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语"固定组合"意指活性成分例如本文描述的化合物或其药学上可接受的盐，和共用试剂都同时地以单一实体或剂量形式给予患者。术语"非固定组合"意指活性成分例如本文描述的化合物或其药学上可接受的盐，和共用试剂，作为分开的实体同时、一起或依次不按任何特定间隔时间限制地给予患者，其中所述给予提供在患者体内两种化合物的有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如给予三种或更多种活性成分。
术语"试剂盒"和"制备物品"用作同义词。
术语"受试者"或"患者"涵盖哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人类，非人灵长类比如黑猩猩，和其它猿和猴种类；农场动物比如牛，马，绵羊，山羊，猪；家养动物比如兔子，犬和猫；实验室动物包括啮齿类比如大鼠，小鼠和豚鼠等。在一个方面，哺乳动物是人类。
术语"治疗"、"医治"或"治"如本文所用，包括减轻、减少或改善疾病或病症的至少一种症状，预防额外的症状，抑制疾病或病症，例如停止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，导致疾病或病症的消退，缓解由疾病或病症引起的状况，或预防地和/或治疗地停止疾病或病症的症状。
药物组合物
在某些实施方式中，本文描述的化合物配制成药物组合物。药物组合物以常规方式用一种或多种药学上可接受的无活性成分配制，其使得便于将活性化合物处理为药学上应用的制剂。本领域理解合适的配制剂取决于选择的给药途径。本文描述的药物组合物的概要参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams&Wilkins1999)，将所述公开通过援引并入本文。
在某些实施方式中，本文描述的化合物单独或与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合在药物组合物中给予。给药本文描述的化合物和组合物能够通过任何方法进行，所述方法使得递送化合物至作用位点成为可能。这些方法包括但不限于经由下述途径递送：肠途径(包括口服，胃或十二指肠饲管，直肠栓剂和直肠灌肠剂)，肠胃外途径(注射或输注，包括动脉内，心内，真皮内，十二指肠内，髓内，肌内，骨内，腹腔内，鞘内，血管内，静脉内，玻璃体内，硬膜外和皮下)，吸入，透皮，经粘膜，舌下，颊和局部(包括表皮，皮肤，灌肠剂，滴眼剂，滴耳剂，鼻内，阴道)给药，尽管最适宜的途径可以取决于例如接受者的病症和障碍。仅举例来说，本文描述的化合物能够局部地给予需要治疗的区域，通过例如在手术期间局部输注，局部施用比如霜剂或软膏剂，注射，导管或植入物。给药还能够通过在患病的组织或器官位点直接注射。
在某些实施方式中，适于口服给药的药物组合物呈离散的单元比如胶囊，扁囊剂或片剂，各含有预先确定量的活性成分；呈粉末或颗粒剂；呈含水液体或非水液体中的溶液或悬浮液；或呈水包油液体乳液或油包水液体乳液。在某些实施方式中，活性成分呈药丸，药糖剂或糊剂。
能够经口使用的药物组合物包括片剂，明胶制成的推入配合胶囊，以及明胶和增塑剂比如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊。片剂可以通过任选与一种或多种附加成分压缩或模塑制成。压制片剂可以制备如下：在适宜的机械中将活性成分挤压为自由流动形式比如粉末或颗粒剂，任选地与粘合剂、惰性稀释剂、或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模塑片剂可以制备如下：在适宜的机械中将惰性液体稀释剂湿润的粉化化合物的混合物塑模。在某些实施方式中，将片剂包覆或划痕和配制以提供其中活性成分的缓慢或受控释放。口服给药使得全部配制剂应具有适于所述给药的剂量。推入配合胶囊能够含有活性成分和与之混合的填料比如乳糖，粘合剂比如淀粉，和/或润滑剂比如滑石或硬脂酸镁和任选的稳定剂。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于适宜液体比如脂肪油、液状石蜡或液体聚乙二醇中。在某些实施方式中，加入稳定剂。锭剂芯用适宜的包衣提供。出于该意图，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，卡波普凝胶，聚乙二醇，和/或二氧化钛，漆溶液，和适宜的有机溶剂或溶剂混合物。染料或色素可以加入片剂或锭剂包衣，用于鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
在某些实施方式中，药物组合物配制用于通过注射例如通过弹丸注射或连续输注而肠胃外给药。用于注射的配制剂可以以单元剂型例如安瓿或多剂量容器存在，加入防腐剂。组合物可以呈下述形式：比如在油性或含水媒介物中的悬浮液、溶液或乳液，和可以含有配制用试剂比如悬浮剂、稳定化剂和/或分散剂。组合物可以存在于单元剂量或多剂量容器例如密封安瓿和小瓶中，并且可以以粉末形式或在冷冻-干燥(冻干)条件下储存，仅需要在临使用前加入无菌液体载体例如盐水或无菌无热原水。临时的注射溶液和悬浮液可以制备自预先描述类别的无菌粉末，颗粒剂和片剂。
用于肠胃外给药的药物组合物包括活性化合物的含水和非水(油性)无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得配制剂与期望接受者血液等渗的溶质；以及含水和非水无菌悬浮液，其可以包括助悬剂和增稠剂。适宜的亲油溶剂或媒介物包括脂肪油比如芝麻油，或合成的脂肪酸酯比如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。含水注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质比如羧甲基纤维素钠，山梨醇，或右旋糖酐。任选地，悬浮液还可以含有适宜的稳定剂或增加化合物溶解度以允许制备高度浓缩溶液的试剂。
药物组合物还可以配制为贮库制剂。所述长效配制剂可以通过植入(例如经皮下或经肌肉内)或通过肌内注射给予。从而例如，化合物可以与适宜的聚合物或疏水材料(例如作为可接受的油中的乳液)或离子交换树脂配制，或者配制为微溶的衍生物例如微溶的盐。
对于颊或舌下给药，组合物可以呈以常规方式配制的片剂，糖锭，软锭或凝胶形式。所述组合物可以包含经矫味的基质比如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性成分。
药物组合物还可以配制为直肠组合物比如栓剂或保持灌肠剂，例如含有常规的栓剂基比如可可油，聚乙二醇或其它甘油酯。
药物组合物可以局部地即通过非全身性给药给予。这包括将本发明化合物外部地施用至表皮或口腔和将上述化合物滴入耳、眼和鼻，从而化合物不显著进入血液。与之相对，全身性给药是指口服，静脉内，腹腔内和肌内给药。
适于局部给药的药物组合物包括适于穿透皮肤到达炎症位点的液体或半液体制剂比如凝胶，搽剂，洗剂，霜剂，软膏剂或糊剂，和适于给药至眼、耳或鼻的滴剂。为了局部给药，活性成分可以包含0.001％至10％w/w，例如1％至2％重量的配制剂。
用于吸入给药的药物组合物方便地从吹入器，雾化器加压包装或递送气雾剂喷雾的其它方便手段来递送。加压包装可以包含适宜的推进剂比如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它适宜的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单元可以通过提供给出计量量的阀来确定。另选地，为了通过吸入或吹入法给药，药物制剂可以呈无水粉末组合物形式，例如化合物和适宜的粉末基比如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以呈单元剂型，在例如胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中，粉末可以由其借助吸入器或吹入器给予。
应理解除了上文特别提及的成分之外，本文描述的化合物和组合物还可以包括与配制剂类型有关的本领域常规的其它试剂，例如适于口服给药的那些可以包括矫味剂。
剂量给药方法和治疗方案
在一种实施方式中，本文描述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物，所述药物用于治疗哺乳动物中的会得益于抑制POL1转录的疾病或病症。用于在需要治疗的哺乳动物中治疗本文描述的任何疾病或病症的方法，牵涉以治疗有效量向所述哺乳动物给予药物组合物，其包括至少一种本文描述的化合物或药学上可接受的盐、其活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物。
在某些实施方式中，本发明提供治疗与聚合酶I转录有关的病症的方法，病症：向有需要的患者给予有效量的本发明化合物。在又一实施方式中，本发明提供抑制聚合酶I转录的方法：包括，将酶与本发明化合物接触。在又一实施方式中，本发明提供抑制聚合酶I转录的方法：包括，向受试者给予第一化合物，其在体内转化为本发明化合物。
"与聚合酶I转录有关的病症"包括障碍和疾病，其中抑制聚合酶I转录提供治疗益处，比如癌症，变态反应/哮喘，免疫系统的疾病和病症，炎症，中枢神经系统(CNS)的疾病和病症，心血管疾病，病毒感染，皮肤病学疾病，和涉及不受控血管生成的疾病和病症等。在本文用一般术语来描述与聚合酶I转录有关的病症时，应理解在各种诊断手册和其它材料中提及的更特别描述的病症包括在本发明范围内。
术语"癌症"如本文所用是指细胞的异常生长，其倾向于以不受控的方式增殖，和在某些情况下转移(扩散)。癌症类型包括但不限于实体肿瘤(比如下述的那些癌：膀胱，肠，脑，乳腺，子宫内膜，心脏，肾，肺，淋巴组织(淋巴瘤)，卵巢，胰腺或其它内分泌器官(甲状腺)，前列腺，皮肤(黑色素瘤)或血液学肿瘤(比如白血病)。See,Ding X Z et al.,Anticancer Drugs.2005June；16(5):467-73.Review；Chen X et al.,Clin CancerRes.2004Oct.1；10(19):6703-9，其各自通过援引全部并入本文。
例如，应理解癌症的治疗包括治疗全部瘤形成，无论其组织病理学外观。特别地，能够治疗的癌症包括但不限于血液癌，包括骨髓纤维化，白血病(包括急性髓性白血病，慢性髓性白血病，急性淋巴细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病)，皮肤癌，包括黑色素瘤，基底细胞癌，和鳞状细胞癌，骨，肝，肺(包括小细胞肺肿瘤，非小细胞肺癌和支气管肺泡癌)，脑，乳腺，前列腺，喉，胆囊，胰，直肠，胆管，副甲状腺，甲状腺，肾上腺，神经组织，膀胱，脾，头和颈包括颚、口和鼻，结肠，胃，睾丸，食管，子宫，宫颈和外阴，结直肠，支气管，胆管，膀胱，肾，卵巢，胰，多发性骨髓瘤，淋巴瘤，基底细胞癌，溃疡和乳头状类型的鳞状细胞癌，骨肉瘤，尤因肉瘤，网状细胞肉瘤，骨髓瘤，巨细胞瘤，小岛细胞肿瘤，急性和慢性淋巴细胞和粒细胞性肿瘤，毛细胞肿瘤，腺瘤，增生，骨髓癌，嗜铬细胞瘤，粘膜神经瘤，肠神经节瘤，增生的角膜神经肿瘤，马方样体型肿瘤，维尔姆斯肿瘤，精原细胞瘤，卵巢肿瘤，平滑肌瘤肿瘤，子宫颈发育不良和原位癌，成神经细胞瘤，成视网膜细胞瘤，骨髓增生异常综合征，真菌病杀真菌剂，横纹肌肉瘤，星形细胞瘤，非霍奇金淋巴瘤，卡波西肉瘤，骨原和其它肉瘤，恶性高钙血症，真性红细胞增多，腺癌，多形性成胶质细胞瘤，神经胶质瘤，淋巴瘤，表皮样癌，以及其它癌和肉瘤。
良性肿瘤还可以通过本发明化合物治疗并且包括但不限于血管瘤，肝细胞腺瘤，空洞血管瘤，局部小结增生，听神经瘤，神经纤维瘤，胆管腺瘤，胆管囊腺瘤，纤维瘤，脂肪瘤，平滑肌瘤，间皮瘤，畸胎瘤，粘液瘤，结节再生性增生，沙眼，脓性肉芽肿等，和错构瘤病症比如Peutz-Jeghers综合征(PJS)，Cowden疾病，Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征(BRRS)，Proteus综合征，Lhermitte-Duclos疾病和结节性硬化(TSC)。
本发明化合物还可以用来治疗由于在手术期间身体组织损害导致的异常细胞增殖。这些损害可以作为各种手术操作比如关节手术，肠道手术和瘢痕瘤结瘢的结果发生。产生纤维组织的疾病包括气肿。可以用本发明治疗的重复性移动障碍包括腕管综合征。
本发明化合物还可以用于预防再狭窄，即控制普通细胞在脉管系统中应答在治疗脉管系统疾病中引入支架的不希望增殖。
可以用本发明Pol I转录抑制剂治疗的与器官移植有关的增殖应答包括促进潜在器官排异或有关并发症的增殖应答。特别地，这些增殖应答可以发生在心脏，肺，肝，肾，和其它身体器官或器官系统移植期间。
本发明化合物还可以用来治疗异常血管生成，包括异常血管生成伴类风湿性关节炎，缺血性再灌注有关的脑水肿和损伤，皮质缺血，卵巢增生和血管密集，(多囊卵巢综合征)，子宫内膜异位症，牛皮癣，糖尿病性视网膜病，和其它眼血管生成疾病比如早产儿视网膜病(晶状体后纤维形成)，黄斑变性，角膜移植片排斥，神经血管性青光眼，Oster Webber综合征，视网膜/脉络膜新生血管形成和角膜新血管形成，Best病，近视，视觉点隙(opticpits)，Stargart病，Pagets病，静脉闭塞，动脉闭塞，镰状细胞贫血，肉样瘤，梅毒，弹性假黄瘤颈动脉阻塞疾病，慢性葡萄膜炎/玻璃体炎，分支杆菌感染，Lyme病，全身性红斑狼疮，早产儿视网膜病，Eales病，糖尿病性视网膜病，黄斑变性，Bechets病，导致视网膜炎或声带炎的感染，推定性眼组织胞浆菌病，睫状体扁平部炎，慢性视网膜脱离，高粘稠度综合征，弓形体病，创伤和激光后并发症，与发红有关的疾病(角的新血管形成)，由维管或纤维状组织异常增殖引起的疾病包括全部形式的增殖性玻璃体视网膜病，特应性角膜炎，上轮部角膜炎，翼状胬肉干性角膜炎，Sjogrens，痤疮酒渣鼻，小水疱病，糖尿病性视网膜病，早产儿视网膜病，角膜移植片排斥，莫伦溃疡，Terrien边际退化，边际角质层分离，多发性动脉炎，Wegener结节病，巩膜炎，放射状类天疱疮角膜切开术，新生血管性青光眼和晶状体后纤维增生，梅毒，分枝杆菌感染，脂质变性，化学烧伤，细菌性溃疡，真菌性溃疡，单纯性疱疹感染，带状疱疹感染，原生动物感染，和卡波西肉瘤，阿尔茨海默病，帕金森病肌萎缩性侧索硬化(ALS)，癫痫，癫痫发作，亨廷顿舞蹈病，聚谷氨酰胺疾病，外伤性脑损伤，缺血性和出血性卒中，大脑缺血或神经变性疾病，包括细胞凋亡驱动的神经变性疾病，其是由跌打损伤、急性缺氧、缺血或谷氨酸神经毒性引起的。
例如，应理解炎症的治疗包括但不限于急性胰腺炎，慢性胰腺炎，哮喘，变态反应，慢性阻塞性肺疾病，成人型呼吸窘迫综合征和与不受控血管生成有关的慢性炎性疾病，炎性肠病比如克罗恩病和溃疡性结肠炎，牛皮癣，肉瘤样病，和类风湿性关节炎，结节病，和多系统肉芽肿障碍。
例如，应理解自身免疫的治疗包括但不限于肾小球肾炎，类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，硬皮病，慢性甲状腺炎，格雷夫斯病，自身免疫胃炎，糖尿病，自体免疫性溶血性贫血，自身免疫中性粒细胞减少症，血小板减少症，特应性皮炎，慢性活动型肝炎，重症肌无力，多发性硬化，炎性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，牛皮癣，移植物抗宿主疾病，多发性硬化，或Sjoegren综合征。
在某些实施方式中，给予含有本文描述的化合物的组合物，用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗应用中，将组合物给予已经罹患疾病或病症的患者，其量足以治愈或至少部分停止疾病或病症的至少一种症状。对该用途有效的量取决于疾病或病症的严重性和过程，先前治疗，患者健康状态，体重，和药物应答，和治疗师的判断。治疗有效量任选地通过下述方法确定，包括但不限于剂量逐步增加和/或剂量范围临床试验。
在预防性应用中，将含有本文描述的化合物的组合物给予易患特别的疾病、障碍或病症的或者有特别的疾病、障碍或病症风险的患者。所述量定义为"预防有效量或剂量"。在该用途中，精确量也取决于患者健康状态、体重等。在用于患者中时，对于该用途的有效量将取决于疾病、障碍或病症的严重性和过程，先前治疗，患者健康状态和药物应答，和治疗师的判断。在一个方面，预防性治疗包括，向预先经历过治疗中的和目前缓解的疾病的至少一种症状的哺乳动物，给予包含本文描述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以预防疾病或病症的症状复发。
在患者病症未改善的某些实施方式中，化合物的给药根据医生的判断长期性地给予，也即持续一段延长的时间包括整个患者生命的持续时间，以便改善或者控制或限制患者疾病或病症的症状。
在患者状态确实改善的某些实施方式中，暂时降低或暂时中止正给予的药物剂量，持续一定时间长度(也即"药物假期")。在特定的实施方式中，药物假期的长度2天至1年，仅举例来说包括2天，3天，4天，5天，6天，7天，10天，12天，15天，20天，28天或多于28天。在药物假期期间的剂量降低，仅举例来说是10％-100％，仅举例来说包括10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％和100％。
一旦患者病症发生改善，如果必需则给予维持剂量。随后，在特定的实施方式中，给药的剂量或频率或两者取决于症状降低，达到疾病、障碍或病症保持改善的水平。在某些实施方式中，然而，患者长期地需要在任何症状复发时的间歇治疗。
相应于所述量的给定试剂的量取决于下述因素变化，比如特别的化合物、疾病情况及其严重性，需要治疗的受试者或宿主的特点(例如体重，性别)，但仍然根据与病例有关的特别情况来确定，包括例如给予的特定试剂，给药途径，治疗的病症和治疗的受试者或宿主。
然而，通常对成人治疗使用的剂量一般是0.01mg-5000mg每天。在一个方面，对成人治疗使用的剂量是约1mg至约1000mg每天。在一种实施方式中，希望剂量方便地呈单剂量或同时或以适当间隔例如2、3、4或更多次子剂量每天给予的分开剂量。
在一种实施方式中，对本文描述的化合物或其药学上可接受的盐适当的日剂量是约0.01至约50mg/kg体重。在某些实施方式中，活性剂在剂型中的日剂量或量低于或高于本文指出的范围，其是基于关于单独治疗方案的许多变量。在各种实施方式中，日剂量和单元剂量取决于许多变量改变，包括但不限于所用化合物的活性，治疗的疾病或病症，给药模式，单独受试者的要求，治疗的疾病或病症的严重性，和从业者的判断。
所述治疗方案的毒性和疗效由标准药物程序在细胞培养物或实验动物来确定，包括但不限于确定LD50和ED50。在毒性与治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且其表示为LD50和ED50的比率。在某些实施方式中，从细胞培养物测试和动物研究获得的数据用于构成治疗有效的日剂量范围和/或治疗有效的单元剂量量，其用于哺乳动物包括人类中。在某些实施方式中，本文描述的化合物的日剂量量属于循环浓度范围内，其包括最低毒性的ED50。在某些实施方式中，日剂量范围和/或单元剂量量在该范围内变化，取决于所用剂型和运用的给药途径。
在任何前述方面中的是又一实施方式，其中将有效量的本文描述的化合物或其药学上可接受的盐：(a)全身地给予至哺乳动物；和/或(b)口服给予至哺乳动物；和/或(c)经静脉内给予至哺乳动物；和/或(d)通过注射给予哺乳动物；和/或(e)局部给予哺乳动物；和/或(f)非全身地或局部地给予哺乳动物。
在任何前述方面中的是又一实施方式，包括单次给药有效量的化合物，包括又一实施方式，其中(i)给予化合物1次/天；或(ii)在1天内多次将化合物给予哺乳动物。
在任何前述方面中的是又一实施方式，包括多次给予有效量的化合物，包括又一实施方式，其中(i)将化合物连续地或间歇地给予：作为单剂量；(ii)多次给药之间的时间间隔是6小时；(iii)每8小时将化合物给予哺乳动物；(iv)每12小时将化合物给予哺乳动物；(v)每24小时将化合物给予哺乳动物。在又一或备择实施方式中，方法包括药物假期，其中暂时中止化合物给药或暂时降低给予的化合物剂量；在药物假期终点，恢复化合物的剂量给药。在一种实施方式中，药物假期的长度为2天至1年。
在某些情况下，适当的是给予至少一种本文描述的化合物或其药学上可接受的盐和与之组合的一种或多种其它治疗剂。在某些实施方式中，药物组合物还包含一种或多种抗癌试剂。
在一种实施方式中，本文描述的化合物之一的治疗效果通过给予助剂得到增强(即助剂本身具有最低的治疗益处，但是与又一治疗剂组合时对患者的总治疗益处得到增强)。或者在某些实施方式中，患者体验的益处通过给予本文描述的化合物之一和也具有治疗益处的又一试剂(也包括治疗方案)得到提高。
各式各样的治疗剂可以具有与本发明化合物的治疗性加合或增效效果。包含一种或多种本发明化合物和一种或多种其它治疗剂的组合治疗能够用来例如：(1)增强一种或多种本发明化合物和/或一种或多种其它治疗剂的治疗效果；(2)降低一种或多种本发明化合物和/或一种或多种其它治疗剂展示的副作用；和/或(3)减少一种或多种本发明化合物和/或一种或多种其它治疗剂的有效剂量。应注意，联合疗法期望涵盖试剂相互先后给予(依次治疗)以及试剂同时给予。
可以与本发明化合物组合使用的所述治疗剂的实例包括但不限于抗细胞增试剂，抗癌剂，烷基化剂，抗生素剂，抗代谢剂，激素试剂，植物衍生试剂，和生物学试剂。
与本发明化合物组合使用的抗细胞增殖剂包括但不限于类视黄醇酸及其衍生物，2-甲氧基雌二醇，血管抑素TM蛋白质，内皮抑素TM蛋白质，苏拉明，角鲨胺，金属蛋白酶-I的组织抑制剂，金属蛋白酶-2的组织抑制剂，纤溶酶原活化剂抑制剂-1，纤溶酶原活化剂抑制剂-2，软骨形态抑制剂，紫杉醇，血小板因素4，硫酸精蛋白(鲱精蛋白)，硫酸化的壳多糖衍生物(制备自雪花蟹壳)，硫酸化的多糖肽聚糖复合物(sp-pg)，星孢素，基质代谢的调节剂包括例如脯氨酸类似物((l-氮杂环丁烷-2-羧酸(LACA)，顺式羟脯氨酸，d,l-3,4-脱氢脯氨酸，硫杂脯氨酸，β-氨基丙腈富马酸盐，4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3H)-噁唑酮，甲氨蝶呤，米托蒽醌，肝素，干扰素类，2巨球蛋白-血清，chimp-3，糜蛋白酶抑制素，β.-环糊精十四硫酸酯，eponemycin；夫马洁林，金硫丁二钠，d-青霉胺(CDPT)，β-1-抗胶原酶-血清，α-2-抗纤维蛋白溶酶，比生群，氯苯扎利二钠，正-(2-羧基苯基-4-氯邻氨基苯甲酸二钠或"CCA"，沙利度胺，血管生成抑制性类固醇，羧基氨基咪唑，金属蛋白酶抑制剂比如BB94。可以使用的其它抗血管生成剂包括抗体，优选对抗这些血管生成生长因子类的单克隆抗体：bFGF，aFGF，FGF-5，VEGF同种型，VEGF-C，HGF/SF和Ang-1/Ang-2。
mTOR，PI3K，MEK，MAPK，PIM或ERK激酶类的抑制剂与本发明化合物组合使用。特别地，(R)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮与本发明化合物组合使用。Hedgehog激酶的抑制剂与本发明化合物组合使用。蛋白酶体抑制剂尤其是硼替佐米与本发明化合物组合使用。
NAE抑制剂，VPS34抑制剂，Aurora激酶，包括Aurora A抑制剂，和EGFR抑制剂(抗体和激酶抑制剂两者)与本发明化合物组合使用。
与本文公开的化合物组合使用的烷基化剂包括但不限于二氯乙胺(氮芥子例如苯丁酸氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺，氮芥，美法仑，乌拉莫司汀)，氮丙啶(例如塞替派)，烷基烷酮磺酸盐/酯(例如白消安)，亚硝基脲类(例如卡莫司汀，洛莫司汀，链佐星)，非经典烷基化剂(六甲蜜胺，达卡巴嗪，和丙卡巴肼)，铂化合物(卡铂和顺铂)。包括聚合酶I抑制剂和烷基化剂的联合疗法期望具有在治疗癌症中的治疗增效效果和降低与这些化疗药剂有关的副作用。
与本文公开的化合物组合使用的抗生素试剂的实例包括但不限于蒽环类抗生素(例如多柔比星，柔红霉素，表柔比星，伊达比星和蒽二酮)，丝裂霉素C，博来霉素，放线菌素D，普卡霉素。这些抗生素试剂通过靶向不同细胞组分干扰细胞生长。
与本文公开的化合物组合使用的抗代谢剂包括但不限于氟尿嘧啶(5-FU)，氟尿苷(5-FUdR)，甲氨蝶呤，亚叶酸，羟基脲，硫鸟嘌呤(6-TG)，巯嘌呤(6-MP)，阿糖胞苷，喷司他丁，磷酸氟达拉滨，克拉屈滨(2-CDA)，天冬酰胺酶，和吉西他滨。包括本文公开的化合物和抗代谢剂的联合疗法期望具有对癌症的治疗增效效果和降低与这些化疗药剂有关的副作用。
与本文公开的化合物组合使用的激素试剂包括合成的雌激素(例如二乙基己烯雌酚)，抗雌激素药(例如他莫昔芬，托瑞米芬，氟甲睾酮和雷洛昔芬)，抗雄激素药(比卡鲁胺，尼鲁米特，和氟他胺)，芳香酶抑制剂(例如，氨鲁米特，阿那曲唑和四唑)，酮康唑，乙酸戈舍瑞林，亮丙立德，乙酸甲地孕酮和米非司酮。包括本文公开的化合物和激素试剂的联合疗法期望具有对癌症的治疗增效效果和降低与这些化疗药剂有关的副作用。
与本文公开的化合物组合使用的植物衍生试剂包括但不限于长春花生物碱类(例如，长春新碱，长春碱，长春地辛，长春利定和长春瑞滨)，鬼臼毒素(例如，依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26))，紫杉类药物(例如，紫杉醇和多西他赛)。这些植物衍生试剂一般地充当抗有丝分裂的试剂，其结合至微管蛋白和抑制有丝分裂。鬼臼毒素比如依托泊苷据信通过与拓扑异构酶II相互作用干扰DNA合成，导致DNA链断裂。包括本文公开的化合物和植物衍生试剂的联合疗法期望具有对癌症的治疗增效效果和降低与这些化疗药剂有关的副作用。
在任何情况下，无论治疗的疾病、障碍或病症，患者感受的总益处简单地是2种治疗剂的结合或者患者感受增效的益处。
在某些实施方式中，在本文公开的化合物与一种或多种额外的试剂比如额外的治疗上有效的药物、助剂等组合给予的情况下，将不同治疗有效剂量的本文公开的化合物运用于配制药物组合物和/或用于治疗方案中。在组合治疗方案中使用的治疗有效剂量的药物和其它试剂任选地通过上述为活性物本身描述的那些类似的手段确定。另外，本文描述的预防/治疗方法涵盖使用节律性剂量给药，也即提供更频繁的、更低的剂量以便最小化毒性副作用。在某些实施方式中，组合治疗方案涵盖治疗方案，其中本文描述的化合物或其药学上可接受的盐的给予在用本文描述的第二试剂处理之前、期间或之后引发，并且持续直至在用第二试剂处理期间或在用第二试剂处理结束之后的任何时间。其还包括治疗，其中本文描述的化合物或其药学上可接受的盐以及组合使用的第二试剂同时地给予或在不同时间给予和/或在治疗时间段期间以减少或增加的间隔给予。组合治疗还包括周期性治疗，其在各种时间开始和停止以帮助患者的临床管理。
应理解，治疗、预防或改善寻求缓解的病症的给药方案按照各种因素来调节(例如受试者罹患的疾病、障碍或病症；受试者的年龄、体重、性别、膳食和医学条件)。从而，在某些情况下实际上应用的给药方案发生变化，并且在某些实施方式中偏离本文描述的给药方案。
对于本文描述的组合治疗，共同给予的化合物的剂量取决于所用的共药物(co-drug)类型，所用的特定药物，治疗的疾病或病症等而变化。在额外的实施方式中，在与一种或多种其它治疗剂共同给予的情况下，本文提供的化合物与一种或多种其它治疗剂同时给予或依次给予。
在组合治疗中，多种治疗剂(其中之一是本文描述的化合物之一)以任何次序或甚至同时地给予。如果同时给予，则多种治疗剂仅举例来说以单独的统一形式或以多种形式(例如作为单独的丸剂或作为两个分开的丸剂)提供。
本文描述的化合物或其药学上可接受的盐以及组合治疗在疾病或病症存在之前、期间或之后给予，并且含有化合物的组合物的给予时机存在变化。从而，在一种实施方式中，本文描述的化合物用作预防和连续给予具有发展病症或疾病的倾向的受试者以便预防疾病或病症的发生。在又一实施方式中，化合物和组合物在症状发作期间或在症状发作之后尽早给予受试者。在特定的实施方式中，在检测到或怀疑疾病或病症发作之后一旦可实行则给予本文描述的化合物，并且持续治疗疾病所必需的时间长度。在某些实施方式中，治疗所需的长度存在变化，并且调节治疗长度以适合各受试者的特定需要。例如，在特定的实施方式中，本文描述的化合物或含有化合物的配制剂给予至少2周、约1个月至约5年。
在某些实施方式中，本文描述的化合物或其药学上可接受的盐，与化学疗法、激素阻断疗法、辐射疗法、单克隆抗体及其组合组合给予。
化学疗法包括使用一种或多种抗癌剂。
实施例
下述实施例仅以示例性意图提供且并不限制本文提供的权利要求的范围。
既然已一般描述了本发明，其参照下述实施例将更容易地理解，所述实施例以示例性方式提供并且并非意在限制本发明，除非另有指定。
实施例1：合成2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸钠盐(化合物1A)
步骤1：合成2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂苯并[c]芴-6-羧酸甲酯和2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂苯并[c]芴-6-羧酸乙酯。
向2,6-二氯烟碱醛(3.55g，20.2mmol)和苯并咪唑-2-乙酸甲酯(3.82g，20.1mmol，1当量)的乙醇(50mL)悬浮液加入N-甲基高哌嗪(4.66ml，37.46mmol)，混合物在室温下搅拌20分钟。反应混合物加热至回流6小时。混合物然后冷却至-20℃和过滤收集沉淀，提供第一批产品(2.61g)。浓缩滤液，将残余物与乙酸乙酯(50mL)研磨，提供第二批(1.58g)。浓缩滤液，将残余物与甲醇：水(20mL，1:1v/v)混合物研磨，提供第三批(748mg)。经合并的批次含有标题化合物的混合物(4.94g，12.4mmol，61％)，不加进一步纯化地使用。LCMS：98％(8.8:1OMe：OEt)，Rt 1.434分钟，ESMS m/z 390.1(M+H)+(Me酯)，Rt 1.575分钟，ESMS m/z 404.1(M+H)+(Et酯)。
步骤2：合成2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂苯并[c]芴-6-羧酸钠盐(1A)
将2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲酯和乙酯(来自先前步骤的组合产品，2.77g，7.1mmol)和氢氧化钠(284mg，14.2mmol，2当量)在水和1,4-二噁烷(30mL，1:1v/v)混合物中的悬浮液加热至60℃，持续15分钟。将混合物冷却至室温，收集沉淀。固体用乙腈(2x 10mL)和乙醚(2x 10mL)洗涤，空气干燥，产生标题化合物(2.61g，6.6mmol，92％)，是黄色固体。LCMS：91％，Rt：1.386分钟，ESMS m/z 376.0(M+H)+。
实施例2：合成2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂苯并[c]芴-6-羧酸异丙基酰胺(化合物2A)
将2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂苯并[c]芴-6-羧酸钠盐(1A，127mg，0.32mmol)，异丙胺(28mg，0.48mmol，1.5当量)，1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，182mg，0.48mmol，1.5当量)和二异丙基乙胺(62mg，0.48mmol，1.5当量)在N,N-二甲基甲酰胺(6.4mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。
将反应混合物倾至水(20mL)中和用氯仿(3x 10mL)萃取。经合并的有机层用饱和氯化铵水溶液(2x 2mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，蒸发。将残余物与己烷(2mL)研磨，提供标题化合物(45mg，0.108mmol，34％)，是黄色结晶固体。
LCMS：92％，Rt：1.886分钟，ESMS m/z 417.2(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.51(d，J＝7.4Hz，1H)，8.99(d，J＝8.0Hz，1H)，8.63(s，1H)，7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(t，J＝7.2Hz，1H)，7.46(t，J＝7.2Hz，1H)，6.72(d，J＝8.9Hz，1H)，4.43(sex，J＝6.7Hz，1H)，4.25-4.00(m，2H)，4.00-3.75(m，2H)，3.05-2.83(m，2H)，2.74-5.59(m，2H)，2.45(s，3H)，2.30-2.10(m，2H)，1.44(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例3：合成2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂苯并[c]芴-6-羧酸(1-环丙基乙基)-酰胺(化合物2B)
将2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂苯并[c]芴-6-羧酸钠盐(1A，127mg，0.32mmol)，1-环丙基乙胺(41mg，0.48mmol，1.5当量)，1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，182mg，0.48mmol，1.5当量)和二异丙基乙胺(62mg，0.48mmol，1.5当量)在N,N-二甲基甲酰胺(6.4mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。
将反应混合物倾至水(20mL)中和用氯仿(3x 10mL)萃取。经合并的有机层用饱和氯化铵水溶液(2x 2mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用氯仿：甲醇(100:0→90:10)洗脱，提供标题化合物(10mg，0.023mmol，7％)，是淡黄色结晶固体。
LCMS：97％，Rt：1.926分钟，ESMS m/z 443.1(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.59(d，J＝8.0Hz，1H)，8.87(d，J＝8.2Hz，1H)，8.61(s，1H)，7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，7.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.58(t，J＝7.5Hz，1H)，7.44(t，J＝7.5Hz，1H)，6.71(d，J＝8.8Hz，1H)，4.40-4.09(m，2H)，3.99-3.72(m，3H)，3.31-3.04(m，2H)，3.04-2.78(m，2H)，2.61(s，3H)，2.52-2.28(m，2H)，1.46(d，J＝6.6Hz，3H)，1.23-1.06(m，1H)，0.65-0.44(m，3H)，0.41-0.28(m，1H)。
实施例4：合成2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂苯并[c]芴-6-羧酸环丙基酰胺(化合物2C)
将2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂苯并[c]芴-6-羧酸钠盐(1A，127mg，0.32mmol)，环丙胺(27mg，0.48mmol，1.5当量)，1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，182mg，0.48mmol，1.5当量)和二异丙基乙胺(62mg，0.48mmol，1.5当量)在N,N-二甲基甲酰胺(6.4mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。
将反应混合物倾至水(20mL)中和用氯仿(3x 10mL)萃取。经合并的有机层用饱和氯化铵水溶液(4x 2mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，蒸发，提供标题化合物(25mg，0.060mmol，19％)，是黄色结晶固体。LCMS：95％，Rt：1.747分钟，ESMS m/z415.3(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.58(d，J＝3.8Hz，1H)，8.88(d，J＝8.1Hz，1H)，8.60(s，1H)，7.96(d，J＝9.3Hz，1H)，7.93(d，J＝9.3Hz，1H)，7.55(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44(t，J＝7.7Hz，1H)，6.69(d，J＝8.9Hz，1H)，4.32-4.02(m，2H)，3.99-3.75(m，2H)，3.18-2.94(m，3H)，2.91-2.72(m，2H)，2.54(s，3H)，2.42-2.23(m，2H)，1.04-0.91(m，2H)，0.88-0.74(m，2H)。
实施例5：合成2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂苯并[c]芴-6-羧酸(四氢吡喃-4-基)-酰胺(化合物2D)
将2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂苯并[c]芴-6-羧酸钠盐(1A，127mg，0.32mmol)，4-氨基四氢吡喃(48mg，0.48mmol，1.5当量)，1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，182mg，0.48mmol，1.5当量)和二异丙基乙胺(62mg，0.48mmol，1.5当量)在N,N-二甲基甲酰胺(6.4mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。
将反应混合物倾至水(20mL)中和用氯仿(3x 10mL)萃取。经合并的有机层用饱和氯化铵水溶液(2x 2mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，蒸发。残余物与1:1己烷：乙醚(2mL)研磨，提供标题化合物(17mg，0.037mmol，12％)，是黄色结晶固体。LCMS：95％，Rt：1.780分钟，ESMS m/z 459.1(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3-d)δ10.76(d，J＝7.6Hz，1H)，8.94(d，J＝8.2Hz，1H)，8.61(s，1H)，7.97(d，J＝9.6Hz，1H)，7.93(d，J＝9.3Hz，1H)，7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45(t，J＝7.7Hz，1H)，6.71(d，J＝8.9Hz，1H)，4.48-4.28(m，1H)，4.21-3.99(m，4H)，3.99-3.81(m，2H)，3.75-3.57(m，2H)，3.10-2.88(m，2H)，2.82-2.63(m，2H)，2.48(s，3H)，2.35-2.20(m，2H)，2.17-2.07(m，2H)，1.96-1.74(m，2H)。
实施例6：合成2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂苯并[c]芴-6-羧酸(5-甲基吡嗪-2-基甲基)-酰胺(化合物2E)
将2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂苯并[c]芴-6-羧酸钠盐(1A，127mg，0.32mmol)，2-(氨基甲基)-5-甲基吡嗪(59mg，0.48mmol，1.5当量)，1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，182mg，0.48mmol，1.5当量)和二异丙基乙胺(62mg，0.48mmol，1.5当量)在N,N-二甲基甲酰胺(6.4mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。
将反应混合物倾至水(20mL)中和过滤收集沉淀，提供标题化合物(23mg，0.048mmol，15％)，是黄色结晶固体。LCMS：96％，Rt：1.712分钟，ESMS m/z 481.3(M+H)+。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ11.34-11.16(m，1H)，8.97(d，J＝8.1Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.63(s，1H)，8.47(s，1H)，7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，7.93(d，J＝8.6Hz，1H)，7.55(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44(t，J＝7.7Hz，1H)，6.72(d，J＝9.0Hz，1H)，4.98(d，J＝5.6Hz，2H)，4.23-3.73(m，4H)，3.00-2.80(m，2H)，2.72-2.61(m，2H)，2.59(s，3H)，2.43(s，3H)，2.25-2.06(m，2H)。
实施例7：合成2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂苯并[c]芴-6-羧酸(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲基)-酰胺(化合物2F)
将2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂苯并[c]芴-6-羧酸钠盐(1A，127mg，0.32mmol)，(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲胺(48mg，0.48mmol，1.5当量)，1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，182mg，0.48mmol，1.5当量)和二异丙基乙胺(62mg，0.48mmol，1.5当量)在N,N-二甲基甲酰胺(6.4mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。
将反应混合物倾至水(20mL)中和用氯仿(3x 10mL)萃取。经合并的有机层用饱和氯化铵水溶液(2x 2mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，蒸发，提供标题化合物(6mg，0.013mmol，4％)，是黄色结晶固体。LCMS 99％，Rt：1.836分钟，ESMS m/z 459.1(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3-d)δ11.08-10.85(m，1H)，8.99(d，J＝8.1Hz，1H)，8.63(s，1H)，7.98(d，J＝8.9Hz，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45(t，J＝7.7Hz，1H)，6.74(d，J＝8.9Hz，1H)，4.74(d，J＝6.0Hz，2H)，4.47(d，J＝5.9Hz，2H)，4.33-3.65(m，4H)，3.86(d，J＝6.0Hz，2H)，3.00-2.83(m，2H)，2.74-2.56(m，2H)，2.43(s，3H)，2.28-2.11(m，2H)，1.52(s，3H)。
实施例8：合成2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺(化合物2G)
将2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂苯并[c]芴-6-羧酸钠盐(1A，99mg，0.25mmol)，甲胺盐酸盐(25mg，0.38mmol，1.5当量)，1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，144mg，0.38mmol，1.5当量)和二异丙基乙胺(49mg，0.38mmol，1.5当量)在N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。
将反应混合物倾至水(8mL)中和冷却至4℃，持续16小时。收集沉淀，用4:1水：N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和水(1mL)洗涤。将固体悬浮于水(200μL)中，加入20％碳酸钠水溶液(200μL)。将混合物在室温下搅拌1小时，收集固体，用水(3x 1mL)洗涤，提供标题化合物(16mg，0.041mmol，16％)，是黄色结晶固体。LCMS：100％，Rt：1.678分钟，ESMS m/z 389.1(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3-d)δ10.56-10.34(m，1H)，8.99(d，J＝8.1Hz，1H)，8.64(s，1H)，7.96(d，J＝9.0Hz，2H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，7.47(t，J＝7.8Hz，1H)，6.71(d，J＝9.0Hz，1H)，4.41-3.69(m，4H)，3.21(d，J＝4.8Hz，3H)，3.00-2.81(m，2H)，2.74-2.58(m，2H)，2.44(s，3H)，2.27-2.07(m，2H)。
实施例9：合成2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-腈(化合物3A)
向2,6-二氯烟碱醛(100mg，0.568mmol)和苯并咪唑-2-乙酸甲酯(89.5mg，0.568mmol，1当量)的乙醇(1.5mL)悬浮液加入顺式-2,6-二甲基哌嗪(120.8mg，1.058mmol)，将混合物加热至75℃持续24小时。
然后将混合物冷却至室温，过滤收集沉淀，用乙酸乙酯和小量甲醇洗涤，减压干燥，提供橙色固体(42mg)。
实施例10：合成2-(4-乙基哌嗪-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-腈(化合物3B)
向2,6-二氯烟碱醛(100mg，0.568mmol)和苯并咪唑-2-乙酸甲酯(89.5mg，0.568mmol，1当量)的乙醇(1.5mL)悬浮液加入1-乙基哌嗪(120.8mg，1.058mmol)，将混合物加热至75℃持续24小时。
然后将混合物冷却至室温，过滤收集沉淀，用乙酸乙酯和小量甲醇洗涤，减压干燥，提供橙色固体(45mg)。
实施例11：合成1H-苯并咪唑-2-乙酸乙酯
将SM1(40g，370mmol)和SM2(73g，373mmol)在乙醇(200ml)中的混合物在90℃搅拌过夜。将反应冷却至室温，真空除去溶剂。将水(300ml)和DCM(500ml)加入残余物。分离有机层，在Na2SO4上干燥，除去溶剂，提供1H-苯并咪唑-2-乙酸乙酯(40g，53％收率)，是淡黄色固体。
实施例12：合成2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂苯并[c]芴-6-羧酸乙酯
向SM1(25.9g，148mmol)和SM2(30g，147mmol)的乙醇(400mL)悬浮液加入SM3(33.5g，394mmol)，混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物加热至回流6小时。然后将混合物冷却至20℃，过滤收集沉淀，提供2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂苯并[c]芴-6-羧酸乙酯(40g，68％收率)，是淡黄色固体。LCMS
实施例13：合成2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂苯并[c]芴-6-羧酸
将2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂苯并[c]芴-6-羧酸乙酯(1.2g，3.0mmol)和氢氧化钠(238mg，6.0mmol)在水和1,4-二噁烷的混合物(10mL，1:1v/v)中的悬浮液加热至60℃，持续30分钟。减压浓缩混合物。通过加入1M盐酸将混合物酸化至pH 6，蒸发，提供产品(1.0g，收率＝89％)，是黄色结晶固体。
实施例14：合成化合物4A
将2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂苯并[c]芴-6-羧酸(150mg，0.4mmol)，噻唑-2-胺(60mg，0.6mmol)，HATU(228mg，0.6mmol)和二异丙基乙胺(158mg，1.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。收集黄色沉淀，用乙醇和二乙醚洗涤，提供粗制产品。
该物质溶于2M氢氧化钠水溶液(20mL)和用二氯甲烷(100mL，然后20mL)萃取。经合并的有机层在硫酸镁上干燥，蒸发。残余物与二乙醚(30mL)研磨，用二乙醚洗涤，提供标题化合物(30mg)，是黄色结晶固体。
实施例15：合成化合物4B
化合物4B根据4A的程序合成。
实施例16：合成化合物4C
化合物4C根据4A的程序合成。
实施例17：合成化合物5A
向SM1(4.32g，25.0mmol)和SM2(5.0g，25.0mmol)的乙醇(100mL)悬浮液加入SM3(4.9g，50.0mmol)，混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物加热至回流6小时。然后将混合物冷却至20℃，过滤收集沉淀，用EtOH、Et2O洗涤，干燥，提供化合物5A(5.0g，收率＝50％，批次#：MC13021-014-03)，是淡黄色固体。LCMS：m/z 390(M+H)+。
实施例18：合成化合物5B
将化合物5A(100mg，0.257mmol)和85％NH2NH2.H2O(300mg，5.0mmol)的EtOH(20ml)悬浮液加热至回流6小时。然后将混合物冷却至20℃，过滤收集沉淀，用EtOH洗涤，干燥，提供化合物5B(40mg，收率＝41％)，是淡黄色固体。LCMS：m/z 376(M+H)+。
实施例19：合成化合物5C
将化合物5A(100mg，0.257mmol)的CH3NH2/EtOH(2M，20ml，40mmol)悬浮液加热至回流6小时。然后将混合物冷却至20℃，过滤收集沉淀，用EtOH洗涤，干燥。将黄色固体溶于DCM(100ml)，将其用水(3次)、盐水洗涤，干燥，浓缩，提供化合物5C(20mg，收率＝21％)，是淡黄色固体。
实施例20：合成化合物5D
将化合物5A(100mg，0.257mmol)和丙-2-胺(295mg，5.0mmol)的EtOH(20ml)悬浮液加热至回流6小时。然后将混合物冷却至20℃和过滤收集沉淀，用EtOH洗涤，干燥，提供化合物5D(20mg，收率＝19％)，是淡黄色固体。LCMS：m/z 403.3(M+H)+。
实施例21：合成化合物2G
将2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂苯并[c]芴-6-羧酸乙酯(40g，99mmol)的CH3NH2/EtOH(2M，400ml，800mmol)悬浮液加热至回流6小时。然后将混合物冷却至20℃，过滤收集沉淀，提供粗制2G，是淡黄色固体(35g，86％收率)。将粗制产品溶于DCM(500ml)，用水(3次)、盐水洗涤，干燥，浓缩，提供2G(30.2g，收率＝78％)，是淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(1H，d，J＝4.8Hz)，8.91(1H，d，J＝6.0Hz)，8.58(1H，s)，8.25(1H，d，J＝8.8Hz)，7.91(1H,d，J＝8.0Hz)，7.55(1H，t，J＝7.6Hz)，7.47(1H，t，J＝7.6Hz)，6.99(1H，d，J＝88Hz)，4.06～3.95(4H，m)，3.03(3H，d，J＝4.8Hz)，2.79～2.76(2H，m)，2.50(2H，m)，2.28(3H，s)，2.02(2H，br s)。LC-MS：Rt＝9.160分钟，389.5[M+H]+。
实施例22：合成2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-腈(化合物3C)
向化合物SM1(100mg，0.568mmol)和化合物SM2(90mg，0.568mmol)的2-甲氧基乙醇(10mL)溶液加入N-甲基高哌嗪(130mg，1.136mmol)，混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物加热至回流16h。然后将混合物冷却至20℃，过滤收集沉淀，用EtOH、Et2O洗涤，干燥，通过Pre-HPLC纯化，提供3C(15mg)，是淡黄色固体。LCMS：m/z 357(M+H)+。
实施例23：合成2-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-腈(化合物3D)
根据化合物3C的程序合成化合物3D，是淡黄色固体(20mg)。LCMS：m/z 342.9(M+H)+。
实施例24：合成2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-腈(化合物3E)
化合物3E根据化合物3C的程序合成，是淡黄色固体(16mg)。LCMS：m/z 373(M+H)+。
实施例25：合成2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-腈(化合物3F)
化合物3F根据化合物3C的程序合成，是淡黄色固体(15mg)。LCMS：m/z 357(M+H)+。
实施例26：合成2-(2-咪唑-1-基-乙基氨基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-腈(化合物3G)
化合物3G根据化合物3C的程序合成，是淡黄色固体(12mg)。LCMS：m/z 354(M+H)+。
实施例27：合成2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-腈(3H)
化合物3H根据化合物3C的程序合成，是淡黄色固体(30mg)。LCMS：m/z 342.9(M+H)+。
实施例28：合成2-(2-甲氧基-乙基氨基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-腈(化合物3I)
化合物3I根据化合物3C的程序合成，是淡黄色固体(15mg)。LCMS：m/z 318(M+H)+。
实施例29：合成2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-腈(化合物3J)
化合物3J根据化合物3C的程序合成，是淡黄色固体(7mg)。LCMS：m/z 357(M+H)+。
实施例30：合成2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-腈(化合物3K)
化合物3K根据化合物3C的程序合成，是淡黄色固体(7mg)。LCMS：m/z 331(M+H)+。
实施例31：合成2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸N'-甲基-酰肼(化合物4D)
向2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸乙酯(100mg，0.25mmol)的乙醇(10mL)溶液加入甲基肼(288mg，40％水溶液，2.5mmol)，混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物加热至回流12小时。然后将混合物冷却至20℃，浓缩，用水和甲醇洗涤，干燥，提供化合物4D(20mg，收率＝20％)，是黄色固体。LCMS：m/z 404(M+H)+。
实施例32：合成2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸(化合物1A)
将2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸乙酯(1.2g，3.0mmol)和2N NaOH(aq.，3mL，6.0mmol)的在水和EtOH的混合物(10mL，1:1v/v)中的悬浮液加热至60℃，持续30分钟。减压浓缩混合物。加入2N HCl将混合物酸化至pH 6，在室温搅拌30分钟，过滤混合物，用水和乙醇洗涤，干燥，提供所希望的产品，是黄色固体(1.0g，89％收率)。LCMS：m/z 376(M+H)+。
实施例33：合成2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基-d3-酰胺(化合物4E)
实施例34：合成2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲氧基-酰胺(化合物4F)
化合物4E根据化合物4A的程序合成，是黄色固体(40mg)。LCMS：m/z 392.6(M+H)+。
化合物4F根据化合物4A的程序合成，是黄色固体(14mg)。LCMS：m/z 305(M+H)+。
实施例35：合成1,1-二甲基-4-(6-甲基氨基甲酰基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-2-基)-[1,4]二氮杂环庚烷-1-鎓；碘化物(化合物6A)
向化合物2G(25mg，0.064mmol)和K2CO3(18mg，0.128mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物加入MeI(11mg，0.076mmol)和于50℃搅拌1h。冷却之后，过滤混合物，滤液通过Pre-HPLC纯化，提供标题化合物6A(16mg，47％收率)，是黄色固体。LCMS：m/z 403.7(M+H)+。
实施例36：合成2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸环丙基酰胺(化合物5A)
化合物5E根据化合物4D的程序合成，是黄色固体(25mg)。LCMS：m/z 401(M+H)+。
实施例37：合成3-氟-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸乙酯(化合物7A)
向化合物SM1(0.8g，5mmol)和化合物SM2(1.02g，5mmol)的乙醇(50mL)溶液加入哌啶(1.28g，15mmol)，混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物加热至回流16h。冷却之后，过滤混合物，用乙醇洗涤，干燥，获得化合物7A，是黄色固体(0.82g，79％收率)。LCMS：m/z309.9(M+H)+。
实施例38：合成3-氟-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸(化合物7B)
化合物7B根据化合物1A的程序合成，是黄色固体(320mg)。LCMS：m/z 281.9(M+H)+。
实施例39：合成(3-氟-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-基)-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮(化合物7C)
化合物7C根据化合物4A的程序合成，是黄色固体(20mg)。LCMS：m/z 378.5(M+H)+。
实施例40：合成[1,4]二氮杂环庚烷-1-基-(3-氟-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-基)-甲酮(化合物7D)
将7B(45mg，0.16mmol)，N-Boc-高哌嗪(64mg，0.32mmol)，HOBt(43.2mg，0.32mmol)，DIEA(103.8mg，0.81mmol)和EDCI.HCl(62mg，0.32mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将该物质溶于水(20ml)，用10％MeOH/DCM(20mL)萃取。有机层在硫酸镁上干燥，蒸发。将残余物溶于MeOH(5mL)，加入4N HCl(0.5mL)，在室温搅拌混合物4h。用饱和NaHCO3将混合物调节至pH～8，过滤，用乙醚洗涤，提供化合物7D，是淡黄色固体(40mg，68％收率)。LCMS：m/z 364.5(M+H)+。
实施例41：合成3-氟-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺(化合物7E)
化合物7E根据化合物4A的程序合成，是黄色固体(32mg)。LCMS：m/z 378.5(M+H)+。
实施例42：合成3-氟-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(化合物7F)
将7B(50mg，0.16mmol)和N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(295mg，5.0mmol)的EtOH(10ml)溶液加热至回流16小时。然后将混合物冷却至室温，过滤和用乙醚洗涤，干燥，提供化合物7F(20mg，35％收率)，是淡黄色固体。LCMS：m/z 352.4(M+H)+。
实施例43：合成3-氟-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺(化合物7G)
化合物7G根据化合物7F的程序合成，是黄色固体(24mg)。LCMS：m/z 394(M+H)+。
实施例44：合成3-氟-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺(化合物7I)
化合物7I根据化合物7F的程序合成，是黄色固体(21mg)。LCMS：m/z 378(M+H)+。
实施例45：合成4-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸乙酯(化合物8A)
向SM1(176mg，1mmol)和SM2(204mg，1mmol)的2-甲氧基乙醇(10mL)溶液加入N-甲基高哌嗪(342mg，3mmol)，混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物加热至回流16h。粗制产品通过硅胶柱(DCM/MeOH＝50:1)纯化，获得化合物8A，是褐色油状物(320mg，79％收率)。LCMS：m/z 404(M+H)+。
实施例46：合成4-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺(化合物8B)
将化合物8A(80mg，0.198mmol)的CH3NH2/EtOH(2M，4ml，800mmol)悬浮液加热至回流16小时。冷却之后，过滤混合物，用乙醇洗涤，干燥，提供化合物8B，是淡黄色固体(40mg，52％收率)。LCMS：m/z 389(M+H)+。
实施例47：合成化合物8C
化合物8C根据化合物8A的程序合成，是黄色固体(360mg)。LCMS：m/z 404(M+H)+。
实施例48：合成化合物8D
化合物8C根据化合物8B的程序合成，是黄色固体(40mg mg)。LCMS：m/z 389(M+H)+。
实施例49：合成4-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸(化合物8E)
化合物8E根据化合物1A的程序合成，是淡黄色固体(140mg)。LCMS：m/z 376(M+H)+。
实施例50：合成4-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸异丙基酰胺(化合物8F)
化合物8F根据化合物4A的程序合成，是黄色固体(10mg)。LCMS：m/z 417(M+H)+。
实施例51：合成4-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲氧基-酰胺(化合物8G)
化合物8G根据化合物4A的程序合成，是黄色固体(16mg)。LCMS：m/z 405(M+H)+。
实施例52：合成化合物8H
化合物8H根据化合物1A的程序合成，是淡黄色固体(180mg)。LCMS：m/z 376(M+H)+。
实施例53：合成化合物8I
化合物8I根据化合物4A的程序合成，是黄色固体(10mg)。LCMS：m/z 417(M+H)+。
实施例54：合成化合物8J
化合物8J根据化合物4A的程序合成，是黄色固体(8mg)。LCMS：m/z 415(M+H)+。
实施例55：合成化合物8K
化合物8K根据化合物4A的程序合成，是黄色固体(11mg)。LCMS：m/z 405(M+H)+。
实施例56：合成2-(4-叔丁氧基羰基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸乙酯(化合物9A)
向SM1(176mg，1mmol)和SM2(204mg，1mmol)的2-甲氧基乙醇(10mL)溶液加入N-Boc高哌嗪(600mg，3mmol)，混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物加热至回流16h。粗制产品通过硅胶柱(DCM/MeOH＝50:1)纯化，获得化合物9A，是褐色油状物(490mg，50％收率)。LCMS：m/z 490(M+H)+。
实施例57：合成2-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸异丙基酰胺(化合物9B)
将化合物9A(100mg，0.20mmol)和丙-2-胺(295mg，5.0mmol)的EtOH(10ml)溶液加热至回流6小时。然后将混合物冷却至20℃，浓缩。向残余物加入2N HCl(1ml，2.0mmol)/MeOH(5mL)，混合物在室温搅拌过夜。浓缩混合物，通过Pre-HPLC纯化，提供化合物9B(12mg，收率＝12％)，是淡黄色固体。LCMS：m/z 403(M+H)+。
实施例58：合成2-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺(化合物9C)
化合物9C根据化合物4A的程序合成，是黄色固体(20mg)。LCMS：m/z 375(M+H)+。
实施例59：合成N-羟基-2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-甲脒(化合物10A)
向化合物3C(356mg，1mmol)和NH2OH.HCl(83mg，1.2mmol)的甲醇(10mL)溶液加入1N NaHCO3(1.2mL，1.2mmol)，混合物在回流下搅拌6h。冷却之后，过滤混合物，用甲醇洗涤，提供化合物10A(210mg，53％收率)，是黄色固体。LCMS：m/z 390(M+H)+。
实施例60：合成3-[2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-基]-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮(化合物10B)
将化合物10A(78mg，0.2mmol)和CDI(83mg，0.3mmol)在CH3CN(5mL)中的混合物在回流下搅拌6h。浓缩混合物，通过pre-HPLC纯化，提供化合物10B(16mg，19％收率)，是黄色固体。LCMS：m/z 416(M+H)+。
实施例61：合成2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-6-(1H-四唑-5-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴(化合物10C)
将化合物3C(105mg，0.29mmol)和NaN3(57mg，0.88mmol)在DMF(5mL)中的混合物用蒙脱石K-10(50mg)于120℃搅拌24h。冷却之后，过滤混合物，通过pre-HPLC纯化，提供10C(12mg，19％收率)，是黄色固体。LCMS：m/z 400(M+H)+。
实施例62：合成2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸酰肼(化合物10D)
化合物10D根据化合物4D的程序合成，是黄色固体(460mg)。LCMS：m/z 389.9(M+H)+。
实施例63：合成2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-6-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴(化合物10E)
将化合物10D(45mg，0.11mmol)和原乙酸三乙酯(53mg，0.33mmol)在HOAc(3mL)中的混合物于120℃微波搅拌45分钟。冷却之后，浓缩混合物，通过pre-HPLC纯化，提供化合物10E(20mg，41％收率)，是黄色固体。LCMS：m/z 414.6(M+H)+。
实施例64：合成2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸乙酯(化合物11A)
向化合物SM1(147mg)和化合物SM2(204mg)的乙醇(10mL)溶液加入2-吗啉-4-基-乙胺(1mmol)，混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物加热至回流16h。冷却之后，过滤混合物，用乙醇洗涤，干燥，获得化合物11A，是黄色固体(340mg)。
实施例65：合成2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸(化合物11B)
化合物11B根据化合物1A的程序合成。
实施例66：合成2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸酰肼(化合物11C)
化合物11C根据化合物4A的程序合成，是黄色固体(40mg)。LCMS：m/z 406(M+H)+。
实施例67：合成2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺(化合物11D)
化合物11D根据化合物4A的程序合成，是黄色固体(40mg)。LCMS：m/z 405(M+H)+。
实施例68：合成2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸环丙基酰胺(化合物11E)
化合物11E根据化合物4A的程序合成。
实施例69：合成2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲氧基-酰胺(化合物11F)
化合物11F根据化合物4A的程序合成。
实施例70：合成2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸乙酯(化合物12A)
向SM1(1.76g，10mmol)和SM2(2.04g，10mmol)的2-甲氧基乙醇(100mL)溶液加入N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(2.64g，30mmol)，混合物在回流下搅拌16h。粗制产品通过硅胶柱(DCM/MeOH＝50:1)纯化，获得1.4g粗制产品。粗制产品通过pre-HPLC纯化，获得化合物12A，是黄色固体(760mg，20％收率)。LCMS：m/z 378(M+H)+。
实施例71：合成2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸酰肼(化合物12B)
化合物12B根据化合物4D的程序合成，是黄色固体(11mg)。LCMS：m/z 364.5(M+H)+。
实施例72：合成2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-1,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸甲基酰胺(化合物12C)
化合物12C根据化合物4D的程序合成，是黄色固体(20mg)。LCMS：m/z 363(M+H)+。
实施例73：合成3,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸乙酯(化合物13A)
向化合物SM3(0.7g)和化合物SM2(1.02g)的乙醇(50mL)溶液加入哌啶(15mmol)，混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物加热至回流16h。冷却之后，过滤混合物，用乙醇洗涤，干燥，获得化合物13A，是黄色固体(1.2g)。
实施例74：合成3,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸(化合物13B)
化合物13B根据化合物1A的程序合成，是黄色固体(420mg)。LCMS：m/z 264.4(M+H)+。
实施例75：合成3,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸异丙基酰胺(化合物13C)
化合物13C根据化合物4D的程序合成，是淡黄色固体(25mg)。LCMS：m/z 305.5(M+H)+。
实施例76：合成3,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(化合物13D)
化合物13D根据化合物4D的程序合成，是淡黄色固体(38mg)。LCMS：m/z 334.5(M+H)+。
实施例77：合成3,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸(3-甲氧基-丙基)-酰胺(化合物13E)
化合物13E根据化合物4D的程序合成，是淡黄色固体(22mg)。LCMS：m/z 336.5(M+H)+。
实施例78：合成3,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺(化合物13F)
化合物13F根据化合物4D的程序合成，是淡黄色固体(41mg)。LCMS：m/z 376.5(M+H)+。
实施例79：合成3,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺(化合物13G)
化合物13G根据化合物4D的程序合成，是淡黄色固体(31mg)。LCMS：m/z 360.4(M+H)+。
实施例80：合成[1,4]二氮杂环庚烷-1-基-(3,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-基)-甲酮(化合物13H)
化合物13H根据化合物7D的程序合成，是黄色固体(10mg)。LCMS：m/z 346(M+H)+。
实施例81：合成(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-(3,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-基)-甲酮(化合物13I)
化合物13I根据化合物4A的程序合成，是黄色固体(10mg)。LCMS：m/z 360(M+H)+。
实施例82：合成3,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺(化合物13J)
化合物13J根据化合物4A的程序合成，是黄色固体(16mg)。LCMS：m/z 360(M+H)+。
实施例83：合成(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3,7,11b-三氮杂-苯并[c]芴-6-基)-甲酮(化合物13K)
化合物13K根据化合物4A的程序合成，是黄色固体(16mg)。LCMS：m/z 360(M+H)+。
实施例84：代表性的基于细胞的IC50数据
本发明代表性化合物对细胞增殖的抑制性活性用此后描述的Alamar Blue细胞存活测试确定。
将100uL细胞培养基中的3000个癌细胞铺板在96-孔的透明底、黑色壁的细胞培养物预处理的板的各孔中。
第二天，在96-孔聚丙烯母板中从A排至F排将化合物系列稀释(3-倍，在细胞培养基中)，对各试验化合物产生6种浓度(10uM，3.3uM，1.1uM，370nM，124nM和41nM)。G和H排仅含有DMSO。
一旦进行滴定，处理具有细胞的板中的培养基并将100μL药物稀释液转移至具有细胞的板中。在37℃温育96小时之后，将来自Alamar Blue细胞存活试剂盒的10uL刃天青溶液(Invitrogen，Carlsbad，CA)加入培养基，在37℃温育细胞额外3小时。在该温育结束时，用Spectrmax M2微读板器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)测量试卤灵的产生。
实施例85：用于RNA聚合酶I转录的选择性抑制的qRT-PCR测试
将100uL细胞培养基中的3000个癌细胞铺板于96-孔底透明、壁黑色的细胞培养物预处理的板的各孔中。
第二天，在96-孔聚丙烯母板中从A排至F排将化合物系列稀释(3-倍，在细胞培养基中)，对于各试验化合物产生6种浓度(10uM，3.3uM，1.1uM，370nM，124nM和41nM)。G和H排仅含有DMSO。
一旦进行滴定，处理具有细胞的板中的培养基并将100μL药物稀释液转移至具有细胞的板。在37℃温育96小时之后，将10uL Alamar Blue细胞存活试剂盒的刃天青溶液(Invitrogen，Carlsbad，CA)加入培养基，将细胞在37℃温育额外的3小时。
在该温育结束时，用Spectrmax M2微读板器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)测量试卤灵的产生。
Pol I转录测试用来测量化合物依赖性的rRNA vs mRNA的合成抑制。简言之，该程序运用定量的实时聚合酶链反应测试(qRT-PCR)来定量在用药物处理的癌细胞中新合成的rRNA和mRNA的量。该测试模式对全部细胞系测试都相同。测试方案描述于下文。
将2mL细胞培养基中的2*105个癌细胞铺板于6-孔底透明、壁黑色的细胞培养物预处理的板的各孔中。第二天，在15mL锥形管中将化合物系列稀释(5-倍，在细胞培养基中)，对于各试验化合物产生6种浓度(25uM，5uM，1uM，200nM，40nM和8nM)。
一旦进行滴定，处理具有细胞的板中的培养基并将2mL药物稀释液转移至具有细胞的板。在37℃温育2小时之后，处理具有药物稀释液的培养基，将板中的细胞用2mL冰冷的PBS洗涤1次，来自细胞的总RNA用-Micro Total RNA分离试剂盒(Lechnologies，Carlsbad，CA)根据生产商方案分离，其浓度用Ribogreen试剂(LifeLechnologies，Carlsbad，CA)确定。
45S pre-rRNA和c-myc mRNA的相对水平测量如下：用Applied Biosystems’(Foster City，CA)c-myc mRNA的专有引物探针组和pre-rRNA的定制引物探针组(正向引物：CCGCGCTCTACCTTACCTACCT，反向引物：GCATGGCTTAATCTTTGAGACAAG，探针：TTGATCCTGCCAGTAGC)。分析在7500HT实时PCR系统(Applied Biosystems，Foster City，CA)上运行。
实施例86：不用细胞的Pol I转录测试
为了测量代表性化合物对RNA聚合酶I转录的直接效果，使用基于核提取物的测试。测试方案在下文描述。
在96-孔聚丙烯母板中从A排至E排将化合物系列稀释(5-倍，在细胞培养基中)，对于各试验化合物产生5种浓度(50uM，10uM，2uM，400nM和80nM)。G排仅含有DMSO。
一旦进行滴定，将反应混合物与试验化合物组合，在环境中温育20分钟；所述反应混合物由下述组成：30ng/uL DNA模板(相应于rDNA(-160/+379)区域)和3mg/mL分离自HeLaS3细胞的核提取物，在含有10mM Tris HCl pH 8.0，80mM KCl，0.8％聚乙烯醇，10mg/mL a-鹅膏蕈碱的缓冲剂中。
加入rNTP混合物(New England Biolabs，Ipswich，MA)至1mM最终浓度而引发转录，在30℃温育1小时。随后，加入DNase I，在37℃将反应再温育2小时。
加入EDTA至10mM最终浓度而终止DNase消化，随后立即在75℃温育10分钟，然后将样品转移至4℃。所得转录的水平通过qRT-PCR在7500HT实时PCR系统(AppliedBiosystems，Foster City，CA)上用下述引物探针组分析：Pol I探针ctctggcctaccggtgacccggcta，Pol I正向引物gctgacacgctgtcctctggcg和Pol I反向引物ggctcaagcaggagcgcggc。
实施例87：测试RNA聚合酶I和II-驱动的转录的抑制
将A375和U87-MG细胞以6-孔模式于2*10^5细胞/孔铺板，过夜。第二天，用试验化合物的系列稀释液(共6种剂量：25uM，5uM，1uM，200nM，40nM，8nM)处理细胞。在开始处理2小时之后，洗涤细胞并裂解用于RNA分离，其是用RNAqueous-Mini Total RNA分离试剂盒(Ambion)进行的。
所得RNA浓度用Quant-iT RiboGreen RNA测试试剂盒(Molecular Probes)确定。对RNA聚合酶I和RNA聚合酶II-驱动的转录的效果评价如下：分别监测45S pre-rRNA和cMYCmRNA的所得水平。为此，用RNA-to-CtTM1-步骤试剂盒(Life Technologies)进行Taqman qRT-PCR测试，采用45S pre-rRNA的定制引物探针组(Drygin等人2009CancerRes 69:7653)和cMYC mRNA的Hs00153408_m1引物探针混合物(Life Technologies)。测试在Applied Biosystems 7500快速实时PCR系统(ABI)上用绝对定量方法进行。数据用GraphPad Prism(GraphPad)软件分析。
实施例88：代表性化合物的药物活性
来自Alamar Blue测试的代表性细胞增殖抑制(例如本文实施例84)和来自定量PCR(QPCR)的U-87MG细胞系中的Pol I和II转录抑制(实施例86&实施例87)的数据提供于表1中。
表1
+++指出活性小于1μM；++指出活性大于1μM且小于5μM；+指出活性大于5μm且小于10μM；和-指出活性大于10μM。
实施例89：代表性化合物的药物活性
来自Alamar Blue测试的代表性细胞增殖抑制(例如本文实施例84)提供于表2中。
表2
+++指出活性小于1μM；和++指出活性大于1μM且小于5μM。
实施例90：代表性化合物的药物活性
来自Alamar Blue测试的代表性细胞增殖抑制(例如本文实施例84)提供于表3中。
表3
+++指出活性小于1μM；++指出活性大于1μM且小于5μM；+指出活性大于5mm且小于10μM。
实施例91：代表性化合物的药物活性
来自Alamar Blue测试的代表性细胞增殖抑制(例如本文实施例84)提供于表4中。
表4
***指出IC50小于1μM；**指出IC50大于1μM且小于5μM；*指出IC50大于5μm且小于10μM；-指出IC50大于10μM
实施例92：代表性化合物的药物活性
来自Alamar Blue测试的代表性细胞增殖抑制(例如本文实施例84)提供于表5中。
表5
实施例93：代表性化合物的药物活性
来自定量PCR(QPCR)的A375恶性黑色素瘤细胞系中的代表性Pol I和II转录抑制(实施例85和实施例87)的数据提供于表6中。
表6
****指出IC50小于0.5μM；***指出IC50为0.5μM至1μM；**指出IC50大于1μM；ND意指未测定
提供所公开的实施方式的上述说明以使得本领域任何技术人员能够实施或使用本发明。这些实施方式的各种修饰对于本领域技术人员来说是容易而明显的，和本文描述的一般原理能够用于其它实施方式中而不背离本发明的主旨或范围。从而，应理解本文的说明书和附图代表本发明目前优选的实施方式，并因此代表本发明所宽泛地预期的主题。还应理解本发明的范围完全涵盖对本领域技术人员明显的其它实施方式且本发明范围相应地不会受限。

Claims (32)

1.式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，酯，前药，水合物或互变异构体；其中：
Z5是N或CX2；
各Z1，Z2，Z3和Z4是N，CH或CR1，条件是任何3个N是不相邻的；并且进一步的条件是Z1，Z2，Z3和Z4中一个或多个是CR1；
各R1独立地是任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，或者各R1独立地是H，卤代，CF3，OR2，NR2R3，NR2OR3，NR2NR2R3，SR2，SOR2，SO2R2，SO2NR2R3，NR2SO2R3，NR2CONR2R3，NR2COOR3，NR2COR3，CN，COOR2，COOH，CONR2R3，OOCR2，COR2，或NO2；
其中在相邻原子上的两个R1基团可以形成羧酸环，杂环，芳基或杂芳基，其是各自任选经取代的和/或与环状环稠合；并且其中在相同原子上或在相邻原子上的R2和R3基团能够连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S原子；和
各R2和R3基团以及通过R2和R3基团一起连接形成的各环任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；或
各R1独立地是-W，-L-W，-X-L-A；
其中X是NR6，O，或S；
其中R6是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基；或
R6能够连接至R4或R5以形成3-8元环；
R4或R5任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；
W是任选经取代的4-7元氮杂环状环，任选含有选自N、O和S的额外杂原子作为环成员；
L是键，C1-C10亚烷基，C1-C10杂亚烷基，C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接体，其各自任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤素，氧代(＝O)，或C1-C6烷基；和
A是杂环烷基，杂芳基或-NR4R5，
其中R4和R5独立地是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基；或
R4和R5能够连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S；其中通过R4和R5基团一起连接形成的各环任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；
X1是任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，CF3，CN，OR7，NR8R9，SR7，SO2NR8R9，C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基；
其中各R7，R8和R9独立地选自H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2；
其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；
其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；或
X1是H，NR2R3，SOR2，SO2R2，SO2NR2R3，NR2SO2R3，NR2CONR2R3，NR2COOR3，NR2COR3，CN，COOR2，酯生物电子等排体，COOH，羧基生物电子等排体，CONR2R3，酰胺生物电子等排体，OOCR2，COR2，或NO2；
X2是H，卤素，CF3，CN，OR7，NR8R9，SR7，SO2NR8R9，C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，C2-C10烯基，或C2-C10杂烯基，其各自任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，或任选经取代的3-7元碳环或杂环；
各X3，X4和X5是N或CR10，其中R10独立地是任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基；
或各R1独立地是H，卤代，CF3，OR2，NR2R3，NR2OR3，NR2NR2R3，SR2，SOR2，SO2R2，SO2NR2R3，NR2SO2R3，NR2CONR2R3，NR2COOR3，NR2COR3，CN，COOR2，COOH，CONR2R3，OOCR2，COR2，或NO2；
和其中在相同原子上或在相邻原子上的R2和R3基团能够连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S原子；和
各R2和R3基团以及通过R2和R3基团一起连接形成的各环任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；
在相邻原子上的两个R10基团可以形成羧酸环，杂环，芳基或杂芳基，其各自是任选经取代的和/或与环状环稠合；或
各R10独立地是-W，-L-W，-X-L-A；其中X是NR6，O，或S；W是任选经取代的4-7元氮杂环状环，任选含有选自N、O和S的额外杂原子作为环成员；L是键，C1-C10亚烷基，C1-C10杂亚烷基，C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接体，其各自任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤素，氧代(＝O)，或C1-C6烷基；和A是杂环烷基，杂芳基或NR4R5，其中R4和R5独立地是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基。
2.权利要求1的化合物，具有式1(A)，
或其药学上可接受的盐，酯，前药，水合物或互变异构体，其中：
Y是任选经取代的5-6元碳环或杂环；
X1是任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，CF3，CN，OR7，NR8R9，SR7，SO2NR8R9，C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基；
其中各R7，R8和R9独立地选自H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2；
其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；或
X1是H，NR2R3，SOR2，SO2R2，SO2NR2R3，NR2SO2R3，NR2CONR2R3，NR2COOR3，NR2COR3，CN，COOR2，酯生物电子等排体，COOH，羧基生物电子等排体，CONR2R3，酰胺生物电子等排体，OOCR2，COR2，或NO2，
其中各R2和R3独立地选自H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；
其中在相同原子上或在相邻原子上的R2和R3基团能够连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S原子；并且各R2和R3基团以及通过R2和R3基团一起连接形成的各环任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2；
其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；
X2是H，卤素，CF3，CN，C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，C2-C10烯基，或C2-C10杂烯基，其各自任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，任选经取代的3-7元碳环或杂环，OR7，NR8R9，SR7，或SO2NR8R9；
其中各R7，R8和R9独立地选自H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2；
其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；
其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子，和
其中在X2是OR7时R7不是氢；
各Z1，Z2，Z3和Z4独立地是N，CH，或CR1，条件是任何3个N原子是不相邻的；并且进一步的条件是Z1，Z2，Z3和Z4中一个或多个是CR1；
其中各R1独立地是任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基；或
各R1独立地是H，卤代，CF3，OR2，NR2R3，NR2OR3，NR2NR2R3，SR2，SOR2，SO2R2，SO2NR2R3，NR2SO2R3，NR2CONR2R3，NR2COOR3，NR2COR3，CN，COOR2，COOH，CONR2R3，OOCR2，COR2，或NO2；
其中各R2和R3独立地选自H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；
其中在相同原子上或在相邻原子上的R2和R3基团能够连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S原子；并且各R2和R3基团以及通过R2和R3基团一起连接形成的各环任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2；
其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；或
各R1独立地是-W，-L-W，-X-L-A；
其中X是NR6，O，或S；
其中R6是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基；
其中R6能够连接至R4或R5以形成3-8元环，其任选被一个或多个选自下述的取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2；
其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；
其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；
各W独立地是任选经取代的4-7元氮杂环状环，任选含有选自N、O和S的额外杂原子作为环成员；
L是键，C1-C10亚烷基，C1-C10杂亚烷基，C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接体，其各自任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤素，氧代(＝O)，或C1-C6烷基；和
A是杂环烷基，杂芳基或NR4R5，
其中R4和R5各自独立地是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基；
其中R4和R5任选地连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S；
并且各R4和R5基团以及通过R4和R5基团一起连接形成的各环任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2；
其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；
其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子。
3.前述权利要求中任一项的化合物，其中X1是CN，COOR2或CONR2R3。
4.前述权利要求中任一项的化合物，其中X是NR6。
5.前述权利要求中任一项的化合物，具有式II(A)，II(B)，II(C)，
II(D)或II(E)：或其药学上可接受的盐，前药，代谢物，水合物，互变异构体或酯。
6.权利要求5的化合物，其中Z1，Z2，Z3和Z4各自独立地是CH或CR1。
7.前述权利要求中任一项的化合物，其中各R1独立地是任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，或者各R1独立地是卤代，CF3，OR2，NR2R3，NR2OR3，NR2NR2R3，SR2，SOR2，SO2R2，SO2NR2R3，NR2SO2R3，NR2CONR2R3，NR2COOR3，NR2COR3，CN，COOR2，COOH，CONR2R3，OOCR2，COR2，或NO2。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其中各R1独立地是-W，-L-W，-X-L-A；
其中X是NR6，O或S；
W是任选经取代的4-7元氮杂环状环，其任选含有选自N、O和S的额外杂原子作为环成员；
L是键，C1-C10亚烷基，C1-C10杂亚烷基，C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接体，其各自任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤素，氧代(＝O)，或C1-C6烷基；和
A是杂环烷基，杂芳基，季胺或NR4R5，其中R4和R5独立地是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基。
9.权利要求8的化合物，其中R4和R5连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S；和任选被一个或多个选自的下述取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，
其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子。
10.前述权利要求中任一项的化合物，其中
R6是H；任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，C6-C12杂芳基烷基；或
R6连接至R4或R5以形成3-8元环；和
R4或R5任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，
其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；
其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子。
11.前述权利要求中任一项的化合物，其中Y是任选经取代的5-6元碳环或杂环。
12.前述权利要求中任一项的化合物，其中：
X1是任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，或者
X1是H，NR2R3，SOR2，SO2R2，SO2NR2R3，NR2SO2R3，NR2CONR2R3，NR2COOR3，NR2COR3，CN，COOR2，COOH，极性取代基，羧基生物电子等排体，CONR2R3，OOCR2，COR2，或NO2。
13.前述权利要求中任一项的化合物，其中：
X2是H，卤素，CF3，CN，OR7，NR8R9，SR7，SO2NR8R9，C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，C2-C10烯基，或C2-C10杂烯基，其各自任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，或任选经取代的3-7元碳环或杂环，其中在相同原子上或在相邻原子上的R2和R3基团能够连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S；和
各R2和R3基团以及通过R2和R3基团一起连接形成的各环任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，
其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；
其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子。
14.权利要求1的化合物，具有式III(A)，III(B)或III(C)：
或其药学上可接受的盐或酯；其中
L是键，C1-C10亚烷基，C1-C10杂亚烷基，C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接体，其各自任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤素，氧代(＝O)，或C1-C6烷基；
A是杂环烷基，杂芳基，季胺或NR4R5，其中R4和R5独立地是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其中R4和R5任选地连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S；并且各R4和R5基团任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；
X是NR6，O，或S，其中R6是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，
其中R6连接至R4或R5以形成3-8元环，其被一个或多个选自下述的取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，
其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；
X1是任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，或者X1是H，NR2R3，SOR2，SO2R2，SO2NR2R3，NR2SO2R3，NR2CONR2R3，NR2COOR3，NR2COR3，CN，COOR2，酯生物电子等排体，COOH，羧基生物电子等排体，CONR2R3，酰胺生物电子等排体，OOCR2，COR2，或NO2；
X2是H，卤素，CF3，CN，OR7，NR8R9，SR7，SO2NR8R9，C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，C2-C10烯基，或C2-C10杂烯基，其各自任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，或任选经取代的3-7元碳环或杂环；和
(U)n和(U)m独立地是H，卤素，CF3，CN，OR7，NR8R9，SR7，SO2NR8R9，C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，C2-C10烯基，或C2-C10杂烯基，其各自任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，或任选经取代的3-7元碳环或杂环；
其中在相同原子上或在相邻原子上的R2和R3基团连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S并且各自独立地任选被一个或多个选自的下述取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，
其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；
其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子。
15.权利要求14的化合物，其中化合物具有式III(A)或式III(B)，其中；
L是键或C1-C10亚烷基；
A是杂环烷基或NR4R5，
其中R4和R5独立地是H或任选经取代的C1-C8烷基或C2-C8杂烷基；或
R4和R5连接以形成3-8元环，其任选含有一个或多个N或O原子；并且各R4和R5基团任选被一个或多个取代基取代；和
X是NR6，其中R6是H或C1-C8烷基，其中R6任选地连接至R4或R5以形成3-8元环，其被一个或多个取代基取代。
16.权利要求14或15的化合物，其中X2是H和X1是CONR2R3，其中R2和R3独立地选自H，C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，C2-C10烯基，和C2-C10杂烯基，其各自任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，或任选经取代的3-7元碳环或杂环。
17.权利要求1的化合物，具有式IV(A)，IV(B)和IV(C)，
或其药学上可接受的盐，酯，前药，水合物或互变异构体；其中：
L是键，C1-C10亚烷基，C1-C10杂亚烷基，C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接体，其各自任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤素，氧代(＝O)，或C1-C6烷基；
A是杂环烷基，杂芳基或NR4R5；
其中R4和R5独立地是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，
其中R4和R5能够连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S；各自任选被一个或多个选自的下述取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，
其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；
其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；
X是NR6，O，或S；
其中R6是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基；和
R6能够连接至R4或R5以形成3-8元环，其任选被一个或多个选自的下述取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，
其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；
其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；
X1是任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，或者X1是H，NR2R3，SOR2，SO2R2，SO2NR2R3，NR2SO2R3，NR2CONR2R3，NR2COOR3，NR2COR3，CN，COOR2，酯生物电子等排体，COOH，羧基生物电子等排体，CONR2R3，酰胺生物电子等排体，OOCR2，COR2，或NO2；
X2是H，卤素，CF3，CN，OR7，NR8R9，SR7，SO2NR8R9，C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，C2-C10烯基，或C2-C10杂烯基，其各自任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，或任选经取代的3-7元碳环或杂环；
(U)n和(U)m独立地是H，卤素，CF3，CN，OR7，NR8R9，SR7，SO2NR8R9，C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，C2-C10烯基，或C2-C10杂烯基，其各自任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，或任选经取代的3-7元碳环或杂环；
其中在相同原子上或在相邻原子上的R2和R3基团能够连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S；和任选被一个或多个选自的下述取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，
其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；和
其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子。
18.权利要求1的化合物，具有式V(A)，V(B)，V(C)和V(D)，
或其药学上可接受的盐，酯，前药，水合物和互变异构体；其中：
L是键，C1-C10亚烷基，C1-C10杂亚烷基，C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接体，其各自任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤素，氧代(＝O)，或C1-C6烷基；
A是杂环烷基，杂芳基或NR4R5，
其中R4和R5独立地是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，
其中R4和R5能够连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S；和任选被一个或多个选自的下述取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，
其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；
X是NR6，O，或S；
其中R6是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基；
其中R6能够连接至R4或R5以形成3-8元环，任选被一个或多个选自的下述取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，
其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；
其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；
X1是任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基；或
X1是H，NR2R3，SOR2，SO2R2，SO2NR2R3，NR2SO2R3，NR2CONR2R3，NR2COOR3，NR2COR3，CN，COOR2，酯生物电子等排体，COOH，羧基生物电子等排体，CONR2R3，酰胺生物电子等排体，OOCR2，COR2，或NO2；和
(U)n和(U)m各自独立地是H，卤素，CF3，CN，OR7，NR8R9，SR7，SO2NR8R9，C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，C2-C10烯基，或C2-C10杂烯基，其各自任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，或任选经取代的3-7元碳环或杂环；
其中在相同原子上或在相邻原子上的R2和R3基团任选地连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S；和任选被一个或多个选自的下述取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，
其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；
其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子。
19.权利要求1的化合物，具有式VI：或其药学上可接受的盐或酯。
20.权利要求19的化合物，其中L是键，C1-C10亚烷基，C1-C10杂亚烷基，C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接体，其各自任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤素，氧代(＝O)，或C1-C6烷基。
21.权利要求19的化合物，其中A是杂环烷基，杂芳基，季胺或NR4R5，其中R4和R5独立地是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其中R4和R5任选地连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S和任选被一个或多个选自的下述取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子。
22.权利要求19的化合物，其中X是NR6，O，或S；其中R6是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基；或R6任选地连接至R4或R5以形成3-8元环。
23.权利要求19的化合物，其中X1是任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，或X1是H，NR2R3，SOR2，SO2R2，SO2NR2R3，NR2SO2R3，NR2CONR2R3，NR2COOR3，NR2COR3，CN，COOR2，酯生物电子等排体，COOH，羧基生物电子等排体，CONR2R3，酰胺生物电子等排体，OOCR2，COR2，或NO2，
其中在相同原子上或在相邻原子上的R2和R3基团能够连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S；和任选被一个或多个选自的下述取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，
其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；
其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子。
24.权利要求19的化合物，其中X2是H，卤素，CF3，CN，OR7，NR8R9，SR7，SO2NR8R9，C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，C2-C10烯基，或C2-C10杂烯基，其各自任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，或任选经取代的3-7元碳环或杂环。
25.权利要求19的化合物，其中(U)n和(U)m独立地是H，卤素，CF3，CN，OR7，NR8R9，SR7，SO2NR8R9，C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，C2-C10烯基，或C2-C10杂烯基，其各自任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，或任选经取代的3-7元碳环或杂环。
26.权利要求1的化合物，具有式VII(A)或VII(B)：或其药学上可接受的盐，酯，前药，水合物或互变异构体；其中：
B1是键或C＝O，B2是X-L-A；
L是键，C1-C10亚烷基，C1-C10杂亚烷基，C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接体，其各自任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤素，氧代(＝O)，或C1-C6烷基；
A是杂环烷基，杂芳基或NR4R5，其中R4和R5独立地是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，或者R4和R5连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S和任选被一个或多个选自的下述取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，
其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；
其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；
X是CR6R6，NR6，O，或S；其中R6是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基；或者R6能够连接至R4或R5以形成3-8元环；
X2是H，卤素，CF3，CN，OR7，NR8R9，SR7，SO2NR8R9，C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，C2-C10烯基，或C2-C10杂烯基，其各自任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，或任选经取代的3-7元碳环或杂环；和
(U)n和(U)m独立地是H，卤素，CF3，CN，OR7，NR8R9，SR7，SO2NR8R9，C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，C2-C10烯基，或C2-C10杂烯基，其各自任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，或任选经取代的3-7元碳环或杂环。
27.权利要求1的化合物，具有式VIII(A)，VIII(B)和VIII(C)，或其药学上可接受的盐，酯，前药，水合物或互变异构体；其中：
B1是键或C＝O；
B2是X-L-A；
L是键，C1-C10亚烷基，C1-C10杂亚烷基，C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接体，其各自任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤素，氧代(＝O)，或C1-C6烷基；
A是杂环烷基，杂芳基或NR4R5，其中R4和R5独立地是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，或R4和R5连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S和任选被一个或多个选自的下述取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，
其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；
其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；
X是CR6R6，NR6，O，或S；其中R6是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基；或者R6连接至R4或R5以形成3-8元环；
X2是H，卤素，CF3，CN，OR7，NR8R9，SR7，SO2NR8R9，C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，C2-C10烯基，或C2-C10杂烯基，其各自任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，或任选经取代的3-7元碳环或杂环；和
(U)n和(U)m独立地是H，卤素，CF3，CN，OR7，NR8R9，SR7，SO2NR8R9，C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，C2-C10烯基，或C2-C10杂烯基，其各自任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，或任选经取代的3-7元碳环或杂环。
28.抑制细胞增殖的方法，其包括将细胞与有效抑制细胞增殖的量的前述权利要求中任一项的化合物。
29.权利要求29的方法，其中细胞在癌细胞系中或在受试者的肿瘤中。
30.权利要求30的方法，其中癌细胞系是乳腺癌，前列腺癌，胰腺癌，肺癌，血液癌，结直肠癌，皮肤癌，卵巢癌细胞系。
31.用于治疗受试者中的癌症的方法，包括给予治疗有效量的前述权利要求中任一项的化合物。
32.权利要求32的方法，其中所述癌症是乳腺癌，肺癌，结肠直肠癌，肝癌，胰癌，淋巴结癌，结肠癌，前列腺癌，脑癌，头颈癌，皮肤癌，肝癌，肾癌，血液癌或心脏癌。
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