TW201202221A - Nitrogen containing heteroaryl compounds - Google Patents

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TW201202221A
TW201202221A TW100120008A TW100120008A TW201202221A TW 201202221 A TW201202221 A TW 201202221A TW 100120008 A TW100120008 A TW 100120008A TW 100120008 A TW100120008 A TW 100120008A TW 201202221 A TW201202221 A TW 201202221A
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cyclopropyl
methyl
pyrimidin
carboxylic acid
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Konrad Bleicher
Alexander Flohr
Katrin Groebke Zbinden
Felix Gruber
Matthias Koerner
Bernd Kuhn
Jens-Uwe Peters
Rosa Maria Rodriguez Sarmiento
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Hoffmann La Roche
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Description

201202221 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 芳基化合物 本發明係關於式⑴之新穎含氮雜
其中 A1 係選自由CH及N組成之群； A2係選自由CRlN組成之群，其限制條件為^及八2不 同時為N ; 為方基或雜芳基，其中該芳基及該雜芳基視情況經 1至3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：低 碳烧基、低奴烧氧基、低碳經基燒基、低碳豳院 基、低碳-炫氧基-低碳-烧基、低碳烧基_C(〇)_、 -c(o)-n(r8)2、-n(r8)-c(0)·低碳烷基、氰基、鹵 素、R9及胺基，且其中該低碳烷基視情況經侧氧基 (oxo)、-C(0)0H、低碳炫氧基-C(O)-或R7取代，且其 中該低碳烷氧基視情況經羥基、低碳烷氧基或-C(O)-N(R8)2取代，且其中該胺基視情況經1或2個獨立選自 由以下組成之群的取代基取代：低碳烷基、低碳羥 155909.doc 201202221 基烷基、低碳-烷氧基•低碳-烷基及低碳烷基-c(o)-; R1 為低碳烷基、低碳烷氧基、低碳羥基烷基、低碳鹵 烷基、低碳-烷氧基-低碳-烷基、低碳烷基-C(O)-、 -〇-低碳鹵烷基、氰基、鹵素、R7或胺基，其中該低 碳烷基視情況經R7取代’且其中該胺基視情況經1或 2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：低碳烷 基及低碳-烷氧基-低碳-烷基； R2及R3獨立為氫或低碳烷基； R4 為芳基或雜芳基，其中該芳基及該雜芳基視情況經1 至3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：羥 基、_素、低碳烧基、低碳烧氧基、低碳經基院 基、低碳鹵烷基、低碳-烷氧基-低碳-烷基、低碳烷 基-C(O)-、氰基及胺基，且其中該胺基視情況經1或2 個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：低碳烷 基及低碳-烧氧基··低碳-炫基， R5及R6獨立為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳鹵烷基、 低碳氰基烷基、低碳羥基烷基、低碳-烷氧基-低碳-烷基、環烷基或雜環基，其中該低碳烷基視情況經 側氧基、R7或-N(R8)2取代，且其中該低碳鹵烷基視 情況經羥基取代，且其中該環烷基及該雜環基視情 況經1至3個獨立選自由以下組成之群的取代基取 代：羥基、i素、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳羥 基炫1基、低碳鹵烧基、低碳-烧氧基-低碳-烧基、乙 醯基、氰基、-c(o)-低碳烷氧基及-N(R8)2，或 155909.doc 201202221 R5及R6與其所連接之氮原子一起形成雜環基或螺-雜環 基，其中該雜環基及該螺-雜環基視情況經1至3個獨 立選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、鹵 素、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳羥基烷基、低碳 鹵烷基、低碳-烷氧基-低碳-烷基、低碳烷基-C(O)-、氰基、側氧基及胺基，且其中該胺基視情況經1或 2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：低碳烷 基、低碳羥基烷基及低碳-烷氧基-低碳-烷基； R7 為環烷基或雜環基，其中該環烷基及該雜環基視情 況經1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取 代：低碳烷基、低碳羥基烧基、低碳-烧氧基-低碳_ 烧基、鹵素及低破齒炫基； R8 係獨立選自由以下組成之群：氫、低碳烷基、低碳 羥基烷基及低碳-烷氧基-低碳-烷基； R 為環院基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烧 基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況經1或2個 獨立選自由以下組成之群的取代基取代：低碳烧 基、低碳羥基烷基、低碳_烷氧基_低碳-烷基、鹵素 及低碳i烷基； R19為氫或四氫呋喃-2-基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 此外，本發明係關於製造上述化合物之方法、含有該等 化合物之醫藥製劑以及此等化合物用於製造醫藥製劑之用 途。 155909.doc 201202221 【先前技術】 精神分裂症為一種進行性及破壞性之神經疾病，其特徵 為間歇性正向症狀，諸如妄想、幻覺、思考障礙及精神 病，及永久性負向症狀，諸如平板情感、注意力缺失及社 交退縮及認知障礙（Lewis DA 及 Lieberman JA， 25:325-33, 2⑽0)。幾十年來，研究集中於「多巴胺激導性 機能亢進」假設，此產生阻斷多巴胺激導性系統之治療性 干預（Vandenberg RJ 及 Aubrey KR.，Exp. Opin. Ther. Tar艺eii, 5(97-*575, 2007 ; Nakazato A及 Okuyama S 等 尺，Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98，2000、。除故卷 精神分裂症患者的正向症狀以外，此藥理學方法不能良好 地解決負向及認知症狀，該等症狀為功能結果之最佳預測 (Sharma T.，1999，174(增刊 28) : 44-51)。 此外’目前抗精神病治療與如體重增加、錐體外症狀或對 葡萄糖及脂質代謝之影響的不良反應有關，此與其非特異 性藥理學有關。 總之’仍需要開發具有改良之功效及安全概況的新抗精 神病藥。1960年代中期提出精神分裂症之補充模型，該模 型係基於由如非競爭性NMDA受體拮抗劑苯環己哌啶 (phencyclidine，PCP)及相關藥劑（氯胺酮（ketamine))之化 合物阻斷麩胺酸系統引起的擬精神病行為。有趣的是，在 健康志願者中，PCP誘發之擬精神病行為合併有正向及負 向症狀以及認知功能障礙’因此酷似患者之精神分裂症 (Javitt DC等人’ _δζ·ο/· 少c/n’airjv，岑5·. (565-(579, 1999)。 155909.doc 201202221 環狀核苷酸環單磷酸腺苷（cAMP)及環單磷酸鳥芽 (cGMP)為負責介導多種胞外信號（包括神經傳遞素、光及 激素）之生物學反應的普遍存在的第二信使。cAMP及 cGMP尤其在中柩神經系統之神經元中調節多種胞内過 程，此調節藉由活化cAMP-及cGMP-依賴性激酶，其接著 使調節跨節傳輸、神經元分化及存活中涉及之蛋白質碟酸 化來進行。 控制胞内環狀核苷酸含量及因此控制環狀核苷酸信號傳 導之關鍵機制為經磷酸二酯酶水解3'，5'-磷酸二酯鍵。磷酸 二酯酶（PDE)為人體内由21種不同基因編碼之廣泛表現的 酶家族，各基因編碼若干剪接變異體（Beavo, J.，抑>^〇/. 及ev. 1995，75，725-748 ; Conti，M.，Jin，S丄.，Prog. iVwcMc Jc/j Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38 ； Soderling, S.H., Beavo, J.A., Cwrr. Ce//5io/· 2000，12，174-179 ; Manallack，D.T.等人， «/. Met/. CTzew. 2005,孝5 (10)，3449-3462)。 PDE家族在其對環狀核苷酸的受質特異性、調節機制及 對抑制劑的敏感性方面不同。此外’其於生物體中、器官 的細胞之間甚至細胞内之位置不同。此等差異導致PDE家 族與多種生理學功能之相關性有差異。 PDE10A為由單個基因編碼之雙受質PDE，如1999年三 個不同研究組所報導（Fujishige K.等人’ (1999) 266(3):1118-1127 ; Soderling S.H.等人，ProciVai/ lad Sci t/以（1999) 96(12):7071-7076 ; Loughney K.等 人，Ge如（1999) 234(1):109-117)。PDE10A的胺基酸序列 155909.doc 201202221 (779 aa)、組織特異性表現型式、對eAMp&cGMp之親和 力及特異性及通用抑制劑對PDE活性之作用不同於多基因 家族之其他成員。 PDE10A具有主要表現於腦，尤其阿肯伯氏核（nucleus accumbens)及尾殼核中的任何PDE家族的最侷限分佈之 一 °此外’丘腦、嗅球、海馬區及額葉皮質顯示中等程度 之PDE10A表現。已表明所有此等腦區域均涉及於精神分 裂症及精神病之病理生理學中’由此表明PDe 1 〇A在此破 〇 壞性精神病中之關鍵作用。在中樞神經系統外，在周邊組 織’如甲狀腺、腦下腺、分泌胰島素之胰細胞及睾丸中亦 觀測到 PDE10A 轉錄表現（Fujishige，κ.等人，《/· 5ζ·〇/. Chem. 1999, 274, 18438-18445, Sweet, L. (2005) WO 2005/012485)。另一方面，僅在腸神經節、睾丸及附睪精 子中觀測到PDE10A蛋白之表現（c〇skran T.M等人，j 2006, 54 (11)，1205-1213)。 在紋狀體中，mRNA及蛋白質皆僅於含（3ΑΒΑ(γ-胺基丁 C j 酸）之中等刺狀投射神經元中表現，由此使其成為治療令 樞神經系統疾病的有吸引力的目標（Fujishige，κ.等人， 五wr. J. 1999, 2(5(5, 1118-1127 ; Seeger，T.F.等人， Λα. 2003, 113-126)。紋狀體中等刺狀神經元為 哺乳動物腦之基底神經節迴路中資訊整合的主要輸入部位 及第一部位。基底神經節為一系列互連皮質下核，其整合 廣泛分佈之皮質輸入與多巴胺激導性信號傳導以計劃及執 行相關運動及認知模式，同時抑制非所要或不相關模式 155909.doc 201202221 (Graybiel，A.M. Cwrr. 2000, /0，R509-R511 (2000))。 已使用罌粟鹼（相對特異性PDE10A抑制劑）及PDE10A基 因剔除小鼠研究此酶的生理學及PDE10A抑制的可能治療 效用。以藥理學方式或經由基因阻斷抑制此酶使活性降低 及對心理運動刺激之反應降低。抑制亦降低條件性回避反 應，該反應為預測臨床抗精神病活性之行為反應（Siuciak， J.A.等人，iV'ewrop/mrwaco/og少 2006，5/ (2)，386-396 ; Siuciak, J.A.等人，iVewrop/zarwaco/ogy 2006，57 (2)，374-385)。 此外，PDE1 0A抑制具有改良與精神分裂症有關之負向 及認知症狀的潛力。實際上，罌粟鹼已顯示可削弱大鼠由 PCP亞慢性處理誘發之外維度轉移學習缺陷，一種NMDA 受體功能不足的動物範式（Rodefer, J,S·等人，五wr. ·/. Neuroscience 2005，_2,: 1070-1076)。此外，PDE10A2缺乏 小鼠中已觀測到社會互動提高（Sano，H. ·/· iVeMrockw. 2008, 705, 546-556) ° 可以PDE10A抑制劑治療之疾病包括（但不限於）認為是 部分地由基底神經節功能障礙、中樞神經系統之其他部分 功能障礙及其他PDE10A表現組織功能障礙介導的疾病。 詳言之，若抑制PDE10A可具有治療作用，則疾病可得以 治療。 此等疾病包括（但不限於）某些精神失常，諸如精神分裂 症、與精神分裂症有關之正向、負向及/或認知症狀、妄 想症或物質誘發之精神失常、焦慮症（諸如恐慌症、強迫 155909.doc -10· 201202221 症、急性壓力症或廣泛性焦慮症）、強迫症、藥物成瘾、 運動障礙（諸如帕金森氏病（Parkinson，s disease)或睡眠腳動 症）、認知缺陷障礙（諸如阿茲海默氏病（Alzheimer，s disease)或多發性梗塞癡呆）、情緒障礙（諸如抑鬱症或躁鬱 症）、或神經精神病況（諸如精神病、注意力缺乏/過動症 (ADHD)或相關注意力異常）。 【發明内容】 本發明化合物亦適於藉由調節cAMp信號傳導系
糖尿病及相關病症，諸如肥胖症 PDE i 0A抑制劑亦可適用於藉由提高cAmm cGMp含量 來預防神經元發生細胞壯，且因此可能具有消炎特性。 可PDE10A抑制劑治療之神經退化性病症包括（但不限於） 阿效海默氏病、予廷頓氏病、帕金森氏病、多發性硬化 症、中風或脊髓損傷。 癌、，、田胞之生長爻cAMp及cGMl^制。因此，藉由提高 cAMP及CGMP ’ pDEl〇A抑制劑亦可用於治療不同實體腫 瘤及血液科惡性疾病，諸如腎細胞癌或乳癌。 ” Μ卜&出’否則提出以下定義說明及定義用於描述 本發明之各種術語的含義及範疇。 ^ 除非上下文另外明確指示，否則如說明書及申 晴專利範圍所用之輩金+取斗，「 「 用之早數形式「一」及「該」包括複數個指 示物。 術語「一或多個 基至最高可能數目 」虽指示取代基之數目時意謂一個取代 之取代’亦即一個氫經取代基置換至所 155909.doc 201202221 有氫經取代基置換。 士本說明書中，使用術語「低碳」意謂由1至7個，更特 定言之1至4個碳原子組成的基團。 術浯自素」係指說、氣、溴及蛾，且更特定言之 氣及溴。 《 、 術語「烷基」係指具有丨至“個碳原子、更特定言之^至 16個碳原子、更特定言之u1()個碳原子的分支鏈或 單價飽和脂族烴基。 單獨或與其他基團組合之術語「低碳烷基」係指具有^ 至7個碳原子，更特定言之丨至4個碳原子的分支鏈或直鏈 單價烷基。此術語進一步具體化為諸如以下基團：曱基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基及 其類似基團。 術語「環烷基」係指具有3至1〇個碳原子，更特定言之3 至6個碳原子的單價碳環基團，諸如環丙基、環丁基、環 戍基或環己基。 術語「低碳鹵烷基」係指經_素（尤其氟）單取代或多取 代之低碳燒基。低碳鹵院基之實例為例如_CFH2、、 -CF3、CF3CH2-、CF3(CH2)2-、（CF3)2CH-及 CF2H-CH2-。 術語「烧氧基」係指基團R，_〇_，其中R，為烷基。術語 「低碳烧氧基」係指基團R'-Ο-，其中Rl為低碳燒基。 術語「低碳-烷氧基•低碳-烷基」係指經低碳烷氧基單取 代或多取代之低碳烷基。低碳-烷氧基_低碳_烷基之實例為 例如-CH2-0-CH3、-CH2-CH2-〇-CH3及-CH2-0-CH2-CH3。 155909.doc •12- 201202221 術語「低碳羥基烷基」係指經1至3個羥基取代之如上文 所疋義之低碳烧基。低碳經基烧基之實例為例如經基_曱 基、2-羥基-乙基、羥基丙基、3-羥基-丙基、2_羥基_丙 基、3-羥基-丙-2-基、2,3-二羥基-丙基及丨，3•二羥基-丙_2_ 基。 術語「低碳氰基烷基」係指經丨至3個氰基取代之如上文 所定義之低碳烷基。低碳氰基烷基之實例為例如氰基甲基 及氰基乙基。 術語「胺基」係指具有一個氮原子及兩個氫原子的單價 基團（表示為-NH2)。 術語「側氧基」意謂連接 側氧基」可置換碳原子上 當指稱雜環基上之取代基時， 於雜環基環之氧原子。藉此，「 的兩個氫原子，或可僅連接於硫，使得硫以氧化形式存 在’亦即具有1或2個氧原子。 係指含有1、2或3個獨立選自N、〇及5 術語「雜環基」
衣雜原子其餘環原子為碳原子的4至6員單價飽和單 環’其中連接點可經由碳原子或雜原子。雜環基之實例為 例如嗎淋基及娘Π定基。 術語「螺-雜環基 2或3個獨立選自N、 子的單價飽和7至Π 子或雜原子。 」係指環經由一個原子連接，含有1、 〇或S之環雜原子且其餘環原子為碳原 員雙環部分’其中連接點可經由碳原 術語 方基 糸指單價芳族烴環。 括6至1〇個碳原子 文符疋=之方基包 方基之霄例為例如苯基。 J55909.doc -13- 201202221 術語「雜菩Α 、 雜务基」係指 或硫之原子的笔 s ^卞的方族5或6 環，諸如嘧啶基。 包：1、2或3個獨立選自氮、氧及/ 員單環或至少部分芳族9或10員雙 術§吾「雙環」咬「 稠合或螺狀連接。各，％部分」係指兩個環，纟中兩個環 施例中，兩個環皆為:獨立為方族或非芳族環。在某些實 為非芳族環。在某些^環。在某些實施例中，兩個環皆 為非芳族環。 彡例中，'-個環為芳族環且-個環 可接受之越的f 醫樂學上可接受之鹽。該等醫藥學上 的實例為式⑴化合物與生理學上相容之以下酸 、機酸，諸如鹽酸、硫酸、亞硫酸或磷酸；或有機 酸’諸如甲酸、甲燒續酸、對甲苯續酸、乙酸、乳酸、三 氟乙酸、檸檬酸、反丁稀二酸、順丁婦二酸、酒石酸、丁 二酸或水楊酸’更特定言之甲酸。術語「醫藥學上可接受 之鹽」係指該等鹽。包含酸基（諸如c〇〇H基團）之式⑴化 合物可另外與鹼形成鹽。該等鹽之實例為鹼金屬鹽、鹼土 金屬鹽及銨鹽，諸如Na鹽、K鹽、Ca鹽及三曱基銨鹽。術 語「醫藥學上可接受之鹽」亦係指該等鹽。特定鹽為藉由 添加酸獲得之鹽。 術語「醫藥學上可接受之酯」涵蓋式（I)化合物之衍生 物，其中羧基已轉化為酯。低碳烷基酯、低碳經基烷基 酯、低碳-烷氧基-低碳-烷基酯、胺基-低碳-烷基酯、單或 二-低碳-烷基-胺基-低碳-烷基酯、N-嗎啉基-低碳-烷基 S旨、N-π比°各°定基-低碳-烧基醋、N-旅。定基-低碳-炫《基輯、 155909.doc -14- 201202221 N-派嗪基-低碳-烷基醋、低碳-烷基_N_旅嗪基-低碳_烷基 醋及芳烧基醋為適合醋之實例。特定醋為、乙酯、丙 SI、丁醋及苯甲醋。術語「醫藥學上可接受之醋」另外涵 蓋如下式（I)化合物，其中羥基已與對活生物體無毒之諸如 以下無機或有機酸轉化為相應酯：硝酸、硫酸、磷酸、檸 檬k曱酸、順丁烯二酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、曱烧 磺酸、對甲苯磺酸及其類似酸。 詳言之，本發明係關於式⑴化合物
其中 A1 係選自由CH及N組成之群； 〇 A2係選自由CR19及N組成之群，其限制條件為A1及A2不 同時為N ;
X
芳基或雜芳基’其中該芳基及該雜芳基視情況經 1至3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：低 碳烷基、低碳烷氧基、低碳羥基烷基、低碳鹵烷 基、低碳-烷氧基-低碳-烷基、低碳烷基-C(O)-、 -c(o)-n(r8)2、-N(R8)-c(o)·低碳烷基、氰基、鹵 155909.doc -15- 201202221 素、R9及胺基，且其中該低碳烷基視情況經侧氧 基、-C(〇)〇H、低碳烷氧基-c(0)-或R7取代，且其中 該低碳烷氧基視情況經羥基、低碳烷氧基或_c(〇)_ N(R8)2取代，且其中該胺基視情況經丨或2個獨立選自 由以下組成之群的取代基取代：低碳烷基、低碳羥 基烧基、低碳-烷氧基-低碳-烷基及低碳烷基 ， R 為低碳烧基、低碳烧氧基、低碳_經基烧基、低碳鹵 炫*基、低碳-烧氧基-低碳-烧基、低碳院基- C(〇)-、 ·〇-低碳鹵烷基、氰基、鹵素、R7或胺基，其中該低 碳烷基視情況經R7取代，且其中該胺基視情況經1或 2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：低碳烷 基及低碳-烧氧基-低碳-烧基； R2及R3獨立為氫或低碳烷基； R4 為芳基或雜芳基，其中該芳基及該雜芳基視情況經1 至3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：羥 基、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳羥基烷 基、低碳鹵烷基、低碳-烷氧基-低碳-烷基、低碳烷 基-C(O)-、氰基及胺基，且其中該胺基視情況經1或2 個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：低碳烷 基及低碳-烷氧基-低碳-烷基； R5及R6獨立為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳鹵烷基、 低碳氰基烷基、低碳羥基烷基、低碳-烷氧基-低碳-烷基、環烷基或雜環基，其中該低碳烷基視情況經 155909.doc -16 - 201202221 側氧基、R7或-N(R8)2取代，且其中該低碳函烷基視 情況經羥基取代，且其中該環烷基及該雜環基視情 況經1至3個獨立選自由以下組成之群的取代基取 代：羥基、鹵素、低碳烧基、低碳烧氧基、低碳羥 基院基、低碳齒院基、低碳-烧氧基·低碳-烧基、乙 醯基、氰基、-C(O)-低碳烷氧基及_n(R8)2，或 R5及R6與其所連接之氮原子一起形成雜環基或螺_雜環 基，其中該雜環基及該螺-雜環基視情況經1至3個獨 立選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、鹵 素、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳羥基烷基、低碳 鹵烷基、低碳-烷氧基-低碳-烷基、低碳烷基_c(〇)_ 、氰基、側氧基及胺基，且其中該胺基視情況經i或 2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：低碳烷 基、低碳經基烧基及低碳-烧氧基_低後_烧基； R?為環烧基或雜環基，其中該環烷基及該雜環基視情 況經1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取 代：低碳院基、低碳羥基烷基、低碳_烷氧基_低碳_ 院基、鹵素及低碳齒烧基； R8係獨立選自由以下組成之群：氫、低碳烷基、低碳 經基烧基及低碳-烧氧基-低碳_院基； R 為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷 基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況經1或2個 獨立選自由以下組成之群的取代基取代：低碳烷 基、低碳羥基烷基、低碳-烷氧基_低碳_烷基、鹵素 155909.doc •17- 201202221 及低碳齒烷基； R 為氣或四氮β夫喃-2-基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另一實施例係關於式（1)化合物
其中 Α1及W係獨立選自由⑶及顺成之群，其限制條件為^及 A2不同時為N ; 為芳基或雜芳基，其中該芳基及該雜芳基視情況經 1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：視 情況經側氧基或R7取代之低碳烷基、低碳烷氧基、 低碳羥基烷基、低碳函烷基、低碳-烷氧基-低碳-烷 基、低碳烷基-c(o)-、-c(o)-n(r8)2、-n(r8)-c(o)- 低碳烷基、氰基、鹵素、R9及視情況經1或2個獨立 選自由低碳烷基、低碳羥基烷基及低碳-烷氧基-低 碳、烷基組成之群的取代基取代之胺基； R1 為視情況經R7取代之低碳烷基、低碳烷氧基、低碳 羥基烷基、低碳鹵烷基、低碳-烷氧基-低碳-院基、 155909.doc -18- 201202221 低碳烷基-C(O)-、氰基、鹵素、R7或視情況經1或2個 獨立選自由低碳烷基及低碳-烷氧基-低碳-烷基組成 之群的取代基取代之胺基； R2及R3獨立為氫或低碳烷基； r4 為視情況經1至3個獨立選自由以下組成之群的取代 基取代之雜芳基：羥基、齒素、低碳烷基、低碳烷 氧基、低碳羥基烷基、低碳鹵烷基、低碳-烷氧基-低 碳-烷基、低碳烷基-C(O)-、氰基及視情況經1或2個 獨立選自由低碳烧基及低碳-烧氧基-低碳-炫基組成 之群的取代基取代之胺基； R5及R6獨立為氫、視情況經側氧基或R7取代之低碳烷基、 低碳函烷基、低碳氰基烷基、低碳羥基烷基、低碳· 烷氧基-低碳-烷基、環烷基或雜環基，其中該環烷基 及該雜環基視情況經1至3個獨立選自由以下組成之 群的取代基取代：羥基、南素、低碳烷基、低碳烷 氧基、低碳羥基烷基、低碳函烷基、低碳-烷氧基-低 碳-烷基、乙醯基、氰基及視情況經1或2個獨立選自 由低破炫基及低碳-烷氧基-低碳-烷基組成之群的取 代基取代之胺基，或 R5及R6與其所連接之氮原子一起形成雜環基或螺-雜環 基，其中該雜環基及該螺-雜環基視情況經1至3個獨 立選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、鹵 素、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳羥基烷基、低碳 鹵烷基、低碳-烷氧基·低碳-烷基、低碳烷基 155909.doc •19- 201202221 、氰基、侧氧基及視情況經1或2個獨立選自由低碳 烷基、低碳羥基烷基及低碳-烷氧基-低碳-烷基組成 之群的取代基取代之胺基； R7 為環烷基或雜環基，其中該環烷基及該雜環基視情 況經1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取 代：低碳烷基、低碳羥基烷基、低碳-烷氧基-低碳-烷基、鹵素及低碳i烷基； R8 係獨立選自由以下組成之群：氫、低碳烷基、低碳 經基烧基及低碳-烧氧基-低碳-烧基； R9 為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷 基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況經1或2個 獨立選自由以下組成之群的取代基取代：低碳烷 基、低碳羥基烷基、低碳-烷氧基-低碳-烷基、鹵素 及低碳i烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 式（I)化合物可具有一或多個不對稱C原子，且因此可以 對映異構混合物、立體異構體混合物或光學純化合物形式 存在。式（I)化合物包括所有非對映異構體、互變異構體、 外消旋物及其混合物。 特定式（I)化合物在實例中以個別化合物以及其醫藥學上 可接受之鹽以及醫藥學上可接受之酯形式描述。此外，如 下文所述特定實例中發現之取代基個別地構成本發明之特 定實施例。 本發明之特定實施例係關於如上文所述之式⑴化合物， 155909.doc -20· 201202221
更特定言之由以下組成之群：
本發明之另一特定實施例係關於如上文所述之式（I)化合 物’其中R2及R3為氫。 ◎ 本發明之特定實施例係關於如上文所述之式（I)化合物， 其中R4為3-氟-苯基、4-氟-苯基、„比啶_3_基、^氟胃^比啶_3_ 基、嘧啶-5-基或吡嗪_2_基，更特定言之吡啶_3_基、5_氟· 0比啶-3-基或喷咬_5_基。 本發明之另一特定實施例係關於如上文所述之式（I)化合 物’其中R4為嘧啶基，更特定言之嘧啶_5_基。 本發明之特定實施例係關於如上文所述之式（I)化合物， 其中係選自由以下組成之群（1): 155909.doc -21 · 201202221
更特定言之由以下組成之群：
其中 r1°為低碳烷基、低碳-烷氧基-低碳-烷基、低碳鹵烷 基、芳基或雜芳基，其中該低碳烷基視情況經環烷 基取代，更特定言之為甲基、乙基、環丙基甲基、 2_甲氧基-乙基、2,2,2-三氟-乙基、3,3,3-三氟-丙 基、苯基或吡啶-2-基，仍更特定言之為甲基； ^11 為低碳烷基 '低碳-烷氧基-低碳-烷基、低碳鹵烷 155909.doc -22- 201202221 基、低碳羥基烷基或雜環基，其中該低碳烷基視情 況經環烷基或雜環基取代，更特定言之為曱基、2 基、異丙基、異丁基、環丙基甲基、氧雜環丁烧_2_ 基甲基、四氫-吱喃基甲基、四氫_咬喃i基甲 基、2-曱氧基乙基、2_經基_乙基、2,2,2_三氟-乙 基、3,3,3-三氟-丙基或四氫_呋喃_3_基，仍更特定言 之為甲基或2-甲氧基-乙基。 本發明之^^特定實施例係、關於如上文所述之式⑴化合 物，其中xc、|j係選自由以下組成之群（Γ):
更特定言之由以下組成之群： 155909.doc •23· 10 201202221
其中 r1° 為視情況經環烷基取代之低碳烷基、低碳烷氧基-低 碳-烧基、低碳鹵烧基、芳基或雜芳基，更特定言之 為甲基、乙基、環丙基甲基、2-甲氧基-乙基、2,2,2-二氟-乙基、3,3,3-三氟-丙基、苯基或。比咬_2_基，仍 更特定言之為曱基； R11 為視情況經環烷基取代之低碳烷基、低碳-烷氧基-低 碳-烷基或低碳画烷基，更特定言之為甲基、環丙基 甲基、2 -曱氧基-乙基或3,3,3-三氣-丙基，仍更特定 言之為曱基或2-曱氧基-乙基。
上文及下文所述之xc、c」的化學結構的左側連接於式 ⑴中之醯胺氮且右側連接於式⑴中之醯胺碳。 本發明之另一特定實施例係關於如上文所述之式⑴化合
物’其中Xc、c_y係選自如上文所述之群（1)，且其中R1為 鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳羥基烷基、低碳_烷 氧基-低碳-烷基、-C(O)-低碳烷基、-〇_低碳鹵烷基、環烷 基、雜環基或胺基，且其中該雜環基視情況經低碳烷基取 代，且其中該胺基經1或2個獨立選自由低碳烷基及低碳_ 155909.doc -24· 201202221 烷氧基-低碳-烷基組成之群的取代基取代，更特定言之為 氣、甲基、1-羥基-乙基、丨羥基_丨曱基乙基、異丙基、 異丁基、第三丁基、曱氧基曱基、甲氧基、2,2,2_三氟-乙 氧基、乙醯基、環丙基、環丁基、環己基、四氫呋喃_2_ 基、四氫呋喃-3-基、氮雜環丁烷_丨_基、吡咯啶_丨_基、嗎 啉-4-基、4-甲基-哌嗪基、乙基_曱基_胺基或2·甲氧基_ 乙基胺基，仍更特定言之為丨_羥基_丨·甲基-乙基、異丙
基異丁基、第二丁基、環丙基、四氫吱喃-3 -基或嗎琳_ 4-基。 本發明之另一特定實施例係關於如上文所述之式⑴化合
物’其中XC、c_y係選自如上文所述之群（Γ)，且其中R〗為 低碳烧基、低碳羥基烷基、低碳_烷氧基_低碳_烷基、環烷 基或雜環基’更特定言之為甲基、丨_羥基_乙基、異丙基、 異丁基、第三丁基、曱氧基甲基、環丙基、環己基、四氫 °夫喃-2·基或四氫呋喃-3-基，更特定言之為異丙基、異丁 基或環丙基。 本發明之另一特定實施例係關於如上文所述之式（I)化合 物，其中>ic
係選自如上文所述之群（1)， 且其中 R5及R6獨立為氫、低碳烷基、低碳羥基烷基、低碳烷氧 基、低碳函烷基、低碳-烷氧基-低碳-烷基、環烷基 或雜環基，其中該低碳烷基視情況經二甲基胺基或 155909.doc -25- 201202221 雜環基取代’且其中該低碳函烷基視情況經羥基取 代’且其中該環烷基視情況經羥基取代，且其中該 雜環基視情況經低碳烷基或_c(0)_低碳烷氧基取代， 更特疋s之為氫、曱基、四氫呋喃-2_基-甲基、乙 基、2-甲氧基甲基_乙基、2_羥基_乙基、孓氟-乙 基、2-羥基·；!，；!_二曱基_乙基、2,2_二氟_乙基、2,2,2_ 二氟-乙基、2,2,2-三氟-1-甲基-乙基、2_二曱基胺基_ 乙基、丙基、異丙基、2,3_二羥基·丙基、3_羥基·丙 基、2-羥基·2_甲基_丙基、3_羥基_2_甲基-丙基、弘羥 基-2,2-二甲基·丙基、2,2_二氟_丙基、3,3,3_三氟士 羥基-丙基、2_甲氧基_2_甲基_丙基、丁基、異丁 基、3-羥基甲基_丁基、甲氧基、環丙基、環丁 基、環戊基、2·經基-環戊基、環己基、氧雜環丁燒· 3-基、3-甲基·氧雜環丁烷_3_基、四氳·呋喃基二 四氫-哌喃I基、卜甲基-氮雜環丁烷-3-基"比：啶_ %基、1-甲基-吡咯啶_3_基、i•(第三丁氧幾基”比咯 啶-3-基、！-甲基-娘啶_3_基或^甲基底啶|基， 更特定言之為氫、甲基、乙基、2,2_二氧_乙^、乃 羥基-2-甲基-丙基、2_羥基環戊基、丨_ & 2 丁、雜環 二3-基、”基-氧雜環丁烧·3-基或四氫_〜 R5及R6與其所連接之氮原子一起形成氮 — 』也、π比口义 °疋、哏啶、嗎啉、哌嗪、異噁唑啶或2 螺[3.3]庚烷環’其中該氮雜環丁：氧雜- 比哈啶、哌 155909.doc -26 - 201202221 啶、嗎啉、哌嗪、異噁唑啶或2_氧雜_6_氮雜_螺[33] 庚烧環各視情況經1或2個獨立選自由以下組成之群 的取代基取代：羥基、齒素、低碳烷基、低碳羥基 烷基、低碳烷氧基、側氧基及胺基，且其中該胺基 經2個低碳烷基取代；“及汉6更特定言之形成選自由 以下組成之群的視情況經取代之雜環基或螺-雜環基 環·氮雜環丁烷_1_基、3-羥基-氮雜環丁烷基、3_ 氟-氮雜環丁烷_丨·基、3,3_二氟_氮雜環丁烷·基、 吡咯啶-1-基、2_甲基-吡咯啶_丨_基、3羥基_吡咯啶_ 1-基、3-甲氧基_吡咯啶_丨_基、2_羥基曱基吡咯啶^ 基、3_二曱基胺基-吡咯啶_1_基、2,5_二曱基-吡咯 疋h基、2,2-二甲基-吡咯啶_ι_基、3 3二甲基吡咯 啶-1-基、3,3-二氟-吡咯啶基、哌啶基、2_甲 基-哌啶_1-基、異噁唑啶_2_基、嗎啉_4_基、3•側氧 基-哌嗪基及2_氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基，仍更 特疋3之氮雜環丁烧·1_基、異噁唑啶_2基或嗎啉_4_ 基0
特定實施例係關於如上文所述之式⑴化合 物 且其中
155909.doc 色碳-烷氧基-低碳-烷基或環烷基，更特 '甲基、四氫呋喃-2-基-甲基、2-曱氧 -27- 201202221 基-1-甲基-乙基、2_羥基_乙基、異丙基、2,3_二羥 基丙基、3-輕基-丙基、2-經基-2-甲基-丙基、環丙 基、環丁基、環戊基或環己基’仍更特定言之為 氫、甲基或2-羥基_2_甲基_丙基，或 R5及R6與其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷、吡咯 咬n嗎琳、♦嗪或2_氧雜_6_氮雜螺[3 3]庚烧 環，其中該氮雜環了烧、。比Μ K、嗎琳"辰 嗪或2-氧雜-6-氮雜_螺[3.3]庚院環各視情況經…個 獨立選自纟以下、組成之群的取代基取代：減、齒 素、低碳烷基、低碳羥基烷基、低碳烷氧基、側氧 基及經2個低碳烷基取代之胺基；R5及R6更特定言之 形成選自由以下組成之群的視情況經取代之雜環基 或螺-雜環基環：氮雜環丁烧_丨_基、3_經基_氮雜環 丁烷-1-基、吡咯啶小基、2_甲基比咯啶小基、3_經 基-吡咯啶-1-基、3-甲氧基_吡咯啶基、2_羥基曱 基-吡咯啶-1-基、3-二甲基胺基_吡咯啶_丨_基、2,5_二 甲基吡咯啶-1-基、2,2-二甲基_吡咯啶基、3,3_二 甲基-吡咯啶-1-基、3,3-二氟-吡咯啶_丨_基、哌啶 基、嗎啉-4-基、3-側氧基-哌嗪_丨_基及2_氧雜_6_氮 雜-螺[3.3]庚-6-基，仍更特定言之嗎淋基。 其中係選自如上文所述之群〇)的特定式⑴化合 物為選自由以下組成之群的彼專化合物： 155909.doc -28- 201202221 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸（3-二甲基胺曱 酿基-1 -曱基-1Η - 0比〇坐-4 -基）-酿胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸（1-甲基-3-甲基 胺曱醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸（3-胺甲醯基-1-曱基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱酸[3-二曱基胺甲 醯基-1-(2-曱氧基-乙基）-1Η-。比唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（1-曱基-3-曱基 胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸[5-二甲基胺甲 醯基-1-(2-曱氧基-乙基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸[3-二甲基胺甲 醯基-1-(2,2,2-三氟-乙基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸[3-曱基胺甲醯 基-1-(2,2,2-二氣-乙基）-1Η - π比〇坐-4 -基]-酿胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸[3-曱基胺甲醯 基-1-(3,3,3-三氟-丙基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱酸[5-甲基胺曱醯 基-1-(3,3,3-三氟-丙基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱酸[1-(2-曱氧基-乙基）-5-甲基胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸（1-環丙基曱 基-3-甲基胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 155909.doc -29- 201202221 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基比啶_2_甲酸（1-環丙基甲 基_5_甲基胺曱醯基_1H吡唑_4_基）_醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）吡啶_2_甲酸[1_曱基-3-(嗎 啉-4-羰基）-1Η-吡唑_4_基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基吡啶_2_甲酸[3-(環丙基-曱 基胺甲醯基）-1-甲基_1H_吡唑_4_基]_醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基卜吡啶_2_甲酸[1-曱基-3-(哌 啶-1-羰基）-1Η_吡唑_4_基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘴咬_5-基胺基）_吼。定-2-甲酸[3_(環己基_曱 基-胺曱醯基）-1-甲基-1H-吡唑_4_基]-醯胺’ 6-環丙基-3-(嘧啶_5·基胺基）_吡啶_2_甲酸[1-(2-甲氧基-乙基）-3-甲基胺曱醯基-1H-吡唑_4_基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡啶_2_甲酸[3·(環戊基-曱 基-胺甲醯基）-1-甲基-1Η-°比唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(°密咬-5-基胺基）_«»比咬_2_甲酸[>(異丙基-甲 基胺甲酿基）-1-甲基-1H-0比嗤-4-基]-酿胺， 6-環丙基-3_(鳴°定_5_基胺基）-〇比咬_2_甲酸[1-甲基-3-(。比 洛°定-：1-羰基）-111-°比唑-4-基]-酿胺， 6-環丙基- 3-(°密咬-5-基胺基）_σ比咬_2_甲酸（3 -甲基胺甲酿 基-1 -苯基-1Η - α比D坐-4 -基）-酿胺， 6 -曱氧基曱基- 3-(°密咬-5-基胺基）_ η比咬_2-甲酸[1-(2 -曱氧 基-乙基）-5 -曱基胺甲酿基-1Η-α比唾-4-基]-醢胺， 6-環丙基-Ν-[1-曱基-3-(2-甲基-吡咯啶羰基）_1Η_吡唑-4_基]-3-(癌咬-5-基胺基）-°比。定-2-甲酿亞胺酸， 155909.doc •30· 201202221 N-(3-環己基胺甲醯基-丨_甲基-ιη·吡唑_4_基）_6_環丙基_ 3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶_2-曱醯亞胺酸， N-[3-(氮雜環丁烧_1_幾基）_ι_甲基_1Η_π比唾_4_基]_6_環丙 基-3-(嘴咬-5-基胺基）_。比0定_2-甲酿亞胺酸， 6-環丙基-N-(3-環丙基胺甲醯基]_甲基]H_吡唑_4_基）_ 3-(嘧啶-5-基胺基）_。比啶_2_甲醯亞胺酸， 6_環丙基_N-[3-(3,3-二曱基-吡咯啶-1-羰基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡啶_2_甲醯亞胺酸， N_(3_環丁基胺·甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-4-基）·6-環丙基-3-(嘧咬-5-基胺基甲醯亞胺酸， N-(3_環戊基胺曱醯基-1-甲基-1H-吡唑-4-基）-6-環丙基- 3- (嘲咬-5-基胺基）_n比啶_2_甲醯亞胺酸’ 6-環丙基-N-[3-(2,5_二甲基-吡咯啶-1-羰基）_1_甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶基胺基）_吡啶_2_甲醯亞胺酸， 6-環丙基-N-[3-(3,3-二氟-吡咯啶-1-羰基）-1-甲基-1H-吡 唑-4-基]-3-(嘧啶_5_基胺基吡啶·2_甲醯亞胺酸， 6-環丙基·Ν-[3-(3-二甲基胺基-吼咯啶-1-羰基）-1-甲基-1Η-吡唑-4-基](嘧啶_5_基胺基吡啶_2_曱醯亞胺酸’ 6-環丙基-Ν-{3-[(3·羥基-丙基）-甲基-胺甲醯基]-1-甲基-1Η-吡唑-4-基卜3_(嘧啶_5_基胺基 > 吡啶_2_甲醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[3-(2-羥基-乙基胺甲醯基）-1-甲基-1Η-«比唑- 4- 基]-3-(嘧啶-5-基胺基吡啶_2_甲醯亞胺酸， 6_環丙基-Ν-{3-[(2-羥基-乙基）-甲基-胺曱醯基]-1-曱基-1只-11比吐_4-基}_3-(喷咬_5-基胺基）_11比11定-2-甲隨亞胺酸， 155909.doc • 31- 201202221 6-環丙基-N-[3-(2-甲氧基-1-甲基-乙基胺甲醯基）-1-甲 基-1 Η- n比°坐-4 -基]-3 -(嘴D定-5 -基胺基）-π比°定-2-曱酿亞胺 酸， 6-環丙基-Ν-[3-(2,3-二羥基-丙基胺曱醯基）-1-曱基-1Η-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[3-(2-羥基-2-曱基-丙基胺甲醯基）-1-曱基-1Η-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[3-(3-羥基-吡咯啶-1-羰基）-1-甲基-1Η-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[3-(2-羥基-1-曱基-乙基胺曱醯基）-1-曱基-1Η-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-{3-[(2,3-二羥基-丙基）-甲基-胺曱醯基]-1-曱 基-1Η-吡唑-4-基}-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺 酸， 6-環丙基-Ν-[3-(5-羥基-3,6-二氫-2Η-吡嗪-1-羰基）-1-甲 基-1Η-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺 酸， 6 -壞丙基-Ν-[3-(3 -甲乳基-0比洛咬-1 -搂基）-1 -曱基-1 Η -π比 唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[3-(2-羥基曱基-吡咯啶-1-羰基）-1-甲基-1Η-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[3-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基）-卜甲基-1Η-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[1-甲基-3-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷-6-羰 155909.doc -32- 201202221 基）-1Η-°比嗤-4-基]_3_(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱醯亞胺 酸， 6-環丙基-N-[3-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-羰基）-1-甲基-1H-°比。坐-4-基]-3-(嘧啶_5_基胺基吡啶_2_甲醯亞胺酸， 6·環丙基-3 —(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸（4-甲基胺甲醯 基-[1，2,3]噻二唑_5_基）_醯胺， 6_環丙基_3_(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸（4-甲基胺甲醯 基-2-苯基-噻唑_5_基）_醯胺， 6_環丙基_3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸（4-曱基胺甲醯 基-2-吡啶-2-基-噻唑_5_基）_醯胺， 6_環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸（3-二曱基胺曱 酿基_1·°比咬_2_基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 2_異丙基(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-甲酸（1-甲基-3-甲基 胺曱醯基-1Η-«比嗤_4-基）-醯胺， 2_環丙基嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-甲酸（1-甲基-3-甲基 胺曱醯基-ΪΗ-吡唑-4-基）-醯胺， 〇 ^ _ 2_第三丁基-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-甲酸（1-甲基-3-曱 基胺甲酿基-1Η-。比唾_4_基）-醯胺， 2-異丁基-5-(嘧啶_5_基胺基嘧啶_4_甲酸（1_曱基_3_曱基 胺甲基-1Η-»比唾_4-基）-醯胺， 2-環己基-5-(鳴啶_5_基胺基嘧啶_4_曱酸（1_曱基_3_甲基 胺曱醯基-1Η-°比嗤基）-醒胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基吡啶_2_甲酸（3_環丙基胺甲 酿基·嗟吩-2-基酿胺， 155909.doc •33· 201202221 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸[3-(嗎啉-4-羰 基）-α塞吩-2 -基]-酿胺’ 6 -壤丙基-3 -(嘴σ定-5 -基胺基）-π比咬-2 -曱酸[5 -異丙基-3 -(嗎嚇^-4 -獄基）-D塞吩-2-基]-酿胺’ 6-環丙基-N-(3-(2-羥基-2-曱基丙基胺甲醯基）-1-曱基-1H-吡唑-4-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗪-2-甲醯胺， N-(l-甲基-3-(甲基胺曱醯基）-1Η-吡唑-4-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）-6-(四風0夫喃-2 -基）0比0秦-2-曱酿胺’ N-(l-甲基-3-(甲基胺曱醢基）-1Η-吡唑-4-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）-6-(四氯0夫喃-3 -基）°比嗓-2-曱酿胺， N-(l-曱基-3-(甲基胺甲醯基）-1Η-吡唑-4-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）-6-(四氮D夫喃-2 -基）°比咬酿胺， 6-異丁基-N-(l-甲基-3-(甲基胺甲醯基）-1Η-吡唑-4-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗪-2-甲醯胺， 6-環丙基-N-(l-乙基-3-(曱基胺甲醯基）-1Η-吡唑-4-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗪-2-甲醯胺， 6-環丙基-N-(l-乙基-3-((四氫呋喃-2-基）甲基胺曱醯基）-1H-吡唑-4-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗪-2-甲醯胺， 6-環丙基-N-(l-甲基-3-((四氫呋喃-2-基）甲基胺曱醯基）-1H-吡唑-4-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗪-2-甲醯胺， 6-環丙基-N-(3-((2-羥基-2-曱基丙基）（甲基）胺甲醯基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗪-2-曱醯胺， 1^-(3-(2-羥基-2-甲基丙基胺甲醯基）-1-甲基-111-吡唑-4-基）-2-甲基-5-(嘧啶-5-基胺基）嘧啶-4-甲醯胺， 155909.doc -34- 201202221 6-(1-羥基-乙基）-3-(嘧啶-5-基胺基）-°比嗪-2-曱酸（l-甲基-3-曱基胺曱醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 6 -孩丙基-3 -(鳴0定-5 -基胺基）-π比D秦-2 -甲酸（1 -曱基-5 -甲基 胺曱醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸[5-(2-羥基-2-曱基-丙基胺曱醯基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-醯胺， 2-(2-甲氧基-乙基胺基）-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-甲酸 (1-曱基-3-曱基胺曱醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， C3 3-(〇密σ定-5-基胺基）-6-(四風-α夫喃-3 -基）-°比咬-2-曱酸（1 -甲 基-3-曱基胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6 - ί哀丙基-3 -(嘴咬-5 -基胺基）-°比°秦-2 -曱酸（2 -甲基-4 -曱基 胺甲醯基-噻唑-5-基）-醯胺， 6-異丙基- 3- (°¾咬-5-基胺基）-Dtb嘻-2 -甲酸（1-曱基-5-甲基 胺曱醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 6 -壤丙基-3 - (α密咬-5 -基胺基）-π比嗓-2 -甲酸[1 -乙基-5 - ( 2 _ 羥基-2-甲基-丙基胺甲醯基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， ^ 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸（1-乙基-5-曱基 胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸[5-(2-羥基-2-曱基-丙基胺曱醯基）-1-異丁基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6 -壞丙基-3-(0密°定-5 -基胺基）-。比嗓-2 -曱酸[1-甲基-5-(氧 雜環丁烷-3-基胺曱醯基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6 -壤丙基-3 · (σ密咬-5 -基胺基）_ 0比唤-2 -曱酸[1 -曱基-5 - (3 曱基-氧雜環丁烷-3-基胺曱醯基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 155909.doc -35- 201202221 6-壤丙基-3-(11密淀-5-基胺基）_σ比σ秦-2-曱酸（1-異丁基-5-曱 基胺曱醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6-壞丙基-3-(¾、淀-5-基胺基）-0比σ秦-2-曱酸[5-(2沒基-2_ 甲基-丙基胺曱醯基）-1-異丙基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-壤丙基-3-(σ密淀-5-基胺基）-σ比嗓-2-曱酸（1_異丙基-5-曱 基胺曱醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6 ·壞丙基-3 - ( υ密唆-5 -基胺基）-°比唤-2 -曱酸[5 - ( 3 -經基-3 · 曱基-丁基胺曱醯基）-1-曱基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6 - ί哀丙基-3 - (密唆-5 -基胺基）-σ比σ秦-2 -甲酸[1 -甲基-5 -(四 氫-呋喃-3-基胺甲醯基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-壞丙基·3·(σ密咬-5-基胺基）-σ比ϋ秦-2-曱酸[5-(3 -經基-2,2-二甲基-丙基胺曱醯基）·1-甲基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6 - ϊ辰丙基-3 - ( σ密唆-5 -基胺基）-°比σ秦-2 -曱酸[5 - ( 3，3 -二亂_ 氮雜壞丁烧-1_幾基甲基_1 Η- °比。坐-4-基]-酿胺’ 6-壤丙基-3-( °密ϋ定-5-基胺基）· σ比嗓-2-甲酸[1-曱基-5_ (2,2,2-三氟-乙基胺曱醯基）-1Η·吡唑-4-基]-醯胺， 6-¾丙基-3-(嘴°定-5-基胺基）-0tba秦-2-甲酸[5-(2,2-二鼠-乙基胺曱醯基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-醯胺， 6 -壞丙基-3 - ( °密σ定-5 -基胺基） σ比σ秦-2 -曱酸[1 -曱基-5_ (3,3,3·三氟-2-羥基-丙基胺曱醯基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-¾丙基- 3- (ϋ密17定-5-基胺基）-σ比σ秦-2-甲酸[1-(2-甲乳基_ 乙基）-5-曱基胺甲醯基-1Η·吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸（1-甲基-5-曱基 胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 155909.doc -36- 201202221 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[5-(3-羥基-2-曱基-丙基胺曱醯基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（5-胺甲醯基-1-曱基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[5-(2-曱氧基-2-甲基-丙基胺甲醯基）-1-曱基-1H-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羥基-1，1-二曱基-乙基胺甲醯基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸{5-[(2-羥基-2-甲基-丙基）-曱基-胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-醯胺， 2- 第三丁基-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-曱酸（1-甲基-5-甲 基胺甲醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸[5-(氮雜環丁 烷-1-羰基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[1-曱基-5-(吡 洛°定-1 -域基）-1Η - °比α坐-4 -基]-酿胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸（5-二曱基胺甲 醯基-1-甲基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 3- (嘧啶-5-基胺基）-6-(四氫-呋喃-3-基）-吡嗪-2-甲酸（1-甲 基-5-曱基胺曱醯基-1Η-吡唑-4-基）_醯胺， 2-異丙基-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-甲酸（1-曱基-5-曱基 胺曱醢基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6-丙基-3-(^密°定-5-基胺基）-5-(四鼠-π夫喃-2-基）-π比π秦-2_ 曱酸[5-(2-氟-乙基胺曱醯基）-1-曱基-1Η-吡唑-4-基]-醯 155909.doc -37- 201202221 胺， 6-環丙基_3-(嘴唆-5-基胺基）-π比嗪_2-甲酸（3_環丙基胺曱 醯基-異噁°坐-4_基）_酿胺’ 6-環丙基-3_(嘧啶-5_基胺基）·吡嗪-2-甲酸[1-甲基_5_ (2,2,2-三氟-1·甲基_乙基胺甲醯基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基_3_(嘧啶·5_基胺基）_吡嗪-2-甲酸[5-(2,2-二氟-丙基胺甲醯基）_1-甲基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-氣-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡啶-2-曱酸（ι_曱基_5_甲基胺甲 醯基-1Η-β比°坐基）-酿胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（5-異丁基胺甲 酿基_1_甲基-1Η-0比。坐-4-基）-醯胺’ 6-環丙基_3-(嘧啶-5-基胺基）_吡嗪-2-甲酸[1-甲基_5-(。底 咬-1-幾基）-1Η-πΛα坐-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧咬-5-基胺基）-吡嗓_2_甲酸（5-二曱基胺甲 醯基-1-乙基比唑_4_基）_醯胺， 6-環丙基-3-(°密咬-5-基胺基）-°比唤-2-甲酸Π-乙基_5_(嗎 琳-4-羰基）-1Η-吡唑_4-基]-醯胺’ 6-環丙基-3-(嘴咬-5-基胺基）-°比嗪-2-甲酸[5-(2_ I_乙基 胺甲醯基）-卜曱基比唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[5_(2_經基-2-曱基-丙基胺曱醯基）-1-(3,3,3-三氟-丙基）-lH-c比0坐-4-基]-醢胺， 6-環丙基-3-(嘧咬-5-基胺基）-吡嗪-2- f酸[5-甲基胺罗醯 基-1-(3,3,3-二氟-丙基）_ι Η-β比唾_4-基]-酿胺， I55909.doc -38· 201202221 6-環丙基-3-(°¾咬基胺基）_°比°秦-2·'曱酸[5-(3 -氣-氣雜 環丁烷-1-羰基）-1-曱基“只-吼唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[5_(2-羥基-2-甲基-丙基胺甲酿基）-1_(2,2,2 -二氟1-乙基）_Hn比β坐-4 -基]-醯胺， 6-環丙基-3-(喊咬-5-基胺基）-°比嗪-2-曱酸[5_甲基胺甲醯 基-l-(2,2,2-三氟-乙基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[丨_甲基-5-(嗎 C) 啉-4-羰基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-乙醯基-3-(嘧啶-5-基胺基）-°比嗪-2-甲酸（丨_甲基_5-甲基 胺曱醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺’ 6-環丙基-3-(痛°定-5-基胺基）-°比嗪-2-甲酸（3_乙基胺甲醯 基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基）-醯胺， 2-異丙基-5-(ntfc^-3-基胺基）-嘴咬-4-甲酸（ι_甲基_5-甲基 胺甲醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 6-(1-經基-乙基）-3-(痛咬-5-基胺基）_n比嗪_2_甲酸（ι_曱基_ ^ 5-曱基胺曱醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 5_(3·氣-本基胺基）-2 -異丙基咬_4_甲酸（1 _甲基_5_甲某 胺曱醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 6-甲氧基甲基-3-(痛唆-5-基胺基）-^比咬_2-曱酸（ι_甲基_5_ 甲基胺甲醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 5-(5-氟比咬-3-基胺基）-2-異丙基-痛咬_4_甲酸（丨·曱夷 5-甲基胺曱醯基·1H_吡唑·4·基）_醯胺， 5-(4-氣-苯基胺基）_2_異丙基-喷咬_4_甲酸（ι_曱基甲夷 155909.doc -39- 201202221 胺甲酿基-1H-吡唑_4_基）_醯胺， 2-環丁基_5冰定_5_基胺基）輕_4_甲酸（卜甲基'5_甲基 胺甲醯基-ΙΗ-η比唑，4_基）_醯胺， 6-環丙基·3·(⑽·5_基胺基）_„比。秦_2·甲酸（5·乙基胺甲酸 基-1-曱基-1Η-吡唑_4_基）_醯胺， Λ Μ： ί r 甲酸（卜甲基_5 -甲基 6-環丙基-3-0比嗪_2_基胺基）_吡嗪-2-甲敗、 胺甲醯基-lH-η比唑_4_基）_醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶巧基胺基）_β比嗪-2-甲酸（1乙基乙基 胺甲醯基-1Η_吡唑_4_基）_醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_D比嗪-2-甲酸（1乙基5異丁 基胺甲醯基-lH-η比唑_4_基）_醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪-2-甲酸[5 (乙基曱基 胺曱醯基）-1-甲基·1Η_吡唑_4_基]-醯胺， 6-環丙基-3-(>•比唆_3_基胺基）_〇比°桊-2-甲西义（1甲土 甲土 胺甲醯基-lH-η比唾_4-基）-醢胺， 6-環丙基-3-(鳴咬_5_基胺基）-。比。桊-2-甲酸（ 胺曱 酿基-1-甲基-lH-nt。坐-4-基）-醢胺， 田输丨5-(丁基曱基· 6-環丙基- 3-(哺η定_5_基胺基比嗓-2-甲 胺曱醯基）-!-甲基-1Η-°比α坐-4-基]-酿胺’ Λ街絲（5-[(2 -經基-乙 6-環丙基_3_(嘧咬-5-基胺基）-°比°桊_2-甲 基）-甲基-胺甲醢基]-1-甲基-1Η-吡唑暴广 ^ 士 。申酸[5_(異丙基-曱 6-環丙基-3-(嘴咬-5-基胺基）-°比嗓-2-〒 基-胺曱醯基）-1-甲基-1Η-吡唑-4-基]-龜胺’ 。田絡（5 -二乙基胺曱 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-。比嗪Τ 155909.doc -40 - 201202221 醯基基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧咬·5-基胺基）-吡嗪-2- f酸P·甲基-5、（甲 基-丙基-胺甲醯基）_1H_吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧咬_5_基胺基）-吼嗪_2- f酸丨5-[乙基、(2-趣 基-乙基）-胺甲酿基]甲基比唾-4-基）-醯胺’ 6-環丙基-3-(嘧淀_5_基胺基）_n比嗪_2-甲酸{卜甲基-5-[甲 基-(四氫-n底喃-4-基）-腔曱醯基]_iH-n比《坐-4-基}_醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5·基胺基）_吡嗪_2_甲酸（1_甲基-5-[(四 〇 氫-呋喃-2-基甲基）-胺甲醯基]-1H-吡唑-4-基醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡嗪_2_甲酸{卜乙基_5-[(四 氫-呋喃-2-基甲基）_胺甲醯基]_1H-吡唑_4_基卜醯胺， 6-環丙基-3-(吡啶-3-基胺基）_吡嗪_2•甲酸[5-(氮雜環丁 烧-1-壤基）-1-甲基-1Η-»比唾_4_基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基吡嗪·2_甲酸[1-曱基_5弋2、 曱基·哌啶-1-羰基）-1Η-吡唑_4_基]_醯胺， 3-[(4_{[6-ί哀丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-羰基μ胺 基}-2-甲基-2Η-吡唑-3-羰基）_胺基]_吡咯啶_ΐ-曱酸第三丁 酯， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡嗪_2甲酸{1_曱基_5_[曱 基-(2,2,2-三氟-乙基）-胺曱醯基]_1Η-吡唑_4_基}_醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡嗪_2_甲酸[5·(環丙基-甲 基-胺甲醯基）-1·曱基-1Η“比唾·4_基]_酿胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡嗪_2_曱酸[1_曱基_5_(2、 曱基-吡咯啶-1-羰基）-1Η-吡唑·4·*]_醯胺， 155909.doc -41. 201202221 6-ί哀丙基- 3- (°密°定-5-基胺基）-°比α秦-2-甲酸[1-甲基-5-(曱 基-氧雜環丁烷-3-基-胺曱醯基）-m-吡唑-4-基]-醯胺， 6 -壞丙基-3 - (σ密咬-5 -基胺基）-α比°秦-2 -甲酸[1 -甲基-5-(1_ 曱基-痕〇定-3 -基胺甲酿基）-1Η - °比。坐-4 -基]-酿胺， 6 -壞丙基-3 -(嘴0定-5 -基胺基）-α比。秦-2 -曱酸[1 -甲基-5 - (1 · 曱基-哌啶-4-基胺曱醯基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸[5-曱基胺甲醯 基-1 -(四風-0夫喃-2 -基曱基）-1Η -π比0坐-4 -基]-酿胺， 6 -環丙基-3 -(喂D定-5 -基胺基）-α比11秦-2 -甲酸[5 - (2 -經基-2 -甲基-丙基胺甲醯基）-1-(四氫-呋喃-2-基曱基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-壞丙基-3-( 〇岔'咬-5-基胺基）-°比°秦-2-曱酸{5-[(2 -鼠-乙 基）-曱基-胺甲醯基]-1-甲基-1Η-吡唑-4-基}-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸{1-甲基-5-[甲 基-(1-曱基-吡咯啶-3-基）-胺曱醯基]-1Η-吡唑-4-基}-醯 胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸[5-甲基胺甲醢 基-1 -(四鼠-Β夫喃-3 -基）-1Η - °比〇坐-4 -基]-酿胺， 6 - 丙基-3 - (σ密咬-5 -基胺基）-0比°秦-2 -甲酸[1 -甲基-5 - (ntb 咯啶-3-基胺曱醯基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（1-甲基-5-{[(8)-1-(四氫-呋喃-2-基）曱基]-胺曱醯基}-111-吼唑-4-基）-醯胺， 6 -壞丙基-3 - ( °密咬-5 -基胺基）-π比°秦-2 -曱酸（1 -甲基_ 5_ -42- 155909.doc 201202221 {[(R)-l-(四氫-呋喃-2-基）曱基]-胺甲醯基丨-ΙΗ-η比唑-4-基）-醯胺， 6 - 丙基-3 -(嘴咬-5 -基胺基）-α比嗜 - 2 -曱酸{ 1 -曱基-5 -[曱 基-(四氫-呋喃-2-基曱基）-胺甲醯基]-1Η-吡唑-4-基}-醯 胺， 6 -甲氧基- 3- (°密咬-5-基胺基）-°比°秦-2-甲酸（1-曱基-5-曱基 胺曱醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6 - ί哀丙基-3 -(鳴。定-5 -基胺基）-**比°秦-2 -甲酸[1 - ( 2 -經基-乙 〇 基）-5-曱基胺甲醯基-1H-吡唑-4-基]-醯胺， 3-(喂淀-5-基胺基）_6_(1^)-四氮-11夫喃-3-基-11比17秦-2-曱酸（1-曱基-5·曱基胺曱醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 3-(嘴13定-5-基胺基）-6-(S)-四風-ϋ夫喃·3-基·ϋ比嗓-2-曱酸（1_ 曱基-5-曱基胺曱醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6 ·壞丙基-3 - ( ^密σ定-5 -基胺基）-D比嗓-2 -曱酸{ 1 -甲基-5 · [(SH四氫-呋喃-3-基）胺甲醯基]-1H-吡唑-4-基}-醯胺， 6 - ϊ哀丙基-3 -(痛。定-5 ·基胺基）-ϋ比σ秦-2 -曱酸{ 1 -甲基· 5 -0 [(R)-(四氫-呋喃-3-基）胺甲醯基]-1Η-吡唑-4-基}-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（5-曱基胺曱醯 基-1 -氧雜壞丁烧-2 -基曱基-1Η - °比σ坐-4 -基）-酿胺， 6 ·丙基-3 - ( ♦ σ定-5 -基胺基）-0比σ秦-2 ·甲酸[5 - ( 2 _經基-2 · 曱基-丙基胺甲醯基）-1-氧雜環丁烷-2-基曱基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6 - ϊ哀丙基-3 -(痛σ定· 5 -基胺基）-°比嗓-2 -曱酸[5 -曱基胺曱酿 基_ 1 -(四鼠-π夫喃 3 -基曱基）-1Η -0比〇坐-4 -基]-酿胺， 155909.doc •43- 201202221 6 - 丙基-3 -(。密π定-5 -基胺基）-°比°秦-2 -甲酸[5 - ( 2 -經基-2 -甲基-丙基胺甲酿基）_1_(四風_ 0夫0南-3 -基甲基）-1Η -α比α坐-4 _ 基]-酿胺， 3 -(嘴0定-5 -基胺基）-6 -0比洛°定-1 -基-°比D秦-2 -甲酸（1 -甲基-5-曱基胺甲醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 6 -嗎嚇 - 4 -基-3 -(嘴咬-5 -基胺基）-°比嗓-2 -曱酸（1 -甲基-5 · 曱基胺曱醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 6-氮雜環丁烷-1-基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（1-曱 基-5-甲基胺甲醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 6 -(乙基-曱基-胺基）-3 -(嘴°定-5 -基胺基）-α比嗓-2 -甲酸（1 _ 甲基-5-甲基胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[5-(2-二曱基胺 基-乙基胺甲醯基）-1-甲基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 2 -壤丙基-5 - ( °密β定-5 -基胺基）-嘴咬-4 -曱酸（1 -甲基-5 -甲基 胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6 -壞丙基-3 - ( σ密。定-5 -基胺基）-°比σ秦-2 -甲酸[1-甲基-5 - (1 · 曱基-氮雜環丁烷-3-基胺甲醯基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 2-異丁基-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-曱酸（1-甲基-5-甲基 胺曱醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 4-曱基-5’-(嘧啶-5-基胺基）-3,4,5,6-四氫-211-[1,2|]聯吡 嗪-6'-甲酸（1-曱基-5-曱基胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6-银丙基-3-(α密°定-5-基胺基）-β比°秦-2-甲酸[5-(曱乳基-曱 基-胺甲醯基）-1-曱基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6 -壤丙基-3 - ( σ密π定-5 -基胺基）-D比°秦-2 -甲酸[5 -(異σ惡°坐σ定_ 155909.doc -44- 201202221 2-羰基）-1-曱基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羥基-環 戊基胺曱醯基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-醯胺， 5-(嘧啶-5-基胺基）-2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-嘧啶-4-甲酸 (1-曱基-5-曱基胺曱醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 3-(喷啶基胺基）_6_(2,2,2-三氟-乙氧基）·吡嗪-2-甲酸 甲基_5-甲基胺甲醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺，
Ο 2-(1_經基-1-曱基-乙基）-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-甲酸 (1_甲基甲基胺甲醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺，及
6_(1·羥基甲基·乙基）-3·(嘧啶-5-基胺基）·吡嗪_2_甲酸 (1-甲其 C 在甲基胺曱醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 或其醫藥學上可接受之鹽。 其中
係選 自如上文所述之群（1)之另外特定式（1) 化〇物為選自由以下組成之群的彼等化合物： 6 - 3^^ 1¾ 呵暴-3-(嘧啶_5_基胺基吡啶_2_甲酸 胺甲醯基114 甲基_3-甲基 患比唑_4_基）_醯胺， 丞-3_(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪·2·甲酸（1·甲義 胺甲酿^1ττ· 土 -3_甲基 丞、1H-吡唑_4_基）_醯胺， 6 - pfL 龙 基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸π_(2_ 乙基）-5-审：a：队m τ乳基- τ基胺曱醯基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6 - ι55 甘 内基-N-[3-(2-羥基-2-甲基·丙基胺甲醯基） 1 H-°tt ^ Ί Τ 基· -土]·3-(哺咬-5_基胺基）-外b咬-2-曱醯亞胺竣， 155909.doc •45· 201202221 2-異丙基- 5- (°¾ σ定-5-基胺基）-。密。定-4-曱酸（1-甲基-3-甲基 胺甲醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 2-異丁基-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-曱酸（1-曱基-3-甲基 胺甲醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 6 -壤丙基-3 - ( °密α定-5 -基胺基）-π比。定-2 -曱酸[3 -(嗎嚇· - 4 -獄 基）-α塞吩-2-基]酸胺’ 6-環丙基-Ν-(3-(2-羥基-2-曱基丙基胺曱醯基）-1-甲基-1Η-吡唑-4-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗪-2-甲醯胺， 6-異丁基-N-(l-甲基-3-(甲基胺甲醯基）-1Η-吡唑-4-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗪-2-曱醯胺， 6 -環丙基-3 - ( °密。定-5 -基胺基）-°比唤-2 -甲酸（1 -甲基-5 -甲基 胺甲醯基-1Η-吡唑-4·•基）-醢胺， 6 -壤丙基-3 - ( 0密。定-5 -基胺基）-。比0秦-2 -曱酸[5 - (2 -經基-2_ 甲基-丙基胺甲醯基）-1-甲基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6 -異丙基-3 - (♦ σ定-5 -基胺基）-°比α秦-2 -曱酸（1 -甲基-5 -甲基 胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6 -壤丙基-3 -(喷咬-5 -基胺基）-°比β秦-2 -甲酸[1 -曱基-5 - ( 3_ 曱基-氧雜環丁烷-3-基胺甲醯基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-王哀丙基-3-(鳴咬-5-基胺基）-°比嘻-2-曱酸[5-(2,2-二氣_ 乙基胺甲醯基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-醯胺， 2-第三丁基-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-曱酸（1-曱基-5-曱 基胺甲醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 6-環丙基- 3- (°¾17定-5-基胺基）-σ比°秦-2-甲酸[5-(氮雜ί哀丁 炫1 -1 -叛基）-1 -甲基-1Η - °比。坐-4 -基]-酿胺’ 155909.doc -46- 201202221 3-(嘴0定-5-基胺基）-6-(四氮-D夫α南-3-基）-°比°秦-2 -曱酸（1-甲 基-5-甲基胺曱醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 2-異丙基- -基胺基）-^π定-4-曱酸（1-甲基-5-甲基 胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 2- 異丙基-5-(吡啶-3-基胺基）-嘧啶-4-曱酸（1-甲基-5-甲基 胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 5 - ( 5 -氣-π比σ定-3 -基胺基）-2 -異丙基-α密咬-4 -曱酸（1 -曱基_ 5-曱基胺曱醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6 - ϊ衷丙基-3 -(。密。定-5 -基胺基）-π比β秦-2 -甲酸（5 -乙基胺曱酿 基-1-曱基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6 - ί哀丙基-3 -(嘲π定-5 -基胺基）-°比°秦-2 -甲酸[5 -(乙基-曱基-胺甲醯基）-1-甲基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 3- (嘴咬-5 -基胺基）-6-(R)-四鼠-π夫喃-3 -基-。比°秦-2-甲酸（1_ 甲基-5-甲基胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 3-(嘴咬-5-基胺基）-6-(S)-四氣-°夫°南-3-基-D比α秦-2-曱酸（1_ 甲基-5-曱基胺曱醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸{1-甲基-5-[(S)-(四鼠夫0南-3-基）胺曱酸基]-1Η-0比σ坐-4-基}-酿胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸{1-甲基-5-[(R)-(四氫-呋喃-3-基）胺曱醯基]-1Η-吡唑-4-基}-醯胺， 6-嗎啉-4-基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸（1-曱基-5-曱基胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6 - ί展丙基-3 -(續°定-5 -基胺基）-吼11秦-2 -曱酸[1 -曱基-5 - (1 _ 甲基-氮雜環丁烷-3-基胺曱醯基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， -47- 155909.doc 201202221 6 -壞丙基-3 -(嘴σ定-5 -基胺基）-°比D秦-2 -甲酸[5 -(異°惡π坐咬-2-羰基）-卜曱基-1H-吡唑-4-基]-醯胺， 6 -環丙基-3 - ( β密B定-5 -基胺基）-D比嗓-2 -曱酸[5 - (2 -經基-壞 戊基胺甲醯基）-1-曱基-1H-吡唑-4-基]-醯胺，及 6 - (1 -經基-1 -曱基-乙基）-3 -(嘴咬-5 -基胺基）-ntb D秦-2 -曱酸 (1-甲基-5-甲基胺甲醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺 或其醫藥學上可接受之鹽。
係選自如上文所述之群（Γ)的特定式（I)化合 物為選自由以下組成之群的彼等化合物： 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸（3-二曱基胺曱 醯基-1-甲基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱酸（1-甲基-3-甲基 胺甲醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱酸（3-胺甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸[3-二甲基胺甲 醯基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-°比唑-4-基]-醯胺， 6 -壤丙基-3 - ( σ密咬-5 -基胺基）-13比α秦-2 -曱酸（1 -甲基-3 -甲基 胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基）-醢胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸[5-二甲基胺曱 醯基-1-(2-曱氧基-乙基）-1Η-。比唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吼啶-2-甲酸[3-二甲基胺甲 155909.doc -48- 201202221 酿基-1-(2，2，2 -二狀!-乙基）-1 Η-π比0坐-4-基]-酿胺’ 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸[3-曱基胺甲醯 基-1-(2,2,2-三氟-乙基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸[3-曱基胺甲醯 基-1-(3,3,3-三氟-丙基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸[5-甲基胺甲醯 基-1-(3,3,3-三氟-丙基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6 -壞丙基-3 -(鳴σ定-5 -基胺基）-α比咬-2 -甲酸[1 - ( 2 -甲氧基_ 〇 乙基）-5-甲基胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱酸（1-環丙基甲 基-3-甲基胺曱醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱酸（1-環丙基曱 基-5-甲基胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸[1-甲基-3-(嗎 啉-4-羰基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-°比啶-2-曱酸[3-(環丙基-曱 ^ 基-胺甲醯基）-1-甲基-1Η-吡唑-4-基]-酿胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱酸[1-甲基-3-(派 啶-1-羰基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-"比啶-2-曱酸[3-(環己基-曱 基-胺曱醯基）-1-曱基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱酸[1-(2-甲氧基-乙基）-3-甲基胺甲酿基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-。比啶-2-曱酸[3-(環戊基-曱 155909.doc -49- 201202221 基-胺曱醯基）-1-曱基-1H-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱酸[3-(異丙基-曱 基-胺甲醯基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-醯胺， 6 -環丙基-3 -(嘴π定-5 -基胺基）-°比σ定-2 -甲酸[1 -甲基-3 - (°比 咯啶-1-羰基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱酸（3-甲基胺曱醯 基-1-苯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6-曱氧基甲基-3-(嘧啶-5-基胺基）-"比啶-2-曱酸[1-(2-曱氧 基-乙基）-5-曱基胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-N-[l-甲基-3-(2-甲基-吡咯啶-1-羰基）-1Η-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱醯亞胺酸， Ν - ( 3 - ί哀己基胺甲酿基-1 -甲基-1Η - ntt> °坐-4 -基）-6 -壞丙基_ 3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， N-[3-(氮雜環丁烷-1-羰基）-1-曱基-1H-吡唑-4-基]-6-環丙 基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱醯亞胺酸， 6 -環丙基-N - ( 3 - ί哀丙基胺曱酿基-1 -曱基-1Η - °比σ坐-4 -基）_ 3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[3-(3,3-二曱基-吡咯啶-1-羰基）-1-曱基-1Η-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱醯亞胺酸， Ν - ( 3 -壤丁基胺甲酿基-1_甲基-1Η -π比°坐-4 -基）-6 -壞丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱醯亞胺酸， Ν - ( 3 -壤戍基胺甲酿基-1_曱基-1Η -D比°坐-4 -基）-6 -壤丙基_ 3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-N-[3-(2,5-二甲基-吡咯啶-1-羰基）-1-曱基-1H- 155909.doc -50- 201202221 吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱醯亞胺酸， 6-環丙基-N-[3-(3,3-二氟-吡咯啶-1-羰基）-1-甲基-1H-吡 唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-N-[3-(3-二甲基胺基-吡咯啶-1-羰基）-1-曱基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-壞丙基-N-{3-[(3-經基-丙基）-甲基-胺甲酿基]-1 -甲基_ 1H-吡唑-4-基}-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱醯亞胺酸， 6-壞丙基-N-[3-(2 -經基-乙基胺曱酿基）-1 -甲基-1Η_°比。坐_ 4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱醯亞胺酸， 6-ί哀丙基-Ν-{3-[(2-經基-乙基）-甲基-胺甲酿基]-1 -甲基_ 1Η-吡唑-4-基}-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[3-(2-曱氧基-1-甲基-乙基胺甲醯基）-1-曱 基-1Η - D比°坐-4 -基]-3 -(痛唆-5 -基胺基）-D比。定-2 -曱酿亞胺 酸， 6-環丙基-N-[3-(2,3-二羥基-丙基胺曱醯基）-1-曱基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱醯亞胺酸， 6- ί哀丙基-N-[3-(2 -經基-2-甲基-丙基胺曱酿基）-1 -曱基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6 - ί哀丙基-N-[3-(3 -經基-α比洛°定-1 - >炭基）-1 -曱基-1Η -。比唾·* 4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-ί哀丙基-Ν-[3-(2 -輕基-1 -曱基-乙基胺曱酿基）-1 -曱基_ 1Η-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-{3-[(2,3-二羥基-丙基）-曱基-胺甲醯基]-1-甲 基-1Η-吡唑-4-基}-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺 155909.doc -51- 201202221 酸， 6 - ί辰丙基-N-[3-(5 -經基-3，6 -二鼠-2 Η -π比°秦-1 -参炭基）-1 -甲 基-1Η-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱醯亞胺 酸， 6-環丙基-Ν-[3-(3-曱氧基-吡咯啶-1-羰基）-1-甲基-1Η-吡 唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[3-(2-羥基曱基-吡咯啶-1-羰基）-1-甲基-1Η-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[3-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基）-1-甲基-1Η-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-N-[l-曱基-3-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷-6-羰 基）-1Η-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺 酸， 6-環丙基-Ν-[3-(2,2-二甲基-吡咯啶-卜羰基）-1-甲基-1Η-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸（3-二曱基胺甲 酿基-1_ °比°定_ 2 -基-1Η -α比°坐-4 -基）-酿胺’ 2-異丙基-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-甲酸（1-甲基-3-曱基 胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 2-環丙基-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-甲酸（1-甲基-3-曱基 胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 2-第三丁基-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-甲酸（1-甲基-3-曱 基胺曱醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 2-異丁基-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-甲酸（1-曱基-3-曱基 155909.doc -52- 201202221 胺曱醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 2 - ί哀己基- 5- (°¾咬-5-基胺基）-°¾咬-4 -甲酸（1-曱基-3-甲基 胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6- ί哀丙基-Ν-(3-(2 -輕基-2-甲基丙基胺曱酿基）-1 -曱基-1Η-吡唑-4-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗪-2-曱醯胺， N-(l-曱基-3-(曱基胺曱醯基）-1Η-"比唑-4-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）-6-(四鼠0夫σ南-2 -基）D比0秦-2-曱酿胺’ N-(l-甲基-3-(甲基胺曱醯基）-1Η-吡唑-4-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）-6-(四氣0夫喃-3 -基）。比0秦-2-甲酿胺， N-(l-曱基-3-(曱基胺曱醯基）-1Η-吡唑-4-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）-6-(四氮α夫喃-2 -基）D比咬酿胺， 6-異丁基-N-(l-曱基-3-(甲基胺曱醯基）-1Η-吡唑-4-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗪-2-甲醯胺， 6-環丙基-N-(l-乙基-3-(甲基胺曱醯基）-1Η-吡唑-4-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗪-2-甲醯胺， 6 -ί哀丙基-N-( 1 -乙基- 3- ((四鼠α夫喃-2 -基）曱基胺甲酿基）· 1Η-吡唑-4-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗪-2-甲醯胺， 6 -壤丙基-N-(l -甲基- 3- ((四氮咬π南-2-基）甲基胺曱酿基）_ 1Η-吡唑-4-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗪-2-甲醯胺， 6-環丙基-Ν-(3-((2-羥基-2-甲基丙基）（甲基）胺曱醯基）-1-曱基-1Η-吡唑-4-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗪-2-甲醯胺， Ν-(3-(2-羥基-2-曱基丙基胺甲醯基）-1-曱基-1Η-吡唑-4-基）-2 -甲基- 5- ( π密°定-5-基胺基-曱酿胺’ 6-(1-經基-乙基）-3-(嘴11定-5-基胺基）-'1比'1秦-2-甲酸（1-曱基- 155909.doc -53- 201202221 3-曱基胺甲醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸（1-甲基-5-曱基 胺曱醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 6 - ί衷丙基-3 - ( σ密咬-5 -基胺基）-°比°秦-2 -甲酸[5 - ( 2 -輕基-2 _ 曱基-丙基胺甲醯基）-1-曱基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 或其醫藥學上可接受之鹽。
係選自如上文所述之群（Γ)的另外特定式（I) 化合物為選自由以下組成之群的彼等化合物： 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸（1-曱基-3-甲基 胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（1-甲基-3-甲基 胺曱醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基）-5-曱基胺曱醯基-1Η-吡唑-4-基]-醢胺， 6-ί衷丙基-Ν-[3-(2 -經基-2-曱基-丙基胺曱酿基）-1 -曱基-1Η-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱醯亞胺酸， 2 -異丙基-5 - ( σ密。定-5 -基胺基）-嘴咬-4 -曱酸（1 -甲基-3 -曱基 胺曱醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 2-異丁基-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-甲酸（1-甲基-3-甲基 胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6-環丙基-Ν-(3-(2-羥基-2-甲基丙基胺甲醯基）-1-曱基-1Η-吡唑-4-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）。比嗪-2-甲醯胺， 155909.doc -54- 201202221 6-異丁基-N-(l-甲基-3-(甲基胺甲酿基）_ih-d比》坐-4-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗪-2-甲醯胺， 6-環丙基- 3-(嘴咬-5-基胺基）-°比唤-2-曱酸（]__甲基_5_甲基 胺甲酿基-1H-0比唾-4-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘴。定-5-基胺基）-°比嗅-2-甲酸[5-(2-經基-2-甲基-丙基胺曱醢基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酿胺， 或其醫藥學上可接受之鹽。
其中
選自如上文所述之群（1·)的特定式⑴化合 物為選自由以下組成之群的彼等化合物： 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱酸（4-甲基胺甲醯 基-[1，2,3]噻二唑-5-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）-吡啶-2-甲酸（4·甲基胺甲醯 基-2-苯基-嗟嗤_5-基）-酿胺，
6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡啶_2_曱酸（4_甲基胺曱醯 基-2-»比咬-2-基-嗟嗤_5_基）_醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基吡啶_2_曱酸（3_環丙基胺甲 酿基-嗟吩-2-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基吡啶-2-曱酸[3_(嗎啉_4·羰 基）-噻吩-2-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基卜吡啶_2_甲酸[5-異丙基_3_ (嗎啉·4·羰基）_噻吩-2-基]-醯胺， 或其醫藥學上可接受之鹽。 155909.doc -55· 201202221 其中
係選自如上文所述之群（η的另外特定式 (I) 化合物為選自由以下組成之群的彼等化合物· 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-»比啶-2-甲酸[3_(嗎琳-4-羰 基）-噻吩-2-基]-醢胺’ 或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之特定實施例係關於如上文所述之式⑴化合物 其中
係選自由以下組成之群（2):
更特定言之由以下組成之群： R16
其中 155909.doc -56- 201202221 R12 R13
R
R
R ❹ 〇 為氫或鹵素，更特定言之為氫； 為氫、低碳烷基、低碳-烷氧基-低碳-烷基、環烷基 或四氫呋喃基，更特定言之為氫、曱基或環丙基； 為氫或低碳烧基’更特定言之為氫； 為氫或鹵素’更特定言之為氫； 為氫、鹵素或二甲基胺基羰基，更特定言之為氟； 為氫、i素、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳鹵烷 基、氰基、2-羥基-乙氧基、2-甲氧基-乙氧基、2·羥 基-2-曱基-丙氧基、2-(羥基羰基）乙基、2-乙氧羰基-乙基、曱基胺甲醯基甲氧基或乙醯基胺基，更特定 δ之為氟； g 為氫、鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基，更特定言之 為氫。 本發明之另一特定實施例係關於如上文所述之式⑴化合 ’其中係選自由以下組成之群（2'): 15 16
R
R 17 物
155909.doc •57· 201202221
本發明之一特定 物 ’其中
實施例係關於如上文所述之式（I)化合 選自如上文所述之群（2)，且其中R1為 低碳烧基或環燒基，更特定言之為異丙基、異丁基、第三 丁基或環丙基’仍更特定言之為異丙基、第三丁基或環丙 基。 本發明之k特定實施例係關於如上文所述之式（I)化合
物’其中>ic、cj係選自如上文所述之群（2')，且其中R1為 低碳烧基或環炫基’更特定言之為異丙基、第三丁基或環 丙基’仍更特定言之為異丙基。 本發明之一特定實施例係關於如上文所述之式（I)化合 155909.doc -58 201202221 物’其中係選自如上文所述之群（2)， 且其中 R5及R6獨立為氫、低碳烷基、低碳羥基烷基、低碳鹵垸 基、低碳-烷氧基-低碳_烷基、環烷基或雜環基，其 中該低碳烷基視情況經雜環基取代，且其中該雜環 基視情況經低碳烷基取代，更特定言之為氫、甲 0 基、四氫呋喃-2-基-甲基、乙基、2-羥基-1-甲基-乙 基、2-羥基_ι，ι_二甲基_乙基、2_甲氧基乙基、甲 氧基-1-曱基-乙基、2-羥基-乙基、2_異丙氧基-乙 基、2,2,2-三氟-乙基、異丙基、2,3二羥基丙基、3_ 羥基-丙基、2-羥基·2_甲基-丙基、2_曱氧基_2_甲基_ 丙基、3-曱氧基·2,2_二甲基_丙基、環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、四氫呋喃_3_基、氧雜環丁烷_ 3-基、3-甲基-氧雜環丁烷_3_基或四氫-哌喃_4基， 〇 <乃更特定言之為氫、甲基、2-曱氧基-1-曱基-乙基、 2-經基-2-甲基-丙基、2_曱氧基！甲基_丙基或環丙 基，或 R及R與其所連接之氮原子—起形成I雜環丁烧、。比。各 定哌啶、哌嗪或2-氧雜_6•氮雜_螺[33]庚烷環，其 中該氮雜環丁烧、旅。秦或2_氧雜_6·氮雜-螺 [3.3]庚燒環各視情況經丨或：個獨立選自由以下组成 之群的取代基取代1基、i素、低㈣基、低石炭 起基坑基、低碳炫氧基、側氧基及胺基，且其中該 155909.doc -59. 201202221 胺基經2個低碳烷基取代；R5及R6更特定言之形成選 自由以下組成之群的視情況經取代之雜環基或螺-雜 衣基環.氮雜環丁烧-i -基、3-羥基-氮雜環丁烧 基、3,3-二氟-氮雜環丁烷基、吡咯啶基、2_甲 基吡咯啶-1-基、3-羥基-吡咯啶-1-基、3_甲氧基_吡 咯啶-1-基、2-羥基曱基-吡咯啶基、3_二曱基胺 基-吡咯啶-1_基、2,5-二甲基-吡咯啶·ι_基、2,2_二甲 基-吡咯啶-1-基、3,3_二甲基_吡咯啶-卜基、3,3_二 氟-吡咯啶-1-基、哌啶基、2_甲基-哌啶基、3_ 側氧基-哌嗪-1-基、3-甲基-嗎啉_4_基及2-氧雜_6_氮 雜-螺[3.3]庚-6-基。 本發明之另一特定實施例係關於如上文所述之式（Ζ)化合 物’其中係選自如上文所述之群（2')， 且其中 R5及R6獨立為氫、視情況經雜環基取代之低碳烷基、低碳 羥基烷基、低碳-烷氧基-低碳-烷基、環烷基或視情 況經低碳烷基取代之雜環基，更特定言之為氫、甲 基、四氫呋喃-2-基-曱基、2-羥基-1-曱基-乙基、2-羥基-1，卜二甲基-乙基、2-甲氧基乙基、2-曱氧基-1-甲基-乙基、2-羥基-乙基、2-異丙氧基-乙基、2，3-二 羥基-丙基、3-羥基-丙基、2-羥基_2_甲基-丙基、2_ 甲氧基-2-曱基-丙基、3 -甲氧基_2,2-二甲基-丙基、 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃 155909.doc •60· 201202221 基、氧雜％ 丁炫-3·基或3-甲基氧雜環丁烷冬基，仍 更特定言之為氫、2_甲氧基小甲基_乙基、2_經基-2_ 曱基-丙基、2-甲氧基_2_甲基-丙基或環丙基，或 R及R與其所連接之I原子—起形成氮雜環了院、。比洛 啶、哌嗪或2_氧雜_6_氮雜_螺[33]庚烷環，其中該氮 雜環丁烷、吡咯啶、哌嗪或2_氧雜_6_氮雜-螺[33]庚 烷環各視情況經1或2個獨立選自由以下組成之群的 取代基取代：羥基、齒素、低碳烷基、低碳羥基烷 基、低碳烷氧基、側氧基及經2個低碳烷基取代之胺 基；R5及R6更特定言之形成選自由以下組成之群的 視情況經取代之雜環基或螺-雜環基環：氮雜環丁烷-^基、3-羥基-氮雜環丁烷_丨_基、3,3_二氟_氮雜環丁 烷基、吡咯啶-1-基、2-甲基-吡咯啶-1-基、3_羥 基-吡咯啶―1·基、3-甲氧基-吡咯啶-1-基、2-羥基甲 基比洛啶-1·基、3-二甲基胺基-吡咯啶-1-基、2,5_二 甲基-吡咯啶-1-基、2,2-二曱基-吡咯啶-1-基、3,3-二 甲基-吡咯啶-1-基、3,3-二氟-吡咯啶-1-基、3-側氧 基-哌嗪-1-基及2-氧雜_6-氮雜-螺[3·3]庚-6-基。 其中係選自如上文所述之群（2)的特定式（I)化合 物為選自由以下組成之群的彼等化合物： 6_環丙基-3-(嘧啶_5-基胺基）_吡啶-2-曱酸[4-(吡咯啶 羰基）-吡啶_3_基]·醯胺， 155909.doc -61 - 201202221 6-ί哀丙基-3-(痛咬-5-基胺基）-σ比σ定-2-曱酸（4-二甲基胺甲 醯基-吡啶-3-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸（4-曱基胺甲醢 基-吡啶-3-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸（2-甲基胺甲醯 基-苯基）-醯胺， 6-ί哀丙基·Ν-[4-(3-二t基胺基-π比洛。定-1 -綠基）-^比唆-3_ 基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[4-(2-甲基-吡咯啶-1-羰基）-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-壞丙基-Ν-[4-(3,3-二氣-π比洛咬-1 -幾基）-11比咬-3-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-(4-環丙基胺甲醯基-吡啶-3-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， Ν - ( 4 -壞丁基胺曱酿基-°比。定-3 -基）-6 -壤丙基-3 - ( °密°定-5 _ 基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-壞丙基-N-[4-(2,5 -二曱基-。比洛咬-1 -》炭基）-α比0定-3-基]·* 3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[4-(5-羥基-3,6-二氫-2Η-吡嗪-1-羰基）-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， Ν-(4-環戊基胺甲醯基-吡啶-3-基）-6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-壤丙基-Ν-[4-(3 -甲氧基-°比洛σ定-1 -_炭基）-°比π定-3-基]-3_ (嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 155909.doc -62- 201202221 6-環丙基_Ν_[4·(3,3_二甲基吡咯啶羰基吡啶基]_ 3-(’咬·5-基胺基）_吡啶_2_甲醯亞胺酸， 6-環丙基_Ν_[4_(2_羥基_丨_曱基_乙基胺甲醯基）_吡啶_3_ 基]-3-(嘧啶·5_基胺基吡啶_2_甲醯亞胺酸， Ν-[4-(氮雜環丁烷_丨_羰基）_吡啶_3基]_6_環丙基_3_(嘧 啶-5-基胺基）·吡啶_2_曱醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν_[4-(2_羥基_乙基胺甲醯基）_吡啶_3_基]·弘（嘧 咬-5-基胺基）_吡啶_2_甲醯亞胺酸， 6衣丙基[4-(2,3- 一經基-丙基胺甲酿基）_η比咬_3_基]_ 3-(嘧啶-5-基胺基）_吡啶_2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[4-(2-羥基-2-曱基·丙基胺甲醯基）_吡啶_3_ 基]-3-(嘧啶-5·基胺基）-吡啶_2_甲醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-{4-[(3-羥基-丙基）·甲基-胺甲醯基]_吡啶_3_ 基}-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶_2·曱醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[4-(2-甲氧基_1_甲基-乙基胺曱醯基）_η比啶_ 3-基]-3-0密咬_5-基胺基）-η比咬_2_甲醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-{4-[(2-羥基-乙基）_甲基-胺甲醯基]•吡啶_3_ 基}-3-(喷唆_5_基胺基）-"比唆_2_甲酿亞胺酸， Ν·(4-環己基胺甲醯基-η比啶_3_基）_6_環丙基_3_(嘧啶_5_ 基胺基）-咄啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[4-(3,3-二氟-氮雜環丁烷_1_羰基）-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶_2-甲醯亞胺酸， 6 -壤丙基-Ν-[4-(2-經基曱基-β比洛咬-1 -叛基）-η比唆-3 -基]_ 3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， * 63 - 155909.doc 201202221 7-{[6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_n比啶_2·羰基]胺基}-2-苯基-咪0坐并[l，2-a]°比0定-6-甲酸甲基醯胺， 6-環丙基-N-[4-(3-羥基-氮雜環丁烷_丨_羰基吡啶_3_基]· 3-(响咬-5-基胺基）-0比"定-2-甲酿亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[4-(2,2-二甲基_D比洛咬_ι_幾基）比咬_3_基]_ 3-(0¾°定-5-基胺基）-0比π定-2-甲酿亞胺酸， 6-環丙基-Ν-{4-[(2,3-二羥基-丙基）_曱基-胺甲醯基]-吡 咬-3-基}-3-(嘧咬-5-基胺基）_η比啶_2_甲醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[4-(3-羥基-吡咯啶_1_羰基）_吡啶-3-基]-3-(嘧咬-5-基胺基）-"比咬-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷-6-羰基）-吡 啶-3-基]-3-(嘧咬-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 2-異丙基-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-甲酸[4-(2-羥基-2-甲基-丙基胺甲酿基）-〇比咬_3_基]-醢胺， 2-第三丁基-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-曱酸[4-(2-羥基-2 -曱基-丙基胺甲醢基）_π比。定_3_基]-酿胺， 2-(2-第三丁基-5-(嘧啶-5-基胺基）嘧啶-4-甲醯胺基）-N4,N4-二乙基-N1-甲基對苯二甲醯胺， 5- { [6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-羰基]-胺基}-嘧 啶-4-甲酸（2-羥基-2-甲基-丙基）-醯胺， 6- 環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羥基-2-曱基-丙基胺甲醯基）-吡啶-3-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-°比嗪-2-甲酸[4-(2-異丙氧 基-乙基胺曱醯基）-吡啶-3-基]-醯胺， 155909.doc -64- 201202221 6-環丙基-3-(嘧咬_5-基胺基）-°比嗓-2-甲酸[4-(四氫-°夫喃_ 3-基胺甲醯基）-吡。定_3_基]-醯胺， 6-環丙基-3-(喷。定_5_基胺基）-吼嗓-2-甲酸[(四氫-吱 喃-2-基曱基）-胺甲醯基]_吡啶_3_基卜醯胺， 6-環丙基- 3-(喷唆_5_基胺基）-u比η秦-2-甲酸[4-(2-經基-2-曱基-丙基胺曱醯基）_咐1咬_3_基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基吡嗪_2-曱酸[4-(氧雜環丁 烧-3-基胺甲醯基）-<»比咬_3_基]-醯胺， 〇 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2_甲酸[4,5-二氟-2-(2- 羥基-2-甲基-丙基胺甲醯基）_苯基醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_β比嗪_2_甲酸[4-(2-曱氧基· 2-甲基-丙基胺甲醯基）_π比啶_3_基]_醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪·2·甲酸[4_(3_曱氧基_ 2,2-二甲基-丙基胺曱醯基）_0比咬_3_基]_醯胺， 6-環丙基-Ν-(2-((2-曱氧基乙基）（甲基）胺曱醯基ρ比啶_3_ 基）-3-(11 密咬-5-基胺基户比嗓-之-甲醯胺， 〇 5- (6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）吡嗪-2-曱醯胺基）-Ν-(2-曱氧基乙基）-Ν-甲基嘴咬_4_甲醯胺， 6- 環丙基-Ν-(3-(2-羥基-2-甲基丙基胺曱醯基）吡啶-4-基）-3-(嘧咬-5-基胺基）η比唤_2_甲醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2_甲酸[4_(3_甲基-氧 雜環丁烧-3-基胺曱醯基）比唆_3_基]_醯胺， 5-(6-環丙基-3-(嘧啶基胺基）吡嗪_2_曱醯胺 羥基-2-曱基丙基）_Ν-甲基嘧啶_4-曱醯胺， 155909.doc -65· 201202221 6-環丙基-N-(2-((2-羥基-2-曱基丙基）（甲基）胺曱醯基）吡 啶-3-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗪-2-曱醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸（4-曱基胺曱醯 基-β比°定-3 -基）-酿胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸[4-(2-羥基-1,1-二曱基-乙基胺曱醯基）-吡啶-3-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸（2-甲基胺曱醯 基-17定-3 -基）-酿胺’ 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（2-二甲基胺曱 醯基-吡啶-3-基）-醯胺， 6 - ί衷丙基-3 -(嘴咬-5 -基胺基）-°比°秦-2 -甲酸（6 -壞丙基-2 -甲 基胺甲醯基-吡啶-3-基）-醯胺， 6 - 丙基-3 -(嘲。定-5 -基胺基）-π比°秦-2 -甲酸[6 - ί辰丙基-2_ (2 -經基-2 -甲基-丙基胺曱酿基）-。比咬-3 -基]-酸胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[2-甲基胺甲醯 基-6 -(四鼠-β夫喃-2 -基）-D比唆-3 -基]-酿胺， 6 -壞丙基-3 -(鳴咬-5 -基胺基）-°比°秦-2 -甲酸[2 - ( 2 -經基-2 _ 甲基-丙基胺曱酿基）-6-(四鼠-α夫喃-2 -基）-°比0定-3-基]-酿 胺， 6 -极丙基-3 - (°密咬-5 -基胺基）-°比°秦-2 -曱酸（6 -乙基-2 -甲基 胺曱醯基-吡啶-3-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸[6-乙基-2-(2-羥基-2-甲基-丙基胺曱醯基）-吡啶-3-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（6-甲基-2-甲基 155909.doc -66- 201202221 胺曱醯基-吡啶-3-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(喊唆-5-基胺基）-η比嗪_2_甲酸[2_(2羚 甲基-丙基胺甲醢基）-6-曱基比嚏-3-基]•醯胺， ' 6-環丙基·3_(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪_2_甲酸（3_甲盡 基胺甲醯基-苯基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡嗪_2_甲酸[2_(氮雜王 烷-1-羰基）-吡啶-3-基]-醯胺， 丁 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪_2_曱酸[2_(哌咬 〇 基）-ϋ比咬-3 ·基]-酿胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）·吡嗪_2_甲酸（3_氣_2_ • Τ基胺 甲酿基-苯基酿胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪_2_甲酸[2_(吡咯啶| 罗炭基）-°比淀·3·基]-酿胺， 6-環丙基-3-(嘴咬-5-基胺基）-。比嗅_2-曱酸[2_(乙基_甲美 胺曱醯基）-吡啶-3-基]-醯胺， 5-{[6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-羰基]-胺基丨_峰 〇 唆-4 -甲酸乙基-曱基-酿胺， 5- {[6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-»比嗪-2-羰基]-胺基}-嘧 啶-4-曱酸二甲基醯胺， 6- 環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）-吡嗪_2_甲酸（2-二曱基胺甲 酿基-3-甲氧基-苯基）_醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2_曱酸ρ_(2-羥基-2-曱基-丙基胺曱醯基）-4-異丙基-苯基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）-吡嗪_2_甲酸（4-異丙基-2-甲 155909.doc -67· 201202221 基胺曱醯基-苯基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-°比嗪-2-甲酸（6-甲氧基甲 基-2-甲基胺甲醯基-吡啶-3-基）-醯胺， 6 -壤丙基-3 - ( °密β定-5 -基胺基）-D比唤-2 -甲酸[2 - ( 2 -經基-2 _ 曱基-丙基胺曱醯基）-6-曱氧基曱基-吡啶-3-基]-醯胺， 6-壤丙基-3-(^1密。定-5-基胺基）-|1比11秦-2-曱酸[4-(氮1雜壤丁 烧-1-戴基）-嘴°定-5-基]•酿胺’ 6 -環丙基-3 -(嘴唆-5 -基胺基）-D比°秦· 2 -甲酸[4 -(旅°定-1 -参炭 基）-嘴淀-5_基]-醒胺， 6-環丙基-3- (°密咬-5-基胺基）-σ比嘻-2 -甲酸[2-(2-|%基-2 _ 甲基-丙基胺甲醯基）-4-(2-曱氧基-乙氧基）-苯基]-醯胺， 6-環丙基- - 5-基胺基）-。比嗓-2 -甲酸[4-(2 -曱乳基_ 乙氧基）-2-曱基胺曱醯基-苯基]-醯胺， 6 -壞丙基-3 - ( w密咬· 5 -基胺基）-0比喚-2 -曱酸[4 - ( 2 -基-乙 氧基）-2-(2 -輕基-2 -甲基-丙基胺甲酿基）-苯基]-酿胺’ 6 -壤丙基-3 -(喷咬-5 -基胺基）-α比嗓-2 -曱酸[4 - ( 2 -經基-乙 氧基）-2-甲基胺甲醯基-苯基]-醯胺， 5- {[6-環丙基-3-(嘴°定-5-基胺基）-°比°秦-2-裁基]-胺基}-σ密 。定_4_曱酸曱基醯胺， 6 -壞丙基-3 -(嚷淀-5 -基胺基）-°比唤-2 -甲酸[4 - ( Dtb嘻°定-1_ 羰基）-嘧啶-5-基]-醯胺， 6- 環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（2-乙基胺甲醯 基-^比- 3 -基）-酿胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吼嗪-2-甲酸（2-異丙基胺甲 155909.doc -68- 201202221 醯基-吡啶-3-基）-醯胺， 6-環丙基- 3- (d密π定-5-基胺基）-nfcbD秦-2-甲酸（3 -曱基-2 -甲基 胺甲醯基-苯基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吼嗪-2-甲酸（4-甲氧基-2-曱 基胺甲醯基-苯基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-°比嗪-2-甲酸{2-[甲基-(四 氫-哌喃_4_基）-胺甲醯基]-吡啶-3-基}-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸{2-[曱基-〇 (2,2,2-三氟-乙基）-胺甲醯基]-吡啶-3-基}-醯胺， 6 -壞丙基-3 -(嘴咬-5 -基胺基）-°比°秦-2 -甲酸[2 - ( J辰丙基-甲 基-胺甲酿基）_。比唆_ 3 -基]-酿胺’ 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吼嗪-2-曱酸[2-(2-甲基比 洛咬-1_幾基）-π比咬_ 3 -基]-酿胺， 6 -壞丙基-3 -(嘯咬-5 -基胺基）-α秦-2 -曱酸[2 - ( 2 -甲基-0底 咬_ 1_域基）-。比咬-3 -基]-酿胺’ 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[2-(3-曱基-嗎 琳-4 -辕基）-atb °定-3 -基]-酿胺’ 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-°比嗪-2-甲酸（6-氯-4-甲基胺 甲醢基-吡啶-3-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-。比嗪-2-甲酸[6-氯-4-(2-羥 基-2-甲基-丙基胺甲醯基）-吡啶-3-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吼嗪-2-甲酸（4-氰基-2-曱基 胺甲醯基-苯基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-。比嗪-2-甲酸[4-氰基-2-(2- 155909.doc -69- 201202221 羥基-2-甲基-丙基胺甲醯基）-苯基]-醯胺， 6 -壞丙基-3 - ( σ密淀-5 -基胺基）-σ比嘻-2 -曱酸（3，4 -二甲基-2 _ 甲基胺曱醯基-苯基）-醯胺， 6 -壤丙基-3 ·( °密咬-5 -基胺基）-吼嘻-2 -甲酸（6 -壞丙基-2 -二 曱基胺曱醯基-吡啶-3·基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸（2-二曱基胺甲 酿基-6 -甲基-σ比17定-3 -基）_酿胺， 6-壞丙基-3-(σ密唆-5-基胺基）-σ比嗓-2-曱酸{2-[(2-輕基-乙 基）-甲基-胺曱醯基]-吡啶-3-基}-醯胺， 6·環丙基-3- (°密°定-5 -基胺基）-°比°秦-2-曱酸{2-[乙基-(2-_里 基-乙基）-胺曱酿基]-σ比唆" 3 -基}-酸胺’ 6 -環丙基-3 -(嘴咬-5 -基胺基）-ϋ比嗓-2 -曱酸[2 - ( 2 -經基-乙 基胺甲醯基）-吡啶-3-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘴°定-5 -基胺基）-。比°秦-2 -曱酸[2-(氮雜ί哀丁 烧-1-幾基）-6 -ί哀丙基-σ比淀-3 -基]-酿胺， 6 -壤丙基_ 3 -(喊咬-5 -基胺基）-σ比ϋ秦-2 -曱酸[2 - ( 2 -經基-1，1 -二甲基-乙基胺甲醯基）-吡啶-3-基]-醯胺， 6 -壞丙基-3 -(嘴°定-5 -基胺基）-σ比唤-2 -曱酸（4 -乙酿基胺 基-2-曱基胺曱醯基-苯基）-醯胺， 6 -壞丙基-3 - (°密。定-5 -基胺基）· °比嘻-2 -甲酸[2 - ( 3 -甲基-氧 雜環丁烷-3-基胺曱醯基）-吡啶-3-基]-醯胺， 6 - J哀丙基-3 -(嘴。定-5 -基胺基）-°比σ秦-2 -曱酸{ 2 -[曱基-(四 氫-呋喃-2-基甲基）-胺甲醯基]-吡啶-3-基卜醯胺， 6-壤丙基- 3- (°¾11定-5-基胺基）-。比°秦-2-甲酸[2-(乳雜ί哀丁 155909.doc -70- 201202221 烷-3-基胺甲醢基）-吡啶-3-基]-醯胺，
6-環丙基- 3-(°密咬-5-基胺基）-〇比嗓_2 烷_1_羰基）-6-曱基-吡啶-3-基]-醯胺， 5- {[6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡嗪_2_羰基]_胺基} 2 甲基-嘧啶-4-甲酸（2-羥基_2_甲基·丙基）-醯胺， 6- 環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪_2_甲酸（2-二甲基胺甲 醯基-4,5-二氟-苯基）-酿胺， 5- {[6-環丙基-3-(嘧啶_5-基胺基）-吡嗪-2-羰基]-胺基}-2_ O 曱基-嘧啶-4-甲酸曱基醯胺， 6- 環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-«比嗪-2-甲酸（4,5-二氟-2-甲 基胺曱醯基-苯基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（2-氟-6-甲基胺 甲醯基-苯基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）·-比嗪_2_甲酸[2-(氮雜環丁 烧-1 -幾·基）-4，5 -二氟·苯基]-酿胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（5-氟-2-甲基胺 甲醢基-苯基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[2-氟-6-(2-羥 基-2-甲基-丙基胺曱酿基）-苯基]-酿胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（2-二甲基胺甲 酿基-5-氟-苯基）-酿胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羥基-2-曱基-丙基胺曱醯基）-4-三氟甲基-苯基]-醯胺’ 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）-吡嗪-2-曱酸（2-曱基胺甲醯 155909.doc -71- 201202221 基-4-三氣曱基-苯基）_醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）-°比嗪-2-甲酸（2-二曱基胺甲 酿基-4-氟-苯基）-酿胺， 6-環丙基-3-(嘧咬_5_基胺基）-吡唤-2-曱酸（3，5-二氧_2_甲 基胺曱醢基-苯基）_醢胺， 6-環丙基- 3-(嘴咬-5-基胺基）-"比°秦-2 -甲酸（2-二曱基胺甲 醯基-3,5-二氟-苯基）_醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡唤-2-甲酸[5-氟、2_(2經 基-2-曱基-丙基胺曱醯基）_苯基]_醯胺’ 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸[2_(氡雜環丁 烷-1-羰基）-5-氟-苯基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧咬-5-基胺基）-°比唤-2-甲酸（2-二曱基胺甲 醢基-6 -敗-苯基）-酿胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[2-(氡雜環丁 烷-1-羰基）-4-氟-苯基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸[4-氟_2_(2_羥 基-2-曱基-丙基胺甲醯基苯基]-醯胺’ 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（3-氟-2、甲基胺 甲醯基-苯基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（2-二甲基胺甲 酿基-3-氣-苯基）-酿胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[2-(氣雜環丁 烷-1-羰基）-3-氟-苯基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[3-氟、2_(2_羥 155909.doc -72- 201202221 基-2-甲基-丙基胺甲醯基）-苯基]-醯胺， 6-環丙基-3·(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（4_氣_2_甲武胺 甲醯基-苯基）-醯胺， 6-環丙基- 3-(嘴咬-5-基胺基）-**比嗓-2-甲酸（2_二甲義胺 醯基-3,4-二氟·苯基）-醯胺， 6-¾丙基-3-(°¾。定-5-基胺基）-°比嗓-2-甲酸（3 4_二氣2 基胺甲醯基-苯基）-醯胺，
6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）-吡嗪-2-甲酸[3,4_二氣2 羥基-2-甲基-丙基胺甲醯基）-苯基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[2_(氮雜環丁 烷-1-羰基）-3,4-二氟-苯基]-醯胺， 甲酸[6_(氮雜環丁 #-2-羰基]-胺基}- 6-環丙基-3-(癌唆-5-基胺基）-°比嗓-2-烧-1-叛基）_2,3-二I-苯基]-酿胺， 3-(4-{[6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-0比 3 -曱基胺曱酿基-苯基）-丙酸乙醋， 6-環丙基-3十密咬-5·基胺基）“比嗓_2-甲酸（2甲基胺甲酿 基-4-甲基胺甲醯基甲氧基·苯基）_醯胺， „ w 田酸[2-(氣雜環丁 6-J哀丙基-3-(,咬-5-基胺基）-η比唤-2-肀 烷-1-羰基）-3,5-二氟-苯基]_醯胺， 6-環丙基-3-(,咬-5·基胺基）-«>比嗪_2-f敏· [3’5 氟（2 羥基-2-甲基-丙基胺甲醯基苯基醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-D比嗪_2-f酸（6 一曱土胺甲 酿基-2，3 --一說-苯基）-醜胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪_2-f酸[2,3_一氟_6-(2- 155909.doc •73- 201202221 羥基-2-甲基-丙基胺甲醯基苯基]_醯胺’ 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基分。比嗪_2_甲酸（2,3-二氟-6-曱 基胺曱酿基-苯基）-酿胺， 3-(4-{[6-環丙基(嘧啶_5·基胺基）_。比嗪-2-羰基]_胺基卜 3 -曱基胺曱醯基-苯基）_丙酸， 2-異丙基-5-(嘧啶_5_基胺基嘧啶_4-甲酸[2-(2-羥基-2-曱基-丙基胺曱醯基）_吡咬_3_基]-醯胺， 2-第三丁基-5-(嘧啶_5·基胺基）-嘧啶-4-甲酸[2-(2-羥基-2-甲基-丙基胺甲醯基）_0比咬_3_基]-醯胺， 2-異丁基-5-(嘧啶_5_基胺基嘧啶_4_甲酸[2-(2-羥基-2-甲基-丙基胺甲醯基比咬_3_基]-醯胺，及 6-環丙基-3-(嘧啶基胺基）-吼嗪-2-甲酸[4-(2-羥基-2-甲基-丙氧基）-2-甲基胺甲醯基_苯基]_醯胺， 或其醫藥學上可接受之鹽。 其中
係選自如上文所述之群（2)的另外特定式（1) 化合物為選自由以下組成之群的彼等化合物： 6-環丙基-N-(4-環丙基胺甲醯基·吡啶_3_基）-3-(嘧啶-5-基胺基）-°比唆-2-甲酿亞胺酸， 6-環丙基-N-[4-(2-經基-2-曱基-丙基胺甲酿基）-°比咬 基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-N-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙基胺甲醯基）-〇比啶· 3-基]-3-(嘧咬-5-基胺基）-〇比啶-2-甲酿亞胺酸， 155909.doc •74· 201202221 5- {[6-環丙基-3-(嘯咬-5_基胺基）_°比唤-2_幾基]胺基卜嘴 唆-4-曱酸（2-經基_2-甲基-丙基）_醯胺’ 6- 環丙基-3-( t定·5-基胺基）_°比°秦冬甲酸[2_(2_經基_2· 甲基-丙基胺甲酿基）·°比咬_3_基]_酿胺’ 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡嗪-2_甲酸[4_(2_羥基_2· 甲基-丙基胺甲醯基）_0比咬_3_基]-酿胺’ 6-環丙基-3-(痛σ定-5-基胺基）_°比唤_2_甲酸[4,5_二氟-2_(2_ 羥基-2-曱基-丙基胺甲醯基）_苯基]_醯胺’ Ο
6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡嗪-2-甲酸[4_(2-曱氧基_ 2-曱基-丙基胺曱醯基）-吡啶-3-基]-酿胺’ 6-環丙基-Ν-(2-((2-羥基-2-甲基丙基）（甲基）胺甲醯基）吡 啶-3-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗪-2-甲酿胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（6-環丙基-2·甲 基胺甲醯基-吡啶-3-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪-2-甲酸[2-(2-羥基-2-甲基-丙基胺甲醯基）-6-甲基-吡啶-3-基]-醯胺， 2-異丙基-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-甲酸[2-(2-羥基-2-曱基-丙基胺曱醯基）_吡啶_3_基]-醯胺，及 2-第二丁基-5-(鳴咬_5_基胺基）-°¾咬-4-甲酸[2-(2-經基-2-甲基-丙基胺甲醯基）_吡啶_3_基]-醯胺， 或其醫藥學上可接受之鹽。 其中
係選自如上文所述之群（2’）的特定式⑴化合 155909.doc -75· 201202221 物為選自由以下組成之群的彼等化合物： 6-環丙基_3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱酸[4-(吡咯啶-1-羰基）-吡啶-3-基]-醢胺， 6-環丙基·3_(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱酸（4_二曱基胺甲 醯基-吡啶-3-基）-醯胺， 6-環丙基_3-(鳴咬-5-基胺基）-β比咬-2-曱酸（4-甲基胺曱醢 基比啶-3-基）_醯胺， 6_環丙基_Ν-[4-(3-二曱基胺基比洛咬_1_幾基）_°比咬 基]-3-(喷咬_5_基胺基）-"比啶-2-曱醯亞胺酸’ 6-環丙基_ν-[4-(2-曱基-吡咯啶-1-羰基l·吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醢亞胺酸， 6-環丙基-N-[4-(3,3-二氟-β比咯啶-1-羰基）_°比啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱醢亞胺酸， 6-環丙基-Ν-(4-環丙基胺甲醯基比咬_3-基）_3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱醯亞胺酸’ Ν-(4-環丁基胺甲醯基比唆基）_6_環丙基-3_(喷咬-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[4-(2,5-二甲基比洛咬-1-羰基）-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱酿亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[4-(5-羥基-3,6-二氫JH-'1比嗪-1-羰基）_吡啶-3-基]-3-(»密啶-5-基胺基）-°比咬-2_曱醯亞胺酸’ Ν-(4-環戊基胺甲醯基-11比咬-3_基）_6-環丙基-3-(嘧咬_5_ 基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[4-(3-甲氧基比°各啶-1-羰基）-吡啶-3-基]-3- 155909.doc -76· 201202221 (嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-N-[4-(3,3-二甲基-吡咯啶-1-羰基）-吡啶_3-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-N-[4-(2-羥基-1-甲基-乙基胺曱醯基）-吡啶—3-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， N-[4-(氮雜環丁烷-1-羰基）-吡啶-3-基]-6-環丙基_3-(°密 啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-N-[4-(2-羥基-乙基胺甲醯基）-吡啶-3-基]_3-(嘴 〇 啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-N-[4-(2,3-二羥基-丙基胺甲醯基）-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-N-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基胺曱醯基）-吡啶-3-基]-3-(嘴咬-5-基胺基）-0比咬-2-曱酿亞胺酸， 6-環丙基-N-{4-[(3-羥基-丙基）-曱基-胺曱醯基]-吡啶-3-基}-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-N-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙基胺甲酿基）-吡啶_ 〇 3-基]-3-(嘴咬-5-基胺基）-"比咬-2-甲酿亞胺酸， 6-環丙基-N-{4-[(2-經基-乙基）-曱基-胺曱醯基]-α比咬-3-基}-3-(嘲咬-5-基胺基）-。比咬-2-甲酿亞胺酸， Ν-(4-環己基胺曱醯基-吡°定-3-基）_6_環丙基-3-(嘧咬-5-基胺基吡啶-2-曱醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[4-(3,3-二氟-氮雜環丁烧_ι_獄基）_»比咬_3_ 基]-3-(。密唆-5-基胺基）-0比。定_2_甲酿亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[4-(2-羥基曱基-吡咯啶-1-羰基）-吡啶-3-基]- 155909.doc -77- 201202221 3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-N-[4-(3-經基-氮雜環丁燒、]勒i、 丄-扠基）-吡啶基]_ 3-(嘧啶_5_基胺基）-吡啶_2_甲醯亞胺酸， 6-環丙基-N-[4-(2,2 -一甲基比0各唆~] _甘、 卜羰基）-吡啶_3-基]_ 3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基_N-{4-[(2,3-二羥基-丙基）、 丫丞-胺曱醯基]_吡 σ定-3-基}-3-(嘴咬-5-基胺基）-°比咬-2-甲職亞胺酸 6-環丙基-Ν_[4-(3 -經基-口比嘻咬-1 _難甘、 衩基）-吡啶-3-基]_3- (嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基_Ν_[4_(2_氧雜·6_氮雜-螺[3 3]庚烷6羰基X 咬-3-基]-3-(癌咬-5-基胺基）-。比咬_2-甲醯亞胺酸， 2-異丙基- 5- ( σ密咬-5-基胺基）-嘴咬-4-甲酸[4-(2 -經基-2-甲基-丙基胺曱酿基）-π比咬_3_基]-酿胺， 2-第三丁基-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-甲酸[4-(2-羥基- 2- 曱基-丙基胺甲酿基比咬_3_基]-醯胺， 5- {[6-環丙基-3-(喷唆_5_基胺基）_。比唤-2-幾基]-胺基}-嘴 啶-4-甲酸（2-羥基-2-甲基-丙基）_醯胺， 6- 環丙基-3-( σ密咬-5-基胺基）-"比唤-2 -曱酸[2-(2-經基-2-曱基-丙基胺甲醯基）_吡啶_3_基]-醯胺， 6-環丙基-3-0密咬-5-基胺基）-。比嗓-2-甲酸[4-(2-異丙氧 基-乙基胺甲醯基）_吡啶_3_基]-醯胺， 6-環丙基-3-(°密咬-5-基胺基）_。比唤-2-甲酸[4-(四氫-咬喃- 3- 基胺甲醯基）-吡啶_3_基]-醯胺， 6-環丙基-3-(°密咬_5·基胺基）_^比唤-2-甲酸{4-[(四氫-0夫 155909.doc -78- 201202221 喃-2-基曱基）-胺甲醯基]-吡啶-3-基}-醯胺， 6 -壞丙基-3 -(鳴D定-5 -基胺基）-α比D秦-2 -甲酸[4 - ( 2 -經基-2_ 甲基-丙基胺曱醯基）-吡啶-3-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-。比嗪-2-甲酸[4-(氧雜環丁 烧-3 -基胺甲酿基）-。比咬-3 -基]-酿胺’ 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吼嗪-2-甲酸[4-(2-甲氧基-2-甲基-丙基胺曱醯基）-吡啶-3-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-«比嗪-2-曱酸[4-(3-甲氧基-2,2-二曱基-丙基胺甲醯基）-吡啶-3-基]-醯胺， 6-環丙基-N-(2-((2-曱氧基乙基）（曱基）胺曱醯基）吡啶-3-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗪-2-甲醯胺， 5- (6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗪-2-曱醯胺基）-N-(2-甲氧基乙基）-N-甲基嘧啶-4-甲醯胺， 6- 壤丙基-N-(3-(2 -經基-2-曱基丙基胺甲酿基）D比咬-4_ 基）-3-(σ密咬-5-基胺基）0比°秦-2-甲酿胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-。比嗪-2-曱酸[4-(3-甲基-氧 雜環丁烷-3-基胺曱醯基）-吡啶-3-基]-醯胺， 5- (6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗪-2-甲醯胺基）-Ν-(2-羥基-2-甲基丙基）-Ν-甲基嘧啶-4-甲醯胺， 6- 環丙基-Ν-(2-((2-羥基-2-曱基丙基）（曱基）胺甲醯基）。比 。定-3 -基）-3 -(嘯σ定-5 -基胺基）D比°秦-2 -曱酿胺’ 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸（4-甲基胺曱醯 基-ntb α定-3 -基）-酿胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[4-(2-羥基-1，1- 155909.doc -79- 201202221 二甲基-乙基胺甲醯基）-吡啶_3_基]_醯胺， 或其醫藥學上可接受之鹽。 其中
係選自如上文所述之群（2，）的另外特定式（1) 化合物為選自由以下組成之群的彼等化合物： 6-環丙基-N-(4-環丙基胺甲醯基_吡啶_3_基）-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶_2-甲醯亞胺酸， 6_環丙基-N-[4-(2-羥基-2-曱基-丙基胺曱醢基）-吡啶_3_ 基]-3-(嘧咬_5_基胺基）-«»比咬_2-曱醯亞胺酸， 6-環丙基-N-[4-(2-甲氧基-1-曱基-乙基胺甲醯基）-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 5_ {[6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-。比嗪-2-羰基]-胺基}-嘧 咬-4-甲酸（2_羥基_2-曱基-丙基）_醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸[2-(2-羥基-2-曱基-丙基胺曱酿基）-〇比唆-3 -基]-酿胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-"比嗪-2-甲酸[4-(2-羥基-2-甲基-丙基胺甲醯基）-吡啶-3-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[4-(2-甲氧基- 2-甲基-丙基胺曱醯基）-吡啶-3-基]-醯胺 或其醫藥學上可接受之鹽。 其中
係選自如上文所述之群（2，）的特定式⑴化合 物為選自由以下組成之群的彼等化合物： 155909.doc -80· 201202221 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸（2-甲基胺甲醯 基-苯基）-酿胺， 2_(2-第三丁基-5-(嘧啶-5-基胺基）嘧啶-4-曱醯胺基）_ Ν4，Ν4-二乙基甲基對苯二甲醯胺， 6_環丙基-3_(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2·甲酸[4,5-二氟-2-(2-羥基_2_甲基-丙基胺Τ醯基）-苯基]-醯胺， 或其醫藥學上可接受之鹽。 Ο
其中係選自如上文所述之群（2，）的另外特定式（I) 化合物為選自由以下組成之群的彼等化合物： 6-環丙基-3-(嘧啶·5_基胺基）_吡嗪_2_甲酸[4,5_二氟_2_(2_ 羥基_2·甲基-丙基胺甲醯基）-苯基]-醯胺， 或其醫藥學上可接受之鹽。 其中係選自如上文所述之群（2，）的特定式⑴化合 物為選自由以下組成之群的彼等化合物： 7_{[6_環丙基_3_(哺啶_5_基胺基比啶2羰基]胺基卜2_ 苯基-咪唑并[l，2_a]吡啶_6_甲酸甲基醯胺， 或其醫藥學上可接受之鹽。 應秉解本發明之通式（I)化合物可在官能基處衍生化以 提供能夠在活體内轉化回母化合物之衍生物。 本發明進一步係關於製造如上文所定義之式⑴化合物的 155909.doc •81 - 201202221 方法，該方法包含： 使式（1)化合物
'Ν Ο 4丨人 (1) A2丫 N R1 與式（2)化合物反應
" (2) 其中 A1、A2、％(^)、Ri、r2、r3 + 、汉5及R6如上文 所定義，且R為氫或低碳烷基，且若需 為其醫藥學上可接受之鹽。 ％要’將化合物轉化 上述反應可在如說明書及實例中所诚令 ^ 之條件或孰習此項 技術者熟知的條件下進行。 ‘ 式（1)及（2)化合物可藉由此項技術中已知或如下文所述 之方法或與其類似之方法製備。 本發明亦係關於藉由如上文所述之方法製備的如上文所 定義之式⑴化合物。 155909.doc •82- 201202221 其中a =CH或A2=CRl9之通式⑴化合物可如流程i及 2以及通用程序1、2a、2b及2c中所述製備。
通用程序1 : 步驟1 : 其中R=低碳烷基之式（H)化合物可購得或可以吡啶_2,3_ 二曱酸為起始物質根據^^ 2〇〇6/〇19996〇(對於 或以3-胺基_2_吡嗪曱酸烷酯或3_胺基_2_吡嗪甲酸為起始物 155909.doc -83· 201202221 質根據例如 Heterocycles 2005, 65, 2321 或 WO 2007/061360 (對於Α^Ν及A2=CH)製備。 可藉由在有機溶劑（例如二噁烷）中使用Pd催化劑（例如 Pd2dba3)及鹼（例如磷酸鉀）進行Pd催化之與有機金屬試劑 ί^-Μ(例如有機蝴酸或有機蝴酸酯）之偶合反應，藉由在有 機溶劑（例如曱醇或DMSO)中以醇（例如甲醇）及鹼（例如氫 化鈉或碳酸鉋）處理式（II)化合物，或藉由在有機溶劑（例如 DMF)中使用銅源（例如漠化銅）、配位體（例如BINOL)及驗 (例如碳酸鉋）進行Cu催化之與胺之偶合反應，將式（II)化 合物轉化為式（III)化合物。可藉由習知方法分離及純化式 (III)化合物。 其中R=H之式（II)化合物可購得或可根據WO 2008/106692 製備，隨後藉由熟習此項技術者已知的標準酯形成方法轉 換成其中低碳烷基之式（Π)化合物。 步驟1 a : 亦可根據US 2006/0199960中所述之方法，藉由〇在有機 鹼或無機鹼（例如DM AP或三乙胺）存在下，在有機溶劑 中，使用例如二碳酸二第三丁酯，以適合保護基（例如 Boc)保護胺基，W在有機溶劑（例如二噁烷）中，使用Pd催 化劑（例如Pd(PPh3)4)及鹼（例如碳酸鉀）進行Pd催化之與有 機金屬試劑Ri-M(例如有機鋅試劑或有機錫試劑）的偶合反 應，在有機溶劑（例如曱醇或DMSO)中，以醇（例如曱醇）及 驗（例如氫化納或碳酸铯）處理式（11)化合物，或在有機溶劑 (例如DMF)中，使用銅源（例如漠化銅）、配位體（例如 155909.doc -84- 201202221 BINOL)及鹼（例如碳酸铯）進行Cu催化之與胺的偶合反應， 及在有機溶劑中，使用例如有機酸或無機酸（例如HC1 或三氟乙酸），脫除胺基保護基，將其中R=低碳烷基之式 (II)化合物轉化為式（III)化合物。可藉由習知方法分離及 純化式（III)化合物。 步驟2 : 可藉由例如在有機溶劑（例如甲苯、鄰二曱苯）中，使用 芳基鹵化物或雜芳基鹵化物（例如5-溴嘧啶）R4-X、Pd催化 〇 劑（例如PdOAc2)、適合配位體（例如4,5-雙（二苯基-膦基）-9,9-二甲基二苯并哌喃）及鹼（例如碳酸鉀）使式（III)化合物 之胺基發生Pd催化之芳化，獲得其中R3=H之式（IV)化合 物。可藉由例如上文所述之Pd催化之芳化隨後在有機溶劑 (例如DMF)中使用烷基鹵化物（例如碘曱烷）或三氟甲磺酸烷 基酯R3-X及鹼（例如NaH)烷基化獲得其中R3=低碳烷基之式 (IV)化合物。可藉由習知方法分離及純化式（IV)化合物。 步驟2a : ^ 可根據US 2006/0199960製備其中R=低碳烷基之式（Ilia) 化合物。或者，可藉由使用例如亞硝酸鈉或亞硝酸第三丁 酯重氮化隨後使用適合鹵化銅取代將式（III)化合物轉化成 其中X=鹵素之式（Ilia)化合物。可藉由例如在有機溶劑（例 如曱苯、鄰二甲苯）中，使用芳基胺或雜芳基胺（例如5-胺 基嘧啶）R4-NH2、Pd催化劑（例如PdOAc2)、適合配位體（例 如4,5-雙（二苯基-膦基）-9,9-二曱基二苯并哌喃）及鹼（例如 碳酸鉀）使式（Ilia)化合物發生Pd催化之胺化，獲得其中 155909.doc •85- 201202221 3 R 之式（Iv)化合物。可藉由例如使用芳基胺或雜芳基胺 R4-NH-R3進行上文所述之pd催化之胺化，或藉由例如使用 芳基胺或雜芳基胺R4_NH2進行上文所述之Pd催化之胺化， 隨後如上文所述使用烷基鹵化物或三氟曱磺酸烷基醋r3_x 烧基化’獲得其中r3 =低碳烷基之式（IV)化合物。可藉由 習知方法分離及純化式（IV)化合物。 步驟3 : 可藉由使用胺基芳基羧醯胺或胺基雜实其钕硫吐
二曱基銘或氣化二曱基铭），在有機溶劑（例如曱苯或二嚼 烧）中直接胺解酯基，將式（IV)化合物轉化為式（1)化合物。 亦可藉由使用胺基芳基羧酸酯或胺基雜若某跆醅陆
所述直接胺解酯基，將式（IV)化合物轉化為式⑴化合物。 隨後可藉由使用胺R5-NH-R6如上文所述直接胺解醋基或藉 由使用胺R5-NH-R6、偶合試劑（例如丙基膦酸針、hatu、 TBTU)及有機驗（例如N，N-二異丙基乙胺、N-甲基-嗎淋或 二乙胺）在有機溶劑（例如DMF、乙酸乙g旨、THF)中使游離 羧酸酯形成醯胺鍵，將因此形成之中間物轉化為式⑴化合 物。可藉由習知方法分離及純化式（I)化合物。 胺基芳基羧醯胺或胺基雜芳基羧醯胺 155909.doc -86 - 201202221
以及胺基羧酸酯或胺基雜芳基羧酸酯 V© 或 V© g
'OR
OR 其中R=H或低碳烧基，可購得志 θ
G J稱得或可藉由熟習此項技術者已 知及代表性實例所述的標準方法製備。 步驟3a : 或者，可使用無機驗（例如氫氧化鐘、氫氧化納），在有 機溶劑（例如乙醇、二噁烷、THF)或其混合物中，將式（ιν) 化合物之醋基皂化成其游離酸（IVa)。接著可藉由使用胺基 芳基羧醯胺或胺基雜芳基羧醯胺h'N-Cl)
Rs ^ 如上文所述形成醯胺鍵’將式（iVaMb合物轉化為式⑴化合 物。 亦可藉由使用胺基芳基羧酸酯或胺基雜芳基緩
酸酯 其中R=H或低碳烧基，如上文 所述形成醯胺鍵，將式（IVa)化合物轉化為式（I)化合物。隨後 可藉由如上文所述直接胺解酯基或藉由使用胺R5-NH-R6如上 文所述使游離羧酸酯形成醯胺鍵，將因此形成之中間物轉化 155909.doc -87- 201202221 為式（I)化合物。可藉由習知方法分離及純化式⑴化合物。 亦可根據上文所述之方法，藉由顛倒反應步驟2/2&及 3/3a之順序，製備式（I)化合物。 不月b如流程1及通用程序1中所述合成之其中八1=匸11或N 且a2=ch之式（I)化合物可如流程2及通用程序2a、汕及2(1 中所述，自式（Illb)、（出幻或（IIId)中間物製 a; 2 序 程 用 通
通用程序劝·
通用程序？rr
通用程序2a : 以市售5-漠吼咬-2-曱酸或5-漠。比嗓-2-曱酸為起始物質， 可藉由以下製備式（Illb)中間物： i)使用還原劑（例如硼氫化納、棚烧-二甲κ Τ亞砜）在有機遂 劑（例如THF)中還原羧酸酯 J55909.doc -88- 201202221 Π)使用氧化劑（例如間氣苯曱酸）在有機溶劑（例如二氯甲 烧）中將°比咬氧化成11比咬-N-氧化物 in)使用烷基化試劑（例如碘甲烷）及適合無機鹼（例如氫化 鈉）在有機溶劑（例如THF或二噁烷）中使羥基烷基化 iv) 使用例如氰基三甲基矽烷、適合鹼（例如三乙胺）在有 機溶劑（例如乙腈或DMF)氰化吡錠-N-氧化物 v) 使用無機強鹼（例如氫氧化鉀）在有機溶劑（例如甲醇或 乙醇）中水解腈以釋放游離酸 〇 Vi)在強酸存在下使用例如醇，在鹼或特殊烷基化試劑（例 如三甲基矽烷基-重氮甲烷）存在下使用烷基齒化物， 使酸基形成酯。 式（Illb)中間物可另外藉由如上文所述之通用程序轉化 為通式（I)化合物。 通用程序2b : 以其中R=低碳烷基之式（11)化合物為起始物質，可藉由 在有機溶劑（例如DMF)中使用例如氰化銅（1)，使溴經腈基 〇 置換來製備式（IIIc)中間物。此等中間物可藉由上文所述 之通用方法轉化為通式（I)化合物。或腈基可進一步轉化為 例如羧酸（經水解）、羧酸烷基酯（經水解及酯形成）、醇（經 解及還原）、酮（經水解、活化為例如weinreb酿胺及以例 如格林納試劑（Gdgnard reagent)烷基化）或胺基（經水解及 庫爾修斯反應（Curtins reaction))，其可在不同中間物或最 終產物階段進一步經例如烷基取代。此等中間物可藉由上 文所述之通用程序進一步轉化為通式（〗）化合物。 通用程序2c : 155909.doc •89- 201202221 可以胺基氰基乙酸酯及適當α-酮基醛肟為起始物質根據 J. Heterocycl. Chem. 1987, 24，1621 或 US 2006/199828 製備 其中R=低碳烷基之式（Illd)化合物。 可如流程3及4以及通用程序3及4中所述製備其中a1為 CH且A2為N之通式（I)化合物。 〇Y^yBr ho^oh
155909.doc ·90· 201202221 通用程序3 : 步驟1 : 式（V)化合物可購得或可根據例如WO 2000/066566或WO 2005/021500中所述之通用方法，藉由在有機鹼（例如乙酸 鈉）存在下，在有機溶劑（例如乙醇）中，在環境溫度或高溫 下，使例如黏溴酸與含有殘基R1之適合脒縮合來製備。 步驟2 : 可藉由在強酸存在下使用例如醇，在形成酸氣化物之試 〇 劑（例如亞硫醯二氯）存在下使用醇，在鹼或特殊烷基化試 劑（例如三甲基矽烷基-重氮曱烷）存在下使用烷基鹵化物， 將式（V)化合物轉化為其中R=低碳烷基之式（VI)化合物。 可藉由習知方法分離及純化式（VI)化合物。 步驟3 : 可藉由例如使用芳基胺或雜芳基胺（例如5-胺基嘧啶）R4-NH2使式（VI)化合物如上文所述Pd催化之胺化，獲得其中 R3=H之式（VII)化合物。可藉由例如使用芳基胺或雜芳基 ❹ 胺R4-NH-R3進行上文所述之Pd催化之胺化，或藉由使用芳 基胺或雜芳基胺R4-NH2使式（VI)化合物如上文所述Pd催化 之胺化，隨後如上文所述使用烷基鹵化物或三氟甲磺酸烷 基酯R3-X烷基化，獲得其中R3=低碳烷基之式（VII)化合 物。可藉由習知方法分離及純化式（VII)化合物。 步驟4 : 可藉由使用胺基芳基羧醯胺或胺基雜芳基羧醯胺 155909.doc -91 - 201202221
及路易斯酸（例如三甲基鋁或 氯化二曱基鋁），在有機溶劑（例如甲苯或二噁烷）中如上文 所述直接胺解酯基，將式（VII)化合物轉化為式⑴化合物。 亦可藉由使用胺基芳基羧酸酯或胺基雜若某羧酸酯
所述直接胺解酯基，將式（VII)化合物轉化為式⑴化合物。 隨後可藉由如上文所述直接胺解酯基或藉由使用胺r5-NH-R6如上文所述使游離羧酸酯形成醯胺鍵，將因此形成之中 間物轉化為式⑴化合物。 或者，式（VII)化合物可如上文所述皂化成其游離酸。接 著可藉由使用胺基芳基羧醯胺或胺基雜芳基羧醯胺
如上文所述形成醯胺鍵，將式 (VII)化合物之游離酸轉化為式（I)化合物。 亦可藉由使用胺基芳基羧酸酯或胺基雜芳基羧酸酯
，其中R=H或低碳烷基，如上文 所述形成醯胺鍵，將式（VII)化合物之游離酸轉化為式⑴化 合物，隨後α)如上文所述直接胺解S旨基或~如上文所述使 155909.doc -92- 201202221 用胺R5-NH-R6使游離羧酸酯形成醯胺鍵。可藉由習知方法 分離及純化式（I)化合物。 步驟5 : 可根據步驟4中針對轉化式（VII)之酸所述之方法將式（V) 化合物轉化為式（VIII)化合物。 步驟6 : 可根據步驟3中針對形成式（VII)化合物所述之方法將式 (VIII) 化合物轉化為式（I)化合物。 Ο 步驟7 : 可藉由使用氨源（例如氫氧化銨），在過渡金屬（例如硫酸 銅（II))存在下，在溶劑（如水）中使溴化物胺化，將式（V)化 合物轉化為式（IX)化合物。可藉由習知方法分離及純化式 (IX) 化合物。 步驟8 : 可根據步驟2中針對形成式（VI)化合物所述之方法將式 (IX) 化合物轉化為式（X)化合物。 ^ 步驟9 : 可根據如步驟3中針對形成式（VII)化合物所述之方法， 使用芳基鹵化物或雜芳基鹵化物（例如5-溴嘧啶）R4-X及視 情況選用之烷基鹵化物或三氟曱磺酸烷基酯R3-X，將式 (X) 化合物轉化為式（VII)化合物。 步驟10 : 可根據步驟4中針對轉化式（VII)化合物所述之方法將式 (XI) 化合物轉化為式（I)化合物。 155909.doc -93- 201202221 不能如流程3及通用程序3中所述合成之其中…為匚只且 A2為N且R=H或低錢基之式（VI)化合物可例如流程4及通 用程序4中所述自市售式（Via)中間物製備。
Br 〇
ΐ <VD 流程4 通用程序4 : 以市售式（VIa)之5_漠_2_甲硫基，唆+羧酸醋為起始物 質，可藉由以下製備其中…為烷氧基或視情況取代之胺的 式VI中間物： i)使用氧化試劑（例如3_氯過苯曱酸）在有機溶劑（例如二 氣曱烧）中氧化甲硫基形成甲基磺醯基 Π)在有機溶劑（例如二氯甲烷）中以氧或氮親核試劑（例如 烷基胺或烷基醇）親核取代甲基磺醯基獲得中間物 (VI) 〇 此等中間物可藉由上文所述之通用程序進一步轉化為通 式（I)化合物。 基團R1、R2、R3、R4及r5上之特定取代基可能對上述合 成工序之條件不呈惰性且可能需要由此項技術t已知之標 準保護基保護。舉例而言，胺基或羥基可保護為乙醯基或 第二丁氧羰基衍生物。或者，一些取代基可在反應工序結 束時由其他取代基衍生。舉例而言，可合成在基團R〗、 R、R、R及R上具有硝基、乙氧羰基、醚、磺酸取代基 155909.doc -94· 201202221 之式i化合物，該等取代基最終藉由標準程序轉化為胺基_ (例如藉由還原硝基或裂解適合胺基保護基（例如以T F A移 除Boc基團））、烧基胺基_(例如藉由還原胺化胺基）、二烧 基胺基-(例如藉由烷基化胺基、以氫化鋰鋁還原適當醯基 胺基或與適當胺基或烷基胺基進行艾什外勒_克拉克反應 (ESChweiler-Clarke reacti〇n)、醯基胺基（藉由例如以適當 醒基齒化物或以適當羧酸在其以CDI、EDC等活化之後自 胺基形成醯胺）、烷基磺醯基胺基（例如藉由使胺基與磺醯 〇 氯反應）、芳基磺醯基胺基取代基（例如藉由使胺基與磺醯 氯反應）、羥基-(藉由裂解適合羥基保護基（例如氫解移除 苯甲基醚或氧化裂解對曱氧基苯甲基醚）、醚_(例如藉由自 羥基威廉森醚合成（Williamson，s ether synthesis))或羧醯胺 取代基（例如藉由在以CDI、EDC等活化羧酸基團或轉化為 醯基氣之後以適當胺自羧酸基團形成醯胺）、或磺醯胺取 代基。 ◎ 所有反應通常均在適合溶劑及氬氣或氮氣氛圍下進行。 可精由熟習此項技術者已知之標準方法，例如藉由將式 (I)化合物溶解於適合溶劑（諸如二噁烧或Thf)中，且添加 適當量之相應酸，獲得與酸之相應鹽。產物一般可藉由過 濾或層析分離。可藉由以鹼處理式⑴化合物，將該化合物 轉化成與該鹼之醫藥學上可接受之鹽。一種形成該鹽之可 打方法為例如藉由向化合物於適合溶劑（例如乙醇、乙醇 水混合物、四氫呋喃-水混合物）中之溶液中添加1/n當量鹼 鹽（諸如M(OH)n)，其中Μ為金屬或銨陽離子，且n為氫氧 155909.doc •95· 201202221 化物陰離子數，且藉由蒸發或凍乾移除溶劑。 可例如藉由使用例如縮合試劑（諸如六氟磷酸苯并三唑_ 1-基氧基參（二甲基胺基）鱗（B0P)、N，N_二環己基碳化二亞 胺（DCC)、N-(3-二f基胺基丙基）_N，_乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽（EDCI)或四氟職〇_(1,2_二氫_2_側氧基小〇比咬基 Ν，Ν，Ν，Ν·四·甲基錁（τρτυ))，以適合醇處理分子中存在之 適合羧基，或藉由在酸性條件下’例如在強無機酸(如鹽 酸、硫酸及其類似酸）存在τ與適合醇直接反應，將式⑴ 化合物轉化成醫藥學上可接受之醋。可藉由類似方法，以 適合酸將具有羥基之化合物轉化為酯。 在實例中未描述製備方法之情況下，可根據類似方法或 根據上文所述之方法製備式⑴化合物以及所有中間產物。 起始物質可購得、此項技術中已知或可藉由此項技術中已 知或與其類似之方法製備。 所述，已發現本發明之新穎化合物可抑制 酬⑽性。本發明化合物因此可單獨或與其他藥物組 合用於治療及/或防治受咖1〇场制劑調節之疾病。此等 疾病包括(但不限於)某些精神失常，諸如精神分裂症、與 精神分裂症有關之正向、負向及/或認知症狀、妄想症或 物：誘發之精神失常、焦慮症(諸如恐慌症、強迫症、急 =力症或廣泛性焦慮症）、藥物成瘾、運動障礙（諸如帕 金森氏病或睡眠腳動症）、認知缺陷障礙（諸 病或多發性梗塞癡呆）、情輯礙（諸如抑⑸ 或神經精神錢（諸如精神病、注意力缺乏/過動症（adhd) 155909.doc •96- 201202221 或相關注意力異常）。其他病症為糖尿病及相關病症（諸如2 型糖尿病）、神經退化性病症（諸如阿茲海默氏病、亨廷頓 氏病、帕金森氏病、多發性硬化症、中風或脊趙損傷）、 實體腫瘤及血液科惡性疾病（諸如腎細胞癌或乳癌）。 本發明因此亦係關於包含如上文定義之化合物及醫藥學 上可接受之載劑及/或佐劑的醫藥組合物。
本發明同樣涵蓋如上文所述之化合物，其用作治療活性 物質，尤其用作治療及/或防治受PDE10A抑制劑調節之疾 病的治療活性物質，特定言之用作治療及/或防治以下之 治療活性物質：精神失常、精神分裂症、與精神分裂症有 關之正向、負向及/或認知症狀、妄想症、物質誘發之精 神失常、焦慮症、恐慌症、強迫症、急性壓力纟、廣泛性 焦慮症、藥物成癮、運動障礙、帕金森氏病、睡眠腳動 症、認知缺陷障礙、阿兹海默氏病、多發性梗塞癡呆、情 緒障礙、抑鬱症、躁鬱症、神經精神病況、精神病、注意 力缺之/㈣症、注意力異f、糖尿病及相關病症、2型糖 尿病、，神經退化性病症、亨廷頓氏病、多發性硬化症、中 風、脊髓損傷、實體腫瘤、血液科惡性疾病、腎細胞癌及 乳癌。 在另一實施例中，本發 …你丨工久/驭防治性治 〜、受咖GA抑制劑調節之疾病，特^言之治療性及/或防 >台=療以下之方法··精神失常、精神分裂症、與精神分 :症有關之正向、負向及/或認知症狀、妄想症、物質誘 ’之精神失常、焦慮症、恐慌症、強迫症、急性壓力症、 155909.doc -97- 201202221 廣泛性焦慮症、藥物成瘾、運動障礙、帕金森氏病、睡眠 腳動症、認知缺陷障礙、阿茲海默氏病、多發性梗塞癡 呆、情緒障礙、抑鬱症、躁鬱症、神經精神病況、精神 病、注意力缺乏/過動症、注意力異常、糖尿病及相關病 症、2型糖尿病、神經退化性病症、亨廷頓氏病、多發性 硬化症、中風、脊髓損傷、實體腫瘤、血液科惡性疾病、 腎細胞癌及乳癌，該方法包含向人類或動物投與如上文所 定義之化合物。 本發明亦涵蓋如上文所定義化合物之用途，其用於治療 性及/或防治性治療受PDE丨〇A抑制劑調節之疾病，特定言 之治療性及/或防治性治療精神失常、精神分裂症、與精 神分裂症有關之正向、負向及/或認知症狀、妄想症、物 質誘發之精神失常、焦慮症、恐慌症、強迫症、急性壓力 症、廣泛性焦慮症、藥物成癮、運動障礙、帕金森氏病、 睡眠腳動症、認知缺陷障礙、阿茲海默氏病、多發性梗塞 癡呆、情緒障礙、抑鬱症、躁鬱症、神經精神病況、精神 病、注意力缺乏/過動症、注意力異常、糖尿病及相關病 症、2型糖尿病、神經退化性病症、亨廷頓氏病、多發性 硬化症、中風、脊髓損傷、實體腫瘤、血液科惡性疾病、 腎細胞癌及乳癌。 本發明亦係關於如上文所述化合物之用途，其用於製備 用以治療性及/或防治性治療受PDE10A抑制劑調節之疾 病’特疋§之治療性及/或防治性治療精神失常、精神分 裂症、與精神分裂症有關之正向、負向及/或認知症狀、 155909.doc •98- 201202221 妄想症、物質誘發之精神失常、焦慮症、恐慌症、強迫 症、急性壓力症、廣泛性焦慮症、藥物成瘾、運動障礙、 帕金森氏病、睡眠腳動症、認知缺陷障礙、阿茲海默氏 病、多發性梗塞癡呆、情緒障礙、抑鬱症、躁鬱症、神經 精神病況、精神病、注意力缺乏/過動症、注意力異常、 糖尿病及相關病症、2型糖尿病、神經退化性病症、亨廷 頓氏病、多發性硬化症、中風、脊髓損傷、實體腫瘤、血 液科惡性疾病、腎細胞癌及乳癌的藥物。該等藥物包含如 〇 上文所述之化合物。 精神分裂症之預防及/或治療為特定適應症。另一特定 適應症為預防及/或治療與精神分裂症有關之正向、負向 及/或認知症狀。 進行以下測試以測定本發明化合物之活性。使用類似於 先前所述之基於閃爍近接檢定（SPA)之方法（Fawcett，L.等 人，ProcNatl Acad Sci USA (2000) 97(7):3702-3707)測定 本發明化合物之PDE10活性》 ^ 在96孔微量滴定板中進行人類PDE10A全長檢定。50 μΐ 反應混合物含有 20 mM HEPES pH=7.5/10 mM MgCl2/0.05 mg/ml BSA(Sigma 目錄號 A-7906)、50 nM cGMP(Sigma， 目錄號 G6129)及 50 nM [3H]-cGMP(GE Healthcare,目錄號 TRK392 S.A. 13.2Ci/mmol)、每孔 3.75 ng PDE10A酶（Enzo Life Science, Lausen, Switzerland 目錄號SE-534)、具有或 不具有特定測試化合物。使用一定濃度範圍之潛在抑制劑 產生用於計算產生5 0°/。作用之抑制劑濃度（例如，IC50，使 155909.doc -99- 201202221 PDEl 0A活性受到50%抑制的競爭劑濃度）的數據。在無酶 存在下測試非特異性活性。藉由添加受質溶液（cGMP及 [3H]-cGMP)開始反應且在室溫下進行20分鐘。藉由添加25 μΐ 含 YSi-SPA 閃燦珠粒（GE Healthcare，目錄號 RPNQ0150) 之18 mM硫酸鋅溶液（停止試劑）終止反應。震盪1小時後， 在170 g下離心板1分鐘，使珠粒沈降。隨後，在Perkin Elmer TopCount閃爍板讀取器上量測放射性計數。 式（I)化合物之IC5Q值低於10 μΜ，更特定言之低於5 μΜ， 更特定言之低於1 μΜ。下表顯示一些實例之數據。 實例 PDE10A抑制 IC50 [μιηοΐ/ΐ] 1 0.0315 2 0.0046 3 0.0075 4 0.1245 5 0.0052 6 0.0126 7 0.3356 8 0.1396 9 0.149 10 0.2024 11 0.0012 12 0.4952 13 0.2557 14 0.0114 15 0.0107 16 0.0076 17 0.0126 18 0.091 19 0.0087 20 0.0221 21 0.007 22 0.0187 155909.doc -100- 201202221
實例 PDE10A 抑制 IC50 [μπιοΙ/1] 23 0.0878 24 0.0137 25 1.8646 26 0.0283 27 0.0114 28 0.006 29 0.0013 30 0.0342 31 0.0031 32 0.0073 33 0.0031 34 0.0045 35 0.0457 36 0.0032 37 0.0181 38 0.0072 39 0.0082 40 0.0075 41 0.0069 42 0.0081 43 0.0031 44 0.0274 45 0.0171 46 0.0193 47 0.0132 48 0.0083 49 0.0039 50 0.0317 51 0.058 52 0.0082 53 0.0737 54 0.025 55 0.115 56 0.0657 57 0.0021 58 0.0011 59 0.0844 60 0.2316 155909.doc -101 - 201202221 實例 PDE10A 抑制 IC5〇 [μιηοΐ/l] 61 0.0013 62 0.0939 63 0.087 64 1.1056 65 0.0014 66 0.0478 67 0.0042 68 0.0033 69 0.0041 70 0.0021 71 0.0564 72 0.0042 73 0.0189 74 0.0073 75 0.0088 76 0.0079 77 0.0034 78 0.002 79 0.0296 80 0.1049 81 0.0004 82 0.0585 83 0.0055 84 0.0019 85 0.0245 86 0.2153 87 0.1796 88 0.5713 89 0.0005 90 0.0004 91 0.0275 92 0.0064 93 0.0043 94 0.3915 95 0.0018 96 0.096 97 0.0011 98 0.0004 155909.doc -102- 201202221
實例 PDE10A 抑制 IC5〇 [μπιοΐ/l] 99 0.0026 100 0.0025 101 0.0015 102 0.0163 103 0.0587 104 0.0113 105 0.0011 106 0.0026 107 0.1174 108 0.0397 109 0.0189 110 0.0006 111 0.015 112 0.0796 113 0.0016 114 0.0011 115 0.1709 116 0.0045 117 0.0268 118 0.0897 119 0.0045 120 0.0004 121 0.0058 122 0.0453 123 0.0096 124 0.0021 125 0.0056 126 0.122 127 0.0085 128 0.0013 129 0.006 131 0.0014 132 0.0169 133 0.0067 134 0.0215 135 0.0066 136 0.0036 137 0.0587 155909.doc -103- 201202221 實例 PDE10A 抑制 IC50 [μιηοΐ/ΐ] 138 0.0249 139 0.0116 140 0.003 141 0.0035 142 0.0011 143 0.0233 144 0.0021 145 0.0029 146 0.0017 147 0.0012 148 0.0144 149 0.0015 150 0.0085 151 0.0027 152 0.0034 153 0.0161 154 0.0025 155 0.0127 156 0.0112 157 0.0322 158 0.0008 159 0.0004 160 0.0029 161 0.0128 162 0.1243 163 0.0062 164 0.0052 165 0.0022 166 0.3352 167 0.0044 168 0.0329 169 0.0223 170 0.0889 171 0.0028 172 0.0129 173 0.0195 174 0.0148 175 0.025 155909.doc -104- 201202221
實例 PDE10A抑制 IC50 [μιηοΐ/l] 176 0.027 177 0.0002 178 0.0001 179 0.1484 180 0.0055 181 0.0004 182 0.0035 183 0.0003 184 0.1618 185 2.6868 186 0.0082 187 0.0638 188 0.0517 189 0.1438 190 0.024 191 0.4701 192 0.0031 193 0.0117 194 0.0055 195 0.0164 196 0.022 197 0.0039 198 0.0025 199 0.0062 200 0.4256 201 0.0115 202 0.0038 203 0.0338 204 0.0525 205 0.0901 206 0.0122 207 0.0011 208 0.0013 209 0.0037 210 0.0005 211 2.6545 212 0.0812 213 0.0007 155909.doc -105- 201202221 實例 PDE10A 抑制 IC50 [μιηοΐ/l] 214 0.001 215 0.0005 216 0.0008 217 0.0113 218 0.0052 219 0.0523 220 0.0023 221 0.0049 222 0.0425 223 0.0184 224 0.0181 225 0.0005 226 0.0543 227 0.0641 228 0.038 229 0.0126 230 0.1179 231 0.0417 232 0.004 233 0.0249 234 0.0773 235 0.034 236 0.0068 237 0.0934 238 0.0523 239 0.0477 240 0.1908 241 0.0286 242 0.0693 243 0.0014 244 0.0002 245 0.0359 246 0.4252 247 0.29 248 0.0081 249 0.0268 250 0.0159 251 0.1371 155909.doc -106- 201202221
實例 PDE10A 抑制 IC50 [μιηοΐ/l] 252 0.0058 253 0.0159 254 0.0317 255 0.0029 256 0.0033 257 0.0671 258 0.1758 259 0.0018 260 0.0016 261 0.0035 262 0.0007 263 0.0543 264 0.0032 265 0.0206 266 0.012 267 0.007 268 0.0149 269 0.0127 270 0.0533 271 0.0004 272 0.0085 273 0.0003 274 0.0004 275 0.0004 276 0.0122 277 0.0027 278 0.0019 279 0.0069 280 0.0035 281 0.0006 282 0.002 283 0.0011 284 0.028 285 0.0193 286 0.0432 287 0.0151 288 0.0008 289 0.024 155909.doc -107- 201202221 實例 PDE10A抑制 IC5〇 [μιηοΐ/l] 290 0.0028 291 0.0312 292 0.0007 293 0.006 294 0.0193 295 0.0023 296 0.0039 297 0.0041 298 0.0078 299 0.0003 300 0.0167 301 0.0004 302 0.001 303 0.368 304 0.1434 305 0.0045 306 0.0014 307 0.0686 308 0.0009 309 0.0011 310 0.0098 311 0.0205 312 0.0008 313 0.052 314 0.0343 315 0.0111 316 0.0241 317 0.0027 318 0.0046 319 0.0155 320 0.0863 321 0.0006 322 0.0017 323 0.0359 324 0.0011 325 0.3353 326 0.0027 327 0.0018 155909.doc -108- 201202221 實例 PDE10A 抑制 IC50 [μηιοΐ/ΐ] 328 0.0004 329 0.0029 330 0.0011 331 0.0031 332 0.0128 333 0.6908 334 0.0022 335 0.0008 336 0.0053 337 0.1262 338 0.0021 339 0.0493 340 0.2504 341 0.028
式（i)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽可例如以用於 經腸、非經腸或局部投與之醫藥製劑形式用作藥物。其可 例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬及軟明膠膠囊、溶 液、乳液或懸浮液形式例如經口投與；例如以栓劑形式直 腸投與；例如以注射溶液或懸浮液或輸注溶液形式非經腸 投與或例如以軟膏、乳膏或油狀物形式局部投與。 醫藥製劑可以任何熟習此項技術者熟悉之方式如下製 備：使所述式（I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽，視 情況與其他具有治療價值之物質組合，連同適合無毒惰性 治療上相容之固體或液體載劑材料及常用醫藥佐劑（若需 要）一起形成蓋舍投與形式（galenical administration form)。 適合載劑材料不僅為無機載劑材料，而且為有機載劑材 料。因此，例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂 酸或其鹽可用作錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊 155909.doc -109· 201202221 之載劑材料。用於軟明膠膠囊之適合載劑材料為例如植物 油、蠟、脂肪及半固體及液體多元醇（然而視活性成份之 性質而定，在軟明膠膠囊之情形下可能不需要載劑用 於製備溶液及糖漿之適合載劑材料為例如水、多元醇、藉 糖、轉化糖及其類似物。用於注射溶液之適合載劑材料為 例如水、醇、多元醇、甘油及植物油。用於栓劑之適合載 劑物質為例如天然油或硬化油、蠟、脂肪及半液體或液體 多元醇。用於局部製劑之適合載劑材料為甘油酯、半合成 及合成甘油酯、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂肪 醇、固醇、聚乙二醇及纖維素衍生物。 常見穩定劑、防腐劑、濕潤劑及乳化劑、稠度改良劑、 風味改良劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝物質、增溶劑、 著色劑及遮蔽劑及抗氧化劑可考慮用作醫藥佐劑。 式⑴化合物之劑量可視待控制之疾病、患者之年齡及個 別病況及投藥模式而定在廣泛範圍内變化，且#然應適應 各種特定狀況下之個別要求。對於成年患者，可考慮約 0.1至2000 mg、尤其約1至5〇〇 母日劑量。視疾病嚴 重程度及精確藥物動力學概況而定 ^ j以 或若干每曰劑 量單位（例如以1至3個劑量單位）投與化合物。 醫藥製劑宜含有約0.1-500 mg、更# 6 无特疋吕之1-200 mg式 (I)化合物。 【實施方式】 何 以下實例用於更詳細地說明本發 方式限制本發明之範_。 明。然而，不希望以任 155909.doc -110· 201202221 實例 A.中間物： A-1 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸乙酯
步驟1 : 3-胺基-6-環丙基-吡啶-2-甲酸乙醋 向3-胺基-6-溴-吡啶-2-甲酸乙酯（根據US 2006/199960製 備；1_0 g，4_08 mmol)、填酸钟（3.03 g，14.3 mmol)、三 環己膦（0.228 g，0.82 mmol)及水（1.25 ml)於甲苯（25 ml)中 之溶液中添加環丙基自朋酸（0.91 g，10.6 mmol)及乙酸纪 (11)(90 mg，0.4 mmol)。所得懸浮液在100°C下授拌24小 時。蒸發溶劑後，使用庚烷/乙酸乙酯梯度進行矽膠層析 後獲得呈黃色固體狀之標題化合物（〇.3 74 g，44%)。 MS: M=207.0 (M+H)+ 步驟2 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸乙酯 將3-胺基-6-環丙基吡啶-2-曱酸乙酯（763 mg，3.7 mmol)、5-漠 D密咬（823 mg，5.2 mmol)、水（140 μΐ，7.8 mmol)及石炭酸鉀（920 mg，6.7 mmol)於鄰二甲苯（10 ml)中 之懸浮液抽真空且以氬氣通風。在惰性氣體氛圍下連續添 加乙酸le(II)(33 mg，0.15 mmol)及 4,5-雙（二苯膦基）-9,9-二甲基二苯并 π底喃（xantphos ; 107 mg，0.18 mmol)，且將 155909.doc -Ill - 201202221 反應混合物加熱至14(rc且攪拌隔夜。冷卻至環境溫度 後，以二氯甲烷（15 “）稀釋反應混合物且過濾。真空濃二 濾液且藉由使用庚烷/乙酸乙醋梯度進行矽膠層析純化產 物獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物（796 mg，75 7%)。 MS: M=285.3 (M+H)+ A-2: 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基卜吡啶·2甲酸
OH 以1 N NaOH(l3 ml)處理來自實例A]之6_環丙基_3十密 咬-5-基胺基）_〇比咬_2_曱酸乙酯（1 85 g，6 5 _〇1)於 EtOH(15 ml)中之懸浮液。在室溫下授才半反應混合物隔 夜。藉由添加1 N HC1使緻密懸浮液達到pH 6。藉由過濾 收集固體，以EtOH洗滌且乾燥獲得呈灰白色固體狀之產 物（1.29 g，77%)。 MS: M=255.0 (M-H)* A-3 : 6-甲氧基甲基-3-(嘧啶_5_基胺基卜吡啶_2甲酸甲酯
步驟1 · 5 -溴比咬-2-基-甲醇 155909.doc -112- 201202221 在〇°C下，向5-漠0比°定-2-曱酸（8 g ’ 42.1 mmol)於 THF(100 ml)中之溶液中逐滴添加硼烷-二曱亞砜（16 ml， 168.30 mmol)。在升溫至環境溫度後，繼續攪拌24小時。 將溶液再次冷卻至〇°C，以MeOH淬滅且回流1小時。移除 溶劑，且以水處理殘餘物。水相以乙酸乙酯萃取，且合併 之有機層以水及鹽水洗滌，乾燥，過濾且減壓濃縮獲得 4.76 g(64%)標題化合物。 MS: M=188.0及 190.0 (M+H)+ 步驟2 . 5 -漠-2 -經基甲基-°比-1 -氧化物 將5-溴-吡啶-2-基-曱醇（6.0 g，31.9 mmol)溶解於二氯曱 烷（80 ml)中且冷卻至0°C。緩慢添加3-氯過苯甲酸（8.26 g，47.9 mmol)於二氯曱烧（20 ml)中之溶液，在完成添加 後移除冰浴，且在環境溫度下攪拌反應混合物1小時。移 除溶劑，且藉由使用乙酸乙酯進行矽膠層析純化粗產物獲 得3.68 g(56%)標題化合物。 MS: M=204.0及 206.2 (M+H)+ 步驟3 : 5-溴-2-甲氧基甲基-吡啶-1-氧化物 在0°C下，向5-溴-2-羥基甲基-吡啶-1-氧化物（6.43 g， 31.5 mmol)於THF(200 ml)中之溶液中添加氫化鈉（1.51 g， 63.1 mmol)，接著在環境溫度下攪拌反應混合物1小時。冷 卻至〇°C後，添加碘曱烷（2_90 m卜46_6 mmol)。溫度升至 環境溫度且將反應混合物加熱至70°C持續1小時。冷卻至 〇°C後，以MeOH淬滅反應混合物。移除溶劑，且藉由使用 乙酸乙酯/己烷溶離劑進行矽膠層析純化粗產物獲得4.8 155909.doc •113- 201202221 g(70%)標題化合物。 MS: Μ=218·2及 220.2 (M+H)+ 步驟4 : 3-溴-6-甲氧基甲基-吡啶-2-甲腈 在密封試管中將5-溴-2-甲氧基甲基-吡啶-1-氧化物（5.0 g，22.7 mmol)、三乙胺（12.7 ml，91 mmol)及氰化三曱基 石夕烧（9.1 ml，68.2 mmol)於乙腈（10 ml)中之溶液加熱至 120°C持續1 8小時。反應完成後，向反應混合物中添加水 且移除乙腈。以乙酸乙酯萃取粗物質。以水及鹽水洗滌經 合併之有機層，乾燥，過濾且蒸發。藉由使用乙酸乙酯/ 己烷溶離劑進行矽膠層析純化粗產物獲得3.0 g(58%)標題 化合物。 MS: M=229.2 (M+H)+ 步驟5 : 3-溴-6-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸 向3-漠-6-甲氧基曱基-D比咬-2-甲腈（300 mg，1.32 mmol) 於Me OH( 6 ml)中之溶液中添加氫氧化鉀（1.48 g，26.43 mmol)於水（4 ml)中之溶液。使混合物回流3小時。真空移 除MeOH，在冷卻下以濃HC1中和水溶液，且以乙酸乙酯 萃取混合物。以水及鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥，過 濾且蒸發。獲得之產物（276 mg，85%)未經任何進一步純 化即用於下一步驟中。 MS: M=246.2及 248.2 (M+H)+ 步驟6 : 3-溴-6-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸甲酯 在環境溫度下，向3-溴-6-曱氧基甲基-吡啶-2-甲酸（200 mg，0.81 mmol)於苯（4 ml)及MeOH(l ml)中之溶液中緩慢 155909.doc -114- 201202221 添加三甲基石夕烧基-重氮甲烧（0.41加，〇81 mm〇1)，且擾 拌反應混合物2小時。移除溶劑且以乙酸乙酯萃取殘餘 物。以水及鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥，過濾且蒸 發。藉由使用乙酸乙酯/己烷溶離劑進行矽膠層析純化粗 產物獲得158 mg(75%)呈淡黃色油狀之標題化合物。 MS: M=260.0及262.0 (M+H)+ 步驟7 : 6-甲氧基甲基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡啶-2_甲酸甲輯 根據實例A-1之步驟2中所述之方法，且使用％胺基嘧啶 〇 替代5_溴嘧啶，獲得75°/〇產率之呈灰白色固體狀之標題化 合物。 MS: M=275.2 (M+H)+ A-4 : 2-異丙基-5-(嘴咬-5-基胺基）_鳴咬甲酸甲酿
Q 步骤1 · 5 -漠-2-異丙基-v密唆-4 -甲酸 在室溫下’在氬氣氛圍下’向異丁基甲脒鹽酸鹽（6.47 g，47.5 mmol)於EtOH(30 ml)中之經攪拌懸浮液中經$分鐘 添加NaOEt溶液（21 ml ’ 21% EtOH溶液）。將懸浮液加熱至 50°C，且在50°C下，經5分鐘逐滴添加黏溴酸（5.7 g，221 mmol)於EtOH(24 ml)中之溶液。經5分鐘，逐滴添加另一 份NaOEt溶液（12 ml，21 % EtOH溶液）。接著冷卻混合物至 155909.doc -115- 201202221 室溫。濾出固體，且以大量乙醇洗滌濾餅。濃縮濾液，留 下呈淡褐色固體狀之粗產物。在2 N HC1(1 〇〇 ml)中濕磨粗 物質。藉由過濾收集產物，以大量h2o及大量正庚烷洗 滌，且乾燥獲得呈米色固體狀之產物（2.09 g，73%)。 MS: M=244.9 (M-H)' 步驟2 : 5-演-2-異丙基-鳴咬-4-甲酸甲醋 在氬氣氛圍下’向5-溴-2-異丙基-嘧啶-4-曱酸（3 g，12.2 mmol)於甲醇（50 ml)中之經攪拌、經冷卻（0。〇溶液中逐滴 添加亞硫醯氣（4.37 g，2.68 ml，36·7 mmol)。當完成添加 時’使混合物升溫至室溫，且在室溫下繼續攪拌丨7小時。 濃縮有機混合物，留下糊狀物，將其溶解於Et〇Ac(5〇 ml)/Na2C03飽和水溶液（50 mi)中。水相以Et〇Ac萃取。合 併之有機層以ΗζΟ及鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥，過遽且濃 縮留下呈淡褐色油狀之產物（2.98 g，94%)，其未經進一步 純化即用於下一反應步驟中。 MS: M=260.9 (M+H)+ 步驟3 : 2-異丙基-5-(嘧啶-5-基胺基）_嘧啶-4_ f酸甲酯 根據實例A-1之步驟2中所述之方法，且使用5_胺基嘧啶 替代5-溴嘧啶，獲得呈黃色固體狀之標題化合物（76%)。 MS: M=272.1 (M-Η)' A-5 : 2-環丙基-5-(嘧啶-S-基胺基）_嘧啶_4_甲酸甲酯 155909.doc •116· 201202221
根據實例A-4中所述之方法，以環丙烷甲脒鹽酸鹽為起 始物質，獲得呈黃色固體狀之標題化合物。 现… MS: M=270.1 (M-H)' A-6 . 2-第三丁基_s_(嘧啶_s基胺基）嘧啶_4甲睃甲酯
根據實例A-4中所述之方法，2 .^ 万表以2,2-一甲基-丙脒鹽酸峰 ’、’、始物質，獲得呈蠟樣固體狀之標題化合物。 〇 MS: M=288.1 (M+H)+ A 7 . 2-異丁基_5_(嘧啶_5_基胺基卜嘧啶_4甲酸甲酯
根據實例A-4中所述之方法 以3-曱基·丁脒鹽酸鹽為起 155909.doc .117- 201202221 始物質，獲得呈黏稠油狀之標題化合物。 MS: M=288.1 (M+H)+ A-8 : 2-環己基_5-(喊咬-5-基胺基）-鳴咬_4_甲酸甲酯
根據實例Λ-4中所述之方法’以環己烷曱脒為起始物 質’獲得呈蠟樣固體狀之標題化合物。 MS: M=314.1 (M+H)+ A-9 : 2-第三丁基-5-(嘧啶-5·基胺基）_嘧啶_4_甲酸
根據實例Α·2中所述之方法，以Α-6為起如抓 。初質，獾 淡褐色固體狀之標題化合物。 ι诗呈 MS: M=272.1 (M-H)' A-10: 6_環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡嗪_2_ τ醪甲酶 155909.doc •118- 201202221
步驟1 : 3-(雙（第三丁氧羰基）胺基）-6-溴吡嗪-2-曱酸甲醋 在室溫下，在氬氣氛圍下，在30分鐘内’向3-胺基-6-溴 吡嗪-2-曱酸曱酯（13.22 g，57·0 mmol)及4-二甲基胺基吡 啶（348 mg，2.85 mmol)於二氣乙烷（175 ml)中之經攪拌混 合物中逐滴添加二碳酸二第三丁酯（25.5 g，117 mmol)於 二氯乙烷（75 ml)中之溶液。將混合物加熱至75°C，且在彼 溫度下繼續攪拌18小時。濃縮混合物，留下淡褐色漿液。 在環己烧（1 5 0 ml)中濕磨獲得沈澱物。在室溫下授拌懸浮 液2小時。藉由過濾收集固體，以環己烷洗滌且乾燥。濃 縮濾液，且在環己烷（5 0 ml)中濕磨殘餘物。在室溫下攪拌 懸浮液2小時。藉由過濾收集固體，以環己烷洗滌且乾 燥。合併因此獲得之兩批固體，獲得呈灰白色固體狀之標 題化合物（23.2 g，94%)。 MS: M=434.2 (M+H)+ 步驟2 . 3-胺基-6-環丙基。比噪-2-甲酸甲酯 製備ZnCh儲備溶液：向13.63 g氣化鋅（〇1 m〇1)中添加 第一份THF(20 ml)»在劇烈反應平息後，使用乾髮器溫和 加熱混合物約2分鐘。接著，在氬氣流下，以一份添加剩 餘THF(80 ml)獲得無色溶液，將其保持於氬氣下。 g 5 41.3 在-78 C下，在氬氣氛圍下，向溴環丙烷（5 〇 155909.doc •119- 201202221 mmol)於THF(30 ml)中之經攪拌溶液中添加n_BuU於己烧 中之溶液（25·8 nU，41.3 mmol)。在添加期間，保持溫度低 於-70°C。接著在-78°C下繼續後拌1小時。在_78°C下逐滴 添加上述ZnCl2溶液（50 ml)。同樣，在添加期間，保持溫 度低於-70°C。當完成添加時，使反應混合物緩慢達到室 溫。 在0°C下，在氬氣氛圍下，向3-(雙（第三丁氧羰基）胺基 6-溴吡嗪-2-曱酸甲酯（7 g’ 16.2 mmol)於THF(50 ml)中之 經攪拌懸浮液中逐滴添加上文所述之氣化環丙基辞溶 液。當完成添加時，以一份添加肆（三苯膦）把（〇)(187 mg，162 μιηοΐ)，且移除冰浴。使混合物升溫至室溫，且 在室溫下繼續攪拌隔夜。以〇·5 N HC1(100 ml)處理混合 物。以EtOAc(5 0 ml)萃取水相。以鹽水（1〇〇 ml)洗滌合併 之有機物’乾燥（MgS〇4) ’過濾且濃縮留下深褐色漿液。 因此獲得之產物在經由矽膠使用正庚烧/乙酸乙酯梯度作 為溶離劑過濾後，為3-第三丁氧羰基胺基_6_環丙基吼嗪_ 2-曱酸甲酯及3-(雙（第三丁氧羰基）胺基）_6_環丙基_吡嗪-2_ 曱酸甲酉旨之混合物（3.1 g ’ 59%)。灰白色固體。 在至/m下，在氬歲氣圍下，向此混合物於二氣甲烧（3〇 ml)中之經攪拌溶液中添加三氟乙酸（7 2 mi)。在室溫下攪 拌反應物18小時，接著以CH2Cl2(2〇 ml)稀釋，且以Na2C〇3 飽和水溶液（50 ml)洗滌。以CH2Ci2(25 ml)反萃取水相。以 鹽水（30 ml)洗滌合併之有機物，乾燥（MgS〇4)，過濾且濃 縮留下橙色黏稠固體。在環己烷（15 ml)中濕磨此殘餘物。 155909.doc •120- 201202221 在室溫下授拌懸浮液1小時。藉由過遽收集產物，以環己 烧洗務且乾燥獲得呈黃色固體狀之標題化合物（1.5 g， 83%) ° MS: M=194.2 (M+H)+ 步驟3:6-環丙基㈣j基胺基）mf酸甲醋 根據實例A-1之步驟2中所述之方法，獲得呈黃色固體狀 之產物（2.5 g，82%)。 MS: M=272.2 (M+H)+ ^ A-H . 6·環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡嗪_2_甲酸
在0 C下冷卻6-環丙基_3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2_曱酸甲 酯（150 mg ’ 550 μιηοΐ)於THF(9 ml)及MeOH(1.8 ml)中之溶 液，且以LiOH(1.66 m卜1 n水溶液）處理。1〇分鐘後移除 冰浴’且在環境溫度下攪拌反應混合物2小時。反應混合 物以HC1(1.66 ml，1 N水溶液）酸化，以水稀釋且以二氯甲 院萃取。乾燥合併之有機層，且真空濃縮獲得黃色固體。 亦真空濃縮水相，且殘餘物以乙酸乙酯濕磨，且吸乾，獲 得相同黃色固體（根據分析）^合併固體物質，獲得產物（75 mg，52%)。 MS: M=258.2 (M+H)+ A-12 : 6-異丁基-3-(嘧啶·5-基胺基）-吡嗪_2-曱酸甲酯 155909.doc -121 - 201202221
步驟1 : 3-(雙（第三丁氧羰基）胺基溴吼嗓-2-甲酸甲酿 在室溫下’向3-胺基-6-溴'»比°秦-2-曱酸曱酯（200 mg，862 μιηοΐ)及 DMAP(5.27 mg，43.1 μιηοΐ)於二氣乙烧（5 mL)中 之混合物逐滴添加二碳酸二第三丁醋（564 mg，600 pL， 2.59 mmol)於二氯乙烷（2·00 mL)中之溶液。在75°C下攪拌 混合物16小時，接著真空濃縮。在使用庚烷/乙酸乙酯梯 度進行矽膠層析後獲得呈無色油狀之產物（350 mg，94% ; 數小時後結晶）。 MS: M=332.0 (M+H-C5H9〇2)+ 步驟2 : 3-(雙（第三丁氧羰基）胺基）-6-異丁基吡嗪-2-甲酸 甲醋 根據實例A-1，步驟1中所述之方法且以3-(雙（第三丁氧 羰基）胺基）-6-溴"比嗪-2-曱酸甲酯為起始物質，獲得呈淡黃 色油狀之產物（195 mg，66%)。 MS: M=410.2 (M+H)+ 步驟3 : 3-胺基-6-異丁基吡嗪-2- f酸甲醋 在室溫下，向3-(雙（第三丁氧羰基）胺基）-6-異丁基吼嗪-2-甲酸甲酯（201 mg，442 μηιοί)於二氯甲烧（4 mL)中之溶 液中添加三氟乙酸（511 μι，6.63 mmol)。在環境溫度下攪 155909.doc -122- 201202221 拌混合物3小時，且蒸發揮發物。將殘餘物溶解於二氣甲 烷（50 mL)中’且以碳酸鈉萃取。以二氣甲烷洗滌水相， 且乾燥有機層，且蒸發。在使用庚烧/乙酸乙酯梯度進行 矽膠層析後獲得呈淡黃色固體狀之產物（88 mg，95%)。 MS: M=210.2 (M+H)+ 步驟4 : 6-異丁基-3-(嘯唆-5-基胺基〇比嘻-2-甲酸甲醋 根據實例Α-1之步驟2中所述的方法且以3-胺基_6_異丁基 地嗪-2-曱酸曱酯為起始物質，獲得呈淡黃色固體狀之產物 〇 (84 mg，73%)。 MS: M=288.2 (M+H)+ A-13 : 2-甲基-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶_4_甲睃
步驟1 : 2-甲基-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-甲酸甲醋 將5-溴-2-曱基嘧啶-4-甲酸甲酯（89.1 mg，386 μιηοΐ)、5-胺基嘧啶（55.0 mg，578 μιηοΐ)及磷酸三鉀（115 mg，540 μπιοί)於甲苯（3 mL)中之懸浮液抽真空且以氬氣吹拂。添 加4,5-雙（二本膦基）-9,9-二曱基二苯并〇底〇南（又31^11〇3; 73.6 mg’ 127 μπιοί)及參（二苯亞曱基丙酮二鈀（〇)氯仿加 合物（39.9 mg ’ 3 8.6 μιηοΐ)，且在12〇。(：下攪拌反應混合物 16小時。將反應混合物倒入乙酸乙酯（5〇 mL)中，且以水 萃取。以鹽水洗滌有機相，且以乙酸乙酯反萃取水層。乾 155909.doc •123· 201202221 燥有機層，且移除溶劑。使用庚烷/乙酸乙酯梯度進行矽 膠層析後獲得呈淡黃色固體狀之產物（55 mg，5 。 MS: M=246.2 (M+H)+ 步驟2 : 2- f基-5-(嘧啶-5-基胺基μ嘧啶_4-甲酸 根據實例A-11中所述之方法，且以2_甲基_5_(嘧啶巧-美 胺基）-嘧啶-4-甲酸甲酯為起始物質，獲得呈淡黃色固體狀 之產物（51 mg，97%)。 MS: M=230.2 (M-H)' A-14 : 6-乙酿基-3-(鳴唆-5·基胺基）_吼嗓_2-甲酸
ΟΗ 步驟1 : 6-乙醯基-3-第三丁氧羰基胺基-咣嗪_2_甲酸甲醋 在室溫下，在氬氣氛圍下，向3_(雙（第三丁氧羰基）胺 基）-6-溴吡嗪-2-甲酸曱酯及6_溴_3_(第三丁氧羰基胺基）吡 嗪-2-曱酸甲酯之1:4混合物（約4.1 g，11,6 mm〇i)於甲苯（55 ml)中之經攪拌溶液中添加氯化雙（三苯膦）纪（n)(8 i丄 mg，0.12 mmol)及1-乙氧基乙烯基三_N_丁基錫（3 〇 g，2 8 ml，I2.7 mmol)。將澄清黃色溶液加熱至回流，且繼續攪 拌18小時。將混合物冷卻至0充。在15分鐘内逐滴添加} N HC1(55 ml)。劇烈攪拌兩相混合物22小時，缓慢升溫至室 溫。分離各層。有機層以15〇 mi EtOAc(150 ml)稀釋。接 著，添加10%乱化銨水溶液（1 5 〇 mi)。接著在室溫下授拌 155909.doc •124- 201202221 兩相混合物5小時，接著過濾。濾液之有機相以5〇 ml鹽水 洗滌，乾燥（MgS〇4)，過濾且濃縮。藉由使用正庚烷/乙酸 乙酯梯度進行矽膠層析純化產物。濃縮含產物之溶離份。 殘餘物以正庚烷/環己烷11(20 mi)濕磨。攪拌懸浮液2小 時。過濾固體，以正庚烷洗滌且乾燥獲得呈灰白色固體狀 之標題化合物（1.54 g，45%)。 MS: M=296.2 (M+H)+ 步驟2 . 6-乙釀基-3-胺基比嘻·2_甲酸甲醋 在室溫下，在氬氣氛圍下，向6_乙醯基_3_第三丁氧羰基 胺基-吡嗪-2-甲酸甲酯（500 mg，！ 69 mm〇1)於二噁烷（1〇 ml)中之經攪拌溶液中以一份添加4 M hc1k二噁烷中之溶 液（4.23 mb 16.9 mmol)e攪拌反應混合物隔夜，接著濃 縮。殘餘物以玢2〇濕磨，過濾且乾燥。將固體溶解於
EtOAc(50 ml)中且以NazCO3飽和水溶液（π ml)及鹽水洗 滌。有機相經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮獲得呈橙色粉末狀 之標題化合物（313 mg，95%)。 MS: M=196.1 (M+H)+ 步驟3 : 6-乙醯基-3-(嘧啶-5-基胺基卜吡嗪_2_甲酸甲輯 類似於實例A-i之步驟2中所述之方法，獲得呈淡黃色固 體狀之標題化合物（38%)。 MS: M=274.2 (M+H)+ 步驟4 : 6-乙醯基-3-(嘧啶-5_基胺基）·吡嗪_2•甲酸 類似於實例A-2中所述之方法，獲得呈黃色粉末狀之標 題化合物（89%)。 155909.doc -125- 201202221 MS: M=258.0 (M-H)' A-1S : 2·異丙基-5_(嘧啶j基胺基)嘧啶{甲酸 <Xh。
^〇H
T 根據實例？所述之方法，以A_4為起始物質獲得呈黃 色固體狀之標題化合物。 MS: M=258.0 (M-H)* A-16 . 3-(嘧啶-5-基胺基)·6 (四氫呋喃_3基卜吡嗪_2甲酸 甲酯
步驟1 : 3-胺基-6-(吱味-3-基）-«比嗪-2-甲酸甲醋 在 50C 下，搜拌乙酸纪（n)(145 mg，0.65 mmol)及 1,1’-雙（一本膦基）_二茂鐵（493 mg，0.86 mmol)於 DMF(70 ml) 中之混合物1 5分鐘，且冷卻至室溫。將混合物抽真空且以 氬氣通風。添加3-胺基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯（5.0 g，21.5 mmol)、呋喃-3-基-_ 酸（2.79 g，23.7 mmol)及三乙胺（4.51 ml，32.3 mmol)，且在90°C下攪拌反應混合物16小時。蒸 發溶劑，且在藉由使用庚烷/乙酸乙酯梯度進行矽膠層析 155909.doc -126· 201202221 純化後獲得呈黃色固體狀之產物（2.92 g，61.8%)。 MS: M=220.2(M+H)+ 步驟2 : 3-胺基-6-(四氫-呋喃-3-基）-吡嗪-2-甲酸甲醋 以鈀 /碳（10% ; 0.6 g，0.28 mmol)處理 3-胺基-6-(呋喃-3-基）-吡嗪-2-曱酸曱酯（2.9 g，13.2 mmol)於 MeOH(150 ml) 中之溶液，且在1.2個大氣壓下氫化40小時。連續添加另 外2當量鈀/碳，且再繼續氫化72小時。過濾反應混合物， 且以MeOH洗滌催化劑。真空濃縮溶液，且在藉由使用庚 烷/乙酸乙酯梯度進行矽膠層析純化後獲得呈淡黃色固體 狀之產物（0.3 g，10%)。 MS: M=224.1(M+H)+ 步驟3 . 3-(喷咬-5-基胺基）-6-(四風-σ夫鳴-3-基）-°比°秦-2-甲 酸甲酯 將3 -胺基-6 -(四鼠0夫0南-3 -基）α比α秦-2 -甲酸曱醋（300 mg’ 1·34 mmol)、5-溴嘴咬（299 mg，1.88 mmol)及碳酸卸（334 mg，2.42 mmol)於二甲苯（15 ml)及水（51 μΐ，2.82 mmol) 中之混合物抽真空且以氬氣通風。添加乙酸鈀（11)(12.1 mg，54 μηιοί)及 xantphos(23.3 mg，40 μπιοί)，且在 140°C 下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒 入50 ml乙酸乙酯中且以水萃取。以鹽水洗滌有機相，且 以乙酸乙S旨反萃取水層。乾燥有機層，且蒸發溶劑。在藉 由使用庚烷/乙酸乙酯梯度進行矽膠層析純化後獲得呈淺 色固體狀之產物（211 mg，52%)。 MS: M=302.1(M+H)+ 155909.doc •127- 201202221 A-17 : 6_異丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡嗪_2_曱酸
步驟1 :雙（第三丁氡羰基）胺基基）吡嗪_ 2-甲酸甲醋 根據實例A-1 ’步驟1中所述之方法，以3_(雙（第三丁氧 幾基）胺基）-6-溴吡嗪-2-曱酸曱酯（1.13 g，2.61 mmol)及2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧硼咪（672 μΐ，3.4 mmol)為起始物質，在以乙酸乙酯萃取且藉由使用庚烷/乙 酸乙醋梯度進行石夕膠層析純化後，獲得呈黃色黏稠油狀之 產物（323 mg，31%)。 MS: M=294.2 (M-Boc+H)+ 步驟2 : 3-(雙（第三丁氧羰基）胺基）_6_異丙基吡嗪_2_甲酸 甲醋 在氬氣氛圍下，在室溫下，向3-(雙（第三丁氧羰基）胺 基）-6-(丙-1-稀-2-基）。比嗓-2-甲酸甲酉旨（323 mg，0.82 mmol) 於 MeOH(4 ml)中之溶液中裝入 Pd/C 10〇/〇(30 mg，0.28 mmol)。在室溫下，在氫氣氛圍下’攪拌反應混合物15小 時，過濾且移除溶劑獲得呈黃色黏稠油狀之產物（3〇2 mg，92%)，其未經任何純化即使用。 MS: M=296.3(M-Boc+H)+ 步驟3 : 3-胺基-6-異丙基吡嗪-2-甲酸甲醋 155909.doc -128- 201202221 根據實例A-12，步驟3中所述之方法，以3_(雙（第三丁氧 幾基）胺基）-6-異丙基°比嗪-2-甲酸甲酯（3〇〇 mg，0.76 mmol)為起始物質，獲得呈無色固體狀之產物（1〇8 mg， 72%) 〇 MS: M=196.2 (M+H)+ 步驟4 : 6-異丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗪_2_甲酸甲醋 根據實例A-1，步驟2中所述之方法，以3_胺基_6_異丙基 。比嗪-2-甲酸甲酯（54 mg ’ 0.28 mmol)為起始物質，在藉由 〇 使用乙腈/水梯度進行製備型HPLC純化後獲得呈灰白色固 體狀之產物（38 mg，49%)。 MS: M=274.1 (M+H)+ 步驟5 : 6-異丙基-3-(喷唆-5-基胺基）-η比嗪-2-甲酸 根據實例A-11中所述之方法，以6-異丙基-3-(喷咬5基 胺基）0比嗪-2-甲酸甲酯（38 mg，0.14 mmol)為起始物質獲 得呈白色固體狀之產物（36 mg，99%)。 MS: M=258.1(M-H)' 〇 W B.最终產物： 實例1 : 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吼啶_2-甲竣（3 一甲 基胺甲酸基-1-甲基-1Η-%唾_4_基）-斑胺 Ν-
155909.doc •129- 201202221 步驟1 : 1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸二甲基醯胺 在惰性氣體氛圍下，以TBTU( 103 0 mg，3.2 mmol)、二 曱胺鹽酸鹽（262 mg，3.2 mmol)及N，N-二異丙基乙胺（2.0 ml，11.7 mmol)處理1-曱基-4-硝基-1//-吡唑-3-甲酸（500 mg，2.92 mmol)於DMF(5 ml)中之溶液，且繼續授拌4小 時。移除所有揮發物，且以水及乙酸乙酯萃取粗產物。以 碳酸氫鈉洗滌有機相，且以乙酸乙酯及二氯甲烷反萃取水 相。乾燥合併之有機相，且蒸發溶劑。在藉由使用二氯甲 烷/曱醇梯度進行矽膠層析純化後獲得呈白色固體狀之產 物（230 mg，40%)。 MS: M=199.3 (M+H)+ 步驟2 : 4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸二曱基醯胺 以氬氣吹拂1-曱基-4-硝基-1//-吡唑-3-甲酸二曱基醯胺 (100 mg，0.5 mmol)於乙醇（4 ml)中之溶液，且以Pd/C 5 %(40 mg，0.02 mmol)處理。將反應容器抽真空，且以氫 氣吹拂3次，且在環境溫度下攪拌反應物隔夜。過濾反應 混合物，且蒸發溶劑獲得灰白色固體物質（83 mg，98%)， 其未經進一步純化即使用。 MS: M=169.1 (M+H)+ 步驟3 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸（3-二甲 基胺甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-4-基）-醯胺 將中間物A-2(75 mg，0.19 mmol)溶解於 DMF(1 ml)中， 且在惰性氣體氛圍下添加TBTU(68 mg，0.21 mmol)。在環 境溫度下攪拌5分鐘後，添加N，N-二異丙基乙胺（131 μΐ， 155909.doc -130- 201202221 0.77 mmol)且繼續授摔10分鐘。添加4-胺基_ι_甲基_1丹。比 唑-3-曱酸二甲基醯胺（30 mg，0.21 mmol)，且在環境溫度 下攪拌反應物隔夜。反應物以少量水淬滅，蒸發溶劑且以 水及乙酸乙酯萃取殘餘物。乾燥有機相且蒸發溶劑。藉由 使用乙腈/水梯度進行製備型HPLC純化後獲得呈黃色固體 狀之產物（4 mg，5%)。 MS: M=407.4 (M+H)+ 〇 3-甲基胺曱醯基-1H-吡唑-4-基）-雄胺 實例2 : 6-環丙基-3-(嘧咬-5-基胺基）-吡啶_2_甲酸（ι甲基_
步驟1 : 1-甲基-4-硝基-1H-吡唑_3_甲酸甲基醯胺 根據實例1，步驟1中所述之方法，以j_曱基_4_硝基_丨丑_ 〇 吡唑曱酸及甲胺鹽酸鹽為起始物質，獲得呈淡黃色固體 狀之產物（250 mg，64%)。 MS: M=185.1 (M+H)+ 步驟2 : 4-胺基小甲基_1H-吡唾_3_甲酸甲基醯胺 以氬氣吹拂1-甲基_4_硝基-吡唑_3_甲酸甲基醯胺（1〇〇 mg’ 〇·5 mmol)於乙醇（4 mi)中之溶液，且以pd/c 1()〇/0(4〇 mg，〇·〇4 mmol)處理。將反應容器抽真空，且以氫氣吹拂 3 一人’且在環境溫度下攪拌反應物隔夜。過濾反應混合 155909.doc 131. 201202221 物，且蒸發溶劑獲得褐色黏稠油狀物（76 mg，91%)，其未 經進一步純化即使用。 MS: M=155.2 (M+H)+ 步驟3 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸（1-甲基、 曱基胺曱醯基吡唑-4-基醯胺 在惰性氣體氛圍下，將4-胺基-1-曱基-1//-吡唑-3-曱酸 曱基醯胺（12 mg，0.08 mmol)溶解於曱苯（1.5 ml)中。添加 氣化二甲基鋁（164 μΐ，0.9M庚烷溶液），且在環境溫度下 授掉反應混合物10分鐘。添加中間物A-l(20 mg，〇.〇7 mmol) ’且將反應混合物加熱至9〇°c持續5小時。冷卻至環 境溫度後，添加少量水，且劇烈攪拌所得懸浮液5分鐘。 移除所有揮發物，且在藉由使用庚烷/乙酸乙酯梯度進行 石夕膠層析純化後獲得呈灰白色固體狀之產物（7.8 mg， 28%) 〇 MS: M=393.2 (M+H)+ 實例3 : 6-環丙基-3-(嘧啶基胺基）-吡啶-2-甲酸（3-胺甲 雄基-1-甲基-1H-吡唑-4-基）_醢胺
步驟1 : 1-甲基-4-硝基-1H-吡唑乃-甲醯胺 根據實例1，步驟1中所述之方法，以卜甲基-4-硝基-1/7- 155909.doc .132- 201202221 吡唑-3-甲酸及作為胺源之2當量氯化銨為起始物質，獲得 呈淡黃色固體狀之產物（110 mg，37%)。 MS: M=171.2 (M+H)+ 步驟2 . 4 -胺基-1-甲基-1Η-σ比η坐甲醢胺 根據實例2，步驟2中所述之方法，以丨_甲基_4•硝基―丨丑― 吼唑-3-甲醯胺為起始物質，獲得呈灰色固體狀之產物（45 mg，100%)。 步驟3 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡啶-2_甲酸（1_f基-〇 3-甲基胺曱醢基-1H-咬嗤-4-基醢胺 根據實例2,步驟3中所述之方法，以4-胺基_丨·甲基-丨仏 吡唑_3_甲醯胺及中間物A_i為起始物質，獲得呈灰白色固 體狀之產物（7.5 mg，28%)。 MS: M=379.4 (M+H)+ 實例4 : 6-環丙基-3_(嘧啶-5_基胺基）_吡啶_2_甲睃【3二甲 基胺甲醢基-M2-甲氧基-乙基）_1H_啦唑_4基】醢胺
步驟1 : 4-确基-1Η-σιί^-3-甲酸乙醋 使 4-硝基-1//-吡唑 _3_ 甲酸（2.5 g，·| ^ 〇 ,、 v g I5.9 mmol)於HC1 乙醇 溶液（38.3 mL，1 _25M)中之溶液θ、、右Κ3 ▲ 狀口流隔仗^移除所有揮發 物獲得白色固體（2.9 g，98%)，其去婭也㈠^ ’卉未經任何進一步純化即 I55909.doc •133· 201202221 使用。 MS: M=186.1 (M+H)+ 步驟2 : 1-(2-甲氧基乙基）-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯 向4-石肖基α坐-3 -曱酸乙酉旨（100 mg，0_54 mmol)於 DMSO(l mL)中之溶液中添加碳酸鉀（164 mg，1.19 mmol)，且撲拌反應混合物5分鐘。添加1 -漠-2-曱氧基乙烧 (110 μΐ，1.19 mml)且在環境溫度下攪拌所得反應混合物隔 夜。使反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間，且以乙酸乙 酯萃取水相。乾燥合併之有機相，且蒸發溶劑。獲得呈區 位異構體混合物形式之產物，藉由使用庚烷/乙酸乙酯梯 度進行矽膠層析分離獲得72 mg(55%)所要區位異構體及33 mg(25%)2-(2-甲氧基乙基）-4-硝基-2//-吡唑-3-甲酸乙酯。 MS: M=244.3 (M+H)+ 步驟3 : 1-(2-甲氧基乙基）-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸二甲基 醯胺 在惰性氣體氛圍下，將二曱胺鹽酸鹽（73 mg，0.89 mmol)溶解於甲苯（1.0 ml)中。添加氯化二甲基鋁（990 μΐ， 0.9Μ庚烷溶液），且在環境溫度下攪拌反應混合物10分 鐘。添加1-(2-曱氧基乙基）-4-硝基-1//-吡唑-3-甲酸乙酯（70 mg，0·29 mmol)，且將反應混合物加熱至90°C隔夜。冷卻 至環境溫度後，添加少量水，且劇烈攪拌所得懸浮液5分 鐘。移除所有揮發物，且在藉由使用庚烷/乙酸乙酯梯度 進行矽膠層析純化後獲得呈淡褐色油狀之產物（65 mg， 93%) ° 155909.doc -134- 201202221 MS: M=243.3 (M+H)+ 步驟4 : 4-胺基-1-(2-甲氧基乙基）4 H-吡唑甲酸二甲基 醯胺 根據實例2，步驟2中所述之方法，以i_(2_甲氧基乙基）-4-硝基-If吡唑-3-甲酸二曱基醯胺為起始物質，獲得呈淡 黃色油狀之產物（48 mg，99%)。 MS: M=213.2 (M+H)+ 步驟5 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸[3-二甲 基胺甲醯基-1-(2-曱氧基-乙基）-iH-吡唑-4-基]-醢胺 根據實例2，步驟3中所述之方法，以4-胺基-1 -(2-曱氧 基乙基）-1//-吡唑-3 -甲酸二甲基醢胺及中間物A-1為起始物 質，獲得呈黃色固體狀之產物（33 mg，52%)。 MS: M=451.2 (M+H)+ 實例5 : 6-環丙基_3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（1-曱基· 3-甲基胺甲醢基-1H-吡唑-4-基）-醢胺
根據實例2，步驟3中所述之方法，以4-胺基-1-甲基-li/-吡唑-3-甲酸曱基醯胺及中間物A-10為起始物質，獲得呈 黃色固體狀之產物（14 mg，51%)。 MS: M=394.1 (M+H)+ 實例6 : 6-環丙基-3-(嘧啶·5-基胺基）-吡啶-2-甲酸[5-二甲 155909.doc • 135- 201202221 基胺曱醢基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-吡唑-4-基】-醢胺
步驟1 : 2-(2-甲氧基乙基）-4-硝基-2H-吡唑-3-甲酸乙醋 根據實例4，步驟2中所述之方法，獲得呈區位異構體混 合物形式之產物，藉由使用庚烷/乙酸乙酯梯度進行矽膠 層析分離獲得33 mg(25°/。）所要區位異構體及72 mg(55%)l-(2_甲氧基乙基）-4 -场基-1 °比。坐-3 -甲酸乙醋。 MS: M=244.3 (M+H)+ 步驟2 : 2-(2-甲氧基乙基）-4-硝基-2H-吡唑-3-甲酸二甲基 酿胺 根據實例4，步驟3中所述之方法，以2-(2-甲氧基乙基）-4-硝基-2//-吡唑-3-甲酸乙酯為起始物質，獲得呈淡褐色油 狀之產物（20 mg，67%)。 MS: M=243.2 (M+H)+ 步轉3 . 4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-2Η-0比嗓-3-甲酸二甲基 酿胺 根據實例2，步驟2中所述之方法，以2-(2-甲氧基乙基）_ 4-硝基-2//-吡唑-3-曱酸二曱基醯胺為起始物質，獲得呈黃 色油狀之產物（19 mg，99°/〇)。 MS: M=213.2 (M+H) + 步驟4 : 6-環丙基-3-(嘧啶_5~基胺基吡啶-2-甲酸[5-二甲 155909.doc •136· 201202221 基胺甲醯基-1-(2-甲氧基、乙基^1H-吡唑_4_基]_醯胺 根據實例2，步驟3中所述之方法，以4-胺基_2_(2·甲氧 基乙基）-2/f-吡唑-3-甲酸二曱基醯胺及中間物A-1為起始物 質’獲得呈黃色固體狀之產物（4 mg，12%) » MS: M=451.2 (M+H)+ 實例7 : 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）·吡啶_2_甲酸二甲 基胺甲醢基-l-(2,2,2-三氟-乙基）_1H_吡唑_4_基卜醢胺
步驟1:4-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基）_11{_吡唑_3_甲酸乙醋 根據實例4，步驟2中所述之方法，以4_硝基_17/-吡唑-3_ 甲酸乙酯及甲烷磺酸2,2,2_三氟乙酯為起始物質’在藉由 使用庚烷/乙酸乙酯梯度進行矽膠層析純化後，獲得呈黃 色油狀之產物（568 mg，84%)。 MS: M=268.1 (M+H)+ 步驟2 : 4-硝’基-l-(2,2,2-三氟乙基）_1Η_σ比峻-3_甲酸二甲基 醢胺 根據實例4,步驟3中所述之方法，以心石肖基小(2,2,2_三 氟乙基）_l//-d3·甲酸乙酯為起始物f，獲得呈灰白色 固體狀之產物（38 mg，660/。>。 MS: M=267.0 (M+H)+ 155909.doc •137- 201202221 步驟3 . 4 -胺基-1-(2,2,2 -三氟ι乙基）甲酸二甲基 龜胺 根據實例2，步驟2中所述之方法，以4 -石肖基_1_(2,2,2 -二 氟乙基）-1丑-吡唑-3-甲酸二甲基醯胺為起始物質，獲得呈 灰白色固體狀之產物（32 mg，99%)。 MS: M=237.2 (M+H)+ 步驟4 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡啶-2- f酸[3-二甲 基胺甲醯基-1-(2,2,2-三氟-乙基）·1Η-吡唑-4-基]-醯胺 根據實例2，步驟3中所述之方法，以4-胺基-l-(2,2,2-三 氟乙基）-1尺-吡唑-3-曱酸二甲基醯胺及中間物A-1為起始物 質，獲得呈淡黃色固體狀之產物（11 mg，33%)。 MS: M=475.1 (M+H)+ 實例8 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吼啶-2-甲酸[3-甲基 胺甲斑基- l-(2,2,2-三氟-乙基嗤-4-基]-酿胺
步驟1:4-石貞基-1-(2,2,2-三氟乙基）_1只-0比。坐_3_曱酸曱基醯胺 根據實例4’步驟3中所述之方法，以4-硝基_ι_(2,2,2-三 氟乙基）-1 °比唑-3-甲酸乙酯為起始物質，獲得呈淡黃色 油狀之產物（43 mg，8 1 °/〇)。 MS: M=253.2 (M+H)+ 155909.doc -138- 201202221 步驟2 : 4-胺基-l-(2,2,2-三氟乙基)-1Η-吡唑-3-甲酸甲基醢胺 根據實例2，步驟2中所述之方法，以4-硝基-l-(2,2,2-三 氟乙基）-1//-»比"坐-3-甲酸甲基酿胺為起始物質，獲得呈灰 白色固體狀之產物（25 mg，71%)。 MS: M=223.2 (M+H)+ 步驟3 : 6-環丙基-3-(嘴咬-5-基胺基）-咕咬-2-甲酸甲基 胺甲醯基-1-(2,2,2-三氟-乙基）-1Η-吡唑-4-基]-醢胺 根據實例2，步驟3中所述之方法，以4-胺基-l-(2,2,2-三 氟乙基吡唑-3-曱酸曱基醯胺及中間物A-1為起始物 質，獲得呈淡黃色固體狀之產物（14 mg，58%)。 MS: M=461.3 (M+H)+ 實例9 : 6-環丙基_3_(嘧啶_5_基胺基吡啶_2_甲酸丨3甲基 胺甲酿基-1-(3,3,3-三氟-丙基）-1Η·吡唑-4-基】-醯胺
\ ΝΗ
步驟1 : 4-硝基三氟丙基）_1Η_吡唑_3_甲酸乙醋 根據實例4 ’步驟2中所述之方法，以4-硝基-1//-吡唑-3-甲酸乙酯及丨，1，1·三氟-3-碘-丙烷為起始物質獲得呈區位異 構體混合物形式之產物’藉由使用庚烷/乙酸乙酯梯度進 订矽膠層析分離獲得68 mg(15%)所要區位異構體及141 mg(31 /〇)4-硝基_2_(3,3,3_三氟丙基）_2尺·吡唑_3_曱酸乙酯。 155909.doc -139- 201202221 MS: M=282.0 (M+H) 步驟2 : 4-硝基-l-(3,3,3-三氟丙基）_1H_吡唑_3_甲酸甲基醢胺 根據實例4，步驟3中所述之方法，以4硝基“彳^^三 氟丙基）-1/ί-吡唑-3-甲酸乙酯為起始物質，獲得呈淡褐色 蠟樣固體狀之產物（41 mg，67%)。 MS: M=267.0 (M+H)+ 步驟3:4-胺基-1-(3,3,3-三氟丙基）_111_吡唑_3_甲酸甲基醯胺 根據實例2 ’步驟2中所述之方法，以4_；g肖基_i_(3,3,3-三 氟丙基比"坐-3-甲酸甲基醯胺為起始物質，獲得呈褐 色油狀之產物（36 mg，99%)。 MS: M=237.2 (M+H)+ 步驟4 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡啶_2_甲酸[3_甲基 胺甲醯基-1-(3,3,3-三氟-丙基。比。坐-4-基]-醯胺 根據實例2 ’步驟3中所述之方法，以4_胺基 氟丙基）-1好-吡唑-3-甲酸曱基醯胺及中間物A—〗為起始物 質，獲得呈淡黃色固體狀之產*(1lmg，33〇/(〇。 MS: M=475.5 (M+H)+ 實例10 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶_2_甲酸丨s-甲基 胺甲醯基-1-(3,3,3-三氟-丙基）_1H-吼嗤-4-基】-酿胺
步驟1 : 4-硝基-2-(3,3,3-三氟丙基）-2H-吡唑-3-甲酸乙醋 155909.doc -140· 201202221 根據實例4,步驟2中所述之方法，以心硝基]吡唑_3_ 甲酸乙醋及^-三敗-3冬丙烧為起始物質獲得呈區位異 構體混合物形式之產物，藉由使用庚烧/乙酸乙醋梯度進 行矽膠層析分離獲得141 mg(31%)所要區位異構體及68 mg(15%)4-硝基-三氟丙基w丑吡唑_3·甲酸乙_。 MS: M=282.0 (M+H)+ 步驟2 : 4-蹲基-2-(3,3,3-三氟丙基)抓0比唾_31酸甲基醯胺 根據實例4，步驟3中所述之方法，以心硝基_2_(3,3,3_三 〇 氟丙基）_2仏吡唑_3_甲酸乙酯為起始物質，獲得呈無色油 狀之產物（33 mg，50%)。 MS: M=267.0 (M+H)+ 步驟3 : 4-胺基-2-(3,3,3-三氟丙基）_2H_吡唑_3_甲酸甲基醯胺 根據實例2，步驟2中所述之方法，以‘硝基·2_(3,3,3-三 氟丙基）-2丑-吡唑-3-甲酸甲基醯胺為起始物質，獲得呈褐 色油狀之產物（30 mg，> 100%)。 MS: M=237.2 (M+H)+ Ο 步驟4 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡啶_2_甲酸[5_甲基 胺甲醢基-1-(3,3,3-三氟-丙基。比嗤-4-基]-酿胺 根據實例2，步驟3中所述之方法，以4_胺基_2_(3,3 3 : 氟丙基）-2丑-吡唑-3-曱酸甲基醯胺及中間物A-1為起始物 質’獲仔呈淡貫色固體狀之產物（12 mg，41%)。 MS: M=475.1 (M+H)+ 實例11: 6-環丙基-3-(喊咬-5-基胺基）_吼咬_2_甲酸丨甲 氧基-乙基）-5-甲基胺甲雄基- 峻-4-基]-酿胺 155909.doc -141 - 201202221
步驟1 : 2-(2-甲氧基乙基)-4-硝基、2 土 吡唑甲酸甲基醯胺 根據實例4，步驟3中所述之大、+ 少娜 K方法，以2_(2甲氧基乙基）_ 4-硝基-2i/-吡唑-3-甲酸乙酯（實你丨< „ 例6，步驟1 ; 22 mg，40%) 為起始物質，獲得產物。 MS: M=243.2 (M+H) + 步驟2 : 4-胺基-2-(2-甲氧基乙基]L ,, 土）-2H-吡唑-3-甲酸甲基醮胺 根據實例2,步驟2中所述之方法，以2_(2_甲氧基乙基）_ 4-硝基韻-…-甲酸甲基酿胺為起始物質，“褐 色固體狀之產物（16 mg，47%)。 MS: M=199.3 (M+H)+ 步驟3 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡啶-2_f酸以―^甲 氧基-乙基）-5-甲基胺甲醢基比唑_4_基]醯胺 根據實例2，步驟3中所述之方法，以4_胺基_2_(2_甲氧 基乙基）-2//-吡唑-3-甲酸甲基醯胺及中間物A-1為起始物 質’獲得呈淡黃色固體狀之產物（4mg，26。/〇)。 MS: M=437.3 (M+H)+ 實例12 : 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）-吡啶_2_甲酸（j_環丙 基甲基-3-甲基胺甲醯基唑-4-基）-醢胺 155909.doc •142· 201202221 \
步驟1 : 1-環丙基甲基-4-石肖基-1H-〇比哇-3-甲酸乙醋
根據實例4，步驟2中所述之方法，以4-硝基-1//·吡唾_3_ 甲酸乙酯及溴甲基-環丙烧為起始物質獲得呈區位異構體 混合物形式之產物，藉由使用庚烷/乙酸乙酯梯度進行矽 膠層析分離獲得179 mg(46%)所要區位異構體及88 mg(23%)2-環丙基甲基-4-硝基比嗤_3_甲酸乙酯。 MS: M=240.1 (M+H)+ 步驟2 . 1-環丙基甲基-4-硝基-咣唑-3_甲酸甲基醯胺 根據實例4,步驟3中所述之方法，以丨·環丙基甲基_4_硝 基-1//-吡唑-3-曱酸乙酯為起始物質，獲得呈淡褐色蠟樣固 體狀之產物（78 mg，83%)。 MS: M=225.2 (M+H)+ 步驟3 . 4 -胺基-1 -環丙基甲其】口 农J丞甲暴吡唑冬甲酸甲基醯胺 根據實例2，步驟2中所述之*、+ m w ^ 吓疋之方法，以1-環丙基曱基-4-硝 基1//比唾3甲酸甲基醯胺為起始物質，獲得呈褐色固體 狀之產物（5 8 mg，95°/〇)。 ivi— 1 ^ ivia： 步驟4 · 6-環丙基-3-(嘴喷^ * 基胺基）_吡啶_2_甲酸（1-環丙 基甲基-3-甲基胺曱酿基叫， 吡唑基）_醯胺 根據實例2 ’步驟3中所述少+ 疋之方法，以4-胺基-1-環丙基曱 155909.doc -143 · 201202221 基比唑-3-甲酸曱基醯胺及中間物A-1為起始物質，獲 得呈淡黃色固體狀之產物（26 mg，49%)。 MS: M=433.4 (M+H)+ 實例13 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5_基胺基）_吡啶_2_甲酸（1環丙 基甲基-5-甲基胺甲酿基-1H-"比峻-4-基）-酿胺
步驟1 : 2-環丙基甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-甲酸乙醋 根據實例4，步驟2中所述之方法，以4_硝基吡唑_3_ 甲酸乙酯及溴甲基-環丙烷為起始物質獲得呈區位異構體 混合物形式之產物，藉由使用庚烷/乙酸乙酯梯度進行矽 膠層析分離獲得88 mg(23%)所要區位異構體及179 mg(46%)l-環丙基曱基_4_硝基·li7_吡唑甲酸乙酯。 MS: M=240.1 (M+H)+ 步驟2 . 2-環丙基甲基_4_硝基_2H_。比唑甲酸甲基醢胺 根據實例4，步驟3中所述之方法，以2_環丙基曱基_4_硝 基-2if-吡唑-3-曱酸乙酯為起始物質，獲得呈白色固體狀之 產物（40 mg，5 3%)。 MS: M=225.2 (M+H)+ 步驟3 : 4-胺基-2-環丙基曱基_2H•吡唑_3_甲酸甲基醯胺 根據實例2’步驟2中所述之方法，以2_環丙基甲基硝 基-2//-吼唑-3-甲酸曱基醯胺為起始物質，獲得呈褐色固體 155909.doc •144- 201202221 狀之產物（32 mg，92%)。 MS: M=195.3 (M+H)+ 步驟4 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）·吡啶_2_甲酸（1_環丙 基甲基甲基胺甲醯基-1H-。比嗤-4-基）-酿胺 根據實例2，步驟3中所述之方法，以4·胺基_2_環丙基曱 基·2/ί-吡唑-3-甲酸甲基醯胺及中間物八_丨為起始物質，獲 得呈淡黃色固體狀之產物（14 mg，46%)。 MS: M=433.4 (M+H)+ 實例14 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡啶_2·甲酸甲 基嗎淋-4-叛基）-1Η-"Λ唾-4-基]-斑胺
步驟1 : (4-胺基-1-甲基-iH-呢。坐-3-基）-嗎琳-4-基-甲酮 Q 根據實例1，步驟1及2中所述之方法，藉由1 -甲基-4-硝 基-1H-吡唑-3-甲酸與嗎啉偶合（90%)隨後氫化（67%)獲得呈 非晶白色固體狀之產物。 MS: M=211.2 (M+H)+ 步鳞2 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡啶_2_甲酸[1_曱基-3-(嗎琳-4-幾基）-111-°比嗤-4-基]-醢胺 在室溫下’在氬氣氛圍下，向（4-胺基-1-曱基-1/7-«比唾-3-基）-嗎啉-4-基-甲酮（67 mg’ 0.32 mmol)於二噁烷（2 ml) 155909.doc •145_ 201202221 中之經授掉；容液中添加 三甲基鋁溶液（0.16 ml，2 Μ曱苯溶 液，0.33 mm〇l卜在室溫下攪拌2小時後，以一份添加α· 1(30 mg，0.11 mm〇i)。將反應物加熱至1〇〇。匚且繼續攪拌 1 6小時。將混合物冷卻至室溫，且添加H2〇(〇 5瓜丨）。攪拌 15分鐘後，添加一些MgS〇4且繼續攪拌15分鐘。過濾混合 物’以CHaCh洗務且蒸發。藉由使用cH2ci2/MeOH梯度進 行矽膠層析獲得產物。灰白色固體（35 mg，74%)。
實例15 · 6-環丙基-3-(嘧啶-S-基胺基）_吡啶_2_甲酸[3-(環 丙基-甲基-胺甲釀基）-1-甲基-1H_吡唑_4_基]_醢胺
根據實例14中所述之方法，藉由丨_甲基_4_硝基_17/_吡 °坐_3_甲酸與N-環丙基曱胺偶合（71 %)、氫化（71 〇/〇)及三曱 基銘-促進之與A-1反應（41%)獲得產物。灰白色固體。 MS: M=433.4 (M+H)+ 實例16 : 6-環丙基-3-(痛咬-5-基胺基）-nh咬_2_曱酸[1-甲 基哌啶-1-羰基）_1H-吡唑-4-基]-醢胺
155909.doc -146- 201202221 根據實例14中所述之方法，藉由ι_甲基_4_硝基_丨丑-吡 唑-3-甲酸與哌啶偶合（定量）、氫化（63%)及三甲基鋁促進 之與A-1反應（8 9%)獲得產物。灰白色固體。 MS: M=447.3 (M+H)+ 實例17 . 6_環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）吡啶2甲酸[3 (環 己基-甲基-胺f醢基）-；1_甲基_1H-吡唑_4基】醢胺
Ο 根據實例14中所述之方法，藉由1-甲基-4-硝基-1H-吡 唑甲酸與N-甲基環己胺偶合（定量）、氫化（80%)及三甲 基鋁-促進之與A-1反應（91%)獲得產物。灰白色固體。 MS: M=475.2 (M+H)+ 實例18 . 6-環丙基_3_(鳴咬基胺基）-啦咬-2-甲酸[1-(2-甲 〇 氧基-乙基）-3_曱基胺甲醢基_1H-吡唑·4_基】_醢胺
" · 1(2-曱氧基-乙基)-4-硝基-Πί-«比嗤-3-甲酸曱基醯胺 在室溫下，向甲胺鹽酸鹽（2〇 g，25 mm〇i)於二噁烷（6〇 ml)中之溶液中添加三曱基鋁（2 Μ曱苯溶液，12.3以，25 155909.doc -147· 201202221 mino1)且在室溫下攪拌2小時。接著添加1-(2-甲氧基乙基）-4-硝基-1H-吡唑_3_甲酸乙酯（2 〇 g，8 〇 mm〇i ;實例4，步 驟2)。將混合物加熱至1 〇〇t且繼續攪拌隔夜。將混合物 冷卻至室溫’接著添加2 ml水，且繼續攪拌15分鐘。添加 一些MgSCU且繼續攪拌15分鐘。過濾混合物，以ch2c12洗 條且濃縮。藉由使用環己烷圯…八以弟度進行矽膠層析純化 粗產物’獲得呈橙色油狀之標題化合物（3〇2 mg，16%)。 MS: M=229.2 (M+H)+ 步驟2 : 4-胺基-1-(2-甲氧基-乙基H_吡唑甲酸甲基醯胺 根據實例2之步驟2中所述之程序，獲得呈油狀之標題化 合物（80%)。 步驟3 . 6-環丙基-3-(痛咬-5-基胺基）-〇比咬-2-甲酸[1-(2-甲 氧基~乙基）-3-甲基胺甲醯基-1H-吡唑-4-基]-醯胺 根據實例14之步驟2中所述之程序，以4-胺基4-(2-甲氧 基-乙基）_1方· °比°坐-3-甲酸曱基醯胺及A-1為起始物質獲得 呈黃色固體狀之標題化合物（5 8%)。 MS: M=437.3 (M+H)+ 實例19 . 6-環丙基-3-(峨咬-5-基胺基）-¾咬_2_甲酸[3-(環 戊基-甲基-胺甲醯基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基卜酸胺
155909.doc •148- 201202221 根據實例14中所述之方法，藉由1-曱基-4-硝基-1丑·吡 °坐-3_甲酸與N-甲基環戊胺偶合（定量）、氫化（84%)及三甲 基銘-促進之與Α·1反應（55%)獲得產物。 MS: M=461.4 (M+H)+ 實例20 : 6_環丙基_3-(嘧啶·5·基胺基）-吡啶-2-甲酸[3-(異 丙基-甲基-胺甲醯基）甲基_1Η_吡唑-4-基卜醢胺
根據實例14中所述之方法，藉由甲基_4_硝基_i丑-吡 °坐-3_曱酸與甲基異丙基胺偶合（95%)、氫化（60%)及三曱基 鋁促進之與Α-1反應（49%)獲得產物。 MS: M=435.4 (M+H)+ 實例21 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡啶_2-甲酸丨1-甲 基-3-(吡咯啶-1-羰基）_iH-吡唑_4_基】-醯胺
Λ 根據實例14中所述之方法，藉由甲基_4_硝基-1//-吡 0坐-3-甲酸與吡咯啶偶合（46%)、氫化（89〇/〇)及三甲基鋁促進 之與A-1反應（54%)獲得產物。灰白色固體。 MS: M=433.4 (M+H)+ 155909.doc -149- 201202221 實例22 : 6-環丙基_3_(嘧啶_5·基胺基)吡啶_2甲酸【帜吡 洛咬-1-叛基）-"*咬-3-基卜雄胺
根據實例14中所述之方法，藉由3_硝基吡啶甲酸與吡 咯啶偶合（25%)，氫化（91%)及三曱基鋁促進之與八_1反應 (30%)獲得產物。淡黃色固體。 广 MS: M=430.4 (M+H)+ 實例23 : 6-環丙基_3_(嘧啶_5_基胺基）吡啶_2甲酸（4二甲 基胺甲雄基- 咬-3-基）_酿胺 Λ ΝΗ Ο
Η
根據實例14中所述之方法，藉由3_硝基_4_吨啶甲酸與二 甲胺鹽酸鹽偶合（25%)，氫化（77%)及三曱基鋁促進之與Α-1反應（26%)獲得產物β淡黃色固體。 MS: M=404.3 (M+H)+ 實例24 : 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡啶甲酸（4甲基 胺甲斑基-吼咬-3-基）-酿胺 155909.doc -150- 201202221
根據實例14中所述之方法，藉由3_硝基_4_吡啶甲酸與曱 胺鹽酸鹽偶合（38%) ’氫化（95%)及三曱基鋁促進之與Ad 反應（8%)獲得產物。淡黃色固體。 MS: M=390.1 (M+H)+ Ο 實例25 : 環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲睃（3-甲基 胺甲班基-1-苯基-1H-®*嗅-4-基）-酿胺
步驟1 . 4-石肖基-1-苯基嗤-3-甲酸乙醋 根據Z_ A^iwr/oriyc*/z· 5.，2004，59，1132-1136製備標題化 合物。灰白色固體（27%)。 MS: M=262.0 (M+H)+ 步驟2 : 4-硝基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸 在室溫下，在氬氣氛圍下，向4-硝基-1 -苯基-1丑_吼唑-3-甲酸乙酯（240 mg，0.92 mmol)於乙醇（3 ml)中之經搜拌 懸浮液中添加1 N NaOH(l .8 ml)。擾拌混合物2小時。添加 3 N HC1直至達到PH值約2。添加H20(約2 ml)後，產物沈 殿出。藉由過濾收集，以H20洗滌且乾燥。灰白色固體 155909.doc -151- 201202221 (184 mg，860/〇)。 MS: M=187.9 (M-COOH)* 步驟3 : 胺基—I苯基-1H-吡唑曱酸甲基醯胺 根據實例1之步驟2及實例2之步驟2中所述之方法，使4_ 硝基-1-苯基吡唑-3-甲酸與甲胺鹽酸鹽偶合（9〇%)且氮 化（定量）獲得標題化合物。灰白色固體。 MS: M=217.3 (M+H)+ 步驟4 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶_2_甲酸（3甲基 胺甲醯基-1-苯基-iH-吡唑-4-基）_醯胺 根據實例14 ’步驟2中所述之方法，使4_胺基_丨_苯基_ li/-吡唑-3-曱酸甲基醯胺與A·〗反應獲得標題化合物。灰 白色固體（52%)。 MS: M=455.2 (M+H)+ 實例26 : 6甲氧基曱基_3_(嘧啶_5基胺基）吡啶_2·甲酸口_ (2-甲氧基-乙基）_5_甲基胺甲醢基_1Η_吡唑_4基】醢胺
根據實例18中所述之方法， 基乙基）-4-硝基比唾_3_曱 胺鹽酸鹽反應（43%)、氫化（9: (71 %)獲得標題化合物。立> -方法’藉由AlMe3促進之2-(2-甲氧 唾-3-曱酸乙酯（實例4，步驟2)及甲 氫化（97%)及A1M3促進之與A-3反應 。淡黃色固體。 155909.doc • 152- 201202221 MS: M=441.3 (M+H)+ 實例27 : 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡啶_2甲酸以甲 基_3_(2-甲基-吡咯啶-1-羰基）比唑_4_基]-醢胺
/
步驟1 · 4-瑣基·1Η-°比唾-3-甲酸甲酉旨 向4-硝基·1/ί-吡唑-3-甲酸（5 g , 31 8 mm〇1)於無水 MeOH(60 ml)中之溶液中添加新鮮結晶之對甲苯績酸單水 合物（300 mg，1.6 mmol)。在65°c下加熱反應混合物16小 時。真空移除MeOH。將殘餘物溶解於NaHC〇3飽和水溶液 (1 5 ml)中且以EtOAc萃取。以水洗滌經合併之有機層，接 著以鹽水洗滌’乾燥（NajO4)，過濾且蒸發。藉由使用 30% EtOAc/己烷進行矽膠管柱層析純化粗產物獲得呈白色 固體狀之標題化合物（4.85 g，89%)。 步驟2 : 1-甲基-4-硝基-111-°比嗤-3-甲酸甲醋 在25°C下，向4-硝基-1//-。比唑-3-甲酸曱酯（3.1 g，is j mmol)於無水丙酮（2 ml)中之溶液中添加K2C03(5 g，36.2 mmol)。將反應混合物冷卻至〇°c，且添加碘甲院（2.2 mi， 3 6.3 mmol)。溫度再次升至25°C ’接著加熱至70°C持續2小 時。真空移除溶劑。以EtOA稀釋殘餘物，且以水及鹽水 洗滌’乾燥（NaaSO4)，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析法 純化粗產物。以20% EtOAc/己烷溶離獲得非所要異構體2_ 155909.doc -153· 201202221 曱基-4-硝基-2//-吡唑-3-甲酸甲酯（1 g，30%)，隨後以40% EtOAc/己烷溶離獲得所要異構體1-甲基-4-硝基-1//-吡唑-3-曱酸甲酯（1.8 g，54%)。 步驟3 : 4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯 1-曱基-4-石肖基比0坐-3-曱酸曱醋（4.8 g，25.94 mmol) 於無水MeOH( 100 ml)中之溶液以氬氣澈底淨化，以10% Pd-C(2.7 g，2.59 mmol)處理，且再次以氬氣淨化。接著， 在室溫下，在氫氣球壓力下氫化反應混合物隔夜。經矽藻 土床過濾反應混合物。濃縮濾液，且乾燥獲得呈灰白色固 體狀之標題化合物（3.4 g，84%)，其未經進一步純化即用 於下一反應步驟中。 步驟4 . 4 - {[ 6 - 3衷丙基-3 -(嘴咬-5 -基胺基）-°比咬-2 -幾基]-胺 基}-1_甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲醋 在 25°C下，向A-2(600 mg，2.34 mmol)於 DMF(10 ml)中 之經授拌溶液中添加EDCI(672 mg，3.51 mmol)及 HOBt(5 3 8 mg，3.51 mmol)。繼續攪拌10分鐘。隨後將4-胺基-1-曱基-1//-°比。坐-3 -曱酸曱酉旨（362 mg，2.35 mmol)及 三乙胺（0.8 ml，5.35 mmol)添加至上述溶液中。在25°C下 攪拌反應混合物隔夜，接著以水（8 ml)淬滅，且以CH2C12 萃取。以鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥（Na2S04)，過濾 且蒸發。因此獲得之粗產物藉由矽膠管柱層析法（2% MeOH/CH2Cl2)純化獲得呈黃色黏稠固體狀之標題化合物 (642 mg，690/〇)。 步驟5 : LiHMDS介導之醯胺形成的通用程序 155909.doc -154- 201202221 在-30°C 至-40°C 下，向胺（1.50mmol)於無水 THF(5ml)中 之經攪拌溶液中添加LiHMDS(1.0M THF溶液，7_8 mmol)。在彼溫度下授拌反應混合物15分鐘後，添加4-丨[6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-羰基]-胺基甲基-吡唑-3-甲酸曱酯（1.0 mmol)於THF(3 ml)中之溶液。在室溫 下授样反應混合物隔夜，接著以氯化錢飽和水溶液淬滅且 以EtOAc(3x5 ml)萃取。以鹽水（1〇 mL)洗滌合併之有機層 且乾燥（NazSO4)，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：
Ο
Gemini C18(25〇x21.2 mm ’ 5μ);以 0.05% TFA水溶液/乙猜 之梯度溶離）純化粗物質獲得最終產物。 6-環丙基-N-[l-甲基-3-(2-曱基-吼咯唆小羰基吡唑_ 4-基]-3-(癌咬-5-基胺基）-〇比唆-2-甲醯亞胺酸 根據上文所述之通用程序（步驟5)，使2_甲基吡咯啶與4_ {[6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基吡啶_2_羰基胺基卜丨_曱 基-1//-吡唑-3-曱酸甲酯反應，獲得呈黏稠黃色固體狀之標 題化合物（19%)。 MS: M=447.2 (M+H)+ 實例28 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡啶_2_甲酸（3環己 基胺甲醢基-1-甲基-1H·吡唑-4-基）_酿胺
155909.doc -155· 201202221 根據實例27之步驟5中所述之通用方法’使環己胺與4-{[6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-羰基]-胺基}-卜甲 基-1//-吡唑-3-甲酸甲酯反應’獲得呈黏稠黃色固體狀之標 題化合物（45%)。 MS: M=461.4 (M+H)+ 實例29 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡啶·2-甲酸（2-甲基 胺甲醯基-苯基）-醯胺
在室溫下，在氬氣氣圍下’向A-2(50 mg，0.19 mmol)於 3 ml AcOEt(3 ml)中之懸浮液中添加2-胺基-N-曱基苯曱醯 胺（29 mg，0.19 mmol)及 N-乙基-二異丙胺（01 ml，〇 % mmol)。將黃色懸浮液冷卻至〇°c，且添加丙基-膦酸軒 (50% AcOEt溶液，0.3 1 m卜 0.48 mmol)。在 〇。(：下授摔轉 浮液30分鐘，且在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑。藉由使用 CHaCh/MeOH梯度進行石夕膠層析純化粗產物獲得呈黃色固 體狀之標題化合物（46 mg，61 %)。 MS: M=389.2 (M+H)+ 實例30 : 6-環丙基_3_(嘧啶_5_基胺基）_吡啶2甲酸【3_(氮 雜環丁烧幾基）-1-甲基-1H-"比唾-4·基]-酿胺 155909.doc -156· 201202221
根據實例27之步驟5中所述之通用方法，使氮雜環丁烧 與4-{[6-環丙基- 3-(喂咬-5-基胺基）-π比咬_2 -幾基]_胺基} 甲基-1"·吼唑·3_甲酸甲酯反應，獲得呈非晶黃色固體狀之 標題化合物（14%)。 Q MS: M=419.4 (M+H)+ 實例31 · 6-環丙基- 3-(嘴咬-5-基胺基）-1¾咬_2_甲酸（3-環丙 基胺甲醯基_1_甲基-1H-吡唑-4-基）-醢胺
根據實例27之步驟5中所述之通用方法，使環丙胺與4-〇 {[6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-羰基]-胺基}-1-曱 基-1孖-吡唑-3-甲酸甲酯反應，獲得呈非晶黃色固體狀之標 題化合物（24%)。 MS: M=419.2 (M+H)+ 實例32 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡啶-2-甲酸[3-(3,3-二甲基-吡咯啶-1-羰基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基】-醯胺 155909.doc -157- 201202221
根據實例27之步驟5中所述之通用方法，使3,3_二甲基_ 吼η各咬與4_{ [6-環丙基-3-(嘯咬_5-基胺基）-"比咬-2-幾基]-胺 基卜1-曱基-1丑-吡唑-3-曱酸曱酯反應獲得呈非晶黃色固體 狀之標題化合物（20%)。 MS: M=461.4 (M+H)+ 實例33 : 6-環丙基-3-(嘧咬-5-基胺基）_吼咬_2_甲酸（3-環丁 基胺甲酿基-1-甲基- 唾-4-基）-雄胺
Ό 根據實例27之步驟5中所述之通用方法，使環丁胺與心 {[6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡啶_2_羰基胺基卜丨-曱 基-ΙίΓ-吡唑-3-曱酸甲酯反應，獲得呈黃色粉末狀之標題化 合物（24%)。 MS: M=433.2 (M+H)+ 實例34 : 6-環丙基-3_(嘴唆-5-基胺基）_β比咬甲酸（3_環戊 基胺甲酿基_1 -甲基-1 H_峻-4-基）-斑胺 155909.doc -158- 201202221
根據實例27之步驟5中所述之通用方法，使環戊胺與4· {[6-環丙基-3·(嘧啶-5-基胺基）-。比啶-2-羰基]-胺基卜丨_曱 基-1 i/-0比α坐-3 -甲酸甲酯反應，獲得呈非晶黃色固體狀之標 題化合物（19%)。 MS: M=447.2 (M+H)+ 實例35 : 6-環丙基-3-(喊咬-5-基胺基）-nfc唆-2-甲酸[3-(2,5-二甲基洛咬-1-擬基）-1-甲基-1H-®比嗤-4-基】-斑胺
根據實例27之步驟5中所述之通用方法’使2,5-二曱基吡 洛唆與4-{[6-環丙基-3-(°f咬-5-基胺基）-°比咬-2-羰基]-胺 基}-1-甲基-1开-吡唑-3-曱酸甲酯反應獲得呈非晶黃色固體 狀之標題化合物（10%)。 MS: M=461.4 (M+H)+ 實例36 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5_基胺基）-吡啶-2-甲酸[3_(3,3-二氟-吡咯啶-1-羰基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基】·•醸胺 155909.doc -159- 201202221
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F 根據實例27之步驟5中所述之通用方法，使3,3_二氟吡咯 啶與4-{[6-環丙基-3-(嘧啶基胺基）_吡啶_2_羰基]-胺基 1-曱基-Ι/f-吡唑-3-甲酸甲酯反應獲得呈黏稠黃色固體狀之 標題化合物（14%)。 MS: M=469.4 (M+H)+ 實例37: 6_環丙基_3·(鳴咬I基胺基）_ 口比淀-2-甲酸[3_(3_二 甲基胺基-料咬小叛基）]_甲基_ih咕嗤-4基】酸胺 0ιΝΗ , ΝΗ 〇 —Μ 根據實例27之步驟5中所述之通用方法’使3二甲Α 基料唆與4_{[6_環丙基_3 —曱基-胺 胺基Μ-甲基-比0定-2-幾基]- 甲酸甲酯反應獲得呈非曰土 A m 體狀之標題化合物（260/〇)。 曰曰汽色固 MS: M=476.6 (M+H)+ 實例38 : 6-環丙基_3_(嘧
Hr Μ: λ; « x 基^ @ 基 甲酸 Π 羥基-丙基）-甲基·胺甲醯基 T酸{3-[(3- 丞甲基基卜酿胺 155909.doc • 160 · 201202221
根據實例27之步驟5中所述之通用方法，使3_甲基胺基_ 丙-1-醇與4-{[6-環丙基·3_(嘧啶_5•基胺基）_吡啶_2_羰基]_ 胺基}-1-曱基-1开-吡唑甲酸曱酯反應，獲得呈非晶黃色 固體狀之標題化合物（39%)。 MS: M=451.4 (M+H)+ 實例39 : 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡啶_2-曱酸[3-(2-羥 基·乙基胺甲醯基）-1-甲基吡峻-4-基】-醯胺
根據實例27之步驟5中所述之通用方法，使2-胺基·乙醇 與4-{[6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-羰基]_胺基卜卜 甲基-1丑-吡唑-3-甲酸甲酯反應獲得呈非晶黃色固體狀之標 題化合物（6°/〇)。 MS: M=423.2 (M+H)+ 實例40 : 6-環丙基_3-(嘴咬-5-基胺基）-«Λ咬-2-甲酸{3-((2-經基-乙基）-甲基-胺甲醢基]_1_甲基-1Η-吡唑-4-基}-醯按 155909.doc •161- 201202221
根據實例27之步驟5中所 乙醇與M[6-環丙基用方法’使2_甲基胺基_ 基W·甲基·比唾_3·甲酸：基…-叫胺 狀之標題化合物(13%)。 a…獲侍呈非晶黃色固體 MS: M=437.4 (M+H)+ 實例41 · 6 -環丙基·3-(鳴咬其眩 叉5基胺基）_吡啶_2-甲酸[3(2甲 氧基-1-甲基-乙基胺甲隨其田* τ鼴基）-^甲基-Ifl-吡唑-4-基】·醢胺
根據貫例27之步驟5中所述之通用方法，使2_甲氧基_ 曱基-乙胺與肛丨^-環丙基^气嘧啶-:基胺基卜吡啶-^羰 基]-胺基}-1-甲基-1F-吡唑_3_甲酸曱酯反應獲得非晶黃色 固體狀之標題化合物（16%)。 MS: M=451.2 (M+H)+ 實例42 : 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）-吨啶-2-甲酸[3-(2,3-二經基-丙基胺甲酿基）-1-甲基-1Η_°Λ嗤-4-基卜酸胺 155909.doc -162· 201202221
κΧ0Η ί：) 根據實例27之步驟5中所述之通用方法，使3-胺基-丙-1，2-二醇與4-{[6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-°比啶-：2-羰基]-胺基}-1-曱基吡唑-3·甲酸甲酯反應獲得呈黏稠固體狀 之標題化合物（15 %)。 Q MS: Μ=453·4 (Μ+Η)+ 實例43 : 6-環丙基_3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸[3-(2-羥 基-2-甲基-丙基胺甲醢基甲基-1Η-吡唑-4-基卜醢胺
根據實例27之步驟5中所述之通用方法，使1-胺基_2_甲 基-丙-2 -醇與4-{[6-環丙基-3-(°¾咬-5-基胺基）-π比咬_2·幾 基]-胺基}-1-甲基·1丑-吡唑-3-甲酸甲酯反應，獲得呈非晶 黃色固體狀之標題化合物（27%)。 MS: M=451.2 (M+H)+ 實例44 : 6-環丙基-3-(嘴咬-5-基胺基淀·2 -甲酸丨3_(3_經 基-吡咯啶-1-羰基）_1_甲基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺 155909.doc -163- 201202221
根據實例27之步驟5中所述之通用方法，使3_羥基_吡咯 啶與4-{[6-環丙基-3-(鳴咬_5·基胺基）_。比咬_2_幾基]_胺基卜 1-甲基-1β-吡唑-3-甲酸甲酯反應，獲得呈黏稠黃色固體狀 之標題化合物（15%)。 MS: M=449.2 (M+H)+ 實例45 : 6_環丙基-3-(喷唆基胺基卜比咬之甲駿【3(2經 基-1-甲基基胺甲速基甲基1H叱嗤·4·基]随胺 ^ΝΗΟ 4 根據實例27之步驟5中所述 ^ ^ <〈通用方法，使2-胺基-丙-1- 醇與4-{[6-環丙基-3-(嘧啶其^ w 疋）基胺基）-吼啶-2-羰基]胺基}_ 1-甲基-l/ί-吡唑-3-甲酸甲酯及庙從 ^ 反應獲得呈黏稠黃色固體狀之 標題化合物（14%)。 MS: M=437.2 (M+H)+ 實例46 : 6-環丙基-3-(令咬 [(2,3-二經基-丙基）-甲基-胺 基卜酿胺 基胺基）-吡啶-2-甲酸{3-甲釀基】-1-甲基-1H-吡唑_4_ 155909.doc * 164 - 201202221 Λ ΝΗ Ο ιΓ^, Ν
νΧ0Η 根據實例27之步驟5中所述之通用方法，使3-甲基胺基_ 丙-1，2-二醇與4-{[6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-羰 基]-胺基}-1-甲基吡唑_3_曱酸甲酯反應獲得呈黏稠黃 色固體狀之標題化合物（9%)。 ◎ MS: M=467.4 (M+H)+ 實例47 : 6-環丙基_3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸[1-甲 基-3-(3-側氧基-哌嗪羰基）-1Η-"比唑-4-基卜醢胺
根據實例27之步驟5中所述之通用方法，使哌嗪-2-酮與 Ο 4-{[6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-羰基]_胺基卜1_甲 基-l/f·吡唑·3-曱酸曱酯反應獲得呈淺黃色固體狀之標題化 合物（12%)。 MS: M=462.4 (M+H)+ 實例48 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5_基胺基吡啶-2-甲酸[3-(3-甲 氧基-吡咯啶-1-羰基）-1-甲基基】-醢胺 155909.doc -165- 201202221 Λ
方法，使3-曱氧基吡 (嘧啶-5-基胺基）_吡啶_2_羰基]_胺 甲酸甲輯反應獲得呈非晶黃色固體 根據實例27之步驟5中所述之通用 咯啶與4-{[6-環丙基-3-(嘧唆_5_基胺 基卜1-曱基-1//-吼。坐-3-甲酸甲酯反應 狀之標題化合物（23%)。 MS: M=463.2 (M+H)+ 實例49 : 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡啶_2甲酸【3 (2羥 基甲基-吡咯啶-1-羰基）-1_甲基_1H-吡唑_4基】醢胺
根據實例27之步驟5中所述之通用方法，使2_經基曱基_ °比嘻咬與4-{[6-環丙基- 3-(0¾唆-5-基胺基）_π比咬_2_幾基]__胺 %、 基}-1-甲基-177-吡唑-3-甲酸甲酯反應，獲得呈黏稠黃色固 體狀之標題化合物（15%)。 MS: M=463.4 (M+H)+ 實例50 : 6-環丙基_3_(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醭[3_(3·經 基-氮雜環丁烷-1-羰基）-1-甲基-1Η-吡唑-4-基]-醢胺 155909.doc 201202221
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根據實例27之步驟5中所述之通用方 去，使3-羥基-氮雜 裱丁烧與4-{[6-環丙基_3-(嘧啶_5_基胺其彳 *基比啶-2-羰基]-胺 基}-1_甲基-1孖-吡唑·3_甲酸曱醋反應， 後得呈黏稠黃色固 體狀之標題化合物（13。/〇)。 Ο MS: M=435.1 (M+H)+ 實例SI : 6-環丙基·3_(㈣·5_基胺基卜吨嚏_2甲酸p甲 基-3-(2-氧雜_6_氮雜.螺[3.3】庚烧·6_幾基）iHn4基】_ 醢胺
根據實例27之步驟5中所述之通用方法，使2_氧雜_6-氣 雜-螺[3_3]庚烧與4-{[6-環丙基-3-(喊咬-5-基胺基）-»比咬-2-羰基]-胺基}-1-曱基-1孖-吡唑_3_曱酸甲酯反應獲得至黏稠 黃色固體狀之標題化合物（5%)。 MS: M=461.1 (M+H)+ 實例52 : 6-環丙基_3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱酸丨3-(2,2-二甲基-咐;咯啶-1·羰基）甲基_1H_吡唑_4_基]-醯胺 155909.doc -167· 201202221
步驟1 : 4-U6-環丙基-3-(嘧啶-5_基胺基）_吡啶_2_羰基]胺 基}-1~曱基-11^-°比嗅-3-曱酸 向4-{[6-環丙基-3-(嘧啶-5·基胺基比啶羰基]_胺基卜 1-甲基-1//-吡唑-3-甲酸甲酯（實例27，步驟4 ; 3〇〇 mg， 0.76 mmol)於MeOH(7 ml)中之經攪拌溶液中添加Na〇H(49 mg’ i_2 mmol)於水（2 ml)中之溶液，同時保持内部浴溫低 於5°C。在室溫下攪拌反應混合物12小時，接著濃縮。將 殘餘物溶解於水（10 ml)中，且以Et0Au*滌水層。N HC1水溶液（pH值約4_5)酸化水相，接著以氯化鈉飽和，且 以EtOAc萃取。以鹽水洗滌經合併之有機層乾燥 (NaaSO4)且過濾。濃縮有機層獲得呈微黃色黏稠固體狀之 標題化合物（142 mg，45%)，其直接用於下一步驟中。 步驟2 : 6-環丙基二甲基_吡咯啶羰基）―卜甲 基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶甲醯亞胺酸 在室溫下，向4-{[6-環丙基_3_(嘧啶-5-基胺基）_吡啶_2_ 羰基]-胺基}-1-甲基-1//-吡唑_3_甲酸（70 mg，〇 18 mm〇1)於 DMF中之經授拌溶液中依序添加N_甲基嗎琳（〇 12 mi，〇 9 mmol)、HBTU(210 mg，0.5 5 mmol)及 2,2-二甲基。比洛咬 (35 mg，0.36 mmol)，且使反應混合物在室溫下攪拌隔 夜。真空移除溶劑，且將殘餘物溶解於Et〇Ac(l〇 mi)中， 155909.doc -168- 201202221 且以NaHC〇3水溶液及水洗務。以EtOAc反萃取水層，且乾 燥（Na2S04)經合併之有機相，過濾，且真空濃縮。藉由製 備型 HPLC(管柱：Gemini C18(25〇x21.2 mm，5μ);以 0.05% TFA水溶液/乙腈之梯度溶離）純化粗產物獲得呈黏 稠黃色固體狀之標題化合物（6 mg，6°/〇)。 MS: M=461.1 (M+H)+ 實例53 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸[4-(3-二 甲基胺基-吨洛1^ -1 -幾基）-吼咬·_ 3 -基]-酿胺
步驟1 . 3 - {[ 6 -壤丙基-3 -(痛淀-5 -基胺基）-°比咬-2 -幾基]-胺 基}-異菸鹼酸甲醋 在室溫下，向 A-2(320 mg，1.24 mmol)於無水 THF(10 ml)中之經授拌溶液中添加HATU(942 mg，2.48 mmol)及N-甲基嗎啉（0.35 ml)，隨後添加3-胺基-異菸鹼酸甲酯（171 mg，1.12 mmol)。使反應混合物回流10小時。反應完成 後，以NaHC03飽和溶液（10 ml)及水（10 ml)淬滅。水層以 EtOAc(5xlO ml)萃取，接著以 CH2Cl2(3xl2 ml)萃取。合併 之有機層以鹽水（25 ml)洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且真空 移除。因此獲得之粗殘餘物藉由矽膠管柱層析法（2% MeOH/CH2Cl2)純化獲得呈黃色固體狀之標題化合物（335 155909.doc -169- 201202221 mg ， 69%) 0 步驟2 . 3 - {[ 6 -壞丙基-3 - ( σ密咬-5 -基胺基）-atb咬-2 -幾基]-胺 基}-異於驗酸 在0-5C下，向3-{[6 - ί哀丙基-3 - (α密。定-5 -基胺基）-。比α定-2 _ 羰基]-胺基}-異菸鹼酸甲酯（330 mg，0.84 mmol)於MeOH(5 ml)中之經撲:拌懸浮液中添加NaOH(84·5 mg，2.1 mmol)於 水（2 ml)中之溶液。添加後，在室溫下攪拌反應混合物8小 時。真空移除溶劑，將殘餘物溶解於水（7 ml)中，且以 EtOAc(2xlO ml)洗滌。接著以1 N HCl(pH值約2)酸化水 層，且濃縮獲得呈微黃色黏稠固體狀之標題化合物（含有 NaCl)，其未經任何進一步純化直接原樣用於下一步驟。 MS: M=377.4 (M+H)+ 步驟3 :最終醯胺偶合之通用程序 在25C下，向3-{[6 - ί哀丙基-3 - ( D密咬-5 -基胺基）-0比咬-2 _ 羰基]-胺基}-異菸鹼酸（1.0 mmol)於DMF(5 ml)中之經攪拌 溶液中添加N-甲基嗎琳（2.5 mmol)，接著添加HBTU(2.0 mmol)。繼續挽拌1 0分鐘。添力σ胺（2.0 mmol)，且在室溫下 攪拌反應混合物隔夜，接著濃縮。將殘餘物溶解於 EtOAc(10 ml)中，依序以 NaHC03 水溶液（2x10 ml)、水、 接著鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾，且濃縮。藉由製備 型 HPLC(管柱：Zorbax SB C18(25〇x21.2 mm，7μ);以 0.05% TFA水溶液/乙腈之梯度溶離）純化粗產物。 MS: M=391.2 (M+H) + 6-環丙基-N-[4-(3-二甲基胺基-吡咯啶-1-羰基）-吡啶-3-基]- 155909.doc -170- 201202221 3-(嘴唆-5-基胺基）-呢嚏_2_甲醯亞胺酸 根據上文所述之通用方法（步驟3)，使3_二甲基胺基4 洛咬與3_{[6·環丙基_3_(嘧^基胺基）♦定以基]_胺 土}異菸鹼酸反應’獲侍呈黏稠黃色固體狀之標題化合物 (13%)。 MS: M=473.4 (M+H)+ 實例54 : 6-環丙基-3-(嘧咬 胺甲醯基-丨1，2,3】噻二唑_5_
*s-基胺基）-nfc咬·2-甲酸（4-甲基 基）-醯胺
步驟1 . 5-第二丁氧羰基胺基·[ny噻二唑_4·甲酸乙醋
向 5-胺基-[1，2,3]噻二唑 _4_ 甲酸乙酯（0.5 g，2 9 mm〇1)K 一氯甲炫；（5 ml)中之溶液中連續添加二碳酸二第三丁酯 (0.772 g，3.5 mmol)於二氣曱烷（5 ml)中之溶液及4_二曱基 C 3 胺基吼咬（35 mg，0.3 mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合 物2小時。使反應混合物分配於硫酸氫鉀（15 ml，10%水溶 液）與二氣甲烷（4〇 mi)之間且萃取。以水及碳酸氫鈉洗滌 有機相’且以二氯曱烷反萃取水相。乾燥合併之有機相， 過渡且蒸發溶劑獲得〇.87g(>100%)淡褐色黏稠殘餘物，其 緩慢結晶且未經任何進一步純化即用於下一步驟中。 MS: M=274.1 (M+H)+ 步驟2 : 5-第三丁氧羰基胺基·[123]噻二唑_4_甲酸 155909.doc •171- 201202221 將5 -苐二丁氧幾基胺基-[1，2，3]售二α坐-4-曱酸乙醋（0.87 g ’ 2.9 mmol)於THF/乙醇混合物（18 ml ; 3:1)中之溶液冷 卻至〇°C，且以氫氧化鋰（8.6 ml ; 1 N水溶液）處理。在15 分鐘後’移除冷卻浴且將反應混合物在環境溫度下搜拌4 小時。蒸發溶劑’且使殘餘物分配於乙醚（3〇 ml)與水（5 ml)之間，且萃取。以乙醚萃取水相，且以水洗滌醚相。 以HC1(9 ml ’ 1 N水溶液）酸化合併之水相，且以二氣曱烧 (2x40 ml)萃取。以水洗滌合併之有機層，乾燥且蒸發溶 劑獲付呈無色固體狀之產物（0.66 g’ 94%)，其未經任何 進一步純化即使用。 MS: M=244.1 (M-H)' 步驟3 : 5-第三丁氧羰基胺基_[12 3]噻二唑_4_子酸甲基醯胺 以丁8丁1；(1.16§，3.5 111111〇1)、>^-二異丙基乙胺（2.29 m卜13.5 mmol)及曱胺75 ml，2 M THF溶液）處理5-第三 丁氧羰基胺基-[1，2,3]噻二唑_4_曱酸（0.66 g，2.7 mmol)於 DMF(10 ml)中之溶液，且在環境溫度下攪拌5小時。使反 應混合物分配於硫酸氫鉀（3〇 ml，10%水溶液）與乙酸乙酯 (60 ml)之間且萃取。以水及鹽水洗滌有機層，且以乙酸乙 酯反萃取水相。乾燥合併之有機相，且蒸發溶劑。將殘餘 物懸浮於二氯曱烷中，吸乾，且蒸發濾液。在藉由使用庚 炫>/乙酸乙醋梯度進行矽膠層析純化粗物質後獲得呈無色 固體狀之產物（0.23 g，。 MS: M=259.0 (M-H)' 步驟4 . 5-胺基-[ι，2,3]噻二唑_4、甲酸甲基醯胺 155909.doc -172- 201202221 在環i兄溫度下，以HC1(6 ml，4 惡烧溶液）處理5-第 二丁氧羰基胺基-[1，2,3]噻二唑_4·甲酸曱基醯胺（〇23 g， 0.9 mmol)於二噁烷（4 ml)中之溶液，且攪拌3天。蒸發溶 劑，且將殘餘物懸浮於乙醚中，混合且吸乾。將剩餘固體 物貝/谷解於一氯甲燒中’且以Na〇jj(i〇 mi，1 μ水溶液）萃 取。以二氣甲烷萃取水相，且乾燥合併之有機層，且蒸發 溶劑獲得呈無色固體狀之產物（0 7 g，48%)，其未經任何 進一步純化即使用。
MS: M=159.1 (M-H)' 步驟5 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸（4_甲基 胺曱醯基-[1，2,3]噻二唑-5-基）-醯胺 向中間物 A-2(40 mg，0.16 mmol)於DMF(1.5 ml)中之溶 液中添加TBTU(57 mg，0.17 mmol)、N，N-二異丙基乙胺 (0.13 ml，0.78 mmol)及5-胺基-[l，2,3]噻二唑-4_甲酸甲基 醯胺（27 mg，0.17 mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物 隔夜。吸乾所得懸浮液’且以THF澈底洗滌所收集之固體 物質。在乾燥沈澱物後獲得呈黃色固體狀之最終產物（23 mg，37%)。 MS: M=396.2 (M)+ 實例55 : 6-環丙基-3-(鳴咬-5-基胺基咬-2-甲酸丨4-(2-甲 基-*比洛咬-1-叛基咬-3-基]-雄胺
155909.doc -173- 201202221 根Λ例，之步驟3中所述之通用方法，使2·曱基-吡咯 啶” {[環丙基_3_(喷〇定_5_基胺基）』比唆_2_幾 異菸鹼酸反應獾^ ”獲件呈黏稠黃色固體狀之標題化合物 (14%)。 刀 MS: M=444.4 (M+H)+ 實例56 : 6,丙基-3伽-S—基胺基)_终2甲酸[4_(3 3 二氟-吡咯啶-：U羰基）_吡啶_3_基卜醢胺 ，
根據實例53之步驟3中所述之通用方法，使3,3-二氟-吡 咯啶與3-{[6-環丙基_3_(嘧啶_5基胺基）_吡啶_2_羰基]-胺 基}-異菸鹼酸反應獲得呈非晶淡黃色固體狀之標題化合物 (27%)。 MS: M=466.0 (M+H)+ 實例57 : 6-環丙基-3·(嘧啶_5_基胺基）_吡啶_2·甲酸（4環丙 基胺甲醢基-吡啶-3-基）·醯胺
根據實例53之步驟3中所述之通用方法，使環丙胺與3_ {[6-環丙基-3-(癌咬-5-基胺基）-〇比咬-2-幾基]_胺基卜異終驗 155909.doc -174- 201202221 酸反應獲得呈黃色粉末狀之標題化合物（28%)。 MS: M=416.2 (M+H)+ 實例58 : 6_環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸（4-環丁 基胺甲醯基-吡啶-3-基）-醯胺
Λ Η〇工
Η V 根據實例53之步驟3中所述之通用方法，使環丁胺與3_ {[6-環丙基-3·(嘧啶_5_基胺基）·吡啶·2_羰基]_胺基}_異菸鹼 酸反應獲得呈非晶黃色固體狀之標題化合物（35%)。 MS: M=430.2 (M+H)+ 實例59 : 6_環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸[4-(2,5-二甲基-咕略啶-1-羰基）-吡啶-3-基】-醢胺
根據實例53之步驟3中所述之通用方法，使2,5_二曱基_ 疋一 3 {[6-環丙基_3_(σ密唆-5-基胺基比咬_2_幾基]_胺 基}-異菸鹼酸反應獲得呈非晶黃色固體狀之標題化合物 (35%) 〇 MS: M=458.〇 (M+H)+ 實例60 . 6_環丙基-3-(喊咬-5-基胺基）-%咬_2_甲酸[4_(3_側 155909.doc •175· 201202221 氧基-狼嗓·_1-叛基）-β比咬-3-基卜酸胺
根據實例53之步驟3中所述之通用方法，使哌嗪_2_酮與 3-{[6-環丙基-3十密咬-5-基胺基）_„比啶心羰基]_胺基}異菸 鹼酸反應獲得呈非晶淡黃色固體狀之標題化合物（14%)。 MS: M=459.4 (M+H) 實例61 · 6-環丙基-3-(嘴咬-5-基胺基）_吼唆_2-甲酸（4-環戊 基胺甲雄基-咬-3 -基）-離胺
根據實例53之步驟3中所述之通用方法，使環戊胺與3_ {[6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吼啶-2-羰基]-胺基卜異菸鹼 酸反應獲得呈非晶黃色固體狀之標題化合物（1 8%)。 MS: M=444.4 (M+H)+ 實例62 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸[4_(3_甲 氧基-吡咯啶-1-羰基）-吡啶_3_基】-醯胺 155909.doc -176· 201202221 Λ ΝΗ Ο
根據實例53之步驟3中所述之通用方法，使3-甲氧基-吡 洛咬與3-{[6-環丙基_3-(嘧啶-5-基胺基）_吡啶_2-羰基]_胺 基}_異菸鹼酸反應獲得呈灰白色粉末狀之標題化合物 (18%) 〇
MS: M=460.4 (M+H)+ 實例Ο : 6_環丙基_3_(嘧啶_5_基胺基卜吡啶_2甲酸[4_(3,3_ 二甲基-吡咯啶·1-羰基）_吡啶_3_基卜醯胺
根據實例53之步驟3中所述之通用方法，使3,3_二甲基_ 〇 吡咯啶與3-{[6_環丙基·3~(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-羰基]-胺 基}-異於驗酸反應獲得呈非晶黃色固體狀之標題化合物 (34%)。 MS: M=458.4 (M+H)+ 實例64 : 6-環丙基-3·(嘧啶基胺基）吡啶_2_甲睃（4·甲基 胺甲敌基-2-苯基-噻唑-5-基）_酿胺 155909.doc •177· 201202221
步驟1 . 5 -胺基-2 -苯基-a塞唾-4-甲酸乙醋 以氬氣吹拂苯曱醯胺基-氰基·乙酸乙醋（4〇〇 mg，1.7 mmol)於甲苯（4 ml)中之溶液，且添加勞森試劑（Lawesson，s reagent)(314 mg，0.85 mmol)。在 1〇〇°〇下攪拌反應混合物 5天。蒸發溶劑’且在藉由使用庚烷/乙酸乙酯梯度進行矽 膠層析純化後獲得呈黃色固體狀之產物（147 mg，34%)。 MS: M=249.1 (M+H)+ 步驟2 : 5-第三丁氧叛基胺基-2-苯基塞唆_4-甲酸乙醋 向5-胺基_2_苯基-噻唑_4_曱酸乙酯（147 mg，0.59 mmol) 於二氣甲烷（1.5 ml)中之溶液中連續添加二碳酸二第三丁 酯（155 mg，0.71 mmol)於二氯甲烷（1.5 ml)中之溶液及4- 二曱基胺基吡啶（7.3 mg，0.06 mmol)。在環境溫度下攪拌 反應混合物2小時。使反應混合物分配於硫酸氫钟（5 ^1， 10%水溶液）與二氣曱烷（1〇 ml)之間且萃取。以水及碳酸氫 納洗務有機相’且以二氣甲烷反萃取水相。乾燥合併之有 機相’過滤’且蒸發溶劑。在藉由使用庚烷/乙酸乙酯梯 度進行石夕膠層析純化後獲得呈淡黃色固體狀之產物（152 mg，73%)。 MS: M=349.3 (M+H)+ 步驟3 : 5-第三丁氧羰基胺基_2_苯基-噻二唑_4甲酸 155909.doc •178· 201202221 將5-第三丁氧羰基胺基-2-苯基-噻唑-4-甲酸乙酯（151 mg，0.43 mmol)於THF/乙醇混合物（3 ml ; 2:1)中之溶液冷 卻至0°C，且以氫氧化鋰（1.3 ml ; 1 N水溶液）處理。15分 鐘後，移除冷卻浴且在50°C下攪拌反應混合物隔夜。反應 混合物以HC1(1.3 ml，1 N水溶液）酸化，且以二氯曱烷 (2x10 ml)萃取。乾燥合併之有機層，且蒸發溶劑獲得呈灰 白色固體狀之產物（143 mg，100%)，其未經任何進一步純 化即使用。 MS: M=319.2 (M-Η)' 步驟4 : 5-第三丁氧羰基胺基-2-苯基-噻唑-4-曱酸甲基醯胺 以 HATU(187 mg，0.49 mmol)、N-曱基嗎琳（0.25 ml， 2_24 mmol)及甲胺（0.29 ml，2 M THF溶液）處理5-第三丁氧 羰基胺基-2-笨基-噻唑-4-甲酸（138 mg，0.43 mmol)於 THF(2.5 ml)中之溶液，且在75°C下攪拌6小時。使反應混 合物分配於硫酸氫鉀（10%水溶液）與乙酸乙酯之間且萃 取。以水、碳酸氫鈉及鹽水洗滌有機層。乾燥合併之有機 相，且蒸發溶劑。在藉由使用庚烷/乙酸乙酯梯度進行矽 膠層析純化後獲得呈淡黃色固體狀之產物（98 mg，65%)。 MS: M=334.3 (M+H)+ 步驟5 : 5-胺基-2-苯基-噻唑-4-甲酸甲基醯胺 在環境溫度下，以HC1(1.7 ml，4 Μ二噁烷溶液）處理5-第三丁氧羰基胺基-2-苯基-噻唑-4-甲酸曱基醯胺（98 mg， 0.3 mmol)於二噁烷（1.7 ml)中之溶液，且攪拌3天。蒸發溶 劑，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，且以碳酸氫鈉及鹽水 155909.doc -179- 201202221 萃取。乾燥有機層，且蒸發溶劑獲得呈黃色固體狀之產物 (62 g，90%)，其未經任何進一步純化即使用。 MS: M=234.1 (M+H)+ 步驟6 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸（4-甲基 胺曱醯基-2-苯基-噻唑-5-基）-醯胺 向中間物A-2( 17 mg，0.07 mmol)及5-胺基-2-苯基-噻唑-4-甲酸甲基醯胺（20 mg，0·09 mmol)於THF(0.5 ml)中之溶 液中添加HATU(28 mg，0.07 mmol)及N-甲基嗎淋（37 μΐ ’ 0.3 4 mmol)。在75°C下攪拌反應混合物隔夜。吸乾所得懸 浮液，且所收集之固體物質以THF澈底洗滌。在乾燥沈澱 物後獲得呈黃色固體狀之最終產物（19 mg，61%)。 MS: M=472.2 (M+H)+ 實例65 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸（4-甲基 胺甲醯基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-基）-醯胺
步驟1 .乳基-[(°比咬-2 -幾基）-胺基]-乙酸乙酉旨 在環境溫度下，以亞硫醯氯（0.4 ml，5.5 mmol)及一滴 DMF處理2-0比σ定甲酸（540 mg，4.4 mmol)於二氯甲烧（5 ml) 中之溶液。在40°C下攪拌反應混合物隔夜，此時再添加1 當量亞硫醯氯且在40°C下再繼續攪拌2小時。移除所有揮 155909.doc -180- 201202221 發物，且將酸氯化物懸浮於二氯曱烷（5 ml)中，且添加至 胺基-氰基-乙酸乙酯（4 70 mg，3.7 mmol)及三乙胺（2.5 ml，18.3 mmol)於二氯甲烷（5 ml)中之預冷卻（0°C)溶液 中。將所得反應混合物緩慢升溫至40°C，且在彼溫度下攪 拌4小時。使反應混合物分配於硫酸氫鉀（10%水溶液）與二 氯曱烷之間且草取。以水及鹽水洗滌有機相，乾燥且蒸發 溶劑。在藉由使用庚烷/乙酸乙酯梯度進行矽膠層析純化 後獲得呈淡黃色黏稠油狀之產物（334 mg，39%)。 MS: M=234.1 (M+H)+ 步驟2 : 5-胺基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-甲酸乙醋 根據實例64，步驟1中所述之方法，以氰基-[(吡啶-2-羰 基）-胺基]-乙酸乙醋（332 mg，1.4 mmol)為起始物質，獲得 呈灰白色固體狀之產物（98 mg，27%)。 MS: M=250.1 (M+H)+ 步驟3 : 5-第三丁氧羰基胺基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-甲酸乙酯 根據實例64，步驟2中所述之方法，以5-胺基-2-吡啶-2-基-噻唑_4-曱酸乙酯（96 mg，0·3 8 mmol)為起始物質，獲得 呈灰白色固體狀之產物（95 mg，70%)。 MS: M=350.3 (M+H)+ 步驟4 : 5-第三丁氧羰基胺基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-甲酸 根據實例64，步驟3中所述之方法，以5-第三丁氧羰基 胺基-2-0比0定-2-基-嘆。坐-4-曱酸乙醋（93 mg，0.27 mmol)為 起始物質，獲得呈白色固體狀之產物（75 mg，87%)。 MS: M=320.2 (M-H)' 155909.doc -181- 201202221 甲酸曱 步驟5 : 5-第三丁氧幾基胺基_2σ比咬·2·基嗟嗤^ 基醢胺 根據實例64，步驟4 Φ ι 艾騍4中所述之方法，以5-第三丁氧羰基 胺基-2-吼啶_2·基·噻唑_4_曱酸（73叫，ο]匪叫為起始 物質’獲得呈淡黃色固體狀之產物(34mg，45%)。 MS: M=335.4 (M+H)+ 步驟6 ·· 5-胺基-2·吼唆_2—基甲㈣胺 以三氟乙酸(0.5 ml)處理5_第三丁氧羰基胺基_2_吡啶_2_ 基K4·甲酸甲基酿胺（34叫，。iq mmQi)於二氣甲烧 ⑽叫中之溶液，且在環境溫度下搜们小時。蒸發賴 後，將殘餘物溶解於乙酸乙酿中，且以Na〇H〇 N水溶 液）、水及鹽水洗滌。乾燥有機層且蒸發溶劑。將剩餘殘 餘物懸浮於乙醚中’吸乾’且乾燥剩餘之物質獲得呈黃色 固體狀之產物（10 mg，42%)。 MS: M=235.2 (M+H)+ 步驟7 : 6-環丙基K㈣_5_基胺基）κ2甲酸（4_甲基 胺甲醢基-2-°比咬-2 -基-喧唉-5-基）_醯胺 根據實例64，步驟6中所述之方法，以中間物a, mg’ 0.03 _〇1)及5_胺基· 比咬冬基嘆唾_4甲酸甲基醯 胺（10 mg，0.04 mmol)為起始物質，獲得呈黃色固體^之 產物（2.5 mg，16%)。 MS: M=473.2 (M+H) + -2-甲緩[4-(2-經 實例66 : 6-環丙基-3-(嘧啶基胺基）_吡唆 基-1-甲基-乙基胺甲雄基比啶_3基】_醢胺 155909.doc -182- 201202221
根據實例53之步驟3中所述 I您逋用方法，使2-胺基-丙-1- 醇與3-{[6-環丙基-3-(嘧啶_5_其松且、 3基胺基）·。比啶-2-羰基]-胺基}- 異終驗酸反應獲得呈非晶普& #日日S色固體狀之標題化合物 (32%) 〇 Ο MS: M=434.0 (M+H)+ 實例67 : 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基啶_2甲酸[4 (氮 雜環丁烧-1-叛基）-°Λ咬-3-基】-酿胺
根據實例53之步驟3中所述之通用方法，使氮雜環丁烧 與3-{[6-環丙基-3-(嘧《定-5-基胺基）-1比咬-2-羰基]-胺基}_異 菸鹼酸反應獲得呈非晶黃色固體狀之標題化合物（60%)。 MS: M=416.2 (M+H)+ 實例68 : 6-環丙基_3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸丨4-(2-羥 基-乙基胺甲醯基）-吡啶-3-基]-醯胺 155909.doc -183 - 201202221
ύ 使2-胺基乙醇 根據實例53之步驟3中所述之通用方法， 與3-{[6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基比啶_2_羰基卜胺基卜異 菸鹼酸反應，獲得呈非晶黃色固體狀之標題化合物 (3 60/〇) ° MS: M=420.2 (M+H)+ 實例69 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡啶_2甲酸【4 (2 3 二幾基-丙基胺甲酿基）_吼咬-3-基】-酿胺
根據實例53之步驟3中所述之通用方法，使3_胺基-丙_ 1，2-二醇與3-{[6-環丙基_3-(喊啶-5-基胺基）_吡啶_2_碳基]_ 胺基}-異於驗酸反應’獲彳于呈非晶黃色固體狀之標題化合 物（33%)。 MS: M=450.2 (M+H)+ 實例70 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡啶-2-甲酸[4-(2-羥 基-2-甲基-丙基胺甲醯基）-吡啶-3-基】-醯胺 155909.doc • 184· 201202221
ύ 根據實例53之步驟3中所述之通用方法，使丨_胺基—2_甲 基-丙_2·酵與3-{[6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡啶_2_羰 基]-胺基}-異菸鹼酸反應，獲得呈非晶黃色固體狀之標題 化合物（28%)» MS: M=448.0 (M+H)+ 實例71 . 6-環丙基-3-(鳴咬-5-基胺基）-吼咬甲酸{4-[(3· 幾基-丙基）-甲基-胺甲酿基】-吼咬_3_基卜醯胺
根據實例53之步驟3中所述之通用方法，使3_甲基胺基_ 〇 丙-1-醇與3-{[6-環丙基_3_(嘧啶_5·基胺基）_吡啶_2羰基]一 胺基}-異菸鹼酸反應，獲得呈非晶黃色固體狀之標題化合 物（34%) 〇 MS: M=448.0 (M+H)+ 實例72 : 6-環丙基-3-(嘴啶_5-基胺基）-吡啶-2-甲酸[4_(2_甲 氧基-1-甲基-乙基胺甲醢基）_吡啶_3_基】_醢胺 155909.doc -185- 201202221
根據實例53之步驟3中所沭之捅田七土 » A 料之仙方法，使uim
=乙奸甲基胺叫[6_環丙基_3_(㈣_5_基胺基B 料反應，獲得呈非晶黃色固體狀 MS: M=448.2 (M+H)+ 實例73 : 6-環丙基·3_(鳴唆_s其 …啶S-基胺基）_吡啶-2·甲酸{4_【(2 無基-乙基）-甲基-胺曱酿基]•吼咬_3基}酿胺
〜ΟΗ 根據實例53之步驟3中所述之制方法，使2_甲基胺基_ 乙醇與3-U6-環丙基_3十密咬_5_基胺基）κ2_Μ基]胺 基卜異於驗酸反應，獲得呈非晶黃色㈣狀之標題化合物 (32%) 〇 MS: M=434.〇 (M+H)+ 實例74 . 6-環丙基_3_(嘧啶_5基胺基）吡啶_2甲酸（3二甲 基胺甲酿基-1“比唆_2_基1H•呢嗤4-基）_酿胺 155909.doc 201202221 Λ ΝΡ ΝΗ Ο
步驟1 : 4-硝基-1Η-吡唑-3-甲酸二甲基醢胺 在環境溫度下，以亞硫醯氯（1.4 m卜19 mmol)及一滴 DMF處理4-石肖基-1//-°比唆-3-曱酸（1.0 g，6.4 mmol)於二氣 曱烷（20 ml)中之溶液。在40°C下攪拌反應混合物隔夜，此 時再添加1當量亞硫醯氯（0.46 ml，6.4 mmol)，且在40°C下 再攪拌24小時。移除所有揮發物，且將酸氣化物懸浮於二 氯甲烷（6 ml)中且冷卻至0°C。添加三乙胺（4.44 ml，31 _8 mmol)及二曱胺（4_14ml，2M THF溶液）。使反應混合物升 溫至環境溫度且繼續攪拌3小時。使反應混合物分配於硫 酸氫鉀（20 ml，10%水溶液）與乙酸乙酯（40 ml)之間且萃 取。以水及鹽水洗滌有機相，乾燥且蒸發溶劑。以乙醚濕 磨粗產物，吸乾且乾燥獲得淡褐色固體（0.35 g，30%)。 MS: M=185.1 (M+H)+ 步驟2 : 4-硝基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-甲酸二曱基醢胺 以氬氣吹拂4-硝基-1//-吡唑-3-甲酸二甲基醯胺（250 mg，1 ·36 mmol)於DMF(5 ml)中之溶液。連續添加2-溴0比 咬（0.17 ml，1.76 mmol)、乙醯基丙酮鐵（144 mg，0·4 mmol)、氧化銅（1)(20 mg，0.14 mmol)及石炭酸錄（885 mg， 2.7 mmol)，且在110°C下攪拌反應混合物隔夜。冷卻後， 使反應混合物分配於乙酸乙酯（30 ml)與水（15 ml)之間且萃 155909.doc -187- 201202221 取。以鹽水洗滌有機層，乾燥且蒸發溶劑。在藉由使用庚 烷/乙酸乙酯梯度進行矽膠層析純化後獲得呈淡黃色固體 狀之產物（102 mg，29%)。 MS: M=262.1 (M+H)+ 步驟3 : 4-胺基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-甲酸二曱基醯胺 以氮氣吹拂4 -石肖基-1 - σ比咬-2 -基-1 //- ntb 〇坐-3 -甲酸二曱基 醯胺（50 mg，0.19 mmol)於THF(3 ml)中之溶液且以Pd/C 10%( 11 mg，0.01 mmol)處理。將反應容器抽真空，且以 氫氣吹拂3次，且在環境溫度下攪拌反應物隔夜。過濾反 應混合物，且蒸發溶劑獲得固體物質（44 mg，99%)，其未 經進一步純化即使用。 MS: M=232.1 (M+H)+ 步驟4 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸（3-二甲 基-胺甲醯基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基）-醯胺 根據實例54，步驟5中所述之方法，以中間物A-2(29 mg，0.11 mmol)及4-胺基-1-°比咬-2-基-1^-°比唾-3-甲酸二 甲基醯胺（43 mg，0.18 mmol)為起始物質，在藉由使用乙 腈/水梯度進行製備型HPLC純化後獲得呈淡黃色固體狀之 產物（9_4 mg，17%)。 MS: M=470.4 (M+H)+ 實例75 : 2-異丙基-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-甲酸（1-甲 基-3-甲基胺甲醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺 155909.doc -188- 201202221
根據實例14之步驟2中所述之 基-1-曱基-1丑-吡唾-3-曱酸甲基航序’藉由使A'4與4_胺 Γ暴酿胺反應獲得呈 狀之標題化合物（69%)。 汽色固體 MS: M=396.1 (M+H)+
實例76 : 2-環丙基-5-(嘧啶基 在·坂基）-鳴咬-4-甲酸甲 基-3-甲基胺甲斑基-1H-"比唑基）酿胺
根據實例14之步驟2中所述之程序，藉由使A_5與4_胺
基_1_甲基-1丑-吡唑-3_甲酸甲基醯胺反應獲得呈黃色固體 狀之標題化合物（78°/〇)。 MS: M=394.1 (M+H)+ 實例77 : 2-第三丁基_5_(嘧啶_5_基胺基）·嘧啶·4甲睃（ι甲 基-3-甲基胺甲醢基_1Η_吡唑·4_基）醯胺 Λ
ΝΗ Ο rfH λ^Λν ΝγΝ Η Ο^ΝΗ 155909.doc -189- 201202221 根據實例14之步驟2中所述之程序，藉由使A-6與4-胺 基-1-甲基-Ι/f-吡唑-3-曱酸曱基醯胺反應獲得呈黃色固體 狀之標題化合物（80°/〇)。 MS: M=410.3 (M+H)+ 實例78 : 6-環丙基-3-(峨咬-5-基胺基）·吼咬-2-甲酸（4-環己 基胺甲酸基-nfc咬-3-基）-雄胺
根據實例53之步驟3中所述之通用方法，使環己胺與3_ {[6-¾丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡啶_2_羰基]_胺基卜異菸鹼 酸反應獲得呈非晶黃色固體狀之標題化合物（26%)。 MS: M=458.2 (M+H)+ 實例79 : 6-環丙基-3-(鳴唆_5_基胺基甲睃[4(33_ 一氟-氮雜環丁烷-1-羰基吡啶_3_基】醢胺
根據實例53之步驟3中所述 ^ 逋用方法，使3,3-二氟氮雜 % 丁烷與3-{[6-環丙基_3-(哺 A 1 b ^ ^ ^ ^ 疋）暴胺基）_吡啶-2-羰基]-胺 基卜異於驗酸反應，獲得呈黃 (26〇/〇) 〇 …色粉末狀之標題化合物 155909.doc 201202221 MS: M=452.0 (M+H)+ 實例80 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱酸[4_(2·幾 基甲基-"Λ洛唆-1-幾基）-°tb咬-3·基]-雄胺
OH 根據實例53之步驟3中所述之通用方法，使2-羥基甲基 吡咯啶與3-{[6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-羰基]-胺 基}-異於驗酸反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物 (29%)。 MS: M=460.4 (M+H)+ 實例81 : 7-{[6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶_2_幾基卜胺 基}-2_苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-甲酸甲基醯胺
G 步驟1 : 7-胺基-2-苯基-咪唑并[ι，2-α]吡啶_6_甲腈鹽酸睡 在室溫下’在氬氣氛圍下，向3-氰基_4,6·二胺美呢一 (2.02 g，15 mmol)於乙醇（50 ml)中之經攪拌懸浮液中添2
NaHC03(2.53 g，30 mmol)及 2-溴笨乙 _ (6 〇 g，π 155909.doc -191- 201202221 mmol)。將混合物加熱至回流且繼續授摔隔夜。使深褐色 漿料冷卻至室溫且濃縮。將殘餘深褐色黏稠固體溶解於3 N HC1(50 ml)及EtOAc(50 ml)中。在室溫下搜拌兩相混合 物1小時。藉由過濾收集沈澱物，且以EtOAc洗務。在50 ml CHjCh/MeOH 9:1中濕磨固體且過濾獲得呈灰白色固體 狀之標題化合物（2.63 g，64%)。 MS: M=235.1 (M+H)+ 步驟2 : 7-胺基-2-苯基-咪峻并[l，2-a]吼咬甲酸乙醋 在室溫下’在氬氣氛圍下，向7-胺基_2_苯基-咪唑并 [l，2-a]° 比啶-6-曱腈鹽酸鹽（1.0 g，3.7 mmol)於 EtOH(20 ml) 中之經攪拌懸浮液中以一份添加H2S〇4( 1.5 ml，27.7 mmol)。將混合物加熱至回流且繼續攪拌2天。將混合物冷 卻至室溫且以1 0 ml H20稀釋。藉由過濾收集固體，以h2〇 洗滌且乾燥。接著，將其懸浮於CH2Cl2/MeOH 9:1中且以 三乙胺處理獲得黃色溶液。將溶解之物質吸附於Is〇lute® Flash-NH2石夕膠（來自Separtis)上’且藉由以相同石夕膠作為 固定相且使用CH^CU/MeOH梯度作為溶離劑進行層析純 化’獲得呈灰白色固體狀之標題化合物（642 mg，62%)。 MS: M=282.1 (M+H)+ 步驟3 : 7-胺基—2-苯基-咪唆并[1,2-a]吹咬-6-甲酸曱基酿胺 根據實例1 8之步驟1中所述之程序，使7-胺基-2-苯基-咪 唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸乙酯與曱胺鹽酸鹽反應獲得呈灰白 色固體狀之標題化合物（60%)。 MS: M=267.1 (M+H)+ 155909.doc -192- 201202221 步驟4 : 7·{[6·環丙基-3十密心基胺基)_吼咬冬幾基]-胺 基}-2-苯基-哺嗤并[l,2~a]〇tb唆_6_甲酸曱基醯胺 根據實例29中所述之程序，使、胺基_2•笨基_咪唑并 [l，2-a]吡唆-6-甲酸甲基醯胺與A_2偶合獲得呈黃色固體狀 之標題化合物（25%)。 MS: M=505.1 (M+H)+ 實例82 : 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡啶_2甲酸[心（3_羥 基-氛雜環丁炫-1-叛基）-吧咬_3-基]-斑胺
根據實例53之步驟3中所述之通用方法’使3-經基_氮雜 環丁烧與3-{[6-環丙基-3-(喊β定-5-基胺基）-°比咬_2-幾美]胺 基}_異菸鹼酸反應，獲得呈淡黃色粉末狀之榡題化合物 〇 (8%) 0 ° MS: M=432.0 (M+H)+ 實例83 : 2-異丁基-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-甲酸（1_甲 基_3·曱基胺甲醢基-1H-吡唑-心基）_酿胺
155909.doc -193- 201202221 根據實例14之步驟2中所述 ^ t w , 疋之輊序，藉由使八-7與4_胺 基-1-甲基- 比咬-3-甲酸甲其絲 土醯胺反應獲得呈黃色固體 狀之標題化合物（52%)。 ^ MS: M=410.3 (M+H)· 實例84 : 2-環己基-5-(嘧啶_s•基 签牧基）-嘧啶_4_甲酸（1甲 基冬甲基胺甲斑基-1Η-»比嗅-心基卜酿胺
根據實例14之步驟2中所述之 程序，藉由使A-8與4-胺 巷-卜？基-1//_〇比0坐_3_甲酴甲苴 酸曱基醯胺反應獲得呈黃色固體 狀之“題化合物（58%)。 MS: M=436.3 (M+H)+ 實例85 : 6-環丙基_3_(喊 一 疋5基胺基）-吡啶-2-甲酸[4-(2,2- 一 比咯啶羰基）_吡啶-3-基卜醢胺
根據實例53之步驟3中所述之通用方法，使2,2·二甲基,比 :定與:-{[6_環丙基_3_(嘧啶-5-基胺基)-吼啶-2-羰基]_胺 土異於驗酸反應，獲得呈黏稠黃色固體狀之標題化合物 155909.doc •194- 201202221 (23%) ° MS: Μ=458.2 (M+H)+ 實例86 : 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺其
取^在·卜％啶_2_甲酸 [(2,3-二幾基-丙基l·甲基-胺甲醢基卜吼啶·3基卜酿胺（4
根據實例53之步驟3中所述之通用方法， 丙]，2-二醇與導環丙基_3_(…基胺基 基]-胺基}•異錢酸反應，獲得呈黏㈣色固體狀《 化合物（19%)。 ^ 標題 MS: M=464.2 (M+H)+ 實例87: 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡咬 心A甲酸[4-(3-經 基-吡咯啶-1-羰基）_吡啶_3_基卜醢胺
OH 根據實例53之步驟3中所述之通用方法，使夂羥基_吡咯 咬與3-{[6-環丙基_3_(嘧啶_5_基胺基）_吡啶_2-羰基]-胺基}- 異終驗酸反應，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物 (30%) 〇 155909.doc -195- 201202221 MS: M=446.0 (M+H)+ 實例88 : 6-環丙基-3-(鳴咬5 雜-6_氮雜-螺[3.3】庚烷-6_锇j. 基胺基啶 6-羰基）-吡啶 •2-甲酸[4-(2-氧 Ο 基]·'醜胺
〜通用方法， -3-(嘧啶 _5_j 根據實例53之步驟3中所述之通
羰基]-胺基}-異菸驗酸反應，獲得呈非 標題化合物（9%)。 & ’使2-氧雜-6-氮 _5-基胺基）-»比咬-2-晶灰白色固體狀之 MS: M=458.2 (M+H)+ 實例89 · 6-環丙基-3-(峨咬-5-基胺基）-"比唆-2 -甲酸（3-環丙 基胺甲醢基-噻吩-2-基）-醢胺
根據實例64，步驟6中所述之方法，以中間物A-2(40 mg，0.16 mmol)及2 -胺基-N-環丙基嘆吩-3-甲酿胺（40 mg，0.22 mmol)為起始物質’獲知呈黃色固體狀之產物 (35 mg，53%)。 MS: M=421.2 (M+H)+ 實例90 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-D比啶-2_甲酸[3-(嗎 155909.doc -196- 201202221 琳-4-叛基）-隹吩-2-基卜雄胺
根據實例64 ’步驟6中所述之方法，以中間物A 2(4〇 mg，0.16 mmol)及2-(嗎啉_4-基羰基）嘍吩基胺（46 mg， 0.22 mmol)為起始物質，獲得呈淡黃色固體狀之產物（27 mg，38%)。 MS: M=451.2 (M+H)+ 實例91 · 6-環丙基-3-(嘴咬-5-基胺基）-¾唆_2_甲酸[5-異丙 基-3-(嗎啉-4-羰基）-噻吩_2_基卜醯胺
根據實例64，步驟6中所述之方法，以中間物A_2(4〇 mg’ 0.16 mmol)及（2-胺基-5-異丙基嗟吩_3_基）-N-嗎琳基-甲酮（56 mg ’ 0.22 mmol)為起始物質’獲得呈黃色固體狀 之產物（49 mg，64%)。 MS: M=493.3 (M+H)+ 實例92 · 2-異丙基- 5-(峨咬-5-基胺基）-喊咬-4-甲酸[4-(2-經 基-2-甲基-丙基胺甲醯基）-吡啶-3-基】-醢胺 155909.doc -197- 201202221 械 Λ 十
OH 步驟1 : N-(2-羥基-2-甲基-丙基）-3-硝基-異菸鹼醯胺 在至溫下’擾拌3-硝基異於驗酸（1.75 g，10.1 mmol)、 1-胺基-2-曱基丙-2-醇（968 μΐ，10.1 mmol)、四氟蝴酸2_ (1H-苯并三唑-1-基）_1，1，3,3_四曱基錁（4 86 8，15.1„1111〇1) 及二乙胺（4_9 ml，35.3 mmol)於四氫吱喃（60 ml)中之混合 物過週末。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以水、鹽水洗 務’經硫酸鎂乾燥且濃縮。藉由使用CH2Cl2/MeOH梯度作 為溶離劑進行石夕膠層析純化粗產物獲得呈灰白色固體狀之 標題化合物（255 mg，11%)。 MS: M=240.0 (M+H)+ 专取2 '· 3-胺基-N-(2-羥基-2-甲基丙基）異菸驗醯胺 根據實例2之步驟2中所述之程序，獲得呈灰白色固體狀 之標題化合物（96%)。 MS: M=210.2 (M+H)+ 步驟3 . 2-異丙基-5-(癌咬-5-基胺基）_嗔咬_4_甲酸[4-(2-經 基-2-甲基-丙基胺甲醯基）-吡啶基]-醯胺 根據實例29中所述之程序，使3-胺基-N-(2-羥基-2-甲基 丙基）異菸鹼醯胺與A-15反應獲得呈黃色固體狀之標題化 合物（7%)。 MS: M=451.2 (M+H)+ 155909.doc • 198- 201202221 實例93 · 2-第二丁基_5-(喷咬基胺基甲酸[心… 幾基2甲基-丙基胺甲雄基）_呢咬基]-酿胺
根據實例29中所述之程序，使3_胺基_N_(2_羥基_2_甲基 〇 丙基）異菸鹼醯胺（步驟2，實例92)與A_9反應獲得呈黃色固 體狀之標題化合物（11%)。 MS: M=465.2 (M+H)+ 實例94 : 2_{[2-第三丁基-5·(嚷仏基胺基）痛咬_4幾基】 胺基}-Ν4，Ν4-二乙基-Ν1-甲基_對笨二甲醢胺
步驟i =2-胺基-N4JU-二乙基-Nl_f基對苯二甲醯胺 在高壓爸中，在9(TC下授拌2•胺基_4_(二乙基胺甲酿基） 苯曱酸甲酯（490 mg，1.96 mmol)及曱胺溶液（33%乙醇溶 液；25 rrd’ 200 mmol)之混合物24小時。濃縮反應混合 物。藉由使用EtOAc作為溶離劑進行矽膠層析純化粗產 物，獲得呈白色固體狀之標題化合物（341 mg，7〇%)。 MS: M=250.2 (M+H)+ 155909.doc -199- 201202221
-甲基對苯二甲醯胺
合物（30%)。 MS: M=505.2 (M+H)+
基-2-甲基·丙基胺甲醜基）]甲基_1H吼唾_4基】酿胺
0 步驟1 : N-(2-羥基-2-甲基丙基μι_甲基_4_硝基_1H吡唑_3· 甲醯胺 向1-甲基_4_硝基吡唑-3_甲酸（〇9 g，5 26 mm〇1)及 1-胺基-2-曱基丙-2-醇（469 mg，5.26 mmol)於 THF(20 mL) 中之冷卻至0-5 C之懸浮液中添加Ν,Ν-二異丙胺（3.67 mL， 21.0 mmol)及 1-丙烷膦酸環酐（8.37 mL，13.1 mmol，50〇/。 乙酸乙酯溶液）。在70°C下攪拌混合物16小時，冷卻至環 境溫度，倒入乙酸乙酯（50 mL)中且以HC1(1 Μ，20 mL)萃 取。以水及鹽水洗蘇有機相。以乙酸乙醋及二氯甲烧分別 反萃取水層。乾燥合併之有機層，且真空濃縮獲得〗.4 g粗 產物。藉由使用甲醇/乙酸乙酯梯度進行矽膠層析純化粗 物質獲得呈無色泡沬狀之標題化合物（391 mg，31%產 155909.doc -200· 201202221 率）。 MS: M=243.2 (M+H)+ 步驟2 . 4-胺基-N-(2_羥基_2_甲基丙基）4甲基_ih-吡唑 甲酿胺 在氬氣氛圍下，在環境溫度下，向N-(2-羥基-2-曱基丙 基Μ-甲基-4-硝基_ι/^吡唑_3·甲醯胺（391 mg，丨61 _〇1) 於乙醇中之溶液中添加Pd/C 1〇%(4〇 mg，〇 〇4 mm〇1)。在 0 虱氣氛圍下，在彼溫度下攪拌混合物16小時。將催化劑濾出 且以乙醇洗滌。真空濃縮濾液獲得呈蠟樣固體狀之標題化合 物（340 mg ’ 99°/。產率），其未經任何進一步純化即使用。 MS: M=213.3 (M+H)+ 步驟3 ·· 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[3-(2-經 基甲基-丙基胺曱醯基）-1-甲基吡唑-4-基]-醯胺 根據實例64，步驟6中所述之方法，以中間物A-11(66 mg’ 0.26 mmol)及4-胺基-N-(2-羥基-2-甲基丙基）-1-曱基-比嗤甲酿胺（58 mg，0.27 mmol)為起始物質，獲得 ϋ 呈黃色固體狀之標題化合物（82 mg，70%)。 MS: M=452.2 (M+H)+ 實例96 : 3-(嘧啶_5_基胺基）-6-(四氫呋喃-2-基）-吡嗪-2-甲 睃（1-甲基-3-曱基胺甲醯基-1H-吡唑-4-基）-醢胺
155909.doc • 20卜 201202221 步驟1 . 3 -胺基-6 -咬σ南-2 -基-°比a秦-2 -甲酸曱酉旨 在氬氣氛圍下，在50°C下，攪拌Pd(OAc)2(146 mg，0.7 mmol)及 1，1-雙（二苯膦基）二茂鐵（478 mg，0.9 mmol)於 DMF(65 ml)中之混合物1 5分鐘且冷卻至室溫。將反應混合 物抽真空，接著以氬氣吹拂。添加3-胺基-6-溴吡嗪-2-曱 酸曱醋（5.0 g，21.5 mmol)、2-吱 0南蝴酸（2.65 g，23.7 mmol)及三乙胺（4.3 ml)。再次將反應混合物抽真空，接著 以氬氣吹拂。在90°C下加熱混合物隔夜。冷卻至室溫後， 將黑色混合物濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於二氣曱烷（800 ml)中，以水洗滌，經MgS04乾燥，過濾且蒸發。藉由使 用正庚烷/EtOAc梯度溶離進行矽膠層析純化粗產物獲得呈 黃色固體狀之標題化合物（2.84 g，60%)。 MS: M=220.3 (M+H)+ 步驟2 . 3 -胺基-6 -(四風0夫。南-2 -基）0比°秦-2 -甲酸甲酉旨 將3-胺基-6-呋喃-2-基-吡嗪-2-甲酸甲酯溶液（1.94 g，8.9 mmol)溶解於THF(80 ml)中’且在室溫下，在10% Pd/C(1.0 g)存在下氫化隔夜。過濾催化劑且以THF洗滌。 使濾液在Pd/C 10%(1.0g)存在下再次氫化隔夜。過濾催化 劑且以THF洗滌。濃縮濾液。藉由使用CH2Cl2/MeOH梯度 溶離進行管柱層析純化粗產物，獲得呈黃色固體狀之標題 化合物（611 mg，3 1 %)。 MS: M=224.1 (M+H)+ 步爆3 ·· 3-胺基-N-(l-甲基-3-(甲基胺甲醯基）-1Η-吡唑-4-基）-6-(四氫呋喃-2-基）。比嗓-2-甲醢胺 155909.doc -202- 201202221 根據實例14之步驟2中所述之程序，使3_胺基_6_(四氫吱 味-2-基）吼嗓-2-曱酸曱醋與4-胺基甲基_17^吡唑_3_甲酸 甲基醯胺鹽酸鹽反應，獲得呈黃色固體狀之標題化合物 (64%) 〇 MS: M=346.1 (M+H)+ 步瑪Λ ·. N-(卜甲基-3-(甲基胺f醯基•吡唑-4·基）_3_(瘦 咬-5-基胺基）-6-(四氫吱鳴-2-基）吼嗔—2-甲醯胺
根據實例Α-1之步驟2中所述之程序，獲得呈黃色固體狀 之標題化合物（53%)。 MS: M=424.2 (M+H)+ 實例97 : 5-{[6-環丙基-3-(嘧啶-5·基胺基）_吡嗪·2_羰基】_胺 基卜嘧啶-4-甲酸（2-羥基-2-甲基·丙基）_醢胺
步驟1 : 5-胺基-嘧啶-4-甲酸(2-羥基-2-甲基-丙基）_酿胺 在室溫下’在氬氣氛圍下，向5 -胺基嘴唆_4_曱酸（2 〇〇 mg ’ 1.44 mmol)及 1-胺基-2-曱基丙-2 -醇（128 mg，1.44 mmol)於THF(5 ml)中之經攪拌混合物中添加N_乙基二異丙 胺（743 mg ’ 978 μΐ ’ 5.75 mmol)及 1-丙烷膦酸環針（2 29 g ’ 2.16 ml，3.59 mmol)。在室溫下授拌混合物21小時， 接著漢縮。藉由使用EtOAc/MeOH作為溶離劑進行管柱層 析純化粗產物獲得呈灰白色固體狀之標題化合物（216 155909.doc -203- 201202221 mg ， 72%) 〇 步驟2 : 5-{[6-環丙基_3_(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2羰基]-胺 基}•嘧啶-4-曱酸（2-羥基-2-甲基-丙基）-醯胺 根據實例64之步驟6中所述之程序，自5•胺基_嘧啶_4_甲 酸（2-羥基-2-甲基-丙基）_醯胺及A_n獲得呈灰白色固體狀 之標題化合物（9%)。 MS: M=448.1 (M-H)' 實例98: 6-環丙基_3_(嘧啶_s_基胺基）_吡嗅 T 硬 12-(2-羥 基-2-甲基-丙基胺甲醯基）吡啶_3基]醢胺
根據實例97中所述之程序，在第一步驟中 T煲用3-胺基吡 啶甲酸及1-胺基·2·甲基丙_2_醇（24%)且在第二牛 —1 ν驟中估田 A-ll(69°/〇獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=449.2 (M+H)+ 實例99 · 6-環丙基_3_(峨咬_5_基胺基）_吼噪 τ 暖[4-(2-異 丙氧基-乙基胺甲醢基吼啶_3_基】-醢胺
Cx
步驟1 : 3-{[6-環丙基_3_(嘧啶_5_基胺基）_吡 山 155909.doc -204- 201202221 基}-異菸鹼酸乙酯 根據實例64之步驟6中所述之程序，自A-11及3-胺基-異 菸鹼酸乙酯獲得呈黃色固體狀之標題化合物（72%)。 MS: M=404.1 (M-H)' 步驟2 : 3-{[6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-羰基]-胺 基}-異菸鹼酸 在室溫下，在氬氣氛圍下，向3-{[6-環丙基-3-(°¾ σ定-5-基胺基）-°比嗪-2-羰基]-胺基}-異菸鹼酸乙酯（972 mg，2.4 mmol)於乙醇（15 ml)中之經攪拌懸浮液中添加1 N NaOH(3 ml，3.0 mmol)。在室溫下攪拌懸浮液隔夜。添加1 N HC1(3 ml)後，繼續攪拌1小時。藉由過濾收集固體，以 H20，接著EtOH洗滌，且乾燥。 MS: M=476.0 (M-Η)' 步驟3 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[4-(2-異 丙氧基-乙基胺Ψ醯基）-a比啶-3-基]-醯胺 在室溫下，在氬氣氛圍下，向2-胺基乙基異丙醚（25 mg，242 μιηοΐ)及3-{[6-環丙基-3-(°密咬-5-基胺基）-°比嗪-2-羰基]-胺基}-異菸鹼酸（101 mg，267 μιηοΐ)於THF(5 ml)中 之經攪拌混合物中添加4-甲基嗎啉（123 mg，134 μΐ，1.21 mmol)及H ATU(1 84 mg，485 μ mol)。將混合物加熱至回流 且繼續攪拌1天。濃縮反應混合物。藉由使用EtOAc/MeOH 梯度作為溶離劑進行矽膠層析純化粗產物。以MeOH濕磨 後，獲得呈黃色固體狀之標題化合物（90 mg，80%)。 MS: M=463.2 (M+H)+ 155909.doc -205- 201202221 實例100 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-咣嗪_2_甲酸[4_(四 氫-呋喃-3·基胺甲醢基）-吡啶-3-基】·醢胺
根據實例99之步驟3中所述之程序，使3_{[6_環丙基_3_ (密咬-5-基胺基）-吼唤_2_数基]-胺基卜異終驗酸（實例99， 步驟2)與3_胺基四氫-呋喃反應，獲得呈黃色固體狀之標題 化合物（96%)。 MS: M=445.4 (M-H)* 實例101 · 6-環丙基-3-(嚷咬_5-基胺基）-吨嗓甲酸丨（四 氫-呋喃-2-基甲基胺甲醯基卜吡啶_3_基卜醯胺
Οι T所述之程序，使3-{[6_環丙基_3_ 2-_厌基]-胺基}-異終驗酸（會你丨，
155909.doc 根據實例99之步驟3中所述之程序， (密咬-5-基胺基比嗪_2 -206- 201202221 甲酸（1^基·3·甲基胺基）-醜胺 〇
根據實例96中所述之程序，在第一步驟中使用3_呋喃_ 酸’獲付呈黃色固體狀之標題化合物。 〇 MS: M=424.2 (M+H)+ 實例103: 3-(痛吩ς 暴胺基）-6-(四氫-呋喃-2-基）吡啶-2-f酸（1_甲基^甲基胺甲敢基-1ΗΚ4-基）-酿胺
根據實例96中所述之程序，在笛牛趣 Ο㈣甲酸乙酿及咦喃二在第一步驟中使用3-胺基各 題化合物。 土朋酸’獲得呈黃色固體狀之標 MS: M=423.2 (M+H)+ 實例104 : 6-異丁基哳 #基）-3傲5_基%基）…:基胺胺甲醯基）_他吼 0 Η 155909.doc -207- %4 201202221 在室溫下’向中間物A-12(30 mg，〇. 1 mmol)於二°惡燒（1 mL)中之懸浮液中添加4_胺基_1<[，卜二甲基-1丹-吡唑小曱醯 胺鹽酸鹽（40 mg，0.21 mmol)及三甲基鋁（0·1 mL，2M甲苯 溶液）。在100°C下攪拌混合物16小時。冷卻至環境溫度 後，將反應混合物倒入乙酸乙酯（5 0 ml)中且以水及鹽水萃 取。以乙酸乙酯反萃取水層。乾燥有機層且真空濃縮。將 粗物質懸浮於二氯甲烷中且過濾。以二氯甲烷洗滌固體物 質且乾燥獲得呈黃色固體狀之產物（17 mg，40%)。 MS: M=410.3 (M+H)+ 實例105 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）·吡嗪-2-甲酸[4-(2-幾基-2-甲基-丙基胺甲酿基）_吼咬_3_基】_酸胺
根據實例99之步驟3中所述之程序，使3_{[6_環丙基_3_ 咬-5-基胺基）-吼唤_2_幾基]-胺基}_異終驗酸（實例， 步驟2)與1-胺基-2-甲基丙_2_醇反應，獲得呈黃色固體狀之 標題化合物（74%)。 MS: M=447.2 (M-H)' 實例106 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪_2_甲酸【4 (氧 雜環丁燒-3-基胺甲雄基）-批咬-3-基卜斑胺 155909.doc -208- 201202221
根據實例99之步驟3中所述之程序，使3_([6環丙基_3_ (嘧啶-5-基胺基）-吡嗪_2_羰基]_胺基}_異菸鹼酸（實例99， 步驟2)與氧雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽反應，獲得呈黃色固體狀 之標題化合物（58%)。
MS: M=431.1 (M-H)* 實例107 : 6·環丙基乙基·3_(甲基胺甲醯基）1H吡 唾-4-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗪_2_甲醢胺
根據實例64，步驟6中所述之方法，以中間物A11(4〇 mg，0.15 mmol)及4-胺基-1-乙基·N_曱基吡唑_3曱醯 胺（34 mg ’ 0,2 mmol)為起始物質，獲得呈黃色固體狀之產 物（27 mg，43%)。 MS: M=408.3 (M+H)+ 實例108 : 6-環丙基-Ν-(1·乙基-3-((四氫呋喃_2_基）甲基胺 甲醢基）-1Η-吡唑-4-基）-3-(嘧啶_s·基胺基）吡嗪_2甲醢胺 155909.doc •209- 201202221
根據實例64，步驟6中所述之方法，以中間物八_丨丨 mg，0.15 mmol)及4-胺基-1-乙基-N-((四氫吱喃-2_基）甲 基）-1/7_°比唾-3-甲醯胺鹽酸鹽（55 mg，0.2 mmol)為起始物 質，獲得呈黃色固體狀之產物（27 mg，36%)。 MS: M=478.2 (M+H)+ 實例109 : 6-環丙基·Ν-(1-甲基-3-((四氫吱喃_2_基）甲基胺 甲醢基）-1Η-»Λ咬-4-基）-3-(嘧咬-5-基胺基）吡嗓_2_甲醢胺
，以中間物A-ll(40 mg » 0.15 mg，0.2 mmol)為起始物 mg，42%)。 根據實例64，步驟6中所述之方法，以中間物Α_丨丨（4〇 mg，0.15 mmol)及4-胺基4•甲基·Ν ((四氫呋喃_2基）曱 基）-1//-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽（53 mg，〇2 mm〇1)為起始物 質’獲得呈黃色固體狀之產物（3〇 mg，42%)。 MS: M=464.3 (M+H)+
155909.doc -210. 201202221
根據實例97所述之程序，在第一步驟中使用2_胺基_4,5_ 一氟苯甲酸及1-胺基-2-曱基丙_2•醇（69%)且在第二步驟中 使用A-ll(58%)獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=482.3 (M-H)* Ο 實例m · 6_環丙基_Ν_(3_((2-羥基-2-甲基丙基）（甲基）胺甲 醢基）-1-甲基-1Η-吡唑-4-基）-3_(嘧啶_5_基胺基）吡嗪_2-甲 醯胺
步驟1 . Ν-(2-羥基-2-甲基丙基）-N，l-二曱基-4-硝基-1Η-«比 唾-3-甲醯胺 在環境溫度下’向1-甲基_4·石肖基-1丑_^比唾_3_甲酸（639 mg，3·7 mmol)及 2-曱基-1-(曱基胺基）丙-2_醇（5〇〇 ， 4.85 mmol)於THF(15 mL)中之懸浮液中添加HATU(1.57 g，4.12 mmol)及 N-甲基嗎啉（2.13 mL·，19.4 mmol)。將混 合物加熱至70 C且攪拌16小時。冷卻至環境溫度後，將反 應混合物倒入20 mL HC1(2 N水溶液）中且以乙酸乙酯 (2xl〇〇 mL)萃取。以水、鹽水洗滌有機層，且蒸發溶劑。 155909.doc -211- 201202221 以二氣甲烧反萃取水層，乾燥且真空濃縮。合併兩殘餘 物，獲得2.75 g半固體黃色物質。藉由使用甲醇/乙酸乙醋 梯度進行石夕膠層析純化粗物質’獲得呈無色油狀之產物 (1·2 g，90%) 〇 MS: M=257.3 (M+H)+ 步驟2 : 4-胺基羥基-2-甲基丙基）,山二甲基_1}{_吼 。坐-3-曱醯胺 以氬氣吹拂N-(2-羥基-2-甲基丙基）^，^二曱基_4_硝基_ 1开“比唾_3_甲酿胺（1.2 g ’ 4 7職〇1)於乙醇⑼响中之溶 液’且以纪/碳·(12〇 mg，K13 mmol)處理。將反應混合 物抽真空，且以氫氣吹拂，且在環境溫度下攪拌16小時。 過濾反應混合物，以乙醇洗滌，且真空濃縮獲得呈深紅色 油狀之產物（1.0 g，80%) ’其未經任何進—步純化即使 用。 MS: M=227.3 (M+H)+ 步驟3 : 6-環丙基-N-(3-((2-羥基甲基丙基）（子基）胺甲酿 基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基）-3-(嘧啶_5_基胺基）吡嗪_2_甲醯 胺 根據實例64,步驟6中所述之方法，以中間物a_ii(4〇 mg，0.15 mmol)及4-胺基-N-(2、羥基·2_甲基丙基）队卜二 曱基-1//-吡唑-3-甲醯胺（54 mg，〇2〇 mm〇1)為起始物質， 獲得呈黃色固體狀之產物（25mg，34%)。 MS: M=466.3 (M+H)+ 實例112: Ν-(3·(2-羥基-2-甲基兩基胺甲醢基）;l甲基-iH_ 155909.doc •212- 201202221 吡唑-4-基）-2-甲基-5-(嘧啶_5_基胺基）嘧啶_4甲醯胺
根據實例64，步驟6中所述之方法，以中間物A_13(3〇 mg，0.13 mm〇l)及4·胺基_N_(2_羥基_2甲基丙基）卜甲基_ 1//-吡唑_3_甲醯胺（36 mg，〇17 mm〇i)為起始物質，在藉 〇 由使用乙腈/水梯度進行製備型HPLC純化後獲得呈黃色固 體狀之產物（39 mg，71%)。 MS: M=426.2 (M+H)+ 實例113 : 6-環丙基_3·(嘧啶_5_基胺基）吡嗪_2_甲酸[4_(2_ 甲氧基-2-甲基-丙基胺甲醮基）_吡啶_3基】醯胺
根據實例99之步驟3中所述之程序，使3_{[6_環丙基·％ (密啶-5·基胺基吡嗪_2_羰基]-胺基卜異菸鹼酸（實例， 步驟2)與2-甲氧基_2_f基丙小胺反應，獲得呈黃色固體狀 之標題化合物（71%)。 MS： M=461.2 (M-H)' 實例114 . 6-環丙基·3_(嘧啶_5基胺基）吡嗪_2甲酸[4 (3_ 甲氧基-2,2-二曱基·丙基胺甲醯基吡啶_3_基】醯胺 1559〇9.(joc -213- 201202221
根據實例99之步驟3中所述之程序，使3_{[6_環丙基_3_ (嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-羰基]_胺基}_異菸鹼酸（實例99， 步驟2)與3 -甲氧基-2,2-二曱基丙-1-胺鹽酸鹽反應，獲得呈 黃色固體狀之標題化合物（54%)。 MS: M=475.1 (M-H)' 實例115 : 6-(1-羥基-乙基）-3-(嘧啶-5-基胺基）_吼嗓_2·甲酸 (1-甲基-3-甲基胺甲醢基-1H-吡唑-4-基）-醢胺
Ο 步驟1 : 6-乙醯基-3-(嘧啶-5-基胺基μ吡嗪_2_甲酸甲基_ 曱基胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺 根據實例64，步驟6中所述之程序，使A-14與4-胺基_丄_ 甲基-1β-吡唑-3-甲酸甲基醯胺鹽酸鹽反應，獲得呈黃色固 體狀之標題化合物（1 〇%)。 MS: M=393.9 (M-H)' 步驟2 : 6-(1-羥基·乙基）_3_(嘧啶_5_基胺基）·吡嗪_2甲酸 (i-甲基-3-甲基胺甲酸基_1|^-咐•嗤-4-基）-酿胺 在氬氣氛圍下’向6-乙酿基-3-(哺咬-5-基胺基）_β比嗪_2_ 155909.doc -214· 201202221 甲酸（1-曱基-3-甲基胺甲醯基-l/f-n比β生-4-基）-酿胺（12 mg， 30.4 μιηοΐ)於乙醇（2 ml)中之經攪拌經冷卻（〇°〇懸浮液中 以一份添加硼氫化納（1.15 mg，30.4 μπιοί)。在室溫下繼 續搜拌1小時。再以一份添加侧氫化納（3當量）^將混合物 加熱至回流且繼續撥拌3 0分鐘。將反應物冷卻至室溫，且 濃縮。藉由使用CH2Cl2/MeOH梯度作為溶離劑進行矽膠層 析純化粗產物。標題化合物呈黃色固體（4 mg , 3 3 %)。 MS: M=395.9 (M-Η)' 實例116 : 6-環丙基-3_(嘧啶-5_基胺基）吡嗪_2甲酸（ι甲 基甲基胺甲酸基_lH-nfc哮-4-基）-酸胺
2 -宁巷-4 -硕’基-2/f-η比。坐_ 5 _子 固體狀之標題化合物（63 。 -宁巷_4-碩基_2开-吡唑_5 甲 使A-11與4-胺基-2- 胺（類似於實例2之步驟2，自 子醯胺獲得）反應，獲得呈黃色 MS: M=392.1 (M-H)' 基胺基）-吨嗓-2-甲酸{2·[(2-l·吡啶-3-基卜醢胺 實例117: 6-環丙基_3-(嘧啶 甲氧基-乙基）-甲基-胺甲釀基j 155909.doc -215- 201202221
Cl 步驟1 ·· 3-胺基-N-(2~甲氧基乙基）-N-甲基吡啶醯胺 根據實例29中所述之程序，使3-胺基吡啶曱酸與2-曱氧 基-N-曱基乙胺反應，獲得呈黏稠油狀之標題化合物 (85%) ° MS: M=210.1 (M+H)+ 步驟2 : 6-環丙基-Ν-(2-((2·甲氧基乙基）（甲基）胺甲醯基）。比 咬-3-基）-3-(癌咬-5-基胺基）°比°秦-2-甲酿胺 根據實例29中所述之程序，使3 -胺基-Ν-(2-甲氧基乙 基）-Ν-曱基吡啶醯胺與Α-11反應獲得呈黃色固體狀之標題 化合物（76%)。 MS: M=449.2 (M+H)+ 實例118 : 5-{[6-環丙基-3-(嘧咬-5-基胺基）_吨嗪_2_叛基卜 胺基}-嘧啶-4-甲酸（2-甲氧基-乙基甲基-醯胺
ύ 中使用5-胺基 根據實例117中所述之程序，在第一步驟 °密°定-4-甲酸製備標題化合物。黃色固體。 155909.doc •216- 201202221 MS: M=450.1 (M+H)+ 實例119 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲敌r 經基-2 -甲基-丙基胺甲酿基）-1-甲基嗅-4-基卜魅
根據實例111之步驟1中所述之程序，在第一步驟中使2 曱基-4-硝基-2β-"比唑-3-甲酸與1_胺基_2_曱基丙-2_醇反 應’且在第三步驟中與Α-11偶合’獲得呈淡黃色固體狀之 標題化合物。 MS: Μ=450.1 (Μ-Η)· 實例120 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡嗪_2_甲酸[3-(2- 幾基-2 -甲基-丙基胺甲斑基卜呢唆_4_基】_殖胺
Λ
MS: M=447.2 (Μ-Η)'
155909.doc •217- 201202221 甲基-氧雜環丁烷_3•基胺 甲釀基）吡啶-3-基】-醢胺
」丁 很琢貫例99之步 所述之程序，使3_{[6_ 基胺基)*2，基]_胺基}_異㈣酸(=-: 步驟2)與3_曱基氧雜環了 n胺反應，獲得 之標題化合物（44°/。）。 邑口體狀 MS: M=445.2 (M-H)' 實細L環丙基…胺基〜 胺基}姻-4_甲酸㈣基_2_甲基_丙基）甲基敢胺
5 -胺基 題化合 根據實例117中所述之程序，在第-步驟中使 終4-甲酸及2-甲基小(甲基胺基)丙_2_醇製備 物。 MS: M=464.2 (M+H)+ 實細：6-環丙基·3-(，咬_5_基胺基)_蛛2_ 經基-2-甲基-丙基）-甲基僅甲酸基】“比咬_3_基卜酶胺 155909.doc •218· 201202221
步驟中使用3-胺基 製備標題化合物。 根據實例117中所述之程序，在第— 吡咬甲酸及2-甲基+(甲基胺基)丙_2_醇 MS: M=463.2 (M+H)+ 實例124: 6-環丙某 ·2·甲酸（4- f
來内丞-3-(嘧啶_5_基胺基）·吡嗪 基胺甲斑基-吡啶_3_基）_醯胺
根據實例64之步驟6中所述之程庠 程序使A-11與3-胺基-N- T丞異菸鹼醯胺反應獲得呈黃色 (73%)。 貝巴固體狀之標題化合物
MS: M=391.1 (M+H)+ 6-環丙基-3-(…基胺基)〜_甲酸丨4(2_ 一甲基-乙基胺甲醢基）_吡啶_3•基】醢胺
OH 根據實例99之步驟3中所述之程成 斤’使3·{[6·環丙基-3- 155909.doc -219· 201202221 (嘧啶-5-基胺基）-吡嗪_2_羰基]•胺基}_異菸鹼酸（實例99 ’ 步驟2)與2-胺基-2-甲基丙-i-醇反應，獲得呈黃色固體狀之 標題化合物（33%)。 MS: M=447.2 (M-Η)' 實例126 : 2-(2-甲氧基·乙基胺基）_5•(嘧啶_5基胺基）_嘧 啶-4-甲酸（1-甲基-3-甲基胺甲醢基_1H_吡唑_4基）_醢胺
步驟1 : 5-溴-2-甲烷續醯基-鳴啶_4_甲酸乙醋 在〇°C下’在氬氣氛圍下，攪拌5_溴_2_曱硫基_嘧啶_4_曱 酸乙醋（100 mg，〇·36 mmol;根據（：〇11.〇26〇11.(：116111· Commun. 1980，45(2)，539自5_溴-2-甲硫基-癌啶-4-甲酸製 備）於二氯甲烧（5 ml)中之溶液，且緩慢添加3_氣過苯甲酸 (178 mg，0.72 mmol)於二氯曱烷（5 ml)中之溶液。連續攪 拌30分鐘且升溫至室溫後，再繼續攪拌6小時。使反應混 合物分配於二氣己烷與碳酸氫鈉（飽和水溶液）之間且萃 取。以水洗務有機相，乾燥且蒸發溶劑。在藉由使用庚烷 /乙酸乙S旨梯度進行矽膠層析純化後獲得呈無色蠟樣固體 狀之產物（86 mg，77%)。 MS: M=309.0 (M+H)+ 步驟2 ·· 5-漠-2-(2-甲氧基-乙基胺基）·嘧啶_4- f酸乙酯 155909.doc • 220. 201202221 在氩氣氛圍下，以2·曱氧基乙胺（124 μ1，！ 44 mm〇1)處 理5_ /臭曱烷磺醯基-嘧啶-4-甲酸乙酯（86 mg，0.27 mm〇1)於二氣甲烷（2 ml)中之溶液，且加熱至45°C持續2小 時。移除所有揮發物，且在藉由使用庚烷/乙酸乙酯梯度 進行碎膠層析純化後獲得呈無色油狀之產物（72 mg， 82%) ° MS: M=304.2 (M+H)+ 步驟3 . 2_(2- Ψ氧基乙基胺基）-5-(嘧啶-5-基胺基）_嘧啶_4_ 〇 甲酸乙醋 向微波反應試管甲裝入5_溴_2_(2_曱氧基·乙基胺基）_嘧 啶-4-曱酸乙酯（30 mg，〇」mm〇1)、5胺基嘧啶（i4 ， 0.15 mmol)及碳酸鉋（45 mg，0.14 mm〇1)於二噁烷（〇 6 ㈤） 中之懸浮液且以氬氣吹拂。連續添加4,5_雙（二苯膦基）_ 9,9-二曱基二苯并派喃（Xantph〇s ; 19叫，32 μιη〇1)及參 (二苯亞甲基丙酮）-二鈀（0)氯仿加合物（1() mg，1〇 μπι〇1)， q 且密封反應試管，且在130°C下攪拌隔夜。在冷卻至環境 溫度後，過濾反應混合物。真空濃縮濾液，且在藉由使用 乙腈/水梯度進行製備型HPLC純化後獲得呈黃色固體狀之 產物（11 mg，3 5%)。 MS: M=319.2 (M+H)+ 步驟4:2-(2-歹氧基-乙基胺基）_5_(嘧啶_5_基胺基）_嘧啶_4_ 甲酸（1-甲基-3-甲基胺甲酿基-1H-吼唾-4-基）-酿胺 根據實例104中所述之方法，以2_(2·甲氧基·乙基胺基）_ 5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-甲酸乙酯（u mg，35 μιη〇ι)&4_ 155909.doc •221 · 201202221 胺基-1-曱基-1//-吡唑-3-曱酸甲基醯胺鹽酸鹽（20 mg，105 μηιοί)為起始物質，在藉由使用乙腈/水梯度進行製備型 HPLC純化後獲得呈黃色固體狀之產物（〇.5 mg，3%)。 MS: M=427.2 (M+H)+ 實例l27 : 3-(嘧啶基胺基）-6-(四氫-呋喃_3·基吡啶_2· 甲酸（1-甲基-3-甲基胺子雄基吐-4-基）-斑胺
化合物。 MS: M=423.1 (M+H)+
暴胺平醞基-吡啶-3-基）-醢胺
155909.doc ’在第一步驟中使3-胺基吡啶 且在第三步驟中與甲胺鹽酸鹽反 -222- 201202221 MS: M=391.1 (M+H)+ 實例129 : 6-環丙基-3_(嘧啶_5基胺基）_吡嗪_2甲酸（2-二 曱基胺甲醯基-吡啶-3-基）_酿胺
根據實例99中所述之程序，在第一步驟中使3_胺基吡啶 甲酸乙醋與A-11反應’且在第三步驟中與二曱胺鹽酸鹽反 應’獲得呈黃色固體狀之標題化合物。 MS: M=405.3 (M+H)+ 實例130 . 6_環丙基_3-(嘧啶基胺基）-吡嗪_2_甲酸（2-甲 基-4-甲基胺甲酸基·噻哇_5_基）酿胺
步驟1 : 5-{[6-環丙基(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2羰基]胺 基}-2-甲基-嘆°坐-4-甲酸乙商旨 根據貫例64 ’步驟6中所述之方法，以中間物a_i ι(8〇 mg，0.3 mmol)及5-胺基_2·甲基噻唑_4_甲酸乙酯（75 mg， 0.4 mmol)為起始物質，在藉由使用庚烷/乙酸乙酯梯度進 行石夕膠層析純化後獲得呈黃色固體狀之產物（6〇 ， 155909.doc -223· 201202221 45%) 0 MS: Μ=426·2 (M+H)+ 步驟2 : 5-{[6-環丙基_3_(嘧啶_5_基胺基比嗪_2_羰基]-胺 基}-2-甲基-噻嗤-4-甲酸 將5-{[6-環丙基-3-(嘧啶基胺基比嗪_2_羰基]胺基}_ 2-甲基-噻唑-4-曱酸乙酯（7〇 mg，〇 16 mm〇1)於THF/乙醇混 合物（2.5 ml，1.5:1)中之溶液冷卻至〇。€，且以氫氧化鋰 (0.82 ml，1 N水溶液）處理。15分鐘後，移除冷卻浴且在 50°C下攪拌反應混合物隔夜。使反應混合物冷卻至室溫， 且添加0.84 ml 1 M HC1。過濾懸浮液，以水及THF洗滌固 體，且真空乾燥獲得28mg(43%)黃色固體。 MS: M=396.2(M-H)· 步驟3 . 6-環丙基-3-(嘴咬-5-基胺基）_σ比嗓_2_甲酸（2_甲基_ 4-甲基胺甲醢基-噻唑-5-基醯胺 根據貫例64，步驟6中所述之方法，以5_{[6_環丙基_3_ (嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-羰基]_胺基}_2_曱基_噻 口坐-4-曱酸 (28 mg，〇.〇7 mmol)及甲胺鹽酸鹽（6 2 mg，〇 〇9 mm〇1)為 起始物質，獲得呈黃色固體狀之產物（丨6 mg，44%)。 MS: M=411.2 (M+H)+ 實例131 : 6-異丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡嗪_2_甲酸（1甲 基·5-甲基胺甲斑基嗤-4-基）_酿胺 155909.doc -224- 201202221
根據實例64，步驟6中所述之古、土 ，、，士 „此A 1 4 <方法，以中間物A-17(36 mg ’（M4 mm〇1)及4-胺基-2_甲基妨♦坐_3甲酸甲基酿胺 (23 mg，（M5 mmol)為起始物質，獲得呈黃色固體之產物 (25 mg，45%)。
MS: M=396.2 (M+H)+ 實例132 : 6-環丙基-3·(嘧啶_s_基胺基）吡嗪_2甲睃丨ι乙 基-5-(2-羥基-2·甲基_丙基胺甲釀基）1H吡唑_4基】醢胺
步驟1 . 1-乙基-4-石肖基-1H-。比唾甲酸乙醋 根據實例4之步驟2中所述之程序，使用碘乙烷使扣硝 基-lif_吡唑-3-甲酸乙酯烷基化，獲得呈黃色黏稠油狀之標 題化合物（36%)，以及呈黏稠黃色油狀之主要區位異構體 1-乙基-4-硝基-1丑-吡唑_3_甲酸乙酯（58%)。 步驟2 . 4-胺基-1-乙基-1H-«比唾-5·甲酸乙輯 根據實例1之步驟2中所述之程序，將卜乙基_4•硝基_liy_ 吡唑-5-甲酸乙酯轉化為呈淡黃色黏稠油狀之標題化合物 (94%)。 155909.doc •225- 201202221 MS: M=184.2 (M+H) + 步驟3 . 6-環丙基_3_(嘧啶_5_基胺基）吡嗪_2_甲酸[1_乙基-5-(2-m基_2-甲基-丙基胺甲醯基）_1H吡〇坐冬基醯胺 根據實例99中所述之程序，在第一步驟中使用A-11 ’且 在第三步驟中使用1-胺基-2-曱基丙_2_醇，將4-胺基-1_乙 基-If吡唑_5_曱酸乙酯轉化為標題化合物。黃色固體。 MS: M=466.3 (M+H)+ 實例133 : 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2-甲酸（1-乙 基-5-甲基胺甲酿基]η，唾_4基）_酿胺
根據實例132中所述之程序，在最後步驟中使用甲胺鹽 酸鹽獲得標題化合物。 MS: M=408.4 (M+H)+ 實例134 : 6_環丙基心-基胺基嗓-2-甲酸 羥基甲基丙基胺甲醯基)小異丁基]吡唑_4基】醯胺
根據實例13 2中所述之 程序，在第一步驟中使用卜破- 2-155909.doc '226- 201202221 甲基丙烧且在最後步驟中使用卜胺基_2-甲基丙-2-醇獲得 標題化合物。淡黃色固體。 MS: M=494.2 (M+H)+ 實例135 : 6-環丙基_3_(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2-甲酸【ι甲 基_5_(氧雜環丁烷-3-基胺甲醢基吡唑_4-基】-醢胺
步驟1 : 4-胺基-2-甲基-2H-吡唑-3-曱酸乙輯 根據實例1之步驟2中所述之程序，將卜曱基_4_硝基_丨开― 坐5甲酸乙醋轉化為標題化合物（94%)。非晶固體。 步驟2 : 6-環丙基嘧啶_5_基胺基〉吡嗪_2_甲酸[卜甲基_ 5-(氧雜環丁炫_3_基胺甲醯基）_lH_〇比唑I基]-釀胺
根據實例99中所述之程序，在第—步驟中使用巾間物Α_ 11，且在最後步驟中使用氧雜環丁烷_3_胺，將4_胺基_2_ 甲基2Η-吡唑-3-曱酸乙酯轉化為標題化合物。黃色固體。 MS: M=434.2 (M+H)+ 實例136: 6-環丙基_3_(射_s基胺基卜比嗓·2甲酸ρ甲基 5 (3甲基-氧雜環丁燒·3_基胺甲隨基）1Η_β比唾 胺
,N、 J 155909.doc Ν' 'ΝΗ
,Ν Ν- Ο^ΝΗ Ο •227· 201202221 根據實例135中所述之程序，在最後步驟中使用3-甲基 氧雜環丁烷-3-胺獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=448.1 (M-H)* 實例137 : 6-環丙基_3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲醭（1_異 丁基-5-甲基胺曱醢基_1H_吡唑_4_基）-醢胺
根據實例132中所述之程序，在第一步驟中使用丨_碘_2_ 甲基丙烧且在最後步驟中使用甲胺鹽酸鹽獲得標題化合 物。黃色固體。 MS: M=434.3 (M-H)* 實例138 : 6-環丙基_3_(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2曱酸[5_(2_ 羥基-2-甲基-丙基胺甲醯基異丙基_1H吡唑_4基]醢胺
，在第一步驟中使用2_碘丙 -2-曱基丙-2-醇獲得標題化 根據實例132中所述之程序，/ 烧且在最後步驟中使用1-胺基_2 合物。黃色固體。 MS: M=480.2 (M+H) + 155909.doc 201202221 實例139 : 6-環丙基_3_(嘧啶_5_基胺基）吡嗪_2甲酸〇異 丙基-5 -甲基胺曱醜基_1珏-吼唾_4_基）_酿胺
根據實例132中所述之程序，在第—步驟中使用2_蛾丙 〇 烧且在最後步驟中使用甲胺鹽酸鹽獲得標題化合物。黃色 固體。 MS: M=422.2 (M+H)+ 實例14〇 ·_ 6-環丙基(嘧啶_s•基胺基）_吡嗪曱酸[M3_ 羥基-3-甲基-丁基胺甲醢基）“_甲基_1H吡唑_4基]醢胺
根據實例135中所述之程序，在最後步驟中使用4_胺基_ 2-甲基丁-2-醇鹽酸鹽獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=464.2 (M-Η)' 實例141 : 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2_曱酸甲 基-5-(四氩-呋喃-3-基胺甲醯基）_1H_吡唑-4-基]-醢胺 155909.doc -229- 201202221
根據實例135中所述之程序，在最後步驟中使用四氫呋 °南_3·胺鹽酸鹽獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=448.1 (M-H)' 實例142 · 6_環丙基(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[5-(3-經基-2,2-二甲基-丙基胺曱酸基）小甲基_m哺峻_4•基】釀胺
根據實例135中所述之程序，在最後步驟中使用3_胺基_ 2,2-二甲基丙-1-醇獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=464.2 (M-Η)' 實例143 : 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基吡嗪_2_甲酸【5_ (3,3-二氟-氮雜環丁烷-l_羰基）-I甲基_1B[_吡唑-4-基]-醢胺
155909.doc -230- 201202221 根據實例135中所述之程序，在最後步驟中使用3,3-二氟 氮雜環丁烷鹽酸鹽獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=454.0 (M-H)' 實例144 : 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）·吡嗪-2-甲酸[1-甲 基-5-(2,2,2-三氟-乙基胺曱醯基）_1H_吡唑_4_基]_醯胺
根據實例135中所述之程序，在最後步驟中使用2,2,2_三 氟乙胺獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=460.3 (M-H)' 實例145 : 6-環丙基_3_(嘧啶_5基胺基）吡嗪_2甲酸【5_ (2,2-二氟-乙基胺甲醯基甲基-1H_吡唑_4_基卜醢胺
1據實例135中所述之程序，在最後步驟中使用2,2_二氣 乙胺獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=442.1 (M-H)' 實例146 . 6-環丙基·3-(嘧啶_s基胺基）吡嗪_2甲酸[]L甲基_ 5-(3,3,3-二氟-2-經基-丙基胺甲斑基）_1H哺唾_4基】酿胺 155909.doc •231· 201202221
根據實例13 5中所述之程序，在最後步驟中使用3 _胺基_ 1，1，1-三貌丙-2-醇獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=490.2 (M-H)' 實例147 : 6-環丙基_3·(嘧啶_5_基胺基吡嗪_2_甲酸 甲氧基-乙基甲基胺甲鏟基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺
根據實例64，步驟6中所述之方法，以中間物A-ι 1(3〇 mg，0.12 mmol)及4-胺基-2-(2-曱氧基乙基比唾_3_甲 步驟2)為起始物 酸甲基醯胺（3 0 mg，0.15 mmol ;實例11， 質，獲得呈黃色固體狀之產物（38 mg，74%)。 MS: M=438.3 (M+H)+ 實例148 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）·吡啶甲酸^甲 基-5-甲基胺甲醯基-1H-吡唑-4-基）-醢胺
155909.doc • 232- 201202221 根據實例64，步驟6中所述之方法，以中間物A-2(30 mg，0.12 mmol)及4-胺基-2-甲基吡唑_3_甲酸甲基醯胺 (24 mg，0.15 mmol)為起始物質’獲件呈貫色固體之產物 (26 mg，57%)。 MS: M=393.2 (M+H)+ 實例149 : 6-環丙基-3-(喊咬-5-基胺基嗓-2-甲酸[5-(3-羥基-2-甲基-丙基胺曱酿基）-1-甲基-1Η-吡唑-4-基】_醯胺
根據實例I35中所述之程序，在最後步驟中使用3_胺基_ 2-甲基丙-卜醇獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=451.1 (M-Η)' 實例150 : 6-環丙基_3气嘧啶_5•基胺基）吡嗪_2甲酸（5胺
155909.doc -233 - 201202221 MS: M=378.1 (M-H)· 實例151 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[5-(2-甲氧基-2-甲基-丙基胺甲醯基）-1-甲基-1H-"比唑-4-基】-醯胺
根據實例135中所述之程序，在最後步驟中使用2-甲氧 基-2-曱基丙-1-胺獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=464.1 (M-Η)' 實例152 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸[5-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基胺甲醯基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基】-醯胺
根據實例135中所述之程序，在最後步驟中使用2-胺基-2-曱基丙-1-醇獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=450.1 (M-H)' 實例153 : 6-環丙基_3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸{5-[(2-羥基-2-甲基-丙基）-甲基-胺甲醯基]-1-甲基-1H-吼唑-4-基}-醯胺 155909.doc -234- 201202221
根據實例135中所述之程序，在最後步驟中使用2_甲基 1-(甲基胺基）丙-2-醇獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=464.2 (M-H)'
實例154 : 2-第三丁基·s_(嘧啶_5基胺基）·嘧啶*甲酸“ 甲基-5-甲基胺甲醯基·1Η-吡唑_4_基）醢胺
根據實例104中所述之方法，以中間物A_6(3〇 mg，〇 ι mm〇1)及4_胺基-2-甲基-2汛吡唑_3_甲酸甲基醯胺（32 mg， 0.2 mmol)為起始物質，在藉由使用乙腈/水梯度進行製備 型HPLC純化後獲得呈黃色固體狀之產物（33 mg，。 MS: M=410.3 (M+H)+
實例155 : 6-環丙基·3-(嘧啶_5•基胺基）_吡嗪_2甲酸氮 雜環丁烷-1-羰基）-1-甲基-1Η_吡唑_4_基卜醢胺 155909.doc -235· 201202221 根據實例135中所述之程序，在最後步驟中使用氮雜環 丁院獲得標題化合物。黃色固體。 MS: Μ=418·1 (M-H)- 實例156 : 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）-吡嗪_2_甲酸甲 基-5-(吡洛啶-1-羰基）_iH_吡唑_4基】_醯胺
根據實例135中所述之程序，在最後步驟令使用吡咯啶 獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=432.2 (M-H)' 實例157 : 6-環丙基-3·(嘧啶_5基胺基卜吡嗪_2甲酸（5_二 甲基胺甲醯基-1-甲基-1Η_吡唑_4_基）_醢胺
根據實例13 5中所述之程序，在最後步驟中使用二曱胺 鹽酸鹽獲付標題化合物。黃色固體。 MS: M=406.3 (M+H)+ 實例158 : 6-環丙基_3_(嘧啶_5基胺基）_吡嗪_2甲酸（6環 丙基-2·甲基胺甲醯基_吡啶_3基）醯胺 155909.doc •236- 201202221
根據實例99中所述之程序，在最後步驟中 ’胺鹽酸^ 皿’將3-胺基-6-環丙基吡啶曱酸乙酯（實例α」，步驟1}轉 化為標題化合物。黃色固體。 MS: M=431.2 (M+H)+
實例159 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[6-環 丙基-2-(2-羥基-2-甲基-丙基胺甲醯基）-吡啶_3_基】-醢胺
根據實例99中所述之程序，在最後步驟申使用1_胺基-2-甲基丙-2-醇’將3-胺基_6_環丙基吡啶甲酸乙酯（實例A-1， 步驟1)轉化為標題化合物。黃色固體。 MS: M=489.4 (M+H)+ 實例160 : 3-(嘧啶-5-基胺基）_6_(四氫-呋喃-3-基）-吡嗪-2-甲睃（1-甲基-5-甲基胺甲隨基比吐-4-基）-酿胺
155909.doc •237 201202221 根據實例104中所述之方法，以中間物A i6(3〇叫，〇」 mmol)及4-胺基-2-曱基_2好_吡哇_3_甲酸曱基醯胺（46 mg， 0.3 mmol)為起始物質，在藉由使用乙腈/水梯度進行製備 型HPLC純化後獲得呈黃色固體狀之產物（27叫，65%)。 MS: M=424.2 (M+H)+ 實例161 : 2-異丙基_5_(嘧啶_5基胺基）嘧啶·4甲酸甲 基-5-甲基胺甲酿基嗅基）-酸胺
根據實例104中所述之方法，以中間物A_4(3〇 mg，〇11 mmol)及4-胺基-2-甲基-2//-"比嗤甲酸甲基醯胺（η瓜呂， 0.33 mmol)為起始物質，在藉由使用乙腈/水梯度進行製備 型HPLC純化後獲得呈淡黃色固體狀之產物（2i mg， 49%) ° MS: M=396.3 (M+H) + 實例162 : 6-環丙基-3-(嘧啶-S-基胺基）·5_(四氫-呋喃_2_ 基）-吼嗪-2-甲酸[5-(2-氟-乙基胺甲醢基）曱基_1Η吡唑-4-基】-醢胺
155909.doc -238· 201202221
實例163 : 6-環丙基_3_(嘧啶·5_基胺基）吡嗪_2甲酸（3環 丙基胺甲醢基·異噁唑_4_基）_醯胺
在環境溫度下’在冰浴冷卻下’向環丙胺（17.5瓜卜250 mmol)於水（250 ml)中之溶液中添加4_亞甲基_氧雜環丁烷_ 2-酮（19.1 ml ’ 250 mmol) ’此後pH值自12降至6.9。繼續 攪拌10分鐘。在室溫下連續添加亞硝酸鈉（19 5 g，275 mmol)及發煙HC1(37% ; 37.5 m卜 457 mmol)，使得pH值始 Q 終尚於pH 4.5。在室溫下，經3〇分鐘向稠厚多泡沫懸浮液 中通氯（21.3 g，300 mmol)，獲得淡褐色溶液。攪拌反應 混合物1小時，倒入200 ml二氯曱烷中且萃取。反萃取水 層，且乾燥有機層且蒸發。將粗產物懸浮於1〇 ml乙醚 中，過瀘'且真空乾燥獲得呈淡黃色固體狀之仏環丙基_2_ 氣-2-經基亞-乙酿胺（14.7 g，36%)。 步驟2 : 3-(環丙基胺曱醯基異噁唑_4_甲酸乙醋 在75C下加熱N-環丙基-2-氣-2-經基亞胺基-乙醢胺（2 g，12·3 mmol)及（E)-3-(二曱基胺基）_丙烯酸乙酯〇 76 155909.doc •239- 201202221 ml，12.3 mmol)於THF(25 ml)中之混合物2小時。接著使反 應物冷卻至室溫，倒入100 mL乙酸乙酯中且以1 M HC1萃 取。以乙酸乙酯反萃取水層。以水及鹽水洗滌有機相，乾 燥且蒸發。在藉由使用庚烷/乙酸乙酯梯度進行矽膠層析 純化後獲得呈淡黃色固體狀之產物（1.6 g，58%)。 MS: M=225.1(M+H)+ 步驟3 : 3-(環丙基胺曱醯基）-異噁唑-4-甲酸 在0-5°C下，向3-(環丙基胺甲醯基）-異噁唑-4-甲酸乙酯 (600 mg，2.68 mmol)於 THF(7 ml)及乙醇（3 ml)中之溶液中 添加 LiOH(l Μ ; 5.35 ml，5·35 mmol)。在 20°C 下攪拌混合 物1小時，倒入50 ml乙醚中且萃取。以水洗滌有機相。以 1 M HC1(6 ml)酸化合併之水相，且以二氯甲烷萃取。乾燥 有機層且蒸發獲得呈黃色油狀之產物（464 mg，80%)。 MS: Μ=194·9(Μ-Η)_ 步驟4 : (3-環丙基胺甲醯基-異噁唑-4-基）-胺基甲酸第三丁醋 在40°C下攪拌3-(環丙基胺甲醯基）-異噁唑-4-曱酸（245 mg，1.25 mmol)及亞硫酷氯（182 μΐ，2.5 mmol)於二氯曱烧 (4 ml)及DMF(5 μΐ，63 μπιοί)中之混合物4小時。真空移除 溶劑。將殘餘物溶解於丙酮（4 ml)中，且在0-5°C下經5分 鐘添加疊氮化納（89.3 mg，1.37 mmol)於水（1 ml)中之溶 液。在0-5°C下攪拌反應混合物1小時。移除丙酮後，殘餘 物以乙酸乙酯溶解且以水萃取，且以乙酸乙酯反萃取。以 鹽水洗滌合併之有機層，乾燥，且移除溶劑獲得248 mg紅 色固體。將此中間物懸浮於第三丁醇（4.8 ml，50.0 mmol) 155909.doc •240- 201202221 中’且在65°C下加熱16小時β * _ , 具空蒸發反應混合物，且在 藉由使用庚烷/乙酸乙酯梯决 X進行矽膠層析純化後獲得呈 淡黃色油狀之產物（142 mg，42 5〇/〇) MS: M=268.2(M+H)+ 步驟5 ·· 4-胺基-異噪唾·3_甲酸環丙基釀胺
在20°C下擾拌（3-環丙基胺曱酿基環丙基胺甲酿基_異。惡 唾-4-基）-胺基曱酸第三丁醋〇42叫，s3i μιη〇ι)、三氣乙 酸（614 μ卜7.97 mmol)於二氣甲烷（3 ml)中之混合物3小 時。真空蒸發揮發物，且將所得粗產物倒入至5〇 ml二氯 甲烧中’且以碳酸氫鈉（飽和水溶液）萃取。以二氣曱烧洗 滌水相，且乾燥有機層，且蒸發獲得呈淡黃色油狀之產物 (85 mg，91%)。 MS: M=168.3(M+H) + 步驟6 . 6 -壞丙基-3 -(嘴咬-5 -基胺基）-σ比噪-2 -甲酸（3 -環丙 基胺甲醯基-異噁唑-4-基）-醯胺 根據實例64，步驟6中所述之方法’以中間物A-11 (30 mg，0.12 mmol)及4-胺基-異噁唑-3-曱酸環丙基醯胺（27 mg，0.15 mmol)為起始物質’獲得呈黃色固體狀之產物 (34 mg，72%)。 MS: M=407.3 (M+H)+ 實例164 : 6-環丙基_3-(嘧啶-5-基胺基）·咐•嗪-2-曱酸[1-甲 基-5-(2,2,2-三氟·1-甲基-乙基胺甲斑基）-1Η·咬唑-4-基]-醯胺 155909.doc • 241 - 201202221
根據實例135中 根據貫例135中所述之程序，在最後步驟中使用UJ-三 氟丙-2-胺鹽酸鹽獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=474.2 (M-H)' 實例165 : 6-環丙基_3气嘧啶_5_基胺基）_咣嗪_2甲酸【5 (2,2-二氟-丙基胺甲醢基甲基_1H_吡唑_4基】·醚胺
根據實例135中所述之程序，在最後步驟中使用2,2_二氣 丙-1-胺鹽酸鹽獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=456.1 (M-H)' 實例166 : 6_氣-3-(嘯咬-5-基胺基）-*比咬-2-甲酸（ι_甲基 甲基胺甲醢基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺
步驟1 : 3-胺基-6-氯-吡啶-2-甲酸乙醋 155909.doc •242· 201202221 在氬氣氛圍下，向高壓釜中裝入2-溴-6-氯-。比啶-3-基胺 (1.0 g，4.8 mmol)於乙醇（15 ml)及甲苯（15 ml)中之溶液以 及雙（二苯膦基）-二茂鐵）鈀（II)二氯化物與二氯甲烷之 複合物（200 mg ; 0.245 mmol)及三乙胺（1.67 ml，12.1 mmol)，以一氧化礙吹拂（3次，20巴），且在80°C下，在一 氧化碳氛圍（50巴）下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度且釋 放壓力後，過濾反應混合物且移除溶劑。藉由使用二氣甲 烷/曱醇/氨梯度進行矽膠層析純化且自二氣甲烷中再結晶 後獲得呈淡黃色固體狀之產物（290 mg，3 0°/〇)。 步驟2 : 6-氯-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸乙酯 將3-胺基-6-氯-。比。定-2-甲酸乙醋（20〇111吕，1_〇111111〇1)、5-漠0密 °定（444 mg，2.8 mmol)、碳酸鉀（496 mg，3 _6 mmol)及 水（76 μΐ，4.4 mmol)於二曱苯中之懸浮液抽真空且以氬氣 通風。在氬氣氛圍下添加乙酸把（11)(27 mg，0.12 mmol)及 4,5-雙（二苯膦基）-9,9-二甲基二苯并哌喃（xantphos ; 87 mg，0.15 mmol)，且在140°C下擾拌反應混合物60小時。 冷卻至環境溫度後，以二氯曱烷稀釋反應混合物，且藉由 使用庚烷乙酸乙酯梯度進行矽膠層析純化後獲得呈淡黃色 固體狀之產物（98 mg，35%)。 MS: M=279.2 (M+H)+ 步驟3 : 6-氯-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸 將6-氯-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱酸乙酯（98 mg， 0.35 mmol)於THF(1 ml)及乙醇（0.5 ml)中之懸浮液冷卻至 0°C，且以 1 M LiOH(0.7 ml，0.7 mmol)處理。移除冰浴， 155909.doc -243- 201202221 且在室溫下攪拌反應混合物2小時。添加1 μ HC1(0.7 ml， 0.7 mmol) ’且繼續攪拌直至形成沈澱物。抽吸反應混合 物，且在乾燥沈澱物後獲得呈黃色固體狀之產物（6〇 mg, 67%) ° MS: M=249.0 (M-H)' 步驟4 : 6-氣-3-(。密咬-5-基胺基«比咬-2-甲酸（1-甲基·5_甲 基胺甲醢基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺 根據實例64，步驟6中所述之方法，以6-氯-3-0密咬_5_基 胺基）-吡啶-2-曱酸（30 mg，0.12 mmol)及4-胺基-2-甲基-2/Γ-0比。坐-3-甲酸甲基醯胺（24 mg，0· 1 5 mmol)為起始物 質，獲得呈黃色固體狀之產物（29 mg，62%)。 MS: M=387.3 (M+H)+ 實例167 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（5-異 丁基胺甲醢基-1-甲基-1H-吡唑-4-基）-醯胺
根據實例64，步驟6中所述之方法，以中間物A-11 (30 mg，0.12 mmol)及4-胺基-N-異丁基-1-曱基-1//-吡唑-5-曱 醯胺（30 mg，0.15 mmol)為起始物質，獲得呈黃色固體狀 之產物（19 mg，37%)。 MS: M=436.3 (M+H) + 155909.doc • 244· 201202221 實例168 : 6-環丙基-3-(嘧啶_S-基胺基）吡嗪·2甲酸口甲 基-5-(锒咬-1·叛基）-1Η-»Λ嗤-4-基卜随胺
根據實例64,步驟6中所述之方法，以中間物A_11(3〇 mg，0.12 mm〇l)及（4-胺基-1-甲基q仏吡唑_5基）（哌啶 基）曱酮（32 mg，0.15 mmol)為起始物質，在藉由使用乙腈/ 水梯度進行製備型HPLC純化後獲得呈黃色固體狀之產物 (22 mg，43%)。 MS: M=448.3 (M+H)+ 實例169 : 6-環丙基-3-(嘧啶基胺基）_吡嗪_2_甲睃（5_二 甲基胺甲鏟基-1-乙基-1H-吡唑-4-基）_酿胺
根據實例64，步驟6中所述之方法，以中間物α·ι ι(3〇 mg 〇’12 mm〇l)及 4-胺基-1_ 乙基-N，N-二甲基 比唑 _5_ 甲酿胺（28 mg，〇.15 mm()1)為起始物質，在藉由使用乙猜/ =梯度進行製備型HPLC純化後獲得呈黃⑼體狀之產物 (3 6 mg，73%) 〇 155909.doc 245· 201202221 MS: Μ=422·2 (M+H)+ 實例170 : 6-環丙基-3-(峨咬-5-基胺基）-吼嗓_2-甲酸[1·己 基-5 -(嗎淋-4 -叛基）-1 Η-嗤-4-基】-酿胺
根據實例64，步驟6中所述之方法，以中間物α_11(30 mg，0.12 mmol)及（4-胺基-1-乙基吡唑_5_基嗎啉 基）曱酮（34 mg ’ 0·15 mm〇l)為起始物質，在藉由使用乙猜 /水梯度進行製備型HPLC純化後獲得呈黃色固體狀之產物 (39 mg，72%)。 MS: M=464.2 (M+H)+ 實例171 : 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2甲酸【s_(2_ 氟-乙基胺甲醢基）-1-甲基_1H_吡唑_4_基]-醯胺
根據實例13 5中所述之& y- ^ at. ,^釦序，在最後步驟中使用2_氟乙 胺鹽酸鹽獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=424.1 (M-H)' 實例172 : 6-環丙基（嘧啶_5基胺基）吡嗪甲酸[π 155909.doc -246- 201202221 隨基）-1-(3,3,3-三氟-丙基）_11|；-咐1峻- 幾基-2-甲基丙基胺甲 4-基】-酿胺
根據實例132中所述之扣— 之種序，在第一步驟中使用1，1，1_三 氟-3-蛾丙烧且在最徭牛 更步騍中使用1_胺基-2-曱基丙_2_醇獲 得標題化合物。黃色固體。 MS: M=534.2 (M+H)+ 實例173 : 6_環丙基-Η嘧啶-5-基胺基)_终2-甲酸卜甲 基胺甲酿基-l-(3,3,3-三氟_丙基）_1H_，比唑_4_基卜酿胺
根據實例132中所述之程序，在第一步驟中使用^丨-三 氟-3-峨丙烧且在最後步驟中使用曱胺鹽酸鹽獲得標題化合 物。黃色固體。 MS: M=476.1 (M+H)+ 實例174 : 6-環丙基-3-(痛咬-5-基胺基）-»比》秦_2-曱酸[5-(3-氟-氮雜環丁烷-1-羰基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基卜醯胺 155909.doc • 247- 201202221
根據實例135中所述之程序，在最後步驟中使用3_氣氮 雜環丁烧鹽酸鹽獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=436.2 (M-H)' 實例175 : 6-環丙基，…基胺基)-终2-甲酸[5-(2- 羥基2-甲基-丙基胺甲釀基)+(2 2 2三氟乙基)·ιη吡唑_ 4-基卜醢胺
一步驟中使用三氟曱 中使用1-胺基-2-曱基 根據實例Π2中所述之程序，在第 烷磺酸2,2,2-三氟乙酯且在最後步驟 丙-2-醇獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=520.3 (M+H)+ 實例176 : 6-環丙基_3_(嗜 V唧啶-5-基胺基吡嗪_2· 基胺甲酿基小(2,2,2-三氟_乙m A 1 ψ 軋乙基）-1Η-吡唑_4_基】_醢胺
155909.doc 201202221 根據實例13 2中所述之程序，在第一步驟中使用三氟曱 烷磺酸2,2,2-三氟乙酯且在最後步驟中使用甲胺鹽酸鹽獲 得標題化合物。黃色固體。 MS: M=562.2 (M+H)+ 實例177 : 6-環丙基_3-(嘧啶-5-基胺基）-吡唤-2-甲酸[2_甲 基胺甲雄基-6-(四氫-吱味_2_基）-吼咬-3-基]-斑胺
步驟1 : 3-胺基-6-(四氫呋喃-3-基）吡啶甲酸乙醋 根據實例96之步驟1及2，以3-胺基-6-溴吡啶甲酸乙酯及 呋喃-2-基_酸為起始物質製備標題化合物。淡黃色固體。 MS: M=237.2 (M+H)+ 步驟2 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[2-甲基 胺甲酿基· 6 -(四氮-ν夫味-2 -基）-atL- 3 -基]-酿胺 根據實例99中所述之程序，在最後步驟中使用甲胺鹽酸 鹽’將3 -胺基- 6- (四氯咬喃-3 -基）°比咬甲酸乙g旨轉化為標題 化合物。黃色固體。 MS: Μ=459_3 (Μ·Η)_ 實例178 : 6-環丙基-3_(嘧啶_5_基胺基）-吡嗪_2-甲酸[2-(2- 經基_2_甲基-丙基胺甲斑基）-6-(四氮-咬味-2-基）-1¾咬 基】-醢胺 155909.doc • 249· 201202221
根據貫例177中所述之程序，在最後步驟中使用丨_胺基_ 2-甲基丙-2-醇製備標題化合物。 MS: M=517.3 (M-H)' 實例179 : 6-環丙基-3-(嘧啶_5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[1-甲 基_5-(嗎淋-4-擬基唾基】-酸胺
根據實例64，步驟6中所述之方法，以中間物A-11 (3 0 mg ’ 0.12 mmol)及（4-胺基-1-甲基-1//-° 比唾-5-基）(N-嗎琳 基）甲嗣（32 mg，0.15 mmol)為起始物質，在藉由使用乙腈/ 水梯度進行製備型HPLC純化後獲得呈黃色固體狀之產物 (40 mg，77%)。 MS: M=450.3 (M+H)+ 實例180 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）·吡嗪甲酸（6_乙 基-2-甲基胺甲酿基比咬-3-基）-酸胺 155909.doc -250- 201202221
根據實例99中所述之程序，在第一步驟中使用3-胺基-6-乙基-吡啶-2-曱酸乙酯（CAS 908833-49-8)且在最後步驟中 使用曱胺鹽酸鹽獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=417.1 (M-H)' 實例181 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[6-乙 基-2-(2-經基-2-甲基-丙基胺甲酿基）-®比咬-3-基]-酿胺
根據實例99中所述之程序，在第一步驟中使用3-胺基-6-乙基-吡啶-2-甲酸乙酯（CAS 908833-49-8)且在最後步驟中 使用1-胺基-2-曱基丙-2-醇獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=475.2 (M-H)' 實例182 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（6-甲 基-2-甲基胺甲醯基-吡啶-3-基）-醯胺
155909.doc -251 - 201202221 根據實例99中所述之程序，在第一步驟中使用3-胺基-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯（cAS 908832-89-3)且在最後步驟中 使用曱胺鹽酸鹽獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=405.4 (M+H)+ 實例183 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸丨2-(2-幾基-2-甲基-丙基胺甲随基）_6_甲基- «ifc咬-3-基]-酿胺
根據實例99中所述之程序，在第一步驟中使用3_胺基_6_ 曱基-吡啶-2-甲酸乙酯（CAS 908832-89-3)且在最後步驟中 使用1-胺基-2-甲基丙-2-醇獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=461.3 (M-Η)' 實例184 : 6-乙醯基-3-(嘧啶_5·基胺基）_吡嗪_2_甲酸（1_曱 基-5-甲基胺甲雄基-1Η-°Λ唆-4-基）-酿胺
ίχ 以中間物Α_14(40 t-3-曱酸甲基醯胺 獲得呈黃色固體狀之產 根據實例64，步驟6中所述之方法，以 mg，0.15 mmol)及4-胺基-2-曱基_2好“比唾_ (31 mg ’ 0.2 mmol)為起始物質，獾 〇」 155909.doc •252- 201202221 物（36 mg，59%) ο MS: M=396.3 (M+H)+ 實例185 : 6-環丙基-3-(喊咬-5-基胺基）_咕嗪_2_甲酸（3-乙 基胺甲酿基-4,5,6,7-四氫-苯并[b】嗅吩_2_基）_斑胺
Ο 根據實例64之步驟6中所述之程序，自中間物A_丨丨及2_ 胺基-N-乙基-4,5,6,7-四氳苯并噻吩_3甲醯胺獲得標題 化合物。 MS: M=464.2 (M+H)+ 實例186 : 2-異丙基_S_(吡啶_3-基胺基）嘧啶_4甲酸（1•甲 基-5-甲基胺甲班基-1H-吡唑_4_基）随胺
〇L °密鳴甲酸（1-甲基_5-甲基胺甲醯 步驟1 : 5 -漠-2 -異丙基_ 基-1Η-νΐ^^-4-基）-酿胺 根據實例64 ’步驟6中所扯& 所迷之·方法，以5-溴-2-異丙基•嘧 啶-4-曱酸（中間物Α-4，歩麻< , 娜 1 ; 300 mg，1.22 mmol)及 4- 胺基-2-甲基-2ϋ~ η比17坐田 -Τ峻甲基醯胺（245 mg，1.59 155909.doc '253- 201202221 mmol)為起始物質，在以乙酸乙酯萃取且藉由使用乙酸乙 酯進行矽膠層析純化後，獲得呈淡褐色固體狀之產物（472 mg ， 96%)。 MS: M=381.3 (M+H)+ 步驟2 : 2-異丙基-5-(吡啶-3-基胺基）-嘧啶-4-甲酸（1-甲基-5-甲基胺甲醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺 以參（二亞苯甲基丙酮）二鈀（〇)-氯仿加合物（10.9 mg， 10.5 μιηοΐ)處理5-溴-2-異丙基-嘧啶-4-曱酸（1-曱基-5-甲基 胺甲醯基-1开-吡唑-4-基）-醯胺（4〇111§，1〇5 0111〇1)、3-胺基 吼唆（15 mg，157 μιηοΐ)及碟酸三鉀（31 mg，147 μιηοΐ)於 甲苯（1 ml)中之混合物，且添加xantphos(20 mg，34.6 μηιοί)，且在120°C下授拌反應混合物16小時。使反應物冷 卻至室溫’過濾、且在藉由使用乙腈/水梯度進行製備型 HPLC純化後獲得呈黃色固體狀之產物（1〇 mg，25%)。 MS: M=395.2 (M+H)+ 實例187 : 6-(1-經基-乙基）-3-(鳴唆_5_基胺基）_β比嗓_2-甲酸 (1-甲基-5-甲基胺甲醢基-1Η-吡唑-4-基）-醢胺
根據實例Η5，步驟2中所述之方法，以6乙醯基_3_(嘧 啶-5-基胺基）-°比嗪-2-曱酸U-甲基-5-曱基胺曱醯基吡 155909.doc •254- 201202221 唑-4-基）-醯胺（實例184)為起始物質，在藉由使用乙腈/水 梯度進行製備型HPLC純化後獲得呈淡黃色固體狀之產物 (41%)= MS: M=398.3 (M+H)+ 實例188 : 5-(3-氟-苯基胺基）-2-異丙基-嘧啶-4-甲酸（1-甲 基-5-甲基胺甲趄基-1H-吡唑-4-基）-醯胺
根據實例186，步驟2中所述之程序，使用3_氟苯胺替代 3-胺基吡淀獲得呈黃色固體狀之產物（25%)。 MS: M=412.4 (M+H)+ 實例189 : 6-甲氧基甲基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡啶-2-甲酸 (1-甲基-5-甲基胺甲酸基-ΐΗ-nb唾_4-基）-酿胺
呈黃色固體狀之產物（1〇〇〇/。）。 MS: M=259.1 (M-Η)' 155909.doc •255· 201202221 步驟2 : 6-甲氧基甲基-3-(嘧咬_5-基胺基）_ v比啶_2_甲酸（卜 甲基-5-甲基胺甲醯基-1H-吡唑_4·基）_醯胺 根據實例64，步驟6中所述之方法’以6-曱氧基曱基_3-(鳴咬-5-基胺基）-吼咬-2-甲酸（3〇 mg，0.12 mmol)及4-胺 基-2-甲基-27/-»比啥-3-甲酸甲基醯胺（23 mg，0.15 mmol)為 起始物質，在藉由使用乙腈/水梯度進行製備型HPLC純化 後獲得呈灰白色固體狀之產物（28 mg，61%)。 MS: M=397.3 (M+H)+ 實例190 : 5-(5-氟- *tt咬-3-基胺基）-2-異丙基-嘴咬-4-甲睃 (1-甲基-5-甲基胺甲釀基-1H-吡唑-4-基）-醢胺
根據實例186，步驟2中所述之程序使用5_氟_3_胺基吡啶 替代3-胺基吡啶，且在藉由使用乙酸乙酯進行矽膠層析額 外純化後獲得呈淡黃色固體狀之產物（丨〇%)。 MS: M=413.3 (M+H)+ 實例191 : 5-(4-氟-苯基胺基）_2_異丙基_嘧啶_4甲酸甲 基-5-甲基胺甲醢基-1H-吡唑-4-基）-酿胺
155909.doc -256· 201202221 根據實例186,步驟2中所述之程序，使用4_氟苯胺替代 3-胺基吼唉獲得呈黃色固體狀之產物（51%)。 MS: M=412.3 (M+H)+ 實例192 : 6-環丙基-3-(嘧啶_5-基胺基）吡嗪_2甲酸（3_甲 氧基-2-甲基胺甲醯基-苯基醯胺
根據實例64 ’步驟6中所述之方法，以中間物a-ι 1(3〇 mg，0.12 mmol)及2-胺基-6-甲氧基·n-甲基-苯曱醯胺（27 mg ’ 0.15 mmol ;根據Bioorg· Med. Chem. Lett. 2008，75, 6041自2-胺基-6-甲氧基苯甲酸製備）為起始物質，獲得呈 黃色固體狀之產物（45 mg，92%)。 MS: M=420.2 (M+H)+ 實例193 : 2-環丁基-5-(嘴咬-5-基胺基）-嘧咬_4_甲酸（1-甲 基-5-甲基胺甲雄基峻-4-基）-斑胺
步驟1 . 5 -漠-2-環丁基-痛咬-4-甲酸 以環丁烧曱醯胺（200 mg ’ 1.5 mmol)及黏漠酸（18〇 mg 155909.doc -257- 201202221 0.7 mmol)為起始物質，根據中間物a_4，步驟1中所述之 方法’獲付呈淡褐色固體狀之產物（38 mg，21 %)。 MS: M=257.1 (M+H)+ 步驟2 : 5_溴-2-環丁基-嘴咬_4_甲酸（ι_甲基-5·甲基胺甲醯 基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺 根據實例64，步驟6中所述之方法，以5-溴-2-環丁基-嘧 咬-4-曱酸（37 mg，0.14 mmol)及 4-胺基-2-甲基-2//-0比 11 生 _3-甲酸曱基醯胺（29 mg ’ 0.19 mmol)為起始物質，在藉由使 用乙腈/水梯度進行製備型HPLC純化後獲得呈灰白色固體 狀之產物（24 mg，42%)。 MS: M=393.2 (M+H)+ 步驟3 : 2-環丁基-5-(嘧啶-5_基胺基）嘧啶_4_平酸（1_甲基_ 5-甲基胺甲醯基-1H-吡唑-4-基）_醯胺 根據實例A-1，步驟2中所述之方法，以5_溴_2_環丁基_ 嘧啶-4-甲酸（1_曱基_5_甲基胺曱醯基吡唑_4_基）_醯胺 (23 mg’ 58 μιηο1)及5_胺基嘧啶（8叫，82 μιη〇1)為起始物 質，在藉由使用乙腈/水梯度進行製備型HpLC純化後獲得 呈黃色固體狀之產物（1 mg，5%)。 MS: M=408.4 (M+H) + 實例194: 6_環丙基-3-(鳴唆心基胺基）_吼嗓·2_甲酸【2_(氮 雜環丁烧_ 1 -幾·基）-咐•咬-3 ·基】_酿胺 155909.doc -258 · 201202221
根據實例97中所述之程序，在第一步驟中使用3-胺基吡 啶甲酸及氮雜環丁烷獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=417.2 (M+H)+ 實例195 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[2-(哌 啶-1-羰基）-吡啶-3-基]-醯胺
根據實例97中所述之程序，在第一步驟中使用3-胺基吡 啶曱酸及哌啶獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=445.4 (M+H)+ 實例196 : 6-環丙基_3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（3-氣-2-甲基胺甲醯基-苯基）-醯胺
根據實例99中所述之程序，在第一步驟中使用2-胺基-6- 155909.doc -259- 201202221 氯苯曱酸曱酯且在最後步驟中使用曱胺鹽酸鹽製備標題化 合物。黃色固體。 MS: M=424.2 (M+H)+ 實例197 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（5-乙 基胺甲醯基-1·甲基-1H-吡唑-4-基）-醯胺
根據實例64，步驟6中所述之方法，以中間物A-11(30 mg，0· 12 mmol)及4-胺基-N-乙基-1-甲基-1//~°比°坐-5 -曱醯 胺（25 mg，0.15 mmol)為起始物質，獲得呈黃色固體狀之 產物（17 mg，3 5%)。 MS: M=408.3 (M+H)+ 實例198 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[2-(吡 咯啶-1-羰基）-吡啶-3-基】-醯胺
根據實例97中所述之程序，在第一步驟中使用3 -胺基°比 啶甲酸及吡咯啶獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=431.3 (M+H)+ 155909.doc -260- 201202221 實例199 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡嗪_2_甲睃丨2_(乙 基-甲基-胺甲酿基）-°比咬-3-基]-酿胺
根據實例97中所述之程序’在第一步驟中使用3_胺基吡 啶甲酸及甲基乙胺獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=419.3 (M+H)+ 實例200 : 6-環丙基-3-(啦嗪-2-基胺基）_n比唤_2_曱酸（1-甲 基-5-甲基胺甲醢基-1H-吡唑-4-基）-醢胺
步驊1 : 3-漠-6-環丙基吼噪-2-甲酸甲醋 在〇C下，在氬氣氛圍下，向3-胺基_6_環丙基吡嗪_2_曱 酸曱酯（1 g，5.18 mmo卜中間物A_10，步驟2)於二溴乙烷 (16.0 m卜229 mmol)中之溶液中添加亞硝酸異戊酯（149 m卜11.1 mmol)及三甲基溴矽烷（2 〇3如，15 7顏叫。在 〇°C下攪拌混合物1〇分鐘，且在室溫下攪拌隔夜。將反應 混合物倒至冰上，以固體NaHC〇3中和，以二氯甲烷萃 取，經MgS〇4乾燥，過濾且蒸發。在使用庚烷/乙酸乙醋梯 155909.doc -261- 201202221 度進行矽膠層析後獲得呈黏稠油狀之標題化合物（45〇 mg，34%)。 MS: M=257.1 (M+H)+ 步驟2 : 6-環丙基-3-(吡嗪_2·基胺基）吡嗪-2_甲酸甲醋 根據針對中間物A-2之步驟2所述之程序，使用吡嗪_2_ 胺獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=272.2 (M+H)+ 步驟3 : 6-環丙基甲基-5-(甲基胺甲醯基）-1 Η-吡唑-4-基）-3-(吡嗪-2-基胺基）吡嗪-2-甲醯胺 根據實例14之步驟2中所述之程序，使6-環丙基-3-(吡 D秦-2-基胺基）。比。秦-2 -甲酸曱醋與4-胺基-N，l-二曱基-1Η-。比 唑-5-甲醯胺反應，獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=394 (M+H)+ 實例201 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（1-乙 基-5 -乙基胺甲酸基咬-4-基）-酸胺
根據實例64，步驟6中所述之方法’以中間物A_11(30 mg，0.12 mmol)及4-胺基-N，l-二乙基吡唑-5-甲醯胺 (27 mg，0.15 mmol)為起始物質，獲仟呈汽色固體狀之產 物（40 mg，82%) 〇 155909.doc -262 - 201202221 MS: M=422.2 (M+H)+ 實例202 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（1-乙 基-5-異丁基胺甲醯基-1H-吡唑-4-基）-醢胺
〇 根據實例64 ’步驟6中所述之方法，以中間物A-11(30 mg，0.12 mmol)及4-胺基-l_乙基_N_異丁基吡唑_5_甲 醯胺（32 mg，0.15 mmol)為起始物質，獲得呈黃色固體狀 之產物（43 mg，82%)。 MS: M=450.2 (M+H)+ 實例203 : 6-環丙基-3-(嘧啶·5_基胺基吡嗪_2·甲酸[5_(乙 基-甲基-胺甲雄基）-1-甲基111_咕唑_4_基】-醢胺
根據實例135中所述之程序，在最後步驟中使用Ν_曱基 乙胺獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=422.2 (M+H)+ 實例204 : 5·{[6-環丙基_3·(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2_羰基]_ 155909.doc •263- 201202221 胺基}-嘧啶-4-甲酸乙基-曱基-醯胺
根據實例99中所述之程序，在第一步驟中使用5-胺基-嘧啶-4-曱酸曱酯且在最後步驟中使用N-甲基乙胺獲得標 題化合物。黃色固體。 MS: Μ=420·3 (M+H)+ 實例205 : 5-{[6-環丙基-3-(鳴咬-5 -基胺基）-π比嗓-2 -叛基]-胺基}-嘧啶-4-甲酸二甲基醯胺
根據實例99中所述之程序，在第一步驟中使用5-胺基-嘧啶-4-甲酸甲酯且在最後步驟中使用二甲胺鹽酸鹽獲得標 題化合物。黃色固體。 MS: M=404.2 (M-H)' 實例206 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（2-二 甲基胺甲醯基-3-甲氧基-苯基）-醯胺 155909.doc •264- 201202221
步驟1 ·· 2-胺基_6·甲氧基_NN•二甲基_苯甲醯胺 根據實例64，步驟6中所述之方法，以2_胺基_6_甲氧基 苯甲酸（100 mg，〇·6 mmol)及二曱胺（2 M THF溶液，420 μΐ，〇·84 mm〇l)為起始物質，在以乙酸乙酯萃取且藉由使 I 用胺相及庚烷/乙酸乙酯梯度進行矽膠層析純化後獲得呈 無色油狀之產物（26 mg，22%)。 步驟2 . 6-環丙基-3-(。密咬-5-基胺基）_。比嗪-2-甲酸（2-二甲 基胺甲醯基-3-甲氧基-苯基）-醢胺 根據實例64 ’步驟6中所述之方法，以中間物a-ι 1(34 mg ’ 0.13 mmol)及2 -胺基-6-曱氧基-N，N-二甲基苯甲醢胺 (26 mg，0.13 mmol)為起始物質’在藉由使用乙腈/水梯度 進行製備型HPLC純化後獲得呈黃色固體狀之產物（4〇 〇 mg，68%)。 MS: M=434.4 (M+H)+ 實例207 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）·吡嗪_2·甲酸[2_(2_ 羥基-2-甲基-丙基胺甲醢基）-4-異丙基-苯基]-醯胺 Μ
155909.doc •265· 201202221 根據實例99中所述之程序，在第一步驟中使用2_胺基_5-異丙基苯曱酸曱酯（CAS 1029420-48-1)且在最後步驟中使 用1-胺基-2-曱基-丙-2-醇獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=490.4 (M+H)+ 實例208 : 6-環丙基_3·(嘧啶-5-基胺基吡嗪_2_甲酸（4-異 丙基-2-甲基胺甲酿基-苯基）·酸胺 Μ
根據只例99中所述之程序，在第一步驟中使用胺基_5_ 異丙基苯甲酸曱醋（CAS 1029420-48-1)且在最後步驟中使 用甲胺鹽酸鹽獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=432.4 (M+H)+ 實例209 : 6-環丙基-3-(嘧啶基胺基）吡嗪_2甲酸（6_甲 氧基甲基-2-甲基胺甲醢基-«tb咬_3_基）_酸胺
步驟1 . 3-(第二丁氧羰基胺基）_6-(甲氧基甲基）吡啶甲酸甲醋 在室溫下，在氬氣氛圍下，向3_溴_6_甲氧基曱基比啶_ 2_甲酸甲酯（933 mg，3.59 mmol ;中間物A_3，步驟6)及胺 155909.doc -266· 201202221 基曱酸第三丁 ϊ旨（504 mg，4.3 mmol)於二°惡烧（1 5 ml)中之 經攪拌溶液中添加碳酸铯（1.64 g，5.02 mmol)、 Pd2(dba)3(65.7 mg，71·7 μιηοΐ)及 Xantphos(62.3 mg，108 μπιοί ; CAS 161265-03-8)。將混合物在真空下脫氣，且以 氬氣吹拂，接著加熱至1 〇〇°C隔夜。將混合物冷卻至室 溫，以CH2C12稀釋，且濾出固體且以一些CH2C12洗滌。濃 縮滤液。藉由使用環己烧/EtOAc梯度進行石夕膠層析純化粗 產物獲得呈黏稠淡黃色油狀之標題化合物（598 mg， 5 6%) ° MS: M=297.3 (M+H)+ 步驟2 : 3-胺基-6-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸曱醋 在室溫下，在氬氣氛圍下，向3-(第三丁氧羰基胺基）-6-(曱氧基甲基）0比咬甲酸甲醋（695 mg，2.35 mmol)於二氣曱 烷（10 ml)中之經攪拌溶液中以一份添加2,2,2-三氟乙酸 (903 μΐ，11.7 mmol)。在50°C下攪拌混合物隔夜，接著冷 卻至室溫，且以10% Na2C03水溶液（10 ml)小心處理。以 CH2C12( 10 ml)萃取水溶液。以鹽水（10 ml)洗滌合併之有機 物，經MgS04乾燥，過濾且濃縮留下呈淡褐色固體狀之產 物（424 mg，92%)，其未經進一步純化即用於下一步驟 中〇 MS: M=197.1 (M+H)+ 步驟3 : 6-環丙基-N-(2-(2-羥基-2-甲基丙基胺甲醯基）-6-(甲氧基甲基）吡啶-3-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗪-2-甲醯胺 根據實例99中所述之程序，在第一步驟中使用中間物A- 155909.doc -267- 201202221 11及3-胺基-6-甲氧基甲基_D比咬_2_曱酸曱酯且在最後步驟 中使用甲胺鹽酸鹽製備標題化合物。黃色固體。 MS: M=433.3 (M+H)+ 實例210 : 6-環丙基·3-(嘧啶_5•基胺基）_吡嗪_2_甲酸[2_(2-羥 基-2-甲基•丙基胺甲醢基甲氧基甲基吡啶_3_基]_醢胺
根據只例20”所述之程序，在最後步驟中使用卜胺基_ 2_甲基-丙·2·醇獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=491.3 (M+H)+ 實例211 : 6·環丙基_3_(嘧 啶基胺基嗪-2-甲酸丨4-(氮 雜環丁烷-1-羰基）-嘧啶基】醢胺
根據實例97中所述 鳴°定-4-甲酸及氮雜環 MS: M=416.1 (M-H)' 之程序，纟第-步驟中使用5-胺基-獲得標題化合物。黃色固體。 實例212 6_環丙基_3-(嘧啶 嗪-2_甲酸[4-(哌 155909.doc -268- 201202221 咬小幾基）艰唆乂基】·酿鞍
步驟中使用5_胺基_ 0底啶獲得標題化合 根據實例99中所述之程序，在第—
嘧啶I甲酸甲酯且在最後步驟中使用 物。黃色固體。 MS: M=444.2 (M-Η)' 實例213 : 6-環丙其3 j 海甚… —基胺基嗪·2·甲酸[2-(2. 班胺 （f氧基-乙氧基）-苯基】-
根據實例99中所述之㈣，在卜步料使^胺基-5_ (2-甲乳基乙氧基）苯甲酸甲醋（CAS 773〇71_7卜4)且在最後 步驟中使用i•胺基_2_甲基·丙_2_醇獲得標題化合物。黃色 固體。 MS: M=552.3 (M+H)+ 實例214 : 6-環丙基_3_(㈣·5基胺基）_吼嗪·2甲酸【4_(2_ 甲氧基-乙氧基）_2_甲基胺f醯基_苯基】醢胺 155909.doc -269- 201202221
根據實例99中所述之程序，在第一步驟中使用2_胺基-5_ (2-甲氧基乙氧基）苯甲酸甲酯（CAs 773〇71_76_句且在最後 步驟中使用甲胺鹽酸鹽獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=464.3 (M+H)+ 實例215 : 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2_甲酸[4_(2_羥 基-乙氧基）-2-(2-羥基_2_甲基-丙基胺甲酿基）_苯基卜醯胺 Μ
步驟1 : 2-胺基-5-(2-羥基乙氧基）苯甲酸甲酯 在室溫下，在氬氣氛圍下，將2-胺基-5-(2-羥基乙氧基） 苯曱酸鹽酸鹽（0.209 g，895 μιηοΐ ; CAS 78299-60-2)懸浮 於二氯甲烷（10 ml)中。以MeOH(3 ml)稀釋反應混合物。 接著，逐滴添加三甲基矽烷基重氮曱烷溶液（1.45 ml，2.9 mmol ; 2M己烷溶液）。在室溫下，攪拌反應混合物1小 時。蒸發溶劑。藉由正庚烷/EtOAc梯度進行矽膠層析純化 粗產物獲得呈淡黃色蠟樣固體狀之標題化合物（154 mg， 82%) ° 155909.doc -270- 201202221 MS: M=212.1 (M+H)+ 步驟2 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基μ吡嗪-2_甲酸[4-(2_經 基-乙氧基)-2-(2-羥基-2-甲基-丙基胺甲_基)_苯基]-釀胺 根據實例99中所述之程序，在第一步驟中使用2胺基·％ (2-羥基乙氧基）苯甲酸甲酯及中間物A_u且在最後步驟中 使用1-胺基-2-甲基-丙-2-醇獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=508.3 (M+H)+ 實例216 : 6-環丙基-3-(嘧啶·5-基胺基）_吡嗪-2-甲竣丨4 (2 羥基-乙氧基）-2-甲基胺曱醢基_苯基】-醯胺
根據實例215中所述之程序，在最後步驟中使用甲胺鹽 酸鹽獲得標題化合物。黃色固體。
MS: M=450.3 (M+H)+ 實例217 : 6-環丙基-3-(吡啶-3-基胺基）-祉嗪-2·甲竣 基-5-甲基胺甲醢基-1H-吡唑-4-基）-醯胺
步驟1 ·· 6-環丙基冬（吡啶·3-基胺基）吡嗪-2-甲酸甲畴 155909.doc -271- 201202221 根據實例A-l，步驟2中所述，以3·胺基_6_環丙基°比嗪_ 2- 甲酸甲酯（200 mg，1.〇4 mmo1 ;中間物A_1〇，步驟2)及 3- 漠D比唆（M2 μΐ，I.45 mmol)為起始物質’獲付呈黃色固 體狀之產物（192 mg，68%) ° MS: M=271.4 (M+H)+ 步驟2 : 6-環丙基-3-(吡啶-3-基胺基）吡嗪-2-曱酸 根據實例A-11中所述之方法，以6-環丙基-3-(吡啶_3_基 胺基）0比唤-2-甲酸甲酯（192 mg，0·71 mmol)為起始物質， 獲得呈灰白色固體狀之產物（162 mg，89%)。 MS: M=255.2 (M-H)' 步驟3 : 6-環丙基-3-( π比咬-3-基胺基）-v比嗪-2-甲酸（ι_甲基 5-甲基胺甲酿基-111-°比。坐-4-基）-醯胺 法，以6-環丙基_3•(吡
MS: M=393.2 (M+H) 根據實例64，步驟6中所述之方法 啶-3-基胺基）吡嗪-2-甲酸（30 ，0丨
胺丞卜嘴啶-4-甲酸f基醯胺
155909.doc •272 201202221 根據實例99中所述之赵皮 ^私序，在第一步驟中使用5_胺基· 嘧啶-4-甲酸曱酯且在最狳 取便步驟中使用曱胺鹽酸鹽獲得產 物。黃色固體。 MS: M=390.0 (M-H)· 實例219 : 6_環丙基(嘧砼£甘你*、 士 V钳啶-5-基胺基）-吡嗪_2_甲酸[4_(吡 咯啶-1-羰基）-嘧啶-5-基]_酿胺
根據實例99中所述之程序，在第一步驟中使用5_胺基_ 嘧啶-4-甲酸甲酯且在最後步驟中使用吡咯啶獲得產物。黃 色固體。 MS: M=430.2 (M-Η)' 實例220 : 6-環丙基-3_(嘧啶_5_基胺基）吡嗪_2甲酸（2•乙 U 基胺甲斑基-°Λ咬-3-基）-酿胺
根據實例97中所述之程序，在第一步驟中使用3_胺基〇比 啶曱酸及乙胺鹽酸鹽獲得產物。黃色固體。 MS: M=405.4 (M+H)+ 155909.doc -273 - 201202221 環丙基·3-(嘧啶_5_基胺基)，嗪 丙基胺甲酿基4咬_3_基）_雄胺 $酸（2-異
很像頁例97中所述之程序，在第一 咬甲酸及丙-2-胺霜值；¢:此 * 妝獲侍產物。黃色固體
•〜/TJ >胺基。比 MS: M=419.4 (M+H)+ 甲酸 實例222 · 6-環丙基_3-(嘧啶_5基胺基)_吡嗪2 丙基胺甲酿基小甲基仰-啡唾_4_基）_雄胺'
根據實例135中所述之程序，在最後步驟中 獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=464.4 (M+H)+實例223 : 6_環丙基W ·5-基胺基户比12 基-甲基-胺T fife基）-1-甲基_1H吼嗅_4基卜随胺 使用 丙胺 -甲 竣[S. (丁 155909.doc -274· 201202221 Μ
根據實例135中所述之程序，在最後步驟中使用Ν-甲基 丁烷-1-胺獲得標題化合物。黃色固體。 MS: Μ=448·2 (Μ-Η)· 實例224 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（3-甲 基-2-甲基胺甲醯基-苯基）-醯胺 Μ
根據實例64之步驟6中所述之程序，自中間物Α-11及2-胺基-Ν,6-二甲基苯甲醯胺獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=404.3 (M+H)+ 實例225 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（4-甲 氧基-2-曱基胺甲醢基-苯基）-醯胺
155909.doc -275- 201202221 根據實例64之步驟6中所述之程序，自中間物A-ll及2- 胺基-5-甲氧基_N_甲基苯甲醯胺獲得標題化合物。黃色固 體。 MS: M=420.2 (M+H)+ 實例226 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸{5-[(2-幾基-乙基甲基-胺甲醯基】-1-甲基-1H-吼唑-4-基}-鏟胺
根據實例135中所述之程序，在最後步驟中使用2_(曱基 胺基）乙醇獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=436.2 (M-H)' 實例227 : 6-環丙基-3_(嘧啶_5基胺基）_吡嗪_2_甲酸[5_(異 丙基-甲基-胺甲醢基）-1_甲基_1H_吡唑_4-基]-醢胺
根據實例135中所述之程序，在最後步驟中使用N_曱基 丙烧-2-胺獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=434.3 (M-Η)* 實例228 : 6-環丙基(嘧啶_5基胺基吡嗪_2_甲酸（5_二 155909.doc •276. 201202221 乙基胺甲醢基-1-甲基-1U-吡唑-4-基）-醢胺
根據實例135中所述之程序，在最後步驟中使用二乙胺 獲得標題化合物。黃色固體。 Q MS: M=434.3 (M-H)' 實例229 : 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）-吡嗪-2-甲酸[1-甲 基_5_(甲基-丙基-胺甲醯基）_1]a_咕唑-4-基】-醢胺
根據實例135中所述之程序，在最後步驟中使用N-甲基 Ο 丙-1-胺獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=434.3 (M-Η)' 實例230 : 6-環丙基-3-(鳴唆_5_基胺基）-»比°秦-2-甲酸{5-【乙 基-(2-幾基-乙基）-胺甲酿基】_ι_甲基嗤-4-基}-酿胺
ΟΗ 155909.doc -277· 201202221 根據實例135中所述之扭卜 义程序，在最後步驟中使用2-(乙基 胺基）乙醇獲得標題化合铷 物。黃色固體。 MS: M=450.2 (M-Η)' 實例231 : 6_環丙基(嘧冲β ^ 变-S-基胺基）-吡嗪_2_甲酸{1_甲基 5-[甲基-(四氫-旅味-4-基）__脸田α ^ _ 联甲醢基]-1Η-吡唑-4-基}-醯胺
根據實例135中所述之程序，在最後步驟中使用Ν_甲基 四氮-2Η-旅喃-4-胺鹽酸鹽獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=476.1 (M-Η)' 實例232 : 6-環丙基-3-(嘧啶基胺基）_吡嗪_2甲酸{1甲基_ 5-【（四氫-呋喃-2-基甲基）_胺曱釀基】_1H吡唑_心基}醢胺
根據實例64 ’步驟6中所述之方法，以中間物A-11 (3 0 mg’ 0.12 mmol)及4-胺基-1-甲基-N-((四氫呋喃-2-基）甲 基）-1//-吡唑-5-曱醯胺（34 mg，0.15 mmol)為起始物質，獲 得呈黃色固體狀之產物（24 mg，44%)。 155909.doc •278- 201202221 MS: Μ=464·4 (M+H)+ 實例233 : 6-環丙基-3-(嘧啶基胺基）吡嗪_2甲酸{1•乙基_ 5-[(四氩咬喊-2-基甲基）-胺甲醢基】_m吡唑心基卜酿胺
根據實例64，步驟6中所述之方法，以中間物A11 (3 〇 mg，0_12 mmol)及4-胺基乙基_N ((四氫呋喃_2基）曱 基）-1//-吡唑-5-曱醯胺（36 mg，oj5 mm〇i)為起始物質，獲 得呈黃色固體狀之產物（37 mg，66%>。 MS: M=478.3 (M+H)+ 實例234 : 6-環丙基-3-(吡啶·3_基胺基）_咕嗪_2_甲睃【5_(氮 雜環丁炫-1-叛基）-1-甲基_1 jj-吨峻_4·基】-酸胺
步驟1 :氮雜環丁烷-1-基(2-甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-基）甲酮 在0°C下，向2-甲基-4-硝基_2/ί-吡唑-3-甲酸（300 mg’ 1.75 mmol)、氮雜環丁烷（354 μ1，5 25 mmol)及二異丙基 乙胺（920 μΐ ’ 5.26 mmol)於乙酸乙酯（7.5 ml)中之懸浮液中 添加1-丙烷膦酸環酐（3.68 rrd，6.13 mmol ; 50%乙酸乙酯 155909.doc -279- 201202221 溶液）。移除冰浴，且在室溫下繼續攪拌40小時。將反應 混合物倒入至乙酸乙酯（100 ml)中，且以碳酸氫鈉（飽和水 溶液）、水及鹽水萃取。以乙酸乙醋反萃取水層，乾燥合 併之有機相，蒸發，且藉由使用胺相及庚烷/乙酸乙酯梯 度進行矽膠層析純化產物獲得白色固體（269 mg，73%)。 MS: M=211.1 (M+H)+ 步驟2 : (4-胺基-2-甲基-2H-吡唑-3-基）-氮雜環丁烷^-基― 甲酮 向氮雜％丁烧-1-基-(2-甲基-4-硝基-2//·«比唾-3-基）甲酮 (268 mg，1.28 mmol)於乙醇（4.5 ml)中之溶液中添加pd/c 10%(72 mg，67.7 μιηοΐ)，且在室溫下，在氫氣氛圍下攪拌 反應混合物6小時。過濾反應混合物，且真空濃縮，且灰 白色固體未經進一步純化即用於下一步驟中。 MS: Μ=181·1 (Μ+Η) + 步驟3 : 6-環丙基-3-(吼咬-3-基胺基）_ σ比嗪·2_甲酸氮雜 環丁烧-1-Μ基）-1-甲基-11{-〇比哇-4-基]-酿胺 根據實例64 ’步驛6中所述之方法，以6_環丙基_3_(„比 啶-3-基胺基）吡嗪-2-甲酸（30 mg，0.12 mmol ;實例217， 步驟2)及（4-胺基-2-曱基-2//-吡唑_3-基）-氮雜環丁烷_1_基_ 曱酮（27 mg，0.15 mmol)為起始物質’在藉由使用乙腈/水 梯度進行製備型HPLC純化後獲得呈淡黃色固體狀之產物 (37 mg，75%)。 MS: M=419.3 (M+H)+ 實例235 : 6-環丙基-3-(鳴咬-5-基胺基）-b比嗓_2-甲酸【1-甲 155909.doc -280- 201202221 基-5-(2-甲基-哌啶_ι_羰基kin·吡唑-4-基】-醯胺
根據實例135中所述之程序，在最後步驟中使用2_甲基 0底咬獲得標題化合物。黃色固體。 MS: Μ=460·4 (M-H)· 實例236 : 3-[(4-{[6·環丙基_3_(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2羰 基】-胺基}-2-甲基-2Η-吡唑-3-羰基）-胺基】-吡咯啶4•甲睫 第三丁酯
步驟1 : 4-胺基-2-甲基-2H-。比。坐-3-甲酸乙酯 在氬氣氛圍下’向2-曱基_4_硝基-2//-吡唑-3-甲酸乙醋 (1.97 g，9.89 mmol ;根據 w〇 2〇〇9/〇26241 自 2-甲基 硝 基-2丑-吡唑-3-甲酸製備）於Et〇H(20 ml)中之溶液中添加 10% Pd/C(200 mg)。在室溫下，在氫氣氛圍下，攪拌黑色 懸浮液20小時》濾出催化劑且以Et〇H洗滌。在蒸發後獲 得呈淡褐色油狀之產物（1.63 g，97%)，且未經進一步純化 即使用。 155909.doc 281 - 201202221 MS: M=i7〇.2 (M+H)+ '驟2 4-{[6-環丙基-3-(喷嘴_5_基胺基）_σ比。秦_2幾基]胺 基}_2-甲基-2H-°比嗤-3-甲酸乙酉旨 根據實例64,步驟6中所述之方法，以中間物A· — 叫’ 3.69 mmol)及4_胺基_2_甲基|他嗤_3甲酸乙醋（625 叫’ 3·69 mmol)為起始物質，在藉由使用二氯甲烷/甲酵 梯度進行料層析純化後獲得呈黃色㈣狀之產物（124 g ’ 82%)。 MS: M=407.2 (M-H)' 步驟3 : 4-{[6-環丙基-3-(嘧哈^焚μ甘、士 、念变基胺基）-吼嗪-2-羰基]-胺 基}-2-甲基-2Η-σ比0坐-3-甲酸 在至溫下’在氬氣氛圍下向 Γ 句4_{[6-裱丙基-3-(嘧啶_5- 基胺基）-吡嗪-2-羰基]-胺某j ?田#。 J妝丞}-2-甲基_2//_吡唑_3_甲酸乙酯 (1 ’ 13 g，2.77 mmol)於乙薛（】ς lx „ ,, G%(15 ml)及水（12以）中之懸浮液 中添加 1 N NaOH(3.32 ml、。产 •也" z ml)。在85(：下攪拌黃色懸浮液】小 時。冷卻至室溫後，以lMHci(3 3ml)處理混合物且搜摔 3〇分鐘。#㈣純集產物，以水及£霞錢，且乾燥 獲得淡黃色固體（1.0 g，95%)。 MS: M=381.4 (M+H)+ 步驟4 : 3-[(4-{[6-環丙基_3_(嘧 土 3 [嚯啶-5-基胺基）-吡嗪-2-幾 基h胺基}-2-甲基-2H“比哇-3_M基）胺基]4㈣小甲酸 第三丁醋 根據實例64，步驟6中所述之方法，以4-{[6-環丙基| (嘴咬-5-基胺基）-。比嗓_2_幾基]_胺基}_2-甲基_2/^比唾^甲 155909.doc 282- 201202221 酸（3〇 mg，79 μιηοΐ)及3_胺基吡咯啶小甲酸第三丁酯鹽酸 鹽（23 mg，1〇3 μιηοΐ)為起始物質，藉由使用乙腈/水梯度 進行製備型HPLC純化後獲得呈黃色固體狀之產物（28 mg ， 65%) 〇 MS: M=549.5 (M+H)+ 實例237 : 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基吡嗪_2_甲酸{1甲基 5-[甲基-(2,2,2_三氟-乙基）_胺曱醯基】_1Η βΛ唑·4·基卜釀坡
根據實例135中所述之程序，在最後步驟中使用2,2,2、二 氟-N-甲基乙胺鹽酸鹽獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=474.2 (M-Η)' 實例238 : 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基吡嗪_2_甲酸【s (壤 t) 丙基-甲基胺甲醢基）-1-甲基唑-4_基】-醢胺
根據實例135中所述之程序，在最後步驟中使用队甲基 環丙胺乙二酸鹽獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=432.2 (M-H)' 155909.doc -283. 201202221 實例239 * 6_環丙基_3·(嘧啶-5-基胺基)-吡嗪甲睃I1·甲 基-5♦甲基-料唆七幾 酸胺
根據實例135中所述之程序，在最後步驟中使用2_甲基 吼㈣獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=446.2 (M-H)' 實例240: 6_環丙基_3，^s基胺基）β比嗓_2甲酸（1_甲基_ 5 (甲基氧雜環丁烧·3-基·胺甲酸基）_ιη 〇比嗅_4基]酿胺
〇 根據實例135中所述之程序，在最後步驟中使用Ν_甲基_ 3 -氧雜環丁胺填酸鹽獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=448.3 (M-H)'
N 實例241 : 6-環丙基-3-(嘧啶_5基胺基）_吡嗪_2_甲酸【1-甲 基-5-(1-甲基-哌啶-3^基胺甲醢基）1H吡唑_4_基卜醢胺
N-
NH 〇 N 155909.doc -284- 201202221 根據實例64，步驟6中所述之方法，以4- {[6-環丙基-3-(°密咬-5-基胺基）-"比嗪-2-幾基]-胺基}·2 -甲基-2/^-«>比。坐_3·甲 酸（25 mg，66 μπιοί ;實例236，步驟3)及1-甲基-哌啶_3_基 胺二鹽酸鹽（12 mg ’ 66 μπιοί)為起始物質，在藉由使用乙 腈/水梯度進行製備型HPLC純化後獲得呈黃色固體狀之產 物（11 mg，33%)。 MS: M=477.3 (M+H)+ 實例242 : 6-環丙基-3-(嘴咬-5-基胺基）-吹嗪_2-甲酸[ι_甲 基-5-(1-甲基-旅咬-4-基胺甲雄基）咬-4-基】-班胺
根據實例64，步驟6中所述之方法，以4_{[6_環丙基_3· (嘧定-5-基胺基）-°比嗪-2-羰基]-胺基卜2_曱基_2丑-"比唑-3 -甲 〇 酸（25 mg ’ 66哗〇1 ;實例236，步驟-曱基-旅啶·4道 胺（10 mg，85 μιηοΐ)為起始物質，在藉由使用乙腈/水梯度 進行製備型HPLC純化後獲得呈黃色固體狀之產物（17 mg ， 50%)。 MS: M=477.2 (M+H)+ 實例243 : 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2_甲酸[s_甲 基胺甲醢基-1-(四氫-呋喃-2-基甲基）_1H_吡唑_4·基]-釀胺 155909.doc •285· 201202221
在第一步驟中使用2-碘甲 用曱胺鹽酸鹽獲得標題化 根據實例132中所述之程序， 基-四氮咬味且在最後步驟中使^ 合物。黃色固體。 MS: M=462.3 (M-H)*
實例244: 6·環丙基-3·(喷唆1 I 疋5基胺基）-吡嗪_2·甲酸[5-(2 幾基-2-甲基·丙基胺甲酿基）小（四氨·咬味a基甲基）ιη 吡唑-4-基】-醢胺
根據實例132中所述之程序’在第一步驟中使用2_碘曱 基-四氫呋喃且在最後步驟中使用丨_胺基_2_甲基丙_2_醇獲 得標題化合物。黃色固體。 MS: M=520.3 (M-H)' 實例245 . 6-環丙基_3_(嘲咬_5_基胺基）_吼嘻2甲酸（5_[(2 氣-乙基）-甲基-胺曱醯基卜1_甲基比嗤_4_基卜醯胺 155909.doc -286- 201202221
根據實例135中所述之程序，在最後步驟中使用2_氟_；^_ 甲基乙胺鹽酸鹽獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=438.2 (M-H)'
實例246 · 6-環丙基_3_(嘧啶基胺基）吡嗪_2甲酸{2 [甲 基-(四氫-旅喃-4-基）_胺甲醢基】咕咬_3基}酸胺
Ο 黃色固體 MS： M=236.2 (M+H)+ 實例247 : 6播工》， 6·環丙基·3-(鳴啶_5_基胺基）“比嗪_2_甲酸{1_甲 基-5·【甲基-(m魏政u、h τ 基}_酸胺 〒基洛唆基-胺甲醜基卜1Η-响咕+
155909.doc -287- 201202221 根據實例64，步驟6中所述之方法，以4·{[6-環丙基-3-(嘴0定-5-基胺基）_。比0秦_2_幾基]_胺基卜2 -歹基、2Τ/-0比唾-3-甲 酸（25 mg，66 μιηοΐ ;實例236，步驟3)及Ν，1-二曱基_吡口各 啶_3_基胺（1〇 mg，85 μηι〇1)為起始物質，在藉由使用乙腈/ 水梯度進行製備型HPLC純化後獲得呈黃色固體狀之產物 (12 mg，35%)。 MS: M=477.3 (M+H)+ 實例248 : 6-環丙基_3·(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2_甲酸{2【甲 基-(2,2,2-三氟-乙基）_胺甲醢基】_吡啶_3_基卜酸胺
根據實例97中所述之 啶曱酸及2,2,2-三氟_N-黃色固體。 所述之程序，在第一步驟中使用3_胺基吡 二氟甲基乙胺鹽酸鹽獲得標題化合物。 MS: M=234.1 (M+H) 實例249 : 6-環丙基_ 丙基-甲基-胺甲醢基， 基-3_(嘧啶-5-基胺基）_吡嗪-2-甲酸[2-(環 胺甲醢基）-吡啶_3基卜醢胺
155909.doc 201202221 根據實例97中所述之程序’在第一步驟中使用％胺基吡 唆甲酸及N-甲基環丙胺乙二酸鹽獲得標題化合物。 體。 汽 MS: M=234.1 (M+H)+ 實例250 : 6-環丙基_3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪·2曱酸【s甲 基胺甲酸基小（四氫_吱味_3_基）_1H_„^_4基卜班胺
根據實例132中所述之程序’在第—步驟中使用四氫呋 喃-3-基三I甲糾酸鹽且在最後步驟中使用甲胺鹽酸 得標題化合物。黃色固體。 & MS: M=448.2 (M-Η)' 實例251 : 6-環丙基_3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪甲酸以 基-5-(吡咯啶-3-基胺甲醯基）_1H_吡唑基】醯胺 曱
以含 HC1 之二嗔院（4 Μ ; 380 μΐ ’ 1.5 mm〇1)處理 3 {[6-環丙基-3十密咬-5_基胺基）“比唤_2_緩基]-胺基卜^甲 155909.doc •289- 201202221 基-2i7-吡唑-3-羰基）-胺基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（38 mg，69 μιηοΐ ;實例 236)於 1,4-二噁烷（0.38 ml)中之溶液 中，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。濾出沈澱物，且 乾燥產生呈黃色固體狀之產物（25 mg，75%)。 MS: M=449.3 (M+H)+ 實例252 : 6-環丙基_3_(嘧啶_5_基胺基）吡嗪_2甲酸[2(2_ 甲基-吡咯啶-1-羰基）_吡啶_3_基】·醢胺
MS: M= MS: M=445.4 (M+H) + 在第一步驟中使用3-胺基吡 題化合物。黃色固體。 實例253 : 6-環丙基_3_(鳴啶 甲基-哌啶-1-羰基）_吡啶3_ 3·(嘧啶-5-基胺基）_吡 嗪-2-甲酸[2-(2- -基卜釀胺
之程序’在第一 甲基哌啶獲得標題化合物 根據實例9 7中所述 °定甲酸及2-甲基哌啶; MS: M=449.4 (M+H)+ 步驟中使用3_胺基„比 '黃色固體。 155909.doc -290. 201202221 實例254 · 6-環丙基-3-(^咬·5_甚脸其、 ν * % 3丞胺基）-吡嗪-2-甲酸[2-(3 甲基-嗎啉-4-羰基）_吡啶_3_基】·醢胺
根據實例97中所述之程序，在第_步驟中使用3胺基吼 〇 咬甲酸及3_甲基㈣獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=461.4 (M+H)+ 實例255 : 6-環丙基_3·(鳴咬_s_基胺基）n2_甲酸甲 基-5-{[(S)-l-(四氫-吱味_2_基）甲基】_胺甲酿基唑_4_ 基）-酿胺
根據實例64，步驟6中所述之方法，以4_{[6環丙基_3_ (嘧啶-5-基胺基）_吡嗪_2_羰基]_胺基}_2-甲基_2好_吡唑甲 酸（3〇 mg，79 μιηο1;實例236，步驟3)及（8)_(四氫呋喃·2_ 基）曱胺（15 μ卜142 μιηοΐ)為起始物質，在藉由使用乙腈/ 水梯度進行製備型HPLC純化後獲得呈黃色固體狀之產物 (3 1 mg，84%)。 MS: M=464.3 (M+H)+ 155909.doc •291· 201202221 實例256 : 6-環丙基-3-(嘧啶-S·基胺基）_吡嗪_2_甲酸（1_甲 基-5-{[(R)-l-(四氫-咬喃-2-基）甲基】胺甲醯基}_1H_吡唑_ 4-基）-醢胺
根據實例64，步驟6中所述之方法，以4_{[6環丙基_3_ (嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-羰基]_胺基卜2-甲基·2//_吡唑_3_曱 酸（30 mg，79 μπιοί ;實例236，步驟3)及（幻·（四氫呋喃_2_ 基）曱胺（15 μΐ ’ 142 μπιοί)為起始物質，在藉由使用乙腈/ 水梯度進行製備型HPLC純化後獲得呈黃色固體狀之產物 (35 mg，96%)。 MS: M=464.3 (M+H)+ 實例257 : 6-環丙基-3-(嘧啶_s_基胺基）_吡嗪_2甲酸{1甲 基-5-[甲基-(四氫-呋喃-2-基甲基）_胺甲醯基]_1H吼唑_4_ 基}-醯胺
155909.doc -292- 201202221 MS: M=476.2 (M-H)' 實例258 : 6-甲氧基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡嗪-2-甲酸（1_甲 基-5-甲基胺甲醢基-1H-吡唑-4-基）-醢胺
q 步驟1 : 3-(雙（第三丁氧羰基）胺基）-6-甲氧基吡嗪-2-曱酸 甲醋 在室溫下，向3-(雙（第三丁氧羰基）胺基）-6-溴吡嗪_2_曱 酸曱醋（500 mg，1.16 mmol ;實例A-10，步驟1)於 MeOH(l〇 ml)中之溶液中添加曱醇鈉（30% ; 280 μι，1 5 mmol) ’且在室溫下繼續擾拌2小時。將反應混合物倒入乙 酸乙酯（75 ml)中，且以硫酸氫鉀（1〇%)萃取。以水及鹽水 洗滌有機相，且以乙酸乙酯反萃取水層。乾燥有機層，且 〇 蒸發’且在藉由使用庚烷/乙酸乙酯梯度進行矽膠層析純 化後獲得呈無色固體狀之產物（320 mg，71%)。 MS: M=284.1(M-Boc +H)+ 步驟2 : 3-胺基-6-甲氧基吡嗪-2-甲酸甲醋 根據實例A-12，步驟3中所述之方法，以3_(雙（第三丁氧 幾基）胺基）·6-曱氧基吡嗪_2_曱酸甲酯（14〇 mg，〇 36 mmol)為起始物質，未經層析純化即獲得呈黃色固體狀之 產物（65 mg，97%)。 155909.doc -293. 201202221 MS: M=184.1 (M+H)+ 步驟3 : 6-甲氧基- 3- (痛咬-5-基胺基）-〇比°秦-2-甲酸甲輯 在氬氣氛圍下，以參（二亞苯甲基丙酮）二鈀（0)-氯仿加 合物（36.7 1^，35.5 0111〇1)及父&111卩11〇8(67.8 111§，117 0111〇1) 處理3-胺基-6-甲氧基吡嗪-2-曱酸曱酯（65 mg，355 4111〇1)、5-溴痛咬（84.6 1]1§，532 4111〇1)及碳酸鉋（162 111层， 497 μιηοΐ)於二°惡烧（1.5 ml)中之混合物，且在11〇。〇下撥拌 反應混合物16小時。冷卻至環境溫度後，以乙腈/水稀釋 反應混合物。將沈厥之固體吸乾，以乙腈/水、THF及 MeOH洗滌，且乾燥獲得呈黃色固體狀之產物（57 mg， 55.3%) ° MS: M=262.2 (M+H)+ 步驟4 : 6-甲氧基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸 根據實例A-11中所述之方法，以6_甲氧基_3_(嘴啶_5_基 胺基）-°比°秦-2-甲酸曱酯（55 mg，0.19 mmol)為起始物質， 獲得呈黃色固體狀之產物（52 mg，99%)。 MS: M=246.3 (M-Η)' 步驟5 : 6-甲氧基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2_甲酸（1_甲基-5-甲基胺甲醯基-1H-吡唑-4-基）-醢胺 根據實例64 ’步驟6中所述之方法，以6_甲氧基_3_(嘧 啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸（50 mg’ 0.18 mmol)及4-胺基-2-甲基-2付-吡唑-3-曱酸甲基醯胺（36 mg，〇 23 mm〇1)為起始 物質’在藉由使用乙腈/水梯度進行製備型HPLc純化後獲 知呈黃色固體狀之產物（16 mg，22%)。 155909.doc -294· 201202221 MS: M=384.2 (M+H)+ 實例259 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（6-氣-4-甲基胺曱醯基比啶-3-基）-醯胺
根據實例97中所述之程序，在第一步驟中使用5-胺基-2-氯異菸鹼酸及曱胺鹽酸鹽獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=423.0 (M-Η)' 實例260 · 6_環丙基_3_(續咬-5·基胺基嗓-2 -甲酸[6 -氣-4 - ( 2 -經基-2 -甲基-丙基胺甲酿基）-吼咬-3 -基]-酿胺
根據實例97中所述之程序，在第一步驟中使用5-胺基-2-氯異菸鹼酸及1-胺基_2_甲基-丙-2-醇獲得標題化合物。黃 色固體。 MS: Μ=481·1 (M-H)· 實例2 61 · 6 _環丙基-3 -(鳴咬-5 -基胺基）-咐*唤-2 -曱酸（4 -氛 基-2-甲基胺甲醯基-苯基）·醯胺 155909.doc •295- 201202221
根據實例97中所述之程序，在第一步驟中使用2-胺基-5-氰基-苯曱酸及曱胺鹽酸鹽獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=413.1 (M-H)· 實例262: 6-環丙基-3-(鳴咬-5-基胺基*比嗓-2-甲酸【4 -氛 基_2-(2-經基-2-甲基-丙基胺甲酿基）-苯基]-酿胺
根據實例97中所述之程序，在第一步驟中使用2-胺基-5-氰基-苯甲酸及1-胺基-2-甲基-丙-2-醇獲得標題化合物。黃 色固體。 MS: M=481.1 (M-Η)' 實例263 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（3,4-二 甲基-2-甲基胺甲醯基-苯基）-醯胺
155909.doc -296- 201202221 步驟1 . 6-(6-環丙基-3-(嘴咬q曾 、在突-5-基胺基）吡嗪_2_甲醯胺基）_ 2,3-二甲基苯甲酸曱輯 根據實例64之步驟6中所祕+如+ w 4之程序，自A-11及6 -胺基- 2,3-二曱基苯甲酸甲酯獲得椤Bg 免付保喊化合物。普色固體。 (喂唆-5-基胺基）_吡嗪_2_羰基]-胺 MS: M=419.3 (M+H)+* 步驟2 : 6-{[6-環丙基-3-基}-2,3-二甲基-苯甲酸
在至皿下，在氬氣氛圍下，向6_(6環@基_3_(癌唆_5基 胺基）H2·曱醯胺基）_2,3_二曱基苯甲酸甲醋（〇 〇5 g， U9 μΐη〇1)於吡啶（1 ml)中之溶液中添加碘化鋰（125 mg， 932 μπιοί)在100 C下加熱混合物i6小時。蒸發溶劑。粗 產物直接用於下一步驟中。 步驟 3 ·· 6-環丙基-Ν-Π 4 - m #，， ^ 衣円丞N 〇,4-—甲基_2_(甲基胺甲醯基）苯基）_ 3-(喊啶-5-基胺基）_吡嗪_2_甲醯胺 根據實例99之步驟3中所述之方法，藉由使粗6_{[6_環丙 基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2_羰基]_胺基卜2,3-二甲基-苯 甲酸與甲胺鹽酸鹽反應獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=418.3 (M+H)+' 實例264 . 6-環丙基-3-(鳴咬_5_基胺基）-啦嗪_2_甲睃[l-(2_ 羥基-乙基）-5-甲基胺f醢基_1Η_吡唑_心基】醯胺
155909.doc -297· 201202221 步驟1 : 6-環丙基-N-(5-(甲基胺甲醯基(四氫_2H-旅 畴-2-基氧基）乙基）-1Η-吡唑-4-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗪_ 2-曱醯胺 根據實例132中所述之程序，在第一步驟中使用2_(2_溴 乙氧基）四氫-2H-哌喃且在最後步驟中使用曱胺鹽酸鹽獲 得標題化合物。黃色固體。 MS: M=508.3 (M+H)+ 步驟2 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡嗪-2 f酸[1(2_經 基-乙基）-5-甲基胺甲醯基比嗤_4_基]_醯胺 在室溫下’在Ar下，向6_環丙基_Ν_(5_(甲基胺甲醯基）_ 1-(2-(四氫-2Η-哌喃-2-基氧基）乙基）_1Η·Π比唑·4基）_3_(嘧 啶-5-基胺基）吡嗪-2-甲醯胺（0.07 g , 138 μηι〇1，當量： 1.00)於MeOH(2.7 ml)中之懸浮液中添加催化量之對甲苯磺 酸。在70°C下授拌混合物丄小時。紐溶劑。冑殘餘物溶 解於二氯甲烷中，接著以水洗滌。有機物經MgS〇4乾燥， 過遽且蒸發。藉由使用二氯甲烧/Me〇H梯度進行碎膠層析 純化粗產物獲得呈黃色固體狀之標題化合物（53 ， 91%)。 MS: M=424.1 (M+H)+ 實例265 : 6-環丙基_3_(嘧啶_5_基胺基）吡嗪_2甲酸0環 丙基-2-二甲基胺甲酿基_啦咬_3基）_雄胺 155909.doc -298- 201202221
根據實例"中所述之程序，在最後步驟中使用二曱胺鹽 酸鹽’將3·胺基·6·環丙基吡咬甲酸乙醋（實例A-1，步驟1} 轉化為標題化合物。黃色固體。 MS: M=443.2 (M-H)'
0
2-甲酸（1-甲基_5_甲基胺甲醢基1H吡唑_4•基）釀胺 步驟1 : 胺基-6-(R)-(四氫-呋喃-3-基）-吡嗪-2- Ψ酸甲輯 根據實例A-16，步驟2中所述之方法’以3_胺基·6_(〇夫 喃-3-基）-吡嗪_2_甲酸甲酯（1·7 g，7.76 mmol)為起始物 質，在藉由使用Chiralpak AD管枉及EtOH/庚烷梯度進行 對掌性製備型HPLC純化後獲得呈淡黃色固體狀之產物以 及其對映異構物（118 mg，6.75%)。 MS: M=224.1(M+H)+ 步驟2 : 3-(嘧啶-5-基胺基）-6-(R)_(四氫-呋喃基）-呲嗪·2_ 甲酸甲醋 155909.doc • 299- 201202221 根據實例A-16，步驟3中所述之方法，以％胺基_6(R)_ (四氣-咬痛-3-基）-口比唤-2-甲酸甲醋⑴〇 mg，〇 49麵〇1)為 起始物質，在藉由使用乙腈/水梯度進行製備型HpLc純化 後獲得呈淡黃色固體狀之產物（23 mg，15%)。 MS: M=302.1(M+H)+ 步驟3 ·· 3-(嘧啶-5-基胺基）-6-(R)-四氫-呋喃基-吡嗪-2-甲酸（1-曱基-5-甲基胺甲醢基-1H-吼唑-4-基）-醯胺 根據實例104中所述之方法，以3-(嘧啶-5-基胺基）-6-(R)-四氫-呋喃-3-基-吡唤-2-甲酸甲酯（23 mg，76 μιηοΐ)及 4-胺基-2-甲基-2//-吡唑-3-甲酸甲基醯胺（35 mg，228 μιηοΐ)為起始物質，在藉由使用乙腈/水梯度進行製備型 HPLC純化後獲得呈黃色固體狀之產物（23 mg，70%)。 MS: M=424.2 (M+H)+ 實例267 : 3-(鳴咬-5-基胺基）-6-(S) -四氫-咬味-3_基嗅-2-甲酸（1-甲基甲基胺甲醢基-1Η-吡唑-4-基）-醢胺
步驟1 : 3-胺基-6-(S)-(四氫·σ夫喃基）-°比唤甲酸甲醋 根據實例A-16，步驟2中所述之方法’以3-胺基_6_(呋 喃-3-基）-吡嗪_2_甲酸甲酯（1·7 g ’ 7.76 mmol)為起始物 質，在藉由使用Chiralpak AD管柱及EtOH/庚烧梯度進行 155909.doc • 300- 201202221 製備型對掌性HPLC純化後獲得呈淡黃色固體狀之產物以 及其對映異構物（116 mg，6.6%)。 MS: M=224_1(M+H)+ 步驟2 ·· 3-(嘧啶-5-基胺基）-6-0)-(四氫-呋喃_3_基）_吡嗪-2_ 甲酸甲醋 根據實例A-16，步驟3中所述之方法，以3_胺基_6-(S)-(四氫·呋喃-3-基）·吡嗪_2_曱酸曱酯（110 mg，0.49 mmol)為 起始物質’在藉由使用乙腈/水梯度進行製備型hplc純化 〇 後獲得呈淡黃色固體狀之產物（54 mg，36%)。 MS: M=302.1 (M+H)+ 步驟3 : 3-(嘧啶-5-基胺基）-6-(S)-四氫-呋喃-3-基-吡嗪-2-甲酸（1-曱基-5-甲基胺甲醯基·1Η_吡唑_4_基醯胺 根據實例104中所述之方法，以3_(嘧啶_5_基胺基 四氫-吱喃-3-基-吡嗪_2-曱酸曱酯（3〇 mg，0.1 μπιοί)及4-胺 基2-曱基比唾_3_曱酸曱基醯胺（46 mg，0.3 μιηοΐ)為 ◎ 起始物質，在藉由使用乙腈/水梯度進行製備型HPLC純化 後獲得呈黃色固體狀之產物（28 mg，66%) » MS: M=424.2 (M+H)+ 實例268 : 6-環丙基-3·(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（2-二 甲基胺甲醯基-6-甲基-啦啶_3_基）-醢胺
155909.doc 201202221 根據實例99中所述之程序，在第一步驟 甲基-吡啶-2-甲酸乙酯（CAS 908832_89_3)且在最/丞-6-使用二甲胺鹽酸鹽獲得標題化合物。黃色固體。=後步驟中 MS: M=417.3 (M-H)' 實例269 : 6-環丙基-3·(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2·甲 羥基-乙基）-甲基-胺甲醯基卜吼啶_3基卜醯胺 （[(2
ΟΗ 根據實例9 7中所述之程庠，力筮 λ. 枉序在第一步驟中使用3-胺基吡 啶甲酸及2-(甲基胺基）乙醇獲得標題化合物。 MS: M=435.3 (M+H)+ 實例270 . 6-環丙基-3-(鳴咬a η» «· \ V11®哭5_基胺基吡嗪_2f酸（2 [乙 基-(2·羥基-乙基）-胺甲醢基】_„比啶3基}釀胺
OH 根據實例97中所述之程序，在第—步驟十使用3_胺基吼 。定甲酸及2-(乙基胺基）乙醇獲得標題化合物。 MS: M=449.3 (M+H) + 155909.doc -302- 201202221 實例271 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸[2-(2-經基-乙基胺甲酿基）-σ比咬 3 -基】-酿胺
根據實例97中所述之程序，在第一步驟中使用3-胺基吡 Ο 啶曱酸及2-胺基乙醇獲得標題化合物。 MS: M=421.1 (M+H)+ 實例272 : 6-環丙基_3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸【2-(氮 雜環丁烷-1-羰基）-6-環丙基-吡啶-3-基]-醢胺
根據實例99中所述之程序，在最後步驟中使用氮雜環丁 烷，將3-胺基-6-環丙基吡啶曱酸乙酯（實例A-1，步驟1)轉 化為標題化合物。黃色固體。 MS: M=457.3 (M+H)+ 實例273 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸[2-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基胺甲醯基）-»比啶-3-基】-醯胺 155909.doc -303 - 201202221
OH 根據實例97中所述之鞋广 程序，在第一步驟中使用3-胺基吡 啶甲酸及2-胺基-2-甲某兩，> &丙-1-酵獲得標題化合物。 MS: M=449.2 (M+H)+ 實例274 . 6環丙基.:^嘧啶^基胺基)吡嗪_2·甲酸(4乙 酸基胺基-2-甲基胺甲敢基-苯基）酿胺
根據貫例99中所述之程序，在第一步驟中使中間物A_ i丄 與5-乙醯胺基-2-胺基苯甲酸曱酯（CAs 54〇〇2_34_5)反應且在 最後步驟中使用曱胺鹽酸鹽獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=448.2 (M+H)+ 實例275 : 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2_曱酸[2_(3_ 甲基-氧雜環丁烧-3-基胺甲班基）_吼咬_3基】酿胺
155909.doc -304 201202221 根據實例97中所述之程序，在第-步驟中使用3-胺基》比 咬曱酸及3·甲基氧雜環丁心.胺獲得標題化合物。 MS: M=447.3 (M+H)+ 實例2?6 : 6·環丙基_3•(嘧 V 基胺基）_吨嗅甲酸{2·[甲 基-(四氫-咳味-2-基甲其、 基）-胺甲醢基]-吡啶_3_基}_鏟胺
根據實例99中所述之程序 啶甲酸乙酯且在最後步驟中 標題化合物。 ’在第一步驟中使用3-胺基吡 使用3-胺基吡啶甲酸乙酯獲得 MS: M=406.4 (M+H)+ -s-基胺基）-吨嗪_2_甲酸丨2-(氧 *^-3-基】-¾胺
實例277 : 6_環丙基-3-(嘧咬 雜環丁烷-3-基胺甲醯基）_吡
根據實例97中所述之程 咬甲酸及氧雜環丁心在第—步驟中使用3·胺基°比 ""酸鹽獲得標題化合物。 MS: M=433.3 (M+H)+ 155909.doc -305- 201202221 實例278 : 6-環丙基-3-(痛咬-5-基胺基）-哺嗓_2_甲睃【2_(氮 雜環丁烷-1-羰基）-6-甲基·吡啶-3-基】-醯胺
N Η 步驟1 : (3-胺基-6-甲基-°比0定-2-基）-氮雜環丁炫_ι_基-甲嗣 在室溫下，在氬氣氛圍下，向3-胺基-6-甲基吡唆曱酸 (525 mg，2.17 mmol)及氮雜環丁烷（124 mg，146 μ 卜 2.17 mmol)於THF(15 ml)中之經攪拌混合物中添加ΗΑΤυ(1 65 g，4.35 mmol)及 4-甲基嗎啉（719 μ卜 6.52 mmol)。將混合 物加熱至7〇。(：隔夜，接著冷卻至室溫且濃縮。藉由正庚烷 /EtOAc梯度進行矽膠層析純化粗產物獲得呈灰白色固體狀 之標題化合物（272 mg，65%>。 MS: M=192.2 (M+H)+ 步驟2 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5_Λ赴甘、 足b基胺基）-咣嗪-2-甲酸[2_(氮雜 環丁貌-1-羰基）-6-甲基-σ比啶 疋h基]-醯胺 類似於實例64之步驟6中所、+、 。，基基，程序，使中間物A-11與 得標題化合物。黃色固體Ί雜環了烧·1去甲酮反應獲 MS: Μ=431·3 (M-H)· 實例279 : 6-環丙基_3_(嘧咬 基-5-[(S)·(四氩-呋喃基）胺 S_基胺基）-吼唤-2-甲酸{i_甲 甲酸基】-1H-吡唑-4-基}-醢胺 155909.doc -306· 201202221
根據實例135中所述之程序，在最後步驟中使用⑻·四氣 呋喃-3-胺鹽酸鹽獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=450.2 (M+H)+ 實例280 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡嗪_2_甲酸{1_甲 基-5-[(R)-(四氩-呋喃-3-基）胺甲醢基]_1H_吡唑_4_基卜醯胺
根據實例13 5中所述之程序，在最後步驟中使用（R)_四 氫咬喃-3-胺曱烧續酸鹽獲得標題化合物。黃色固體。 〇 MS: M=450.2 (M+H)+ 實例281 : 5-{[6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2_羰基】-胺基}-2-甲基·嘧啶-4-曱酸（2_羥基_2_甲基-丙基）_醯胺
155909.doc -307· 201202221 步驟1 : 5-溴-N-(2-羥基-2-甲基丙基甲基嘧啶-4-甲醯胺 使用實例99之步驟3中所述之程序獲得標題化合物，藉 由使5-溴-2-甲基喷咬-4-甲酸與卜胺基-2-甲基丙-2-醇獲得 標題化合物。油狀物。 MS: M=285.7 (M+H)+ 步驟2 . 5 -胺基-N-(2-經基甲基丙基）-2- ψ基嘯咬-4-甲酿 胺 根據實例209之步驟1及2中所用之程序，藉由使5-溴-Ν-(2-羥基-2-甲基丙基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺與胺基甲酸第 三丁酯隨後裂解Boc基團獲得標題化合物。黃色膠狀物。 MS: M=225.2 (M+H)+ 步驟3 . 5-{[6-環丙基-3-( p密咬-5-基胺基〇比嘻幾基]-胺 基}-2-曱基-嘧啶-4-甲酸（2-羥基-2-甲基-丙基醯胺 根據實例64之步驟6中所述之程序製備標題化合物。黃 色固體。 MS: M=464.3 (M+H)+ 實例282 : 6-環丙基-3-(峨唆-5-基胺基）-吼嗪_2-甲酸（5-甲 基胺甲醯基-1-氧雜環丁烷-2-基甲基_1H-吡唑_4_基）-醯胺
根據實例132中所述之程序，在第一步驟中使用2_(峨甲 155909.doc -308- 201202221 基）氧雜環丁烷且在最後步驟中使用甲胺鹽酸鹽獲得標題 化合物。黃色固體。 MS: M=450.3 (M+H)+ 實例283 : 6-環丙基-3-(嘴咬-5-基胺基唤-2-甲酸[5_ (2. 羥基-2-甲基-丙基胺甲醢基）-1-氧雜環丁烷-2-基甲基_1Η. 吡唑-4-基】-醢胺
根據實例132中所述之程序，在第一步驟中使用2 (碘曱 基）氧雜環丁烷且在最後步驟中使用丨_胺基_2_甲基丙醇 獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=508.3 (M+H)+ 實例284 . 6-環丙基_3_(嘴咬_5基胺基）_咕唤2甲酸（2_二 〇 甲基胺甲酿基_4,5-二氟_苯基）_酿胺
根據實例99中所述 程序’在第一步驟中使中間物A-11 與2 -胺基- 4,5 -二翁笼田私 本甲酸甲酯反應，且在最後步驟中使用 二甲基胺基鹽酸鹽獲得標題化合物。黃色固體。 155909.doc -309- 201202221 MS: M=440.1 (M+H)+ 實例285 : 5-{丨6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗓-2_叛基】 胺基}-2-甲基-嘧啶-4-甲酸甲基醢胺
根據實例281中所述之程序，在第一步驟中使用甲胺鹽 酸鹽獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=440.1 (M+H) + 實例286 : 6-環丙基-3·(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪甲酸【5甲 基胺甲醢基-1-(四氫··呋喃_3_基甲基）_1Η_吡唑_4基】醢胺
根據實例132中所述之程序，在第一步驟中使用3_(換甲 基）四虱呋喃且在最後步驟中使用甲胺鹽酸鹽獲得標題化 合物。黃色固體。 MS: M=464.3 (M+H)+ 實例287 : 6·環丙基-3-(嘧啶-5_基胺基)-吡嗪甲酸[s_(2_ 羥基-2-甲基-丙基胺甲釀基(四氫呋喃_3基甲基 吡唑-4-基]-醢胺 155909.doc -310· 201202221
根據實例132中所述之盘广 ^ <程序’在第一步驟中使用3-(碘曱 基)四氫咳喃且在最後步驟中使W-胺基-2-甲基丙-2-醇獲 得標題化合物。黃色固體。 MS: M=522.4 (M+H)+ ❹ 實例288 : 6_環丙基-3-ί磡a
(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（4，S 象-2-甲基胺甲酸基-苯基）隨胺
根據實例"中所述之程序，在第-步驟中使中間物A.U 與2-胺基·4,5_:氟笨甲酸甲g旨反應，且在最後步驟 甲基胺基鹽酸鹽獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=426.1 (M+H)+ 嗪-2 實例289· 3-(嘧啶_5-基胺基）_6_吡咯啶—^基-吡 (1_甲基_5_甲基胺曱醯基_1B[_吡唑_4基）醯胺
155909.doc -311- 201202221 步驟1 · 3-(雙（第二丁氧幾基）胺基）·6_Β比嘻咬_ι_基-吼漆-之-甲酸甲醋 在氬氣氛圍下’向預乾燥之燒瓶中裝入溴化銅（][)(〇.35 mg，2.89 μηιοί)、（R)-(+)_i，i’_ 聯 _2_ 萘醇（166 mg，5 78 μιηοΐ)及碳酸铯（113 mg，347 μιηοΐ)。添加 DMF(0.5 ml)、 3-(雙（第三丁氧幾基）胺基）-6-溴》比嗪-2-甲酸曱酯（50 mg， 116 μηιοί)及〇比洛咬（14.3 μΐ，174 μηιοί)，且在室溫下搜拌 反應混合物1.5小時。將反應混合物倒入水（丨〇 ^1)中，且 以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌合併之有機層，乾燥，蒸發 且藉由使用庚烷/乙酸乙酯梯度進行矽膠層析純化獲得呈 黃色固體狀之產物（37 mg，68%)。 MS: M=423.3 (M+H)+ 步驟2 : 3-胺基-6-°比哈咬-1-基-〇比噪_2_甲酸甲S旨 根據實例A-12 ’步驟3中所述之方法，以3 -(雙（第三丁氧 羰基）胺基）-6-吡嘻咬-1-基-吡嗓_2_甲酸甲酯〇67 mg，0.39 mmol)為起始物質，未經進一步層析純化即獲得呈橙色固 體狀之產物（87 mg，99%)。 MS: M=223.2 (M+H)+ 步驟3 . 3-(痛咬-5-基胺基比嘻咬小基_0比唤_2_甲酸甲醋 根據實例258，步驟3中所述之方法，以3-胺基-6-吡咯 °定-1-基 °比嗓-2-曱酸甲酯（85 mg，0.38 mmol)為起始物 質’在藉由使用乙腈/水梯度進行製備型HPLC純化後獲得 呈橙色固體狀之產物（90 mg，70%)。 MS: M=301.3 (M+H)+ 155909.doc -312- 201202221 步驟4 . 3-(嘧啶_5_基胺基）_6_吡咯啶小基吡嗪甲酸 根據實例A-11中所述之方法，以3十密咬_5_基胺基）_6_。比 ‘基比秦-2-甲酸甲酿（87 mg，〇 29 mm〇i)為起始物 質，獲得呈黃色固體狀之產物（8〇mg > 87%) 〇 步驟5 3 密咬-5-基胺基）·6_吼略唆。-基^比嗓_2·甲酸〇· 甲基5甲基胺甲醯基比唾_4•基）_醢胺 根據實例64 ’步驟6中所述之方法，以3_(嘧啶_5_基胺 基）_6_吡咯啶_1-基-吡嗪-2-甲酸（3〇 mg，94 μιη〇1)及4-胺 基2曱基-2i/-吡唑_3_甲酸甲基醯胺（19 mg，123 μηι〇1)為 起始物質，在藉由使用乙腈/水梯度進行製備型HPLC純化 後獲得呈黃色固體狀之產物（1G mg，26%)。 MS: M=423.3 (M+H)+ 實例290 : 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）吡嗪·2_甲酸（2_氟_ 6-甲基胺甲醢基-苯基）_醢胺
根據實例278中所述之程序，在第一步驟中使用2_胺基_ 3_氯苯甲酸及曱胺鹽酸鹽獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=408.4 (M+H) + 實例291 : 6-環丙基-3-(嘧啶基胺基吡嗪_2_甲酸[2_(氮 雜環丁烧-1-羰基）-4,5-二氟-苯基]_醯胺 155909.doc •313- 201202221
根據實例278中所述之程序，.在第一步驟中 從2 -胺基_ 4,5-二氟苯甲酸甲酯與氮雜環丁烷反應獲得標題化合物。 黃色固體。 MS: M=452.2 (M+H)+ 實例292 . 6-環丙基-3-(嘴咬-5-基胺基嗓-2-甲酸（5，氟_ 2-甲基胺甲醸基-苯基）-醯胺
根據實例278中所述之程序，在第一步驟中使2-胺基_4_ 氣苯曱酸與曱胺鹽酸鹽反應獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=408.4 (M+H)+ 實例293 : 6-環丙基-3-(喊咬-5-基胺基）-吼嗓-2 -甲酸[2-氟_ 6-(2-羥基-2-甲基-丙基胺f醢基）-苯基卜醯胺
155909.doc -314· 201202221 中使用2-胺基- 化合物。黃色 根據實例278中所述之程序，在第一步驟 3 -氟苯曱酸及1-胺基-2-甲基丙-2-醇獲得標題 固體。 MS: M=466.3 (M+H)+ 實例294 : 6-環丙基-3-(嘧啶基胺基）_吡嗪_2·甲酸（2二 甲基胺甲醯基-5-氟··苯基）_醢胺
根據實例278中所述之程序，在第一步驟中使2_ _4 氣苯甲酸與二甲胺鹽酸鹽反應獲得標題化合物。黃&色固 體。 MS: M=422.2 (M+H)+ 實例295 : 6-環丙基(嘧啶_5_基胺基）·吡嗪_2甲酸 〇 羥基_2_甲基-丙基胺甲醢基）-4-三氟甲基-苯基】_醯胺 Μ
第一步驟中使2-胺基_5-丙-2-醇反應獲得標題化 根據實例278中所述之程序，在 (二I甲基）本曱酸與1-胺基_2·甲基 合物。黃色固體。 155909.doc -315- 201202221 MS: Μ=516·4 (M+H). 實例296: 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗓^甲酸2 基胺甲醯基-4-三氟甲基-苯基）-醯胺
根據實例278中所述之程序，在第一步驟中 τ 1更2 -胺基-5- (二氟甲基）本甲酸與甲胺鹽酸鹽反應獲得標題化合物。黃 色固體。 MS: M-458.3 (M+H) + 實例297 : 6_嗎啉-4-基-3-(嘧啶-5-基胺基）·吡嗪_2_甲酸（1_ 甲基-5-甲基胺甲酸基-ΐΗ-**唾-4-基）-酿胺 ΚΙ
Ν, Ο 根據實例289中所述之程序，藉由在第—步驟中使用嗎 啉製備呈黃色固體狀之產物。 MS: M=439.4 (M+H) + 實例298 : 6_環丙基_3_(心_s_基胺基）_^_2·甲酸（2-二 甲基胺甲醸基-4-氟-苯基）_醯胺 155909.doc •316· 201202221
根據實例278中所述之程序，在第一步驟中使2_胺基_5_氯 苯甲酸與二甲胺鹽酸鹽反應獲得標題化合物。黃色固體。 MS: M=422.2 (M+H) 實例299 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪_2_甲酸（3 s 〇 氟-2-甲基胺甲雄基-苯基）_酿胺
根據實例278中所述之程序，在第—步驟中使2_胺臭 4,6-二氟-苯甲酸與曱胺鹽酸鹽反應獲得標題化合物。黃色 ❹固體。 更 MS: M=426.2 (M+H)+ 實例300: 6-環丙基-3-(嘧啶-5_基胺基）-吡嗪甲酸（2 _ 甲基胺甲醢基-3,5-二氟-苯基）_醢胺
155909.doc -317- 201202221 根據實例278中所述之程序，在第一步驟中使2_胺基_ 4,6-二氟-苯甲酸與二甲胺鹽酸鹽反應獲得標題化合物。黃 色固體。 MS: M=440.3 (M+H)+ 實例301 : 6-環丙基-3-(嘧啶基胺基）_吡嗪_2甲酸[5•氟_ 2-(2-經基-2-甲基-丙基胺甲酿基）_苯基卜醜胺
根據貫例278中所述之程序，在第一步驟中使2_胺基_4_ 氟-苯甲酸與1-胺基-2-曱基-丙_2_醇反應獲得標題化合物。 黃色固體。 MS: M=466.2 (M+H)+ 實例302 : 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2甲酸[2_(氮 雜環丁烷-1-羰基）-5-氟·苯基]_醯胺
根據實例278中所述之程序，在第一步驟中使2_胺基_4_ 氟-苯甲酸與氮雜環丁烷反應獲得標題化合物。黃色固 155909.doc -318· 201202221 MS: M=434.3 (M+H)+ 實例303 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪_2甲酸 甲基胺甲雄基-6 -象-苯基）-斑胺
根據實例278中所述之程序，在第一步驟中使2_胺武3 氟-本曱酸與'一曱基胺基鹽酸鹽反應獲得標題化人物 * 色固體。 s MS: M=422.3 (M+H)+ 實例304 : 6-氮雜環丁規-1-基-3-(喊咬-5-基胺基）_吼嗪_2 甲睃（1-甲基-5-甲基胺甲醢基-lH-吼唑-4-基）·酿胺
αΝΗΟ nV
ηηνΓ〇 6 根據實例289中所述之程序，藉由在第一步驟中使用氮 雜環丁烷製備呈淡黃色固體狀之產物》 MS: M=409.3 (M+H)+ 實例305 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）·吡嗪-2-甲酸[2-(氮 雜環丁烷-1-羰基）-4-氟-苯基]•醯胺 155909.doc -319· 201202221 Μ
根據實例2 7 8中所述之程序，在第一步驟中使2 _胺基_ $ 氟-苯甲酸與氮雜環丁烷反應獲得標題化合物。黃色固 MS: M=434.4 (M+H)+ 甲酸[4-氟- 實例306: 6-環丙基-3_(嘧啶_5_基胺基）吡嗪_2_ 2-(2-羥基-2-甲基胃丙基胺甲醢基）_苯基】醢胺
根據實例278中所述之程序， ^ 在弟步驟中使2-脸其ς 氟-苯曱酸與1-胺基_2_甲美土_ 黃色粉末 甲基丙_2-醇反應獲得標題化合物。 MS: M=466.2 (M+H)+ 基胺基）-吡嗪_2_甲酸（3氟 實例3〇7 : 6-環丙基-3-(,咬 2-甲基胺甲醢基-苯基）_酿胺
155909.doc -320- 201202221 步驟中使2-胺基-6-題化合物。黃色粉 根據實例278中所述之程序，在第_ 氟-苯甲酸與甲胺鹽酸鹽反應獲得標 末。 MS: M=408.3 (M+H)+ 實例308 : 6-環丙基-3_(嘧啶·5_基胺基)吡嗪_2_ 甲基胺甲醯基-3-氟·苯基）_醢胺
根據實例278中所述之程序，在第一 # 狂π牡弟步驟中使2_胺基_6_ 氟-苯曱酸與二曱胺鹽酸鹽反應獲得標題化合物。黃色粉 末。 MS: M=422.1 (M+H)+
實例309 : 6-環丙基_3_(鳴咬_5基胺基）_対〜酸【2·(氛 雜環丁烷-1-羰基）-3-氣-苯基】-醯胺
根據實例278中所述之程序，在第一步驟中使2_胺基-6_ 氟-苯曱酸與氮雜環丁烷反應獲得標題化合物。黃色粉 末。 155909.doc •321- 201202221 MS: M=434.3 (M+H) 實例310 : 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪·2甲酸丨3氟 2-(2-羥基-2-甲基-丙基胺甲醢基）苯基]_醢胺
根據實例278中所述之程序，在第一步驟中使2胺基-6_ 氣-苯甲酸與1-胺基-2-甲基丙_2_醇反應獲得標題化合物。 黃色粉末。 MS: M=466.2 (M+H)+ 實例311 : 6-(乙基-甲基-胺基）3(嘧啶_s基胺基）吡嗪-2_ 甲酸（1_甲基-5-甲基胺甲醢基_1H-吡唑_4_基）_醢胺
根據實例289中所述之程序，藉由在第一步驟中使用n_ 曱基-乙胺製備呈淡黃色固體狀之產物。 MS: M=411.3 (M+H)+
2-甲基胺甲醢基-苯基）_醮胺 155909.doc -322- 201202221
根據實例278中所述之程序，在第一步驟中使2_胺基_5- 氟-苯甲酸與甲胺鹽酸鹽反應獲得標題化合物。黃色粉 末。 MS: M=408.3 (M+H)+ 實例313 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪_2_甲酸[5-(2-二甲基胺基-乙基胺甲醢基）_1_甲基_1H-吡唑_4-基】-醢胺
/N~ 根據實例64，步驟6中所述之方法，以4- {[6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-羰基]-胺基卜2-曱基_2丑-吡唑-3-甲 酸（30 mg，79 μηιοί ;實例236，步驟3)及N，N-二曱基乙-1，2-二胺（11 μΐ，1〇〇 μιηο1)為起始物質，獲得呈黃色固體 狀之產物（10 mg，28%)。 MS: M=451.2 (M+H)+ 實例314 : 2-環丙基-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-甲酸（1_甲 基甲基胺甲酿基-iu-β比嗤-4-基）-雄胺 155909.doc •323- 201202221
步驟1 : 2-環丙基-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-甲酸 在氬氣氛圍下，以NaOH( 1 M，0.55 ml，551 μπιοί)處理 中間物A-5(75 mg，0.28 mmol)於乙醇（2 ml)中之懸浮液， 且在室溫下攪拌混合物17小時。添加HC1(1 N，0.55 ml)， 且將反應混合物倒入至二氣曱烷（5 ml)中且分離。乾燥有 機層且蒸發獲得呈黃色固體狀之產物（3 5 mg，49%)。 MS: M=256.1 (M-Η)' 步驟2 : 2-環丙基-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-甲酸（1-甲基-5-甲基-胺曱醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺 根據實例64，步驟6中所述之方法，以2-環丙基-5-(嘧 啶-5-基胺基）-嘧啶-4-甲酸（35 mg，135 μπιοί)及4-胺基-2-甲基-277-吡唑-3-曱酸甲基醯胺（25 mg，163 μπιοί)為起始 物質，獲得呈淡黃色固體狀之產物（22 mg，41%)。 MS: M=394.2 (M+H)+ 實例315 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡嗪-2-甲酸【1-甲 基-5-(1-甲基-氮雜環丁娱;-3-基胺甲酿基）-111-*比唾-4-基】_ 醢胺
155909.doc .324- 201202221 根據實例64，步驟6中所述之方法，以4-{ [6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2·羰基]_胺基卜2_甲基·2/ί-吡唑-3·甲 酸（30 mg，79 μιηοΐ ;實例236，步驟3)及1-甲基氮雜環丁 烷-3-胺二鹽酸鹽（16 mg ’ 1〇〇 μιη〇1)為起始物質，在藉由 使用乙腈/水梯度進行製備型HPLC純化後獲得呈黃色固體 狀之產物（11 mg，3 1 %)。 MS: M=449.3 (M+H)+ 實例316 : 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2_甲酸（2_二 Ο 甲基胺甲雄基-3,4-二氟-苯基）_醯胺
色粉末。 MS: M=440.2 (M+H)+ 實例317: 6_環丙基·3-(鳴仏-基胺基）-吨嗪I甲酸（3,4 實例317 : 6- 氟-2_甲基胺甲醯基-苯基）_醜胺 -甲酸（3,4-二
155909.doc •325 - 201202221 根據實例278中所述之程序，在第一步驟中使2_胺基_ 5,6_二氟-苯曱酸與甲胺鹽酸鹽反應獲得標題化合物。黃色 粉末。 MS: M=426.1 (M+H)+ 實例318 : 6-環丙基-3_(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2甲酸[3 4_二 氟-2-(2-羥基-2-甲基-丙基胺曱醯基卜苯基】·醯胺
根據貫例278中所述之程序，在第一步驟中使2_胺基· 5.6- 二氟-苯甲酸與^胺基_2_甲基丙_2_醇反應獲得標題化 合物。黃色粉末。 MS: M=484.3 (M+H)+ 實例319 : 6-環丙基_3_(嘧啶基胺基）吡嗪_2甲酸【2(氮 雜環丁烷-1-羰基）_3,4_二氟_苯基】_醢胺
乎： 根據實例278中所述之程序，在第一步驟中使2_胺基_ 5.6- 二氟-苯甲酸與氮雜環丁烷反應獲得標題化合物。黃色 粉末。 155909.doc -326· 201202221 MS: M=452.2 (M+H)+
根據實例278中所述之 爻％序，在第一步驟中使2_胺基_ 3,4-二氟·苯甲酸與氮雜環丁垸反應獲得標題化合物 粉末。 MS: M=452.2 (M+H)+ 實例321: 3-(4-{[6_環丙基-3-(㈣-5-基胺基）m幾 基】-胺基}-3-甲基胺甲醚基_苯基）丙酸乙酯
步驟1 : 5-溴甲基-2-硝基苯甲醯胺 根據實例111之步驟1中所述之程序，藉由5_溴_2_确基苯 甲酸與曱胺鹽酸鹽偶合獲得標題化合物。灰白色固體。 步驟2 : (E)-3-(3-(甲基胺甲醯基）_4_硝基苯基）丙烯酸乙醋 將5-溴-N-甲基-2-硝基笨曱醯胺（1.366 g，5.27 mmol)及 乙酸鈉（1.08 g’ 13.2 mmol)於DMF(6 ml)中之混合物脫氣 155909.doc -327- 201202221 且以氬氣吹拂。向此混合物中添加經脫氣乙酸鈀（π)(35.5 mg，158 μιηοΐ)及三-鄰甲苯基膦（96 3 mg，316 μηιοί)之溶 液。接著將所得溶液脫氣’且以氬氣吹拂，獲得褐色溶 液’在130°C下加熱隔夜。在室溫下將反應混合物倒入水 (10 ml)中。以二氯曱烷萃取水溶液。有機層經MgS〇4乾 燥。藉由使用庚烷/EtOAc梯度進行矽膠層析純化粗產物獲 得呈淡黃色固體狀之標題化合物（1〇9 g，75%)。 MS: M=279.0 (M+H)+ 步驟3 : 3-(4-胺基-3-(甲基胺甲醯基）苯基）丙酸乙輯 在室溫下，在氬氣氛圍下，向（e)_3_(3_(甲基胺甲醢基）_ 4-墙基苯基）丙烯酸乙酯（345 mg，} 24 mm〇1)於乙醇〇〇 ml)争之經攪拌溶液中添加1〇0/。pd/c(52 8 mg，496 μιηοίρ使黑色懸浮液在常壓及室溫下氫化隔夜。藉由過 濾移除催化劑。濃縮濾液。藉由使用二氣甲烷/Me〇H梯度 進行矽膠層析純化粗產物獲得呈白色固體狀之標題化合物 (175 mg，5 7%)。 MS: M=251.2 (M+H)+ 步驟4 : 3-(4-(6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗪_2— f醯胺 基）4-(甲基-胺甲醢基）苯基）丙酸乙酯 根據實例64之步驟6中所述之程序，藉由使中間物八—u 與3-(4-胺基-3-(甲基胺甲醯基）苯基）丙酸乙酯反應獲得標 題化合物。黃色固體。 MS: M=490.4 (M+H) + 實例322 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡嗪-2甲酸（2甲 155909.doc •328- 201202221 基胺甲醯基-4-甲基胺甲醢基甲氧基-苯基）-醢胺
步驟1 : 2-胺基-5-(2-胺基-2-側氧基乙氧基）苯甲酸甲吞旨 在〇°C下，在氬氣氛圍下，向NaH(299 mg，7.48如加^ 於DMF(20 ml)中之懸浮液中添加2-胺基-5-羥基苯曱酴田 明^ T墙 (1.25 g，7.48 mmol)及 2-碘乙醯胺（1.38 g，7_48 mm〇i) 在〇°c下攪拌混合物1小時’且在室溫下攪拌隔夜。在 下’向反應混合物中添加水。以EtOAc萃取產物。有機層 經MgS〇4乾燥，過滤且濃縮。藉由使用二氣甲院梯度進^ 石夕膠層析純化粗產物獲得呈灰白色固體狀之標題化合^ (1.03 g，64%)。 MS: M=225.0 (M+H)+ 步驟2 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡嗪_2_f酸（2甲基 胺甲醯基-4-甲基胺甲醯基甲氧基-苯基）_醯胺 " 根據實例99中所述之程序，在第-步驟中使用中間物A_ 11及2-胺基-5-(2-胺基-2-側氧基乙氧基）苯甲酸甲8旨且在第 三步驟中使用曱胺鹽㈣獲得作為未預期產物之標題化合 物。黃色固體。 MS: M=477.2 (M+H)+ 實例323 : 6-環丙基-3-(鳴咬-S_基胺基）吡嗪_2曱酸[2(氮 155909.doc •329- 201202221 雜環丁烷-1-羰基）-3,5-二氟-苯基】-醢胺
根據實例278中所述之程序，在第一步驟中使2_胺基_ 4,6-二氟-苯曱酸與氮雜環丁烷反應獲得標題化合物。黃色 粉末。 MS: M=450.1 (M-H)· 實例324 : 6-環丙基-3-(嘴咬-5-基胺基）-°比嗪-2-甲酸丨3,5_二 氟-2-(2-羥基-2-甲基-丙基胺甲醢基）-苯基卜醢胺
根據實例278中所述之程序，在第一步驟中使2-胺基-4,6 -—氣本甲酸與1-胺基-2-甲基丙-2 -醇反應獲得標題化 合物。黃色粉末。 MS: M=482.2 (M-Η)' 實例325 : 6-環丙基_3_(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪-2-甲酸（6-二 甲基胺甲醢基-2,3·二氟-苯基）_醯胺 155909.doc •330· 201202221
根據實例278中所述之程序，在第一步驟中使2_胺基 3,4-二氟·苯甲酸與二甲基胺鹽酸鹽反應獲得標題化合物。 黃色粉末。 MS: M=440.1 (M+H) + 實例326 : 6-環丙基-3-(嘧啶基胺基）吡嗪2甲酸[2,3_二 氟-6-(2-羥基-2-甲基-丙基胺甲醯基）苯基卜醢胺
根據實例278中所述之程序，在第一步驟中使2_胺基_ 〇 3,4·二氟-苯甲酸與^胺基-2-甲基丙-2-醇反應獲得標題^匕 合物。黃色粉末。 MS: M=484.4 (M+H) + 實例327: 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡嗪_2_曱酸（2 3 一 氟-6-甲基胺甲醯基-苯基）-醯胺 ^ 155909.doc •331- 201202221
根據實例278中所述之程 3,4-二氟-苯曱酸與曱胺鹽酸 粉末。 ’在第一步驟中使2 -胺基-反應獲得標題化合物。黃色 MS: M=424.1 (M+H)+ 實例 328 : 3-(4-{[6-環丙其 1 内基_3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-羰 基]-胺基}-3-甲基胺f酸基·苯基）丙酸
氟:N忉於實例99之步驟2中所述之程序，將6_胺基_2,3_二 (2-羥基甲基丙基）苯甲醯胺（實例32轉化為標題 化合物。 MS： M=460.4 (M-H)+ 實例329 · 2 a工《· -異丙基-5-(嘧啶-5-基胺基）_嘧啶_4_曱酸[2-(2- 甲基-丙基胺甲醢基）-吡啶-3_基】_醯胺
超基-2-W甘 _ 155909.doc •332· 201202221
乙醋梯度進行矽膠層析純化後獲得呈黃色固體狀之產 物（74 mg，53%)。 MS: M=451.3 (M+H)+ 實例330 : 2-第三丁基-5-(嘧啶·5_基胺基）_嘧啶_4甲酸【2_ (2_經基-2-甲基-丙基胺甲酿基）_响咬_3基】雄胺
根據實例98中所述之程序，在第二步驟中使用中間物A_ 9 ’在藉由使用乙腈/水梯度進行製備型hplc純化後獲得 呈黃色固體狀之產物（65 mg，48%)。 MS: M=465.3 (M+H)+ 〇 實例331 : 2-異丁基-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-甲酸[2-(2-羥基-2-甲基_丙基胺甲醢基吡啶_3_基】_醢胺
步驟1 ·· 2-異丁基_5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-甲酸 根據實例3 14，步驟1中所述之方法，以中間物Α-7為起 155909.doc -333- 201202221 始物質，獲得呈黃色固體狀之產物（l88mg，98%)。 MS: M=272.2 (M-Η)' 步驟2 : 2-異丁基-5-(嘧啶-5-基胺基）_嘧啶_4甲酸[2_(2_趣 基-2-甲基-丙基胺曱醯基）-吡啶-3-基]-醢胺 根據實例98中所述之程序，在第二步驟中使用2_異丁 基-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-曱酸，在藉由使用乙腈/水梯 度進行製備型HPLC純化後獲得呈黃色固體狀之產物（63 mg，62%)。 MS: M=465.3 (M+H) + 實例332 : 2-異丁基-5-(嘧啶-5_基胺基）_嘧啶_4甲酸（1曱 基-5-甲基胺甲酸基-1H-吼唾-4-基）_酸胺
根據實例64,步驟6中所述之方法，以2_異丁基巧_(嘧 啶-5-基胺基）-嘧啶-4-甲酸（6〇 mg，〇 22 mm〇1，·實例331， 步驟1)及4-胺基·2-甲基·2iy_ntb唾_3_甲酸甲基醯胺（44邮， 0.28 mm〇1)為起始物質，在藉由使用乙腈/水梯度進行製備 型HPLC純化後獲得呈黃色固體狀之產物（42叫，47叫。 MS: M=410.3 (M+H)+ 實例333 · 4-甲基-5，-(鳴啶_5基胺基）3,4,5,6_四氮_211_ [1，2，]聯吼嗓-6，·甲酸（1_甲基_5_甲基胺甲醢基_ih吼唑_4· 155909.doc •334· 201202221 基酸胺
根據實例289中所述之程序，藉由在第一步驟中使用N 甲基哌嗪製備呈黃色固體狀之產物。 MS: M=452.2 (M+H)+ 實例334 : 6-環丙基-3-(鳴嚏-5-基胺基漆-2-甲睃[5 (甲 氧基-甲基·胺甲醢基）-1·甲基-1Η-»Λ唑-4-基]-醢胺
根據實例64，步驟6中所述之方法，以4-{[6-環丙基_3_ (嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-羰基]-胺基}-2-甲基比唑_3·甲 酸（50 mg，131 μιηοΐ ;實例236，步驟3)及N，0-二曱基經胺 鹽酸鹽（14 mg，145 μιηοΐ)為起始物質’在藉由使用乙腈/ 水梯度進行製備型HPLC純化後獲得呈黃色泡沬狀之產物 (47 mg，84%)。 MS: M=424.3 (M+H)+ 實例335 : 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[5-(異 155909.doc -335- 201202221 療嗓咬-2-叛基）-1-甲基-iH_吡唑_4基】醢胺
根據實例64，步驟6中所述之方法，以4_{[6_環丙基_3_ (嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-羰基]_胺基}_2_曱基_2//_吡唑_3-曱 酸（50 mg，131 μπιοί ;實例236，步驟3)及異噁唑啶鹽酸鹽 (17 mg，145 μιηοΐ)為起始物質，在藉由使用乙腈/水梯度 進行製備型HPLC純化後，獲得呈黃色固體狀之產物（9 mg，16%)。 MS: M=436.2 (M+H)+ 實例336: 6-環丙基-3-(嘧啶基胺基）咕嗪_2_曱酸[s_(2 一 幾基··環戊基胺甲雄基）-1-甲基_4基】斑胺
根據實例64 ’步驟6中所述之方法，以4_{[6_環丙基_3_ (鳴°定-5-基胺基）-"比嗪-2-幾基]_胺基卜2_曱基-2//·0比0坐-3-甲 酸（50 mg，131 μιηοΐ ;實例236，步驟3)及2_胺基環戊醇 (15 mg，140 μιηοΐ)為起始物質，在藉由使用乙腈/水梯度 進行製備型HPLC純化後獲得呈黃色固體狀之產物（24 155909.doc •336· 201202221 mg ， 40%)。 MS: M=464.3 (M+H)+ 實例337 : 5-(嘧啶-5-基胺基）_2_(2,2,2-三氟-乙氧基）_嘧啶_ 4-甲酸（1-甲基-5-甲基胺甲酿基唾-4-基）-随胺
F十F
F 步驟1 : 5-溴·2_(2,2,2-三氟-乙氧基）_嘧啶甲酸乙醋 向0-5°C之三氟乙醇鈉溶液（自三氟乙醇（2 ml)及氫化鈉 (37 mg ’ 0.84 mmol)製備）中逐滴添加相同溫度下5•溴_2_ (甲基磺醯基）嘧啶-4-曱酸乙酯（200 mg，0.65 mmol ;實例 126，步驟1)溶解於三氟乙醇（2 mi)中之溶液。15分鐘後移 除冰浴’且在室溫下攪拌混合物4小時。將反應混合物倒 入乙酸乙酯（20 ml)中，且以硫酸氫鉀（1〇%，1〇 ml)萃取。 以水及鹽水洗滌有機相，且以乙酸乙酯反萃取水層。乾燥 合併之有機層’且蒸發’且在藉由使用庚烷/乙酸乙酯梯 度進行碎膠層析純化後獲得呈無色油狀之產物（186 mg， 87%) ° MS: M=329.0 (M+H)+ 步驟2 : 5-(嘧啶-5-基胺基）_2·(22,2_三氟-乙氧基）_嘧啶_4_ 甲酸乙醋 根據實例Α-13中所述之方法，以5_溴_2_(2,2,2_三氟_乙 155909.doc -337· 201202221 氧基）-嘧啶-4-甲酸乙酯（225 mg，0_68 mmol)為起始物質， 獲得呈黃色固體狀之產物（16〇 mg，83%)。 MS: M=344.2 (M+H)+ 步驟3 : 5-(嘧啶-5-基胺基）-2-(2,2,2-三氟-乙氧基）_嘧啶_4 甲酸 根據實例3 14，步驟1中所述之方法，以5-(嘧啶基胺 基）-2-(2,2,2-三氟-乙氧基）_嘧啶-4-甲酸乙酯（160 mg，〇46 mm〇l)為起始物質，獲得呈黃色固體狀之產物（145 mg， 99%) ° MS: M=314.0 (M-H)' 步驟4 : 5-(嘧啶_5-基胺基）-2-(2,2,2-三氟-乙氧基）_嘧啶_4_ 曱酸（1-甲基-5_甲基胺甲醢基基）_酿胺 根據實例64 ’步驟6中所述之方法，以5-〇密咬-5 -基胺 基）-2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-嘧啶_4-甲酸（5〇 mg，〇·16 mmol)及4-胺基-2-曱基吡唑-3-曱酸甲基醯胺（32 mg， 0.21 mmol)為起始物質，獲得呈黃色固體狀之產物（5〇 mg ， 69%)。 MS: M=452.1 (M+H)+ 實例338 : 6-環丙基_3_(嘧咬-5-基胺基）_吨嗪_2甲酸【4_(2_ 羥基-2-甲基-丙氧基）_2_甲基胺甲孃基_苯基】醯胺
155909.doc -338- 201202221 步驟1 : 5-(2-羥基-2-甲基丙氧基）-2-硝基苯甲酸甲酯 在140°C (5巴）下在不鏽鋼反應爸中攪拌5-羥基-2-硝基苯 曱酸曱酯（0.5 g，2.54 mmol)、2,2-二曱基環氧乙烷（6_86 ml，7.61 mmol)、碳酸鉀（351 mg，2.54 mmol)及單水合填 酸二氫納（3 50 mg，2.54 mmol)於乙腈（4 ml)及水（0.6 ml)中 之混合物6小時。冷卻至室溫後，以水稀釋混合物，以 AcOEt萃取，經MgS04乾燥，過濾且蒸發。藉由使用二氯 甲烷/MeOH梯度進行矽膠層析純化粗產物獲得呈淡黃色黏 稠油狀之粗產物（200 mg，29%)。 MS: M=270.4 (M+H)+ 獲得呈灰白色固體狀之5-(2-經基-2-曱基丙乳基）-2-石肖 基-苯甲酸2-羥基-2-曱基丙酯（248 mg，30%)作為第二產 物。 MS: M=345.5 (M+NH4)+ 步驟2 : 5-(2羥基-2-甲基丙氧基）-2-硝基苯甲酸 在室溫下’向5 - (2 -經基-2 -甲基丙氧基）-2 -石肖基苯甲酸2 * 羥基-2-甲基丙酯（0.24 g，733 μιηοΐ)於MeOH(10 ml)中之溶 液中添加NaOH 1 Ν(2·2 ml，2.2 mmol)。在室溫下攪拌溶 液隔夜。添加2.2 ml 1 N HC1。蒸發溶劑。將殘餘物溶解 於二氯甲烷/MeOH 9:1(100 ml)中，以10 ml H20洗滌，經 MgS04乾燥，過濾且蒸發獲得呈灰白色固體狀之標題化合 物（149 mg，80%)。 MS: M=245.2 (M-Η)' 155909.doc -339- 201202221 步驟3 : 2-胺基-5-(2-經基-2-ψ基丙氧基）苯甲酸 在吊壓下’在20 mg Pd/C 10%存在下，在室溫下，氫化 5-(2-經基-2-甲基丙氧基）-2 -石貞基苯甲酸（0.145 g，568
μιηοΐ)於乙醇（5 ml)中之溶液隔夜。過濾催化劑且以Et〇H 洗務。濃縮遽液獲付呈微灰色泡殊狀之標題化合物（12 7 mg，99%)。 MS: M=226.2 (M+H) + 步驟4 : 6-環丙基-N-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基）_2_(甲基胺 甲醯基）苯基）-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗪甲醢胺 根據貝例278中所述之程序’在第一步驟中使曱胺鹽酸 鹽反應獲得標題化合物。黃色粉末。 MS: M=478.0 (M+H)+ 實例339 : 3-(嘧啶-5-基胺基）-6_(2,2,2-三氟-乙氧基）_吡嗪· 2-甲酸（1-甲基-5-甲基胺甲醢基_1H_吡唑_4_基）醢胺
步驟1 : 3-(雙（第三丁氧羰基）胺基）_6·(2,22三氟乙氧基）_ °比嗓-2-曱酸甲酯 在室溫下攪拌3_(雙（第三丁氧羰基）胺基）-6-溴。比嗪-2-甲 酸甲醋（500 mg，！ 16 mm〇1)、2 2 2·三氟乙醇（84 i 16 mmol)、碳酸絶（415 mg ’ ι·27 mmol)及無水 DMSO(5 ml)之 155909.doc •340· 201202221 懸浮液3小時。將反應混合物倒入至乙酸乙酯（丨〇〇 ^1)中， 且以飽和碳酸氫鈉（水溶液）萃取。以水及鹽水洗滌有機 層’且以乙酸乙酯反萃取水層。乾燥合併之有機層，蒸 發’且在藉由使用庚烷/乙酸乙酯梯度進行矽膠層析純化 後獲得呈白色固體狀之產物（456 mg，87%)。 MS=474.1 (M+Na)+ 步驟2 : 3-胺基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）·吡嗪-2-甲酸甲醋 根據實例A-12 ’步驟3中所述之方法，以3-(雙（第三丁氧 羰基）胺基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_吡嗪_2-曱酸甲酯（456 mg ’ 1·0 mmol)為起始物質’在藉由使用庚烷/乙酸乙酯梯 度進行石夕膠層析純化後獲得呈灰白色固體狀之產物（136 mg，54%)。 步驟3 : 3-(嘧啶-5-基胺基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡嗪-2-甲酸甲輯 根據實例A-1 ’步驟2中所述之方法，以3-胺基·6-(2,2,2_ 三氟-乙氧基）-吡嗪-2-曱酸甲酯（182 mg，0.72 mmol)為起 始物質’獲得呈淡黃色固體狀之產物（i26 mg，53%)。 MS: M=330.2 (M+H)+ 步驟4 : 3-(嘧啶_5•基胺基）_6_(2,2>2_三氟-乙氧基）_吡嗪_2_ 曱酸 根據實例314，步驟1中所述之方法，以3-(嘧啶-5-基胺 基）_6_(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡嗪-2-甲酸曱酯（122 mg，0.37 mmo1)為起始物質，獲得呈黃色固體狀之產物（115 mg， 98%)。 • 34卜 155909.doc 201202221 MS: M=314.0 (M-H)' 步驟5 : 3-(嘧啶-5-基胺基）_6_(2,2,2-二氟''乙氧基P吡嗪-2-甲酸（1-甲基-5-曱基胺甲醢蒸吡唑基）-醯胺 根據實例64 ,步驟ό中所述之方法，以3_(嘧啶·5_基胺 基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧蓁）_吡嗪曱酸（114 mg，0.36 mmol)及4-胺基-2-曱基-2β-β比0坐-3-甲酸甲基醯胺（67 mg， 0.43 mmol)為起始物質，獲得呈黃色固體狀之產物（92 mg，56%)。 MS: M=452.1 (M+H)+ 實例340 : 2-(1-羥基-1-甲基-乙基）-5-(嘧啶·5_基胺基）·嘧 啶-4-曱酸（1-甲基-5-甲基胺甲酿基-1Η-吡唑_4_基卜醢胺
ΟΗ 步mm㈣基小甲基-乙基)，〜_甲酸 以2-羥基-2-甲基丙 質’獲得呈褐色黏 根據實例A-4 ’步驟1中所述之方法， 脒鹽酸鹽（4.34 g ’ 3 1.3 mmol)為起始物 稠油狀之產物（2_82 g，70%)。 MS: M=279.1 (M+NH3+H)+ 步驟2 : 5-溴-2-(1-經基-!_甲基乙基) 5-甲基胺甲醯基变-4-甲酸(1-甲基_ 土 ^泰）~醯胺 根據實例64，步驟6中所述之 法，以5-溴-2-(2-羥基丙_ 155909.doc •342, 201202221 2-基）嘴咬-4-甲酸（150 mg，0.575 mmol)及4-胺基_2-甲基_ 2//-°比嗤-3-曱酸曱基醯胺（106 mg，0.69 mmol)為起始物 質，在藉由使用庚烷/乙酸乙酯梯度進行矽膠層析純化後 獲得呈淡褐色蠟樣固體狀之產物（31 mg，13%)。 MS: M=399.0 (M+H)+ 步驟3 : 2-(1-羥基-1-甲基-乙基）-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧咬_ 4-甲酸（1-甲基-5-曱基胺曱醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺 根據實例A-13中所述之方法，以5-溴-2-(1-羥基-1-甲基· 乙基）-嘧啶-4-曱酸（1-曱基-5-甲基胺曱醯基-1//-吡唑_4_ 基）-醢胺（26 mg ’ 66 μπιοί)為起始物質，在藉由使用乙腈/ 水梯度進行製備型HPLC純化後獲得呈淡黃色固體狀之產 物（3 mg，11%)。 MS: M=412.3 (M+H)+ 實例341 : 6-(1·羥基_；!_甲基-乙基）_3_(嘧啶_5_基胺基）_吡 嗓-2-甲酸（1-甲基_5_甲基胺甲醢基_1Η_吡唑_4-基）-醢胺
步驟 $ (雙（第二丁氧後基）胺基(2-經基丙-2-基）η比 °秦-2-甲酸乙酉旨 在室溫下授拌3_(雙（第三丁氧羰基）胺基）-6-(丙-1-烯-2-基）比秦甲酸甲酯（761 mg，1.93 mmol ;實例Α-17，步 155909.doc •343- 201202221 驟1)、硼氫化四丁銨（995 mg，3.87 mmol)、氣化 5，10，15,20-四苯基_21//，23//-卟吩錳（111)(136 11^，〇.19 mmol)於曱苯（20 mi)及乙醇（20 ml)中之溶液4〇小時，同時 使壓細空氣鼓泡通過反應混合物。添加水（4〇 mi)且以乙酸 乙醋（120 ml)萃取反應混合物。以水及鹽水洗滌有機相， 且以乙酸乙酯反萃取水層。乾燥合併之有機層，蒸發且在 藉由使用甲醇/水梯度進行製備型HPLC純化後獲得粗產 物。蒸發曱醇，隨後以二氣甲烷萃取所得水性懸浮液乾 燥且蒸發溶劑獲得呈綠色油狀之產物（丨64 mg，2〇%)。 MS: M=448.2 (M+Na)+ 步驟2 . 3-胺基-6-(2-經基丙-2-基）吼嗪-2-甲酸乙醋 根據實例A-12，步驟3中所述之方法，以3_(雙（第三丁氧 羰基）胺基）-6-(2-羥基丙_2-基）吡嗪曱酸乙酯（16〇 ， 0.38 mmol)為起始物質獲得產物，且未經任何純化即用於 下一步驟中。 MS: M=226.2 (M+H)+ °比嗪-2-甲酸 步驟3 . 6-(2-經基丙-2-基）-3-(喊咬基胺美) 乙醋 根據實例A-1，步驟2中所述之方法，以3_胺基_6_(2_羥 基丙-2-基）吡嗪-2-甲酸乙酯為起始物質，在藉由使用乙腈/ 水梯度進行製備MPLC純化後獲得呈黃色固冑狀之產^ (9 mg，8%)。 MS: M=304.1 (M+H)+ _5_基胺基）-吼嗪- 步驟4 : 6-(1-經基-1-甲基-乙基）_3_(喊咬 155909.doc •344- 201202221 2-甲酸（1-甲基-5-甲基胺甲醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺 根據實例104中所述之方法，以6-(2-羥基丙-2-基）-3-(嘧 。定-5-基胺基）0比嗪-2-甲酸乙醋（8 mg，26 μηιοί)及4-胺基-2-甲基-2丑-吡唑-3-甲酸曱基醯胺（10 mg，65 μπιοί)為起始物 質，在藉由使用乙腈/水梯度進行製備型HPLC純化後獲得 呈黃色固體狀之產物（1.6 mg，15%)。 MS: M=412.2 (M+H)+
實例A 可以習知方式製造含有以下成分之薄膜包衣錠劑： 成分 每錠 核· 式(I)化合物 10.0 mg 200.0 mg 微晶纖維素 23.5 mg 43.5 mg 含水乳糖 60.0 mg 70.0 mg 聚維酮K30 12.5 mg 15.0 mg 乙醇酸澱粉鈉 12.5 mg 17.0 mg 硬脂酸鎂 1.5 mg 4.5 mg (核重量） 120.0 mg 350.0 mg 膜衣： 羥丙基甲基纖維素 3.5 mg 7.0 mg 聚乙二醇6000 0.8 mg 1.6 mg 滑石 1.3 mg 2.6 mg 氧化鐵(黃色） 0.8 mg 1.6 mg 二氧化鈦 0.8 mg 1.6 mg
將活性成分過筛，且與微晶纖維素混合，且以聚乙烯吡 咯啶酮於水中之溶液將混合物造粒。顆粒與乙醇酸澱粉鈉 及硬脂酸鎂混合，且壓縮產生分別為120 mg或350 mg之 核。以上述薄膜衣之水溶液/懸浮液塗覆核。 155909.doc -345- 201202221
實例B 可以習知方式製造含有以下成分之膠囊： 成分 式(I)化合物 乳糖 玉米澱粉 滑石 每粒膠囊 25.0 mg 150.0 mg 20.0 mg 5.0 mg 將組分過篩，且混合並填充至2號膠囊中。 實例C 注射溶液可具有以下組成： 式(I)化合物 聚乙二醇400 乙酸 注射溶液用水
3.0 mg 150.0 mg 適量添加至pH 5.0 添加至1.0 mL 將活性成分溶解於聚乙二醇400與注射用水（部分）之混 合物中。使用乙酸將pH值調整至5.0。藉由添加剩餘量之 水將體積調整至1 .〇 mL。過濾溶液，使用適當過量填充至 小瓶中且滅菌。 實例D 可以習知方式製造含有以下成分之軟明膠膠囊： 膠囊内容物 式(I)化合物 黃堪 氫化豆油 部分氫化之植物油 豆油 膠囊内容物重量 明膠膠囊 明膠 甘油85% Karion 83 二氧化鈦 氧化鐵黃 5.0 mg 8.0 mg 8.0 mg 34.0 mg 110.0 mg 165.0 mg 75.0 mg 32.0 mg 8.0 mg(乾物質) 0.4 mg 1.1 mg 155909.doc -346- 201202221 將活性成分溶解於其他成分之溫暖熔融物中，且將混合 物填充至適當尺寸之軟明膠膠囊中。根據一般程序處理經 填充之軟明膠膠囊。
實例E 可以習知方式製造含有以下成分之藥囊： 式(I)化合物 50.0 mg 乳糖，細粉 1015.0 mg 微晶纖維素(AVICEL PH 102) 1400.0 mg 羧甲基纖維素鈉 14.0 mg 聚乙烯吡咯啶酮K 30 10.0 mg 硬脂酸鎂 10.0 mg 調味添加劑 1.0 mg 將活性成分與乳糖、微晶纖維素及羧曱基纖維素鈉混合 且以聚乙烯吡咯啶酮於水中之混合物造粒。將顆粒與硬脂 酸鎂及調味添加劑混合且填充至藥囊中。 155909.doc 347-

Claims (1)

  1. 201202221 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物
    R (I) 其中
    A1係選自由CH及N組成之群； A2係選自由CR19及N組成之群，其限制條件為^及八2不 同時為N ;
    為^基或雜芳基’其中該芳基及該雜芳基視情況 經1至3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代： 低碳烷基、低碳烷氧基、低碳羥基烷基、低碳鹵烷 基、低碳-烷氧基-低碳-烷基、低碳烷基_c(〇)_、 -c(o)-n(r8)2、·Ν(Κ_8)-(：(0)-低碳烷基、氰基、鹵 素、R9及胺基，且其中該低碳烷基視情況經側氧基 (οχο)、-C(0)OH、低碳烷氧基-C(O)-或R7取代，且 其中該低碳烷氧基視情況經羥基、低碳烷氧基 或-C(0)-N(R8)2取代，且其中該胺基視情況經1或2 個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：低碳 烧基、低碳經基燒基、低碳-烧氧基-低碳-烧基及 155909.doc 201202221 低碳烷基-c(o)-; R1為低碳烷基、低碳烷氧基、低碳羥基烷基、低碳鹵 烷基、低碳-烷氧基-低碳-烷基、低碳烷基-C(O)-、 -〇-低碳鹵烷基、氰基、鹵素、R7或胺基，其中該低 碳烷基視情況經R7取代，且其中該胺基視情況經1或 2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：低碳烷 基及低碳-烧氧基-低碳-烧基； R2及R3獨立為氫或低碳烷基； R4為芳基或雜芳基，其中該芳基及該雜芳基視情況經1 至3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：羥 基、函素、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳羥基烷 基、低碳i烷基、低碳-烷氧基-低碳-烷基、低碳烷 基-C(O)-、氰基及胺基，且其中該胺基視情況經1或2 個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：低碳烷 基及低碳-烷氧基-低碳-烷基； R5及R6獨立為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳鹵烷 基、低碳氰基烷基、低碳羥基烷基、低碳-烷氧基-低 碳-烷基、環烷基或雜環基，其中該低碳烷基視情況 經側氧基、R7或-N(R8)2取代，且其中該低碳鹵烷基 視情況經羥基取代，且其中該環烷基及該雜環基視 情況經1至3個獨立選自由以下組成之群的取代基取 代：經基、_素、低碳烧基、低碳烧氧基、低破經 基烧基、低碳函烧基、低碳-燒氧基-低碳-烧基、乙 醯基、氰基、-C(O)-低碳烷氧基及-N(R8)2，或 155909.doc -2- 201202221 R5及R6與其所連接之氮原子一起形成雜環基或螺-雜環 基，其中該雜環基及該螺-雜環基視情況經1至3個獨 立選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、鹵 素、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳羥基烷基、低碳 鹵烷基、低碳-烷氧基低碳-烷基、低碳烷基-C(O)-、氰基、侧氧基及胺基，且其中該胺基視情況經1或 2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：低碳烷 基、低碳羥基烷基及低碳-烷氧基-低碳-烷基； 〇 R7為環烷基或雜環基，其中該環烷基及該雜環基視情 況經1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取 代：低碳烷基、低碳羥基烷基、低碳-烷氧基_低碳-烷基、齒素及低碳函烷基； R8係獨立選自由以下組成之群：氫、低碳烷基、低碳 經基烧基及低碳-炫^氧基-低碳-烧基； R9為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷 基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況經1或2個 〇 獨立選自由以下組成之群的取代基取代：低碳烷 基、低碳羥基烷基、低碳-烷氧基-低碳-烷基、鹵素 及低碳_烷基； R19為氫或四氫吱喃-2-基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 2. 一種式（I)化合物 155909.doc (I) 201202221
    R R3 其中 A1及A2係獨立選自由ch及N組成之群，其限制條件為Ai 及A2不同時為n ; X
    芳基或雜芳基，其中該芳基及該雜芳基視情況 經1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代： 視情況經側氧基或R7取代之低碳烷基、低碳烷氧 基、低碳羥基烷基、低碳鹵烷基、低碳-烷氧基-低 碳-烷基 '低碳烷基 _C(0)-、-C(0)-N(R8)2、-N(R8)-C(O)-低碳烷基、氰基、鹵素、R9及視情況經1或2個 獨立選自由低碳烷基、低碳羥基烷基及低碳-烷氧基_ 低碳-烷基組成之群的取代基取代之胺基； R1為視情況經R7取代之低碳烷基、低碳烷氧基、低碳 羥基烷基、低碳函烷基、低碳-烷氧基-低碳-烷基、 低碳烷基-C(O)-、氰基、鹵素、R7或視情況經1或2個 獨立選自由低碳烷基及低碳-烷氡基-低碳-炫基組成 之群的取代基取代之胺基； R2及R3獨立為氫或低碳烷基； R4為視情況經1至3個獨立選自由以下組成之群的取代 155909.doc 201202221 基取代之雜芳基：羥基、鹵素、低碳烷基、低碳烷 氧基、低碳羥基烷基、低碳齒烷基、低碳-烷氧基-低 碳-烷基、低碳烷基-C(O)-、氰基及視情況經1或2個 獨立選自由低碳烷基及低碳-烷氧基-低碳·烷基組成 之群的取代基取代之胺基； R5及R6獨立為氫、視情況經側氧基或R7取代之低碳烷 基、低碳齒烷基、低碳氰基烷基、低碳羥基烷基、 低碳-烷氧基-低碳-烷基、環烷基或雜環基，其中該 〇 環烷基及該雜環基視情況經1至3個獨立選自由以下 組成之群的取代基取代：羥基、鹵素、低碳烷基、 低碳烷氧基、低碳羥基烷基、低碳函烷基、低碳-烷 氧基-低碳-烷基、乙醯基、氰基及視情況經1或2個獨 立選自由低碳烷基及低碳-烷氧基-低碳-烷基組成之 群的取代基取代之胺基，或 R5及R6與其所連接之氮原子一起形成雜環基或螺-雜環 基，其中該雜環基及該螺-雜環基視情況經1至3個獨 〇 立選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、鹵 素、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳羥基烷基、低碳 鹵烷基、低碳-烷氧基-低碳-烷基、低碳烷基-c(o)-、氰基、側氧基及視情況經1或2個獨立選自由低碳 烷基、低碳羥基烷基及低碳-烷氧基-低碳烷基組成 之群的取代基取代之胺基； R7為環烷基或雜環基，其中該環烷基及該雜環基視情 況經1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取 155909.doc -5- 201202221 代：低碳烷基、低碳羥基烷基、低碳-烷氧基·低碳-烷基、鹵素及低碳鹵烷基； R8係獨立選自由以下組成之群：氫、低碳烷基、低碳 經基烧基及低碳-炫氧基-低碳-烧基； R9為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷 基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況經1或2個 獨立選自由以下組成之群的取代基取代：低碳烷 基、低碳羥基烷基、低碳-烷氧基-低碳_烷基、鹵素 及低碳i烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 3·如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R及R3為氫。 如5月求項1或2之化合物或其醫藥學R4為3-氟-笨基、4-氟-苯基、吡唆 -笨基、4-氟-苯基、 基鳴咬-5-基或咐*嗪_2_基。 如°月求項1或2之化合物或其醫 樂學上可接受之鹽，其中 0比唆-3-基、5-氟-吡咬-3-
    藥學上可接受之鹽，其中 係選自由以下組成之群
    155909.doc 201202221
    其中 0 R10為低碳烷基、低碳-烷氧基-低碳-烷基、低碳鹵烷 基、芳基或雜芳基，其中該低碳烷基視情況經環烷 基取代； R"為低碳烷基、低碳-烷氧基-低碳-烷基、低碳鹵烷 基、低碳羥基烷基或雜環基，其中該低碳烷基視情 況經環烷基或雜環基取代。 6_如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 Ο R1()為甲基、乙基、環丙基甲基、2-曱氧基-乙基、2,2,2- 三氟-乙基、3,3,3-三氟-丙基、苯基或吡啶-2_基； Rl1為甲基、乙基、異丙基、異丁基、環丙基曱基、氧 雜環丁炫· -2-基甲基、四氫-呋喃-2·基甲基、四氫-呋 喃-3-基甲基、2-曱氧基-乙基、2-羥基-乙基、2,2,2-二IL -乙基、3,3,3-三氟-丙基或四氫-β夫喃-3-基。 7·如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R為齒素、低碳烧基、低碳烧氧基、低破經基烧基、低 155909.doc 201202221 碳-烧氧基-低碳-烧基、-C(O)-低碳烧基、-〇_低碳鹵烧 基、環烧基、雜環基或胺基’且其中該雜環基視情況經 低碳烷基取代，且其中該胺基經1或2個獨立選自由以下 組成之群的取代基取代：低碳烧基及低碳_烧氧基_低碳_ 烷基。 8. 如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ri 為氯、甲基、1-羥基-乙基、1·羥基甲基·乙基、異丙 基、異丁基、第三丁基、曱氧基曱基、甲氧基、2,2,2_ 二氟-乙氧基、乙醯基、環丙基、環丁基、環己基、四氫 呋喃-2-基、四氫呋喃_3_基、氮雜環丁烷_丨_基、吡咯啶_ 1- 基、嗎啉-4-基、4-甲基-旅嗪基、乙基_甲基-胺基或 2- 曱氧基-乙基胺基。 9. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 R5及R6獨立為氫、低碳烷基、低碳羥基烷基、低碳烷氧 基、低碳齒烷基、低碳-烷氧基_低碳_烷基、環烷基 或雜％基，其中該低碳烷基視情況經二甲基胺基或 雜環基取代，且其中該低碳_烷基視情況經羥基取 代，且其中該環烷基視情況經羥基取代，且其中該 雜環基視情況經低碳烷基或—c(〇)_低碳烷氧基取代， 或 R及R與其所連接之I原子—起形成氮雜環了烧、。比洛 啶、哌啶、嗎啉、哌嗪、異噁唑啶或2_氧雜_6_氮雜_ 螺[3·3]庚烷環，其中該氮雜環丁烷、吡咯啶、哌 155909.doc 201202221 咬、嗎琳、旅嗪、異°惡°坐°定或2-氧雜氮雜_螺[3.3] 庚烧環各視情況經1或2個獨立選自由以下組成之群 的取代基取代：羥基、鹵素 '低碳烷基、低碳經基 烧基、低碳烧氧基、侧氧基及胺基，且其中該胺基 經2個低碳烷基取代。 10.如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 R5及R6獨立為氫、曱基、四氫呋喃_2-基-甲基、乙基、 Ο 2_甲氧基-1-曱基-乙基、2-羥基-乙基、2-氟-乙基、2_ 羥基-1，1-二曱基-乙基、2,2-二氟-乙基、2,2,2_三氟_ 乙基、2,2,2-三氟-ΐ_甲基_乙基、2_二甲基胺基-乙 基、丙基、異丙基、2,3-二羥基_丙基、3_羥基-丙 基、2-羥基-2-曱基-丙基、3·羥基_2_甲基丙基、3_羥 基-2,2-二甲基-丙基、2,2_二氟_丙基、3,3,3_三氟·2_ 羥基-丙基、2-甲氧基曱基-丙基、丁基、異丁 〇 基、3_經基_3·甲基-丁基 '甲氧基、環丙基、環丁 基、環戊基、2-羥基-環戊基、環己基、氧雜環丁烷_ 3-基、3-甲基-氧雜環丁烷j基、四氣十南_3_基、 四氯-派味-4-基、甲基_氮雜環丁烷_3_基、吡咯咬_ 土 1甲基比咯啶-3-基、1-(第三丁氧羰基）吡咯 啶-3-基、1-曱基-派啶_3_基或丨_曱基-娘啶冰基，或 R5及V與其所連接之氮原子—起形成選自“下組成之 群的視情况經取代之雜環基或螺-雜環基環：氮雜環 丁烧]-基、3-經基·氮雜環丁烧小基、3备氮雜環 155909.doc 201202221 丁烧-1-基、3,3-二鼠-氮雜環丁烧-1-基、σ比洛淀-1 -基、2 -甲基-σ比σ定-1 -基、3 -罗呈基-11比。定-1 -基、3 -甲 乳基· ^比鳴* °定-1 -基、2 ·爹呈基甲基-σ比鳴》ϋ定-1 -基、3 --一 曱基胺基-。比洛淀-1 -基、2，5 -二甲基-。比洛淀-1 -基、 2.2- 二甲基-吡咯啶-1-基、3,3-二曱基-吡咯啶-1-基、 3.3- 二氣-0比洛咬-1-基、娘。定-1-基、2-甲基-旅唆-1-基、異噁唑啶-2-基、嗎啉-4-基、3_側氧基-哌嗪-1-基及2 -乳雜-6-氮雜_螺[3.3]庚-6-基。 11.如請求項1或2之化合物，其選自由以下組成之群： 6 -壤丙基-3 -(哺唆-5 -基胺基）-吼淀-2 -甲酸（3 -二甲基胺 曱醯基-1-甲基-1Η·吡唑-4·基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱酸（1-曱基-3 -甲 基胺曱醯基-1Η-吡唑-4-基醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸（3-胺甲醯基-1-甲基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6 -緣丙基-3 -(。密°定-5 -基胺基）-。比σ定-2 -曱酸[3 -二曱基胺 甲醯基-1-(2-甲氧基·乙基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6 -壞丙基-3 -(喷。定-5 ·基胺基）-。比σ秦-2 -曱酸（1 -曱基-3 -曱 基胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6 -壞丙基-3 - (σ密ϋ定-5 -基胺基）-°比ϋ定-2 -曱酸[5 -二曱基胺 甲酿基 1 - ( 2 -甲乳基-乙基）-1Η °fcb。坐-4 -基]-酿胺’ 6 -壞丙基_ 3 -(嘯ϋ定-5 -基胺基）-°比σ定-2 -曱酸[3 -二曱基胺 甲醯基-1-(2,2,2-三氟-乙基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3·(嘧啶-5-基胺基）·-比啶-2_曱酸[3-甲基胺曱 155909.doc -10- 201202221 醯基-l-(2,2,2-三氟-乙基）-1Η-吡唑-4-基]-醢胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸[3-甲基胺甲 醯基-l-(3,3,3-三氟-丙基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸[5-甲基胺甲 醯基-1-(3,3,3-三氟-丙基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-壞丙基-3 -(喷°定·5-基胺基）-σ比淀-2-甲酸[1-(2-甲氣 基-乙基）-5-甲基胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6 -壞丙基-3 -(。密淀-5 -基胺基）-0比σ定-2 -甲酸（1 -壞丙基曱 基-3-曱基胺曱醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6 -壤丙基-3 -(响σ定-5 -基胺基）-。比咬-2 -甲酸（1 _壤丙基甲 基-5-曱基胺曱醯基-1Η-吡唑-4·基）-醯胺， 6 -壞丙基· 3 - ( ♦唆-5 -基胺基）-Dtb。定-2 -曱酸[1 -甲基_ 3 -(嗎啉-4-羰基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6 -壤丙基-3 -(嘯。定-5 -基胺基）-°比唆-2 -甲酸[3 - (ί哀丙基_ 甲基-胺曱醯基）-1-甲基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6 -環丙基-3 - ( ♦淀-5 -基胺基）-11比σ定-2 -曱酸[1 -曱基-3 · (哌啶-1-羰基）-1Η-吡唑_4_基]-醯胺， 6 -壞丙基-3 - (♦ σ定· 5 -基胺基）-°比σ定-2 -甲酸[3 -(壞己基_ 甲基-胺曱醯基）-1-甲基-1Η·吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱酸[1-(2-甲氧 基-乙基）-3-甲基胺曱醯基-1Η-吡唑-4-基]·醯胺， 6 -壞丙基-3 - (°密咬-5 -基胺基）-°比σ定-2 -甲酸[3 -(環戍基_ 甲基-胺甲醯基）-1·曱基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6 _壞丙基 3 - (♦ 〇定-5 -基胺基）-〇比°定_ 2 -甲酸[3 -(異丙基· • 11 - 155909.doc 201202221 甲基-胺甲醯基）-1-曱基-1H-吡唑-4·基]-醯胺’ 卜環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）-吡啶-2-曱酸[1-曱基-3-比Β各咬羰基）-1Η-吡唑-4-基]-醢胺， 6_環丙基~3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱酸（3-曱基胺曱 酿基-1_苯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺’ 6-曱氧基甲基·3_(嘧啶_5_基胺基）_吡啶_2_曱酸[i-Q-甲 氧基-乙基）-5~甲基胺甲醯基_1H_吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基卞气丨曱基_3_(2甲基-吡咯啶羰基分丨士吡 唑-4-基]_3-(嘧啶_5_基胺基吡啶_2_甲醯亞胺酸’ N_(3-環己基胺曱醯基曱基吡唑_4_基）_6_環丙 基_3-(嘧啶-5、基胺基）_吡啶_2_甲醯亞胺酸， Ν_[3·(氮雜環丁烷_丨_羰基）_1_曱基-1Η-°比唑-4-基]-6-環 丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醢亞胺酸， 6-環丙基-N-(3-環丙基胺甲醯基-卜甲基_111_吡°坐_4_ 基）-3-(喷咬-5-基胺基）_〇比。定·2-甲醢亞胺酸’ 6-環丙基-：Ν-[3-(3,3 -二曱基-0比洛0定-1-艘基）_1_曱基-1Η-吡唑_4_基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱醯亞胺酸， 1^-(3_環丁基胺甲醯基-1-甲基-1Η-吡唑-4-基）-6-環丙 基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸’ Ν·(3-環戊基胺曱醯基-1-甲基-1Η-°Λ °坐_4_基）_6_環丙 基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸’ 6-環丙基-Ν-[3-(2,5-二甲基-吡咯咬-1·叛基）-1-曱基-1Η-吡唑_4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6_環丙基-Ν-[3-(3,3-二氟-吡咯啶-1-幾基）-1-曱基-1Η_ 155909.doc • 12- 201202221 吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-ί哀丙基-N-[3-(3-二甲基胺基-π比洛唆-1 -幾基）-1 -甲基_ 1Η-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-ί哀丙基-Ν-{3-[(3 -經基-丙基）-甲基-胺甲酿基]-1 -甲 基-1Η- °比°坐-4-基} -3 -(鳴α定-5 -基胺基）-α比α定-2 -甲酸亞胺 酸， 6-環丙基-Ν-[3-(2-羥基-乙基胺曱醯基）-1-甲基-1Η-吡 唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， Ο 6-環丙基-Ν-{3-[(2-羥基-乙基）-曱基-胺曱醯基]-1-曱 基-1Η - °比π坐-4 -基] - 3 - ( D密11定-5 -基胺基）-11比- 2 -曱酿亞胺 酸， 6-環丙基-N-[3-(2-甲氧基-1-甲基-乙基胺甲醯基）-1-曱 基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱醯亞胺 酸， 6-環丙基-N-[3-(2,3-二羥基-丙基胺甲醯基）-1-曱基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱醯亞胺酸， ^ 6-環丙基-N-[3-(2-羥基-2-甲基-丙基胺曱醯基）-1-曱基- 1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6 -壤丙基-Ν-[3·(3 -經基-π比洛淀-1 - ¥炭基）-1 -曱基-1Η -ϋ比 唑-4-基]-3 _(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-ί哀丙基-Ν-[3-(2-經基-1 ·曱基-乙基胺甲酿基）· 1 -曱基_ 1Η-吡唑-4-基]-3·(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν·{3-[(2,3-二羥基-丙基）-甲基-胺曱醯基]-1-甲基-1Η-吡唑-4-基卜3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱醯亞胺 155909.doc -13- 201202221 酸， 6-壤丙基-N-[3-(5 -經基-3，6-二氮-2Η- °比°秦_ 1 -幾基）-1 -曱基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺 酸， 6-環丙基-N-[3-(3-曱氧基-吡咯啶-1-羰基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱醯亞胺酸， 6-環丙基-N-[3-(2 -經基甲基-π比洛°定-1 - _炭基）-1 -甲基_ 1Η-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[3-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基）-1-甲基-1Η-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱醯亞胺酸， 6-環丙基-N-[l -甲基-3-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷-6-羰基）-1Η-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞 胺酸， 6-環丙基-Ν-[3-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-羰基）-1-曱基-1Η-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱醯亞胺酸， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱酸（4-甲基胺曱 醯基-[1，2,3]噻二唑-5-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱酸（4-曱基胺曱 酿基-2 -苯基-售。坐-5 -基）-酿胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸（4-甲基胺曱 醯基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱酸（3-二曱基胺 甲醯基-1-吡啶-2-基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 2-異丙基-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-甲酸（1-甲基-3-甲 155909.doc -14- 201202221 基胺曱醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 2-環丙基-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-甲酸（1-曱基-3-甲 基胺曱醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 2-第三丁基-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-甲酸（1-甲基-3-曱基胺曱醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 2-異丁基-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-甲酸（1-曱基-3-曱 基胺曱醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 2-環己基-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-甲酸（1-甲基-3-甲 〇 基胺甲醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱酸（3-環丙基胺 曱醯基-噻吩-2-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸[3-(嗎啉-4-幾基）_ n塞吩-2-基]-酿胺》 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸[5-異丙基-3-(嗎琳-4 -纟炭基）-α塞吩-2-基]-酿胺， 6-ί哀丙基-Ν-(3-(2 -經基-2-甲基丙基胺甲酿基）-1 -曱基-❹ 1H-吡唑-4-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗪-2-曱醯胺， N-(l-曱基-3-(甲基胺甲醯基）-1Η-吡唑-4-基）-3-(嘧啶-5 -基胺基）·6_(四氯咬°南-2-基）17比嗓-2-曱酿胺’ N_(l-甲基-3-(曱基胺曱醯基）-1Η-吡唑-4·基）-3-(嘧啶-5-基胺基）-6-(四氫呋喃-3·基）吡嗪-2·曱醯胺， N-(l-曱基-3-(曱基胺甲醯基）-1Η-吡唑-4-基）-3-(嘧啶-5 -基胺基）-6-(四氮ϋ夫喃-2 -基）°比°定酿胺， 6-異丁基-N-(l-曱基-3-(曱基胺甲醯基）·1Η-η比唑-4-基）- 155909.doc -15· 201202221 3_(°密啶-5-基胺基）吡嗪-2-甲醯胺， 環丙基-N-(l-乙基-3-(甲基胺甲醯基）-1Η-°比唑-4-基）- 3- (喷啶-5-基胺基）吡嗪-2-甲醯胺， 6·環丙基-N-(l-乙基-3-((四氫呋喃-2-基）曱基胺甲醯 基）~1H-吡唑_4-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗪-2-甲醯胺， 環丙基-N-(l-曱基-3-((四氫呋喃-2-基）甲基胺甲醯 基）-lH-吡唑-4-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗪-2-甲醯胺， 環丙基-N-(3-((2-羥基-2-曱基丙基）（甲基）胺曱醯基）- 1-甲基-1H-吡唑-4-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗓-2-甲醯 胺， N-(3-(2-羥基-2-甲基丙基胺甲醢基）-1-甲基-1H-吡唑- 4- 基）_2-甲基_5-(鳴咬-5-基胺基）喷咬_4_甲醢胺， 6-(1-經基-乙基）-3-(0密°定-5-基胺基）_ 〇比唤_2-曱酸（1_曱 基·3~甲基胺曱醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6'環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-。比嗪_2_曱酸（1-曱基-5-曱 基胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基）_醯胺， 6~環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸[5-(2-羥基-2-甲基~丙基胺甲酿基）-1-甲基-1Η-0比。坐-4-基]-酿胺， 2- (2-曱氧基-乙基胺基）-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶_4_曱 酸（1-曱基-3-曱基胺曱酿基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 3- (嘧啶-5-基胺基）-6-(四氫-呋喃-3-基）-吡啶-2-甲酸（1-曱基-3-甲基胺曱醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6-環丙基- 3-(嘴咬-5-基胺基）-°比喚-2-甲酸（2 -甲基-4-甲 基胺甲醯基-噻唑-5-基）-醯胺， 155909.doc -16 - 201202221 6-異丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（1-甲基-5-甲 基胺甲醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[1-乙基-5-(2-羥基-2-甲基-丙基胺甲醯基）_1H-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸（1-乙基-5-甲 基胺甲酿基-1H-。比《•坐-4-基）-醢胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羥基-2-甲基-丙基胺甲醯基）_1_異丁基_1H_吡唑·4_基]·醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-。比嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(氧雜環丁烷-3-基胺甲醯基）_1Η•吡唑_4·基]-醞胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2_甲酸[1_甲基-5-(3-甲基-氧雜環丁燒_3·基胺曱醢基）dΗ-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）·吡嗪-2-曱酸（1-異丁基-5-甲基胺甲醯基比嗤_4_基）·醯胺， 6-¾丙基-3-(,咬基胺基）_0比。秦-2-曱酸[5-(2-經基-2-甲基•丙基胺曱醯基）-1_異 丙基比峻-4-基]-酿胺’ 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2-曱酸（1-異丙基-5-甲基胺甲醯基吡唑_4_基）_醯胺， 6-環丙基-3-(喷咬_5_基胺基比唤_2-甲酸[5-(3-羥基-3_ 曱基-丁基胺甲酿基）_1_甲基dH-n比峻-4-基]-醢胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪-2-曱酸[1-曱基-5-(四虱-η夫喃_3_基胺甲醯基）·1Η_„比嗤-4-基]-醯胺， 6環丙基-3-(π密咬_5_基胺基）_〇比〇秦-2-甲酸[5-(3-幾基-2,2·二甲基-丙基胺甲醯基）_1_曱基-1Η-吡唑-4-基]-醯 155909.doc -17· 201202221 胺， 6-環丙基- 3- (°¾ π定-5-基胺基）-α比σ秦-2-甲酸[5-(3,3-二氣_ 氮雜環丁烷-1-羰基）-1-曱基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙基胺曱醯基）-111-吡唑-4-基]-醯胺， 6 - ί哀丙基-3 - ( °密咬-5 -基胺基）-°比°秦-2 -曱酸[5 - ( 2，2 -.一亂-乙基胺曱醯基）-1-甲基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6 -壤丙基-3 - ( 0密。定-5 -基胺基）-°比唤-2 -曱酸[1 -曱基-5 _ (3,3，3-三氟-2-羥基-丙基胺曱醯基）-1Η-吡唑-4-基]-醯 胺， 6- ί哀丙基-3-(嘴α定-5-基胺基）-^比α秦-2-甲酸[1-(2-曱乳 基-乙基）-5-甲基胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱酸（1-甲基-5-曱 基胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6 -壞丙基-3 - (α密咬-5 -基胺基）-D比嗓-2 -甲酸[5 - (3 -輕基-2 _ 曱基-丙基胺曱醯基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（5-胺曱醯基-1-甲基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 6- ί哀丙基-3-(。密〇定-5-基胺基）-D比β秦-2-曱酸[5-(2-甲乳 基-2-甲基-丙基胺甲醯基）-1-甲基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸[5-(2-羥基-1,1-二曱基-乙基胺曱醯基）-1-曱基-1Η-吡唑-4-基]-醯 胺， 6 -壤丙基-3 -(鳴σ定-5 -基胺基）-α比唤-2 -曱酸{5 - [ ( 2 -經基_ 155909.doc -18- 201202221 2_曱基·丙基）_甲基·胺甲醯基]]甲基]η 胺， 唑4、基卜酿 第 土 5 〇密。定-5-基胺基）-痛〇定·4_甲 甲基胺曱酿基娘吧唾_4_基）_酿胺， 欠（1'甲基·5. 雜環丁 6-環丙基-3-(喷唆·5_基胺基）_吼嗪_2_甲· 燒-1_戴基）_1_甲基-1Η-吼唆-4-基]-醯胺，（氡 6-環^基七喊咬_5_基胺基）m甲μ (吡咯"疋-1-羰基）吡唑_4_基]-醯胺，
    甲基胺 6-裱丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪·2_甲酸 甲醯基-1-曱基·1Η_吡唑_4_基）_醯胺， 3-(哺咬-5-基胺基）_6 (四氫-咬喃_ / %蚕-2-甲醅π- 曱基-5-甲基胺甲醯基_1Η吡唑_4_基）·醯胺， 2-異丙基-5_(嘧啶巧_基胺基）_嘧啶_4甲酸（ι_甲基_5_ 基胺甲醯基-1Η-吡唑_4_基）_醯胺， 6-環丙基-3-(嘴唆_5·基胺基）_5_(四氫_咬喃_2_基）吼嗪_ 2-曱酸[5_(2_氟-乙基胺曱醯基）-1-甲基-1Η-吡唑_4_基]_醯 胺， 土 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2_甲酸（3_環丙基胺 甲酿基-異噁唑-4-基）_醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2_甲酸甲基$ (2,2,2-三氟_1·曱基_乙基胺甲醯基）_1H_吡唑_4·基卜醯 胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）-吡嗪-2-曱酸[5_(2 2_ _氟 丙基胺曱醯基）-1-曱基-1H_吡唑·4·基]-醯胺， 155909.doc -19- 201202221 申基-5_曱基胺 6-氣-3-(峨咬-5-基胺基）·σ比咬-2-甲酸（ 曱醢基-111-0比°坐-4-基）-醢胺， 〇田酸（5-異丁基胺 6-環丙基-3-(哺咬-5-基胺基）-11比11 桊平 曱酿基-1-甲基-1Η-0比。坐_4_基）-酿胺’ , 也ο甲酸[1_甲基-5- 6-環丙基-3-(°密唆-5-基胺基）-0比唤Τ (旅唆-1_羰基）_1Η-°比嗤-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘴咬-5-基胺基）-β比0秦-2_甲酸（5甲土胺 曱酿基-1-乙基-1Η-π比。坐_4-基）-酿胺’ 6-環丙基-3-(嘯咬-5-基胺基）-°比°桊-2_甲酸[丨乙基$ (嗎琳-4-幾基）-1H-d比嗤-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[5-(2_氟-乙 基胺曱醯基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[5_(2-羥基-2-甲基-丙基胺曱醯基）-l-(3,3,3-三氟_丙基）1H-吡唑_4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[5-甲基胺曱 醯基-l-(3,3,3-三氟-丙基）_1H-吡唑-4-基]-醯胺’ 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[5-(3_氟-氮 雜環丁烷-1-羰基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-醯胺’ 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[5-(2-經基-2-曱基-丙基胺曱醯基）-1-(2,2,2-三氟-乙基）-1Η-吡唾_4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[5-甲基胺曱 醯基-1-(2,2,2-三氟-乙基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺’ 155909.doc -20- 201202221 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡嗪_2_甲酸曱基-5-(嗎啉_4_羰基）-1Η-吡唑·4_基]-醯胺， 6-乙醯基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡嗪_2_甲酸（1_甲基曱 基胺甲醯基-1Η-咕唾-4-基）_醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基吡嗪_2_甲酸（3_乙基胺甲 醯基_4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩_2_基）_醯胺， 2-異丙基-5-(吡啶-3-基胺基）_嘧啶_4_甲酸（1·甲基-5-甲 基胺曱醯基-1H-吡唑-4-基酿胺， 6-(1-羥基-乙基）-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2-甲酸（1_甲 基-5-曱基胺曱酿基-1H-"比唾_4_基）-酿胺， 5- (3 -氣-本基胺基）-2-異丙基_鳴咬_4_甲酸（1-曱基-5-甲 基胺甲酿基-1Η-°比唾-4-基）-酿胺， 6- 甲氧基甲基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸（1-曱基-5-甲基胺曱酿基-1Η-»比唾-4-基）-醯胺， 5-(5-氟-吡啶-3-基胺基）-2-異丙基-嘧啶-4-曱酸（1-甲 基-5-甲基胺曱醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 5- (4-氟-苯基胺基）_2_異丙基-嘧啶-4-甲酸（1-曱基-5-曱 基胺甲酿基-1Η-°比唾-4·基）-酿胺， 2-環丁基-5-(嘧啶_5_基胺基）-嘧啶-4-甲酸（1-甲基-5-曱 基胺曱醯基-1H-咄唑-4-基）-醯胺， 6- 環丙基-3-(嘧啶_5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（5-乙基胺甲 酿基-1-曱基嗤_4-基）-酿胺， 6-環丙基-3-(吡嗪_2·基胺基）-吡嗪-2-曱酸（1-曱基-5-曱 基胺甲醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 155909.doc -21- 201202221 6 -環丙基-3 - ( °密。定-5 -基胺基）-。比11秦-2 -甲酸（1-乙基-5 -乙 基胺甲醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 6 -環丙基-3 -(嘲°定-5 -基胺基）-°比嘻-2 -甲酸（1 -乙基-5 -異 丁基胺甲醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 6-ί哀丙基-3-(σ密0定-5-基胺基）-°比°秦-2-曱酸[5-(乙基-曱 基-胺甲醯基）-1-曱基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(吡啶-3-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（1-甲基-5-曱 基胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6 -壤丙基-3 -(。密咬-5 -基胺基）-atb °秦-2 -甲酸（5 -—丙基胺 曱醯基-1-曱基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吼嗪-2-甲酸[5-(丁基-甲 基-胺甲醯基）-1-曱基-1H-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基- 3- (°¾咬-5-基胺基）-°比°秦-2-甲酸{5-[(2-輕基-乙基）-甲基-胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-醯胺， 6 - ί衷丙基-3 -(嘴咬-5 -基胺基）-α比°秦-2 -甲酸[5 -(異丙基_ 曱基-胺甲醯基）-1-曱基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-ί哀丙基-3-(β密唆-5-基胺基）-α比唤-2-曱酸（5-二乙基胺 曱醯基-1-甲基-1Η-吡唑-4-基）-醢胺， 6-環丙基-3-( π密唆-5-基胺基）-°比°秦-2-甲酸[1-曱基-5_ (甲基-丙基-胺甲醯基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吼嗪-2-甲酸{5-[乙基-(2-羥基-乙基）-胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-醯胺， 6-環丙基-3 -(痛〇定-5 -基胺基）-α比嗓-2-甲酸{1-曱基-5-[甲基-(四氫-哌喃-4-基）-胺曱醯基]-ΙΗ-η比唑-4-基}-醯 155909.doc -22- 201202221 胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸{1-曱基-5-[(四氫-呋喃-2-基甲基）-胺甲醯基]-1H-吡唑-4-基卜醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸{1-乙基-5-[(四氫-呋喃-2-基曱基）-胺曱醯基]-1Η-°比唑-4-基}-醯胺， 6-壞丙基- 3- (α比咬-3-基胺基）-°比°秦-2-甲酸[5-(氮雜環丁 烧_ 1 -幾基）_ 1_甲基_ 1H -π比0坐-4 -基]-酿胺’ 6 -孩丙基-3 - ( σ密〇定-5 -基胺基）-π比°秦-2 -曱酸[1 -甲基-5 - ( 2 · 甲基-哌啶-1-羰基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 3-[(4-{[6-ί衷丙基- 3- (嘴咬-5-基胺基）-β比η秦-2-戴基]-胺 基}-2-甲基-2Η-吡唑-3-羰基）-胺基]-吡咯啶-1-曱酸第三 丁酯， 6 - ί哀丙基-3 - ( 〇密咬-5 -基胺基）-α比η秦-2 -曱酸{1 -曱基-5 _ [曱基-(2,2,2-三氟-乙基）-胺甲醯基]-11"1-吡唑-4-基}-醯 胺， 6-ί哀丙基-3-(π密咬-5-基胺基）-。比°秦-2-曱酸[5-(ί衣丙基_ 曱基-胺曱醯基）-1-甲基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6 -壞丙基-3 -(吻咬-5 -基胺基）-D比唤-2 -曱酸[1 -曱基-5 - ( 2 _ 曱基-吡咯啶-1-羰基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-壤丙基-3 -( °笛〇定-5 -基胺基）-η比α秦-2-甲酸[1-曱基-5_ (甲基-氧雜環丁烷-3-基-胺曱醯基）-1Η-吡唑-4-基]-醯 胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸[1-曱基-5-(1-曱基-哌啶-3-基胺曱醯基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 155909.doc -23- 201202221 6 -壞丙基-3 -(响咬-5 -基胺基）。比嗓-2 -曱酸[1 -曱基-5 - (1 -甲基-哌啶-4-基胺曱醯基）·1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吼嗪-2-甲酸[5-曱基胺曱 酿基-1 -(四氯_σ夫喃-2 -基甲基）-1Η - °比吐-4 -基]-酿胺’ 6 -壞丙基· 3 - ( °密咬-5 _基胺基）-。比嘻-2 ·曱酸[5 - (2 •經基-2 _ 甲基-丙基胺甲醒基）-1-(四風-咬喃-2 -基甲基）-1Η - °比π坐-4 _ 基]-醯胺， 6-環丙基- 3- (°密唆-5-基胺基）-吼σ秦-2-曱酸{5-[(2-鼠-乙 基）-甲基-胺甲醯基]-1_曱基-1Η-吡唑-4-基}-醯胺， 6-環丙基- 3- (嘴°定-5-基胺基比°秦-2-甲酸{1-曱基- 5-[曱基-(1 -曱基-σ比洛。定_ 3 -基）-胺甲酿基]-1Η - °比°坐-4 -基} · 醯胺， 6·環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸[5-甲基胺曱 醯基-1-(四氫-呋喃-3-基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-壤丙基- 3- (°密淀-5-基胺基）-。比σ秦·2-曱酸[1-曱基-5_ (吡咯啶-3-基胺曱醯基）·1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6 -壞丙基-3 -(。密。定-5 -基胺基）-°比α秦-2 -甲酸（1-甲基-5 _ {[(8)-1-(四氫-呋喃-2-基）甲基]-胺甲醯基}-111-吡唑-4-基）-醯胺， 6- ί哀丙基-3-(°密°定-5-基胺基）-。比°秦-2-曱酸（1-曱基-5-{[(R)-l-(四氫-呋喃-2-基）甲基]-胺甲醯基}-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6- ί哀丙基- 3- (σ密淀-5-基胺基）-σ比σ秦-2-曱酸{1-曱基-5_ [曱基-(四氫-呋喃-2-基曱基）-胺甲醯基]-1Η-吼唑-4-基}- 155909.doc -24- 201202221 醯胺， 6 -甲氧基-3 -(癌咬-5 -基胺基）-。比ϋ秦-2 -曱酸（1 -甲基-5 -甲 基胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6 - ϊ哀丙基-3 - (σ密ϋ定-5 -基胺基）-D比σ秦-2 -曱酸[1 - (2 -經基_ 乙基）-5 -甲基胺曱酿基-1Η -啦。坐-4 -基]-酿胺， 3-(。密°定·5-基胺基）-6-(R)_四風-咬°南-3 -基-°比唤-2-曱酸 (1-曱基-5-甲基胺曱醯基-1Η-吡唑-4·基）-醯胺， 3·(ϋ密受-5-基胺基）-6-(S)-四風-°夫°南-3 -基-17比°秦-2-曱酸 (1-曱基-5-甲基胺甲醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(喷。定-5 -基胺基）-。比°秦-2-甲酸{1-曱基_5_ [(SH四氫-呋喃-3-基）胺曱醯基]·1Η-η比唑-4-基}-醯胺， 6 -壞丙基-3 - ( σ密淀-5 -基胺基）-吼°秦-2 -甲酸{ 1 -曱基-5 _ [(!〇-(四氫-咬喃-3·基）胺曱醯基]-1Η-。比唑-4-基}-醯胺， 6-環丙基_3-(嘴σ定-5-基胺基）-1¾17秦-2-甲酸（5 -曱基胺甲 醯基_1_氧雜環丁烷-2-基曱基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6 _壞丙基-3 - (°密°定-5 -基胺基）-。比11秦-2 -曱酸[5 - ( 2 -輕基-2 曱基-丙基胺曱醯基）-1-氧雜環丁烷-2-基曱基·1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基- 3- (ϋ密淀-5-基胺基比嗓-2-曱酸[5 -甲基胺甲 醯基-1-(四氫-呋喃-3-基甲基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6_壞丙基-3 -(喊淀-5-基胺基）-°比σ秦-2-甲酸[5-(2_經基- 2-曱基-丙基胺曱酿基）-1-(四氮-咬喃-3 -基曱基）-1Η-0比嗤-4_ 基]-醯胺， 3 _ (鳴。定_ 5 -基胺基）-6 - ^比咯。定-1 _基-°比0秦-2 -曱酸（1 -曱 155909.doc -25- 201202221 基-5-甲基胺曱醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 6-嗎啉-4-基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸（1-曱基-5-甲基胺甲醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 6-氮雜環丁烷-1-基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸（1-甲基-5-曱基胺甲醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 6-(乙基-曱基-胺基）-3-(°密。定-5-基胺基）-0比°秦-2 -甲酸（1_ 曱基-5-曱基胺曱醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[5-(2-二曱基 胺基-乙基胺曱醯基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-醯胺， 2-¾丙基- 5- (°¾ π定-5-基胺基）-π密咬-4-甲酸（1-甲基-5-甲 基胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[1-曱基-5-(1-甲基-氮雜環丁烷-3-基胺甲醯基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 2 -異丁基-5 - (°密α定-5 -基胺基）-。密π定-4 -曱酸（1 -甲基-5 -甲 基胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 4-曱基-5'-(嘧啶-5-基胺基）-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2’]聯吡 嗪-6'-曱酸（1-曱基-5-甲基胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯 胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-°比嗪-2-甲酸[5-(甲氧基-曱基-胺甲醯基）-1-曱基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[5-(異噁唑 咬-2 - _炭基）-1 -甲基-1Η - °比。坐-4 -基]-酿胺， 6 -壤丙基-3 - (α密咬-5 -基胺基）-0比β秦-2 -甲酸[5 - (2 -經基_ 環戊基胺甲醯基）-1-曱基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 155909.doc -26- 201202221 5- (嘧啶_5_基胺基）·2_(2,2,2_三氟_乙氧基）_嘧啶甲酸 (1-甲基-5-甲基胺甲醯基-1H-吡唑基）-醯胺， 3-(嘧啶_5_基胺基）·6_(2,2,2_三氟_乙氧基）·吡嗪_2_甲酸 (1-甲基-5-甲基胺甲醯基_1Η-吡唑_4_基）_醯胺， 2-(1·羥基-1-甲基-乙基）-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶_4_甲 酸（1-甲基-5-甲基胺甲醯基·1Η-吡唑-4-基）-醯胺，及 6- (1-羥基-1-甲基-乙基）-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡嗪_2_甲 酸（1-曱基-5-甲基胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 0 或其醫藥學上可接受之鹽。 12.如請求項1或2之化合物，其選自由以下組成之群： 6-環丙基-3-(哺咬-5-基胺基）-°比咬-2 -甲酸（ι_甲基_3_甲 基胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(喊咬-5-基胺基）-"比嗓-2-甲酸（1-甲基_3_甲 基胺甲醢基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6 -環丙基_3-(,0定-5 -基胺基）-0比咬-2-甲酸[ι_(2_曱氧 基-乙基）-5-甲基胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， Ο 6-環丙基-Ν-[3-(2-羥基-2-曱基-丙基胺甲醯基）_!_曱基_ 1Η-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 2-異丙基-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-曱酸（1-甲基_3_曱 基胺曱醢基-1Η-0比唾-4-基）-醯胺’ 2-異丁基-5-(,咬-5-基胺基）-嘧°定-4-甲酸（1-甲基_3_曱 基胺甲酿基-1Η-°比唆-4-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲酸[3_(嗎琳_4_ 羰基）-噻吩-2-基]-醯胺， 155909.doc -27- 201202221 6 -壤丙基-N_(3-(2 -沒基-2-甲基丙基胺甲酿基）-1 -曱基_ 1H·吡唑-4-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗪-2-甲醯胺， 6-異丁基-N-(l-曱基-3-(甲基胺曱醯基）-1Η-吡唑-4-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗪-2-甲醯胺， 6-ί哀丙基-3-(嘴。定-5-基胺基）-σ比喚-2-曱酸（1-甲基-5-曱 基胺曱醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6 -壞丙基-3 -(續唆· 5 -基胺基）-ϋ比嗓-2 -曱酸[5 - ( 2 -輕基-2 _ 曱基-丙基胺曱醯基）-1-曱基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-異丙基-3·(ΰ密淀·5-基胺基）-°比σ秦-2-曱酸（1-甲基-5-曱 基胺曱醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6 -壤丙基-3 - ( σ密淀-5 -基胺基）·σ比σ秦-2 -甲酸[1 -甲基-5 - ( 3 -曱基-氧雜環丁烷-3-基胺曱醯基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6 -壤丙基-3 _ ( °密。定-5 -基胺基）-。比°秦-2 -曱酸[5 - ( 2，2 -二鼠· 乙基胺甲醯基）-1-曱基-1Η-吡唑-4·基]-醯胺， 2 -苐二丁基-5 - (ϋ密唆-5 -基胺基）-嘴唆-4 -曱酸（1 -曱基-5 · 甲基胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6 -壞丙基-3 -(嘴咬-5 -基胺基）-°比唤-2 -曱酸[5 -(氮雜ί哀丁 烧_ 1_域基）-1-曱基-1Η - °比17坐-4 -基]-酿胺’ 3 -(。密。定-5-基胺基）-6-(四氮·咬喃-3 -基）-σ比σ秦-2-曱酸（1 _ 曱基-5-曱基胺曱醯基-1Η-吡唑-4-基）_醯胺， 2-異丙基- 5- (σ密淀-5-基胺基）-。密。定-4-甲酸（1-曱基-5-曱 基胺曱醯基-1Η-吡唑-4-基）·醯胺， 2-異丙基-5-0比啶-3-基胺基）-嘧啶-4-曱酸（1-曱基-5-曱 基胺甲醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 155909.doc -28· 201202221 5- (5 -氣-ntL淀-3 -基胺基）-2-異丙基-d密π定-4-甲酸（1-甲 基-5-甲基胺曱醯基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6- 環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（5-乙基胺曱 醯基-1-曱基-1Η-吡唑-4-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸[5-(乙基-曱 基-胺曱醯基）-1-甲基-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 3-(哺咬-5-基胺基）-6-(R) -四氮-咬D南-3 -基-Dtt唤-2-甲酸 (1-曱基-5-甲基胺甲醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， C3 3-(喷〇定-5-基胺基）-6-(S) -四氣-π夫喃-3 -基- ntb0秦-2-甲酸 (1-甲基-5-曱基胺甲醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸{1-曱基-5-[(S)-(四氫-呋喃-3-基）胺曱醯基]-1Η-»比唑-4-基}-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸{1-甲基-5-[(R)-(四鼠-0夫0南-3-基）胺甲酿基]-1Η-π比0坐-4-基}·-酿胺’ 6-嗎啉-4-基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（1-曱基-5-曱基胺甲醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， ^ 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[1-曱基-5-(1- 曱基-氮雜環丁烷-3-基胺曱醯基）-1Η-吡唑-4-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[5-(異噁唑 啶-2-羰基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-醯胺， 6-¾丙基_3-(癌淀-5-基胺基）_。比°秦-2-甲酸[5-(2-經基-環戊基胺曱醯基）-1-曱基-1H-吡唑-4-基]-醯胺，及 6 · (1 -經基-1 -曱基-乙基）-3 -(嘴嗔-5 -基胺基）-。比°秦-2 -曱 酸（1-甲基-5-甲基胺甲醯基-1H-吡唑-4-基）-醯胺， 155909.doc •29· 201202221 或其醫藥學上可接受之鹽。 13.如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，盆中 £» rtt I'； IT rfe ·> *¥ .
    其中 R 為氯或鹵素； R13為氫、低碳烷基、低碳-烷氧基-低碳-烷基、環烷基 或四氳呋喃基； Rl4為氫或低碳烷基； R 為氣或齒素； Rl6為氫、自素或二乙基胺基羰基； Rl7為氫、i素、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳鹵烷 基、氰基、2-羥基-乙氧基、2-曱氧基-乙氧基、2-羥 基-2-曱基-丙氧基、2-(羥基羰基）乙基、2-乙氧羰基-乙基、曱基胺甲醯基曱氧基或乙醯基胺基； R 為氫、_素、低碳烧基或低碳烧氧基。 155909.doc •30- 201202221 14. 如請求項丨或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1為低碳烷基或環烷基。 15. 如請求項14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中r1 為異丙基、異丁基、第三丁基或環丙基。 16·如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 R及R6獨立為氫、低碳烷基、低碳羥基烷基、低碳鹵烷 基、低碳-烷氧基-低碳-烷基、環烷基或雜環基，其 中該低碳烷基視情況經雜環基取代，且其中該雜環 基視情況經低碳烷基取代，或 R5及R6與其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷、响咯 疋派咬、派嗪或2-氧雜_6-氮雜-螺[3 _3]庚燒環，其 中該氮雜環丁烷、吡咯啶、哌嗪或2_氧雜_6•氮雜_螺 [3.3]庚烷環各視情況經！或2個獨立選自由以下組成 之群的取代基取代：羥基、齒素、低碳烷基、低碳 Q 羥基烷基、低碳烷氧基、側氧基及胺基，且其中該 胺基經2個低碳烷基取代。 17.如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 $ R及R獨立為氫、甲基、四氫呋喃_2_基-曱基、乙基、 2-羥基-1_甲基-乙基、2_羥基二甲基_乙基、l甲 氧基乙基、2-甲氧基·ι_甲基_乙基、2_羥基_乙基、2_ 異丙氧基-乙基、2,2,2·三氟-乙基、異丙基、2,3_二 羥基-丙基、3_羥基-丙基、2_羥基_2_甲基_丙基、2_ 155909.doc -31- 201202221 甲氧基-2_甲基-丙基、 環丙&、甲氧基_2,2-二甲基_丙基、 内基％ 丁基、環M mu 某：、鸟*^«® 哀己基、四風0夫喃-3- 基虱雜環丁烷-3-基、3_ 氫“底喃+基，或 氧雜環丁炫-3-基或四 R5及R6與其所連接之氮 群的滿… 起形成選自由以下組成之 群的視情況經取代之雜環 ^ ^ 基或螺-雜環基環：氮雜環 丁烷-1-基、3-羥基-氮雜 ifTt ί I 烷-1_基、3,3-二氟_氮雜 衷丁烷-1-基、吡咯啶基、 〜 2-曱基-吡咯啶-1-基、3- 經基-D比β各π定-1-基' 3 -甲董| 甲氧基_吡咯啶-1-基、2-經某 甲基-吡咯啶-1-基、3·-甲其险甘 —节基胺基-吡咯啶-1-基、2 5_ 一曱基-口比洛唆-1·基、22 -田甘 ，2-一甲基-吡咯啶-1-基、3 3_ 二曱基-口比咯咬-1-基、3^ -备,Λ ’ 3,3-—鼠-吡咯啶-1-基、哌啶_ 1-基、2-甲基-旅唆小基、3_侧氧基_派。秦小基、甲 基-嗎啉-4-基及2-氧雜_6_氮雜·螺[3 3]庚基。 18.如請求項1或2之化合物，其選自由以下組成之鮮. 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基），吡啶_2_甲酸 欠L4_(。比咯啶_ 幾基）-°比咬-3-基]-酿胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡啶_2_甲酸（4 _ 、-一甲基胺 甲醯基-吡啶-3-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡啶_2_甲酸（4_ * τ基胺甲 酿基-。比。定-3 -基）-釀胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡啶-2-甲酸0田* Τ基胺甲 醯基-苯基）-醯胺， 6-環丙基-Ν-[4-(3-二甲基胺基比咯唆_1_幾基）u比定 155909.doc •32- 201202221 基]-3-(喷咬_5-基胺基）-0比0定-2-甲醯亞胺酸， 6_環丙基-Ν·[4-(2-甲基-吡咯啶-1-羰基）-吡啶-3-基μ3· (嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6_環丙基-Ν-[4-(3,3-二氟比咯啶-1-羰基）-。比啶-3-基μ 3-(脅咬_5-基胺基）-0比咬-2-曱醯亞胺酸， 6_環丙基-Ν-(4-環丙基胺甲酿基-π比咬-3 -基）-3 -(哺咬_ 5 · 基胺基）_吡啶-2-甲醯亞胺酸， ν·(4-環丁基胺甲醯基-吡啶-3-基）-6-環丙基-3-(嘧啶_5_ 〇 基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6 _環丙基-N-[4-(2,5-* —曱基-0比嘻咬-1 -獄基）-°比π定_ 3 _ 基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[4-(5-羥基-3,6-二氫-2Η-吡嗪-1-羰基）_。比 啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， Ν-(4-環戊基胺甲醯基比唆-3-基）·6-環丙基-3-(°¾咬- 5· 基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[4-(3-甲氧基-吡咯啶-l_羰基）_吡啶_3_基 C) 3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[4-(3,3-二甲基-"比洛咬-ΐ_裁基）_0比咬_3_ 基]-3-(嘴咬-5-基胺基）-〇比咬-2-曱酿亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[4-(2-羥基-1-甲基-乙基胺曱醯基）_吡啶_3_ 基]-3-(°密咬-5-基胺基）-。比咬-2-曱酿亞胺酸， Ν-[4-(氮雜環丁烷小幾基）_吡啶_3_基]_6_環丙基小（嘧 变-5-基胺基）-〇比咬-2-曱酿亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[4-(2-經基-乙基胺甲酿基）_吡咬_3_基]_3_ 155909.doc -33- 201202221 (嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν·[4-(2,3-二羥基-丙基胺甲醯基）·吡啶-3-基]-3-(哺咬-5-基胺基）-0比咬-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基胺曱醯基）-吡啶-3-基]-3-(嘴唆-5-基胺基）-°比咬-2-甲醢亞胺酸， 6-環丙基-Ν-{4-[(3-羥基-丙基）-甲基-胺甲醯基]-吡啶-3-基}-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-曱醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[4-(2-曱氧基-1-曱基-乙基胺曱醯基）-吡 啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-{4-[(2-羥基-乙基）-甲基-胺甲醯基]-吡啶_ 3-基}-3-(嘧咬-5-基胺基）-η比咬_2_曱醯亞胺酸， Ν-(4-環己基胺曱醯基_吡啶_3_基）_6_環丙基·3_(嘧啶_5_ 基胺基）-°比咬-2-甲酿亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[4-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-丨_羰基）_吡啶_3_ 基]-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡啶·2_甲醯亞胺酸， 6- 壞丙基-Ν-[4-(2-羥基甲基-吡咯啶-丨_羰基）_吡啶_3_ 基]-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡啶_2_甲醯亞胺酸， 7- {[6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡啶_2_羰基]_胺基 2-苯基-咪唑并[i，2-a]吡啶甲酸甲基醯胺， 6-環丙基-N-[4-(3-羥基-氮雜環丁烷_丨_羰基吡啶_3_ 基]-3-(嘴咬-5-基胺基）_n比咬曱醯亞胺酸， 6環丙基-N-[4-(2,2-二甲基_吡咯啶小羰基）_吡啶_3_ 基]_3十密咬_5_基胺基）_π比咬、h甲醯亞胺酸， 6-%丙基-Ν-{4-[(2,3-二羥基_丙基）_甲基_胺甲醯基]_吡 155909.doc -34- 201202221 啶-3-基}-3-(嘧啶_5_基胺基吡啶_2_曱醯亞胺酸， 6-環丙基_N-[4-(3-羥基-吡咯啶_1_羰基）_吡啶-3-基]_3_ (嘧啶-5-基胺基比啶_2_甲醯亞胺酸， 6-環丙基-N-[4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷-6-魏基）-0比 啶-3-基]-3-(嘧啶_5_基胺基吡啶_2_甲醯亞胺酸， 2-異丙基-5-(嘧啶·5_基胺基）_嘧啶_4_甲酸[4_(2_羥基_2_ 甲基-丙基胺甲醯基）_吡啶_3_基]_醯胺， 2-第三丁基-5-(嘧啶·5_基胺基）·嘧啶_4_甲酸[4_(2_羥 基-2-曱基-丙基胺甲酿基比咬_3_基卜醯胺， 2-(2-第三丁基-5-(嘧啶_5_基胺基）嘧啶_4_曱醯胺基）_ Ν4，Ν4-二乙基-Ν1-曱基對苯二甲醯胺， 5- {[6-環丙基-3-(嘧咬_5_基胺基广吡嗪_2_羰基]_胺基}_ 嘧啶-4-甲酸（2-羥基-2-甲基-丙基）-醯胺， 6- 環丙基-3-(, °定-5-基胺基）-«比》秦-2-曱酸[2-(2-經基_2_ 曱基-丙基胺甲基比咬-3-基]-酿胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪_2_甲酸[4-(2-異丙氧 基-乙基胺甲醯基）-吡啶-3-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪_2_甲酸[4-(四氣_0夫 喃-3-基胺曱醯基）_吡啶-3-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(°密唆-5-基胺基）-α比唤·2·甲酸{4-[(四氣_〇夫 喃-2-基曱基）-胺甲醯基]-吡啶-3-基}醯胺， 6-環丙基- 3-(0¾咬_5-基胺基）-η比嘻-2-甲酸[4-(2-經基2 甲基-丙基胺甲醯基）-吡啶-3-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-咣嗪_2-甲酸[4·(氧雜環丁 •35· 155909.doc 201202221 烷-3-基胺甲醯基）-吡啶-3-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧咬-5-基胺基）-°比嗪_2-甲酸[4,5-二氟-2-(2-羥基-2-曱基-丙基胺曱醯基）-苯基l·醯胺， 6-環丙基-3-(嘧咬-5-基胺基比唤-2-甲酸[4-(2•甲氧 基-2-甲基-丙基胺甲醯基）_吡啶-3-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪_2·甲酸[4-(3·甲氧 基-2,2-二甲基-丙基胺甲醯基）-°比咬-3-基]-酿胺， 6-環丙基-N-(2-((2-曱氧基乙基）（曱基）胺曱醯基）吡啶-3 -基）-3-(啦咬-5-基胺基）《比0秦-2-甲酿胺’ 5- (6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）吡嗪-2-甲醯胺基）-Ν-(2-甲氧基乙基）-Ν-甲基嘧啶-4-曱醯胺， 6- 環丙基-Ν-(3-(2-羥基-2-曱基丙基胺曱醯基）吡啶-4-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗪-2-甲醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[4-(3 -甲基-氧雜環丁烷-3-基胺甲醯基）-吡啶-3-基]-醯胺， 5- (6-環丙基-3-〇密咬-5-基胺基比唤_2-甲醯胺基）-Ν-(2-羥基-2-甲基丙基）-Ν-曱基嘧啶-4-甲醯胺， 6- 環丙基-Ν-(2-((2-經基-2-甲基丙基）（甲基）胺曱酸基） 吡啶-3-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗪-2-甲醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）-吡嗪-2-甲酸（4-甲基胺甲 醢基比唆-3-基）-酿胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2_甲酸[4_(2_羥基_ 1，1-二甲基-乙基胺甲醯基吡啶_3_基μ醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基吡嗪_2_甲酸（2_甲基胺甲 155909.doc •36· 201202221 酿基-吼咬-〗-基）-驗胺， 6-環丙基-3-(嘧咬_5_基胺基）_σ比《秦-2-甲酸（2 一甲基胺 甲酿基比咬-3-基）_酿胺， 6-環丙基-3-(哺咬_5_基胺基）-0比唤甲酸（6環丙土 曱基胺甲醯基-吡啶_3_基）-醯胺， 6-環丙基-3-(鳴唆_5_基胺基）-"比唤甲酸[6-极丙基_2_ (2-經基-2-甲基-丙基胺甲醯基）-°比咬-3-基]-酿胺’ 6-環丙基-3-(鳴咬_5-基胺基）_°比甲酸[2_甲基胺甲 Ο 醯基-6-(四氫-呋喃-2-基）_°比咬_3_基卜醯胺 6-環丙基-3-(哺咬_5-基胺基）-°比唤-2-甲酸[2-(2-經基_2· 甲基-丙基胺甲醯基）-6-(四氫-呋喃基吡啶_3_基]-醯 胺， 6-環丙基-3-(痛咬-5-基胺基）_°比唤_2_甲酸（6_乙基_2-甲 基胺甲醯基-吡啶-3-基）-醯胺’ 6-環丙基-3-(喂咬-5-基胺基）_°比嗓甲酸乙基-2-(2-羥基·2-曱基-丙基胺甲醯基）·°比淀士基卜酿胺’ ◎ 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）_吡嗪甲酸（6_甲基-2-甲 基胺甲醯基-吡啶-3-基）·酿胺’ 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基吡嗪_2_甲酸[2-(2-羥基-2_ 甲基-丙基胺甲醯基）_6_甲基-吡啶_3_基]·醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪_2_甲酸（3-子氧基 甲基胺甲醯基-苯基）·醯胺’ 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪_2_甲酸[2-(氣雜環丁 烷-1-羰基）-吡啶-3-基]-醯胺’ 155909.doc -37- 201202221 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基吡嗪_2_甲酸[2_(哌啶 羰基）-吡啶-3-基μ醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基比嗪_2_曱酸（3_氣_2_甲基 胺甲酿基-苯基）-隨胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基吡嗪_2_甲酸[2_(吡咯啶_ 1-羰基）-吼啶_3-基]_醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基吡嗪_2_曱酸[2_(乙基-甲 基-胺甲醯基）-°比啶_3_基]_醯胺， 5-{[6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2-羰基]-胺基}_ 嘧啶-4-曱酸乙基-甲基_醯胺， 5- {[6-環丙基-3-(喷咬_5_基胺基）-«比。秦_2_叛基]-胺基}-嘧啶-4-曱酸二甲基醯胺， 6- 環丙基-3-〇密唆_5_基胺基）_„比嗓_2_甲酸（2-二曱基胺 曱醯基-3·甲氧基-笨基）_醯胺， 6-環丙基-3-(喷啶_5_基胺基）_„比嗪_2_甲酸[2-(2-羥基-2-曱基-丙基胺曱醯基）_4_異丙基_苯基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2_甲酸異丙基-2-甲基胺甲酿基-苯基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘴唆_5_基胺基）_ 〇比唤-2-甲酸（6甲氧基曱 基-2-甲基胺曱醯基比咬_3_基）_醢胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5-基胺基比嗪-2-甲酸[2-(2羥基2 甲基-丙基胺甲酿基）-6-曱氧基甲基比11 定-3-基]醯胺 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2-甲酸[4-(氮雜環丁 烧-1-幾基）-响淀-5·基]-醯胺， 155909.doc -38 - 201202221 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基吡嗪_2_甲酸[4·(哌啶_1β 幾基）-嘴°定-5-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2_甲酸[2_(2•羥基_2-甲基-丙基胺甲醯基甲氧基_乙氧基）_苯基]•醯胺， 6_環丙基_3_(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸[4-(2-曱氧 基-乙氧基）-2_甲基胺甲醯基-苯基]-醯胺， 6_環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[4-(2-羥基-乙氧基）-2-(2-羥基_2_甲基-丙基胺甲醯基）_苯基]•醯胺， 6裒丙基3-(嘴咬_5_基胺基）_D比嗪_2_甲酸[4_(2_經基_ 乙氧基）-2-甲基胺甲醯基_苯基]_醯胺， 5_{[6_環丙基_3-(嘧啶_5-基胺基）-吡嗪-2-羰基]-胺基}-嘧啶-4-甲酸甲基醯胺， 衣丙基3~(嘴咬-5-基胺基）-°比嗪-2-甲酸[4-("比嘻唆_ 1_羰基）_嘧啶-5-基]·醯胺， 裒丙基-3-(喷唆_5_基胺基）_π比唤_2_甲酸（2_乙基胺甲 醯基-吡啶-3-基）_醯胺， 6環丙基(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸（2-異丙基胺 曱醯基-吡啶-3-基）_醯胺， 6 J衣丙基(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（3 -甲基-2-甲 基胺甲醯基-苯基）_醯胺， 裒丙基—(嘧咬-5-基胺基）-°比嗓-2-曱酸（4-甲氧基-2-曱基胺曱醯基-笨基）-醯胺， 環基3-(嚷咬-5-基胺基）-〇比嗓-2-甲酸{2-[曱基-(四 氮-旅喃-4-基>胺甲醯基]-吡啶_3•基卜醯胺， 155909.doc -39- 201202221 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-。比嗪-2-曱酸{2-[曱基-(2,2,2-三氣-乙基）-胺甲酿基]比唆-3-基}-酿胺’ 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-°比嗪-2-甲酸[2-(環丙基-曱基-胺甲醯基）-吡啶-3-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-°比嗪-2-甲酸[2-(2-曱基-0比。各咬-1 -祿基）-α比咬-3 -基]-酿胺’ 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸[2-(2-曱基-η底唆-1 '幾基）-。比0定_ 3 -基]-酿胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[2-(3 -曱基-嗎淋-4 -幾基）-11比咬-3 -基]-酿胺’ 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸（6-氯-4-甲基 胺甲醯基-吡啶-3-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸[6-氯-4-(2-羥 基-2-甲基-丙基胺曱醯基）-吡啶-3-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（4-氰基-2-甲 基胺曱醯基-苯基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸[4-氰基-2-(2-羥基-2-曱基-丙基胺曱醯基）-苯基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（3,4-二曱基-2-甲基胺甲醯基-苯基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（6-環丙基-2-二曱基胺甲醢基比啶-3-基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（2-二曱基胺 曱醯基-6-曱基-吡啶-3-基）-醯胺， 155909.doc -40- 201202221 6_環丙基_3-(嘧啶_5·基胺基）-吡嗪-2-曱酸{2_[(2_羥義 乙基）-甲基-胺曱醯基]_吡啶_3_基}_醯胺， 土' 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2_甲酸{2气乙茂 羥基-乙基）-胺甲醯基]_吡啶_3_基卜醯胺， （2' 6·環丙基-3-(嘧啶-5·基胺基）-吡嗪-2-f酸[2_(2_羥 乙基胺曱酿基）·吡咬_3_基]_醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2_甲酸[2_(氮雜環 烧-1-羰基）-6-環丙基-吡啶_3_基]·醯胺，
    6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2_曱酸基 1，1-二甲基-乙基胺甲醯基吡啶_3_基]_醯胺’ 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基吡嗪·2·曱酸（4_ 〇職基鞍 基-2-甲基胺曱醯基_苯基）_酿胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2_甲酸 味 L τ基一 軋雜環丁烷-3-基胺曱醯基）_吡啶_3_基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5_基胺基）_吡嗪·2_甲酸{2 [甲基（四 氫-呋喃-2-基甲基）_胺曱醯基]^比啶_3_基}_醯胺， 6-環丙基-3-(痛咬-5-基胺基）-"比嗓-2-曱酸[2_(氧雜環丁 烧-3-基胺甲醯基）_吡啶_3_基]_醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2·甲酸[2_(氮雜環丁 燒-1-羰基）-6-甲基-吡啶-3-基]-醯胺， 5- {[6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-羰基]_胺基} 2·曱基-嘧啶-4-甲酸（2-羥基-2-甲基-丙基）-醯胺， 6- 環丙基-3-(嘧啶_5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸（2-二甲美胺 曱醯基-4,5-二氟-苯基）_醯胺， 155909.doc • 41· 201202221 5- {[6-環丙基- 3- (°¾11定-5-基胺基）-ntb°秦-2-幾基]-胺基}-2-曱基-嘧啶-4-甲酸甲基醯胺， 6- 環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（4,5-二氟-2-甲基胺甲醯基-苯基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（2-氟-6-曱基 胺甲醯基-苯基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[2-(氮雜環丁 烷-1-羰基）-4,5-二氟-苯基]-醯胺， 6-ί哀丙基-3-(〇密0定-5-基胺基）-°比嗓-2-曱酸（5 -氣-2-曱基 胺甲醯基-苯基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[2-氟-6-(2-羥 基-2-曱基-丙基胺曱醯基）-苯基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-。比嗪-2-曱酸（2-二曱基胺 甲醯基-5-氟-苯基）-醯胺， 6 -環丙基-3 -(嘴α定-5 -基胺基）-π比°秦-2 -甲酸[2 - ( 2 -輕基-2 _ 曱基-丙基胺甲醯基）-4-三氟甲基-苯基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸（2-曱基胺甲 醯基-4-三氟曱基-苯基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吼嗪-2-曱酸（2-二曱基胺 甲醯基-4-氟-苯基）-醯胺， 6 -壞丙基-3 -(痛σ定-5 -基胺基）-0比嗓-2 -曱酸（3，5 -二鼠-2 _ 甲基胺甲醯基-苯基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（2-二甲基胺 曱酿基-3,5-二氣-苯基）-酿胺’ 155909.doc -42- 201202221 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[5-氟-2-(2-羥 基-2-甲基-丙基胺曱醯基）-苯基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基比嗪-2-甲酸(氮雜環丁 烧-1_幾·基）-5 -氣-苯基]-酿胺》 6-環丙基- 3- (^°^-5-基胺基）-°比°秦-2-甲酸（2 -二曱基胺 甲醯基-6-氟-苯基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸(氮雜環丁 烧_1_幾基）-4-氣-苯基]-酿胺》 6-壞丙基- 3- (°¾咬-5-基胺基）-°比唤-2-甲酸[4 -氣- 2- (2-經 基-2-曱基-丙基胺曱醯基）-苯基]-醯胺， 6-壞丙基-3 -(°笛咬-5 -基胺基）-。比°秦-2-甲酸（3 -乱-2-曱基 胺曱醯基-苯基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（2-二甲基胺 曱醯基-3-氟-苯基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吼嗪-2-曱酸(氮雜環丁 烧-1-幾基）-3-氣-苯基]-酿胺， H 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[3-氟-2-(2-羥 基-2-甲基-丙基胺曱醯基）-苯基]-醯胺， 6-壞丙基-3 -(嘴淀-5 _基胺基）-。比σ秦-2-甲酸（4 -氣-2-甲基 胺曱醯基-苯基）-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（2-二甲基胺 甲酿基-3，4-二乳-苯基）-酿胺’ 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸（3,4·二氟-2-曱基胺曱醯基-苯基）-醯胺， 155909.doc -43· 4. 201202221 氟 6-環丙基-3-(嘧啶·5_基胺基）·吡嗪-2-甲酸[3， .2、 (2-羥基-2-甲基-丙基胺甲醯基）_苯基]_醯胺， (氡雜 6-環丙基-3-(嘴咬基胺基）_β比嗓_2 -甲酸[2__ 烷-1-羰基）-3,4-二氟-苯基醯胺， 環 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪_2_甲酸[6'氡雜 院-1-羰基）-2,3-二氟-苯基]_醯胺， 3-(4-{[6-環丙基_3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪雜# ^ 織暴l·胺 基}-3-甲基胺甲醯基_苯基）_丙酸乙酯， 6-環丙基-3-(嘧啶-5_基胺基）_吡嗪_2_甲酸（2_甲基胺 醯基-4-甲基胺甲醯基甲氧基-苯基）_醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[2-(氮雜環丁 烷-1-羰基）-3,5-二氟-苯基]_醢胺， 6-環丙基-3-(变咬_5_基胺基）-β比嗓_2_甲酸[3,5、二氣_2_ (2-羥基-2-甲基-丙基胺甲醯基）-苯基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸（6-二甲基胺 甲酿基-2,3-二氟-苯基）_醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[2,3~二氟_6_ (2-羥基-2-甲基-丙基胺甲醯基）-苯基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-吡嗪-2-曱酸（2,3~二氣-6_ 甲基胺曱醯基-苯基）-醯胺， 3-(4-{[6-環丙基- 3- (°密。定-5-基胺基）-β比唤_2-幾基]_胺 基}-3-甲基胺甲醯基-苯基）-丙酸， 2-異丙基-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶-4-甲酸[2-(2-羥基_2-甲基-丙基胺甲醯基）-吡啶-3-基]-醯胺， 155909.doc •44- 201202221 2_第二丁基-5-(嘧啶-5-基胺基）-嘧啶_4·甲酸[2-(2-羥 基-2-甲基-丙基胺甲醯基）_吡啶_3_基]-醯胺， 2-異丁基-5-(嘧啶_5_基胺基）_嘧啶_4_甲酸[2_(2-羥基_2_ 甲基-丙基胺甲醯基）-吡啶_3_基]_醯胺，及 6-環丙基-3-(嘧啶·5_基胺基）_吡嗪_2_甲酸[4_(2_羥基_2_ 曱基-丙氧基）-2-甲基胺甲醯基-苯基醯胺， 或其醫藥學上可接受之鹽。 19.如請求項1或2之化合物，其選自由以下組成之群： 6-環丙基-Ν-(4-環丙基胺甲醯基-吡啶-3-基）-3-(嘴咬_5_ 基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[4-(2-羥基-2-曱基-丙基胺曱醯基）-吡咬_3_ 基]-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡啶_2_曱醯亞胺酸， 6-環丙基-Ν-[4-(2-甲氧基-1-曱基-乙基胺曱醯基）_0比 咬-3-基]-3-(嘧啶_5·基胺基）-吡啶-2-甲醯亞胺酸， 5_{[6-環丙基-3-(嘧啶-5-基胺基）-°比嗪-2-羰基胺基卜 ’啶-4-曱酸（2-羥基_2_甲基-丙基）·醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）_吡嗪-2-甲酸[2-(2-羥基_2_ 曱基-丙基胺甲醯基）_吡啶_3_基]-醯胺’ 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）-吡嗪-2-甲酸[4-(2-羥基_2_ 甲基-丙基胺曱醯基）_吡啶-3-基]-醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶·5-基胺基）-吡嗪-2-甲酸[4,5_二銳·2_ (2-羥基-2-甲基-丙基胺曱醯基）_苯基]••醯胺， 6-環丙基-3-(嘧啶_5_基胺基）-吡嗪-2-甲酸[4_(2·甲氧 基-2-甲基-丙基胺曱醯基）_吡啶_3_基]_醯胺， 155909.doc • 45· 201202221 6-環丙基-N-(2-((2-羥基-2-甲基丙基）（曱基）胺曱醯基） 吡啶-3-基）-3-(嘧啶-5-基胺基）吡嗪-2-甲醯胺， 6 -環丙基-3 - ( β密咬-5 -基胺基）-α比°秦-2 -曱酸（6 -環丙基-2 _ 甲基胺甲醯基-吡啶-3-基）-醯胺， 6 -壞丙基-3 -(嘯咬-5 -基胺基）-α比嗓-2 -曱酸[2 - ( 2 -經基-2_ 甲基-丙基胺曱醯基）-6-曱基-吡啶-3-基]-醯胺， 2 -異丙基-5 -(嘴咬-5 -基胺基）-痛咬-4 -曱酸[2 - ( 2 -輕基-2 _ 甲基-丙基胺曱醯基）-吡啶-3-基]-醯胺，及 2-第二丁基-5-( °密°定-5 -基胺基）-°密。定-4-曱酸[2-(2 -輕 基-2-甲基-丙基胺甲醯基）-°比啶-3-基]-醢胺， 或其醫藥學上可接受之鹽。 20. —種製造如請求項1至19中任一項之式（I)化合物之方 法，該方法包含 使式（1)化合物
    與式（2)化合物反應
    155909.doc -46- 201202221 其中A!、a2、
    Rl、R2、R3、R4、RjR6如請求 項1至19中任一項所定義，且R為氫或低碳烷基，且若需 要’將該化合物轉化為其醫藥學上可接受之鹽。 21. 如請求項1或2之化合物，其係用作治療活性物質。 22. —種醫藥組合物，其包含如請求項1至丨9中任一項之化 合物及治療惰性載劑。 23. —種如請求項i至19中任一項之化合物之用途，其係用 於製備用以治療或防治以下之藥物：精神失常、精神分 裂症、與精神分裂症有關之正向、負向及/或認知症狀、 妄想症、物質誘發之精神失常、焦慮症、恐慌症、強迫 症、急性壓力症、廣泛性焦慮症、藥物成癮、運動障 礙、帕金森氏病（Parkinson's disease)、睡眠腳動症、認 去缺陷障礙、阿效海默氏病（Aizheimer’s disease)、多發 性梗塞癡呆、情緒障礙、抑鬱症、躁鬱症、神經精神病 況、精神病、注意力缺乏/過動症、注意力異常、糖尿病 及相關病症、2型糖尿病、神經退化性病症、亨廷頓氏 病（Huntington’s disease)、多發性硬化症、中風、脊髓損 傷、實體腫瘤、血液科惡性疾病、腎細胞癌或乳癌。 24. 如請求項1或2之化合物，其係用於治療或防治精神失 常、精神分裂症、與精神分裂症有關之正向、負向及/或 認知症狀、妄想症、物質誘發之精神失常、焦慮症、恐 慌症、強迫症、急性壓力症、廣泛性焦慮症、藥物成 癩運動障礙、帕金森氏病、睡眠腳動症、認知缺陷障 155909.doc •47- 201202221 礙阿雄海默氏病、多發性梗塞癡呆、情緒障礙、抑鬱 症3木鬱症、神經精神病況、精神病、注意力缺乏/過動 症、注思力異常、糖尿病及相關病症、2型糖尿病、神 經退化性病症、亨廷頓氏病、多發性硬化症、中風、脊 髓損傷、實龍瘤、血液科惡性疾病、腎細胞癌或乳 癌0 25.如請求項1或2之化合物 造。 其根據如請求項2〇之方法製 155909.doc -48· 201202221 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    155909.doc
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