KR20130112858A - 질소 함유 헤테로아릴 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 하기 화학식 (I)의 신규한 질소-함유 헤테로아릴 화합물, 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
Figure pct00450
(I)
상기 식에서,
A1, A2,
Figure pct00451
, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 명세서 및 특허청구범위에 정의된 바와 같다. 이러한 화합물은 PDE10A를 억제하고, 약제로서 사용될 수 있다.

Description

질소 함유 헤테로아릴 화합물{NITROGEN CONTAINING HETEROARYL COMPOUNDS}
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물뿐만 아니라 약학 제제의 제조를 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
정신분열증은 일회성 양성 증상(episodic positive symptom)과 같은 망상, 환각, 사고 장애 및 정신병, 및 지속적인 음성 증상, 예를 들어 무감정, 손상된 주의력 및 사회적 도태 및 인지 손상을 특징으로 하는 진행성의 파괴적인 신경학적 질병이다(Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000). 수십년간의 연구는 도파민 활동성 시스템의 차단과 관련된 치료 개입을 야기하는 "도파민 활동성 과잉행동" 가설에 초점을 맞춰 왔다(Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4):507-518, 2001; Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1):75-98, 2000). 정신분열증 환자에서 양성 증상을 개선하는 것 외에 이러한 약리학적 접근은 기능적 결과의 가장 우수한 전조인 음성 및 인지 증상을 잘 다루지 못한다(Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174(suppl.28):44-51, 1999). 또한 현재의 항정신병 치료는 그 비특이적인 약리학과 관련된 체중 감소, 추체외로 증상(extrapyramidal symptom) 또는 글루코스 및 지질 대사에 대한 영향과 같은 부작용과 관련된다.
결론적으로, 개선된 효능을 갖고 안전한 프로파일을 갖는 신규한 항정신병 약물 개발할 필요성이 여전히 존재한다. 정신분열증의 상호보완적인 모델은 펜사이클리딘(PCP) 및 비경쟁적인 NMDA 수용체 길항제인 관련 제제(케타민)와 같은 화합물에 의한 글루타메이트 시스템의 차단에 의해 일어나는 정신 이상과 유사한 활성에 기반을 두고 1960년대 중반에 제시되었다. 흥미롭게도 건강한 지원자에서 PCP 유도된 정신 이상 유사 상태를 일으키는 작용은 양성 및 음성 증상 및 인지 기능 장애를 포함하여 환자의 정신분열증과 매우 닮았다(Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45:668-679, 1999).
사이클릭 뉴클레오티드 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 및 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)는 신경전달물질, 빛 및 호르몬을 포함하는 다양한 세포외 신호의 생물학적 반응을 매개하는 일반적 2차 메신저이다. cAMP 및 cGMP는 시냅스 전달, 신경 분화 및 생존의 조절에 관련된 단백질을 인산화시키는 cAMP 및 cGMP 의존적인 키나제를 활성화시킴으로써 특히 중추 신경계의 뉴런에서 다양한 세포내 과정을 조절한다.
세포내 사이클릭 뉴클레오티드 수준 및 이를 통해 사이클릭 뉴클레오티드 신호전달을 조절하는 주요 기작은 포스포디에스테라제(PDE)에 의한 3',5'-포스포디에스테르 결합의 가수분해를 통해서이다. 포스포디에스테라제는 몇 가지 스플라이스(splice) 변이를 암호화하는 각각의 유전자를 갖는, 인간의 21가지 상이한 유전자에 의해 암호화되고 광범위하게 발현되는 효소의 패밀리이다(Beavo, J., Physiol. Rev. 1995, 75, 725748; Conti, M., Jin, S.L., Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 138; Soderling, S.H., Beavo, J.A., Curr. Opin. CellBiol. 2000, 12, 174179, Manallack, D.T. et al. J. Med. Chem. 2005, 48(10), 3449-3462).
PDE 패밀리는 사이클릭 뉴클레오티드에 대한 기질 특이성, 조절 기작 및 억제제에 대한 민감성이 상이하다. 게다가 PDE 패밀리는 개체 내에(기관의 세포 사이에, 심지어 세포 내에도) 상이하게 위치하고 있다. 이러한 차이점은 다양한 생리학적 기능에서 PDE 패밀리의 관여도의 차이를 야기한다.
PDE10A는 3개의 분리된 연구 그룹에 의해 1999년에 보고된 바와 같이 단일 유전자에 의해 암호화되는 이중 기질 PDE이다(Fujishige K., et al, Eur J Biochem (1999) 266(3): 1118-1127, Soderling S.H., et al, Proc Natl Acad Sci USA (1999) 96(12): 7071-7076, Loughney K., et al, Gene (1999) 234(1): 109-117). PDE10A는 아미노산 서열(779aa), 조직 특이적 발현 패턴, cAMP 및 cGMP에 대한 친화도 및 특이적인 그리고 일반적인 억제제에 의한 PDE 활성에 대한 영향에 있어서 멀티 유전자 패밀리의 다른 구성원과는 다르다.
PDE10A는 뇌, 특히 중격의지핵 및 미상핵 피각에서 주로 발현되는 임의의 PDE 패밀리 중 가장 제한된 분포 중 하나를 갖는다. 추가로 시상, 후각 신경구, 해마 및 전두 피질은 중간 수준의 PDE10A 발현을 나타낸다. 이러한 모든 뇌 영역은 정신분열증 및 정신병의 병태 생리와 관련이 있다고 제시되어 왔으므로 이는 이러한 파괴적인 정신 질환에 있어서 PDE10A의 중추적 역할을 제시한다. 중추 신경계 외에 PDE10A 전사체 발현은 또한 갑상선, 뇌하수체, 인슐린 분비 췌장 세포 및 고환과 같은 말초 조직에서도 관찰된다(Fujishige, K. et al, J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445, Sweet, L. (2005) WO 2005/012485). 반면에 PDE10A 단백질의 발현은 장 신경절, 고환 및 부고환에서만 관찰되었다(Coskran T.M, et al., J. Histochem. Cytochem. 2006, 54(11), 1205-1213).
선조체에서는 mRNA 및 단백질이 둘 다 GABA(γ-아미노부티르산) 함유 중형 돌기 투사 뉴런에서만 발현되어 중추 신경계 질병 치료를 위한 표적으로서 관심을 끌고 있다(Fujishige, K. et al, Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127; Seeger, T.F. et al, Brain Res. 2003, 985, 113-126). 선조 중형 돌기 뉴런은 주요 입력 부위이자 포유동물 뇌의 기저핵 회로에서 정보 통합을 위한 제1 부위이다. 기저핵은, 도파민 활동성 신호전달과 함께 광범위한 피질 입력을 통합하여 원치않거나 관련 없는 패턴을 억제하는 반면 관련된 운동 및 인지 패턴을 계획하고 수행하는 일련의 상호연결된 피질하 핵이다(Graybiel, A.M. Curr. Biol. 2000, 10, R509-R511 (2000)).
비교적 특이적인 PDE10A 억제제인 파파베린 및 PDE10A 마우스는 이러한 효소의 생리학 및 PDE10A 억제의 가능한 치료적 유용성을 탐구하기 위해 사용되어 왔다. 이러한 효소의 약리학적 억제 또는 유전자 파괴를 통한 억제는 활성 감소 및 정신운동성 자극제에 대해 감소된 반응을 유발한다. 상기 억제는 또한 임상적인 항정신병 활성을 예측하는 조건화된 회피 반응, 행동 반응을 감소시킨다(Siuciak, J.A.; et al, Neuropharmacology 2006, 51 (2), 386-396; Siuciak, J.A.; et al, Neuropharmacology 2006, 51 (2), 374-385).
또한 PDE10A 억제는 정신분열증과 관련된 음성 및 인지 증상을 개선하는 잠재력을 갖는다. 실제로 파파베린은 NMDA 수용체 기능 저하 동물의 전형적인 예인 PCP의 아만성(subchronic) 처치에 의해 래트에서 유도된 차원 외 전환 학습 결함을 경감시키는 것으로 나타났다(Rodefer, J,S., et al, Eur. J. Neuroscience 2005, 2: 1070-1076). 또한, PDE10A2 결핍 마우스에서 사회적 상호작용이 증가됨이 관찰되었다(Sano, H. J. Neurochem. 2008, 105, 546-556).
PDE10A 억제제로 치료될 수 있는 질병은 부분적으로 기저핵, 중추 신경계의 다른 부분 및 다른 PDE10A 발현 조직의 기능 장애에 의해 매개된다고 생각되는 질병들을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 특히 PDE10A 억제가 치료 효과를 나타낼 수 있는 질병이 치료될 수 있다.
이들 질병은 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애 또는 물질 유도 정신 장애, 불안 장애, 예를 들어 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애 또는 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 예를 들어 파킨슨 병 또는 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 예를 들어 알츠하이머 병 또는 다경색 치매, 기분 장애, 예를 들어 우울증 또는 양극성 장애 또는 신경정신 이상상태, 예를 들어 정신병, 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD) 또는 관련된 주의력 장애를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 당뇨병 및 관련된 장애, 예를 들어 cAMP 신호전달 시스템을 조절하여 비만을 치료하는데 적합하다.
PDE10A 억제제는 또한 cAMP 및 cGMP 수준을 상승시켜 뉴런에서 아포토시스가 일어나는 것을 방지하는데 유용하여 항염 특성을 가질 수 있다. PDE10A 억제제로 치료될 수 있는 퇴행성 신경 질환은 알츠하이머 병, 헌팅턴 병, 파킨슨 병, 다발성 경화증, 뇌졸중 또는 척수 손상을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
암세포의 성장은 cAMP 및 cGMP에 의해 억제된다. 그러므로 cAMP 및 cGMP를 상승시킴으로써 PDE10A 억제제 또한 여러 가지 고형 종양 및 혈액 악성 종양, 예를 들어 신장 세포암 또는 유방암의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규한 질소-함유 헤테로아릴 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
　(I)
상기 식에서,
A1은 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A2는 CR19 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단 A1 및 A2가 동시에 N은 아니고;
Figure pct00002
는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급 알킬-C(O)-, -C(O)-N(R8)2, -N(R8)-C(O)-저급 알킬, 시아노, 할로겐, R9 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 상기 저급 알킬은 임의적으로 옥소, -C(O)OH, 저급 알콕시-C(O)- 또는 R7로 치환되고, 상기 저급 알콕시는 임의적으로 하이드록실, 저급 알콕시 또는 -C(O)- N(R8)2로 치환되고, 상기 아미노는 임의적으로 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급-알콕시-저급-알킬 및 저급 알킬-C(O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R1은 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급 알킬-C(O)-, -O-저급 할로알킬, 시아노, 할로겐, R7 또는 아미노이고, 이때 상기 저급 알킬은 임의적으로 R7로 치환되고, 상기 아미노는 임의적으로 저급 알킬 및 저급-알콕시-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 하이드록실, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급 알킬-C(O)-, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 상기 아미노는 임의적으로 저급 알킬 및 저급-알콕시-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 시아노알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클일이고, 이때 상기 저급 알킬은 임의적으로 옥소, R7 또는 -N(R8)2로 치환되고, 상기 저급 할로알킬은 임의적으로 하이드록실로 치환되고, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클일은 임의적으로 하이드록실, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 아세틸, 시아노, -C(O)-저급 알콕시 및 -N(R8)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나;
R5 및 R6은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 헤테로사이클일 또는 스피로-헤테로사이클일을 형성하고, 이때 상기 헤테로사이클일 및 스피로-헤테로사이클일은 임의적으로 하이드록실, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급 알킬-C(O)-, 시아노, 옥소 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 상기 아미노는 임의적으로 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬 및 저급-알콕시-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R7은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클일이고, 이때 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클일은 임의적으로 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 할로겐 및 저급 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R8는 수소, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬 및 저급-알콕시-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클일, 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은 임의적으로 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 할로겐 및 저급 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R19는 수소 또는 테트라하이드로푸란-2-일이다.
본원에서 달리 표시되지 않으면 하기 정의는 본 발명을 기술하는데 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범주를 예시하고 정의하기 위해 제시된다.
문맥에서 달리 지시되지 않으면, 본 명세서 및 특허 청구 범위에 사용된 단수 형태는 복수 형태를 포함한다는 것을 인지해야 한다.
치환체의 개수를 지칭하는 경우, 용어 "하나 이상"은 하나의 치환 내지 최대로 치환가능한 수의 치환, 즉 하나의 수소의 치환으로부터 치환체에 의해 모든 수소가 치환되는 것까지를 의미한다.
본 명세서에서 용어 "저급"은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자(들)로 이루어진 기를 의미하는데 사용된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 일컫고 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 더욱 보다 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자의 분지형 또는 직쇄형 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "저급 알킬"은 단독 또는 다른 기와 조합하여 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자의 분지된 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 지칭한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등과 같은 라디칼에 의해 추가로 예시된다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자의 1가 카르보사이클릭 라디칼, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 지칭한다.
용어 "저급 할로알킬"은 할로겐, 특히 플루오로로 단일 또는 다중 치환된 저급 알킬 기를 지칭한다. 저급 할로알킬 기의 예는 예를 들어 -CFH2, -CF2H, -CF3, CF3CH2-, CF3(CH2)2-, (CF3)2CH- 및 CF2H-CH2-이다.
용어 "알콕시"는 R'가 알킬인 R'-O- 기를 지칭한다. 용어 "저급 알콕시"는 R'가 저급 알킬인 R'-O- 기를 지칭한다.
용어 "저급 알콕시 저급 알킬"은 저급 알콕시로 단일 또는 다중 치환된 저급 알킬 기를 지칭한다. 저급 알콕시 저급 알킬 기의 예는 예를 들어 CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3 및 -CH2-O-CH2-CH3이다.
용어 "저급 하이드록시알킬"은 상기에서 정의된 바와 같이 1 내지 3개의 하이드록시 기에 의해 치환된 저급 알킬 기를 지칭한다. 저급 하이드록시알킬 기의 예는 예를 들어 하이드록시-메틸, 2-하이드록시-에틸, 하이드록시 프로필, 3-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-프로필, 3-하이드록시-프로프-2-일, 2,3-다이하이드록시-프로필 및 1,3-다이하이드록시-프로프-2-일이다.
용어 "저급 시아노알킬"은 1 내지 3개의 시아노 기로 치환된 상기 정의된 저급 알킬기를 지칭한다. 저급 시아노알킬 기의 예는 시아노메틸 및 시아노에틸이다.
용어 "아미노"는 2개의 수소 원자와 함께 질소 원자를 갖는 1가 기를 지칭한다(-NH2로 표시).
용어 "옥소"는 헤테로사이클일 상의 치환체를 지칭하는 경우 헤테로사이클일 고리에 산소가 부착된 것을 의미한다. 따라서, "옥소"는 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자를 대체하거나, 단순하게 황에 부착되어 이 황이 산화된 형태, 즉 1 또는 2개의 산소를 함유하는 형태로 존재할 수도 있다.
용어 "헤테로사이클일"은, N, O, S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 1가의 포화된 5 내지 6-원 모노사이클릭 고리를 지칭하고, 이때 부착 지점은 탄소 원자 또는 헤테로원자일 수 있다. 헤테로사이클일의 예는 예를 들어 모폴린일 및 피페리딘일이다.
용어 "스피로-헤테로사이클일"은, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소 원자인, 하나의 원자를 통해 연결된 고리를 포함하는 1가의 포화된 7- 내지 11-원 바이사이클릭 잔기를 지칭하고, 이때 부착 지점은 탄소 원자 또는 헤테로원자일 수 있다.
용어 "아릴"은 1가 방향족 탄화수소 고리를 지칭한다. 아릴 기는 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 아릴 기의 예는 예를 들어 페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은, 질소, 산소 및/또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함하는 방향족 5- 또는 6-원 모노사이클릭 고리 또는 적어도 부분적으로 방향족 9- 또는 10-원 바이사이클릭 고리를 지칭하며, 예는 피리미딘일이다.
용어 "바이사이클릭 고리" 또는 '바이사이클릭 잔기"는 2개의 고리를 지칭하고, 이때 2개의 고리는 융합되거나 스피로-연결된다. 각각의 고리는 독립적으로 방향족이거나 비방향족이다. 특정 실시양태에서는, 2개 고리 모두 방향족이다. 특정 실시양태에서, 2개 고리는 모두 비방향족이다. 특정 실시양태에서, 하나의 고리는 방향족이고, 하나의 고리는 비방향족이다.
화학식 (I)의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염의 예는 생리학적으로 상용가능한 무기산, 예를 들어 염산, 황산, 아황산 또는 인산; 또는 유기산, 예를 들어 포름산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산 또는 살리실산, 보다 바람직하게는 포름산과 화학식 (I)의 화합물의 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 이러한 염을 지칭한다. 산성 기, 예를 들어 COOH 기를 포함하는 화학식 (I)의 화합물은 추가로 염기와 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리, 알칼리 토금속 및 암모늄염, 예를 들어 Na-, K-, Ca- 및 트라이메틸암모늄 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 이러한 염을 지칭한다. 산 부가에 의해 수득된 염이 바람직하다.
용어 "약학적으로 허용가능한 에스터"는 카르복시 기가 에스터로 전환된 화학식 (I)의 화합물의 유도체를 포함한다. 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 아미노-저급-알킬, 모노- 또는 다이-저급-알킬-아미노-저급-알킬, 모폴리노-저급-알킬, 피롤리디노-저급-알킬, 피페리디노-저급-알킬, 피페라지노-저급-알킬, 저급-알킬-피페라지노-저급-알킬 및 아르알킬 에스터가 적합한 에스터의 예이다. 특히, 상기 에스터는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 벤질 에스터이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 에스터"는 또한, 화학식 (I)에서 하이드록시 기가, 생물체에 비독성인 무기 또는 유기산, 예를 들어 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 상응하는 에스터로 전환된 화합물을 포함한다.
상세하게, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00003
　(I)
상기 식에서,
A1은 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A2는 CR19 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단 A1 및 A2가 동시에 N은 아니고;
Figure pct00004
는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급 알킬-C(O)-, -C(O)-N(R8)2, -N(R8)-C(O)-저급 알킬, 시아노, 할로겐, R9 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 상기 저급 알킬은 임의적으로 옥소, -C(O)OH, 저급 알콕시-C(O)- 또는 R7로 치환되고, 상기 저급 알콕시는 임의적으로 하이드록실, 저급 알콕시 또는 -C(O)- N(R8)2로 치환되고, 상기 아미노는 임의적으로 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급-알콕시-저급-알킬 및 저급 알킬-C(O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R1은 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급 알킬-C(O)-, -O-저급 할로알킬, 시아노, 할로겐, R7 또는 아미노이고, 이때 상기 저급 알킬은 임의적으로 R7로 치환되고, 상기 아미노는 임의적으로 저급 알킬 및 저급-알콕시-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 하이드록실, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급 알킬-C(O)-, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 상기 아미노는 임의적으로 저급 알킬 및 저급-알콕시-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 시아노알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클일이고, 이때 상기 저급 알킬은 임의적으로 옥소, R7 또는 -N(R8)2로 치환되고, 상기 저급 할로알킬은 임의적으로 하이드록실로 치환되고, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클일은 임의적으로 하이드록실, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 아세틸, 시아노, -C(O)-저급 알콕시 및 -N(R8)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나;
R5 및 R6은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 헤테로사이클일 또는 스피로-헤테로사이클일을 형성하고, 이때 상기 헤테로사이클일 및 스피로-헤테로사이클일은 임의적으로 하이드록실, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급 알킬-C(O)-, 시아노, 옥소 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 상기 아미노는 임의적으로 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬 및 저급-알콕시-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R7은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클일이고, 이때 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클일은 임의적으로 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 할로겐 및 저급 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R8는 수소, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬 및 저급-알콕시-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클일, 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은 임의적으로 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 할로겐 및 저급 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R19는 수소 또는 테트라하이드로푸란-2-일이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 정의를 가진 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00005
　(I)
상기 식에서,
A1 및 A2는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단 A1 및 A2가 동시에 N은 아니고;
Figure pct00006
는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴은, 임의적으로 옥소 또는 R7로 치환되는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급 알킬-C(O)-, -C(O)-N(R8)2, -N(R8)-C(O)-저급 알킬, 시아노, 할로겐, R9, 및 임의적으로 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬 및 저급-알콕시-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되는 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의적으로 치환되고;
R1은, R7로 임의적으로 치환되는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급 알킬-C(O)-, 시아노, 할로겐, R7, 또는 임의적으로 저급 알킬 및 저급-알콕시-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 아미노이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R4는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 임의적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급 알킬-C(O)-, 시아노, 및 임의적으로 저급 알킬 및 저급-알콕시-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되는 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 임의적으로 옥소 또는 R7로 치환되는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 시아노알킬, 저급 하이드록시알킬 , 저급-알콕시-저급-알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클일이고, 이때 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클일은 임의적으로 하이드록실, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 아세틸, 시아노, 및 임의적으로 저급 알킬 및 저급-알콕시-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되는 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나;
R5 및 R6은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 헤테로사이클일 또는 스피로-헤테로사이클일을 형성하고, 이때 상기 헤테로사이클일 및 스피로-헤테로사이클일은 임의적으로 하이드록실, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급 알킬-C(O)-, 시아노, 옥소, 및 임의적으로 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬 및 저급-알콕시-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되는 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
R7은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클일이고, 이때 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클일은 임의적으로 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 할로겐 및 저급 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R8는 수소, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬 및 저급-알콕시-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클일, 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은 임의적으로 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 할로겐 및 저급 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
상기 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으므로 거울상 이성질체, 구조 이성질체의 혼합물 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다. 상기 화학식 (I)의 화합물은 모든 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 라세메이트 및 이들의 혼합물을 포함한다.
특정의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 에스터는 개별 화합물로서 실시예에 기재된 바와 같다. 추가로, 이후 기재되는 구체적인 실시예에서 보여지는 치환체는 개별적으로 본 발명의 특정 실시양태를 구성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 전술된 화학식 (I)에서
Figure pct00007
가
Figure pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는,
Figure pct00009
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 전술된 화학식 (I)에서 R2 및 R3은 수소인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 전술된 화학식 (I)에서 R4는 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 피리딘-3-일, 5-플루오로-피리딘-3-일, 피리미딘-5-일 또는 피라진-2-일, 보다 바람직하게는 피리딘-3-일, 5-플루오로-피리딘-3-일 또는 피리미딘-5-일인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 전술된 화학식 (I)에서 R4는 피리미딘일, 보다 바람직하게는 피리미딘-5-일인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 정의를 가진 전술된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00010
는
Figure pct00011
로 이루어진 군(1) 중에서 선택되고, 보다 바람직하게는
Figure pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서
R10은 저급 알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급 할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 저급 알킬은 임의적으로 사이클로알킬로 치환되고, 보다 구체적으로는 메틸, 에틸, 사이클로프로필메틸, 2-메톡시-에틸, 2,2,2-트라이플루오로-에틸, 3,3,3-트라이플루오로-프로필, 페닐 또는 피리딘-2-일이고, 더욱 구체적으로는 메틸이고;
R11은 저급 알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급 할로알킬, 저급 하이드록시알킬 또는 헤테로사이클일이고, 이때 상기 저급 알킬은 임의적으로 사이클로알킬 또는 헤테로사이클일로 치환되고, 보다 구체적으로는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 사이클로프로필메틸, 옥세탄-2-일메틸, 테트라하이드로-푸란-2-일메틸, 테트라하이드로-푸란-3-일메틸, 2-메톡시-에틸, 2-하이드록시-에틸, 2,2,2-트라이플루오로-에틸, 3,3,3-트라이플루오로-프로필 또는 테트라하이드로-푸란-3-일, 더욱 구체적으로는 메틸 또는 2-메톡시-에틸이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 하기 정의를 가진 전술된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00013
는
Figure pct00014
로 이루어진 군(1')으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는
Figure pct00015
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서
R10은, 임의적으로 사이클로알킬로 치환되는 저급 알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급 할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 보다 구체적으로는 메틸, 에틸, 사이클로프로필메틸, 2-메톡시-에틸, 2,2,2-트라이플루오로-에틸, 3,3,3-트라이플루오로-프로필, 페닐 또는 피리딘-2-일이고, 더욱 구체적으로는 메틸이고;
R11은 임의적으로 사이클로알킬로 치환되는 저급 알킬, 저급-알콕시-저급-알킬 또는 저급 할로알킬, 보다 구체적으로는 메틸, 사이클로프로필메틸, 2-메톡시-에틸 또는 3,3,3-트라이플루오로-프로필이고, 더욱 구체적으로는 메틸 또는 2-메톡시-에틸이다.
상기 및 하기에 기재된
Figure pct00016
의 화학 구조는 좌측 쇄에서 화학식 (I)에 아마이드 질소에 부착되고, 우측 쇄에서 화학식 (I)에 아마이드 탄소에 부착된다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 전술된 화학식 (I)에서
Figure pct00017
는 전술된 군(1)으로부터 선택되고, R1은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, -C(O)-저급 알킬, -O-저급 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클일 또는 아미노이고, 상기 헤테로사이클일은 임의적으로 저급 알킬로 치환되고, 상기 아미노는 저급 알킬 및 저급-알콕시-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고, 보다 구체적으로는 클로로, 메틸, 1-하이드록시-에틸, 1-하이드록시-1-메틸-에틸, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸, 메톡시메틸, 메톡시, 2,2,2-트라이플루오로-에톡시, 아세틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 모폴린-4-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 에틸-메틸-아미노 또는 2-메톡시-에틸아미노이고, 더욱 구체적으로는 1-하이드록시-1-메틸-에틸, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸, 사이클로프로필, 테트라하이드로푸란-3-일 또는 모폴린-4-일인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 전술된 화학식 (I)에서
Figure pct00018
는 전술된 군(1')으로부터 선택되고, R1은 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클일, 보다 구체적으로는 메틸, 1-하이드록시-에틸, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸, 메톡시메틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸란-2-일 또는 테트라하이드로푸란-3-일, 더욱 구체적으로는 이소프로필, 이소부틸 또는 사이클로프로필인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 하기 정의를 가진 전술된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00019
는 전술된 군(1)으로부터 선택되고,
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클일이고, 이때 상기 저급 알킬은 임의적으로 다이메틸아미노 또는 헤테로사이클일로 치환되고, 상기 저급 할로알킬은 임의적으로 하이드록실로 치환되고, 상기 사이클로알킬은 임의적으로 하이드록실로 치환되고, 상기 헤테로사이클일은 임의적으로 저급 알킬 또는 -C(O)-저급 알콕시로 치환되고, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 테트라하이드로푸란-2-일-메틸, 에틸, 2-메톡시-1-메틸-에틸, 2-하이드록시-에틸, 2-플루오로-에틸, 2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸, 2,2-다이플루오로-에틸, 2,2,2-트라이플루오로-에틸, 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸, 2-다이메틸아미노-에틸, 프로필, 이소프로필, 2,3-다이하이드록시-프로필, 3-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 3-하이드록시-2-메틸-프로필, 3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필, 2,2-다이플루오로-프로필, 3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필, 2-메톡시-2-메틸-프로필, 부틸, 이소부틸, 3-하이드록시-3-메틸-부틸, 메톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 2-하이드록시-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥세탄-3-일, 3-메틸-옥세탄-3-일, 테트라하이드로-푸란-3-일, 테트라하이드로-피란-4-일, 1-메틸-아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸-피롤리딘-3-일, 1-(3급-부톡시카본일)피롤리딘-3-일, 1-메틸-피페리딘-3-일 또는 1-메틸-피페리딘-4-일이고, 더욱 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 2,2-다이플루오로-에틸, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 2-하이드록시-사이클로펜틸, 1-메틸-아제티딘-3-일, 3-메틸-옥세탄-3-일 또는 테트라하이드로-푸란-3-일이거나,
R5 및 R6은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진, 이속사졸리딘 또는 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄 고리를 형성하고, 이때 상기 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진, 이속사졸리딘 또는 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄 고리 각각은 임의적으로 하이드록실, 할로겐, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고, 상기 아미노는 2개의 저급 알킬로 치환되고; R5 및 R6은 보다 바람직하게는 아제티딘-1-일, 3-하이드록시-아제티딘-1-일, 3-플루오로-아제티딘-1-일, 3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 2-메틸-피롤리딘-1-일, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 3-메톡시-피롤리딘-1-일, 2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일, 3-다이메틸아미노-피롤리딘-1-일, 2,5-다이메틸-피롤리딘-1-일, 2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일, 3,3-다이메틸-피롤리딘-1-일, 3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 2-메틸-피페리딘-1-일, 이속사졸리딘-2-일, 모폴린-4-일, 3-옥소-피페라진-1-일 및 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-일, 더욱 보다 바람직하게는 아제티딘-1-일, 이속사졸리딘-2-일 또는 모폴린-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적으로 치환되는 헤테로사이클일 또는 스피로-헤테로사이클일 고리를 형성한다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 하기 정의를 가진 전술된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00020
는 전술된 군(1')으로부터 선택되고,
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 임의적으로 헤테로사이클일로 치환되는 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급-알콕시-저급-알킬 또는 사이클로알킬이고, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 테트라하이드로푸란-2-일-메틸, 2-메톡시-1-메틸-에틸, 2-하이드록시-에틸, 이소프로필, 2,3-다이하이드록시-프로필, 3-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 더욱 보다 바람직하게는 수소, 메틸 또는 2-하이드록시-2-메틸-프로필이거나,
R5 및 R6은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진 또는 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄 고리를 형성하고, 이때 상기 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진 또는 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄 고리 각각은 임의적으로 하이드록실, 할로겐, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 및 2개의 저급 알킬로 치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고; R5 및 R6은 보다 바람직하게는, 아제티딘-1-일, 3-하이드록시-아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 2-메틸-피롤리딘-1-일, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 3-메톡시-피롤리딘-1-일, 2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일, 3-다이메틸아미노-피롤리딘-1-일, 2,5-다이메틸-피롤리딘-1-일, 2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일, 3,3-다이메틸-피롤리딘-1-일, 3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모폴린-4-일, 3-옥소-피페라진-1-일 및 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-일, 더욱 보다 바람직하게는 모폴린-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적으로 치환되는 헤테로사이클일 또는 스피로-헤테로사이클일 고리를 형성한다.
Figure pct00021
이 전술된 군(1)로부터 선택되는 화학식 (I)의 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(3-다이메틸카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(3-카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [3-다이메틸카바모일-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [5-다이메틸카바모일-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [3-다이메틸카바모일-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [3-메틸카바모일-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [3-메틸카바모일-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [5-메틸카바모일-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(1-사이클로프로필메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(1-사이클로프로필메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-3-(모폴린-4-카본일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [3-(사이클로프로필-메틸-카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-3-(피페리딘-1-카본일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [3-(사이클로헥실-메틸-카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [3-(사이클로펜틸-메틸-카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [3-(이소프로필-메틸-카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-3-(피롤리딘-1-카본일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(3-메틸카바모일-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-메톡시메틸-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-N-[1-메틸-3-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
N-(3-사이클로헥실카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
N-[3-(아제티딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-(3-사이클로프로필카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[3-(3,3-다이메틸-피롤리딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
N-(3-사이클로부틸카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
N-(3-사이클로펜틸카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[3-(2,5-다이메틸-피롤리딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[3-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[3-(3-다이메틸아미노-피롤리딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-{3-[(3-하이드록시-프로필)-메틸-카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[3-(2-하이드록시-에틸카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-{3-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[3-(2-메톡시-1-메틸-에틸카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[3-(2,3-다이하이드록시-프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[3-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[3-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[3-(2-하이드록시-1-메틸-에틸카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-{3-[(2,3-다이하이드록시-프로필)-메틸-카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[3-(5-하이드록시-3,6-다이하이드로-2H-피라진-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[3-(3-메톡시-피롤리딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[3-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[3-(3-하이드록시-아제티딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[1-메틸-3-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-카본일)-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[3-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(4-메틸카바모일-[1,2,3]티아다이아졸-5-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(4-메틸카바모일-2-페닐-티아졸-5-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(4-메틸카바모일-2-피리딘-2-일-티아졸-5-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(3-다이메틸카바모일-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
2-이소프로필-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
2-사이클로프로필-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
2-3급-부틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
2-이소부틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
2-사이클로헥실-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(3-사이클로프로필카바모일-티오펜-2-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [3-(모폴린-4-카본일)-티오펜-2-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [5-이소프로필-3-(모폴린-4-카본일)-티오펜-2-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-N-(3-(2-하이드록시-2-메틸프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
N-(1-메틸-3-(메틸카바모일)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)-6-(테트라하이드로푸란-2-일)피라진-2-카복사마이드,
N-(1-메틸-3-(메틸카바모일)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)-6-(테트라하이드로푸란-3-일)피라진-2-카복사마이드,
N-(1-메틸-3-(메틸카바모일)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)-6-(테트라하이드로푸란-2-일)피콜린아마이드,
6-이소부틸-N-(1-메틸-3-(메틸카바모일)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
6-사이클로프로필-N-(1-에틸-3-(메틸카바모일)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
6-사이클로프로필-N-(1-에틸-3-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸카바모일)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
6-사이클로프로필-N-(1-메틸-3-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸카바모일)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
6-사이클로프로필-N-(3-((2-하이드록시-2-메틸프로필)(메틸)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
N-(3-(2-하이드록시-2-메틸프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)피리미딘-4-카복사마이드,
6-(1-하이드록시-에틸)-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
3-(피리미딘-5-일아미노)-6-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2-메틸-4-메틸카바모일-티아졸-5-일)-아마이드,
6-이소프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-에틸-5-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-에틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-1-이소부틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(옥세탄-3-일카바모일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(3-메틸-옥세탄-3-일카바모일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-이소부틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-이소프로필-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(3-하이드록시-3-메틸-부틸카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(테트라하이드로-푸란-3-일카바모일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸카바모일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2,2-다이플루오로-에틸카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필카바모일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(3-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(5-카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2-메톡시-2-메틸-프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {5-[(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-메틸-카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-아마이드,
2-3급-부틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(아제티딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(피롤리딘-1-카본일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(5-다이메틸카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
3-(피리미딘-5-일아미노)-6-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
2-이소프로필-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-5-(테트라하이드로-푸란-2-일)-피라진-2-카복실산 [5-(2-플루오로-에틸카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(3-사이클로프로필카바모일-이속사졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸카바모일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2,2-다이플루오로-프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-클로로-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(5-이소부틸카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(피페리딘-1-카본일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(5-다이메틸카바모일-1-에틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-에틸-5-(모폴린-4-카본일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2-플루오로-에틸카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-메틸카바모일-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(3-플루오로-아제티딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-메틸카바모일-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(모폴린-4-카본일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-아세틸-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(3-에틸카바모일-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일)-아마이드,
2-이소프로필-5-(피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-(1-하이드록시-에틸)-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
5-(3-플루오로-페닐아미노)-2-이소프로필-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-메톡시메틸-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-이소프로필-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
5-(4-플루오로-페닐아미노)-2-이소프로필-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
2-사이클로부틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(5-에틸카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피라진-2-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-에틸-5-에틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-에틸-5-이소부틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(에틸-메틸-카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리딘-3-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(5-다이프로필카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(부틸-메틸-카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {5-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(이소프로필-메틸-카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(5-다이에틸카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(메틸-프로필-카바모일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {1-메틸-5-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-카바모일]-1H-피라졸-4-일}-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {1-메틸-5-[(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-카바모일]-1H-피라졸-4-일}-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {1-에틸-5-[(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-카바모일]-1H-피라졸-4-일}-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리딘-3-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(아제티딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(2-메틸-피페리딘-1-카본일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
3-[(4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카본일)-아미노]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {1-메틸-5-[메틸-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-카바모일]-1H-피라졸-4-일}-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(사이클로프로필-메틸-카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(메틸-옥세탄-3-일-카바모일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(1-메틸-피페리딘-3-일카바모일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-메틸카바모일-1-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {5-[(2-플루오로-에틸)-메틸-카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {1-메틸-5-[메틸-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-카바모일]-1H-피라졸-4-일}-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-메틸카바모일-1-(테트라하이드로-푸란-3-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(피롤리딘-3-일카바모일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-{[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-카바모일}-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-{[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-카바모일}-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {1-메틸-5-[메틸-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-카바모일]-1H-피라졸-4-일}-아마이드,
6-메톡시-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-(2-하이드록시-에틸)-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
3-(피리미딘-5-일아미노)-6-(R)-테트라하이드로-푸란-3-일-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
3-(피리미딘-5-일아미노)-6-(S)-테트라하이드로-푸란-3-일-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {1-메틸-5-[(S)-(테트라하이드로-푸란-3-일)카바모일]-1H-피라졸-4-일}-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {1-메틸-5-[(R)-(테트라하이드로-푸란-3-일)카바모일]-1H-피라졸-4-일}-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(5-메틸카바모일-1-옥세탄-2-일메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-1-옥세탄-2-일메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-메틸카바모일-1-(테트라하이드로-푸란-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-1-(테트라하이드로-푸란-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
3-(피리미딘-5-일아미노)-6-피롤리딘-1-일-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-모폴린-4-일-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-아제티딘-1-일-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-(에틸-메틸-아미노)-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2-다이메틸아미노-에틸카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
2-사이클로프로필-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(1-메틸-아제티딘-3-일카바모일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
2-이소부틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
4-메틸-5'-(피리미딘-5-일아미노)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피라진일-6'-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(메톡시-메틸-카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(이속사졸리딘-2-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2-하이드록시-사이클로펜틸카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
5-(피리미딘-5-일아미노)-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
3-(피리미딘-5-일아미노)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드, 및
6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드, 또는
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
Figure pct00022
이 전술된 군(1)으로부터 선택된 화학식 (I)의 더욱 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-N-[3-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
2-이소프로필-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
2-이소부틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [3-(모폴린-4-카본일)-티오펜-2-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-N-(3-(2-하이드록시-2-메틸프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
6-이소부틸-N-(1-메틸-3-(메틸카바모일)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-이소프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(3-메틸-옥세탄-3-일카바모일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2,2-다이플루오로-에틸카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
2-3급-부틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(아제티딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
3-(피리미딘-5-일아미노)-6-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
2-이소프로필-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
2-이소프로필-5-(피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-이소프로필-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(5-에틸카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(에틸-메틸-카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
3-(피리미딘-5-일아미노)-6-(R)-테트라하이드로-푸란-3-일-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
3-(피리미딘-5-일아미노)-6-(S)-테트라하이드로-푸란-3-일-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {1-메틸-5-[(S)-(테트라하이드로-푸란-3-일)카바모일]-1H-피라졸-4-일}-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {1-메틸-5-[(R)-(테트라하이드로-푸란-3-일)카바모일]-1H-피라졸-4-일}-아마이드,
6-모폴린-4-일-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(1-메틸-아제티딘-3-일카바모일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(이속사졸리딘-2-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2-하이드록시-사이클로펜틸카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드, 및
6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드, 또는
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
Figure pct00023
이 전술된 군(1')으로부터 선택된 화학식 (I)의 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(3-다이메틸카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(3-카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [3-다이메틸카바모일-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [5-다이메틸카바모일-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [3-다이메틸카바모일-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [3-메틸카바모일-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [3-메틸카바모일-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [5-메틸카바모일-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(1-사이클로프로필메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(1-사이클로프로필메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-3-(모폴린-4-카본일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [3-(사이클로프로필-메틸-카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-3-(피페리딘-1-카본일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [3-(사이클로헥실-메틸-카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [3-(사이클로펜틸-메틸-카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [3-(이소프로필-메틸-카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-3-(피롤리딘-1-카본일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(3-메틸카바모일-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-메톡시메틸-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-N-[1-메틸-3-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
N-(3-사이클로헥실카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
N-[3-(아제티딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-(3-사이클로프로필카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[3-(3,3-다이메틸-피롤리딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
N-(3-사이클로부틸카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
N-(3-사이클로펜틸카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[3-(2,5-다이메틸-피롤리딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[3-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[3-(3-다이메틸아미노-피롤리딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-{3-[(3-하이드록시-프로필)-메틸-카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[3-(2-하이드록시-에틸카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-{3-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[3-(2-메톡시-1-메틸-에틸카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[3-(2,3-다이하이드록시-프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[3-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[3-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[3-(2-하이드록시-1-메틸-에틸카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-{3-[(2,3-다이하이드록시-프로필)-메틸-카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[3-(5-하이드록시-3,6-다이하이드로-2H-피라진-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[3-(3-메톡시-피롤리딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[3-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[3-(3-하이드록시-아제티딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[1-메틸-3-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-카본일)-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[3-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(3-다이메틸카바모일-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
2-이소프로필-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
2-사이클로프로필-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
2-3급-부틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
2-이소부틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
2-사이클로헥실-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-N-(3-(2-하이드록시-2-메틸프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
N-(1-메틸-3-(메틸카바모일)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)-6-(테트라하이드로푸란-2-일)피라진-2-카복사마이드,
N-(1-메틸-3-(메틸카바모일)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)-6-(테트라하이드로푸란-3-일)피라진-2-카복사마이드,
N-(1-메틸-3-(메틸카바모일)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)-6-(테트라하이드로푸란-2-일)피콜린아마이드,
6-이소부틸-N-(1-메틸-3-(메틸카바모일)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
6-사이클로프로필-N-(1-에틸-3-(메틸카바모일)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
6-사이클로프로필-N-(1-에틸-3-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸카바모일)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
6-사이클로프로필-N-(1-메틸-3-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸카바모일)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
6-사이클로프로필-N-(3-((2-하이드록시-2-메틸프로필)(메틸)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
N-(3-(2-하이드록시-2-메틸프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)피리미딘-4-카복사마이드,
6-(1-하이드록시-에틸)-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드, 및
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드, 또는
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
Figure pct00024
이 전술된 군(1')으로부터 선택된 화학식 (I)의 더욱 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-N-[3-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
2-이소프로필-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
2-이소부틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-N-(3-(2-하이드록시-2-메틸프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
6-이소부틸-N-(1-메틸-3-(메틸카바모일)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드, 및
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드, 또는
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
Figure pct00025
이 전술된 군(1')으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(4-메틸카바모일-[1,2,3]티아다이아졸-5-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(4-메틸카바모일-2-페닐-티아졸-5-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(4-메틸카바모일-2-피리딘-2-일-티아졸-5-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(3-사이클로프로필카바모일-티오펜-2-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [3-(모폴린-4-카본일)-티오펜-2-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [5-이소프로필-3-(모폴린-4-카본일)-티오펜-2-일]-아마이드, 또는
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
Figure pct00026
이 전술된 군(1')으로부터 선택된 화학식 (I)의 더욱 바람직한 화합물은 6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [3-(모폴린-4-카본일)-티오펜-2-일]-아마이드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 정의를 가진 전술된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00027
은
Figure pct00028
로 이루어진 군(2)으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는
Figure pct00029
으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R12는 수소 또는 할로겐, 보다 바람직하게는 수소이고;
R13은 수소, 저급 알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 사이클로알킬 또는 테트라하이드로푸란일, 보다 바람직하게는 수소, 메틸 또는 사이클로프로필이고;
R14는 수소 또는 저급 알킬, 보다 바람직하게는 수소이고;
R15는 수소 또는 할로겐, 보다 바람직하게는 수소이고;
R16은 수소, 할로겐 또는 다이에틸아미노카본일, 보다 바람직하게는 플루오로이고;
R17은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 시아노, 2-하이드록시-에톡시, 2-메톡시-에톡시, 2-하이드록시-2-메틸-프로폭시, 2-(하이드록시카본일)에틸, 2-에톡시카본일-에틸, 메틸카바모일메톡시 또는 아세틸아미노, 보다 바람직하게는 플루오로이고;
R18는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시, 보다 바람직하게는 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 정의를 가진 전술된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00030
는
Figure pct00031
로 이루어진 군(2')으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는
Figure pct00032
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태는 전술된 화학식 (I)에서
Figure pct00033
은 전술된 군(2)으로부터 선택되고, R1은 저급 알킬 또는 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸 또는 사이클로프로필, 더욱 보다 바람직하게는 이소프로필, 3급-부틸 또는 사이클로프로필인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 전술된 화학식 (I)에서
Figure pct00034
는 전술된 군(2')으로부터 선택되고, R1은 저급 알킬 또는 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 이소프로필, 3급-부틸 또는 사이클로프로필, 더욱 보다 바람직하게는 사이클로프로필인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 정의를 가진 전술된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00035
는 전술된 군(2)으로부터 선택되고,
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클일이고, 이때 상기 저급 알킬은 임의적으로 헤테로사이클일로 치환되고, 상기 헤테로사이클일은 임의적으로 저급 알킬로 치환되고, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 테트라하이드로푸란-2-일-메틸, 에틸, 2-하이드록시-1-메틸-에틸, 2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸, 2-메톡시에틸, 2-메톡시-1-메틸-에틸, 2-하이드록시-에틸, 2-이소프로폭시-에틸, 2,2,2,-트라이플루오로-에틸, 이소프로필, 2,3-다이하이드록시-프로필, 3-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 2-메톡시-2-메틸-프로필, 3-메톡시-2,2-다이메틸-프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸란-3-일, 옥세탄-3-일, 3-메틸-옥세탄-3-일 또는 테트라하이드로-피란-4-일, 더욱 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 2-메톡시-1-메틸-에틸, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 2-메톡시-2-메틸-프로필 또는 사이클로프로필이거나,
R5 및 R6은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄 고리를 형성하고, 이때 상기 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진 또는 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄 고리 각각은 임의적으로 하이드록실, 할로겐, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고, 상기 아미노는 2개의 저급 알킬로 치환되고; R5 및 R6은 보다 바람직하게는 아제티딘-1-일, 3-하이드록시-아제티딘-1-일, 3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 2-메틸-피롤리딘-1-일, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 3-메톡시-피롤리딘-1-일, 2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일, 3-다이메틸아미노-피롤리딘-1-일, 2,5-다이메틸-피롤리딘-1-일, 2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일, 3,3-다이메틸-피롤리딘-1-일, 3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 2-메틸-피페리딘-1-일, 3-옥소-피페라진-1-일, 3-메틸-모폴린-4-일 및 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-일로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적으로 치환된 헤테로사이클일 또는 스피로-헤테로사이클일 고리를 형성한다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 하기 정의를 가진 전술된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00036
는 전술된 군(2')으로부터 선택되고,
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 임의적으로 헤테로사이클일로 치환되는 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 사이클로알킬 또는 임의적으로 저급 알킬로 치환되는 헤테로사이클일이고, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 테트라하이드로푸란-2-일-메틸, 2-하이드록시-1-메틸-에틸, 2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸, 2-메톡시에틸, 2-메톡시-1-메틸-에틸, 2-하이드록시-에틸, 2-이소프로폭시-에틸, 2,3-다이하이드록시-프로필, 3-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 2-메톡시-2-메틸-프로필, 3-메톡시-2,2-다이메틸-프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸란-3-일, 옥세탄-3-일 또는 3-메틸-옥세탄-3-일, 더욱 보다 바람직하게는 수소, 2-메톡시-1-메틸-에틸, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 2-메톡시-2-메틸-프로필 또는 사이클로프로필이거나,
R5 및 R6은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진 또는 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄 고리를 형성하고, 이때 상기 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진 또는 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄 고리 각각은 임의적으로 하이드록실, 할로겐, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 및 2개의 저급 알킬로 치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고; R5 및 R6은 보다 바람직하게는 아제티딘-1-일, 3-하이드록시-아제티딘-1-일, 3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 2-메틸-피롤리딘-1-일, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 3-메톡시-피롤리딘-1-일, 2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일, 3-다이메틸아미노-피롤리딘-1-일, 2,5-다이메틸-피롤리딘-1-일, 2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일, 3,3-다이메틸-피롤리딘-1-일, 3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일, 3-옥소-피페라진-1-일 및 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-일로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적으로 치환되는 헤테로사이클일 또는 스피로-헤테로사이클일 고리를 형성한다.
바람직하게는,
Figure pct00037
이 전술된 군(2)으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [4-(피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(4-다이메틸카바모일-피리딘-3-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(4-메틸카바모일-피리딘-3-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(2-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
6-사이클로프로필-N-[4-(3-다이메틸아미노-피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-(4-사이클로프로필카바모일-피리딘-3-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
N-(4-사이클로부틸카바모일-피리딘-3-일)-6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(2,5-다이메틸-피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(5-하이드록시-3,6-다이하이드로-2H-피라진-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
N-(4-사이클로펜틸카바모일-피리딘-3-일)-6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(3-메톡시-피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(3,3-다이메틸-피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(2-하이드록시-1-메틸-에틸카바모일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
N-[4-(아제티딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(2-하이드록시-에틸카바모일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(2,3-다이하이드록시-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-{4-[(3-하이드록시-프로필)-메틸-카바모일]-피리딘-3-일}-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(2-메톡시-1-메틸-에틸카바모일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-{4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-카바모일]-피리딘-3-일}-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
N-(4-사이클로헥실카바모일-피리딘-3-일)-6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
7-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 메틸아마이드,
6-사이클로프로필-N-[4-(3-하이드록시-아제티딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-{4-[(2,3-다이하이드록시-프로필)-메틸-카바모일]-피리딘-3-일}-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
2-이소프로필-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산 [4-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
2-3급-부틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산 [4-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
2-(2-3급-부틸-5-(피리미딘-5-일아미노)피리미딘-4-카복사마이도)-N4,N4-다이에틸-N1-메틸테레프탈라마이드,
5-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-피리미딘-4-카복실산(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(2-이소프로폭시-에틸카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(테트라하이드로-푸란-3-일카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {4-[(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-카바모일]-피리딘-3-일}-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(옥세탄-3-일카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4,5-다이플루오로-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-페닐]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(2-메톡시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(3-메톡시-2,2-다이메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-N-(2-((2-메톡시에틸)(메틸)카바모일)피리딘-3-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
5-(6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이도)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피리미딘-4-카복사마이드,
6-사이클로프로필-N-(3-(2-하이드록시-2-메틸프로필카바모일)피리딘-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(3-메틸-옥세탄-3-일카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
5-(6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이도)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-N-메틸피리미딘-4-카복사마이드,
6-사이클로프로필-N-(2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)(메틸)카바모일)피리딘-3-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(4-메틸카바모일-피리딘-3-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2-메틸카바모일-피리딘-3-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2-다이메틸카바모일-피리딘-3-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(6-사이클로프로필-2-메틸카바모일-피리딘-3-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [6-사이클로프로필-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-메틸카바모일-6-(테트라하이드로-푸란-2-일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-6-(테트라하이드로-푸란-2-일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(6-에틸-2-메틸카바모일-피리딘-3-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [6-에틸-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(6-메틸-2-메틸카바모일-피리딘-3-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-6-메틸-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(3-메톡시-2-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(아제티딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(피페리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(3-클로로-2-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(에틸-메틸-카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
5-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-피리미딘-4-카복실산 에틸-메틸-아마이드,
5-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-피리미딘-4-카복실산 다이메틸아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2-다이메틸카바모일-3-메톡시-페닐)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-4-이소프로필-페닐]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(4-이소프로필-2-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(6-메톡시메틸-2-메틸카바모일-피리딘-3-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-6-메톡시메틸-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(아제티딘-1-카본일)-피리미딘-5-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(피페리딘-1-카본일)-피리미딘-5-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(2-메톡시-에톡시)-2-메틸카바모일-페닐]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-페닐]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(2-하이드록시-에톡시)-2-메틸카바모일-페닐]-아마이드,
5-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-피리미딘-4-카복실산 메틸아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(피롤리딘-1-카본일)-피리미딘-5-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2-에틸카바모일-피리딘-3-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2-이소프로필카바모일-피리딘-3-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(3-메틸-2-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(4-메톡시-2-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {2-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-카바모일]-피리딘-3-일}-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {2-[메틸-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-카바모일]-피리딘-3-일}-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(사이클로프로필-메틸-카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(2-메틸-피페리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(3-메틸-모폴린-4-카본일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(6-클로로-4-메틸카바모일-피리딘-3-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [6-클로로-4-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(4-시아노-2-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-시아노-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-페닐]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(3,4-다이메틸-2-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(6-사이클로프로필-2-다이메틸카바모일-피리딘-3-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2-다이메틸카바모일-6-메틸-피리딘-3-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {2-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-카바모일]-피리딘-3-일}-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {2-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-카바모일]-피리딘-3-일}-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(2-하이드록시-에틸카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(아제티딘-1-카본일)-6-사이클로프로필-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(4-아세틸아미노-2-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(3-메틸-옥세탄-3-일카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {2-[메틸-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-카바모일]-피리딘-3-일}-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(옥세탄-3-일카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(아제티딘-1-카본일)-6-메틸-피리딘-3-일]-아마이드,
5-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-2-메틸-피리미딘-4-카복실산(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2-다이메틸카바모일-4,5-다이플루오로-페닐)-아마이드,
5-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-2-메틸-피리미딘-4-카복실산 메틸아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(4,5-다이플루오로-2-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2-플루오로-6-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(아제티딘-1-카본일)-4,5-다이플루오로-페닐]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(5-플루오로-2-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-플루오로-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-페닐]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2-다이메틸카바모일-5-플루오로-페닐)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2-메틸카바모일-4-트라이플루오로메틸-페닐)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2-다이메틸카바모일-4-플루오로-페닐)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(3,5-다이플루오로-2-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2-다이메틸카바모일-3,5-다이플루오로-페닐)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-플루오로-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-페닐]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(아제티딘-1-카본일)-5-플루오로-페닐]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2-다이메틸카바모일-6-플루오로-페닐)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(아제티딘-1-카본일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-플루오로-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-페닐]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(3-플루오로-2-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2-다이메틸카바모일-3-플루오로-페닐)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(아제티딘-1-카본일)-3-플루오로-페닐]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [3-플루오로-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-페닐]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(4-플루오로-2-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2-다이메틸카바모일-3,4-다이플루오로-페닐)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(3,4-다이플루오로-2-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [3,4-다이플루오로-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-페닐]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(아제티딘-1-카본일)-3,4-다이플루오로-페닐]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [6-(아제티딘-1-카본일)-2,3-다이플루오로-페닐]-아마이드,
3-(4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-3-메틸카바모일-페닐)-프로피온산 에틸 에스터,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2-메틸카바모일-4-메틸카바모일메톡시-페닐)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(아제티딘-1-카본일)-3,5-다이플루오로-페닐]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [3,5-다이플루오로-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-페닐]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(6-다이메틸카바모일-2,3-다이플루오로-페닐)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2,3-다이플루오로-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-페닐]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2,3-다이플루오로-6-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
3-(4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-3-메틸카바모일-페닐)-프로피온산,
2-이소프로필-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산 [2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
2-3급-부틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산 [2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
2-이소부틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산 [2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드, 및
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-2-메틸카바모일-페닐]-아마이드, 또는
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
보다 바람직하게는,
Figure pct00038
이 전술된 군(2)으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
6-사이클로프로필-N-(4-사이클로프로필카바모일-피리딘-3-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(2-메톡시-1-메틸-에틸카바모일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
5-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-피리미딘-4-카복실산(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4,5-다이플루오로-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-페닐]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(2-메톡시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-N-(2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)(메틸)카바모일)피리딘-3-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(6-사이클로프로필-2-메틸카바모일-피리딘-3-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-6-메틸-피리딘-3-일]-아마이드,
2-이소프로필-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산 [2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드, 및
2-3급-부틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산 [2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드, 또는
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
바람직하게는,
Figure pct00039
이 전술된 군(2')으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [4-(피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(4-다이메틸카바모일-피리딘-3-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(4-메틸카바모일-피리딘-3-일)-아마이드,
6-사이클로프로필-N-[4-(3-다이메틸아미노-피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-(4-사이클로프로필카바모일-피리딘-3-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
N-(4-사이클로부틸카바모일-피리딘-3-일)-6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(2,5-다이메틸-피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(5-하이드록시-3,6-다이하이드로-2H-피라진-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
N-(4-사이클로펜틸카바모일-피리딘-3-일)-6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(3-메톡시-피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(3,3-다이메틸-피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(2-하이드록시-1-메틸-에틸카바모일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
N-[4-(아제티딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(2-하이드록시-에틸카바모일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(2,3-다이하이드록시-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-{4-[(3-하이드록시-프로필)-메틸-카바모일]-피리딘-3-일}-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(2-메톡시-1-메틸-에틸카바모일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-{4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-카바모일]-피리딘-3-일}-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
N-(4-사이클로헥실카바모일-피리딘-3-일)-6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(3-하이드록시-아제티딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-{4-[(2,3-다이하이드록시-프로필)-메틸-카바모일]-피리딘-3-일}-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
2-이소프로필-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산 [4-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
2-3급-부틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산 [4-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
5-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-피리미딘-4-카복실산(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(2-이소프로폭시-에틸카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(테트라하이드로-푸란-3-일카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {4-[(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-카바모일]-피리딘-3-일}-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(옥세탄-3-일카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(2-메톡시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(3-메톡시-2,2-다이메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-N-(2-((2-메톡시에틸)(메틸)카바모일)피리딘-3-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
5-(6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이도)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피리미딘-4-카복사마이드,
6-사이클로프로필-N-(3-(2-하이드록시-2-메틸프로필카바모일)피리딘-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(3-메틸-옥세탄-3-일카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
5-(6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이도)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-N-메틸피리미딘-4-카복사마이드,
6-사이클로프로필-N-(2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)(메틸)카바모일)피리딘-3-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(4-메틸카바모일-피리딘-3-일)-아마이드, 및
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드, 또는
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
보다 바람직하게는,
Figure pct00040
이 전술된 군(2')으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
6-사이클로프로필-N-(4-사이클로프로필카바모일-피리딘-3-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
6-사이클로프로필-N-[4-(2-메톡시-1-메틸-에틸카바모일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
5-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-피리미딘-4-카복실산(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드, 또는
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(2-메톡시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드, 또는
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
바람직하게는,
Figure pct00041
이 전술된 군(2')으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(2-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
2-(2-3급-부틸-5-(피리미딘-5-일아미노)피리미딘-4-카복사마이도)-N4,N4-다이에틸-N1-메틸테레프탈라마이드, 및
6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4,5-다이플루오로-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-페닐]-아마이드, 또는
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
보다 바람직하게는,
Figure pct00042
이 전술된 군(2')으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물은 6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4,5-다이플루오로-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-페닐]-아마이드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는,
Figure pct00043
이 전술된 군(2')으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물은 7-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 메틸아마이드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 작용 기에서 유도체화되어 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있다는 것이 이해될 것이다.
추가로, 본 발명은, 하기 화학식 (1)의 화합물을 하기 화학식 (2)의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우, 생성 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 전술된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00044
(1)
Figure pct00045
(2)
상기 식에서,
A1, A2,
Figure pct00046
, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 전술된 바와 같고,
R은 수소 또는 저급 알킬이다.
전술된 반응은 명세서 및 실시예에 기재된 조건 또는 당업자에게 널리 공지된 조건 하에 실행할 수 있다.
화학식 (1) 및 (2)의 화합물은 당업계에 공지된 방법, 하기에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 전술된 방법에 의해 제조된 전술된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
A1이 CH 또는 N이고, A2는 CR19인 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1 및 2, 및 일반적 절차 1, 2a, 2b 및 2c에 기재된 바와 같이하여 제조할 수 있다.
반응식 1
Figure pct00047
일반적 절차 1:
단계 1:
R이 저급 알킬인 화학식 (II)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, US 2006/0199960에 따른 피리딘-2,3-다이카복실산(A1 및 A2 = CH) 또는 예를 들어 문헌[Heterocycles 2005, 65, 2321] 또는 WO 2007/061360에 따른 알킬 3-아미노-2-피라진카복실레이트 또는 3-아미노-2-피라진카복실산(A1 = N 및 A2 = CH)을 출발 물질로하여 제조할 수 있다.
화학식 (II)의 화합물을 유기 용매(예컨대, 다이옥산) 중에 Pd-촉매(예컨대, Pd2dba3) 및 염기(예컨대, 칼륨 포스페이트)를 사용하여 유기금속 시약 R1-M(예컨대, 유기보론산 또는 유기보론산 에스터)과 Pd-촉매된 커플링 반응시키거나, 유기 용매(예컨대, 메탄올 또는 DMSO) 중에서 화학식 (II)의 화합물을 알콜(예컨대, 메탄올) 및 염기(예컨대, 나트륨 하이드라이드 또는 세슘 카보네이트)로 처리하거나, 유기 용매(예컨대, DMF) 중에서 구리 공급원(예컨대, 구리 브로마이드), 리간드 (예컨대, BINOL) 및 염기(예컨대, 세슘 카보네이트)를 사용하여 화학식 (II)의 화합물을 아민과 Cu-촉매된 커플링 반응시키는 것에 의해 화학식 (III)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (III)의 화합물은 통상적인 방법으로 단리시키고, 정제할 수 있다.
R이 H인 화학식 (II)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 2008/106692에 따라서 제조하고, 이를 당업자에게 공지된 에스터 형성의 표준 방법에 의해 후속적으로 R이 저급 알킬인 화학식 (II)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
단계 1a:
또한, R이 저급 알킬인 화학식 (II)의 화합물을, US 2006/0199960에 기재된 방법에 따라서, i) 유기 용매 중에서 유기 또는 무기 염기(예컨대, DMAP 또는 트라이에틸아민)의 존재 하에, 예컨대 다이-3급-부틸-다이카보네이트를 사용하여 아미노 기를 적합한 보호기(예컨대, Boc)로 보호시키는 단계, ii ) 유기 용매(예컨대, 다이옥산) 중에 Pd-촉매(예컨대, Pd(PPh3)4) 및 염기(예컨대, 칼륨 카보네이트)를 사용하여 유기금속 시약 R1-M(예컨대, 유기아연 시약 또는 유기주석 시약)으로 Pd-촉매된 커플링 반응시키거나, 유기 용매(예컨대, 메탄올 또는 DMSO) 중에서 화학식 (II)의 화합물을 알콜(예컨대, 메탄올) 및 염기(예컨대, 나트륨 하이드라이드 또는 세슘 카보네이트)로 처리하거나, 유기 용매(예컨대, DMF) 중에서 구리 공급원(예컨대, 구리 브로마이드), 리간드(예컨대, BINOL) 및 염기(예컨대, 세슘 카보네이트)를 사용하여 아민과 Cu-촉매된 커플링 반응시키는 단계, 및 iii ) 유기 용매 중에서, 예컨대 유기 또는 무기산(예컨대, HCl 또는 트라이플루오로아세트산)을 사용하여 아미노 기를 탈보호시키는 단계에 의해 화학식 (III)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (III)의 화합물은 통상적인 방법으로 단리시키고, 정제시킬 수 있다.
단계 2:
유기 용매(예컨대, 톨루엔, o-자일렌) 중에서 아릴 할라이드 또는 헤테로아릴 할라이드(예컨대, 5-브로모피리미딘) R4-X, Pd-촉매(예컨대, PdOAc2), 적합한 리간드(예컨대, 4,5-비스(다이페닐-포스피노)-9,9-다이메틸잔텐) 및 염기(예컨대, 칼륨 카보네이트)를 사용하여 화학식 (III)의 아미노 기의 Pd-촉매된 아릴화에 의해 R3이 H인 화학식 (IV)의 화합물을 수득할 수 있다. R3이 저급 알킬인 화학식 (IV)의 화합물은, 예컨대 유기 용매(예컨대, DMF) 중에서 알킬 할라이드(예컨대, 메틸 아이오다이드) 또는 알킬 트라이플레이트 R3-X 및 염기(예컨대, NaH)를 사용하여 전술된 Pd-촉매된 아릴화, 후속적인 알킬화에 의해 수득할 수 있다. 화학식 (IV)의 화합물은 통상적인 방법으로 단리시키고, 정제할 수 있다.
단계 2a:
R이 저급 알킬인 화학식 (IIIa)의 화합물을 US 2006/0199960에 의해 제조할 수 있다. 다르게는, 화학식 (III)의 화합물을, 예컨대 나트륨 니트라이트 또는 3급-부틸 니트라이트를 사용하는 다이아조화, 후속적으로 적합한 구리 할라이드를 사용한 치환에 의해, X가 할로겐인 화학식 (IIIa)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 유기 용매(예컨대, 톨루엔, o-자일렌) 중에서 아릴아민 또는 헤테로아릴아민(예컨대, 5-아미노피리미딘) R4-NH2, Pd-촉매(예컨대, PdOAc2), 적합한 리간드(예컨대, 4,5-비스(다이페닐-포스피노)-9,9-다이메틸잔텐) 및 염기(예컨대, 칼륨 카보네이트)를 사용하여 화학식 (IIIa)의 화합물을 Pd-촉매된 아민화하여, R3이 H인 화학식 (IV)의 화합물을 수득할 수 있다. R3가 저급 알킬인 화학식 (IV)인 화합물은, 예컨대 아릴아민 또는 헤테로아릴아민 R4-NH-R3을 사용하여 Pd-촉매된 아민화하거나 또는 아릴아민 또는 헤테로아릴아민 R4-NH2를 사용하여 전술된 Pd-촉매된 아민화하고, 후속적으로 알킬 할라이드 또는 알킬 트라이플레이트 R3-X를 사용하여 전술된 바와 같이 알킬화하는 것에 의해 수득할 수 있다. 화학식 (IV)의 화합물은 통상적인 방법으로 단리시키고, 정제할 수 있다.
단계 3:
화학식 (IV)의 화합물을, 유기 용매(예컨대, 톨루엔 또는 다이옥산) 중에서 하기 구조의 아미노아릴 카복실산 아마이드 또는 아미노헤테로아릴 카복실산 아마이드:
Figure pct00048
,
및 루이스 산(예컨대, 트라이메틸알루미늄 또는 다이메틸알루미늄 클로라이드)을 사용하여 에스터 기를 직접 아미노분해 반응시킴으로써 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다.
또한, 화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위해, 화학식 (IV)의 화합물을, 하기 구조의 아미노아릴 카복실레이트 또는 아미노헤테로아릴 카복실레이트:
Figure pct00049
(이때, R은 H 또는 저급 알킬이다)
를 사용하여 전술된 바와 같이 에스터 기를 직접 아미노분해 반응시킬 수도 있다.
이렇게 하여 형성된 중간체를, 후속적으로, 아민 R5-NH-R6을 사용하여 전술된 바와 같이 에스터 기의 직접 아미노분해 반응을 수행하거나 또는 유기 용매(예컨대, DMF, 에틸 아세테이트, THF) 중에서 아민 R5-NH-R6, 커플링제(예컨대, 프로필포스폰산 무수물, HATU, TBTU) 및 유기 염기(예컨대, N,N-다이이소프로필에틸아민, N-메틸-모폴린 또는 트라이에틸아민)를 사용하여 유리 카복실레이트의 아마이드 결합을 형성하는 것에 의해 화학식 (I)의 화합물로 전환할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 통상적인 방법으로 단리시키고, 정제할 수 있다.
하기 구조의 아미노아릴 카복실산 아마이드 또는 아미노헤테로아릴 카복실산 아마이드
Figure pct00050
뿐 아니라 하기 구조의 아미노아릴 카복실레이트 또는 아미노헤테로아릴 카복실레이트:
Figure pct00051
(여기서, R은 H 또는 저급 알킬이다)는 상업적으로 입수가능하거나, 당업자에게 공지된 표준 방법 및 각각의 실시예에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
단계 3a:
다르게는, 화학식 (IV)의 화합물의 에스터 기를 유기 용매(예컨대, 에탄올, 다이옥산, THF) 또는 이의 혼합물 중에서 무기 염기(예컨대, 리튬 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드)를 사용하여 비누화시켜 유리산(IVa)을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 (IVa)의 화합물을, 하기 구조의 아미노아릴 카복실산 아마이드 또는 아미노헤테로아릴 카복실산 아마이드:
Figure pct00052
를 사용하여 전술된 바와 같이 아마이드 결합 형성함으로써 화학식 (I)의 화합물로 전환할 수 있다.
또한, 화학식 (IVa)의 화합물을, 하기 구조의 아미노아릴 카복실레이트 또는 아미노헤테로아릴 카복실레이트:
Figure pct00053
(이때, R은 H 또는 저급 알킬이다)
를 사용하여 전술된 바와 같이 아마이드 결합 형성함으로써 화학식 (I)의 화합물로 전환할 수도 있다. 후속적으로, 이렇게 하여 형성된 중간체를, 전술된 바와 같이 에스터 기의 직접 아미노분해 반응을 수행하거나 또는 아민 R5-NH-R6을 사용하여 전술된 바와 같이 유리 카복실레이트의 아마이드 결합 형성함으로써 화학식 (I)의 화합물로 전환할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 통상적인 방법으로 단리시키고, 정제할 수 있다.
또한, 상기 기재된 방법에 따라서 반응 단계 2/2a 및 3/3a의 순서를 역으로 하여 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수도 있다.
반응식 1 및 일반적 절차 1에 기재된 바와 같이 하여 합성할 수 없는, A1이 CH 또는 N이고 A2가 CH인 화학식 (I)의 화합물은, 하기 반응식 2 및 일반적 절차 2a, 2b 및 2c에 기재된 바와 같이 화학식 (IIIb),(IIIc) 또는 (IIId)의 중간체로부터 제조할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00054
일반적 절차 2a:
상업적으로 입수가능한 5-브로모피리딘-2-카복실산 또는 5-브로모피라진-2-카복실산을 출발 물질로하여 화학식 IIIb의 중간체를 하기 i) 내지 vi)의 단계에 의해 제조할 수 있다:
i) 유기 용매(예컨대, THF) 중에서 환원제(예컨대, 수소화 붕소 나트륨, 보란 다이메틸설파이드)를 사용하여 카르복실레이트를 환원시키는 단계,
ii) 유기 용매(예컨대, 다이클로로메탄) 중에서 산화제(예컨대, m-클로로벤조산)을 사용하여 피리딘을 피리딘-N-옥사이드로 산화시키는 단계,
iii) 유기 용매(예컨대, THF 또는 다이옥산) 중에서 알킬화 시약(예컨대, 요오드화 메틸) 및 적합한 무기 염기(예컨대, 수산화 나트륨)를 사용하여 하이드록실 기를 알킬화시키는 단계,
iv) 유기 용매(예컨대, 아세토니트릴 또는 DMF) 중에서 예를 들어 시아노트라이메틸실란, 적합한 염기(예컨대, 트라이에틸아민)를 사용하여 피리디늄-N-옥사이드를 시안화시키는 단계,
v) 유기 용매(예컨대, 메탄올 또는 에탄올) 중에서 강한 무기 염기(예컨대, 수산화 칼륨)를 사용하여 니트릴을 가수분해하여 유리 산을 제거하는 단계, 및
vi) 염기 또는 특정 알킬화 시약(예컨대, 트라이메틸실릴 다이아조메탄)의 존재하에 강산, 알킬할라이드의 존재하에 예를 들어 알코올을 사용하여 산 기의 에스터를 형성하는 단계.
화학식 (IIIb)의 중간체는 추가로, 전술된 일반적 절차에 의해 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
일반적 절차 2b:
R이 저급 알킬인 화학식 II의 화합물을 출발 물질로하여 유기 용매(예컨대, DMF) 중에서 예를 들어 시안화 제1구리를 사용하여 브롬을 니트릴 기로 치환함으로써 화학식 IIIc의 중간체를 제조할 수 있다. 상기 중간체는 상술한 일반적인 방법에 의해 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있거나, 니트릴 기가, 예를 들어 카복실산(가수분해를 통해), 알킬 카르복실레이트(가수분해 및 에스터 형성을 통해), 알콜(가수분해 및 환원을 통해), 케톤(가수분해, 예를 들어 웨인레브(Weinreb) 아마이드로서 활성화 및 예를 들어 그리냐르(Grignard) 시약에 의한 알킬화를 통해), 또는 아마이드 기(가수분해 및 쿠르티우스(Curtius) 반응을 통해)로 추가로 전환될 수 있고, 이는 상이한 중간체 또는 최종 생성물 단계에서 예를 들어 알킬 기에 의해 추가로 치환될 수 있다. 이들 중간체는 상기된 일반적인 방법에 의해 화학식 (I)의 화합물로 추가로 전환될 수 있다.
일반적 절차 2c:
문헌[J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 1621] 또는 US 2006/199828에 따라서, 아미노시아노아세트산 에스터 및 적절한 α-케토알데히드 옥심을 출발 물질로하여 R이 저급 알킬인 화학식 (IIId)의 화합물을 제조할 수 있다.
A1이 CH이고 A2가 N인 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 3 및 4, 및 일반적 절차 3 및 4에 간략히 나타낸 바와 같이하여 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00055
일반적 절차 3:
단계 1:
화학식 (V)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 예를 들어 국제 공개 특허 WO 2000/066566 또는 WO 2005/021500에 기재된 일반적인 방법에 따라 주위 또는 상승된 온도에서 유기 용매(예컨대, 에탄올) 중에서 유기 염기(예컨대, 나트륨 에틸레이트)의 존재하에 예를 들어 무코브롬산과 적합한 잔기 R1 함유 아미딘의 축합에 의해 제조될 수 있다.
단계 2:
화학식 (V)의 화합물은, 예를 들어 강산의 존재 하에 알콜, 산 염화물 형성 시약(예컨대, 염화 티온일)의 존재 하에 알콜, 염기 또는 특정 알킬화 시약(예컨대, 트라이메틸실릴 디아조메탄)의 존재 하에 알킬할라이드를 사용하여 에스터를 형성함으로써 R이 저급 알킬인 화학식 (VI)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (VI)의 화합물은 통상적인 방법에 의해 단리되고 정제될 수 있다.
단계 3:
아릴아민 또는 헤테로아릴아민(예컨대, 5-아미노피리미딘) R4-NH2를 사용하여 전술된 바와 같이 화학식 (VI)의 화합물의 Pd-촉매된 아민화에 의해 R3가 H인 화학식 (VII)의 화합물을 수득할 수 있다. R3가 저급 알킬인 화학식 (VII)의 화합물은, 전술된 화학식 (VI)의 화합물을, 예컨대 아릴아민 또는 헤테로아릴아민 R4-NH-R3를 사용하여 전술된 Pd-촉매된 아민화하거나 또는 아릴아민 또는 헤테로아릴아민 R4-NH2를 사용하여 Pd-촉매된 아민화하고, 이어서 전술된 바와 같이 알킬 할라이드 또는 알킬 트라이플레이트 R3-X로 알킬화시켜 수득할 수 있다. 화학식 (VII)의 화합물은 통상적인 방법으로 단리시키고, 정제할 수 있다.
단계 4:
유기 용매(예컨대, 톨루엔 또는 다이옥산) 중에서 화학식 (VII)의 화합물을 하기 구조의 아미노아릴 카복실산 아마이드 또는 아미노헤테로아릴 카복실산 아마이드:
Figure pct00056
및 루이스 산(예컨대, 트라이메틸알루미늄 또는 다이메틸알루미늄 클로라이드)을 사용하여 전술된 바와 같이 에스터 기를 직접 아미노분해 반응시켜 화학식 (I)의 화합물로 전환할 수 있다.
또한, 화학식 (VII)의 화합물을, 하기 구조의 아미노아릴 카복실레이트 또는 아미노헤테로아릴 카복실레이트:
Figure pct00057
(이때, R은 H 또는 저급 알킬이다)
를 사용하여 전술된 바와 같이 에스터 기를 직접 아미노분해 반응시켜 화학식 (I)의 화합물로 전환할 수도 있다. 이렇게 하여 형성된 중간체를 후속적으로, 전술된 바와 같이 에스터 기의 직접 아미노분해 반응시키거나 또는 아민 R5-NH-R6을 사용하여 전술된 바와 같이 유리 카복실레이트의 아마이드 결합을 형성하는 것에 의해 화학식 (I)의 화합물로 전환할 수 있다.
다르게는, 전술된 바와 같이 화학식 (VII)의 화합물을 비누화시켜 그의 유리산을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 (VII)의 화합물의 유리산을 하기 구조의 아미노아릴 카복실산 아마이드 또는 아미노헤테로아릴 카복실산 아마이드:
Figure pct00058
를 사용하여 전술된 바와 같이 아마이드 결합 형성함으로써 화학식 (I)의 화합물로 전환할 수 있다.
또한, 화학식 (VII)의 화합물의 유리산을 하기 구조의 아미노아릴 카복실레이트 또는 아미노헤테로아릴 카복실레이트:
Figure pct00059
(이때, R은 H 또는 저급 알킬이다)
를 사용하여 전술된 바와 같이 아마이드 결합 형성하고, 후속적으로 a) 전술된 바와 같이 에스터 기를 직접 아미노분해 반응시키거나 또는 b) 아민 R5-NH-R6을 사용하여 전술된 바와 같이 유리 카복실레이트의 아마이드 결합 형성 단계를 거쳐 화학식 (I)의 화합물로 전환할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 통상적인 방법으로 단리시키고, 정제할 수 있다.
단계 5:
화학식 (VII)의 산을 전환하기 위한 단계 4에 기재된 방법에 따라서, 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물로 전환할 수 있다.
단계 6:
화학식 (VII)의 화합물을 형성하기 위한 단계 3에 기재된 방법에 따라서, 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환할 수 있다.
단계 7:
전이 금속(예컨대, 구리(II) 설페이트)의 존재 하에 용매, 예컨대 물 중에서 암모니아 공급원(예컨대, 암모늄 하이드록사이드)을 사용하여 브로마이드의 아민화에 의해 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (IX)의 화합물로 전환하였다. 화학식 (IX)의 화합물은 통상적인 방법으로 단리시키고, 정제할 수 있다.
단계 8:
화학식 (VI)의 화합물의 형성에 대한 단계 2에 기재된 방법에 따라서, 화학식 (IX)의 화합물을 화학식 (X)의 화합물로 전환할 수 있다.
단계 9:
화학식 (VII)의 화합물의 형성에 대한 단계 3에 기재된 방법에 따라서, 아릴 할라이드 또는 헤테로아릴 할라이드(예컨대, 5-브로모피리미딘) R4-X 및 임의적으로 알킬 할라이드 또는 알킬 트라이플레이트 R3-X를 사용하여 화학식 (X)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물로 전환할 수 있다.
단계 10:
화학식 (VII)의 화합물의 전환에 대한 단계 4에 기재된 방법에 따라서, 화학식 (XI)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환할 수 있다.
반응식 3 및 일반적 절차 3에 기재된 바와 같이하여 합성할 수 없는 화학식 (VI)의 화합물(A1은 CH이고, A2는 N이고, R은 H 또는 저급 알킬임)은, 예컨대 하기 반응식 4 및 일반적 절차 4에 기재된 바와 같이 화학식 (VIa)의 상업적으로 입수가능한 중간체로부터 제조할 수 있다.
반응식 4
Figure pct00060
일반적 절차 4:
화학식 (VIa)의 상업적으로 입수가능한 5-브로모-2-메틸티오-피리미딘-4-카복실레이트를 출발 물질로하여, R1이 알콕시이거나 임의적으로 치환된 아민인 화학식 (VI)의 중간체를 하기와 같은 단계에 의해 제조할 수 있다:
i) 산화제(예컨대, 3-클로로퍼벤조산)를 사용하여 유기 용매(예컨대, 다이클로로메탄) 중에서 메틸티오 기를 산화시켜 메틸설폰일 기를 형성하는 단계, 및
ii) 유기 용매(예컨대, 다이클로로메탄) 중에서 메틸설폰일 기를 산소 또는 질소 친핵체(예컨대, 알킬아민 또는 알킬알콜)에 의한 친전자성 치환으로 중간체 (VI)를 수득하는 단계.
이러한 중간체는 전술된 일반적 절차에 의해 추가로 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
R1, R2, R3, R4 및 R5 상의 특정 치환기는 상기된 합성의 일련 반응의 조건에서 불활성이 아닐 수 있어 당분야에 공지된 표준 보호 기에 의한 보호를 필요로 할 수 있다. 예를 들어 아미노 또는 하이드록실 기는 아세틸 또는 t-부톡시카본일 유도체로서 보호될 수 있다. 그렇지 않으면 일련 반응의 끝에 다른 치환기들로부터 몇몇 치환기가 유도될 수 있다. 예를 들어 R1, R2, R3, R4 및 R5 기 상에 니트로, 에톡시카본일, 에터, 설폰산 치환기를 갖는 화학식 (I)의 화합물이 합성될 수 있고, 이들 치환기들은 최종적으로, 아미노-(예컨대, 니트로 기의 환원 또는 적합한 아미노 보호 기의 절단(예컨대, TFA로 Boc 기의 제거)에 의해), 알킬아미노-(예컨대, 아미노 기의 환원성 아민화에 의해), 다이알킬아미노-(예컨대, 아미노 기의 알킬화, 수소화 리튬 알루미늄을 사용한 적합한 아실아미노 기의 환원, 또는 적합한 아미노 또는 알킬아미노 기와의 에쉐일러 클라크(Eschweiler-Clarke) 반응에 의해), 아실아미노-(CDI, EDC 등에 의한 활성화 후 예를 들어 적합한 아실 할라이드 또는 적합한 카복실산을 사용한 아미노 기로부터의 아마이드 형성에 의해), 알킬설폰일아미노-(예컨대, 설폰일 클로라이드와 아미노 기의 반응에 의해), 아릴설폰일아미노-치환기(예컨대, 설폰일 클로라이드와 아미노 기의 반응에 의해), 하이드록실-(적합한 하이드록시 보호 기의 절단(예컨대, 벤질 에터의 가수소분해성(hydrogenolytic) 제거 또는 p-메톡시 벤질 에터의 산화 절단에 의해), 에터-(예컨대, 하이드록실 기로부터의 윌리암슨(Williamson) 에터 합성에 의해) 또는 카복사마이드-치환기(예컨대, CDI, EDC 등에 의한 카복실기의 활성화 후 적합한 아민을 사용한 카복실기로부터의 아마이드 형성에 의해 또는 아실 클로라이드로의 전환에 의해), 또는 설폰아마이드-치환기(표준 과정에 의해)로 전환된다.
모든 반응은 적합한 용매 중에서 및 아르곤 또는 질소 대기하에 전형적으로 수행된다.
상응하는 산 염은 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해, 예를 들어 적합한 용매, 예를 들어 다이옥산 또는 THF에 화학식 (I)의 화합물을 용해시키고 적합한 양의 상응하는 산을 첨가함으로써 수득될 수 있다. 생성물은 일반적으로 여과 또는 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기 염으로의 전환은 상기 화합물을 상응하는 염기로 처리하여 수행될 수 있다. 이러한 염을 형성하기 위한 한 가지 가능한 방법은, 예를 들어 적합한 용매(예컨대, 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로푸란-물 혼합물) 중에서 상기 화합물의 용액으로 예를 들어 M(OH)n(이때, M은 금속 또는 암모늄 양이온이고 n은 수산화 음이온의 수이다)과 같은 염기성 염 1/n 당량을 첨가하고 증발 또는 동결건조에 의해 용매를 제거하는 것이다.
화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터로의 전환은, 예를 들어 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 또는 O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라-메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TPTU)와 같은 축합 시약을 사용하여 적합한 알콜로 분자 중에 존재하는 적합한 카르복시 기를 처리하는 것에 의해, 또는 산성 조건하에서, 예를 들어 염산, 황산 등과 같은 강 무기산의 존재 하에 적합한 알콜과의 직접적인 반응에 의해 수행될 수 있다. 하이드록실 기를 갖는 화합물은 유사한 방법에 의해 적합한 산에 의해 에스터로 전환될 수 있다.
제조 방법이 실시예에 기재되어 있지 않다면, 화학식 (I)의 화합물 및 중간 생성물은 유사한 방법에 따라 또는 앞에서 제시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 당분야에 공지되어 있거나 당분야에 공지된 방법 또는 그로부터 유추하여 제조될 수 있다.
상기한 바와 같이 본 발명의 신규한 화합물은 PDE10A 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 그러므로 본 발명의 화합물은 PDE10A 억제제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위해 단독으로 또는 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 이들 질병은 특정 정신 질환, 비제한적으로 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애 또는 물질-유도된 정신 이상, 불안 장애, 예컨대 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애 또는 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 예컨대 파킨슨병 또는 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 예컨대 알츠하이머병 또는 다경색 치매, 기분 장애, 예컨대 우울증 또는 조울증, 또는 신경정신병적 증상, 예컨대 정신병, 주의력 결핍/과다행동 장애(ADHD) 또는 연관된 주의력 장애를 포함한다. 다른 질환은 당뇨병 또는 관련 장애, 예컨대 제 2 형 당뇨병, 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 뇌졸중 또는 척수 손상, 고형 종양 및 혈액암, 예컨대 신장암 또는 유방암이다.
그러므로 본 발명은 또한 앞서 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은, 치료적 활성 물질로서, 특히 PDE10A 억제제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방용 치료적 활성 물질로서, 특히 정신 이상, 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도된 정신 이상, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 조울증, 신경정신병적 증상, 정신병, 주의력 결핍/과다행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 또는 관련 장애, 제 2 형 당뇨병, 신경퇴행성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액암, 신장암 또는 유방암 치료 및/또는 예방용 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 화합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 앞서 정의된 화합물을 인간 또는 동물에 투여함을 포함하는, PDE10A 억제제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방, 특히 정신 이상, 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도된 정신 이상, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 조울증, 신경정신병적 증상, 정신병, 주의력 결핍/과다행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 또는 관련 장애, 제 2 형 당뇨병, 신경퇴행성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액암, 신장암 및 유방암의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, PDE10A 억제제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방, 특히 정신 이상, 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도된 정신 이상, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 조울증, 신경정신병적 증상, 정신병, 주의력 결핍/과다행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 또는 관련 장애, 제 2 형 당뇨병, 신경퇴행성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액암, 신장암 및 유방암의 치료 및/또는 예방을 위한 앞서 정의된 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한, PDE10A 억제제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방, 특히 정신 이상, 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도된 정신 이상, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 조울증, 신경정신병적 증상, 정신병, 주의력 결핍/과다행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 또는 관련 장애, 제 2 형 당뇨병, 신경퇴행성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액암, 신장암 및 유방암의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 앞서 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 앞서 정의된 화합물을 포함한다.
정신분열증의 방지 및/또는 치료가 바람직한 처치이다. 또한, 바람직한 처치는 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상의 방지 및/또는 치료이다.
하기 시험은 본 발명의 화합물의 활성을 측정하기 위해 수행되었다. 본 발명의 화합물의 PDE10 활성은 이전에 기재된 방법(문헌[Fawcett, L. et al, ProcNatl Acad Sci USA (2000) 97(7):3702-3707])과 유사한 섬광 근접 측정법(SPA)-기반 방법을 사용하여 측정하였다.
인간 PDE10A 전장 분석을 96웰 마이크로 적정 플레이트에서 수행하였다. 50㎕의 반응 혼합물은 특정 시험 화합물과 함께 또는 특정 시험 화합물 없이 20mM 헤페스(HEPES) pH=7.5, 10mM MgCl2, 0.05mg/ml BSA(시그마(Sigma) 카탈로그 번호 A-7906), 50nM cGMP(시그마 카탈로그 번호 G6129) 및 50nM [3H]-cGMP(지이 헬스케어(GE Healthcare) 카탈로그 번호 TRK392 S.A. 13.2Ci/mmol), 3.75ng/웰 PDE10A 효소(스위스 라우센 소재의 엔조 라이프 사이언스(Enzo Life Science), 카탈로그 번호 SE-534)를 포함하였다. 잠재적 억제제의 농도 범위를 효과의 50%를 야기하는 억제제의 농도(예컨대, IC50, PDE10A 활성을 50% 억제하는 경쟁자의 농도)를 계산하기 위한 자료를 생성하는데 사용하였다. 효소 없이 비특이적 활성을 시험하였다. 기질 용액(cGMP 및 [3H]-cGMP)을 첨가하여 반응을 개시하고 실온에서 20분 동안 진행되게 하였다. 18mM 황산 아연 용액 중 25㎕ YSi-SPA 섬광 비드(지이 헬스케어 카탈로그 번호 RPNQ0150)(멈춤 시약)를 첨가하여 반응을 종료시켰다. 교반 1시간 후에 플레이트를 170g에서 1분 원심분리하여 비드를 가라앉혔다. 후에 방사성 수치를 퍼킨 엘머 탑카운트 섬광(Perkin Elmer TopCount Scintillation) 플레이트 판독기로 측정하였다.
화학식 (I)의 화합물은 10 μM 미만, 보다 바람직하게는 5 μM 미만, 더욱 보다 바람직하게는 1 μM 미만의 IC50 값을 갖는다. 하기 표는 일부 실시예에 대한 데이터를 도시한다:
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 장, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학적 제형의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 이들은 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당과, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 액제, 에멀전 또는 현탁액의 형태로, 직장으로, 예를 들어 좌약의 형태로, 비경구로, 예를 들어 주사액 또는 현탁액 또는 수액의 형태로, 또는 국소적으로, 예를 들어 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다.
약학적 제형의 생산은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 임의적으로 다른 치료적으로 유용한 물질과 조합하여 적합한 비독성, 불활성, 치료적으로 양립가능한 고체 또는 액체 담체 재료 및 원한다면 통상의 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 당업자에게 익숙한 방식으로 이루어질 수 있다.
적합한 담체 재료는 무기 담체 재료 및 유기 담체 재료이다. 그러므로 예를 들어 락토스, 옥수수 전분 또는 그 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그 염이 정제, 코팅된 정제, 당과 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 재료로 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용 적합한 담체 재료는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올(그러나 활성 성분의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요하지 않을 수 있음)이다. 액제 및 시럽 생산용 적합한 담체 재료는 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화당 등이다. 주사액용 적합한 담체 재료는 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌제용 적합한 담체 재료는 예를 들어 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반고체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제형용 적합한 담체 재료는 글리세라이드, 반합성 및 합성 글리세라이드, 수소첨가 오일(hydrogenated oil), 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
통상의 안정화제, 방부제, 습윤제 및 에멀전화제, 농도(consistency) 개선제, 향미 개선제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충용액 물질, 가용화제, 착색제 및 차폐제(masking agent) 및 항산화제가 약학적 보조제로서 고려된다.
화학식 (I)의 화합물의 투여량은 조절되는 질병, 환자의 나이 및 개인적인 상태 및 투여 방법에 따라 넓은 범위 내에서 다양할 수 있고 물론 각각의 특정 경우에 개인적인 요구에 맞춰질 것이다. 성인 환자에게 약 0.1 내지 2000mg, 특히 약 1 내지 500mg의 일일 투여량이 고려된다. 질병의 심각도 및 정확한 약물동력학적 프로파일에 따라 화합물은 1 또는 몇몇의 일일 투여량 단위, 예를 들어 1 내지 3 투여량 단위로 투여될 수 있다.
약학적 제형은 약 0.1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 200mg의 화학식 (I)의 화합물을 알맞게 포함한다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 자세히 설명하기 위해 제공되는 것이다. 그러나, 이는 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것이 아니다.
실시예
A. 중간체:
A-1: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00076
단계 1: 3-아미노-6-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터
톨루엔(25 ml) 중의 3-아미노-6-브로모-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(US 2006/199960에 따라 제조됨; 1.0 g, 4.08 mmol), 칼륨 포스페이트(3.03 g, 14.3 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀(0.228 g, 0.82 mmol) 및 물(1.25 ml)의 용액에 사이클로프로필보론산(0.91 g, 10.6 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(90 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 고체(0.374 g, 44%)로서 수득하였다.
MS: M=207.0(M+H)+
단계 2: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 에틸 에스터
o-자일렌(10 ml) 중의 3-아미노-6-사이클로프로필피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(763 mg, 3.7 mmol), 5-브로모피리미딘(823 mg, 5.2 mmol), 물(140 μl, 7.8 mmol) 및 칼륨 카보네이트(920 mg, 6.7 mmol)의 현탁액을 비우고, 아르곤으로 통기시켰다. 불활성 기체 분위기 하에 팔라듐(II) 아세테이트(33 mg, 0.15 mmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔트포스; 107 mg, 0.18 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄(15 ml)으로 희석하고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(796 mg, 75.7%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 285.3(M+H)+
A-2: 6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산
Figure pct00077
실시예 A-1로부터의 EtOH(15 ml) 중의 6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(1.85 g, 6.5 mmol)의 현탁액을 1N NaOH(13 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1N HCl을 첨가하여 콤팩트(compact) 현탁액을 pH 6으로 만들었다. 고체를 여과함으로써 수집하고, EtOH로 세척하고, 건조시켜 생성물(1.29 g, 77%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 255.0(M-H)-
A-3: 6-메톡시 메틸 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00078
단계 1: 5-브로모-피리딘-2- 일 -메탄올
0℃에서 THF(100 ml) 중의 5-브로모피리딘-2-카복실산(8 g, 42.1 mmol)의 용액에 보란-다이메틸설파이드(16 ml, 168.30 mmol)를 적가하였다. 주위 온도로 가온한 후, 24시간 동안 계속 교반하였다. 다시, 용액을 0℃로 냉각하고, MeOH로 켄칭하고, 1시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물로 처리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4.76 g(64%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS : M = 188.0 & 190.0(M+H)+
단계 2: 5- 브로모 -2- 하이드록시메틸 -피리딘-1- 옥사이드
5-브로모-피리딘-2-일-메탄올(6.0 g, 31.9 mmol)을 다이클로로메탄(80 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 다이클로로메탄(20 ml) 중의 3-클로로퍼벤조산(8.26 g, 47.9 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 첨가를 완료한 후 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조질 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3.68 g(56%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS : M = 204.0 & 206.2(M+H)+
단계 3: 5-브로모-2-메톡시 메틸 -피리딘-1-옥사이드
0℃에서 THF(200 ml) 중의 5-브로모-2-하이드록시메틸-피리딘-1-옥사이드(6.43 g, 31.5 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(1.51 g, 63.1 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, 메틸 아이오다이드(2.90 ml, 46.6 mmol)를 첨가하였다. 온도를 주위 온도로 올리고, 반응 혼합물을 1시간 동안 70℃로 가열하였다. 0℃로 냉각한 후, 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭하였다. 용매를 제거하고, 조질 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 용리제를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4.8 g(70%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS : M = 218.2 & 220.2(M+H)+
단계 4: 3-브로모-6-메톡시 메틸 -피리딘-2-카보니트릴
밀봉된 튜브에서 아세토니트릴(10 ml) 중의 5-브로모-2-메톡시메틸-피리딘-1-옥사이드(5.0 g, 22.7 mmol), 트라이에틸아민(12.7 ml, 91 mmol) 및 트라이메틸실릴 시아나이드(9.1 ml, 68.2 mmol)의 용액을 18시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응이 완료된 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 아세토니트릴을 제거하였다. 조질 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 용리제를 사용하는 실리카 겔로 정제하여 3.0 g(58%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS : M = 229.2(M+H)+
단계 5: 3-브로모-6-메톡시 메틸 -피리딘-2-카복실산
MeOH(6 ml) 중의 3-브로모-6-메톡시메틸-피리딘-2-카보니트릴(300 mg, 1.32 mmol)의 용액에 물(4 ml) 중의 칼륨 하이드록사이드(1.48 g, 26.43 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. MeOH를 진공에서 제거하고, 수용액을 진한 HCl으로 중화시키면서 냉각하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 수득된 생성물(276 mg, 85%)을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS : M = 246.2 & 248.2(M+H)+
단계 6: 3-브로모-6-메톡시 메틸 -피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
주위 온도에서 벤젠(4 ml) 및 MeOH(1 ml) 중의 3-브로모-6-메톡시메틸-피리딘-2-카복실산(200 mg, 0.81 mmol)의 용액에 트라이메틸실릴-다이아조메탄(0.41 ml, 0.81 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 용리제를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 158 mg(75%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.
MS : M = 260.0 & 262.0(M+H)+
단계 7: 6- 메톡시메틸 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 메틸 에스터
실시예 A-1의 단계 2에 기재된 방법과 5-브로모피리미딘 대신 5-아미노피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 75%의 수율로 회백색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 275.2(M+H)+
A-4: 2-이소프로필-5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00079
단계 1: 5-브로모-2-이소프로필-피리미딘-4-카복실산
실온에서 아르곤 분위기 하에 5분에 걸쳐 EtOH(30 ml) 중의 이소부티르아미딘 하이드로클로라이드(6.47 g, 47.5 mmol)의 교반된 현탁액에 NaOEt 용액(21 ml, 21% in EtOH)을 첨가하였다. 현탁액을 50℃로 가열하고, EtOH(24 ml) 중의 무코브롬산(5.7 g, 22.1 mmol)의 용액을 50℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. NaOEt 용액(12 ml, EtOH 중의 21%)의 추가 분획을 5분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 고체를 여과하고, 케익을 충분한 양의 에탄올로 세척하였다. 여액을 농축시켜 조질 생성물을 연갈색 고체로서 수득하였다. 조질 물질을 2 N HCl(100 ml)로 마쇄하였다. 생성물을 여과함으로써 수집하고, 충분한 양의 H2O 및 충분한 양의 n-헵탄으로 세척하고, 건조시켜 생성물(2.09 g, 73%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 244.9(M-H)-
단계 2: 5-브로모-2-이소프로필-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스터
아르곤 분위기 하에 메탄올(50 ml) 중의 5-브로모-2-이소프로필-피리미딘-4-카복실산(3 g, 12.2 mmol)의 교반되고, 냉각된(0℃) 용액에 티온일 클로라이드(4.37 g, 2.68 ml, 36.7 mmol)를 적가하였다. 첨가 완료 시, 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 17시간 동안 계속 교반하였다. 주황색 혼합물을 농축시켜 페이스트를 수득하고, 이를 EtOAc(50 ml)/포화 수성 Na2CO3 용액(50 ml)에 용해시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물(2.98 g, 94%)을 연갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS : M = 260.9(M+H)+
단계 3: 2-이소프로필-5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스터
실시예 A-1의 단계 2에 기재된 방법에 따라서, 5-브로모피리미딘 대신 5-아미노피리미딘을 사용하여, 표제 화합물을 황색 고체(76%)로서 수득하였다.
MS : M = 272.1(M-H)-
A-5: 2- 사이클로프로필 -5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00080
실시예 A-4에 기재된 방법에 따라서, 사이클로프로판카복사미딘 하이드로클로라이드를 출발 물질로하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 270.1(M-H)-
A-6: 2-3급-부틸-5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00081
실시예 A-4에 기재된 방법에 따라서, 2,2-다이메틸-프로피온아미딘 하이드로클로라이드를 출발 물질로하여 표제 화합물을 왁스질 고체로서 수득하였다.
MS : M = 288.1(M+H)+
A-7: 2-이소부틸-5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00082
실시예 A-4에 기재된 방법에 따라서, 3-메틸-부티르아미딘 하이드로클로라이드를 출발 물질로하여 표제 화합물을 점성 오일로서 수득하였다.
MS : M = 288.1(M+H)+
A-8: 2- 사이클로헥실 -5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00083
실시예 A-4에 기재된 방법에 따라서, 사이클로헥산카복사미딘을 출발 물질로하여 표제 화합물을 왁스질 고체로서 수득하였다.
MS : M = 314.1(M+H)+
A-9: 2-3급-부틸-5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4-카복실산
Figure pct00084
실시예 A-2에 기재된 방법에 따라서, A-6를 출발 물질로하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 272.1(M-H)-
A-10: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00085
단계 1: 메틸 3-( 비스(3급-부톡시카본일)아미노 )-6- 브로모피라진 -2- 카복실레이트
실온에서 아르곤 분위기 하에 30분 동안 다이클로로에탄(175 ml) 중의 메틸 3-아미노-6-브로모피라진-2-카복실레이트(13.22 g, 57.0 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(348 mg, 2.85 mmol)의 교반된 혼합물에 다이클로로에탄(75 ml) 중의 다이-3급-부틸 다이카보네이트(25.5 g, 117 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 75℃로 가열하고, 그 온도에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 연갈색 시럽을 수득하였다. 사이클로헥산(150 ml)으로 마쇄하여 침전물을 수득하였다. 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과함으로써 수집하고, 사이클로헥산으로 세척하고, 건조시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 사이클로헥산(50 ml)으로 마쇄하였다. 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과함으로써 수집하고, 사이클로헥산으로 세척하고, 건조시켰다. 따라서, 수득된 고체 2 크럽(crop)을 합쳐 표제 화합물(23.2 g, 94%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: M = 434.2(M+H)+
단계 2: 3-아미노-6- 사이클로프로필피라진 -2- 카복실산 메틸 에스터
ZnCl2 스톡 용액의 제조: 13.63 g 아연 클로라이드(0.1 mol)를 THF(20 ml)의 첫번째 분획에 첨가하였다. 격렬한 반응이 사그라든 후, 혼합물을 약 2분 동안 헤어 드라이기를 사용하여 조심히 가열하였다. 이어서, 아르곤 스트림 하에 남은 THF(80 ml)를 한 분획 첨가하여 아르곤 하에 유지된 무색 용액을 수득하였다.
-78℃에서 아르곤 분위기 하에 THF(30 ml) 중의 브로모사이클로프로판(5.0 g, 41.3 mmol)의 교반된 용액에 헥산(25.8 ml, 41.3 mmol) 중의 n-BuLi 용액을 첨가하였다. 첨가 중에 온도를 -70℃ 미만으로 유지시켰다. -78℃에서 교반한 후, 1시간 동안 계속하였다. 상기 기재된 ZnCl2 용액(50 ml)을 -78℃에서 적가하였다. 다시, 첨가 중에 온도를 -70℃ 미만으로 유지시켰다. 첨가 완료시, 반응 혼합물을 천천히 실온으로 만들었다.
0℃에서 아르곤 분위기 하에 THF(50 ml) 중의 메틸 3-(비스(3급-부톡시카본일)아미노)-6-브로모피라진-2-카복실레이트(7 g, 16.2 mmol)의 교반된 현탁액에 상기 기재된 사이클로프로필아연(II) 클로라이드 용액을 적가하였다. 첨가 완료시, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(187 mg, 162 μmol)을 한 분획 첨가하고, 빙욕을 제거하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 혼합물을 0.5 N HCl(100 ml)로 처리하였다. 수성상을 EtOAc(50 ml)로 추출하였다. 합친 유기물을 염수(100 ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜 암갈색 시럽을 수득하였다. 따라서, 용리제로서 n-헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔을 통하여 여과한 후, 생성물인 3-3급-부톡시카본일아미노-6-사이클로프로필-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 및 3-(비스(3급-부톡시카본일)아미노)-6-사이클로프로필-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(3.1 g, 59%)의 혼합물이고, 회백색 고체로서 수득하였다.
실온에서 아르곤 분위기 하에 다이클로로메탄(30 ml) 중의 이 혼합물의 교반된 용액에 트라이플루오로아세트산(7.2 ml)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, CH2Cl2(20 ml)로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3(50 ml)로 세척하였다. 수성상을 CH2Cl2(25 ml)로 역추출하였다. 합친 유기물을 염수(30 ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜 주황색 끈끈한 고체를 수득하였다. 이 잔류물을 사이클로헥산(15 ml)으로 마쇄하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과함으로써 수집하고, 사이클로헥산으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(1.5 g, 83%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS: M = 194.2(M+H)+
단계 3: 6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 A-1의 단계 2에 기재된 방법에 따라서, 생성물을 황색 고체(2.5 g, 82%)로서 수득하였다.
MS : M = 272.2(M+H)+
A-11: 6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산
Figure pct00086
THF(9 ml) 및 MeOH(1.8 ml) 중의 6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(150 mg, 550 μmol)의 용액을 0℃에서 냉각하고, LiOH(1.66 ml, 1N 수용액)로 처리하였다. 10분 후, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(1.66 ml, 1N 수용액)로 산성화시키고, 물로 희석하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고, 진공에서 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 또한, 수성상을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 마쇄하고, 흡수 제거하여 동일한 황색 고체(분석에 따름)를 수득하였다. 고체 물질과 합쳐 생성물(75 mg, 52%)을 수득하였다.
MS : M = 258.2(M+H)+
A-12: 6-이소부틸-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00087
단계 1: 3-( 비스(3급-부톡시카본일)아미노 )-6- 브로모피라진 -2- 카복실산 메틸 에스터
실온에서 다이클로로에탄(5 mL) 중의 3-아미노-6-브로모피라진-2-카복실산 메틸 에스터(200 mg, 862 μmol) 및 DMAP(5.27 mg, 43.1 μmol)의 혼합물에 다이클로로에탄(2.00 mL) 중의 다이-3급-부틸 다이카보네이트(564 mg, 600 μl, 2.59 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 생성물을 무색 오일(350 mg, 94%; 몇 시간 후 결정화됨)로서 수득하였다.
MS: M=332.0(M+H-C5H9O2)+
단계 2: 3-( 비스(3급-부톡시카본일)아미노 )-6- 이소부틸피라진 -2- 카복실산 메틸 에스터
실시예 A-1, 단계 1에 기재된 방법에 따라서, 3-(비스(3급-부톡시카본일)아미노)-6-브로모피라진-2-카복실산 메틸 에스터를 출발 물질로하여 생성물을 연황색 오일(195 mg, 66%)로서 수득하였다.
MS: M = 410.2(M+H)+
단계 3: 3-아미노-6-이소부틸 피라진 -2-카복실산 메틸 에스터
실온에서 다이클로로메탄(4 mL) 중의 3-(비스(3급-부톡시카본일)아미노)-6-이소부틸피라진-2-카복실산 메틸 에스터(201 mg, 442 μmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(511 μl, 6.63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 휘발 물질을 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄(50 mL)에 용해시키고, 나트륨 카보네이트로 추출하였다. 수성상을 다이클로로메탄으로 세척하고, 유기층을 건조시키고, 증발시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 생성물을 연황색 고체(88 mg, 95%)로서 수득하였다.
MS : M = 210.2(M+H)+
단계 4: 6-이소부틸-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 A-1의 단계 2에 기재된 방법에 따라서, 3-아미노-6-이소부틸피라진-2-카복실산 메틸 에스터를 출발 물질로하여 생성물을 연황색 고체(84 mg, 73%)로서 수득하였다.
MS : M = 288.2(M+H)+
A-13: 2-메틸-5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4-카복실산
Figure pct00088
단계 1: 2-메틸-5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스터
톨루엔(3 mL) 중에 5-브로모-2-메틸피리미딘-4-카복실산 메틸 에스터(89.1 mg, 386 μmol), 5-아미노피리미딘(55.0 mg, 578 μmol) 및 칼륨 포스페이트 트라이바식(115 mg, 540 μmol)의 현탁액을 비우고, 아르곤으로 플러슁하였다. 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔트포스; 73.6 mg, 127 μmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)-다이팔라듐(0) 클로로포름 부가물(39.9 mg, 38.6 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)에 붓고, 물로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 유기층을 건조시키고, 용매를 제거하였다. 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 생성물을 연황색 고체(55 mg, 58%)로서 수득하였다.
MS : M = 246.2(M+H)+
단계 2: 2-메틸-5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4-카복실산
실시예 A-11에 기재된 방법에 따라서, 2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스터를 출발 물질로 사용하여 생성물을 연황색 고체(51 mg, 97%)로서 수득하였다.
MS : M = 230.2(M-H)-
A-14: 6- 아세틸 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산
Figure pct00089
단계 1: 6- 아세틸 -3-3급- 부톡시카본일아미노 -피라진-2-카복실산 메틸 에스터
실온에서 아르곤 분위기 하에 톨루엔(55 ml) 중의 메틸 3-(비스(3급-부톡시카본일)아미노)-6-브로모피라진-2-카복실레이트 및 메틸 6-브로모-3-(3급-부톡시카본일아미노)피라진-2-카복실레이트(약 4.1 g, 11.6 mmol)의 1:4 혼합물의 교반된 용액에 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(81.1 mg, 0.12 mmol) 및 1-에톡시비닐 트라이-N-부틸틴(3.0 g, 2.8 ml, 12.7 mmol)을 첨가하였다. 투명한 황색 용액을 가열 환류시키고, 18시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 1 N HCl(55 ml)을 15분 내로 적가하였다. 이상(biphasic) 혼합물을 22시간 동안 힘차게 교반하고, 실온으로 천천히 가온하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 150 ml EtOAc(150 ml)로 희석하였다. 이어서, 10% 수성 암모늄 플루오라이드 용액(150 ml)을 첨가하였다. 이어서, 이상 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 여액의 유기상을 50 ml 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 n-헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축시켰다. 잔류물을 n-헵탄/사이클로헥산 9:1(20 ml)으로 마쇄하였다. 현탁액을 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, n-헵탄을 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(1.54 g, 45%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 296.2(M+H)+
단계 2: 6- 아세틸 -3-아미노-피라진-2-카복실산 메틸 에스터
실온에서 아르곤 분위기 하에 다이옥산(10 ml) 중의 6-아세틸-3-3급-부톡시카본일아미노-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(500mg, 1.69 mmol)의 교반된 용액에 다이옥산(4.23 ml, 16.9 mmol) 중의 4 M HCl 용액을 한 분획 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 Et2O로 마쇄하고, 여과하고, 건조시켰다. 고체를 EtOAc(50 ml)에 용해시키고, 포화 수성 Na2CO3 용액(20 ml) 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(313 mg, 95%)을 주황색 분말로서 수득하였다.
MS : M = 196.1(M+H)+
단계 3: 6- 아세틸 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 A-1의 단계 2에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물을 연황색 고체(38%)로서 수득하였다.
MS : M = 274.2(M+H)+
단계 4: 6- 아세틸 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산
실시예 A-2에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물을 황색 분말(89%)로서 수득하였다.
MS : M = 258.0(M-H)-
A-15: 2-이소프로필-5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4-카복실산
Figure pct00090
실시예 A-2에 기재된 방법에 따라서, A-4를 출발 물질로하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 258.0(M-H)-
A-16: 3-(피리미딘-5- 일아미노 )-6-( 테트라하이드로 -푸란-3-일)-피라진-2- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00091
단계 1: 3-아미노-6-(푸란-3- 일 )-피라진-2-카복실산 메틸 에스터
DMF(70 ml) 중의 팔라듐(II) 아세테이트(145 mg, 0.65 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센(493 mg, 0.86 mmol)의 혼합물을 50℃에서 15분 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 비우고, 아르곤으로 탈기시켰다. 3-아미노-6-브로모피라진-2-카복실산 메틸 에스터(5.0 g, 21.5 mmol), 푸란-3-일-보론산(2.79 g, 23.7 mmol) 및 트라이에틸아민(4.51 ml, 32.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(2.92 g, 61.8%)로서 수득하였다.
MS : M = 220.2(M+H)+
단계 2: 3-아미노-6-(테트라하이드로-푸란-3- 일 )-피라진-2-카복실산 메틸 에스터
MeOH(150 ml) 중의 3-아미노-6-(푸란-3-일)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(2.9 g, 13.2 mmol)의 용액을 탄소 상의 팔라듐(10%; 0.6 g, 0.28 mmol)으로 처리하고, 1.2 분위기에서 40시간 동안 수소화하였다. 후속적으로, 또 다른 2 당량의 탄소 상의 팔라듐을 첨가하고, 추가 72시간 동안 계속 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 촉매를 MeOH로 세척하였다. 용액을 진공에서 농축시키고, 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 생성물을 연황색 고체(0.3 g, 10%)로서 수득하였다.
MS : M = 224.1(M+H)+
단계 3: 3-(피리미딘-5- 일아미노 )-6-(테트라하이드로-푸란-3- 일 )-피라진-2-카복실산 메틸 에스터
자일렌(15 ml) 및 물(51 μl, 2.82 mmol) 중의 3-아미노-6-(테트라하이드로푸란-3-일)피라진-2-카복실산 메틸 에스터(300 mg, 1.34 mmol), 5-브로모피리미딘(299 mg, 1.88 mmol) 및 칼륨 카보네이트(334 mg, 2.42 mmol)의 혼합물을 비우고, 아르곤으로 탈기시켰다. 팔라듐(II) 아세테이트(12.1 mg, 54 μmol) 및 잔트포스(23.3 mg, 40 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 50 ml 에틸 아세테이트에 붓고, 물로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 연황색 고체(211 mg, 52%)로서 수득하였다.
MS : M = 302.1(M+H)+
A-17: 6-이소프로필-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산
Figure pct00092
단계 1: 메틸 3-(비스(3급- 부톡시카본일 )아미노)-6-(프로프-1- 엔 -2- 일 )피라진-2-카복실레이트
실시예 A-1, 단계 1에 기재된 방법에 따라서, 메틸 3-(비스(3급-부톡시카본일)아미노)-6-브로모피라진-2-카복실레이트(1.13 g, 2.61 mmol) 및 2-이소프로펜일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(672 μl, 3.4 mmol)을 출발 물질로하여 에틸 아세테이트로 추출하고, 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 생성물을 황색 점성 오일(323 mg, 31%)로서 수득하였다.
MS : M = 294.2(M-Boc+H)+
단계 2: 메틸 3-(비스(3급- 부톡시카본일 )아미노)-6-이소프로필 피라진 -2-카복실레이트
아르곤 분위기 하에 실온에서 MeOH(4 ml) 중의 메틸 3-(비스(3급-부톡시카본일)아미노)-6-(프로프-1-엔-2-일)피라진-2-카복실레이트(323 mg, 0.82 mmol)의 용액을 Pd/C 10%(30 mg, 0.28 mmol)를 충전시켰다. 실온에서 수소 분위기 하에 15시간 동안 반응 혼합물을 교반하고, 여과하고, 용매를 제거하여 생성물을 황색 점성 오일(302 mg, 92%)로서 수득하고, 이를 임의의 정제 없이 사용하였다.
MS: M=296.3(M-Boc+H)+
단계 3: 메틸 3-아미노-6-이소프로필 피라진 -2-카복실레이트
실시예 A-12, 단계 3에 기재된 방법에 따라서, 메틸 3-(비스(3급-부톡시카본일)아미노)-6-이소프로필피라진-2-카복실레이트(300 mg, 0.76 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 무색 고체(108 mg, 72%)로서 수득하였다.
MS : M = 196.2(M+H)+
단계 4: 메틸 6-이소프로필-3-(피리미딘-5- 일아미노 )피라진-2- 카복실레이트
실시예 A-1, 단계 2에 기재된 방법에 따라서, 메틸 3-아미노-6-이소프로필피라진-2-카복실레이트(54 mg, 0.28 mmol)를 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 회백색 고체(38 mg, 49%)로서 수득하였다.
MS : M = 274.1(M+H)+
단계 5: 6-이소프로필-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산
실시예 A-11에 기재된 방법에 따라서, 메틸 6-이소프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복실레이트(38 mg, 0.14 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 백색 고체(36 mg, 99%)로서 수득하였다.
MS : M = 258.1(M-H)-
B. 최종 생성물:
실시예 1: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(3- 다이메틸카바모일 -1- 메틸 -1 H-피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00093
단계 1: 1- 메틸 -4-니트로-1H-피라졸-3- 카복실산 다이메틸아마이드
불활성 기체 분위기 하에 DMF(5 ml) 중의 1-메틸-4-니트로-1H- 피라졸-3-카복실산(500 mg, 2.92 mmol)의 용액을 TBTU(1030 mg, 3.2 mmol), 다이메틸아민 하이드로클로라이드(262 mg, 3.2 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(2.0 ml, 11.7 mmol)으로 처리하고, 4시간 동안 계속 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 제거하고, 조질 생성물을 물 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 나트륨 바이카보네이트로 세척하고, 수성상을 에틸 아세테이트 및 다이클로로메탄으로 역추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 다이클로로메탄/메탄올 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후 생성물을 백색 고체(230 mg, 40%)로서 수득하였다.
MS : M = 199.3(M+H)+
단계 2: 4-아미노-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복실산 다이메틸아마이드
에탄올(4 ml) 중의 1-메틸-4-니트로-1H- 피라졸-3-카복실산 다이메틸아마이드(100 mg, 0.5 mmol)의 용액을 아르곤으로 플러슁하고, Pd/C 5%(40 mg, 0.02 mmol)로 처리하였다. 반응 용기를 비우고, 수소로 3회 플러슁하고, 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켜 회백색 고체 물질(83 mg, 98%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
MS : M = 169.1(M+H)+
단계 3: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(3- 다이메틸카바모일 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
중간체 A-2(75 mg, 0.19 mmol)를 DMF(1 ml)에 용해시키고, TBTU(68 mg, 0.21 mmol)를 불활성 기체 분위기 하에 첨가하였다. 5분 동안 주위 온도에서 교반한 후 N,N-다이이소프로필에틸아민(131 μl, 0.77 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 계속 교반하였다. 4-아미노-1-메틸-1H- 피라졸-3-카복실산 다이메틸아마이드(36 mg, 0.21 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 소량의 물로 켄칭하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(4 mg, 5%)로서 수득하였다.
MS : M = 407.4(M+H)+
실시예 2: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(1-메틸-3- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00094
단계 1: 1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 아마이드
실시예 1, 단계 1에 기재된 방법에 따라서, 1-메틸-4-니트로-1H- 피라졸-3-카복실산 및 메틸아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로하여 생성물을 연황색 고체(250 mg, 64%)로서 수득하였다.
MS : M = 185.1(M+H)+
단계 2: 4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 아마이드
에탄올(4 ml) 중의 1-메틸-4-니트로-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸아마이드(100 mg, 0.5 mmol)의 용액을 아르곤으로 플러슁하고, Pd/C 10%(40 mg, 0.04 mmol)로 처리하였다. 반응 용기를 비우고, 수소로 3회 플러슁하고, 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켜 갈색 점성 오일(76 mg, 91%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
MS : M = 155.2(M+H)+
단계 3: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(1- 메틸 -3-메틸카바모일 -1H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
불활성 기체 분위기 하에, 4-아미노-1-메틸-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸아마이드(12 mg, 0.08 mmol)를 톨루엔(1.5 ml)에 용해시켰다. 다이메틸알루미늄 클로라이드(164 μl, 0.9M 헵탄 용액)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 중간체 A-1(20 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 90℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 소량의 물을 첨가하고, 생성된 현탁액을 5분 동안 힘차게 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 제거하고, 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 생성물을 회백색 고체(7.8 mg, 28%)로서 수득하였다.
MS : M = 393.2(M+H)+
실시예 3: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(3-카바모일-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00095
단계 1: 1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산 아마이드
실시예 1, 단계 1에 기재된 방법에 따라서, 1-메틸-4-니트로-1H- 피라졸-3-카복실산 및 아민 공급원으로서의 2 당량의 암모늄 클로라이드를 출발 물질로하여 생성물을 연황색 고체(110 mg, 37%)로서 수득하였다.
MS : M = 171.2(M+H)+
단계 2: 4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아마이드
실시예 2, 단계 2에 기재된 방법에 따라서, 1-메틸-4-니트로-1H- 피라졸-3-카복실산 아마이드를 출발 물질로하여 생성물을 회색 고체(45 mg, 100%)로서 수득하였다.
단계 3: 6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일 -1H-피라졸-4- 일 )-아마이드
실시예 2, 단계 3에 기재된 방법에 따라서, 4-아미노-1-메틸-1H- 피라졸-3-카복실산 아마이드 및 중간체 A-1을 출발 물질로하여 생성물을 회백색 고체(7.5 mg, 28%)로서 수득하였다.
MS : M = 379.4(M+H)+
실시예 4: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [3-다 이메틸카바모 일-1-(2- 메톡시 -에틸)-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00096
단계 1: 4-니트로-1H- 피라졸 -3- 카복실산 에틸 에스터
에탄올계 HCl(38.3 mL, 1.25M) 중의 4-니트로-1H- 피라졸-3-카복실산(2.5 g, 15.9 mmol)의 용액을 밤새 환류시켰다. 모든 휘발성 물질을 제거하여 백색 고체(2.9 g, 98%)를 수득하고, 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.
MS : M = 186.1(M+H)+
단계 2: 1-(2-메톡시에틸)-4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터
DMSO(1 mL) 중의 4-니트로-1H- 피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(100 mg, 0.54 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트(164 mg, 1.19 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 1-브로모-2-메톡시에탄(110 μl, 1.19 mml)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 구조 이성질체의 혼합물로서 수득하고, 이를 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 분리하여 72 mg(55%)의 목적하는 구조 이성질체 및 33 mg(25%)의 2-(2-메톡시에틸)-4-니트로-2H- 피라졸-3-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다.
MS : M = 244.3(M+H)+
단계 3: 1-(2-메톡시에틸)-4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산 다이메틸아마이드
불활성 기체 분위기 하에, 다이메틸아민 하이드로클로라이드(73 mg, 0.89 mmol)를 톨루엔(1.0 ml)에 용해시켰다. 다이메틸알루미늄 클로라이드(990 μl, 0.9M 헵탄 용액)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 1-(2-메톡시에틸)-4-니트로-1H- 피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(70 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 90℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 소량의 물을 첨가하고, 생성된 현탁액을 5분 동안 힘차게 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 제거하고, 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 생성물을 연갈색 오일(65 mg, 93%)로서 수득하였다.
MS : M = 243.3(M+H)+
단계 4: 4-아미노-1-(2- 메톡시에틸 )-1H- 피라졸 -3- 카복실산 다이메틸아마이드
실시예 2, 단계 2에 기재된 방법에 따라서, 1-(2-메톡시에틸)-4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산 다이메틸아마이드를 출발 물질로하여 생성물을 연황색 오일(48 mg, 99%)로서 수득하였다.
MS : M = 213.2(M+H)+
단계 5: 6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산 [3- 다이메틸카바모일 -1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4- 일 ]-아마이드
실시예 2, 단계 3에 기재된 방법에 따라서, 4-아미노-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-3-카복실산 다이메틸아마이드 및 중간체 A-1을 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(33 mg, 52%)로서 수득하였다.
MS : M = 451.2(M+H)+
실시예 5: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(1-메틸-3- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00097
실시예 2, 단계 3에 기재된 방법에 따라서, 4-아미노-1-메틸-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸아마이드 및 중간체 A-10을 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(14 mg, 51%)로서 수득하였다.
MS : M = 394.1(M+H)+
실시예 6: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [5-다 이메틸카바모 일-1-(2- 메톡시 -에틸)-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00098
단계 1: 2-(2-메톡시에틸)-4-니트로-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터
실시예 4, 단계 2에 기재된 방법에 따라서, 생성물을 구조 이성질체의 혼합물로서 수득하고, 이를 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 분리하여 33 mg(25%)의 목적하는 구조 이성질체 및 72 mg(55%)의 1-(2-메톡시에틸)-4-니트로-1H- 피라졸-3-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다.
MS : M = 244.3(M+H)+
단계 2: 2-(2- 메톡시에틸 )-4-니트로-2H- 피라졸 -3- 카복실산 다이메틸아마이드
실시예 4, 단계 3에 기재된 방법에 따라서, 2-(2-메톡시에틸)-4-니트로-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터를 출발 물질로하여 생성물을 연갈색 오일(20 mg, 67%)로서 수득하였다.
MS : M = 243.2(M+H)+
단계 3: 4-아미노-2-(2- 메톡시에틸 )-2H- 피라졸 -3- 카복실산 다이메틸아마이드
실시예 2, 단계 2에 기재된 방법에 따라서, 2-(2-메톡시에틸)-4-니트로-2H-피라졸-3-카복실산 다이메틸아마이드를 출발 물질로하여 생성물을 회색 오일(19 mg, 99%)로서 수득하였다.
MS : M = 213.2(M+H)+
단계 4: 6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산 [5- 다이메틸카바모일 -1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4- 일 ]-아마이드
실시예 2, 단계 3에 기재된 방법에 따라서, 4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-2H-피라졸-3-카복실산 다이메틸아마이드 및 중간체 A-1을 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(4 mg, 12%)로서 수득하였다.
MS : M = 451.2(M+H)+
실시예 7: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [3-다 이메틸카바모 일-1-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00099
단계 1: 4-니트로-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터
실시예 4, 단계 2에 기재된 방법에 따라서, 4-니트로-1H- 피라졸-3-카복실산 에틸 에스터 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 메탄설폰에이트를 출발 물질로하여 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 생성물을 단일 구조 이성질체인 황색 오일(568 mg, 84%)로서 수득하였다.
MS : M = 268.1(M+H)+
단계 2: 4-니트로-1-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 )-1H- 피라졸 -3- 카복실산 다이메틸아마이드
실시예 4, 단계 3에 기재된 방법에 따라서, 4-니트로-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H- 피라졸-3-카복실산 에틸 에스터를 출발 물질로하여 생성물을 회백색 고체(38 mg, 66%)로서 수득하였다.
MS : M = 267.0(M+H)+
단계 3: 4-아미노-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카복실산 다이메틸아마이드
실시예 2, 단계 2에 기재된 방법에 따라서, 4-니트로-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H- 피라졸-3-카복실산 다이메틸아마이드를 출발 물질로하여 생성물을 회백색 고체(32 mg, 99%)로서 수득하였다.
MS : M = 237.2(M+H)+
단계 4: 6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산 [3- 다이메틸카바모일 -1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-4- 일 ]-아마이드
실시예 2, 단계 3에 기재된 방법에 따라서, 4-아미노-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H- 피라졸-3-카복실산 다이메틸아마이드 및 중간체 A-1을 출발 물질로하여 생성물을 연황색 고체(11 mg, 33%)로서 수득하였다.
MS : M = 475.1(M+H)+
실시예 8: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [3-메 틸카바모 일-1-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00100
단계 1: 4-니트로-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 아마이드
실시예 4, 단계 3에 기재된 방법에 따라서, 4-니트로-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H- 피라졸-3-카복실산 에틸 에스터를 출발 물질로하여 생성물을 연황색 오일(43 mg, 81%)로서 수득하였다.
MS : M = 253.2(M+H)+
단계 2: 4-아미노-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 아마이드
실시예 2, 단계 2에 기재된 방법에 따라서, 4-니트로-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸아마이드를 출발 물질로하여 생성물을 회백색 고체(25 mg, 71%)로서 수득하였다.
MS : M = 223.2(M+H)+
단계 3: 6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산 [3-메틸 카바모일 -1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-4- 일 ]-아마이드
실시예 2, 단계 3에 기재된 방법에 따라서, 4-아미노-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸아마이드 및 중간체 A-1을 출발 물질로하여 생성물을 연황색 고체(14 mg, 58%)로서 수득하였다.
MS : M = 461.3(M+H)+
실시예 9: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [3-메 틸카바모 일-1-(3,3,3- 트라이플루오로 -프로필)-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00101
단계 1: 4-니트로-1-(3,3,3-트라이플루오로 프로필 )-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터
실시예 4, 단계 2에 기재된 방법에 따라서, 4-니트로-1H- 피라졸-3-카복실산 에틸 에스터 및 1,1,1-트라이플루오로-3-아이오도-프로판을 출발 물질로하여 생성물을 구조 이성질체의 혼합물로서 수득하고, 이를 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 분리하여 68 mg(15%)의 목적하는 구조 이성질체 및 141 mg(31%)의 4-니트로-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H- 피라졸-3-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다.
MS : M = 282.0(M+H)+
단계 2: 4-니트로-1-(3,3,3- 트라이플루오로프로필 )-1H- 피라졸 -3- 카복실산 메틸아마이드
실시예 4, 단계 3에 기재된 방법에 따라서, 4-니트로-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H- 피라졸-3-카복실산 에틸 에스터를 출발 물질로하여 생성물을 연갈색 왁스질 고체(41 mg, 67%)로서 수득하였다.
MS : M = 267.0(M+H)+
단계 3: 4-아미노-1-(3,3,3-트라이플루오로 프로필 )-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 아마이드
실시예 2, 단계 2에 기재된 방법에 따라서, 4-니트로-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸아마이드를 출발 물질로하여 생성물을 갈색 오일(36 mg, 99%)로서 수득하였다.
MS : M = 237.2(M+H)+
단계 4: 6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산 [3-메틸 카바모일 -1-(3,3,3-트라이플루오로- 프로필 )-1H-피라졸-4- 일 ]-아마이드
실시예 2, 단계 3에 기재된 방법에 따라서, 4-아미노-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸아마이드 및 중간체 A-1을 출발 물질로하여 생성물을 연황색 고체(11 mg, 33%)로서 수득하였다.
MS : M = 475.5(M+H)+
실시예 10: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [5-메 틸카바모 일-1-(3,3,3- 트라이플루오로 -프로필)-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00102
단계 1: 4-니트로-2-(3,3,3- 트라이플루오로프로필 )-2H- 피라졸 -3- 카복실산 에틸 에스터
실시예 4, 단계 2에 기재된 방법에 따라서, 4-니트로-1H- 피라졸-3-카복실산 에틸 에스터 및 1,1,1-트라이플루오로-3-아이오도-프로판을 출발 물질로하여 생성물을 구조 이성질체의 혼합물로서 수득하고, 이를 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 분리하여 141 mg(31%)의 목적하는 구조 이성질체 및 68 mg(15%)의 4-니트로-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H- 피라졸-3-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다.
MS : M = 282.0(M+H)+
단계 2: 4-니트로-2-(3,3,3-트라이플루오로 프로필 )-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 아마이드
실시예 4, 단계 3에 기재된 방법에 따라서, 4-니트로-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H- 피라졸-3-카복실산 에틸 에스터를 출발 물질로하여 생성물을 무색 오일(33 mg, 50%)로서 수득하였다.
MS : M = 267.0(M+H)+
단계 3: 4-아미노-2-(3,3,3- 트라이플루오로프로필 )-2H- 피라졸 -3- 카복실산 메틸아마이드
실시예 2, 단계 2에 기재된 방법에 따라서, 4-니트로-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H- 피라졸-3-카복실산 메틸아마이드를 출발 물질로하여 생성물을 갈색 오일(30 mg, >100%)로서 수득하였다.
MS : M = 237.2(M+H)+
단계 4: 6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산 [5-메틸카바모일-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
실시예 2, 단계 3에 기재된 방법에 따라서, 4-아미노-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H- 피라졸-3-카복실산 메틸아마이드 및 중간체 A-1을 출발 물질로하여 생성물을 연황색 고체(12 mg, 41%)로서 수득하였다.
MS : M = 475.1(M+H)+
실시예 11: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00103
단계 1: 2-(2-메톡시에틸)-4-니트로-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 아마이드
실시예 4, 단계 3에 기재된 방법에 따라서, 2-(2-메톡시에틸)-4-니트로-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 6, 단계 1; 22 mg, 40%)를 출발 물질로하여 생성물을 수득하였다.
MS : M = 243.2(M+H)+
단계 2: 4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 아마이드
실시예 2, 단계 2에 기재된 방법에 따라서, 2-(2-메톡시에틸)-4-니트로-2H-피라졸-3-카복실산 메틸아마이드를 출발 물질로하여 생성물을 연갈색 고체(16 mg, 47%)로서 수득하였다.
MS : M = 199.3(M+H)+
단계 3: 6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산 [1-(2-메톡시-에틸)- 5- 메틸카바모일 -1H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
실시예 2, 단계 3에 기재된 방법에 따라서, 4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸아마이드 및 중간체 A-1을 출발 물질로하여 생성물을 연황색 고체(4 mg, 26%)로서 수득하였다.
MS : M = 437.3(M+H)+
실시예 12: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(1- 사이클로프로필메틸 -3- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00104
단계 1: 1- 사이클로프로필메틸 -4-니트로-1H- 피라졸 -3- 카복실산 에틸 에스터
실시예 4, 단계 2에 기재된 방법에 따라서, 4-니트로-1H- 피라졸-3-카복실산 에틸 에스터 및 브로모메틸-사이클로프로판을 출발 물질로하여 생성물을 구조 이성질체의 혼합물로서 수득하고, 이를 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 분리하여 179 mg(46%)의 목적하는 구조 이성질체 및 88 mg(23%)의 2-사이클로프로필메틸-4-니트로-2H- 피라졸-3-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다.
MS : M = 240.1(M+H)+
단계 2: 1-사이클로프로필메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 아마이드
실시예 4, 단계 3에 기재된 방법에 따라서, 1-사이클로프로필메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터를 출발 물질로하여 생성물을 연갈색 왁스질 고체(78 mg, 83%)로서 수득하였다.
MS : M = 225.2(M+H)+
단계 3: 4-아미노-1-사이클로프로필메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 아마이드
실시예 2, 단계 2에 기재된 방법에 따라서, 1-사이클로프로필메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산 메틸아마이드를 출발 물질로하여 생성물을 갈색 고체(58 mg, 95%)로서 수득하였다.
MS : M = 195.2(M+H)+
단계 4: 6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(1-사이클로프로필메틸-3-메틸 카바모일 -1H-피라졸-4- 일 )-아마이드
실시예 2, 단계 3에 기재된 방법에 따라서, 4-아미노-1-사이클로프로필메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸아마이드 및 중간체 A-1을 출발 물질로하여 생성물을 연황색 고체(26 mg, 49%)로서 수득하였다.
MS : M = 433.4(M+H)+
실시예 13: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(1- 사이클로프로필메틸 -5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00105
단계 1: 2- 사이클로프로필메틸 -4-니트로-2H- 피라졸 -3- 카복실산 에틸 에스터
실시예 4, 단계 2에 기재된 방법에 따라서, 4-니트로-1H- 피라졸-3-카복실산 에틸 에스터 및 브로모메틸-사이클로프로판을 출발 물질로하여 생성물을 구조 이성질체의 혼합물로서 수득하고, 이를 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 분리하여 88 mg(23%)의 목적하는 구조 이성질체 및 179 mg(46%)의 1-사이클로프로필메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다.
MS : M = 240.1(M+H)+
단계 2: 2-사이클로프로필메틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 아마이드
실시예 4, 단계 3에 기재된 방법에 따라서, 2-사이클로프로필메틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터를 출발 물질로하여 생성물을 백색 고체(40 mg, 53%)로서 수득하였다.
MS : M = 225.2(M+H)+
단계 3: 4-아미노-2-사이클로프로필메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 아마이드
실시예 2, 단계 2에 기재된 방법에 따라서, 2-사이클로프로필메틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카복실산 메틸아마이드를 출발 물질로하여 생성물을 갈색 고체(32 mg, 92%)로서 수득하였다.
MS : M = 195.3(M+H)+
단계 4: 6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(1-사이클로프로필메틸-5-메틸 카바모일 -1H-피라졸-4- 일 )-아마이드
실시예 2, 단계 3에 기재된 방법에 따라서, 4-아미노-2-사이클로프로필메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸아마이드 및 중간체 A-1을 출발 물질로하여 생성물을 연황색 고체(14 mg, 46%)로서 수득하였다.
MS : M = 433.4(M+H)+
실시예 14: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [1-메틸-3-( 모폴린 -4-카본일)-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00106
단계 1:(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3- 일 )-모폴린-4- 일 -메탄온
실시예 1, 단계 1 및 2에 기재된 방법에 따라서, 1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산 및 모폴린(90%)의 커플링 및 후속적 수소화(67%)에 의하여 생성물을 비정질 백색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 211.2(M+H)+
단계 2: 6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-3-(모폴린-4-카본일)-1H-피라졸-4- 일 ]-아마이드
아르곤 분위기 하에 실온에서 다이옥산(2 ml) 중의 (4-아미노-1-메틸-1H- 피 라졸-3-일)-모폴린-4-일-메탄온(67 mg, 0.32 mmol)의 교반된 용액에 트라이메틸알루미늄 용액(0.16 ml, 톨루엔 중의 2 M, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, A-1(30 mg, 0.11 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 16시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, H2O(0.5 ml)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 일부 MgSO4를 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, 증발시켰다. CH2Cl2/MeOH 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 회백색 고체(35 mg, 74%)로서 수득하였다.
MS : M = 449.3(M+H)+
실시예 15: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [3-(사 이클로프 로필- 메틸 - 카바모일 )-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00107
실시예 14에 기재된 방법에 따라서, 1-메틸-4-니트로-1H- 피라졸-3-카복실산 및 N-사이클로프로필메틸아민의 커플링(71%), 수소화(71%) 및 A-1과의 트라이메틸알루미늄-촉진 반응(41%)에 의해 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 433.4(M+H)+
실시예 16: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [1-메틸-3-(피페리딘-1-카본일)-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00108
실시예 14에 기재된 방법에 따라서, 1-메틸-4-니트로-1H- 피라졸-3-카복실산 및 피페리딘의 커플링(정량적), 수소화(63%) 및 A-1과의 트라이메틸알루미늄-촉진 반응(89%)에 의해 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 447.3(M+H)+
실시예 17: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [3-( 사이클로헥실 - 메틸 - 카바모일 )-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00109
실시예 14에 기재된 방법에 따라서, 1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산 및 N-메틸사이클로헥실아민의 커플링(정량적), 수소화(80%) 및 A-1과의 트라이메틸알루미늄-촉진 반응(91%)에 의해 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 475.2(M+H)+
실시예 18: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-3- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00110
단계 1: 1-(2-메톡시-에틸)-4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 아마이드
실온에서 다이옥산(60 ml) 중의 메틸아민 하이드로클로라이드(2.0 g, 25 mmol)의 용액에 트라이메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 12.3 ml, 25 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-(2-메톡시에틸)-4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(2.0 g, 8.0 mmol; 실시예 4, 단계 2)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 밤새 계속 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 2 ml 물을 첨가하고, 15분 동안 계속 교반하였다. 일부 MgSO4를 첨가하고, 15분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, 농축시켰다. 조질 생성물을 사이클로헥산/EtOAc 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(302 mg, 16%)을 주황색 오일로서 수득하였다.
MS : M = 229.2(M+H)+
단계 2: 4-아미노-1-(2- 메톡시 -에틸)-1H- 피라졸 -3- 카복실산 메틸아마이드
실시예 2의 단계 2에 기재된 절차에 따라서, 표제 화합물을 오일(80%)로서 수득하였다.
단계 3: 6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-3-메틸 카바모일 -1H-피라졸-4- 일 ]-아마이드
실시예 14의 단계 2에 기재된 절차에 따라서, 4-아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-카복실산 메틸아마이드 및 A-1을 출발 물질로하여 표제 화합물을 황색 고체(58%)로서 수득하였다.
MS : M = 437.3(M+H)+
실시예 19: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [3-(사 이클로 펜틸- 메틸 - 카바모일 )-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00111
실시예 14에 기재된 방법에 따라서, 1-메틸-4-니트로-1H- 피라졸-3-카복실산 및 N-메틸사이클로펜틸아민의 커플링(정량적), 수소화(84%) 및 A-1과의 트라이메틸알루미늄-촉진 반응(55%)에 의해 생성물을 수득하였다.
MS : M = 461.4(M+H)+
실시예 20: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [3-(이소프로필- 메틸 - 카바모일 )-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00112
실시예 14에 기재된 방법에 따라서, 1-메틸-4-니트로-1H- 피라졸-3-카복실산 및 메틸이소프로필아민의 커플링(95%), 수소화(60%) 및 A-1과의 트라이메틸알루미늄-촉진 반응(49%)에 의해 생성물을 수득하였다.
MS : M = 435.4(M+H)+
실시예 21: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [1-메틸-3-( 피롤리딘 -1-카본일)-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00113
실시예 14에 기재된 방법에 따라서, 1-메틸-4-니트로-1H- 피라졸-3-카복실산 및 피롤리딘의 커플링(46%), 수소화(89%) 및 A-1과의 트라이메틸알루미늄-촉진 반응(54%)에 의해 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 433.4(M+H)+
실시예 22: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [4-(피 롤 리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00114
실시예 14에 기재된 방법에 따라서, 3-니트로-4-피리딘카복실산 및 피롤리딘의 커플링(25%), 수소화(91%) 및 A-1과의 트라이메틸알루미늄-촉진 반응(30%)에 의해 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 430.4(M+H)+
실시예 23: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(4- 다이메틸카바모일 -피리딘-3-일)- 아마이드
Figure pct00115
실시예 14에 기재된 방법에 따라서, 3-니트로-4-피리딘카복실산 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드의 커플링(25%), 수소화(77%) 및 A-1과의 트라이메틸알루미늄-촉진 반응(26%)에 의해 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 404.3(M+H)+
실시예 24: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(4- 메틸카바모일 -피리딘-3-일)- 아마이드
Figure pct00116
실시예 14에 기재된 방법에 따라서, 3-니트로-4-피리딘카복실산 및 메틸아민 하이드로클로라이드의 커플링(38%), 수소화(95%) 및 A-1과의 트라이메틸알루미늄-촉진 반응(8%)에 의해 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 390.1(M+H)+
실시예 25: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(3- 메틸카바모일 -1- 페닐 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00117
단계 1: 4-니트로-1- 페닐 -1H- 피라졸 -3- 카복실산 에틸 에스터
문헌[Z. Naturforsch . B., 2004, 59, 1132-1136]에 따라서, 표제 화합물을 회백색 고체(27%)로서 수득하였다.
MS : M = 262.0(M+H)+
단계 2: 4-니트로-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산
아르곤 분위기 하에 실온에서 에탄올(3 ml) 중의 4-니트로-1-페닐-1H- 피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(240 mg, 0.92 mmol)의 교반된 현탁액에 1 N NaOH(1.8 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. pH 약 2가 될 때까지 3 N HCl을 첨가하였다. H2O(약 2 ml)을 첨가하자마자, 생성물이 침전되었다. 여과함으로써 수집하고, H2O로 세척하고, 건조시켜 회백색 고체(184 mg, 86%)를 수득하였다.
MS : M = 187.9(M-COOH)-
단계 3: 4-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 아마이드
실시예 1의 단계 1 및 실시예 2의 단계 2에 기재된 방법에 따라서, 4-니트로-1-페닐-1H- 피라졸-3-카복실산과 메틸아민 하이드로클로라이드를 커플링하고(90%), 수소화하여(정량적) 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 217.3(M+H)+
단계 4: 6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(3-메틸 카바모일 -1-페닐-1H-피라졸-4- 일 )-아마이드
실시예 14, 단계 2에 기재된 방법에 따라서, 4-아미노-1-페닐-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸아마이드를 A-1과 반응시켜 표제 화합물인 회백색 고체(52%)를 수득하였다.
MS : M = 455.2(M+H)+
실시예 26: 6- 메톡시메틸 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00118
실시예 18에 기재된 방법에 따라서, 2-(2-메톡시에틸)-4-니트로-2H- 피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 4, 단계 2) 및 메틸아민 하이드로클로라이드의 AlMe3-촉진 반응(43%), 수소화(97%) 및 A-3과의 AlM3-촉진 반응(71%)에 의해 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 441.3(M+H)+
실시예 27: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [1-메틸-3-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-카본일)-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00119
단계 1: 4-니트로-1H- 피라졸 -3- 카복실산 메틸 에스터
무수 MeOH(60ml) 중의 4-니트로-1H- 피라졸-3-카복실산(5 g, 31.8 mmol)의 용액에 막 결정화된 p-톨루엔설폰산 일수화물(300 mg, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. MeOH를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액(15 ml)에 용해시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 30% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(4.85 g, 89%)로서 수득하였다.
단계 2: 1- 메틸 -4-니트로-1H- 피라졸 -3- 카복실산 메틸 에스터
25℃에서 무수 아세톤(2 ml) 중의 4-니트로-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(3.1 g, 18.1 mmol)의 용액에 K2CO3(5 g, 36.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 메틸 아이오다이드(2.2 ml, 36.3 mmol)를 첨가하였다. 다시 온도를 25℃로 올린 후, 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOA로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조질 생성물을 20% EtOAc/헥산, 이어서 40% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 이성질체인 2-메틸-4-니트로-2H- 피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(1 g, 30%), 목적하는 이성질체인 1-메틸-4-니트로-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(1.8 g, 54%)를 수득하였다.
단계 3: 4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
무수 MeOH(100ml) 중의 1-메틸-4-니트로-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(4.8 g, 25.94 mmol)의 용액을 아르곤으로 완전히 퍼지하고, 10% Pd-C(2.7 g, 2.59 mmol)로 처리하고, 다시 아르곤으로 퍼지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수소 벌룬 압력 하에 밤새 실온에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 베드를 통하여 여과하였다. 여액을 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체(3.4 g, 84%)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 4-{[6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카본일]-아미노}-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복실산 메틸 에스터
25℃에서 DMF(10ml) 중의 A-2(600 mg, 2.34 mmol)의 교반된 용액에 EDCI(672 mg, 3.51 mmol) 및 HOBt(538 mg, 3.51 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 계속 교반하였다. 4-아미노-1-메틸-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(362 mg, 2.35 mmol) 및 트라이에틸아민(0.8 ml, 5.35 mmol)을 상기 용액에 후속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반한 후, 물(8 ml)로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 이에 의해 수득된 조질 생성물을 실리카 겔(2% MeOH/CH2Cl2) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(642 mg, 69%)을 황색 끈끈한 고체로서 수득하였다.
단계 5: LiHMDS - 매개된 아마이드 형성의 일반적 절차
-30 내지 -40℃에서 무수 THF(5 ml) 중의 아민(1.50 mmol)의 교반된 용액에 LiHMDS(THF 중의 1.0M, 7-8 mmol)를 첨가하였다. 그 온도에서 15분 동안 반응 혼합물을 교반한 후, THF(3 ml) 중의 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1-메틸-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(1.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, EtOAc(3x 5 ml)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(10 ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조질 물질을 분취용-HPLC(컬럼: 제미니(Gemini) C18(250 x 21.2 mm, 5μ)로 정제됨; 0.05%의 수성 TFA 용액/아세토니트릴 구배로 용리)로 정제하여 최종 생성물을 수득하였다.
6- 사이클로프로필 -N-[1- 메틸 -3-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-카본일)-1H- 피라졸 -4-일]-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복시미드산
전술된 일반적 방법(단계 5)에 따라서, 2-메틸피롤리딘을 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1-메틸-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸 에스터와 반응시켜 표제 화합물(19%)을 끈끈한 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 447.2(M+H)+
실시예 28: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(3- 사이클로헥실카바모일 -1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00120
실시예 27의 단계 5에 기재된 일반적 방법에 따라서, 사이클로헥실아민을 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터와 반응시켜 표제 화합물(45%)을 끈끈한 황색 고체로서 수득하였다.
MS: M = 461.4(M+H)+
실시예 29: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(2- 메틸카바모일 - 페닐 )- 아마이드
Figure pct00121
아르곤 분위기 하에 실온에서 3 ml AcOEt(3 ml) 중의 A-2(50 mg, 0.19 mmol)의 현탁액에 2-아미노-N-메틸벤즈아마이드(29 mg, 0.19 mmol) 및 N-에틸-다이이소프로필아민(0.1 ml, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 황색 현탁액을 0℃로 냉각하고, 프로필-포스폰산 무수물(AcOEt 중의 50%, 0.31 ml, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 0℃에서 30분 및 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 조질 생성물을 CH2Cl2/MeOH 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(46 mg, 61%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 389.2(M+H)+
실시예 30: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [3-(아제티딘-1-카본일)-1-메틸-1 H-피라졸 -4- 일 ]-아마이드
Figure pct00122
실시예 27의 단계 5에 기재된 일반적 방법에 따라서, 아제티딘을 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1-메틸-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸 에스터와 반응시켜 표제 화합물(14%)을 비정질 황색 고체로서 수득하였다.
MS: M = 419.4(M+H)+
실시예 31: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(3- 사이클로프로필카바모일 -1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00123
실시예 27의 단계 5에 기재된 일반적 방법에 따라서, 사이클로프로필아민을 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터와 반응시켜 표제 화합물(24%)을 비정질 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 419.2(M+H)+
실시예 32: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [3-(3,3-다이메틸- 피롤리딘 -1-카본일)-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00124
실시예 27의 단계 5에 기재된 일반적 방법에 따라서, 3,3-다이메틸-피롤리딘을 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1-메틸-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸 에스터와 반응시켜 표제 화합물(20%)을 비정질 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 461.4(M+H)+
실시예 33: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(3- 사이클로부틸카바모일 -1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00125
실시예 27의 단계 5에 기재된 일반적 방법에 따라서, 사이클로부틸아민을 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터와 반응시켜 표제 화합물(24%)을 황색 분말로서 수득하였다.
MS : M = 433.2(M+H)+
실시예 34: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(3- 사이클로펜틸카바모일 -1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00126
실시예 27의 단계 5에 기재된 일반적 방법에 따라서, 사이클로펜틸아민을 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터와 반응시켜 표제 화합물(19%)을 비정질 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 447.2(M+H)+
실시예 35: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [3-(2,5-다이메틸- 피롤리딘 -1-카본일)-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00127
실시예 27의 단계 5에 기재된 일반적 방법에 따라서, 2,5-다이메틸피롤리딘을 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1-메틸-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸 에스터와 반응시켜 표제 화합물(10%)을 비정질 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 461.4(M+H)+
실시예 36: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [3-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카본일)-1-메틸-1 H-피라졸 -4- 일 ]-아마이드
Figure pct00128
실시예 27의 단계 5에 기재된 일반적 방법에 따라서, 3,3-다이플루오로피롤리딘을 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1-메틸-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸 에스터와 반응시켜 표제 화합물(14%)을 끈끈한 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 469.4(M+H)+
실시예 37: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [3-(3-다 이메틸 아미노- 피롤리딘 -1-카본일)-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00129
실시예 27의 단계 5에 기재된 일반적 방법에 따라서, 3-다이메틸-아미노피롤리딘을 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1-메틸-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸 에스터와 반응시켜 표제 화합물(26%)을 비정질 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 476.6(M+H)+
실시예 38: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 {3-[(3-하이드록시-프로필)- 메틸 - 카바모일 ]-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일}- 아마이드
Figure pct00130
실시예 27의 단계5에 기재된 일반적 방법에 따라서, 3-메틸아미노-프로판-1-올을 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1-메틸-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸 에스터와 반응시켜 표제 화합물(39%)을 비정질 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 451.4(M+H)+
실시예 39: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [3-(2-하 이 드록시- 에틸카바모일 )-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00131
실시예 27의 단계5에 기재된 일반적 방법에 따라서, 2-아미노-에탄올을 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터와 반응시켜 표제 화합물(6%)을 비정질 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 423.2(M+H)+
실시예 40: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 {3-[(2-하이드록시-에틸)- 메틸 - 카바모일 ]-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일}- 아마이드
Figure pct00132
실시예 27의 단계 5에 기재된 일반적 방법에 따라서, 2-메틸아미노-에탄올을 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터와 반응시켜 표제 화합물(13%)을 비정질 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 437.4(M+H)+
실시예 41: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [3-(2-메톡시-1- 메틸 - 에틸카바모일 )-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00133
실시예 27의 단계 5에 기재된 일반적 방법에 따라서, 2-메톡시-1-메틸-에틸아민을 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1-메틸-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸 에스터와 반응시켜 표제 화합물(16%)을 비정질 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 451.2(M+H)+
실시예 42: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [3-(2,3-다 이하 이드록시- 프로필카바모일 )-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
실시예 27의 단계5에 기재된 일반적 방법에 따라서, 3-아미노-프로판-1,2-다이올을 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1-메틸-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸 에스터와 반응시켜 표제 화합물(15%)을 끈끈한 고체로서 수득하였다.
MS : M = 453.4(M+H)+
실시예 43: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [3-(2-하 이 드록시-2- 메틸 - 프로필카바모일 )-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00135
실시예 27의 단계 5에 기재된 일반적 방법에 따라서, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올을 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1-메틸-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸 에스터와 반응시켜 표제 화합물(27%)을 비정질 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 451.2(M+H)+
실시예 44: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [3-(3-하 이 드록시- 피롤리딘 -1-카본일)-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00136
실시예 27의 단계 5에 기재된 일반적 방법에 따라서, 3-하이드록시-피롤리딘을 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1-메틸-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸 에스터와 반응시켜 표제 화합물(15%)을 끈끈한 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 449.2(M+H)+
실시예 45: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [3-(2-하 이 드록시-1- 메틸 - 에틸카바모일 )-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00137
실시예 27의 단계 5에 기재된 일반적 방법에 따라서, 2-아미노-프로판-1-올을 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1-메틸-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸 에스터와 반응시켜 표제 화합물(14%)을 끈끈한 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 437.2(M+H)+
실시예 46: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 {3-[(2,3-다 이하 이드록시-프로필)- 메틸 - 카바모일 ]-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일}- 아마이드
Figure pct00138
실시예 27의 단계 5에 기재된 일반적 방법에 따라서, 3-메틸아미노-프로판-1,2-다이올을 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1-메틸-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸 에스터와 반응시켜 표제 화합물(9%)을 끈끈한 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 467.4(M+H)+
실시예 47: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [1-메틸-3-(3-옥소-피페라진-1-카본일)-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00139
실시예 27의 단계5에 기재된 일반적 방법에 따라서, 피페라진-2-온을 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1-메틸-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸 에스터와 반응시켜 표제 화합물(12%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 462.4(M+H)+
실시예 48: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [3-(3-메톡시- 피롤리딘 -1-카본일)-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00140
실시예 27의 단계5에 기재된 일반적 방법에 따라서, 3-메톡시피롤리딘을 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터와 반응시켜 표제 화합물(23%)을 비정질 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 463.2(M+H)+
실시예 49: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [3-(2-하 이드록 시메틸- 피롤리딘 -1-카본일)-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00141
실시예 27의 단계 5에 기재된 일반적 방법에 따라서, 2-하이드록시메틸-피롤리딘을 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1-메틸-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸 에스터와 반응시켜 표제 화합물(15%)을 끈끈한 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 463.4(M+H)+
실시예 50: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [3-(3-하 이 드록시- 아제티딘 -1-카본일)-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00142
실시예 27의 단계 5에 기재된 일반적 방법에 따라서, 3-하이드록시-아제티딘을 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1-메틸-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸 에스터와 반응시켜 표제 화합물(13%)을 끈끈한 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 435.1(M+H)+
실시예 51: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [1-메틸-3-(2-옥사-6- 아자 - 스피로[3.3]헵탄 -6-카본일)-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00143
실시예 27의 단계 5에 기재된 일반적 방법에 따라서, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄을 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1-메틸-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸 에스터와 반응시켜 표제 화합물(5%)을 끈끈한 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 461.1(M+H)+
실시예 52: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [3-(2,2- 다이메틸 -피롤리딘-1-카본일)-1-메틸-1 H-피라졸 -4- 일 ]-아마이드
Figure pct00144
단계 1: 4-{[6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카본일]-아미노}-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복실산
MeOH(7 ml) 중의 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1-메틸-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(실시예 27, 단계 4; 300 mg, 0.76 mmol)의 교반된 용액에 물(2 ml) 중의 NaOH(49 mg, 1.2 mmol)의 용액을 첨가하면서, 5℃ 미만의 내부 욕조 온도를 유지하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 물(10 ml)에 용해시키고, 수성층을 EtOAc으로 세척하였다. 수성상을 수성 1N HCl 용액(pH 약 4-5)으로 산성화시킨 후, 나트륨 클로라이드로 포화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 유기층을 농축시켜 표제 화합물(142 mg, 45%)을 황색의 점성 고체로서 수득하고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 6-사이클로프로필-N-[3-(2,2- 다이메틸 -피롤리딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산
실온에서 DMF 중의 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1-메틸-1H- 피라졸-3-카복실산(70 mg, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 순차적으로 N-메틸모폴린(0.12 ml, 0.9 mmol), HBTU(210 mg, 0.55 mmol), 및 2,2-다이메틸피롤리딘(35 mg, 0.36 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc(10 ml)에 용해시키고, 수성 NaHCO3 용액 및 물로 세척하였다. 수성층을 EtOAc로 역추출하고, 합친 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 조질 생성물을 분취용 HPLC(컬럼: 제미니 C18(250 x 21.2 mm, 5μ); 0.05% 수성 TFA 용액/아세토니트릴의 구배로 용리)로 정제하여 표제 화합물(6 mg, 6%)을 끈끈한 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 461.1(M+H)+
실시예 53: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [4-(3-다 이메틸 아미노- 피롤리딘 -1-카본일)-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00145
단계 1: 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산 메틸 에스터
실온에서 무수 THF(10 ml) 중의 A-2(320 mg, 1.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU(942 mg, 2.48 mmol) 및 N-메틸 모폴린(0.35 ml), 이어서 3-아미노-이소니코틴산 메틸 에스터(171 mg, 1.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10시간 동안 환류시켰다. 반응을 완료시킨 후, 포화 NaHCO3 용액(10 ml) 및 물(10 ml)로 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc(5x 10 ml), 이어서 CH2Cl2(3x 12 ml)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(25 ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 제거하였다. 이에 의해 수득된 조질 잔류물을 실리카 겔(2% MeOH/CH2Cl2) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(335 mg; 69%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3-{[6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산
0 내지 5℃에서 MeOH(5ml) 중의 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산 메틸 에스터(330 mg, 0.84 mmol)의 교반된 현탁액에 물(2 ml) 중의 NaOH(84.5 mg, 2.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물(7 ml)에 용해시키고, EtOAc(2x 10 ml)로 세척하였다. 이어서, 수성층을 1N HCl(pH 약 2)로 산성화시키고, 농축시켜 표제 화합물(NaCl 함유)을 황색의 끈끈한 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS : M = 377.4(M+H)+
단계 3: 최종 아마이드 커플링의 일반적 절차
25℃에서 DMF(5 ml) 중의 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산(1.0 mmol)의 교반된 용액에 N-메틸 모폴린(2.5 mmol), 이어서 HBTU(2.0 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 계속 교반하였다. 아민(2.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(10 ml)에 용해시키고, 수성 NaHCO3 용액(2x 10 ml), 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조질 생성물을 분취용-HPLC(컬럼: 조박스(Zorbax) SB C18(250 x 21.2 mm, 7μ); 0.05% 수성 TFA 용액/아세토니트릴의 구배로 용리)로 정제하였다.
MS : M = 391.2(M+H)+
6-사이클로프로필-N-[4-(3- 다이메틸아미노 -피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3- 일 ]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산
전술된 일반적 방법(단계 3)에 따라서, 3-다이메틸아미노-피롤리딘을 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산과 반응시켜 표제 화합물(13%)을 끈끈한 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 473.4(M+H)+
실시예 54: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(4- 메틸카바모일 -[1,2,3]티아다이아졸-5-일)- 아마이드
Figure pct00146
단계 1: 5-3급- 부톡시카본일아미노 -[1,2,3] 티아다이아졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
다이클로로메탄(5 ml) 중의 5-아미노-[1,2,3]티아다이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.5 g, 2.9 mmol)의 용액에 다이클로로메탄(5 ml) 중의 다이-3급-부틸-다이카보네이트(0.772 g, 3.5 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(35 mg, 0.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 칼륨 수소 설페이트(15 ml, 10% 수용액)와 다이클로로메탄(40 ml) 사이에 분배하고, 추출하였다. 유기상을 물 및 나트륨 바이카보네이트로 세척하고, 수성상을 다이클로로메탄으로 역추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 0.87g(>100%)의 연갈색 끈끈한 잔류물이 천천히 결정화되어 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS : M = 274.1(M+H)+
단계 2: 5-3급- 부톡시카본일아미노 -[1,2,3]티아다이아졸-4-카복실산
THF/에탄올 혼합물(18 ml; 3:1) 중의 5-3급-부톡시카본일아미노-[1,2,3]티아다이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.87 g, 2.9 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 리튬 하이드록사이드(8.6 ml; 1N 수용액)로 처리하였다. 15분 후, 냉욕을 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 다이에틸에터(30 ml)와 물(5 ml) 사이에 분배하고, 추출하였다. 수성상을 다이에틸에터로 추출하고, 에터 상을 물로 세척하였다. 합친 수성상을 HCl(9 ml, 1N 수용액)로 산성화시키고, 다이클로로메탄(2x 40 ml)으로 추출하였다. 합친 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시켜 생성물을 무색 고체(0.66 g, 94%)로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.
MS : M = 244.1(M-H)-
단계 3: 5-3급- 부톡시카본일아미노 -[1,2,3]티아다이아졸-4-카복실산 메틸 아마이드
DMF(10 ml) 중의 5-3급-부톡시카본일아미노-[1,2,3]티아다이아졸-4-카복실산(0.66 g, 2.7 mmol)의 용액을 TBTU(1.16 g, 3.5 mmol), N,N-다이이소프로필 에틸 아민(2.29 ml, 13.5 mmol) 및 메틸아민(1.75 ml, 2M THF 용액)으로 처리하고, 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 칼륨 수소 설페이트(30 ml, 10% 수용액)와 에틸 아세테이트(60 ml) 사이에 분배하고, 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄에 현탁시키고, 흡수시키고, 여액을 증발시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔로 정제한 후, 수득한 생성물을 무색 고체(0.23 g, 33%)로서 수득하였다.
MS : M = 259.0(M-H)-
단계 4: 5- 아미노-[1,2,3]티아다이아졸-4-카복실산 메틸 아마이드
주위 온도에서 다이옥산(4 ml) 중의 5-3급-부톡시카본일아미노-[1,2,3]티아다이아졸-4-카복실산 메틸아마이드(0.23 g, 0.9 mmol)의 용액을 HCl(6 ml, 4M 다이옥산 용액)로 처리하고, 3일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 다이에틸에터로 현탁시키고, 혼합하고, 흡수시켰다. 남은 고체 물질을 다이클로로메탄에 용해시키고, NaOH(10 ml, 1M 수용액)로 추출하였다. 수성상을 다이클로로메탄으로 추출하고, 합친 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시켜 생성물을 무색 고체(0.7 g, 48%)로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.
MS : M = 159.1(M-H)-
단계 5: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(4- 메틸카바모일 -[1,2,3] 티아다이아졸 -5-일)- 아마이드
DMF(1.5 ml) 중의 중간체 A-2(40 mg, 0.16 mmol)의 용액에 TBTU(57 mg, 0.17 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.13 ml, 0.78 mmol) 및 5-아미노-[1,2,3]티아다이아졸-4-카복실산 메틸아마이드(27 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 흡수시키고, 수집된 고체 물질을 THF로 완전히 세척하였다. 침전물을 건조시켜 최종 생성물을 황색 고체(23 mg, 37%)로서 수득하였다.
MS : M = 396.2(M)+
실시예 55: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [4-(2-메틸- 피롤리딘 -1-카본일)-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00147
실시예 53의 단계 3에 기재된 일반적 방법에 따라서, 2-메틸-피롤리딘을 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산과 반응시켜 표제 화합물(14%)을 끈끈한 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 444.4(M+H)+
실시예 56: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [4-(3,3-다 이 플루오로- 피롤리딘 -1-카본일)-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00148
실시예 53의 단계 3에 기재된 일반적 방법에 따라서, 3,3-다이플루오로-피롤리딘을 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산과 반응시켜 표제 화합물(27%)을 비정질 연황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 466.0(M+H)+
실시예 57: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(4- 사이클로프로필카바모일 -피리딘-3-일)- 아마이드
Figure pct00149
실시예 53의 단계 3에 기재된 일반적 방법에 따라서, 사이클로프로필아민을 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산과 반응시켜 표제 화합물(28%)을 황색 분말로서 수득하였다.
MS : M = 416.2(M+H)+
실시예 58: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(4- 사이클로부틸카바모일 -피리딘-3-일)- 아마이드
Figure pct00150
실시예 53의 단계 3에 기재된 일반적 방법에 따라서, 사이클로부틸아민을 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산과 반응시켜 표제 화합물(35%)을 비정질 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 430.2(M+H)+
실시예 59: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [4-(2,5-다이메틸- 피롤리딘 -1-카본일)-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00151
실시예 53의 단계 3에 기재된 일반적 방법에 따라서, 2,5-다이메틸-피롤리딘을 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산과 반응시켜 표제 화합물(35%)을 비정질 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 458.0(M+H)+
실시예 60: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [4-(3-옥소-피페라진-1-카본일)-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00152
실시예 53의 단계 3에 기재된 일반적 방법에 따라서, 피페라진-2-온을 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산과 반응시켜 표제 화합물(14%)을 비정질 연황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 459.4(M+H)+
실시예 61: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(4- 사이클로펜틸카바모일 -피리딘-3-일)- 아마이드
Figure pct00153
실시예 53의 단계 3에 기재된 일반적 방법에 따라서, 사이클로펜틸아민을 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산과 반응시켜 표제 화합물(18%)을 비정질 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 444.4(M+H)+
실시예 62: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [4-(3-메톡시- 피롤리딘 -1-카본일)-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00154
실시예 53의 단계 3에 기재된 일반적 방법에 따라서, 3-메톡시-피롤리딘을 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산과 반응시켜 표제 화합물(18%)을 회백색 분말로서 수득하였다.
MS : M = 460.4(M+H)+
실시예 63: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [4-(3,3-다이메틸- 피롤리딘 -1-카본일)-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00155
실시예 53의 단계 3에 기재된 일반적 방법에 따라서, 3,3-다이메틸-피롤리딘을 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산과 반응시켜 표제 화합물(34%)을 비정질 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 458.4(M+H)+
실시예 64: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(4- 메틸카바모일 -2- 페닐 -티아졸-5-일)- 아마이드
Figure pct00156
단계 1: 5-아미노-2- 페닐 -티아졸-4- 카복실산 에틸 에스터
톨루엔(4 ml) 중의 벤조일아미노-시아노-아세트산 에틸 에스터(400 mg, 1.7 mmol)의 용액을 아르곤으로 플러슁하고, 로손 시약(314 mg, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(147 mg, 34%)로서 수득하였다.
MS : M = 249.1(M+H)+
단계 2: 5-3급- 부톡시카본일아미노 -2-페닐-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터
다이클로로메탄(1.5 ml) 중의 5-아미노-2-페닐-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터(147 mg, 0.59 mmol)의 용액에 다이클로로메탄(1.5 ml) 중의 다이-3급-부틸-다이카보네이트(155 mg, 0.71 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(7.3 mg, 0.06 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 칼륨 수소 설페이트(5 ml, 10% 수용액)와 다이클로로메탄(10 ml) 사이에 분배하고, 추출하였다. 유기상을 물 및 나트륨 바이카보네이트로 세척하고, 수성상을 다이클로로메탄으로 역추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔로 정제한 후, 생성물을 연황색 고체(152 mg, 73%)로서 수득하였다.
MS : M = 349.3(M+H)+
단계 3: 5-3급- 부톡시카본일아미노 -2-페닐-티아졸-4-카복실산
THF/에탄올 혼합물(3 ml; 2:1) 중의 5-3급-부톡시카본일아미노-2-페닐-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터(151 mg, 0.43 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 리튬 하이드록사이드(1.3 ml; 1N 수용액)로 처리하였다. 15분 후, 냉욕을 제거하고, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(1.3 ml, 1N 수용액)로 산성화시키고, 다이클로로메탄(2x 10 ml)으로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시켜 생성물을 회백색 고체(143 mg, 100%)로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.
MS : M = 319.2(M-H)-
단계 4: 5-3급- 부톡시카본일아미노 -2-페닐-티아졸-4-카복실산 메틸 아마이드
THF(2.5 ml) 중의 5-3급-부톡시카본일아미노-2-페닐-티아졸-4-카복실산(138 mg, 0.43 mmol)의 용액을 HATU(187 mg, 0.49 mmol), N-메틸모폴린(0.25 ml, 2.24 mmol) 및 메틸아민(0.29 ml, 2M THF 용액)으로 처리하고, 75℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 칼륨 수소 설페이트(10% 수용액)와 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 추출하였다. 유기층을 물, 나트륨 바이카보네이트 및 염수로 세척하였다. 합친 유기상을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 생성물을 연황색 고체(98 mg, 65%)로서 수득하였다.
MS : M = 334.3(M+H)+
단계 5: 5-아미노-2- 페닐 -티아졸-4- 카복실산 메틸아마이드
주위 온도에서 다이옥산(1.7 ml) 중의 5-3급-부톡시카본일아미노-2-페닐-티아졸-4-카복실산 메틸아마이드(98 mg, 0.3 mmol)의 용액을 HCl(1.7 ml, 4M 다이옥산 용액)로 처리하고, 3일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 나트륨 바이카보네이트 및 염수로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시켜 생성물을 황색 고체(62 g, 90%)로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.
MS : M = 234.1(M+H)+
단계 6: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(4- 메틸카바모일 -2- 페닐 -티아졸-5-일)- 아마이드
THF(0.5 ml) 중의 중간체 A-2(17 mg, 0.07 mmol) 및 5-아미노-2-페닐-티아졸-4-카복실산 메틸아마이드(20 mg, 0.09 mmol)의 용액에 HATU(28 mg, 0.07 mmol) 및 N-메틸모폴린(37 μl, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 흡수시키고, 수집된 고체 물질을 THF로 완전히 세척하였다. 침전물을 건조시켜 최종 생성물을 황색 고체(19 mg, 61%)로서 수득하였다.
MS : M = 472.2(M+H)+
실시예 65: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(4- 메틸카바모일 -2-피리딘-2-일-티아졸-5-일)- 아마이드
Figure pct00157
단계 1: 시아노-[(피리딘-2-카본일)-아미노]-아세트산 에틸 에스터
주위 온도에서 다이클로로메탄(5 ml) 중의 2-피콜린산(540 mg, 4.4 mmol)의 용액을 티온일 클로라이드(0.4 ml, 5.5 mmol) 및 한 방울의 DMF로 처리하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하면서 또 다른 당량의 티온일 클로라이드를 첨가하고, 40℃에서 추가 2시간 동안 계속 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 제거하고, 산 클로라이드를 다이클로로메탄(5 ml)에 현탁시키고, 다이클로로메탄(5 ml) 중의 아미노-시아노-아세트산 에틸 에스터(470 mg, 3.7 mmol) 및 트라이에틸아민(2.5 ml, 18.3 mmol)의 미리 냉각된 용액(0℃)에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃로 천천히 가온하고, 그 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 칼륨 수소 설페이트(10% 수용액)와 다이클로로메탄 사이에 분배하고, 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 생성물을 연황색 점성 오일(334 mg, 39%)로서 수득하였다.
MS : M = 234.1(M+H)+
단계 2: 5-아미노-2-피리딘-2- 일 -티아졸-4-카복실산 에틸 에스터
실시예 64, 단계 1에 기재된 방법에 따라서, 시아노-[(피리딘-2-카본일)-아미노]-아세트산 에틸 에스터(332 mg, 1.4 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 회백색 고체(98 mg, 27%)로서 수득하였다.
MS : M = 250.1(M+H)+
단계 3: 5-3급- 부톡시카본일아미노 -2-피리딘-2-일-티아졸-4- 카복실산 에틸 에스터
실시예 64, 단계 2에 기재된 방법에 따라서, 5-아미노-2-피리딘-2-일-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터(96 mg, 0.38 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 회백색 고체(95 mg, 70%)로서 수득하였다.
MS : M = 350.3(M+H)+
단계 4: 5-3급- 부톡시카본일아미노 -2-피리딘-2- 일 -티아졸-4-카복실산
실시예 64, 단계 3에 기재된 방법에 따라서, 5-3급-부톡시카본일아미노-2-피리딘-2-일-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터(93 mg, 0.27 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 백색 고체(75 mg, 87%)로서 수득하였다.
MS : M = 320.2(M-H)-
단계 5: 5-3급- 부톡시카본일아미노 -2-피리딘-2- 일 -티아졸-4-카복실산 메틸 아마이드
실시예 64, 단계 4에 기재된 방법에 따라서, 5-3급-부톡시카본일아미노-2-피리딘-2-일-티아졸-4-카복실산(73 mg, 0.23 mmol)을 출발 물질로하여 생성물을 연황색 고체(34 mg, 45%)로서 수득하였다.
MS : M = 335.4(M+H)+
단계 6: 5-아미노-2-피리딘-2- 일 -티아졸-4-카복실산 메틸 아마이드
다이클로로메탄(0.5 ml) 중의 5-3급-부톡시카본일아미노-2-피리딘-2-일-티아졸-4-카복실산 메틸아마이드(34 mg, 0.10 mmol)의 용액을 트라이플루오로아세트산(0.5 ml)으로 처리하고, 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, NaOH(1N 수용액), 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 남은 잔류물을 다이에틸에터에 현탁시키고, 흡수시키고, 남은 물질을 건조시켜 생성물을 황색 고체(10 mg, 42%)로서 수득하였다.
MS : M = 235.2(M+H)+
단계 7: 6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(4-메틸 카바모일 -2-피리딘-2- 일 -티아졸-5- 일 )-아마이드
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-2(8 mg, 0.03 mmol) 및 5-아미노-2-피리딘-2-일-티아졸-4-카복실산 메틸아마이드(10 mg, 0.04 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(2.5 mg, 16%)로서 수득하였다.
MS : M = 473.2(M+H)+
실시예 66: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [4-(2-하 이 드록시-1- 메틸 - 에틸카바모일 )-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00158
실시예 53의 단계 3에 기재된 일반적 방법에 따라서, 2-아미노-프로판-1-올을 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산과 반응시켜 표제 화합물(32%)을 비정질 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 434.0(M+H)+
실시예 67: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [4-(아 제 티딘-1-카본일)-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00159
실시예 53의 단계 3에 기재된 일반적 방법에 따라서, 아제티딘을 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산과 반응시켜 표제 화합물(60%)을 비정질 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 416.2(M+H)+
실시예 68: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [4-(2-하 이 드록시- 에틸카바모일 )-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00160
실시예 53의 단계 3에 기재된 일반적 방법에 따라서, 2-아미노에탄올을 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산과 반응시켜 표제 화합물(36%)을 비정질 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 420.2(M+H)+
실시예 69: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [4-(2,3-다 이하 이드록시- 프로필카바모일 )-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00161
실시예 53의 단계 3에 기재된 일반적 방법에 따라서, 3-아미노-프로판-1,2-다이올을 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산과 반응시켜 표제 화합물(33%)을 비정질 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 450.2(M+H)+
실시예 70: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [4-(2-하 이 드록시-2- 메틸 - 프로필카바모일 )-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00162
실시예 53의 단계 3에 기재된 일반적 방법에 따라서, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올을 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산과 반응시켜 표제 화합물(28%)을 비정질 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 448.0(M+H)+
실시예 71: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 {4-[(3-하이드록시-프로필)- 메틸 - 카바모일 ]-피리딘-3-일}- 아마이드
Figure pct00163
실시예 53의 단계 3에 기재된 일반적 방법에 따라서, 3-메틸아미노-프로판-1-올을 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산과 반응시켜 표제 화합물(34%)을 비정질 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 448.0(M+H)+
실시예 72: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [4-(2-메톡시-1- 메틸 - 에틸카바모일 )-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00164
실시예 53의 단계 3에 기재된 일반적 방법에 따라서, (2-메톡시-1-메틸-에틸)-메틸-아민을 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산과 반응시켜 표제 화합물(32%)을 비정질 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 448.2(M+H)+
실시예 73: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 {4-[(2-하이드록시-에틸)- 메틸 - 카바모일 ]-피리딘-3-일}- 아마이드
Figure pct00165
실시예 53의 단계 3에 기재된 일반적 방법에 따라서, 2-메틸아미노-에탄올을 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산과 반응시켜 표제 화합물(32%)을 비정질 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 434.0(M+H)+
실시예 74: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(3- 다이메틸카바모일 -1-피리딘-2-일-1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00166
단계 1: 4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산 다이메틸아마이드
주위 온도에서 다이클로로메탄(20 ml) 중의 4-니트로-1H- 피라졸-3-카복실산(1.0 g, 6.4 mmol)의 용액을 티온일 클로라이드(1.4 ml, 19 mmol) 및 한 방울의 DMF로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 40℃에서 교반하면서 또 다른 당량의 티온일 클로라이드(0.46 ml, 6.4 mmol)를 첨가하고, 40℃에서 추가 24시간 동안 계속 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 제거하고, 산 클로라이드를 다이클로로메탄(6 ml)에 현탁시키고, 0℃로 냉각하였다. 트라이에틸아민(4.44 ml, 31.8 mmol) 및 다이메틸아민(4.14 ml, THF 중의 2M 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 칼륨 수소 설페이트(20 ml, 10% 수용액)와 에틸 아세테이트(40 ml) 사이에 분배하고, 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조질 생성물을 다이에틸에터로 마쇄하고, 흡수시키고, 건조시켜 연갈색 고체(0.35 g, 30%)를 수득하였다.
MS : M = 185.1(M+H)+
단계 2: 4-니트로-1-피리딘-2- 일 -1H-피라졸-3-카복실산 다이메틸아마이드
DMF(5 ml) 중의 4-니트로-1H- 피라졸-3-카복실산 다이메틸아마이드(250 mg, 1.36 mmol)의 용액을 아르곤으로 플러슁하였다. 2-브로모피리딘(0.17 ml, 1.76 mmol), 철 아세틸아세톤(144 mg, 0.4 mmol), 구리(I) 옥사이드(20 mg, 0.14 mmol) 및 세슘 카보네이트(885 mg, 2.7 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ml)와 물(15 ml) 사이에 분배하고, 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 생성물을 연황색 고체(102 mg, 29%)로서 수득하였다.
MS : M = 262.1(M+H)+
단계 3: 4-아미노-1-피리딘-2- 일 -1H-피라졸-3-카복실산 다이메틸아마이드
THF(3 ml) 중의 4-니트로-1-피리딘-2-일-1H- 피라졸-3-카복실산 다이메틸아마이드(50 mg, 0.19 mmol)의 용액을 아르곤으로 플러슁하고, Pd/C 10%(11 mg, 0.01 mmol)로 처리하였다. 반응 용기를 비우고, 수소로 3회 플러슁하고, 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켜 고체 물질(44 mg, 99%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
MS : M = 232.1(M+H)+
단계 4: 6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(3- 다이메틸 -카바모일-1-피리딘-2- 일 -1H-피라졸-4- 일 )-아마이드
실시예 54, 단계 5에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-2(29 mg, 0.11 mmol) 및 4-아미노-1-피리딘-2-일-1H- 피라졸-3-카복실산 다이메틸아마이드(43 mg, 0.18 mmol)를 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 연황색 고체(9.4 mg, 17%)로서 수득하였다.
MS : M = 470.4(M+H)+
실시예 75: 2-이소프로필-5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-3- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00167
실시예 14의 단계 2에 기재된 절차에 따라서, A-4와 4-아미노-1-메틸-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸아마이드를 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체(69%)로서 수득하였다.
MS : M = 396.1(M+H)+
실시예 76: 2- 사이클로프로필 -5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4-카복실산(1- 메틸 -3- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00168
실시예 14의 단계 2에 기재된 절차에 따라서, A-5와 4-아미노-1-메틸-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸아마이드를 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체(78%)로서 수득하였다.
MS : M = 394.1(M+H)+
실시예 77: 2-3급-부틸-5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4-카복실산(1- 메틸 -3- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00169
실시예 14의 단계 2에 기재된 절차에 따라서, A-6과 4-아미노-1-메틸-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸아마이드를 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체(80%)로서 수득하였다.
MS : M = 410.3(M+H)+
실시예 78: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(4- 사이클로헥실카바모일 -피리딘-3-일)- 아마이드
Figure pct00170
실시예 53의 단계 3에 기재된 일반적 방법에 따라서, 사이클로헥실아민을 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산과 반응시켜 표제 화합물(26%)을 비정질 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 458.2(M+H)+
실시예 79: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [4-(3,3-다 이 플루오로- 아제티딘 -1-카본일)-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00171
실시예 53의 단계 3에 기재된 일반적 방법에 따라서, 3,3-다이플루오로아제티딘을 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산과 반응시켜 표제 화합물을 황색 분말(26%)로서 수득하였다.
MS : M = 452.0(M+H)+
실시예 80: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [4-(2-하 이드록 시메틸- 피롤리딘 -1-카본일)-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00172
실시예 53의 단계 3에 기재된 일반적 방법에 따라서, 2-하이드록시메틸피롤리딘을 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체(29%)로서 수득하였다.
MS : M = 460.4(M+H)+
실시예 81: 7-{[6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카본일]-아미노}-2- 페닐 - 이미다조[1,2- a ]피리딘 -6- 카복실산 메틸아마이드
Figure pct00173
단계 1: 7-아미노-2- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -6- 카보니트릴 하이드로클로라이드
아르곤 분위기 하에 실온에서 에탄올(50 ml) 중의 3-시아노-4,6-다이아미노피리딘(2.02 g, 15 mmol)의 교반된 현탁액에 NaHCO3(2.53 g, 30 mmol) 및 2-브로모아세토페논(6.0 g, 30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 가열 환류시키고, 밤새 계속 교반하였다. 암갈색 슬러리를 실온으로 냉각하고, 농축시켰다. 남은 암갈색 끈끈한 고체를 3 N HCl(50 ml) 및 EtOAc(50 ml)에 용해시켰다. 이상(biphasic) 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과함으로써 수집하고, EtOAc로 세척하였다. 상기 고체를 50 ml CH2Cl2/MeOH 9:1에서 마쇄하고, 여과하여 표제 화합물(2.63 g, 64%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 235.1(M+H)+
단계 2: 7-아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 에틸 에스터
아르곤 분위기 하에 실온에서 EtOH(20 ml) 중의 7-아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보니트릴 하이드로클로라이드(1.0 g, 3.7 mmol)의 교반된 현탁액에 H2SO4(1.5 ml, 27.7 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 가열 환류시키고, 2일 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 10 ml H2O로 희석하였다. 고체를 여과함으로써 수집하고, H2O로 세척하고, 건조시켰다. 이어서, CH2Cl2/MeOH 9:1에 현탁시키고, 트라이에틸아민으로 처리하여 황색 용액을 수득하였다. 용해된 물질을 이솔루트(Isolute)® 플래쉬-NH2 실리카 겔(세파티스(Separtis)로부터) 상에서 흡착하고, 용리제로서 CH2Cl2/MeOH 구배를 사용하는 정지상으로서 동일한 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(642 mg, 62%)로서 수득하였다.
MS : M = 282.1(M+H)+
단계 3: 7-아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 메틸 아마이드
실시예 18의 단계 1에 기재된 절차에 따라서, 7-아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 에틸 에스터를 메틸아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체(60%)로서 수득하였다.
MS : M = 267.1(M+H)+
단계 4: 7-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 메틸 아마이드
실시예 29에 기재된 절차에 따라서, 7-아미노-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 메틸아마이드 및 A-2를 커플링시켜 표제 화합물을 황색 고체(25%)로서 수득하였다.
MS : M = 505.1(M+H)+
실시예 82: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [4-(3-하 이 드록시- 아제티딘 -1-카본일)-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00174
실시예 53의 단계 3에 기재된 일반적 방법에 따라서, 3-하이드록시-아제티딘을 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산과 반응시켜 표제 화합물(8%)을 연황색 분말로서 수득하였다.
MS : M = 432.0(M+H)+
실시예 83: 2-이소부틸-5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4-카복실산(1- 메틸 -3- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00175
실시예 14의 단계 2에 기재된 절차에 따라서, A-7 및 4-아미노-1-메틸-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸아마이드의 반응에 의해 표제 화합물을 황색 고체(52%)로서 수득하였다.
MS : M = 410.3(M+H)+
실시예 84: 2- 사이클로헥실 -5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4-카복실산(1- 메틸 -3- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00176
실시예 14의 단계 2에 기재된 절차에 따라서, A-8 및 4-아미노-1-메틸-1H- 피 라졸-3-카복실산 메틸아마이드의 반응에 의해 표제 화합물을 황색 고체(58%)로서 수득하였다.
MS : M = 436.3(M+H)+
실시예 85: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [4-(2,2-다이메틸- 피롤리딘 -1-카본일)-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00177
실시예 53의 단계 3에 기재된 일반적 방법에 따라서, 2,2-다이메틸피롤리딘을 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산과 반응시켜 표제 화합물(23%)을 끈끈한 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 458.2(M+H)+
실시예 86: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 {4-[(2,3-다 이하 이드록시-프로필)- 메틸 - 카바모일 ]-피리딘-3-일}- 아마이드
Figure pct00178
실시예 53의 단계 3에 기재된 일반적 방법에 따라서, 3-메틸아미노-프로판-1,2-다이올을 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산과 반응시켜 표제 화합물(19%)을 끈끈한 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 464.2(M+H)+
실시예 87: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [4-(3-하 이 드록시- 피롤리딘 -1-카본일)-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00179
실시예 53의 단계 3에 기재된 일반적 방법에 따라서, 3-하이드록시-피롤리딘을 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산과 반응시켜 표제 화합물(30%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 446.0(M+H)+
실시예 88: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [4-(2-옥사-6- 아자 - 스피로[3.3]헵탄 -6-카본일)-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00180
실시예 53의 단계 3에 기재된 일반적 방법에 따라서, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄을 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산과 반응시켜 표제 화합물(9%)을 비정질 회백색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 458.2(M+H)+
실시예 89: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(3- 사이클로프로필카바모일 -티오펜-2-일)- 아마이드
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-2(40 mg, 0.16 mmol) 및 2-아미노-N-사이클로프로필티오펜-3-카복사마이드(40 mg, 0.22 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(35 mg, 53%)로서 수득하였다.
MS : M = 421.2(M+H)+
실시예 90: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [3-(모폴린-4-카본일)-티오펜-2-일]- 아마이드
Figure pct00182
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-2(40 mg, 0.16 mmol) 및 2-(모폴린-4-일카본일)티오펜-2-일아민(46 mg, 0.22 mmol)을 출발 물질로하여 생성물을 연황색 고체(27 mg, 38%)로서 수득하였다.
MS : M = 451.2(M+H)+
실시예 91: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 [5-이소프로필-3-( 모폴린 -4-카본일)-티오펜-2-일]- 아마이드
Figure pct00183
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-2(40 mg, 0.16 mmol) 및 (2-아미노-5-이소프로필티오펜-3-일)-모폴리노-메탄온(56 mg, 0.22 mmol)을 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(49 mg, 64%)로서 수득하였다.
MS : M = 493.3(M+H)+
실시예 92: 2-이소프로필-5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4- 카복실산 [4-(2-하 이드록 시-2- 메틸 - 프로필카바모일 )-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00184
단계 1: N-(2- 하이드록시 -2- 메틸 -프로필)-3-니트로- 이소니코틴아마이드
테트라하이드로푸란(60 ml) 중의 3-니트로이소니코틴산(1.75 g, 10.1 mmol), 1-아미노-2-메틸프로판-2-올(968 ul, 10.1 mmol), 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(4.86 g, 15.1 mmol) 및 트라이에틸아민(4.9 ml, 35.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 조질 생성물을 용리제로서 CH2Cl2/MeOH 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(255 mg, 11%)로서 수득하였다.
MS : M = 240.0(M+H)+
단계 2: 3-아미노-N-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 ) 이소니코틴아마이드
실시예 2의 단계 2에 기재된 절차에 따라서, 표제 화합물을 회백색 고체(96%)로서 수득하였다.
MS : M = 210.2(M+H)+
단계 3: 2-이소프로필-5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4-카복실산 [4-(2-하이드록시-2-메틸- 프로필카바모일 )-피리딘-3- 일 ]-아마이드
실시예 29에 기재된 절차에 따라서, 3-아미노-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)이소니코틴아마이드를 A-15와 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체(7%)로서 수득하였다.
MS : M = 451.2(M+H)+
실시예 93: 2-3급-부틸-5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4- 카복실산 [4-(2-하 이드록 시-2- 메틸 - 프로필카바모일 )-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00185
실시예 29에 기재된 절차에 따라서, 3-아미노-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)이소니코틴아마이드(단계 2, 실시예 92)를 A-9와 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체(11%)로서 수득하였다.
MS : M = 465.2(M+H)+
실시예 94: 2-{[2-3급-부틸-5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4-카본일]-아미노}- N 4 , N 4 - 다이에틸 - N 1 - 메틸 - 테레프탈라마이드
Figure pct00186
단계 1: 2-아미노- N4 , N4 -다이에틸- N1 -메틸테레프탈라마이드
고압 멸균기에서, 메틸 2-아미노-4-(다이에틸카바모일)벤조에이트(490 mg, 1.96 mmol) 및 메틸아민 용액(에탄올 중의 33%; 25 ml, 200 mmol)의 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 조질 생성물을 용리제로서 EtOAc를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(341 mg, 70%)로서 수득하였다.
MS : M = 250.2(M+H)+
단계 2: 2-(2-3급-부틸-5-(피리미딘-5- 일아미노 )피리미딘-4- 카복사마이도 )-N4,N4-다이에틸- N1 - 메틸테레프탈라마이드
실시예 29에 기재된 절차에 따라서, A-9를 2-아미노-N4,N4-다이에틸-N1-메틸테레프탈라마이드와 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체(30%)로서 수득하였다.
MS : M = 505.2(M+H)+
실시예 95: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [3-(2-하 이 드록시-2- 메틸 - 프로필카바모일 )-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00187
단계 1: N-(2-하이드록시-2-메틸 프로필 )-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-카복사마이드
0 내지 5℃에 냉각된 THF(20 mL) 중의 1-메틸-4-니트로-1H- 피라졸-3-카복실산(0.9 g, 5.26 mmol) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올(469 mg, 5.26 mmol)의 현탁액에 N,N-다이이소프로필아민(3.67 mL, 21.0 mmol) 및 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물(8.37 mL, 13.1 mmol, 에틸 아세테이트 중의 50% 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각하고, 에틸 아세테이트(50 mL)에 붓고, HCl(1 M, 20 mL)로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 및 다이클로로메탄으로 각각 역추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고, 진공에서 농축시켜 1.4 g의 조질 생성물을 수득하였다. 조질 물질을 메탄올/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 포움(391 mg, 31% 수율)으로서 수득하였다.
MS: M=243.2(M+H)+
단계 2: 4-아미노-N-(2-하이드록시-2-메틸 프로필 )-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사마이드
아르곤 분위기 하에 주위 온도에서 에탄올 중의 N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1-메틸-4-니트로-1H- 피라졸-3-카복사마이드(391 mg, 1.61 mmol)의 용액에 Pd/C 10%(40 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 그 온도에서 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 왁스질 고체(340 mg, 99% 수율)로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.
MS: M=213.3(M+H)+
단계 3: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [3-(2-하 이드록 시-2- 메틸 - 프로필카바모일 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-11(66 mg, 0.26 mmol) 및 4-아미노-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1-메틸-1H- 피라졸-3-카복사마이드(58 mg, 0.27 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(82 mg, 70%)로서 수득하였다.
MS : M = 452.2(M+H)+
실시예 96: 3-(피리미딘-5- 일아미노 )-6-( 테트라하이드로 -푸란-2-일)-피라진-2-카복실산(1- 메틸 -3- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00188
단계 1: 3-아미노-6-푸란-2- 일 -피라진-2-카복실산 메틸 에스터
아르곤 분위기 하에서 DMF(65 ml) 중의 Pd(OAc)2(146 mg, 0.7 mmol) 및 1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센(478 mg, 0.9 mmol)의 혼합물을 50℃에서 15분 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 비운 후, 아르곤으로 플러슁하였다. 3-아미노-6-브로모피라진-2-카복실산 메틸 에스터(5.0 g, 21.5 mmol), 2-푸란보론산(2.65 g, 23.7 mmol) 및 트라이에틸아민(4.3 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 비운 후, 아르곤으로 플러슁하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 검은색 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄(800 ml)에 용해시키고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 n-헵탄/EtOAc 용리 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(2.84 g, 60%)로서 수득하였다.
MS : M = 220.3(M+H)+
단계 2: 3-아미노-6-(테트라하이드로푸란-2- 일 )피라진-2-카복실산 메틸 에스터
3-아미노-6-푸란-2-일-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(1.94 g, 8.9 mmol)의 용액을 THF(80 ml)에 용해시키고, 10% Pd/C(1.0 g)의 존재 하에 실온에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, THF로 세척하였다. 여액을 다시 Pd/C 10%(1.0g)의 존재 하에 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, THF로 세척하였다. 여액을 농축시켰다. 조질 생성물을 CH2Cl2/MeOH 용리 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(611 mg, 31%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 224.1(M+H)+
단계 3: 3-아미노-N-(1- 메틸 -3-( 메틸카바모일 )-1H- 피라졸 -4-일)-6-( 테트라하이드로푸란 -2-일)피라진-2- 카복사마이드
실시예 14의 단계 2에 기재된 절차에 따라서, 3-아미노-6-(테트라하이드로푸란-2-일)피라진-2-카복실산 메틸 에스터를 4-아미노-1-메틸-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸아마이드 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체(64%)로서 수득하였다.
MS : M = 346.1(M+H)+
단계 4: N-(1-메틸-3-(메틸 카바모일 )-1H-피라졸-4- 일 )-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-6-(테트라하이드로푸란-2- 일 )피라진-2-카복사마이드
실시예 A-1의 단계 2에 기재된 절차에 따라서, 표제 화합물을 황색 고체(53%)로서 수득하였다.
MS : M = 424.2(M+H)+
실시예 97: 5-{[6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카본일]-아미노}-피리미딘-4-카복실산(2- 하이드록시 -2- 메틸 -프로필)- 아마이드
Figure pct00189
단계 1: 5-아미노-피리미딘-4-카복실산(2-하이드록시-2-메틸- 프로필 )-아마이드
아르곤 분위기 하에 실온에서 THF(5 ml) 중의 5-아미노피리미딘-4-카복실산(200 mg, 1.44 mmol) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올(128 mg, 1.44 mmol)의 교반된 혼합물에 N-에틸다이이소프로필아민(743 mg, 978 μl, 5.75 mmol) 및 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물(2.29 g, 2.16 ml, 3.59 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 조질 생성물을 용리제로서 EtOAc/MeOH를 포함하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(216 mg, 72%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 5-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카본일]-아미노}-피리미딘-4-카복실산(2-하이드록시-2-메틸- 프로필 )-아마이드
실시예 64의 단계 6에 기재된 절차에 따라서, 5-아미노-피리미딘-4-카복실산(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아마이드 및 A-11로부터 표제 화합물(9%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 448.1(M-H)-
실시예 98: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [2-(2-하 이 드록시-2- 메틸 - 프로필카바모일 )-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00190
실시예 97에 기재된 절차에 따라서, 1 단계(24%)에서 3-아미노피콜린산 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 사용하고, 2 단계(69%)에서 A-11을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 449.2(M+H)+
실시예 99: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [4-(2-이 소프 로폭시- 에틸카바모일 )-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00191
단계 1: 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산 에틸 에스터
실시예 64의 단계 6에 기재된 절차에 따라서, A-11 및 3-아미노-이소니코틴산 에틸 에스터로부터 표제 화합물(72%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 404.1(M-H)-
단계 2: 3-{[6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산
아르곤 분위기 하에 실온에서 에탄올(15 ml) 중의 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산 에틸 에스터(972mg, 2.4 mmol)의 교반된 현탁액에 1 N NaOH(3 ml, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 1 N HCl(3 ml)를 첨가한 후, 1시간 동안 계속 교반하였다. 고체를 여과함으로써 수집하고, H2O, 이어서 EtOH로 세척하고, 건조시켰다.
MS : M = 476.0(M-H)-
단계 3: 6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산 [4-(2-이소프로폭시-에틸 카바모일 )-피리딘-3- 일 ]-아마이드
아르곤 분위기 하에 실온에서 THF(5 ml) 중의 2-아미노에틸 이소프로필 에터(25 mg, 242 μmol) 및 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산(101 mg, 267 μmol)의 교반된 혼합물에 4-메틸모폴린(123 mg, 134 μl, 1.21 mmol) 및 HATU(184 mg, 485 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 가열 환류시키고, 1일 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 조질 생성물을 용리제로서 EtOAc/MeOH 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. MeOH로 마쇄한 후, 표제 화합물(90 mg, 80%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 463.2(M+H)+
실시예 100: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [4-(테 트라하이 드로-푸란-3- 일카바모일 )-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00192
실시예 99의 단계 3에 기재된 절차에 따라서, 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산(실시예 99, 단계 2)을 3-아미노테트라하이드로-푸란과 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체(96%)로서 수득하였다.
MS : M = 445.4(M-H)-
실시예 101: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 {4-[(테 트라하이 드로-푸란-2- 일메틸 )- 카바모일 ]-피리딘-3-일}- 아마이드
Figure pct00193
실시예 99의 단계 3에 기재된 절차에 따라서, 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산(실시예 99, 단계 2)을 (테트라하이드로푸란-2-일)메탄아민과 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체(77%)로서 수득하였다.
MS : M = 461.3(M+H)+
실시예 102: 3-(피리미딘-5- 일아미노 )-6-( 테트라하이드로 -푸란-3-일)-피라진-2-카복실산(1- 메틸 -3- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00194
실시예 96에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 3-푸란보론산을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 424.2(M+H)+
실시예 103: 3-(피리미딘-5- 일아미노 )-6-( 테트라하이드로 -푸란-2-일)-피리딘-2-카복실산(1- 메틸 -3- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00195
실시예 96에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 에틸 3-아미노-6-브로모피콜린에이트 및 푸란-2-일보론산을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 423.2(M+H)+
실시예 104: 6-이소부틸-N-(1- 메틸 -3-( 메틸카바모일 )-1 H- 피라졸 -4-일)-3-(피리미딘-5- 일아미노 )피라진-2- 카복사마이드
Figure pct00196
실온에서 다이옥산(1 mL) 중의 중간체 A-12,(30 mg, 0.1 mmol)의 현탁액에 4-아미노-N,1-다이메틸-1H- 피라졸-3-카복사마이드 하이드로클로라이드(40 mg, 0.21 mmol) 및 트라이메틸알루미늄(0.1 mL, 2M 톨루엔 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)에 붓고, 물 및 염수로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 유기층을 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 다이클로로메탄에 현탁시키고, 여과하였다. 고체 물질을 다이클로로메탄으로 세척하고, 건조시켜 생성물(17 mg, 40%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 410.3(M+H)+
실시예 105: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [4-(2-하 이 드록시-2- 메틸 - 프로필카바모일 )-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00197
실시예 99의 단계 3에 기재된 절차에 따라서, 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산(실시예 99, 단계 2)을 1-아미노-2-메틸프로판-2-올과 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체(74%)로서 수득하였다.
MS : M = 447.2(M-H)-
실시예 106: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [4-(옥세탄-3- 일카바모일 )-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00198
실시예 99의 단계 3에 기재된 절차에 따라서, 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산(실시예 99, 단계 2)을 옥세탄-3-아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체(58%)로서 수득하였다.
MS : M = 431.1(M-H)-
실시예 107: 6- 사이클로프로필 -N-(1-에틸-3-( 메틸카바모일 )-1 H- 피라졸 -4-일)-3-(피리미딘-5- 일아미노 )피라진-2- 카복사마이드
Figure pct00199
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-11(40 mg, 0.15 mmol) 및 4-아미노-1-에틸-N-메틸-1H- 피라졸-3-카복사마이드(34 mg, 0.2 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(27 mg, 43%)로서 수득하였다.
MS : M = 408.3(M+H)+
실시예 108: 6- 사이클로프로필 -N-(1-에틸-3-(( 테트라하이드로푸란 -2-일) 메틸카바모일 )-1 H- 피라졸 -4-일)-3-(피리미딘-5- 일아미노 )피라진-2- 카복사마이드
Figure pct00200
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-11(40 mg, 0.15 mmol) 및 4-아미노-1-에틸-N-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-1H- 피라졸-3-카복사마이드 하이드로클로라이드(55 mg, 0.2 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(27 mg, 36%)로서 수득하였다.
MS : M = 478.2(M+H)+
실시예 109: 6- 사이클로프로필 -N-(1- 메틸 -3-(( 테트라하이드로푸란 -2-일) 메틸카바모일 )-1 H- 피라졸 -4-일)-3-(피리미딘-5- 일아미노 )피라진-2- 카복사마이드
Figure pct00201
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-11(40 mg, 0.15 mmol) 및 4-아미노-1-메틸-N-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-1H- 피라졸-3-카복사마이드 하이드로클로라이드(53 mg, 0.2 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(30 mg, 42%)로서 수득하였다.
MS : M = 464.3(M+H)+
실시예 110: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [4,5-다 이플루 오로-2-(2- 하이드록시 -2- 메틸 - 프로필카바모일 )- 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00202
실시예 97에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아미노-4,5-다이플루오로벤조산 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올(69%) 및 2 단계에서 A-11(58%)을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 482.3(M-H)-
실시예 111: 6- 사이클로프로필 -N-(3-((2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 )( 메틸 ) 카바모일 )-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일)-3-(피리미딘-5- 일아미노 )피라진-2- 카복사마이드
Figure pct00203
단계 1: N-(2-하이드록시-2-메틸 프로필 )-N,1- 다이메틸 -4-니트로-1H-피라졸-3-카복사마이드
주위 온도에서 THF(15 mL) 중의 1-메틸-4-니트로-1H- 피라졸-3-카복실산(639 mg, 3.7 mmol) 및 2-메틸-1-(메틸아미노)프로판-2-올(500 mg, 4.85 mmol)의 현탁액에 HATU(1.57 g, 4.12 mmol) 및 N-메틸모폴린(2.13 mL, 19.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 반응 혼합물을 20 mL HCl(2N 수용액)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 수성층을 다이클로로메탄으로 역추출하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물 둘 다를 합쳐 2.75 g의 반-고체 황색 물질을 수득하였다. 조질 물질을 메탄올/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물(1.2 g, 90%)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS : M = 257.3(M+H)+
단계 2: 4-아미노-N-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 )-N,1- 다이메틸 -1H- 피라졸 -3-카복사마이드
에탄올(30 ml) 중의 N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-N,1-다이메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-카복사마이드(1.2 g, 4.7 mmol)의 용액을 아르곤으로 플러슁하고, 10% 탄소 상의 팔라듐(120 mg, 1.13 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 비우고, 수소로 플러슁하고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 진공에서 농축시켜 생성물을 암적색 오일(1.0 g, 80%)로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.
MS : M = 227.3(M+H)+
단계 3: 6-사이클로프로필-N-(3-((2-하이드록시-2-메틸 프로필 )(메틸)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4- 일 )-3-(피리미딘-5- 일아미노 )피라진-2-카복사마이드
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-11(40 mg, 0.15 mmol) 및 4-아미노-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-N,1-다이메틸-1H- 피라졸-3-카복사마이드(54 mg, 0.20 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(25 mg, 34%)로서 수득하였다.
MS : M = 466.3(M+H)+
실시예 112: N-(3-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필카바모일 )-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -5-(피리미딘-5- 일아미노 )피리미딘-4- 카복사마이드
Figure pct00204
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-13(30 mg, 0.13 mmol) 및 4-아미노-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1-메틸-1H- 피라졸-3-카복사마이드(36 mg, 0.17 mmol)를 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(39 mg, 71%)로서 수득하였다.
MS : M = 426.2(M+H)+
실시예 113: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [4-(2-메톡시-2- 메틸 - 프로필카바모일 )-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00205
실시예 99의 단계 3에 기재된 절차에 따라서, 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산(실시예 99, 단계 2)을 2-메톡시-2-메틸프로판-1-아민과 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체(71%)로서 수득하였다.
MS : M = 461.2(M-H)-
실시예 114: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [4-(3-메톡시-2,2- 다이메틸 - 프로필카바모일 )-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00206
실시예 99의 단계 3에 기재된 절차에 따라서, 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산(실시예 99, 단계 2)을 3-메톡시-2,2-다이메틸프로판-1-아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체(54%)로서 수득하였다.
MS : M = 475.1(M-H)-
실시예 115: 6-(1- 하이드록시 -에틸)-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(1- 메틸 -3- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00207
단계 1: 6- 아세틸 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(1-메틸-3-메틸 카바모일 -1H-피라졸-4- 일 )-아마이드
실시예 64의 단계 6에 기재된 절차에 따라서, A-14를 4-아미노-1-메틸-1H- 피라졸-3-카복실산 메틸아마이드 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체(10%)로서 수득하였다.
MS : M = 393.9(M-H)-
단계 2: 6-(1- 하이드록시 -에틸)-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(1-메틸-3- 메틸카바모일 -1H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
아르곤 분위기 하에 에탄올(2 ml) 중의 6-아세틸-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H- 피라졸-4-일)-아마이드(12 mg, 30.4 μmol)의 교반되고 냉각된(0℃) 현탁액에 나트륨 보로하이드라이드(1.15 mg, 30.4 μmol)를 한 분획 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 보다 많은 나트륨 보로하이드라이드(3 당량)를 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 가열 환류시키고, 30분 동안 계속 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 농축시켰다. 조질 생성물을 용리제로서 CH2Cl2/MeOH 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4 mg, 33%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 395.9(M-H)-
실시예 116: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(1- 메틸 -5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00208
실시예 64의 단계 6에 기재된 절차에 따라서, A-11을 4-아미노-2-메틸-2H- 피 라졸-3-카복실산 메틸아마이드(실시예 2의 단계 2와 유사하게 2-메틸-4-니트로-2H-피라졸-5-카복실산 아마이드로부터 수득됨)와 반응시켜 표제 화합물(63%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 392.1(M-H)-
실시예 117: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 {2-[(2-메톡시-에틸)- 메틸 - 카바모일 ]-피리딘-3-일}- 아마이드
Figure pct00209
단계 1: 3-아미노-N-(2- 메톡시에틸 )-N- 메틸피콜린아마이드
실시예 29에 기재된 절차에 따라서, 3-아미노피콜린산을 2-메톡시-N-메틸에탄아민과 반응시켜 표제 화합물(85%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다.
MS : M = 210.1(M+H)+
단계 2: 6- 사이클로프로필 -N-(2-((2- 메톡시에틸 )( 메틸 ) 카바모일 )피리딘-3-일)-3-(피리미딘-5- 일아미노 )피라진-2- 카복사마이드
실시예 29에 기재된 절차에 따라서, 3-아미노-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피콜린아마이드를 A-11과 반응시켜 표제 화합물(76%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 449.2(M+H)+
실시예 118: 5-{[6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카본일]-아미노}-피리미딘-4-카복실산(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 - 아마이드
Figure pct00210
실시예 117에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 5-아미노피리미딘-4-카복실산을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 450.1(M+H)+
실시예 119: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-(2-하 이 드록시-2- 메틸 - 프로필카바모일 )-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00211
실시예 111의 단계 1에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-메틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카복실산 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올과 반응시키고, 3 단계에서 A-11과 커플링하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 450.1(M-H)-
실시예 120: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [3-(2-하 이 드록시-2- 메틸 - 프로필카바모일 )-피리딘-4-일]- 아마이드
Figure pct00212
실시예 99에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 4-아미노-니코틴산 메틸 에스터를 A-11과 반응시키고, 3 단계에서 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 447.2(M-H)-
실시예 121: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [4-(3-메틸- 옥세탄 -3- 일카바모일 )-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00213
실시예 99의 단계 3에 기재된 절차에 따라서, 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산(실시예 99, 단계 2)을 3-메틸옥세탄-3-아민과 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체(44%)로서 수득하였다.
MS : M = 445.2(M-H)-
실시예 122: 5-{[6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카본일]-아미노}-피리미딘-4-카복실산(2- 하이드록시 -2- 메틸 -프로필)- 메틸 - 아마이드
Figure pct00214
실시예 117에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 5-아미노피리미딘-4-카복실산 및 2-메틸-1-(메틸아미노)프로판-2-올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
MS : M = 464.2(M+H)+
실시예 123: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 {2-[(2-하이드록시-2- 메틸 -프로필)- 메틸 - 카바모일 ]-피리딘-3-일}- 아마이드
Figure pct00215
실시예 117에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 3-아미노피콜린산 및 2-메틸-1-(메틸아미노)프로판-2-올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
MS : M = 463.2(M+H)+
실시예 124: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(4- 메틸카바모일 -피리딘-3-일)- 아마이드
Figure pct00216
실시예 64의 단계 6에 기재된 절차에 따라서, A-11을 3-아미노-N-메틸이소니코틴아마이드와 반응시켜 표제 화합물(73%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 391.1(M+H)+
실시예 125: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [4-(2-하 이 드록시-1,1- 다이메틸 - 에틸카바모일 )-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00217
실시예 99의 단계 3에 기재된 절차에 따라서, 3-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-이소니코틴산(실시예 99, 단계 2)을 2-아미노-2-메틸프로판-1-올과 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체(33%)로서 수득하였다.
MS : M = 447.2(M-H)-
실시예 126: 2-(2- 메톡시 - 에틸아미노 )-5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4-카복실산(1- 메틸 -3- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00218
단계 1: 5- 브로모 -2- 메탄설폰일 -피리미딘-4- 카복실산 에틸 에스터
다이클로로메탄(5 ml) 중의 5-브로모-2-메틸티오-피리미딘-4-카복실산 에틸 에스터(100 mg, 0.36 mmol; 문헌[Coll. Czech. Chem. Commun. 1980, 45(2), 539]에 따라 5-브로모-2-메틸티오-피리미딘-4-카복실산으로부터 제조됨)의 용액을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 교반하고, 다이클로로메탄(5 ml) 중의 3-클로로퍼벤조산(178 mg, 0.72 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 30분 동안 계속 교반하고, 실온으로 가온한 후, 추가 6시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄과 나트륨 바이카보네이트(포화 수용액) 사이에 분배하고, 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 생성물을 무색 왁스질 고체(86 mg, 77%)로서 수득하였다.
MS : M = 309.0(M+H)+
단계 2: 5-브로모-2-(2-메톡시-에틸 아미노 )-피리미딘-4-카복실산 에틸 에스터
아르곤 분위기 하에 다이클로로메탄(2 ml) 중의 5-브로모-2-메탄설폰일-피리미딘-4-카복실산 에틸 에스터(86 mg, 0.27 mmol)의 용액을 2-메톡시에틸아민(124 μl, 1.44 mmol)으로 처리하고, 2시간 동안 45℃로 가열하였다. 모든 휘발성 물질을 제거하고, 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 생성물을 무색 오일(72 mg, 82%)로서 수득하였다.
MS : M = 304.2(M+H)+
단계 3: 2-(2-메톡시-에틸 아미노 )-5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4-카복실산 에틸 에스터
마이크로파 반응기 튜브에 다이옥산(0.6 ml) 중의 5-브로모-2-(2-메톡시-에틸아미노)-피리미딘-4-카복실산 에틸 에스터(30 mg, 0.1 mmol), 5-아미노피리미딘(14 mg, 0.15 mmol) 및 세슘 카보네이트(45 mg, 0.14 mmol)의 현탁액을 충전시키고, 아르곤으로 플러슁하였다. 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔트포스(Xantphos); 19 mg, 32 μmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)-다이팔라듐(0) 클로로포름 부가물(10 mg, 10 μmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응 튜브를 밀봉하고, 130℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(11 mg, 35%)로서 수득하였다.
MS : M = 319.2(M+H)+
단계 4: 2-(2-메톡시-에틸 아미노 )-5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-3-메틸 카바모일 -1H-피라졸-4- 일 )-아마이드
실시예 104에 기재된 방법에 따라서, 2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산 에틸 에스터(11 mg, 35 μmol) 및 4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸아마이드 하이드로클로라이드(20 mg, 105 μmol)를 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(0.5 mg, 3%)로서 수득하였다.
MS : M = 427.2(M+H)+
실시예 127: 3-(피리미딘-5- 일아미노 )-6-( 테트라하이드로 -푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산(1- 메틸 -3- 메틸카바모일 -1H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00219
실시예 96에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 에틸 3-아미노-6-브로모피콜린에이트 및 3-푸란보론산을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 423.1(M+H)+
실시예 128: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(2- 메틸카바모일 -피리딘-3-일)- 아마이드
Figure pct00220
실시예 99에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 에틸 3-아미노피콜린에이트를 A-11과 반응시키고, 3 단계에서 메틸아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 391.1(M+H)+
실시예 129: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(2- 다이메틸카바모일 -피리딘-3-일)- 아마이드
Figure pct00221
실시예 99에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 에틸 3-아미노피콜린에이트를 A-11과 반응시키고, 3 단계에서 다이메틸아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 405.3(M+H)+
실시예 130: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(2- 메틸 -4- 메틸카바모일 -티아졸-5-일)- 아마이드
Figure pct00222
단계 1: 5-{[6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카본일]-아미노}-2- 메틸 -티아졸-4- 카복실산 에틸 에스터
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-11(80 mg, 0.3 mmol) 및 5-아미노-2-메틸티아졸-4-카복실산 에틸 에스터(75 mg, 0.4 mmol)를 출발 물질로하여 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(60 mg, 45%)로서 수득하였다.
MS : M = 426.2(M+H)+
단계 2: 5-{[6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카본일]-아미노}-2- 메틸 -티아졸-4- 카복실산
THF/에탄올 혼합물(2.5 ml; 1.5:1) 중의 5-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-2-메틸-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터(70 mg, 0.16 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 리튬 하이드록사이드(0.82 ml; 1N 수용액)로 처리하였다. 15분 후, 냉욕을 제거하고, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 0.84ml 1M HCl을 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 상기 고체를 물 및 THF로 세척하고, 진공에서 건조시켜 28 mg(43%)의 황색 고체를 수득하였다.
MS: M=396.2(M-H)-
단계 3: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(2-메틸-4- 메틸카바모일 -티아졸-5-일)- 아마이드
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 5-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-2-메틸-티아졸-4-카복실산(28 mg, 0.07 mmol) 및 메틸아민 하이드로클로라이드(6.2 mg, 0.09 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(16 mg, 44%)로서 수득하였다.
MS : M = 411.2(M+H)+
실시예 131: 6-이소프로필-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(1- 메틸 -5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00223
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-17(36 mg, 0.14 mmol) 및 4-아미노-2-메틸-2H- 피라졸-3-카복실산 메틸아마이드(23 mg, 0.15 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(25 mg, 45%)로서 수득하였다.
MS : M = 396.2(M+H)+
실시예 132: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [1-에틸-5-(2- 하이드록시 -2- 메틸 - 프로필카바모일 )-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00224
단계 1: 에틸 1-에틸-4-니트로-1H-피라졸-5-카복실레이트
실시예 4의 단계 2에 기재된 절차에 따라서, 4-니트로-1H- 피라졸-3-카복실산 에틸 에스터를 아이오도에탄으로 알킬화하여 표제 화합물(36%)을 연황색 점성 오일과 함께 주요 구조 이성질체인 에틸 1-에틸-4-니트로-1H- 피라졸-3-카복실레이트(58%), 점성의 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 4-아미노-1-에틸-1H-피라졸-5-카복실레이트
실시예 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라서, 에틸 1-에틸-4-니트로-1H- 피라졸-5-카복실레이트를 전환시켜 표제 화합물(94%)을 연황색 점성 오일로서 수득하였다.
MS : M = 184.2(M+H)+
단계 3: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [1-에틸-5-(2- 하이드록시 -2- 메틸 - 프로필카바모일 )-1H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
실시예 99에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 A-11 및 3 단계에서 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 사용하여 에틸 4-아미노-1-에틸-1H-피라졸-5-카복실레이트를 전환시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 466.3(M+H)+
실시예 133: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(1-에틸-5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00225
실시예 132에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS : M = 408.4(M+H)+
실시예 134: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-(2-하 이 드록시-2- 메틸 - 프로필카바모일 )-1-이소부틸-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00226
실시예 132에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 1-아이오도-2-메틸프로판 및 마지막 단계에서 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 사용하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 494.2(M+H)+
실시예 135: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [1-메틸-5-( 옥세탄 -3- 일카바모일 )-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00227
단계 1: 4-아미노-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터
실시예 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라서, 에틸 1-메틸-4-니트로-1H- 피라 졸-5-카복실레이트를 전환시켜 표제 화합물(94%)을 비정질 고체로서 수득하였다.
단계 2: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [1-메틸-5-(옥 세탄 -3- 일카바모일 )-1H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
실시예 99에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 중간체 A-11 및 마지막 단계에서 옥세탄-3-아민을 사용하여 4-아미노-2-메틸-2H- 피라졸-3-카복실산 에틸 에스터를 전환시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 434.2(M+H)+
실시예 136: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [1-메틸-5-(3- 메틸 - 옥세탄 -3- 일카바모일 )-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00228
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 3-메틸옥세탄-3-아민을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 448.1(M-H)-
실시예 137: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(1-이소부틸-5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00229
실시예 132에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 1-아이오도-2-메틸프로판 및 마지막 단계에서 메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 434.3(M-H)-
실시예 138: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-(2-하 이 드록시-2- 메틸 - 프로필카바모일 )-1-이소프로필-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00230
실시예 132에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아이오도프로판 및 마지막 단계에서 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 480.2(M+H)+
실시예 139: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(1-이소프로필-5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00231
실시예 132에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아이오도프로판 및 마지막 단계에서 메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 422.2(M+H)+
실시예 140: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-(3-하 이 드록시-3- 메틸 - 부틸카바모일 )-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00232
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 4-아미노-2-메틸부탄-2-올 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 464.2(M-H)-
실시예 141: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [1-메틸-5-( 테트라하이드로 -푸란-3- 일카바모일 )-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00233
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 테트라하이드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 448.1(M-H)-
실시예 142: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-(3-하 이 드록시-2,2- 다이메틸 - 프로필카바모일 )-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00234
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 3-아미노-2,2-다이메틸프로판-1-올을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 464.2(M-H)-
실시예 143: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-(3,3-다 이 플루오로- 아제티딘 -1-카본일)-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00235
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 454.0(M-H)-
실시예 144: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [1-메틸-5-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에틸카바모일 )-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00236
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 2,2,2-트라이플루오로에탄아민을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 460.3(M-H)-
실시예 145: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-(2,2-다 이 플루오로- 에틸카바모일 )-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00237
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 2,2-다이플루오로에탄아민을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 442.1(M-H)-
실시예 146: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [1-메틸-5-(3,3,3- 트라이플루오로 -2- 하이드록시 - 프로필카바모일 )-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00238
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 3-아미노-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 490.2(M-H)-
실시예 147: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00239
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-11(30 mg, 0.12 mmol) 및 4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-2H- 피라졸-3-카복실산 메틸아마이드(30 mg, 0.15 mmol; 실시예 11, 단계 2)를 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(38 mg, 74%)로서 수득하였다.
MS : M = 438.3(M+H)+
실시예 148: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(1- 메틸 -5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00240
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-2(30 mg, 0.12 mmol) 및 4-아미노-2-메틸-2H- 피라졸-3-카복실산 메틸아마이드(24 mg, 0.15 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(26 mg, 57%)로서 수득하였다.
MS : M = 393.2(M+H)+
실시예 149: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-(3-하이드록시-2- 메틸 - 프로필카바모일 )-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00241
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 3-아미노-2-메틸프로판-1-올을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 451.1(M-H)-
실시예 150: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(5- 카바모일 -1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00242
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 2,2-다이플루오로사이클로프로판아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 예상되지 않은 생성물인 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 378.1(M-H)-
실시예 151: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-(2-메톡시-2- 메틸 - 프로필카바모일 )-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00243
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 2-메톡시-2-메틸프로판-1-아민을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 464.1(M-H)-
실시예 152: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-(2-하 이 드록시-1,1- 다이메틸 - 에틸카바모일 )-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00244
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 2-아미노-2-메틸프로판-1-올을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 450.1(M-H)-
실시예 153: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 {5-[(2-하이드록시-2- 메틸 -프로필)- 메틸 - 카바모일 ]-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일}- 아마이드
Figure pct00245
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 2-메틸-1-(메틸아미노)프로판-2-올을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 464.2(M-H)-
실시예 154: 2-3급-부틸-5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4-카복실산(1- 메틸 -5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00246
실시예 104에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-6(30 mg, 0.1 mmol) 및 4-아미노-2-메틸-2H- 피라졸-3-카복실산 메틸아마이드(32 mg, 0.2 mmol)를 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(33 mg, 76%)로서 수득하였다.
MS : M = 410.3(M+H)+
실시예 155: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-(아 제 티딘-1-카본일)-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00247
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 아제티딘을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 418.1(M-H)-
실시예 156: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [1-메틸-5-( 피롤리딘 -1-카본일)-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00248
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 피롤리딘을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 432.2(M-H)-
실시예 157: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(5- 다이메틸카바모일 -1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00249
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 406.3(M+H)+
실시예 158: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(6- 사이클로프로필 -2- 메틸카바모일 -피리딘-3-일)- 아마이드
Figure pct00250
실시예 99에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 에틸 3-아미노-6-사이클로프로필피콜린에이트(실시예 A-1, 단계 1)를 전환시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 431.2(M+H)+
실시예 159: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [6-사 이클로프로 필-2-(2- 하이드록시 -2- 메틸 - 프로필카바모일 )-피리딘-3-일]- 아마이 드
Figure pct00251
실시예 99에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 사용하여 에틸 3-아미노-6-사이클로프로필피콜린에이트(실시예 A-1, 단계 1)를 전환시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 489.4(M+H)+
실시예 160: 3-(피리미딘-5- 일아미노 )-6-( 테트라하이드로 -푸란-3-일)-피라진-2-카복실산(1- 메틸 -5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00252
실시예 104에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-16(30 mg, 0.1 mmol) 및 4-아미노-2-메틸-2H- 피라졸-3-카복실산 메틸아마이드(46 mg, 0.3 mmol)를 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(27 mg, 65%)로서 수득하였다.
MS : M = 424.2(M+H)+
실시예 161: 2-이소프로필-5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00253
실시예 104에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-4(30 mg, 0.11 mmol) 및 4-아미노-2-메틸-2H- 피라졸-3-카복실산 메틸아마이드(51 mg, 0.33 mmol)를 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 연황색 고체(21 mg, 49%)로서 수득하였다.
MS : M = 396.3(M+H)+
실시예 162: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-5-( 테트라하이드로 -푸란-2-일)-피라진-2- 카복실산 [5-(2- 플루오로 - 에틸카바모일 )-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4- 일 ]-아마이드
Figure pct00254
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 2-플루오로에탄아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 예상치 못한 생성물인 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 496.5(M+H)+
실시예 163: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(3- 사이클로프로필카바모일 - 이속사졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00255
단계 1: N- 사이클로프로필 -2- 클로로 -2- 하이드록시이미노 - 아세트아마이드
빙욕 하에 주위 온도에서 물(250 ml) 중의 사이클로프로필아민(17.5 ml, 250 mmol)의 용액에 냉각된 4-메틸렌-옥세탄-2-온(19.1 ml, 250 mmol)을 첨가하였더니, pH가 12에서 6.9로 감소하였다. 10분 동안 계속 교반하였다. 나트륨 니트라이트(19.5 g, 275 mmol) 및 발연 HCl(37%; 37.5 ml, 457 mmol)를 실온에서 순차적으로 첨가하여 항상 pH를 4.5 초과하도록 유지시켰다. 실온에서 30분에 걸쳐 걸쭉한 포움 현탁액에 염소(21.3 g, 300 mmol)를 통과시켜 연갈색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 200 ml 다이클로로메탄에 붓고, 추출하였다. 수성층을 역추출하고, 유기층을 건조시키고, 증발시켰다. 조질 생성물을 10 ml 다이에틸에터에 현탁시키고, 여과하고, 진공에서 건조시켜 N-사이클로프로필-2-클로로-2-하이드록시이미노-아세트아마이드(14.7 g, 36%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3-( 사이클로프로필카바모일 )- 이속사졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
THF(25 ml) 중의 N-사이클로프로필-2-클로로-2-하이드록시이미노-아세트아마이드(2 g, 12.3 mmol) 및 (E)-3-(다이메틸아미노)-아크릴산 에틸 에스터(1.76 ml, 12.3 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 75℃에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각하고, 100 mL 에틸 아세테이트에 붓고, 1 M HCl로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 생성물을 연황색 고체(1.6 g, 58%)로서 수득하였다.
MS: M=225.1(M+H)+
단계 3: 3-( 사이클로프로필카바모일 )- 이속사졸 -4- 카복실산
0 내지 5℃에서 THF(7 ml) 및 에탄올(3 ml) 중의 3-(사이클로프로필카바모일)-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(600 mg, 2.68 mmol)의 용액에 LiOH(1M; 5.35 ml, 5.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 50 ml 다이에틸 에터에 붓고, 추출하였다. 유기상을 물로 세척하였다. 합친 수성상을 1M HCl(6ml)으로 산성화시키고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 증발시켜 생성물을 황색 오일(464 mg, 80%)로서 수득하였다.
MS: M=194.9(M-H)-
단계 4:(3- 사이클로프로필카바모일 - 이속사졸 -4-일)- 카르밤산 3급-부틸 에스터
다이클로로메탄(4 ml) 및 DMF(5 μl, 63 μmol) 중의 3-(사이클로프로필카바모일)-이속사졸-4-카복실산(245 mg, 1.25 mmol) 및 티온일 클로라이드(182 μl, 2.5 mmol)의 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 아세톤(4 ml)에 용해시키고, 물(1 ml) 중의 나트륨 아자이드(89.3 mg, 1.37 mmol)의 용액을 0 내지 5℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 아세톤을 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 추출하고, 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 제거하여 248 mg의 적색 고체를 수득하였다. 이 중간체를 3급-부탄올(4.8 ml, 50.0 mmol)에 현탁시키고, 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 생성물을 연황색 오일(142 mg, 42.5%)로서 수득하였다.
MS: M=268.2(M+H)+
단계 5: 4-아미노-이속사졸-3-카복실산 사이클로프로필아마이드
다이클로로메탄(3 ml) 중의 (3-사이클로프로필카바모일사이클로프로필카바모일-이속사졸-4-일)-카르밤산 3급-부틸 에스터(142 mg, 531 μmol), 트라이플루오로아세트산(614 μl, 7.97 mmol)의 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 증발시키고, 생성된 조질 생성물을 50 ml 다이클로로메탄에 붓고, 나트륨 바이카보네이트(포화 수용액)로 추출하였다. 수성상을 다이클로로메탄으로 세척하고, 유기층을 건조시키고, 증발시켜 생성물을 연황색 오일(85 mg, 91%)로서 수득하였다.
MS : M=168.3(M+H)+
단계 6: 6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(3-사이클로프로필카바모일- 이속사졸 -4- 일 )-아마이드
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-11(30 mg, 0.12 mmol) 및 4-아미노-이속사졸-3-카복실산 사이클로프로필아마이드(27 mg, 0.15 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(34 mg, 72%)로서 수득하였다.
MS : M = 407.3(M+H)+
실시예 164: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [1-메틸-5-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에틸카바모일 )-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00256
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 474.2(M-H)-
실시예 165: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-(2,2-다 이 플루오로- 프로필카바모일 )-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00257
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 2,2-다이플루오로프로판-1-아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 456.1(M-H)-
실시예 166: 6- 클로로 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(1- 메틸 -5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00258
단계 1: 3-아미노-6- 클로로 -피리딘-2-카복실산 에틸 에스터
고압 멸균기에 아르곤 분위기 하에 에탄올(15 ml) 및 톨루엔(15 ml) 중의 2-브로모-6-클로로-피리딘-3-일아민(1.0 g, 4.8 mmol)의 용액을 다이클로로메탄(200 mg; 0.245 mmol) 및 트라이에틸아민(1.67 ml, 12.1 mmol)을 포함하는 (1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센)팔라듐(II) 다이클로라이드 착체를 충전시키고, 일산화탄소(3회, 20 bar)로 플러슁하고, 80℃에서 일산화탄소 분위기(50 bar) 하에 16시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각하고, 압력을 방출시키자마자, 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 제거하였다. 다이클로로메탄/메탄올/암모니아 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 다이클로로메탄으로 재결정화한 후, 생성물을 연황색 고체(290 mg, 30%)로서 수득하였다.
단계 2: 6- 클로로 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산 에틸 에스터
o-자일렌 중의 3-아미노-6-클로로-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(200 mg, 1.0 mmol), 5-브로모피리미딘(444 mg, 2.8 mmol), 칼륨 카보네이트(496 mg, 3.6 mmol) 및 물(76 μl, 4.4 mmol)의 현탁액을 비우고, 아르곤으로 배기하였다. 팔라듐(II) 아세테이트(27 mg, 0.12 mmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔트포스; 87 mg, 0.15 mmol)을 아르곤 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 60시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 생성물을 연황색 고체(98 mg, 35%)로서 수득하였다.
MS : M = 279.2(M+H)+
단계 3: 6- 클로로 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산
THF(1 ml) 및 에탄올(0.5 ml) 중의 6-클로로-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(98 mg, 0.35 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각하고, 1M LiOH(0.7 ml, 0.7 mmol)로 처리하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1M HCl(0.7 ml, 0.7 mmol)을 첨가하고, 침전물이 형성될 때까지 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 흡수시키고, 침전물을 건조시켜 생성물을 황색 고체(60 mg, 67%)로서 수득하였다.
MS : M = 249.0(M-H)-
단계 4: 6- 클로로 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(1- 메틸 -5-메틸카바모일 -1H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 6-클로로-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(30 mg, 0.12 mmol) 및 4-아미노-2-메틸-2H- 피라졸-3-카복실산 메틸아마이드(24 mg, 0.15 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(29 mg, 62%)로서 수득하였다.
MS : M = 387.3(M+H)+
실시예 167: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(5- 이소부틸카바모일 -1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00259
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-11(30 mg, 0.12 mmol) 및 4-아미노-N-이소부틸-1-메틸-1H- 피라졸-5-카복사마이드(30 mg, 0.15 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(19 mg, 37%)로서 수득하였다.
MS : M = 436.3(M+H)+
실시예 168: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [1- 메틸 -5-(피페리딘-1-카본일)-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00260
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-11(30 mg, 0.12 mmol) 및 (4-아미노-1-메틸-1H- 피라졸-5-일)(피페리딘-1-일)메탄온(32 mg, 0.15 mmol)을 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(22 mg, 43%)로서 수득하였다.
MS : M = 448.3(M+H)+
실시예 169: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(5- 다이메틸카바모일 -1-에틸-1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00261
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-11(30 mg, 0.12 mmol) 및 4-아미노-1-에틸-N,N-다이메틸-1H- 피라졸-5-카복사마이드(28 mg, 0.15 mmol)를 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(36 mg, 73%)로서 수득하였다.
MS : M = 422.2(M+H)+
실시예 170: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [1-에틸-5-( 모폴린 -4-카본일)-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00262
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-11(30 mg, 0.12 mmol) 및 (4-아미노-1-에틸-1H- 피라졸-5-일)(모폴리노)메탄온(34 mg, 0.15 mmol)를 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(39 mg, 72%)로서 수득하였다.
MS : M = 464.2(M+H)+
실시예 171: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-(2-플루오로- 에틸카바모일 )-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00263
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 2-플루오로에탄아민 하이드로클로라이드를 사용하는 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 424.1(M-H)-
실시예 172: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-(2-하 이 드록시-2- 메틸 - 프로필카바모일 )-1-(3,3,3- 트라이플루오로 -프로필)-1 H-피 라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00264
실시예 132에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 1,1,1-트라이플루오로-3-아이오도프로판 및 마지막 단계에서 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 534.2(M+H)+
실시예 173: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-메 틸카바모 일-1-(3,3,3- 트라이플루오로 -프로필)-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00265
실시예 132에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 1,1,1-트라이플루오로-3-아이오도프로판 및 마지막 단계에서 메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 476.1(M+H)+
실시예 174: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-(3-플루오로- 아제티딘 -1-카본일)-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00266
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 436.2(M-H)-
실시예 175: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-(2-하 이 드록시-2- 메틸 - 프로필카바모일 )-1-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-1 H-피라졸 -4- 일 ]-아마이드
Figure pct00267
실시예 132에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설폰에이트 및 마지막 단계에서 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 520.3(M+H)+
실시예 176: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-메 틸카바모 일-1-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00268
실시예 132에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설폰에이트 및 마지막 단계에서 메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 562.2(M+H)+
실시예 177: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [2-메 틸카바모 일-6-( 테트라하이드로 -푸란-2-일)-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00269
단계 1: 에틸 3-아미노-6-(테트라하이드로푸란-3- 일 )피콜린에이트
실시예 96의 단계 1 및 2에 따라서, 에틸 3-아미노-6-브로모피콜린에이트 및 푸란-2-일보론산을 출발 물질로하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 237.2(M+H)+
단계 2: 6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산 [2-메틸카바모일 -6-(테트라하이드로-푸란-2- 일 )-피리딘-3- 일 ]-아마이드
실시예 99에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 에틸 3-아미노-6-(테트라하이드로푸란-3-일)피콜린에이트를 전환시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 459.3(M-H)-
실시예 178: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [2-(2-하 이 드록시-2- 메틸 - 프로필카바모일 )-6-( 테트라하이드로 -푸란-2-일)-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00270
실시예 177에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS : M = 517.3(M-H)-
실시예 179: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [1-메틸-5-( 모폴린 -4-카본일)-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00271
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-11(30 mg, 0.12 mmol) 및 (4-아미노-1-메틸-1H- 피라졸-5-일)(모폴리노)메탄온(32 mg, 0.15 mmol)을 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(40 mg, 77%)로서 수득하였다.
MS : M = 450.3(M+H)+
실시예 180: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(6-에틸-2- 메틸카바모일 -피리딘-3-일)- 아마이드
Figure pct00272
실시예 99에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 3-아미노-6-에틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(CAS 908833-49-8) 및 마지막 단계에서 메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 417.1(M-H)-
실시예 181: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [6-에틸-2-(2- 하이드록시 -2- 메틸 - 프로필카바모일 )-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00273
실시예 99에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 3-아미노-6-에틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(CAS 908833-49-8) 및 마지막 단계에서 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 475.2(M-H)-
실시예 182: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(6- 메틸 -2- 메틸카바모일 -피리딘-3-일)- 아마이드
Figure pct00274
실시예 99에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 3-아미노-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(CAS 908832-89-3) 및 마지막 단계에서 메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 405.4(M+H)+
실시예 183: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [2-(2-하 이 드록시-2- 메틸 - 프로필카바모일 )-6- 메틸 -피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00275
실시예 99에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 3-아미노-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(CAS 908832-89-3) 및 마지막 단계에서 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 461.3(M-H)-
실시예 184: 6-아세틸-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(1- 메틸 -5-메 틸카바모 일-1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00276
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-14(40 mg, 0.15 mmol) 및 4-아미노-2-메틸-2H- 피라졸-3-카복실산 메틸아마이드(31 mg, 0.2 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(36 mg, 59%)로서 수득하였다.
MS : M = 396.3(M+H)+
실시예 185: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(3- 에틸카바모일 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -벤조[b]티오펜-2-일)- 아마이드
Figure pct00277
실시예 64의 단계 6에 기재된 절차에 따라서, 중간체 A-11 및 2-아미노-N-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복스-아마이드로부터 표제 화합물을 수득하였다.
MS : M = 464.2(M+H)+
실시예 186: 2-이소프로필-5-(피리딘-3- 일아미노 )-피리미딘-4-카복실산(1- 메틸 -5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00278
단계 1: 5- 브로모 -2-이소프로필-피리미딘-4-카복실산(1- 메틸 -5- 메틸카바모일 -1H-피라졸-4-일)- 아마이드
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 5-브로모-2-이소프로필-피리미딘-4-카복실산(중간체 A-4, 단계 1; 300 mg, 1.22 mmol) 및 4-아미노-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸아마이드(245 mg, 1.59 mmol)를 출발 물질로하여 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 생성물을 연갈색 고체(472 mg, 96%)로서 수득하였다.
MS : M = 381.3(M+H)+
단계 2: 2-이소프로필-5-(피리딘-3- 일아미노 )-피리미딘-4-카복실산(1- 메틸 -5-메틸카바모 일-1H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
톨루엔(1 ml) 중의 5-브로모-2-이소프로필-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H- 피라졸-4-일)-아마이드(40 mg, 105 μmol), 3-아미노피리딘(15 mg, 157 μmol) 및 칼륨 포스페이트 트라이바식(31 mg, 147 μmol)의 혼합물을 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)-클로로포름 부가물(10.9 mg, 10.5 μmol)로 처리하고, 잔트포스(20 mg, 34.6 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(10 mg, 25%)로서 수득하였다.
MS : M = 395.2(M+H)+
실시예 187: 6-(1- 하이드록시 -에틸)-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(1- 메틸 -5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00279
실시예 115, 단계 2에 기재된 방법에 따라서, 6-아세틸-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H- 피라졸-4-일)-아마이드(실시예 184)를 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 연황색 고체(41%)로서 수득하였다.
MS : M = 398.3(M+H)+
실시예 188: 5-(3- 플루오로 - 페닐아미노 )-2-이소프로필-피리미딘-4-카복실산(1- 메틸 -5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00280
실시예 186, 단계 2에 기재된 절차에 따라서, 3-아미노피리딘 대신 3-플루오로아닐린을 사용하여 생성물을 황색 고체(25%)로서 수득하였다.
MS : M = 412.4(M+H)+
실시예 189: 6- 메톡시메틸 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(1- 메틸 -5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00281
단계 1: 6- 메톡시메틸 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2- 카복실산
실시예 163, 단계 3에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-3로부터 생성물을 황색 고체(100%)로서 수득하였다.
MS : M = 259.1(M-H)-
단계 2: 6- 메톡시메틸 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리딘-2-카복실산(1- 메틸 -5-메틸카바모 일-1H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 6-메톡시메틸-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(30 mg, 0.12 mmol) 및 4-아미노-2-메틸-2H- 피라졸-3-카복실산 메틸아마이드(23 mg, 0.15 mmol)를 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 회백색 고체(28 mg, 61%)로서 수득하였다.
MS : M = 397.3(M+H)+
실시예 190: 5-(5- 플루오로 -피리딘-3- 일아미노 )-2-이소프로필-피리미딘-4-카복실산(1- 메틸 -5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00282
실시예 186, 단계 2에 기재된 절차에 따라서, 3-아미노피리딘 대신 5-플루오로-3-아미노피리딘을 사용하고, 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 추가 정제한 후, 생성물을 연황색 고체(10%)로서 수득하였다.
MS : M = 413.3(M+H)+
실시예 191: 5-(4- 플루오로 - 페닐아미노 )-2-이소프로필-피리미딘-4-카복실산(1- 메틸 -5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00283
실시예 186, 단계 2에 기재된 절차에 따라서, 3-아미노피리딘 대신 4-플루오로아닐린을 사용하여 생성물을 황색 고체(51%)로서 수득하였다.
MS : M = 412.3(M+H)+
실시예 192: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(3- 메톡시 -2- 메틸카바모일 - 페닐 )- 아마이드
Figure pct00284
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-11(30 mg, 0.12 mmol) 및 2-아미노-6-메톡시-N-메틸-벤즈아마이드(27 mg, 0.15 mmol; 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 6041]에 따라서, 2-아미노-6-메톡시벤조산으로부터 제조됨)를 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(45 mg, 92%)로서 수득하였다.
MS : M = 420.2(M+H)+
실시예 193: 2- 사이클로부틸 -5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4-카복실산(1- 메틸 -5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00285
단계 1: 5-브로모-2- 사이클로부틸 -피리미딘-4- 카복실산
중간체 A-4, 단계 1에 기재된 방법에 따라서, 사이클로부탄카복사미딘(200 mg, 1.5 mmol) 및 무코브롬산(180 mg, 0.7 mmol)을 출발 물질로하여 생성물을 연갈색 고체(38 mg, 21%)로서 수득하였다.
MS : M = 257.1(M+H)+
단계 2: 5- 브로모 -2- 사이클로부틸 -피리미딘-4-카복실산(1- 메틸 -5- 메틸카바모일 -1H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 5-브로모-2-사이클로부틸-피리미딘-4-카복실산(37 mg, 0.14 mmol) 및 4-아미노-2-메틸-2H- 피라졸-3-카복실산 메틸아마이드(29 mg, 0.19 mmol)를 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 회백색 고체(24 mg, 42%)로서 수득하였다.
MS : M = 393.2(M+H)+
단계 3: 2- 사이클로부틸 -5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4-카복실산(1- 메틸 -5-메틸카바모일 -1H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
실시예 A-1, 단계 2에 기재된 방법에 따라서, 5-브로모-2-사이클로부틸-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H- 피라졸-4-일)-아마이드(23 mg, 58 μmol) 및 5-아미노피리미딘(8 mg, 82 μmol)을 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(1 mg, 5%)로서 수득하였다.
MS : M = 408.4(M+H)+
실시예 194: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [2-(아 제 티딘-1-카본일)-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00286
실시예 97에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 3-아미노피콜린산 및 아제티딘을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 417.2(M+H)+
실시예 195: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [2-(피페리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00287
실시예 97에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 3-아미노피콜린산 및 피페리딘을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 445.4(M+H)+
실시예 196: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(3- 클로로 -2- 메틸카바모일 - 페닐 )- 아마이드
Figure pct00288
실시예 99에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 메틸 2-아미노-6-클로로벤조에이트 및 마지막 단계에서 메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 424.2(M+H)+
실시예 197: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(5- 에틸카바모일 -1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00289
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-11(30 mg, 0.12 mmol) 및 4-아미노-N-에틸-1-메틸-1H- 피라졸-5-카복사마이드(25 mg, 0.15 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(17 mg, 35%)로서 수득하였다.
MS : M = 408.3(M+H)+
실시예 198: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [2-(피 롤 리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00290
실시예 97에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 3-아미노피콜린산 및 피롤리딘을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 431.3(M+H)+
실시예 199: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [2-(에틸- 메틸 - 카바모일 )-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00291
실시예 97에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 3-아미노피콜린산 및 메틸에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 419.3(M+H)+
실시예 200: 6- 사이클로프로필 -3-(피라진-2- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(1-메틸-5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00292
단계 1: 메틸 3- 브로모 -6- 사이클로프로필피라진 -2- 카복실레이트
0℃에서 아르곤 분위기 하에 다이브로모메탄(16.0 ml, 229 mmol) 중의 메틸 3-아미노-6-사이클로프로필피라진-2-카복실레이트(1 g, 5.18 mmol, 중간체 A-10, 단계 2)의 용액에 이소아밀 니트라이트(1.49 ml, 11.1 mmol) 및 트라이메틸브로모실란(2.03 ml, 15.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 고체 NaHCO3로 중화시키고, 다이클로로메탄으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 헵탄/에틸아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 표제 화합물을 점성 오일(450 mg, 34%)로서 수득하였다.
MS : M = 257.1(M+H)+
단계 2: 메틸 6- 사이클로프로필 -3-(피라진-2- 일아미노 )피라진-2-카복실레이트
중간체 A-2의 단계 2에 기재된 절차에 따라서, 피라진-2-아민을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 272.2(M+H)+
단계 3: 6- 사이클로프로필 -N-(1- 메틸 -5-( 메틸카바모일 )-1H- 피라졸 -4-일)-3-(피라진-2-일아미노)피라진-2- 카복사마이드
실시예 14의 단계 2에 기재된 절차에 따라서, 메틸 6-사이클로프로필-3-(피라진-2-일아미노)피라진-2-카복실레이트를 4-아미노-N,1-다이메틸-1H-피라졸-5-카복사마이드와 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 394(M+H)+
실시예 201: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(1-에틸-5- 에틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00293
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-11(30 mg, 0.12 mmol) 및 4-아미노-N,1-다이에틸-1H- 피라졸-5-카복사마이드(27 mg, 0.15 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(40 mg, 82%)로서 수득하였다.
MS : M = 422.2(M+H)+
실시예 202: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(1-에틸-5- 이소부틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00294
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-11(30 mg, 0.12 mmol) 및 4-아미노-1-에틸-N-이소부틸-1H- 피라졸-5-카복사마이드(32 mg, 0.15 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(43 mg, 82%)로서 수득하였다.
MS : M = 450.2(M+H)+
실시예 203: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-(에틸- 메틸 - 카바모일 )-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00295
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 N-메틸에탄아민을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 422.2(M+H)+
실시예 204: 5-{[6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카본일]-아미노}-피리미딘-4- 카복실산 에틸- 메틸 - 아마이드
Figure pct00296
실시예 99에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 5-아미노-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스터 및 마지막 단계에서 N-메틸에탄아민을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 420.3(M+H)+
실시예 205: 5-{[6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카본일]-아미노}-피리미딘-4- 카복실산 다이메틸아마이드
Figure pct00297
실시예 99에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 5-아미노-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스터 및 마지막 단계에서 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 404.2(M-H)-
실시예 206: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(2- 다이메틸카바모일 -3- 메톡시 - 페닐 )- 아마이드
Figure pct00298
단계 1: 2-아미노-6- 메톡시 -N,N- 다이메틸 - 벤즈아마이드
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 2-아미노-6-메톡시벤조산(100 mg, 0.6 mmol) 및 다이메틸아민(THF 중의 2M, 420 μl, 0.84 mmol)을 출발 물질로하여 에틸 아세테이트로 추출하고, 아민 상 및 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 생성물을 무색 오일(26 mg, 22%)로서 수득하였다.
단계 2: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(2- 다이메틸카바모일 -3- 메톡시 - 페닐 )- 아마이드
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-11(34 mg, 0.13 mmol) 및 2-아미노-6-메톡시-N,N-다이메틸-벤즈아마이드(26 mg, 0.13 mmol)를 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(40 mg, 68%)로서 수득하였다.
MS : M = 434.4(M+H)+
실시예 207: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [2-(2-하 이 드록시-2- 메틸 - 프로필카바모일 )-4-이소프로필- 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00299
실시예 99에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 메틸 2-아미노-5-이소프로필벤조에이트(CAS 1029420-48-1) 및 마지막 단계에서 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 490.4(M+H)+
실시예 208: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(4-이소프로필-2- 메틸카바모일 - 페닐 )- 아마이드
Figure pct00300
실시예 99에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 메틸 2-아미노-5-이소프로필벤조에이트(CAS 1029420-48-1) 및 마지막 단계에서 메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 432.4(M+H)+
실시예 209: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(6- 메톡시메틸 -2- 메틸카바모일 -피리딘-3-일)- 아마이드
Figure pct00301
단계 1: 메틸 3-(3급- 부톡시카본일아미노 )-6-( 메톡시메틸 )피콜린에이트
실온에서 아르곤 분위기 하에 다이옥산(15 ml) 중의 3-브로모-6-메톡시메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(933mg, 3.59 mmol; 중간체 A-3, 단계 6) 및 3급-부틸 카바메이트(504 mg, 4.3 mmol)의 교반된 용액에 세슘 카보네이트(1.64 g, 5.02 mmol), Pd2(dba)3(65.7 mg, 71.7 μmol) 및 잔트포스(62.3 mg, 108 μmol; CAS 161265-03-8)를 첨가하였다. 혼합물을 진공에서 탈기시키고, 아르곤으로 플러슁한 후, 밤새 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, CH2Cl2로 희석하고, 고체를 여과하고, 일부 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축시켰다. 조질 생성물을 사이클로헥산/EtOAc 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(598 mg, 56%)을 점성의 연황색 오일로서 수득하였다.
MS : M = 297.3(M+H)+
단계 2: 3-아미노-6- 메톡시메틸 -피리딘-2- 카복실산 메틸 에스터
실온에서 아르곤 분위기 하에 다이클로로메탄(10 ml) 중의 메틸 3-(3급-부톡시카본일아미노)-6-(메톡시메틸)피콜린에이트(695mg, 2.35 mmol)의 교반된 용액에 2,2,2-트라이플루오로아세트산(903 μl, 11.7 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 10% 수성 Na2CO3(10 ml)로 조심스럽게 처리하였다. 수용액을 CH2Cl2(10 ml)로 추출하였다. 합친 유기물을 염수(10 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물을 연갈색 고체(424 mg, 92%)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS : M = 197.1(M+H)+
단계 3: 6- 사이클로프로필 -N-(2-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필카바모일 )-6-( 메톡시메틸 )피리딘-3-일)-3-(피리미딘-5- 일아미노 )피라진-2- 카복사마이드
실시예 99에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 중간체 A-11 및 3-아미노-6-메톡시메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터 및 마지막 단계에서 메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 433.3(M+H)+
실시예 210: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [2-(2-하 이 드록시-2- 메틸 - 프로필카바모일 )-6- 메톡시메틸 -피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00302
실시예 209에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 491.3(M+H)+
실시예 211: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [4-(아 제 티딘-1-카본일)-피리미딘-5-일]- 아마이드
Figure pct00303
실시예 97에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 5-아미노-피리미딘-4-카복실산 및 아제티딘을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 416.1(M-H)-
실시예 212: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [4-(피페리딘-1-카본일)-피리미딘-5-일]- 아마이드
Figure pct00304
실시예 99에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 5-아미노-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스터 및 마지막 단계에서 피페리딘을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 444.2(M-H)-
실시예 213: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [2-(2-하 이 드록시-2- 메틸 - 프로필카바모일 )-4-(2- 메톡시 - 에톡시 )- 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00305
실시예 99에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 메틸 2-아미노-5-(2-메톡시에톡시)벤조에이트(CAS 773071-76-4) 및 마지막 단계에서 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 552.3(M+H)+
실시예 214: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [4-(2-메톡시- 에톡시 )-2- 메틸카바모일 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00306
실시예 99에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 메틸 2-아미노-5-(2-메톡시에톡시)벤조에이트(CAS 773071-76-4) 및 마지막 단계에서 메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 464.3(M+H)+
실시예 215: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [4-(2-하 이 드록시- 에톡시 )-2-(2- 하이드록시 -2- 메틸 - 프로필카바모일 )- 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00307
단계 1: 메틸 2-아미노-5-(2- 하이드록시에톡시 ) 벤조에이트
실온에서 아르곤 분위기 하에 2-아미노-5-(2-하이드록시에톡시)벤조산 하이드로클로라이드(0.209 g, 895 μmol; CAS 78299-60-2)를 다이클로로메탄(10 ml)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 MeOH(3 ml)로 희석하였다. 이어서, 트라이메틸실릴다이아조메탄 용액(1.45 ml, 2.9 mmol; 헥산 중의 2M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 조질 생성물을 n-헵탄/EtOAc 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(154 mg, 82%)을 연황색, 왁스질 고체로서 수득하였다.
MS : M = 212.1(M+H)+
단계 2: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [4-(2-하 이드록 시- 에톡시 )-2-(2- 하이드록시 -2- 메틸 - 프로필카바모일 )- 페닐 ]- 아마이드
실시예 99에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 메틸 2-아미노-5-(2-하이드록시에톡시)벤조에이트 및 중간체 A-11 및 마지막 단계에서 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 508.3(M+H)+
실시예 216: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [4-(2-하 이 드록시- 에톡시 )-2- 메틸카바모일 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00308
실시예 215에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 450.3(M+H)+
실시예 217: 6- 사이클로프로필 -3-(피리딘-3- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(1-메틸-5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00309
단계 1: 6- 사이클로프로필 -3-(피리딘-3- 일아미노 )피라진-2- 카복실산 메틸 에스터
실시예 A-1, 단계 2에 기재된 방법에 따라서, 3-아미노-6-사이클로프로필피라진-2-카복실산 메틸 에스터(200 mg, 1.04 mmol; 중간체 A-10, 단계 2) 및 3-브로모피리딘(142 μl, 1.45 mmol)을 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(192 mg, 68%)로서 수득하였다.
MS : M = 271.4(M+H)+
단계 2: 6- 사이클로프로필 -3-(피리딘-3- 일아미노 )피라진-2- 카복실산
실시예 A-11에 기재된 방법에 따라서, 6-사이클로프로필-3-(피리딘-3-일아미노)피라진-2-카복실산 메틸 에스터(192 mg, 0.71 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 회백색 고체(162 mg, 89%)로서 수득하였다.
MS : M = 255.2(M-H)-
단계 3: 6- 사이클로프로필 -3-(피리딘-3- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(1- 메틸 -5-메틸카바모 일-1H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 6-사이클로프로필-3-(피리딘-3-일아미노)피라진-2-카복실산(30 mg, 0.12 mmol) 및 4-아미노-2-메틸-2H- 피라졸-3-카복실산 메틸아마이드(23 mg, 0.15 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(30 mg, 64%)로서 수득하였다.
MS : M = 393.2(M+H)+
실시예 218: 5-{[6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카본일]-아미노}-피리미딘-4- 카복실산 메틸아마이드
Figure pct00310
실시예 99에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 5-아미노-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스터 및 마지막 단계에서 메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 390.0(M-H)-
실시예 219: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [4-(피 롤 리딘-1-카본일)-피리미딘-5-일]- 아마이드
Figure pct00311
실시예 99에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 5-아미노-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스터 및 마지막 단계에서 피롤리딘을 사용하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 430.2(M-H)-
실시예 220: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(2- 에틸카바모일 -피리딘-3-일)- 아마이드
Figure pct00312
실시예 97에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 3-아미노피콜린산 및 에틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 405.4(M+H)+
실시예 221: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(2- 이소프로필카바모일 -피리딘-3-일)- 아마이드
Figure pct00313
실시예 97에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 3-아미노피콜린산 및 프로판-2-아민을 사용하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 419.4(M+H)+
실시예 222: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(5- 다이프로필카바모일 -1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00314
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 다이프로필아민을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 464.4(M+H)+
실시예 223: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-(부틸- 메틸 - 카바모일 )-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00315
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 N-메틸부탄-1-아민을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 448.2(M-H)-
실시예 224: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(3- 메틸 -2- 메틸카바모일 - 페닐 )- 아마이드
Figure pct00316
실시예 64의 단계 6에 기재된 절차에 따라서, 중간체 A-11 및 2-아미노-N,6-다이메틸벤즈아마이드로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 404.3(M+H)+
실시예 225: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(4- 메톡시 -2- 메틸카바모일 - 페닐 )- 아마이드
Figure pct00317
실시예 64의 단계 6에 기재된 절차에 따라서, 중간체 A-11 및 2-아미노-5-메톡시-N-메틸벤즈아마이드로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 420.2(M+H)+
실시예 226: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 {5-[(2-하이드록시-에틸)- 메틸 - 카바모일 ]-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일}- 아마이드
Figure pct00318
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 2-(메틸아미노)에탄올을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 436.2(M-H)-
실시예 227: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-(이소프로필- 메틸 - 카바모일 )-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00319
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 N-메틸프로판-2-아민을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 434.3(M-H)-
실시예 228: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(5- 다이에틸카바모일 -1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00320
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 다이에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 434.3(M-H)-
실시예 229: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [1-메틸-5-( 메틸 -프로필- 카바모일 )-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00321
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 N-메틸프로판-1-아민을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 434.3(M-H)-
실시예 230: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 {5-[에틸-(2- 하이드록시 -에틸)- 카바모일 ]-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일}- 아마이드
Figure pct00322
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 2-(에틸아미노)에탄올을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 450.2(M-H)-
실시예 231: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 {1-메틸-5-[ 메틸 -( 테트라하이드로 -피란-4-일)- 카바모일 ]-1 H- 피라졸 -4-일}- 아마이드
Figure pct00323
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 N-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 476.1(M-H)-
실시예 232: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 {1-메틸-5-[( 테트라하이드로 -푸란-2- 일메틸 )- 카바모일 ]-1 H- 피라졸 -4-일}- 아마이드
Figure pct00324
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-11(30 mg, 0.12 mmol) 및 4-아미노-1-메틸-N-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-1H- 피라졸-5-카복사마이드(34 mg, 0.15 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(24 mg, 44%)로서 수득하였다.
MS : M = 464.4(M+H)+
실시예 233: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 {1-에틸-5-[( 테트라하이드로 -푸란-2- 일메틸 )- 카바모일 ]-1 H- 피라졸 -4-일}- 아마이드
Figure pct00325
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-11(30 mg, 0.12 mmol) 및 4-아미노-1-에틸-N-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-1H- 피라졸-5-카복사마이드(36 mg, 0.15 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(37 mg, 66%)로서 수득하였다.
MS : M = 478.3(M+H)+
실시예 234: 6- 사이클로프로필 -3-(피리딘-3- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-(아 제 티딘-1-카본일)-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00326
단계 1: 아제티딘 -1-일(2- 메틸 -4-니트로-2H- 피라졸 -3-일)메탄온
0℃에서 에틸 아세테이트(7.5 ml) 중의 2-메틸-4-니트로-2H- 피라졸-3-카복실산(300 mg, 1.75 mmol), 아제티딘(354 μl, 5.25 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(920 μl, 5.26 mmol)의 현탁액에 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물(3.68 ml, 6.13 mmol; 에틸 아세테이트 중의 50%)을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 실온에서 40시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)에 붓고, 나트륨 바이카보네이트(포화 수용액), 물 및 염수로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 역추출하고, 합친 유기상을 건조시키고, 증발시키고, 생성물을 아민 상 및 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(269 mg, 73%)를 수득하였다.
MS : M = 211.1(M+H)+
단계 2: (4-아미노-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 아제티딘 -1-일- 메탄온
에탄올(4.5 ml) 중의 아제티딘-1-일-(2-메틸-4-니트로-2H- 피라졸-3-일)메탄온(268 mg, 1.28 mmol)의 용액에 Pd/C 10%(72 mg, 67.7 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시키고, 회백색 고체를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS : M = 181.1(M+H)+
단계 3: 6- 사이클로프로필 -3-(피리딘-3- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-( 아제티딘 -1-카본일)-1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 6-사이클로프로필-3-(피리딘-3-일아미노)피라진-2-카복실산(30 mg, 0.12 mmol; 실시예 217, 단계 2) 및 (4-아미노-2-메틸-2H- 피라졸-3-일)-아제티딘-1-일-메탄온(27 mg, 0.15 mmol)을 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 연황색 고체(37 mg, 75%)로서 수득하였다.
MS : M = 419.3(M+H)+
실시예 235: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [1-메틸-5-(2- 메틸 -피페리딘-1-카본일)-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00327
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 2-메틸피페리딘을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 460.4(M-H)-
실시예 236: 3-[(4-{[6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카본일]-아미노}-2- 메틸 -2 H-피라졸 -3-카본일)-아미노]- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
단계 1: 4-아미노-2- 메틸 -2H-피라졸-3- 카복실산 에틸 에스터
아르곤 분위기 하에 EtOH(20 ml) 중의 2-메틸-4-니트로-2H- 피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(1.97 g, 9.89 mmol; WO 2009/026241에 따라서, 2-메틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카복실산으로부터 제조됨)의 용액에 10% Pd/C(200 mg)를 첨가하였다. 검은색 현탁액을 실온에서 수소 분위기 하에 20시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, EtOH로 세척하였다. 증발시켜 생성물을 연갈색 오일(1.63 g, 97%)로서 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
MS : M = 170.2(M+H)+
단계 2: 4-{[6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카본일]-아미노}-2- 메틸 -2H-피라졸-3- 카복실산 에틸 에스터
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-11(950mg, 3.69 mmol) 및 4-아미노-2-메틸-2H- 피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(625 mg, 3.69 mmol)를 출발 물질로하여 다이클로로메탄/메탄올 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(1.24 g, 82%)로서 수득하였다.
MS : M = 407.2(M-H)-
단계 3: 4-{[6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카본일]-아미노}-2- 메틸 -2H-피라졸-3- 카복실산
실온에서 아르곤 분위기 하에 에탄올(15 ml) 및 물(12 ml) 중의 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-2-메틸-2H- 피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(1.13 g, 2.77 mmol)의 현탁액에 1N NaOH(3.32 ml)를 첨가하였다. 황색 현탁액을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 1M HCl(3.3 ml)로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 생성물을 여과함으로써 수집하고, 물 및 EtOH로 세척하고, 건조시켜 연황색 고체(1.0 g, 95%)를 수득하였다.
MS : M = 381.4(M+H)+
단계 4: 3-[(4-{[6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카본일]-아미노}-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-카본일)-아미노]- 피롤리딘 -1-카복실산 3급-부틸 에스터
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-2-메틸-2H- 피라졸-3-카복실산(30 mg, 79 μmol) 및 3급-부틸-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트 하이드로클로라이드(23 mg, 103 μmol)를 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(28 mg, 65%)로서 수득하였다.
MS : M = 549.5(M+H)+
실시예 237: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 {1-메틸-5-[ 메틸 -(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)- 카바모일 ]-1 H- 피라졸 -4-일}- 아마이드
Figure pct00329
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 2,2,2-트라이플루오로-N-메틸에탄아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 474.2(M-H)-
실시예 238: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-(사 이클로프 로필- 메틸 - 카바모일 )-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00330
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 N-메틸사이클로프로판아민 옥살레이트를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 432.2(M-H)-
실시예 239: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [1-메틸-5-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-카본일)-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00331
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 2-메틸피롤리딘을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 446.2(M-H)-
실시예 240: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [1-메틸-5-( 메틸 - 옥세탄 -3-일- 카바모일 )-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00332
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 N-메틸-3-옥세탄아민 포스페이트를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 448.3(M-H)-
실시예 241: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [1-메틸-5-(1- 메틸 -피페리딘-3- 일카바모일 )-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00333
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-2-메틸-2H- 피라졸-3-카복실산(25 mg, 66 μmol; 실시예 236, 단계 3) 및 1-메틸-피페리딘-3-일아민 다이하이드로클로라이드(12 mg, 66 μmol)를 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(11 mg, 33%)로서 수득하였다.
MS : M = 477.3(M+H)+
실시예 242: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [1-메틸-5-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일카바모일 )-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00334
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-2-메틸-2H- 피라졸-3-카복실산(25 mg, 66 μmol; 실시예 236, 단계 3) 및 1-메틸-피페리딘-4-일아민(10 mg, 85 μmol)을 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(17 mg, 50%)로서 수득하였다.
MS : M = 477.2(M+H)+
실시예 243: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-메 틸카바모 일-1-( 테트라하이드로 -푸란-2- 일메틸 )-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00335
실시예 132에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아이오도메틸-테트라하이드로-푸란 및 마지막 단계에서 메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 462.3(M-H)-
실시예 244: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-(2-하 이 드록시-2- 메틸 - 프로필카바모일 )-1-( 테트라하이드로 -푸란-2- 일메틸 )-1 H- 피라졸-4-일]- 아마이드
Figure pct00336
실시예 132에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아이오도메틸-테트라하이드로-푸란 및 마지막 단계에서 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 520.3(M-H)-
실시예 245: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 {5-[(2-플루오로-에틸)- 메틸 - 카바모일 ]-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일}- 아마이드
Figure pct00337
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 2-플루오로-N-메틸에탄아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 438.2(M-H)-
실시예 246: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 {2-[메틸-( 테트라하이드로 -피란-4-일)- 카바모일 ]-피리딘-3-일}- 아마이드
Figure pct00338
실시예 97에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 3-아미노피콜린산 및 N-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 236.2(M+H)+
실시예 247: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 {1-메틸-5-[ 메틸 -(1- 메틸 - 피롤리딘 -3-일)- 카바모일 ]-1 H- 피라졸 -4-일}- 아마이드
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-2-메틸-2H- 피라졸-3-카복실산(25 mg, 66 μmol; 실시예 236, 단계 3) 및 N,1-다이메틸-피롤리딘-3-일아민(10 mg, 85 μmol)을 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(12 mg, 35%)로서 수득하였다.
MS : M = 477.3(M+H)+
실시예 248: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 {2-[메틸-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)- 카바모일 ]-피리딘-3-일}- 아마이드
Figure pct00340
실시예 97에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 3-아미노피콜린산 및 2,2,2-트라이플루오로-N-메틸에탄아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 234.1(M+H)+
실시예 249: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [2-(사 이클로프 로필- 메틸 - 카바모일 )-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00341
실시예 97에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 3-아미노피콜린산 및 N-메틸사이클로프로판아민 옥살레이트를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 234.1(M+H)+
실시예 250: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-메 틸카바모 일-1-( 테트라하이드로 -푸란-3-일)-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00342
실시예 132에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 테트라하이드로푸란-3-일 트라이플루오로메탄설폰에이트 및 마지막 단계에서 메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 448.2(M-H)-
실시예 251: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [1-메틸-5-( 피롤리딘 -3- 일카바모일 )-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00343
1,4-다이옥산(0.38 ml) 중의 3-[(4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-2-메틸-2H- 피라졸-3-카본일)-아미노]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(38 mg, 69 μmol; 실시예 236)의 용액을 다이옥산(4M; 380 μl, 1.5 mmol) 중의 HCl로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 생성물을 황색 고체(25 mg, 75%)로서 수득하였다.
MS : M = 449.3(M+H)+
실시예 252: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [2-(2-메틸- 피롤리딘 -1-카본일)-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00344
실시예 97에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 3-아미노피콜린산 및 2-메틸피롤리딘을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 445.4(M+H)+
실시예 253: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [2-(2-메틸-피페리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00345
실시예 97에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 3-아미노피콜린산 및 2-메틸피페리딘을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 449.4(M+H)+
실시예 254: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [2-(3-메틸- 모폴린 -4-카본일)-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00346
실시예 97에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 3-아미노피콜린산 및 3-메틸모폴린을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 461.4(M+H)+
실시예 255: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(1- 메틸 -5-{[(S)-1-( 테트라하이드로 -푸란-2-일) 메틸 ]- 카바모일 }-1 H- 피라졸 -4-일)-아 마이드
Figure pct00347
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-2-메틸-2H- 피라졸-3-카복실산(30 mg, 79 μmol; 실시예 236, 단계 3) 및 (S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메탄아민(15 μl, 142 μmol)을 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(31 mg, 84%)로서 수득하였다.
MS : M = 464.3(M+H)+
실시예 256: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(1- 메틸 -5-{[(R)-1-( 테트라하이드로 -푸란-2-일) 메틸 ]- 카바모일 }-1 H- 피라졸 -4-일)-아 마이드
Figure pct00348
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-2-메틸-2H- 피라졸-3-카복실산(30 mg, 79 μmol; 실시예 236, 단계 3) 및 (R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메탄아민(15 μl, 142 μmol)을 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(35 mg, 96%)로서 수득하였다.
MS : M = 464.3(M+H)+
실시예 257: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 {1-메틸-5-[ 메틸 -( 테트라하이드로 -푸란-2- 일메틸 )- 카바모일 ]-1 H- 피라졸 -4-일}-아마 이드
Figure pct00349
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 N-메틸-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메탄아민을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 476.2(M-H)-
실시예 258: 6- 메톡시 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(1- 메틸 -5-메 틸카바모 일-1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00350
단계 1: 메틸 3-(비스(3급- 부톡시 카본일)아미노)-6- 메톡시피라진 -2-카복실레이트
실온에서 MeOH(10 ml) 중의 메틸 3-(비스(3급-부톡시카본일)아미노)-6-브로모피라진-2-카복실레이트(500 mg, 1.16 mmol; 실시예 A-10, 단계 1)의 용액에 나트륨 메톡사이드(30%; 280 μl, 1.5 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(75 ml)에 붓고, 칼륨 수소 설페이트(10%)로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 생성물을 무색 고체(320 mg, 71%)로서 수득하였다.
MS : M = 284.1(M-Boc +H)+
단계 2: 3-아미노-6- 메톡시피라진 -2- 카복실산 메틸 에스터
실시예 A-12, 단계 3에 기재된 방법에 따라서, 메틸 3-(비스(3급-부톡시카본일)아미노)-6-메톡시피라진-2-카복실레이트(140 mg, 0.36 mmol)를 출발 물질로하여 크로마토그래피 정제 없이 생성물을 황색 고체(65 mg, 97%)로서 수득하였다.
MS : M = 184.1(M+H)+
단계 3: 6- 메톡시 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 메틸 에스터
아르곤 분위기 하에 다이옥산(1.5 ml) 중의 3-아미노-6-메톡시피라진-2-카복실산 메틸 에스터(65 mg, 355 μmol), 5-브로모피리미딘(84.6 mg, 532 μmol) 및 세슘 카보네이트(162 mg, 497 μmol)의 혼합물을 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)-클로로포름 부가물(36.7 mg, 35.5 μmol) 및 잔트포스(67.8 mg, 117 μmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 반응 혼합물을 아세토니트릴/물로 희석하였다. 침전된 고체를 흡입하여 제거하고, 아세토니트릴/물, THF 및 MeOH로 세척하고, 건조시켜 생성물을 황색 고체(57 mg, 55.3%)로서 수득하였다.
MS : M = 262.2(M+H)+
단계 4: 6- 메톡시 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산
실시예 A-11에 기재된 방법에 따라서, 6-메톡시-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(55 mg, 0.19 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(52 mg, 99%)로서 수득하였다.
MS : M = 246.3(M-H)-
단계 5: 6- 메톡시 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(1- 메틸 -5- 메틸카바모일 -1H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 6-메톡시-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(50 mg, 0.18 mmol) 및 4-아미노-2-메틸-2H- 피라졸-3-카복실산 메틸아마이드(36 mg, 0.23 mmol)를 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(16 mg, 22%)로서 수득하였다.
MS : M = 384.2(M+H)+
실시예 259: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(6- 클로로 -4- 메틸카바모일 -피리딘-3-일)- 아마이드
Figure pct00351
실시예 97에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 5-아미노-2-클로로이소니코틴산 및 메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 423.0(M-H)-
실시예 260: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [6-클로로-4-(2- 하이드록시 -2- 메틸 - 프로필카바모일 )-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00352
실시예 97에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 5-아미노-2-클로로이소니코틴산 및 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 481.1(M-H)-
실시예 261: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(4- 시아노 -2- 메틸카바모일 - 페닐 )- 아마이드
Figure pct00353
실시예 97에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아미노-5-시아노-벤조산 및 메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 413.1(M-H)-
실시예 262: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [4-시아노-2-(2- 하이드록시 -2- 메틸 - 프로필카바모일 )- 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00354
실시예 97에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아미노-5-시아노-벤조산 및 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 481.1(M-H)-
실시예 263: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(3,4- 다이메틸 -2- 메틸카바모일 - 페닐 )- 아마이드
Figure pct00355
단계 1: 메틸 6-(6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )피라진-2-카복사마이도)-2,3- 다이메틸벤조에이트
실시예 64의 단계 6에 기재된 절차에 따라서, A-11 및 메틸 6-아미노-2,3-다이메틸벤조에이트로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 419.3(M+H)+
단계 2: 6-{[6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카본일]-아미노}-2,3- 다이메틸 -벤조산
실온에서 아르곤 분위기 하에 피리딘(1 ml) 중의 메틸 6-(6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이도)-2,3-다이메틸벤조에이트(0.05 g, 119 μmol)의 용액에 리튬 아이오다이드(125 mg, 932 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 조질 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 6- 사이클로프로필 -N-(3,4- 다이메틸 -2-( 메틸카바모일 ) 페닐 )-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복사마이드
실시예 99의 단계 3에 기재된 방법에 따라서, 조질 6-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-2,3-다이메틸-벤조산을 메틸아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 418.3(M+H)+
실시예 264: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [1-(2-하 이 드록시-에틸)-5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00356
단계 1: 6- 사이클로프로필 -N-(5-( 메틸카바모일 )-1-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 )에틸)-1H- 피라졸 -4-일)-3-(피리미딘-5- 일아미노 )피라진-2- 카복사마이드
실시예 132에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란 및 마지막 단계에서 메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 508.3(M+H)+
단계 2: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [1-(2-하 이드록 시-에틸)-5- 메틸카바모일 -1H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
실온에서 아르곤 하에 MeOH(2.7 ml) 중의 6-사이클로프로필-N-(5-(메틸카바모일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드(0.07 g, 138 μmol, Eq: 1.00)의 현탁액에 촉매량의 파라-톨루엔 설폰산을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄에 용해시킨 후, 물로 세척하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄/MeOH 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(53 mg, 91%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 424.1(M+H)+
실시예 265: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(6- 사이클로프로필 -2- 다이메틸카바모일 -피리딘-3-일)- 아마이드
Figure pct00357
실시예 99에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 에틸 3-아미노-6-사이클로프로필피콜린에이트(실시예 A-1, 단계 1)를 전환시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 443.2(M-H)-
실시예 266: 3-(피리미딘-5- 일아미노 )-6-(R)- 테트라하이드로 -푸란-3-일-피라진-2-카복실산(1- 메틸 -5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00358
단계 1: 3-아미노-6-(R)-( 테트라하이드로 -푸란-3-일)-피라진-2- 카복실산 메틸 에스터
실시예 A-16, 단계 2에 기재된 방법에 따라서, 거울상 이성질체와 함께 3-아미노-6-(푸란-3-일)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(1.7 g, 7.76 mmol)를 출발 물질로하여 키랄팍 AD 컬럼 및 EtOH/헵탄 구배를 사용하는 키랄 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 연황색 고체(118 mg, 6.75%)로서 수득하였다.
MS : M = 224.1(M+H)+
단계 2: 3-(피리미딘-5- 일아미노 )-6-(R)-( 테트라하이드로 -푸란-3-일)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 A-16, 단계 3에 기재된 방법에 따라서, 3-아미노-6-(R)-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(110 mg, 0.49 mmol)를 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 연황색 고체(23 mg, 15%)로서 수득하였다.
MS : M = 302.1(M+H)+
단계 3: 3-(피리미딘-5- 일아미노 )-6-(R)- 테트라하이드로 -푸란-3-일-피라진-2-카복실산(1- 메틸 -5- 메틸카바모일 -1H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
실시예 104에 기재된 방법에 따라서, 3-(피리미딘-5-일아미노)-6-(R)-테트라하이드로-푸란-3-일-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(23 mg, 76 μmol) 및 4-아미노-2-메틸-2H- 피라졸-3-카복실산 메틸아마이드(35 mg, 228 μmol)를 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(23 mg, 70%)로서 수득하였다.
MS : M = 424.2(M+H)+
실시예 267: 3-(피리미딘-5- 일아미노 )-6-(S)- 테트라하이드로 -푸란-3-일-피라진-2-카복실산(1- 메틸 -5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00359
단계 1: 3-아미노-6-(S)-( 테트라하이드로 -푸란-3-일)-피라진-2- 카복실산 메틸 에스터
실시예 A-16, 단계 2에 기재된 방법에 따라서, 거울상 이성질체와 3-아미노-6-(푸란-3-일)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(1.7 g, 7.76 mmol)를 출발 물질로하여 키랄팍 AD 컬럼 및 EtOH/헵탄 구배를 사용하는 분취용 키랄 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 연황색 고체(116 mg, 6.6%)로서 수득하였다.
MS : M = 224.1(M+H)+
단계 2: 3-(피리미딘-5- 일아미노 )-6-(S)-( 테트라하이드로 -푸란-3-일)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 A-16, 단계 3에 기재된 방법에 따라서, 3-아미노-6-(S)-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(110 mg, 0.49 mmol)를 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 연황색 고체(54 mg, 36%)로서 수득하였다.
MS : M = 302.1(M+H)+
단계 3: 3-(피리미딘-5- 일아미노 )-6-(S)- 테트라하이드로 -푸란-3-일-피라진-2-카복실산(1- 메틸 -5- 메틸카바모일 -1H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
실시예 104에 기재된 방법에 따라서, 3-(피리미딘-5-일아미노)-6-(S)-테트라하이드로-푸란-3-일-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(30 mg, 0.1 mmol) 및 4-아미노-2-메틸-2H- 피라졸-3-카복실산 메틸아마이드(46 mg, 0.3 mmol)를 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(28 mg, 66%)로서 수득하였다.
MS : M = 424.2(M+H)+
실시예 268: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(2- 다이메틸카바모일 -6- 메틸 -피리딘-3-일)- 아마이드
Figure pct00360
실시예 99에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 3-아미노-6-메틸-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(CAS 908832-89-3) 및 마지막 단계에서 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 417.3(M-H)-
실시예 269: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 {2-[(2-하이드록시-에틸)- 메틸 - 카바모일 ]-피리딘-3-일}- 아마이드
Figure pct00361
실시예 97에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 3-아미노피콜린산 및 2-(메틸아미노)에탄올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS : M = 435.3(M+H)+
실시예 270: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 {2-[에틸-(2- 하이드록시 -에틸)- 카바모일 ]-피리딘-3-일}- 아마이드
Figure pct00362
실시예 97에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 3-아미노피콜린산 및 2-(에틸아미노)에탄올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS : M = 449.3(M+H)+
실시예 271: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [2-(2-하 이 드록시- 에틸카바모일 )-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00363
실시예 97에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 3-아미노피콜린산 및 2-아미노에탄올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS : M = 421.1(M+H)+
실시예 272: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [2-(아 제 티딘-1-카본일)-6- 사이클로프로필 -피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00364
실시예 99에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 아제티딘을 사용하여 에틸 3-아미노-6-사이클로프로필피콜린에이트(실시예 A-1, 단계 1)를 전환시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 457.3(M+H)+
실시예 273: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [2-(2-하 이 드록시-1,1- 다이메틸 - 에틸카바모일 )-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00365
실시예 97에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 3-아미노피콜린산 및 2-아미노-2-메틸프로판-1-올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS : M = 449.2(M+H)+
실시예 274: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(4- 아세틸아미노 -2- 메틸카바모일 - 페닐 )- 아마이드
Figure pct00366
실시예 99에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 중간체 A-11 및 메틸 5-아세트아미도-2-아미노벤조에이트(CAS 54002-34-5)와 반응시키고, 마지막 단계에서 메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 448.2(M+H)+
실시예 275: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [2-(3-메틸- 옥세탄 -3- 일카바모일 )-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00367
실시예 97에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 3-아미노피콜린산 및 3-메틸옥세탄-3-아민을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS : M = 447.3(M+H)+
실시예 276: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 {2-[메틸-( 테트라하이드로 -푸란-2- 일메틸 )- 카바모일 ]-피리딘-3-일}- 아마이드
Figure pct00368
실시예 99에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 에틸 3-아미노피콜린에이트 및 마지막 단계에서 에틸 3-아미노피콜린에이트를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS : M = 406.4(M+H)+
실시예 277: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [2-(옥세탄-3- 일카바모일 )-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00369
실시예 97에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 3-아미노피콜린산 및 옥세탄-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS : M = 433.3(M+H)+
실시예 278: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [2-(아 제 티딘-1-카본일)-6- 메틸 -피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00370
단계 1: (3-아미노-6- 메틸 -피리딘-2-일)- 아제티딘 -1-일- 메탄온
실온에서 아르곤 분위기 하에 THF(15 ml) 중의 3-아미노-6-메틸피콜린산(525mg, 2.17 mmol,) 및 아제티딘(124 mg, 146 μl, 2.17 mmol)의 교반된 혼합물에 HATU(1.65 g, 4.35 mmol) 및 4-메틸모폴린(719 μl, 6.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 70℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 농축시켰다. 조질 생성물을 n-헵탄/EtOAc 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(272 mg, 65%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 192.2(M+H)+
단계 2: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [2-(아 제티딘 -1-카본일)-6- 메틸 -피리딘-3-일]- 아마이드
실시예 64의 단계 6에 기재된 절차와 유사하게, 중간체 A-11 및 (3-아미노-6-메틸-피리딘-2-일)-아제티딘-1-일-메탄온과 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 431.3(M-H)-
실시예 279: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 {1-메틸-5-[(S)-( 테트라하이드로 -푸란-3-일) 카바모일 ]-1 H- 피라졸 -4-일}- 아마이드
Figure pct00371
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 (S)-테트라하이드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 450.2(M+H)+
실시예 280: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 {1-메틸-5-[(R)-( 테트라하이드로 -푸란-3-일) 카바모일 ]-1 H- 피라졸 -4-일}- 아마이드
Figure pct00372
실시예 135에 기재된 절차에 따라서, 마지막 단계에서 (R)-테트라하이드로푸란-3-아민 메탄설폰에이트를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 450.2(M+H)+
실시예 281: 5-{[6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카본일]-아미노}-2- 메틸 -피리미딘-4- 카복실산 (2- 하이드록시 -2- 메틸 -프로필)- 아마이드
Figure pct00373
단계 1: 5-브로모-N-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 )-2- 메틸피리미딘 -4- 카복사마이드
실시예 99의 단계 3에 기재된 절차에 따라서, 5-브로모-2-메틸피리미딘-4-카복실산 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올과 반응시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
MS : M = 285.7(M+H)+
단계 2: 5-아미노-N-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 )-2- 메틸피리미딘 -4- 카복사마이드
실시예 209의 단계 1 및 2에 기재된 절차에 따라서, 5-브로모-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-메틸피리미딘-4-카복스-아마이드를 3급-부틸 카바메이트와 반응시키고, 후속적으로 Boc 기를 절단하여 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다.
MS : M = 225.2(M+H)+
단계 3: 5-{[6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카본일]-아미노}-2- 메틸 -피리미딘-4- 카복실산 (2- 하이드록시 -2- 메틸 -프로필)- 아마이드
실시예 64의 단계 6에 기재된 절차에 따라서, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 464.3(M+H)+
실시예 282: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(5- 메틸카바모일 -1- 옥세탄 -2- 일메틸 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00374
실시예 132에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-(아이오도메틸)옥세탄 및 마지막 단계에서 메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 450.3(M+H)+
실시예 283: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-(2-하 이 드록시-2- 메틸 - 프로필카바모일 )-1- 옥세탄 -2- 일메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00375
실시예 132에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-(아이오도메틸)옥세탄 및 마지막 단계에서 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 508.3(M+H)+
실시예 284: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(2- 다이메틸카바모일 -4,5- 다이플루오로 - 페닐 )- 아마이드
Figure pct00376
실시예 99에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 중간체 A-11 및 메틸 2-아미노-4,5-다이플루오로벤조에이트와 반응시키고, 마지막 단계에서 다이메틸아미노 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 440.1(M+H)+
실시예 285: 5-{[6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카본일]-아미노}-2- 메틸 -피리미딘-4- 카복실산 메틸아마이드
Figure pct00377
실시예 281에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 440.1(M+H)+
실시예 286: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-메 틸카바모 일-1-( 테트라하이드로 -푸란-3- 일메틸 )-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00378
실시예 132에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 3-(아이오도메틸)테트라하이드로푸란 및 마지막 단계에서 메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 464.3(M+H)+
실시예 287: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-(2-하 이 드록시-2- 메틸 - 프로필카바모일 )-1-( 테트라하이드로 -푸란-3- 일메틸 )-1 H- 피라졸-4-일]- 아마이드
Figure pct00379
실시예 132에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 3-(아이오도메틸)테트라하이드로푸란 및 마지막 단계에서 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 522.4(M+H)+
실시예 288: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(4,5- 다이플루오로 -2- 메틸카바모일 - 페닐 )- 아마이드
Figure pct00380
실시예 99에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 중간체 A-11 및 메틸 2-아미노-4,5-다이플루오로벤조에이트와 반응시키고, 마지막 단계에서 메틸-아미노 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 426.1(M+H)+
실시예 289: 3-(피리미딘-5- 일아미노 )-6- 피롤리딘 -1-일-피라진-2-카복실산(1- 메틸 -5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00381
단계 1: 메틸 3-( 비스(3급-부톡시카본일)아미노 )-6- 피롤리딘 -1-일-피라진-2-카복실레이트
아르곤 분위기 하에 예비건조된 플라스크에 구리(I) 브로마이드(0.35 mg, 2.89 μmol), (R)-(+)-1,1'-바이-2-나프톨(1.66 mg, 5.78 μmol) 및 세슘 카보네이트(113 mg, 347 μmol)를 충전시켰다. DMF(0.5 ml), 메틸 3-(비스(3급-부톡시카본일)아미노)-6-브로모피라진-2-카복실레이트(50 mg, 116 μmol) 및 피롤리딘(14.3 μl, 174 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시키고, 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 황색 고체(37 mg, 68%)로서 수득하였다.
MS : M = 423.3(M+H)+
단계 2: 3-아미노-6- 피롤리딘 -1-일-피라진-2- 카복시락트산 메틸 에스터
실시예 A-12, 단계 3에 기재된 방법에 따라서, 메틸 3-(비스(3급-부톡시카본일)아미노)-6-피롤리딘-1-일-피라진-2-카복실레이트(167 mg, 0.39 mmol)를 출발 물질로하여 크로마토그래피 정제 없이 생성물을 주황색 고체(87 mg, 99%)로서 수득하였다.
MS : M = 223.2(M+H)+
단계 3: 3-(피리미딘-5- 일아미노 )-6- 피롤리딘 -1-일-피라진-2- 카복실산 메틸 에스터
실시예 258, 단계 3에 기재된 방법에 따라서, 3-아미노-6-피롤리딘-1-일-피라진-2-카복시락트산 메틸 에스터(85 mg, 0.38 mmol)를 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 주황색 고체(90 mg, 70%)로서 수득하였다.
MS : M = 301.3(M+H)+
단계 4: 3-(피리미딘-5- 일아미노 )-6- 피롤리딘 -1-일-피라진-2- 카복실산
실시예 A-11에 기재된 방법에 따라서, 3-(피리미딘-5-일아미노)-6-피롤리딘-1-일-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(87 mg, 0.29 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(80 mg, 87%)로서 수득하였다.
단계 5: 3-(피리미딘-5- 일아미노 )-6- 피롤리딘 -1-일-피라진-2-카복실산(1-메틸-5- 메틸카바모일 -1H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 3-(피리미딘-5-일아미노)-6-피롤리딘-1-일-피라진-2-카복실산(30 mg, 94 μmol) 및 4-아미노-2-메틸-2H- 피라졸-3-카복실산 메틸아마이드(19 mg, 123 μmol)를 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(10 mg, 26%)로서 수득하였다.
MS : M = 423.3(M+H)+
실시예 290: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(2- 플루오로 -6- 메틸카바모일 - 페닐 )- 아마이드
Figure pct00382
실시예 278에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아미노-3-플루오로벤조산 및 메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 408.4(M+H)+
실시예 291: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [2-(아 제 티딘-1-카본일)-4,5- 다이플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00383
실시예 278에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 메틸 2-아미노-4,5-다이플루오로벤조에이트 및 아제티딘과 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 452.2(M+H)+
실시예 292: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(5- 플루오로 -2- 메틸카바모일 - 페닐 )- 아마이드
Figure pct00384
실시예 278에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아미노-4-플루오로벤조산 및 메틸아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 408.4(M+H)+
실시예 293: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [2-플 루오 로-6-(2- 하이드록시 -2- 메틸 - 프로필카바모일 )- 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00385
실시예 278에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아미노-3-플루오로벤조산 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 466.3(M+H)+
실시예 294: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(2- 다이메틸카바모일 -5- 플루오로 - 페닐 )- 아마이드
Figure pct00386
실시예 278에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아미노-4-플루오로벤조산 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 422.2(M+H)+
실시예 295: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [2-(2-하 이 드록시-2- 메틸 - 프로필카바모일 )-4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00387
실시예 278에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올과 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 516.4(M+H)+
실시예 296: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(2- 메틸카바모일 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 아마이드
Figure pct00388
실시예 278에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 및 메틸아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 458.3(M+H)+
실시예 297: 6- 모폴린 -4-일-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(1-메틸-5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00389
실시예 289에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 모폴린을 사용하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 439.4(M+H)+
실시예 298: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(2- 다이메틸카바모일 -4- 플루오로 - 페닐 )- 아마이드
Figure pct00390
실시예 278에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아미노-5-플루오로벤조산 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 422.2(M+H)+
실시예 299: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(3,5- 다이플루오로 -2- 메틸카바모일 - 페닐 )- 아마이드
Figure pct00391
실시예 278에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아미노-4,6-다이플루오로-벤조산 및 메틸아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 426.2(M+H)+
실시예 300: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(2- 다이메틸카바모일 -3,5- 다이플루오로 - 페닐 )- 아마이드
Figure pct00392
실시예 278에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아미노-4,6-다이플루오로-벤조산 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 440.3(M+H)+
실시예 301: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-플 루오 로-2-(2- 하이드록시 -2- 메틸 - 프로필카바모일 )- 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00393
실시예 278에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아미노-4-플루오로-벤조산 및 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올과 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 466.2(M+H)+
실시예 302: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [2-(아 제 티딘-1-카본일)-5- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00394
실시예 278에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아미노-4-플루오로-벤조산 및 아제티딘과 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 434.3(M+H)+
실시예 303: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(2- 다이메틸카바모일 -6- 플루오로 - 페닐 )- 아마이드
Figure pct00395
실시예 278에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아미노-3-플루오로-벤조산 및 다이메틸아미노 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 422.3(M+H)+
실시예 304: 6- 아제티딘 -1-일-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(1- 메틸 -5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00396
실시예 289에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 아제티딘과 반응시켜 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 409.3(M+H)+
실시예 305: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [2-(아 제 티딘-1-카본일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00397
실시예 278에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아미노-5-플루오로-벤조산 및 아제티딘과 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 434.4(M+H)+
실시예 306: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [4-플 루오 로-2-(2- 하이드록시 -2- 메틸 - 프로필카바모일 )- 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00398
실시예 278에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아미노-5-플루오로-벤조산 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올과 반응시켜 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다.
MS : M = 466.2(M+H)+
실시예 307: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(3- 플루오로 -2- 메틸카바모일 - 페닐 )- 아마이드
Figure pct00399
실시예 278에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아미노-6-플루오로-벤조산 및 메틸아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다.
MS : M = 408.3(M+H)+
실시예 308: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(2- 다이메틸카바모일 -3- 플루오로 - 페닐 )- 아마이드
Figure pct00400
실시예 278에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아미노-6-플루오로-벤조산 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다.
MS : M = 422.1(M+H)+
실시예 309: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [2-(아 제 티딘-1-카본일)-3- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00401
실시예 278에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아미노-6-플루오로-벤조산 및 아제티딘과 반응시켜 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다.
MS : M = 434.3(M+H)+
실시예 310: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [3-플 루오 로-2-(2- 하이드록시 -2- 메틸 - 프로필카바모일 )- 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00402
실시예 278에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아미노-6-플루오로-벤조산 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올과 반응시켜 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다.
MS : M = 466.2(M+H)+
실시예 311: 6-(에틸- 메틸 -아미노)-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(1- 메틸 -5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00403
실시예 289에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 N-메틸-에틸아민을 사용하여 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 411.3(M+H)+
실시예 312: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(4- 플루오로 -2- 메틸카바모일 - 페닐 )- 아마이드
Figure pct00404
실시예 278에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아미노-5-플루오로-벤조산 및 메틸아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다.
MS : M = 408.3(M+H)+
실시예 313: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-(2-다 이메틸 아미노- 에틸카바모일 )-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00405
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-2-메틸-2H- 피라졸-3-카복실산(30 mg, 79 μmol; 실시예 236, 단계 3) 및 N,N-다이메틸에틸렌-1,2-다이아민(11 μl, 100 μmol)을 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(10 mg, 28%)로서 수득하였다.
MS : M = 451.2(M+H)+
실시예 314: 2- 사이클로프로필 -5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4-카복실산(1- 메틸 -5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00406
단계 1: 2- 사이클로프로필 -5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4- 카복실산
아르곤 분위기 하에 에탄올(2 ml) 중의 중간체 A-5(75 mg, 0.28 mmol)의 현탁액을 NaOH(1M, 0.55 ml, 551 μmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. HCl(1N, 0.55 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다이클로로메탄(5 ml)에 붓고, 분리하였다. 유기층을 건조시키고, 증발시켜 생성물을 황색 고체(35 mg, 49%)로서 수득하였다.
MS : M = 256.1(M-H)-
단계 2: 2- 사이클로프로필 -5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5- 메틸 - 카바모일 -1H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 2-사이클로프로필-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(35 mg, 135 μmol) 및 4-아미노-2-메틸-2H-피라 졸-3-카복실산 메틸아마이드(25 mg, 163 μmol)를 출발 물질로하여 생성물을 연황색 고체(22 mg, 41%)로서 수득하였다.
MS : M = 394.2(M+H)+
실시예 315: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [1-메틸-5-(1- 메틸 - 아제티딘 -3- 일카바모일 )-1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00407
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-2-메틸-2H- 피라졸-3-카복실산(30 mg, 79 μmol; 실시예 236, 단계 3) 및 1-메틸아제티딘-3-아민 다이하이드로클로라이드(16 mg, 100 μmol)를 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(11 mg, 31%)로서 수득하였다.
MS : M = 449.3(M+H)+
실시예 316: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(2- 다이메틸카바모일 -3,4- 다이플루오로 - 페닐 )- 아마이드
Figure pct00408
실시예 278에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아미노-5,6-다이플루오로-벤조산 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다.
MS : M = 440.2(M+H)+
실시예 317: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(3,4- 다이플루오로 -2- 메틸카바모일 - 페닐 )- 아마이드
Figure pct00409
실시예 278에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아미노-5,6-다이플루오로-벤조산 및 메틸아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다.
MS : M = 426.1(M+H)+
실시예 318: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [3,4-다 이플루 오로-2-(2- 하이드록시 -2- 메틸 - 프로필카바모일 )- 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00410
실시예 278에 기재된 절차에 따라서, 1 단게에서 2-아미노-5,6-다이플루오로-벤조산 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올과 반응시켜 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다.
MS : M = 484.3(M+H)+
실시예 319: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [2-(아 제 티딘-1-카본일)-3,4- 다이플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00411
실시예 278에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아미노-5,6-다이플루오로-벤조산 및 아제티딘과 반응시켜 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다.
MS : M = 452.2(M+H)+
실시예 320: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [6-(아 제 티딘-1-카본일)-2,3- 다이플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00412
실시예 278에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아미노-3,4-다이플루오로-벤조산 및 아제티딘과 반응시켜 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다.
MS : M = 452.2(M+H)+
실시예 321: 3-(4-{[6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카본일]-아미노}-3- 메틸카바모일 - 페닐 )-프로피온산 에틸 에스터
Figure pct00413
단계 1: 5-브로모-N- 메틸 -2-니트로 벤즈아마이드
실시예 111의 단계 1에 기재된 절차에 따라서, 5-브로모-2-니트로벤조산 및 메틸아민 하이드로클로라이드로 커플링하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (E)-에틸 3-(3-( 메틸카바모일 )-4- 니트로페닐 ) 아크릴레이트
DMF(6 ml) 중의 5-브로모-N-메틸-2-니트로벤즈아마이드(1.366 g, 5.27 mmol) 및 나트륨 아세테이트(1.08 g, 13.2 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 아르곤으로 플러슁하였다. 이 혼합물에 탈기된 팔라듐(II) 아세테이트(35.5 mg, 158 μmol) 및 트라이-o-톨일포스핀(96.3 mg, 316 μmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 탈기시키고, 아르곤으로 플러슁하여 갈색 용액을 수득하고, 이를 130℃에서 밤새 가열하였다. 실온에서 반응 혼합물을 물(10 ml)에 첨가하였다. 수용액을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 조질 생성물을 헵탄/EtOAc 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.09 g, 75%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 279.0(M+H)+
단계 3: 에틸 3-(4-아미노-3-( 메틸카바모일 ) 페닐 )프로판오에이트
실온에서 아르곤 분위기 하에 에탄올(10 ml) 중의 (E)-에틸 3-(3-(메틸카바모일)-4-니트로페닐)아크릴레이트(345 mg, 1.24 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C(52.8 mg, 496 μmol)를 첨가하였다. 검은색 현탁액을 정상 압력, 실온에서 밤새 수소화하였다. 촉매를 여과함으로써 제거하였다. 여액을 농축시켰다. 조질 생성물을 메틸렌클로라이드/MeOH 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(175 mg, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 251.2(M+H)+
단계 4: 에틸 3-(4-(6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )피라진-2-카복사마이도)-3-( 메틸 - 카바모일 ) 페닐 )프로판오에이트
실시예 64의 단계 6에 기재된 절차에 따라서, 중간체 A-11을 에틸 3-(4-아미노-3-(메틸카바모일)페닐)프로판오에이트와 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 490.4(M+H)+
실시예 322: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(2- 메틸카바모일 -4- 메틸카바모일메톡시 - 페닐 )- 아마이드
Figure pct00414
단계 1: 메틸 2-아미노-5-(2-아미노-2- 옥소에톡시 ) 벤조에이트
0℃에서 아르곤 분위기 하에 DMF(20 ml) 중의 NaH(299 mg, 7.48 mmol)의 현탁액에 메틸 2-아미노-5-하이드록시벤조에이트(1.25 g, 7.48 mmol) 및 2-아이오도아세트아마이드(1.38 g, 7.48 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 및 실온에서 밤새 교반하였다. 0℃에서 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질 생성물을 메틸렌클로라이드 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.03 g, 64%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 225.0(M+H)+
단계 2: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(2- 메틸카바모일 -4- 메틸카바모일메톡시 - 페닐 )- 아마이드
실시예 99에 기재된 절차에 따라서, 중간체 A-11, 1 단계에서 메틸 2-아미노-5-(2-아미노-2-옥소에톡시)벤조에이트 및 3 단계에서 메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 예상치 못한 생성물인 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 477.2(M+H)+
실시예 323: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [2-(아 제 티딘-1-카본일)-3,5- 다이플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00415
실시예 278에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아미노-4,6-다이플루오로-벤조산 및 아제티딘과 반응시켜 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다.
MS : M = 450.1(M-H)-
실시예 324: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [3,5-다 이플루 오로-2-(2- 하이드록시 -2- 메틸 - 프로필카바모일 )- 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00416
실시예 278에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아미노-4,6-다이플루오로-벤조산 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올과 반응시켜 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다.
MS : M = 482.2(M-H)-
실시예 325: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(6- 다이메틸카바모일 -2,3- 다이플루오로 - 페닐 )- 아마이드
Figure pct00417
실시예 278에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아미노-3,4-다이플루오로-벤조산 및 다이메틸 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다.
MS : M = 440.1(M+H)+
실시예 326: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [2,3-다 이플루 오로-6-(2- 하이드록시 -2- 메틸 - 프로필카바모일 )- 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00418
실시예 278에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아미노-3,4-다이플루오로-벤조산 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올과 반응시켜 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다.
MS : M = 484.4(M+H)+
실시예 327: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(2,3- 다이플루오로 -6- 메틸카바모일 - 페닐 )- 아마이드
Figure pct00419
실시예 278에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 2-아미노-3,4-다이플루오로-벤조산 및 메틸아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다.
MS : M = 424.1(M+H)+
실시예 328: 3-(4-{[6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카본일]-아미노}-3- 메틸카바모일 - 페닐 )-프로피온산
Figure pct00420
실시예 99의 단계 2에 기재된 절차와 유사하게, 6-아미노-2,3-다이플루오로-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)벤즈아마이드(실시예 321)를 전환시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS : M = 460.4(M-H)+
실시예 329: 2-이소프로필-5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4- 카복실산 [2-(2-하 이 드록시-2- 메틸 - 프로필카바모일 )-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00421
실시예 98에 기재된 절차에 따라서, 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC 및 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 2 단계에서 중간체 A-15를 사용하여 생성물을 황색 고체(74 mg, 53%)로서 수득하였다.
MS : M = 451.3(M+H)+
실시예 330: 2-3급-부틸-5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4- 카복실산 [2-(2-하 이드록 시-2- 메틸 - 프로필카바모일 )-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00422
실시예 98에 기재된 절차에 따라서, 2 단계에서 중간체 A-9를 사용하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(65 mg, 48%)로서 수득하였다.
MS : M = 465.3(M+H)+
실시예 331: 2-이소부틸-5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4- 카복실산 [2-(2-하 이드록 시-2- 메틸 - 프로필카바모일 )-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00423
단계 1: 2-이소부틸-5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4- 카복실산
실시예 314, 단계 1에 기재된 방법에 따라서, 중간체 A-7를 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(188 mg, 98%)로서 수득하였다.
MS : M = 272.2(M-H)-
단계 2: 2-이소부틸-5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4- 카복실산 [2-(2-하이드록시-2- 메틸 - 프로필카바모일 )-피리딘-3-일]- 아마이드
실시예 98에 기재된 절차에 따라서, 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 2 단계에서 2-이소부틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산을 사용하여 생성물을 황색 고체(63 mg, 62%)로서 수득하였다.
MS : M = 465.3(M+H)+
실시예 332: 2-이소부틸-5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4-카복실산(1- 메틸 -5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00424
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 2-이소부틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(60 mg, 0.22 mmol; 실시예 331, 단계 1) 및 4-아미노-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸아마이드(44 mg, 0.28 mmol)를 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(42 mg, 47%)로서 수득하였다.
MS : M = 410.3(M+H)+
실시예 333: 4- 메틸 -5'-(피리미딘-5- 일아미노 )-3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2']바 이피 라진일-6'- 카복실산 (1- 메틸 -5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00425
실시예 289에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 N-메틸피페라진을 사용하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 452.2(M+H)+
실시예 334: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-(메톡시- 메틸 - 카바모일 )-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00426
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-2-메틸-2H- 피라졸-3-카복실산(50 mg, 131 μmol; 실시예 236, 단계 3) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(14 mg, 145 μmol)를 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 황색 포움(47 mg, 84%)으로서 수득하였다.
MS : M = 424.3(M+H)+
실시예 335: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-(이 속사졸 리딘-2-카본일)-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00427
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-2-메틸-2H- 피라졸-3-카복실산(50 mg, 131 μmol; 실시예 236, 단계 3) 및 이속사졸리딘 하이드로클로라이드(17 mg, 145 μmol)를 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(9 mg, 16%)로서 수득하였다.
MS : M = 436.2(M+H)+
실시예 336: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [5-(2-하 이 드록시- 사이클로펜틸카바모일 )-1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일]- 아마이드
Figure pct00428
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-2-메틸-2H- 피라졸-3-카복실산(50 mg, 131 μmol; 실시예 236, 단계 3) 및 2-아미노사이클로펜탄올(15 mg, 140 μmol)을 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(24 mg, 40%)로서 수득하였다.
MS : M = 464.3(M+H)+
실시예 337: 5-(피리미딘-5- 일아미노 )-2-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리미딘-4-카복실산(1- 메틸 -5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00429
단계 1: 5-브로모-2-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리미딘-4- 카복실산 에틸 에스터
0 내지 5℃에서 트라이플루오로에탄올(2 ml) 및 나트륨 하이드라이드(37 mg, 0.84 mmol)로부터 제조된 나트륨 트라이플루오로에톡사이드의 용액에 동일한 온도에서 트라이플루오로에탄올(2 ml)에 용해된 에틸 5-브로모-2-(메틸설폰일)피리미딘-4-카복실산 에틸 에스터(200 mg, 0.65 mmol; 실시예 126, 단계 1)의 용액을 적가하였다. 15분 후, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ml)에 붓고, 칼륨 수소 설페이트(10%, 10 ml)로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고, 증발시켜 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 생성물을 무색 오일(186 mg, 87%)로서 수득하였다.
MS : M = 329.0(M+H)+
단계 2: 5-(피리미딘-5- 일아미노 )-2-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리미딘-4-카복실산 에틸 에스터
실시예 A-13에 기재된 방법에 따라서, 5-브로모-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-4-카복실산 에틸 에스터(225 mg, 0.68 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(160 mg, 83%)로서 수득하였다.
MS : M = 344.2(M+H)+
단계 3: 5-(피리미딘-5- 일아미노 )-2-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리미딘-4-카복실산
실시예 314, 단계 1에 기재된 방법에 따라서, 5-(피리미딘-5-일아미노)-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-4-카복실산 에틸 에스터(160 mg, 0.46 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(145 mg, 99%)로서 수득하였다.
MS : M = 314.0(M-H)-
단계 4: 5-(피리미딘-5- 일아미노 )-2-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리미딘-4-카복실산(1- 메틸 -5- 메틸카바모일 -1H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 5-(피리미딘-5-일아미노)-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-4-카복실산(50 mg, 0.16 mmol) 및 4-아미노-2-메틸-2H- 피라졸-3-카복실산 메틸아마이드(32 mg, 0.21 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(50 mg, 69%)로서 수득하였다.
MS : M = 452.1(M+H)+
실시예 338: 6- 사이클로프로필 -3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2- 카복실산 [4-(2-하 이 드록시-2- 메틸 - 프로폭시 )-2- 메틸카바모일 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00430
단계 1: 메틸 5-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-2-니트로벤조에이트
아세토니트릴(4 ml) 및 물(0.6 ml) 중의 메틸 5-하이드록시-2-니트로벤조에이트(0.5 g, 2.54 mmol), 2,2-다이메틸옥시란(6.86 ml, 7.61 mmol), 칼륨 카보네이트(351 mg, 2.54 mmol) 및 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물(350 mg, 2.54 mmol)의 혼합물을 140℃(5 bar)에서 6시간 동안 강철 밤(steel bomb)에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물로 희석하고, AcOEt로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 메틸렌클로라이드/MeOH 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(200 mg, 29%)을 연황색 점성 오일로서 수득하였다.
MS : M = 270.4(M+H)+
제 2 생성물인 2-하이드록시-2-메틸프로필 5-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-2-니트로-벤조에이트(248 mg, 30%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 345.5(M+NH4)+
단계 2: 5-( 2하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-2- 니트로벤조산
실온에서 MeOH(10 ml) 중의 2-하이드록시-2-메틸프로필 5-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-2-니트로벤조에이트(0.24 g, 733 μmol)의 용액에 1 N의 NaOH(2.2 ml, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 2.2 ml 1 N HCl을 첨가하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌클로라이드/MeOH 9:1(100 ml)에 용해시키고, 10 ml H2O로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(149 mg, 80%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS : M = 245.2(M-H)-
단계 3: 2-아미노-5-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )벤조산
실온에서 밤새 정상 압력에서 20 mg Pd/C 10%의 존재 하에 에탄올(5 ml) 중의 5-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-2-니트로벤조산(0.145 g, 568 μmol)의 용액을 수소화하였다. 촉매를 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물(127 mg, 99%)을 회색 포움으로서 수득하였다.
MS : M = 226.2(M+H)+
단계 4: 6- 사이클로프로필 -N-(4-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-2-( 메틸카바모일 ) 페닐 )-3-(피리미딘-5- 일아미노 )피라진-2- 카복사마이드
실시예 278에 기재된 절차에 따라서, 1 단계에서 메틸아민 하이드로클로라이드과 반응시켜 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다.
MS : M = 478.0(M+H)+
실시예 339: 3-(피리미딘-5- 일아미노 )-6-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피라진-2-카복실산(1- 메틸 -5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00431
단계 1: 3-(비스(3급- 부톡시 카본일)아미노)-6-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피라진-2- 카복실산 메틸 에스터
메틸 3-(비스(3급-부톡시카본일)아미노)-6-브로모피라진-2-카복실레이트(500 mg, 1.16 mmol), 2,2,2-트라이플루오로에탄올(84 μl, 1.16 mmol), 세슘 카보네이트(415 mg, 1.27 mmol) 및 무수 DMSO(5 ml)의 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)에 붓고, 포화 나트륨 바이카보네이트(수용액)로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 생성물을 백색 고체(456 mg, 87%)로서 수득하였다.
MS = 474.1(M+Na)+
단계 2: 3-아미노-6-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피라진-2- 카복실산 메틸 에스터
실시예 A-12, 단계 3에 기재된 방법에 따라서, 3-(비스(3급-부톡시카본일)아미노)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(456 mg, 1.0 mmol)를 출발 물질로하여 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 생성물을 회백색 고체(136 mg, 54%)로서 수득하였다.
단계 3: 3-(피리미딘-5- 일아미노 )-6-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피라진-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 A-1, 단계 2에 기재된 방법에 따라서, 3-아미노-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(182 mg, 0.72 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 연황색 고체(126 mg, 53%)로서 수득하였다.
MS : M = 330.2(M+H)+
단계 4: 3-(피리미딘-5- 일아미노 )-6-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피라진-2-카복실산
실시예 314, 단계 1에 기재된 방법에 따라서, 3-(피리미딘-5-일아미노)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(122 mg, 0.37 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(115 mg, 98%)로서 수득하였다.
MS : M = 314.0(M-H)-
단계 5: 3-(피리미딘-5- 일아미노 )-6-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피라진-2-카복실산(1- 메틸 -5- 메틸카바모일 -1H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 3-(피리미딘-5-일아미노)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복실산(114 mg, 0.36 mmol) 및 4-아미노-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸아마이드(67 mg, 0.43 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 황색 고체(92 mg, 56%)로서 수득하였다.
MS : M = 452.1(M+H)+
실시예 340: 2-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4-카복실산(1- 메틸 -5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00432
단계 1: 5-브로모-2-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-피리미딘-4- 카복실산
실시예 A-4, 단계 1에 기재된 방법에 따라서, 2-하이드록시-2-메틸프로필아미딘 하이드로클로라이드(4.34 g, 31.3 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 갈색 점성 오일(2.82 g, 70%)로서 수득하였다.
MS : M = 279.1(M+NH3+H)+
단계 2: 5-브로모-2-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-피리미딘-4-카복실산(1- 메틸 -5-메틸카바모 일-1H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
실시예 64, 단계 6에 기재된 방법에 따라서, 5-브로모-2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-카복실산(150 mg, 0.575 mmol) 및 4-아미노-2-메틸-2H- 피라졸-3-카복실산 메틸아마이드(106 mg, 0.69 mmol)를 출발 물질로하여 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 생성물을 연갈색 왁스질 고체(31 mg, 13%)로서 수득하였다.
MS : M = 399.0(M+H)+
단계 3: 2-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-5-(피리미딘-5- 일아미노 )-피리미딘-4-카복실산(1- 메틸 -5- 메틸카바모일 -1H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
실시예 A-13에 기재된 방법에 따라서, 5-브로모-2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H- 피라졸-4-일)-아마이드(26 mg, 66 μmol)를 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 연황색 고체(3 mg, 11%)로서 수득하였다.
MS : M = 412.3(M+H)+
실시예 341: 6-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(1- 메틸 -5- 메틸카바모일 -1 H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
Figure pct00433
단계 1: 3-(비스(3급- 부톡시 카본일)아미노)-6-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피라진-2- 카복실산 에틸 에스터
톨루엔(20 ml) 및 에탄올(20 ml) 중의 메틸 3-(비스(3급-부톡시카본일)아미노)-6-(프로프-1-엔-2-일)피라진-2-카복실레이트(761 mg, 1.93 mmol; 실시예 A-17, 단계 1), 테트라부틸암모늄 보로하이드라이드(995 mg, 3.87 mmol), 5,10,15,20-테트라페닐-21H,23H-포르핀 망간(III) 클로라이드(136 mg, 0.19 mmol)의 용액을 실온에서 40시간 동안 교반하면서 압축된 공기에 반응 혼합물을 통과시켰다. 물(40 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(120 ml)로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 메탄올/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 조질 생성물을 수득하였다. 메탄올을 증발시키고, 생성된 수성 현탁액을 순차적으로 다이클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고, 용매를 증발시켜 생성물을 녹색 오일(164 mg, 20%)로서 수득하였다.
MS : M = 448.2(M+Na)+
단계 2: 3-아미노-6-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피라진-2- 카복실산 에틸 에스터
실시예 A-12, 단계 3에 기재된 방법에 따라서, 3-(비스(3급-부톡시카본일)아미노)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)피라진-2-카복실산 에틸 에스터(160 mg, 0.38 mmol)를 출발 물질로하여 생성물을 수득하고, 임의의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS : M = 226.2(M+H)+
단계 3: 6-(2- 하이드록시프로판 -2-일)-3-(피리미딘-5- 일아미노 )피라진-2-카복실산 에틸 에스터
실시예 A-1, 단계 2에 기재된 방법에 따라서, 3-아미노-6-(2-하이드록시프로판-2-일)피라진-2-카복실산 에틸 에스터를 출발 물질로하여 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(9 mg, 8%)로서 수득하였다.
MS : M = 304.1(M+H)+
단계4 : 6-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-3-(피리미딘-5- 일아미노 )-피라진-2-카복실산(1- 메틸 -5- 메틸카바모일 -1H- 피라졸 -4-일)- 아마이드
실시예 104에 기재된 방법에 따라서, 6-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복실산 에틸 에스터(8 mg, 26 μmol) 및 4-아미노-2-메틸-2H- 피라졸-3-카복실산 메틸아마이드(10 mg, 65 μmol)로부터 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 분취용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 황색 고체(1.6 mg, 15%)로서 수득하였다.
MS : M = 412.2(M+H)+
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00434
활성 성분을 체질하고, 미정질 셀룰로즈와 혼합하고, 혼합물을 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 과립물을 나트륨 스타치 글리콜레이트 및 마그네슘스테아레이트와 혼합하고, 압축하여 120 또는 350 mg의 커넬을 각각 수득하였다. 커넬을 전술된 필름 코팅의 수용액/현탁액으로 래커칠하였다.
실시예 B
하기 성분을 함유한 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00435
성분을 체질하고, 혼합하고, 크기 2의 캡슐에 채웠다.
실시예 C
주사용액은 하기 조성물을 포함할 수 있다:
Figure pct00436
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용 수(부분)의 혼합물에 용해시켰다. pH를 아세트산에 의해 5.0으로 조절하였다. 부피를 잔류량의 물을 첨가하여 1.0 mL로 조절하였다. 용액을 여과하고, 적절한 오버리지(overage)를 사용하여 바이알에 채우고, 살균하였다.
실시예 D
하기 성분을 함유한 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00437
활성 성분을 다른 성분의 가온 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 채웠다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 일반적 절차에 따라 처리하였다.
실시예 E
하기 성분을 함유한 샤쉐를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00438
활성 성분을 락토즈, 미정질 셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 혼합하고, 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화하였다. 과립물을 마그네슘스테아레이트 및 향미 증진제와 혼합하고, 샤쉐에 채웠다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00439
    　(I)
    상기 식에서,
    A1은 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A2는 CR19 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단 A1 및 A2가 동시에 N은 아니고;
    Figure pct00440
    는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급 알킬-C(O)-, -C(O)-N(R8)2, -N(R8)-C(O)-저급 알킬, 시아노, 할로겐, R9 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 상기 저급 알킬은 임의적으로 옥소, -C(O)OH, 저급 알콕시-C(O)- 또는 R7로 치환되고, 상기 저급 알콕시는 임의적으로 하이드록실, 저급 알콕시 또는 -C(O)-N(R8)2로 치환되고, 상기 아미노는 임의적으로 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급-알콕시-저급-알킬 및 저급 알킬-C(O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
    R1은 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급 알킬-C(O)-, -O-저급 할로알킬, 시아노, 할로겐, R7 또는 아미노이고, 이때 상기 저급 알킬은 임의적으로 R7로 치환되고, 상기 아미노는 임의적으로 저급 알킬 및 저급-알콕시-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 하이드록실, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급 알킬-C(O)-, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 상기 아미노는 임의적으로 저급 알킬 및 저급-알콕시-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 시아노알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클일이고, 이때 상기 저급 알킬은 임의적으로 옥소, R7 또는 -N(R8)2로 치환되고, 상기 저급 할로알킬은 임의적으로 하이드록실로 치환되고, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클일은 임의적으로 하이드록실, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 아세틸, 시아노, -C(O)-저급 알콕시 및 -N(R8)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나;
    R5 및 R6은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 헤테로사이클일 또는 스피로-헤테로사이클일을 형성하고, 이때 상기 헤테로사이클일 및 스피로-헤테로사이클일은 임의적으로 하이드록실, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급 알킬-C(O)-, 시아노, 옥소 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 상기 아미노는 임의적으로 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬 및 저급-알콕시-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
    R7은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클일이고, 이때 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클일은 임의적으로 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 할로겐 및 저급 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
    R8는 수소, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬 및 저급-알콕시-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R9는 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클일, 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은 임의적으로 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 할로겐 및 저급 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
    R19는 수소 또는 테트라하이드로푸란-2-일이다.
  2. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00441
    　(I)
    상기 식에서,
    A1 및 A2는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단 A1 및 A2가 동시에 N은 아니고;
    Figure pct00442
    는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 옥소 또는 R7로 임의적으로 치환되는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급 알킬-C(O)-, -C(O)-N(R8)2, -N(R8)-C(O)-저급 알킬, 시아노, 할로겐, R9 및 임의적으로 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬 및 저급-알콕시-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되는 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
    R1은, 임의적으로 R7로 치환되는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급 알킬-C(O)-, 시아노, 할로겐, R7, 또는 임의적으로 저급 알킬 및 저급-알콕시-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 아미노이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R4는, 임의적으로 하이드록실, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급 알킬-C(O)-, 시아노, 및 임의적으로 저급 알킬 및 저급-알콕시-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되는 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되는 헤테로아릴이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 임의적으로 옥소 또는 R7로 치환되는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 시아노알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클일이고, 이때 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클일은 임의적으로 하이드록실, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 아세틸, 시아노, 및 임의적으로 저급 알킬 및 저급-알콕시-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되는 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나;
    R5 및 R6은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 헤테로사이클일 또는 스피로-헤테로사이클일을 형성하고, 이때 상기 헤테로사이클일 및 스피로-헤테로사이클일은 임의적으로 하이드록실, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급 알킬-C(O)-, 시아노, 옥소, 및 임의적으로 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬 및 저급-알콕시-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되는 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    R7은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클일이고, 이때 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클일은 임의적으로 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 할로겐 및 저급 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
    R8는 수소, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬 및 저급-알콕시-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R9는 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클일, 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은 임의적으로 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 할로겐 및 저급 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2 및 R3이 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 피리딘-3-일, 5-플루오로-피리딘-3-일, 피리미딘-5-일 또는 피라진-2-일인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00443
    이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00444

    상기 구조식에서,
    R10은 저급 알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급 할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 저급 알킬은 임의적으로 사이클로알킬로 치환되고;
    R11은 저급 알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급 할로알킬, 저급 하이드록시알킬 또는 헤테로사이클일이고, 이때 상기 저급 알킬은 임의적으로 사이클로알킬 또는 헤테로사이클일로 치환된다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R10이 메틸, 에틸, 사이클로프로필메틸, 2-메톡시-에틸, 2,2,2-트라이플루오로-에틸, 3,3,3-트라이플루오로-프로필, 페닐 또는 피리딘-2-일이고;
    R11이 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 사이클로프로필메틸, 옥세탄-2-일메틸, 테트라하이드로-푸란-2-일메틸, 테트라하이드로-푸란-3-일메틸, 2-메톡시-에틸, 2-하이드록시-에틸, 2,2,2-트라이플루오로-에틸, 3,3,3-트라이플루오로-프로필 또는 테트라하이드로-푸란-3-일인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, -C(O)-저급 알킬, -O-저급 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클일 또는 아미노이고, 상기 헤테로사이클일은 임의적으로 저급 알킬로 치환되고, 상기 아미노는 저급 알킬 및 저급-알콕시-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R1이 클로로, 메틸, 1-하이드록시-에틸, 1-하이드록시-1-메틸-에틸, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸, 메톡시메틸, 메톡시, 2,2,2-트라이플루오로-에톡시, 아세틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 모폴린-4-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 에틸-메틸-아미노 또는 2-메톡시-에틸아미노인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 및 R6이 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클일이고, 상기 저급 알킬은 임의적으로 다이메틸아미노 또는 헤테로사이클일로 치환되고, 상기 저급 할로알킬은 임의적으로 하이드록실로 치환되고, 상기 사이클로알킬은 임의적으로 하이드록실로 치환되고, 상기 헤테로사이클일은 임의적으로 저급 알킬 또는 -C(O)-저급 알콕시로 치환되거나,
    R5 및 R6이, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진, 이속사졸리딘 또는 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄 고리를 형성하고, 이때 각각의 상기 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진, 이속사졸리딘 또는 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄 고리는 임의적으로 하이드록실, 할로겐, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고, 상기 아미노는 2개의 저급 알킬로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R5 및 R6이 독립적으로 수소, 메틸, 테트라하이드로푸란-2-일-메틸, 에틸, 2-메톡시-1-메틸-에틸, 2-하이드록시-에틸, 2-플루오로-에틸, 2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸, 2,2-다이플루오로-에틸, 2,2,2-트라이플루오로-에틸, 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸, 2-다이메틸아미노-에틸, 프로필, 이소프로필, 2,3-다이하이드록시-프로필, 3-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 3-하이드록시-2-메틸-프로필, 3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필, 2,2-다이플루오로-프로필, 3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필, 2-메톡시-2-메틸-프로필, 부틸, 이소부틸, 3-하이드록시-3-메틸-부틸, 메톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 2-하이드록시-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥세탄-3-일, 3-메틸-옥세탄-3-일, 테트라하이드로-푸란-3-일, 테트라하이드로-피란-4-일, 1-메틸-아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸-피롤리딘-3-일, 1-(3급-부톡시카본일)피롤리딘-3-일, 1-메틸-피페리딘-3-일 또는 1-메틸-피페리딘-4-일이거나,
    R5 및 R6은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 아제티딘-1-일, 3-하이드록시-아제티딘-1-일, 3-플루오로-아제티딘-1-일, 3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 2-메틸-피롤리딘-1-일, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 3-메톡시-피롤리딘-1-일, 2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일, 3-다이메틸아미노-피롤리딘-1-일, 2,5-다이메틸-피롤리딘-1-일, 2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일, 3,3-다이메틸-피롤리딘-1-일, 3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 2-메틸-피페리딘-1-일, 이속사졸리딘-2-일, 모폴린-4-일, 3-옥소-피페라진-1-일 및 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-일로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적으로 치환되는 헤테로사이클일 또는 스피로-헤테로사이클일 고리를 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(3-다이메틸카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(3-카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [3-다이메틸카바모일-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [5-다이메틸카바모일-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [3-다이메틸카바모일-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [3-메틸카바모일-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [3-메틸카바모일-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [5-메틸카바모일-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(1-사이클로프로필메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(1-사이클로프로필메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-3-(모폴린-4-카본일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [3-(사이클로프로필-메틸-카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-3-(피페리딘-1-카본일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [3-(사이클로헥실-메틸-카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [3-(사이클로펜틸-메틸-카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [3-(이소프로필-메틸-카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [1-메틸-3-(피롤리딘-1-카본일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(3-메틸카바모일-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-메톡시메틸-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-N-[1-메틸-3-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    N-(3-사이클로헥실카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    N-[3-(아제티딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-(3-사이클로프로필카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-[3-(3,3-다이메틸-피롤리딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    N-(3-사이클로부틸카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    N-(3-사이클로펜틸카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-[3-(2,5-다이메틸-피롤리딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-[3-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-[3-(3-다이메틸아미노-피롤리딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-{3-[(3-하이드록시-프로필)-메틸-카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-[3-(2-하이드록시-에틸카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-{3-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-[3-(2-메톡시-1-메틸-에틸카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-[3-(2,3-다이하이드록시-프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-[3-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-[3-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-[3-(2-하이드록시-1-메틸-에틸카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-{3-[(2,3-다이하이드록시-프로필)-메틸-카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-[3-(5-하이드록시-3,6-다이하이드로-2H-피라진-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-[3-(3-메톡시-피롤리딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-[3-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-[3-(3-하이드록시-아제티딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-[1-메틸-3-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-카본일)-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-[3-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(4-메틸카바모일-[1,2,3]티아다이아졸-5-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(4-메틸카바모일-2-페닐-티아졸-5-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(4-메틸카바모일-2-피리딘-2-일-티아졸-5-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(3-다이메틸카바모일-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    2-이소프로필-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    2-사이클로프로필-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    2-3급-부틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    2-이소부틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    2-사이클로헥실-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(3-사이클로프로필카바모일-티오펜-2-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [3-(모폴린-4-카본일)-티오펜-2-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [5-이소프로필-3-(모폴린-4-카본일)-티오펜-2-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-N-(3-(2-하이드록시-2-메틸프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
    N-(1-메틸-3-(메틸카바모일)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)-6-(테트라하이드로푸란-2-일)피라진-2-카복사마이드,
    N-(1-메틸-3-(메틸카바모일)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)-6-(테트라하이드로푸란-3-일)피라진-2-카복사마이드,
    N-(1-메틸-3-(메틸카바모일)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)-6-(테트라하이드로푸란-2-일)피콜린아마이드,
    6-이소부틸-N-(1-메틸-3-(메틸카바모일)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
    6-사이클로프로필-N-(1-에틸-3-(메틸카바모일)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
    6-사이클로프로필-N-(1-에틸-3-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸카바모일)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
    6-사이클로프로필-N-(1-메틸-3-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸카바모일)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
    6-사이클로프로필-N-(3-((2-하이드록시-2-메틸프로필)(메틸)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
    N-(3-(2-하이드록시-2-메틸프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(피리미딘-5-일아미노)피리미딘-4-카복사마이드,
    6-(1-하이드록시-에틸)-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    3-(피리미딘-5-일아미노)-6-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피리딘-2-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2-메틸-4-메틸카바모일-티아졸-5-일)-아마이드,
    6-이소프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-에틸-5-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-에틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-1-이소부틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(옥세탄-3-일카바모일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(3-메틸-옥세탄-3-일카바모일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-이소부틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-이소프로필-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(3-하이드록시-3-메틸-부틸카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(테트라하이드로-푸란-3-일카바모일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸카바모일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2,2-다이플루오로-에틸카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필카바모일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(3-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(5-카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2-메톡시-2-메틸-프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {5-[(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-메틸-카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-아마이드,
    2-3급-부틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(아제티딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(피롤리딘-1-카본일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(5-다이메틸카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    3-(피리미딘-5-일아미노)-6-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    2-이소프로필-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-5-(테트라하이드로-푸란-2-일)-피라진-2-카복실산 [5-(2-플루오로-에틸카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(3-사이클로프로필카바모일-이속사졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸카바모일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2,2-다이플루오로-프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-클로로-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(5-이소부틸카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(피페리딘-1-카본일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(5-다이메틸카바모일-1-에틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-에틸-5-(모폴린-4-카본일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2-플루오로-에틸카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-메틸카바모일-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(3-플루오로-아제티딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-메틸카바모일-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(모폴린-4-카본일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-아세틸-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(3-에틸카바모일-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일)-아마이드,
    2-이소프로필-5-(피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-(1-하이드록시-에틸)-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    5-(3-플루오로-페닐아미노)-2-이소프로필-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-메톡시메틸-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-이소프로필-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    5-(4-플루오로-페닐아미노)-2-이소프로필-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    2-사이클로부틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(5-에틸카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피라진-2-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-에틸-5-에틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-에틸-5-이소부틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(에틸-메틸-카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리딘-3-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(5-다이프로필카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(부틸-메틸-카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {5-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(이소프로필-메틸-카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(5-다이에틸카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(메틸-프로필-카바모일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {1-메틸-5-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-카바모일]-1H-피라졸-4-일}-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {1-메틸-5-[(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-카바모일]-1H-피라졸-4-일}-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {1-에틸-5-[(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-카바모일]-1H-피라졸-4-일}-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리딘-3-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(아제티딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(2-메틸-피페리딘-1-카본일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    3-[(4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카본일)-아미노]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {1-메틸-5-[메틸-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-카바모일]-1H-피라졸-4-일}-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(사이클로프로필-메틸-카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(메틸-옥세탄-3-일-카바모일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(1-메틸-피페리딘-3-일카바모일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-메틸카바모일-1-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {5-[(2-플루오로-에틸)-메틸-카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {1-메틸-5-[메틸-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-카바모일]-1H-피라졸-4-일}-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-메틸카바모일-1-(테트라하이드로-푸란-3-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(피롤리딘-3-일카바모일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-{[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-카바모일}-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-{[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸]-카바모일}-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {1-메틸-5-[메틸-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-카바모일]-1H-피라졸-4-일}-아마이드,
    6-메톡시-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-(2-하이드록시-에틸)-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    3-(피리미딘-5-일아미노)-6-(R)-테트라하이드로-푸란-3-일-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    3-(피리미딘-5-일아미노)-6-(S)-테트라하이드로-푸란-3-일-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {1-메틸-5-[(S)-(테트라하이드로-푸란-3-일)카바모일]-1H-피라졸-4-일}-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {1-메틸-5-[(R)-(테트라하이드로-푸란-3-일)카바모일]-1H-피라졸-4-일}-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(5-메틸카바모일-1-옥세탄-2-일메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-1-옥세탄-2-일메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-메틸카바모일-1-(테트라하이드로-푸란-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-1-(테트라하이드로-푸란-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    3-(피리미딘-5-일아미노)-6-피롤리딘-1-일-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-모폴린-4-일-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-아제티딘-1-일-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-(에틸-메틸-아미노)-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2-다이메틸아미노-에틸카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    2-사이클로프로필-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(1-메틸-아제티딘-3-일카바모일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    2-이소부틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    4-메틸-5'-(피리미딘-5-일아미노)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피라진일-6'-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(메톡시-메틸-카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(이속사졸리딘-2-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2-하이드록시-사이클로펜틸카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    5-(피리미딘-5-일아미노)-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    3-(피리미딘-5-일아미노)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드, 및
    6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [1-(2-메톡시-에틸)-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-N-[3-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    2-이소프로필-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    2-이소부틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-3-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [3-(모폴린-4-카본일)-티오펜-2-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-N-(3-(2-하이드록시-2-메틸프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
    6-이소부틸-N-(1-메틸-3-(메틸카바모일)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-이소프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(3-메틸-옥세탄-3-일카바모일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2,2-다이플루오로-에틸카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    2-3급-부틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(아제티딘-1-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    3-(피리미딘-5-일아미노)-6-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    2-이소프로필-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    2-이소프로필-5-(피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-2-이소프로필-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(5-에틸카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(에틸-메틸-카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    3-(피리미딘-5-일아미노)-6-(R)-테트라하이드로-푸란-3-일-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    3-(피리미딘-5-일아미노)-6-(S)-테트라하이드로-푸란-3-일-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {1-메틸-5-[(S)-(테트라하이드로-푸란-3-일)카바모일]-1H-피라졸-4-일}-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {1-메틸-5-[(R)-(테트라하이드로-푸란-3-일)카바모일]-1H-피라졸-4-일}-아마이드,
    6-모폴린-4-일-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [1-메틸-5-(1-메틸-아제티딘-3-일카바모일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(이속사졸리딘-2-카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-(2-하이드록시-사이클로펜틸카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드, 및
    6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(1-메틸-5-메틸카바모일-1H-피라졸-4-일)-아마이드.
  13. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00445
    이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00446

    상기 구조식에서,
    R12는 수소 또는 할로겐이고;
    R13은 수소, 저급 알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 사이클로알킬 또는 테트라하이드로푸란일이고;
    R14는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R15는 수소 또는 할로겐이고;
    R16은 수소, 할로겐 또는 다이에틸아미노카본일이고;
    R17은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 시아노, 2-하이드록시-에톡시, 2-메톡시-에톡시, 2-하이드록시-2-메틸-프로폭시, 2-(하이드록시카본일)에틸, 2-에톡시카본일-에틸, 메틸카바모일메톡시 또는 아세틸아미노이고;
    R18는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이다.
  14. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 저급 알킬 또는 사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 14 항에 있어서,
    R1이 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸 또는 사이클로프로필인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 및 R6이 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클일이고, 상기 저급 알킬은 임의적으로 헤테로사이클일로 치환되고, 상기 헤테로사이클일은 임의적으로 저급 알킬로 치환되거나,
    R5 및 R6은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄 고리를 형성하고, 이때 각각의 상기 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진 또는 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄 고리는 임의적으로 하이드록실, 할로겐, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고, 상기 아미노는 2개의 저급 알킬로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제 16 항에 있어서,
    R5 및 R6이 독립적으로 수소, 메틸, 테트라하이드로푸란-2-일-메틸, 에틸, 2-하이드록시-1-메틸-에틸, 2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸, 2-메톡시에틸, 2-메톡시-1-메틸-에틸, 2-하이드록시-에틸, 2-이소프로폭시-에틸, 2,2,2,-트라이플루오로-에틸, 이소프로필, 2,3-다이하이드록시-프로필, 3-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 2-메톡시-2-메틸-프로필, 3-메톡시-2,2-다이메틸-프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸란-3-일, 옥세탄-3-일, 3-메틸-옥세탄-3-일 또는 테트라하이드로-피란-4-일이거나,
    R5 및 R6이, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 아제티딘-1-일, 3-하이드록시-아제티딘-1-일, 3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 2-메틸-피롤리딘-1-일, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 3-메톡시-피롤리딘-1-일, 2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일, 3-다이메틸아미노-피롤리딘-1-일, 2,5-다이메틸-피롤리딘-1-일, 2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일, 3,3-다이메틸-피롤리딘-1-일, 3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 2-메틸-피페리딘-1-일, 3-옥소-피페라진-1-일, 3-메틸-모폴린-4-일 및 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-일로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적으로 치환되는 헤테로사이클일 또는 스피로-헤테로사이클일 고리를 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 13 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산 [4-(피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(4-다이메틸카바모일-피리딘-3-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(4-메틸카바모일-피리딘-3-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복실산(2-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
    6-사이클로프로필-N-[4-(3-다이메틸아미노-피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-[4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-(4-사이클로프로필카바모일-피리딘-3-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    N-(4-사이클로부틸카바모일-피리딘-3-일)-6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-[4-(2,5-다이메틸-피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-[4-(5-하이드록시-3,6-다이하이드로-2H-피라진-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    N-(4-사이클로펜틸카바모일-피리딘-3-일)-6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-[4-(3-메톡시-피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-[4-(3,3-다이메틸-피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-[4-(2-하이드록시-1-메틸-에틸카바모일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    N-[4-(아제티딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-[4-(2-하이드록시-에틸카바모일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-[4-(2,3-다이하이드록시-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-[4-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-{4-[(3-하이드록시-프로필)-메틸-카바모일]-피리딘-3-일}-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-[4-(2-메톡시-1-메틸-에틸카바모일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-{4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-카바모일]-피리딘-3-일}-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    N-(4-사이클로헥실카바모일-피리딘-3-일)-6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-[4-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    7-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카본일]-아미노}-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 메틸아마이드,
    6-사이클로프로필-N-[4-(3-하이드록시-아제티딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-[4-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-{4-[(2,3-다이하이드록시-프로필)-메틸-카바모일]-피리딘-3-일}-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-[4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-카본일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    2-이소프로필-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산 [4-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
    2-3급-부틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산 [4-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
    2-(2-3급-부틸-5-(피리미딘-5-일아미노)피리미딘-4-카복사마이도)-N4,N4-다이에틸-N1-메틸테레프탈라마이드,
    5-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-피리미딘-4-카복실산(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(2-이소프로폭시-에틸카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(테트라하이드로-푸란-3-일카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {4-[(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-카바모일]-피리딘-3-일}-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(옥세탄-3-일카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4,5-다이플루오로-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-페닐]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(2-메톡시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(3-메톡시-2,2-다이메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-N-(2-((2-메톡시에틸)(메틸)카바모일)피리딘-3-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
    5-(6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이도)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피리미딘-4-카복사마이드,
    6-사이클로프로필-N-(3-(2-하이드록시-2-메틸프로필카바모일)피리딘-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(3-메틸-옥세탄-3-일카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
    5-(6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이도)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-N-메틸피리미딘-4-카복사마이드,
    6-사이클로프로필-N-(2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)(메틸)카바모일)피리딘-3-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(4-메틸카바모일-피리딘-3-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2-메틸카바모일-피리딘-3-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2-다이메틸카바모일-피리딘-3-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(6-사이클로프로필-2-메틸카바모일-피리딘-3-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [6-사이클로프로필-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-메틸카바모일-6-(테트라하이드로-푸란-2-일)-피리딘-3-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-6-(테트라하이드로-푸란-2-일)-피리딘-3-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(6-에틸-2-메틸카바모일-피리딘-3-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [6-에틸-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(6-메틸-2-메틸카바모일-피리딘-3-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-6-메틸-피리딘-3-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(3-메톡시-2-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(아제티딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(피페리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(3-클로로-2-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(에틸-메틸-카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
    5-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-피리미딘-4-카복실산 에틸-메틸-아마이드,
    5-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-피리미딘-4-카복실산 다이메틸아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2-다이메틸카바모일-3-메톡시-페닐)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-4-이소프로필-페닐]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(4-이소프로필-2-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(6-메톡시메틸-2-메틸카바모일-피리딘-3-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-6-메톡시메틸-피리딘-3-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(아제티딘-1-카본일)-피리미딘-5-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(피페리딘-1-카본일)-피리미딘-5-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(2-메톡시-에톡시)-2-메틸카바모일-페닐]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-페닐]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(2-하이드록시-에톡시)-2-메틸카바모일-페닐]-아마이드,
    5-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-피리미딘-4-카복실산 메틸아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(피롤리딘-1-카본일)-피리미딘-5-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2-에틸카바모일-피리딘-3-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2-이소프로필카바모일-피리딘-3-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(3-메틸-2-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(4-메톡시-2-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {2-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-카바모일]-피리딘-3-일}-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {2-[메틸-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-카바모일]-피리딘-3-일}-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(사이클로프로필-메틸-카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(2-메틸-피롤리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(2-메틸-피페리딘-1-카본일)-피리딘-3-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(3-메틸-모폴린-4-카본일)-피리딘-3-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(6-클로로-4-메틸카바모일-피리딘-3-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [6-클로로-4-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(4-시아노-2-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-시아노-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-페닐]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(3,4-다이메틸-2-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(6-사이클로프로필-2-다이메틸카바모일-피리딘-3-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2-다이메틸카바모일-6-메틸-피리딘-3-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {2-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-카바모일]-피리딘-3-일}-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {2-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-카바모일]-피리딘-3-일}-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(2-하이드록시-에틸카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(아제티딘-1-카본일)-6-사이클로프로필-피리딘-3-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(4-아세틸아미노-2-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(3-메틸-옥세탄-3-일카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 {2-[메틸-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-카바모일]-피리딘-3-일}-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(옥세탄-3-일카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(아제티딘-1-카본일)-6-메틸-피리딘-3-일]-아마이드,
    5-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-2-메틸-피리미딘-4-카복실산(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2-다이메틸카바모일-4,5-다이플루오로-페닐)-아마이드,
    5-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-2-메틸-피리미딘-4-카복실산 메틸아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(4,5-다이플루오로-2-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2-플루오로-6-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(아제티딘-1-카본일)-4,5-다이플루오로-페닐]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(5-플루오로-2-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-플루오로-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-페닐]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2-다이메틸카바모일-5-플루오로-페닐)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2-메틸카바모일-4-트라이플루오로메틸-페닐)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2-다이메틸카바모일-4-플루오로-페닐)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(3,5-다이플루오로-2-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2-다이메틸카바모일-3,5-다이플루오로-페닐)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [5-플루오로-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-페닐]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(아제티딘-1-카본일)-5-플루오로-페닐]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2-다이메틸카바모일-6-플루오로-페닐)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(아제티딘-1-카본일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-플루오로-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-페닐]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(3-플루오로-2-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2-다이메틸카바모일-3-플루오로-페닐)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(아제티딘-1-카본일)-3-플루오로-페닐]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [3-플루오로-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-페닐]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(4-플루오로-2-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2-다이메틸카바모일-3,4-다이플루오로-페닐)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(3,4-다이플루오로-2-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [3,4-다이플루오로-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-페닐]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(아제티딘-1-카본일)-3,4-다이플루오로-페닐]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [6-(아제티딘-1-카본일)-2,3-다이플루오로-페닐]-아마이드,
    3-(4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-3-메틸카바모일-페닐)-프로피온산 에틸 에스터,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2-메틸카바모일-4-메틸카바모일메톡시-페닐)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(아제티딘-1-카본일)-3,5-다이플루오로-페닐]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [3,5-다이플루오로-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-페닐]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(6-다이메틸카바모일-2,3-다이플루오로-페닐)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2,3-다이플루오로-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-페닐]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(2,3-다이플루오로-6-메틸카바모일-페닐)-아마이드,
    3-(4-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-3-메틸카바모일-페닐)-프로피온산,
    2-이소프로필-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산 [2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
    2-3급-부틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산 [2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
    2-이소부틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산 [2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드, 및
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-2-메틸카바모일-페닐]-아마이드.
  19. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 13 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    6-사이클로프로필-N-(4-사이클로프로필카바모일-피리딘-3-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-[4-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    6-사이클로프로필-N-[4-(2-메톡시-1-메틸-에틸카바모일)-피리딘-3-일]-3-(피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-카복시미드산,
    5-{[6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카본일]-아미노}-피리미딘-4-카복실산(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4,5-다이플루오로-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-페닐]-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [4-(2-메톡시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드,
    6-사이클로프로필-N-(2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)(메틸)카바모일)피리딘-3-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카복사마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산(6-사이클로프로필-2-메틸카바모일-피리딘-3-일)-아마이드,
    6-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일아미노)-피라진-2-카복실산 [2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-6-메틸-피리딘-3-일]-아마이드,
    2-이소프로필-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산 [2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드, 및
    2-3급-부틸-5-(피리미딘-5-일아미노)-피리미딘-4-카복실산 [2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-피리딘-3-일]-아마이드.
  20. 하기 화학식 (1)의 화합물을 하기 화학식 (2)의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우 생성 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00447
    (1)
    Figure pct00448
    (2)
    상기 식에서,
    A1, A2,
    Figure pct00449
    , R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,
    R은 수소 또는 저급 알킬이다.
  21. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  23. 정신 이상, 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도된 정신 이상, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 조울증, 신경정신병적 증상, 정신병, 주의력 결핍/과다행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 또는 관련 장애, 제 2 형 당뇨병, 신경퇴행성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액암, 신장암 또는 유방암의 치료 또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  24. 정신 이상, 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도된 정신 이상, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 조울증, 신경정신병적 증상, 정신병, 주의력 결핍/과다행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 또는 관련 장애, 제 2 형 당뇨병, 신경퇴행성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액암, 신장암 또는 유방암 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  25. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    정신 이상, 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도된 정신 이상, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 조울증, 신경정신병적 증상, 정신병, 주의력 결핍/과다행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 또는 관련 장애, 제 2 형 당뇨병, 신경퇴행성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액암, 신장암 또는 유방암의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 20 항의 방법에 따라 제조된 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 정신 이상, 정신분열증, 정신분열증과 연관된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도된 정신 이상, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 조울증, 신경정신병적 증상, 정신병, 주의력 결핍/과다행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 또는 관련 장애, 제 2 형 당뇨병, 신경퇴행성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액암, 신장암 또는 유방암의 치료 또는 예방 방법.
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