BR112016026150B1

BR112016026150B1 - compostos carboxílicos e seu uso na preparação de medicamentos ou composições farmacêuticas para tratar câncer

Info

Publication number: BR112016026150B1
Application number: BR112016026150-0A
Authority: BR
Inventors: Haddach Mustapha
Original assignee: Pimera Inc
Priority date: 2014-05-09
Filing date: 2015-05-09
Publication date: 2019-11-05
Also published as: KR101890505B1; IL264454A; EP3219716A1; EA034235B1; EP3140305B1; CA2948173A1; ES2679628T3; HUE039733T2; LT3140305T; PL3140305T3; EP3140305A4; AU2015255738C1; AU2017202145B2; AU2017202145A1; CN106995443A; US9512123B2; WO2015172123A1; ECSP18049420A; NI201600168A; AU2017203955A1

Abstract

geralmente, a presente invenção fornece novos de compostos de quinolona e composição farmacêutica dos mesmos que podem inibir a proliferação celular e/ou induzir apoptose celular. a presente invenção também fornece métodos de preparação de tais compostos e composições, e métodos de preparação e uso dos mesmos.

Description

1/139

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS CARBOXÍLICOS E SEU USO NA PREPARAÇÃO DE MEDICAMENTOS OU COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA TRATAR CÂNCER.

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [001] Este pedido reivindica prioridade para o Pedido de Patente

Provisório US 61/991,282, depositado em 9 de maio de 2014; Pedido de Patente Provisório US 06/205,020, depositado em 15 de setembro de 2014; Pedido de Patente Provisório US 62/054,054, depositado em 23 de setembro de 2015; e Pedido de Patente Provisório US 62/128,208, depositado em 4 de março de 2015, cada dos quais é pelo presente incorporado por referência na íntegra.

CAMPO DA INVENÇÃO [002] A presente invenção fornece novos compostos e composição farmacêutica dos mesmos que podem inibir a proliferação celular e/ou induzir apoptose celular. A presente invenção também fornece métodos de preparação de tais compostos e composições, e métodos de preparação e uso dos mesmos.

ANTECEDENTE DA INVENÇÃO [003] Hipertrofia do nucléolo, o sítio celular para biogênese de ribossoma, foi ligado à transformação maligna durante mais de Cem anos. A ribossoma é um complexo de RNA-proteína que é responsável pela síntese de proteína (translação) na célula. Carcinogênese, com a super-regulação associada de taxas de crescimento e proliferação, requer um significante aumento na taxa de translação e, portanto, necessita um aumento em teor de ribossoma celular. Biogênese de ribossoma é um processo de consumo de energia altamente complexo em que a síntese de RNA pré-ribossômico por RNA Polimerase I (Pol I) serve como a etapa de limitação da taxa.

[004] Não surpreendentemente, a transcrição de Pol-1 em células

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 4/151

2/139 normais é firmemente controlada, através da ação de proteínas supressoras de tumor múltiplo (incluindo p53, pRB e PTEN) que serve como inibidores. A perda de tal controle devido a mutações em genes supressores de tumor ou ativação de determinadas séries de reação oncogênicas, talis como cMyc e PI3K/Ak/mTOR, resulta na hiperativação de transcrição de Pol-1 que é comumente encontrada em malignidade.

[005] Além do câncer, hiperativação de transcrição de Pol-1 foi ligada ao prognóstico ruim em esclerose múltipla e foi mostrada desempenhar um papel no ciclo de infecções de determinadas viroses patológicas, incluindo citomegalovírus, vírus da hepatite B e vírus da hepatite C. Portanto, agentes que seletivamente rompem a transcrição de Pol-1 são conceitualmente atrativos como terapêuticos anticâncer, anti-inflamatórios e antivirais.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [006] São fornecidos aqui novos compostos e métodos de tratamento ou prevenção de qualquer uma das doenças ou condições aqui descritas compreendendo administração de uma quantidade trapeuticamente eficaz de um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo, a um mamífero em necessidade do mesmo. Em modalidades específicas, o composto inibe biogênese de ribossoma inibindo a transcrição de POL1 e a doença ou condição é passível de tratamento ou prevenção pela inibição de transcrição de POL1.

[007] Em um aspecto, é descrito aqui um método para tratamento ou prevenção de câncer em um mamífero compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo, ao mamífero em necessidade do mesmo. Em outro aspecto, é descrito aqui um método para tratar ou prevenir uma doença inflamatória em

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 5/151

3/139 um mamífero compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo, ao mamífero em necessidade do mesmo.

[008] Em ainda outro aspecto, é descrito aqui um método para o tratamento ou prevenção de um distúrbio proliferativo em um mamífero compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetivade um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo, ao mamífero em necessidade do mesmo. Em outro aspecto, é descrito aqui um método para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio em um mamífero compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito aqui, em que o composto inibe a biogênese de ribossoma inibindo a transcrição de POL1.

[009] Outros objetos, aspectos e vantagens dos compostos, métodos e composições descritos aqui se tornarão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada. Deve ser entendido, entretanto, que a descrição detalhada e os exemplos específicos, embora indicando modalidades específicas, são mencionados por meio de ilustração apenas, visto que várias mudanças e modificações dentro do espírito e escopo da presente invenção tornar-se-ão evidentes para aqueles versados na técnica desta descrição detalhada.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Compostos [010] Compostos descritos aqui, incluindo sais farmacêuticamente aceitáveis, profármacos, metabólitos ativos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, inibem a biogênese da ribossoma inibindo a transcrição de POL1.

[011] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I),

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 6/151

4/139

e sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, profármacos, hidrates e tautômeros dos mesmos; em que:

[012] Z₅éNouCX₂;

[013] cada Zi; Z₂, Z₃, e Z₄ é N, CH, ou CRi; contanto que qualquer três N são não adjacentes; e ainda contanto que um ou mais deZ1; Z2, Z3, e Z4 seja CRi;

[014] cada Ri é independentemente um opcionalmente substituído grupo Ci-Cs alquila, C₂-Cs heteroalquila, C₂-Cs alquenila, C₂-Cs heteroalquenila, C₂-Cs alquinila, C₂-Cs heteroalquinila, Ci-Cs acila, C₂-Cs heteroacila, Ce-Cw arila, Cs-Ci₂ heteroarila, C7Ci₂ arilalquila, ou Ce-Ci₂ heteroarilalquila, ou cada R1 é independentemente H, halo, CF₃, OR₂, NR₂R₃, NR₂ORs, NR₂NR₂R₃, SR₂, SOR₂, SO₂R₂, SO₂NR₂R₃, NR₂SO₂Rs, NR₂CONR₂R₃, NR₂COORs, NR₂COR₃, CN, COOR₂, COOH, CONR₂R₃, OOCR₂, COR₂, ou NO₂;

[015] Dois grupos R1 nos átomos adjacentes formam um anel carboxílico, anel heterocíclico, arila ou heteroarila, cada dos quais póde ser opcionalmente substituído e/ou fundido com um anel cíclico; e em que os grupos R₂ e R3 sobre 0 mesmo átomo ou sobre átomos adjacentes podem ser ligados para formar um anel de 3 a 8 membros, opcionalmente contendo um ou mais átomos de N, O ou S; e cada grupo R₂ e R3, e cada anel formado ligando os grupos R₂ e R3 entre si, é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, =0, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO₂R', SO₂NR'2, NR'SO₂R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', e NO₂, em que cada R' é independentemente H, C1Cg alquila, C₂-Ce heteroalquila, Ci-Ce acila, C₂-Ce heteroacila, CePetição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 7/151

5/139

Cio arila, C5-C10 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 heteroalquila, C1-C6 acila, C1-C6 heteroacila, hidróxi, amino, e =O; em que dois R' podem ser ligados para formar um anel de 3 a 7 membros, opcionalmente contendo até três heteroátomos selecionados de N, O e S;

[016] ou cada R1 é independentemente -W, -1-W, -X-L-A; em que

X é NR6, O, ou S; W é um anel azacíclico de 4 a 7 membros opcionalmente substituídos, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de N, O e S como um membro de anel; L é uma ligação, ligante de C1-C10 alquileno, C1-C10 heteroalquileno, C2C10 alquenileno ou C2-C10 heteroalquenileno, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em grupo halogênio, oxo (=O), ou C1-C6 alquila; e A é heterocicloalquila, heteroarila ou NR4R5 onde R4 e R5 são independentemente H, opcionalmente substituído C1-C8 alquila, C2C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C1-C8 acila, C2-C8 heteroacila, C6C10 arila, C5-C12 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, [017] R4 e R5 podem ser ligados para formar um anel de 3 a 8 membros, opcionalmente contendo um ou mais N, O ou S; e cada um dos grupos R4 e R5, e cada anel formado por ligação dos grupos R4 e R5 entre si, é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', e NO2, em que cada R' é independentemente H, C1-C6 alquila, C2-C6 heteroalquila, C1-C6 acila, C2-C6 heteroacila, C6-C10 arila, C5-C10 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 8/151

6/139

C6-Ci2 heteroarilalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 heteroalquila, C1-C6 acila, C1-C6 heteroacila, hidróxi, amino, e =O; em que dois R' podem ser ligados para formar um anel de 3 a 7 membros opcionalmente contendo até três heteroátomos selecionados de N, O e S;

[018] R6 é H, grupo opcionalmente substituído C1-C8 alquila, C2C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C1-C8 acila, C2-C8 heteroacila, C6C10 arila, C5-C12 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, [019] R6 pode ser ligado a R4 ou R5 para formar um anel de 3 a membros; e R4 ou R5 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', e NO2, em que cada R' é independentemente H, C1-C6 alquila, C2-C6 heteroalquila, C1-C6 acila, C2-C6 heteroacila, C6-C10 arila, C5-C10 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 heteroalquila, C1-C6 acila, C1-C6 heteroacila, hidróxi, amino, e =O; em que dois R' podem ser ligados para formar um anel de 3 a 7 membros opcionalmente contendo até três heteroátomos selecionados de N, O e S;

[020] X1 é um grupo opcionalmente substituído C1-C8 alquila, C2C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C1-C8 acila, C2-C8 heteroacila, C6C10 arila, C5-C12 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, grupo opcionalmente substituído por um ou mais halogênios, =O, CF3, CN, OR7, NR8R9, SR7, SO2NR8R9, CiPetição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 9/151

7/139

Cs alquila, C2-C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2-C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, Ci-C8 acila, C2-C8 heteroacila, C6-C10 arila, C5-C12 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, ou;

[021] Xi é H, NR2R3, SOR2, SO2R2, SO2NR2R3, NR2SO2R3,

NR2CONR2R3, NR2COOR3, NR2COR3, CN, COOR2, bioisóstero de éster, COOH, bioisóstero de carbóxi, CONR2R3, bioisóstero de amida, OOCR2, COR2, ou NO2;

[022] X2 é H, halogênio, CF3, CN, OR7, NR8R9, SR7,

SO2NR8R9, C1-C10 alquila, C1-C10 heteroalquila, C2-C10 alquenila, ou C2-C10 heteroalquenila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios, =O, ou um anel opcionalmente substituído 3 a 7 membros carbocíclico ou heterocíclico.

[023] cada X3, X4 e X5 é N ou CRi0 [024] cada R10 é independentemente um grupo opcionalmente substituído C1-C8 alquila, C2-C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2C8 heteroalquenila, C2-C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C1-C8 acila, C2-C8 heteroacila, C6-C10 arila, C5-C12 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, ou cada Ri é independentemente H, halo, CF3, OR2, NR2R3, NR2OR3, NR2NR2R3, SR2, SOR2, SO2R2, SO2NR2R3, NR2SO2R3, NR2CONR2R3, NR2COOR3, NR2COR3, CN, COOR2, COOH, CONR2R3, OOCR2, COR2, ou NO2;

[025] e em que grupos R2 e R3 no mesmo átomo ou nos átomos adjacentes podem ser ligados para formar um anel de 3 a 8 membros, opcionalmente contendo um ou mais átomos de N, O ou S; e cada um dos grupos R2 e R3, e cada anel formado ligando os grupos R2 e R3 entre si, é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', e NO2, em que cada R' é

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 10/151

8/139 independentemente H, Ci-Ce alquila, C2-C6 heteroalquila, Ci-Ce acila, C2-C6 heteroacila, Ce-Cw arila, C5-C10 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 heteroalquila, Ci-Ce acila, Ci-Ce heteroacila, hidróxi, amino, e =0; em que dois R' podem ser ligados para formar um anel de 3 a 7 membros opcionalmente contendo até três heteroátomos selecionados de N, O e S;

[026] dois grupos Rw nos átomos adjacentes podem formar um anel carboxílico, anel heterocíclico, arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído e/ou fundido com um anel cíclico;

[027] ou cada Rw é independentemente -W, -L-W, -X-L-A; em que X é NRe, O, ou S; W é um anel azacíclico de 4 a 7 membros opcionalmente substituídos, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de N, O e S como um membro de anel; L é uma ligação, a C1-C10 alquileno, Q-CK) heteroalquileno, C2-C10 alquenileno ou ligante de C2-C10 heteroalquenileno, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, oxo (=0), ou Ci-Ce alquila; e A é heterocicloalquila, heteroarila ou NR4R5 onde R4 e Rs são independentemente H, grupo opcionalmente substituído Ci-Cs alquila, C2-C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2-C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, Ci-Cs acila, C2-C8 heteroacila, Ce-Cw arila, C5-C12 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila.

[028] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula 1(A),

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 11/151

9/139 e sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, profármacos, hidratos e tautômeros dos mesmos; em que:

[029] Y é um anel opcionalmente substituído de 5 a 6 membos, carbocíclico ou heterocíclico;

[030] Xi é um grupo opcionalmente substituído C1-C8 alquila, C2C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C1-C8 acila, C2-C8 heteroacila, C6C10 arila, C5-C12 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, grupo opcionalmente substituído por um ou mais halogênios, =O, CF3, CN, OR7, NR8R9, SR7, SO2NR8R9, CiC8 alquila, C2-C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2-C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C1-C8 acila, C2-C8 heteroacila, C6-C10 arila, C5-C12 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, em que cada R7, R8 e R9 é independentemente selecionados de H, C1-C6 alquila, C2-C6 heteroalquila, C1-C6 acila, C2C6 heteroacila, C6-C10 arila, Cs-Cio heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', e NO2; em que cada R' é independentemente H, C1-C6 alquila, C2C6 heteroalquila, C1-C6 acila, C2-C6 heteroacila, C6-C10 arila, C5-C10 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 heteroalquila, C1-C6 acila, C1-C6 heteroacila, hidróxi, amino, e =O; em que dois R' podem ser ligados para formar um anel de 3 a 7 membros opcionalmente contendo até três heteroátomos selecionados de N, O e S; ou [031] X1 é H, NR2R3, SOR2, SO2R2, SO2NR2R3, NR2SO2R3,

NR2CONR2R3, NR2COOR3, NR2COR3, CN, COOR2, bioisóstero de

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 12/151

10/139 éster, COOH, bioisóstero de carbóxi, CONR2R3, bioisóstero de amida, OOCR2, COR2, ou NO2, em que cada um R2 e R3 é independentemente selecionado de H, C1-C6 alquila, C2C6 heteroalquila, C1-C6 acila, C2-C6 heteroacila, C6-C10 arila, C5-C10 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 heteroalquila, C1-C6 acila, C1-C6 heteroacila, hidróxi, amino, e =O; em que grupos R2 e R3 no mesmo átomo ou nos átomos adjacentes podem ser ligados para formar um anel de 3 a 8 membros, opcionalmente contendo um ou mais átomos de N, O ou S; e cada um dos grupos R2 e R3, e cada anel formado ligando os grupos R2 e R3 entre si, é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR 2, NROO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', e NO2; em que cada R' é independentemente H, C1-C6 alquila, C2-C6 heteroalquila, C1-C6 acila, C2-C6 heteroacila, C6-C10 arila, C5-C10 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 heteroalquila, C1-C6 acila, C1-C6 heteroacila, hidróxi, amino, e =O; em que dois R' podem ser ligados para formar um anel de 3 a 7 membros opcionalmente contendo até três heteroátomos selecionados de N, O e S;

[032] X2 é H, halogênio, CF3, CN, C1-C10 alquila, C1-C10 heteroalquila, C2-C10 alquenila, ou C2-C10 heteroalquenila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios, =O, um anel opcionalmente substituído, de 3 a 7 membros, carbocíclico ou heterocíclico, OR7, NR8R9, SR7, ou SO2NR8R9; em que cada R7, R8 e R9 é independentemente selecionados de H, C1-C6 alquila, C2C6 heteroalquila, C1-C6 acila, C2-C6 heteroacila, C6-C10 arila, C5-C10

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 13/151

11/139 heteroarila, C7-Ci2 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', e NO2; em que cada R' é independentemente H, C1-C6 alquila, C2-C6 heteroalquila, C1-C6 acila, C2-C6 heteroacila, C6-C10 arila, C6-C10 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, C1-C4 alquila, C1C4 heteroalquila, C1-C6 acila, C1-C6 heteroacila, hidróxi, amino, e =O; em que dois R' podem ser ligados para formar um anel de 3 a 7 membros opcionalmente contendo até três heteroátomos selecionados de N, O e S, em que R7 não é hidrogênio quando X2 é OR7;

[033] cada Z1; Z2, Z3, e Z4 é independentemente N, CH, ou

CR1; contanto que quaisquer três átomos de N não sejam adjacentes; e ainda contanto que um ou mais de Z1; Z2, Z3, e Z4 seja CR1 em que cada R é independentemente um grupo opcionalmente substituído C1C8 alquila, C2-C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2-C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C1-C8 acila, C2-C8 heteroacila, C6-C10 arila, C5-C12 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila; ou cada R1 é independentemente H, halo, CF3, OR2, NR2R3, NR2OR3, NR2NR2R3, SR2, SOR2, SO2R2, SO2NR2R3, NR2SO2R3, NR2CONR2R3, NR2COOR3, NR2COR3, CN, COOR2, COOH, CONR2R3, OOCR2, COR2, ou NO2; em que cada um R2 e R3 é independentemente selecionado de H, C1-C6 alquila, C2C6 heteroalquila, C1-C6 acila, C2-C6 heteroacila, C6-C10 arila, C5-C10 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 heteroalquila, C1-C6 acila, C1-C6 heteroacila, hidróxi, amino, e =O; em que grupos R2 e R3 no

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 14/151

12/139 mesmo átomo ou nos átomos adjacentes podem ser ligados para formar um anel de 3 a 8 membros, opcionalmente contendo um ou mais átomos de N, O ou S; e cada um dos grupos R2 e R3, e cada anel formado ligando os grupos R2 e R3 entre si, é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NROO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', e NO2; em que cada R' é independentemente H, C1-C6 alquila, C2-C6 heteroalquila, C1-C6 acila, C2-C6 heteroacila, C6-C10 arila, C6-C10 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 heteroalquila, C1-C6 acila, C1-C6 heteroacila, hidróxi, amino, e =O; em que dois R' podem ser ligados para formar um anel de 3 a 7 membros opcionalmente contendo até três heteroátomos selecionados de N, O e S; ou [034] cada Ri é independentemente -W, -1-W, -X-L-A; em que X é NR6, O, ou S; em que R6 é H, grupo opcionalmente substituído C1C8 alquila, C2-C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2-C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C1-C8 acila, C2-C8 heteroacila, C6-C10 arila, C5-C12 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila; em que R6 pode ser ligado a R4 ou R5 para formar um anel de 3 a 8 membros e R4 e R5 são cada um independentemente opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', e NO2; em que cada R' é independentemente H, C1-C6 alquila, C2-C6 heteroalquila, C1-C6 acila, C2-C6 heteroacila, C6-C10 arila, C5-C10 heteroarila, C7C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 15/151

13/139 halo, C1-C4 alquila, C1-C4 heteroalquila, C1-C6 acila, C1-C6 heteroacila, hidróxi, amino, e =O; em que dois R' podem ser ligados para formar um anel de 3 a 7 membros opcionalmente contendo até três heteroátomos selecionados de N, O e S; cada W é independentemente um anel azacíclico de 4 a 7 membros opcionalmente substituídos, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de N, O e S como um membro de anel; L é uma ligação, ligante de C1-C10 alquileno, C1-C10 heteroalquileno, C2C10 alquenileno ou C2-C10 heteroalquenileno, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, oxo (=O), ou C1-C6 alquila; e A é heterocicloalquila, heteroarila ou NR4R5 em que R4 e R5 são cada um independentemente H, grupo opcionalmente substituído C1-C4 alquila, C2-C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C1-C8 acila, C2-C8 heteroacila, C6C10 arila, C5-C12 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila; em que R4 e R5 são opcionalmente ligados para formar um anel de 3 a 8 membros, opcionalmente contendo um ou mais N, O ou S; e cada um dos grupos R4 e R5, e cada anel formado por ligação dos grupos R4 e R5 entre si, é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, =O, =N-CN, =NOR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', e NO2; em que cada R' é independentemente H, C1-C6 alquila, C2C6 heteroalquila, C1-C6 acila, C2-C6 heteroacila, C6-C10 arila, C5-C10 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 heteroalquila, C1-C6 acila, C1-C6 heteroacila, hidróxi, amino, e =O; em que dois R' podem ser ligados para formar um anel de 3 a 7 membros opcionalmente

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 16/151

14/139 contendo até três heteroátomos selecionados de N, O e S.

[035] Em algumas modalidades, Xi é CN, COOR2, ou CONR2R3.

[036] Em algumas modalidades, X é NRe.

[037] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula ll(A), ll(B), ll(C), ll(D) e ll(E),

ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster dos mesmos.

[038] Em algumas modalidades, Ζι; Z2, Z3 e Z₄ são independentemente CH ou CR1.

[039] Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente um grupo opcionalmente substituído Ci-Cs alquila, C2-C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2-C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, Ci-Cs acila, C2-C8 heteroacila, Ce-Cw arila, C5C12 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, ou cada R1 é independentemente halo, CF3, OR2, NR2R3, NR2OR3, NR2NR2R₃, SR2, SOR2, SO₂R2, SO₂NR2R₃, NR2SO₂R₃, NR2CONR2R3, NR2COOR₃, NR2COR₃, CN, COOR2, COOH, CONR2R3, OOCR2, COR2, ou NO₂.

[040] Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente W, -1-W, -X-L-A; em que X é NR6, O, ou S; W é um anel azacíclico de 4 a 7 membros opcionalmente substituídos, opcionalmente contendo

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 17/151

15/139 um heteroátomo adicional selecionado de N, O e S como um membro de anel; L é uma ligação, ligante de C1-C10 alquileno, C1-C10 heteroalquileno, C2-C10 alquenileno ou C2-C10 heteroalquenileno, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, oxo (=O), ou C1-C6 alquila; e A é heterocicloalquila, heteroarila, amina quaternária ou NR4R5 onde R4 e R5 são independentemente H, grupo opcionalmente substituído C1-C8 alquila, C2-C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2-C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C1-C8 acila, C2-C8 heteroacila, C6-C10 arila, C5-C12 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila.

[041] Em algumas modalidades, R4 e R5 são ligados para formar um anel de 3 a 8 membros, opcionalmente contendo um ou mais N, O ou S; e cada um dos grupos R4 e R5, e cada anel formado por ligação dos grupos R4 e R5 entre si, é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NROO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', e NO2, em que cada R' é independentemente H, C1-C6 alquila, C2-C6 heteroalquila, C1-C6 acila, C2-C6 heteroacila, C6-C10 arila, C5-C10 heteroarila, C7C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 heteroalquila, C1-C6 acila, C1-C6 heteroacila, hidróxi, amino, e =O; em que dois R' podem ser ligados para formar um anel de 3 a 7 membros opcionalmente contendo até três heteroátomos selecionados de N, O e S.

[042] Em algumas modalidades, R6 é H, grupo opcionalmente substituído C1-C8 alquila, C2-C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2-C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C1-C8 acila, C2C8 heteroacila, C6-C10 arila, C5-C12 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 18/151

16/139

C6-Ci2 heteroarilalquila; ou R6 pode ser ligado a R4 ou R5 para formar um anel de 3 a 8 membros; e R4 ou R5 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, =O, =N-CN, =NOR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NROO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', e NO2, em que cada R' é independentemente H, C1-C6 alquila, C2C6 heteroalquila, C1-C6 acila, C2-C6 heteroacila, C6-C10 arila, C5-C10 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 heteroalquila, C1-C6 acila, C1-C6 heteroacila, hidróxi, amino, e =O; em que dois R' podem ser ligados para formar um anel de 3 a 7 membros opcionalmente contendo até três heteroátomos selecionados de N, O e S.

[043] Em algumas modalidades, Y é um anel opcionalmente substituído de 5 a 6 membros, carbocíclico ou heterocíclico.

[044] Em algumas modalidades, X1 é um grupo opcionalmente substituído C1-C8 alquila, C2-C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2-C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C1-C8 acila, C2C8 heteroacila, C6-C10 arila, C5-C12 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, ou X1 é H, NR2R3, SOR2, SO2R2, SO2NR2R3, NR2SO2R3, NR2CONR2R3, NR2COOR3, NR2COR3, CN, COOR2, COOH, polar substituent, bioisóstero de carbóxi, CONR2R3, OOCR2, COR2, ou NO2.

[045] Em algumas modalidades, X2 é H, halogênio, CF3, CN,

OR7, NR8R9, SR7, SO2NR8R9, C1-C10 alquila, C1-C10 heteroalquila, C2-C10 alquenila, ou C2-C10 heteroalquenila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios, =O, ou um anel opcionalmente substituído, de 3 a 7 membros, carbocíclico ou heterocíclico, em que grupos R2 e R3 no mesmo átomo ou nos átomos adjacentes podem ser ligados para formar um anel de 3 a 8 membros,

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 19/151

17/139 opcionalmente contendo um ou mais N, O ou S; e cada um dos grupos R2 e R3, e cada anel formado ligando os grupos R2 e R3 entre si, é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, =0, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO₂NR'2, NR'SO₂R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', C0N(R')2, OOCR', COR', e N0₂, em que cada R' é independentemente H, Ci-Ce alquila, C₂-C6 heteroalquila, Ci-Ce acila, C₂-C6 heteroacila, Ce-Cio arila, C5-C10 heteroarila, C7-Ci₂ arilalquila, ou C6-Ci₂ heteroarilalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 heteroalquila, Ci-Ce acila, C1-C6 heteroacila, hidróxi, amino, e =0; em que dois R' podem ser ligados para formar um anel de 3 a 7 membros opcionalmente contendo até três heteroátomos selecionados de N, O e S;

[046] Em algumas modalidades, 0 composto de Fórmula (I) tem a seguinte estrutura de Fórmula lll(A), lll(B) ou lll(C):

ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster dos mesmos.

[047] Em algumas modalidades, L é uma ligação, ligante de C1C10 alquileno, C1-C10 heteroalquileno, C₂-Cio alquenileno ou C₂C10 heteroalquenileno, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, oxo (=0), ou Ci-Ce alquila.

[048] Em algumas modalidades, A é heterocicloalquila, heteroarila, amina quaternária ou NR4R5 onde R4 e R5 são independentemente H, grupo opcionalmente substituído Ci-Cs alquila, 0₂-0δ heteroalquila, 0₂-0δ alquenila, 0₂-0δ heteroalquenila, 0₂-0δ

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 20/151

18/139 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C1-C8 acila, C2-C8 heteroacila, C6C10 arila, C5-C12 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila.

[049] Em algumas modalidades, R4 e R5 podem ser ligados para formar um anel de 3 a 8 membros, opcionalmente contendo um ou mais N, O ou S; e cada um dos grupos R4 e R5, e cada anel formado por ligação dos grupos R4 e R5 entre si, é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, =O, =N-CN, =NOR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NROO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', e NO2, em que cada R' é independentemente H, C1-C6 alquila, C2C6 heteroalquila, C1-C6 acila, C2-C6 heteroacila, C6-C10 arila, C5-C10 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 heteroalquila, C1-C6 acila, C1-C6 heteroacila, hidróxi, amino, e =O; em que dois R' podem ser ligados para formar um anel de 3 a 7 membros opcionalmente contendo até três heteroátomos selecionados de N, O e S.

[050] Em algumas modalidades, X é NR6, O, ou S.

[051] Em algumas modalidades, R6 é H, grupo opcionalmente substituído C1-C8 alquila, C2-C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2C8 heteroalquenila, C2-C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C1-C8 acila, C2-C8 heteroacila, C6-C10 arila, C5-C12 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila.

[052] Em algumas modalidades, R6 é ligado a R4 ou R5 para formar um anel de 3 a 8 membros; e R4 ou R5 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de halo, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', e NO2, em que cada R' é independentemente H, C1-C6 alquila,

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 21/151

19/139

C2-C6 heteroalquila, C1-C6 acila, C2-C6 heteroacila, C6-C10 arila, C5-C10 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 heteroalquila, C1-C6 acila, C1-C6 heteroacila, hidróxi, amino, e =O; em que dois R' podem ser ligados para formar um anel de 3 a 7 membros opcionalmente contendo até três heteroátomos selecionados de N, O e S.

[053] Em algumas modalidades, X1 é um grupo opcionalmente substituído C1-C8 alquila, C2-C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2C8 heteroalquenila, C2-C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C1-C8 acila, C2-C8 heteroacila, C6-C10 arila, C5-C12 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, ou X1 é H, NR2R3, SOR2, SO2R2, SO2NR2R3, NR2SO2R3, NR2CONR2R3, NR2COOR3, NR2COR3, CN, COOR2, bioisóstero de éster, COOH, bioisóstero de carbóxi, CONR2R3, bioisóstero de amida, OOCR2, COR2, ou NO2.

[054] Em algumas modalidades, X2 é H, halogênio, CF3, CN,

OR7, NR8R9, SR7, SO2NR8R9, C1-C10 alquila, C1-C10 heteroalquila, C2-C10 alquenila, ou C2-C10 heteroalquenila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios, =O, ou um anel opcionalmente substituído, de 3 a 7 membros, carbocíclico ou heterocíclico.

[055] Em algumas modalidades, (U)n e (U)m são independentemente H, halogênio, CF3, CN, OR7, NR8R9, SR7, SO2NR8R9, C1-C10 alquila, C1-C10 heteroalquila, C2-C10alquenila, ou C2-C10 heteroalquenila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios, =O, ou um anel opcionalmente substituído, de 3 a 7 membros, carbocíclico ou heterocíclico.

[056] Em algumas modalidades, grupos R2 e R3 no mesmo átomo ou nos átomos adjacentes são ligados para formar um anel de 3 a 8 membros, opcionalmente contendo um ou mais N, O ou S; e cada um

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 22/151

20/139 dos grupos R2 e R3, e cada anel formado ligando os grupos R2 e R3 entre si, é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, =0, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO₂NR'2, NR'SO₂R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN,

COOR', CON(R')2, OOCR', COR', e NO₂, em que cada R' é independentemente H, Ci-Ce alquila, C₂-Ce heteroalquila, Ci-Ce acila, C₂-Ce heteroacila, Ce-Cw arila, C5-C10 heteroarila, C7-Ci₂ arilalquila, ou Ce-Ci2 heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 heteroalquila, Ci-Ce acila, Ci-Ce heteroacila, hidróxi, amino, e =0; em que dois R' podem ser ligados para formar um anel de 3 a 7 membros opcionalmente contendo até três heteroátomos selecionados de N, O e S.

[057] Em algumas modalidades preferidas, X2 é H e é CONR2R3, em que R2 e R3 são independentemente selecionados de H, C1-C10 alquila, C1-C10 heteroalquila, C₂-Cw alquenila, e C₂-Cw heteralquenila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios, =0, ou um anel opcionalmente substituído, de 3 a 7 membros, carbocíclico ou heterociclico.

[058] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula IV(A), IV(B) e IV(C),

e sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, profármacos, hidratos e tautômeros dos mesmos; em que:

[059] L é uma ligação, ligante de C1-C10 alquileno, C1-C10 heteroalquileno, C₂-Cw alquenileno ou C₂-Cw heteroalquenileno, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 23/151

21/139 substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, oxo (=O), ou C1-C6 alquila;

[060] A é heterocicloalquila, heteroarila ou NR4R5 onde R4 e

R5 são independentemente H, grupo opcionalmente substituído C1-C8 alquila, C2-C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C1-C8 acila, C2-C8 heteroacila, C6C10 arila, C5-C12 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, [061] R4 e R5 podem ser ligados para formar um anel de 3 a 8 membros, opcionalmente contendo um ou mais N, O ou S; e cada um dos grupos R4 e R5, e cada anel formado por ligação dos grupos R4 e R5 entre si, é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', e NO2, em que cada R' é independentemente H, C1-C6 alquila, C2-C6 heteroalquila, C1-C6 acila, C2-C6 heteroacila, C6-C10 arila, C5-C10 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 heteroalquila, C1-C6 acila, C1-C6 heteroacila, hidróxi, amino, e =O; em que dois R' podem ser ligados para formar um anel de 3 a 7 membros opcionalmente contendo até três heteroátomos selecionados de N, O e S;

[062] X é NR6, O, ou S;

[063] R6 é H, grupo opcionalmente substituído C1-C8 alquila, C2C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C1-C8 acila, C2-C8 heteroacila, C6C10 arila, C5-C12 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila;

[064] R6 pode ser ligado a R4 ou R5 para formar um anel de 3 a

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 24/151

22/139 membros; e R4 ou R5 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NROO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', e NO2, em que cada R' é independentemente H, C1-C6 alquila, C2-C6 heteroalquila, C1-C6 acila, C2-C6 heteroacila, C6-C10 arila, C5-C10 heteroarila, C7C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 heteroalquila, C1-C6 acila, C1-C6 heteroacila, hidróxi, amino, e =O; em que dois R' podem ser ligados para formar um anel de 3 a 7 membros opcionalmente contendo até três heteroátomos selecionados de N, O e S;

[065] X1 é um grupo opcionalmente substituído C1-C8 alquila, C2C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C1-C8 acila, C2-C8 heteroacila, C6C10 arila, C5-C12 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, ou X1 é H, NR2R3, SOR2, SO2R2, SO2NR2R3, NR2SO2R3, NR2CONR2R3, NR2COOR3, NR2COR3, CN, COOR2, bioisóstero de éster, COOH, bioisóstero de carbóxi, CONR2R3, bioisóstero de amida, OOCR2, COR2, ou NO2;

[066] X2 é H, halogênio, CF3, CN, OR7, NR8R9, SR7,

SO2NR8R9, C1-C10 alquila, C1-C10 heteroalquila, C2-C10 alquenila, ou C2-C10 heteroalquenila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios, =O, ou um anel opcionalmente substituído, de 3 a 7 membros, carbocíclico ou heterocíclico;

[067] (U)n e (U)m são independentemente H, halogênio, CF3, CN,

OR7, NR8R9, SR7, SO2NR8R9, C1-C10 alquila, C1-C10 heteroalquila, C2-C10 alquenila, ou C2-C10 heteroalquenila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios, =O, ou um anel opcionalmente substituído, de 3 a 7 membros, carbocíclico ou

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 25/151

23/139 heterocíclico;

[068] em que grupos R2 e R₃ no mesmo átomo ou nos átomos adjacentes podem ser ligados para formar um anel de 3 a 8 membros, opcionalmente contendo um ou mais N, O ou S; e cada um dos grupos R2 e R₃, e cada anel formado ligando os grupos R2 e R₃ entre si, é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, =0, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO₂R', SO₂NR'2, NR'SO₂R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', e NO2, em que cada R' é independentemente H, Ci-Ce alquila, C2-C6 heteroalquila, Ci-Ce acila, C2-C6 heteroacila, CeC10 arila, C5-C10 heteroarila, C7-Ci2 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 heteroalquila, Ci-Ce acila, Ci-Ce heteroacila, hidróxi, amino, e =0; em que dois R' podem ser ligados para formar um anel de 3 a 7 membros opcionalmente contendo até três heteroátomos selecionados de N, O e

S.

[069] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula V(A), V(B), V(C) e V(D),

[070] L é uma ligação, ligante de C1-C10 alquileno, C1-C10 heteroalquileno, C2-C10 alquenileno ou C2-C10 heteroalquenileno, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, oxo

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 26/151

24/139 (=O), ou C1-C6 alquila;

[071] A é heterocicloalquila, heteroarila ou NR4R5 onde R4 e R5 são independentemente H, grupo opcionalmente substituído C1-C8 alquila, C2-C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C1-C8 acila, C2-C8 heteroacila, C6C10 arila, C5-C12 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, [072] R4 e R5 podem ser ligados para formar um anel de 3 a 8 membros, opcionalmente contendo um ou mais N, O ou S; e cada um dos grupos R4 e R5, e cada anel formado por ligação dos grupos R4 e R5 entre si, é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', e NO2, em que cada R' é independentemente H, C1-C6 alquila, C2-C6 heteroalquila, C1-C6 acila, C2-C6 heteroacila, C6-C10 arila, C5-C10 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 heteroalquila, C1-C6 acila, C1-C6 heteroacila, hidróxi, amino, e =O; em que dois R' podem ser ligados para formar um anel de 3 a 7 membros opcionalmente contendo até três heteroátomos selecionados de N, O e S;

[073] X é NR6, O, ou S;

[074] R6 é H, grupo opcionalmente substituído C1-C8 alquila, C2C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C1-C8 acila, C2-C8 heteroacila, C6C10 arila, C5-C12 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila;

[075] R6 pode ser ligado a R4 ou R5 para formar um anel de 3 a membros; e R4 ou R5 é opcionalmente substituído por um ou mais

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 27/151

25/139 substituintes selecionados de halo, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NROO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', e NO2, em que cada R' é independentemente H, C1-C6 alquila, C2-C6 heteroalquila, C1-C6 acila, C2-C6 heteroacila, C6-C10 arila, C5-C10 heteroarila, C7C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 heteroalquila, C1-C6 acila, C1-C6 heteroacila, hidróxi, amino, e =O; em que dois R' podem ser ligados para formar um anel de 3 a 7 membros opcionalmente contendo até três heteroátomos selecionados de N, O e S;

[076] X1 é um grupo opcionalmente substituído C1-C8 alquila, C2C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C1-C8 acila, C2-C8 heteroacila, C6C10 arila, C5-C12 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, ou X1 é H, NR2R3, SOR2, SO2R2, SO2NR2R3, NR2SO2R3, NR2CONR2R3, NR2COOR3, NR2COR3, CN, COOR2, bioisóstero de éster, COOH, bioisóstero de carbóxi, CONR2R3, bioisóstero de amida, OOCR2, COR2, ou NO2;

[077] (U)n e (U)m são independentemente H, halogênio, CF3, CN,

OR7, NR8R9, SR7, SO2NR8R9, C1-C10 alquila, Ci-Cio heteroalquila, C2-C10 alquenila, ou C2-C10 heteroalquenila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios, =O, ou um anel opcionalmente substituído, de 3 a 7 membros, carbocíclico ou heterocíclico;

[078] em que grupos R2 e R3 no mesmo átomo ou nos átomos adjacentes podem ser ligados para formar um anel de 3 a 8 membros, opcionalmente contendo um ou mais N, O ou S; e cada um dos grupos R2 e R3, and cada anel formado ligando os grupos R2 e R3 entre si, é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 28/151

26/139 de halo, =0, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO₂R', SO₂NR'2, NR'SO₂R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', C0N(R')2, OOCR', COR', e NO2, em que cada R' é independentemente H, Ci-Ce alquila, C2-C6 heteroalquila, Ci-Ce acila, C2-C6 heteroacila, CeC10 arila, C5-C10 heteroarila, C7-Ci2 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 heteroalquila, Ci-Ce acila, Ci-Ce heteroacila, hidróxi, amino, e =0; em que dois R' podem ser ligados para formar um anel de 3 a 7 membros opcionalmente contendo até três heteroátomos selecionados de N, O e

S.

[079] Em algumas modalidades, 0 composto de Fórmula (I) tem a seguinte estrutura de Fórmula VI:

ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster dos mesmos.

[080] Em algumas modalidades, L é uma ligação, ligante de C1C10 alquileno, C1-C10 heteroalquileno, C2-C10 alquenileno ou C2-C10 heteroalquenileno, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, oxo (=0), ou Ci-Ce alquila.

[081] Em algumas modalidades, A é heterocicloalquila, heteroarila, amina quaternária ou NR4R5 em que R4 e R5 são independentemente H, grupo opcionalmente substituído Ci-Cs alquila, C2-C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2Cs alquinila, C2-C8 heteroalquinila, Ci-Cs acila, C2-C8 heteroacila, CeC10 arila, C5-C12 heteroarila, C7-Ci2 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, ou R4 e R5 podem ser ligados para formar um anel de 3 a 8 membros, opcionalmente contendo um ou mais N, O ou S; e

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 29/151

27/139 cada um dos grupos R4 e R5, e cada anel formado por ligação dos grupos R4 e R5 entre si, é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NROO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', e NO2, em que cada R' é independentemente H, C1-C6 alquila, C2-C6 heteroalquila, C1-C6 acila, C2-C6 heteroacila, C6-C10 arila, C5-C12 heteroarila, C7C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 heteroalquila, C1-C6 acila, C1-C6 heteroacila, hidróxi, amino, e =O; em que dois R' podem ser ligados para formar um anel de 3 a 7 membros opcionalmente contendo até três heteroátomos selecionados de N, O e S;

[082] Em algumas modalidades, X é NR6, O, ou S; em que R6 é

H, grupo opcionalmente substituído C1-C8 alquila, C2-C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2-C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C1-C8 acila, C2-C8 heteroacila, C6-C10 arila, C5-C12 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila; ou R6 pode ser ligado a R4 ou R5 para formar um anel de 3 a 8 membros.

[083] Em algumas modalidades, X1 é um grupo opcionalmente substituído Ci-C8 alquila, C2-C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2C8 heteroalquenila, C2-C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C1-C8 acila, C2-C8 heteroacila, C6-C10 arila, C5-C12 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, ou X1 é H, NR2R3, SOR2, SO2R2, SO2NR2R3, NR2SO2R3, NR2CONR2R3, NR2COOR3, NR2COR3, CN, COOR2, bioisóstero de éster, COOH, bioisóstero de carbóxi, CONR2R3, bioisóstero de amida, OOCR2, COR2, ou NO2, em que grupos R2 e R3 no mesmo átomo ou nos átomos adjacentes podem ser ligados para formar um anel de 3 a 8 membros, opcionalmente contendo um ou mais N, O ou S; e cada um dos grupos R2 e R3, e cada anel formado

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 30/151

28/139 ligando os grupos R2 e R3 entre si, é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, =0, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO₂NR'2, NR'SO₂R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', C0N(R')2, OOCR', COR', e N0₂, em que cada R' é independentemente H, Ci-Ce alquila, C₂-Ce heteroalquila, Ci-Ce acila, C₂-Ce heteroacila, Ce-Cio arila, Ce-Cio heteroarila, C7Ci2 arilalquila, ou Ce-Ci₂ heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 heteroalquila, Ci-Ce acila, Ci-Ce heteroacila, hidróxi, amino, e =0; em que dois R' podem ser ligados para formar um anel de 3 a 7 membros opcionalmente contendo até três heteroátomos selecionados de N, O e S.

[084] Em algumas modalidades, X2 é H, halogênio, CF3, CN, 0R7, NR8R9, SR7, SO₂NR8R9, C1-C10 alquila, C1-C10 heteroalquila, C₂-Cw alquenila, ou C₂-Cw heteroalquenila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios, =0, ou um anel opcionalmente substituído, de 3 a 7 membros, carbocíclico ou heterocíclico.

[085] Em algumas modalidades, (U)_n e (U)_m são independentemente H, halogênio, CF3, CN, OR7, NR8R9, SR7, SO₂NR8R9, C1-C10 alquila, C1-C10 heteroalquila, C₂-C10alquenila, ou C₂-Cw heteroalquenila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios, =0, ou um anel opcionalmente substituído, de 3 a 7 membros, carbocíclico ou heterocíclico.

[086] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula VII(A) e VII(B),

e sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, profármacos, hidratos e

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 31/151

29/139 tautômeros dos mesmos; em que:

[087] Bi é uma ligação ou C=O, B2 é X-L-A [088] L é uma ligação, ligante de C1-C10 alquileno, C1-C10 heteroalquileno, C2-C10 alquenileno ou C2-C10 heteroalquenileno, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, oxo (=O), ou C1-C6 alquila;

[089] A é heterocicloalquila, heteroarila ou NR4R5 em que R4 e

R5 são independentemente H, grupo opcionalmente substituído C1-C8 alquila, C2-C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C1-C8 acila, C2-C8 heteroacila, C6C10 arila, C5-C12 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, ou R4 e R5 podem ser ligados para formar um anel de 3 a 8 membros, opcionalmente contendo um ou mais N, O ou S; e cada um dos grupos R4 e R5, e cada anel formado por ligação dos grupos R4 e R5 entre si, é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NROO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', e NO2, em que cada R' é independentemente H, C1-C6 alquila, C2-C6 heteroalquila, C1-C6 acila, C2-C6 heteroacila, C6-C10 arila, C5-C10 heteroarila, C7C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 heteroalquila, C1-C6 acila, C1C6 heteroacila, hidróxi, amino, e =O; em que dois R' podem ser ligados para formar um anel de 3 a 7 membros opcionalmente contendo até três heteroátomos selecionados de N, O e S;

[090] X é CR6R6, NR6, O, ou S; em que R6 é H, grupo opcionalmente substituído C1-C8 alquila, C2-C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2-C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila,

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 32/151

30/139

Ci-C₈ acila, C2-C8 heteroacila, Ce-Cw arila, C5-C12 heteroarila, C7C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila; ou R6 pode ser ligado a R4 ou R5 para formar um anel de 3 a 8 membros;

[091] X2 é H, halogênio, CF3, CN, OR7, NR8R9, SR7, SO2NR8R9, C1-C10 alquila, C1-C10 heteroalquila, C2-C10 alquenila, ou C2-C10 heteroalquenila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios, =0, ou um anel opcionalmente substituído, de 3 a 7 membros, carbocíclico ou heterocíclico.

[092] (U)n e (U)m são independentemente H, halogênio, CF3, CN, OR7, NR8R9, SR7, SO2NR8R9, C1-C10 alquila, C1-C10 heteroalquila, C2-C10 alquenila, ou C2-C10 heteroalquenila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios, =0, ou um anel opcionalmente substituído, de 3 a 7 membros, carbocíclico ou heterocíclico.

[093] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula VIII (A), VIII(B) e VIII(C)

[094] B1 é uma ligação ou C=O, B2 é X-L-A [095] L é uma ligação, ligante de C1-C10 alquileno, C1-C10 heteroalquileno, C2-C10 alquenileno ou C2-C10 heteroalquenileno, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, oxo (=0), ou C1-C6 alquila;

[096] A é heterocicloalquila, heteroarila ou NR4R5 em que R4 e R5 são independentemente H, grupo opcionalmente substituído Ci-Cs

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 33/151

31/139 alquila, C2-C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C1-C8 acila, C2-C8 heteroacila, C6C10 arila, C5-C12 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, ou R4 e R5 podem ser ligados para formar um anel de 3 a 8 membros, opcionalmente contendo um ou mais N, O ou S; e cada um dos grupos R4 e R5, e cada anel formado por ligação dos grupos R4 e R5 entre si, é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', e NO2, em que cada R' é independentemente H, C1-C6 alquila, C2-C6 heteroalquila, C1-C6 acila, C2-C6 heteroacila, C6-C10 arila, C5-C10 heteroarila, C7C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, C1-C4 alquila, C1-C4 heteroalquila, C1-C6 acila, C1C6 heteroacila, hidróxi, amino, e =O; em que dois R' podem ser ligados para formar um anel de 3 a 7 membros opcionalmente contendo até três heteroátomos selecionados de N, O e S;

[097] X é CR6R6, NR6, O, ou S; em que R6 é H, grupo opcionalmente substituído C1-C8 alquila, C2-C8 heteroalquila, C2C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2-C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C1-C8 acila, C2-C8 heteroacila, C6-C10 arila, C5C12 heteroarila, C7-C12 arilalquila, ou C6-C12 heteroarilalquila; ou R6 pode ser ligado a R4 ou R5 para formar um anel de 3 a 8 membros;

[098] X2 é H, halogênio, CF3, CN, OR7, NR8R9, SR7,

SO2NR8R9, C1-C10 alquila, C1-C10 heteroalquila, C2-C10 alquenila, ou C2-C10 heteroalquenila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios, =O, ou um anel opcionalmente substituído, de 3 a 7 membros, carbocíclico ou heterocíclico.

[099] (U)n e (U)m são independentemente H, halogênio, CF3, CN,

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 34/151

32/139

OR7, NR8R9, SR7, SO2NR8R9, Ci-Cio alquila, C1-C10 heteroalquila, C2-C10 alquenila, ou C2-C10 heteroalquenila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios, =O, ou um anel opcionalmente substituído, de 3 a 7 membros, carbocíclico ou heterocíclico.

[0100] Qualquer combinação dos grupos descritos acima para as várias variáveis é contemplada aqui. Em toda a especificação, grupos e substituintes dos mesmos são selecionados por alguém versado na técnica no campo para fornecer porções estáveis e compostos.

[0101] Em um aspecto, são descritas aqui composições farmacêuticas compreendendo um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração a um mamífero por administração intravenosa, administração subcutânea, administração oral, inalação, administração nasal, administração dérmica, ou administração oftálmica. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é na forma de um comprimido, uma pílula, uma cápsula, um líquido uma suspensão, um gel, uma dispersão, uma solução, uma emulsão, um unguento, ou uma loção.

[0102] Em um aspecto, é descrito aqui um método de tratamento ou prevenção de qualquer uma das doenças ou condições descritas aqui, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo, a um mamífero em necessidade do mesmo.

[0103] Em outro aspecto, é descrito aqui um método para o tratamento ou prevenção câncer, ou fibrose, ou combinações dos mesmos em um mamífero compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito aqui, ou

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 35/151

33/139 um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo, ao mamífero em necessidade do mesmo.

[0104] Em um aspecto, é descrito aqui um método para o tratamento ou prevenção de câncer em um mamífero compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo, ao mamífero em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o câncer é suscetível a tratamento com um inibidor de transcrição de POL1. Em algumas modalidades, o método também compreende administrar um segundo agente terapêutico ao mamífero em adição ao composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo.

[0105] Em um aspecto, é descrito aqui um método para o tratamento ou prevenção de uma doença inflamatória em um mamífero compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo, ao mamífero em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, a doença inflamatória é acessível ao tratamento com um inibidor de transcrição de POL1. Em algumas modalidades, o método também compreende administrar um segundo agente terapêutico ao mamífero em adição ao composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo.

[0106] Em um aspecto, é descrito aqui um método para o tratamento ou prevenção de um distúrbio proliferativo em um mamífero compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo, ao mamífero em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o distúrbio proliferativo é suscetível ao tratamento com um inibidor de transcrição de POL1. Em algumas modalidades, o método também compreende administrar um segundo

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 36/151

34/139 agente terapêutico ao mamífero em adição ao composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo.

[0107] Em um aspecto, é descrito aqui um método para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio em um mamífero compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito aqui, em que o composto inibe a biogênese de ribossoma inibindo a transcrição de POL1. Em algumas modalidades, o método também compreende administrar um segundo agente terapêutico ao mamífero em adição ao composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo.

[0108] Em qualquer dos aspectos anteriormente mencionados estão também modalidades em que a quantidade eficaz do composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é: (a) sistemicamente administrada ao mamífero; e/ou (b) administrada oralmente ao mamífero; e/ou (c) intravenosamente administrada ao mamífero; e/ou (d) administrada por inalação; e/ou (e) administrada por administração nasal; ou e/ou (f) administrada por injeção ao mamífero; e/ou (g) administrada topicamente ao mamífero; e/ou (h) administrada por administração oftálmica; e/ou (i) administrada retalmente ao mamífero; e/ou (j) administrada não sistemicamente ou localmente ao mamífero.

[0109] Em qualquer dos aspectos anteriormente mencionados estão também modalidades compreendendo administrações únicas da quantidade eficaz do composto, incluindo outras modalidades em que o composto é administrado uma vez ao dia ao mamífero ou o composto é administrado ao mamífero múltiplas vezes durante o ciclo de um dia. Em algumas modalidades, o composto é administrado em uma escala de dosagem contínua. Em algumas modalidades, o composto é administrado em uma escala de dosagem diária contínua.

[0110] Em qualquer dos aspectos anteriormente mencionados

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 37/151

35/139 envolvendo o tratamento de doenças ou condições relacionadas com a transcrição de POL1 estão também modalidades compreendendo administrar pelo menos um agente adicional em adição à administração de um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em várias modalidades, cada agente é administrado em qualquer ordem, incluindo simultaneamente.

[0111] Em qualquer das modalidades descritas aqui, o mamífero é um humano.

[0112] Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui são administrados a um humano.

[0113] Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui são oralmente administrados.

[0114] São fornecidos artigos de fabricação, que incluem material de empacotamento, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do material de empacotamento, e um rótulo que indica que o composto ou composição, ou sal farmaceuticamente aceitável, tautômeros, N-óxido farmaceuticamente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo, profármaco farmaceuticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado para inibir a biogênese de ribossoma inibindo a transcrição de POL1, ou para o tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de uma doença ou condição que se beneficiaria da inibição de transcrição de POL1.

[0115] Em um aspecto, compostos descritos aqui são na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Assim como, metabólitos ativos destes compostos tendo o mesmo tipo de atividade são incluídos no escopo da presente descrição. Além disso, os compostos descritos aqui podem existir em formas não solvatadas bem como solvatadas,

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 38/151

36/139 com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, e similares. As formas solvatadas dos compostos apresentados aqui são também consideradas ser descritas aqui.

[0116] Farmaceuticamente aceitável, como usado aqui, se refere a um material, tal como veículo ou diluente, que não revoga a atividade biológica ou propriedades do composto, e é relativamente não toxico, isto é, o material é administrado a um indivíduo sem causar efeitos biológicos indesejáveis ou interagir de uma maneira prejudicial com qualquer dos componentes da composição em que ele está contido.

[0117] O termo sal farmaceuticamente aceitável se refere a uma forma de um agente terapeuticamente ativo que consiste em uma forma catiônica do agente terapeuticamente ativo em combinação com um ânion adequado, ou em modalidades alternativas, uma forma aniônica do agente terapeuticamente ativo em combinação com um cátion adequado. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection e Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl e C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection e Use, Weinheim/Zurich: Wiley- VCH/VHCA, 2002. Sais farmacêuticos tipicamente são mais solúveis e mais rapidamente solúveis nos sucos estomacais e intestinais, do que espécies não iônicas e desse modo são úteis em formas de dosagem solída úteis. Além disso, por causa de sua solubilidade frequentemente é uma função de pH, dissolução seletiva em uma ou outra parte do trato digestivo é possível e esta capacidade pode ser manipulada como um aspecto de comportamentos de liberação retardada e prolongada. Além disso, por que a molécula formadora de sal pode estar em equilíbrio com uma forma neutra, passagem através de membranas biológicas pode ser

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 39/151

37/139 ajustada.

[0118] Em algumas modalidades, sais farmaceuticamente aceitáveis são obtidos reagindo um composto descrito aqui com um ácido. Em algumas modalidades, o composto descrito aqui (isto é, forma de base livre) é básico e é reagido com um ácido orgânico ou um ácido inorgânico. Os ácidos inorgânicos incluem, porém não estão limitados a, ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, e ácido metafosfórico. Àcidos orgânicos incluem, porém não estão limitados a, ácido 1-hidróxi-2-naftoico; ácido 2,2-dicloroacético; ácido 2-hidroxietanossulfônico; ácido 2oxoglutárico; ácido 4-acetamidobenzoico; ácido 4-aminossalicílico; ácido acético, ácido adípico; ácido ascórbico (L); ácido aspártico (L); ácido benzenossulfônico; ácido benzoico; ácido canfórico (+); ácido canfor-10-sulfônico (+); ácido cáprico (ácido decanoico); ácido caproico (ácido hexanoico); ácido caprílico (ácido octanoico); ácido carbônico; ácido cinâmico; ácido cítrico; ácido ciclâmico; ácido dodecilsulfúrico; ácido etano-1,2-dissulfônico; ácido etanossulfônico; ácido fórmico; ácido fumárico; ácido galactárico; ácido gentísico; ácido glucoeptônico (D); ácido glucônico (D); ácido glucurônico (D); ácido glutâmico; ácido glutárico; glicerofosfórico; ácido glicólico; ácido hipúrico; ácido isobutírico; ácido lático (DL); ácido lactobiônico; ácido láurico; ácido maleico; ácido málico (- L); ácido malônico; ácido mandélico (DL); ácido metanossulfônico; ácido naftaleno-1,5dissulfônico; ácido naftaleno-2-sulfônico; ácido nicotínico; ácido oleico; ácido oxálico; ácido palmítico; ácido pamoico; ácido fosfórico; ácido propriônico; ácido piroglutâmico (- L); ácido salicílico; ácido sebácico; ácido esteárico; ácido sucínico; ácido sulfúrico; ácido tartárico (+ L); ácido tiociânico; ácido toluenossulfônico (p); e ácido undecilênico.

[0119] Em algumas modalidades, um composto descrito aqui é preparado como um sal de cloreto, sal de sulfato, sal de brometo, sal

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 40/151

38/139 de mesilato, sal de maleato, sal de citrato ou sal de fosfato. Em algumas modalidades, um composto descrito aqui é preparado como um sal de cloridrato.

[0120] Em algumas modalidades, sais farmaceuticamente aceitáveis são obtidos reagindo um composto descrito aqui com uma base. Em algumas modalidades, o composto descrito aqui é acídico e é reagido com uma base. Em tais situações, um próton acídico proton do composto descrito aqui é substituído por um íon de metal, por exemplo, íon de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio, ou alumínio. Em alguns casos, compostos descritos aqui coordenam-se com uma base orgânica, tal como, porém não limitada a, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, meglumina, Nmetilglucamina, dicicloexilamina, tris(hidroximetil)metilamina. Em outros casos, compostos descritos aqui formam sais com aminoácidos tais como porém não limitados a, arginina, lisina, e similares. Bases inorgânicas aceitáveis usadas para formar sais com compostos que incluem um próton acídico, incluem, porém não estão limitados a, hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, e similares. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui são preparados como um sal de sódio, sal de cálcio, sal de potássio, sal de magnésio, sal de meglumina, sal de Nmetilglucamina ou sal de amônio. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui são preparados como um sal de sódio.

[0121] Deve ser entendido que uma referência a um sal farmaceuticamente aceitável inclui as formas de adição de solvente. Em algumas modalidades, solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente, e são formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol, e similares.

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 41/151

39/139

Hidratos são formados quando o solvente é água, ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Solvatos de compostos descritos aqui são convenientemente preparados ou formados durante os processos descritos aqui. Além disso, os compostos fornecidos aqui opcionalmente existem em formas não solvatadas, bem como solvatadas.

[0122] Os métodos e as formulações descritos aqui incluem o uso de N-óxidos (se apropriado), formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos), ou sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos descritos aqui, bem como metabólitos ativos destes compostos tendo o mesmo tipo de atividade.

[0123] Em algumas modalidades, sítios nos radicais orgânicos (por exemplo, grupos alquila, anéis aromáticos) de compostos descritos aqui são suscetíveis a várias reações metabólicas. Incorporação de substituintes apropriados nos radicais orgânicos reduzirão, minimizarão ou eliminarão esta série de reação metabólica. Em modalidades específicas, o substituinte apropriado para diminuir ou eliminar a SUScetibilidade do anel aromático à reações metabólicas é, a título de exemplo apenas, um grupo halogênio, deutério, alquila, um grupo haloalquila, ou um grupo deuteroalquila.

[0124] Em outra modalidade, os compostos descritos aqui são rotulados isotopicamente (por exemplo, com um radioisótopo) ou por outros métodos, incluindo, porém não limitados ao uso de cromoforos ou porções fluorescentes, rótulos bioluminescentes, ou rótulos quimioluminescentes.

[0125] Compostos descritos aqui incluem compostos isotopicamente rotulados, que são idênticos àqueles citados nas várias Fórmulas e estruturas apresentadas aqui, porém para o fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 42/151

40/139 de massa geralmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos presentes compostos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, flúor e cloro, tal como, por exemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 35S, 18F, 36C1. Em um aspecto, compostos isotopicamente rotulados descritos aqui, por exemplo, aqueles em que isótopos radioativos tais como 3H e 14C são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição de tecido de substrato e/ou fármaco. Em um aspecto, substituição com isótopos, tais como deutério dá origem a determinadas vantagens terapêuticas, resultando de maior estabilidade metabólica, tal como, por exemplo, meia vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzida.

[0126] Em algumas modalidades, os compostos descritos aqui possuem um ou mais estereocentros e cada estereocentro existe independentemente em configuração R ou S. Os compostos apresentados aqui incluem todas as formas diastereoméricas, enantioméricas, atropisômeros, epiméricas, bem como as misturas apropriadas dos mesmos. Os compostos e métodos fornecidos aqui incluem todos os isômeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E), e zusammen (Z) bem como as misturas apropriadas dos mesmos.

[0127] Estereoisômeros individuais são obtidos, se desejado, por métodos tais como, síntese estereosseletiva e/ou a separação de ewstereoisômeros por colunas cromatográficas quirais. Em determinadas modalidades, compostos descritos aqui são preparados como seus estereoisômeros individuais reagindo uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução oticamente ativo para formar um par de compostos/sais diastereoisoméricos, separandoi os diastereômeros e recuperando os enantiômeros oticamente puros. Em algumas modalidades, resolução de enantiômeros é realizada usando derivados diatereoméricos

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 43/151

41/139 covalentes dos compostos descritos aqui. Em outra modalidade, diastereômeros são separados por técnicas de separação/resolução com base nas diferenças em solubilidade. Em outras modalidades, separação de estereoisômeros é realizada por cromatografia ou pela formação de sais diastereoméricos e separação por recristalização, ou cromatografia, ou qualquer combinação dos mesmos. Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley e Sons, Inc., 1981. Em algumas modalidades, estereoisômeros são obtidos por síntese etereosseletiva. [0128] Em algumas modalidades, compostos descritos aqui são preparados como profármacos. Um profármaco se refere a um agente que é convertido no fármaco origem in vivo. Profármacos são frequentemente úteis porque, em algumas situações, eles são mais fáceis de administrar do que o fármaco origem. Eles são, por exemplo, biodisponíveis por administração oral ao passo que o original não é. Além disso ou alternativamente, o profármaco também tem solubilidade melhorada em composições farmacêuticas acima do fármaco original. Em algumas modalidades, o projeto de um profármaco aumenta a solubilidade em água eficaz. Um exemplo, sem limitação de um profármaco é um composto descrito aqui, que é administrado como um éster (o profármaco) porém então é metabolicamente hidrolizado para fornecer a entidade ativa. Um outro exemplo de um profármaco é um peptídeo curto (poliaminoácido) ligado a um grupo ácido onde o peptídeo é metabolizado paa revelar a porção ativa. Em determinadas modalidades, em administração in vivo, um profármaco é quimicamente convertido na forma biologicamente, farmaceuticamente ou terapeuticamente ativa do composto. Em determinadas modalidades, um profármaco é enzimaticamente metabolizado por uma ou mais etapas ou processos na forma biologicamente, farmaceuticamente ou terapeuticamente

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 44/151

42/139 ativa do composto.

[0129] Profármacos dos compostos descritos aqui incluem, porém não estão limitados a, ésteres, éteres, carbonatos, tiocarbonatos, derivados de aila, derivados de N-aciloxialquila derivatives, derivados quaternários de aminas terciárias, bases N-Mannich, bases Schiff, conjugados de aminoácido, ésteres de fosfato, e ésteres de sulfonato. Por exemplo, veja Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 and Method in Enzymology, Widder, K. et al, Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; Bundgaard, H. Design and Application of Prodrugs em A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen e H. Bundgaard, Ed., 1991, Capítulo 5, p. 113-191; e Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38, cada um dos quais é incorporado aqui por referência.

[0130] Em algumas modalidades, um grupo hidroxila nos compostos descritos aqui é usado para formar um profármaco, em que o composto hidroxila é incorporado em um aciloxialquil éster, alcoxicarboniloxialquil éster, alquil éster, aril éster, éster de fosfato, éster de açúcar, éter, e similares. Em algumas modalidades, um grupo hidroxila nos compostos descritos aqui é um profármaco em que a hidroxila é então metabolizada in vivo para fornecer um grupo de ácido carboxílico. Em algumas modalidades, um grupo carboxila é usado para fornecer um éster ou amida (isto é, o profármaco), que é então metabolizado in vivo para fornecer um grupo de ácido carboxílico. Em algumas modalidades, compostos descritos aqui são preparados como profármacos de alquil éster.

[0131] Formas de profármaco dos compostos descritos aqui, em que o profármaco é metabolizado in vivo para produzir um composto descrito aqui como mencionado aqui são incluídas no escopo das reivindicações. Em alguns casos, alguns dos compostos descritos aqui são um profármaco para outro derivado ou composto ativo.

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 45/151

43/139 [0132] Em modalidades adicionais ou outras, os compostos descritos aqui são metabolizados na administração a um organismo em necessidade de produzir um metabólito que é ntão usado para produzir um efeito desejado, incluindo um efeito terapêutico desejado.

[0133] Um metabólito de um composto descrito aqui é um derivado daquele composto que é formado quando o composto é metabolizado. O termo metabólito ativo se refere a um derivado biologicamente ativo de um composto que é formado quando o composo é metaqbolizado. O termo metabolizado, como usado aqui, se refere à soma dos processos (incluindo, porém não limitados a, reações de hidrólise e reações catalisadas por enzimas) pelos quais uma substância particular é mudada por um organismo. Desse modo, enzimas podem produzir alterações estruturais específicas a um composto. Por exemplo, o citocromo P450 catalisa uma variedade de reações oxidativas e redutivas enquanto que as uridina difosfato glucoroniltransferases catalisam a transferência de uma molécula de ácido glucurônico ativada para álcoois aromáticos, álcoois alifáticos, ácidos carboxílico, aminas e grupos sulfidrila livres. Metabólitos dos compostos descritos aqui são opcionalmente identificados por administração de compostos a um hospedeiro e análise de amostras de tecido do hospedeiro, ou por incubação de compostos com células hepáticas in vitro e análise de compostos resultantes.

Síntese de Compostos [0134] Compostos descritos aqui são sintetizados usando técnicas sintéticas padrão ou usando métodos conhecidos na técnica em combinação com método descrito aqui.

[0135] Método sintético geral para preparar intermediários e compostos descritos aqui é mostrado no Esquema 1.

Esquema Exemplar 1

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 46/151

44/139

A

[0136] Compostos de Fórmula C são formados reagindo compostos de Fórmula A com composto de Fórmula B sob condições de condensação conhecidas (veja, por exemplo, Eur. J. Org.

Chem., 2004, 546-551, J. Org. Chem., 2006, 71, 5440-5447, Synthesis, 2003, 555-559, Eur. J. Org. Chem., 2006, 3767-3770, Org. Lett., 2013, 15, 1854-1857, J. Org. Chem., 2007, 72, 9854-9856, Synlett, 2011, 1723-1726, Org. Lett., 2013, 15, 4564-4567, Eur. J. Org. Chem., 2006, 3767-3770).

[0137] Em certos exemplos, a reação de compostos A e compostos B leva em uma etapa a compostos C. Em outros exemplos, duas etapas são necessárias para formar compostos C de compostos A e B. Primeira etapa é a formação dos produtos de condensação seguida por reação nucleofílica sob condições apropriadas.

[0138] Outro método sintético geral para preparar materiais de partida descritos aqui é mostrado no Esquema Exemplar 2.

Esquema Exemplar 2

su-

partida [0139] Materiais exemplares de úteis no Esquema

Exemplar 2 incluem:

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 47/151

45/139 [0140] Como usado aqui, EWG se refere a um grupo de remoção de elétron. Como entendido na técnica, um grupo de remoção de elétron é um átomo ou grupo que atrai densidade de elétron de átomos vizinhos para si, usualmente por ressonância ou efeitos indutivos.

[0141] Em algumas modalidades, a preparação dos compostos é feita com a sequência de etapas mostradas no Esquema Exemplar 3.

Esquema Exemplar 3

[0142] Composto 3 é preparado da reação de reagentes 1 e 2 usando condensação de knoevenagel. Composto 4 é preparado reagindo Composto 3 com reagente A-1-XH. A formação de composto 5 de composto 4 é conhecida na técnica. O composto 6 é preparado pela reação de acoplamento de ácido 5 e aminas.

[0143] Em algumas modalidades, a preparação dos compostos é feita com a sequência de etapas mostrada no Esquema Exemplar 4.

Esquema Exemplar 4

i) NH3OH.HC1, DIEA, EtOH, refluxo ii) CDL DBU, dioxano, calor

[0144] Em algumas modalidades, a preparação dos compostos é feita com a sequência de etapas mostrada no Esquema Exemplar 5. Esquema Exemplar 5

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 48/151

46/139

[0145] Em algumas modalidades, a preparação dos compostos é feita com a sequência de etapas mostrada no Esquema Exemplar 6.

Esquema Exemplar 6

[0146] Em algumas modalidades, a preparação dos compostos é feita com a sequência de etapas mostrada no Esquema Exemplar 7. Esquema Exemplar 7

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 49/151

47/139 [0147] Em algumas modalidades, a preparação dos compostos é feita com a sequência de etapas mostrada no Esquema Exemplar 8.

Esquema Exemplar 8

Temperatura ambiente ao refluxo

EtOH

Temperatura ambiente ao refluxo

X = COOEt

[0148] O aldeído 18 (preparado, por exemplo, de acordo com patente dos Estados Unidos No. 8637529 ou patente dos Estados Unidos No. 7998978) é reagido com 2,6-dicloropiridina-3carboxialdeído e /V-metilhomopiperazina em etanol para fornecer composto 19. Alternativamente, a reação de aldeído 18 com benzimidazol-2-acetato de etila e N- metilhomopiperazina em etanol fornece composto 20.

[0149] O grupo éster no composto 20 pode ser hidrolisado sob condições básicas ou acídicas para formar o análogo de ácido que pode ser acoplado a uma amina, por exemplo, metil amina, sob acoplamento de amida normal para fornecer composto 21.

[0150] Em algumas modalidades, a preparação dos compostos é feita com a sequência de etapas mostrada no Esquema Exemplar 9. Esquema Exemplar 9

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 50/151

48/139

X = CN

EtOH

Temperatura ambiente ao refluxo

X = COOEt

[0151] O aldeído 22 (preparado de acordo com patente dos Estados Unidos No. 8518952) é reagido com 2,6-dicloropiridina-3carboxialdeído e N-metilhomopiperazina em etanol para fornecer composto 23. Alternativamente, a reação de aldeído 22 com benzimidazol-2-acetato de etila e N-metilhomopiperazina em etanol fornece composto 24.

[0152] O grupo éster em composto 20 pode ser hidrolisado sob condições básicas ou acídicas para formar o análogo de ácido que pode ser acoplado a uma amina, por exemplo, metil amina, sob condições de acoplamento de amida normal para fornecer composto 25.

[0153] Em algumas modalidades, a preparação dos compostos é feita com a sequência de etapas mostrada no Esquema Exemplar 10. Esquema Exemplar 10

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 51/151

49/139 [0154] Exemplos específicos não limitantes de A-1-XH nos compostos descritos aqui são ilustrados na Figura 1.

Figura 1

[0155] Exemplos específicos não limitantes de R3R2NH nos compostos descritos aqui são ilustrados na Figura 2.

Figura 2

H-JfCN

[0156] Exemplos específicos não limitantes de compostos de

Fórmula 11(C) como descrito aqui são ilustrados na Figura 3.

Figura 3

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 52/151

50/139

[0157] Exemplos específicos não limitantes de compostos de Fórmula 11(D) como descrito aqui são ilustrados na Figura 4.

Figura 4

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 53/151

51/139 [0158] Exemplos específicos não limitantes de compostos descritos aqui são ilustrados na Figura f

Figura 5

[0159] Um método para preparar compostos de Fórmula VI(B) são ilustrados no Esquema Exemplar 11.

Esquema Exemplar 11

[0160] Método para preparar compostos de Fórmula VI(A) são ilustrados no Esquema Exemplar 12.

Esquema Exemplar 12

[0161] Compostos 30 e 34 podem ser preparados como descrito no Esquema Exemplar 8. O grupo metil éster no composto 28 e 34 pode ser convertido para uma hidroxila usando um agente de redução, tal como, LÍBH4 sob condições apropriadas. A transformação de grupo hidroxila nos compostos 31 e 37 para um grupo de saída, seguida por

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 54/151

52/139 substituição nucleofílica leva aos compostos 33 e 39 respectivamente. [0162] Figura 6 fornece exemplos representativos não limitantes de cloropiridinacarboxaldeído substituído.

Figura 6 [0163] Método para preparar compostos de Fórmula VI(A) são ilustrados no Esquema Exemplar 13.

Esquema Exemplar 13 [0164] Composto 35 reage com cloridrato de N,Odimetilhidroxilamina sob condições de acoplamento de amida apropriadas para fornecer composto 40 e subsequente tratamento deste composto com um reagente organometálico, tal como, MeMgBr leva ao composto 41. O tratamento de composto 41 com reagente de brominação, tal como, N-bromosuccinimida fornece composto 42. A substituição nucleofílica com aminas leva ao composto 43.

[0165] Um método para preparar compostos de Fórmula V(A), V(B), V(C) e V(D) são ilustrados no Esquema Exemplar 14.

Esquema Exemplar 14

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 55/151

53/139 [0166] Composto 44 é preparado de acordo com patente dos Estados Unidos No. 7816524. A cloração de composto 44 usando agente de cloração, tal como, POCI3 leva ao composto 45. Composto 45 sofre substituição nucleofílica com HX-1-A (como definido acima) para produzir 46.

[0167] Compostos descritos aqui são também preparados de acordo com Esquema Exemplar 15.

Esquema Exemplar 15

Sill

[0168] Composto 47 pode ser preparado como descrito no Esquema Exemplar 14. Composto 47 reage com dimetil acetal de N,Ndimetilformamida para fornecer composto 48. Composto 48 reage com hidrazina substituído ou amidina substituído para produzir compostos 49 e 50 respectivamente.

[0169] Figura 7 fornece exemplos representativos não limitantes de R2R1NH usados nos Esquemas Exemplares 12, 13, 14, e 15.

Figura 7 .A -A «Αν ^HA

[0170] Compostos descritos aqui são também preparados de acordo com Esquema Exemplar 16.

Esquema Exemplar 16

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 56/151

54/139

X=COOEt

[0171] Composto 3 é preparado da reação de reagentes 1 e 2 em solvente apropriado e temperatura apropriada na presença de uma amina. O ácido 4 pode ser preparado de hidrólise de composto 3 (X = COOEt) e subsequente acoplamento de amida leva ao composto 5.

[0172] Exemplos específicos não limitantes que podem ser preparados pelo método estabelecido no Esquema Exemplar 16 incluem:

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 57/151

55/139

[0173] Outros exemplos não limitantes específicos preparados pelos métodos descritos aqui incluem:

metilamida de ácido 4-(4-metil-piperazin-1 -il)-1,7,11 b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico metilamida de ácido 2-metil-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-1,7,11 b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico hidroxiamida de ácido 4-(4-metil-piperazin-1 -il)-2-trifluorometil-1,7,11 btriaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico hidroxiamida de ácido 2-metil-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-1,7,11 b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico hidroxiamida de ácido 4-(4-metil-piperazin-1 -il)-1,7,11 b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico metóxi-amida de ácido 4-(4-metil-piperazin-1-il)-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico metóxi-amida de ácido 2-metil-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-1,7,11 b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico metóxi-amida de ácido 4-(4-metil-piperazin-1 -il)-2-trifluorometil-

1,7,11 b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico metilamida de ácido 4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1,7,11 b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico metilamida de ácido 4-(3-amino-piperidin-1 -il)-2-metil-1,7,11 b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 58/151

56/139 metilamida de ácido 4-(3-amino-piperidin-1-il)-2-trifluorometil-1,7,11btriaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico metilamida de ácido 4-[2-(3-fluoro-pirrolidin-1-il)-etilamino]-2trifluorometil-1,7,11 b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico metilamida de ácido 4-[2-(3-fluoro-pirrolidin-1-il)-etilamino]-2-metil1,7,11b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico

4-[2-(3-fluoro-pirrolidin-1-il)-etilamino]-2-metil-1,7,11b-triaza-benzo[c] fluoreno-6-carbonitrila

2-metil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-1,7,11b-triaza-benzo[c]fluoreno-6carbonitrila

2-metil-4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-1,7,11b-triaza-benzo[c]fluoreno-6carbonitrila

4-(4-Etil-[1,4]diazepan-1-il)-2-metil-1,7,11 b-triaza-benzo[c]fluoreno-6carbonitrila

4-(4-Isopropil-[1,4]diazepan-1-il)-2-metil-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carbonitrila

4-[1,4]Diazepan-1-il-2-metil-1,7,11 b-triaza-benzo[c]fluoreno-6carbonitrila metilamida de ácido 4-[1,4]diazepan-1-il-2-metil-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico metilamida de ácido 4-[1,4]diazepan-1-il-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico [4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-1,7,11b-triaza-benzo[c]fluoren-6-il]morfolin-4-il-metanona (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-1,7,11btriaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (2-metóxi-etil)-amida de ácido 4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-1,7,11btriaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)1,7,11b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 59/151

57/139 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2-metil-4-(4-metil-[1,4]diazepan1 -il)-1,7,11b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (2-metóxi-etil)-amida de ácido 2-metil-4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)1,7,11b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (2-metóxi-etil)-amida de ácido 4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-2-metil1,7,11b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico oxetan-3-ilamida de ácido 4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-2-metil-1,7,11btriaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-2-metil1,7,11b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico metilamida de ácido 10-cloro-4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-2-metil1,7,11b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico metilamida de ácido 9-cloro-4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico metilamida de ácido 4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-9,10-dimetil-1,7,11btriaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico metilamida de ácido 4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico metilamida de ácido 4-(2-dietilamino-etilamino)-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico metilamida de ácido 4-[(1-metil-lH-imidazol-4-ilmetil)-amino]-1,7,11btriaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico metilamida de ácido 4-(2-imidazol-1-il-etilamino)-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico metilamida de ácido 4-[4-(2-metóxi-etil)-piperazin-1-il]-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico isopropilamida de ácido 4-[4-(2-metóxi-etil)-piperazin-1-il]-1,7,11btriaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico

4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-6-[1,3,4]oxadiazol-2-il-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 60/151

58/139

4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-6-(5-metil-[l,3,4]oxadiazol-2-il)-1,7,11btriaza-benzo[c]fluoreno

4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-6-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-1,7,11b-triazabenzo[c]flúor

4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-6-(lH-tetrazol-5-il)-1,7,11 b-triazabenzo[c]flúor

4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-6-oxazol-2-il-1,7,11 b-triaza-benzo[c]flúor

4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-6-oxazol-2-il-1,7,11b-triaza-benzo[c]flúor

4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-6-[l,3,4]oxadiazol-2-il-1,7,11b-triazabenzo[c]flúor

4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-6-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-1,7,11b-triazabenzo[c]flúor

4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-6-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-1,7,11btriaza-benzo[c]fluoreno metilamida de ácido 3-fluoro-2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-1,7,11btriaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico isopropilamida de ácido 3-fluoro-2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-1,7,11btriaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico metilamida de ácido 2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-3-fluoro-1,7,11btriaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico metilamida de ácido 3-fluoro-2-(4-metil-piperazin-1-il)-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico metilamida de ácido 3-fluoro-2-[4-(2-metóxi-etil)-piperazin-1-il]-1,7,11btriaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico metilamida de ácido 3-fluoro-2-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-1,7,11btriaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico metilamida de ácido 2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-3-fluoro-1,7,11btriaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico isopropilamida de ácido 2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-3-fluoro-1,7,11btriaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 61/151

59/139 ciclopropilamida de ácido 2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-3-fluoro-1,7,11btriaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (2-metóxi-etil)-amida de ácido 2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-3-fluoro1,7,11b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico etilamida de ácido 2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-3-fluoro-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico etilamida de ácido 2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4-metil-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico metilamida de ácido 2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4-metil-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico ciclopropilamida de ácido 2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4-metil-1,7,11btriaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (2-metóxi-etil)-amida de ácido 2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4-metil1,7,11b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (2-metóxi-etil)-amida de ácido 2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4trifluorometil-1,7,11 b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico metilamida de ácido 2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4-trifluorometil1,7,11b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico metilamida de ácido 2-[1,4]diazepan-1-il-4-trifluorometil-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico metilamida de ácido 2-[1,4]diazepan-1-il-4-metil-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico metilamida de ácido 2-[1,4]diazepan-1-il-3-fluoro-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico metilamida de ácido 2-[1,4]diazepan-1-il-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico metilamida de ácido 2-(4-etil-[1,4]diazepan-1-il)-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico metilamida de ácido 2-(4-Isopropil-[1,4]diazepan-1-il)-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 62/151

60/139 etilamida de ácido 2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-1,7,11btriaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (2-imidazol-1-il-etil)-amida de ácido 2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)1,7,11b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico metilamida de ácido 10-cloro-2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-1,7,11btriaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico metilamida de ácido 10-ciano-2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-1,7,11btriaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico metilamida de ácido 9,10-dimetil-2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-1,7,11btriaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico metilamida de ácido 4-metil-2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-1,7,11btriaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico metilamida de ácido 2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-4-trifluorometil1,7,11b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico hidroxiamida de ácido 3-fluoro-2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-1,7,11btriaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico metóxi-amida de ácido 3-fluoro-2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-1,7,11btriaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico

N'-metil-hidrazida de ácido 3-fluoro-2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)1,7,11b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico amida de ácido 3-fluoro-2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico amida de ácido 2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico amida de ácido 2-[1,4]diazepan-1-il-1,7,11b-triaza-benzo[c]fluoreno-6carboxílico ácido 2-[1,4]diazepan-1-il-1,7,11b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 63/151

61/139

1,7,11b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)1,7,11b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico [2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-1,7,11b-triaza-benzo[c]fluoren-6-il]pirrolidin-1-il-metanona [2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-1,7,11b-triaza-benzo[c]fluoren-6-il]-(2metil-pirrolidin-1-il)-metanona (3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-[2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-1,7,11btriaza-benzo[c]fluoren-6-il]-metanona (3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-[2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoren-6-il]-metanona (3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-[2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-1,7,11btriaza-benzo[c]fluoren-6-il]-metanona metilamida de ácido 2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico

2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-1,7,11b-triaza-benzo[c]fluoren-6-il]-(4metil-piperazin-1-il)-metanona (1-metil-azetidin-3-il)-amida de ácido 2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)1,7,11b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (2-pirrolidin-1-il-etil)-amida de ácido 2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)1,7,11b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (2,2-difluoro-etil)-amida de ácido 2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-1,7,11btriaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico [1,4]Diazepan-1-il-(3,7,11b-triaza-benzo[c]fluoren-6-il)-metanona (4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-(3,7,11 b-triaza-benzo[c]fluoren-6-il)metanona (4-metil-piperazin-1-il)-(3,7,11 b-triaza-benzo[c]fluoren-6-il)-metanona (3,5-dimetil-piperazin-1-il)-(3,7,11b-triaza-benzo[c]fluoren-6-il)metanona

6-(5-metil-[l,3,4]oxadiazol-2-il)-3,7,11b-triaza-benzo[c]flúor

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 64/151

62/139

6-(4H-[1,2,4]T riazol-3-il)-3,7,11b-triaza-benzo[c]flúor

(2-pirrolidin-1-il-etil)-amida	de	ácido	2-metil-3,7,11b-triaza-
benzo[c]fluoreno-6-carboxílico
(2-pirrolidin-1-il-etil)-amida de benzo[c]fluoreno-6-carboxílico	ácido	2,4-dimetil-3,7,11b-triaza-
(2-morfolin-4-il-etil)-amida benzo[c]fluoreno-6-carboxílico	de	ácido	2-metil-3,7,11b-triaza-

(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-(2-metil-3,7,11 b-triaza-benzo[c]fluoren-6-il)metanona

Determinada Terminologia [0174] A menos que de outro modo estabelecido, os seguintes termos usados neste pedido têm as definições dadas abaixo. O uso do termo incluindo bem como outras formas, tais como incluem, inclui, e incluídos, não é limitante. Os títulos da seção usados aqui são para propósitos organizacionais apenas e não devem ser construídos como limitantes da matéria objeto descrita.

[0175] Como usado aqui, Ci-Cx inclui C1-C2, C1-C3 . . . Ci-Cx. A título de exemplo apenas, um grupo designado como C1-C4 indica que existem um a quatro átomos de carbono na porção, isto é, grupos contendo 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono ou 4 átomos de carbono. Desse modo, a título de exemplo apenas, C1-C4 alquila indica que existem um a quatro átomos de carbono no grupo alquila, isto é, o grupo alquila é selecionado entre metila, etila, propila, /so-propila, n-butila, /so-butila, sec-butila, e tbutila.

[0176] Um grupo alquila se refere a um grupo hidrocarboneto alifático. O grupo alquila é de cadeia ramificada ou linear. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem 1 a 10 átomos de carbono, isto é, um C1-C10 alquila. Onde quer que apareça aqui, uma faixa numérica tal como 1 a 10 se refere a cada número inteiro na faixa dada; por

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 65/151

63/139 exemplo, 1 a 10 átomos de carbono significa que o grupo alquila consiste em 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 10 átomos de carbono, embora a presente definição também abranja a ocorrência do termo alquila onde nenhuma faixa numérica é designada. Em algumas modalidades, um alquila é uma C1-C6 alquila. Em um aspecto o alquila é metila, etila, propila, /so-propila, n-butila, /so-butila, sec-butila, ou í-butila. Grupos alquila típicos incluem, porém não estão de modo algum limitados a, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, butila terciária, pentila, neopentila, ou hexila.

[0177] Um grupo alquileno se refere a um radical alquila divalente. Qualquer dos grupos alquila monovalentes acima mencionados podem ser um alquileno por subtração de um segundo átomo de hidrogênio do alquila. Em algumas modalidades, um alquileno é um C1-C6 alquileno. Em outras modalidades, um alquileno é um C1-C4 alquileno. Grupos alquileno típicos incluem, porém não estão limitados a, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, e similares.

[0178] Azacíclico ou anel azacíclico se refere a um sistema de anel monocíclico de 3 a 7 membros, saturado, parcialmente insaturado, ou aromático, ou um anel bicícliclo fundido de 8 a 12 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio. Tais anéis azacíclicos podem opcionalmente conter de 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O, e S como membros de anel, e podem opcionalmente ser substituídos na medida em que tais substituições formam sentido químico.

[0179] Deuteroalquila se refere a um grupo alquila onde 1 ou mais átomos de hidrogênio de um alquila são substituídos com deutério.

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 66/151

64/139 [0180] O termo alquenila se refere a um tipo de grupo alquila em que pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono está presente. Em uma modalidade, um grupo alquenila tem a Fórmula -C(R)=CR2, em que R se refere às porções restantes do grupo alquenila, que podem ser iguais ou diferentes. Em algumas modalidades, R é H ou um alquila. Exemplos não limitantes de um grupo alquenila incluem -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -C(CH3)=CHCH3, e CH2CH=CH2.

[0181] O termo alquinila se refere a um tipo de grupo alquila em que pelo menos uma ligtação tripla carbono-carbono está presente. Em uma modalidade, um grupo alquenila tem a Fórmula -C^C-R, em que R refere-s às porções restantes do grupo alquinila. Em algumas modalidades, R é H ou um alquila. Exemplos não limitantes de um grupo alquinila incluem -C^CH, -C^CCH3 -C^CCH2CH3, -CH2C^CH.

[0182] Um grupo alcóxi se refere a um grupo (alquil)O-, onde alquila é como definido aqui.

[0183] O termo alquilamina se refere ao grupo -N(alquil)xHy, onde x é 0 e y é 2, ou onde x é 1 e y é 1, ou onde x é 2 e y é 0.

[0184] O termo aromático se refere a um anel planar tendo um sistema π-elétron deslocalizado contendo 4n+2 π elétrons, onde n é um número inteiro. O termo aromático inclui grupos tanto arila carbocíclica (arila, por exemplo, fenila) e arila heterocíclica (ou heteroarila ou heteroaromático) (por exemplo, piridina). O termo inclui grupos monocíclico ou policíclicos de anel fundido (isto é, anéis que compartilham pares adjacentes de átomos de carbono).

[0185] O termo carbocíclico ou carbociclo se refere a um anel ou sistema de anel onde os átomos que formam o esqueleto do anel são todos átomos de carbono. O termo desse modo distingue anéis carbocíclicos de heterocíclicos ou heterociclos em que o esqueleto de anel contém pelo menos um átomo que é diferente de carbono. Em

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 67/151

65/139 algumas modalidades, pelo menos um dos dois anéis de um carbociclo bicíclico é aromático. Em algumas modalidades, ambos os anéis de um carbociclo bicíclico são aromáticoss.

[0186] Como usado aqui, o termo arila se refere a um anel aromático em que cada dos átomos que formam o anel é um átomo de carbono. Em um aspecto, arila é fenila ou um naftila. Em algumas modalidades, um arila é um fenila. Em algumas modalidades, um arila é um C6-C10 arila. Dependendo da estrutura, um grupo arila é um monorradical ou um dirradical (isto é, um grupo arileno).

[0187] O termo cicloalquila se refere a um radical não aromático, alifático monocíclico ou policíclico, radical não aromático, em que cada um dos átomos que formam o anel (isto é, átomos esqueletais) é um átomo de carbono. Em algumas modalidades, cicloalquilas são compostos espirocíclico ou em ponte. Em algumas modalidades, cicloalquilas são opcionalmente fundidos com um anel aromático, e o ponto de ligação é em um carbono que não é um átomo de carbono de anel aromático. Grupos cicloalquila incluem grupos tendo de 3 a 10 átomos de anel. Em algumas modalidades, grupos cicloalquila são selecionados entre ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloexenila, cicloeptila, ciclooctila, espiro[2.2]pentila, norbornila e biciclo[1.1.1]pentila. Em algumas modalidades, a cicloalquila é um C3-C6 cicloalquila.

[0188] O termo halo ou, alternativamente, halogênio ou haleto significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Em algumas modalidades, halo é flúor, cloro, ou bromo.

[0189] O termo fluoroalquila se refere a um alquila em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um átomo de flúor. Em um aspecto, um fluoralquila é um C1-C6 fluoroalquila.

[0190] O termo heteroalquila se refere a um grupo alquila em que um ou mais átomos esqueletais do alquila são selecionados de um

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 68/151

66/139 átomo que não carbono, por exemplo, oxigênio, nitrogênio (por exemplo, -NH-, -N(alquil)-, enxofre, ou combinações dos mesmos. Um heteroalquila é ligado ao resto da molécula em um átomo de carbono do heteroalquila. Em um aspecto, um heteroalquila é um C1-C6 heteroalquila.

[0191] O termo heterociclo ou heterocíclico se refere a anéis heteroaromáticos (também conhecidos como heteroarilas) e heterocicloalquila (também conhecidos como grupos heteroalicíclico) contendo um a quatro heteroátomos no(s) anel(is), onde cada heteroátomo no(s) anel(is) é selecionado de O, S e N, em que cada grupo heterocíclico tem de 3 a 10 átomos em seu sistema de anel, e com a condição de que qualquer anel não contenha dois átomos de adjacentes de O ou S. Grupo heterocíclicos não aromáticos (também conhecidos como heterocicloalquilas) incluem anéis tendo 3 a 10 átomos em seu sistema de anel e grupos heterocíclicos aromáticos incluem anéis tendo 5 a 10 átomos em seu sistema de anel. Os grupos heterocíclicos incluem sistemas de anel benzo-fundidos. Exemplos de grupos heterocíclicos não aromáticos são pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, di-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, oxazolidinonila, tetra-hidropiranila, di-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tioxanila, piperazinila, aziridinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, pirrolin-2-ila, pirrolin3-ila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, di-hidropiranila, di-hidrotienila, dihidrofuranila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, 3azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanila, 3H-indolila, indolin-2-onila, isoindolin-1-onila, isoindolina-1,3-dionila, 3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-onila, 3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-onila, isoindolina-1,3-ditionila, benzo[d]oxazol-2(3H)-onila, 1HPetição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 69/151

67/139 benzo[d]imidazol-2(3H)-onila, benzo[d]tiazol-2(3H)-onila, e quinolizinila. Exemplos de aromático grupos heterocíclicos são piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinnolinila, indazolila, indolizinila, phthalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenil, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, e furopiridinila. os grupos anteriores são ou unidos a C (ou ligados a C) ou ligados a N onde tal é possível. Por exemplo, um grupo derivado de pirrol inclui ambos pirrol-1-ila (ligados a N) ou pirrol-3-ila (ligados a C). Além disso, um grupo derivado de imidazol inclui imidazol-1-ila ou imidazol3-ila (ambos ligados a N) ou imidazol-2-ila, imidazol-4-ila ou imidazol-

5-ila (todos ligados a C). Os grupos heterocíclicos incluem sistemas de anel benzo-fundidos. Heterociclos não aromáticos são opcionalmente substituídos por uma ou duas porções oxo (=O), tais como pirrolidin-2-ona. Em algumas modalidades, pelo menos um dos dois anéis de um heterociclo bicíclico é aromático. Em algumas modalidades, ambos os anéis de um heterociclo bicíclico são aromáticos.

[0192] Os termos heteroarila ou, alternativamente, heteroaromático referem-se a um grupo arila que inclui um ou mais heteroátomos de anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos ilustrativos de grupos heteroarila heteroarilas monocíclicos e heteroarilas bicíclicos. Heteroarilas monocíclicos incluem piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, piridazinila, triazinila, oxadiazolila, tiadiazolila, e furazanila. Heteroarilas bicíclicos incluem indolizina, indol, benzofurano, benzotiofeno, indazol,

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 70/151

68/139 benzimidazol, purina, quinolizina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1,8-naftiridina, e pteridina. Em algumas modalidades, um heteroarila contém 0 a 4 átomos de N no anel. Em algumas modalidades, um heteroarila contém 1 a 4 átomos de N no anel. Em algumas modalidades, um heteroarila contém 0 a 4 átomos de N, 0 a 1 átomo de O, e 0 a 1 átomo de S no anel. Em algumas modalidades, um heteroarila contém 1 a 4 átomos de N, 0 a 1 átomo de O, e 0 a 1 átomo de S no anel. Em algumas modalidades, heteroarila é um C1-C9 heteroarila. Em algumas modalidades, monocíclico heteroarila é a C1-C5 heteroarila. Em algumas modalidades, heteroarila monocíclico é um heteroarila de 5 membros ou 6 membros. Em algumas modalidades, heteroarila bicíclico é uma C6-C9 heteroarila.

[0193] Um grupo heterocicloalquila ou heteroalicíclico se refere a um grupo cicloalquila que inclui pelo menos um heteroátomo

selecionado	de	nitrogênio,	oxigênio e	enxofre.	Em	algumas
modalidades,	a	heterocicloalquila é fundida	com	um	arila	ou
heteroarila.	Em	algumas	modalidades,	a	heterocicloalquila	é

oxazolidinonila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, tetrahidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, piperidin-2-onila, pirrolidine-2,5-ditionila, pirrolidina-2,5-dionila, pirrolidinonila, imidazolidinila, imidazolidin-2onila, ou tiazolidin-2-onila. O termo heteroalicíclico também inclui todas as formas de anel dos carboidratos, incluindo porém não limitados aos monossacarídeos, os dissacarídeos e os oligossacarídeos. Em um aspecto, a heterocicloalquila é um C2-C10 heterocicloalquila. Em outro aspecto, a heterocicloalquila é um C4-C10 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, um heterocicloalquila contém 0 a 2 átomos de N no anel. Em algumas modalidades, um heterocicloalquila contém 0 a 2 átomos de N, 0 a 2 átomos de O e 0 a 1 átomo de S no anel.

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 71/151

69/139 [0194] O termo ligação ou ligação única se refere a uma ligação química entre dois átomos, ou duas porções quando os átomos unidos pela ligação são considerados ser parte de maior subestrutura. Em um aspecto, quando um grupo descrito aqui é uma ligação, o grupo referenciado é ausente, desse modo permitindo uma ligação ser formadea entre os grupos identificados restantes.

[0195] O termo porção se refere a um segmento específico ou grupo funcional de uma molécula. Porções químicas são entidades químicas frequentemente reconhecidas embutidas em ou anexas a uma molécula.

[0196] O termo opcionalmente substituído ou substituído significa que o grupo referenciado é opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) adicionais individualmente e independentemente selecionados de halogênio, -CN, -NH2, -NH(alquil), -N(alquil)2, -OH, CO2H, -CO2alquila, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquil), -C(=O)N(alquil)2, S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alquil), -S(=O)2N(alquil)2, alquila, cicloalquila, fluoroalquila, heteroalquila, alcóxi, fluoroalcóxi, heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilóxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona, e arilsulfona. Em algumas outras modalidades, substituintes opcionais são independentemente selecionados de halogênio, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2(C1-C4 alquil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 alquil), -C(=O)N(C1-C4alquil)2, S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1-C4alquil), -S(=O)2N(C1-C4alquil)2, C C4alquila, C3-C6 cicloalquila, C1-C4 fluoroalquila, C1-C4 heteroalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 fluoroalcóxi, -SC1-C4 alquila, -S(=O)Ci-C4 alquila, e -S(=O)2C1-C4alquila. Em algumas modalidades, substituintes opcionais são independentemente selecionados de halogênio, -CN, NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, OCH3, e -OCF3. Em algumas modalidades, grupos substituídos são substituídos por um ou dois dos grupos precedentes. Em algumas

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 72/151

70/139 modalidades, um substituinte opcional em um átomo de carbono alifático (acíclico ou cíclico) inclui oxo (=0).

[0197] Bioisóstero de carboxilato ou bioisóstero de carbóxi como usado aqui se refere a uma porção que é acreditada ser negativamente carregada em um grau substancial em pH fisiológico. Em determinadas modalidades, o bioisostere de carboxilato é uma porção selecionada do grupo que consiste em:

e sais dos anteriores, em que cada R é independentemente H ou um membro opcionalmente substituído selecionado do grupo que consiste em anel Ci-10 alquila, C2-IO alquenila, C2-IO heteroalquila, C3-8 carbocíclico; ou R é um Ci-10 alquila, C2-IO alquenila, ou C210 heteroalquila substituído por um anel opcionalmente substituído C38 carbocíclico ou anel C3-8 heterocíclico.

[0198] Bioisóstero de amida e bioisóstero de éster como usados aqui se referem a porções representadas pelos seguintes exemplos:

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 73/151

71/139

em que cada R é independentemente H ou um membro opcionalmente substituído selecionado do grupo que consiste em anel Ci-10 alquila, C2-IO alquenila, C2-IO heteroalquila, C3-8 carbocíclico; ou R é um anel Ci-10 alquila, C2-IO alquenila, ou C2-IO heteroalquila substituído por um anel opcionalmente substituído C3-8 carbocíclico ou C3-8 heterocíclico.

[0199] Os compostos apresentados aqui podem possuir um ou mais estereocentros e cada centro pode existir na configuração R ou

S. Os compostos apresentados aqui incluem todas as formas diastereoméricas, enantioméricas, e epiméricas, bem como as misturas aproriadas dos mesmos. Estereoisômeros podem ser obtidos, se desejado, por métodos conhecidos na técnica, tais como, por exemplo, pela separação de estereoisômeros individuais por colunas cromatográficas quirais ou por síntese estereosseletiva.

[0200] Uma amina quaternária é um íon poliatômico positivamente carregado da estrutura NR4+, onde R é um grupo alquila ou arila. Os quatro (4) grupos R que compõem a amina quaternária podem ser iguais ou diferentes e podem ser conectados entre si. Aminas quaternárias podem ser preparadas pela alquilação de aminas terciárias, em um processo chamado quaternização, bem como por outros métodos conhecidos na técnica.

[0201] O termo aceitável com respeito a uma formulação, composição ou ingrediente, como usado aqui, significa não ter nenhum efeito prejudicial persistente na saúde geral do indivíduo que está

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 74/151

72/139 sendo tratado.

[0202] O termo modular como usado aqui, significa interagir com um alvo diretamente ou indiretamente a fim de alterar a atividade do alvo, incluindo, a título de exemplo apenas, realçar a atividade do alvo, para inibir a atividade do alvo, limitar a atividade do alvo, ou estender a atividade do alvo.

[0203] O termo modulador como usado aqui, se refere a uma molécula que interage com um alvo direta ou indiretamente. As interações incluem, porém não estão limitadas às interações de um agonista, agonista parcial, um agonista inverso, antagonista, degradador, ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, um modulator é um antagonista. Em algumas modalidades, um modulador é um degradador.

[0204] Os termos administrar, administrando, administração, e similares, como usado aqui, referem-se aos métodos que podem ser usados para possibilitar a liberação de compostos ou composições para o sítio desejado de ação biológica. Estes métodos incluem, porém não estão limitados a rotinas orais, rotinas intraduodenais, injeção parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intraperitoneal, intramuscular, intravascular ou infusão), administração tópica e retal. Aqueles versados na técnica são familiares com as técnicas de administração que podem ser empregadas cfom os compostos e métodos descritos aqui. Em algumas modalidades, os compostos e composições descritos aqui são administrados oralmente.

[0205] Os termos coadministração ou similares, como usados aqui, destinam-se a abranger a administração dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e são destinados a incluir regimês de tratamento em que os agentes são administrados para a mesma ou diferente rotina de administração no mesmo ou em diferentes momentos.

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 75/151

73/139 [0206] Os termos quantidade eficaz ou quantidade terapeuticamente eficaz, como usados aqui, se referem a uma quantidade suficiente de um agente ou um composto que está sendo administrado, que aliviará em certa medida um ou mais dos sintomas da doença ou condição que está sendo tratada. O resultado inclui redução e/ou alivio dos sinais, sintomas, ou causas de uma doença, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma quantidade eficaz para usos terapêuticos é a quantidade da composição que compreende um composto como descrito aqui requerido par fornecer um decréscimo clinicamente significante em sintomas da doença. Uma quantidade eficaz apropriada em qualquer caso individual é opcionalmente determinada usando técnicas, tais como um estudo de escalonamento da dose.

[0207] Os termos realçar ou realçando, como usados aqui, significam aumentar ou prolongar em potência ou duração um efeito desejado. Desse modo, com respeito ao realce do efeito de agentes terapêuticos, o termo realçar se refere à capacidade de aumentar ou prolongar, em potência ou duranção, o efeito de outros agentes terapêuticos sobre um sistema. Uma quantidade eficaz de realce, como usado aqui, se refere a uma quantidade adequada para realçar o efeito de outro agente terapêutico em um sistema desejado.

[0208] O termo combinação farmacêutica, como usado aqui, significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais de um ingrediente ativo e inclui combinações tanto fixas quanto não fixas dos ingredientes ativos. O termo combinação fixa significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um coagente, são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem. O termo combinação não fixa significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 76/151

74/139 descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um co-agente, são administrados a um paciente como entidades separadas ou simultaneamente, concomitantemente ou sequencialmente sem nenhum limite de tempo de intervenção específico, em que tal administração fornece níveis efetivos de dois compostos no corpo do paciente. O último também se aplica à terapia de coquetel, por exemplo, à administração de três ou mais ingredientes ativos.

[0209] Os termos kit e artigo de fabricação são usados como sinônimos.

[0210] O termo indivíduo ou paciente abrange mamíferos.

Exemplos de mamíferos incluem, porém não estão limitados a, qualquer membro da classe de Mamíferos: humanos, primatas não humanos tais como chimpanzees, e outras espécies de macaco (apes) e macaco (monkey); animais de fazenda, tais como gado vacum, cavalos, ovelhas, cabras, suínos, animais domésticos, tais como coelhos, cães, e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tais como ratos, camundongos e cobaias, e similares. Em um aspecto, o mamífero é um humano.

[0211] Os termos tratar, tratando ou tratamento, como usados aqui, incluem aliviar, diminuir, ou melhorar pelo menos um sintoma de uma doença ou condição, prevenindo sintomas adicionais, inibindo a doença ou condição, por exemplo, interrompendo o desenvolvimento da doença ou condição, aliviando a doença ou condição, causando a regressão da doença ou condição, aliviando uma condição causada pela doença ou condição, ou interrompendo os sintomas da doença ou condição profilaticamente e/ou terapeuticamente.

Composições Farmacêuticas [0212] Em algumas modalidades, os compostos descritos aqui são formulados em composições farmacêuticas. Composições

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 77/151

75/139 farmacêuticas são formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais ingredientes inativos farmaceuticamente aceitáveis que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que são usadas farmaceuticamente. É entendido na técnica que a formulação apropriada é dependente da rotina de administração escolhida. Um sumário de composições farmacêuticas descritas aqui é encontrado, por exemplo, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Décima Nona Edição (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvânia, 1975; Liberman, H.A. e Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nova Iorque, N.Y., 1980; e Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sétima Edição (Lippincott Williams & Wilkinsl999), aqui incorporada por referência para tal descrição.

[0213] Em algumas modalidades, os compostos descritos aqui são administrados sozinhos ou em combinação com veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, em uma composição farmacêutica. A administração dos compostos e composições descritos aqui pode ser realizada por qualquer método que possibilite a liberação dos compostos para o sítio de ação. Estes métodos incluem, porém não estão limitados à liberação por meio de rotinas enterais (incluindo tubo de alimentação oral, gástrica ou duodenal, supositório retal e enema retal), rotinas parenterais (injeção ou infusão, incluindo intraarterial, intracardíaca, intradérmica, intraduodenal, intramedular, intramuscular, intraóssea, intraperitoneal, intratecal, intravascular, intravenosa, intravítrea, epidural e subcutânea), administração inalacional, transdérmica, transmucosal, sublingual, bucal e tópica (incluindo epicutânea, dérmica, enema, colírios, gotas otológicas, intranasal, vaginal), embora a rotina mais adequada possa depender, por exemplo, da condição e distúrbio do receptor. A título de

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 78/151

76/139 exemplo apenas, os compostos descritos aqui podem ser administrados localmente à área em necessidade de tratamento, por exemplo, por infusão local durante cirurgia, aplicação tópica, tais como cremes ou unguentos, injeção, catéter, ou implante. A administração pode também ser por injeção direta no sítio de um tecido ou órgão doente.

[0214] Em algumas modalidades, composições farmacêuticas adequadas para administração oral são apresentadas como unidades discretas, tais como cápsulas, selos ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou um líquido não aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo em água ou uma emulsão líquida de água em óleo. Em algumas modalidades, o ingrediente ativo é apresentado como um bolus, eletuário ou pasta.

[0215] Composições farmacêuticas que podem ser usadas orammente incluem comprimidos, cápsulas de liberação controlada feitas de gelatina, bem como cápsulas seladas, macias feitas de gelatina e um plastificante, tais como glicerol ou sorbitol. Os comprimidos podem ser feitos por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes auxiliares. Comprimidos prensados podem ser preparados prensando-se em uma máquina adequada o ingrediente ativo de uma forma de fluxo livre, tal um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com aglutinantes, diluentes inertes, ou lubrificantes, agentes tensoativos ou de dispersão. Comprimidos moldados podem ser feitos moldando-se em uma máquina adequada uma mistura do composto em pó umidacido com um diluente líquido inerte. Em algumas modalidades, os comprimidos são revestidos ou marcados e são formulados de modo a fornecer liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo naquele lugar.

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 79/151

77/139

Todas as formulações para administração oral deve ser em dosagens adequadas para tal administração. As cápsulas de liberação controlada podem conter os ingredientes ativos em mistura com carga, tal como lactose, aglutinantes tais como amidos, e/ou lubrificantes, tal como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Em cápsulas macias, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina líquida, ou polietileno glicóis líquidos. Em algumas modalidades, estabilizantes são adicionados. Núcleos de drágeas são fornecidos com revestimentos adequados. Para este propósito, soluções de açúcar concentradas podem ser usadas, que podem opcionalmente conter goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, carbopol gel, polietileno glicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de laca, e solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos revestimentos de comprimidos ou drágeas para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses de composto ativo.

[0216] Em algumas modalidades, composições farmacêuticas são formuladas para administração parenteral por injeção, por exemplo, por injeção de bolus ou infusão contínua. Formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de múltiplas doses, com um preservativo adicionado. As composições podem tomar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões, em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes formulatórios, tais como agentes de suspensão estabilizantes e/ou dispersantes. As composições podem ser apresentadas em recipientes de única dose ou múltiplas doses, por exemplo, ampolas e frasconetes selados, e podem ser armazenadas em forma de pó ou em uma condição secada por congelamento (liofilizada) requerendo apenas a adição do veículo líquido estéril, por

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 80/151

78/139 exemplo, água livre de pirogênio estéril ou salina, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas de pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo previamente descrito.

[0217] Composições farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas (oleosas) dos compostos ativos que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. Veículos ou solventes lipofílicos adequados incluem óleos graxos, tais como óleo de sésamo, ou ésteres de ácido graxo sintético, tais como oleato de etila ou triglicerídeos, ou lipossomas. Suspensões de injeção aquosa podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tais como carboximetil celulose sódica, sorbitol, ou dextrana. Opcionalmente, a suspensão pode também conter agentes ou estabilizantes adequados que aumentam a solubilidade dos compostos para prover a preparação de soluções altamente concentradas.

[0218] Composições farmacêuticas podem também ser formuladas como uma preparação de depósito. Tais formulações de ação longa podem ser administradas por implante (por exemplo, subcutâneamente ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Desse modo, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de permuta de íon, ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.

[0219] Para administração bucal ou sublingual, as composições podem tomar a forma de comprimidos, lozangos, pastilhas, ou géis

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 81/151

79/139 formulados de maneira convencional. Tais composições podem compreender o ingrediente ativo em uma base aromatizada tais como sacarose e acácia ou tragacanto.

[0220] Composições farmacêuticas podem também ser formuladas em composições retais tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositório convencionais, tais como manteiga de cacau, polietileno glicol, ou outros glicerídeos.

[0221] Composições farmacêuticas podem ser administradas topicamente, que é por administração não sistêmica. Isto inclui a aplicação de um composto da presente invenção externamente à epiderme ou à cavidade bucal e a instilação de tal composto no ouvido, olho e nariz, de modo que o composto não penetre significantemente na corrente sanguínea. Ao contrário, administração sistêmica se refere à administração oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.

[0222] Composições farmacêuticas adequadas para administração tópica incluem preparações líquidas ou semilíquidas adequadas para penetração através da pele para o sítio de inflamação, tais como géis, linimentos, loções, cremes, unguentos ou pastas, e gotas adequadas para administração ao olho, ouvido ou nariz. O ingrediente ativo pode compreender, para administração tópica, de 0,001% a 10% peso/peso, por exemplo, de 1% a 2% em peso da formulação.

[0223] Composições farmacêuticas para administração por inalação são convenientemente liberadas de um insuflador, pacotes pressurizados nebulizadores ou outros métodos convenientes de liberação de um spray aerossol. Pacotes pressurizados podem compreender um propelente adequado tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo uma válvula para

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 82/151

80/139 liberar uma quantidade medida. Alternativamente, para administração por inalação ou insuflação, preparações farmacêuticas podem tomar a forma de uma composição de pó seco, por example, uma mistura de pó do composto e uma base de pó adequada, tal como lactose ou amido. A composição em pó pode ser apresentada em forma de dosagem unitária, por exemplo, em cápsulas, cartuchos, gelatina ou pacotes de blisteres dos quais o pó pode ser administrado com o auxílio de um inalador ou insuflador.

[0224] Deve ser entendido que em adição aos ingredientes particularmente mencionados acima, os compostos e composições descritos aqui podem incluir outros agentes convencionais na técnica, levando em consideração o tipo de formulação em questão, por exemplo, aqueles adequados para administração oral podem incluir agentes aromatizantes.

Métodos de Dosagem e Regimes de Tratamento [0225] Em uma modalidade, os compostos descritos aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são usdos na preparação de medicamentos para o tratamento de doenças ou condições em um mamífero que se beneficiaria de inibição da transcrição de POL1. Métodos para tratamento de qualquer das doenças ou condições descritas aqui em um mamífero em necessidade de tal tratamento, envolve a administração de composições farmacêuticas que incluem pelo menos um composto descrito aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito ativo, profármaco, ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em quantidades terapeuticamente efetivas para o referido mamífero.

[0226] Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos de tratar condições associadas com a transcrição de polimerase I, compreendendo: administrar a um paciente em necessidade dos mesmos uma quantidade eficaz de um composto da invenção. Em

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 83/151

81/139 outra modalidade, a invenção fornece um método de inibir a transcrição da polimerase I: compreendendo, contatar a enzima com um composto da invenção. Em outra modalidade, a invenção fornece um método de inibir a transcrição da polimerase I: compreendendo, administrar um primeiro composto a um indivíduo que é convertido in vivo em um composto da invenção.

[0227] Condições associadas com a transcrição da polimerase I incluem distúrbios e doenças em que a inibição de transcrição da polimerase I fornece um benefício terapêutico, tal como câncer, alergia/ asma, doenças e condições do sistema imune, inflamação, doenças e condições do sistema nervoso central (CNS), doença cardiovascular, infecções virais, doença dermatológica, e doenças e condições relacionadas com angiogênese descontrolada, e similares. Onde termos gerais são usados aqui para descrever condições associadas com a transcrição da polimerase I entende-se que as condições mais especificamente descritas mencionadas nos vários manuais diagnósticos e outros materiais são incluídos no escopo desta invenção.

[0228] O termo câncer, como usado aqui se refere a um crescimento anormal de células, que tendem a proliferar-se de uma maneira descontrolada e, em alguns casos, a metastatizar (disseminar-se). Os tipos de câncer incluem, porém não estão limitados a, tumores sólidos (tais como aqueles da bexiga, intestino, cérebro, mama, endométrio, coração, rim, pulmão, tecido linfático (linfoma), ovário, pâncreas ou outro órgão endócrino (tireoide), próstata, pele (melanoma) ou tumores hematológicos (tais como as leucemias). Veja, Ding X Z et al., Anticancer Drugs. Junho de 2005; 16(5):467-73. Revisão; Chen X et al., Clin Cancer Res. 01 de outubro de 2004; 10(19):6703-9, cada dos quais são incorporados por referência aqui em sua íntegra.

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 84/151

82/139 [0229] Por exemplo, é entendido que o tratamento de câncer inclui tratamento de todo neoplasia, independentemente de sua aparência histopatológica. Particularmente, os cânceres que podem ser tratados incluem, porém não estão limitados a, câncer sanguíneo, incluindo mielofibrose, leucemia (incluindo leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosa crônica, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica), câncer da pele, incluindo melanoma, carcinoma de célula basal, e carcinoma de célula escamosa, osso, fígado, pulmão (incluindo tumor de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena e câncer bronquioalveolar), cérebro, mama, próstata, laringe, vesícula biliar, pâncreas, reto, duto biliar, paratireoide, tireoide, adrenal, tecido neural, bexiga, baço, cabeça e pescoço, incluída a mandíbula, boca, e nariz, cólon, estômago, testículos, esôfago, útero, cérvice e vulva, colorretal, brônquios, duto biliar, bexiga, rim, ovário, pâncreas, mieloma múltiplo, linfomas, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa de ambos os tipos ulcerativos e papilares, ósteossarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma de célula do retículo, mieloma, tumor de célula gigante, tumor de célula das ilhotas, tumores linfocíticos e granulocíticos agudos e crônicos, tumor de célula pilosa, adenoma, hiperplasia, carcinoma medular, feocromocitoma, neuromas mucosais, ganglioneuromas intestinais, tumor de nervo corneano hiperplástico, tumor marfanoid habitus, tumor de Wilm, seminoma, tumor de ovário, tumor leiomioma, displasia cervical e carcinoma in situ, neuroblastoma, retinoblastoma, síndrome de mielodisplasia, fungicida de micose, rabdomiossarcoma, astrocitoma, linfoma não-Hodgkin, sarcoma de Kaposi, sarcoma osteogênico e outros, hipercalcemia maligna, policitermia vera, adenocarcinoma, glioblastoma multiforma, glioma, linfomas, carcinomas epidermoides, e outros carcinomas e sarcomas.

[0230] Tumores benignos podem também ser tratados pelos

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 85/151

83/139 compostos da presente invenção e incluem, porém não estão limitados a, hemangiomas, adenoma hepatocelular, hemangioma cavernoso, hiperplasia nodular focal, neuromas acústicos, neurofibroma, adenoma de duto biliar, cistanoma de duto biliar, fibroma, lipomas, leiomiomas, mesoteliomas, teratomas, mixomas, hiperplasia regenerativa nodular, tracomas, granulomas piogênicos, e similares, e condições de hamartoma tais como Síndrome Peutz-Jeghers (PJS), doença Cowden, Síndrome Bannayan-Riley-Ruvalcaba (BRRS), síndrome Proteus, doença Lhermitte-Duclos e Esclerose Tuberosa (TSC).

[0231] Os compostos da presente invenção podem também ser usados para tratar a proliferação de célula anormal devido a insultos ao tcido corporal durante cirurgia. Estes insultos podem surgir como um resultado de uma variedade de procedimentos cirúrgicos, tais como, cirurgia de articulação, cirurgia do intestino, e cicatrização de queloide. Doenças que produzem tecido fibrótico incluem enfisema. distúrbios de movimento repetitivo que podem ser tratados usando a presente invenção, incluem a síndrome do túnel carpal.

[0232] Os compostos da invenção podem também ser útei8s na prevenção de restenose que é o controle de proliferação indesejada de células normais na vasculatura em resposta à introdução de stents no tratamento de doença da vasculatura.

[0233] Respostas proliferativas associadas com transplante de órgão que podem ser tratadas usando inibidores de transcrição de Pol I da invenção incluem respostas proliferativas que contribuem para rejeições de órgão potenciais ou complicações associadas. Especificamente, estas respostas proliferativas podem ocorrer durante o transplante do coração, pulmão, fígado, rim, e outros órgãos ou sistemais de órgãos corporais.

[0234] Os compostos da invenção podem também ser úteis no ratamento de angiogênese anormal, incluindo a angiogênese anormal

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 86/151

84/139 que acompanha a artrite reumatoide, edema e lesão cerebral relacionada com reperfusão isquêmica, isquemia cortical, hiperplasia ovariana e hipervascularidade, (síndrome do ovário policístico), endometriose, psoríase, retinopatia diabética, e outras doenças angiogênicas oculares, tais como retinopatia de prematuridade (retrolental fibroplástica), degeneração macular, rejeição a enxerto corneano, glaucoma neuroscular, síndrome Oster Webber, neuvascularização retinal/coroidal e neovascularização da córnea, doença de Best, miopia, poços óticos, doenças de Stargart, doença de Paget, oclusão da veia, oclusão da artéria, anemia falciforme, sarcoide, sífilis, doenças abstrativas da carótida elástica pseudoxantoma, vitrite/uveíte crônica, infecções micobacterianas, doença de Lyme, lúpus eritematoso sistêmico, retinopatia de prematuridade, doença de Eales, retinopatia diabética, degeneração macular, doenças de Bechets, infecções que causam uma retinite ou croidite, histoplasmose ocular presumida, pars planitis, descolamento retinal crônico, síndromes de hiperviscosidade, toxoplasmose, trauma e complicações pós-laser, doenças associadas com rubese (neovascularização do ângulo), doenças causadas pela proliferação anormal de tecido fibrovascular ou fibroso incluindo todas as formas de vitreorretinopatia proliferativa, ceratite atópica, ceratite límbica superior, ceratite seca de pterígio, sjogrens, acne rosácea, filectenulose, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, rejeição de enxerto corneal, úlcera de Mooren, degeneração marginal de Terrien, ceratólise marginal, poliarterite, sarcoidose Wegener, esclerite, ceratotomia radial perifigoide, glaucoma neovascular e fibroplasia retrolental, sífilis, infecções por Micobactérias, degeneação lipídica, queimaduras químicas, úlceras bacterianas, úlceras fúngicas, infecções por herpes simples, infecções por herpes zóster, infecções por protozoários, e sarcoma de Kaposi, doença de Alzheimer,

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 87/151

85/139 esclerose lateral amiotrófica da doença de Parkinson (ALS), epilepsia, crises epopléticas, doença de Huntington, doenças de poliglutamina, lesão cerebral traumática, acidente vascular cerebral isquêmico e hemorrágico, isquemias cerebrais ou doença neurodegenerativa, incluindo doença neurodegenerativa impulsionada por apoptose, causada por lesão traumática, hipoxia aguda, isquemia ou neurotoxicidade de glutamato.

[0235] Por exemplo, entende-se que tratamentos de inflamação incluem, porém não estão limitados a, pancreatite aguda, pancreatite crônica, asma, alergias, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome da angústira respiratória do adulto e doenças inflamatórias crônicas associadas com angiogênese descontrolada, doenças do intestino inflamatório, tais como doença de Crohn e colite ulcerativa, psoríase, sarcoidose, e artrite reumatoide, sarcoidose, e distúrbio granulomatoso de múltiplos sistemas.

[0236] Por exemplo, é entendido que o tratamento de autoimune inclui, porém não está limitado a, glomerulonefrite, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, tireoidite crônica, doença de Graves, gastrite autoimune, diabetes, anemia hemolítica autoimune, neutropenia autoimune, trombocitopenia, dermatite atópica, hepatite ativa crônica, miastenia grave, esclerose múltipla, doença do intestino inflamatória, colite ulcerativa, doença de Crohn, psoríase, doença do enxerto vs. hospedeiro, esclerose múltipla, ou síndrome de Sjoegren.

[0237] Em determinadas modalidades, as composições contendo o(s) composto(s) descrito(s) aqui são administrado(s) para tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos. Em determinadas aplicações terapêuticas, as composições são administradas a um paciente que já está sofrendo de uma doença ou condição, em uma quantidade suficiente PAra curar ou pelo menos parcialmente interromper pelo

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 88/151

86/139 menos um dos sintomas da doença ou condição. Quantidades efetivas para ete uso dependem da severidade e curso da doença ou condição, terapia anterior, estado de saúde do paciente, peso, e resposta aos fármacos, e o diagnóstico do médico que atendente. Quantidades terapeuticamente efetivas são opcionalmente determinadas por métodos incluindo, porém não limitados a escalonamento da dose e/ou experiência clínica de variação da dose.

[0238] Em aplicações profiláticas, composições contendo os compostos descritos aqui são administradas a um paciente suscetível a ou de outro modo em risco de uma doença, distúrbio ou condição particular. Tal quantidade é definida ser uma quantidade ou dose profilaticamente eficaz. Neste uso, as quantidades precisas também dependem do estado de saúde, peso, e similares do paciente. Quando usado em pacientes, quantidades efetivas para este uso dependerão da severidade e curso da doença, distúrbio ou condição, terapia anterior, o estado de saúde do paciente e resposta aos fármacos, e o diagnóstico do médico atendente. Em um aspecto, tratamentos profiláticos incluem administrar a um mamífero, que anteriormente experimentou pelo menos um sintoma da doença que está sendo tratada e está atualmente em remissão, uma composição farmacêutica compreendendo um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de modo a prevenir um retorno dos sintomas da doença ou condição.

[0239] Em determinadas modalidades em que a condição do paciente não melhora, no critério do médico, a administração dos compostos é feita cronicamente, isto é, durante um período prolongado de tempo, incluindo ao longo da vida do paciente a fim de melhorar ou de outro modo controlar ou limitar os sintomas da doença ou condição do paciente.

[0240] Em determinadas modalidades em que um estado do

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 89/151

87/139 paciente não melhora, a dose de fármaco que está sendo administrado é temporariamente reduzida ou temporariamente suspensa durante um determinado período de tempo (isto é, um feriado de fármaco). Em modalidades específicas, a duração do feriado de fármaco é entre 2 dias e 1 ano, incluindo a título de exemplo apenas, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 12 dias, 15 dias, 20 dias, 28 dias, ou mais do que 28 dias. A redução da dose durante um feriado de fármaco é, a título de exemplo apenas, em 10% a 100%, incluindo a título de exemplo apenas 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%,

45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, e 100%.

[0241] Assim que a melhora das condições do paciente tiver ocorrido, a dose de manutenção é administrada se necessário. Subsequentemente, em modalidades específicas, a dosagem ou a frequência de administração, ou ambas, é reduzida, como uma função dos sintomas, para um nível no qual a doença, o distúrbio ou a condição melhorada é mantida. Em determinadas modalidades, entretanto, o paciente requer tratamento intermitente em uma base a longo prazo em qualquer recorrência de sintomas.

[0242] A quantidade de um determinado agente que corresponde a tal quantidade varia, dependendo de fatores, tais como o composto particular, condição de doença e sua severidade, a identidade (por exemplo, peso, sexo) do indivíduo ou hospedeiro em necessidade de tratamento, porém, mesmo assim, é determinada de acordo com as circunstâncias particulares de envolvem o caso, incluindo, por exemplo, o agente específico que está sendo administrado, a rotina de administração, a condição que está sendo tratada, e o indivíduo ou hospedeiro que está sendo tratado.

[0243] Em geral, entretanto, doses empregadas para tratamento de humano adulto são tipicamente na faixa de 0,01 mg a 5000 mg por

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 90/151

88/139 dia. Em um aspecto, doses empregadas para tratamento de humano adulto são de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg por dia. Em uma modalidade, a dose desejada é convenientemente apresentada em uma dose única ou em doses divididas administradas simultaneamente ou em intervalos apropriados, por exemplo, como dois, três, quatro ou mais subdoses por dia.

[0244] Em uma modalidade, as dosagens diárias apropriadas para o composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg por peso corporal. Em algumas modalidades, a dosagem diária ou a quantidade de ativo na forma de dosagem são menores ou maiores do que as faixas indicadas aqui, com base em diversas variáveis com respeito a um regime de tratamento individual. Em várias modalidades, as dosagens diárias e unitárias são alteradas dependendo de diversas variáveis incluindo, porém não limitados à atividade do composto usado, a doença ou condição a ser tratada, o modo de administração, os requisitos do paciente individual, a severidade da doença ou condição que está sendo tratada, e o diagnóstico do médico.

[0245] Toxicidade e eficácia terapêutica de tais regimes terapêuticos são determinadas por procedimentos farmacêuticos padrões em culturas celulares ou animais experimentais, incluindo, porém não limitados à determinação do LD50 e do ED50. A relação de dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e é expressa como a relação entre LD50 e ED50. Em determinadas modalidades, os dados obtidos de ensaios de cultura celular e estudos animais são usados em formulação da faixa de dosagem diária terapeuticamente eficaz e/ou a quantidade de dosagem unitária terapeuticamente eficaz para uso em mamíferos, incluindo humanos. Em algumas modalidades, a quantidade de dosagem diária dos compostos descritos aqui se situa dentro de uma faixa de

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 91/151

89/139 concentrações circulantes que incluem a ED50 com toxicidade mínima. Em determinadas modalidades, a faixa de dosagem diária e/ou a quantidade de dosagem unitária varia dentro desta faixa, dependendo da forma de dosagem empregada e a rotina de administração utilizada.

[0246] Em qualquer um dos aspectos anteriormente mencionados estão também modalidades em que a quantidade eficaz do composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é: (a) sistemicamente administrada ao mamífero; e/ou (b) administrada oralmente ao mamífero; e/ou (c) intravenosamente administrada ao mamífero; e/ou (d) administrada por injeção ao mamífero; e/ou (e) administrada topicamente ao mamífero; e/ou (f) administrada não sistemicamente ou localmente ao mamífero.

[0247] Em qualquer dos aspectos anteriormente mencionados estão também modalidades compreendendo administrações únicas da quantidade eficaz do composto, incluindo outras modalidades em que (i) o composto é administrado uma vez ao dia; ou (ii) o composto é administrado ao mamífero múltiplas vezes durante o ciclo de um dia.

[0248] Em qualquer dos aspectos anteriormente mencionados estão também modalidades compreendendo múltiplas administrações da quantidade eficaz do composto, incluindo outras modalidades em que (i) o composto é administrado continuamente ou intermitentemente: como em uma dose única; (ii) o tempo entre múltiplas administrações é a cada 6 horas; (iii) o composto é administrado ao mamífero a cada 8 horas; (iv) o composto é administrado ao mamífero a cada 12 horas; (v) o composto é administrado ao mamífero a cada 24 horas. Em outra ou alternativas modalidades, o método compreende um feriado de fármaco, em que a administração do composto é temporariamente suspensa ou a dose do composto que está sendo administrado é temporariamente reduzida;

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 92/151

90/139 no término do feriado de fármaco, a dosagem do composto é resumida. Em uma modalidade, o período de feriado de fármaco varia de 2 dias a 1 ano.

[0249] Em determinados casos, é apropriado administrar pelo menos um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos. Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica também compreende um ou mais agentes anticâncer.

[0250] Em uma modalidade, a eficácia terapêutica de um dos compostos descritos aqui é realçada por administração de um adjuvante (isto é, sozinho o adjuvante tem mínimo benefício terapêutico, porém em combinação com outro agente terapêutico, o benefício terapêutico geral ao paciente é realçado). Ou, em algumas modalidades, o benefício experimentado por um paciente é aumentado administrando um dos compostos descritos aqui com outro agente (que também inclui um regime terapêutico) que também tem benefício terapêutico.

[0251] Uma ampla variedade de agentes terapêuticos pode ter um efeito aditivo terapêutico ou sinérgico com os compostos de acordo com a presente invenção. Terapias de combinação compreendem um ou mais compostos da presente invenção com um ou mais outros agentes terapêuticos podem ser usados, por exemplo, para: (1) realçar o(s) efeito(s) terapêutico(s) de um ou mais composto(s) da presente invenção e/ou um ou mais outros agentes terapêuticos; (2) reduzir os efeitos colaterais exhibidos por um ou mais composto(s) presente invenção e/ou um ou mais outros agentes terapêuticos; e/ou (3) reduzir a dose eficaz de um ou mais composto(s) da presente invenção e/ou um ou mais outros agentes terapêuticos. Observou-s que a terapia de combinação destina-se a abranger quando agentes são administrados antes ou após o outro (terapia sequencial) bem

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 93/151

91/139 como quando os agentes são administrados ao mesmo tempo.

[0252] Exemplos de tais agentes terapêuticos que podem ser usados em combinação com os presentes compostos incluem, porém não estão limitados a, agente de antiproliferação celular, angentes anticâncer, agentes de alquilação, agentes antibióticos, agentes antimetabólicos, agentes hormonais, agentes derivados de planta, e agentes biológicos.

[0253] Agentes antiproliferação celular úteis em combinação com os compostos da presente invenção incluem, porém não estão limitados a, ácido retinoide e derivados dos mesmos, 2metoxiestradiol, proteína ANGIOSTATIN™, proteína ENDOSTATIN™, suramina, esqualamina, inibidor de tecido de metaloproteinase-I, inibidor de tecido de metaloproteinase-2, inibidor-1 de ativador de plasminogênio, inibidor-2 de ativador de plasminogênio, inibidor derivado de cartilagem, paclitaxel, fator 4 de plaqueta, sulfato de protamina (clupeína), derivados de quitina sulfatada (preparados de cascas de caranguejo rainha), complexo de polissacarídeo sulfatado peptidoglicano (sp-pg), estaurosporinas, moduladores do metabolismo matriz, incluindo, por exemplo, análogos de prolina ((ácido 1-azetidina2-carboxílico (LACA), cishidroxiprolina, d,1-3,4-desidrodroprolina, tiaprolina, beta-aminopropionitrila fumarato, 4-propil-5-(4-piridinil)2(3H)-oxazolona, metotrexato, mitoxantrona, heparina, interferons, 2 macroglobulina sérica, chimp-3, quimiostatina, tetradecassulfato de beta.-ciclodextrina, eponemicina; fumagilina, tiomalato de sódio de ouro, d-penicilamina (CDPT), beta-1-anticolagenase sérica, alfa-2antiplasmina, bisantreno, dissódio de lobenzarit, dissódio de ácido n(2-carboxifenil-4-cloroantronílico ou CCA, talidomida, esteroide angostático, carboxinaminolmidazol, inibidores de metaloproteinase, tais como BB94. Outros agentes anti-angiogênese que podem ser usados incluem anticorpos, preferivelmente anticorpos monoclonais

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 94/151

92/139 contra estes fatores de crescimento angiogênicos: isoformas bFGF, aFGF, FGF-5, VEGF, VEGF-C, HGF/SF e Ang-l/Ang-2.

[0254] Inibidores de mTOR, PI3K, MEK, MAPK, PIM ou ERK cinases são úteis em combinação com os compostos da presente invenção. Especificamente, (R)-3-(2,3-di-hidroxipropil)-6-fluoro-5-(2fluoro-4-iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona útil em combinação com os compostos da presente invenção. Inibidores de Hedgehog cinase são úteis em combinação com os compostos da presente invenção. Inibidores de proteassoma, em particular bortezomibe é útil em combinação com os compostos da presente invenção.

[0255] Inibidores de NAE, inibidores de VPS34, Aurora cinase, incluindo inibidores de Aurora A, e inibidores de EGFR (ambos inibidores de cinase e anticorpos) são úteis em combinação com os compostos da presente invenção.

[0256] Agentes de alquilação úteis em combinação com os compostos descritos aqui incluem, porém não estão limitados a, biscloroetilaminas (mostardas de nitrogênio, por exemplo, clorambucila, ciclofosfamida, ifosfamida, mecloretamina, melfalan, mostarda de uracila), aziridinas (por exemplo, tiotepa), sulfonatos de alquil alcona (por exemplo, bussulfano), nitrosoureias (por exemplo, carmustina, lomustina, estreptozocina), agentes de alquilação não clássicos (altretamina, dacarbazina, e procarbazina), compostos de platina (carboplastina e cisplatina). Terapia de combinação incluindo um inibidor de polimerase I e um agente de alquilação é esperado ter efeitos sinérgicos terapêuticos no tratamento de câncer e reduzem efeitos colaterais associados com estes agentes quimioterápicos.

[0257] Exemplos de agentes antibióticos úteis em combinação com os compostos descritos aqui incluem, porém não estão limitados a, antraciclinas (por exemplo, doxorubicina, daunorubicina, epirubicina,

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 95/151

93/139 idarubicina e antracenodiona), mitomicina C, bleomicina, dactinomicina, plicatomicina. Estes agentes antibióticos interferem com o crescimento celular alvejando diferentes componentes celulares.

[0258] Agentes antimetabólicos úteis em combinação com os compostos descritos aqui incluem, porém não estão limitados a, fluorouracila (5-FU), floxuridina (5-FUdR), metotrexato, leucovorina, hidroxiureia, tioguanina (6-TG), mercaptopurina (6-MP), citarabina, pentostatina, fosfato de fludarabina, cladribina (2-CDA), asparaginase, e gencitabina. Terapia de combinação incluindo um composto descrito aqui e um agente antimetabólico é esperado ter efeitos sinérgicos tgerapêuticos sobre o câncer e reduzir efeitos colaterais associados com estes agentes quimioterápicos.

[0259] Agentes hormonais úteis em combinação com os compostos descritos aqui incluem estrogênios sintéticos (por exemplo, dietilstibestrol), antiestrogênios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, fluoximesterol e raloxifeno), antiandrogênios (bicalutamida, nilutamida, e flutamida), inibidores de aromatase (por exemplo, aminoglutetimida, anastrozol e tetrazol), cetoconazol, acetato de goserelina, leuprolida, acetato de megestrol e mifepristona. Terapia de combinação incluindo um composto descrito aqui e um agente hormonal é esperado ter efeitos sinérgicos terapêuticos sobre o câncer e reduzir os efeitos colaterais associados efeitos colaterais associados com estes agentes quimioterápicos. Agentes derivados de planta úteis em combinação com os compostos descritos aqui incluem, porém não estão limitados a, alcaloides vinca (por exemplo, vincristina, vinblastina, vindesina, vinzolidina e vinorelbina), podofilotoxinas (por exemplo, etoposida (VP16) e teniposida (VM-26)), taxanos (por exemplo, paclitaxel e docetaxel). Estes agentes derivados de planta geralmente agem como agentes antimitóticos que se ligam à tubulina e inibem a mitose. Podofilotoxinas, tais como etoposida são acreditados interferir com a

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 96/151

94/139 síntese de DNA interagindo com a topoisomerase II, levando à cisão de filamento de DNA. Terapia de combinação incluindo um composto descrito aqui e um agente derivado de planta é esperado ter efeitos sinérgicos terapêuticos sobre o câncer e reduzir efeitos colaterais associados com estes agentes quimioterápicos [0260] Em qualquer caso, independente da doença, distúrbio ou condição que está sendo tratada, o benefício geral experimentado pelo paciente deve simplesmente ser aditivo de dois agentes terapêuticos ou o paciente experimenta um benefício sinérgico.

[0261] Em determinadas modalidades, diferentes dosagens terapeuticamente efetivas dos compostos descritos aqui serão utilizadas na formulação de composição farmacêutica e/ou em regimes de tratamento quando os compostos descritos aqui são administrados em combinação com um ou mais agentes adicionais, tal como um fármaco adicional terapeuticamente efetivo, um adjuvante ou similares. Dosagens terapeuticamente efetivas de fármacos e outros agentes para uso em regimes de tratamento de combinação são opcionalmente determinadas por métodos similares àqueles mencionados acima para os próprios ativos. Além disso, os métodos de prevenção/tratamento descritos aqui abrangem o uso de dosagem metronômica, isto é, fornecendo menores doses mais frequentes, a fim de minimizar os efeitos colaterais tóxicos. Em algumas modalidades, um regime de tratamento de combinação abrange regimes de tratamento em que administração de um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é iniciada antes de, durante, ou após o tratamento com um segundo agente descrito aqui, e continua até qualquer momento durante o tratamento com o segundo agente ou após a terminação de tratamento com o segundo agente. Também inclui tratamentos em que um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o segundo agente que

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 97/151

95/139 está sendo usado em combinação são administrados simultaneamente ou em diferentes tempos e/ou em intervalos decrescentes ou crescentes, durante o período de tratamento. O tratamento de combinação também inclui tratamentos periódicos que iniciam e interrompem em vários tempos para auxiliar com o controle clínico do paciente.

[0262] Entende-se que o regime de dosagem para tratar, prevenir, ou melhorar a(s) condição(ões) para as quais o alívio é procurado, é modificado de acordo com uma variedade de fatores (por exemplo, a doença, distúrbio ou condição da qual o indivíduo sofre; a idade, peso, sexo, dieta, e condição médica do indivíduo). Desse modo, em alguns casos, o regime de dosagem efetivamente empregado varia e, em algumas modalidades, desvia-se dos regimes de dosagem mencionados aqui.

[0263] Para terapias de combinação descrita aqui, dosages dos compostos coadministrados variam dependendo do tipo de cofármaco empregado, do fármaco específico empregado, da doença ou condição que está sendo tratada e assim em diante. Em modalidades adicionais, quando coadministrado com um ou mais outros agentes terapêuticos, o composto fornecido aqui é administrado simultaneamente com um ou mais outros agentes terapêuticos, ou sequencialmente.

[0264] Em terapias de combinação, os agentes terapêuticos múltiplos (um dos quais é um dos compostos descritos aqui) são administrados em qualquer ordem ou mesmo simultaneamente. Se a administração é simultânea, os agentes terapêuticos múltiplos são, a título de exemplo apenas, fornecidos em uma forma unificada, única, ou em múltiplas formas (por exemplo, como uma única pílula ou como duas pílulas separadas).

[0265] Os compostos descritos aqui, ou um sal farmaceuticamente

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 98/151

96/139 aceitável dos mesmos, bem como terapias de combinação, são administrados antes, durante ou após a ocorrência de uma doença ou condição, e o tempo de administração da composição contendo um composto varia. Desse modo, em uma modalidade, os compostos descritos aqui são usados como um profilático e são administrados continuamente a indivíduos com uma propensão a desenvolver condições ou doenças a fim de prevenir a ocorrência da doença ou condição. Em outra modalidade, os compostos e composições são administrados a um indivíduo durante ou logo que possível após o início dos sintomas. Em modalidades específicas, um composto descrito aqui é administrado logo que praticável, após o início de uma doença ou condição ser detectado ou suspeito, e durante um período de tempo necessário pra o tratamento da doença. Em algumas modalidades, o período requerido para o tratamento varia, e o período de tratamento é ajustado para adequar às necessidades de cada indivíduo. Por exemplo, em modalidades específicas, um composto descrito aqui ou uma formulação contendo o composto é administrada durante pelo menos 2 semanas, cerca de 1 mês a cerca de 5 anos. [0266] Em algumas modalidades, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em combinação com quimioterapia, terapia de bloqueio de hormônio, terapia de radiação, anticorpos monoclonais, ou combinações dos mesmos.

[0267] A quimioterapia inclui o uso de um ou mais agentes anticâncer.

EXEMPLOS [0268] Os seguintes exemplos são fornecidos para os propósitos ilustrativos apenas e não para limitar o escopo das reivindicações fornecidas aqui.

[0269] Tendo agora de modo geral descrito a invenção, a mesma

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 99/151

97/139 será mais facilmente entendida por meio de referência aos seguintes exemplos que são fornecidos a título de ilustração, e não são destinados a ser limitantes da presente invenção, a menos que de outro modo especificado.

Exemplo 1: Síntese de sal de sódio de 2-(4-metil-[1,4]diazepan-1il)-1,7,11b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxilato (Composto 1A)

[0270] Etapa 1: Síntese de ácido 2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)

1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico de metila e ácido 2-(4 meti l-[ 1,4]diazepan-1 -il)-1,7,11 b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico de etila.

[0271] A uma suspensão de 2,6-dicloronicotinaldeído (3,55 g, 20,2 mmol) e benzimidazol-2-acetato de metila (3,82 g, 20,1 mmol, 1 eq.) em etanol (50 mL) foi adicionado N-metilhomopiperazina (4,66 mL, 37,46 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 min. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 6 h. A mistura foi em seguida resfriada para - 20 °C e o precipitado coletado por filtração para fornecer uma primeira colheita de produto (2,61 g). O filtrado foi concentrado e o resíduo triturado com acetato de etila (50 mL) para fornecer uma segunda colheita (1,58 g). O filtrado foi concentrado e o resíduo triturado com uma mistura de metanoLágua

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 100/151

98/139 (20 mL, 1: 1 v/v) para fornecer uma terceira (748 mg). As colheitas combinadas continham uma mistura dos compostos títulos (4,94 g, 12,4 mmol, 61%) e foram usadas sem outra purificação. LCMS: 98% (8,8:1 OMe:OEt), Tr 1,434 min, ESMS m/z 390,1 (M+H)+ (Me éster), Tr 1,575 min, ESMS m/z 404,1 (M+H)+ (Et éster).

[0272] Etapa 2: Síntese de sal de sódio de ácido 2-(4-metil- [1,4]diazepan-1 -il)-1,7,11 b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico (1 A) [0273] Uma suspensão de ácido 2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)1,7,11b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico de metila e etila (produtos combinados da etapa anterior, 2,77 g, 7,1 mmol) e hidróxido de sódio (284 mg, 14,2 mmol, 2 eq.) em uma mistura de água e 1,4dioxano (30 mL, 1: 1 v/v) foi aquecida para 60 °C durante 15 min. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e o precipitado coletado. O sólido foi lavado com acetonitrila (2x10 mL) e éter (2x10 mL) e secado ao ar para produzir o composto do título (2,61 g, 6,6 mmol, 92%) como sólido amarelo.

LCMS: 91%, Tr: 1,386 min, ESMS m/z 376,0 (M+H)+.

Exemplo 2: Síntese de isopropilamida de ácido 2-(4-metil- [1,4]diazepan-1 -il)-1,7,11 b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico (Composto 2A) [0274] Uma mistura de sal de sódio de ácido 2-(4-metil- [1,4]diazepan-1 -il)-1,7,11 b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico (1 A, 127 mg, 0,32 mmol), isopropilamina (28 mg, 0,48 mmol, 1,5 eq.), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3triazolo[4,5-b]piridínio (HATU, 182 mg, 0,48 mmol, 1,5 eq.) e diisopropiletilamina (62 mg, 0,48 mmol, 1,5 eq.) em N,Ndimetilformamida (6,4 mL) foi agitada em temperatura ambiente

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 101/151

99/139 durante 1 h.

[0275] A mistura de reação foi vertida em água (20 mL) e extraída com clorofórmio (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de amônio aquoso saturado (2 x 2 mL), água (10 mL) e solução salina (10 mL), secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas. O resíduo foi triturado com hexano (2 mL) para fornecer o composto do título (45 mg, 0,108 mmol, 34%) como um sólido cristalino amarelo.

LCMS: 92%, Tr: 1,886 min, ESMS m/z 417,2 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 10,51 (d, 7 = 7,4 Hz, 1H), 8,99 (d, 7 = 8,0 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,95 (d, 7 = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 6,72 (d, 7 = 8,9 Hz, 1H), 4,43 (sex, 7 = 6,7 Hz, 1H), 4,25 - 4,00 (m, 2H), 4,00 - 3,75 (m, 2H), 3,05 2,83 (m, 2H), 2,74 -5,59 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,30 - 2,10 (m, 2H), 1,44 (d, 7 = 6,6 Hz, 6H).

Exemplo 3: Síntese de (l-cjclopropjletjl)-amjda de ácido 2-(4-metil- [1.4] diazepan-1 -il)-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxíljco (Composto 2B) [0276] Uma mistura de sal de sódio de ácido 2-(4-metil- [1.4] diazepan-1-il)-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico (1A,

127 mg, 0,32 mmol), 1-ciclopropiletilamina (41 mg, 0,48 mmol, 1,5 eq.), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (HATU, 182 mg, 0,48 mmol, 1,5 eq.) e diisopropiletilamina (62 mg, 0,48 mmol, 1,5 eq.) em N,Ndimetilformamida (6,4 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h.

[0277] A mistura de reação foi vertida em água (20 mL) e extraída com clorofórmio (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de amônio aquoso saturado (2 x 2 mL), água (10 mL) e solução salina (10 mL), secadas sobre sulfato de

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 102/151

100/139 magnésio e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel eluindo com clorofórmio:metanol (100:0 90:10) para fornecer o composto do título (10 mg, 0,023 mmol, 7%) como um sólido cristalino amarelo pálido.

LCMS: 97%, Tr: 1,926 min, ESMS m/z 443,1 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 10,59 (d, 7 = 8,0 Hz, 1H), 8,87 (d, 7 = 8,2 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,96 (d, 7 = 8,6 Hz, 1H), 7,94 (d, 7 = 8,6 Hz, 1H), 7,58 (t, 7 =

7,5 Hz, 1H), 7,44 (t, 7 = 7,5 Hz, 1H), 6,71 (d, 7 = 8,8 Hz, 1H), 4,40 -

4,09 (m, 2H), 3,99 - 3,72 (m, 3H), 3,31 - 3,04 (m, 2H), 3,04 - 2,78 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,52 - 2,28 (m, 2H), 1,46 (d, 7 = 6,6 Hz, 3H), 1,23 1,06 (m, 1H), 0,65 - 0,44 (m, 3H), 0,41 -0,28 (m, 1H).

Exemplo 4: Síntese de cjclopropjlamida de ácido 2-(4-metil- [1.4] diazepan-1 -il)-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico (Composto 2C) [0278] Uma mistura de sal de sódio de ácido 2-(4-metil- [1.4] diazepan-1-il)-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico (1A,

127 mg, 0,32 mmol), ciclopropilamina (27 mg, 0,48 mmol, 1,5 eq.), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3triazolo[4,5-b]piridínio (HATU, 182 mg, 0,48 mmol, 1,5 eq.) e diisopropiletilamina (62 mg, 0,48 mmol, 1,5 eq.) em N,Ndimetilformamida (6,4 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h.

[0279] A mistura de reação foi vertida em água (20 mL) e extraída com clorofórmio (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de amônio aquoso saturado (4 x 2 mL), água (10 mL) e solução salina (10 mL), secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas para fornecer o composto do título (25 mg, 0,060 mmol, 19%) como um sólido cristalino amarelo. LCMS: 95%, Tr: 1,747 min, ESMS m/z 415,3 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 10,58 (d, / = 3,8 Hz, 1H), 8,88 (d, = 8,1 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,96 (d, 7

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 103/151

101/139 = 9,3 Hz, 1H), 7,93 (d, 7 = 9,3 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 6,69 (d, 7 = 8,9 Hz, 1H), 4,32 - 4,02 (m, 2H), 3,99 3,75 (m, 2H), 3,18 - 2,94 (m, 3H), 2,91 - 2,72 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,42 - 2,23 (m, 2H), 1,04 - 0,91 (m, 2H), 0,88 - 0,74 (m, 2H).

Exemplo 5: Síntese de (tetra-hidropiran-4-il)-amida de ácido 2-(4metil-[1,4]diazepan-1 -il)-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6carboxílico (Composto 2D) [0280] Uma mistura de sal de sódio de ácido 2-(4-metil-[1,4]diazepan1-il)-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico (1A, 127 mg, 0,32 mmol), 4-aminotetra-hidropirano (48 mg, 0,48 mmol, 1,5 eq.), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3triazolo[4,5-b]piridínio (HATU, 182 mg, 0,48 mmol, 1,5 eq.) e diisopropiletilamina (62 mg, 0,48 mmol, 1,5 eq.) em N,Ndimetilformamida (6,4 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h.

[0281] A mistura de reação foi vertida em água (20 mL) e extraída com clorofórmio (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de amônio aquoso saturado (2 x 2 mL), água (10 mL) e solução salina (10 mL), secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas. O resíduo foi triturado com 1:1 de hexano:éter (2 mL) para fornecer o composto do título (17 mg, 0,037 mmol, 12%) como um sólido cristalino amarelo. LCMS: 95%, Tr: 1,780 min, ESMS m/z 459,1 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3-d) δ 10,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,94 (d, = 8,2 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,97 (d, = 9,6 Hz, 1H), 7,93 (d, = 9,3 Hz, 1H), 7,56 (t, = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (t, = 7,7 Hz, 1H), 6,71 (d, = 8,9 Hz, 1H), 4,48 - 4,28 (m, 1H), 4,21 - 3,99 (m, 4H), 3,99 - 3,81 (m, 2H), 3,75 - 3,57 (m, 2H), 3,10 - 2,88 (m, 2H), 2,82 2,63 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,35 - 2,20 (m, 2H), 2,17 - 2,07 (m, 2H), 1,96 - 1,74 (m, 2H).

Exemplo 6: Síntese de (5-metilpirazin-2-ilmetil)-amida de ácido 2Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 104/151

102/139 (4-metil-[1,4]diazepan-1 -il)-1,7,11 b-triazabenzo[c]fluoreno-6carboxílico (Composto 2E) [0284] Uma mistura de sal de sódio de ácido 2-(4-metil-[1,4]diazepan1-il)-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico (1A, 127 mg, 0,32 mmol), 2-(aminometil)-5-metilpirazina (59 mg, 0,48 mmol, 1,5 eq.), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3triazolo[4,5-b]piridínio (HATU, 182 mg, 0,48 mmol, 1,5 eq.) e diisopropiletilamina (62 mg, 0,48 mmol, 1,5 eq.) em N,Ndimetilformamida (6,4 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h.

[0285] A mistura de reação foi vertida em água (20 mL) e o precipitado coletado por filtração para fornecer o composto do título (23 mg, 0,048 mmol, 15%) como um sólido cristalino amarelo. LCMS: 96%, Tr: 1,712 min, ESMS m/z 481,3 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 11,34 - 11,16 (m, 1H), 8,97 (d, = 8,1 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,96 (d, = 8,6 Hz, 1H), 7,93 (d, = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (t, / = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (t, = 7,7 Hz, 1H), 6,72 (d, = 9,0 Hz, 1H), 4,98 (d, = 5,6 Hz, 2H), 4,23 - 3,73 (m, 4H), 3,00 - 2,80 (m, 2H), 2,72 2,61 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,25 - 2,06 (m, 2H).

Exemplo 7: Síntese de (3-metiloxetan-3-ilmetil)-amida de ácido 2(4-metil-[1,4]diazepan-1 -il)-1,7,11 b-triazabenzo[c]fluoreno-6carboxílico (Composto 2F) [0286] Uma mistura de sal de sódio de ácido 2-(4-metil- [1,4]diazepan-1-il)-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico (1A, 127 mg, 0,32 mmol), (3-metiloxetan-3-il)metanamina (48 mg, 0,48 mmol, 1,5 eq.), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (HATU, 182 mg, 0,48 mmol, 1,5 eq.) e diisopropiletilamina (62 mg, 0,48 mmol, 1,5 eq.) em N,N-dimetilformamida (6,4 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h.

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 105/151

103/139 [0287] A mistura de reação foi vertida em água (20 mL) e extraída com clorofórmio (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de amônio aquoso saturado (2 x 2 mL), água (10 mL) e solução salina (10 mL), secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas para fornecer o composto do título (6 mg, 0,013 mmol, 4%) como um sólido cristalino amarelo. LCMS 99%, Tr:

I, 836 min, ESMS m/z 459,1 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3-d)δ

II, 08 - 10,85 (m, 1H), 8,99 (d, = 8,1 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,98 (d,=

8.9 Hz, 1H), 7,90 (d, = 8,1 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,45 (t,=

7,7 Hz, 1H), 6,74 (d, = 8,9 Hz, 1H), 4,74 (d, = 6,0 Hz, 2H), 4,47 (d,=

5.9 Hz, 2H), 4,33 - 3,65 (m, 4H), 3,86 (d, = 6,0 Hz, 2H), 3,00 - 2,83 (m, 2H), 2,74 -2,56 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,28 - 2,11 (m, 2H), 1,52 (s, 3H).

Exemplo 8: Síntese de metilamida de ácido 2-(4-metil- [1.4] diazepan-1 -il)-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico (Composto 2G) [0288] Uma mistura de sal de sódio de ácido 2-(4-metil- [1.4] diazepan-1-il)-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico (1A, 99 mg, 0,25 mmol), cloridrato de metilamina (25 mg, 0,38 mmol, 1,5 eq.), hexafluorofosfato de 3-óxido 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3triazolo[4,5-b]piridínio (HATU, 144 mg, 0,38 mmol, 1,5 eq.) e diisopropiletilamina (49 mg, 0,38 mmol, 1,5 eq.) em N,Ndimetilformamida (5,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h.

[0289] A mistura de reação foi vertida em água (8 mL) e resfriada para 4 °C durante 16 h. O precipitado foi coletado e lavado com 4:1 de água : N,N-dimetilformamida (1 mL) e água (1 mL). O sólido foi suspenso em água (200 pL) e carbonato de sódio aquoso a 20 % (200 pL,) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, o sólido foi coletado e lavado com água (3 x 1 mL) para fornecer o composto do título (16 mg, 0,041 mmol, 16%) como um

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 106/151

104/139 sólido cristalino amarelo. LCMS: 100%, Tr: 1,678 min, ESMS m/z 389,1 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, CDCI3-d) δ 10,56 - 10,34 (m, 1H), 8,99 (d, = 8,1 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,96 (d, = 9,0 Hz, 2H), 7,95 (d, 7 = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (t, = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (t, = 7,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,41 - 3,69 (m, 4H), 3,21 (d, = 4,8 Hz, 3H), 3,00 - 2,81 (m, 2H), 2,74 - 2,58 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,27 - 2,07 (m, 2H).

Exemplo 9: Síntese de 2-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-11)-1,7,11btriaza- benzo[c]fluoreno-6-carbonitrila (Composto 3A) [0290] A uma suspensão de 2,6-dicloronicotinaldeído (100 mg, 0,568 mmol) e benzimidazol-2-acetato de metila (89,5 mg, 0,568 mmol, 1 eq.) em etanol (1,5 mL) foi adicionado cis-2,6dimetilpiperazina (120,8 mg, 1,058 mmol) e a mistura foi aquecida para 75 °C durante 24 horas.

[0291] A mistura foi em seguida resfriada para temperatura ambiente e o precipitado coletado por filtração, lavado com acetato de etila e pequena quantidade de metanol, e secado sob vácuo para fornecer sólido laranja (42 mg).

Exemplo 10: Síntese de 2-(4-etilpiperazin-1-11)-1,7,11 b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carbonitrila (Composto 3B) [0292] A uma suspensão de 2,6-dicloronicotinaldeído (100 mg, 0,568 mmol) e benzimidazol-2-acetato de metila (89,5 mg, 0,568 mmol, 1 eq.) em etanol (1,5 mL) foi adicionado 1-etilpiperazina (120,8 mg, 1,058 mmol) e a mistura foi aquecida para 75 °C durante 24 horas. [0293] A mistura foi em seguida resfriada para temperatura

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 107/151

105/139 ambiente e o precipitado coletado por filtração, lavado com acetato de etila e pequena quantidade de metanol e secado sob vácuo para fornecer sólido laranja (45 mg).

Exemplo 11: Síntese de 1H-benzimidazol-2-iacetato de etila

SM2

[0294] Uma mistura de SM1 (40 g, 370 mmol) e SM2 (73 g, 373 mmol) em etanol (200 mL) foi agitada a 90°C durante a noite. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e o solvente foi removido em vácuo. Água (300 mL) e DCM (500 mL) foram adicionados ao resíduo. A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 e o solvente removido para fornecer 1 H-benzimidazol-2-iacetato de etila (40 g, 53% de produção) como um sólido amarelo pálido.

Exemplo 12: Síntese de ácido 2-(4-metil-[1,4]diazepan-1 -II)-

1,7,11 b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico

SM1

SM2 SM3

[0295] A uma suspensão de SM1 (25,9 g, 148 mmol) e SM2 (30 g, 147 mmol) em etanol (400 mL) foi adicionado SM3 (33,5 g, 394 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 min. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 6 h. A mistura foi em seguida resfriada para 20 °C e o precipitado coletado por filtração para fornecer ácido 2-(4-metil-[1,4]diazepan-1 -il)-1,7,11 btriazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico de etila (40 g, 68% de produção) como um sólido amarelo pálido. LCMS

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 108/151

106/139

Exemplo 13: Síntese de ácido 2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-

1,7,11 b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico .OH [0296] Uma suspensão de ácido 2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico de etila (1,2 g, 3,0 mmol) e hidróxido de sódio (238 mg, 6,0 mmol) em uma mistura de água e 1,4-dioxano (10 mL, 1: 1 v/v) foi aquecida para 60 °C durante 30 min. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi acidificada para pH 6 por adição de ácido hidroclórico a 1 M e evaporada para fornecer o produto (1,0 g, produção = 89%) como um sólido cristalino amarelo.

Exemplo 14: Síntese de Composto 4A ^XN-X

4A [0297] Uma mistura de ácido 2-(4-metil-[1,4]diazepan-1 -il)-1,7,11btriazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico (150 mg, 0,4 mmol), tiazol-2amina (60 mg, 0,6 mmol), HATU (228 mg, 0,6 mmol) e diisopropiletilamina (158 mg, 1,2 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O precipitado amarelo foi coletado e lavado com etil álcool e dietil éter para fornecer o produto cru.

[0298] Este material foi dissolvido em hidróxido de sódio aquoso a 2 M (20 mL) e extraído com diclorometano (100 mL, em seguida 20

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 109/151

107/139 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas. O resíduo foi triturado com dietil éter (30 mL) e lavado com dietil éter para fornecer o composto do título (30 mg) como um sólido cristalino amarelo.

Exemplo 15: Síntese de Composto 4B

[0299] Composto 4B foi sintetizado de acordo com o procedimento de 4A.

Exemplo 16: Síntese de Composto 4C

[0300] Composto 4C foi sintetizado de acordo com o procedimento de 4A.

Exemplo 17: Síntese de Composto 5A

SM1

etanol

Refluxo

[0300] A uma suspensão de SM1 (4,32 g, 25,0 mmol) e SM2 (5,0 g, 25,0 mmol) em etanol (100 mL) foi adicionado SM3 (4,9 g, 50,0 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 min. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 6 h. A mistura foi em seguida resfriada para 20 °C e o precipitado coletado por

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 110/151

108/139 filtração, lavado com EtOH, EÍ2O e secado para fornecer composto 5A (5,0 g, produção = 50%, Lot#: MC13021-014-03) como um sólido amarelo pálido. LCMS: m/z 390 (M+H)+.

Exemplo 18: Síntese de Composto 5B

[0301] Uma suspensão de composto 5A (100 mg, 0,257 mmol) e 85% de NH2NH2.H20 (300 mg, 5,0 mmol) em EtOH (20 mL) foi aquecida ao refluxo durante 6 h. A mistura foi em seguida resfriada para 20 °C e o precipitado coletado por filtração, lavado com EtOH e secado para fornecer composto 5B (40 mg, produção = 41 %) como um sólido amarelo pálido. LCMS: m/z 376 (M+H)+.

Exemplo 19: Síntese de Composto 5C

CHjNH_e

EfOK

[0302] Uma suspensão de composto 5A (100 mg, 0,257 mmol) em CH3NH2/EtOH (2 M, 20 mL, 40 mmol) foi aquecida ao refluxo durante 6 h. A mistura foi em seguida resfriada para 20 °C e o precipitado coletado por filtração, lavado com EtOH e secado. O sólido amarelo foi dissolvido em DCM (100 mL) e foi lavado com água (3 vezes), solução salina, secado e concentrado para fornecer composto 5C (20 mg, produção = 21 %) como um sólido amarelo pálido.

Exemplo 20: Síntese de Composto 5D

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 111/151

109/139

[0303] Uma suspensão de composto 5A (100 mg, 0,257 mmol) e propan-2-amina (295 mg, 5,0 mmol) em EtOH (20 mL) foi aquecida ao refluxo durante 6 h. A mistura foi em seguida resfriada para 20 °C e ο precipitado coletado por filtração, lavado com EtOH e secado para fornecer composto 5D (20 mg, produção = 19 ) como um sólido amarelo pálido. LCMS: m/z 403,3 (M+H)+.

Exemplo 21: Síntese de Composto 2G

[0304] Uma suspensão de ácido 2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico de etila (40 g, 99 mmol) em CH3NH2/EtOH (2 M, 400 mL, 800 mmol) foi aquecida ao refluxo durante 6 h. A mistura foi em seguida resfriada para 20 °C e o precipitado foi coletado por filtração para fornecer 2G cru como um sólido amarelo pálido (35 g, 86% de produção). O produto cru foi dissolvido em DCM (500 mL) e lavado com água (3 vezes), solução salina, secado e concentrado para fornecer 2G (30,2 g, produção = 78%) como um sólido amarelo pálido.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (1H, d, = 4,8 Hz), 8,91 (1H, d, = 6,0 Hz), 8,58 (1H, s), 8,25 (1H, d, = 8,8 Hz), 7,91 (1H, d, = 8,0 Hz), 7,55 (1H, t, = 7,6 Hz), 7,47 (1H, t, = 7,6 Hz), 6,99 (1H, d, = 88 Hz), 4,06 -3,95 (4H, m), 3,03 (3H, d, = 4,8 Hz), 2,79-2,76 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,02 (2H, br s). LC-MS: Tr = 9,160 min, 389,5 [M+H]+.

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 112/151

110/139

Exemplo 22: Síntese de 2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-11)-1,7,11btriaza-benzo[c]fluoreno- 6-carbonitrila (Composto 3C)

[0306] A uma solução de composto SM1 (100 mg, 0,568 mmol) e composto SM2 (90 mg, 0,568 mmol) em 2-metoxietanol (10 mL) foi adicionado N-metilhomopiperazina (130 mg, 1,136 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 min. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 16 h. A mistura foi em seguida resfriada para 20 °C e o precipitado coletado por filtração, lavado com EtOH, Et20, secado e purificado por HPLC preparativa para fornecer 3C (15 mg) como um sólido amarelo pálido. LCMS: m/z 357 (M+H)+.

Exemplo 23: Síntese de 2-[1,4]diazepan-1-il-1,7,11 b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carbonitrila (Composto 3D)

H

[0307] Composto 3D foi sintetizado como sólido amarelo pálido (20 mg) de acordo com o procedimento de composto 3C. LCMS: m/z

342,9 (M+H)+.

Exemplo 24: Síntese de 2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1,7,11b-tnazabenzo[c]fluoreno-6-carbonitrila (Composto 3E)

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 113/151

111/139

[0308] Composto 3E foi sintetizado como sólido amarelo pálido (16 mg) de acordo com o procedimento de composto 3C. LCMS: m/z 373 (M+H)+.

Exemplo 25: Síntese de 2-(3-dimetjlamjno-pjrroljdjn-1 -11)-1,7,11btriaza- benzo[c]fluoreno-6-carbonitrila (Composto 3F)

[0309] Composto 3F foi sintetizado como sólido amarelo pálido (15 mg) de acordo com o procedimento de composto 3C. LCMS: m/z 357 (M+H)+.

Exemplo 26: Síntese de 2-(2-imidazol-1-il-etilamino)-1,7,11 b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carbonitrila (Composto 3G)

[0310] Composto 3G foi sintetizado como sólido amarelo pálido (12 mg) de acordo com o procedimento de composto 3C. LCMS: m/z 354 (M+H)+.

Exemplo 27: Síntese de 2-(4-metil-piperazin-1-11)-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carbonitrila (3H)

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 114/151

112/139

[0311] Composto 3H foi sintetizado como sólido amarelo pálido (30 mg) de acordo com o procedimento de composto 3C. LCMS: m/z

342,9 (M+H)+.

Exemplo 28: Síntese de 2-(2-metóxi-etilamino)-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carbonitrila (Composto 3I)

[0312] Composto 31 foi sintetizado como sólido amarelo pálido (15 mg) de acordo com o procedimento de composto 3C. LCMS: m/z 318 (M+H)+.

Exemplo 29: Síntese de 2-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-1,7,11 btriaza-benzo[c]fluoreno-6-carbonitrila (Composto 3J)

[0313] Composto 3J foi sintetizado como sólido amarelo pálido (7 mg) de acordo com o procedimento de composto 3C. LCMS: m/z 357 (M+H)+.

Exemplo 30: Síntese de 2-(2-dimetilamino-etilamino)-1,7,11btriaza-benzo[c]fluoreno-6-carbonitrila (Composto 3K)

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 115/151

113/139

[0314] Composto 3K foi sintetizado como sólido amarelo pálido (7 mg) de acordo com o procedimento de composto 3C. LCMS: m/z 331 (M+H)+.

Exemplo 31: Síntese de N’-metil-hidrazida de ácido 2-(4-metil- [1,4]diazepan-1 ,7,11 b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico

[0315] A uma solução de etil éster de ácido 2-(4-metil- [1,4]diazepan-1 -il)-1,7,11 b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (100 mg, 0,25 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionado metilhidrazina (288 mg, solução aquosa a 40%, 2,5 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 min. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 12 horas. A mistura foi em seguida resfriada para 20 °C, concentrada e lavada com água e metanol, secada para fornecer composto 4D (20 mg, produção = 20%) como sólido amarelo. LCMS: m/z 404 (M+H)+.

Exemplo 32: Síntese de ácido 2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)1,7,11b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (Composto 1A)

[0316] Uma suspensão de etil éster de ácido 2-(4-metil- [1,4]diazepan-1-il)-1,7,11 b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (1,2 g,

3,0 mmol) e NaOH a 2 N (aq., 3 mL, 6,0 mmol) em uma mistura de

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 116/151

114/139 água e EtOH (10 mL, 1: 1 v/v) foi aquecida para 60 °C durante 30 min. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi acidificada para pH 6 por adição de HCI a 2 N e agitada em temperatura ambiente durante 30 min, a mistura foi filtrada e lavada com água e etanol, secada para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo (1,0 g, 89% de produção). LCMS: m/z 376 (M+H)+.

Exemplo 33: Síntese de metil-ds-amida de ácido 2-(4-metil- [1,4]diazepan-1 -il)-1,7,11 b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (Composto 4E)

Exemplo 34: Síntese de metóxi-amida de ácido 2-(4-metil- [1,4]diazepan-1 -il)-1,7,11 b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (Composto 4F) [0317] Composto 4E foi sintetizado como sólido amarelo (40 mg) de acordo com o procedimento de composto 4A. LCMS: m/z 392,6 M+H)+.

[0318] Composto 4F foi sintetizado como sólido amarelo (14 mg) de acordo com o procedimento de composto 4A. LCMS: m/z 305 (M+H)+.

Exemplo 35: Síntese de iodeto de 1,1-dimetil-4-(6-metilcarbamoil-

1,7,11 b-triaza-benzo[c]fluoren-2-il)-[1,4]diazepan-1 -ío; (Composto 6A)

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 117/151

115/139

[0319] A uma mistura de composto 2G (25 mg, 0,064 mmol), e K2CO3(18 mg, 0,128 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) foi adicionado Mel (11 mg, 0,076 mmol) e agitado a 50 °C durante 1 hora. Após resfriamento, a mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título 6A (16 mg, 47% de produção) como sólido amarelo. LCMS: m/z 403,7 (M+H)+.

Exemplo 36: Síntese de ciclopropilamida de ácido 2-(4-metilpiperazin-1 -il)-1,7,11 b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (Composto 5A)

[0320] Composto 5E foi sintetizado como sólido amarelo (25 mg) de acordo com o procedimento de composto 4D. LCMS: m/z 401 (M+H)+.

Exemplo 37: Síntese de etil éster de ácido 3-fluoro-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico

[0321] A uma solução de composto SM1 (0,8 g, 5 mmol) e composto SM2 (1,02 g, 5 mmol) em etanol (50 mL) foi adicionado piperidina (1,28 g, 15 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 min. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 118/151

116/139 durante 16 horas. Após resfriamento, a mistura foi filtrada e lavada com etanol, secada para obter composto 7A como sólido amarelo (0,82 g, 79% de produção). LCMS: m/z 309,9 (M+H)+.

Exemplo 38: Síntese de ácido 3-fluoro-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico (composto 7B)

ΌΗ [0322] Composto 7B foi sintetizado como sólido amarelo (320 mg) de acordo com o procedimento de composto 1A. LCMS: m/z 281,9 (M+H)+.

Exemplo 39: Síntese de (3-fluoro-1,7,11b-triaza-benzo[c]fluoren-6il)-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona (Composto 7C) *θ' * ' o [0323] Composto 7C foi sintetizado como sólido amarelo (20 mg) de acordo com o procedimento de composto 4A. LCMS: m/z 378,5 (M+H)+.

Exemplo 40: Síntese de [1,4]diazepan-1-il-(3-fluoro-1,7,11b-triazabenzo[c]fluoren-6-il)-metanona (Composto 7D) [0324] Uma mistura de 7B (45 mg, 0,16 mmol), N-Bochomopiperazina (64 mg, 0,32 mmol), HOBt (43,2 mg, 0,32 mmol), DIEA (103,8 mg, 0,81 mmol) e EDCI.HCI (62 mg, 0,32 mmol) em N,Ndimetilformamida (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 119/151

117/139 a noite. Este material foi dissolvido em água (20 mL) e extraído com 10% de MeOH em DCM (20 mL). As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas. O resíduo foi dissolvido em MeOH (5 mL) e HCl a 4 N (0,5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi ajustada para pH~ 8 por NaHCO3 saturado, filtrada, lavada com éter para fornecer composto 7D como sólido amarelo pálido (40 mg, 68% de produção). LCMS: m/z 364,5 (M+H)+.

Exemplo 41: Síntese de (1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 3fluoro-1,7,11b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (Composto

7E) [0325] Composto 7E foi sintetizado como sólido amarelo (32 mg) de acordo com o procedimento de composto 4A. LCMS: m/z 378,5 (M+H)+.

Exemplo 42: Síntese de (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 3fluoro-1,7,11b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (Composto 7F) [0326] Uma solução de 7B (50 mg, 0,16 mmol) e N1,N1dimetiletano-1,2-diamina (295 mg, 5,0 mmol) em EtOH (10 mL) foi aquecida ao refluxo durante 16 horas. A mistura foi em seguida resfriada para temperatura ambiente, filtrada e lavada por éter, secada

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 120/151

118/139 para fornecer composto 7F (20 mg, 35 % de produção) como um sólido amarelo pálido. LCMS: m/z 352,4 (M+H)+.

Exemplo 43: Síntese de (2-morfoljn-4-jl-etjl)-amjda de ácido 3fluoro-1,7,11 b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (Composto 7G)

[0327] Composto 7G foi sintetizado como sólido amarelo (24 mg) de acordo com o procedimento de composto 7F. LCMS: m/z 394 (M+H)+.

Exemplo 44: Síntese de (2-pirrolidin-1 -il-etil)-amida de ácido 3fluoro-1,7,11 b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (Composto 7I)

[0328] Composto 7I foi sintetizado como sólido amarelo (21 mg) de acordo com o procedimento de composto 7F. LCMS: m/z 378 (M+H)+.

Exemplo 45: Síntese de etil éster de ácido 4-(4-metil- [1,4]diazepan-1 -i l)-1,7,11 b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (Composto 8A)

Cl

SM1 SM2

2-metoxietanol Refluxo

[0329] A uma solução de SM1 (176 mg, 1 mmol) e SM2 (204 mg, 1 mmol) em 2-metoxietanol (10 mL) foi adicionado N

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 121/151

119/139 metilhomopiperazina (342 mg, 3 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 min. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 16 horas. O produto cru foi purificado por coluna de sílica gel (DCM/MeOH = 50:1) para obter composto 8A como óleo marrom (320 mg, 79% de produção). LCMS: m/z 404 (M+H)+.

Exemplo 46: Síntese de metilamida de ácido 4-(4-metil- [1,4]diazepan-1 -il)-1,7,11 b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (Composto 8B) [0330] Uma suspensão de composto 8A (80 mg, 0,198 mmol) em CH3NH2/EtOH (2 M, 4 mL, 800 mmol) foi aquecida ao refluxo durante 16 horas. Após resfriamento, a mistura foi filtrada e lavada com etanol, secada para fornecer composto 8B como um sólido amarelo pálido (40 mg, 52% de produção). LCMS: m/z 389 (M+H)+.

Exemplo 47: Síntese de Composto 8C [0331] Composto 8C foi sintetizado como sólido amarelo (360 mg) de acordo com o procedimento de composto 8A. LCMS: m/z 404 (M+H)+.

Exemplo 48: Síntese de Composto 8D

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 122/151

120/139

[0332] Composto 8C foi sintetizado como sólido amarelo (40 mg mg) de acordo com o procedimento de composto 8B. LCMS: m/z 389 (M+H)+.

Exemplo 49: Síntese de ácido 4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)1,7,11b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (composto 8E)

[0333] Composto 8E foi sintetizado como sólido amarelo pálido (140 mg) de acordo com o procedimento de composto 1A. LCMS: m/z 376 (M+H)+.

Exemplo 50: Síntese de isopropilamida de ácido 4-(4-metil- [1,4]diazepan-1 -il)-1,7,11 b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (Composto 8F)

[0334] Composto 8F foi sintetizado como sólido amarelo (10 mg) de acordo com o procedimento de composto 4A. LCMS: m/z 417 (M+H)+.

Exemplo 51: Síntese de metóxi-amida de ácido 4-(4-metil- [1,4]diazepan-1 -il)-1,7,11 b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 123/151

121/139 (Composto 8G)

[0335] Composto 8G foi sintetizado como sólido amarelo (16 mg) de acordo com o procedimento de composto 4A. LCMS: m/z 405 (M+H)+.

Exemplo 52: Síntese de Composto 8H

[0336] Composto 8H foi sintetizado como sólido amarelo pálido (180 mg) de acordo com o procedimento de composto 1A. LCMS: m/z 376 (M+H)+.

Exemplo 53: Síntese de Composto 8I

[0337] Composto 8I foi sintetizado como sólido amarelo (10 mg) de acordo com o procedimento de composto 4A. LCMS: m/z 417 (M+H)+.

Exemplo 54: Síntese de Composto 8J

[0338] Composto 8J foi sintetizado como sólido amarelo (8 mg) de acordo com o procedimento de composto 4A. LCMS: m/z 415 (M+H)+.

Exemplo 55: Síntese de Composto 8K

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 124/151

122/139

[0339] Composto 8K foi sintetizado como sólido amarelo (11 mg) de acordo com o procedimento de composto 4A. LCMS: m/z 405 (M+H)+.

Exemplo 56: Síntese de etil éster de ácido 2-(4-tercbutoxicarbonil-[1,4]diazepan-1 -i l)-1,7,11 b-triaza-benzo[c]fluoreno6-carboxílico (Composto 9A)

[0340] A uma solução de SM1 (176 mg, 1 mmol) e SM2 (204 mg, 1 mmol) em 2-metoxietanol (10 mL) foi adicionado N-bocomopiperazina (600 mg, 3 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 min. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 16 horas. O produto cru foi purificado por coluna de silica gel (DCM/MeOH = 50: 1) para obter composto 9A como óleo marrom (490 mg, 50% de produção). LCMS: m/z 490 (M+H)+.

Exemplo 57: Síntese de isopropilamida de ácido 2-[1,4]diazepan1 -i 1-1,7,11 b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (Composto 9B)

[0341] Uma solução de composto 9A (100 mg, 0,20 mmol) e propan-2-amina (295 mg, 5,0 mmol) em EtOH (10 mL) foi aquecida ao refluxo durante 6 horas. A mistura foi em seguida resfriada para 20 °C e concentrada. Ao resíduo foi adicionado HCI a 2 N (1 mL, 2,0 mmol) em MeOH (5 mL) e a mistura é agitada em temperatura ambiente

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 125/151

123/139 durante a noite. A mistura foi concentrada e purificada por HPLC preparativa para fornecer composto 9B (12 mg, produção = 12 %) como um sólido amarelo pálido. LCMS: m/z 403 (M+H)+.

Exemplo 58: Síntese de metilamida de ácido 2-[1,4]diazepan-1-il1,7,11b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (Composto 9C)

[0342] Composto 9C foi sintetizado como sólido amarelo (20 mg) de acordo com o procedimento de composto 4A. LCMS: m/z 375 (M+H)+.

Exemplo 59: Síntese de N-hidróxi-2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)1,7,11b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxamidina (Composto 10A)

NH

[0343] A uma solução de composto 3C (356 mg, 1 mmol) e NH2OH.HCI (83 mg, 1,2 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado NaHCO3 a 1 N (1,2 mL, 1,2 mmol) e a mistura foi agitada ao refluxo durante 6 horas. Após resfriamento, a mistura foi filtrada e lavada com metanol para fornecer composto 10A (210 mg, 53% de produção) como sólido amarelo. LCMS: m/z 390 (M+H)+.

Exemplo 60: Síntese de 3-[2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-11)-1,7,11btriaza-benzo[c]fluoren-6-il]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona (Composto 10B)

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 126/151

124/139

[0344] Uma mistura de composto 10A (78 mg, 0,2 mmol) e CDI (83 mg, 0,3 mmol) em CH3CN (5 mL) foi agitada ao refluxo durante 6 horas. A mistura foi concentrada e purificada por HPLC preparativa para fornecer composto 10B (16 mg, 19% de produção) como sólido amarelo. LCMS: m/z 416 (M+H)+.

Exemplo 61: Síntese de 2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-11)-6-(1 Htetrazol-5-il)-1,7,11b-triaza-benzo[c]flúor (Composto 10C)

120 °C_; 24h

Montmorilonita K-10

NaN3,DMF

[0345] Uma mistura de composto 3C (105 mg, 0,29 mmol) e NaN3 (57 mg, 0,88 mmol) em DMF (5 mL) com Montmorilonita K-10 (50 mg) foi agitada a 120 °C durante 24 horas. Após resfriamento, a mistura foi filtrada e purificada por HPLC preparativa para fornecer 10C (12 mg, 19% de produção) como sólido amarelo. LCMS: m/z 400 (M+H)+.

Exemplo 62: Síntese de hidrazida de ácido 2-(4-metil- [1,4]diazepan-1 -i l)-1,7,11 b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (Composto 10 D)

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 127/151

125/139 [0346] Composto 10D foi sintetizado como sólido amarelo (460 mg) de acordo com o procedimento de composto 4D. LCMS: m/z

389,9 (M+H)+.

Exemplo 63: Síntese de 2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-6-(5-metil- [1,3,4]oxadiazol-2-il)-1,7,11b-triaza-benzo[c]flúor (Composto 10E)

Ortoacetato de trietila

HOAc_; 120 °C_; ~ micro-ondas _; 45min

[0347] Uma mistura de composto 10D (45 mg, 0,11 mmol) e ortoacetato de trietila (53 mg, 0,33 mmol) em HOAc (3 mL) foi agitada a 120 °C por micro-ondas durante 45 min. Após resfriamento, a mistura foi concentrada e purificada por HPLC preparativa para fornecer composto 10E (20 mg, 41% de produção) como sólido amarelo. LCMS: m/z 414,6 (M+H)+.

Exemplo 64: Síntese de etil éster de ácido 2-(2-morfolin-4-iletilamino)-1,7,11 b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (Composto 11 A)

[0348] A uma solução de composto SM1 (147 mg) e composto SM2 (204 mg) em etanol (10 mL) foi adicionado 2-morfolin-4-iletilamina (1 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 min. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 16 horas. Após resfriamento, a mistura foi filtrada e lavada com etanol, secada para obter composto 11A como sólido amarelo (340 mg).

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 128/151

126/139

Exemplo 65: Síntese de ácido 2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1,7,11btriaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (Composto 11B)

[0349] Composto 11B foi sintetizado de acordo com o procedimento de composto 1A.

Exemplo 66: Síntese de hidrazida de ácido 2-(2-morfolin-4-iletilamino)-1,7,11 b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (Composto 11C) o * ’ o

[0350] Composto 11C foi sintetizado como sólido amarelo (40 mg) de acordo com o procedimento de composto 4A. LCMS: m/z 406 (M+H)+.

Exemplo 67: Síntese de metilamida de ácido 2-(2-morfolin-4-iletilamino)-1,7,11 b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (Composto 11 D)

[0351] Composto 11D foi sintetizado como sólido amarelo (40 mg) de acordo com o procedimento de composto 4A. LCMS: m/z 405 (M+H)+.

Exemplo 68: Síntese de ciclopropilamida de ácido 2-(2-morfolin-4i I -eti Iam i no)-1,7,11 b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (Composto 11E)

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 129/151

127/139

[0352] Composto 11E foi sintetizado de acordo com o procedimento de composto 4A.

Exemplo 69: Síntese de metóxi-amida de ácido 2-(2-morfolin-4-iletilamino)-1,7,11 b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico

[0353] Composto 11F foi sintetizado de acordo com o procedimento de composto 4A.

Exemplo 70: Síntese de etil éster de ácido 2-(2-dimetilaminoetilamino)-1,7,11 b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (Composto 12 A)

[0354] A uma solução de SM1 (1,76 g, 10 mmol) e SM2 (2,04 g, 10 mmol) em 2-metoxietanol (100 mL) foi adicionado N1,N1-dimetiletano1,2-diamina (2,64 g, 30 mmol) e a mistura foi agitada ao refluxo durante 16 horas. O produto cru foi purificado por coluna de silica gel (DCM/MeOH = 50:1) para obter 1,4 g de produto cru. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa para obter composto 12A como sólido amarelo (760 mg, 20% de produção). LCMS: m/z 378 (M+H)+.

Exemplo 71: Síntese de hidrazida de ácido 2-(2-dimetilaminoetilamino)-1,7,11 b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (Composto 12B)

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 130/151

128/139

[0355] Composto 12B foi sintetizado como sólido amarelo (11 mg) de acordo com o procedimento de composto 4D. LCMS: m/z 364,5 (M+H)+.

Exemplo 72: Síntese de metilamida de ácido 2-(2-dimetilaminoetilamino)-1,7,11 b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (Composto 12C)

[0356] Composto 12C foi sintetizado como sólido amarelo (20 mg) de acordo com o procedimento de composto 4D. LCMS: m/z 363 (M+H)+.

Exemplo 73: Síntese de etil éster de ácido 3,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico (Composto 13A)

etanol

Refluxo

[0357] A uma solução de composto SM3 (0,7 g) e composto SM2 (1,02 g) em etanol (50 mL) foi adicionado piperidina (15 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 min. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 16 horas. Após resfriamento, a mistura foi filtrada e lavada com etanol, secada para obter composto 13A como sólido amarelo (1,2 g).

Exemplo 74: Síntese de ácido 3,7,11b-triaza-benzo[c]fluoreno-6carboxílico (Composto 13B)

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 131/151

129/139

[0358] Composto 13B foi sintetizado como sólido amarelo (420 mg) de acordo com o procedimento de composto 1A. LCMS: m/z 264,4 (M+H)+.

Exemplo 75: Síntese de isopropilamida de ácido 3,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico (Composto 13C)

[0359] Composto 13C foi sintetizado como sólido amarelo pálido (25 mg) de acordo com o procedimento de composto 4D. LCMS: m/z

305,5 (M+H)+.

Exemplo 76: Síntese de (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido

3,7,11b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (Composto 13D)

[0360] Composto 13D foi sintetizado como sólido amarelo pálido (38 mg) de acordo com o procedimento de composto 4D. LCMS: m/z

334,5 (M+H)+.

Exemplo 77: Síntese de (3-metóxi-propil)-amida de ácido 3,7,11btriaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (Composto 13E)

[0361] Composto 13E foi sintetizado como sólido amarelo pálido (22 mg) de acordo com o procedimento de composto 4D. LCMS: m/z

336,5 (M+H)+.

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 132/151

130/139

Exemplo 78: Síntese de (2-morfoljn-4-jl-etjl)-amjda de ácido

3,7,11b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (Composto 13F) [0362] Composto 13F foi sintetizado como sólido amarelo pálido (41 mg) de acordo com o procedimento de composto 4D. LCMS: m/z

376,5 (M+H)+.

Exemplo 79: Síntese de (2-pirrolidin-1 -il-etil)-amida de ácido 3,7,11b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (Composto 13G) [0363] Composto 13G foi sintetizado como sólido amarelo pálido (31 mg) de acordo com o procedimento de composto 4D. LCMS: m/z 360,4 (M+H)+.

Exemplo 80: Síntese de [1,4]diazepan-1 -11-(3,7,11b-triazabenzo[c]fluoren-6-il)-metanona (Composto 13H) [0364] Composto 13H foi sintetizado como sólido amarelo (10 mg) de acordo com o procedimento de composto 7D. LCMS: m/z 346 (M+H)+.

Exemplo 81: Síntese de (4-metil-[1,4]diazepan-141)-(3,7,11b-triazabenzo[c]fluoren-6-il)-metanona (Composto 131) [0365] Composto 131 foi sintetizado como sólido amarelo (10 mg) de acordo com o procedimento de composto 4A. LCMS: m/z 360

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 133/151

131/139 (M+H)+.

Exemplo 82: Síntese de (1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido

3,7,11b-triaza-benzo[c]fluoreno-6-carboxílico (Composto 13J) [0366] O Composto 13J foi sintetizado como sólido amarelo (16 mg) de acordo com o procedimento de composto 4A. LCMS: m/z 360 (M+H)+.

Exemplo 83: Síntese de (3,5-Dimetil-piperazin-1-il)-(3,7,11b-triazabenzo[c]fluoren-6-il)-metanona (Composto 13K) [0367] O Composto 13K foi sintetizado como sólido amarelo (16 mg) de acordo com o procedimento de composto 4A. LCMS: m/z 360 (M+H)+.

Exemplo 84: Dados de ICso com base em célula representativa [0368] Atividade inibitória sobre a proliferação celular de compostos representativos da invenção foi determinada usando um ensaio de viabili8dade celular Alamar Blue como descrito a seguir.

[0369] 3000 células de câncer em 100 uL de meio de cultura celular foram semeadas em cada cavidade de uma placa pretratada de cultura celular de parede preta, base clara, de 96 cavidades.

[0370] No dia seguinte os compostos são serialmente diluídos (3 vezes em meio de cultura celular) através de uma placa mãe de polipropileno de 96 cavidades de coluna A a coluna F, para produzir 6 concentrações (10 uM, 3,3 uM, 1,1 uM, 370 nM, 124 nM e 41 nM) para cada composto teste. As colunas G e H contêm apenas DMSO.

[0371] Assim que as titulações são feitas, os meios em placas com

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 134/151

132/139 células foram dispostos e 100 pL de diluições de fármaco são transferidos para placas com células. Após 96 horas de incubação a 37 °C, 10 uL de solução de resazurina de Alamar Blue Cell Viability kit (Invitrogen, Carlsbad, CA) foram adicionados aos meios e as células foram incubadas a 37 °C durante mais três horas. No término desta incubação a produção de resofurina foi medida usando a leitora de microplaca Spectrmax M2 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) Exemplo 85: Ensaio qRT-PCR para Inibição Seletiva de Transcrição da polimerase I de RNA.

[0372] 3000 células de câncer em 100 uL de meio de cultura celular foram semeadas em cada cavidade de uma placa pretratada de cultura celular, de parede preta, base clara, de 96 cavidades.

[0373] No dia seguinte, os compostos são serialmente diluídos (3 vezes em meio de cultura celular) através de uma placa mãe de polipropileno de 96 cavidades da coluna A à coluna F, para produzir 6 concentrações (10 uM, 3,3 uM, 1,1 uM, 370 nM, 124 nM e 41 nM) para cada composto teste. As colunas G e H contêm apenas DMSO.

[0374] Assim que as titulações são feitas, os meios em placas com células foram dispostos e 100 pL de diluições de fármaco são transferidos para placas com células. Após 96 horas de incubação a 37 °C, 10 uL de solução de resazurina de Alamar Blue Cell Viability kit (Invitrogen, Carlsbad, CA) foram adicionados aos meios e as células foram incubadas a 37 °C durante mais três horas.

[0375] Ao término desta incubação a produção de resofurina foi medida usando a leitora de microplaca Spectrmax M2 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA).

[0376] O ensaio de transcrição de Pol-I foi usado para medir a inibição dependente do composto da síntese de rRNA versus mRNA. Em síntese, este procedimento utiliza um ensaio de reação de cadeia de polimerase de tempo real quantitativo (qRT-PCR) para quantificar a

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 135/151

133/139 quantidade de rRNA e mRNA recentemente sintetizados em células de câncer tratadas com os fármacos. O formato deste ensaio é o mesmo para todas as linhagens celulares testadas. O protocolo de ensaio é descrito a seguir.

[0377] 2*105 células de câncer em 2 mL de meio de cultura celular foram semeados em cada cavidade de uma placa pretratada de cultura celular de parede preta, base clara, 6 cavidades. No dia seguinte os compostos são serialmente diluídos (5 vezes em meio de cultura celular) em tubos cônicos de 15 mL para produzir 6 concentrações (25 uM, 5 uM, 1 uM, 200 nM, 40 nM e 8 nM) para cada composto teste.

[0378] Assim que as titulações são feitas, os meios em placas com células são dispostos e 2 mL de diluições de fármaco são transferidos para placas com células. Após duas horas de incubação a 37 °C, os meios com diluições de fármaco é disposto, as células na placa são lavadas uma vez com 2 mL de PBS gelado e o RNA total celular é isolado usando o RNAqueous®-Micro Total RNA Isolation Kit (Lechnologies, Carlsbad, CA) de acordo com o protocolo do fabricante) e sua concentração foi determinada usando o reagente Ribogreen reagent (Life Lechnologies, Carlsbad, CA).

[0379] Níveis relativos de 45S pre-rRNA e c-myc mRNA foram medidos usando conjunto de sonda-iniciadores proprietários de Applied Biosystems' (Foster City, CA) para c-myc mRNA e conjunto de sonda-iniciadores de costume (iniciador dianteiro:

CCGCGCTCTACCTTACCTACCT, iniciador reverso: GCATGGCTTAATCTTTGAGACAAG, sonda:

TTGATCCTGCCAGTAGC) para pre-rRNA. A análise foi conduzida em 7500HT Real Time PCR System (Applied Biosystems, Foster City, CA).

Exemplo 86: Ensaio de Transcrição de Pol-I Livre de Célula

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 136/151

134/139 [0380] Para medir o efeito direto de compostos representativos sobre a Transcrição de RNA polimerase I, um ensaio com base no extrato nuclear foi usado. Protocolo de ensaio é descrito a seguir.

[0381] Compostos são serialmente diluídos (5 vezes em meio de cultura celular) através de uma placa mãe de polipropileno de 96 cavidades da coluna A à coluna E, para produzir 5 concentrações (50 uM, 10 uM, 2 uM, 400 nM e 80 nM) para cada composto teste. A coluna G continha apenas DMSO.

[0382] Assim que as titulações são feitas, a mistura de reação que consiste em 30 ng/uL de padrão de DNA que corresponde à (160/+379) região sobre rDNA e 3 mg/mL de extrato nuclear isolado de células HeLa S3 em um tampão contendo 10 mM de Tris HCl pH 8,0, 80 mM de KC1, 0,8% de álcool polivinílico, 10 mg/mL de a-amanitina foram combinados com os compostos teste e incubados em ambiente durante 20 minutos.

[0383] A transcrição foi iniciada pela adição de mistura de rNTP (New England Biolabs, Ipswich, MA) para um concentração final de 1 mM e foi incubada durante uma hora a 30 °C. Posteriormente DNase I foi adicionado e a reação foi também incubada durante 2 h a 37°C. Digestão de DNase foi terminada pela adição de EDTA para concentração final de 10 mM, seguida imediatamente por 10 minutos de incubação a 75 °C, e em seguida as amostras foram transferidas para 4°C. Os níveis de transcrição resultante foram analisados por qRT-PCR em 7500HT Real Time PCR System (Applied Biosystems, Foster City, CA) usando o seguinte conjunto de sonda-iniciador: Pol I probe ctctggcctaccggtgacccggcta, iniciador dianteiro de Pol I gctgacacgctgtcctctggcg e iniciador reverso de Pol I ggctcaagcaggagcgcggc.

Exemplo 87: Teste de Inibição de Transcrições Impulsionadas por RNA Polimerase I e II

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 137/151

135/139 [0384] Células A375 e U87-MG foram semeadas em um formado de 6 cavidades a 2* 10^Λ5 células/cavidade durante a noite. No dia seguinte as células foram tratadas por uma série de diluição (6 doses total: 25 uM, 5 uM, 1 uM, 200 nM, 40 nM, 8 nM) de compostos teste. Duas horas após o início de tratamento as células foram lavadas e lisadas para isolação de RNA que foi realizada usando o RNAqueousMini Total RNA Isolation kit (Ambion).

[0385] As concentrações de RNA resultantes foram determinadas usando o Quant-iT RiboGreen RNA Assay Kit (Molecular Probes). O efeito sobre a transcrição impulsionada por RNA Polymerase I e RNA Polymerase II foi avaliado monitorando-se os níveis resultantes de 45S pre-rRNA e cMYC mRNA respectivamente. Para isto realizamos o ensaio Taqman qRT-PCR usando o TaqMan® RNA-to-Ct™ 1-Step Kit (Life Technologies) com o conjunto de sonda-iniciador de costume para 45S pré-rRNA (Drygin et all 2009 Cancer Res 69:7653) e Hs00153408_mL mistura de iniciador-sonda (Life Technologies) para cMYC mRNA. O ensaio foi realizado em Applied Biosystems 7500 Fast Real-Time PCR System (ABI) usando o método de Quantificação Absoluta. Os dados foram analisados usando o software GraphPad Prism (GraphPad).

Exemplo 88: Atividade Farmacêutica de Compostos Representativos [0386] Os dados de inibição de proliferação celular representativa de ensaio Azul Alamar (por exemplo, Exemplo 84 aqui) e inibição da transcrição de Pol I e II, em linhagem celular U-87 MG, de PCR quantitativa (QPCR) (Exemplo 86 & Exemplo 87) são fornecidos na Tabela 1.

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 138/151

136/139

Tabela 1

Atividade farmacêutica IC50

Composto A375 A2058 Malme-3M SK-MEL28 2008 A2780 ES.2 U-87 MG Poli PqIII

IA+++

2A+

2B+

2C++

2D++

2E +++ +++

2F++

2G +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++++

3A+++

3B+++ +++ indica uma atividade inferior a 1 μΜ; ++ indica uma atividade superior a 1 μΜ e inferior a 5 μΜ; + indica uma atividade superior a 5 μΜ e inferior a 10 μΜ; e - indica uma atividade superior a 10 μΜ.

Exemplo 89: Atividade Farmacêutica de Compostos

Representativos [0387] Inibição da proliferação de célula representativa de ensaio Azul Alamar (por exemplo, Exemplo 84 aqui) é fornecida na Tabela 2.

Tabela 2

Table 2

Composto ES.2 HS.294T WM-115 Hep G2SKM-1 ~2G +++ +++ ++ ++++++

1A +++ +++ +++ ++++++

3A ++++++

3B ++++++ +++ indica uma atividade inferior a 1 μΜ; e ++ indica uma atividade superior a 1 μΜ e inferior a 5 μΜ.

Exemplo 90: Atividade Farmacêutica de Compostos Representativos

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 139/151

137/139 [0388] Inibição da proliferação de célula representativa de ensaio Azul Alamar (por exemplo, Exemplo 84 aqui) é fornecido na Tabela 3.

Tabela 3

Linhagem celular	Composto		Linhagem celular	Composto
2G	IA	3A	2G	IA	3A
KG-1 +++	4-H-	4-H-	DLD-1 +++	4-4-	4-H-
ML-2 +++	+++	4-H-	CT26 ++	+	+
KBI-Av -ΠΗ-	4-H-	4-H-	LnCAP -+	+	+
NOMO-1 +++	4-H-	4-H-	4T1 +	+	+
SKM1AV +++	4-H-	4-4+	NCI-H1299 ++	-H-	+
B16-F10 ++	+	-H-	HCT-116 +++	4-H-	4-H-
AGS +++	-H-	4-H-	A549 ++	+	+
MCF7 ++	-H-	+	PC-3 +++	4-4-	-H-
MDA-MB-231 +++	4-4-	4-H-	HT-1080 ++	4-4-	+

+++ indica uma atividade inferior a 1 μΜ; ++ indica um atividade superior a 1 μΜ e inferior a 5 μΜ: + indica uma atividade superior a 5 mm e inferior a 10 μΜ

Exemplo 91: Atividade Farmacêutica de Compostos

Representativos [0389] Inibição da proliferação de célula representativa de ensaio Azul Alamar (por exemplo, Exemplo 84 aqui) é fornecido na Tabela 4.

Tabela 4

Atividade Farmacêutica em linhagem celular A375

Composto

ICío

Composto

IC50

Composto

ICso

Composto

ICso

Composto

ICso

Composto

IC50

4F

***

11D

**

13D

***

3F

***

12C

***

7C

4C

***

4E

**

13F

*

3G

**

5B

7F

**

10E

***

7D

13G

***

3H

5C

**

7G

9B

**

8B

***

3C

***

31

**

5E

**

71

**

12B

**

8D

***

3D

***

4A

*

5D

*

13E

*

11C

*

13C

*

3E

**

4D

***

6A

*

7B

+++ indica um ICso inferior a 1 μΜ; ++ indica um ICso superior a 1 μΜ e inferior a 5 μΜ: + indica um ICso superior a 5 pm e inferior a 10 μΜ; indica um ICso superior a 10 μΜ

Exemplo 92: Atividade Farmacêutica de Compostos

Representativos

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 140/151

138/139 [0390] Inibição da proliferação de célula representativa de ensaio Azul Alamar (por exemplo, Exemplo 84 aqui) é fornecida na Tabela 5.

Tabela 5

IC50 de composto 2G em linhagens de célula de ovário

: kuramochi	JHOC7	JHOC9	JHOM1	EF-21	TOV112D
4·					'ί'-ί'')'

*** indica uma ICso inferior a 1 μΜ (digitador(a): inserir na tabela acima) Exemplo 93: Atividade Farmacêutica de Compostos

Representativos [0391] Os dados de inibição de transcrição de Poel I e II rpresentativa, em linhagem de célula de Melanoma Maligno A375, de PCR quantitativa (QPCR) (Exemplo 85 e Exemplo 87) são fornecidos na Tabela 6.

Tabela 6

ICso de Pol I e Pol II

Composto	Pol I	Pol II
3A	****	ND
3D	****	**
12C	***	**
13D	****	****
8B	**	*
10E	**	****
**** indica uma	IC50 inferior a 0,5 μΜ;
*** indica uma	ICso entre	0,5 μΜ e 1
μΜ; ** indica uma IC50	superior a 1

μΜ; ND significa não determinado.

[0392] A descrição acima das modalidades descritas é fornecida para possibilitar qualquer pessoa versada na técnica preparar ou usar a invenção. Várias modificações para estas modalidades ficarão fácilmente evidentes para aqueles versados na técnica, e os princípios genéricos descritos aqui podem ser aplicfados a outras modalidades

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 141/151

139/139 sem afastar-se do espírito ou escopo da invenção. Desse modo, deve ser entendido que a descrição e desenhos apresentados aqui representam uma modalidade presentemente preferida da invenção e são, portanto, representativos da matéria objeto que é amplamente contemplada pela presente invenção. Deve ser entendido que o escopo da presente invenção abrange totalmente outras modalidades que podem tornar-se óbvias para aqueles versados na técnica e que o escopo da presente invenção não é consequentemente limitado.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta as

Fórmulas III(A), III(B) ou III(C):

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

nas quais

L é uma ligação ou C1-C10 alquileno;

A é um grupo heterocicloalquila ou NR4R5, sendo que R4 e R5 são independentemente H ou C1-C8 alquila; ou

R4 e R5 são ligados para formar um anel de 3 a 8 membros, opcionalmente contendo um ou mais átomos de N ou O; e cada um dos grupos R4 e R5 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; e

X é NR6, sendo que R6 é H ou um grupo C1-C8 alquila, ou R6 é ligado a R4 ou R5 para formar um anel de 3 a 8 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes;

XI é CN, COOR2 ou CONR2R3;

sendo que R2 e R3 são cada um independentemente selecionado dentre H, C1-C10 alquila, C1-C10 heteroalquila, ou um anel carobocíclico ou heterocíclico com 3 a 7 memebros opcionalmente substituído;

X2 é H, e (U)n e (U)m são cada independentemente H ou halogênio;

sendo que o termo “opcionalmente substituído” significa

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 143/151
2/4 que o grupo em referência é opcionalmente substituído com um ou mais grupo(s) adicional(ais), individual e independentemente selecionados dentre halogênio, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3 e -OCF3.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que:

X2 é H; e

X1 é CONR2R3, sendo que R2 e R3 são cada independentemente selecionados dentre H, C1-C10 alquila, ou um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituído.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura de Fórmula III(A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que:

L é uma ligação;

A é um grupo heterocicloalquila ou NR4R5, sendo que R4 e R5 são independentemente H ou C1-C8 alquila; ou

R4 e R5 são ligados para formar um anel de 3 a 8 membros, opcionalmente contendo um ou mais átomos de N ou O; e cada um dos grupos R4 e R5 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; e

X é NR6, sendo que R6 é H ou um grupo C1-C8 alquila, ou R6 é opcionalmente ligado a R4 ou R5 para formar um anel de 3 a 8 membros.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura:

Petição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 144/151

3/4

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura:

ou

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: isopropilamida de ácido 2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-1,7,11btriazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico;

(1-ciclopropiletil)-amida de ácido 2-(4-Metil-[1,4]diazepan-1-il)-1,7,11btriazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico;

ciclopropilamida de ácido 2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-1,7,11bPetição 870190048376, de 23/05/2019, pág. 145/151

4/4 triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico;

(tetrahidropiran-4-il)-amida de ácido 2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico;

2-(4-isopropil-1,4-diazepan-1-il)-N-metilbenzo[4,5]imidazo[1,2a][1,8]naftiridin-6-carboxamida;

(3-metiloxetan-3-il-metil)-amida de ácido 2-(4-Metil-[1,4]diazepan-1-il)1,7,11b-triazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico;

metilamida de ácido 2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-1,7,11btriazabenzo[c]fluoreno-6-carboxílico; ou

2-(4-isopropil-1,4-diazepan-1-il)benzo[4,5]imidazo[1,2-a][1,8]naftiridin-

6-carbonitrila;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento ou composição farmacêutica para tratar câncer.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o câncer é de mama, pulmão, colorretal, fígado, pâncreas, linfonodo, cólon, próstata, cérebro, cabeça e pescoço, pele, rim, sangue ou coração.