KR20170042821A - 신규한 조성물, 용도 및 이를 제조하기 위한 방법 - Google Patents

신규한 조성물, 용도 및 이를 제조하기 위한 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20170042821A
KR20170042821A KR1020177009732A KR20177009732A KR20170042821A KR 20170042821 A KR20170042821 A KR 20170042821A KR 1020177009732 A KR1020177009732 A KR 1020177009732A KR 20177009732 A KR20177009732 A KR 20177009732A KR 20170042821 A KR20170042821 A KR 20170042821A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acyl
heteroaryl
alkyl
heteroalkyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
KR1020177009732A
Other languages
English (en)
Inventor
무스타파 하다쉬
Original Assignee
피메라, 아이엔씨.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54393079&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20170042821(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 피메라, 아이엔씨. filed Critical 피메라, 아이엔씨.
Publication of KR20170042821A publication Critical patent/KR20170042821A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Abstract

일반적으로, 본 발명은 세포 증식을 억제할 수 있고/있거나 세포 사멸을 유도할 수 있는 신규한 퀴놀론 화합물 및 이의 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 이들 화합물 및 조성물의 제조 방법, 생산 방법 및 이의 사용 방법을 제공한다.

Description

신규한 조성물, 용도 및 이를 제조하기 위한 방법{NOVEL COMPOSITIONS, USES AND METHODS FOR MAKING THEM}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2014년 5월 9일자로 출원된 미국 가출원 번호 61/991,282호, 2014년 9월 15일자로 출원된 미국 가출원 번호 06/205,020호, 2015년 9월 23일자로 출원된 미국 가출원 번호 62/054,054호; 및 2015년 3월 4일자로 출원된 미국 가출원 번호 62/128,208호의 우선권을 주장하며, 이들 모두는 본 명세서에 그 전문이 참조에 의해 삽입된다.
기술 분야
본 발명은 세포 증식을 억제할 수 있고/있거나 세포 사멸 (apoptosis)을 유도할 수 있는 신규한 화합물 및 이의 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 이러한 화합물 및 조성물의 제조 방법, 생산 방법 및 이의 사용 방법을 제공한다.
핵소체, 리보솜 생물발생 (biogenesis)을 위한 세포성 부위의 비대 (Hypertrophy)는 100년 이상 동안 악성 변환과 연결되어 왔다. 리보솜은 세포 내의 단백질의 합성 (번역)을 담당하는 RNA-단백질 복합체이다. 성장 및 증식 속도의 상향조절과 관련된, 발암작용 (Carcinogenesis)은 번역 속도의 상당한 증가를 필요로 하며 따라서 세포성 리보솜의 함량의 증가를 필요로 한다. 리보솜 생물발생이란 속도 제한 단계의 역할을 하는 RNA 중합효소 I (Pol I)에 의한 프리-리보솜 (pre-ribosomal) RNA의 합성에서 매우 복잡한 에너지-소비 과정이다.
놀랄 것 없이, 억제제의 역할을 하는 복합 종양 억제 단백질 (p53, pRB 및 PTEN을 포함함)의 작용을 통해, 정상 세포에서 Pol I 전사는 엄격하게 통제되었다. 종양 억제 유전자에서의 돌연변이 또는 예컨대 cMyc 및 PI3K/Ak/mTOR와 같은 특정 발암성 경로의 활성화로 인한 이러한 조절의 상실은 악성 종양 (malignancy)에서 일반적으로 발견되는 Pol I 전사의 과잉활성화 (hyperactivation)를 야기한다.
암 이외에도, Pol I 전사의 과잉활성화는 다발성 경화증에서의 불량한 예후와 연결되어 있고, 거대세포바이러스, 간염 B 바이러스 및 간염 C 바이러스를 포함하는, 특정 병리학적 바이러스의 감염 주기에서 역할을 하는 것을 나타낸다. 따라서, 선택적으로 Pol I 전사를 방해하는 제제는 항암, 항염증 및 항바이러스 치료법으로서 개념상으로 매력적이다.
본 명세서에서 제공되는 것은 신규한 화합물 및 본 명세서에 기재된 화합물의 치료학적 유효량, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 본 명세서에 기재된 질환 또는 상태 중 어느 하나를 치료 또는 예방하는 방법이다. 특정 실시 형태에서, 상기 화합물은 POL1 전사를 억제함으로써 리보솜 생물발생을 억제하고, 상기 질환 또는 상태는 POL1 전사의 억제에 의하여 치료 또는 예방할 수 있다.
일 측면에서, 본 명세서에서 기재된 것은 본 명세서에 기재된 화합물의 치료학적 유효량, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 암을 치료 또는 예방하는 방법이다. 다른 측면에서, 본 명세서에서 기재된 것은 본 명세서에 기재된 화합물의 치료학적 유효량, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 염증성 질환을 치료 또는 예방하는 방법이다.
또 다른 측면에서, 본 명세서에서 기재된 것은 본 명세서에 기재된 화합물의 치료학적 유효량, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 증식성 장애를 치료하거나 또는 예방하는 방법이다. 다른 측면에서, 본 명세서에서 기재된 것은 본 명세서에 기재된 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 질환 또는 장애를 치료하거나 또는 예방하는 방법으로, 여기서 상기 화합물은 POL1 전사를 억제함으로써 리보솜 생물발생을 억제한다.
본 명세서에서 기재된 상기 화합물, 방법 및 조성물들의 기타 목적, 특징 및 이점들은 하기의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 본 개시물의 정신 및 범위 내에서의 다양한 변화 및 변형은 본 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이므로, 특정 실시 형태를 나타내는 동안, 상세한 설명 및 특정 실시예는 단지 예시로서 주어진 것임이 이해되어야 한다.
화합물
이의 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 활성 대사물 및 약제학적으로 허용가능한 용매화물을 포함하는, 본 명세서에서 기재된 화합물은 POL1 전사를 억제함으로써 리보솜 생물발생을 억제한다.
일 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물,　
Figure pat00001
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭, 수화물 및 호변 이성질체를 제공하는 것으로서; 여기서:
Z5는 N 또는 CX2이고;
임의의 3개의 N이 인접하지 않는다면, 또한 하나 이상의 Z1, Z2, Z3, 및 Z4가 CR1이라면, 각각의 Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 N, CH, 또는 CR1이고;
각각의 R1은 독립적으로 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이거나, 또는 각각의 R1은 독립적으로 H, 할로, CF3, OR2, NR2R3, NR2OR3, NR2NR2R3, SR2, SOR2, SO2R2, SO2NR2R3, NR2SO2R3, NR2CONR2R3, NR2COOR3, NR2COR3, CN, COOR2, COOH, CONR2R3, OOCR2, COR2, 또는 NO2이고;
인접한 원자들 상의 두 개의 R1기는 카복실 고리, 헤테로사이클릭 고리, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 이들 중 각각은 사이클릭 고리로 임의로 치환 및/또는 융합될 수 있고; 여기서 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자들 상의 R2 및 R3기는 하나 이상의 N, O 또는 S 원자들을 임의로 포함하는 3-8 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있고; 각각의 R2 및 R3 기, 및 R2 및 R3 기와 함께 연결됨으로써 형성된 각각의 고리는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있거나; 또는
각각의 R1은 독립적으로 -W, -L-W, -X-L-A이고; 여기서 X는 NR6, O, 또는 S이고; W는 고리 구성원 (ring member)으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 임의로 치환된 4-7 원의 아자사이클릭 고리이고; L 은 결합 (bond), C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 헤테로알케닐렌 링커이고, 이들 중 각각은 할로겐, 옥소 (=O), 또는 C1-C6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; A는 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 NR4R5이고, 여기서 R4 및 R5은 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이고,
R4 및 R5는 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 포함하는 3-8 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있고; 각각의 R4 및 R5 기 및, R4 및 R5 기와 함께 연결됨으로써 형성된 각각의 고리는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있고;
R6은 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이고,
R6은 3-8 원의 고리를 형성하도록 R4 또는 R5와 연결될 수 있고; R4 또는 R5는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있고;
X1은 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기, 임의로 치환된 하나 이상의 할로겐, =O, CF3, CN, OR7, NR8R9, SR7, SO2NR8R9, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이거나, 또는;
X1은 H, NR2R3, SOR2, SO2R2, SO2NR2R3, NR2SO2R3, NR2CONR2R3, NR2COOR3, NR2COR3, CN, COOR2, 에스테르 생체 등배전자체 (bioisostere), COOH, 카르복시 생체 등배전자체, CONR2R3, 아미드 생체 등배전자체, OOCR2, COR2, 또는 NO2이고;
X2는, H, 할로겐, CF3, CN, OR7, NR8R9, SR7, SO2NR8R9, C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐, 또는 C2-C10 헤테로알케닐이고, 이들 중 각각은 하나 이상의 할로겐, =O, 또는 임의로 치환된 3-7 원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리로 임의로 치환되고,
각각의 X3, X4 및 X5는 N 또는 CR10이고
*각각의 R10은 독립적으로 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이거나, 또는 각각의 R1은 독립적으로 H, 할로, CF3, OR2, NR2R3, NR2OR3, NR2NR2R3, SR2, SOR2, SO2R2, SO2NR2R3, NR2SO2R3, NR2CONR2R3, NR2COOR3, NR2COR3, CN, COOR2, COOH, CONR2R3, OOCR2, COR2, 또는 NO2이고;
여기서 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자들 상의 R2 및 R3기는 하나 이상의 N, O 또는 S 원자들을 임의로 포함하는 3-8 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있고; 각각의 R2 및 R3 기, 및 R2 및 R3 기와 함께 연결됨으로써 형성된 각각의 고리는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있고;
인접한 원자들 상의 두 개의 R10기는 카복실 고리, 헤테로사이클릭 고리, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 이들 중 각각은 사이클릭 고리로 임의로 치환 및/또는 융합되거나; 또는
각각의 R10은 독립적으로 -W, -L-W, -X-L-A이고; 여기서 X는 NR6, O, 또는 S이고; W는 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 임의로 치환된 4-7 원의 아자사이클릭 고리이고; L은 결합, C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 헤테로알케닐렌 링커이고, 이들 중 각각은 할로겐, 옥소 (=O), 또는 C1-C6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; A는 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 NR4R5이고, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이다.
일 측면에서, 본 발명은 식 1(A)의 화합물,
Figure pat00002
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭, 수화물 및 호변 이성질체를 제공하는 것으로서; 여기서:
Y는 임의로 치환된 5-6 원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이고;
X1는 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기, 임의로 치환된 하나 이상의 할로겐, =O, CF3, CN, OR7, NR8R9, SR7, SO2NR8R9, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이고, 여기서 각각의 R7, R8 및 R9는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 각각은 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있거나; 또는
X1은 H, NR2R3, SOR2, SO2R2, SO2NR2R3, NR2SO2R3, NR2CONR2R3, NR2COOR3, NR2COR3, CN, COOR2, 에스테르 생체 등배전자체, COOH, 카르복시 생체 등배전자체, CONR2R3, 아미드 생체 등배전자체, OOCR2, COR2, 또는 NO2이고, 여기서 각각의 R2 및 R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자들 상의 R2 및 R3기는 하나 이상의 N, O 또는 S 원자들을 임의로 포함하는 3-8 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있고; 각각의 R2 및 R3 기, 및 R2 및 R3 기와 함께 연결됨으로써 형성된 각각의 고리는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있고;
X2는, H, 할로겐, CF3, CN, C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐, 또는 C2-C10 헤테로알케닐이고, 이들 중 각각은 하나 이상의 할로겐, =O, 임의로 치환된 3-7 원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리, OR7, NR8R9, SR7, 또는 SO2NR8R9로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 R7, R8 및 R9는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 각각은 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있고, 여기서 X2가 OR7인 경우, R7은 수소가 아니고;
임의의 3개의 N 원자들이 인접하지 않는다면, 또한 하나 이상의 Z1, Z2, Z3, 및 Z4가 CR1이라면, 각각의 Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 독립적으로 N, CH, 또는 CR1이고; 여기서 각각의 R1은 독립적으로 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이거나; 또는 각각의 R1은 독립적으로 H, 할로, CF3, OR2, NR2R3, NR2OR3, NR2NR2R3, SR2, SOR2, SO2R2, SO2NR2R3, NR2SO2R3, NR2CONR2R3, NR2COOR3, NR2COR3, CN, COOR2, COOH, CONR2R3, OOCR2, COR2, 또는 NO2이고; 여기서 각각의 R2 및 R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자들 상의 R2 및 R3기는 하나 이상의 N, O 또는 S 원자들을 임의로 포함하는 3-8 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있고; 각각의 R2 및 R3 기, 및 R2 및 R3 기와 함께 연결됨으로써 형성된 각각의 고리는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있거나;
또는 각각의 R1은 독립적으로 -W, -L-W, -X-L-A이고; 여기서 X는 NR6, O, 또는 S이고; 여기서 R6은 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이고; 여기서 R6은 3-8 원의 고리를 형성하도록 R4 또는 R5와 연결될 수 있고 R4 및 R5는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 독립적으로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있고; 각각의 W는 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 독립적으로 임의로 치환된 4-7 원의 아자사이클릭 고리이고; L은 결합, C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 헤테로알케닐렌 링커이고, 이들 중 각각은 할로겐, 옥소 (=O), 또는 C1-C6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; A는 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 NR4R5이고, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이고; 여기서 R4 및 R5는 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 포함하는 3-8 원의 고리를 형성하도록 임의로 연결되고; 각각의 R4 및 R5 기, 및 R4 및 R5 기와 함께 연결됨으로써 형성된 각각의 고리는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있다.
일부 실시 형태에서, X1는 CN, COOR2, 또는 CONR2R3 이다.
일부 실시 형태에서, X 는 NR6이다.
일 측면에서, 본 발명은 식 II(A), 식 II(B), 식 II(C), 식 II(D) 및 식 II(E)의 화합물,
Figure pat00003
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 제공한다.
일부 실시 형태에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CH 또는 CR1이다.
일부 실시 형태에서, 각각의 R1은 독립적으로 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이거나, 또는 각각의 R1은 독립적으로 할로, CF3, OR2, NR2R3, NR2OR3, NR2NR2R3, SR2, SOR2, SO2R2, SO2NR2R3, NR2SO2R3, NR2CONR2R3, NR2COOR3, NR2COR3, CN, COOR2, COOH, CONR2R3, OOCR2, COR2, 또는 NO2 이다.
일부 실시 형태에서, 각각의 R1은 독립적으로 -W, -L-W, -X-L-A이고; 여기서 X는 NR6, O, 또는 S이고; W는 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 임의로 치환된 4-7 원의 아자사이클릭 고리이고; L은 결합, C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 헤테로알케닐렌 링커이고, 이들 중 각각은 할로겐, 옥소 (=O), 또는 C1-C6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; A는 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 4차 아민 또는 NR4R5이고, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이다.
일부 실시 형태에서, R4 및 R5는 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 포함하는 3-8 원의 고리를 형성하도록 연결되고; 각각의 R4 및 R5 기, 및 R4 및 R5 기와 함께 연결됨으로써 형성된 각각의 고리는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있다.
일부 실시 형태에서, R6은 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이거나; 또는 R6은 3-8 원의 고리를 형성하도록 R4 또는 R5에 연결되고; R4 또는 R5는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있다.
일부 실시 형태에서, Y는 임의로 치환된 5-6 원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이다.
일부 실시 형태에서, X1는 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이거나, 또는 X1는 H, NR2R3, SOR2, SO2R2, SO2NR2R3, NR2SO2R3, NR2CONR2R3, NR2COOR3, NR2COR3, CN, COOR2, COOH, 극성 치환기, 카르복시 생체 등배전자체, CONR2R3, OOCR2, COR2, 또는 NO2 이다.
일부 실시 형태에서, X2는 H, 할로겐, CF3, CN, OR7, NR8R9, SR7, SO2NR8R9, C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐, 또는 C2-C10 헤테로알케닐이고, 이들 중 각각은 하나 이상의 할로겐, =O, 또는 임의로 치환된 3-7 원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리로 임의로 치환되고, 여기서 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자들 상의 R2 및 R3기는 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 포함하는 3-8 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있고; 각각의 R2 및 R3 기, 및 R2 및 R3 기와 함께 연결됨으로써 형성된 각각의 고리는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있다;
일부 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물은 하기 구조의 식 III(A), 식 III(B) 또는 식 III(C)을 갖는 화합물:
Figure pat00004
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르이다.
*일부 실시 형태에서, L 은 결합, C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 헤테로알케닐렌 링커이고, 이들 중 각각은 할로겐, 옥소 (=O), 또는 C1-C6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시 형태에서, A는 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 4차 아민 또는 NR4R5이고, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이다.
일부 실시 형태에서, R4 및 R5는 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 포함하는 3-8 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있고; 각각의 R4 및 R5 기, 및 R4 및 R5 기와 함께 연결됨으로써 형성된 각각의 고리는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있다.
일부 실시 형태에서, X는 NR6, O, 또는 S이다.
일부 실시 형태에서, R6은 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이다.
일부 실시 형태에서, R6은 3-8 원 고리를 형성하도록 R4 또는 R5 에 연결되고; R4 또는 R5 는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있다.
일부 실시 형태에서, X1는 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이거나, 또는 X1는 H, NR2R3, SOR2, SO2R2, SO2NR2R3, NR2SO2R3, NR2CONR2R3, NR2COOR3, NR2COR3, CN, COOR2, 에스테르 생체 등배전자체, COOH, 카르복시 생체 등배전자체, CONR2R3, 아미드 생체 등배전자체, OOCR2, COR2, 또는 NO2이다.
일부 실시 형태에서, X2는 H, 할로겐, CF3, CN, OR7, NR8R9, SR7, SO2NR8R9, C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐, 또는 C2-C10 헤테로알케닐이고, 이들 중 각각은 하나 이상의 할로겐, =O, 또는 임의로 치환된 3-7 원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리로 임의로 치환된다.
일부 실시 형태에서, (U)n 및 (U)m은 독립적으로 H, 할로겐, CF3, CN, OR7, NR8R9, SR7, SO2NR8R9, C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐, 또는 C2-C10 헤테로알케닐이고, 이들 중 각각은 하나 이상의 할로겐, =O, 또는 임의로 치환된 3-7 원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리로 임의로 치환된다.
일부 실시 형태에서, 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자들 상의 R2 및 R3기는 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 포함하는 3-8 원의 고리를 형성하도록 연결되고; 각각의 R2 및 R3 기, 및 R2 및 R3 기와 함께 연결됨으로써 형성된 각각의 고리는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있다.
일부 바람직한 실시 형태에서, X2는 H이고 X1는 CONR2R3 이고, 여기서 R2 및 R3 는 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐, 및 C2-C10 헤테로알케닐로부터 선택되고, 이들 중 각각은 하나 이상의 할로겐, =O, 또는 임의로 치환된 3-7 원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리로 임의로 치환된다.
일 측면에서, 본 발명은 식 IV(A), 식 IV(B) 및 식 IV(C)의 화합물,
Figure pat00005
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭, 수화물 및 호변 이성질체를 제공하며; 여기서:
L은 결합, C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 헤테로알케닐렌 링커이고, 이들 중 각각은 할로겐, 옥소 (=O), 또는 C1-C6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
A는 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 NR4R5이고, 여기서 R4 및 R5은 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이고,
R4 및 R5는 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 포함하는 3-8 원의 고리를 형성하도록 임의로 연결될 수 있고; 각각의 R4 및 R5 기, 및 R4 및 R5 기와 함께 연결됨으로써 형성된 각각의 고리는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있고;
X는 NR6, O, 또는 S이고;
R6은 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이고;
R6은 3-8 원 고리를 형성하도록 R4 또는 R5에 연결될 수 있고; R4 또는 R5은 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있고;
X1은 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이거나, 또는 X1는 H, NR2R3, SOR2, SO2R2, SO2NR2R3, NR2SO2R3, NR2CONR2R3, NR2COOR3, NR2COR3, CN, COOR2, 에스테르 생체 등배전자체, COOH, 카르복시 생체 등배전자체, CONR2R3, 아미드 생체 등배전자체, OOCR2, COR2, 또는 NO2이고;
X2는 H, 할로겐, CF3, CN, OR7, NR8R9, SR7, SO2NR8R9, C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐, 또는 C2-C10 헤테로알케닐이고, 이들 중 각각은 하나 이상의 할로겐, =O, 또는 임의로 치환된 3-7 원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리로 임의로 치환되고;
(U)n 및 (U)m은 독립적으로 H, 할로겐, CF3, CN, OR7, NR8R9, SR7, SO2NR8R9, C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐, 또는 C2-C10 헤테로알케닐이고, 이들 중 각각은 하나 이상의 할로겐, =O, 또는 임의로 치환된 3-7 원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리로 임의로 치환되고;
여기서 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자들 상의 R2 및 R3기는 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 포함하는 3-8 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있고; 각각의 R2 및 R3 기, 및 R2 및 R3 기와 함께 연결됨으로써 형성된 각각의 고리는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 식 V(A), 식 V(B), 식 V(C) 및 식 V(D)의 화합물,
Figure pat00006
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭, 수화물 및 호변 이성질체를 제공하며; 여기서:
L은 결합, C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 헤테로알케닐렌 링커이고, 이들 중 각각은 할로겐, 옥소 (=O), 또는 C1-C6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
A는 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 NR4R5이고 여기서 R4 및 R5은 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이고,
R4 및 R5는 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 포함하는 3-8 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있고; 각각의 R4 및 R5 기, 및 R4 및 R5 기와 함께 연결됨으로써 형성된 각각의 고리는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있고;
X는 NR6, O, 또는 S이고;
R6은 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이고;
R6은 3-8 원 고리를 형성하도록 R4 또는 R5에 연결될 수 있고; R4 또는 R5는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있고;
X1은 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이거나, 또는 X1는 H, NR2R3, SOR2, SO2R2, SO2NR2R3, NR2SO2R3, NR2CONR2R3, NR2COOR3, NR2COR3, CN, COOR2, 에스테르 생체 등배전자체, COOH, 카르복시 생체 등배전자체, CONR2R3, 아미드 생체 등배전자체, OOCR2, COR2, 또는 NO2이고;
(U)n 및 (U)m은 독립적으로 H, 할로겐, CF3, CN, OR7, NR8R9, SR7, SO2NR8R9, C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐, 또는 C2-C10 헤테로알케닐이고, 이들 중 각각은 하나 이상의 할로겐, =O, 또는 임의로 치환된 3-7 원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리로 임의로 치환되고;
여기서 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자들 상의 R2 및 R3기는 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 포함하는 3-8 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있고; 각각의 R2 및 R3 기, 및 R2 및 R3 기와 함께 연결됨으로써 형성된 각각의 고리는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물은 하기 구조의 식 VI를 갖는 화합물:
Figure pat00007
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르이다.
일부 실시 형태에서, L 은 결합, C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 헤테로알케닐렌 링커이고, 이들 중 각각은 할로겐, 옥소 (=O), 또는 C1-C6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시 형태에서, A는 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 4차 아민 또는 NR4R5이고, 여기서 R4 및 R5은 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이거나, 또는 R4 및 R5는 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 포함하는 3-8 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있고; 각각의 R4 및 R5 기, 및 R4 및 R5 기와 함께 연결됨으로써 형성된 각각의 고리는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있다.
일부 실시 형태에서, X는 NR6, O, 또는 S이고; 여기서 R6은 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이거나; 또는 R6은 3-8 원의 고리를 형성하도록 R4 또는 R5와 연결될 수 있다.
일부 실시 형태에서, X1은 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이거나, 또는 X1는 H, NR2R3, SOR2, SO2R2, SO2NR2R3, NR2SO2R3, NR2CONR2R3, NR2COOR3, NR2COR3, CN, COOR2, 에스테르 생체 등배전자체, COOH, 카르복시 생체 등배전자체, CONR2R3, 아미드 생체 등배전자체, OOCR2, COR2, 또는 NO2이고, 여기서 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자들 상의 R2 및 R3기는 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 포함하는 3-8 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있고; 각각의 R2 및 R3기 및, R2 및 R3 기와 함께 연결됨으로써 형성된 각각의 고리는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있다.
일부 실시 형태에서, X2는 H, 할로겐, CF3, CN, OR7, NR8R9, SR7, SO2NR8R9, C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐, 또는 C2-C10 헤테로알케닐이고, 이들 중 각각은 하나 이상의 할로겐, =O, 또는 임의로 치환된 3-7 원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리로 임의로 치환된다.
일부 실시 형태에서, (U)n 및 (U)m은 독립적으로 H, 할로겐, CF3, CN, OR7, NR8R9, SR7, SO2NR8R9, C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐, 또는 C2-C10 헤테로알케닐이고, 이들 중 각각은 하나 이상의 할로겐, =O, 또는 임의로 치환된 3-7 원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리로 임의로 치환된다.
일 측면에서, 본 발명은 식 VII(A) 및 식 VII(B)의 화합물,
Figure pat00008
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭, 수화물 및 호변 이성질체를 제공하며; 여기서:
B1 은 결합 또는 C=O이고, B2는 X-L-A이고
L 은 결합, C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 헤테로알케닐렌 링커이고, 이들 중 각각은 할로겐, 옥소 (=O), 또는 C1-C6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
A는 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 NR4R5이고, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이거나, 또는 R4 및 R5는 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 포함하는 3-8 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있고; 각각의 R4 및 R5 기, 및 R4 및 R5 기와 함께 연결됨으로써 형성된 각각의 고리는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있고;
X는 CR6R6, NR6, O, 또는 S이고; 여기서 R6는 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이거나; 또는 R6은 3-8 원의 고리를 형성하도록 R4 또는 R5에 연결될 수 있고;
X2는 H, 할로겐, CF3, CN, OR7, NR8R9, SR7, SO2NR8R9, C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐, 또는 C2-C10 헤테로알케닐이고, 이들 중 각각은 하나 이상의 할로겐, =O, 또는 임의로 치환된 3-7 원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리로 임의로 치환된다.
(U)n 및 (U)m은 독립적으로 H, 할로겐, CF3, CN, OR7, NR8R9, SR7, SO2NR8R9, C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐, 또는 C2-C10 헤테로알케닐이고, 이들 중 각각은 하나 이상의 할로겐, =O, 또는 임의로 치환된 3-7 원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리로 임의로 치환된다.
일 측면에서, 본 발명은 식 VIII(A), 식 VIII(B) 및 식 VIII(C)의 화합물,
Figure pat00009
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭, 수화물 및 호변 이성질체를 제공하며; 여기서:
B1은 결합 또는 C=O이고, B2는 X-L-A이고
L 은 결합, C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 헤테로알케닐렌 링커이고, 이들 중 각각은 할로겐, 옥소 (=O), 또는 C1-C6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
A는 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 NR4R5이고, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이거나, 또는 R4 및 R5는 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 포함하는 3-8 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있고; 각각의 R4 및 R5 기, 및 R4 및 R5 기와 함께 연결됨으로써 형성된 각각의 고리는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있고;
X는 CR6R6, NR6, O, 또는 S이고; 여기서 R6은 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이거나; 또는 R6은 3-8 원의 고리를 형성하도록 R4 또는 R5에 연결될 수 있고;
X2는 H, 할로겐, CF3, CN, OR7, NR8R9, SR7, SO2NR8R9, C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐, 또는 C2-C10 헤테로알케닐이고, 이들 중 각각은 하나 이상의 할로겐, =O, 또는 임의로 치환된 3-7 원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리로 임의로 치환된다.
(U)n 및 (U)m은 독립적으로 H, 할로겐, CF3, CN, OR7, NR8R9, SR7, SO2NR8R9, C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐, 또는 C2-C10 헤테로알케닐이고, 이들 중 각각은 하나 이상의 할로겐, =O, 또는 임의로 치환된 3-7 원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리로 임의로 치환된다.
다양한 변수에 대해 상기 기재된 기들의 임의의 조합이 본 명세서에서 고려된다. 명세서 전반에 걸쳐, 기들 및 이의 치환기들은 당업자에 의해 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 선택된다.
일 측면에서, 본 명세서에서 기재된 것은 본 명세서에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다. 일부 실시 형태에서, 약제 학적 조성물은 정맥 내 투여, 피하 투여, 경구 투여, 흡입, 비강 투여, 피부 투여 또는 안과적 투여에 의해 포유동물에 투여하도록 제형화된다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 액체, 현탁액, 겔, 분산액, 용액, 에멀젼, 연고 또는 로션의 형태이다.
일 측면에서, 본 명세서에서 기재된 것은 본 명세서에서 기재된 화합물의 치료학적 유효량, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 본 명세서에서 기재된 질병 또는 상태 중 어느 하나를 치료 또는 예방하기 위한 방법이다.
다른 측면에서, 본 명세서에서 기재된 것은 본 명세서에서 기재된 화합물의 치료학적 유효량, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 암, 또는 섬유증, 또는 이의 조합을 치료 또는 예방하기 위한 방법이다.
일 측면에서, 본 명세서에서 기재된 것은 본 명세서에서 기재된 화합물의 치료학적 유효량, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 방법이다. 일부 실시 형태에서, 상기 암은 POL1 전사의 억제제로서 치료할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 본 명세서에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물 이외에 포유류에게 제2 치료제를 투여하는 단계를 더 포함한다.
일 측면에서, 본 명세서에서 기재된 것은 본 명세서에서 기재된 화합물의 치료학적 유효량, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 염증성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법이다. 일부 실시 형태에서, 상기 염증성 질환은 POL1 전사의 억제제로서 치료할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 본 명세서에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물 이외에 포유류에게 제2 치료제를 투여하는 단계를 더 포함한다.
일 측면에서, 본 명세서에서 기재된 것은 본 명세서에서 기재된 화합물의 치료학적 유효량, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 증식성 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법이다. 일부 실시 형태에서, 상기 증식성 장애는 POL1 전사의 억제제로서 치료할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 본 명세서에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물 이외에 포유류에게 제2 치료제를 투여하는 단계를 더 포함한다.
일 측면에서, 본 명세서에서 기재된 것은 본 명세서에서 기재된 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법으로, 여기서 상기 화합물은 POL1 전사를 억제함으로써 리보솜 생물발생을 억제한다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 본 명세서에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물 이외에 포유류에게 제2 치료제를 투여하는 단계를 더 포함한다.
전술한 측면 중 어느 하나는, 본 명세서에서 기재된 화합물의 유효량, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이: (a) 포유류에게 전신성 투여되는 것; 및/또는 (b) 포유류에게 경구적으로 투여되는 것; 및/또는 (c) 포유류에게 정맥내 투여되는 것; 및/또는 (d) 흡입에 의한 투여; 및/또는 (e) 비강 투여에 의해 투여되는 것; 또는 및/또는 (f) 포유류에게 주사에 의해 투여되는 것; 및/또는 (g) 포유류에게 국소적으로 투여되는 것; 및/또는 (h) 안구 투여에 의해 투여되는 것; 및/또는 (i) 포유류에게 직장내로 투여되는 것; 및/또는 (j) 포유류에 비-전신적으로 또는 국소적으로 투여되는 것인 추가의 실시 형태이다.
전술한 측면 중 어느 하나는, 화합물이 포유류에게 하루에 1회 투여되거나 또는 화합물이 하루의 기간에 걸쳐 다수 회로 포유류에게 투여되는 것인 추가의 실시 형태를 포함하는, 화합물의 유효량의 단일 투여를 포함하는 추가의 실시 형태이다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 연속 투약 스케줄에 따라 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 연속적인 1일 투약 스케쥴로 투여된다.
POL1 전사 관련 질병 또는 상태의 치료를 포함하는 전술한 측면 중 하나는, 본 명세서에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 이외에 하나 이상의 추가 제제를 투여하는 단계를 포함하는 추가의 실시 형태이다. 다양한 실시 형태에서, 각각의 제제는 동시 (simultaneously)를 포함하는, 임의의 순서로 투여된다.
본 명세서에 개시된 실시 형태 중 하나에서, 포유류는 인간이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에서 제공된 화합물은 인간에게 투여된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에서 제공된 화합물은 경구적으로 투여된다.
패키징 재료, 상기 패키징 재료 내에 본 명세서에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 POL1 전사를 억제함으로써 리보솜 생물발생을 억제하거나, 또는 POL1 전사의 억제로부터 이익을 얻을 수 있는 질병 또는 상태의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선을 위해 사용되는, 화합물 또는 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 N-옥시드, 약제학적 활성 대사물, 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 또는 약제학적으로 허용가능한 용매화물을 나타내는 표지 (label)를 포함하는, 제조품이 제공된다.
일 측면에서, 본 명세서에서 기재된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태이다. 마찬가지로, 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사물도 본 개시물의 범위에 포함된다. 또한, 본 명세서에서 기재된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매와 함께 용매화된 형태 뿐만 아니라 비용 매화된 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에 제시된 화합물의 용매화된 형태도 본 개시물에 개시된 것으로 또한 간주된다.
본 명세서에서 사용되는, "약제학적으로 허용가능한," 이란 예컨대 담체 또는 희석제와 같은 물질을 의미하며, 이것은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 제거하지 않고, 비교적 무독성이며, 즉, 상기 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키지 않거나 또는 그것이 함유된 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호 작용하지 않으면서 개체에 투여된다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"이란 적합한 음이온과 조합된 치료학적 활성제의 양이온 형태, 또는 대안적인 실시 형태에서, 적합한 양이온과 조합된 치료학적 활성제의 음이온 형태로 구성되는 것인 치료학적 활성제의 형태를 의미한다. 『Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA, 2002.』 약제학적 염은 전형적으로 비-이온성 종 보다 위장 및 장액에서 더 잘 용해되고 더욱 신속하게 용해되므로 따라서 고체 제형에서 유용하다. 또한 이들의 용해도는 종종 pH와 상관관계이기 때문에, 소화관의 하나 또는 다른 부분에서의 선택적인 용해가 가능하며, 이러한 능력은 지연 및 지효성 작용의 일 측면으로서 조절될 수 있다. 또한, 염-형성 분자가 중성 형태와 평형을 이룰 수 있기 때문에, 생물학적 막을 통한 통과가 조절될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 본 명세서에서 기재된 화합물을 산과 반응시킴으로써 수득한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에서 기재된 화합물 (즉, 유리 염기 형태)은 염기성이고 유기산 또는 무기산과 반응한다. 무기산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 및 메타인산을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 유기산은, 1-히드록시-2-나프토산; 2,2-디클로로아세트산; 2-히드록시에탄술폰산; 2-옥소글루타르산; 4-아세트아미도벤조산; 4-아미노살리실산; 아세트산; 아디프산; 아스코르브산 (L); 아스파르트산 (L); 벤젠술폰산; 벤조산; 캄퍼산 (+); 캄퍼-10-술폰산 (+); 카프릭산 (데칸산); 카프로산 (헥사노익산); 카프릴산 (옥탄산); 탄산; 신남산; 시트르산; 사이클람산; 도데실황산; 에탄-1,2-디술폰산; 에탄술폰산; 포름산; 푸마르산; 갈락타릭산; 겐티진산; 글루코헵톤산 (D); 글루콘산 (D); 글루쿠론산 (D); 글루탐산; 글루타르산; 글리세로인산; 글리콜산; 히푸르산; 이소부티르산; 락트산 (DL); 락토비온산; 라우르산; 말레산; 말릭산 (- L); 말론산; 만델산 (DL); 메탄술폰산; 나프탈렌-1,5-디술폰산; 나프탈렌-2-술폰산; 니코틴산; 올레산; 옥살산; 팔미트산; 파모산 (pamoic acid); 인산; 프로프리온산(proprionic acid); 피로글루탐산 (- L); 살리실산; 세바스산; 스테아르산; 숙신산; 황산; 타르타르산 (+ L); 티오시안산; 톨루엔술폰산 (p); 및 운데실렌산을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에서 기재된 화합물은 클로라이드 염, 설페이트 염, 브로마이드 염, 메실레이트 염, 말레에이트 염, 시트레이트 염 또는 포스페이트 염으로서 제조된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에서 기재된 화합물은 하이드로클로라이드 염으로서 제조된다.
일부 실시 형태에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 본 명세서에서 기재된 화합물을 염기와 반응시킴으로써 수득한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에서 기재된 화합물은 산성이고 염기와 반응한다. 이러한 상황에서, 본 명세서에서 기재된 화합물의 산성 양성자 (acidic proton)는 금속 이온, 예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 또는 알루미늄 이온으로 치환된다. 일부 경우에서, 본 명세서에서 기재된 화합물은 예를 들어 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 메글루민, N-메틸글루카민, 디사이클로헥실아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민이나, 이에 한정되지는 않는 유기 염기와 배위한다. 다른 경우에서, 본 명세서에서 기재된 화합물은 예컨대, 아르기닌, 리신, 등이나, 이에 한정되지는 않는 아미노산과 염을 형성한다. 산성 양성자를 포함하는 화합물과의 염을 형성하는데 사용되는 허용가능한 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에서 제공된 화합물은 나트륨염, 칼슘염, 칼륨염, 마그네슘염, 메글루민염, N-메틸글루카민염 또는 암모늄염으로서 제조된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에서 제공된 화합물은 나트륨염으로써 제조된다.
약제학적으로 허용가능한 염에 대한 언급은 용매 부가 형태를 포함한다는 것을 이해해야만 한다. 일부 실시 형태에서, 용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하고, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매로 결정화 과정 동안에 형성된다. 수화물은 용매가 물일 때 형성되거나 용매가 알코올인 경우, 알코올레이트가 형성된다. 본 명세서에서 기재된 화합물의 용매화물은 본 명세서에서 기재된 방법 중에 편리하게 제조되거나 형성된다. 또한, 본 명세서에서 제공된 화합물은 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라 용매화된 형태로 임의로 존재한다.
본 명세서에서 기재된 방법 및 제형은 N-옥사이드 (적절한 경우), 결정형 (다형체로도 또한 공지됨), 또는 본 명세서에서 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 뿐만 아니라 동일한 타입의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사물의 용도를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에서 기재된 화합물의 유기 라디칼 상의 부위 (예를 들면, 알킬기, 방향족 고리)는 다양한 대사 반응을 일으킬 수 있다. 유기 라디칼 상에 적절한 치환기가 포함은 이러한 대사 경로를 감소, 최소화 또는 제거할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 대사 반응에 대한 방향족 고리의 감수성을 감소시키거나 제거하기 위한 적절한 치환기는 단지 예시적으로 할로겐, 중수소, 알킬기, 할로알킬기, 또는 중수소알킬(deuteroalkyl)기이다.
다른 실시 형태에서, 본 명세서에서 기재된 화합물은 동위원소 (예를 들어, 방사성 동위원소로) 또는 발색단 (chromophores) 또는 형광 부분, 생물발광 표지, 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 다른 기타 수단에 의해 표지된다.
본 명세서에서 기재된 화합물은 동위원소로 표지된 화합물을 포함하며, 이는 본 명세서에서 제시된 다양한 화학식 및 구조에서 나열된 것과 동일하지만, 그러나 하나 이상의 원자들이 원자 질량 또는 질량수가 일반적으로 자연에서 발견되는 것과 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된다. 본 발명의 화합물로 포함될 수 있는 동위 원소의 예로는, 예를 들면, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소 및 염소의 동위원소가 포함된다. 일 측면에서, 예를 들면 3H 및 14C와 같은 방사성 동위 원소가 포함된 것인, 동위원소로 표지된 본 명세서에서 기재된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에서 유용하다. 일 측면에서, 중수소와 같은 동위 원소로의 치환은 예를 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건과 같은 보다 큰 대사 안정성으로부터 기인 한 특정한 치료학적 이점을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에서 기재된 화합물은 하나 이상의 입체중심을 보유하고, 각각의 입체중심은 독립적으로 R 또는 S 입체배치 (configuration)로 존재한다. 본 명세서에서 제시된 화합물은 모든 부분입체 이성질체, 거울상이성질체, 아트로프 이성질체 (atropisomers), 및 에피머 형태 뿐만 아니라 이의 적절한 혼합물을 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 화합물 및 방법은 모든 시스 (cis), 트랜스 (trans), 신 (syn), 안티 (anti), 엔트게겐(entgegen) (E) 및 주잠멘(zusammen) (Z) 이성질체 뿐만 아니라 이의 적절한 혼합물도 포함한다.
개별 입체 이성질체는 필요한 경우, 입체 선택성 합성 및/또는 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의한 입체 이성질체의 분리와 같은 방법에 의해 수득된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에서 기재된 화합물은 상기 화합물의 라세미체 혼합물을 광학적 활성 분해제 (resolving agent)와 반응시켜 한 쌍의 부분입체 이성질체 화합물/염을 형성하고, 부분입체 이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 이의 개별 입체 이성질체로서 제조된다. 일부 실시 형태에서, 거울상 이성질체의 분해는 본 명세서에서 기재된 화합물의 공유 부분입체 이성질체 유도체를 사용하여 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 부분입체 이성질체는 용해도의 차이에 기초한 분리/분해 기술에 의해 분리된다. 다른 실시 형태에서, 입체 이성질체의 분리는 크로마토그래피에 의해 또는 부분입체 이성질체 염을 형성함에 의해 그리고 재결정화, 또는 크로마토그래피 또는 이들의 임의의 조합을 통해 수행된다. 『Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981.』 일부 실시 형태에서, 입체 이성질체는 입체 선택성 합성에 의해 수득된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에서 기재된 화합물은 프로드럭 (prodrugs)으로서 제조된다. "프로드럭"은 생체 내에서 모 약물 (parent drug)로 전환되는 제제를 의미한다. 프로드럭은 일부 상황에서는 모 약물보다 투여하기가 더 용이하기 때문에 종종 유용하다. 그것들은, 예를 들어, 모 약물은 그렇지 않은 반면에 경구 투여에 의해 생체 이용 가능하다. 추가로 또는 대안적으로, 프로드럭은 또한 모 약물 이상의 약제학적 조성물 중의 개선된 용해도를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 프로드럭의 디자인은 유효 수용성을 증가시킨다. 비제한적인, 프로드럭의 예는 본 명세서에서 기재된 화합물이고, 이것은 에스테르로서 투여되지만("프로드럭") 그러나 이후에 활성 독립체 (active entity)를 제공하도록 대사적으로 가수분해된다. 프로드럭의 다른 예는 펩티드가 대사되어 활성 모이어티를 나타내는 산기에 결합된 짧은 펩티드 (폴리아미노산)이다. 특정 실시 형태에서, 생체 내 투여에 따라, 프로드럭은 생물학적으로, 약제학적으로 또는 치료학적으로 활성인 형태의 화합물로 화학적으로 전환된다. 특정 실시 형태에서, 프로드럭은 하나 이상의 단계 또는 과정에 의해 생물학적으로, 약제학적으로 또는 치료학적으로 활성인 형태의 화합물로 효소 적으로 대사된다.
본 명세서에서 기재된 화합물의 프로드럭은 에스테르, 에테르, 카보네이트, 티오카보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 3차 아민의 4차 유도체, N-만니히 염기 (N-Mannich bases), 시프 염기, 아미노산 접합체, 포스페이트 에스테르 및 술포네이트 에스테르를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, 『Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 and Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191; and Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38』를 참조, 이들 각각은 본 명세서에 참조에 의해 삽입된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에서 개시된 화합물 중의 히드록실기는 프로드럭을 형성하는데 사용되는데, 여기서 상기 히드록실기는 아실옥시알킬 에스테르, 알콕시카보닐옥시알킬 에스테르, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 인산 에스테르, 당 에스테르, 에테르, 등을 포함한다. 일부 실시 형태에서,본 명세서에서 개시된 화합물 중의 히드록실기는 프로드럭이고, 여기서 상기 히드록실은 이후에 카복실산기를 제공하도록 생체 내에서 대사된다. 일부 실시 형태에서, 카르복실기는 에스테르 또는 아미드 (즉, 프로드럭)으로 제공하도록 사용되며, 이것은 이후에 카복실산기를 제공하도록 생체 내에서 대사된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에서 기재된 화합물은 알킬 에스테르 프로드럭으로서 제조된다.
프로드럭은 본 명세서에 기재된 것으로서 본 명세서에서 기재된 화합물을 생성하도록 생체 내에서 대사되는 것인, 본 명세서에서 기재된 화합물의 프로드럭의 형태는 청구항의 범위 내에 포함된다. 일부 경우에, 본 명세서에서 기재된 화합물의 일부는 다른 유도체 또는 활성 화합물에 대한 프로드럭이다.
추가적인 또는 다른 실시 형태에서, 본 명세서에서 기재된 화합물이 원하는 치료학적 효과를 포함하는, 원하는 결과를 생성하도록 이후에 사용되는 대사물을 생산하기 위해 필요한 유기체 (organism)에 투여에 따라 대사된다.
본 명세서에서 개시된 화합물의 "대사물"은 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사물"은 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 생물학적 활성 유도체를 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "대사된 (metabolized),"은 유기체에 의해 특정 물질이 변화되는 과정 (가수 분해 반응 및 효소에 의해 촉매되는 반응을 포함하지만 이에 한정되지는 않음)의 전체를 의미한다. 따라서, 효소는 화합물에 특이적인 구조적 변형이 발생하도록 할 수 있다. 예를 들면, 시토크롬 P450은 다양한 산화 및 환원 반응을 촉매하고, 우리딘 디포스페이트글루쿠로닐전이효소 (uridine diphosphate glucuronyltransferases)는 활성화된 글루쿠론산 분자가 방향족 알콜, 지방족 알콜, 카복실산, 아민 및 유리 설프하이드릴기(free sulphydryl groups)로 전이되는 것을 촉매화한다. 본 명세서에서 개시된 화합물의 대사물은 숙주 (host)에 화합물을 투여 및 숙주로부터의 조직 샘플을 분석하거나 또는 생체 외 (in vitro)에서 간세포로 화합물을 배양하고 수득된 화합물을 분석함으로써 임의로 확인된다.
화합물의 합성
본 명세서에서 기재된 화합물은 표준 합성 기술을 사용하거나 또는 본 명세서에서 기재된 방법과 조합하여 당업계에 공지된 방법을 사용하여 합성된다.
본 명세서에서 기재된 중간체 및 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 방법을 도식 1에 나타내었다.
*예시 도식 1
Figure pat00010
식 C의 화합물은 공지된 축합 조건하에 화학식 A의 화합물을 화학식 B의 화합물과 반응시킴으로써 형성된다 (예를 들면, Eur . J. Org . Chem .,　2004, 546-551, J. Org . Chem .,　2006,　71, 5440-5447, Synthesis ,　2003, 555-559, Eur . J. Org. Chem .,　2006, 3767-3770, Org . Lett .,　2013,　15, 1854-1857, J. Org . Chem.,　2007,　72, 9854-9856, Synlett,　2011, 1723-1726, Org . Lett .,　2013,　15, 4564-4567, Eur. J. Org. Chem.,　2006, 3767-3770 참조).
특정 경우에서 화합물 A 및 화합물 B의 반응은 한 단계 (one step)에서 화합물 C를 유도한다. 다른 경우에서 화합물 A 및 B로부터 화합물 C를 형성하기 위해 두 단계가 필요하다. 첫번째 단계는 적절한 조건 하에서 친핵성 반응에 따라 축합 생성물을 형성한다.
본 명세서에서 기재된 출발 물질을 제조하기 위한 다른 일반적인 합성 방법을 예시 도식 2에 나타내었다.
예시 도식 2
Figure pat00011
예시 도식 2에서 유용한 예시적인 출발 물질들은 하기를 포함한다:
Figure pat00012
본 명세서에서 사용되는, "EWG"는 전자 당김기 (electron withdrawing group)를 의미한다. 당업계에서 이해되는 바와 같이, 전자 당김기란 일반적으로 공명 또는 유도 효과에 의해 이웃한 원자들로부터 전자 밀도를 그 자체로 끌어 당기는 원자 또는 기이다.
일부 실시 형태에서, 화합물의 제조는 예시 도식 3에서 나타낸 단계들의 순서로 수행된다.
예시 도식 3
Figure pat00013
화합물 3은 크네페니켈 축합 (knoevenagel condensation)을 사용하여 시약 1 및 2의 반응으로부터 제조된다. 화합물 4는 화합물 3을 시약 A-L-XH와 반응시킴으로써 제조한다. 화합물 4로부터의 화합물 5의 형성은 당업계에 공지되어있다. 화합물 6은 산 5와 아민의 커플링 반응에 의해 제조된다.
일부 실시 형태에서, 화합물의 제조는 예시 도식 4에서 나타낸 단계들의 순서로 수행된다.
예시 도식 4
*
Figure pat00014
일부 실시 형태에서, 화합물의 제조는 예시 도식 5에서 나타낸 단계들의 순서로 수행된다.
예시 도식 5
Figure pat00015
일부 실시 형태에서, 화합물의 제조는 예시 도식 6에서 나타낸 단계들의 순서로 수행된다.
예시 도식 6
Figure pat00016
일부 실시 형태에서, 화합물의 제조는 예시 도식 7에서 나타낸 단계들의 순서로 수행된다.
예시 도식 7
Figure pat00017
일부 실시 형태에서, 화합물의 제조는 예시 도식 8에서 나타낸 단계들의 순서로 수행된다.
예시 도식 8
Figure pat00018
알데히드 18 (예를 들면, US 특허 번호 8637529호 또는 US 특허 번호 7998978호에 따라 제조됨)을 에탄올 중에서 2,6-디클로로피리딘-3-카르복시알데히드 및 N-메틸호모피페라진과 반응시켜 화합물 19를 수득하였다. 대안적으로, 에탄올 중에서 알데히드 18과 에틸 벤즈이미다졸-2-아세테이트 및 N-메틸호모피페라진과의 반응은 화합물 20을 제공한다.
화합물 20 중의 에스테르기는 산성 또는 염기성 조건 하에서 가수 분해될 수 있어 정상적인 아미드 커플링 하에서, 예를 들어 메틸아민인, 아민에 커플링 될 수 있는 산성 유사체를 형성하여 화합물 21을 생성할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물의 제조는 예시 도식 9에서 나타낸 단계들의 순서로 수행된다.
예시 도식 9
Figure pat00019
알데히드 22 (US 특허 번호 8518952호에 따라 제조됨)을 에탄올 중에서 2,6-디클로로피리딘-3-카르복시알데히드 및 N-메틸호모피페라진과 반응시켜 화합물 23을 수득하였다. 대안적으로, 에탄올 중에서 알데히드 22와 에틸 벤즈이미다졸-2-아세테이트 및 N-메틸호모피페라진과의 반응은 화합물 24를 제공한다.
화합물 20 중의 에스테르기는 산성 또는 염기성 조건 하에서 가수 분해될 수 있어 정상적인 아미드 커플링 조건 하에서, 예를 들어 메틸아민인, 아민에 커플링 될 수 있는 산성 유사체를 형성하여 화합물 25를 생성할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물의 제조는 예시 도식 10에서 나타낸 단계들의 순서로 수행된다.
예시 도식 10
Figure pat00020
본 명세서에서 기재된 화합물에서 A-L-XH의 비제한적인 특정예들이 도 1에 예시되어있다.
도 1
Figure pat00021
본 명세서에서 기재된 화합물에서 R3R2NH의 비제한적인 특정예들이 도 2에 예시되어있다.
도 2
Figure pat00022
본 명세서에서 기재된 화합물로서 식 II(C)의 화합물의 비제한적인 특정예들이 도 3에 예시되어있다.
도 3
Figure pat00023
본 명세서에서 기재된 화합물로서 식 II(D)의 화합물의 비제한적인 특정예들이 도 4에 예시되어있다.
도 4
Figure pat00024
Figure pat00025
본 명세서에서 기재된 화합물의 비제한적인 특정예들이 도 5에 예시되어있다.
도 5
*
Figure pat00026
식 VI(B)의 화합물의 제조 방법이 예시 도식 11에 예시되어있다.
예시 도식 11
Figure pat00027
식 VI(A)의 화합물의 제조 방법이 예시 도식 12에 예시되어있다.
예시 도식 12
Figure pat00028
화합물 30 및 34는 예시 도식 8에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물 28 및 34 중의 메틸 에스테르기는 적절한 조건 하에서 LiBH4와 같은 환원제를 사용하여 히드록실로 전환될 수 있다. 화합물 31 및 37 중의 히드록실기를 이탈기 (leaving group)로 변형시킨 후, 이어서 친핵성 치환을 수행하면 각각 화합물 33 및 39가 생성된다.
도 6은 치환된 클로로피리딘카복시알데히드의 비제한적인 대표 예들을 제공한다.
*도 6
Figure pat00029
식 VI(A)의 화합물의 제조 방법이 예시 도식 13에 예시되어있다.
예시 도식 13
Figure pat00030
화합물 35는 적절한 아미드 커플링 조건 하에 N,O-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드와 반응하여 화합물 40을 얻고, 이어서 MeMgBr과 같은 유기 금속 시약으로 이 화합물을 처리하여 화합물 41을 얻는다. 화합물 41의 처리는 N-브로모숙신이미드와 같은 브롬화 시약으로 화합물 42를 생성한다. 아민을 사용한 친핵성 치환은 화합물 43을 유도한다.
식 V(A), 식 V(B), 식 V(C) 및 식 V(D)의 화합물의 제조 방법은 예시 도식 14에 예시되어있다.
예시 도식 14
Figure pat00031
화합물 44는 US 특허 번호 7816524호에 따라 제조된다. POCl3와 같은 염소 화제를 사용하는 화합물 44의 염소화는 화합물 45를 유도한다. 화합물 45는 HX-L-A (상기에서 정의된 바와 같음)를 사용한 친핵성 치환을 거쳐 46을 산출한다.
본 명세서에서 기재된 화합물은 예시 도식 15에 따라 또한 제조된다.
예시 도식 15
Figure pat00032
화합물 47은 예시 도식 14에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물 47은 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응하여 화합물 48을 생성한다. 화합물 48은 치환된 히드라진 또는 치환된 아미딘과 반응하여 각각 화합물 49 및 50을 생성한다.
도 7은 예시 도식 12, 13, 14 및 15에서 사용된 R2R1NH의 비제한적인 대표적인 예들을 제공한다.
도 7
Figure pat00033
본 명세서에서 기재된 화합물은 예시 도식 16에 따라 또한 제조된다.
예시 도식 16
Figure pat00034
화합물 3은 아민의 존재하에서 적절한 용매 및 적절한 온도에서 시약 1 및 2를 반응시켜 제조된다. 산 4는 화합물 3 (X = COOEt)의 가수 분해로부터 제조될 수 있으며, 후속적인 아미드 커플링은 화합물 5를 유도한다.
예시 도식 16에 제시된 방법에 의해 제조될 수 있는 비제한적인 특정 예들은 하기를 포함한다:
Figure pat00035
본 명세서에서 기재된 방법에 의해 제조된 기타 특정 비제한적인 예들은 하기를 포함한다:
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
2-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 히드록시아미드
2-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 히드록시아미드
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 히드록시아미드
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메톡시-아미드
2-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메톡시-아미드
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메톡시-아미드
4-(3-아미노-피페리딘-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
4-(3-아미노-피페리딘-1-일)-2-메틸-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
4-(3-아미노-피페리딘-1-일)-2-트리플루오로메틸-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
4-[2-(3-플루오로-피롤리딘-1-일)-에틸아미노]-2-트리플루오로메틸-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
4-[2-(3-플루오로-피롤리딘-1-일)-에틸아미노]-2-메틸-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
4-[2-(3-플루오로-피롤리딘-1-일)-에틸아미노]-2-메틸-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카보니트릴
2-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카보니트릴
2-메틸-4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카보니트릴
4-(4-에틸-[1,4]디아제판-1-일)-2-메틸-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카보니트릴
4-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)-2-메틸-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카보니트릴
4-[1,4]디아제판-1-일-2-메틸-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카보니트릴
4-[1,4]디아제판-1-일-2-메틸-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
4-[1,4]디아제판-1-일-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-일]-모르폴린-4-일-메탄온
4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드
4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드
4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드
2-메틸-4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드
2-메틸-4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드
4-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드
4-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 옥세탄-3-일아미드
4-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드
10-클로로-4-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-2-메틸-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
9-클로로-4-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
4-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-9,10-디메틸-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
4-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
4-(2-디에틸아미노-에틸아미노)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
4-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
4-(2-이미다졸-1-일-에틸아미노)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 이소프로필아미드
4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-6-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌
4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌
4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-6-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오린
4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-6-(1H-테트라졸-5-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오린
4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-6-옥사졸-2-일-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오린
4-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-6-옥사졸-2-일-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오린
4-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-6-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오린
4-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-6-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오린
4-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-6-(5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌
3-플루오로-2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
3-플루오로-2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 이소프로필아미드
2-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-3-플루오로-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
3-플루오로-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
3-플루오로-2-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
3-플루오로-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
2-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-3-플루오로-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
2-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-3-플루오로-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 이소프로필아미드
2-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-3-플루오로-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 사이클로프로필아미드
2-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-3-플루오로-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드
2-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-3-플루오로-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 에틸아미드
2-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-4-메틸-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 에틸아미드
2-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-4-메틸-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
2-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-4-메틸-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 사이클로프로필아미드
2-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-4-메틸-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드
2-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-4-트리플루오로메틸-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드
2-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-4-트리플루오로메틸-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
2-[1,4]디아제판-1-일-4-트리플루오로메틸-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
2-[1,4]디아제판-1-일-4-메틸-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
2-[1,4]디아제판-1-일-3-플루오로-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
2-[1,4]디아제판-1-일-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
2-(4-에틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
2-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 에틸아미드
2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드
2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (2-이미다졸-1-일-에틸)-아미드
10-클로로-2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
10-시아노-2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
9,10-디메틸-2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
4-메틸-2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-4-트리플루오로메틸-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
3-플루오로-2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 히드록시아미드
3-플루오로-2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메톡시-아미드
3-플루오로-2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 N'-메틸-히드라지드
3-플루오로-2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 아미드
2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 아미드
2-[1,4]디아제판-1-일-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 아미드
2-[1,4]디아제판-1-일-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산
2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (2-히드록시-1-메틸-에틸)-아미드
2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드
[2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-일]-피롤리딘-1-일-메탄온
[2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-일]-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온
(3-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-[2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-일]-메탄온
(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-[2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-일]-메탄온
(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-[2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-일]-메탄온
2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드
2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (1-메틸-아제티딘-3-일)-아미드
2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드
2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (2,2-디플루오로-에틸)-아미드
[1,4]디아제판-1-일-(3,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-일)-메탄온
(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-(3,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-일)-메탄온
(4-메틸-피페라진-1-일)-(3,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-일)-메탄온
(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-(3,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-일)-메탄온
6-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오린
6-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-3,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오린
2-메틸-3,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드
2,4-디메틸-3,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드
2-메틸-3,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드
(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-(2-메틸-3,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-일)-메탄온
특정 용어
달리 언급하지 않는 한, 본 출원에서 사용되는 하기 용어는 하기 주어진 정의를 갖는다. 용어 "포함하는 (including)" 뿐만 아니라 예컨대 "포함하다 (include)", "포함하다(includes)," 및 "포함되는(included),"과 같은 다른 형태의 사용은 제한되지 않는다. 본 명세서에서 사용된 섹션의 제목은 단지 조직적인 목적을 위한 것이며 설명된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 명세서에서 사용되는, C1-Cx 는 C1-C2, C1-C3 . . . C1-Cx 을 포함한다. 단지 예로서, "C1-C4"로 명명된 기는 모이어티에서 1 내지 4개의 탄소 원자, 즉 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 기가 있음을 나타낸다. 따라서, 단지 예로서, "C1-C4 알킬"은 알킬기에서 1 내지 4개의 탄소 원자가 존재함을 나타내며, 즉 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2차-부틸, 및 t-부틸 중으로부터 선택된다.
"알킬" 기는 지방족 탄화수소기를 말한다. 알킬기는 분지쇄 또는 직쇄이다. 일부 실시 형태에서, "알킬"기는 1 내지 10개의 탄소 원자, 즉 C1-C10알킬을 갖는다. 본 명세서에서 표시될 때마다, "1 내지 10"과 같은 수치 범위는 주어진 범위의 각각의 정수를 나타낸다; 예를 들면, "1 내지 10개의 탄소 원자"는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등으로 구성되고, 10개 까지의 탄소 원자를 포함한다는 것을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 존재를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 알킬은 C1-C6알킬이다. 일 측면에서 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2차-부틸, 또는 t-부틸이다. 전형적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차 부틸, 펜틸, 네오펜틸, 또는 헥실을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알킬렌" 기는 2가 알킬 라디칼을 의미한다. 상기에서 언급한 임의의 1가 알킬기는 알킬로부터 제2 수소 원자를 추출 (abstraction)함으로써 알킬렌이 될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 알킬렌은 C1-C6알킬렌이다. 다른 실시 형태에서, 알킬 렌은 C1-C4알킬렌이다. 전형적인 알킬렌 기는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
"아자사이클릭 (Azacyclic)" 또는 "아자사이클릭 고리"는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족 3-7 원의 모노사이클릭 고리 또는 8-12 원의 융합된 비사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 이러한 아자사이클릭 고리는 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1-2 개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유할 수 있으며, 이러한 치환이 화학적으로 의미있는 정도로 임의로 치환될 수 있다.
"중수소알킬"은 알킬의 1개 이상의 수소 원자가 중수소 (deuterium)로 치환된 알킬기를 의미한다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하는 알킬기의 유형을 의미한다. 일 실시 형태에서, 알케닐 기는 화학식 -C(R)=CR2를 가지며, 여기서 R은 동일하거나 상이할 수 있는 알케닐기의 나머지 부분을 나타낸다. 일부 실시 형태에서, R은 H 또는 알킬이다. 알케닐기의 비제한적인 예는 -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -C(CH3)=CHCH3, 및 -CH2CH=CH2를 포함한다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재하는 알킬기의 유형을 의미한다. 일 실시 형태에서, 알키닐 기는 화학식 -C≡C-R를 가지며, 여기서 R은 알키닐기의 나머지 부분을 나타낸다. 일부 실시 형태에서, R은 H 또는 알킬이다. 알키닐기의 비제한적인 예는 -C≡CH, -C≡CCH3 -C≡CCH2CH3, -CH2C≡CH를 포함한다.
"알콕시"기는 (알킬)O-기를 의미하며, 여기서 알킬은 본 명세서에서 정의된 것과 같다.
용어 "알킬아민"은 -N(알킬)xHy 기를 의미하며, 여기서 x는 0이고 y는 2이거나, 또는 x는 1이고 y는 1이거나, 또는 x는 2이고 y는 0이다.
용어 "방향족"은 4n + 2π 전자를 함유하는 비편재화된 π-전자계를 갖는 평면고리를 의미하며, 여기서 n은 정수이다. "방향족"이란 용어는 카보사이클릭 아릴 ("아릴", 예를 들어, 페닐) 및 헤테로사이클릭 아릴 (또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족")기 (예를 들면, 피리딘)를 양자를 모두 포함한다. 이 용어는 단환 또는 융합고리 다환기 (fused-ring polycyclic) (즉, 인접한 쌍의 탄소 원자를 공유하는 고리)를 포함한다.
용어 "카보사이클릭" 또는 "카보사이클"은 고리의 골격을 형성하는 원자가 모두 탄소 원자인 고리 또는 고리 시스템을 의미한다. 따라서 상기 용어는 카보사이클릭을 "헤테로사이클릭" 고리 또는 "헤테로사이클"과 구별하는데, 여기서 고리 골격 (ring backbone)은 탄소와 상이한 하나 이상의 원자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 비사이클릭 카보사이클의 2 개의 고리 중 하나 이상은 방향족이다. 일부 실시 형태에서, 비사이클릭 카보사이클의 두 고리는 모두 방향족이다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "아릴"은 방향족 고리를 의미하고 여기서 고리를 형성하는 각각의 원자는 탄소 원자이다. 일 측면에서, 아릴은 페닐 또는 나프 틸이다. 일부 실시 형태에서, 아릴은 페닐이다. 일부 실시 형태에서, 아릴은 C6-C10아릴이다. 구조에 따라, 아릴기는 모노라디칼 또는 2가 라디칼 (즉, 아릴렌 기)이다.
용어 "사이클로알킬"은 단환 또는 다환의 지방족, 비-방향족 라디칼을 의미하며, 여기서 고리를 형성하는 각각의 원자들은 (즉, 골격 원자)는 탄소이다. 일부 실시 형태에서, 사이클로알킬은 스피로사이클릭 또는 가교된 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 사이클로알킬은 방향족 고리와 임의로 융합되고, 부착점은 방향족 고리 탄소 원자가 아닌 탄소에 존재한다. 사이클로알킬기는 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 스피로[2.2]펜틸, 노보닐 및 비사이클[1.1.1]펜틸 중으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 사이클로알킬은 C3-C6사이클로알킬이다.
용어 "할로" 또는, 대안적으로, "할로겐" 또는 "할라이드"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 (iodo)를 의미한다. 일부 실시 형태에서, 할로는 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다.
용어 "플루오로알킬"은 플루오린 원자에 의해 치환된 하나 이상의 수소 원자를 의미한다. 일 측면에서, 플루오로알킬은 C1-C6 플루오로알킬을 의미한다.
용어 "헤테로알킬"은 알킬의 하나 이상의 골격 원자가 예를 들면, 산소, 질소 (예를 들면 -NH-, -N(알킬)-, 황, 또는 이의 조합인 탄소 이외에 원자로부터 선택되는 알킬기를 의미한다. 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 나머지 분자에 부착된다. 일 측면에서, 헤테로알킬은 C1-C6헤테로알킬이다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 고리(들)에서 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로 방향족 고리 (헤테로아릴로도 알려짐) 및 헤테로사이클로알킬 고리 (또한 헤테로지환족기로도 알려짐)를 의미하고, 여기서 고리(들)중의 각각의 헤테로원자는 O, S 및 N으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 헤테로사이클릭기는 그의 고리 시스템에서 3 내지 10개의 원자를 가지며, 단, 임의의 고리는 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 비-방향족 헤테로사이클릭기 (헤테로사이클로알킬로도 알려짐)는 그의 고리 시스템에서 3 내지 10개의 원자를 갖는 고리를 포함하고, 방향족 헤테로사이클릭 기는 그의 고리 시스템에서 5 내지 10 개의 원자를 갖는 고리를 포함한다. 헤테로사이클릭기는 벤조-융합된 고리 시스템을 포함한다. 비-방향족 헤테로사이클릭기의 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 옥사졸리디노닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐 (thioxanyl), 피페라지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피롤린-2-일, 피롤린-3-일, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비사이클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴, 인돌린-2-오닐, 이소인돌린-1-오닐, 이소인돌린-1,3-디오닐, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-오닐, 3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-오닐, 이소인돌린-1,3-디티오닐, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-오닐, 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-오닐, 벤조[d]티아졸-2(3H)-오닐, 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로사이클릭기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 시놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 및 푸로피리디닐이다. 전술한 기들은 가능한 경우 C-부착 (또는 C-결합) 또는 N-부착 중 하나이다. 예를 들면, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일 (N-부착) 또는 피롤-3-일 (C-부착) 모두를 포함한다. 또한, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일 (양자 모두 N-부착) 또는 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일 (모두 C-부착)을 포함한다. 상기 헤테로사이클릭기는 벤조-융합된 고리 시스템을 포함한다. 비-방향성 헤테로사이클은 예컨대 피롤리딘-2-온인 1개 또는 2개의 옥소 (=O) 모이어티로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 비사이클릭 헤테로사이클의 두개의 고리는 방향족이다. 일부 실시 형태에서, 비사이클릭 헤테로사이클의 두개의 고리 모두 방향족이다.
용어 "헤테로아릴" 또는, 대안적으로, "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴기를 의미한다. 헤테로아릴기의 실예는 모노사이클릭 헤테로아릴 및 비사이클릭 헤테로아릴을 포함한다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 및 푸라자닐이다. 비사이클릭 헤테로아릴은 인돌리진, 인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인다졸, 벤즈이미다졸, 푸린, 퀴놀리진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 시놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘, 및 프테리딘을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 헤테로아릴은 고리에서 0-4개의 N 원자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 헤테로아릴은 고리에서 1-4개의 N 원자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 헤테로아릴은 고리에서 0-4개의 N 원자, 0-1개의 O 원자, 및 0-1개의 S 원자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 헤테로아릴은 고리에서 1-4개의 N 원자, 0-1개의 O 원자, 및 0-1개의 S 원자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 헤테로아릴은 C1-C9헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, 모노사이클릭 헤테로아릴은 C1-C5헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, 모노사이클릭 헤테로아릴은 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, 비사이클릭 헤테로아릴은 C6-C9헤테로아릴이다.
"헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로지환족"기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 사이클로알킬기를 의미한다. 일부 실시 형태에서, 헤테로사이클로알킬은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합된다. 일부 실시 형태에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 옥사졸리디노닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딘-2-오닐, 피롤리딘-2,5-디티오닐, 피롤리딘-2,5-디오닐, 피롤리딘오닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리딘-2-오닐, 또는 티아졸리딘-2-오닐이다. 용어 헤테로지환족은 또한 단당류, 이당류 및 올리고당류를 포함하지만 이에 한정되지 않는 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다. 일 측면에서, 헤테로사이클로알킬은 C2-C10헤테로사이클로알킬이다. 다른 측면에서, 헤테로사이클로알킬은 C4-C10헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, 헤테로사이클로알킬은 고리에서 0-2개의 N 원자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 헤테로사이클로알킬은 고리에서 0-2개의 N 원자, 0-2개의 O 원자 및 0-1개의 S 원자를 포함한다.
용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 결합에 의해 연결된 원자가 더 큰 하부구조의 일부인 것으로 간주되는 두 개의 원자 또는 두 개의 모이어티 사이의 화학 결합을 의미한다. 일 측면에서, 본 명세서에서 기재된 기가 결합인 경우, 레퍼런스 기 (referenced group)가 부재하고 따라서 나머지 식별된 기 사이에서 결합이 형성될 수 있다.
용어 "모이어티"는 분자의 특정된 부분 (specific segment) 또는 작용기를 의미한다. 화학적 모이어티는 종종 분자에 삽입되거나 추가된 화학적 독립체로 인지된다.
용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 할로겐, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 및 아릴술폰으로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 기(들)로 임의로 치환된 레퍼런스 기를 의미한다. 일부 다른 실시 형태에서, 임의의 치환기는 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2(C1-C4알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4알킬), -C(=O)N(C1-C4알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1-C4알킬), -S(=O)2N(C1-C4알킬)2, C1-C4알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알콕시, -SC1-C4알킬, -S(=O)C1-C4알킬, 및 -S(=O)2C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시 형태에서, 임의의 치환기는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3 로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시 형태에서, 치환기는 전술한 기 중 하나 또는 둘로 치환된다. 일부 실시 형태에서, 지방족 탄소 원자 (비사이클릭 (acyclic) 또는 사이클릭)상의 임의의 치환기는 옥소 (=O)를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "카르복실레이트 생체 등배전자체" 또는 "카르복시 생체 등배전자체"는 생리학적 pH에서 상당한 정도로 음으로 하전될 것으로 기대되는 모이어티를 의미한다. 특정 실시 형태에서, 상기 카르복실레이트 생체 등배전자체는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 모이어티:
Figure pat00036
및 이의 염으로서, 여기서 각각의 R"은 독립적으로 H 또는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 헤테로알킬, C3-8 카보사이클릭 고리로 구성되는 군으로부터 선택되는 임의로 치환된 구성원이거나; 또는 R"은 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 임의로 치환된 C3-8 카보사이클릭 고리 또는 C3-8 헤테로사이클릭 고리로 치환된 C2-10 헤테로알킬이다.
본 명세서에서 사용되는 아미드 생체 등배전자체 및 에스테르 생체 등배전자체는 하기의 예들로 나타내는 모이어티를 의미한다:
Figure pat00037
여기서 각각의 R"은 독립적으로 H 또는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 헤테로알킬, C3-8 카보사이클릭 고리로 구성되는 군으로부터 선택되는 임의로 치환된 구성원이거나; 또는 R"은 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 임의로 치환된 C3-8 카보사이클릭 고리 또는 C3-8 헤테로사이클릭 고리로 치환된 C2-10 헤테로알킬이다.
본 명세서에서 제시된 화합물은 하나 이상의 입체 중심을 가질 수 있고 각 중심은 R 또는 S 입체배치로 존재할 수 있다. 본 명세서에서 제시된 화합물은 모든 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 에피머 형태 뿐만 아니라 이의 적절한 혼합물을 포함한다. 입체 이성질체는 필요한 경우, 예를 들어, 키랄 크로마토그래피 컬럼 또는 입체선택적 합성에 의해 개별 입체 이성질체의 분리와 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.
"4차 아민"은 NR4 +구조의 양으로 하전된 다원자 이온이며, 여기서 R은 알킬 또는 아릴기이다. 4차 아민을 구성하는 네 개 (4)의 R기는 동일하거나 상이할 수 있으며 서로 연결될 수 있다. 4차 아민은 당업계에서 공지된 다른 방법 뿐만 아니라 4차화 반응(quaternization)이라고 지칭되는 공정에서 3차 아민의 알킬화에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 제제, 조성물 또는 성분에 대한 용어 "허용가능한"은 치료되는 대상의 일반적인 건강에 지속적인 유해한 효과가 없음을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "조절하다 (modulate)"는 단지 예로서, 표적의 활성을 개선시키거나, 표적의 활성을 억제하거나 표적의 활성을 확장하는 것을 포함하는 표적의 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 변화시키도록 하는 표적과의 상호작용을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "조절제"는 표적과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 작용제, 부분 작용제, 역 작용제, 길항제, 분해제 또는 이의 조합을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 실시 형태에서, 조절제는 길항제이다. 일부 실시 형태에서, 조절제는 분해제이다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "투여하다," "투여하는", "투여," 등은 생물학적 작용의 원하는 부위에 화합물 또는 조성물을 전달 할 수 있도록 사용할 수 있는 방법을 의미한다. 이러한 방법은 경구 경로, 십이지장 내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 피하, 복강 내, 근육 내, 혈관 내 또는 주입을 포함함), 국소 및 직장 투여를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 당업자는 본 명세서에서 기재된 화합물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 투여 기술을 숙지하고 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에서 기재된 화합물 및 조성물은 경구적으로 투여된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "병용 투여 (co-administration)" 등은 한 명의 환자에게 선택된 치료제의 투여를 포함하는 것을 의미하며, 치료제가 동일하거나 또는 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일하거나 다른 시간에 투여되는 치료 요법을 포함하도록 의도된다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 투여되는 충분한 양의 제제 또는 화합물을 의미하며, 이것은 치료되어질 질병 또는 상태의 하나 이상의 증상을 어느 정도로 완화시킬 것이다. 결과는 질병의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 기타 원하는 변경을 포함한다. 예를 들어, 치료적 사용을 위한 "유효량"은 질병 증상에서 임상적으로 유의한 감소를 제공하도록 요구되는 본 명세서에서 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 일정량이다. 임의의 개개의 사례에서 적절한 "유효" 량은 용량 증가 연구(dose escalation study)와 같은 기술을 사용하여 선택적으로 결정된다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "개선하다 (enhance)" 또는 "개선하는"은 효능 또는 지속 기간 중 원하는 효과를 증가시키거나 또는 연장하는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 개선시키는 것과 관련하여, 용어 "개선하는"이란 효능 또는 지속 기간 중 어느 하나에서, 시스템 상의 다른 치료제의 효과를 증가시키거나 연장시키는 능력을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는, "개선된-유효량"은 원하는 시스템에서 다른 치료제의 효과를 개선시키기에 적합한 일정량을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적 조합물"은 하나 이상의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하며, 활성 성분의 고정 및 비-고정된 조합물 양자를 포함한다. 용어 "고정된 조합물"은 활성 성분, 예를 들어, 본 명세서에서 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 보조제는 둘 다 단일 독립체 (single entity) 또는 투여량의 형태로 동시에 환자에게 투여된다. 용어 "비-고정된 조합물"은 활성 성분, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 보조제가 별도의 독립체로서 특정한 중간 시간 (intervening time)의 제한 없이 동시에 (simultaneously), 공동으로 (concurrently) 또는 순차적 (sequentially)으로 환자에게 투여되며, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체에서 두 개의 화합물의 효과적인 수준을 제공한다. 후자는 또한 예를 들면, 3종 이상의 활성 성분의 투여인 칵테일 치료 (cocktail therapy)에 적용된다.
용어 "키트" 및 "제조품"은 동의어로 사용된다.
용어 "대상" 또는 "환자"는 포유류를 포함한다. 포유류의 예로는 포유류의 부류의 임의의 구성원인 인간, 침팬지와 같은 사람이 아닌 영장류 및 기타 유인원 및 원숭이 종; 소, 말, 양, 염소, 돼지와 같은 가축; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축; 래트, 마우스 및 기니피그 등과 같은 설치류를 포함하는 실험 동물을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 일 측면에서, 상기 포유류는 인간이다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 상태의 하나 이상의 증상을 완화, 약화 또는 개선하고, 추가 증상을 예방하고, 예를 들면, 질병 또는 상태의 진행을 막고, 질병 또는 상태를 완화하고, 질병 또는 상태의 퇴행 (regression)을 야기하고, 질병 또는 상태에 의해 야기된 상태를 완화하거나, 예방학적 및/또는 치료학적인 질병 또는 상태의 증상을 중단시키는 것인, 질병 또는 상태를 억제하는 것을 포함한다.
약제학적 조성물
일부 실시 형태에서, 본 명세서에서 기재된 화합물은 약제학적 조성물로 제형화된다. 약제학적 조성물은 활성 화합물의 약제학적으로 사용되는 제제로의 가공하는 것을 가능하게 하는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 불활성 성분을 사용하여 통상적인 방식으로 제형화된다. 당업계에서는 적절한 제제가 선택된 투여 경로에 의존한다는 것으로 이해되어진다. 본 명세서에서 기재된 약제학적 조성물의 요약은, 예를 들면:『in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)』에서 발견되며, 본 명세서에 이들 개시물이 참조에 의해 삽입된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에서 기재된 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 조합하여 약제학적 조성물로 투여된다. 본 명세서에서 기재된 화합물 및 조성물의 투여는 작용 부위로 화합물의 전달을 가능하게 하는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 방법에는 장관 경로 (경구, 위장 또는 십이지경장 튜브, 직장 좌약 및 직장 관장 포함함), 비경구적 경로 (동맥내, 심장내, 피내, 십이지장 내, 골수 내, 근육 내, 골내, 복강내, 척추강내, 혈관내, 정맥내, 유리체내, 경막외 및 피하를 포함하는 주사 또는 주입), 흡입, 경피, 경점막 (transmucosal), 설하, 구강 및 국소 (피내 (epicutaneous), 진피, 관장, 점안제, 점이액, 비강내, 질내) 투여를 통한 전달에 한정되지 않고 포함되지만, 가장 적합한 경로는 예를 들면 수용자의 상태 및 장애에 따라 좌우될 수 있다. 단지 예로써, 본 명세서에서 기재된 화합물은 치료를 필요로 하는 영역에 국소적인 투여, 예를 들어 수술 중 국소 주입, 크림 또는 연고와 같은 국소 도포, 주사, 카테터 또는 이식으로 투여될 수 있다. 투여는 질병이 있는 조직 또는 장기의 부위에 직접 주사함으로써 또한 실시 할 수도 있다.
일부 실시 형태에서, 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 소정량 (predetermined amount)의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐, 카세제 (cachets) 또는 정제와 같은 별개의 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 존재한다. 일부 실시 형태에서, 활성 성분은 볼루스, 연약 (electuary) 또는 페이스트로서 존재한다.
경구용으로 사용될 수 있는 약제학적 조성물은 정제, 젤라틴으로 제조된 압입 (push-fit) 캡슐, 뿐만 아니라 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 젤라틴과 가소화제로 이루어진 연질의 밀봉된 캡슐을 포함한다. 정제는 압축 또는 성형에 의해, 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 제조될 수 있다. 압축된 정제는 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 선택적으로 결합제, 불활성 희석제 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 함께 혼합하여 적합한 기계에서 압축함으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 정제는 코팅되거나 금을 그으며(scored), 그 안에 활성 성분의 점진적 또는 제어 된 방출을 제공하도록 제형화된다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 이러한 투여에 적합한 투여량이어야만 한다. 압입 캡슐은 혼합물 중의 활성 성분을 락토오스와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 선택적으로 안정화제와 함께 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체 중에서 용해되거나 현탁될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 안정화제가 첨가된다. 당제 코어 (Dragee cores)는 적절한 코팅이 제공된다. 이러한 목적을 위하여, 농축된 당 용액을 사용할 수 있는데, 이것은 선택적으로 아라비아검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료를 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 확인하거나 특징화하기 위하여 정제 또는 당제 코팅제에 첨가할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 예를 들면, 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 주사에 의하여 비경구적 투여를 위해 제형화된다. 주사용 제형은 방부제가 첨가된 단위 제형 (dosage form), 예를 들면 앰플 또는 다회 투여용 용기로 제공될 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀전과 같은 형태를 취할 수 있고 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형 화제를 함유할 수 있다. 조성물은 단위-용량 또는 다회 투여용 용기, 예를 들어 밀폐된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있으며, 사용 직전에, 분말 형태 또는 멸균 액체 담체, 예를 들면, 생리 식염수 또는 멸균 주사용 증류수의 첨가만을 필요로 하는 동결 건조 (냉동건조: lyophilized) 상태로 저장할 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 전술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구적 투여용 약제학적 조성물은 항산화제, 완충제, 세균발육저지제 (bacteriostats) 및 지정된 수령인의 혈액과 함께 등장성 제형을 만드는 용질을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비수성 (유성) 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 참기름과 같은 지방성 오일 또는 에틸 올레이트 또는 트리글리 세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 화합물의 용해도를 증가시켜 고농축 용액의 제조를 허용하는 적합한 안정화제 또는 제제를 함유 할 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 데포 제제 (depot preparation)로서 제형화 될 수 있다. 이러한 장시간 작용 제형은 이식 (예를 들어, 피하 또는 근육 내) 또는 근육 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적절한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용 가능한 오일 중의 에멀전으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 약한 용해성 유도체로서, 예를 들면 난용성 염으로서 제형화 될 수 있다.
구강 또는 설하 투여의 경우, 상기 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제, 로젠지, 향정 (pastilles) 또는 겔의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물은 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스와 같은 향미제 기초 활성 성분을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 기재를 함유하는 좌약 또는 정체 관장과 같은 직장용 조성물로 제제화 될 수 있다.
약제학적 조성물은 국소적으로, 즉 비-전신성 투여에 의해 투여될 수 있다. 이는 본 발명의 화합물을 표피 또는 입속에 외부적으로 도포하고 귀, 눈 및 코에 이러한 화합물을 주입하여 화합물이 혈류로 상당히 들어가지 않도록 하는 것을 포함한다. 대조적으로, 전신성 투여는 경구, 정맥 내, 복강 내 및 근육 내 투여를 의미한다.
국소적 투여에 적합한 약제학적 조성물은 겔, 리니먼트제 (liniments), 로션, 크림, 연고 또는 페이스트와 같은 염증 부위에 대한 피부를 통한 침투에 적합한 액체 또는 반-액체 제제, 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 점적제 (drops)를 포함한다. 활성 성분은 국소적 투여를 위하여 상기 제형의 중량에 대하여 0.001% 내지 10% w/w, 예를 들어 1% 내지 2%를 포함할 수 있다.
흡입에 의한 투여용 약제학적 조성물은 취입기 (insufflator), 연무기 가압 팩 또는 에어로졸 스프레이를 전달하는 기타 편리한 수단으로부터 편리하게 전달된다. 가압 팩은 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 가스와 같은 적합한 추진제를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 대안적으로, 흡입 또는 취입에 의한 투여를 위해, 약제학적 제제는 건조 분말 조성물, 예를 들어 화합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재인 건조 분말 조성물의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 단위 제형, 예를 들어, 흡입기 또는 취입기의 도움으로 분말을 투여 할 수 있는 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 팩 (blister packs)으로 제공 될 수 있다.
특별히 상기 언급된 성분 이외에, 본 명세서에서 기재된 화합물 및 조성물은 당해의 제형의 유형을 고려하여 당업계에서 통상적인 기타 제제를 포함할 수 있음을 이해하여야 하는데, 예를 들면, 경구 투여에 적합한 것은 향료를 포함할 수 있다.
투약 및 치료 요법의 방법
일 실시 형태에서, 본 명세서에서 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 POL1 전사를 저해하는 것으로부터 유익할 수 있는 포유동물의 질병 또는 상태를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용된다. 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에서 본 명세서에서 기재된 질병 또는 상태를 치료하는 방법은 상기 포유 동물에 치료학적 유효량으로, 본 명세서에서 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 활성 대사물, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용가능한 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 중합효소 I 전사와 관련된 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 다른 실시 형태에서, 본 발명은 상기 효소를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 중합효소 I 전사를 저해하는 방법을 제공한다. 추가의 실시 형태에서, 본 발명은 생체 내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 대상에게 제1 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 중합효소 I 전사를 저해하는 방법을 제공한다.
"중합효소 I 전사와 관련된 상태"는 중합 효소 I 전사의 억제가 암, 알레르기/천식, 면역계의 질병 및 상태, 염증, 중추신경계 (CNS)의 질병 및 상태, 심혈관계 질환, 바이러스 감염, 피부학적 질환, 및 제어되지 않는 혈관 신생과 관련된 질병 및 상태 등과 같은 치료 효과를 제공하는 장애 및 질병을 포함한다. 중합효소 I 전사와 관련된 상태를 기술하기 위해 본 명세서에서 일반적 용어가 사용되는 경우, 다양한 진단 매뉴얼 및 기타 물질에서 언급된 보다 구체적으로 기술된 상태가 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "암"은 조절되지 않는 방식으로 증식하고, 경우에 따라 전이(확산)하는 경향이 있는 세포의 비정상적인 성장을 의미한다. 암의 유형은 고형 종양 (방광, 장, 뇌, 유방, 자궁 내막, 심장, 신장, 폐, 림프 조직 (림프종), 난소, 췌장 또는 기타 내분비 기관 (갑상선), 전립선, 피부 (흑색종) 또는 혈액 종양 (예컨대 백혈병)을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 『Ding X Z et al., Anticancer Drugs. 2005 June; 16(5):467-73. Review; Chen X et al., Clin Cancer Res. 2004 Oct. 1; 10(19):6703-9,』참조, 이들 모두는 본 명세서에 그 전문이 참조에 의해 삽입된다.
예를 들면, 암의 치료는 조직병리학적 외관에 관계없이 모든 종양 형성(neoplasia)의 치료를 포함하는 것으로 이해된다. 특히, 치료할 수 있는 암은 골수 섬유증, 백혈병 (급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 포함)을 포함하는 혈액암, 흑색종, 기저세포암종, 및 편평세포암종을 포함하는 피부암, 골, 간, 폐 (소세포 폐종양, 비소세포 폐암 및 세기관지암 포함), 뇌, 유방, 전립선, 후두, 담낭, 췌장, 직장, 담관, 부갑상선, 갑상선, 부신, 신경 조직, 방광, 비장, 턱, 입, 및 코를 포함하는 두경부, 대장, 위, 고환, 식도, 자궁, 자궁 경부 및 외음부, 결장직장, 기관지, 담관, 방광, 신장, 난소, 이자, 다발성 골수종, 림프종, 기저세포암종, 궤양성 및 유두형의 양자인 편평세포암종, 골육종, 유잉육종 (Ewing's sarcoma), 베티컬럼(veticulum) 세포 육종, 골수종, 거대세포 종양, 도세포종양 (islet cell tumor), 급성 및 만성 림프구 및 과립구 종양, 털세포 종양, 선종, 과형성, 수질 암종, 갈색세포종, 점막 신경종, 장 신경절신경종, 과형성 각막 신경 종양, 마르파노이드(marfanoid) 체질 종양, 윌름 종양(Wilm's tumor), 정상피종, 난소 종양, 레이오미오마터(leiomyomater) 종양, 경부 이형성 및 상피내암종, 신경모세포종, 망막모세포종, 골수형성증후군, 진균증 살균제 (mycosis fungicide), 횡문근육종, 성상세포종, 비호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma), 카포시 육종, 골원성 및 그 밖의 육종, 악성 고칼슘혈증, 진성 적혈구증가증 (polycythermia vera), 선암종, 다형성 아교모세포종, 신경아교종, 림프종, 편평세포암종, 및 기타 상피성암 및 육종을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
양성 종양 (Benign tumors)은 또한 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있으며, 혈관종, 간세포 선종, 해면상 혈관종, 국소결절성과증식, 청신경종, 신경 섬유종, 담관 선종, 담관 낭종 (bile duct cystanoma), 섬유종, 지방종, 평활근종(leiomyomas), 중피종, 기형종, 점액종, 결절성 재생 과형성, 트라코마(trachomas) 및 화농성 육아종 등, 및 예컨대 포이츠-제거스 증후군(Peutz-Jeghers Syndrome: PJS), 코우덴병(Cowden disease), 반나얀-릴리-루발카바 증후군(Bannayan-Riley-Ruvalcaba Syndrome: BRRS), 프로테우스 증후군(Proteus syndrome), 레르미테-두클로스병(Lhermitte-Duclos disease) 및 결정성 경화증(Tuberous Sclerosis, TSC)과 같은 과오종 상태(hamartoma conditions)를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 또한 수술 중 신체 조직에 대한 공격 (insults)으로 인한 비정상적인 세포 증식을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 공격은 관절 수술, 장 수술 및 켈로이드 흉터와 같은 다양한 수술 절차의 결과로 발생할 수 있다. 섬유증 조직을 생성하는 질병은 폐기종을 포함한다. 본 발명을 사용하여 치료될 수 있는 반복적인 운동 장애는 수근관 증후군을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 맥관구조 질환 (vasculature disease)의 치료에서 스텐트의 도입에 대응하여 맥관구조에서 정상 세포의 바람직하지 않은 증식을 억제하는 재협착증의 방지에 유용할 수 있다.
본 발명의 Pol I 전사 억제제를 사용하여 치료할 수 있는 장기 이식과 관련된 증식 반응은 잠재적인 장기 거부 또는 관련된 합병증에 기여하는 증식 반응을 포함한다. 특히, 이러한 증식 반응은 심장, 폐, 간, 신장 및 기타 신체 기관 또는 기관계의 이식 중에 발생할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 류마티스 관절염, 뇌부종 및 손상과 관련된 허혈성 재관류, 피질 허혈, 난소 과형성 및 혈관과다 (hypervascularity), (다낭성 난소 증후군), 자궁 내막증, 건선, 당뇨성 망막증 (diabetic retinopaphy) 및 기타 안구 혈관형성 질환, 예컨대 미숙아 망막병증 (수정체후섬유 증식증), 황반변성, 각막 이식 거부, 신경혈관의 녹내장 (neuroscular glaucoma), 오스터 웨버 증후군, 망막 /맥락막 혈관 신생 및 각막의 혈관신생, 베스트병 (Best's disease), 근시, 시와들(optic pits), 스타가르트(Stargart's) 질병들, 파젯 질병 (Pagets disease), 정맥 폐색, 동맥 폐색, 겸상 적혈구 빈혈증, 유육종, 매독, 탄력섬유성가황색종 경동맥의 아포 구조 질병들 (pseudoxanthoma elasticum carotid abstructive diseases), 만성 포도막염/비트리티스(vitritis), 마이코박테리아 감염, 라임 질병 (Lyme's disease), 전신 홍반루프스, 조산의 망막증, 일스 질병 (Eales disease), 당뇨병성 망막증, 황반 변성, 베체트병 (Bechets disease), 망막염 또는 맥락막염을 야기하는 감염들, 추정된 눈 히스토플라스마증 (presumed ocular histoplasmosis), 주변포도막염(pars planitis), 만성 망막 분리, 과점도 증후군들, 톡소플라스마증, 외상 및 레이저-후(post-laser) 합병증들, 피부홍조와 관련된 질병들 (각(angle)의 혈관신생), 증식성 유리체망막병증(vitreoretinopathy)의 모든 형태들을 포함하는 섬유혈관 또는 섬유 조직의 비정상적인 증식에 의하여 야기되는 질병, 아토피성 각막염, 위 가장자리 각막염 (superior limbic keratitis), 익상편 건성 각막염 (pterygium keratitis sicca), 쇼그렌(sjogrens), 주사성좌창(acne rosacea), 플릭텐성각결막염(phylectenulosis), 당뇨병성 망막증, 조산의 망막증, 각막 이식 거부, 무렌 각막궤양(Mooren's ulcer), 테리엔 변연각막 변성 (Terrien's marginal degeneration), 변연부 각막박리(marginal keratolysis), 다발동맥염, 베게너 사르코이드증(Wegener sarcoidosis), 공막염, 유천포창 방사상 각막절개(periphigoid radial keratotomy), 신생혈관 녹내장 및 수정체후섬유 증식증, 매독, 마이코박테리아 감염들, 지질 변성, 화학적 화상, 박테리아성 궤양, 진균성 궤양, 헤르페스 단순 감염들, 대상포진 감염들, 원생동물 감염들 및 카포시 육종, 알츠하이머병, 파킨슨병 루게릭병 (ALS), 뇌전증, 발작, 헌팅턴병, 폴리글루타민병, 외상성 뇌손상, 허혈성 및 출혈성 뇌졸중 (ischemic and hemorrhaging stroke), 외상성 손상, 급성 저산소증, 허혈 또는 글루타메이트 신경독성 (glutamate neurotoxicity)으로 인한 아포토시스-유도 신경퇴행성질환을 포함하는,뇌경색 또는 신경퇴행성 질환을 동반하는 비정상적 혈관신생을 포함하는 비정상적 혈관신생의 치료에 유용할 수 있다.
예를 들면, 염증 치료에는 급성 췌장염, 만성 췌장염, 천식, 알레르기, 만성 폐쇄성 폐질환, 성인 호흡 곤란 증후군 및 제어되지 않은 혈관신생과 관련된 만성 염증성 질환, 크론병 (Crohn's disease) 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환, 건선, 사르코이드증 (sarcoidois) 및 류마티스 관절염, 유육종증 (sarcoidosis) 및 다중시스템 육아종성 장애 (multisystem granulomatous disorder)를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아닌 것으로 이해될 수 있다.
예를 들면, 자가면역 치료는 사구체신염, 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 피부경화증, 만성 갑상선염, 그래브스병 (Graves' disease), 자가면역 위염, 당뇨병, 자가 면역성 용혈성 빈혈, 자가 면역 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 아토피성 피부염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 건선, 이식편 대 숙주 질환(graft vs. host disease), 다발성 경화증, 또는 쇼그린 증후군(Sjoegren's syndrome)을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아닌 것으로 이해될 수 있다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에서 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방적 및/또는 치료학적 치료를 위해 투여된다. 특정 치료학적 적용에서, 조성물은 질병 또는 상태의 증상 중 하나 이상을 치료하거나 적어도 부분적으로 막기 위해 충분한 양을 질병 또는 상태를 이미 앓고 있는 환자에게 투여한다. 이러한 사용에 효과적인 양은 질병 또는 상태의 심각성 및 경과, 이전의 치료법, 환자의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응 및 치료하는 의사의 판단에 달려있다. 치료학적 유효량은 투여량 증가 및/또는 투여량 범위 임상시험을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 방법에 의해 선택적으로 결정된다.
*예방학적 적용에서, 본 명세서에서 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질병, 장애 또는 상태에 걸리기 쉽거나 또는 그렇지 않으면 이러한 위험에 처한 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방학적 유효량 또는 복용량"으로 정의된다. 이 러한 사용에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 달려 있다. 환자에게 사용될 때, 이러한 사용에 대한 유효량은 질병, 장애 또는 상태의 심각성 및 경과, 이전의 치료법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응 및 치료하는 의사의 판단에 달려 있다. 일 측면에서, 예방학적 치료는 질병 또는 상태의 증상이 복귀하는 것을 막기 위해, 본 명세서에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을, 이전에 치료를 받고 있는 질병 중 하나 이상의 증상을 경험하고 현재 차도를 보이는 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다.
환자의 상태가 개선되지 않는 특정 실시 형태에서, 의사의 재량에 따라 화합물의 투여는, 환자의 질병 또는 상태의 증상을 개선시키거나 그렇지 않으면 조절하거나 제한하기 위하여 만성적으로, 즉 환자의 삶의 지속 기간 동안을 포함하는 연장된 기간 동안, 투여된다.
환자의 상태가 개선되는 특정 실시 형태에서, 투여되는 약물의 복용량이 일시적으로 감소되거나 특정 시간동안 일시적으로 중단된다 (즉, "휴약기 (drug holiday)"). 특정 실시 형태에서, 휴약기의 기간은 단지 예로서, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 10 일, 12 일, 15 일, 20 일, 28 일, 또는 28 일 이상을 포함하는 2일 내지 1년 사이이다. 휴약기 동안의 복용량의 감소는, 단지 예로서 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 및 100%을 포함하는, 단지 예로서 10%-100%까지 이다.
일단 환자의 상태의 개선이 발생하면, 필요한 경우 유지 용량을 투여한다. 이어서, 특정 실시 형태에서, 개선된 질병, 장애 또는 상태가 유지되는 수준으로 증상에 작용에 따라, 투여량 또는 투여 빈도 또는 양자 모두를 감소시킨다. 그러나, 특정 실시 형태에서, 환자는 증상이 임의로 재발시 장기간에 걸친 간헐적인 치료를 필요로 한다.
이러한 양에 상응하는 주어진 제제의 양은 특정 화합물, 질병 상태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상 또는 숙주의 독자성 (예를 들면, 체중, 성별)과 같은 요인에 따라 달라지지만, 그럼에도 불구하고 예를 들어, 투여되는 특정 제제, 투여 경로, 치료되는 상태 및 치료되는 대상 또는 숙주를 포함하는 경우를 둘러싼 특정 상황에 따라 결정된다.
그러나, 일반적으로, 성인 인간 치료를 위해 사용되는 투여량은 전형적으로 하루에 0.01 mg-5000 mg의 범위이다. 일 측면에서, 성인 인간 치료를 위해 사용되는 투여량은 하루에 약 1 mg 내지 약 1000 mg이다. 일 실시 형태에서, 바람직한 투여량은 단일 투여량으로 또는 동시에 또는 적절한 간격으로, 예를 들어 하루에 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 분할용량 (sub-doses)으로 투여된 분할량으로 편리하게 제공된다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 적합한 1일 투약량은 체중 당 약 0.01 내지 약 50 mg/kg이다. 일부 실시 형태에서, 제형의 1일 투여량 또는 활성량은 개별 치료 요법에 관한 변수의 수에 기초하여, 본 명세서에서 지시된 범위보다 낮거나 또는 더 높다. 다양한 실시 형태에서, 1일 투여량 및 단위 투여량은 사용된 화합물의 활성, 치료될 질병 또는 상태, 투여 방식, 개별 대상의 요구 사항, 치료되는 질병 또는 상태의 중증도 및 의사의 판단을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아닌 많은 변수에 따라 변경된다.
이러한 치료 요법의 독성 및 치료학적 효능은 LD50 및 ED50의 측정을 포함하지만 이에 한정되지 않는 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약제학적 절차에 의해 결정된다. 독성 효과와 치료학적 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이며 LD50과 ED50의 비율로 표현된다. 특정 실시 형태에서, 세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간을 포함하는 포유동물에서의 사용을 위한 치료학적 유효 일일 투여량 범위 및/또는 치료학적 유효 단위 투여량을 제형화하는데 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에서 기재된 화합물의 1일 투여량은 최소 독성을 갖는 ED50을 포함하는 순환 농도 (circulating concentration)의 범위 내에 놓여있다. 특정 실시 형태에서, 1일 투여량 범위 및/또는 단위 투여량은 사용된 제형 및 이용된 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 변한다.
전술한 측면 중 어느 하나에서, 본 명세서에서 기재된 화합물의 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서의 추가의 실시 형태는: (a) 포유류에게 전신 적으로 투여됨; 및/또는 (b) 포유류에게 경구적으로 투여됨; 및/또는 (c) 포유류에게 정맥내로 투여됨; 및/또는 (d) 포유류에게 주사에 의해 투여됨; 및/또는 (e) 포유류에게 국소적으로 투여됨; 및/또는 (f) 포유류에게 비-전신적 또는 국소적으로 투여되는 것이다.
전술한 측면 중 어느 하나에서, 추가의 실시 형태를 포함하는, 상기 화합물의 유효량의 단일 투여를 포함하는 추가의 실시 형태는: (i) 화합물이 하루에 1 회 투여되거나; 또는 (ii) 화합물이 하루 동안에 걸쳐 여러번 포유류에 투여되는 것이다.
전술한 측면 중 어느 하나에서, 추가의 실시 형태를 포함하는, 상기 화합물의 유효량의 다중 투여를 포함하는 추가의 실시 형태는: (i) 단일 투여량에서와 같이, 화합물을 연속적으로 또는 간헐적으로 투여함; (ii) 다중 투여 사이의 시간은 매 6시간임; (iii) 화합물은 8시간 마다 포유류에 투여됨; (iv) 화합물은 12시간 마다 포유류에 투여됨; (v) 화합물은 24시간 마다 포유류에 투여되는 것이다. 추가의 또는 대안적인 실시 형태에서, 상기 방법은 휴약기를 포함하며, 여기서 화합물의 투여는 일시적으로 중단되거나 또는 투여되는 화합물의 용량이 일시적으로 감소되고; 휴약기의 말기에서, 화합물의 투여가 재개된다. 일 실시 형태에서, 휴약기의 기간은 2일 내지 1년으로 변화한다.
특정 경우에서, 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 본 명세서에서 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것이 적절하다. 특정 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 항암제를 추가로 포함한다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에서 기재된 화합물 중 하나의 치료학적 유효성은 보조제 (adjuvant)의 투여에 의해 개선된다 (즉, 보조제는 그 자체로 최소의 치료 효과를 갖지만, 다른 치료제와 조합하여, 환자에 대한 총 치료 효과가 개선된다). 또는, 일부 실시 형태에서, 환자에 의해 경험된 이익은 본 명세서에서 기재된 화합물 중 하나를 또한 치료 효과가 있는 다른 약제 (또한 치료 요법을 포함)와 함께 투여함으로써 증가된다.
광범위한 치료제는 본 발명에 따른 화합물과 함께 치료적 첨가제 또는 상승 효과를 가질 수 있다. 하나 이상의 다른 치료제와 함께 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 병용 요법은 예를 들면, (1) 본 발명의 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 기타 치료제의 치료 효과(들)을 개선하고; (2) 본 발명의 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 기타 치료제에 의해 나타나는 부작용을 감소시키고; 및/또는 (3) 본 발명의 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 기타 치료제의 유효량을 감소시키도록 사용될 수 있다. 병용 요법은 제제를 서로 투여하기 전후에 투여하는 경우 (순차적 치료) 뿐만 아니라 제제를 동시에 투여하는 경우도 포함하도록 의도되는 것에 주목한다.
본 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 이러한 치료제의 예는 항-세포 증식제, 항암제, 알킬화제, 항생제, 항대사제, 호르몬제, 식물 유래의 제제 및 생물학적 제제를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물과 조합하기에 유용한 항세포 증식제는 레티노이드산 및 그의 유도체, 2-메톡시에스트라디올, 안지오스타틴™ (ANGIOSTATIN™) 단백질, 엔도스타틴™ (ENDOSTATIN™) 단백질, 수라민, 스쿠알아민, 메탈로프로티나제-Ⅰ의 조직 억제제, 메탈로프로티나제-2의 조직 억제제, 플라스미노겐 활성제 억제제-1, 플라스미노겐 활성제 억제제-2, 카틸라제 유도성 억제제, 파크리탁셀, 플라텔렛 인자 4, 프로타민 설페이트 (클루페인), 황산화 키틴 유도체 (여왕 게 외피로부터 얻은 것), 황산화 폴리사카라이드 펩티도글리칸 복합체 (sp-pg), 스타우로스포린, 예컨대 프롤린 유사체 ((1-아제티딘-2-카르복시산 (LACA)), 시스히드록시프롤린, d,1-3,4-데히드로프롤린, 티아프롤린, 베타-아미노프로피오니트릴 푸마레이트, 4-프로필-5-(4-피리디닐)-2(3H)-옥사졸론, 메토트렉세이트, 미토산트론, 헤파린, 인터페론, 2 거대글로불린-혈청, 침프-3, 키모스타틴, 베타.-시클로덱스트린 테트라데카설페이트, 이포네미신; 푸마길린, 금 나트륨 티오말레이트, d-페니실아민 (CDPT), 베타-1-안티콜라게나제-혈청, 알파-2-안티플라스민, 비산트렌, 로벤자리트 디소듐, n-(2-카르복실페닐-4-클로로안트로닐릭 산 디소듐 또는 "CCA", 탈리도마이드, 길항적 스테로이드 (angostatic steroid), 카르복시아미노이미다졸, BB94 등의 메탈로프로테나제 억제제를 비롯한 기질 대사의 조절자를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 사용할 수 있는 기타의 항혈관 형성 약제는 항체, 바람직하게는 이들 혈관 형성 성장 인자: bFGF, aFGF, FGF-5, VEGF 이소형(isoform), VEGF-C, HGF/SF 및 Ang-1/Ang-2에 대항하는 단일 클론 항체를 포함한다.
mTOR, PI3K, MEK, MAPK, PIM 또는 ERK 키나아제의 억제제는 본 발명의 화합물과 조합하기에 유용하다. 구체적으로, (R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온은 본 발명의 화합물과 조합하기에 유용하다. 헤지호그 키나아제 (Hedgehog kinase)의 억제제는 본 발명의 화합물과 조합하기에 유용하다. 프로테아좀 억제제, 특히 보테조밉 (bortezomib)은 본 발명의 화합물과 조합하기에 유용하다.
NAE 억제제, VPS34 억제제, 오로라 A 억제제를 포함하는 오로라 키나아제 (Aurora kinase) 및 EGFR 억제제 (항체 및 키나아제 억제제 모두)는 본 발명의 화합물과 조합하기에 유용하다.
본 명세서에 개시된 화합물과 조합하기에 유용한 알킬화제는 비스클로로에틸아민 (질소 머스타드, 예를 들면 클로람부실, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 메클로레타민, 멜파란, 우라실 머스타드), 아지리딘 (예를 들면 티오테파(thiotepa)), 알킬 알콘 술포네이트 (alkyl alkone sulfonate) (예를 들면 부설판), 니트로소요소 (예를 들면 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신), 비전형적인 알킬화제 (알트레타민, 다카바진, 및 프로카르바진), 백금 화합물 (카보플라스틴 및 시스플라틴)을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 중합 효소 I 억제제 및 알킬화제를 포함하는 병용 요법은 암에 대하여 치료학적 상승 효과를 가지며 이러한 화학요법제와 관련된 부작용을 감소시킬 것으로 기대된다.
본 명세서에서 개시된 화합물과 조합하기에 유용한 항생제의 예는 안트라사이클린 (예를 들면: 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 안트라센디온), 미토마이신 C, 블레오마이신, 닥티노마이신, 플리카토마이신 (plicatomycin)을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 이들 항생제는 상이한 세포 성분을 표적화함으로써 세포 성장을 방해한다.
본 명세서에서 개시된 화합물과 조합하기에 유용한 항대사제는 플루오로우라실 (5-FU), 플록수리딘 (5-FUdR), 메토트렉세이트, 레우코보린, 히드록시우레아, 티오구아닌 (6-TG), 머캅토푸린 (6-MP), 시타라빈, 펜토스타틴, 플루다라빈 인산염, 클라드리빈 (2-CDA), 아스파라기나아제, 및 젬시타빈을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에서 개시된 화합물 및 항대사제를 포함하는 병용 요법은 암에 대하여 치료학적 상승 효과를 가지며 이러한 화학요법제와 관련된 부작용을 감소시킬 것으로 기대된다.
본 명세서에서 개시된 화합물과 조합하기에 유용한 호르몬제는 합성 에스트로겐 (예를 들면 디에틸스티베스트롤), 항에스트로겐 (예를 들면 타목시펜, 토레미 펜, 플루옥심에스테롤 (fluoxymesterol) 및 랄록시펜 (raloxifene)), 항안드로겐 (비칼루타미드, 니루타미드 및 플루타미드), 아로마타제 억제제 (예를 들면 아미노 글루테티미드, 아나스트로졸 및 테트라졸), 케토코나졸, 고세렐린 아세테이트, 루프롤라이드 (leuprolide), 메게스트롤 아세테이트 및 미페프리스톤을 포함한다. 본 명세서에서 개시된 화합물 및 호르몬제를 포함하는 병용 요법은 암에 대하여 치료학적 상승 효과를 가지며 이러한 화학요법제와 관련된 부작용을 감소시킬 것으로 기대된다.
본 명세서에서 개시된 화합물과 조합하기에 유용한 식물 유래의 제제는 빈카 알칼로이드 (예를 들면, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 빈졸리딘 및 비노렐빈), 포도필로톡신 (예를 들면, 에토포시드 (VP-16) 및 테니포시드 (VM-26)), 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀 및 도세탁셀)을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 이들 식물 유래의 제제는 일반적으로 튜불린에 결합하여 유사 분열을 억제하는 항유사분열 제제로서 작용한다. 에토포시드와 같은 포도필로톡신은 토포이소머라아제 II와 상호 작용함으로써 DNA 합성을 방해하여, DNA 가닥 절단을 일으킨다고 생각된다. 본 명세서에서 개시된 화합물 및 식물 유래의 제제를 포함하는 병용 요법은 암에 대하여 치료학적 상승 효과를 가지며 이러한 화학요법제와 관련된 부작용을 감소시킬 것으로 기대된다.
임의의 경우에, 치료되는 질병, 장애 또는 상태에 관계없이, 환자가 경험하는 전반적인 이익은 단순히 2종의 치료제의 첨가물이거나 또는 환자는 상승적 이익을 경험한다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에서 개시된 화합물의 상이한 치료학적 유효량은 본 명세서에서 개시된 화합물을 하나 이상의 첨가제, 예컨대 추가의 치료학적으로 유효한 약물, 보조제 등과 조합하여 투여하는 경우, 약제학적 조성물의 제형화 및/또는 치료 요법에서 사용할 수 있다. 병용 치료 요법에서 사용하기 위한 약물 및 기타 제제의 치료학적으로 유효한 투여량은 활성제 그 자체에 대하여 전술한 것과 유사한 수단에 의해 선택적으로 결정된다. 또한, 본 명세서에서 기재된 예방 /치료 방법은 메트로노믹 투여 (metronomic dosing)의 사용 즉, 독성 부작용을 최소화하기 위해 보다 빈번하고 더 낮은 용량을 제공하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 치료 요법은 본 명세서에서 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료 요법으로, 본 명세서에서 기재된 제2 제제로 치료하기 이전에, 치료하는 동안 또는 치료 후에 개시되고, 제2 제제로 치료하는 동안 임의의 시간까지 또는 제2 제제로 치료의 종료 후에 계속되는 것을 포함한다. 또한, 본 명세서에서 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 조합으로 사용되는 제2 제제는 치료 기간 동안 동시에 또는 상이한 시간 및/또는 감소 또는 증가 간격으로 투여되는 치료를 포함한다. 복합 치료는 환자의 임상 관리를 돕기 위해 다양한 시간에 시작하고 중지하는 주기적인 치료를 더 포함한다.
완화하려는 상태(들)을 치료, 예방 또는 개선하기 위한 투여 요법은 다양한 인자 (예를 들면, 대상이 앓고 있는 질병, 장애 또는 상태; 연령, 체중, 성별, 식이 및 대상의 의학적 상태)에 따라 변형된다고 생각되어진다. 따라서, 일부의 경우, 실제로 사용되는 투여 요법은 다양하고, 일부 실시 형태에서는 본 명세서에서 기재된 투여 요법을 벗어난다.
본 명세서에서 기재된 병용 요법에 대하여, 병용 투여되는 화합물의 투여량은 사용된 공동 약물(co-drug)의 유형, 사용된 특정 약물, 치료되는 질병 또는 상태 등에 따라 다양하다. 추가의 실시 형태에서, 하나 이상의 다른 치료제와 함께 공동-투여되는 경우, 본 명세서에서 제공된 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
복합 치료에서, 다수의 치료제 (그 중 하나는 본 명세서에서 화합물 중 하나이다)는 임의의 순서로 또는 동시에 투여된다. 투여가 동시에 이루어지는 경우, 다수의 치료제는 예로서, 단일 형태, 통합 형태 (unified form) 또는 복수의 형태 (예를 들면, 단일 알약 또는 2개의 별도의 알약)로 제공된다.
본 명세서에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 뿐만 아니라 복합 치료는 질병 또는 상태의 발생 전, 도중 또는 이후에 투여되고, 화합물을 함유하는 조성물을 투여하는 시기는 다양하다. 따라서, 일 실시 형태에서, 본 명세서에서 기재된 화합물은 예방적 용도로 사용되며, 질병 또는 상태의 발생을 막기 위해 상태 또는 질병을 전개하는 경향이 있는 대상에게 연속적으로 투여된다. 다른 실시 형태에서, 화합물 및 조성물은 증상의 발병 중에 또는 발병 후에 가능한 빨리 대상에게 투여된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에서 기재된 화합물은 질병 또는 상태의 발병이 감지되거나 의심되는 후에, 그리고 질병의 치료에 필요한 시간 동안에 실행 가능한 한 빨리 투여된다. 일부 실시 형태에서, 치료에 요구되는 기간 (length)은 다양하며, 치료 기간은 각 대상의 특정 요구에 맞게 조정된다. 예를 들면, 특정 실시 형태에서, 본 명세서에서 기재된 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 제제는 적어도 2주, 약 1개월 내지 약 5년 동안 투여된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화학 요법, 호르몬 차단 요법, 방사선 요법, 단일클론항체 또는 이의 조합과 조합하여 투여된다.
항암화학요법 (Chemotherapy)은 하나 이상의 항암제의 사용을 포함한다.
실시예
하기 실시예들은 단지 예시적인 목적으로 제공되며 본 명세서에서 제공된 청구항의 범위를 제한하지 않는다.
이제 본 발명을 일반적으로 기술하였지만, 이는 예시로서 제공되는 하기의 실시예를 참고로 하여 보다 용이하게 이해할 수 있으며, 구체적으로 명시하지 않는 한 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다.
실시예 1: 2 -(4- 메틸 -[1, 4]디아제판 -1-일)-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌-6-카르복실레이트 나트륨염의 합성 (화합물 1A)
Figure pat00038
단계 1: 메틸 2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자벤조[c]플루오렌-6-카복실산 및 에틸 2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자벤조[c]플루오렌-6-카복실산의 합성.
에탄올 (50 mL) 중의 2,6-디클로로니코틴알데히드 (3.55 g, 20.2 mmol) 및 메틸 벤즈이미다졸-2-아세테이트 (3.82 g, 20.1 mmol, 1 eq.)의 현탁액에 N-메틸호모피페라진 (4.66 ml, 37.46 mmol)을 첨가하였고, 그 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6 h 동안 환류하여 가열하였다. 이후, 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 침전물을 여과로 수집하여 제1 생성물 (2.61 g)을 수득하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 트리튜레이션(triturated)하여, 제 2 산물(1.58 g)을 얻었다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 메탄올:물 (20 mL, 1:1 v/v)의 혼합물로 트리튜레이션하여 제 3 산물 (748 mg)을 얻었다. 표제의 화합물 (4.94 g, 12.4 mmol, 61%)의 혼합물이 함유된 조합된 산물은 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS: 98% (8.8:1 OMe:OEt), Rt 1.434 min, ESMS m/z 390.1 (M+H)+ (Me 에스테르), Rt 1.575 min, ESMS m/z 404.1 (M+H)+ (Et 에스테르).
단계 2: 2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자벤조[c]플루오렌-6-카복실산 나트륨염 (1A)의 합성
물 및 1,4-디옥산 (30 mL, 1:1 v/v)의 혼합물 중의 메틸 및 에틸 2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (이전 단계로부터의 산물과 조합됨, 2.77 g, 7.1 mmol) 및 수산화나트륨 (284 mg, 14.2 mmol, 2 eq.)의 현탁액을 15분 동안 60 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전물을 수집하였다. 고체를 아세토니트릴 (2 x 10 mL) 및 에테르 (2 x 10 mL)로 세척하고 공기 건조시켜 표제의 화합물 (2.61 g, 6.6 mmol, 92%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 91%, Rt: 1.386 min, ESMS m/z 376.0 (M+H)+.
실시예 2: 2 -(4- 메틸 -[1, 4]디아제판 -1-일)-1,7,11b- 트리아자벤조[c]플루오렌-6-카복실산 이소프로필아미드의 합성 (화합물 2A)
Figure pat00039
N,N-디메틸포름아미드 (6.4 mL) 중의 2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자벤조[c]플루오렌-6-카복실산 나트륨염 (1A, 127 mg, 0.32 mmol), 이소프로필아민 (28 mg, 0.48 mmol, 1.5 eq.), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 182 mg, 0.48 mmol, 1.5 eq.) 및 디이소프로필에틸아민 (62 mg, 0.48 mmol, 1.5 eq.)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다.
반응 혼합물에 물 (20 mL)을 부었고 클로로포름 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 수성 염화 암모늄 (2 x 2 mL), 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 헥산 (2 mL)으로 트리튜레이션하여 표제의 화합물 (45 mg, 0.108 mmol, 34%)을 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pat00040
실시예 3: 2 -(4- 메틸 -[1, 4]디아제판 -1-일)-1,7,11b- 트리아자벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (1-사이클로프로필에틸)-아미드 (화합물 2B)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (6.4 mL) 중의 2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자벤조[c]플루오렌-6-카복실산 나트륨염 (1A, 127 mg, 0.32 mmol), 1-사이클로프로필에틸아민 (41 mg, 0.48 mmol, 1.5 eq.), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 182 mg, 0.48 mmol, 1.5 eq.) 및 디이소프로필에틸아민 (62 mg, 0.48 mmol, 1.5 eq.)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다.
반응 혼합물에 물 (20 mL)을 부었고 클로로포름 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 수성 염화 암모늄 (2 x 2 mL), 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름:메탄올 (100 : 0 → 90 : 10)로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (10 mg, 0.023 mmol, 7%)을 담황색 결정질 고체로서 수득 하였다.
Figure pat00041
실시예 4: 2 -(4- 메틸 -[1, 4]디아제판 -1-일)-1,7,11b- 트리아자벤조[c]플루오렌-6-카복실산 사이클로프로필아미드 (화합물 2C)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (6.4 mL) 중의 2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자벤조[c]플루오렌-6-카복실산 나트륨염 (1A, 127 mg, 0.32 mmol), 사이클로프로필아민 (27 mg, 0.48 mmol, 1.5 eq.), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 182 mg, 0.48 mmol, 1.5 eq.) 및 디이소프로필에틸아민 (62 mg, 0.48 mmol, 1.5 eq.)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다.
반응 혼합물에 물 (20 mL)을 부었고 클로로포름 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 수성 염화 암모늄 (4 x 2 mL), 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 황색 결정질 고체로서 표제의 화합물 (25 mg, 0.060 mmol, 19%)을 수득하였다. LCMS: 95%,
Figure pat00042
실시예 5: 2 -(4- 메틸 -[1, 4]디아제판 -1-일)-1,7,11b- 트리아자벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (테트라하이드로피란-4-일)-아미드 (화합물 2D)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (6.4 mL) 중의 2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자벤조[c]플루오렌-6-카복실산 나트륨염 (1A, 127 mg, 0.32 mmol), 4-아미노테트라하이드로피란 (48 mg, 0.48 mmol, 1.5 eq.), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 182 mg, 0.48 mmol, 1.5 eq.) 및 디이소프로필에틸아민 (62 mg, 0.48 mmol, 1.5 eq.)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다.
반응 혼합물에 물 (20 mL)을 부었고 클로로포름 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 수성 염화 암모늄 (2 x 2 mL), 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발하였다. 잔류물을 1:1 헥산:에테르 (2 mL)로 트리튜레이션하여 표제의 화합물(17 mg, 0.037 mmol, 12%)을 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pat00043
실시예 6: 2 -(4- 메틸 -[1, 4]디아제판 -1-일)-1,7,11b- 트리아자벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (5-메틸피라진-2-일메틸)-아미드 (화합물 2E)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (6.4 mL) 중의 2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자벤조[c]플루오렌-6-카복실산 나트륨염 (1A, 127 mg, 0.32 mmol), 2-(아미노메틸)-5-메틸피라진 (59 mg, 0.48 mmol, 1.5 eq.), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 182 mg, 0.48 mmol, 1.5 eq.) 및 디이소프로필에틸아민 (62 mg, 0.48 mmol, 1.5 eq.)의 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다.
반응 혼합물에 물 (20 mL)을 부었고 여과에 의해 침전물을 수집하여 표제의 화합물 (23 mg, 0.048 mmol, 15%)을 황색 결정질 고체로 수득하였다.
Figure pat00044
실시예 7: 2 -(4- 메틸 -[1, 4]디아제판 -1-일)-1,7,11b- 트리아자벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (3-메틸옥세탄-3-일메틸)-아미드 (화합물 2F)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (6.4 mL)중의 2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자벤조[c]플루오렌-6-카복실산 나트륨염 (1A, 127 mg, 0.32 mmol), (3-메틸옥세탄-3-일)메탄아민 (48 mg, 0.48 mmol, 1.5 eq.), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 182 mg, 0.48 mmol, 1.5 eq.) 및 디이소프로필에틸아민 (62 mg, 0.48 mmol, 1.5 eq.)의 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다.
반응 혼합물에 물 (20 mL)을 부었고 클로로포름 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 수성 염화 암모늄 (2 x 2 mL), 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발하여 표제의 화합물(6 mg, 0.013 mmol, 4%)을 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pat00045
실시예 8: 2 -(4- 메틸 -[1, 4]디아제판 -1-일)-1,7,11b- 트리아자벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드 (화합물 2G)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 중의 2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자벤조[c]플루오렌-6-카복실산 나트륨염 (1A, 99 mg, 0.25 mmol), 메틸아민 하이드로클로라이드 (25 mg, 0.38 mmol, 1.5 eq.), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 144 mg, 0.38 mmol, 1.5 eq.) 및 디이소프로필에틸아민 (49 mg, 0.38 mmol, 1.5 eq.)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다.
반응 혼합물에 물 (8 mL)을 부었고 4℃에서 16 시간동안 냉각시켰다. 침전물을 수집하였고 4:1 물: N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 및 물 (1 mL)로 세척하였다. 고체를 물 (200 μL)로 현탁시켰고, 20% 수성 탄산나트륨 (200 μL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였고 고체를 수집하였고 물 (3 x 1 mL)로 세척하여 표제의 화합물 (16 mg, 0.041 mmol, 16%)을 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pat00046
실시예 9: 2 -(( 3S,5R )-3,5-디메틸피페라진-1-일)-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌-6-카보니트릴 (화합물 3A)의 합성
Figure pat00047
에탄올 (1.5 mL) 중의 2,6-디클로로니코틴알데히드 (100 mg, 0.568 mmol) 및 메틸 벤즈이미다졸-2-아세테이트 (89.5 mg, 0.568 mmol, 1 eq.) 현탁액에 시스-2,6-디메틸피페라진 (120.8 mg, 1.058 mmol)을 첨가하였고, 그 혼합물을 75℃에서 24 시간 동안 가열하였다.
이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트 및 소량의 메탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 주황색 고체 (42mg)를 수득하였다.
실시예 10: 2 -(4- 에틸피페라진 -1-일)-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌 -6-카보니트릴 (화합물 3B)의 합성
Figure pat00048
에탄올 (1.5 mL)중의 2,6-디클로로니코틴알데히드 (100 mg, 0.568 mmol) 및 메틸 벤즈이미다졸-2-아세테이트 (89.5 mg, 0.568 mmol, 1 eq.)의 현탁액에 1-에틸피페라진 (120.8 mg, 1.058 mmol)을 첨가하였고, 그 혼합물을 75℃에서 24 시간 동안 가열하였다.
이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트 및 소량의 메탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 주황색 고체 (45 mg)를 수득하였다.
실시예 11: 에틸 1H-벤즈이미다졸-2-아세테이트의 합성
Figure pat00049
에탄올 (200 ml) 중의 SM1 (40 g, 370 mmol) 및 SM2 (73 g, 373 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 물 (300 ml) 및 DCM (500 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 에틸 1H-벤즈이미다졸-2-아세테이트 (40 g, 53% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
실시예 12: 에틸 2-(4- 메틸 -[1, 4]디아제판 -1-일)-1,7,11b- 트리아자벤조[c]플루오렌-6-카복실산의 합성
Figure pat00050
에탄올 (400 mL) 중의 SM1 (25.9 g, 148 mmol) 및 SM2 (30 g, 147 mmol)의 현탁액에 SM3 (33.5 g, 394 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 침전물을 여과로 수집하여 에틸 2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (40 g, 68%수율)을 담황색 고체로서 수득 하였다. LCMS
실시예 13: 2 -(4- 메틸 -[1, 4]디아제판 -1-일)-1,7,11b- 트리아자벤조[c]플루오렌-6-카복실산의 합성
Figure pat00051
물 및 1,4-디옥산 (10 mL, 1:1 v/v)의 혼합물 중의 에틸 2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (1.2 g, 3.0 mmol) 및 수산화나트륨 (238 mg, 6.0 mmol)의 현탁액을 30 분 동안 60 ℃로 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 혼합물에 1M 염산을 첨가하여 pH 6으로 산성화시키고 증발시켜 생성물 (1.0 g, 수율=89%)을 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 14: 합성 화합물 4A
Figure pat00052
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (150 mg, 0.4 mmol), 티아졸-2-아민 (60 mg, 0.6 mmol), HATU (228 mg, 0.6 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (158 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 황색 침전물을 수집하였고 에틸 알코올 및 디에틸 에테르로 세척하여 조 (crude) 생성물을 수득하였다.
이 물질을 2 M 수산화나트륨 수용액 (20 mL)에 용해시키고, 디클로로메탄 (100 mL, 이어서 20 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (30 mL)로 트리튜레이션하였고 디 에틸 에테르로 세척하여 표제의 화합물 (30 mg)을 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 15: 합성 화합물 4B
Figure pat00053
화합물 4B를 4A의 절차에 따라 합성하였다.
실시예 16: 합성 화합물 4C
Figure pat00054
화합물 4C를 4A의 절차에 따라 합성하였다.
실시예 17: 합성 화합물 5A
Figure pat00055
에탄올 (100 mL) 중의 SM1 (4.32 g, 25.0 mmol) 및 SM2 (5.0 g, 25.0 mmol)의 현탁액에 SM3 (4.9 g, 50.0mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 침전물을 여과로 수집하였고, EtOH, Et2O로 세척하였고, 건조시켜 담황색 고체로서 화합물 5A (5.0 g, 수율=50%, Lot#: MC13021-014-03)를 수득하였다. LCMS: m/z 390 (M+H)+.
실시예 18: 합성 화합물 5B
Figure pat00056
EtOH (20 ml) 중의 화합물 5A (100 mg, 0.257 mmol) 및 85% NH2NH2.H2O (300 mg, 5.0 mmol)의 현탁액을 6시간 동안 환류하여 가열시켰다. 그 후, 혼합물을 20 ℃로 냉각시켰고, 침전물을 여과로 수집하였고 EtOH로 세척하여 담황색 고체로서 화합물 5B (40 mg, 수율=41 %)를 수득하였다. LCMS: m/z 376 (M+H)+.
* 실시예 19: 합성 화합물 5C
Figure pat00057
CH3NH2/EtOH (2M, 20 ml, 40 mmol) 중의 화합물 5A(100 mg, 0.257 mmol)의 현탁액을 6시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 20℃로 냉각시키고 침전물을 여과로 수집하였고, EtOH로 세척하고 건조시켰다. 황색 고체를 DCM (100 ml)에 용해시켰고, 그것을 물 (3회), 염수로 세척하였고, 건조 및 농축시켜 화합물 5C (20 mg, 수율=21 %)를 담황색 고체로서 수득하였다.
실시예 20: 합성 화합물 5D
Figure pat00058
EtOH (20 ml) 중의 화합물 5A (100 mg, 0.257 mmol) 및 프로판-2-아민 (295 mg, 5.0 mmol)의 현탁액을 6시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 20℃로 냉각시키고 침전물을 여과로 수집하였고, EtOH로 세척하고 건조시켜 화합물 5D (20 mg, 수율=19%)을 담황색 고체로 수득하였다. LCMS: m/z 403.3 (M+H)+.
실시예 21: 합성 화합물 2G
Figure pat00059
CH3NH2/EtOH (2M, 400 ml, 800 mmol) 중의 에틸 2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (40 g, 99 mmol)의 현탁액을 6시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 20℃로 냉각시키고 침전물을 여과로 수집하여 담황색 고체 (35 g, 86% 수율)로서 조 2G을 수득하였다. 조 생성물을 DCM (500 ml)에서 용해시켰고 물 (3회), 염수로 세척하였고, 건조 및 농축시켜 2G (30.2 g, 수율=78%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00060
실시예 22: 2 -(4- 메틸 -[1, 4]디아제판 -1-일)-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌-6-카보니트릴 (화합물 3C)의 합성
Figure pat00061
2-메톡시에탄올 (10 mL) 중의 화합물 SM1 (100 mg, 0.568 mmol) 및 화합물 SM2 (90 mg, 0.568 mmol)의 용액에 N-메틸호모피페라진 (130 mg, 1.136 mmol)을 첨가하였고, 그 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 가열하여 환류하였다. 이어서, 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, EtOH, Et2O로 세척하고, 건조시키고, Pre-HPLC로 정제하여 담황색 고체로서 3C (15mg)를 수득하였다. LCMS: m/z 357 (M+H)+.
실시예 23: 2 -[1, 4]디아제판 -1-일-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌 -6- 카보니트릴 (화합물 3D)의 합성
Figure pat00062
화합물 3D를 화합물 3C의 절차에 따라 담황색 고체 (20mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 342.9 (M+H)+.
실시예 24: 2 -(2-모르폴린-4-일- 에틸아미노 )-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌-6-카보니트릴 (화합물 3E)의 합성
Figure pat00063
화합물 3E를 화합물 3C의 절차에 따라 담황색 고체 (16 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 373 (M+H)+.
실시예 25: 2 -(3-디메틸아미노- 피롤리딘 -1-일)-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌-6-카보니트릴 (화합물 3F)의 합성
Figure pat00064
화합물 3F를 화합물 3C의 절차에 따라 담황색 고체 (15 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 357 (M+H)+.
실시예 26: 2 -(2-이미다졸-1-일- 에틸아미노 )-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌-6-카보니트릴 (화합물 3G)의 합성
Figure pat00065
화합물 3G를 화합물 3C의 절차에 따라 담황색 고체 (12 mg)로서 합성하였다.
LCMS: m/z 354 (M+H)+.
실시예 27: 2 -(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌 -6-카보니트릴 (3H)의 합성
Figure pat00066
화합물 3H를 화합물 3C의 절차에 따라 담황색 고체 (30 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 342.9 (M+H)+.
실시예 28: 2 -(2- 메톡시 - 에틸아미노 )-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌 -6-카보니트릴 (화합물 3I)의 합성
Figure pat00067
화합물 3I를 화합물 3C의 절차에 따라 담황색 고체 (15 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 318 (M+H)+.
실시예 29: 2 -(1- 메틸 -피페리딘-4- 일아미노 )-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌-6-카보니트릴 (화합물 3J)의 합성
Figure pat00068
화합물 3J를 화합물 3C의 절차에 따라 담황색 고체 (7 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 357 (M+H)+.
실시예 30: 2 -(2-디메틸아미노- 에틸아미노 )-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌-6-카보니트릴 (화합물 3K)의 합성
Figure pat00069
화합물 3K를 화합물 3C의 절차에 따라 담황색 고체 (7 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 331 (M+H)+.
실시예 31: 2 -(4- 메틸 -[1, 4]디아제판 -1-일)-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌-6-카복실산 N'-메틸-히드라지드 (화합물 4D)의 합성
Figure pat00070
에탄올 (10 mL) 중의 2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 메틸히드라진 (288 mg, 40% 수성 용액, 2.5 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 가열하여 환류하였다. 이어서, 혼합물을 20 ℃로 냉각시키고, 농축시키고 물 및 메탄올로 세척하고, 건조하여 화합물 4D (20 mg, 수율=20%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z 404 (M+H)+.
실시예 32: 2 -(4- 메틸 -[1, 4]디아제판 -1-일)-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (화합물 1A)의 합성
Figure pat00071
물 및 EtOH (10 mL, 1:1 v/v)의 혼합물 중의 2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산 에틸 에스테르 (1.2 g, 3.0 mmol) 및 2N NaOH (aq., 3mL, 6.0 mmol)의 현탁액을 30 분 동안 60℃로 가열 하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 혼합물을 2 N HCl의 첨가에 의해 pH 6으로 산성화시키고 실온 (r.t.)에서 30분 동안 교반하였고, 혼합물을 여과하였고 물 및 에탄올로 세척하였고, 건조하여 원하는 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (1.0 g, 89%수율). LCMS: m/z 376 (M+H)+.
실시예 33: 2 -(4- 메틸 -[1, 4]디아제판 -1-일)-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸-d3-아미드 (화합물 4E)의 합성
Figure pat00072
실시예 34: 2 -(4- 메틸 -[1, 4]디아제판 -1-일)-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메톡시-아미드 (화합물 4F)의 합성
화합물 4E를 화합물 4A의 절차에 따라 황색 고체 (40mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 392.6 (M+H)+.
Figure pat00073
화합물 4F를 화합물 4A의 절차에 따라 황색 고체 (14 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 305 (M+H)+.
실시예 35: 1 ,1-디메틸-4-(6- 메틸카바모일 -1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌-2-일)-[1,4]디아제판-1-이움; 아이오다이드 (화합물 6A)의 합성
Figure pat00074
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 화합물 2G (25 mg, 0.064 mmol), 및 K2CO3 (18 mg, 0.128 mmol)의 혼합물에 MeI (11 mg, 0.076 mmol)를 첨가하였고 1시간동안 50℃에서 교반하였다. 냉각한 후에, 혼합물을 여과하였고, 여과액을 Pre-HPLC로 정제하여 황색 고체로서 표제의 화합물 6A (16 mg, 47%수율)을 수득하였다. LCMS: m/z 403.7 (M+H)+.
실시예 36: 2 -(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌 -6-카복실산 사이클로프로필아미드 (화합물 5A)의 합성
Figure pat00075
화합물 5E를 화합물 4D의 절차에 따라 황색 고체 (25 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 401 (M+H)+.
실시예 37: 3 - 플루오로 -1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌 -6- 카복실산 에틸 에스테르 (화합물 7A)의 합성
Figure pat00076
에탄올 (50 mL) 중의 화합물 SM1 (0.8 g, 5 mmol) 및 화합물 SM2 (1.02 g, 5 mmol)의 용액에 피페리딘 (1.28 g, 15 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 실온 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 가열하여 환류하였다. 냉각 후, 혼합물을 여과하였고 에탄올로 세척하였고, 건조시켜 화합물 7A를 황색 고체(0.82 g, 79%수율)로서 수득하였다. LCMS: m/z 309.9 (M+H)+.
실시예 38: 3 - 플루오로 -1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌 -6- 카복실산 (화합물 7B)의 합성
Figure pat00077
화합물 7B를 화합물 1A의 절차에 따라 황색 고체 (320 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 281.9 (M+H)+.
실시예 39: (3- 플루오로 -1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌 -6-일)-(4- 메틸 -[1,4]디아제판-1-일)-메탄온 (화합물 7C)의 합성
Figure pat00078
화합물 7C를 화합물 4A의 절차에 따라 황색 고체 (20 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 378.5 (M+H)+.
실시예 40: [1, 4]디아제판 -1-일-(3- 플루오로 -1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌-6-일)-메탄온 (화합물 7D)의 합성
Figure pat00079
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 7B (45 mg, 0.16 mmol), N-Boc-호모피페라진 (64 mg, 0.32 mmol), HOBt (43.2 mg, 0.32 mmol), DIEA (103.8 mg, 0.81 mmol) 및 EDCI.HCl (62 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 물질을 물(20 ml)에 용해시키고 DCM (20 mL) 중의 10% MeOH로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고 증발시켰다. 잔류물을 MeOH (5 mL)에 용해시켰고 4N HCl (0.5 mL)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 (sat)하여 pH~ 8로 조정하였다. NaHCO3로 여과하고, 에테르로 세척하여 화합물 7D를 담황색 고체 (40 mg, 68%수율)로서 수득하였다. LCMS: m/z 364.5 (M+H)+.
실시예 41: 3 - 플루오로 -1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌 -6- 카복실산 (1- 메틸-피페리딘-4-일)-아미드 (화합물 7E)의 합성
Figure pat00080
화합물 7E를 화합물 4A의 절차에 따라 황색 고체 (32 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 378.5 (M+H)+.
실시예 42: 3 - 플루오로 -1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌 -6- 카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 (화합물 7F)의 합성
Figure pat00081
EtOH (10 ml) 중의 7B (50 mg, 0.16 mmol) 및 N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민 (295 mg, 5.0 mmol)의 용액을 16시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였고, 에테르로 세척하였고, 건조하여 화합물 7F (20 mg, 35 %수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z 352.4 (M+H)+.
실시예 43: 3 - 플루오로 -1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌 -6- 카복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드 (화합물 7G)의 합성
Figure pat00082
화합물 7G를 화합물 7F의 절차에 따라 황색 고체 (24 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 394 (M+H)+.
실시예 44: 3 - 플루오로 -1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌 -6- 카복실산 (2- 피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 (화합물 7I)의 합성
Figure pat00083
화합물 7I를 화합물 7F의 절차에 따라 황색 고체 (21 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 378 (M+H)+.
실시예 45: 4 -(4- 메틸 -[1, 4]디아제판 -1-일)-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌-6-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 8A)의 합성
Figure pat00084
2-메톡시에탄올 (10 mL) 중의 SM1 (176 mg, 1 mmol) 및 SM2 (204 mg, 1 mmol)의 용액에 N-메틸호모피페라진 (342 mg, 3 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 가열하여 환류하였다. 조 생성물을 겔 실리카 컬럼 (DCM/MeOH=50:1)에 의해 정제하였고 화합물 8A를 갈색 오일로서 수득하였다 (320 mg, 79%수율). LCMS: m/z 404 (M+H)+.
실시예 46: 4 -(4- 메틸 -[1, 4]디아제판 -1-일)-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드 (화합물 8B)의 합성
Figure pat00085
CH3NH2/EtOH (2M, 4 ml, 800 mmol) 중의 화합물 8A (80 mg, 0.198 mmol)의 현탁액을 16시간 동안 가열하여 환류하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하였고 에탄올로 세척하였고, 건조시켜 화합물 8B를 담황색 고체 (40 mg, 52%수율)로서 수득 하였다. LCMS: m/z 389 (M+H)+.
실시예 47: 합성 화합물 8C
Figure pat00086
화합물 8C를 화합물 8A의 절차에 따라 황색 고체 (360 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 404 (M+H)+.
실시예 48: 합성 화합물 8D
Figure pat00087
화합물 8C를 화합물 8B의 절차에 따라 황색 고체 (40 mg mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 389 (M+H)+.
실시예 49: 4 -(4- 메틸 -[1, 4]디아제판 -1-일)-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (화합물 8E)의 합성
Figure pat00088
화합물 8E를 화합물 1A의 절차에 따라 담황색 고체 (140 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 376 (M+H)+.
실시예 50: 4 -(4- 메틸 -[1, 4]디아제판 -1-일)-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌-6-카복실산 이소프로필아미드 (화합물 8F)의 합성
Figure pat00089
화합물 8F를 화합물 4A의 절차에 따라 황색 고체 (10 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 417 (M+H)+.
실시예 51: 4 -(4- 메틸 -[1, 4]디아제판 -1-일)-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메톡시-아미드 (화합물 8G)의 합성
Figure pat00090
화합물 8G를 화합물 4A의 절차에 따라 황색 고체 (16 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 405 (M+H)+.
실시예 52: 합성 화합물 8H
Figure pat00091
화합물 8H를 화합물 1A의 절차에 따라 담황색 고체 (180 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 376 (M+H)+.
실시예 53: 합성 화합물 8I
Figure pat00092
화합물 8I를 화합물 4A의 절차에 따라 황색 고체 (10 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 417 (M+H)+.
실시예 54: 합성 화합물 8J
Figure pat00093
화합물 8J를 화합물 4A의 절차에 따라 황색 고체 (8 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 415 (M+H)+.
실시예 55: 합성 화합물 8K
Figure pat00094
화합물 8K를 화합물 4A의 절차에 따라 황색 고체 (11 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 405 (M+H)+.
실시예 56: 2 -(4- tert - 부톡시카보닐 -[1, 4]디아제판 -1-일)-1,7,11b- 트리아자 -벤조[c]플루오렌-6-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 9A)의 합성
Figure pat00095
2-메톡시에탄올 (10 mL) 중의 SM1 (176 mg, 1 mmol) 및 SM2 (204 mg, 1 mmol)의 용액에 N-Boc호모피페라진 (600 mg, 3 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 20분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하여 가열시켰다. 조 생성물을 겔 실리카 컬럼 (DCM/MeOH=50:1)에 의해 정제하여 화합물 9A를 갈색 오일로서 수득하였다 (490 mg, 50%수율). LCMS: m/z 490 (M+H)+.
실시예 57: 2 -[1, 4]디아제판 -1-일-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌 -6- 카복실산 이소프로필아미드 (화합물 9B)의 합성
Figure pat00096
EtOH (10 ml) 중의 화합물 9A (100 mg, 0.20 mmol) 및 프로판-2-아민 (295 mg, 5.0 mmol)의 용액을 6시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 20℃로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물에 MeOH (5 mL) 중의 2N HCl (1 ml, 2.0 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 Pre-HPLC로 정제하여 화합물 9B (12 mg, 수율=12 %)를 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z 403 (M+H)+.
실시예 58: 2 -[1, 4]디아제판 -1-일-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌 -6- 카복실산 메틸아미드 (화합물 9C)의 합성
Figure pat00097
화합물 9C를 화합물 4A의 절차에 따라 황색 고체 (20 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 375 (M+H)+.
실시예 59: N-히드록시-2-(4- 메틸 -[1, 4]디아제판 -1-일)-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌-6-카복사미딘 (화합물 10A)의 합성
Figure pat00098
메탄올 (10 mL) 중의 화합물 3C (356 mg, 1 mmol) 및 NH2OH.HCl (83 mg, 1.2 mmol)의 용액에 1N NaHCO3 (1.2 mL, 1.2 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 6시간 동안 환류에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하였고 메탄올로 세척하여 화합물 10A (210 mg, 53%수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z 390 (M+H)+.
실시예 60: 3 -[2-(4- 메틸 -[1, 4]디아제판 -1-일)-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌-6-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 (화합물 10B)의 합성
Figure pat00099
CH3CN (5 mL) 중의 화합물 10A (78 mg, 0.2 mmol) 및 CDI (83 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 6시간동안 환류에서 교반하였다. 혼합물을 농축시켰고 pre-HPLC에 의해 정제하여 화합물 10B (16 mg, 19%수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z 416 (M+H)+.
실시예 61: 2 -(4- 메틸 -[1, 4]디아제판 -1-일)-6-(1H- 테트라졸 -5-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오린 (화합물 10C)의 합성
Figure pat00100
몬모릴로나이트 K-10 (50 mg)를 함유하는 DMF (5 mL) 중의 화합물 3C (105 mg, 0.29 mmol) 및 NaN3 (57 mg, 0.88 mmol)의 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 여과하였고 pre-HPLC로 정제하여 10C (12 mg, 19%수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z 400 (M+H)+.
실시예 62: 2 -(4- 메틸 -[1, 4]디아제판 -1-일)-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌-6-카복실산 히드라지드 (화합물 10D)의 합성
Figure pat00101
화합물 10D를 화합물 4D의 절차에 따라 황색 고체 (460 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 389.9 (M+H)+.
실시예 63: 2 -(4- 메틸 -[1, 4]디아제판 -1-일)-6-(5- 메틸 -[1,3, 4]옥사디아졸 -2-일)-1,7,11b-트리아자-벤조[c]플루오린 (화합물 10E)의 합성
Figure pat00102
HOAc (3 mL) 중의 화합물 10D (45 mg, 0.11 mmol) 및 트리에틸 오르토아세테이트 (53 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 마이크로파에 의해 45분 동안 120℃에서 교반 하였다. 냉각 후, 혼합물을 농축시키고 pre-HPLC로 정제하여 화합물 10E (20 mg, 41%수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z 414.6 (M+H)+.
실시예 64: 2 -(2-모르폴린-4-일- 에틸아미노 )-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌-6-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 11A)의 합성
Figure pat00103
에탄올 (10 mL) 중 화합물 SM1 (147 mg) 및 화합물 SM2 (204 mg)의 용액에 2-모르폴린-4-일-에틸아민 (1 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 20 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 가열하여 환류하였다. 냉각 후, 혼합물을 여과하였고 에탄올로 세척하였고, 건조시켜 화합물 11A를 황색 고체 (340 mg)로서 수득하였다.
실시예 65: 2 -(2-모르폴린-4-일- 에틸아미노 )-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌-6-카복실산 (화합물 11B)의 합성
Figure pat00104
화합물 11B를 화합물 1A의 절차에 따라 합성하였다.
실시예 66: 2 -(2-모르폴린-4-일- 에틸아미노 )-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌-6-카복실산 히드라지드 (화합물 11C)의 합성
Figure pat00105
화합물 11C를 화합물 4A의 절차에 따라 황색 고체 (40 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 406 (M+H)+.
실시예 67: 2 -(2-모르폴린-4-일- 에틸아미노 )-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드 (화합물 11D)의 합성
Figure pat00106
화합물 11D를 화합물 4A의 절차에 따라 황색 고체 (40 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 405 (M+H)+.
실시예 68: 2 -(2-모르폴린-4-일- 에틸아미노 )-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌-6-카복실산 사이클로프로필아미드 (화합물 11E)의 합성
Figure pat00107
화합물 11E를 화합물 4A의 절차에 따라 합성하였다.
실시예 69: 2 -(2-모르폴린-4-일- 에틸아미노 )-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메톡시-아미드 (화합물 11F)의 합성
Figure pat00108
화합물 11F를 화합물 4A의 절차에 따라 합성하였다.
실시예 70: 2 -(2-디메틸아미노- 에틸아미노 )-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌-6-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 12A)의 합성
Figure pat00109
2-메톡시에탄올 (100 mL) 중의 SM1 (1.76 g, 10 mmol) 및 SM2 (2.04 g, 10 mmol)의 용액에 N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민 (2.64 g, 30 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 환류에서 16시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 겔 실리카 컬럼 (DCM/MeOH=50:1)에 의해 정제하여 1.4 g의 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 pre-HPLC로 정제하여 화합물 12A를 황색 고체로서 수득하였다 (760 mg, 20%수율). LCMS: m/z 378 (M+H)+.
실시예 71: 2 -(2-디메틸아미노- 에틸아미노 )-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌-6-카복실산 히드라지드 (화합물 12B)의 합성
Figure pat00110
화합물 12B를 화합물 4D의 절차에 따라 황색 고체 (11 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 364.5 (M+H)+.
실시예 72: 2 -(2-디메틸아미노- 에틸아미노 )-1,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌-6-카복실산 메틸아미드 (화합물 12C)의 합성
Figure pat00111
화합물 12C를 화합물 4D의 절차에 따라 황색 고체 (20 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 363 (M+H)+.
실시예 73: 3 ,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌 -6- 카복실산 에틸 에스테르 (화합물 13A)의 합성
Figure pat00112
에탄올 (50 mL) 중의 화합물 SM3 (0.7 g) 및 화합물 SM2 (1.02 g)의 용액에 피페리딘 (15 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 가열하여 환류하였다. 냉각 후, 혼합물을 여과하였고 에탄올로 세척하였고, 건조시켜 화합물 13A를 황색 고체로서 수득하였다 (1.2 g).
실시예 74: 3 ,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌 -6- 카복실산 (화합물 13B)의 합성
Figure pat00113
화합물 13B을 화합물 1A의 절차에 따라 황색 고체 (420 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 264.4 (M+H)+.
실시예 75: 3 ,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌 -6- 카복실산 이소프로필아미드 (화합물 13C)의 합성
Figure pat00114
화합물 13C를 화합물 4D의 절차에 따라 담황색 고체 (25 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 305.5 (M+H)+.
실시예 76: 3 ,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌 -6- 카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 (화합물 13D)의 합성
Figure pat00115
화합물 13D를 화합물 4D의 절차에 따라 담황색 고체 (38 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 334.5 (M+H)+.
실시예 77: 3 ,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌 -6- 카복실산 (3- 메톡시 -프로필)-아미드 (화합물 13E)의 합성
Figure pat00116
화합물 13E를 화합물 4D의 절차에 따라 담황색 고체 (22 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 336.5 (M+H)+.
실시예 78: 3 ,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌 -6- 카복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드 (화합물 13F)의 합성
Figure pat00117
화합물 13F를 화합물 4D의 절차에 따라 담황색 고체 (41 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 376.5 (M+H)+.
실시예 79: 3 ,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌 -6- 카복실산 (2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-아미드 (화합물 13G)의 합성
Figure pat00118
화합물 13G를 화합물 4D의 절차에 따라 담황색 고체 (31 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 360.4 (M+H)+.
실시예 80: [1, 4]디아제판 -1-일-(3,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌 -6-일)-메탄온 (화합물 13H)의 합성
Figure pat00119
화합물 13H를 화합물 7D의 절차에 따라 황색 고체 (10 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 346 (M+H)+.
실시예 81: (4- 메틸 -[1, 4]디아제판 -1-일)-(3,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌-6-일)-메탄온 (화합물 13I)의 합성
Figure pat00120
화합물 13I를 화합물 4A의 절차에 따라 황색 고체 (10 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 360 (M+H)+.
실시예 82: 3 ,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌 -6- 카복실산 (1- 메틸 -피페리딘-4-일)-아미드 (화합물 13J)의 합성
Figure pat00121
화합물 13J를 화합물 4A의 절차에 따라 황색 고체 (16 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 360 (M+H)+.
실시예 83: (3,5-디메틸-피페라진-1-일)-(3,7,11b- 트리아자 - 벤조[c]플루오렌-6-일)-메탄온 (화합물 13K)의 합성
Figure pat00122
화합물 13K를 화합물 4A의 절차에 따라 황색 고체 (16 mg)로서 합성하였다. LCMS: m/z 360 (M+H)+.
실시예 84: 대표적인 세포 기반 IC 50 데이터
본 발명의 대표 화합물의 세포 증식에 대한 억제 활성을 하기에 기술된 알라마르 블루 (Alamar blue) 세포 생존능 분석법을 사용하여 측정하였다.
100 uL의 세포 배양 배지 중의 3000개의 암 세포들을 96-웰 투명 바닥 (clear bottom), 흑벽 세포 배양 -예비처리된 플레이트의 각각의 웰에 플레이트하였다.
다음날, 96-웰 폴리프로필렌 마더 플레이트 전체에 걸쳐 A열에서 F열까지 순차적으로 희석하여 (세포 배양 배지에서 3배), 각각의 테스트 화합물에 대하여 6 종의 농도 (10 uM, 3.3 uM, 1.1 uM, 370 nM, 124 nM 및 41 nM)로 수득하였다. G 및 H열은 단지 DMSO만을 포함한다.
일단 적정이 이루어지면, 세포가 있는 플레이트 내의 배지를 놓고, 100μL의 약물 희석액을 세포가 있는 플레이트로 옮겼다. 37℃에서 96 시간 동안 배양한 후, 알라마르 블루 세포 생존능 키트 (Invitrogen, Carlsbad, CA)로부터의 10 uL의 레자주린 용액을 배지에 첨가하였고 세포를 37℃에서 3시간 더 배양하였다. 이러한 배양의 말기에서 레소푸린 (resofurin)의 생성이 Spectrmax M2 마이크로플레이트 리더 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 사용하여 측정되었다.
실시예 85: RNA 중합효소 I 전사의 선택적 억제에 대한 qRT-PCR 분석법
100 uL의 세포 배양 배지 중의 3000개의 암 세포들을 96-웰 투명 바닥, 흑벽 세포 배양-예비처리된 플레이트의 각각의 웰에 플레이트하였다.
다음날, 96-웰 폴리프로필렌 마더 플레이트 전체에 걸쳐 A열에서 F열까지 순차적으로 희석하여 (세포 배양 배지에서 3배), 각각의 테스트 화합물에 대하여 6 종의 농도 (10 uM, 3.3 uM, 1.1 uM, 370 nM, 124 nM 및 41 nM)로 수득하였다. G 및 H열은 단지 DMSO만을 포함한다.
일단 적정이 이루어지면, 세포가 있는 플레이트 내의 배지를 놓고, 100μL의 약물 희석액을 세포가 있는 플레이트로 옮겼다. 37℃에서 96 시간 동안 배양한 후, 알라마르 블루 세포 생존능 키트 (Invitrogen, Carlsbad, CA)로부터의 10 uL의 레자주린 용액을 배지에 첨가하였고 세포를 37℃에서 3시간 더 배양하였다.
이러한 배양의 말기에서 레소푸린의 생성이 Spectrmax M2 마이크로플레이트 리더 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 사용하여 측정되었다.
Pol I 전사 분석법은 rRNA 대(versus) mRNA 합성의 화합물-의존적 억제를 측정하는데 사용된다. 요약하면, 이 과정은 정량적 실시간 중합효소 연쇄 반응 분석법 (qRT-PCR)을 이용하여 약물로 치료된 암세포에서 새로 합성된 rRNA 및 mRNA의 양을 정량화한다. 이 분석법의 포맷은 테스트된 모든 세포주에서 동일하다. 분석 프로토콜은 하기에 기술된다.
2 mL의 세포 배양 배지 중 2*105 개의 암세포를 6-웰 투명 바닥, 흑벽 세포 배양-예비처리된 플레이트의 각각의 웰에 플레이트하였다. 다음날, 15 mL의 코니칼 튜브 (conical tubes) 중의 화합물을 순차적으로 희석하여 (세포 배양 배지에서 5배), 각각의 테스트 화합물에 대하여 6 종의 농도 (25 uM, 5 uM, 1 uM, 200 nM, 40 nM 및 8 nM)로 수득하였다.
일단 적정이 이루어지면, 세포가 있는 플레이트 내의 배지를 놓고, 2 mL의 약물 희석액을 세포가 있는 플레이트로 옮겼다. 37℃에서 2시간 동안 배양한 후, 약물 희석액이 담긴 배지를 놓고, 플레이트 내의 세포를 2 mL의 아이스-콜드 (ice-cold) PBS로 1회 세척하였고, 제조사의 프로토콜에 따라, 세포로부터 총 RNA를 RNAqueous®-마이크로 총 RNA 분리 키트 (Micro Total RNA Isolation Kit) (Lechnologies, Carlsbad, CA)를 사용하여 분리하였고, 이의 농도를 Ribogreen 시약 (Life Lechnologies, Carlsbad, CA)을 사용하여 측정하였다.
45S 전구체 (pre)-rRNA 및 c-myc mRNA의 상대적인 수준은 c-myc mRNA에 대한 Applied Biosystems' (Foster City, CA)의 등록 상표의 프라이머-프로브 세트 및 전구체-rRNA에 대한 커스텀 프라이머 (custom primers) 프로브 세트 (포워드 프라이머: CCGCGCTCTACCTTACCTACCT, 리버스 프라이머: GCATGGCTTAATCTTTGAGACAAG, 프로브: TTGATCCTGCCAGTAGC)를 사용하여 측정하였다. 분석은 7500HT 실시간 PCR 시스템 (Applied Biosystems, Foster City, CA)에서 수행되었다.
실시예 86: 무세포 (Cell-Free) Pol I 전사 분석법
RNA 중합효소 I 전사에 대한 대표 화합물의 직접 효과를 측정하기 위하여, 핵 추출액-기재의 분석법 (nuclear extract-based assay)이 사용되었다. 분석 프로토콜은 이하에서 기술된다.
화합물을 96-웰 폴리프로필렌 마더 플레이트 전체에 걸쳐 A열에서 E열까지 순차적으로 희석하여 (세포 배양 배지에서 5배), 각각의 테스트 화합물에 대하여 5 종의 농도 (50 uM, 10 uM, 2 uM, 400 nM 및 80 nM)로 수득하였다. G 열은 단지 DMSO만을 포함한다.
일단 적정이 이루어지면, rDNA 상의 (-160/+379) 영역에 상응하는 30 ng/uL DNA 주형 및, 10 mM 트리스 HCl pH 8.0, 80 mM KCl, 0.8% 폴리비닐 알코올, 10 mg/mL a-아마니틴을 함유하는 완충제 중의 HeLa S3 세포로부터 분리된 3 mg/mL의 핵 추출액으로 구성되는 반응 혼합물을 테스트 화합물과 조합하였고, 20분 동안 상온에서 배양하였다.
전사는 1 mM의 최종 농도가 되도록 rNTP 믹스 (New England Biolabs, Ipswich, MA)의 첨가에 의해 개시되었고, 30℃에서 1시간 동안 배양되었다. 그 후 DNase I 를 첨가하였고, 반응물을 37℃에서 2 시간 더 배양하였다.
DNase 다이제스천 (DNase digestion)은 10 mM의 최종 농도로 되도록 EDTA의 첨가, 이어서 즉시 75℃에서 10 분간 배양한 후 종료하였고, 그 후에 샘플을 4 ℃로 옮겼다. 얻어진 전사물(transcript)의 수준은 다음의 프라이머-프로브 세트: Pol I 프로브 ctctggcctaccggtgacccggcta, Pol I 포워드 프라이머 gctgacacgctgtcctctggcg 및 Pol I 리버스 프라이머 ggctcaagcaggagcgcggc를 이용하여 7500HT 실시간 PCR 시스템 (Applied Biosystems, Foster City, CA)상에서 qRT-PCR에 의해 분석되었다.
실시예 87: RNA 중합효소 I 및 II의 테스트 억제 - 유도된 전사
A375 및 U87-MG 세포들을 하룻밤 동안 2*10^5 셀/웰에서 6-웰 포맷으로 플레이트하였다. 다음날 세포들을 테스트 화합물의 희석 계열 (dilution series) (총 6회 투여량: 25 uM, 5 uM, 1 uM, 200 nM, 40 nM, 8 nM)으로 처리하였다. 처리 시작 2 시간 후에 세포를 세척하였고, RNAqueous-미니 토탈 RNA 분리 키트 (Ambion)를 사용하여 수행되는 RNA 분리를 위해 용해시켰다 (lysed).
수득된 RNA 농도를 Quant-iT RiboGreen RNA 분석 키트 (Molecular Probes)를 사용하여 측정하였다. RNA 중합 효소 I 및 RNA 중합 효소 II - 유도된 전사에 대한 효과는 각각 45S 전구체-rRNA 및 cMYC mRNA의 결과 수준을 모니터링함으로써 평가되었다. 이를 위해 본 발명자들은 45S 전구체-rRNA (Drygin et all 2009 Cancer Res 69:7653)에 대한 커스텀 프라이머-프로브 세트를 갖는 TaqMan® RNA-to-Ct™ 1-Step Kit (Life Technologies) 및 cMYC mRNA에 대한 Hs00153408_m1 프라이머-프로브 믹스 (Life Technologies)를 사용한 Taqman qRT-PCR 분석을 수행하였다. 분석은 절대 정량법 (Absolute Quantitation method)을 사용하는 Applied Biosystems 7500 Fast Real-Time PCR System (ABI)에서 수행되었다. GraphPad Prism (GraphPad) 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하였다.
실시예 88: 대표 화합물의 약제학적 활성
알라마르 블루 분석 (예를 들면 본 명세서의 실시예 84)로부터의 대표적인 세포 증식 억제 및 정량적 PCR (QPCR) (실시예 86 & 실시예 87) 데이터로부터의 U-87 MG 세포주 중의 Pol I 및 II 전사 억제는 표 1에 나타내었다.
Figure pat00123
+++ 는 1 μM 미만의 활성을 나타내며; ++는 1 μM 이상 및 5 μM 미만의 활성을 나타내며; + 는 5 μm 이상 및 10 μM 미만의 활성을 나타내며; -는 10 μM 이상의 활성을 나타낸다.
실시예 89: 대표 화합물의 약제학적 활성
알라마르 블루 분석 (예를 들면 본 명세서의 실시예 84)로부터의 대표적인 세포 증식 억제는 표 2에 나타내었다.
Figure pat00124
*+++ 는 1 μM 미만의 활성을 나타내며; ++는 1 μM 이상 및 5 μM 미만의 활성을 나타낸다.
실시예 90: 대표 화합물의 약제학적 활성
알라마르 블루 분석 (예를 들면 본 명세서의 실시예 84)로부터의 대표적인 세포 증식 억제는 표 3에 나타내었다.
Figure pat00125
+++ 는 1 μM 미만의 활성을 나타내며; ++는 1 μM 이상 및 5 μM 미만의 활성을 나타내며; + 는 5 mm 이상 및 10 μM 미만의 활성을 나타낸다.
실시예 91: 대표 화합물의 약제학적 활성
알라마르 블루 분석 (예를 들면 본 명세서의 실시예 84)로부터의 대표적인 세포 증식 억제는 표 4에 나타내었다.
Figure pat00126
***는 1 μM 미만의 IC50을 나타내며; **는 1 μM 이상 및 5 μM 미만의 IC50을 나타내며; *는 5 μM 이상 및 10 μM 미만의 IC50을 나타내며; -는 10 μM 이상의 IC50을 나타낸다.
실시예 92: 대표 화합물의 약제학적 활성
알라마르 블루 분석 (예를 들면 본 명세서의 실시예 84)로부터의 대표적인 세포 증식 억제는 표 5에 나타내었다.
Figure pat00127
***는 1 μM 미만의 IC50을 나타낸다.
실시예 93: 대표 화합물의 약제학적 활성
정량적 PCR (QPCR) (실시예 85 및 실시예 87) 데이터로부터의 A375 악성 흑색종 세포주 중의 대표적인 Pol I 및 II 전사 억제는 표 6에 나타내었다.
Figure pat00128
****는 0.5 μM 미만의 IC50을 나타내며; ***는 0.5 μM 내지 1 μM의 IC50을 나타내며; **는 1 μM 이상의 IC50을 나타내며; ND는 측정되지 않음을 의미한다.
개시된 실시 형태들의 상기 설명은 임의의 당업자가 본 발명을 제조 또는 사용할 수 있도록 제공된다. 이들 실시 형태들에 대한 다양한 변형들이 당업자에게 용이하게 명백할 것이며, 본 명세서에서 기재된 일반적인 원리들은 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 다른 실시 형태들에 적용될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 제공된 설명 및 도면은 본 발명의 현재 바람직한 실시 형태들을 나타내므로 따라서 본 발명에 의해 광범위하게 고려되는 주제를 대표하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 범위는 당업자에게 자명해질 수 있는 다른 실시 형태들을 충분히 포함하며, 본 발명의 범위는 이에 제한되지 않음이 추가로 이해된다.

Claims (20)

  1. 식 1(A)을 갖는 화합물:
    Figure pat00129
    , 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭, 수화물 또는 호변 이성질체로서, 여기서:
    Y는 임의로 치환된 5-6 원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이고;
    X1는 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기, 임의로 치환된 하나 이상의 할로겐, =O, CF3, CN, OR7, NR8R9, SR7, SO2NR8R9, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이고;
    여기서 각각의 R7, R8 및 R9는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 각각은 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    여기서 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있거나; 또는
    X1은 H, NR2R3, SOR2, SO2R2, SO2NR2R3, NR2SO2R3, NR2CONR2R3, NR2COOR3, NR2COR3, CN, COOR2, 에스테르 생체 등배전자체, COOH, 카르복시 생체 등배전자체, CONR2R3, 아미드 생체 등배전자체, OOCR2, COR2, 또는 NO2이고,
    여기서 각각의 R2 및 R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    여기서 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자들 상의 R2 및 R3기는 하나 이상의 N, O 또는 S 원자들을 임의로 포함하는 3-8 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있고; 각각의 R2 및 R3 기, 및 R2 및 R3 기를 함께 연결시킴으로써 형성된 각각의 고리는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있고;
    X2는, H, 할로겐, CF3, CN, C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐, 또는 C2-C10 헤테로알케닐이고, 이들 중 각각은 하나 이상의 할로겐, =O, 임의로 치환된 3-7 원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리, OR7, NR8R9, SR7, 또는 SO2NR8R9로 임의로 치환되고;
    여기서 각각의 R7, R8 및 R9는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 각각은 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    여기서 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있고;
    여기서 X2가 OR7인 경우, R7은 수소가 아니고;
    임의의 3개의 N 원자들이 인접하지 않는다면; 또한 하나 이상의 Z1, Z2, Z3, 및 Z4가 CR1이라면; 각각의 Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 독립적으로 N, CH, 또는 CR1이고;
    여기서 각각의 R1은 독립적으로 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이거나; 또는
    각각의 R1은 독립적으로 H, 할로, CF3, OR2, NR2R3, NR2OR3, NR2NR2R3, SR2, SOR2, SO2R2, SO2NR2R3, NR2SO2R3, NR2CONR2R3, NR2COOR3, NR2COR3, CN, COOR2, COOH, CONR2R3, OOCR2, COR2, 또는 NO2이고;
    여기서 각각의 R2 및 R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    여기서 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자들 상의 R2 및 R3기는 하나 이상의 N, O 또는 S 원자들을 임의로 포함하는 3-8 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있고; 각각의 R2 및 R3 기, 및 R2 및 R3 기를 함께 연결시킴으로써 형성된 각각의 고리는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있거나; 또는
    각각의 R1은 독립적으로 -W, -L-W, -X-L-A이고;
    여기서 X는 NR6, O, 또는 S이고;
    여기서 R6은 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이고;
    여기서 R6은 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 3-8 원의 고리를 형성하도록 R4 또는 R5와 연결될 수 있고;
    여기서 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있고;
    각각의 W는 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 독립적으로 임의로 치환된 4-7 원의 아자사이클릭 고리이고;
    L은 결합, C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 헤테로알케닐렌 링커이고, 이들 중 각각은 할로겐, 옥소 (=O), 또는 C1-C6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    A는 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 NR4R5이고,
    여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이고;
    여기서 R4 및 R5는 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 포함하는 3-8 원의 고리를 형성하도록 임의로 연결되고;
    각각의 R4 및 R5 기, 및 R4 및 R5 기를 함께 연결시킴으로써 형성된 각각의 고리는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있다.
  2. 청구항 1에 있어서, 여기서 X1는 CN, COOR2, 또는 CONR2R3이고, X는 NR6인 것인, 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, 식 II(A), 식 II(B), 식 II(C), 식 II(D) 또는 식 II (E)을 갖는 화합물:
    Figure pat00130
    , 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 대사물 (metabolite), 수화물, 호변 이성질체 또는 에스테르.
  4. 청구항 3에 있어서, 여기서 Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 CH 또는 CR1인 것인, 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이거나, 또는 각각의 R1은 독립적으로 할로, CF3, OR2, NR2R3, NR2OR3, NR2NR2R3, SR2, SOR2, SO2R2, SO2NR2R3, NR2SO2R3, NR2CONR2R3, NR2COOR3, NR2COR3, CN, COOR2, COOH, CONR2R3, OOCR2, COR2, 또는 NO2인 것인, 화합물.
  6. 청구항 1에 있어서, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 -W, -L-W, -X-L-A이고;
    여기서 X는 NR6, O, 또는 S이고;
    W는 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 임의로 치환된 4-7 원의 아자사이클릭 고리이고;
    L은 결합, C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 헤테로알케닐렌 링커이고, 이들 중 각각은 할로겐, 옥소 (=O), 또는 C1-C6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    A는 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 4차 아민 또는 NR4R5이고, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기인 것인, 화합물.
  7. 청구항 6에 있어서, R4 및 R5는 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 포함하는 3-8 원의 고리를 형성하도록 연결되고; 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
    여기서 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있는 것인, 화합물.
  8. 청구항 1에 있어서, 여기서
    R6은 H; 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, C6-C12 헤테로아릴알킬기이거나; 또는
    R6은 3-8 원의 고리를 형성하도록 R4 또는 R5에 연결되고;
    R4 또는 R5는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
    여기서 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있는 것이고;
    여기서 Y는 임의로 치환된 5-6 원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리인 것인, 화합물.
  9. 청구항 1에 있어서, 여기서:
    X1은 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이거나, 또는
    X1은 H, NR2R3, SOR2, SO2R2, SO2NR2R3, NR2SO2R3, NR2CONR2R3, NR2COOR3, NR2COR3, CN, COOR2, COOH, 극성 치환기, 카르복시 생체 등배전자체, CONR2R3, OOCR2, COR2, 또는 NO2인 것인, 화합물.
  10. 청구항 1에 있어서, 여기서:
    X2는 H, 할로겐, CF3, CN, OR7, NR8R9, SR7, SO2NR8R9, C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐, 또는 C2-C10 헤테로알케닐이고, 이들 중 각각은 하나 이상의 할로겐, =O, 또는 임의로 치환된 3-7 원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리로 임의로 치환되고, 여기서 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자들 상의 R2 및 R3기는 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 포함하는 3-8 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있고; 각각의 R2 및 R3 기, 및 R2 및 R3 기를 함께 연결시킴으로써 형성된 각각의 고리는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
    여기서 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있는 것인, 화합물.
  11. 청구항 1에 있어서, 식 VI을 갖는 화합물:
    Figure pat00131
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  12. 청구항 11에 있어서, 여기서 L은 결합, C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 헤테로알케닐렌 링커이고, 이들 중 각각은 할로겐, 옥소 (=O), 또는 C1-C6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  13. 청구항 11에 있어서, 여기서 A는 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 4차 아민 또는 NR4R5이고, 여기서 R4 및 R5은 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이고, 여기서 R4 및 R5는 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 포함하는 3-8 원의 고리를 형성하도록 임의로 연결되고, 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있는 것인, 화합물.
  14. 청구항 11에 있어서, 여기서 X는 NR6, O, 또는 S이고; 여기서 R6은 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이거나; 또는 R6은 3-8 원의 고리를 형성하도록 R4 또는 R5와 임의로 연결되는 것인, 화합물.
  15. 청구항 11에 있어서, 여기서 X1은 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬기이거나, 또는 X1은 H, NR2R3, SOR2, SO2R2, SO2NR2R3, NR2SO2R3, NR2CONR2R3, NR2COOR3, NR2COR3, CN, COOR2, 에스테르 생체 등배전자체, COOH, 카르복시 생체 등배전자체, CONR2R3, 아미드 생체 등배전자체, OOCR2, COR2, 또는 NO2이고,
    여기서 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자들 상의 R2 및 R3기는 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 포함하는 3-8 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있고; 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', N(R')2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CON(R')2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
    여기서 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    여기서 두 개의 R'은 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 까지의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7 원의 고리를 형성하도록 연결될 수 있는 것인, 화합물.
  16. 청구항 11에 있어서, 여기서 X2는 H, 할로겐, CF3, CN, OR7, NR8R9, SR7, SO2NR8R9, C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐, 또는 C2-C10 헤테로알케닐이고, 이들 중 각각은 하나 이상의 할로겐, =O, 또는 임의로 치환된 3-7 원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  17. 청구항 11에 있어서, 여기서 (U)n 및 (U)m은 독립적으로 H, 할로겐, CF3, CN, OR7, NR8R9, SR7, SO2NR8R9, C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐, 또는 C2-C10 헤테로알케닐이고, 이들 중 각각은 하나 이상의 할로겐, =O, 또는 임의로 치환된 3-7 원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  18. 청구항 1에 기재된 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 암을 치료하는 방법으로서, 여기서 상기 암은 유방암, 폐암, 대장직장 (colorectum)암, 간암, 췌장암, 림프절암, 대장암, 전립선암, 뇌암, 두경부 (head and neck)암, 피부암, 간암, 신장암, 혈액암 또는 심장암인 것인, 방법.
  19. 청구항 1에 기재된 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 자가면역 질환을 치료하는 방법.
  20. 청구항 19에 있어서, 여기서 상기 자가면역 질환은 사구체신염, 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 피부경화증, 만성 갑상선염, 그래브스병 (Graves' disease), 자가면역 위염, 당뇨병, 자가 면역성 용혈성 빈혈, 자가 면역 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 아토피성 피부염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 건선, 이식편 대 숙주 질환(graft vs. host disease), 다발성 경화증, 또는 쇼그린 증후군(Sjoegren's syndrome)인, 방법.
KR1020177009732A 2014-05-09 2015-05-09 신규한 조성물, 용도 및 이를 제조하기 위한 방법 KR20170042821A (ko)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461991282P 2014-05-09 2014-05-09
US61/991,282 2014-05-09
US201462050202P 2014-09-15 2014-09-15
US62/050,202 2014-09-15
US201462054054P 2014-09-23 2014-09-23
US62/054,054 2014-09-23
US201562128208P 2015-03-04 2015-03-04
US62/128,208 2015-03-04
PCT/US2015/030046 WO2015172123A1 (en) 2014-05-09 2015-05-09 Novel compositions, uses and methods for making them

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167033915A Division KR101890505B1 (ko) 2014-05-09 2015-05-09 신규한 조성물, 용도 및 이를 제조하기 위한 방법

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187030648A Division KR102044648B1 (ko) 2014-05-09 2015-05-09 신규한 조성물, 용도 및 이를 제조하기 위한 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20170042821A true KR20170042821A (ko) 2017-04-19

Family

ID=54393079

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177009732A KR20170042821A (ko) 2014-05-09 2015-05-09 신규한 조성물, 용도 및 이를 제조하기 위한 방법
KR1020187030648A KR102044648B1 (ko) 2014-05-09 2015-05-09 신규한 조성물, 용도 및 이를 제조하기 위한 방법
KR1020167033915A KR101890505B1 (ko) 2014-05-09 2015-05-09 신규한 조성물, 용도 및 이를 제조하기 위한 방법

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187030648A KR102044648B1 (ko) 2014-05-09 2015-05-09 신규한 조성물, 용도 및 이를 제조하기 위한 방법
KR1020167033915A KR101890505B1 (ko) 2014-05-09 2015-05-09 신규한 조성물, 용도 및 이를 제조하기 위한 방법

Country Status (32)

Country Link
US (1) US9512123B2 (ko)
EP (2) EP3219716A1 (ko)
JP (2) JP6188179B2 (ko)
KR (3) KR20170042821A (ko)
CN (2) CN106995443B (ko)
AU (3) AU2015255738C1 (ko)
BR (1) BR112016026150B1 (ko)
CA (2) CA2948173C (ko)
CL (2) CL2016002798A1 (ko)
CY (1) CY1120935T1 (ko)
DK (1) DK3140305T3 (ko)
EA (1) EA034235B1 (ko)
EC (3) ECSP16088687A (ko)
ES (1) ES2679628T3 (ko)
HR (1) HRP20181105T1 (ko)
HU (1) HUE039733T2 (ko)
IL (2) IL248638B (ko)
LT (1) LT3140305T (ko)
MX (1) MX2016014555A (ko)
NI (1) NI201600168A (ko)
NZ (1) NZ725917A (ko)
PE (2) PE20170131A1 (ko)
PH (2) PH12016502213A1 (ko)
PL (1) PL3140305T3 (ko)
PT (1) PT3140305T (ko)
RS (1) RS57493B1 (ko)
SG (2) SG11201609171XA (ko)
SI (1) SI3140305T1 (ko)
TR (1) TR201809990T4 (ko)
UA (1) UA117182C2 (ko)
WO (1) WO2015172123A1 (ko)
ZA (1) ZA201607573B (ko)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9758518B2 (en) 2015-03-04 2017-09-12 Pimera, Inc. Compositions, uses and methods for making them
JP2020512975A (ja) * 2017-03-28 2020-04-30 ピメラ，インク． Ｐｏｌ１阻害剤の新規な結晶形態
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
TW202100520A (zh) 2019-03-05 2021-01-01 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之吡唑基嘧啶基胺化合物
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
CN112300173B (zh) * 2019-07-30 2021-10-01 上海凌达生物医药有限公司 一类含氮多环类化合物、制备方法和用途
MX2022001940A (es) 2019-08-14 2022-05-10 Incyte Corp Compuestos de imidazolil pirimidinilamina como inhibidores de cdk2.
CN110606850A (zh) * 2019-09-11 2019-12-24 中山大学 一种3-苯并[4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-1-胺类化合物及其制备方法和应用
PE20221905A1 (es) 2019-10-11 2022-12-23 Incyte Corp Aminas biciclicas como inhibidoras de la cdk2
CN114685487B (zh) * 2020-12-27 2024-04-19 上海凌达生物医药有限公司 一类嘧啶并杂环类化合物、制备方法和用途
CN113416197B (zh) * 2021-08-25 2021-12-28 北京鑫开元医药科技有限公司 甲酰胺类衍生物、制备方法、药物组合物及应用
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
CN114276354B (zh) * 2022-01-07 2023-06-02 中山大学 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物及其制备和应用
CN114539265B (zh) * 2022-03-02 2023-07-21 中山大学 靶向a2a的苯并咪唑并吡嗪-3-甲酰胺及其肿瘤免疫功能

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7709746A (nl) * 1976-09-09 1978-03-13 Hoechst Ag Werkwijze ter bereiding van benzimidazo-(1,2-a)-chi- nolinen.
DE2929414A1 (de) * 1979-07-20 1981-02-05 Hoechst Ag Pyrimido- eckige klammer auf 5',4' zu 5,6 eckige klammer zu -pyrido- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
DE3502689A1 (de) 1985-01-26 1986-07-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Elektrophotographisches aufzeichnungsmaterial
EP0647226B1 (de) * 1992-06-22 1997-09-03 Boehringer Ingelheim Kg 9-AMINO-PYRIDAZINO 4',5' : 3,4]PYRROLO- 2,1-a]ISOCHINOLINE UND DEREN VERWENDUNG FÜR DIE HERSTELLUNG VON PHARMAZEUTISCHEN ZUBEREITUNGEN
DE19509043A1 (de) * 1995-03-03 1996-09-05 Bayer Ag Cyanierung von Doppelbindungssystemen
ES2260300T3 (es) * 2000-10-03 2006-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos tetraciclicos sustituidos con amino utiles como agentes antiinflamatorios y composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos.
US7354916B2 (en) 2003-04-07 2008-04-08 Cylene Pharmaceuticals Substituted quinobenzoxazine analogs
KR100944600B1 (ko) 2003-04-07 2010-02-25 사일린 파마슈티칼스, 인크 치환된 퀴노벤족사진 유사체
US7507727B2 (en) 2003-04-07 2009-03-24 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Substituted quinobenzoxazine analogs and methods of using thereof
US7652134B2 (en) 2004-09-17 2010-01-26 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Methods for converting quinolone esters into quinolone amides
WO2006034113A2 (en) 2004-09-17 2006-03-30 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Quinolone analogs as cell proliferation inhibitors
ITMI20042476A1 (it) * 2004-12-23 2005-03-23 Cell Therapeutics Europe Srl Derivati indolici ad attivita' antitumorale
WO2006113509A2 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Quinobenzoxazine analogs and methods of using thereof
WO2007019295A1 (en) 2005-08-05 2007-02-15 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing quinolone analogs
US20070149506A1 (en) * 2005-09-22 2007-06-28 Arvanitis Argyrios G Azepine inhibitors of Janus kinases
JP2009535393A (ja) 2006-05-01 2009-10-01 ファイザー・プロダクツ・インク 置換２−アミノ縮合複素環式化合物
EP2023720A4 (en) * 2006-05-17 2009-06-10 Cylene Pharmaceuticals Inc TETRACYCLIC IMIDAZOLE ANALOGS
DE102006051796A1 (de) 2006-11-03 2008-05-08 Merck Patent Gmbh Triaza-benzo[e]azulenderivate
WO2008156879A1 (en) 2007-06-20 2008-12-24 Universal Display Corporation Blue phosphorescent imidazophenanthridine materials
PT3092901T (pt) 2007-10-05 2020-05-21 Senhwa Biosciences Inc Análogos de quinolona e respetivos métodos relacionados
JP5576370B2 (ja) 2008-08-06 2014-08-20 ファイザー・インク Ｃｈｋ−１阻害剤としての６置換２−ヘテロシクリルアミノピラジン化合物
EP2570412B1 (en) 2008-11-03 2017-01-04 LG Chem, Ltd. Novel nitrogen-containing heterocyclic compound and organic electronic device using the same
US8124770B2 (en) 2009-04-01 2012-02-28 Beatriz Zayas Fluorescent cellular markers
CN101781312B (zh) * 2009-12-30 2012-09-26 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种吲哚衍生物的合成方法
US8637529B2 (en) 2010-06-11 2014-01-28 AbbYie Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds
WO2012123938A1 (en) * 2011-03-17 2012-09-20 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. Quinolone analogs for treating autoimmune diseases
KR101561730B1 (ko) * 2012-02-06 2015-10-22 주식회사 엘지화학 질소원소를 함유한 헤테로고리 유도체 및 이를 이용한 유기 전자 소자

Also Published As

Publication number Publication date
CL2017000372A1 (es) 2017-09-08
CA2948173C (en) 2018-06-19
JP2017514889A (ja) 2017-06-08
AU2017203955A1 (en) 2017-07-06
LT3140305T (lt) 2018-09-10
JP2017101038A (ja) 2017-06-08
NZ725917A (en) 2017-07-28
KR101890505B1 (ko) 2018-09-28
EP3140305A1 (en) 2017-03-15
PE20170678A1 (es) 2017-06-03
UA117182C2 (uk) 2018-06-25
CN106995443B (zh) 2022-01-11
EA034235B1 (ru) 2020-01-20
DK3140305T3 (en) 2018-07-30
EP3140305A4 (en) 2017-03-15
KR102044648B1 (ko) 2019-11-13
NI201600168A (es) 2017-01-26
AU2015255738C1 (en) 2017-09-28
CL2016002798A1 (es) 2017-03-10
AU2017202145A1 (en) 2017-04-20
SI3140305T1 (sl) 2018-09-28
KR20180118806A (ko) 2018-10-31
US20160326176A1 (en) 2016-11-10
CN106995443A (zh) 2017-08-01
IL264454A (en) 2019-02-28
RS57493B1 (sr) 2018-10-31
HRP20181105T1 (hr) 2018-09-21
IL248638B (en) 2019-02-28
AU2015255738B2 (en) 2017-04-27
MX2016014555A (es) 2017-05-30
SG11201609171XA (en) 2016-12-29
PH12017500660A1 (en) 2019-03-04
PH12016502213B1 (en) 2017-01-16
SG10201703658SA (en) 2017-06-29
AU2017202145B2 (en) 2019-02-21
BR112016026150B1 (pt) 2019-11-05
AU2015255738A1 (en) 2016-11-24
PH12016502213A1 (en) 2017-01-16
ECSP17031525A (es) 2017-06-30
CN106459068A (zh) 2017-02-22
ES2679628T3 (es) 2018-08-29
ECSP16088687A (es) 2017-01-31
HUE039733T2 (hu) 2019-01-28
ZA201607573B (en) 2018-08-30
PE20170131A1 (es) 2017-03-19
CY1120935T1 (el) 2019-12-11
EP3219716A1 (en) 2017-09-20
WO2015172123A1 (en) 2015-11-12
CN106459068B (zh) 2019-01-22
CA2974960A1 (en) 2015-11-12
PT3140305T (pt) 2018-07-24
PL3140305T3 (pl) 2018-10-31
JP6188179B2 (ja) 2017-08-30
US9512123B2 (en) 2016-12-06
KR20160144509A (ko) 2016-12-16
EA201692269A1 (ru) 2017-04-28
EP3140305B1 (en) 2018-04-18
CA2948173A1 (en) 2015-11-12
TR201809990T4 (en) 2018-08-27
ECSP18049420A (es) 2018-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101890505B1 (ko) 신규한 조성물, 용도 및 이를 제조하기 위한 방법
US11623928B2 (en) Compositions, uses and methods for making them
BR122017003403A2 (pt) compostos, composições e usos dos mesmos

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
AMND Amendment
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
A107 Divisional application of patent