CN103333168A - 一种酰胺类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种酰胺类化合物及其制备方法与应用。酰胺类化合物的结构式如式Ⅰ或式Ⅱ所示，式中，R1和R2均表示H、甲基、三氟甲基或卤素，且R1和R2相同或不同；R3表示H、羟甲基、氨甲基或C1-2烷基羧酸酯；R4表示H、甲基或异丙基；X表示CH、N或O，n为0～3之间的整数。本发明还提供了式Ⅰ或式Ⅱ所示酰胺类化合物在药学上可接受的盐。本发明提供的制备方法，由简单易得的原料出发，经过4～5步反应即得到咪唑[1,2-a][1,8]-萘啶酰胺类化合物；本发明提供的酰胺类化合物具有良好的抑制HCV病毒的活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种酰胺类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
丙型肝炎是一类常见的传染性疾病，严重威胁人类健康。目前没有针对丙型肝炎病毒（HCV）有效的预防及治疗疫苗，临床上治疗丙型肝炎主要是利巴韦林和干扰素的联合用药，由于其治疗指数低，其在临床上的应用受到极大限制。蛋白酶抑制剂telaprevir和boceprevir为美国FDA于2011年批准的用于治疗丙肝的小分子药物，这两个药物明显改进了丙肝的治疗效果。但是这两类药物仍需与干扰素等联合使用，否则容易出现耐药性,而干扰素存在半衰期短，骨髓抑制及引发造血异常等缺点，因此，研究无干扰素药物及干扰素替代药物具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有干扰素作用的酰胺类化合物；
本发明的另一个目的是提供一种具有干扰素作用的酰胺类化合物的制备方法；
本发明的再一个目的是提供一种具有干扰素作用的酰胺类化合物在制备治疗丙型肝炎的药物中的应用。
本发明所提供的式Ⅰ或式Ⅱ所示酰胺类化合物；
式Ⅰ 式Ⅱ
式中，R1和R2均表示H、甲基、三氟甲基或卤素，且R1和R2相同或不同；R3表示H、羟甲基、氨甲基或C1-2烷基羧酸酯；R4表示H、甲基或异丙基；X表示CH、N或O，n为0～3之间的整数。
式Ⅱ中，n可为0或2。
本发明还提供了式Ⅰ或式Ⅱ所示酰胺类化合物在药学上可接受的盐，如为所述酰胺类化合物上的氨基与无机酸形成的无机酸盐，具体可为盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐或磷酸盐；还可为所述酰胺类化合物上的氨基与有机酸形成的有机酸盐，具体可为草酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐或富马酸盐。
本发明进一步提供了式Ⅰ或式Ⅱ所示酰胺类化合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）在磷酸的作用下，2,6-二氨基吡啶与式Ⅲ所示二酮进行反应得到式Ⅳ所示取代2-氨基萘啶；
式Ⅲ 式Ⅳ
式Ⅲ和式Ⅳ中，R1和R2均表示H、甲基、三氟甲基或卤素，且R1和R2相同或不同；
（2）式Ⅳ所示取代2-氨基萘啶与溴代丙酮酸甲酯进行反应得到式Ⅴ所示2,4-二取代咪唑[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酸甲酯；
式Ⅴ
式Ⅴ中，R1和R2的定义同式Ⅲ；
（3）式Ⅴ所示2,4-二取代咪唑[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酸甲酯经水解反应得到式Ⅵ所示2,4-二取代咪唑[1,2-a][1,8]-萘啶-8-甲酸；
式Ⅵ
式Ⅵ中，R1和R2的定义同式Ⅲ；
（4）在HATU和DIPEA的作用下，式Ⅵ所示2,4-二取代咪唑[1,2-a][1,8]-萘啶-8-甲酸与式Ⅶ所示胺经反应a即得式Ⅰ所示酰胺类化合物；
式Ⅵ所示2,4-二取代咪唑[1,2-a][1,8]-萘啶-8-甲酸与式Ⅶ所示胺的摩尔比为1：1～2；
或者，在HATU和DIPEA的催化作用下，式Ⅵ所示2,4-二取代咪唑[1,2-a][1,8]-萘啶-8-甲酸与式Ⅷ所示胺经反应b即得式Ⅱ所示酰胺类化合物；
式Ⅵ所示2,4-二取代咪唑[1,2-a][1,8]-萘啶-8-甲酸与式Ⅷ所示胺的摩尔比为1：1～2；
HATU表示2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，DIPEA表示N,N-二异丙基乙胺；
式Ⅶ 式Ⅷ
式Ⅶ中，R3表示H、羟甲基、氨甲基或C1-2烷基羧酸酯；R4表示H、甲基或异丙基；X表示CH、N或O；
式Ⅷ中，n为0～3之间的整数，Boc表示叔丁氧羰基。
本发明提供的制备方法的反应方程式如下所示：
上述的方法中，步骤（1）中，2,6-二氨基吡啶与式Ⅲ所示二酮的摩尔比为1：1～2，如1：1.2；所述反应的温度为80℃～100℃，时间为6～12小时，如在90℃下反应12小时；
上述的方法中，步骤（2）中，式Ⅳ所示取代2-氨基萘啶与溴代丙酮酸甲酯的摩尔比可为1：1～2，如1：2；所述反应的温度可为50℃～70℃，时间可为12～24小时，如在55℃～58℃下反应12小时；
步骤（3）中，所述水解反应可在氢氧化锂的催化下进行。
上述的方法中，步骤（4）中，所述反应a中，式Ⅵ所示2,4-二取代咪唑[1,2-a][1,8]-萘啶-8-甲酸与HATU和DIPEA的添加量的摩尔比分别可为1：1～1.5和1：1～2，如分别可为1：1.5或1：2；
所述取代反应a的温度可为20℃～40℃，时间可为2～12小时，如在20℃反应4小时；
所述取代反应b中，式Ⅵ所示2,4-二取代咪唑[1,2-a][1,8]-萘啶-8-甲酸与HATU和DIPEA的添加量的摩尔比分别可为1：1～1.5和1：1～2，如分别可为1：1.5或1：2；
所述取代反应b的温度可为20℃～40℃，时间可为2～12小时，如在20℃反应4小时；
本发明提供了式Ⅰ或式Ⅱ所示酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗丙型肝炎的药物中的应用。
本发明还提供了一种制备治疗丙型肝炎的药物，其活性成分为式Ⅰ或式Ⅱ所示酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。
本发明具有如下优点：
本发明提供的制备方法，由简单易得的原料出发，经过4～5步反应即得到咪唑[1,2-a][1,8]-萘啶酰胺类化合物；本发明提供的酰胺类化合物具有良好的抑制HCV病毒的活性。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、N-(2,4-二三氟甲基吡啶[1,2-a][1,8]-萘啶-8-甲酰基)哌嗪的制备
式I1
（1）5,7-二三氟甲基-1,8-萘啶-2-胺的制备
2,6-二氨基吡啶(1.09g，10.0mmol)和1,1,1,5,5,5-六氟戊基-2,4-二酮(2.50g，12.0mmol)置于磷酸（20mＬ）中，在90℃反应12小时，停止反应，将反应液缓慢倾入冰水中，然后加入氢氧化钠调PH至10，析出固体，过滤，滤饼用水洗涤两次，干燥得到土色固体。
（2）2,4-二三氟甲基-咪唑[1,2-a][1,8]萘啶-8-羧酸甲酯的制备
5,7-二三氟甲基-1,8-萘啶-2-胺(2.81g，10.0mmol)和溴代丙酮酸甲酯(3.62g，20.0mmol）溶于40mL丙酮中加热回流12小时，停止反应，浓缩，柱层析（展开剂：MeOH/CH2Cl2=1/15）得到类白色固体，产率38%。
（3）2,4-二三氟甲基-咪唑[1,2-a][1,8]萘啶-8-羧酸甲酯的合成
5,7-二三氟甲基-1,8-萘啶-2-胺(2.81g，10.0mmol)和溴代丙酮酸甲酯(3.62g，20.0mmol）溶于40mL丙酮中加热回流12小时，停止反应，浓缩，柱层析（展开剂:MeOH/CH2Cl2=1/15）得到类白色固体，产率35%。
（4）2,4-二三氟甲基-咪唑[1,2-a][1,8]萘啶-8-羧酸的制备
2,4-二三氟甲基-咪唑[1,2-a][1,8]萘啶-8-羧酸甲酯(1.09g，3.0mmol)溶于10ml水/四氢呋喃（1：1，v/v）加入氢氧化锂(144mg，6mmol)，于40℃反应6小时，停止反应，加入稀盐酸（1N）调PH至3左右，然后加入乙酸乙酯提取(2×20mL)，有机层干燥，过滤，浓缩得到淡黄色色固体收率90%。
（5）N-(2,4-二三氟甲基吡啶[1,2-a][1,8]-萘啶-8-甲酰基)哌嗪的制备
2,4-二三氟甲基-咪唑[1,2-a][1,8-]萘啶-8-羧酸(349mg，1.0mmol)和哌嗪(129mg，1.5mmol)溶于DMF（8mL）中，室温下加入DIPEA(258mg，2mmol)和HATU(570mg，1.5mmol)，并在室温反应4小时，停止反应，加入饱和食盐水（10mL）和乙酸乙酯（30mL），水层再用乙酸乙酯提取（2×20mL），合并有机层，干燥，过滤，浓缩，柱层析（展开剂：MeOH/CH2Cl2=1/8），得到类白色固体，收率55%。
本实施例制备的式I1所示化合物的结构表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.04(s,1H),8.09(s,1H),7.84(s,2H),4.20(s,2H),3.82(s,2H),2.98(s,4H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:162.20,145.97-147.15,143.73,142.22,141.43,121.73-123.40,122.79,118.94-120.79,120.15,117.39,117.14,114.30,48.31,46.75,46.08,43.90.
MS(EI+)m/z:Calcd（理论值）.C17H13F6N5O(M+)417.31,found（实测值）418.29(M+1).
由上述表征数据可知，本实施例得到的化合物的结构正确，为目标化合物。
实施例2、N-甲基-N，-(2,4-二三氟甲基-咪唑[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酰基)哌嗪的制备
式I2
将实施例1中制备的2,4-二三氟甲基-咪唑[1,2-a][1,8-]萘啶-8-羧酸(349mg，1.0mmol)和N-甲基哌嗪(150mg，1.5mmol)溶于DMF（8mL）中，室温下加入DIPEA(258mg，2mmol)和HATU(570mg，1.5mmol)，并在室温反应4小时，停止反应，加入饱和食盐水（10mL）和乙酸乙酯（30mL），水层再用乙酸乙酯提取（2×20mL），合并有机层，干燥，过滤，浓缩，柱层析（展开剂：MeOH/CH2Cl2=1/8），得到类白色固体，收率61%。
本实施例制备的式I2所示化合物的结构表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,Actone-d-6)δ:8.91(s,1H),8.41(s,1H),8.01(s,2H),4.30(s,2H),3.78(s,2H),2.51(s,4H),2.23(s,3H).13C-NMR(100MHz,Actone-d-6)δ:145.00-146.17,144.20,141.70,136.68-137.78,123.85,123.08,122.24,121.26,120.45,119.63,119.21,117.60,116.79,116.70.55.45,54.74,46.21,45.30,42.12.
MS(EI+)m/z:Calcd（理论值）C18H15F6N5O(M+)431.12,found（实测值）432.38(M+1).
由上述表征数据可知，本实施例得到的化合物的结构正确，为目标化合物。
实施例3、N-(2,4-二三氟甲基吡啶[1,2-a][1,8]-萘啶-8-甲酰基)-3-甲基哌嗪的制备
式I3
将实施例1中制备的2,4-二三氟甲基-咪唑[1,2-a][1,8-]萘啶-8-羧酸(349mg，1.0mmol)和3-甲基哌嗪(150mg，1.5mmol)溶于DMF（8mL）中，室温下加入DIPEA(258mg,2mmol)和HATU(570mg，1.5mmol)，并在室温反应4小时，停止反应，加入饱和食盐水（10mL）和乙酸乙酯（30mL），水层再用乙酸乙酯提取（2×20mL），合并有机层，干燥，过滤，浓缩，柱层析（展开剂：MeOH/CH2Cl2=1/8），得到类白色固体，收率61%。
本实施例制备的式I3所示化合物的结构表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.93(s,1H),7.95-7.97(d,J=8Hz,1H),7.84-7.87(d,J=8Hz,1H),5.18(s,1H),4.55(s,1H),3.44(s,2H),3.24-3.26(m,3H),1.33(s,3H).13C-NMR(100MHz,MeOD)δ:161.35,143.99-145.02,142.33,141.61,137.57,135.56-136.48,120.52-122.17,120.64,119.81,117.78-119.43,116.02,115.66,113.27,55.44,49.86,41.94,41.45.
MS(EI+)m/z:Calcd（理论值）C18H15F6N5O(M+)431.31,found（实测值）432.39(M+1).
由上述表征数据可知，本实施例得到的化合物的结构正确，为目标化合物。
实施例4、N-(2-甲基-4-三氟甲基-咪唑[1,2-a][1,8]-萘啶-8-甲酰基)哌嗪的制备
式I4
（1）2-氨基5-甲基-7-三氟甲基-1,8-萘啶的制备
2,6-二氨基吡啶(1.09g，10.0mmol)和1,1,1,三氟戊基-2,4-二酮(1.84g，12mmol)置于磷酸（20mＬ）中，在90℃反应12小时，停止反应，将反应液缓慢倾入冰水中，然后加入氢氧化钠调PH至10，析出固体，过滤，滤饼用水洗涤两次，干燥得到土色固体，产率75%。
（2）2-甲基-4-三氟甲基-咪唑[1,2-a][1,8]萘啶-8-羧酸甲酯的制备
5-甲基-7-三氟甲基-1,8-萘啶-2-胺(2.27g，10mmol)和溴代丙酮酸甲酯(3.62g，20mmol）溶于40mL丙酮中加热回流12小时，停止反应，浓缩，柱层析（展开剂：MeOH/CH2Cl2=1/15）得到类白色固体，产率45%。
（3）2-甲基-4-三氟甲基-咪唑[1,2-a][1,8]萘啶-8-羧酸的制备
2-甲基-4-三氟甲基-咪唑[1,2-a][1,8]萘啶-8-羧酸甲酯(927mg，3mmol)溶于10ml水/四氢呋喃（1：1）加入氢氧化锂(144mg，6mmol)，于40℃反应6小时，停止反应，加入稀盐酸（1N）调PH至3左右，然后加入乙酸乙酯提取(2×20mL)，有机层干燥，过滤，浓缩得到淡黄色色固体收率92%。
（4）N-(2-甲基-4-三氟甲基-吡啶[1,2-a][1,8]-萘啶-8-甲酰基)哌嗪（式I4）的制备
2-甲基-4-三氟甲基-咪唑[1,2-a][1,8]萘啶-8-羧酸(295mg，1.0mmol)和哌嗪(129mg，1.5mmol)溶于DMF（8mL）中，室温下加入DIPEA(258mg，2mmol)和HATU(570mg，1.5mmol),并在室温反应4小时，停止反应，加入饱和食盐水（10mL）和乙酸乙酯（30mL），水层再用乙酸乙酯提取（2×20mL），合并有机层，干燥，过滤，浓缩，柱层析（展开剂：MeOH/CH2Cl2=1/8），得到类白色固体，收率49%。
本实施例制备的式I3所示化合物的结构表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.93(s,1H),7.95-7.97(d,J=8Hz,1H),7.84-7.87(d,J=8Hz,1H),5.18(s,1H),4.55(s,1H),3.44(s,2H),3.24-3.26(m,3H),1.33(s,3H).13C-NMR(100MHz,MeOD)δ:161.35,143.99-145.02,142.33,141.61,137.57,135.56-136.48,120.52-122.17,120.64,119.81,117.78-119.43,116.02,115.66,113.27,55.44,49.86,41.94,41.45.
MS(EI+)m/z:Calcd（理论值）C18H15F6N5O(M+)431.31,found（实测值）432.39(M+1).
由上述表征数据可知，本实施例得到的化合物的结构正确，为目标化合物。
实施例5、N,N-二甲基-N′-(2,4-二三氟甲基吡啶[1,2-a][1,8]-萘啶-8-甲酰基)-乙二胺的制备、
式I5
将实施例1中制备的2,4-二三氟甲基-咪唑[1,2-a][1,8-]萘啶-8-羧酸(100mg，0.29mmol)和N,N-二甲基乙二胺(75.8mg，0.86mmol)溶于DMF（5mL）中，室温下加入DIPEA(74.1mg，0.57mmol)和HATU(163.4mg，0.43mmol)，并在室温反应4小时，停止反应，加入饱和食盐水（6mL）和乙酸乙酯（20mL），水层再用乙酸乙酯提取（2×10mL），合并有机层，干燥，过滤，浓缩，柱层析（展开剂：MeOH/CH2Cl2=1/10），得到类白色固体，收率44%。
本实施例制备的式I5所示化合物的结构表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,MeOD-d6)δ:9.02(s,1H),8.32(s,1H),7.97(d,2H),7.91(d,2H),3.76(t,2H),3.13(t,2H),2.75(s,6H).13C-NMR(100MHz,MeOD-d6)δ:164.92,147.63-147.26,145.34,144.99,140.49,139.24,138.90,128.57-120.63,125.05-118.80,123.77,122.65,116.22,115.90,58.66,44.53,44.53,36.35.
HRMS(EI+)m/z:Calcd（理论值）C17H15F6N5O(M+)419.12,found（实测值）420.34(M+1).
由上述表征数据可知，本实施例得到的化合物的结构正确，为目标化合物。
实施例6、N-甲基-N′-甲基-N′-(2,4-二三氟甲基吡啶[1,2-a][1,8]-萘啶-8-甲酰基)-乙二胺的制备
式I6
将实施例1中制备的2,4-二三氟甲基-咪唑[1,2-a][1,8-]萘啶-8-羧酸(50mg，0.143mmol)和N,N'-二甲基乙二胺(38mg，0.43mmol)溶于DMF（2.5mL）中，室温下加入DIPEA(37mg，0.286mmol)和HATU(81.7mg，0.43mmol)，并在室温反应4小时，停止反应，加入饱和食盐水（3mL）和乙酸乙酯（10mL），水层再用乙酸乙酯提取（2×5mL），合并有机层，干燥，过滤，浓缩，柱层析（展开剂：MeOH/CH2Cl2=1/10），得到淡黄色固体，收率47%。
本实施例制备的式I6所示化合物的结构表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,MeOD-d6)δ:8.95(s,1H),8.32(s,1H),8.09(d,2H),8.01(d,2H),4.57(s,1H),4.24(s,1H),3.94(s,1H),3.31(s,1H),3.35(d,3H),2.79(d,3H).13C-NMR(100MHz,MeOD-d6)δ:166.00,148.04-147.03,145.32,144.58,140.98,139.55-138.61,125.18-118.27,123.79-118.27,122.63,120.62,118.84,116.31,116.26,47.37,38.05,35.39,34.63.
HRMS(EI+)m/z:Calcd（理论值）C17H15F6N5O(M+)419.12,found（实测值）420.26(M+1).
由上述表征数据可知，本实施例得到的化合物的结构正确，为目标化合物。
实施例7、N-(2,4-二三氟甲基吡啶[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酰基)-3-氨基-吡咯烷的制备
式Ⅱ1
将实施例1中制备的2,4-二三氟甲基-咪唑[1,2-a][1,8-]萘啶-8-羧酸(349mg，1.0mmol)和3-Boc氨基吡咯烷(279mg，1.5mmol)溶于DMF（8mL）中，室温下加入DIPEA(258mg，2mmol)和HATU(570mg，1.5mmol)，并在室温反应4小时，停止反应，加入饱和食盐水（10mL）和乙酸乙酯（30mL），水层再用乙酸乙酯提取（2×20mL），合并有机层，干燥，过滤，浓缩，柱层析（展开剂：MeOH/CH2Cl2=1/15），得到类白色固体，然后将固体溶于CH2Cl2(3mL)，室温下加入三氟甲酸(2mL)，室温反应半小时，减压出去溶剂，加入饱和碳酸氢钠调至碱性，加入乙酸乙酯提取(2×20mL)，合并有机层，干燥，过滤，柱层析（展开剂：MeOH/CH2Cl2=1/8），得到类白色固体，收率52%。
本实施例制备的式Ⅱ1所示化合物的结构表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.14(s,1H),8.11(s,1H),7.86(s,2H),4.21-4.41(m,1.5H),3.73-3.97(m,3H),3.52-3.54(m,0.5H),1.88-1.91(m,1H),1.74-1.85(m,1H);13C-NMR(400MHz,CDCl3)δ:161.79,146.97(t,J=74Hz),144.19,142.60,141.84,137.49-138.09(t,J=60MHz),121.04-123.53(s,J=250Hz),123.02,119.12-121.04(s,J=192Hz),120.09,117.17,114.39,56.95,55.46,52.13,49.48,47.12,45.31,35.39,32.93.
MS(EI+)m/z:calcd(预测值):C17H13F6N5O2(M+)417.10,found(实测值):418.29(M+1).
实施例8、N-(2,4-二三氟甲基吡啶[1,2-a][1,8]-萘啶-8-甲酰基)-环己二胺的制备
式Ⅱ2
将实施例1中制备的2,4-二三氟甲基-咪唑[1,2-a][1,8-]萘啶-8-羧酸(349mg，1.0mmol)和环己二胺(171mg，1.5mmol)溶于DMF（8mL）中，室温下加入DIPEA(258mg，2mmol)和HATU(570mg，1.5mmol)，并在室温反应4小时，停止反应，加入饱和食盐水（10mL）和乙酸乙酯（30mL），水层再用乙酸乙酯提取（2×20mL），合并有机层，干燥，过滤，浓缩，柱层析（展开剂：MeOH/CH2Cl2=1/8），得到类白色固体，收率61%。
本实施例制备的式Ⅱ2所示化合物的结构表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.04(s,1H),8.08(s,1H),7.79-7.89(m,2H),4.77(d,2H),4.40(s,1H),3.48(s,1H),1.52-1.89(m,8H);13C-NMR(400MHz,CDCl3)δ:161.91,146.37-146.74(t,J=37Hz),143.95,142.66,140.46,137.62-137.93(t,J=31MHz),121.72-123.45(s,J=173Hz),122.70,119.01-120.65(s,J=164Hz),120.35,119.01,116.99,115.21,114.39,50.99,48.78,29.30,27.78,22.57,20.82.
MS(EI+)m/z:calcd(预测值):C19H17F6N5O(M+)445.36,found(实测值):446.47(M+1).
实施例9、N-(2,4-二三氟甲基吡啶[1,2-a][1,8]-萘啶-8-甲酰基)-乙二胺的制备、
式II3
将实施例1中制备的2,4-二三氟甲基-咪唑[1,2-a][1,8-]萘啶-8-羧酸(50mg，0.143mmol)和乙二胺(26mg，0.43mmol)溶于DMF（2.5mL）中，室温下加入DIPEA(37mg，0.286mmol)和HATU(81.7mg，0.43mmol)，并在室温反应4小时，停止反应，加入饱和食盐水（3mL）和乙酸乙酯（10mL），水层再用乙酸乙酯提取（2×5mL），合并有机层，干燥，过滤，浓缩，柱层析（展开剂：MeOH/CH2Cl2=1/10），得到淡黄色固体，收率36%。
本实施例制备的式II3所示化合物的结构表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,MeOD-d6)δ:9.05(s,1H),8.32(s,1H),8.02(d,2H),7.93(d,2H),3.74(t,2H),3.22(t,2H).13C-NMR(100MHz,MeOD-d6)δ:165.39,147.67-147.31,145.35,145.00,140.43,139.56-138.56,126.44-119.75,125.04-118.79,122.31,120.65,117.93,116.21,116.06,40.00,22.57
HRMS(EI+)m/z:Calcd（理论值）C15H11F6N5O(M+)391.09,found（实测值）392.23(M+1).
由上述表征数据可知，本实施例得到的化合物的结构正确，为目标化合物。
实施例10、式I1-I6所示化合物和式Ⅱ1-Ⅱ3所示化合物的体外抗丙肝病毒（HCV）增殖活性实验
以α-干扰素（IFNa-2b）为阳性对照药，以体外培养的带有Luciferase报告基因的HCV病毒株（JFH-1病毒株，2a型）（是在JFH-1病毒原始株的基础上改造而来，JFH-1病毒原始株来自于美国Apath LLC，Luciferase报告基因的表达可以代表病毒JFH-1的增殖水平）为材料，分别考查不同浓度式I1-I6所示化合物和式Ⅱ1-Ⅱ3所示化合物以及IFNa-2b的体外对抗丙肝病毒（HCV）增殖的抑制率，具体方法如下：
1）将α-干扰素（IFNa-2b）用PBS稀释到1×104单位/ml的储液，将式I1-I6所示化合物和式Ⅱ1-Ⅱ3所示化合物分别用纯的DMSO配制成10mM的储液放于-30℃保存
2）检测药物的体外对抗丙肝病毒（HCV）增殖的抑制率
提前一天：在96孔板内，将Huh7.5.1按照每孔1.5×104细胞铺板，培养基为含有10%FBS的完全培养基（含有1μM的非必需氨基酸与10mM的Hepes），体积为100μL，37℃细胞培养箱内过夜培养。
试验当天：首先用含有0.5%DMSO，10%FBS的完全培养基将带有Luciferase报告基因的JFH-1病毒按照1：10稀释，然后将药物用这种含有JFH-1病毒的培养基按照8倍梯度浓度稀释，初始药物浓度为20μM，共六个梯度，药物浓度分别为20μM、2.5μM、0.31μM、0.039μM、0.0049μM和0.00061μM，将96孔板内的培养基吸出，然后将这种带有药物与病毒的培养基按照每孔100μL的量与Huh7.5.1细胞孵育37℃培养48小时，对照细胞加入0.5%DMSO的完全培养基，
第二天：在药物与病毒共孵育48小时后，吸取病毒上清，加入含有luciferase化学底物的裂解液，按照Rellia-GloTM Luciferase Assay System说明书，检测luciferase读值。
3）将药物在不同浓度处理JFH-1感染的Huh7.5.1细胞的luciferase读值输入Graphpad Prism5软件，按照非线性回归方法，计算每个药物的IC50读值。
结果见表1。其中，IC50为抑制率达到50%时使用化合物的浓度（单位：μM）。
表1化合物抑制丙型肝炎（HCV）的活性
| 化合物 | IC50±SEM（μM） | 化合物 | IC50±SEM（μM） |
| I1 | 0.046±0.024 | I6 | 0.0199±0.0127 |
| I2 | 0.158±0.101 | II1 | 0.013±0.0085 |
| I3 | 0.066±0.043 | II2 | 0.048±0.0316 |
| I4 | 1.83±0.700 | II3 | 0.0166±0.0016 |
| I5 | 0.0688±0.0461 | IFNa-2b | 1.117±0.854IU |
抑制活性实验表明：所测的9个化合物都具有一定的抑制丙肝病毒（HCV）增殖的活性，其中化合物I1、I3、I5、I6和II1-II3表现出很强的抗HCV病毒活性，其IC50在0.01～0.07μM范围内。
Claims (9)
1.式Ⅰ或式Ⅱ所示酰胺类化合物；
式Ⅰ 式Ⅱ
式中，R1和R2均表示H、甲基、三氟甲基或卤素，且R1和R2相同或不同；R3表示H、羟甲基、氨甲基或C1-2烷基羧酸酯；R4表示H、甲基或异丙基；X表示CH、N或O，n为0～3之间的整数。
2.式Ⅰ或式Ⅱ所示酰胺类化合物在药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的药学上可接受的盐，其特征在于：所述盐为无机酸盐或有机酸盐；
所述无机酸盐为盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐或磷酸盐；
所述有机酸盐为草酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐或富马酸盐。
4.式Ⅰ或式Ⅱ所示酰胺类化合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）在磷酸的催化作用下，2,6-二氨基吡啶与式Ⅲ所示二酮进行反应得到式Ⅳ所示取代2-氨基萘啶；
式Ⅲ 式Ⅳ
式Ⅲ和式Ⅳ中，R1和R2均表示H、甲基、三氟甲基或卤素，且R1和R2相同或不同；
（2）式Ⅳ所示取代2-氨基萘啶与溴代丙酮酸甲酯进行反应得到式Ⅴ所示2,4-二取代咪唑[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酸甲酯；
式Ⅴ
式Ⅴ中，R1和R2的定义同式Ⅲ；
（3）式Ⅴ所示2,4-二取代咪唑[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酸甲酯经水解反应得到式Ⅵ所示2,4-二取代咪唑[1,2-a][1,8]-萘啶-8-甲酸；
式Ⅵ
式Ⅵ中，R1和R2的定义同式Ⅲ；
（4）在HATU和DIPEA的作用下，式Ⅵ所示2,4-二取代咪唑[1,2-a][1,8]-萘啶-8-甲酸与式Ⅶ所示胺经反应a即得式Ⅰ所示酰胺类化合物；
式Ⅵ所示2,4-二取代咪唑[1,2-a][1,8]-萘啶-8-甲酸与式Ⅶ所示胺的摩尔比为1：1～2；
或者，在HATU和DIPEA的催化作用下，式Ⅵ所示2,4-二取代咪唑[1,2-a][1,8]-萘啶-8-甲酸与式Ⅷ所示胺经反应b即得式Ⅱ所示酰胺类化合物；
式Ⅵ所示2,4-二取代咪唑[1,2-a][1,8]-萘啶-8-甲酸与式Ⅷ所示胺的摩尔比为1：1～2；
HATU表示2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，DIPEA表示N,N-二异丙基乙胺；
式Ⅶ 式Ⅷ
式Ⅶ中，R3表示H、羟甲基、氨甲基或C1-2烷基羧酸酯；R4表示H、甲基或异丙基；X表示CH、N或O；
式Ⅷ中，n为0～3之间的整数，Boc表示叔丁氧羰基。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤（1）中，2,6-二氨基吡啶式Ⅲ所示二酮的摩尔比为1：1～2；所述反应的温度为80℃～100℃，时间为6～12小时。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于：步骤（2）中，式Ⅳ所示取代2-氨基萘啶与溴代丙酮酸甲酯的摩尔比为1：1～2；所述反应的温度为50℃～70℃，时间为12～24时；
步骤（3）中，所述水解反应在氢氧化锂的催化下进行。
7.根据权利要求4-6中任一项所述的方法，其特征在于：步骤（4）中，所述反应a中，式Ⅵ所示2,4-二取代咪唑[1,2-a][1,8]-萘啶-8-甲酸与HATU和DIPEA的添加量的摩尔比均为1：1～1.5；
所述反应a的温度为20℃～40℃，时间为2～12小时；
所述反应b中，式Ⅵ所示2,4-二取代咪唑[1,2-a][1,8]-萘啶-8-甲酸与HATU和DIPEA的添加量的摩尔比均为1：1～1.5；
所述反应b的温度为20℃～40℃，时间为2～12小时。
8.式Ⅰ或式Ⅱ所示酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗丙型肝炎的药物中的应用。
9.一种制备治疗丙型肝炎的药物，其活性成分为式Ⅰ或式Ⅱ所示酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。
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