EA026353B1 - Соединение пиразинкарбоксамида - Google Patents

Соединение пиразинкарбоксамида Download PDF

Info

Publication number
EA026353B1
EA026353B1 EA201491371A EA201491371A EA026353B1 EA 026353 B1 EA026353 B1 EA 026353B1 EA 201491371 A EA201491371 A EA 201491371A EA 201491371 A EA201491371 A EA 201491371A EA 026353 B1 EA026353 B1 EA 026353B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
phenyl
carboxamide
compound
methylpiperazin
Prior art date
Application number
EA201491371A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491371A1 (ru
Inventor
Такахиро МАЦУЯ
Ютака КОНДОХ
Ицуро СИМАДА
Сигетоси Кикути
Маико Иида
Кенити Онда
Хироки ФУКУДОМЕ
Юкихиро Такемото
Нобуаки Синдоу
Хидеки Сакагами
Хисао ХАМАГУТИ
Original Assignee
Астеллас Фарма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48799179&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA026353(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Астеллас Фарма Инк. filed Critical Астеллас Фарма Инк.
Publication of EA201491371A1 publication Critical patent/EA201491371A1/ru
Publication of EA026353B1 publication Critical patent/EA026353B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Представлено соединение пиразинкарбоксамида формулы (I)где значения R-R, A, L-L, M и Y определены в формуле изобретения, которое применяют в качестве ингибитора активности EGFR T790M мутантной киназы. Соединение пиразинкарбоксамида в соответствии с изобретением обладает ингибирующим действием на EGFR T790M мутантную киназу и может применяться в качестве агента для профилактики и/или лечения EGFR T790M мутация-положительного рака, в другом варианте EGFR T790M мутация-положительного рака легких, в еще одном варианте EGFR Т790М мутация-положительного немелкоклеточного рака легких, в еще одном варианте EGFR T790M мутантный белок положительного рака, в еще одном варианте EGFR T790M мутантный белок положительного рака легких, в еще одном варианте резистентного к ингибитору EGFR тирозинкиназы рака, в другом варианте резистентного к ингибитору EGFR тирозинкиназы рака легких, в еще одном варианте резистентного к ингибитору EGFR тирозинкиназы немелкоклеточного рака легких, или подобных.

Description

Данное изобретение относится к соединению пиразинкарбоксамида, которое применяют в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, например фармацевтической композиции для лечения рака.
Уровень техники
Рак легких вызывается расстройством пролиферации клеток трахеи, бронхов или альвеол в результате потери их нормальных функций. Количество людей, умерших от рака легких, является наибольшим из всех случаев смерти от рака, составляя 17% всех случаев смерти, и около 1,3 млн человек в год во всем мире умирают от рака легких.
Лечение рака легких грубо разделено на хирургическое вмешательство (хирургия), противораковые агенты (химиотерапия) и радиоактивное излучение (лучевая терапия), но эффективность лечения в большой степени зависит от типа ткани рака легких. Например, хотя окончательный диагноз рака легких делает патологоанатом на основе гистопатологического диагноза микроскопического образца, мелкоклеточный рак легких, на долю которого приходится около 20% случаев рака легких, часто достигает запущенной стадии на момент его обнаружения, так как он обычно имеет высокую степень злокачественности и быстро растет и распространяется и часто дает метастазы в другие органы. По этой причине химиотерапию и лучевую терапию часто применяют для лечения этого типа рака, но прогноз является плохим, так как мелкоклеточный рак легких часто рецидивируют, хотя он относительно чувствителен к таким видам терапии. С другой стороны, для немелкоклеточного рака легкого, на долю которого приходится около 80% оставшихся, хирургическое лечение применяется до определенной стадии, но существует незначительная возможность применять хирургические операции на последующих стадиях, на которых для лечения применяют в основном лучевую терапию и химиотерапию. Поэтому химиотерапия является важным выбором для лечения любого типа рака легких.
ЕОРК (рецептор эпидермального фактора роста) является рецептором тирозинкиназы, распознающим лиганд эпидермального фактора роста (ЭФР) и играет важную роль в дифференциации, развитии, пролиферации и выживании клеток в нормальных тканях. Было описано, что ЕОРК избыточно экспрессируется в различных злокачественных опухолях (1оитиа1 оГ Се11и1аг Рйукю1оду Уо1. 194, Νο. 1, р. 13, 2003) и вызывает усиление пролиферации клеток и деление раковых клеток, метастазы и подобное (Епбосппе-Ре1а1еб Сапсег, Уо1. 8, Νο. 1, р. 11, 2001). Кроме того, считается, что избыточная экспрессия ЕОРК является плохим прогностическим фактором (1оитпа1 оГ СНтса1 Опсо1оду, Уо1. 21, №. 20, р. 3798, 2003).
Известно, что у некоторых пациентов с немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) раковые клетки имеют мутации для конститутивной активации активность киназы ЕОРК, например мутацию лейцина до аргинина в положении 858 (Ь858К мутация) и делецию экзона 19 ЕОРК, и гефитиниб и эрлотиниб, которые являются ингибиторами активности тирозинкиназы ЕОРК, демонстрируют высокую эффективность (Ргос. №ίί. Асаб. 8с1. И8А Уо1. 101, №. 36, р. 13306, 2004 и Зшепсе Уо1. 304, р. 1497, 2004). Тем не менее, устойчивость к этим ингибиторам показана у многих пациентов после лечения. Известно, что вторичная мутация в ЕОРК происходит у приблизительно половины этих пациентов с резистентностью, и треонин замещается метионином в положении 790 (мутация Т790М), и рекомбинантный фермент ЕОРК, имеющий мутацию Т790М, вводится туда, или клетки Н1975 или подобные, которые эндогенно имеют Т790М мутацию, демонстрируют значительную резистентность к гефитинибу и эрлотинибу (Сапсег Кек. Уо1. 67, №. 13, р. 6253, 2007; Опсодепе Уо1. 28, р. 824, 2009). Кроме того, было описано, что необратимый ингибитор ЕОРК Т790М мутированной киназы ингибирует пролиферацию колоний клеток, экспрессирующих мутацию ЕОРК Т790М, и снижает объем опухоли в мышиной модели ЕОРК резистентной мутации (Т790М/Ь858К) (непатентный документ 1).
Было описано, что соединения, представленные формулой (А), обладают необратимым ингибирующим действием на ЕОРК Т790М мутантную киназу (патентный документ 1 и непатентный документ 1), и ингибирующим действием на ЕОРК Т790М мутантную киназу соединения пиримидина, описанного как соединение 2-2 (^Ζ4002).
(Символы в формуле смотреть в соответствующих публикациях.)
Было описано, что соединения пиримидина, представленные формулой (В) (патентные документы 2 и 4), формулой (С) (патентные документы 3 и 5) и формулой (Ό) (патентные документы 3 и 5), обладают
- 1 026353 ингибирующим действием на различные киназы, содержащие ЕСРК и ЕСРК Т790М мутантную киназу, также описано, что соединения пиримидина применяются для лечения рака.
(Символы в формуле смотреть в соответствующих публикациях.)
Было описано, что соединение, имеющее пиразиновое кольцо, представленное следующей формулой (Е), обладает ингибирующим действием на 1ЛК и Тгк тирозинкиназы, и применяется для лечения миелопролиферативных заболеваний или рака (патентный документ 6).
(Е) где кольцо А представляет собой 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое может быть замещено одним или более К1, где К1 представляет собой С1-6 алкил или подобные, кольцо В представляет собой карбоцикл или гетероцикл, который может быть замещен 1 одним или более К3, где К6 представляет собой С1-6 алкил, -Ы(К6а)С(О)К6Ь или подобные, К6а представляет собой Н, С1-6 алкил или подобные, К613 представляет собой С1-6 алкил, С2-6 алкенил и подобные, К2 является -С(О)Ы(К2а)2 или подобные, К2а представляет собой Н, С1-6 алкил или подобные, К3 представляет собой С1-6 алкил или подобные, X представляет собой -О- или подобные, и К5 представляет собой С1-6 алкил или подобные. Другие символы в формуле смотреть в соответствующих публикациях.
Однако в указанных выше документах нет описания действия на ЕСРК Т790М мутацию или ЕСРК киназу, а также соединение пиразинкарбоксамида, представленное формулой (I), описанной ниже в соответствии с данным изобретением, которая имеет структуру, отличную от структуры соединения формулы (Е) в Ь2.
Было описано, что соединение, представленное следующей формулой (Р), обладает ингибирующим действием на ЕСРК и мутантную киназу ЕСРК, включая мутацию Т790М, и было описано ингибирующее действие на ЕСРК Т790М мутантную киназу соединения пиримидина, описанного как соединение ΧΙΙΙ-1 (патентный документ 7).
где X1 представляет собой -О-, -ΝΗ- и подобные, В представляет собой пиридин 2,4-диил, пиримидин 2,4-диил или подобные и т равно 0 или 1. Другие символы в формуле смотреть в соответствующих публикациях.
Было описано, что соединение, представленное формулой (С), ингибирует активность НЕК-2 киназы и ЕСРК киназы (патентные документы 8 и 9). Кроме того, было описано, что соединение, представленное как ΗΚΙ-272 в следующей формуле (также называемое нератиниб) обладает ингибирующей активностью в отношении пролиферации линий клеток ЕСРК, имеющих Т790М мутацию (непатентный документ 2).
- 2 026353
(Символы в формуле смотреть в соответствующих публикациях.)
Кроме того, было описано, что соединение, представленное следующей формулой (Н) обладает ингибирующим действием на ЕОРК и мутированную ЕОРК киназу, включая Т790М мутацию (патентный документ 10). Кроме того, было описано ингибирующее действие на ЕОРК и мутированные ЕОРК киназы соединения, представленного как В1ВЮ2992 (также называемого афатиниба), и действие на имеющих рак мышей с клетками, экспрессирующими ЕОРК Т790М мутацию (непатентные документы 3 и 4).
(Символы в формуле смотреть в соответствующих публикациях.) Было описано, что соединение, представленное следующей формулой (1), обладает ингибирующим действием на ЕОРК и мутантную ЕОРК киназу, включая Т790М мутацию (патентный документ 11). Кроме того, было описано, что соединение, описанное как РР-00299804 следующей формулой (также называемое дакомитиниб), обладает ингибирующим действием на ЕОРК и мутантную ЕОРК киназу, и действием на имеющих рак мышей с клетками, экспрессирующими ЕОРК Т790М мутацию (непатентные документы 5 и 6).
(Символы в формуле смотреть в соответствующих публикациях.)
Было описано, что соединение пиразинкарбоксамида, включенное в следующую формулу (К), обладает ингибирующим действием на ЛЬК, КЕТ, КО8 и РЬТ3 тирозинкиназы, и применяется для лечения различных раковых заболеваний (патентный документ 12).
где X представляет собой группу формулы (К-1) или формулы (К-2). Другие символы в формуле смотреть в соответствующих публикациях.
Однако нет описания действия на ЕОРК Т790М мутацию или ЕОРК киназу в представленных выше документах соединения пиразинкарбоксамида, представленного следующей формулой (I) в соответствии с данным изобретением, которая имеет структуру, отличную от структуры соединения формулы (К) в том, что замещенная винильная группа связана с -Е2-У-Е3-М.
Было описано, что соединение хиназолина, представленное следующей формулой (Ь), обладает ингибирующим действием в отношении ЕОРК и мутантной ЕОРК киназы, включая мутации Т790М (патентный документ 13).
- 3 026353
где А является ацилом, замещенным, алкеном или алкином. Другие символы в формуле смотреть в соответствующих публикациях.
Материалы, использованные при экспертизе заявки
Патентные документы.
[Патентный документ 1] международная публикация \УО 2010/129053.
[Патентный документ 2] международная публикация \УО 2009/051822.
[Патентный документ 3] международная публикация \УО 2009/158571.
[Патентный документ 4] международная публикация \УО 2010/123870.
[Патентный документ 5] международная публикация \УО 2011/090760.
[Патентный документ 6] международная публикация \УО 2008/117050.
[Патентный документ 7] международная публикация \УО 2011/140338.
[Патентный документ 8] международная публикация \УО 2005/028443.
[Патентный документ 9] международная публикация \УО 2005/034955.
[Патентный документ 10] международная публикация \УО 2002/050043.
[Патентный документ 11] международная публикация \УО 2005/107758.
[Патентный документ 12] международная публикация \УО 2010/128659.
[Патентный документ 13] международная публикация \УО 2008/150118.
Непатентные документы.
[Непатентный документ 1] №1ите Уо1. 462, Νο 7276 р. 1070, 2009.
[Непатентный документ 2] Ргос. Ν;·ι11. Асаб. §сь И8А Уо1. 102, Νο. 21, р. 7665, 2005.
[Непатентный документ 3] Вг. 1. Сапсег, Уо1. 98, р. 80, 2008.
[Непатентный документ 4] Опсодепе Уо1. 27, р. 4702, 2008.
[Непатентный документ 5] Сапсег Кек. Уо1. 67, №. 24, р. 11924, 2007.
[Непатентный документ 6] \УНО Эгид 1пГоттабоп Уо1. 24, №. 2, р. 132, 2010.
Описание изобретения
Проблемы, которые должно решить изобретение.
Представлено соединение, которое применяют в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, например фармацевтической композиции для лечения ЕСРК Т790М мутацияположительного рака.
Средства для решения проблем.
Авторы данного изобретения широко исследовали соединения, которые полезны в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для лечения ЕСРК Т790М мутация-положительного рака, и в результате они обнаружили, что соединения пиразинкарбоксамида формулы (I) обладают превосходным ингибирующим действием на ЕСРК Т790М мутантную киназу и применяются в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для лечения ЕСРК Т790М мутацияположительного рака, и тем самым завершили настоящее изобретение.
То есть настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель
где К1 представляет собой пиперазинил, который замещен С1-6 алкилом, пиперидинил, который замещен С1-6 алкилом, или пиперидинил, замещенный пиперазинилом, который может быть замещен С1-6 алкилом;
кольцо А представляет собой бензол, который может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1.6 алкил, который может быть замещен одним или более атомами галогена, и -О-С1-6 алкил; пиразол, который может быть замещен С1-6алкилом, имидазол, который может быть замещен С1.6 алкилом, или пиримидин, который может быть замещен С1.5 алкилом;
Ь1 является -ΝΗ-;
К2 является Н или С1.6 алкилом;
Ь2 является -О- или связью;
Υ представляет собой кольцо X;
- 4 026353 кольцо X представляет собой 5-10-членное ароматическое гетерокольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, 3-10-членный неароматический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, С3-10 насыщенное углеводородное кольцо, или бензол, который может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, -О-С1-6 алкил, -ΟΝ, одновалентную группу С3-10 насыщенного углеводородного кольца, одновалентную группу С6-!4 моноциклическоготрициклического ароматического углеводородного кольца, одновалентную группу 5-10-членного ароматического гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, одновалентную группу 3-10-членного неароматического гетероцикла, содержащего от 1 до 4 одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, которая может быть замещена С1-6 алкилом, оксо и С1-6 алкилом, которой может быть замещен одним или более атомами галогена;
Ь3 является -ΝΗ-, -Ν(Η6 алкилом)- или связью;
М является -С(О)-;
К3 является Н;
К4 является Н.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики БОРК Т790М мутация-положительного рака, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.
Кроме того, изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения ЕОРК Т790М мутация-положительного рака, применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для профилактики и/или лечения ЕОРК Т790М мутация-положительного рака, соединению формулы (I) или его соли для профилактики и/или лечения ЕОРК Т790М мутацияположительного рака, и способу профилактики и/или лечения ЕОРК Т790М мутация-положительного рака, включающему введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Далее, термин пациент включает человека или другое животное, нуждающееся в профилактике и/или лечении, и, в определенном варианте, человека, нуждающегося в профилактике и/или лечении.
Соединения формулы (I) настоящего изобретения входят в более широкую группу соединений пиразинкарбоксамида формулы (I), обладающую ингибирующим действием на ЕОРК Т790М мутантную киназу, где К1 является низшим алкилом, который может быть замещен, -О-низшим алкилом, который может быть замещен, -ΝΗ2, ΝΗ-низшим алкилом, который может быть замещен, -Ы(низшим алкилом, который может быть замещен)2, -Ь4-циклоалкилом, который может быть замещен, -Ь4-арилом, который может быть замещен, -Е4-ароматической гетероциклической группой, которая может быть замещена, или -Е4-неароматической гетероциклической группой, которая может быть замещена;
кольцо А представляет арен, который может быть замещен, или ароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено;
Ь1 является -О- или -ΝΗ-;
К2 является Н, галогеном, -ОН, -ЫК5К6, -ί'ΌΝΗ2, -СЫ, -Ь4-циклоалкилом, который может быть замещен, Ь4-арилом, который может быть замещен, -Е4-ароматической гетероциклической группой, которая может быть замещена, -Е4-неароматической гетероциклической группой, которая может быть замещена, низшим алкилом, который может быть замещен, низшим алкенилом, который может быть замещен, или низшим алкинилом, который может быть замещен;
Ь2 является -О-, -8(О)Р-, -ΝΗ-, -Ν^Η3)-, ΝΗ№2, -ΝΗ^^Η2-, -ОС112- или связью;
Υ представляет собой кольцо X или связь;
кольцо X представляет собой циклоалкан, который может быть замещен, арен, который может быть замещен, ароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено, или неароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено;
Ь3 является -О-, -ΝΗ-, -Ы(низшим алкилом, который может быть замещен)-, -Жциклоалкилом, который может быть замещен)-, -низшим алкиленом, который может быть замещен, -низшим алкиленом, который может быть замещен -ΝΗ-, -ΝΗ-низшим алкиленом, который может быть замещен, -низшим алкиленом, который может быть замещен -Ы-(низшим алкилом, который может быть замещен)-, -Ы(низшим алкилом, который может быть замещен)-низшим алкиленом, который может быть замещен, или связью;
М является -С(О)-или -8(О)2-;
К3 является Н или низшим алкилом, который может быть замещен;
К4 является низшим алкилом, который может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей -ОН, галоген, -ΝΗ2, -NΗ-(низший алкил, который может быть замещен), -Ы(низший алкил, который может быть замещен)2 и неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена, или Н;
- 5 026353
К5 и К6 являются одинаковыми или разными и представляют собой Н или низший алкил, который может быть замещен;
Ь4 являются одинаковыми или разными и представляют собой низший алкилен, который может быть замещен, -ΝΗ-, -0-, -О-низший алкилен, который может быть замещен, -низший алкилен, который может быть замещен -0-, или связь;
р равно 0, 1 или 2.
Эффекты изобретения
Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль обладают ингибирующим действием на ЕОРК Т790М мутантную киназу и ингибирующим действием на зависимую от ЕОРК Т790М мутантного белка пролиферацию клеток, и может применяться в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения ЕОРК Т790М мутация-положительного рака, в другом варианте, ЕОРК Т790М мутация-положительного рака легких, в еще одном варианте, ЕОРК Т790М мутация-положительного немелкоклеточного рака легких, в еще одном варианте, ЕОРК Т790М мутантный белок-положительного рака, и в еще одном варианте, ЕОРК Т790М мутантный белокположительного рака легких.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения из примера 254.
На фиг. 2 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения из рефересного примера 255*.
На фиг. 3 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения из примера 256.
На фиг. 4 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения из примера 257.
На фиг. 5 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения из примера 258.
На фиг. 6 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения из примера 259.
На фиг. 7 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения из примера 260.
На фиг. 8 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения из примера 261.
На фиг. 9 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения из примера 262.
На фиг. 10 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения из примера 263.
На фиг. 11 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения из примера 264.
На фиг. 12 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения из примера 265. Варианты осуществления данного изобретения
Ниже настоящее изобретение будет описано подробно.
В данном описании термин Ь858К мутация относится к мутации, при которой остаток, соответствующий положению 858 меняется с лейцина на аргинин в гене, кодирующем дикий ЕОРК.
Термин йе119 означает мутацию, при которой аминокислота в экзоне 19 региона удаляется в гене, кодирующем ЕОРК. Это означает, например, мутацию Е746-Т751 делеции (мутацию, при которой остатки, соответствующие положению 746-положению 750, удаляются, то же самое применяется ниже), мутацию Е746-А750 делеции, мутацию Е746-§3752 делеции, мутацию Ь747-Е749 делеции, мутацию Ь747А750 делеции, мутацию Ь747-Т751 делеции, мутацию Ь747-§752 делеции, мутацию Ь747-Р753 делеции, мутацию §752-1759 делеции, или подобные. В определенном варианте, термин означает мутацию Е746А750 делеции.
Термин Т790М мутация означает мутацию, при которой остаток, соответствующий положению 790, меняется с треонина на метионин в гене, кодирующем дикий ЕОРК.
Термин ЕОРК Т790М мутантная киназа» означает киназу, которая имеет Т790М мутацию и может иметь мутации в другой области гена, кодирующего ЕОРК. В определенном варианте, он относится к киназе, которая может иметь мутацию конститутивной активациии активности киназы ЕОРК, такую как Ь858К мутация или йе119, и которая имеет Т790М мутацию. В другом варианте, он относится к киназе, которая может иметь мутацию конститутивной активациии активности киназы ЕОРК, а также Т790М мутацию, в еще одном варианте, киназе, которая имеет Ь858К мутацию или йе119, а также Т790М мутацию.
В данном описании, имеются случаи, в которых ЕОРК мутантная киназа, имеющая и Ь858К мутацию и Т790М мутацию, описана как Т790М/Ь858К мутация или Т790М/Ь858К. Кроме того, имеются случаи, в которых ЕОРК мутантная киназа, имеющая и йе119 и Т790М мутацию, описана как Т790М/йе119 мутация или Т790М/йе119.
Термин низший алкил, относится к линейному или разветвленному алкилу, имеющему от 1 до 6 атомов углерода (далее обозначен как С1-6), и его примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобное. В другом варианте, низшим алкилом является С1-4 алкил, в еще одном варианте, метил, и в еще одном варианте, этил, и в еще одном варианте, изопропил.
Термин низший алкенил включает линейный или разветвленный С2-6 алкенил, его примеры включают винил, пропенил, бутенил, пентенил, 1-метилвинил, 1-метил-2-пропенил, 1,3-бутадиенил, 1,3пентадиенил, и подобные. В другом варианте, низшим алкилом является С2-4 алкенил, в еще одном варианте, винил, в еще одном варианте, пропенил.
- 6 026353
Термин низший алкинил включает линейный или разветвленный С2-6 алкинил, его примеры включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил, 1-метил-2-пропинил, 1,3-бутадиинил, 1,3-пентадиинил и подобные. В другом варианте, низшим алкинилом является С2-4 алкинил, в еще одном варианте, этинил, в еще одном варианте, пропинил.
Термин низший алкилен включает линейный или разветвленный С1-6 алкилен, его примеры включают метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, пропилен, метилметилен, этилэтилен, 1,2-диметилэтилен, 1,1,2,2-тетраметилэтилен, и подобные. В другом варианте, низшим алкиленом является С1-4 алкилен, в еще одном варианте, метилен, в еще одном варианте, этилен.
Термин циклоалкан включает С3-ю насыщенное углеводородное кольцо, которое может иметь мостик, его примеры включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, адамантан, и подобные. В другом варианте, циклоалканом является С3-6 циклоалкан, в еще одном варианте, циклопропан, в еще одном варианте, циклогексан.
Термин циклоалкил включает одновалентную группу циклоалкана, и его примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и подобные. В другом варианте, циклоалкилом является циклопропил, в еще одном варианте, циклогексил.
Термин арен включает С6-34 моноциклическое трициклическое ароматическое углеводородное кольцо и может быть конденсировано с неароматическим гетероциклом или циклоалканом. Его примеры включают бензол, нафталин, тетрагидронафталин, флуорен, индолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин и 3,4дигидро-1,4-бензоксазин. В другом варианте, ареном является бензол, в еще одном варианте, 1,2,3,4тетрагидрохинолин, и в еще одном варианте, 3,4-дигидро-1,4-бензоксазин.
Арил означает одновалентную группу арена, и его примеры включают фенил, нафтил, 5тетрагидронафтил, 1-флуоренил, индолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил и 3,4-дигидро-1,4бензоксазинил. В другом варианте арилом является фенил, в еще одном варианте, 1,2,3,4тетрагидрохинолинил, и в еще одном варианте, 3,4-дигидро-1,4-бензоксазинил.
Термин ароматический гетероцикл означает 5-10-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и его примеры включают пиридин, пиррол, пиразин, пиримидин, пиридазин, имидазол, пиразол, тиазол, оксазол, тиофен, фуран, 1,2, 4-оксадиазол и подобные. В другом варианте, ароматическим гетероциклом является 5-6-членный ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 2 атомов азота, и еще в одном варианте, пиридин, имидазол, пиразол или пиримидин.
Термин ароматическая гетероциклическая группа включает одновалентную группу ароматического гетероцикла, и его примеры включают пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, тиенил, фурил, 1,2,4-оксадиазолил и подобные. В другом варианте, ароматической гетероциклической группой является 5-6-членная ароматическая гетероциклическая группа, включающая 1-2 атома азота, в еще одном варианте, пиридил.
Термин неароматический гетероцикл включает 3-10-членный неароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. Он может быть связан мостиковой связью с низшим алкиленом и может иметь ненасыщенную связь в части кольца. Его примеры включают азиридин, азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, диазепан, азокан, пиперазин, гомопиперазии, морфолин, оксазепан, тиоморфолин, тиазепан, 7-оксабицикло[2.2.1]гептан, 2азабицикло[2.2.1]гептан, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан, 3-азабицикло[3.2.1]октан, 8-азабицикло[3.2.1]октан, 9-азабицикло[3.3.1]нонан, 3, 9-диазабицикло[3.3.1]нонан, тетрагидропиран, тетрагидрофуран, диоксан, диоксолан, тетрагидротиофен, тетрагидротиолиран, дигидропиран, дигидропиррол, дигидропиридин, тетрагидропиридин, тетрагидропиразин, 2,7-диазаспиро[5,5]нонан и подобные. В другом варианте неароматическим гетероциклом является 5-7-членный неароматический гетероцикл, содержащий одинаковые или разные 1-2 гетероатомы, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, который может быть соединен мостиковой связью с низшим алкиленом, в еще одном варианте, 5-7членный неароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота, который может быть связан мостиковой связью с низшим алкиленом, в еще одном варианте, азетидин, пирролидин, пиперидин, тетрагидропиридин или 8-азабицикло[3.2.1]октан, и в еще одном варианте, пирролидин, пиперидин и тетрагидропиридин.
Термин неароматическая гетероциклическая группа включает одновалентную группу неароматического гетероцикла или 3-10-членного неароматического гетероцикла, содержащего одинаковые или разные от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. Они могут иметь мостиковую связь с низшим алкиленом, могут иметь ненасыщенную связь в части кольца, и могут быть объединены с другим неароматическим гетероциклом с образованием спиро кольца. Его примеры включают азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, диазепанил, азоканил, пиперазинил, гомопиперазинил, морфолинил, оксазепанил, тиоморфолинил, тиазепанил, тетрагидропиранил, тетрагидрофурил, диоксанил, диоксоланил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил, 7оксабицикло[2.2.1]гептил, 2-азабицикло[2.2.1]гептил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептил, 3-азабицикло[3.2.1]октил, 8-азабицикло[3.2.1]октил, 9-азабицикло [3.3.1] нонил, 3, 9-диазабицикло [3.3.1] нонил, дигидропиранил, дигидропирролил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, тетрагидропиразил, 3,9- 7 026353 диазаспиро[5,5]ундец-3-ил, 1, 9-диазаспиро[5,5]ундец-9-ил, 1, 8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил, 1, 4-диокса-8азаспиро [4,5] дец-8-ил. В другом варианте, неароматической гетероциклической группой является 5-7членная неароматическая гетероциклическая группа, содержащая одинаковые или разные от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, в еще одном варианте, 5-7-членная неароматическая гетероциклическая группа, содержащая по меньшей мере один атом азота, в еще одном варианте, азепанил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиридил или морфолинил, и в еще одном варианте, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил.
Термин галоген включает -Р, -С1, -Вг или -I.
Выражение может быть замещен означает незамещенный или замещенный 1-5 заместителями. Кроме того, если имеется множество заместителей, заместители могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга. В данном случае, две низшие алкильные группы на атоме азота, например, во фразе -Ы(низший алкил, который может быть замещен)2, могут быть одинаковыми или разными низшими алкильными группами. Кроме того, низшие алкильные группы могут быть каждая замещены одинаковыми заместителями или разными заместителями, одна или обе низшие алкильные группы могут быть незамещены.
В другом варианте, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкинилом или низшим алкиленом, которые могут быть замещены, в описании К1, К2, Ь2, Ь3, К3, К4, К5, К6 и Ь4, является, в определенном варианте, каждый из незамещенного низшего алкила, незамещенного низшего алкенила, незамещенного низшего алкинила или незамещенного низшего алкилена.
В другом варианте, примеры приемлемого заместителя низшего алкила, который может быть замещен в К1 включает неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена низшим алкилом, и в еще одном варианте, 4-метилпиперазин-1-ил и пирролидин-1-ил.
В другом варианте, примеры приемлемого заместителя -О-низшего алкила, который может быть замещен в К1 включает неароматическую гетероциклическую группу, и в еще одном варианте, морфолин-4-ил.
В другом варианте, примеры приемлемого заместителя -ΝΗ-низшего алкила, который может быть замещен и -^низшего алкила, который может быть замещен)2 в К1 включают -О-низший алкил и -^низший алкил)2, и в еще одном варианте, метокси и диметиламино.
В другом варианте, примеры приемлемого заместителя -Ь4-неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена в К1 включают низший алкил, циклоалкил, неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена низшим алкилом и оксо, и в еще одном варианте, метил, этил, циклопропил, морфолин-4-ил, 4-метилпиперазин-1-ил и оксо.
В другом варианте, примеры приемлемого заместителя арена, который может быть замещен и ароматического гетероцикла, который может быть замещен в кольце А, включают низший алкил, который может быть замещен галогеном, -О-низший алкил, который может быть замещен галогеном, галоген, циано, арил и ароматическую гетероциклическую группу, и в еще одном варианте, метил, трифторметил, метокси, фтор, хлор, бром, циано, фенил и пиридил.
В другом варианте, примеры приемлемого заместителя низшего алкила, который может быть замещен в К2 включает -ОН.
В другом варианте, примеры приемлемого заместителя арена, который может быть замещен в кольце X, включают низший алкил, который может быть замещен галогеном, и галоген, и в еще одном варианте, метил, трифторметил, фтор и хлор.
В другом варианте, примеры приемлемого заместителя неароматического гетероцикла, который может быть замещен в кольце X, включают низший алкил, который может быть замещен, группой, выбранной из группы, включающей фенил и бензилокси, арил и -ОН.
В другом варианте, примеры приемлемого заместителя -^низшего алкила, который может быть замещен)- в Ь3 включают фенил.
В другом варианте, примеры приемлемого заместителя -низшего алкилена-ΝΗ- в Ь3 включают фенил.
Кроме того, другие варианты -Ь4-циклоалкила, который может быть замещен в К1, -Ь4-арила, который может быть замещен в К1, -Ь4-ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена в К1, -Ь4-циклоалкила, который может быть замещен в К2, -Ь4-арила, который может быть замещен в К2, -Ь4-ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена в К2, -Ь4неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена в К2, низшего алкенила, который может быть замещен в К2, низшего алкинила, который может быть замещен в К2, циклоалкана, который может быть замещен в кольце X, ароматического гетероциклического соединения, которое может быть замещено в кольце X, -Ν (циклоалкила, который может быть замещен)- из Ь3, низшего алкилена, который может быть замещен из Ь3, ΝΗ-низшего алкилена, который может быть замещен из Ь3, низшего алкилена, который может быть замещен -^низшего алкила, который может быть замещен)- из Ь3, -^низшего алкила, который может быть замещен)-низшего алкилена, который может быть замещен из Ь3, низшего алкила, который может быть замещен из К3, -ХН(низшего алкила, который может быть замещен)2 из К4, неароматической гетероциклической группы, которая может быть
- 8 026353 замещена из К4, низшего алкила, который может быть замещен из К5 и К6, низшего алкилена, который может быть замещен из Ь4, -О-низшего алкилена, который может быть замещен из Ь4, и низшего алкилена, который может быть замещен-О- из Ь4, каждый включают варианты, включающие незамещенные.
Кроме того, если не указано иное, если символы из химических формул, представленных в данном описании, также используют в других химических формулах, одинаковые символы имеют одинаковые значения.
Конкретные варианты данного изобретения представлены ниже.
(1) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где Ь2 является -0-, кольцо X является бензолом, который может быть замещен С1-6 алкилом, и Ь3 является -ΝΗ-.
В определенном варианте, соединение или его соль, где К1 является пиперидинилом, который может быть замещен одной или более низшими алкильными группами; пиперазинилом, который может быть замещен одной или более низшими алкильными группами; или пиперидинилом, который может быть замещен низшим алкилом; в еще одном варианте, соединение или его соль, где К1 является 4метилпиперидин-1-илом, 4-метилпиперазин-1-илом, 4-этилпиперазин-1-илом, 3,4-диметилпиперазин-1илом или 4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-илом; в еще одном варианте, соединение или его соль, где К1 является 4-метилпиперазин-1-илом; в еще одном варианте, соединение или его соль, где К1 является 3,4-диметилпиперазин-1-илом; и в еще одном варианте, соединение или его соль, где К1 является 4-(4метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-илом.
Более того, в определенном варианте, в случае, когда кольцо А является 6-членным кольцом, в котором атом на кольце А замещен Ь1 в положении 1, К1 замещен в положении 3 или 4. В другом варианте, в случае, когда кольцо А является 6-членным кольцом, в котором атом на кольце А замещен Ь1 в положении 1, К1 замещен в положении 4.
(2) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где Ь2 является -0-, кольцо X является 3-10-членным неароматическим гетероциклом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и Ь3 является связью.
Кольцо А является бензолом, который может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, который может быть замещен одним или более атомами галогена, -0-низший алкил, -ΟΝ, арил, ароматическую гетероциклическую группу и галоген, или пиразолом, который может быть замещен низшим алкилом, который может быть замещен одним или более атомами галогена; в еще одном варианте, соединение или его соль, где кольцо А является бензолом, который может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, который может быть замещен одним или более атомами галогена, -О-низший алкил и галоген, или пиразолом, который может быть замещен низшим алкилом; в еще одном варианте, соединение или его соль, где кольцо А является бензолом, который может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей метил и метокси, или пиразолом; в еще одном варианте, соединение или его соль, где кольцо А является бензолом, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, включающей метил и метокси; в еще одном варианте, соединение или его соль, где кольцо А является бензолом, который может быть замещен метилом; в еще одном варианте, соединение или его соль, где кольцо А является бензолом, замещенным метилом; в еще одном варианте, соединение или его соль, где кольцо А является бензолом; в еще одном варианте, соединение или его соль, где кольцо А является пиразолом.
(3) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где Ь2 является связью, кольцо X является 3-10-членным неароматическим гетероциклом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и Ь3 является связью.
(4) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо X является пирролидином или пиперидином.
В одном варианте, соединение или его соль, где К2 является Н или низшим алкилом; в еще одном варианте, соединение или его соль, где К2 является низшим алкилом; в еще одном варианте, соединение или его соль, где К2 является Н, этилом или изопропилом; в еще одном варианте, соединение или его соль, где К2 является этилом или изопропилом; в еще одном варианте, соединение или его соль, где К2 является Н; в еще одном варианте, соединение или его соль, где К2 является этилом; в еще одном варианте, соединение или его соль, где К2 является изопропилом.
(5) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо X является пиперидином или тетрагидропиридином; Ь2 является -О- или связью; в еще одном варианте, соединение или его соль, где Ь2 является -0-; в еще одном варианте, соединение или его соль, где Ь2 является связью. (6) Соединение или его соль, где Υ является кольцом X; в еще одном варианте, соединение или его соль, где кольцо X является неароматическим гетероциклом, который может быть замещен, ароматическим гетероциклом, который может быть замещен, циклоалканом, который может быть замещен, или бензольным кольцом, которое может быть замещено; в еще одном варианте, соединение или его соль, где кольцо X является бензолом, пиридином, тетрагидропиридином, азетидином, пирролидином, пиперидином, пиперазином, 8-азабицикло[3.2.1]октаном или циклогексаном, каждый из которых может быть замещен одним
- 9 026353 или более заместителями, выбранными из галогена, -О-низшего алкила, низшего алкила, который может быть замещен одним или более атомами галогена и -СИ; в еще одном варианте, соединение или его соль, где кольцо X является бензолом, пирролидином или пиперидином, каждый из которых может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена и низшего алкила, который может быть замещен одним или более атомами галогена; в еще одном варианте, соединение или его соль, где кольцо X является бензолом, замещенным группой, выбранной из группы, включающей метил и фтор, или пирролидином, или пиперидином; в еще одном варианте, соединение или его соль, где кольцо X является бензолом, который может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, который может быть замещен одним или более атомами галогена; в еще одном варианте, соединение или его соль, где кольцо X является бензолом, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей метил и фтор; в еще одном варианте, соединение или его соль, где кольцо X является бензолом; в еще одном варианте, соединение или его соль, где кольцо X является пирролидином или пиперидином; в еще одном варианте, соединение или его соль, где кольцо X является пирролидином; и в еще одном варианте, соединение или его соль, где кольцо X является пиперидином.
(7) Соединение или его соль, где Ь3 является -ΝΗ-, -И(низшим алкилом)- или связью; в другом варианте, соединение или его соль, где Ь3 является -ΝΗ- или связью; в еще одном варианте, соединение или его соль, где Ь3 является -ΝΗ-; в еще одном варианте, соединение или его соль, где Ь3 является связью.
Далее, в определенном варианте, в случае, когда Ь2 не является связью, Υ является кольцом X, и кольцо X является 5-членным кольцом или 6-членным кольцом, и если атом на кольце X замещен Ь2 в положении 1, Ь3 замещен в положении 3. Далее, в определенном варианте, в случае, когда Ь2 является связью, Υ является кольцом X, и кольцо X является 6-членным кольцом, и если атом на кольце X замещен Ь2 в положении 1, Ь3 замещен в положении 4.
Далее, в определенном варианте, М замещен на атоме азота -Ь2А-Ь3.
(8) В другом варианте, соединение или его соль, где Ь2А-Ь3 является -О-(1,3-фениленом, который может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил и галоген)-ИН-, пиперидин-1,4-диилом (при условии, что М замещен в положении 1 пиперидина), -О-пирролидин-1,3-диилом (при условии, что М замещен в положении 1 пирролидина), -О-пиперидин1,3-диилом (при условии, что М замещен в положении 1 пиперидина); в еще одном варианте, соединение или его соль, где Ь2А-Ь3 является -О-(1,3-фениленом, который может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил и галоген)-ИН-; в еще одном варианте, соединение или его соль, где Ь2А-Ь3 является -О-(1,3-фениленом, который может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей метил и фтор)-ИН-; в еще одном варианте, соединение или его соль, где Ь2А-Ь3 является пиперидин-1,4-диилом (при условии, что М замещен в положении 1 пиперидина); в еще одном варианте, соединение или его соль, где Ь2А-Ь3 является -О-пирролидин-1,3-диилом (при условии, что М замещен в положении 1 пиперидина); в еще одном варианте, соединение или его соль, где Ь2А-Ь3 является -О-пиперидин-1,3-диилом (при условии, что М замещен в положении 1 пиперидина).
(9) Соединение или его соль, где М является -С(О).
(10) Соединение или его соль, где К3 является Н.
(11) Соединение или его соль, где К4 является Н.
(12) Соединение или его соль, которое представляет собой сочетание двух или более вариантов (1)(11), описанных выше, которые не противоречат друг другу.
Примеры конкретных соединений настоящего изобретения включают следующие соединения:
5-[3-(акрилоиламино)фенокси]-6-этил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамид,
5-[3 -(акрилоиламино)-2-метилфенокси] -6-этил-3-{ [4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамид,
5-[3-(акрилоиламино)фенокси]-6-изопропил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин2-карбоксамид,
5-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-6-этил-3-({3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамид,
5-[3-(акрилоиламино)фенокси]-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамид,
5-[3 -(акрилоиламино)фенокси] -6-этил-3 -{[4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамид,
5-[3 -(акрилоиламино)фенокси] -6 -этил-3 -{[4-(4-этилпиперазин-1 -ил)фенил] амино } пиразин-2 -карбоксамид,
5-{[(3К)-1-акрилоилпирролидин-3-ил]окси}-6-этил-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамид,
5-[3 -(акрилоиламино)фенокси] -6-изопропил-3 -{[1-(1 -метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]ами- 10 026353 но}пиразин-2-карбоксамид,
5-[3-(акрилоиламино)фенокси]-3 -({4-[(38)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил}амино)-6-этилпиразин-2-карбоксамид,
5-[3-(акрилоиламино)фенокси]-3 -({4-[(3К)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил}амино)-6-этилпиразин-2-карбоксамид,
5-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-6-этил-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамид,
5-{ [(3К)-1-акрилоилпирролидин-3 -ил]окси}-6-этил-3 -{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино }пиразин-2-карбоксамид,
5-{[(3К)-1-акрилоилпиперидин-3-ил]окси}-6-этил-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамид,
5-{[(3К)-1 -акрилоилпиперидин-3 -ил]окси}-6-этил-3 -({3 -метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1 -ил] фенил}амино)пиразин-2 -карбоксамид,
5-[5 -(акрилоиламино) -2-фторфенокси] -6-этил-3 -{[4 -(4 -метилпиперазин-1 -ил)фенил] амино}пиразин2-карбоксамид и их фармацевтически приемлемые соли.
Наиболее предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются следующие:
5-[3-(акрилоиламино)фенокси]-6-изопропил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
5-(1 -акрилоилпиперидин-4 -ил) -6-этил-3 -({3 -метил-4-[4 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
5-{[(3К)-1-акрилоилпирролидин-3-ил]окси}-6-этил-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.
Соединения формулы (I) могут существовать в форме таутомеров или геометрических изомеров в зависимости от вида заместителей. В данном описании соединение формулы (I) описано только в одной форме изомера, но настоящее изобретение включает и другие изомеры, выделенные формы изомеров или их смесь.
Кроме того, соединение формулы (I) может иметь асимметричные атомы углерода или осевую асимметрию в некоторых случаях и, следовательно, оно может существовать в форме оптических изомеров на их основе. Настоящее изобретение охватывает как выделенную форму оптических изомеров соединения формулы (I), так и их смеси.
Соединения, представленные формулой (I), могут образовывать фармацевтически приемлемые пролекарства. Фармацевтически приемлемое пролекарство представляет собой соединение, имеющее группу, которая может быть преобразована в аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу или подобную группу путем сольволиза или в физиологических условиях. Примеры группы, образующей пролекарство, включают группы, описанные в Ргод. Меб., 5, 2157-2161 (1985) и Рйагтасеибса1 Кекеагсй апб ОехУортепГ (Нпока\\а РиЫЫипд Сотрапу, 1990), Уо1. 7, Мо1еси1аг Эемдп. 163-198.
Соль соединения формулы (I) представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I) и может образовывать кислотно-аддитивную соль или соль с основанием в зависимости от типа заместителей. Конкретные примеры включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, иодисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, и подобные, и с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и подобные, и соли с неорганическими основаниями, такие как натрий, калий, магний, кальций, алюминий, и подобные, или органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин, орнитин, или подобные, соли с различными аминокислотами, такими как ацетиллейцин, и производные аминокислот с солями аммония.
Соединения формулы (I) и его соли могут образовывать различные гидраты или сольваты, и полиморфные кристаллические вещества, а также соединения, меченные различными радиоактивными или нерадиоактивными изотопами.
Соединение формулы (I) и его соль могут быть получены с применением характеристик, основанных на типе заместителей с применением различных известных способов синтеза. Во время получения, замещение соответствующей функциональной группы подходящей защитной группой (группой, которая может быть легко превращена в соответствующую функциональную группу) на стадии от исходного материала до промежуточного соединения, может быть эффективным в зависимости от типа функциональной группы, применяемой в методе производства, в некоторых случаях. Защитные группы для таких функциональных групп могут включать, например, защитные группы, описанные в Сгеепе'к РгоЮсОуе Сгоирк ίη Огдатс 8уййе515 (4* ебйюп, 2006), Р.С.М. \Уи15 апб Т.^. Сгеепе, и одна из них может быть
- 11 026353 выбрана и использована как нужно в зависимости от условий реакции. В таком способе желаемое соединение может быть получено введением защитной группы, проведением реакции и удалением защитной группы, при необходимости.
Пролекарство соединения формулы (I) может быть получено введением конкретной группы на стадии от исходного материала до промежуточного соединения, или проведением реакции с применением полученного соединения формулы (I), как описано для указанной выше защитной группы. Реакция может проводиться с применением методов, известных специалистам в данной области, таких как обычная эстерификация, амидирование, обезвоживание и подобные.
Ниже представлены типовые способы получения соединения формулы (I). Каждый способ получения также может проводиться со ссылкой на Ссылки, представленные в данном описании. Также, способы получения в соответствии с данным изобретением не ограничены примерами, показанными ниже.
Способ получения 1
Данный способ получения представляет собой способ получения соединения (1а), которое является соединением формулы (I) в соответствии с данным изобретением, в котором к·3 является ΝΗ и М является С=О, амидированием соединения (а).
Данную реакцию проводят с применением соединения (а) и соединения (Ь) в эквивалентных количествах, либо в избытке любого из них, и перемешивают смесь в растворителе, инертном к реакции, в условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно от -20°С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней, в присутствии конденсирующего агента. Примеры применяемого здесь растворителя не ограничены, но включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, и подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, и подобные, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, и подобные, Ν,Νдиметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил или воду, и их смеси. Примеры применяемого конденсирующего агента не ограничены, но включают 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид, дициклогексилкарбодиимид, 1,1'-карбонилдиимидазол, дифенилфосфорилазид и оксихлорид фосфора. В некоторых случаях в реакции предпочтительно применять добавку (такую как 1гидроксибензотриазол). Для развития реакции в некоторых случаях предпочтительно применять органические основания, такие как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин и подобные, или неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и подобные.
Кроме того, также применяется способ, в котором карбоновую кислоту (Ь) превращают в реакциокноспособное производное, которое подвергают взаимодействию с амином (а). Примеры реакционноспособного производного карбоновой кислоты включают галогенангидриды, полученные взаимодействием с галогенирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора, тионилхлорид, дихлорид оксалила и подобные, смешанные ангидриды кислот, полученные взаимодействием с фторформиатом изобутила или подобными, активные сложные эфиры, полученные конденсацией с 1-гидроксибензотриазолом или подобными, и другие. Реакция реакционноспособного производного с амином (а) может проводиться в условиях от охлаждения до нагревания предпочтительно при от -20 до 60°С в растворителе, который является инертным к реакции, таком как галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды и простые эфиры.
Документы.
З.К, ЗапФег апй А. Каго, Огдашс кипс1юпа1 Отоир Ргерага1юпз. 2'1 Εά., Уо1. 1, Дсайепис Ргезз Шс,
1991.
.Пккеп Кадаки Ко/а (Соигзез т ЕхрептепЫ Скеш181гу) (54Ь Еййюп), еййей Ьу Тке Сйетюа1 ЗоиеЕу оГ 1арап, Уо1. 16 (2005) (Маги/еп).
Способ получения 2
- 12 026353
Данный способ получения представляет собой способ получения соединения (1Ь), которое является соединением формулы (I) в соответствии с данным изобретением, в котором Υ представляет собой кольцо X, кольцо X является неароматическим гетероциклом, который может быть замещен, имеющим один или более атомов азота, М является С=О и Ь3 является связью, амидированием соединения (с) в условиях, таких же, как для способа получения 1. Условия реакции такие же, как в способе получения 1.
Получение исходного соединения
В представленном выше способе получения исходное соединение может быть получено с применением любого из, например, представленных ниже способов, где способы описаны в Примерах получения, представленных ниже, являются известными способами или модифицированными способами.
Синтез исходного материала 1
где X1 и X2, каждый, являются уходящей группой.
Данный способ получения представляет собой способ получения соединения (2ί), которое является исходным соединением (а) из способа получения 1, где Ь1 является -ΝΗ-, Ь2 является -О- и Υ является кольцом X. Примеры уходящих групп X1 и X2 включают галоген, метансульфонилокси, птолуолсульфонилокси группы и подобные.
Первая стадия.
Данная стадия является стадией получения соединения (2с) реакцией ипсо-замещения соединения (2а) и соединения (2Ь).
Данную стадию проводят с применением соединения (2а) и соединения (2Ь) в эквивалентных количествах, или в избытке любого из них, перемешиванием смеси в растворителе, который является инертным к реакции, или в отсутствие растворителя, в условиях от охлаждения до нагревания и кипения с обратным холодильником предпочтительно при от 0 до 80°С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней. Примеры применяемого здесь растворителя не ограничены, но включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, и подобные, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, и подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2дихлорэтан, хлороформ, и подобные, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, Ν-метилпирролидон, этилацетат, ацетснитрил, и их смеси. Для развития реакции в некоторых случаях предпочтительно применять органические основания, такие как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин и Ν-метилморфолин, или неорганические основания, такие как трет-бутоксид калия, гидрид натрия, карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и подобные.
Документы.
8.К. §аиФег апй Каго, Огдапю Риисйоиа1 Огоир РгерагаНопк, 2'1 Ей., Уо1. 1, Лсайетю Рге§8 1пс,
1991.
Лккеп Кадаки Ко/а (Сошъек ίη Е\рептеп1а1 СНеш181гу) (511' ЕйПюп), еййей Ьу ТНе СНетюа1 8ос1е1у оЕ 1арап, Уо1. 14 (2005) (Магн/еп).
Вторая стадия.
Данная стадия является стадией получения соединения (2е) реакцией ипсо-замещения соединения (2с) и соединения (2й).
Условия реакции такие же, как описаны для первой стадии синтеза исходного материала. 1. Также предпочтительно в некоторых случаях, для развития реакции, проводить реакцию при более высокой температуре, например, 180°С или ниже.
Третья стадия.
Данная стадия является стадией получения соединения (2ί) гидрированием соединения (2е).
На этой стадии соединение (2е) перемешивают в растворителе, который является инертным к реакции, обычно в течение от 1 ч до 5 дней, в атмосфере водорода, в присутствии металлического катализатора. Эту реакцию обычно проводят в условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно при комнатной температуре. Примеры применяемого здесь растворителя не ограничены, но включают спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и подобные, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и подобные, воду, этилацетат, Ν,Ν-диметилформамид, диметил- 13 026353 сульфоксид и их смеси. В качестве металлического катализатора обычно используют палладиевые катализаторы, такие как палладий-на-угле, палладиевая чернь, гидроксид палладия и подобные, платиновые катализаторы, такие как платиновая пластина, оксид платины и подобные, никелевые катализаторы, такие как восстановленный никель, никель Ренея и подобные, родиевые катализаторы, такие как тетракистрифенилфосфин хлорродия и подобные, или железные катализаторы, такие как восстановленное железо и подобные. Также возможно использовать эквивалентное количество или избыточное количество муравьиной кислоты или формиата аммония в отношении соединения формулы (I) вместо газообразного водорода в качестве источника водорода.
Документы.
М. НибЬску, КебисИоик ίη Огдатс СЬет1к1гу, 2'1 Еб. (АС8 МоиодгарЬ: 188), ЛС8, 1996.
Лккеи Кадаки Ко/а (Соигкек ίη Ехрег1теи!а1 СЬепикКу) (5|Ь ЕбИюи), ебНеб Ьу ТЬе СЬетюа1 8ос1е1у οί 1араи, Уо1. 14 (2005) (Магн/ен).
Синтез исходного материала 2
где X1 и X2, каждый являются уходящей группой. Далее, РО является защитной группой.
Данный способ получения представляет собой способ получения соединения (3ί), которое является исходным соединением (с) из способа получения 2, где Ь1 является -ΝΗ- и Ь2 является -О-.
Первая стадия.
Данная стадия является стадией получения соединения (3 с) реакцией ипсо-замещения соединения (3а) и соединения (3Ь).
Условия реакции такие же, как описаны для первой стадии синтеза исходного материала 1.
Вторая стадия.
Данная стадия является стадией получения соединения (3е) реакцией ипсо-замещения соединения (3 с) и соединения (3б).
Условия реакции такие же, как описаны для первой стадии синтеза исходного материала 1.
Третья стадия.
Данная стадия является стадией получения соединения (3ί) снятием защиты с соединения (3е).
Реакция снятия защиты может проводиться согласно Огееие'к Рго1есЛуе Огоирк ш Огдашс 8уп1Ье515 (4* еббюи, 2006), как описано выше.
Далее возможно, при необходимости, поменять местами первую стадию и вторую стадию. Кроме того, способ получения, такой как данный способ получения, может применяться также для соединения, в котором Ь2 является группой, отличной от -О-.
Синтез исходного материала 3
где X3 представляет собой уходящую группу, Υ представляет собой -В(ОН)2 или -Β(ΟΖ)θν и РО означает уходящую группу. Здесь Ζ и V являются одинаковыми или разными и представляют низший алкил или Ζ и V объединены с образованием низшего алкилена.
Этот способ получения представляет собой способ получения соединения (4е), которое является
- 14 026353 исходным соединением (с) способа получения 2, где Ь1 является ΝΗ и Ь2 является связью. Далее примеры уходящей группы, представленной X3, включает галоген, метансульфонилокси, птолуолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси группы и т.п.
Первая стадия.
Данная стадия является стадией получения соединения (4с) реакцией сочетания соединения (4а) и соединения (43), полученного способом, описанным в описании международной публикации ЖО ЖО2010/128659 или эквивалентным способом.
Эту реакцию проводят с применением соединения (4а) и соединения (43) в эквивалентных количествах, либо в избытке любого из них, смесь перемешивают в растворителе, инертном к реакции, при температуре от комнатной до нагревания и температуры кипения с обратным холодильником, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней, в присутствии основания и палладиевого катализатора. Данную реакцию предпочтительно проводят в атмосфере инертного газа. Примеры применяемого растворителя не ограничены, но включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, и подобные, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, и подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и подобные, спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол, бутанол и подобные, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид и смешанный растворитель. В качестве основания предпочтительными являются неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия и подобные. В качестве палладиевого катализатора предпочтительными являются тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, хлорид палладий-1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцена и подобные.
Документы.
Ме1а1-С’а1а1у/еЗ Сто55-СоирЗпд КеасЗопз, ебЗеб Ьу А.ДМауеге апб Р. ЭюЗспсЗ. Уо1. 1, УСН РиЬЗзЬегз 1пс, 1997.
Лккеп Кадаки Ко/а (Соигзез ш ЕхрептепШ С’ЗепЙ51гу) (543 ЕбЗюп), ебЗеб Ьу ТЬе С’Зеписа1 8ос1е1у оГ 1арап, Уо1. 13 (2005) (Магн/еп).
Вторая стадия.
Данная стадия является стадией получения соединения (4б) снятием защиты с соединения (4с).
Условия реакции такие же, как описаны для третьей стадии синтеза исходного материала 2.
Третья стадия.
Данная стадия является стадией получения соединения (4е) гидрированием соединения (4б).
Условия реакции такие же, как описаны для третьей стадии синтеза исходного материала 1.
Соединения формулы (Ι) могут быть выделены и очищены в виде свободных соединений, их солей, гидратов, сольватов или полиморфных кристаллических веществ. Соли соединения формулы (Ι) могут быть получены с применением обычной реакции получения соли.
Выделение и очистку проводят с применением обычных химических операций, таких как экстракция, фракционная кристаллизация, различные типы фракционной хроматографии и подобные.
Различные изомеры могут быть получены выбором подходящего исходного соединения или выделены с применением различий в физико-химических свойствах между изомерами. Например, оптические изомеры могут быть получены общим способом оптического разделения рацемических продуктов (например, фракционной кристаллизацией для получения диастереомерной соли с оптически активными основаниями или кислотами, хроматографией с применением хиральной колонки или подобных, и другими), а также изомеры могут быть получены из соответствующего оптически активного исходного соединения.
Фармакологическая активность соединения формулы (I) была подтверждена с помощью следующих испытаний.
Тестовый пример 1. Оценочные исследования ингибирующего действия на ЕСРК Т790М/Л858К мутантную киназу.
Фосфорилирующее действие на пептидный субстрат ЕСРК исследуют ЬаЬСПр (ТМ) §у51ет5 (СаЗрег иГе §с1епсе5, 1пс.). Для фермента применяют ЕСРК [Т790М/Л858К] (Сагпа Вю5с1епсе5, 1пс.). Тестируемое соединение добавляют к реакционной смеси, содержащей белок фермента с получением 8 конечных концентраций от 300 нМ до 0,1 нМ, затем инкубируют в течение 2 ч. Затем туда добавляют субстрат и раствор АТФ, затем подвергают взаимодействию в течение 1 ч. Применяют концентрацию АТФ 1000 мкМ. Получают реакционную смесь, содержащую белок фермента, но без добавления испытуемого соединения (в которой чистый ДМСО добавляют в качестве растворителя в количестве 0,4% вместо тестируемого соединения), затем проводят реакцию таким же способом, с или без добавления АТФ. Без добавления тестируемого соединения, итог фосфорилирования без добавления АТС и с добавлением АТФ принимают за 100% ингибирование и 0% ингибирование соответственно. Концентрацию, вызывающую 50% ингибирование (1С50), рассчитывают для соединения методом логистической регрессии.
Значения 1С50 для нескольких примеров соединения в соответствии с данным изобретением представлены в табл. 1. Пр. означает номер примера испытываемого соединения. * указывает, что соединение является соединением референсного примера. Значения 1С50 соединения из примера 546 в патентном документе 12 составляет 300 нМ или более.
- 15 026353
Таблица 1
Тестовый пример 2. Оценочные исследования ингибирующего действия на БОРК Т790М/Б858К мутантную киназу и зависимую от ЕОРК Т790М/йс119 мутантной киназы пролиферацию клеток.
Данное исследование проводят с применением Ва/Р3 клеток, которые были экспрессированы на ЕОРК Т790М/Б858К мутантной киназы и на ЕОРК Т790М/йс119 мутантной киназы.
В 96-луночный планшет (Ι\\ιι1<ί) засевают клетки Ва/Р3 в количестве 500 клеток на лунку в среде КРМ11640 (1иуйгодеи), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, затем добавляют исследуемое соединение (конечные концентрации варьируются от 1 мкМ до 0,1 нМ) и ДМСО, который является растворителем тестируемого соединения в качестве отрица.тельного контроля. В присутствии 5% СО2 клетки культивируют при 37°С в течение 2 дней. Туда добавляют реагент для подсчета клеток (Се11 ТДег-О1о Рготеда), и интенсивность излучения света измеряют с помощью люминометра (Εηνίδοη или АКУО; Регк1иЕ1шег 1пс.). Измеренные значения только в среде и негативном контроле принимают за 100% ингибирование 0% ингибирование соответственно. Степень ингибирования испытуемого соединения рассчитывают, и концентрации, вызывающие 50% ингибирование, (значение 1С50) определяют методом логистической регрессии.
Значения 1С50 некоторых соединений формулы (I) показаны в табл. 2. Пр. означает номер примера. * указывает, что соединение является соединением референсного примера.
Таблица 2
Пр. Т790М/Ь858К Т790М/0е119 Пр. Т790М/Ц858К Т790Н/йе119
1С50 (нМ) ГС50 (нМ) 1С50 (НМ) ТС,.,, (нМ)
1 2,2 1,4 43 0,66 0,51
3* 17 8,8 54 4,5 3,2
15 1,1 0,77 56 2,0 1,6
22 1,9 1,9 63 1,2 0,66
24 2,1 0,48 64 0,56 0,42
26 0,92 0,52 69 4,0 1, 5
42 1,4 1,3 73 5,6 3,2
Тестовый пример 3.
Противоопухолевый тест на мышах, имеющих раковые клетки Н1975, экспрессирующих ЕОРК Т790М мутацию 3х106 клетки Н1975, суспендированные в ФРФБ, засевают подкожно инъекцией в спину самцов голых мышей Ва1Ь/с возрастом 5 недель (Скаг1е8 КАег .Гараи, 1пс.). Через 10 дней после засевания начинают введение тестируемого соединения. Тест проводят в группах растворителей и группах тестируемого соединения, 5 животных на группу. Каждое тестируемое соединение смешивают в растворителе 0,5% водном растворе метилцеллюлозы или смешанном растворителе полиэтиленгликоль:Ыметилпирролидон=90:10, и вводят перорально в дозе 10 мг/кг. Вводят один раз в сутки в течение 14 дней, и массу тела и диаметр опухоли приблизительно измеряют через день. Объем опухоли рассчитывают с применением следующей формулы.
[Объем опухоли (мм3)]=[главная ось опухоли (мм)]х[малая ось опухоли (мм)]2х0,5.
Объемы опухолей в группе растворителя в день начала введения и день окончания введения испытываемого соединения принимают за 100% ингибирование и 0% ингибирование соответственно, и рассчитывают степень ингибирования тестируемого соединения.
Степени ингибирования примеров соединения в соответствии с данным изобретением показаны в табл. 3. Пр. означает номер примера испытываемого соединения. * указывает, что соединение является соединением референсного примера.
- 16 026353
Таблица 3
пр. % Пр. % Пр. %
1 24 24 100 79 30
15 41 54 74 80 27
22 55 64 28 82 84
Результаты тестовых примеров 1-2 выше подтверждают, что некоторые примеры соединений в соответствии с данным изобретением обладают ингибирующим действием на активность ЕОРК Т790М/Ь858К мутантной киназы и подавляют действие на зависимую от ЕОРК Т790М/Ь858К мутантной киназы и Т790М/бе119 мутантной киназы пролиферацию клеток. Кроме того, в тестовом примере 3, соединение оказывали противоопухолевое действие мышей, имеющих раковые клетки, экспрессирующие ЕОРК Т790М мутацию.
Таким образом, соединение формулы (I) или его соль могут применяться, например, для лечения ЕОРК Т790М мутация-положительного рака, в другом варианте, ЕОРК Т790М мутация-положительного рака легких, в еще одном варианте, ЕОРК Т790М мутация-положительного немелкоклеточного рака легких, в еще одном варианте, ЕОРК Т790М мутации белок-положительного рака, и в еще одном варианте, ЕОРК Т790М мутации белок-положительного рака легких, и подобных.
Исходя из того, что ЕОРК Т790М мутация-положительный рак обладает резистентностью к существующим ингибиторам ЕОРК тирозинкиназы, таким как гефитиниб и эрлотиниб, в другом варианте, соединение формулы (I) и его соль в соответствии с данным изобретением могут применять, например, для лечения резистентного к ингибитору ЕОРК тирсзинкиназы рака, в другом варианте, резистентного к ингибитору ЕОРК тирозинкиназы рака легких, и в еще одном варианте, резистентного к ингибитору ЕОРК тирозинкиназы немелкоклеточного рака легких, или подобного.
Фармацевтическая композиция, содержащая одно или два или более видов соединения формулы (I) в соответствии с данным изобретением или его фармацевтически приемлемой соли, может быть получена с применением наполнителей, которые обычно применяют в данной области техники, то есть наполнителей для фармацевтических препаратов, носителей для фармацевтических препаратов и подобных согласно обычно применяемым методам.
Введение может проводиться либо перорально, в виде таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, растворов и подобных, либо парентерально, например, в виде инъекции, такой как внутрисуставная, внутривенная, внутримышечная инъекция, суппозитории, глазные капли, глазные мази, чрезкожные жидкие препараты, мази, чрезкожные пластыри, чрезслизистые жидкие препараты, чрезслизистые пластыри и ингаляторы.
Твердые композиции для перорального введения в соответствии с данным изобретением применяют в виде таблеток, порошков, гранул и подобных. В такой твердой композиции один или больше активных ингредиентов смешивают по крайней мере с одним инертным наполнителем. В обычном методе композиция может содержать инертные добавки, такие как смазывающий агент, разрыхлитель, стабилизатор или солюбилизирующий агент. При необходимости, таблетки или пилюли могут быть покрыты сахаром или пленкой из растворимого в желудке или кишечнике вещества.
Жидкая композиция для перорального введения содержит фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры или подобные, а также содержат обычно применяемые инертные разбавители, например очищенную воду или этанол. Кроме инертных разбавителей жидкая композиция может также содержать вспомогательные агенты, такие как солюбилизирующие агенты, смачивающие агенты и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы, отдушки и антисептики.
Инъекции для парентерального введения включают водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Водный растворитель включает, например, дистиллированную воду для инъекций и физиологический раствор. Примеры неводных растворителей включают спирты, такие как этанол. Такая композиция также может содержать вещество, регулирующее тоничность, антисептик, смачивающий агент, эмульгатор, диспергирующий агент, стабилизатор или солюбилизирующий агент. Они стерилизованы, например, фильтрацией через фильтр, задерживающий бактерии, смешиванием в бактерициде или облучением. Кроме того, они также могут быть изготовлены в виде стерильных твердых композиций, которые растворяют или суспендируют в стерильной воде или стерильном растворителе для инъекций перед использованием.
Агент для наружного применения включает мази, пластыри, кремы, желе, припарки, спреи, лосьоны, глазные капли и глазные мази. Агенты включают применяемые обычно основы для мази, основы для лосьона, водные или неводные жидкие препараты, суспензии и эмульсии.
В качестве чрезслизистого агента, такого как ингалятор и трансназальный агент, применяют твердые, жидкие или полутвердые препараты, которые могут быть получены в соответствии с известными методами. Например, известный наполнитель, а также регулирующий рН агент, антисептик, поверхностно-активное вещество, смазывающий агент, стабилизатор, загуститель или подобные могут быть добавлены в случае необходимости. Для их введения применяют подходящее устройство для ингаляции или
- 17 026353 вдувания. Например, соединение может вводиться отдельно или в виде порошка составленной смеси, или в виде раствора или суспензии в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, с применением известного устройства или распылителя, такого как ингалятор с дозатором, Ингалятор для сухих порошков или подобное устройство может применяться для однократного или многократного введения, и может применяться сухой порошок или капсула, содержащая порошок. Альтернативно, устройство может быть в виде аэрозоля под давлением, в котором применяют подходящий пропеллент, например подходящий газ, такой как хлорфторалкан, гидрофторалкан и двуокись углерода.
Обычно суточная доза для перорального введения составляет от около 0,001 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 30 мг/кг и более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела, одной частью или 2-4 отдельными частями. При внутривенном введении суточная доза обычно составляет от около 0,0001 до 10 мг/кг массы тела, одни раз в сутки или два или более раз в сутки. Кроме того, черезслизистый агент вводят отдельно в дозе от около 0,001 до 100 мг/кг массы тела, одни раз в сутки или два или более раз в сутки. Дозу подходящим образом выбирают в зависимости от конкретного случая с учетом симптомов, возраста, пола и подобных факторов.
Хотя это зависит от способа введения, лекарственной формы, места введения или типов наполнителей и добавок, фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит от 0,01 до 100 мас.%, и в определенном варианте, от 0,01 до 50 мас.% одного или более видов соединения формулы (I) или его соли, которое является активным ингредиентом.
Соединение формулы (I) может применяться в сочетании с различными агентами для лечения или профилактики заболеваний, в которых соединение формулы (I) является эффективным. В общем, когда противоопухолевый агент вводят отдельно во время химиотерапии опухоли, особенно злокачественной опухоли, противоопухолевый агент имеет ограниченную эффективность в плане побочных эффектов и подобных, и часто не обеспечивает достаточный противоопухолевый эффект. Поэтому, в клинических условиях применяют комбинированную терапию, при которой объединяют два или три или более лекарственных агентов с различным механизмом действия. При объединении противоопухолевых агентов с разными механизмами действия, комбинированная терапия позволяет снизить побочные эффекты или улучшить желаемый противоопухолевый эффект, например 1) снизить размер не чувствительной популяции клеток, 2) предотвратить или замедлить развитие резистентности к лекарству, 3) распределить токсичность сочетанием лекарственных средств с различными уровнями токсичности, и подобное. В такой комбинированной терапии лекарственные средства могут вводиться одновременно или отдельно, последовательно или с желаемым интервалом во времени. Композиции для одновременного введения могут быть смешаны или иметь разные формы.
Примеры лекарственных средств, которые могут быть использованы в сочетании, включают химиотерапевтические агенты, такие как ингибитор ЕСРК тирозинкиназы, алкилирующий агент, и антиметаболит, иммунотерапевтические средства, гормональные терапевтические агенты, ингибиторы факторы пролиферации клеток, и подобные, более конкретно, такие лекарственные средства, как гефитиниб, эрлотиниб, цисплатин, карбоплатин, паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин, иринотекан, винорелбин, бевацизумаб, пеметрексед и подобные.
Примеры
Ниже более подробно описаны способы получения соединений формулы (I) со ссылками на примеры, но настоящее изобретение не ограничивается соединениями, описанными в примерах ниже. Кроме того, в примерах получения описаны способы производства исходных соединений. Кроме того, способы получения соединений формулы (I) не ограничены способами получения из конкретных примеров ниже, но соединение формулы (I) могут быть получены сочетанием способов получения или способом, очевидным специалисту в данной области техники.
Кроме того, в приведенных ниже примерах, примерах получения и таблицах могут быть использованы следующие сокращения.
ППр: пример получения №, Пр.: пример №, Псинт.: Пример получения №, полученный тем же способом синтеза, Синт.: Пример №, полученный тем же способом (например, Е.1 означает пример 1) * у номеров Примеров указывает, что соединение является соединением референсного примера. Структура: химическая структурная формула (Ме:: метил, Е1: этил, ίΡΚ: изопропил, ОМе: метокси, ОЕ1: этокси, ΝΟ2: нитро, СР3: трифторметил, ΟΝ: циано, Вое: трет-бутилоксикарбонил, далее, соединение, обозначенное * в химических структурных формулах означает, что соединение является единственным изомером, имеющим пространственную конфигурацию описанной структуры. Кроме того, соединения, имеющие два или более асимметрических атома углерода, которое имеет химическое обозначение, но не имеет *, означает рацемическую смесь, относительная конфигурация которой только определена). Данные: физико-химические данные, ЕМ+: т/ζ значения в масс спектроскопии (ионизация ЕМ. представляющая [М+Н]+, если не указано иначе), ЕМ-: т/ζ значения в масс спектроскопии (ионизация ЕМ, представляющая [М+Н]-, если не указано иначе), АРМ/ЕМ+: АРМ/ЕМ-М8[М+Н]+ (химическая ионизация при атмосферном давлении АРМ, АРМ/ЕМ: одновременное измерение АРМ и ЕМ, представляющее [М+Н]+, если не указано иначе), ЕЙ: т/ζ значения в масс спектроскопии (ионизация ИЭ, представляющая (М)+, если не указано иначе), 'Н-ЯМР (СЭС13): пик δ (ч./млн.) в 'Н ЯМР в СЭСЕ,. 'Н-ЯМР (ДМСО-бб): пик δ
- 18 026353 (ч./млн.) в 1Н ЯМР в ДМСО-Й6, с: синглет (спектр), д: дублет (спектр), т: триплет (спектр), д: квартет (спектр), ш: широкая линия (спектр) (например, ш-с), м: мультиплет (спектр). Также НС1 в структурной формуле представляет моногидрохлорид, 2НС1 представляет дигидрохлорид и 3НС1 представляет тригидрохлорид.
КШТ-ТТКП применяют для измерения порошковой дифракции рентгеновских лучей согласно следующим условиям: рентгеновская трубка: Си; ток трубки: 300 мА; напряжение на трубке: 50 кВ; ширина выборки: 0,020°; скорость сканирования: 4°/мин; длина волны: 1,54056А; интервал измерения углов дифракции (2θ): 2,5-40°.
Более того, в данном описании номенклатурное программное обеспечение, такое как АСЮ/Ште (зарегистрированная торговая марка, Айуапсей СЬеш181гу Оеуе1ортеп1. 1пс.), используют в некоторых случаях для номенклатуры соединения.
Далее, для удобства, концентрация моль/л выражается как М. Например, 1 М водный раствор гидроксида натрия означает 1 моль/л водный раствор гидроксида натрия.
Пример получения 1.
Смесь 3-нитрофенола (1 г), 3,5-дихлор-6-этилпиразин-2-карбоксамида (1,74 г), диизопропилэтиламина (2,63 мл) и диоксана (10 мл) перемешивают при 80°С в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду, и осажденное твердое вещество собирают фильтрацией и затем сушат при пониженном давлении с получением 3-хлор-6-этил-5-(3-нитрофенокси)пиразин-2-карбоксамида (1,68 г) в виде белого твердого вещества.
Пример получения 2.
Смесь 3-хлор-6-этил-5-(3-нитрофенокси)пиразин-2-карбоксамида (500 мг), 4-(4-метилпиперазин-1ил)анилина (300 мг), метансульфоновой кислоты (201 мкл) и Ν-метилпирролидона (2 мл) нагревают в микроволновом реакторе при 200°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют 4-(4метилпиперазин-1-ил)анилин (150 мг), и смесь нагревают при 200°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и затем сушат. Полученное твердое вещество очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный раствор аммиака=1:0:0-200:10:1) с получением 6-этил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-5-(3-нитрофенокси)пиразин-2карбоксамида (308 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример получения 3.
Смесь 3-хлор-6-этил-5-(3-нитрофенокси)пиразин-2-карбоксамида (400 мг), 4-[4-(4-метилпиперазин1-ил)пиперидин-1-ил] анилина (374 мг), трифторуксусной кислоты (209 мкл) и Ν-метилпирролидона (2,8 мл) нагревают при 150°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и осажденное твердое вещество собирают фильтрацией и затем сушат. Полученное твердое вещество очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный раствор аммиака=1:0:0-200:10:1) с получением 6-этил-3-({4-[4-(4метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1-ил] фенил}амино)-5-(3 -нитрофенокси)пиразин-2-карбоксамида (383 мг) в виде коричневого твердого вещества.
Пример получения 4.
Смесь 3-хлор-6-этил-5-(3-нитрофенокси)пиразин-2-карбоксамида (300 мг), 2-(4-метилпиперазин-1ил)пиримидин-5-амина (198 мг) и диизопропилэтиламина (318 мкл) в Ν-метилпирролидоне (1,5 мл) нагревают при 120°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают, и затем разбавляют этилацетатом, и органическую фазу промывают водой и насыщенным солевым раствором. После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный раствор аммиака=1:0:094:4,5:0,5) с получением 6-этил-3-{[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]амино}-5-(3нитрофенокси)пиразин-2-карбоксамида (234 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример получения 5.
Смесь 3-хлор-6-этил-5-(3-нитрофенокси)пиразин-2-карбоксамида (300 мг), 2-метил-4-(морфолин-4ил)анилина (200 мг), диизопропилэтиламина (330 мкл) и Ν-метилпирролидона (2 мл) подвергают взаимодействию в микроволновом, реакторе при 180°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждают и добавляют 5 мл воды. Осажденное твердое вещество собирают фильтрацией и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат:гексан=1:9-7:3) с получением 6-этил-3-{[2-метил-4(морфолин-4-ил)фенил]амино}-5-(3-нитрофенокси)пиразин-2-карбоксамида (160 мг) в виде коричневого твердого вещества.
Пример получения 6.
В атмосфере аргона, смесь 3-хлор-6-этил-5-(3-нитрофенокси)пиразин-2-карбоксамида (50 мг), 4-[(4метилпиперазин-1-ил)метил]анилина (48 мг), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (14 мг), дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфина (30 мг), карбоната цезия (101 мг) и диоксана (2 мл) нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и затем разбавляют этилацетатом, и органическую фазу промывают водой и насыщенным солевым раствором. После сушки над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении.
- 19 026353
Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат:метанол:28% водный аммиак=95:4, 5:0, 5-90:9:1, хлороформ:метанол=1:0-9:1) с получением 6-этил-3-({4-[(4-метилпиперазин1-ил)метил]фенил}амино)-5-(3-нитрофенокси)пиразин-2-карбоксамида (14 мг) в виде желтого маслянистого вещества.
Пример получения 7.
К 6-этил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)]амино}-5-(3-нитрофенокси)пиразин-2-карбоксамида (300 мг) в этаноле (6 мл) и воде (6 мл) добавляют хлорид аммония (672 мг) и порошок железа (351 мг), затем перемешивают при 60°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают и затем фильтруют через целит, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный раствор аммиака=1:0:0-200:10:1). Добавляют диизопропиловый эфир, и твердое вещество собирают фильтрацией и затем сушат при пониженном давлении с получением
5- (3-аминофенокси)-6-этил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (125 мг).
Пример получения 8.
Смесь 6-этил-3 -{[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)фенил]амино}-5-(3 -нитрофенокси)пиразин-2карбоксамида (500 мг) в этаноле (10 мл) и воде (10 мл) нагревают до 80°С, и добавляют порошок цинка (686 мг) и хлорид аммония (561 мг), затем перемешивают при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают, и затем добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный раствор аммиака=1:0:0100:10:1) с получением 5-(3-аминофенокси)-6-этил-3-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (255 мг).
Пример получения 9.
К смеси 3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-5-(3-нитрофенокси)-6-(проп-1-ен-2ил)пиразин-2-карбоксамида (1,13 г), этанола (60 мл) и тетрагидрофурана (30 мл) добавляют 10% палладий-на-угле (53% воды влажный продукт) (1,23 г), затем перемешивают в течение 6 ч в атмосфере водорода (4 атм.). Реакционную смесь фильтруют через целит, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный раствор аммиака=100:1:0,1-30:1:0,1) с получением 5-(3-аминофенокси)6- изопропил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (702 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример получения 10.
К смеси 6-этил-3-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}амино)-5-(3-нитрофенокси)пиразин-2карбоксамида (112 мг) в этаноле (3 мл) и воде (1 мл) добавляют гексагидрат хлорида железа(111) (31 мг), активированный уголь (60 мг) и моногидрат гидразина (221 мкл), затем перемешивают при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают и туда добавляют воду. Нерастворимое вещество собирают фильтрацией. К полученному твердому веществу добавляют раствор в хлороформе метанола (10:1), и нерастворимое вещество отделяют фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 5-(3-аминофенокси)-6-этил-3-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}амино)пиразин-2карбоксамида (46 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример получения 11.
К смеси 6-этил-3-{ [2-метил-4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}-5-(3-нитрофенокси)пиразин-2карбоксамида (145 мг), этанола (2 мл) и тетрагидрофурана (6 мл) добавляют 10% палладий-на-угле (50% влажный) (30 мг), затем перемешивают в течение 5 ч в атмосфере водорода (1 атм.). Реакционную смесь фильтруют через целит и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением 5-(3аминофенокси)-6-этил-3-{[2-метил-4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (135 мг) в виде твердого вещества.
Пример получения 12.
К смеси 6-(2-гидроксипропан-2-ил}-3-{ [4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-5-(3-нитрофенокси)пиразин-2-карбоксамида (300 мг), тетрагидрофурана (6 мл) и метанола (12 мл) добавляют дитионит натрия (1,03 г), гидрокарбонат натрия (993 мг) и воду (13,5 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, и затем перемешивают при 50°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют хлороформ-изопропанол (4:1), и затем органическую фазу промывают водой. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (ΝΗ2 тип, элюент: хлороформ:метанол:28% водный раствор гшмиака=50:1:0, 1-20:1:0,1) с получением 5-(3-аминофенокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-{[4(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (27 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.
- 20 026353
Пример получения 13.
Смесь 3-амино-2-фторфенола (50 мг), 5-хлор-6-этил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (162 мг), карбоната калия (65 мг) и Ν-метилпирролидона (1 мл) перемешивают при 100°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду-насыщенный солевой раствор (1:1), затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол=1:0-9:1) с получением 5-(3-амино-2фторфенокси)-6-этил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (126 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример получения 14.
Смесь 3-хлор-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-нитрофенокси)пиразин-2-карбоксамида (1,48 г), 4-(4метилпиперазин-1-ил)анилина (883 мг), трифторуксусной кислоты (385 мкл) и Ν-метилпирролидона (14,8 мл) нагревают при 160°С в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляют воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и затем сушат. Полученное твердое вещество очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный раствор аммиака=1:0:0-30:1:0,1) и промывают этилацетатом с получением 3-{ [4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]амино } -5-(3 -нитрофенокси)-6-(проп-1-ен-2-ил)пиразин-2карбоксамида (1,15 г) в виде оранжевого твердого вещества.
Пример получения 15.
Смесь 3-хлор-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-нитрофенокси)пиразин-2-карбоксамида (300 мг), 1(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-амина (184 мг), диизопропилэтиламина (291 мкл), Νметилпирролидона (3 мл) подвергают взаимодействию в микроволновом реакторе при 180°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду и насыщенный солевой раствор, затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол=1:0-9:1). Полученное твердое вещество очищают хроматографией на колонке с силикагелем (ΝΗ2 тип; элюент: хлороформ:метанол=100:0-98:2) с получением 3-{[1-(1-метилпиперидин-4ил)-1Н-пиразол-4-ил]амино}-5-(3-нитрофенокси)-6-(проп-1-ен-2-ил)пиразин-2-карбоксамида (212 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример получения 16.
Смесь 3-хлор-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-нитрофенокси)пиразин-2-карбоксамида (1 г), 4-(4метилпиперазин-1-ил)анилина (542 мг), трис-(дибензилиденацетон)палладия(0) (130 мг), дициклогексил (2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфина (135 мг), карбоната калия (1,29 г) и трет-бутанола (5 мл) перемешивают при 80°С в течение 5 дней. Реакционную смесь охлаждают и затем, разбавляют хлороформом, и нерастворимое вещество удаляют фильтрацией. Фильтрат концентрируют, и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный раствор аммиака=100:0:0-300:10:1) с получением 6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-{[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амино}-5-(3-нитрофенокси)пиразин-2-карбоксамида (303 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример получения 17.
К смеси трет-бутил 4-(4-{[3-карбамоил-6-(3-нитрофенокси)пиразин-2-ил]амино}фенил)пиперазин1-карбоксилата (1 г) и хлороформа (30 мл) добавляют Ν-бромсукцинимид (349 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляют Ν-бромсукцинимид (100 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляют силикагель, и растворитель выпаривают при пониженном давлении и затем очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ) с получением трет-бутил 4-(2-бром-4-{[3-карбамоил-6-(3нитрофенокси)пиразин-2-ил]амино}фенил)пиперазин-1-карбоксилата (682 мг) в виде желтого твердого вещества.
Пример получения 18.
К смеси трет-бутил 4-(4-{[3-карбамоил-6-(3-нитрофенокси)пиразин-2-ил]амино}фенил)пиперазин1-карбоксилата (1 г) и хлороформа (30 мл) добавляют Ν-хлорсукцинимид (262 мг), и реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 15 ч и затем при 60°С в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляют силикагель и растворитель выпаривают при пониженном давлении и затем очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ) с получением трет-бутил 4-(4-{[3-карбамоил-6-(3нитрофенокси)пиразин-2-ил]амино}-2-хлорфенил)пиперазин-1-карбоксилата (1,05 г) в виде желтого твердого вещества.
Пример получения 19.
К смеси трет-бутил 4-(2-бром-4-{[3-карбамоил-6-(3-нитрофенокси)пиразин-2-ил]амино}фенил)пиперазин-1-карбоксилата (682 мг) и 1,2-дихлорэтана (7 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (3 мл) при охлаждении льдом в перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, затем разбавляют хлороформом и нейтрализуют 10% водным раствором карбоната калия. После экстрагирования хлороформом органическую фазу сушат над
- 21 026353 безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением 3-{[3бром-4-(пиперазин-1-ил)фенил]амино}-5-(3-нитрофенокси)пиразин-2-карбоксамида (523 мг) в виде желтого аморфного вещества.
Пример получения 20.
К смеси трет-бутил[3 -({5-карбамоил-3 -этил-6-[4-( 1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенокси]пиразин-2-ил}окси)фенил]карбамата (150 мг) и дихлорметана (3 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (421 мкл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором, гидрокарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом и затем органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (ΝΗ2 тип, элюент: хлороформ:метанол=1:0-95:5) с получением 5-(3аминофенокси)-6-этил-3-[4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенокси]пиразин-2-карбоксамида (56 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
Пример получения 21.
К смеси 3-{[3-бром-4-(пиперазин-1-ил)фенил]амино}-5-(3-нитрофенокси)пиразин-2-карбоксамида (523 мг) и этанола (5 мл) тетрагидрофурана (15 мл) добавляют 1Н-бензотриазол-1-метанол (159 мг) и триацетоксиборгидрид натрия (323 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, затем разбавляют хлороформом и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. После сушки органической фазы над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный раствор аммиака=1:0:0-50:1:0,1) с получением 3-{[3-бром-4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-5-(3-нитрофенокси)пиразин-2-карбоксамида (447 мг) в виде бледножелтого твердого вещества.
Пример получения 22.
Смесь 5-(3-аминофенокси)-3-{[4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)-3-метилфенил]амино}-6этилпиразин-2-карбоксамида (840 мг) и 3М раствора хлористо-водородной кислоты (6 мл) перемешивают при 80°С в течение 5 ч, затем добавляют уксусную кислоту (1,5 мл) с последующим перемешиванием при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и затем добавляют воду (30 мл) с последующим охлаждением на льду. рН доводят до 9 добавлением концентрированного аммиака. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и затем сушат при пониженном давлении с получением 5-(3аминофенокси)-6-этил-3-{ [3 -метил-4-(4-оксопиперидин-1 -ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (0,74 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример получения 23.
К смеси 3-{ [3-бром-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-5-(3-нитрофенокси)пиразин-2-карбоксамида (500 мг) и Ν-метилпирролидона (5 мл) добавляют пиридин-4-илбороновую кислоту (407 мг), тетракистрифенилфосфин палладия(0) (164 мг) и 2 М водный раствор карбоната натрий (2,84 мл), с последующим перемешиванием в микроволновом реакторе при 140°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный раствор аммиака=1:0:0-15:1:0,1) с получением 3-{[4-(4-метилпиперазин-1ил)-3-(пиридин-4-ил)фенил]амино}-5-(3-нитрофенокси)пиразин-2-карбоксамида (64 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример получения 24.
К смеси 3-{[3-бром-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-5-(3-нитрофенокси)пиразин-2карбоксамида (645 мг) и пиридина (3,87 мл) добавляют цианид меди (219 мг), затем нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Добавляют цианид меди (328 мг), затем нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждают, и затем добавляют смешанный растворитель (10:1:0,1) хлороформа:метанола:28% водного аммиака. Затем добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивают и затем нерастворимое вещество отделяют фильтрацией. Фильтрат подвергают жидкостному разделению, и затем органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный раствор аммиака=1:0:0-20:1:0,1) с получением 3-{[3-циано-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-5-(3нитрофенокси)пиразин-2-карбоксамида (68 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример получения 25.
Смесь трет-бутил {3-[(5-карбамоил-6-хлор-3-этилпиразин-2-ил)окси]фенил}карбамата (500 мг), 4бромфенола (440 мг), карбоната калия (440 мг) и Ν-метилпирролидона (5 мл) подвергают взаимодействию при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают, затем добавляют воду-насыщенный солевой раствор (1:1), потом экстрагируют этилацетатом. Затем органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол=1:0-95:5, гексан:
- 22 026353 этил:ацетат=7:3-3:7) с получением трет-бутил-(3-{[6-(4-бромфенокси)-5-карбамоил-3-этилпиразин-2ил]окси}фенил)карбамата (599 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
Пример получения 26.
К смеси трет-бутил (3-{[6-(4-бромфенокси)-5-карбамоил-3-этилпиразин-2-ил]окси}фенил)карбамата (540 мг), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (273 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляют комплекс дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11)-дихлорметана (83 мг) и карбонат цезия (665 мг), затем подвергают взаимодействию при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают, затем добавляют этилацетат. Смесь промывают водой и насыщенным солевым раствором, и сушат над безводным сульфатом натрия, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол=1:0-9:1) и хроматографией на колонке с силикагелем (ΝΗ2 тип, элюент: хлороформ:метанол=100:0-98:2) с получением трет-бутил [3-({5-карбамоил-3этил-6-[4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенокси]пиразин-2-ил}окси)фенил]карбамата (153 мг) в виде бледно-желтого маслянистого вещества.
Пример получения 27.
Смесь 3,5-дихлор-6-этилпиразин-2-карбоксамида (420 мг), 4-[(28)-2,4-диметилпиперазин-1ил]анилина (392 мг), диизопропилэтиламина (665 мкл) и диоксана (8,4 мл) перемешивают при 110°С в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол=95:5) с получением 5-хлор-3-({4-[(28)-2,4диметилпиперазин-1-ил]фенил}амино)-6-этилпиразин-2-карбоксамида (560 мг) в виде коричневого твердого вещества.
Пример получения 28.
К смеси трет-бутил 4-(4-нитро-1Н-имидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (700 мг) и этилацетата (5 мл) добавляют 4 М раствор хлороводорода в этилацетате (5 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, затем к остатку добавляют дихлорметан (3 мл), метанол (5 мл), тетрагидрофуран (3 мл), 1Н-бензотриазол-1-илметанол (705 мг), триацетоксиборгидрид натрия (1 г) и ацетат натрия (388 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и силикагель (ΝΗ2 тип). Растворитель выпаривают при пониженном давлении и затем остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (ΝΗ2 тип, элюент: хлороформ:метанол=100:08:2). К полученному твердому веществу добавляют этанол (10 мл) и 10% палладий-на-угле (50% влажный) (201 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере газообразного водорода (1 атм.). Реакционную смесь фильтруют через целит и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют 3-хлор-6-этил-5-(3-нитрофенокси)пиразин-2-карбоксамид (670 мг), диизопропилэтиламин (647 мкл) и Ν-метилпирролидон (3 мл), затем перемешивают в микроволновом реакторе при 180°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду-насыщенный солевой раствор (1:1), затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол=10:0-9:1, ΝΗ2 тип: элюент: хлороформ:метанол=100:0-95:5) с получением 6-этил-3-{[1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4ил]амино}-5-(3-нитрофенокси)пиразин-2-карбоксамида (144 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример получения 29.
К смеси трет-бутил 3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (1 г) и Ν,Ν-диметилформамида (30 мл) добавляют 55% гидрид натрия в масле (233 мг) при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 30 мин при охлаждении льдом добавляют 3,5-дихлор-6-этилпиразин-2-карбоксамид (1,18 г), затем перемешивают в течение 1 ч при охлаждении льдом. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ) с получением третбутил 3-[(5-карбамоил-6-хлор-3-этилпиразин-2-ил)окси]пирролидин-1-карбоксилата (795 кг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример получения 30.
Смесь трет-бутил 3-[(5-карбамоил-6-хлор-3-этилпиразин-2-ил}окси]пирролидин-1-карбоксилата (790 мг), 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина (448 мг), диизопропилэтиламина (729 мкл), Ν,Νдиметилформамида (5,53 мл) перемешивают при 120°С в течение 22 ч. Реакционную смесь охлаждают и затем разбавляют этилацетатом, и органическую фазу промывают водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната, натрия и насыщенным солевым раствором в этом порядке, и сушат над безводным сульфатом магния, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный раствор аммиака=1:0:0-30:1:0,1) и затем промывают диизопропиловым эфиром с получением трет-бутил 3-[(5- 23 026353 карбамоил-3 -этил-6-{ [4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] амино}пиразин-2-ил)окси]пирролидин-1 -карбоксилата (355 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример получения 31.
Смесь трет-бутил (3К)-3-[(5-карбамоил-6-хлор-3-этилпиразин-2-ил)окси]пирролидин-1карбоксилата (90 мг), 4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]анилина (210 мг), диизопропилэтиламина (140 мкл) и Ν-метилпирролидона (500 мкл) подвергают взаимодействию в микроволновом реакторе при 150°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают и затем добавляют воду и диизопропиловый эфир. Нерастворимое вещество собирают фильтрацией с получением трет-бутил (3К)-3-{[5-карбамоил-3этил-6-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилата (101 мг) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
Пример получения 32.
Смесь трет-бутил (3К)-3-{[5-карбамоил-6-хлор-3-(2-гидроксипропан-2-ил)пиразин-2-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилата (300 мг), 4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]анилина (680 мг), диизопропилэтиламина (400 мкл) и Ν-метилпирролидона (1, 2 мл) подвергают взаимодействию в микроволновом реакторе при 180°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный раствор аммиака=1:0:0-100:10:1) и затем промывают диизопропиловым эфиром с получением трет-бутил (3К)-3-{[5-карбамоил-6-({4-[4-(4-метилпиперазин-1ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-3 -(проп-1-ен-2-ил)пиразин-2-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилата (304 мг) в виде желтого твердого вещества.
Пример получения 33.
К смеси трет-бутил (3К)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (860 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (30 мл) добавляют 55% гидрид натрия в масле (200 мг) при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 30 мин при охлаждении льдом добавляют 5-хлор-6-этил-3-({3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамид (1 г), затем перемешивают в течение 1 ч при охлаждении льдом. Добавляют 55% гидрид натрия в масле (100 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем добавляют 55% гидрид натрия в масле (100 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный раствор аммиака=1:0:0-100:10:1) с получением трет-бутил (3К)-3-{[5-карбамоил-3-этил-6-({3-метил-4-[4(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1 -ил] фенил}амино)пиразин-2-ил]окси}пирролидин-1 -карбоксилата (284 мг).
Пример получения 34.
К смеси трет-бутил 3-[(5-карбамоил-3-этил-6-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2ил)окси]пирролидин-1-карбоксилата (355 мг) и 1,2-дихлорэтана (6 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл) при охлаждении льдом, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрируют, затем разбавляют хлороформом и нейтрализуют 10% водным раствором карбоната калия. После экстракции хлороформом органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный раствор аммиака=1:0:0-100:10:1) и сушат при пониженном давлении с получением 6-этил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амино}-5-(пирролидин-3-илокси)пиразин-2-карбоксамида (212 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример получения 35.
К смеси трет-бутил (3К)-3-{[5-карбамоил-6-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил]фенил}амино)-3-(проп-1-ен-2-ил)пиразин-2-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилата (300 мг), этанола (6 мл) и тетрагидрофурана (6 мл) добавляют 10% палладий-на-угле (50% влажный) (260 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода (4 атм.). Реакционную смесь фильтруют через целит, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении и промывают диизопропиловым эфиром с получением трет-бутил (3К)-3-{[5-карбамоил-3-изопропил-6-({4-[4-(4метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилата (253 мг) в виде желтого твердого вещества.
Пример получения 36.
В атмосфере аргона, к смеси 5-хлор-6-этил-3-({3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (500 мг), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридик-1(2Н)-карбоксилата (328 мг) и диоксана (10 мл) последовательно добавляют тетракистрифенилфосфин палладия(0) (61 мг) и 2 М водный раствор карбоната натрия (1,1 мл) в этом порядке, затем перемешивают при 80°С в течение ночи. После охлаждения добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и органическую фазу промывают на- 24 026353 сыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол:28% водный раствор аммиака=1:0:0-200:10:1) с получением трет-бутил 4-[5-карбамоил3 -этил-6-({3 -метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1-ил] фенил}амино)пиразин-2-ил] -3,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (610 мг) в виде твердого вещества.
Пример получения 37.
К смеси трет-бутил 4-[5-карбамоил-3-этил-6-({3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил]фенил}амино)пиразин-2-ил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (600 мг) и 1,2-дихлорэтана (6 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (742 мкл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь подвергают жидкостному разделению добавлением 5% водного раствора карбоната калия и хлороформа. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол:28% водный раствор аммиака=1:0:0-100:10:1) с получением 6-этил-3-({3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил]фенил}амино)-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)пиразин-2-карбоксамида (460 мг) в виде оранжевого твердого вещества.
Пример получения 38.
Смесь 6-этил-3 -({3 -метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил] фенил}амино)-5 -(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)пиразин-2-карбоксамида (100 мг), этанола (3,9 мл) и тетрагидрофурана (1 мл) подвергают взаимодействию с применением непрерывного реактора гидрогенизации (Η-СиЬе (зарегистрированный товарный знак); производства ТНа1姹по) в условиях Са1Саг1 (зарегистрированный товарный знак) 10% палладия-на-угле (производства ТНа1е8№по), скорость потока 1 мл/мин, температура 70°С и давление 1015 фунт/кв.дюйм. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением 6этил-3-({3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пилеридин-1-ил]фенил}амино)-5-(пиперидин-4-ил)пиразин-2-карбоксамида (87 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример получения 39.
К смеси 3-нитрофенилдисульфида (2 г) и Ν,Ν-диметилформамида (60 мл) добавляют карбонат калия (1,79 г), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 мин, и затем добавляют 3,5дихлор-6-этилпиразин-2-карбоксамид (3,14 г) и сульфоксилат формальдегида натрия (2,3 г), и добавляют воду с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду, и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, промывают водой и диизопропиловым эфиром и затем сушат при пониженном давлении с получением 3-хлор-6-этил-5-[(3нитрофенил)сульфанил]пиразин-2-карбоксамида (3,9 г) в виде белого твердого вещества.
Пример получения 40.
Смесь 4-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидина (100 мг), (1-этоксициклопропокси)триметилсилана (267 мг), уксусной кислоты (292 мкл), молекулярных сит 3А (100 мг) и цианоборгидрида натрия (96 мг) и метанола (3 мл) перемешивают при 65°С в течение 8 ч. После охлаждения нерастворимый материал отделяют фильтрацией и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол=100:0-95:5) с получением 1-циклопропил-4-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидина (110 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
Пример получения 41.
Смесь 1-циклопропил-4-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидина (952 мг), этанола (6 мл), воды (2 мл) и хлорида аммония (108 мг) нагревают до 80°С и добавляют порошок железа (1,13 г), затем перемешивают при 80°С в течение 3 ч. Добавляют хлороформ и метанол, затем фильтруют через целит и органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный раствор аммиака=1:0:0-95:4,5:0,5, ΝΗ2 тип: элюент: гексан:этилацетат=3:70:1) с получением (1-циклопропилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-амина (558 мг) в виде светло-розового твердого вещества.
Пример получения 42.
К смеси 1-метил-9-(4-нитрофенил)-1,9-диазаспиро[5,5]ундекана (680 мг), этанола (10 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляют 10% палладий-на-угле (50% влажный) (150 мг), затем перемешивают в течение 5 ч в атмосфере газообразного водорода (1 атм.). Реакционную смесь фильтруют через целит и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением 4-(1-метил-1,9-диазаспиро [5,5] ундец-9-ил) анилина (0,6 г) в виде бледно-пурпурного твердого вещества.
Пример получения 43.
К смеси дигидрохлорида 1,9-диазаспиро[5,5]ундекана (640 мг), карбоната калия (1,26 г), Ν,Νдиметилформамида (7 мл) добавляют 1-фтор-4-нитробензол (426 мг) с последующим перемешиванием при 60°С в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду, и выпавшее в осадок твердое вещество
- 25 026353 собирают фильтрацией и затем сушат при пониженном давлении с получением 9-(4-нитрофенил)-1,9диазаспиро[5,5]ундекана (0,69 г) в виде желтого твердого вещества.
Пример получения 44.
К смеси 9-(4-нитрофенил)-1,9-диазаспиро[5,5]ундекана (680 мг), 37% водного раствора формальдегида (1 мл) и 1,2-дихлорэтана (10 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (1,57 г), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем дважды экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением
1-метил-9-(4-нитрофенил)-1,9-диазаспиро[5,5]ундекана (0,68 г) в виде желтого твердого вещества.
Пример получения 45.
В атмосфере аргона к смеси 5-бром-3-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-1-метил-1Н-пиразола (100 мг),
1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (105 мг) и Ν,Νдиметилформамида (2 мл) добавляют комплекс 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-дихлорид палладия(П) дихлорметан (32 мг) и карбонат цезия (256 мг), затем подвергают взаимодействию при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения добавляют этилацетат, и смесь промывают водой и насыщенным солевым раствором, и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол=1:0-9:1) с получением 4-[3-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил]-1метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (72 мг) в виде коричневого маслянистого вещества.
Пример получения 46.
К смеси 4-[3-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил]-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (1,06 г) и гидроксиламина хлористо-водородной кислоты (2,73 г) в этаноле (10 мл) и воде (1 мл) добавляют триэтиламин (1,10 мл), затем перемешивают при 110°С в течение 5 ч. После охлаждения смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (ΝΗ2 тип: элюент: хлороформ:метанол=100:0-98:2) с получением 1-метил-5-(1-метил-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-амина (574 мг) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Пример получения 47.
К смеси 1-метил-5-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-амина (574 мг) и этанола (10 мл) добавляют 10% палладий-на-угле (50% влажный) (318 мг), затем перемешивают в течение 5 ч в атмосфере газообразного водорода (4 атм.). Реакционную смесь фильтруют через целит и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (ΝΗ2 тип: элюент: хлороформ:метанол=100:0-95:5) и полученное твердое вещество промывают диизопропиловым эфиром:этилацетатом (10:1) с получением 1-метил-5-(1-метилпиперидин4-ил)-1Н-пиразол-3-амина (367 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
Пример получения 197.
Смесь 5-хлор-6-этил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (200 мг), 1,3-фенилендиамина (288 мг) и Ν-метилпирролидона (0,8 мл) подвергают взаимодействию в микроволновом реакторе при 200°С в течение 30 мин. Смесь подвергают жидкостному разделению добавлением этилацетата и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия для экстрагирования. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный раствор аммиака=1:0:0200:10:1) и промывают этилацетатом с получением 5-[(3-аминофенил)амино]-6-этил-3-{[4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (120 мг).
Пример получения 198.
Смесь 5-хлор-6-этил-3 -({3 -метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил] фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (200 мг), 1,3-пропандиамина (177 мкл) и Ν-метилпирролидона (0,8 мл) подвергают взаимодействию в микроволновом реакторе при 190°С в течение 30 мин. Смесь подвергают жидкостному разделению добавлением хлороформа и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный раствор аммиака=1:0:0100:10:1) с получением 5-[(3-аминопропил)амино]-6-этил-3-({3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (123 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример получения 200.
Смесь 5-хлор-6-этил-3 -({3 -метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил] фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (200 мг), трет-бутил (3К)-3-аминопирролидин-1-карбоксилата (360 мкл), Νметилпирролидона (0,8 мл) подвергают взаимодействию в микроволновом реакторе при 190°С в течение 30 мин. Смесь подвергают жидкостному разделению добавлением хлороформа и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и
- 26 026353 сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрируют. К полученному остатку и 1,2-дихлорэтану (2,6 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (2,6 мл) при охлаждении льдом, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляют хлороформом и нейтрализуют 5% водным раствором карбоната калия. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный раствор аммиака=1:0:0-100:10:1) с получением 6-этил-3-({3-метил-4-[4(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-5-[(3К)-пирролидин-3-иламино]пиразин-2карбоксамида (109 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример получения 203.
Смесь 5-хлор-3-{[4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)-3-метилфенил]амино}пиразин-2карбоксамида (1,7 г), трет-бутил (3К)-3-аминопирролидин-1-карбоксилата (3,57 мл) и Νметилпирролидона (10,8 мл) подвергают взаимодействию в микроволновом реакторе при 190°С в течение 60 мин. Реакционную смесь охлаждают, затем добавляют воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный раствор аммиака=1:0:0-500:10:1) с получением трет-бутил (3К)-3-[(5-карбамоил-6-{[4-(1,4-диокса-8-азаспирс[4,5]дец-8ил)-3-метилфенил]амино}пиразин-2-ил)амино]пирролидин-1-карбоксилата (1,71 г) в виде желтого аморфного вещества.
Пример получения 204.
В атмосфере аргона, к смеси 5-хлор-6-этил-3-({3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (200 мг), 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2)анилина (93 мг) и Ν-метилпирролидона (2 мл) добавляют тетракисфенилфосфин палладия(0)(25 мг) и 2 М водный раствор карбоната натрия (424 мкл), затем перемешивают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 1 ч. Добавляют воду, и твердое вещество собирают фильтрацией. Полученное твердое вещество очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный раствор аммиака=1:0:0-100:10:1) с получением 5-(3-аминофенил)-6-этил-3-({3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (125 мг) в виде твердого вещества оранжевого цвета.
Пример получения 210.
Смесь 3,5-дихлор-6-этилпиразин-2-карбоксамида (500 мг), 5-метил-6-(4-метилпиперазин-1ил)пиридин-3-амина (470 мг), диизопропилэтиламина (800 мкл) и диоксана (10 мл) перемешивают в микроволновом реакторе при 150°С в течение 30 мин. После охлаждения добавляют воду, и осажденное твердое вещество собирают фильтрацией и затем сушат при пониженном давлении с получением 5-хлор6-этил-3-{[5-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}пиразин-2-карбоксамида (210 мг) в виде желтого твердого вещества.
Пример получения 221.
Смесь 1-фтор-4-нитробензола (750 мкл), дигидрохлорида 1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазина (2,1 г), карбоната калия (3,2 г) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. В реакционную смесь добавляют воду и осажденное твердое вещество собирают фильтрацией и затем сушат при пониженном давлении с получением 1-(4-нитрофенил)-4-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пиперазина (1,83 г).
Пример получения 223.
К смеси 1-(4-нитрофенил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазина (1,5 г), этанола (13 мл) и тетрагидрофурана (13 мл) добавляют 10% палладий-на-угле (53% влажный) (150 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере газообразного водорода (3 атм.). Реакционную смесь фильтруют через целит и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением 4-[4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1]анилина (1,45 г).
Пример получения 226.
К смеси трет-бутил (3К)-3-[(5-карбамоил-6-{[4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)-3-метилфенил]амино}пиразин-2-ил)амино]пирролидин-1-карбоксилата (1,16 г) и хлороформа (35 мл) добавляют Ν-хлорсукцинимид (294 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и затем добавляют Ν-хлорсукцинимид (84 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют силикагель и растворитель выпаривают при пониженном давлении и затем очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ) с получением трет-бутил (3К)-3-[(5-карбамоил-3-хлор-6-{[4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)-3-метилфенил]амино}пиразин-2-ил)амино]лирролидин-1-карбоксилата (851 мг) в виде желтого твердого вещества.
Пример получения 229.
Смесь трет-бутил (3К)-3-[(5-карбамоил-3-хлор-6-{[4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)-3метилфенил]амино}пиразин-2-ил)амино]пирролидин-1-карбоксилата (850 мг) и 3 М хлористоводородной кислоты (9,6 мл) перемешивают при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают и
- 27 026353 затем добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и 10% водный раствор карбоната калия, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Осажденное твердое вещество собирают фильтрацией, промывают водой и затем сушат при пониженном давлении с получением 6хлор-3-{[3-метил-4-(4-оксопиперидин-1-ил)фенил]амино}-5-[(3К)-пирролидин-3-иламино]пиразин-2карбоксамида (495 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример получения 231.
К смеси 6-хлор-3-{ [3-метил-4-(4-оксопиперидин-1-ил)фенил]амино}-5-[(3К)-пирролидин-3иламино]пиразин-2-карбоксамида (490 мг), тетрагидрофурана (9,8 мл) добавляют дикарбонат ди-третбутила (289 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют, и затем полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол=100:1-30:1) с получением трет-бутил (3К)-3-[(5-карбамоил-3-хлор-6-{[3-метил4- (4-оксопиперидин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-ил)амино]пирролидин-1-карбоксилата (578 мг) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
Пример получения 232.
К смеси трет-бутил (3К)-3-[(5-карбамоил-3-хлор-6-{[3-метил-4-(4-оксо-1-ил)фенил]амино}пиразин2- ил)амино]пирролидин-1-карбоксилата (578 мг), 1-метилпиперазина (175 мкл) и 1,2-дихлорэтана (8,67 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (338 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляют 1-метилпиперазин (82 мкл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. В реакционную смесь добавляют хлороформ и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующим жидкостным разделением. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный раствор аммиака=1:0:0-300:10:1) с получением трет-бутил (3К)-3-{[5-карбамоил-3-хлор-6-({3метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил] фенил}амино)пиразин-2-ил]амино}пирролидин-1карбоксилата (560 мг) в виде желтого аморфного вещества.
Пример получения 238.
Смесь 3,5-дихлор-6-этилпиразин-2-карбоксамида (630 мг), 2-метил-4-(морфолин-4-ил) анилина (500 мг), диизопропилэтиламина (900 мкл) и Ν-метилпирролидона (5 мл) перемешивают при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, затем добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=8:2-5:5) с получением 5-хлор-6-этил-3-{[2-метил-4-(морфолин-4-ил)фенил]амиино}пиразин-2-карбоксамида (660 мг) в виде оранжевого твердого вещества.
Пример получения 256.
Смесь 3,5-дихлор-6-этилпиразин-2-карбоксамида (600 мг), 3-фтор-4-(морфолин-4-ил)анилина (500 мг), диизопропилэтиламина (880 мкл) и Ν-метилпирролидона (2,5 мл) подвергают взаимодействию в микроволновом реакторе при 180°С в течение 1 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют воду, и осажденное твердое вещество собирают фильтрацией, затем промывают этанолом с получением
5- хлор-6-этил-3-{[3-фтор-4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (640 мг) в виде желтого твердого вещества.
Пример получения 291.
Смесь 5-{[(3К)-1 -бензилпирролидин-3 -ил] (метил)амино } -6-этил-3 -({3 -метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (60 мг) и этанола (21 мл) подвергают взаимодействию с применением реактора непрерывного гидрирования (Н-СиЪе (зарегистрированная торговая марка); производства ТЬа1е5Nаηо) в условиях Са1Саг1 (зарегистрированная торговая марка) 20% гидроксида палладия-на-угле (производства ТЬа1ек№по), скорость потока 1 мл/мин, температура 50°С и давление 290 фунт/кв.дюйм. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением 6-этил3- ({3 -метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил] фенил}амино)-5-{метил[(3К)-пирролидин-3 ил]амино}пиразин-2-карбоксамида (38 мг) в виде желтого твердого вещества.
Пример получения 294.
К смеси трет-бутил (3К)-3-[(5-карбамоил-6-{[4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)фенил]амиино}пиразин-2-ил)амино]пирролидин-1-карбоксилата (10 г), хлороформа (200 мл) добавляют Νбромсукцинимид (3,46 г) при охлаждении льдом, затем перемешивают в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют силикагель и растворитель выпаривают при пониженном давлении и затем очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный раствор аммиака=1:0:0-400:10:1) с получением трет-бутил (3К)-3-[(3-бром-5-карбамоил-6-{[4-(1,4-диокса-8азаспиро[4,5]дец-8-ил)фенил]амино}пиразин-2-ил)амино]пирролидин-1-карбоксилата (6,17 г) в виде желтого аморфного вещества.
- 28 026353
Пример получения 306.
К смеси трет-бутил (3К)-3-{[3-бром-5-карбамоил-6-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил]фенил}амино)пиразин-2-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилата (800 мг) добавляют 4 М хлористоводородную кислоту (12,2 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляют 10% водный раствор карбоната калия, затем экстрагируют смешанным растворителем хлороформ:изопропанол (4:1). Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, и затем, фильтрат концентрируют с получением 6-бром-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-5-[(3К)-пирролидин-3-иламино]пиразин-2-карбоксамида (400 мг) в виде желтого твердого вещества.
Пример получения 309.
Смесь 5-хлор-6-этил-3 -({3 -метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил] фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (200 мг), дигидрохлорида рац-(1К,2К)циклопентан-1,2-диамина (230 мг), диизопропилэтиламина (480 мкл) и Ν-метилпирролидона (0,8 мл) подвергают взаимодействию в микроволновом реакторе при 150°С в течение 2 ч. Добавляют воду и диизопропиловый эфир, и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают с получением рац-5-{[(1К,2К)-2-аминоциклопентил]амино}-6-этил-3({3 -метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1 -ил] фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (195 мг).
Пример получения 312.
В атмосфере аргона к смеси трет-бутил (3К)-3-{[3-бром-5-карбамоил-6-({4-[4-(4-метилпиперазин-1ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилата (300 мг), пиридин-4илбороновой кислоты (196 мг) и Ν-метилпирролидона (6 мл) добавляют тетракистрифенилфосфинпалладия(0) (79 мг) и 2 М водный раствор карбоната натрия (797 мкл), затем перемешивают при 100°С в течение 4 ч. После охлаждения добавляют этилацетат и воду, затем перемешивают, и затем нерастворимое вещество удаляют фильтрацией. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный раствор аммиака=1:0:0-150:10:1) с получением трет-бутил (3К)-3-{[5карбамоил-6-({4-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил] фенил}амино)-3 -(пиридин-4-ил)пиразин-2ил]амино}пирролидин-1-карбоксилата (222 мг) в виде желтого твердого вещества.
Пример получения 314.
В атмосфере аргона к смеси 6-бром-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил]фенил}амино)-5-[(3К)-пирролидин-3-иламино]пиразин-2-карбоксамида (257 мг), фенилбороновой кислоты (196 мг) и Ν-метилпирролидона (5,14 мл) добавляют тетракистрифенилфосфинпалладия(0) (80 мг) и 2 М водный раствор карбоната натрия (805 мкл), затем перемешивают при 120°С в течение 4 ч. После охлаждения добавляют воду и хлороформ, затем перемешивают, и нерастворимое вещество удаляют фильтрацией. Фильтрат подвергают жидкостному разделению, и органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный раствор аммиака=1:0:0-150:10:1) с получением 3-({4-[4-(4метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-6-фенил-5-[(3К)-пирролидин-3-иламино]пиразин2-карбоксамида (244 мг) в виде желтого твердого вещества.
Пример получения 317.
К смеси трет-бутил (3К)-3-{[3-бром-5-карбамоил-6-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил]фенил}амино)пиразин-2-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилата (500 мг) и пиридина (3 мл) добавляют цианид меди (88 мг), затем подвергают взаимодействию при 140°С в течение 3 ч. После охлаждения реакционной смеси, ее подвергают жидкостному разделению добавлением смешанного растворителя хлороформ:метанол:28% водный раствор аммиака (100:10:1) и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. К органической фазе добавляют силикагель, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный раствор аммиака=1:0:0-200:10:1) с получением трет-бутил (3К)-3-{[5карбамоил-3-циано-6-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилата (пример получения 317а: 154 мг), который является низкополярным продуктом, в виде желтого аморфного вещества, и трет-бутил (3К)-3-{[3,5-дикарбамоил-6-({4-[4-(4-метилпиперазин-1ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилата (пример получения 317Ь: 130 мг), который является высоко полярным продуктом, в виде коричневого аморфного вещества.
Пример получения 318.
Смесь 5-хлор-6-этил-3 -({4-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил] фенил}амино)пиразин-2карбоксамида (200 мг), трет-бутил 4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата (300 мкл), диизопропилэтиламина (240 мкл) и Ν-метилпирролидона (0,8 мл) подвергают взаимодействию в микроволновом реакторе при 160°С в течение 2 ч. Смесь подвергают жидкостному разделению с этилацетатом и водой, и органическую фазу сушат над сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток промывают диизопропиловым эфиром с получением трет-бутил 4-{{[5карбамоил-3 -этил-6-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1 -ил] фенил}амино)пиразин-2- 29 026353 ил]амино}метил)пиперидин-1-карбоксилата (195 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример получения 340.
Смесь 5-хлор-6-этил-3 -({3 -метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил] фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (350 мг), трет-бутил 3-(аминометил)азетидин-1-карбоксилата (266 мг), карбоната калия (154 мг) и Ν-метилпирролидона (7 мл) подвергают взаимодействию при 100°С в течение 11,5 ч. К смеси добавляют этилацетат и воду с последующим жидкостным разделением. Органическую фазу промывают водой и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол=1:0-9:1) с получением трет-бутил 3-({[5-карбамоил3 -этил-6-({3 -метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1-ил] фенил}амино)пиразин-2-ил]амино}метил) азетидин-1-карбоксилата[(128 мг) в виде желтого твердого вещества.
Пример получения 343.
Смесь 5-[(5-бромпиридин-3 -ил)окси] -6-этил-3-{ [4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] амино}пиразин2-карбоксамида (370 мг), бензофенонимина (14 5 мкл), комплекса трис-(дибензилиденацетон)палладия(0) с хлороформом (22 мг), ди-трет-бутил-(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфина (28 мг), фосфата калия (383 мг) и 1,2-диметоксиэтана (3 мл) перемешивают при 80°С в течение 10 ч в атмосфере азота. В реакционную смесь добавляют Ν-метилпирролидон (3 мл) и комплекс трис(дибензилиденацетон)палладия(0) с хлороформом (22 мг) и ди-трет-бутил-(2',4',6'-триизопропилбифенил2-ил)фосфин (28 мг), затем перемешивают при 80°С в течение 10 ч. Добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол=1:0-9:1) с получением 5({5-[(дифенилметилен)амино]пиридин-3-ил}окси)-6-этил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (133 мг) в виде коричневого аморфного вещества.
Пример получения 351.
К смеси 5-({5-[(дифенилметилен)амино]пиридин-3-ил}окси)-6-этил-3-{ [4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (130 мг) и тетрагидрофурана (2,17 мл) добавляют 1 М хлористо-водородную кислоту (0,26 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К остатку, полученному выпариванием растворителя, добавляют этилацетат, затем экстрагируют водой. Водную фазу нейтрализуют 1 М водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют добавлением смешанного растворителя хлороформ:метанол (10:1). Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (ΝΗ2 тип: элюент: хлороформ:метанол=1:0-9:1) с получением 5-[(5-аминопиридин-3-ил)окси]-6-этил-3-{[4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (52 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример получения 352.
К смеси трет-бутил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (420 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (12,5 мл) добавляют трет-бутоксид калия (260 мг) при охлаждении льдом, затем перемешивают в течение 1 ч и затем добавляют 3,5-дихлор-6-этилпиразин-2-карбоксамид (500 мг) с последующим перемешиванием в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат) и затем промывают смешанным растворителем гексан:диизопропиловый эфир с получением трет-бутил 3-[(5-карбамоил-6-хлор-3-этилпиразин-2ил)окси]азетидин-1-карбоксилата (318 мг) в виде белого твердого вещества.
Пример получения 358.
Смесь 1-фтор-4-нитробензола (418 мкл), дигидрохлорида [(28)-1-метилпиперазин-2-ил]метанола (0,8 г), карбоната калия (2,45 г) и диметилсульфоксида (8 мл) перемешивают при 120°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, затем подвергают жидкостному разделению. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (ΝΗ2 тип: элюент: этилацетат) с получением [(28)-1-метил-4-(4нитрофенил)пиперазин-2-ил]метанола (590 мг) в виде желтого твердого вещества.
Пример получения 364.
К смеси [(2§)-1-метил-4-(4-нитрофенил)пиперазин-2-ил]метанола (315 мг) и этанола (5,081 мл) добавляют 10% палладий-на-угле (53% влажный) (267 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере водорода (1 атм.). Реакционную смесь фильтруют через целит и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением [(28)-4-(4-аминофенил)-1метилпиперазин-2-ил]метанола (278 мг) в виде твердого вещества.
- 30 026353
Пример получения 372.
Смесь 3,5-дихлор-2-йодпиразина (2 г), циклопропилбороновой кислоты (750 мг), тетракистрифенилфосфинпалладия(0)(1,68 г), фосфата калия (3,09 г), толуола (40 мл) и воды (4 мл) перемешивают при 110°С в течение ночи. После охлаждения нерастворимое вещество удаляют декантированием, затем проводят жидкостное разделение добавлением воды и этилацетата. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат=98:2) с получением 3,5-дихлор-2-циклопропилпиразина (784 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.
Пример получения 380.
Смесь 5-хлор-6-этил-3-{[4-(4-метиллиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (250 мг),
3-бром-5-нитрофенола (170 мг), карбоната калия (138 мг) и Ν-метилпирролидона (5 мл) перемешивают при 100°С в течение 4 ч. В реакционную смесь добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол=1:0-9:1) с получением 5-(3бром-5-нитрофенокси)-6-этил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (336 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример получения 381.
К смеси 5-(3-аминофенокси)-6-этил-3-({4-[(3§)-3-(гидроксиметил)-4-метилпиперазин-1ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (210 мг), диизопропилэтиламина (301 мкл) и дихлорметана (6,3 мл) добавляют акрилоилхлорид (107 мкл) при охлаждении льдом, затем перемешивают в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду и хлороформ, затем смесь подвергают жидкостному разделению. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол=95:5) с получением акрилата {(2§)-4-[4({6-[3-(акрилоиламино)фенокси]-3-карбамоил-5-этилпиразин-2-ил}амино)фенил]-1-метилпиперазин-2-ил}метила в виде аморфного твердого вещества (228 мг).
Пример получения 383.
В атмосфере аргона, к смеси тетрагидрофурана (6 мл) и диизопропиламина (258 мкл) по каплям добавляют н-бутиллитий (1,62 М раствор н-гексана, 1,04 мл) при охлаждении льдом. После охлаждения до100°С, по каплям добавляют смесь 3,5-дихлор-2-циклопропилпиразина (290 мг) и тетрагидро фурана (2 мл), затем перемешивают в течение 10 мин. Полученную смесь затем добавляют в сухой лед (10 г) и тетрагидрофуран (5 мл), затем перемешивают в течение 30 мин на водяной бане. К реакционной смеси добавляют 1 М хлористо-водородную кислоту и насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением 3,5дихлор-6-циклопропилпиразин-2-карбоновой кислоты (350 мг) в виде маслянистого вещества.
Пример получения 384.
Смесь 5-хлор-6-этил-3 -({4-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил] фенил}амино)пиразин-2карбоксамида (300 мг), [(2К)-1-бензилпирролидин-2-ил]метанола (251 мг), 18-краун-6 (346 мг), третбутоксида калия (147 мг) и диоксана (3 мл) перемешивают при 100°С в течение 5 ч. К смеси добавляют воду и этилацетат, затем проводят жидкостное разделение. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (ΝΗ2 тип: элюент: этилацетат:хлороформ=1:1) с получением 5-{[(2К)-1-бензилпирролидин-2-ил]метокси}-6этил-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (201 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример получения 386.
Смесь 3,5-дихлор-6-циклопропилпиразин-2-карбоновой кислоты (350 мг) и тионилхлорида (5 мл) перемешивают при 90°С в течение 30 мин. После охлаждения растворитель выпаривают при пониженном давлении и затем подвергают азеотропной перегонке с толуолом, и к остатку добавляют толуол (5 мл). После охлаждения до -40°С по каплям добавляют смесь 28% водного раствора аммиака (5 мл) и толуола (10 мл), затем перемешивают в течение 15 мин. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, и органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол=1:0-9:1) с получением 3,5-дихлор6-циклопропилпиразин-2-карбоксамида (220 мг) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Пример получения 387.
К смеси 5-{[(2К)-1-бензилпирролидин-2-ил]метокси}-6-этил-3-{{4-[4-(4-метилпиперазин-1ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (182 мг) и уксусной кислоты (3 мл) добавляют 10% палладий-на-угле (53% влажный продукт) (63 мг), затем перемешивают в течение 6 ч в атмосфе- 31 026353 ре газообразного водорода (4 атм.). Реакционную смесь фильтруют через целит, затем смесь концентрируют при пониженном давлении и добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют смешанным растворителем хлороформ:метанол=8:2. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (ΝΗ2 тип: элюент: хлороформ:метанол=98:2) с получением 6-этил-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-5-[(2К)-пирролидин-2-илметокси]пиразин-2-карбоксамида (138 мг) в виде желтого твердого вещества.
Пример получения 389.
К смеси трет-бутил 4-{4-[(3-карбамоил-6-хлор-5-этилпиразин-2-ил)амино]-1Н-пиразол-1ил}пиперидин-1-карбоксилата (1,69 г), этилацетата (10 мл) и этанола (10 мл) добавляют 4 М раствор гидрохлорида этилацетата (20 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь подвергают операции жидкостного разделения добавлением 1 М водного раствора гидроксида натрия и хлороформа. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 5-хлор-6-этил-3-{[1-(пиперидин-4-ил)-1Нпиразол-4-ил]амино}пиразин-2-карбоксамида (1,32 г) в виде желтого твердого вещества.
Пример получения 391.
В атмосфере аргона, к смеси 5-(3-бром-5-нитрофенокси)-6-этил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (312 мг), цинкового порошка (19 мг), бифенил-2-ил (ди-третбутил)фосфина (40 мг), цианида цинка(11) (66 мг) и Ν,Ν-диметилацетамида (6,13 мл) добавляют трифторацетат палладия (III) (20 мг), затем нагревают при 100°С в течение 4 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол=1:0-9:1) с получением 5-(3-циано-5-нитрофенокси)-6-этил-3-{[4-(4-метилпиперазин1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (250 мг) в виде твердого вещества красного цвета.
Пример получения 392.
К смеси 5-хлор-6-этил-3-{[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]амино}пиразин-2-карбоксамида (350 мг) и диизопропилэтиламина (685 мкл) в Ν,Ν-диметилформамиде (3,5 мл) добавляют 2,2,2трифторэтилтрифторметансульфонат (433 мкл) затем оставляют взаимодействовать при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь подвергают жидкостному разделению добавлением этилацетата и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=99:1-90:11) с получением 5-хлор-6-этил-3-({1-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]-1Нпиразол-4-ил}амино)пиразин-2-карбоксамида (424 мг.) в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример получения 395.
К смеси 5-хлор-6-этил-3-{[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]амино}пиразин-2-карбоксамида (350 мг), диизопропилэтиламина (685 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (3,5 мл) добавляют 2бромэтилметиловый эфир (282 мкл), затем оставляют взаимодействовать при 60°С в течение 2 ч. Смесь подвергают жидкостному разделению добавлением этилацетата и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол=99:1-90:10) с получением 5-хлор-6-этил-3-({1-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил}амино)пиразин-2карбоксамида (225 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример получения 403.
К смеси трет-бутил (3К)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (151 мг) и диоксана (4 мл) добавляют трет-бутоксид калия (91 мг) и 5-хлор-6-циклопропил-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамид (190 мг), затем перемешивают при 100°С в течение 16 ч. После охлаждения добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол=1:0-9:1) с получением трет-бутил (3К)-3-{[5-карбамоил-3-циклопропил-6-({4-[4(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил] фенил}амино)пиразин-2-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилата (189 мг) в виде желтого твердого вещества.
Пример получения 405.
К смеси 5-[2-(дибензиламино)этокси]-6-этил-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (172 мг) и уксусной кислоты (2,84 мл) добавляют 10% палладий-на-угле (53% влажный продукт) (55 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч в атмосфере газообразного водорода (4 атм.). Смесь фильтруют через целит, и затем добавляют 20% гидроксид палладия-на-угле (36 мг), затем перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода (4 атм.).
- 32 026353
Смесь фильтруют через целит, и затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикателем (ΝΗ2 тип: элюент: хлороформ:метанол=99:1) с получением (5-(2-аминоэтокси)-6-этил-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (123 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример получения 406.
К смеси трет-бутил (3К)-3-(метоксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (206 мг), метанола (3,09 мл) и 36% водного раствора формальдегида (187 мг) добавляют 10% палладий-на-угле (50% влажный продукт) (76 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере газообразного водорода (1 атм.). Реакционную смесь фильтруют через целит, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением трет-бутил (3К)-3-(метоксиметил)-4-метилпиперазин-1-карбоксилата (231 мг) в виде масла.
Пример получения 407.
К смеси трет-бутил (3К)-3-(метоксиметил)-4-метилпиперазин-1-карбоксилата (220 мг) и этилацетата (2,33 мл) добавляют 4 М раствор хлористого водорода в этилацетате (2,19 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением дигидрохлорида (2К)-2-(метоксиметил)-1-метилпиперазина (218 мг) в виде белого твердого вещества.
Пример получения 410.
К смеси 1-метил-4-[1-(4-нитрофенил)пиперидин-4-ил]пиперазина (4,84 г) и 1,2-дихлорэтана (50 мл) добавляют хлорформиат 1-хлорэтила (2,2 мл), затем перемешивают при 90°С в течение 3 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и затем добавляют метанол (85 мл) с последующим нагреванием и кипячением с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток промывают этилацетатом с получением моногидрохлорида 1-[1-(4нитрофенил)пиперидин-4-ил]пиперазина (3,74 г) в виде желтого твердого вещества.
Пример получения 415.
Смесь моногидрохлорида 1-[1-(4-нитрофенил)пиперидин-4-ил]пиперазина (1 г), оксетан-3-она (300 мг), триацетоксиборгидрида натрия (1,02 г), дихлорметана (20 мл), уксусной кислоты (1 мл) и хлороформа (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и хлороформ, затем подвергают жидкостному разделению. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол=1:0-9:1) с получением 1-[1(4-нитрофенил)пиперидин-4-ил]-4-(оксетан-3-ил)пиперазина (670 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример получения 422.
В атмосфере аргона к смеси Ν-аллилморфолина (274 мкл) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляют 9борабицикло[3.3.1]нонан (0,5 М раствор в тетрагидрофуране 4,01 мл) при охлаждении льдом, затем перемешивают при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют смесь 5-(3аминофенокси)-3-{[3-бром-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (1 г), Ν,Νдиметилформамида (10 мл) и карбоната калия (1,39 г), воды (1 мл) и комплекса дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия(11) и дихлорметана (164 мг), затем перемешивают при 60°С в течение 40 ч. Реакционную смесь охлаждают, и затем добавляют хлороформ. Затем нерастворимое вещество отделяют фильтрацией. Фильтрат промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный раствор аммиака=1000:10:1-150:10:1) с получением 5-(3аминофенокси)-3-({4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-[3-(морфолин-4-ил)пропил]фенил}амино)пиразин-2карбоксамида (67 мг) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
Пример получения 427.
Смесь 5-хлор-6-этил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (200 мг), 2-амино-4-пиридинола (118 мг), карбоната цезия (348 мг) и Ν-метилпирролидона (2 мл) перемешивают при 120°С в течение 3 ч. Реакционную смесь очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол=95:5-80:20, тип ΝΗ2: элюент: хлороформ:метанол=99:1-98:2) и затем промывают этилацетатом с получением 5-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]-6-этил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (104 мг) в виде желтого твердого вещества.
Пример получения 428.
Смесь 3,5-дихлор-6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиразин-2-карбоксамида (2,0 г), 2-(4-амино-1Нпиразол-1-ил)этан-1-ола (1,12 г), диизопропилэтиламина (2,79 мл) и диоксана (20 мл) нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют смесью хлороформ:метанол (10:1). Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хло- 33 026353 роформ:метанол=99:1-90:10) с получением 5-хлор-3-{[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]амино}-б-(2гидроксипропан-2-ил)пиразин-2-карбоксамида (1,б9 г) в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример получения 432.
Смесь 5-{[(1К, 28)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)циклопентил]окси}-б-этил-3-({4[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (322 мг), моногидрата гидразина (99 мг), тетрагидрофурана (б,44 мл) и этанола (б,44 мл) перемешивают при 80°С в течение ночи. Нерастворимое вещество отделяют фильтрацией, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (тип ΝΗ2: элюент: хлороформ:метанол=99:1-97:3) с получением 5-{ [(1К,28)-2-аминоциклопентил]окси}-б-этил-3-({4-[4-(4метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (117 мг) в виде бледножелтого твердого вещества.
Пример получения 435.
Смесь 5-хлор-3-{[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]амино}-б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиразин2-карбоксамида (700 мг), трет-бутил (3К)-3-аминопирролидин-1-карбоксилата (1,05 мл), диизопропилэтиламина (1,0б мл) и Ν-метилпирролидона (2,5 мл) подвергают взаимодействию в микроволновом реакторе при 180°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют смешанный растворитель насыщенный солевой раствор:вода (1:1), затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол=99:1-90:10, тип ΝΗ2: элюент: хлороформ:метанол=99:1-95:5) с получением трет-бутил (3К)-3-{[5-карбамоил-б-{[1-(2гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]амино}-3-(проп-1-ен-2-ил)пиразин-2-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилата (928 мг) в виде желтого аморфного вещества.
Пример получения 438.
Смесь 5-хлор-3-{[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]амино}-б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиразин2-карбоксамида (790 мг), 5-амино-2-фторфенола (442 мг), карбоната калия (б41 мг) и Νметилпирролидона (8 мл) подвергают взаимодействию при 100°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют смешанный растворитель насыщенный солевой раствор:вода (1:1), затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол=99:1-80:20) с получением 5-(5-амино-2-фторфенокси)-3-{[1-(2гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]амино}-б-(2-гидрокси-2-ил)пиразин-2-карбоксамида (523 мг) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Пример получения 441.
Смесь 5-(5-амино-2-фторфенокси)-3-{[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]амино}-б-(2-гидроксипропан-2-ил)пиразин-2-карбоксамида (515 мг), диизопропилэтиламина (409 мкл) и Ν-метилпирролидона (3 мл) подвергают взаимодействию в микроволновом реакторе при 200°С в течение 4 ч. Смесь очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол=98:2-90:10) с получением 5-(5амино-2-фторфенокси)-3-{[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]амино}-б-(проп-1-ен-2-ил)пиразин-2карбоксамида (408 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример получения 442.
К смеси трет-бутил[(18,2К)-2-аминоциклогексил]карбамата (500 мг) и этанола (10 мл) добавляют 1Н-бензотриазол-1-илметанол (350 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 7 ч. Добавляют боргидрид натрия (180 мг) при охлаждении льдом, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем подвергают жидкостному разделению. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный раствор аммиака=1:0:0-190:9:1) с получением трет-бутил[(18,2К)-2-(метиламино)циклогексил]карбамата (174 мг) в виде бледно-желтого масла.
Пример получения 451.
К смеси 5-{[(1К,28)-2-аминоциклогексил]амино}-б-этил-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (б2 мг), этанола (5 мл) и тетрагидрофурана (3 мл) добавляют 1Н-бензотриазол-1-илметанол (18 мг) и ацетат натрия (15 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 7 ч. Добавляют триацетоксиборгидрид натрия (50 мг) при охлаждении льдом, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем подвергают жидкостному разделению. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный раствор аммиака=500:10:1-200:10:1) с получением б-этил-5-{[(1К,28)-2(метиламино)циклогексил]амино}-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил}пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин2-карбоксамида (43 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
- 34 026353
Пример получения 452.
В атмосфере азота к смеси (1К,2§)-2-(бензиламино)циклопентанола (1,36 г), 1,2-дихлорэтана (34 мл) и 37% водного раствора формальдегида (1,73 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (4,52 г), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, реакционную смесь подкисляют добавлением 1 М хлористоводородной кислоты. Водную фазу промывают этилацетатом. Водную фазу подщелачивают 1 М водным раствором гидроксида натрия и затем добавляют хлороформ с последующим жидкостным разделением. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором, и сушат над безводным сульфатом магния. Смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением (1К,2§)2-[бензил(метил)амино]циклопентанола (1,38 г).
Пример получения 456.
К смеси трет-бутил (3К)-3-{[3-бром-5-карбамоил-6-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил]фенил}амино)пиразин-2-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилата (220 мг), неопентилгликолевого эфира 2-циано-3-метоксифенилбората (164 мг) и тетракистрифенилфосфинпалладия(0) (39 мг), диоксана (8,8 мл) добавляют 2 М водный раствор карбоната натрия (836 мкл), затем перемешивают при 100°С в течение 3 ч в атмосфере аргона. После охлаждения смесь подвергают жидкостному разделению добавлением этилацетата и воды. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный раствор аммиака=1:0:0-200:10:1) с получением трет-бутил (3К)-3-{[5карбамоил-3-(2-циано-3-метоксифенил)-6-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилата (208 мг).
Пример получения 460.
Смесь 5-{[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)бензил]окси}-6-этил-3-({4-[4-(4метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (540 мг), тетрагидрофурана (10,8 мл), этанола (10,8 мл) и моногидрата гидразина (160 мг) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 ч. Реакционную смесь подвергают жидкостному разделению добавлением воды и хлороформа. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (тип ΝΗ2: элюент: этилацетат и затем хлороформ:метанол=97:3) с получением 5-[(2-аминобензил)окси]-6-этил-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-2-карбоксамида (315 мг) в виде коричневого твердого вещества.
Пример получения 471.
К смеси 5-хлор-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (11,2 г) и трифторуксусной кислоты (110 мл) добавляют триэтилсилан (18,2 мл) при охлаждении льдом, затем перемешивают при охлаждении льдом в течение 10 мин и при комнатной температуре в течение 14 ч. После концентрирования реакционную смесь разбавляют хлороформом и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный аммиак=1:0:0500:10:1) с получением оранжевого твердого вещества. Полученное твердое вещество промывают этилацетатом с получением 5-хлор-6-изопропил-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (9,2 г) в виде оранжевого твердого вещества.
Соединения, показанные в табл. 4-95 ниже, получают согласно способу получения из примеров получения, показанных выше. Кроме того, способы получения, структуры и физико-химические данные соответствующих соединений из примеров получения показаны в таблицах 4-95. В примерах ниже * у номеров примеров указывает, что соединение является соединением референсного примера.
Пример 1.
К смеси 5-(3-аминофенокси)-6-этил-3-{ [4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2карбоксамида (2 г), диизопропилэтиламина (1,53 мл) и хлороформа (100 мл) добавляют хлорид акрилоила (508 мкл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием в течение 1 ч. Добавляют хлорид акрилоила (363 мкл), затем перемешивают в течение 1 ч. Смесь подвергают жидкостному разделению добавлением хлороформа и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, и органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Раствор концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол:28% водный аммиак=1:0:0-200:10:1). Добавляют этилацетат, твердое вещество собирают фильтрацией и сушат при пониженном давлении с получением 5-[3-(акрилоиламино)фенокси]-6-этил-3{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (1,6 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
- 35 026353
Пример 2*.
К смеси 4-бромкротоновой кислоты (632 мг) и ацетонитрила (11 мл) добавляют оксалилхлорид (308 мкл) и Ν,Ν-диметилформамид (2 капли) при охлаждении льдом, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси 5-(3-аминофенокси)-6-изопропил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (1,1 г) и Ν-метилпирролидона (22 мл) добавляют раствор хлорангидрида кислоты, полученный выше при охлаждении льдом, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрацией и сушат при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол=1:0-9:1) с получением 5-(3-{[(2Е)-4-хлорбута-2-еноил]амино}фенокси-6-изопропил-3{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (125 мг) в виде твердого вещества.
Пример 3*.
К смеси гидрохлорида транс-4-диметиламинокротоновой кислоты (113 мг) и ацетонитрила (1,9 мл) добавляют оксалилдихлорид (55 мкл) и Ν,Ν-диметилформамид (2 капли) при охлаждении льдом, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси 5-(3-аминофенокси)-6-этил-3-{[4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (190 мг) и Ν-метилпирролидона (3,8 мл) добавляют раствор хлорангидрида кислоты, полученный выше при охлаждении льдом, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и затем промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный аммиак=1:0:0-100:10:1). Добавляют этилацетат, и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и затем сушат при пониженном давлении с получением 5-(3-{[(2Е)-4(диметиламино)бута-2-еноил]амино}фенокси)-6-этил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (107 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример 4*.
К смеси 5-(3-{[(2Е)-4-хлорбута-2-еноил]амино}фенокси)-6-изопропил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (80 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (800 мкл) добавляют диизопропилэтиламин (25 мкл) и морфолин (11 мкл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду, и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный аммиак=1:0:0100:10:1). Добавляют диизопропиловый эфир и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и сушат при пониженном давлении с получением 6-изопропил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амино}-5-(3-{[(2Е)-4-(морфолин-4-ил)бут-2-еноил]амино}фенокси)пиразин-2-карбоксамида (27 мг) в виде твердого вещества.
Пример 5*.
К смеси 5-[3 -(акрилоиламино)фенокси] -6-этил-3 -{[3 -метил-4-(4-оксопиперидин-1 -ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (200 мг), морфолина (35 мкл) и 1,2-дихлорэтана (1,94 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (100 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и воду, затем дважды экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол=100:0-99:1-97:3) с получением 5-[3-(акрилоиламино)фенокси]-6-этил-3-({3метил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (55 мг) в виде твердого вещества.
Пример 6.
К смеси 6-этил-3 -{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]амино } -5-(3 -нитрофенокси)пиразин-2-карбоксамида (250 мг), этанола (25 мл) и воды (5 мл) добавляют хлорид аммония (1,05 г) и порошок железа (550 мг), затем перемешивают при 60°С в течение 6 ч. Добавляют хлорид аммония (275 мг) и порошок железа (527 мг), затем перемешивают при 60°С в течение 2 ч. После фильтрации через целит растворитель выпаривают при пониженном давлении, и смесь подвергают жидкостному разделению добавлением хлороформа и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный аммиак=1:0:0-200:10:1). Добавляют диизопропиловый эфир и твердое вещество собирают фильтрацией и затем сушат при пониженном давлении. К смеси полученного остатка и хлороформа (9,25 мл) добавляют диизопропилэтиламин (133 мкл) и хлорид акрилоила (44 мкл) при охлаждении на льду, затем перемешивают в течение 1 ч. Добавляют хлорид акрилоила (32 мкл), затем перемешивают в течение 1 ч. Добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (1 мл) при охлаждении на льду, и смесь подвергают жидкостному разделению добавлением хлороформа и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, затем растворитель выпари- 36 026353 вают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный аммиак=1:0:0-200:10:1), и к полученному остатку добавляют этилацетат. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и сушат при пониженном давлении с получением 5-[3-(акрилоиламино)фенокси]-6-этил-3-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (126 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример 7*.
К смеси 5-(3-аминофенокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-{ [4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (27 мг), диизопропилэтиламина (29 мкл) и хлороформа (5 мл) добавляют хлорид акрилоила (7 мкл) при охлаждении льдом, затем перемешивают в течение 30 мин. Добавляют еще хлорид акрилоила (7 мкл), затем перемешивают в течение еще 30 мин при охлаждении льдом. Добавляют диизопропилэтиламин (29 мкл) и хлорид акрилоила (7 мкл), затем перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом. Добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и тетрагидрофуран (20 мл) при охлаждении льдом, затем перемешивают в течение 10 мин при охлаждении льдом. В реакционную смесь добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (2 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь подвергают жидкостному разделению, и к органической фазе добавляют силикагель. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный аммиак=1:0:0-200:10:1), промывают этилацетатом, и твердое вещество собирают фильтрацией и затем сушат при пониженном давлении с получением 5-[3(акрилоиламино)фенокси]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (18 мг) в виде желтого твердого вещества.
Пример 8.
К смеси трет-бутил (2К,68)-4-[4-({6-[3-(акрилоиламино)фенокси]-3-карбамоил-5-этилпиразин-2ил}амино)фенил]-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата (175 мг) и тетрагидрофурана (3 мл) добавляют 4 М раствор хлористого водорода в диоксане (3 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток промывают этилацетатом и затем сушат при комнатной температуре с получением 5-[3-(акрилоиламино)фенокси]-3({4-[(3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]фенил}амино)-6-этилпиразин-2-карбоксамида (157 мг) в виде желтого твердого вещества.
Пример 75.
К смеси 6-этил-3-{ [4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил)пиразин-2-карбоксамида (40 мг), диизопропилэтиламина (75 мкл) и хлороформа (4 мл) добавляют при охлаждении льдом хлорид акрилоила (25 мкл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией хлороформом. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный аммиак=1:0:0-100:10:1). К раствору полученного маслянистого вещества в этилацетате добавляют 4 М раствор хлористого водорода в этилацетате, затем перемешивают в течение 5 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученное твердое вещество промывают диизопропиловым эфиром с получением моногидрохлорида 5-(1акрилоил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-6-этил-3-{ [4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]амино}пиразин2-карбоксамида (21 мг) в виде твердого вещества оранжевого цвета.
Пример 122*.
К смеси трет-бутил 3-{[5-карбамоил-3-этил-6-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил]фенил}амино)пиразин-2-ил]амино}азетидин-1-карбоксилата (130 мг) и дихлорметана (1 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл) при 0°С, затем перемешивают в течение 2 ч. Растворитель выпаривают и подвергают жидкостному разделению добавлением хлороформа и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К смеси полученного остатка и хлороформа (4 мл) добавляют диизопропилэтиламин (140 мкл) и акрилоилхлорид (40 мкл) при охлаждении льдом, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь подвергают жидкостному разделению добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом, магния, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный аммиак=1:0:0-100:10:1) с получением 5-[(1-акрилоилазетидин-3-ил)амино]-6этил-3 -({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил] фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (18 мг).
Пример 192 (референсный).
К смеси {(28)-4-[4-({6-[3-(акрилоиламино)фенокси]-3-карбамоил-5-этилпиразин-2-ил}амиино)фенил]-1-метилпиперазин-2-ил)метилакрилата (197 мг) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (807 мкл), затем перемешивают при комнатной температуре в тече- 37 026353 ние 8 ч. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением 1 М хлористо-водородной кислоты (807 мкл) и затем добавляют воду. Смесь трижды экстрагируют смешанным растворителем метанол:хлороформ (1:9). Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (тип ΝΗ2: элюент: хлороформ:метанол=97:3-95:5) с получением 5-[3 -(акрилоиламино)фенокси] -6-этил-3 -({4-[(3 8)-3 -(гидроксиметил)-4-метилпиперазин-1 -ил] фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (41 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример 205*.
К смеси 5-(3-аминофенокси)-6-этил-3-({4-[(3К)-3-(гидроксиметил)-4-метилпиперазин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (227 мг), дихлорметана (6,8 мл) и диизопропилэтиламина (326 мкл) добавляют хлорид акрилоила (116 мкл) при 0°С, затем перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. К смеси добавляют воду и хлороформ, затем подвергают жидкостному разделению. Отделенную органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После концентрирации при пониженном давлении к полученному остатку добавляют тетрагидрофуран (4,5 мл) и 1 М водный раствор гидроксида натрия (1,1 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь нейтрализуют добавлением 1 М хлористо-водородной кислоты и экстрагируют три раза смешанным растворителем хлороформ:метанол (9:1). Отделенную органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После концентрации при пониженном давлении полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол=9:1). Добавляют смешанный растворитель гексан:этилацетат (19:1), и твердое вещество собирают фильтрацией, затем промывают и сушат при пониженном давлении с получением 5-[3 -(акрилоиламино)фенокси] -6-этил-3 -({4-[(3К)-3 -(гидроксиметил)-4-метилпиперазин-1 ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (27 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример 214*.
К смеси 3-{[1 -(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]амино}-6-изопропил-5-[(3К)-лирролидин-3 илокси]пиразин-2-карбоксамида (476 мг), хлороформа (5 мл) и диизопропилэтиламина (867 мкл) добавляют хлорид акрилоила (226 мкл) при 0°С, затем перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. Растворитель из реакционной смеси выпаривают, и затем к полученному остатку добавляют тетрагидрофуран (5 мл) и 1 М водный раствор гидроксида натрия (5 мл), затем перемешивают при 50°С в течение 4 ч. После охлаждения смесь экстрагируют хлороформом и органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия. После концентрации при пониженном давлении полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:28% водный аммиак=980:18:2-90:9:1) и затем промывают диизопропиловым эфиром с получением 5-{[(3К)-1-акрилоилпирролидин-3ил]окси}-3-{[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]амино}-6-изопропилпиразин-2-карбоксамида (343 мг) в виде желтого твердого вещества.
Пример 231*.
Смесь 5-хлор-6-этил-3 -({4-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил] фенил}амино)пиразин-2карбоксамида (21 мг), трет-бутил (2-аминоэтил)метилкарбамата (31 мг), диизопропилэтиламина (16 мкл) и Ν-метилпирролидона (0,3 мл) перемешивают при 140°С в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляют Ρδ-бензальдегид (Вю1аде, 150 мг) при комнатной температуре, Ν,Ν-диметилформамид (1 мл), затем перемешивают в течение 2 ч и нерастворимые вещества отфильтровывают. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и в полученный остаток добавляют метанол (0,5 мл) и 4 М раствор хлористого водорода в диоксане (0,45 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляют тетрагидрофуран (0,9 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (1 мл), затем перемешивают при комнатной температуре. Добавляют хлорид акрилоила (8 мкл) и тетрагидрофуран (0,1 мл) при комнатной температуре, затем перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь экстрагируют хлороформом. Растворитель из органической фазы выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (метанол/0,1% водный раствор муравьиной кислоты) с получением 5-({2[акрилоил(метил)амино]этил}амино)-6-этил-3 -({4-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (1 мг).
Пример 253.
Смесь 5-хлор-6-этил-3 -({4-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил] фенил}амино)пиразин-2карбоксамида (21 мг), трет-бутиловый эфир 2,7-диазаспиро[4,4]нонан-2-карбоновой кислоты (41 мг), диизопропилэтиламина (16 мкл) и Ν-метилпирролидона (0,3 мл) перемешивают при 140°С в течение 2 с половиной часов. К реакционной смеси добавляют Ρδ-изоцианат (Вю1адс, 100 мг) при комнатной температуре, добавляют Ν,Ν-диметилформамид (1 мл), затем перемешивают в течение 2 ч и нерастворимое вещество фильтруют. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и в полученный остаток добавляют метанол (0,5 мл) и 4 М раствор хлористого водорода в диоксане (0,45 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и в полученный остаток добавляют тетрагидрофуран (0,9 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (1 мл). Добавляют хлорид акрилоила (8 мкл) и тетрагидрофуран (0,1 мл) при комнатной температуре,
- 38 026353 затем перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь экстрагируют хлороформом. Растворитель из органической фазы выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (метанол/0,1% водный раствор муравьиной кислоты) с получением 5-(7-акрилоил-2,7диазаспиро[4,4]нон-2-ил)-6-этил-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (2 мг).
Пример 254.
Смесь 5-[3-(акрилоиламино)фенокси]-6-этил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин2-карбоксамида (100 мг) и ацетонитрила (3 мл) нагревают до 50°С, и добавляют 2 М водный раствор метансульфоновой кислоты (100 мкл), затем перемешивают при 50°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Осажденное твердое вещество собирают фильтрацией и сушат при 50°С в течение 6 ч при пониженном давлении с получением монометансульфоната 5-[3-(акрилоиламино)фенокси]-6-этил-3-{ [4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (104 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Е8Н: 502.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): 1,32 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 2,31 (3Н, с), 2,76-2,90 (7Н, м), 3,04-3,70 (6Н, м), 5,78 (1Н, дд, 1=2,0, 10,0 Гц), 6,27 (1Н, дд, 1=2,0, 17,0 Гц), 6,44 (1Н, дд, 1=10,0, 17,0 Гц), 6,65 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 6,967,01 (1Н, м), 7,14 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,46 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,56 (1Н, т, 1=2,2 Гц), 7,67-7,72 (2Н, м), 7,95-7,99 (1Н, м), 9,50 (1Н, шир.с), 10,34 (1Н, с), 11,00 (1Н, с).
Порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения из примера 254 показана на фиг. 1.
Пример 255*.
Монометансульфонат 5-(3-{ [(2Е)-4-(диметиламино)-2-бутеноил]амино}фенокси)-6-этил-3-{ [4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамид (48 мг) получают в виде твердого вещества желтого цвета по методике примера 254 с применением 5-(3-{[(2Е)-4-(диметиламино)-2бутеноил]амино}фенокси)-6-этил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (80 мг).
Е8Н: 559.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): 1,32 (3Н, т, 1=7, 5 Гц), 2,32 (3Н, с), 2,48-4,40 (22Н, м), 6,37 (1Н, д, 1=15,4 Гц), 6,61 (2Н, д, 1=9, 1 Гц), 6,69-6,78 (1Н, м), 6,96-7,02 (1Н, м), 7,10 (2Н, д, 1=9, 1 Гц), 7,43-7,50 (1Н, м), 7,597,72 (3Н, м), 7,93-7,99 (1Н, м), 10,38 (1Н, шир.с), 10,96 (1Η, с).
Порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения из примера 255* показана на фиг. 2.
Пример 256.
Монометансульфонат 5-[3-{акрилоиламино)-2-метилфенокси] -6-этил-3-{ [4-(4-метилпиперазин-1 ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (34 мг) получают в виде твердого вещества желтого цвета по методике примера 254 с применением 5-[3-(акрилоиламино)-2-метилфенокси]-6-этил-3-{[4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (40 мг).
Е8Н: 516.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): 1,34 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 2,02 (3Н, с), 2,31 (3Н, с), 2,80-2,93 (7Н, м), 3,02-3,90 (6Н, м), 5,74-5,83 (1Н, м), 6,29 (1Н, ДД, 1=2,1, 17,0 Гц), 6,61 (1Н, дд, 1=10,0, 17,0 Гц), 6,68 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 6,98-7,07 (3Н, м), 7,32 (1Н, т, 1=8,2 Гц), 7,62-7,71 (2Н, м), 7,93-7,99 (1Н, м), 9,49 (1Н, шир.с), 9,62 (1Н, с), 10,99 (1Н, с).
Порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения из примера 256 показана на фиг. 3.
Пример 257.
Монометансульфонат 5-[3-(акрилоиламино)фенокси]-6-изопропил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (80 мг) получают в виде твердого вещества желтого цвета по методике примера 254 с применением 5-[3-(акрилоиламино)фенокси]-6-изопропил-3-{[4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (100 мг).
Е8Н: 516.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): 1,33 (6Н, д, 1=6,8 Гц), 2,31 (3Н, с), 2,76-2,91 (5Н, м), 3,04-3,70 (7Н, м), 5,78 (1Н, дд, 1=2,0, 10,0 Гц), 6,27 (1Н, дд, 1=2,0, 17,0 Гц), 6,44 (1Н, дд, 1=10,0, 17,0 Гц), 6,64 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 6,967,01 (1Н, м), 7,13 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,46 (1Н, т, 1=8,2 Гц), 7,55 (1Н, т, 1=2, 1 Гц), 7,67-7,75 (2Н, м), 7,917,96 (1Н, м), 9,50 (1Н, шир.с), 10,33 (1Н, с), 10,98 (1Н, с).
Порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения из примера 257 показана на фиг. 4.
Пример 258.
Монометансульфонат 5-(1 -акрилоилпиперидин-4-ил)-6-этил-3 -({3 -метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1 ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (20 мг) получают в виде твердого вещества желтого цвета по методике примера 254 с применением 5-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-6-этил-3-({3метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил] фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (21 мг).
Е8Н: 575.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): 1,25 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,48-3,60 (35Н, м), 4,14-4,24 (1Н, м), 4,52-4,62 (1Н, м), 5,68 (1Н, дд, 1=2,5, 10,5 Гц), 6,12 (1Н, дд, 1=2,5, 16,7 Гц), 6,87 (1Н, дд, 1=10,5, 16,7 Гц), 6,93 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,27-7,35 (1Н, м), 7,56-7,64 (1Н, м), 7,78-7,88 (1Н, м), 8,08-8,18 (1Н, м), 9,00-9,40 (1Н, м), 10,86 (1Н, с).
- 39 026353
Порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения из примера 257 показана на фиг. 5.
Пример 259.
Монометансульфонат 5-[3-(акрилоиламино)фенокси]-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (102 мг) получают в виде твердого вещества желтого цвета по методике примера 254 с применением 5-[3-(акрилоиламино)фенокси]-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амиино}пиразин-2-карбоксамида (100 мг).
Ε8Η: 474.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): 2,32 (3Н, с), 2,60-3,90 (11Н, м), 5,78 (1Н, дд, 1=2,0, 10,0 Гц), 6,27 (1Н, дд, 1=2,0, 17,0 Гц), 6,45 (1Н, дд, 1=10,0, 17,0 Гц), 6,70 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 6,98-7,03 (1Н, м), 7,21 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,46 (1Н, т, 1=8,2 Гц), 7,60 (1Н, т, 1=2, 1 Гц), 7,64-7,75 (2Н, м), 7,80 (1Н, с), 8,12-8,15 (1Н, м), 9,52 (1Н, шир.с), 10,35 (1Н, с), 11,23 (1Н, с).
Порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения из примера 259 показана на фиг. 6.
Пример 260.
Монометансульфонат 5-[3-(акрилоиламино)фенокси]-6-этил-3-{[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (42 мг) получают в виде твердого вещества бледно-желтого цвета по методике примера 254 с применением 5-[3-(акрилоиламино)фенокси]-6-этил-3-{[4-(4-этилпиперазин-1ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (40 мг).
Ε8Η: 516.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): 1,25 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,32 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 2,31 (3Н, с), 2,78-3,68 (12Н, м), 5,78 (1Н, дд, 1=2,0, 10,0 Гц), 6,28 (1Н, ДД, 1=2,0, 17,0 Гц), 6,44 (1Н, дд, 1=10,0, 17,0 Гц), 6,65 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 6,96-7,01 (1Н, м), 7,14 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,46 (1Н, т, 1=8,2 Гц), 7,54-7,58 (1Н, м), 7,65-7,72 (2Н, м), 7,95-8,00 (1Н, м), 9,25 (1Н, шир.с), 10,33 (1Н, с), 11,00 (1Н, с).
Порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения из примера 260 показана на фиг. 7.
Пример 261.
Монометансульфонат 5-{[(3К)-1-акрилоилпирролидин-3-ил]окси}-6-этил-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (97 мг) получают в виде твердого вещества бледно-желтого цвета по методике примера 254 с применением 5-{[(3К)-1акрилоилпирролидин-3 -ил]окси}-6-этил-3 -({4-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил] фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (100 мг).
Ε8Η: 563.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): 1,16 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,40-3,98 (31Н, м), 5,46-5,57 (1Н, м), 5,63-5,73 (1Н, м), 6,11-6,19 (1Н, м), 6,49-6,69 (1Н, м), 6,89-7,01 (2Н, м), 7,39-7,50 (2Н, м), 7,53-7,61 (1Н, м), 7,80-7,89 (1Н, м), 9,00-9,38 (1Н, м), 10,90-11,07 (1Н, м).
Порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения из примера 261 показана на фиг. 8.
Пример 262.
Монометансульфонат 5-[3 -(акрилоиламино)фенокси] -6-изопропил-3 -{[1-(1 -метилпиперидин-4-ил)1Н-пиразол-4-ил]амино}пиразин-2-карбоксамида (15 мг) получают в виде твердого вещества бледножелтого цвета по методике примера 254 с применением 5-[3-(акрилоиламино)фенокси]-6-изопропил-3{[1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]амино}пиразин-2-карбоксамида (17 мг).
Ε8Η: 505.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): 1,33 (6Н, д, 1=6,8 Гц), 1,86-2,14 (4Н, м), 2,31 (3Н, с), 2,85 (3Н, с), 3,06-3,60 (5Н, м), 3,84-3,96 (1Н, м), 5,79 (1Н, дд, 1=2,0, 10,0 Гц), 6,28 (1Н, дд, 1=2,0, 17,0 Гц), 6,43 (1Н, дд, 1=10,0, 17,0 Гц), 6,97-7,07 (2Н, м), 7,38 (1Н, с), 7,46-7,59 (2Н, м), 7,66-7,73 (1Н, м), 7,78-7,92 (2Н, м), 9,31 (1Н, шир.с), 10,38 (1Н, с), 10,67 (1Н, с).
Порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения из примера 262 показана на фиг. 9.
Пример 263.
Монометансульфонат 5-[3 -(акрилоиламино)фенокси] -3 -({4-[(3 §)-3,4-диметилпиперазин-1-ил] фенил}амино)-6-этилпиразин-2-карбоксамида (72 мг) получают в виде твердого вещества желтого цвета по методике примера 254 с применением 5-[3-(акрилоиламино)фенокси]-3-({4-[(38)-3,4-диметилпиперазин1-ил]фенил}амино)-6-этилпиразин-2-карбоксамида (80 мг).
Ε8Η: 516.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): 1,26-1,38 (6Н, м), 2,31 (3Н, с), 2,50-3,80 (12Н, м), 5,78 (1Н, дд, 1=2,0, 10,0 Гц), 6,27 (1Н, дд, 1=2,0, 17,0 Гц), 6,44 (1Н, дд, 1=10,0, 17,0 Гц), 6,65 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 6,96-7,01 (1Н, м), 7,13 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,46 (1Н, т, 1=8,2 Гц), 7,53-7,57 (1Н, м), 7,66-7,74 (2Н, м), 7,94-8,01 (1Н, м), 9,20-9,82 (1Н, м), 10,34 (1Н, с), 10,98 (1Н, с).
Порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения из примера 263 показана на фиг. 10.
Пример 264.
Монометансульфонат 5-[3-(акрилоиламино)фенокси] -3 -({4-[(3К)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил}амино)-6-этилпиразин-2-карбоксамида (58 мг) получают в виде твердого вещества желтого цвета по методике примера 254 с применением 5-[3-(акрилоиламино) фенокси]-3-({4-[(3К)-3,4-диметилпиперазин1-ил]фенил}амино)-6-этилпиразин-2-карбоксамида (80 мг).
Ε8!+: 516.
- 40 026353 'ίί-ЯМР (ДМСО-Й6): 1,28-1,36 (6Н, м), 2,31 (3Н, с), 2,50-3,80 (12Н, м), 5,78 (1Н, дд, 1=2,0, 10,0 Гц), 6,27 (1Н, дд, 1=2,0, 17,0 Гц), 6,44 (1Н, дд, 1=10,0, 17,0 Гц), 6,65 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 6,94-7,02 (1Н, м), 7,14 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,46 (1Н, т, 1=8,2 Гц), 7,53-7,57 (1Н, м), 7,67-7,74 (2Н, м), 7,94-7,99 (1Н, м), 9,20-9,82 (1Н, м), 10,34 (1Н, с), 10,99 (1Н, с).
Порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения из примера 264 показана на фиг. 11.
Пример 265.
Монометансульфонат 5-[5-(акрклоиламино)-2-фторфенокси]-6-этил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (48 мг) получают в виде твердого вещества желтого цвета по методике примера 254 с применением 5-[5-(акрилоиламино)-2-фторфенокси]-6-этил-3-{[4-(4метилпиперазин-1-ил) фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (50 мг).
Е81+: 520.
!Н-ЯМР (ДМСО-Й6): 1,32 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 2,32 (3Н, с), 2,80-2,97 (7Н, м), 3,03-3,80 (6Н, м), 5,79 (1Н, дд, 1=2,0, 10,0 Гц), 6,27 (1Н, дд, 1=2,0, 17,0 Гц), 6,42 (1Н, дд, 1=10,0, 17,0 Гц), 6,66 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,09 (2Н, д, 1=9, 1 Гц), 7,41-7,49 (1Н, м), 7,67-7,77 (3Н, м), 7,97-8,04 (1Н, м), 9,51 (1Н, шир.с), 10,37 (1Н, с), 11,01 (1Н, с).
Порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения из примера 265 показана на фиг. 12.
Соединения, показанные в табл. 96-150 ниже, получают согласно методам получения из примеров, представленных выше. Далее, для соответствующих соединений из примеров, за исключением примеров 254-265, структуры показаны в табл. 96-150, способы получения и физико-химические данные показаны в табл. 151-160. В табл. 96-160 * у номеров примеров указывает, что соединение является соединением референсного примера.
Таблица 4
ППр. Пеинт. Структура Данные
1 1 НЛ^Й п Ε81+:323
2 2 ^θ'Ν^Ί О ΔΤττγχ Η 2 Ε8Ι+:478
3 3 Тшм Η2Ν^ Ν ΕΙ Δ ΧΥΧΧ ν '' Ν'' Ο ΝΟ, Η 2 Ε8Ι+:561
4 4 Μ·'Ρ Η 2 Ε5ί+;480
5 5 °ΔΔχΕΔ Ме Η Ε3Ι+:479
6 6 _ Ν П ~ ΟΎ) г Τ Й Ме Ν Ν Ο ’ ΝΟ- Η 2 Ε8Ι+:492
- 41 026353
Таблица 5
ППр. Пси нт. Структура Данные
7 7 γ^Ν^Εΐ: Η 2 Ε8Ι+:448
8 8 Μθ'Ν^> Ο ι Η Ν II И ρ Η 3 Ε8Τ+:447
9 9 Μθ'Ν-^Υ ο ^^^Ν'^Ν'^Ο'^^^'ΝΗ, Η 2 АРС1/Е51 +:462
10 10 Η,, N,9 ,ι>'α.ιχ.α„, Η 3 Ε3Ι+:462
11 11 θγ<νΝΓΕ’ιΠ γ\ΛϊΌ -Чн, Ме Η 2 Ε3Ι+:449
12 12 “‘Ό Η;^ ΎΛ ι А ‘‘‘-••' Ν Ν Ο ^'ΝΗ., Η 3 Ε8Ι+:478
Таблица 6
ΠΠρ. Псинт. Структура Данные
13 13 ΜθΌ ч ЧМрСЧм ΕΙ ρ Η ’ 3 Ε8Ι+:466
14 14 Μθ'Ν'Λχι 0 Н-С ^^Ν Ν Ο ’^ΝΟ, Η 2 АРС1/Е81 +:490
15 15 Ν Μ 9 Н,С Ме-Ν /—Ν ΖΙ 1 1 Γ 1 Η 2 Ε8Ι+:479
16 16 ΜθΝ'''ι 0 μ Ме 'Ν'ΛΌ· ''^''ΝΟ, Η 2 Ε8Ι+:508
17 17 Вое,,--,, Ν ! ο ι, 0 ^ιϊΎι ο Вг ΝΝΌ'^ ΝΟ, Η 2 Ε8Τ+:614, 616
18 18 Вое, Ν ' Η N,9 ЧМрГЛ/к ρ ΟΙ-^^Ν^Ν^Ο^^ΝΟ, Η 2 Ε8Ι+:570. 572
- 42 026353
Таблица 7
ЛПр. Пси нт. Структура Данные
19 19 нО, м м х >ГХ. н 2 Ε8]+:514, 516
20 20 Меч. Ν Ί μ м О °ϊΧχϊΕΆ ^οΥ-ιτΆι, Ε3Ιι·:446
21 21 Хи-ъ, н 2 Ε3Ι+:528, 530
22 22 XX η2ν<? тх4'т т ух Μθ^^νΧ\Χ<¥ ^ΉΗ. Η 2 Ε3Ι+:461
23 23 Меч СХ¥¥< ® /-ч. Χι ГX /X νΧ η Ε3Ι+:527
24 24 “О X Ν XXX1XX η 2 Ε8Ι+:475
Таблица 8
- 43 026353
Таблица 9
ППр. Псинт. Структура Данные
31 31 Μθ'Ν^ о * Ε1 ΧΛνΙΑ··%'ν·Βο° Η АРС1/Е81 +:609
32 32 ΜθΝ^-, '^ΝΤΊ η ν5? % * ^Λ-ΝΛΝΑ0'^Ν'Βοε Η Ε8Ι+:621
33 33 МеТГ! ο * ^ЛТС-ос Η АРС1/Е81 +:623
34 34 Μ^ΝΊ и μ ° Η Ε8Ι+:426
35 35 Μθ-Ν-4 ',-Νγ- ,,ο » и-д^ур- ΑΑ,ΑνΤ0<.ν-Βοο Η Ε8Ι+:623
- 44 026353
Таблица 10
ППр. Псинт, Структура Данные
зе 36 ΜβΝ'^, Н <'%ос Ε8Ι+:619
37 37 -+-, О н Ε8Ι+:519
38 38 МеГО'-| Л'З О МутСΕ1 н Смн Ε8ΐ+:52Ι
39 39 ΗΑΥιίίΊ οιΑ/ή'^%ιο2 Ε8Ι+:339, 341
40 40 νΟΝ^Νθϊ -! Ε3Ι-Η237
41 41 кА Ε8Ι+:207
- 45 026353
Таблица 11
ППр. Псинт. Структура Данные
42 42 \ X ΝΑ νη2 \_Ν '—ζ \=/ Ме Ε5Ι+:260
43 43 \ Λ Ν \ / М02 Н Ε8Ι+:276
44 44 ООО Ме Ε8Ι+:290
45 45 Ме Ме-Ц^А-АА Ме Ме Ε5Ι+:271
46 46 Ме / \ Ή'Ν Ме-Ν —С || Ε5Ι+-.193
47 47 Ме е~\ Αν Μβ-Ν 2—С ί}* ΝΗ2 Ε3Ι+:195
46 1 όχρ νο2 Ε3Ι+:323, 325
49 1 Η^νϊΕίΓτΝ°2 ΟΙ'Άι'Ό''^^ Ε3Ι+Τ23, 325
- 46 026353
Таблица 12
ΠΠρ. Пенит. Структура Данные
50 1 9 Ме Ε3Ι+:337, 339
51 I о Η2ΝΛγΝγΕί р, οιΑΖόΑΥ''νο2 Ме Ε3Ι+:337, 339
52 1 0 Η2Ν’^ίγΝγΕί ΟΙ'χ^Ν'^Ο^χ^''Ν02 Ε3Ι+:337, 339
53 1 и м Ме!>Ьн Η*Ν χ £ Γχ Ε81+:353, 355
54 1 η=ν\νι Ο. сК/о'- ю, Ε3Ι+:295, 297
55 I С|ЛЛсЛ^\ог Ε3Ι+:39!, 393
56 1 ΠϊΝ'Υί'^’γ61 αΑΥ '.А'Вос Η Ε3Ι+:393, 395
- 47 026353
Таблица 13
ППр. Пойнт. Структура Данные
57 2 Υ-Ν ΥΥ ,/Е* Υν сД'^ ΝΟ2 ОМеН Ε8Ι+:508
58 3 ΜΎ> м ΥνΥ< γΕ1 Η νο2 Ε8Ι+:478
59 3 ΜθΌ ΗΜ° ΥΝ\ΛγΕΙ А:;:ГМ°2 Η ΕδΙ+;478
60 3 Ме.. Ν^\ ~ ДлДурх Η 2 Ε8Ι+:492
61 3 Μ6Ό γ ΥΥ ΫΝγΕΙ ^^^νΥ^ο'υΥο., н Ме Ε5.Ι+:492
62 3 _ Ύ Ή „ Β „ ΥΝ γΑ Ύ,Ν.,εΐ ,<ч..,Ме ΥΛΛ/Υνο, Η 2 Ε8Ι+:492
- 48 026353
Таблица 14
ППр. Псинт. Структура Данные
63 3 Η2Ν тк о „ .Е( |Г [)к Ε5Ι+:508
МеО кк- 'Ν' Н к N о кк I / Ο
64 3 η2ν тк О γν _Έί ϊ Π Ε8Ι+:492
Ме' кк Ж н 4ι к кк νο2
65 3 Μθ'Ν^ к^ η2ν η о ...Εί ΪΓ Π Ε3Ι+:546
Р3С кА ν н к N к кк νο2
66 3 Μθ'Ν> к» η2ν ΪΊ о .Л .. ,,ΕΙ Ιί и Ε8Ι+;496
Р' кк к н к Ν' к кк 'νο2
67 3 к О Λ Εί χ ί| ‘к. Ε3Ι+:575
Ме Ν^ Н Ν Π 0 -- ΝΟ2
68 3 Ме'гО к^ η2ν 0 Ό π Ε8Ι+:450
к н к к кк νο2
- 49 026353
Таблица 15
ППр. Попит. Структура Данные
69 3 Μθ'Ό Н N<9 < м Е( X Н 2 Ε8Τ-Η546
70 3 Μθ'Ν^ ъйгй ОМен Ε8Ι+591
71 3 Μθ'Ν'Λ Ί θιΤι'+ο МеО '-' Ν Ν ''Ό ^'ΉΟ, Η 2 Ε8Ϊ+:591
72 3 Η Ν,ί? °'·''’ Ή'' θ'^ί^'ΝΟί Η 2 Ε81+:509
73 3 Г О ’У'Ъ Ε,ρ Μθ'Ν^ Η 2 Ε8Ι+:493
74 3 Η2Ν4 Μ !=♦ /—ч ΝΑ, ''Γί·Ν·νΕ <'+ Ме-Ν >_Ν Ί к Η II Ί 4— ''' Ν Ν Ό '''^’''ΝΟ, Η 2 Ε31+:467
- 50 026353
Таблица 16
ППр. Пси нт. Структура Данные
75 3 Ме. Л ; ( Η N.5? ΙΨ ''ΙΨ ' ΝΟ, Н 2 Ε81+:477
76 3 Им Εί<^ N А н Ме Ε8Ι+:478
77 4 Η Ν,.? МеО. < .Ν.. .,Е1 л. Ν ν 'Ή О' ΝΟ? N / Н 2 Ме'М^ Ε3Ι+:508
78 4 и .. О ΥΥΫΎ* (Рь '''Ή·-ГГ 'Ν<У '''^ 'ΝΟ, Η 2 Ε8Ι+-.492
79 5 °'~Ί и к, θ к/Νγ^Ακΐγ,ΕΙ /¾. сг'^ν^ν'ό'Λ',<#Λ'νο5 Η 2 Ε8Ι+:499, 501
80 5 Ме'''-^''Ν -^Ν 0 '^ ΝΟ, Η 2 Ε8Ι+:479
- 51 026353
Таблица 17
ΠΠρ. Псинт. Структура Данные
81 5 Η2Ν.° ί Ήΐ ,Β . Ιί ^4 Ε8Ι+:483
-Α Η X Λ Ν 0 Άο2
82 5 Βο°.Ν^ η2ν ΥΥ ο ''4γΝ Ίί ιΓ Ά. Ε8Ι+:536
'νΑ| Η Ό Υ'ΝΟ,
83 5 % η2ν, Άί 0 Α>Ν _Εΐ Π ίΓ Ε81+:535
Ме' ЛД νΆ Η II Ο Π ^νο2
В нуА Ά. '
84 5 ΕΙ^γ ΓΝΤ Β χ ίί Ά-, Ε8Ι+:451
Αν- Η ЧД <Α Ήο2
85 5 ογ (Г η2ν^ ΙΛ Εί - Ά> Ε8Ι+:449
ΑΝ- Η Ν''' 0 4νο2
88 5 сп ΑΝ- η 0 Αή ^,ΕΙ I £ Ε5Ι+:477
νΑ η 0' 'N0.,
- 52 026353
Таблица 18
ППр. Псинт. Структура Данные
87 5 Н 2 Е31+:410
88 43+42+ 5 Ме * Н 2 Е31+:507
89 5 Ме- ,х * . ϊ'ΐΤ ''Ο' '';:^''ΝΟ2 Н 2 Е51+:492
90 5 * мм° Ме 'Е| [ ϊ Ρΐ Η 2 Е81+:492
91 5 Ме 0 Ам* Ρι ^ААо-'ЬЧо, к 2 ЕЗ 1+:480
92 5 Мб , ч ° МеО'^-М-<Ч Р] ''^Ν''''Ν^Ό'^--’^'''ΝΟ2 н 2 Е31+:467
- 53 026353
Таблица 19
ПЛр. Псинт. Структура Данные
93 5 4<Ί н мл? ' < Ν А N Е( Λ Ме ^ 'тр>| γ Г 'У Ν'ΑΑο'''^'' νο2 Η 2 Ε8Ι+:546
94 5 Ме Η,Ν О ί \ ,.Ή~ΝΝ ''<Ν+Γ~Ε:ί ΥΊι μθ-ν у—\\ π (I Ί I II λ—' ΝΟ, Η 2 Ε8Ι+:481
95 5 ΜΟ ΗΝ,° χήϊΕΆ ·+'Ν Ν 'δ '+ ΝΟ, Η 2 Ε8Ι+:494
96 5 СЬ Η,Ν^ ме ''^Νγη γΝγΕ’ Η 2 Ε8Ι+:532
97 5 Μθ-νΎ ην5? 1·,,ΖΝ, Υ'ΐγΝ,.,Ε( ^^'Ν^Ν'^Ό’^'+^ΝΟ, Η 2 Ε8Ι+:546
98 6 θϊ^χΥ'Γϊ Ν ϊΜ 0 ^''-^· ΝΟΗ 2 Ε81+:465
- 54 026353
Таблица 20
- 55 026353
Таблица 21
ППр. Псинт. Структура Данные
104 7 Μθ'ν'·ί Ок Η2Ν Π ο Λ Ει Ме Π Ε5Ι+:462.
'Ν' Η Ν Ό' %*1 Ήη2
105 7 η2ν ο ο ί) χΕΐ Ο Ε8Ι+:462
'Ν' Η Ί< νο' Ме 'ΝΗ„
106 7 Ме'м> η2ν Γί Ο Λ ΧΕΙ Π хМе Ε8Ι+:462
Ν' Η л>. и Ν 'θ' νη2
107 7 ^'Ν'Ή η2ν π Ο Λ ^Εί ιΓΓ Ε8Ι+;478
МеСГ ΙΖ Ή > Ν θ' νη2
108 7 Μθ'ν> η2ν Γί ο Ι^ΊΙ ΧΕΙ Π Ε5Ι+:462
Ме^ Ν' Η 1¾. и Ν Ό' νη2
109 7 Μθ'Ν^ Η-,Ν ΙΊ Ο Λ ^.ΕΙ ίιΊ Ε3Ι+:5Ι6
кс Ν' Η Ν 'Ό' ΝΗ2
- 56 026353
Таблица 22
ППр. Псинт. Структура Данные
ЙЛ .Ν.. ,.Εί
110 7 и V Ε8Ι+:466
к и ΝΗ,
'^Ν N С>
Η
МеЩ^|
ΓΊ
111 7 ΝτΛ νν Ύ к Ε8Ι+:545
_ Л Л. Д хЛ.
ме ν N N -•^ΝΗ2
Н
Ме'гГ® ик н2иу ,Ν.
112 7 П I Ί Ί Ε8Ι+:420
υν <ч Я N 'Ό ΝΗ,
н
м%к й>м<1 ,Ν. ,,Εί 9рэ
113 7 V ι Ίί Ε8Ι+:51ΰ
%· д N 'Ό ΝΗ,
н
о
η2ν/π γΝ хк- N ... ,ΕΙ ϊ 0
114 7 г^° Ό, Ο 4ΝΗ, Ε3Ι+:479
н
0
НгГМу
у-, .О. '•/А γΝ, Ж1
115 7 кл -Ν^ Ме ~ ΟΝ хк> N ϊ 0' ί - ΉΗ, Ε8Ι+:463
н
- 57 026353
Таблица 23
ППр. Псинт. Структура Данные
116 7 Ме-Ν V Η2Ν<? N4 '-Ν Ц ,ει 1 άγ Ε8Ι+:437
3|' н Ά 0 Ά
117 7 Ме'МЛ'· η,νΑ* 33 ί”) >Η Ζ [ Ιί Ε8Ι+:450
Η '0 ΝΗ2
МеО Η2Ν<? 33 Λ χΕί .
118 7 Гу МеМГ ΆΆ Η V 3 Ήη2 Ε8Ι+:478
119 7 Е3-3 η2ν° уЗ 3 31 , Ιί 'Τ-. Ε3Ι+:462
άά Η А Λ Ν 3' знг
120 7 Μθ'Ν·3 кз, η2ν? γ3'1 Λ 'З Ε8Ι+:454,
СК ΐχ Η ζ β Ν ί 3 '•чЗ' Ήη2 456
121 7 Ме'мЛ·, кА η2ν+? Ίί3 ' Λ Ε31+:498,
вг Άν Η Ц. β Ν II 33 'νη2 500
Таблица 24
ΠΠρ. Псинт. Структура Данные
122 7 Εί 0 1 Η Ν Π Ν Ά2 Ά Ν Ε1 ЕГ н4! г ΊΓ ΐίΊ З^ЗЗХ0ЗХ-|чнг Η 2 Ε5Ι+.-421
123 7 ''3'Γ'ΓΟχλ''3·'ΝΗ? Η 2 Ε8Ι+-.419
124 7 Ν Ε( Η 2 Ε3Ι+:447
125 7 Η Νυ? МеО.ЗЗ ,ΕΙ ''3Ν'Λ'Ν' 'Ο'^^^ΝΗ, Η 2 Ε3Ι+:380
126 7 ΐνίβχ.,χ*^ V 1 η ν 9 ΧΝγ3 ^γΝγΕ' X® 33Ν>>Ν>^δ.3ΐ3ΝΗ Η 2 Ε8Ι+:464
127 Ί Ме-η ιΓ'·ϊ''+>γν^0^<νη2 Ν,Χ η Ε3Ι+:497
- 58 026353
Таблица 25
ППр. Псинт. Структура Данные
128 7 О ι 1 Η Ν II Ε3Ι+:496
129 7 ην9 Μ.%-Νγ4'ΥγΕ,ρ, * 'Αγ.Α'Ν'Α'ΑΑ-·ΝΗ Η 2 Ε3Ι+:462
130 7 ?Α нА? ν Ε1 Μβ>^Νγ< Γ ¥ ίΓΆ Η 2 Ε3Ι+:462
131 7 ^ΝιίΎι Λ νο'¥¥^ν^ν^ο-¥¥'-νη η 2 Ε3Ι+;445
132 7 Μβ и ч ° ’ Η Ν ιι Μβ-^ΝγΓΛ^ΝγΕί Ме ΧανΑνΑοΧΑ Η 2 Ε5Ι+;450
133 7 Μθ η Ν,ί? ΜβΟ -' υΥ Υ ¥ ΓΑ '-¥' ν^'Ν^'Ό -'^'-νπ Η 2 Ε8Ι+:437
Таблица 26
ΠΠρ. Псинт. Структура Данные
134 7 Ме η2ν 0 λ Αν υΑΕ1 ¥'ί Ме-Ν 2—Χίί \—/ \^Ν -^ν Ό4-'' ΝΗ, Η 2 Ε3Ι+:451
135 7 η ιΑ /-ν νγΒ Ме-Ν 2“Ν Α. II Λ I X \—/ ^Ν^Ν^Ο^^ΝΗ, Η 2 Ε3Ι+:437
136 8 ΛΑγ’π ι^ν·'Α¥ Ν-ΑΑ0 Ν \ Η 2 Ме' Ε3Ι+:448
137 8 Ме.^ Α-^Α ην? ^ΑΑΥϊΧι '^ Ν Ν Ο -: ΝΗ, Η 2 Е31+Э16
138 9 Η2νΉ Г-\ ,Ν^ Χ^Ν^Ρι-^. Ме-Ν Α'Ν ,Χί. Α Α Α Α 4— ' Ν Κ 0'><4χΧ'ΝΗ2 Η Ε3Ι+:451
139 9 Η2ν5ι ι /—\ Ν-_ Κ ν ^Ργ^-,.. ει-Ο~νΛ а А X). '—' '^Ν Ν Ο ;^ ΝΗ, Η 2 Ε3 [+:465
- 59 026353
Таблица 27
ППр. Псинт. Структура Данные
140 9 η,ν/? . ,ΝίχίννΧι Ν Ν О 4 ΝΗ3 Н 2 Ε31+:477
141 10 ОуХУув V π '-^Τη, η 2 Ε5Ι+:435
142 10 °Δ н г<5? υγΤΔΛ/Β Ο1'Α^χΝ'ΛϊΝ·ΛΌχ^ί<·ΝΗ2 Η 2 Ε3Ι+:469, 471
143 11 9^7 Η N,1? клиΓη1γΝ'|<ΕΙ 1р1 |Δν Ό Ν Η, Η 2 Ε3Ι+:449
144 11 η ν..? Η 2 Ε8Ι+:453
145 11 λο ο-Κ'Ί η Δ ή ,И Η 2 Ε8Ι+:505
- 60 026353
Таблица 28
ΠΠρ. Пенит. Структура Данные
146 11 р * <Т М~Г [ГЧ Ме Ν Ν Ο ΝΗ, Η 2 Ε31+:477
147 11 Οι Ме Ύ> Η2Ν4 μ Г. Ш1П Η 2 Ε5Ι+:516
148 11 Г Ν'- Ме 'Ч Η Ν..? ΕΙ хч. ϊ] Γ ί ί 1 Η 2 Ε3Ι+;502
149 13 Μθ'ΝΎ 0 γ Ε( Υ^Ν^Ν^ίΥγ'ΝΗ., Η С! Ε3Ι+:482, 484
150 13 Μθ'Ν-χ и .. Ο Εί Ц>/ЛоАДм-Ме Η Η Ε3Ι+:462
151 13 Μθ'ΝΧ 0 ΥΥνΥ’νΥο'Υϊ^^'ΝΗ2 Η 2 Ε3Ι+:466
- 61 026353
Таблица 29
ППр. Псинт. Структура Данные
152 13 Μθ'Ν'Χ О Η 2 Ε51+:466
153 13 Μβ'Ν^> и κι θ ^χΛγχγ01 Η 2 Ε3Ι+-.482, 484
154 13 Μθ'Ν·χ Η Μ Ο Ε, Ή-++-0 ^ΙΨ'ΝΙ-Γ Η 2 Ε5Ι+:449
155 13 , . . | θ ХЯЛ X XI ϊμΛ'ό'·ζ'Η Η 2 Ε3Ι+:437
156 13 Βοε'ΐΑ н ы Ο κίγΝγ*Πι Η 2 Ε8Ι+:534
157 13 Μβ4Ν^β ^^Χν<Ό''^''Χη2 Η 2 Ε3Ι+:462
- 62 026353
Таблица 30
ППр. Псинт. Структура Данные
158 13 И,- Н 2 Ε5Ι+:462
159 13 Ме * ВОС-ч-.х^. у £ Η2Ν<ι ρ γΝΥΕΐ Ρ|| Ν Ο ΝΗ Η 2 Ε5Ι+:562
160 15 Η;Νθ Η2^ Εΐ-Ν У-ν 1 ]ι Τ Γη \_Λ ΛΑ Η 2 Ε8ί+:493
161 15 Η Μ О ΗΧ ^-7 ν7·Ν-Λ'ΝΧΟ·Λ%1χΛ·ΝΟ, Η 2 Ε31+:505
162 19 О-лыЪ ΓΟχί Ο Η 2 Ε3Ι+:470, 472
163 21 Ме...,л. ОррС-Ν ΥΎΤ 1 У Η 2 Ε8Ι+:484, 486
- б3 026353
Таблица 31
ППр. Псинт. Структура Данные
164 23 Οιυ4ΝΛ,Ν ΥοΥι хх и н Ε8Ι+:526
165 27 ΗΥ N Е1 Μθ-νΥ-νΥ ДГ Υ н Ε5Ι+:364, 366
166 27 «|ς МеУ-Л 0 ΥνΥΑν<Υν^ Η Ε8Ι+:389. 391
167 27 Ме * ΒοΥΥ н м 0 η Ε8Ι+:489, 491
168 29 ΥΥΧΥ Ε8Ι+:371
169 29 Η0ΥχΥ с Υν ο' Ε8Ι+371
170 29 Υνό οΥνΥοΥ-Ύοο Ε8ί+:385
- 64 026353
Таблица 32
ППр. Псинт. Структура Данные
171 29 9 МеЛ^ОН * сгг+о'·7 Е81+:401
172 30 Μθ'Ν% Ы ы О , ^ыАДА'1·'-6” н АРС1/Е31 +:526
173 30 “ О. Ж? „ й · Όιΐϊ о- Ν N О' Н АРС1/Е81 +:526
174 31 Ме'Ш'У О * - N N 0 ' Вое Н Е81+:623
175 31 МеЧГ, Μθ ^ Ν N О Вое Н Е81+:637
176 32 Μθ+<'Ί ΜβΧΑΉΝΧ^·4ζΝ-Βοο К Е81+:635
- 65 026353
Таблица 33
ППр. Псинт. Структура Данные
177 34 Мек Όφ.ϊε-, Η АРС1/Е81 +:509
178 34 Ме-мк ’кд% в* χϊόχ о» Ме^ N к к7 Н АРС1/Е51 +:523 '
179 34 Ме'ык О * 1 1 Ж N Е1 ΧΓΪΧ^ΝΗ ккк н АРС1/Е51 +:426
180 34 Ме'м'д о * 1 N кк Ν Εί ИГ! ΓνΗ Η АРС1/Е31 +:426
181 34 Ме'к ' С^,кГ4‘<-. и а к к! И О к\кк'кмн Н Е81+:523
- 66 026353
Таблица 34
Π Пр. Псинт. Структура Данные
182 34 ХА Η2Ν< N И * МеЛ^ЛЛоЛШ Н Ε8Ι+:537
183 34 Μθ'νΎ о. * °·τΤι'Λ> -' Ν Ν 0 + Η Ε8Ι+:523
184 34 Ме4П * ΥιΪιΧα Η Ε8Ι+:537
185 35 Μθη ο * ^'Νγ^ΛϊΝΥΡΧ ΜβΧ^'Ν^[ΧθΧΝ Β00 Η ΕδΙ+:637
186 36 Ме>У+, ° Ε1 Η Вое АРС1/Е31 +:605
- 67 026353
Таблица 35
ΠΠρ. Псинт, Структура Данные
187 36 ν ι ,,,. о ΟΑ^Α^ΝγΕΙ Ам-Вос АРС1/Е81 +:522
188 37 Μβ'Ν^ 'Άν^'Η γΕ. ААЛОн АРС1/Е81 +:505
189 37 АЛА н Нн Е51+:422
190 38 ^'Ν'Λ ΑΝγΧ о Уе,.А< я ,.Е1 н Ανη АРС1/Е31 +:507
191 42 Гд 4Ν—Λ/-ΝΗ- Ν Ж \=/ 2 Ме Е81+:246
192 43 [X Ν—/ ;>-νο, N '—/ \=/ 2 Н Е8 [+:262
- 68 026353
Таблица 36
- 69 026353
Таблица 37
ППр. Псинт. Структура Данные
199 197 Μθ'^ΐ^Ν^Ν^Ν^4-^ΝΗ2 Η Η 2 Ε3Ι+544
200 200 η * Τ 1 Η Ν η 1 Ν Ι\Ι ΡΙ χΤχΥο-η Η Η Ε3Ι+522
201 200 μ®'νΛ ο * Μθ^^ΝΑΑΐΑθΗ Η Η Ε8Ι+:522
202 200 Ме'мр ο -Ι®χΜβ η Γ 1 ΐΐ Ί Λ'Ν Η Η Ε3ϊ+:508
Таблица 38
ΠΠρ. Псинт. Структура Данные
203 203 Ο-Η Η Ν± * ЪХЛ д> Μβ'^^Ν Ν Ν'^ Η Η Ε3Ι+554
204 204 XI ϊ X Μθ'^^Ν ΝΎίΆ Η ψ νη2 Ε5Ι+:529
205 200 Μθ'νχ> ο * -ν< ΑΑΑΑΑ»η Η Η Ε8Ι+.-425
206 198 μ^νΆ ^ΝΥΥ η2νΛ' уЧ I ΝγΕί Χ^ιΑιΑν'Υ Η <Α АРС1/Е81 +:508
- 70 026353
Таблица 39
Таблица 40
ППр. Псинт. Структура Данные
211 198 η,νΛ’ г 1 У Т ρΝΧΛΝΛΝΧ4 мА> н Μ» АРС1/Е31 +:425
212 198 О Η,Ν 0 к-МХЧмВ Η кТн АРС1/Е81 +:439
213 198 ΜθΌ Η2ν4 ιΥ Η кх-ΝΗ АРС1/Е81 +:443
214 198 Ν η Η,Ν 0 <^ν ν Λ,γε,ει Τ 1 ϊ Τ 'ΓΨ Χ) Η Ιχ^ΝΚ АРС1/Е51 +:440
215 198 МОч.'® ’ι 1 Η;Ν <? ^ΥΛίΎ Η к^-ΝΗ АРС1/Е51 +:425
- 71 026353
Таблица 41
ППр. Псинт. Структура Данные
216 210 Μθ'Ν^ Ауу γτΙ N И Ме АРС1/Е31 +:472
217 198 Н кхМН АРС1/Е81 +:412
218 198 Ме-χ.χχ. п 7 1 Η,Νχί? шОЛ”! Χ'γΛΎ', Н к-ΝΗ АРС1/Е81 +:424
219 198 кхМ-уу Т ι нгмк? имук νν-1 γ^Ν^Ν^Ν^ Ме Н кхМН АРС1/Е81 +:522
220 210 Ме'*и и м 0 °фх Ме Н ЛРС1/Е31 +:389
- 72 026353
Таблица 42
ΠΠρ. Псинт. Структура Данные
221 221 АРС1/Е81 +:292
222 198 Ον^Λν<.ν^β Ме Η Χ,-ΝΗ АРС1/Е31 +:439
223 223 НгМ С1}^нС1/м'~С1/0 АРС1/Е31 +:262
224 210 Ме'мр и м о ^^Ν'^Ν^ΘΙ Η АРС1/Е31 +:458
225 210 ор °ΝφΥ Η АРС1/Е81 +:445
226 226 Η * 1 1 Λ ζί ί ΝΒοο Μθ^^'Ν^Ν' Ή ''' Η Η Ε81+:588
- 73 026353
Таблица 43
ППр. Принт. Структура Данные
227 198 Н ΔνΗ Ε31+:508
228 198 ΔΔύ Μ Μ ο С±ЛАОн АРС1/Е81 +:495
229 229 ΌΔΑΥί> μΑΔογ4, Η Η Ε3Ι+:444, 446
230 198 ΒοοΝ^ 0 Τι I Γ Η ΤχΝΗ АРС1/Е81 +:511
231 231 ΧΖνΔΤ'Δν С1 * ЛАЛ I С*Вос Η Η Ε8Ι+:544
Таблица 44
- 74 026353
Таблица 45
- 75 026353
Таблица 46
ППр. Псинт. Структура Данные
241 318 о I___Νρ^'ρ,Ν^ΕΙ * н ч 'вос АРС1/Е31 +-:608
242 318 Με'Ν^Ί 1'-м'П 0 XXXV н ’ я ν ν-\« АРСЕЕ31 +:608
243 318 Ч-Νχ^ 0 Εί X X ϊ ,Χ η * Μβ^^Ν Ν Ν''\,, ν Η СУ 4 ' Вое АРСЕЕ31 +:622
244 318 Μθ-Ν^ АРС1/ЕК1 +:622
245 34 θχ&γό„ Ме Η Η Ε8Ι+:426
- 76 026353
Таблица 47
ΠΠρ. Псинт. Структура Данные
246 203 Н N-5? * ^МчХ^Л м В XX Λ X Х/Вос Μθ-^^Ν N N У Н Н Ε8Ι+:526
247 34 Меч ΧΝγΧ о * ХУХ^Х-м^-в XI I X АРС1/Е81 +:508
246 34 Меч. ,х-\ V ί ΧΝνχ о ХХчХ^х^м^в * XX I X Μβ·^χΉ^'Ν^Ίθ„ ΝΗ2 АРС1/Е31 +:522
249 34 Μθ'νΎ Χνύή о Х^МчХЦ’Ч^Н^Е! * XI У X АРС1/Е51 +:508
250 34 Ме'гГ> ΧνΥΧ ο Х/МчХ^Хл^-В * XIУ X Ме'^'К ''Ν ίΐΛ-мн η ЕУ 2 АРС1/Е81 +:522
- 77 026353
Таблица 48
- 78 026353
Таблица 49
ППр. Псинт. Структура Данные
255 34 Т } Η,Ν-5? ,. с-, * ЛА ΥΥ Г XI Λ Λ ΧΝΗ Н Н АРС17Е81 +:426
256 256 Οΐ-ΧΉγΝγΕΙ ХАЛ н Ε8Ι+:380, 382
257 34 ме'м'А ΧΝνΑ о * Н Α-ΝΗ АРС1/Е81 +:522
256 34 Ме'мА о 1 Η,Νυι * н Α,νη АРС1/Е81 +:536
259 34 ΧντΑ о ύνύε1 * Η Α-ΝΗ АГС1/Е51 +:522
- 79 026353
Таблица 50
ППр. Псинт. Структура Данные
260 34 Η Υνη АРС1/Е81 +:536
261 203 οΎ ο I 1 Η,Νυϊ .. * 1111 ί ΝΒοο Η Η Ε8Ι+:530
262 318 Ме. Η ΥνΒοο Ε8Ι+:622
263 318 Μθ'νΥ ^ΝΥΥ ο * ^ΥιΥγ· ме^хЛЛЛ Η ΥνΒοο АРС1/Е31 +:636
Таблица 51
ΠΠρ. Псинт. Структура Данные
264 318 Ме.м^ Η Υ * ΥΥΥ'Υ·'*’''] Η Υ-ΝΒοο АРС1/Е81 +:622
265 318 ΜθΎ ^ΝγΤ\,νΕΐΜθ Ме^Ч''^'-Ν'^Υ^ Νχ^| Η ΥνΒοο АРС1/Е81 +:636
266 34 Η N.5? * Υύτο Η Η Ε8Ι+:430
267 198 Η Υνη Ε31+:522
- 80 026353
Таблица 52
ППр. Псинт. Структура Данные
268 34 о * н АРС1/Е31 +:522
269 34 Ме'м^ Μβ-^^'Ν^'Ν^'Ν'^'Ί Н Γ^,ΝΗ АРС1/Е31 +:536
270 34 о * н Γ^,ΝΗ АРС1/Е81 +:522
271 34 % Νν> О * ^Νγ^ΐΛγΝΎΕΙΜβ Μβ'χ^'Ν^Ν^Ν-Λη Η к/ΝΗ АРСБЕ51 +:536
Таблица 53
ППр. Псинт. Структура Данные
272 318 Μ6Ό * 4ΑμΑ..Α..Α^νβοο ΝΝΝ Η Η АРС1/Е31 +:622
273 318 Μ6'Ν^ %'ΝΎΛχι Ο * ^71\ύε*ρ Μβ^^'Ν^Ν^Ν^Νθ0° Η Η АРС1/Е31 +;63ό
274 318 Μβ'Ν^ 0 * ΓΗ Τ Ύ η ^'Ν'^Ν^'ίθ^'Βοο АРС1/Е81 +:622
275 318 ''''“Γ’ Η „7 « ^ΎΥύΥ' η Ыак'+Т® М^Г^^Бое АРС1/Е81 +:636
- 81 026353
Таблица 54
ППр. Псинт. Структура Данные
276 34 О * н н АРС1/Е51 +:522
277 34 Ме>р 0 * Ρ’ν ΡΡΡγ Е1 ΡΑΑν'©''© АРСТ/ЕЯТ +:522
278 34 Мешр о * υ^νΥΕ. Т у II Ύ н Р АРС1/Е81 +:536
279 318 м%р о * н н АРС1/Е31 +:622
Таблица 55
ППр. Псинт. Структура Данные
280 318 Ме'мр £ΝγΑ о * МеХАрРАМВос н н АРСЕЕ81 +:636
281 34 Μ6Ό * Ρ'γ'Υ О н н АРСЕЕ81 +:522
282 34 рр * Ме Ν Ν Ν Η Η АРС1/Е81 +:536
283 203 РЙТсР Μθ'^^Ν Ν Ν'' 7 Η Μθ АРС1/Е31 +:626
- 82 026353
Таблица 56
ППр. Псинт. Структура Данные
284 318 Ме Τ-Νγ-γ О * 1¾. Ιί Α. ίίί, I \ Μβ'^^'Ν Ν Νω-< ΝΒοο Η Η Ε8Ι+:636
285 318 Ме>к ο ШИкк * ΤΙ ΪΙ Π ,<ΝΒοο Μ Η Ε8Ι+:622
286 198 Μ6'Ν—! ο ΟγΤΝ4^ΝγΡΓ н АРС1/Е81 +:522
287 198 Μ°'Ν^ %Νν> Ο ^ΤΛτο Η Η νη2 ЛРС1/Е31 +:536
Таблица 57
ΠΠρ, Псинт. Структура Данные
288 198 Ме^^ ο .о>хс Η Η νη2 АРС1/Е31 +:550
289 34 Ме'к ί—ο * Х^м^мкм>Он Η АРС1/Е51 +:522
290 34 Мек 0 * 1 1 η?ν<ι Κ1 ίπ кк ^νΝ·νχΡΓ Μθ'Λ4χΧ'Ν'Λ'Ν'ίί\^ ,Υ,ΝΗ Η Ν ζ Η АРС1/Е81 +:536
291 291 м%к ο * СХЙУ'о„ Μβ'^^Ν'^Ν'^'Ν4'47 Η ύθ АРС1/Е31 +:536
- 83 026353
Таблица 58
ППр. Псинт. Структура Данные
292 318 ОО о * 0 Ί 1 Η,Ν/π Ак ίί**! Г'4 1. 1! 1! А I νβοο н н Ε8Ι+:540
293 226 СО Η * ΟίΟυ1 кА Л А ХлВос Ν Ν Ν' Н Н Ε81+:574, 576
294 294 ССк Η2Ν< Ν в * 11 1 Д < ,МВос Η Η Ε8Ι+:618, 620
295 4 ВосЦ'Л %Αχο, Η 2 Ε5Ι+:536
296 17 ΒοθΝ'ν и .. 0 χΑΛ ο. Η 2 Ε81+:614, 616
- 84 026353
Таблица 59
ΠΠρ. Псинт. Структура Данные
297 229 А-лАч01 Л к к 1 Λ ί ΝΗ Η Η Ε5Ι+:430, 432
298 231 Η Η Ε3Ι+:530
299 232 Μθ'Ν^| νΝΙΑ,ι>“ Η Η Ε3Ι+:614, 616
300 34 Μθ'νΑ Ανχχχ 0 * Мах Vе' ГЛ Та λ X χ> Ν Ν Η Η Ε8Ι+:514, 516
301 318 Η Η ΗΝ. Вое АРС1/Е81 +:636
- 85 026353
Таблица 60
- 86 026353
Таблица 61
ΠΠρ. Псинт. Структура Данные
307 34 н н νη2 АРС1/Е81 +-.536
308 34 θ * Μβ'^4χ^'Νχ4Ν'Λ'Ν'' тг Н Н ΝΗ2 АРС1/Е81 +:550
309 309 Μβ'Ν-χ о I 1 „ Е, ХлтТЪ Н Н ΝΗ-, АРС1/Е51 +:536
310 309 Μβ'Ν-χ СМсЛЕ,о н н νη2 АРС1/Е81 +:522
Таблица 62
ППр. Псинт. Структура Данные
311 309 ΕΙ хйп г> ΜβΛΐζΛΝΑΝ Ν'Λγ н н νη2 АРС1/Е31 +:536
312 312 о ЧУ * Λίπί> н н Ε8Ι+:657
313 306 Меч+\ 4+χ4Ν>,'Ν'Χ'Ν'</ Н Н Ε81+:557
314 314 Μ%ζ-<γ * ^ΝΤ> Η N3? О ?ι?ιΥ[-γ г- Η Η Ε81+:556
- 87 026353
Таблица 63
Таблица 64
ППр. Псинт. Структура Данные
319 318 о 1 н Ν ιί ΧνΧ\ν4.ν ει χι IX N N Ν'^Χ'Ί Η Η Χ,ΝΒοο АРС1/Е51 +:650
320 318 Μθ'νΧ ^ΝΌ ч * Μθ4Χν^Ν^νΧ|'''Ν^ ЛРС1/Е31 +:650
321 34 Μβ'ΝΧ * Хйхс·. Η Η Εί>Ι+:505
322 318 ο * I 1 ьм ν Ε1 ιΊΐ ιΓ ί ?ос 44ΑΑΝ^'γΝ·η Η Η Ε3Ι+:636
- 88 026353
Таблица 65
ППр. Псинт, Структура Данные
323 318 ΤΝγ% о * I Ν N Εί гТ ΎΎ В°с ' (Τ' Νχ Η Η Ε3Ι+:650
324 34 Ме. 0 Η Η 1^Η АРС1/Е51 +:536
325 34 Меэр ο ι 1 ϊϊ Μθ'Λϊ!^Ν'>Χν'Χ'ΧΧ1 Η Η ΓχΝΗ АРС1/Е81 +:550
326 34 Ме'Ы> ^ΝΌ ΗΝ.Ϊ * ХТ6’ η Μθ'^^'Ν АРС1/Е51 +:550
- 89 026353
Таблица 66
ППр. Псинт. Структура Данные
327 34 о * Шал* ГН II Ί н н н ΐχ АРС1/Е81 +:536
328 34 Ме'Х * н η ίχ АРС1/Е81 +:550
329 380 Μθ>3 и к, О ТХаХОа Ν Ν 0 Вое Η Ε8Ι+:562
330 306 Ме-^л Ά&ΧΌ3, Η ΕδΙ+:462
331 19 ΗΝ3 и π Ο ΓΤλ а вГХЗГеЗ'Аю, Η 2 Ε8Ι+:514. 516
- 90 026353
Таблица 67
- 91 026353
Таблица 68
- 92 026353
Таблица 69
ППр. Псинт. Структура Данные
342 318 Меч ΡΛΥΥ ’ ειοΧΧ'νΑΑνΧΝΒο<: Η Η Ε31+:666
343 343 Μβ'ΝΥ 0 н υ Ε3Ι+:613
344 13 Μ”Π Л , Ρ|Ρ Ρ ^ΥΪιΥΧϊ ΧΛ'Ν'Λ'Νΐ^Ό^4ι^''ΝΗ, Η 2 Ε31+:484
345 13 Η,Ν^ .. с. Ε /—\ Νΐ\-νΕ1|Α Ме-Ν )-Ν 1 11 I 1 4—/ Χ^Α'Ν'Α'Νί^0'Λ4χ'<ΝΗ2 Η 2 Ε3Ι+:455
346 34 Μθ'Ν^Υ Χχγ 0 * меоРЛА'Ьн Η Η Ε3Ι+:552
- 93 026353
Таблица 70
- 94 026353
- 95 026353
Таблица 72
ППр. Псинт. Структура Данные
357 340 Ме. Ν ΝΗ н А У-М Вое Ε8Ι+:608
358 358 НО-ч * Ме-Ν' ,Ν—ΝΟ., Ε8Ι+:252
359 34 Ме'мХ о Τ ι η2ν4 .. Р( ί И Τ 1 Η η ν-ΝΗ Ε8Ι+:508
360 34 Μθ'Νγ ο I Ν 3^Ν4 Ν Ε-ί μ Υαχχ Η Ε8Ι+:495
361 34 Μ°'Ν^, ΧΝν~> ο м X ΙΧχτ Η Ε8Ι+:509
- 96 026353
Таблица 73
ППр. Псинт. Структура Данные
362 32 * Н Ε81+:651
363 13 Δ.1 Η,νΧ μ Εί<?Με ^ΔιΥχχ Η 2 Ε8Ι+:478
364 364 но-, * Μβ Ν\Ζ?Ν“СХмНг Ε8Ι+:222 Ε3Ι+:653
365 35 Μθ-ΝΥ ο * ^Νγ^Ν\ν,ρΓη XI Λ Λ X ΝΒοο ΜθΟ^^Ν Ν 0 Η
366 13 Η,Ν^Ι Μ С.Р С ,νΧ ΔΝνΕι Ме-Ν Αν 1 11 ί |[ ΑΥαι/Δη, Η 2 Ε8Ι+:473
Таблица 74
- 97 026353
Таблица 75
ΠΠρ. Псинт, Структура Данные
372 372 С\ ν о—У/-01 1Н-ЯМР (С1.С13): 1,07-1,18 <4Η, м), 2,42-2,50 (1Η, м), 8,30 (1Н,м)
373 27 Η N /Р Ме-Ν Ί II 1 N 'N 01 Н Ε3Ι+:281, 283
374 27 Η N А ЛАН9 Ме-Ν, 1 Ιί ί νΑΑΆι Η Ε81+:281, 283
375 27 Μθ-Ν7 Ί Η,νΤ5 μ см. Χγ ΝγΕ1 Η Ε8Ι+:389, 391
376 13 “Ά Ή μ Ε, ί ΌΥΧώ,, Η 2 Ε8Ι+:466
377 13 Η,νΑ κι _4Ρ ,Ν^ ΑίΆει ΗΑι Μβ_Ν\Α Л л к 1 Η 2 Ε5Ι+:372
- 98 026353
Таблица 76
ППр. Псинт. Структура Данные
378 13 Η N /Р Р А Υγ8 ΗΊ Ме-Ν. 1 II Ί 1 II Ν Ή^Ν^Ο'^'ΉΗ, Η 2 Ε8Ι+:372
379 13 Μβ-Ν^Χ Η,Ν^ζΡ ^ΎχΎΥζΧ Η 2 Ε3Ι+:462
380 380 ΜΘΌ Η Δ Г ^ϋϊΥ'Δ Η 2 ΕδΙ+:556, 558
381 381 γ °τ “Υ Η Ν’ '-'υΤύ υΑΤι 0 Ο-ΑΥ/Υλ#™, Η Η Ε3Ι+:586
382 27 Η2ίΜ° Μ Ρί /—\ νΥΑ-'ΑΑ* ΒοοΝ )-Ν 1 II 1 Η Ε8Ι+:450, 452
- 99 026353
Таблица 77
ППр. Псинт. Структура Данные
383 383 νΥόη οιΉν Ε8Ι-:23ΐ
384 384 0ά * ¥Νγ\ 0 νΝ^&Ν<.ΝγΕΙ Ε5Ι+:6Ι3
385 384 ΜΘ.Ν^ Α0, 0 * ΧίΑΑίγι ^0 Ε8Ι+:613
386 386 А*/ С1ЛЛс1 ΕΙ+:23Ι,2 33
- 100 026353
Таблица 78
ППр. Псинт. Структура Данные
387 387 ΥΊ Ύ Τ н Е8Т+:523
388 387 кхмуХу о * т 1 1 1 н Е81+:523
389 389 Η2ΝΆ μ РТ Κ ύ υ нгкОАк А А N С1 н Е81+-.350, 352
390 27 Μβ.Νχγ кЛ^ О Л Т ’ Η,νΧι А кхМ-^Л ОО н Е81+:470, 472
391 391 ΜβΌ “Л N В А ^А хк А н 2 Е81+:503
- 101 026353
Таблица 79
ППр. Псинт. Структура Данные
392 392 Η2ΝΥ М С* υ. Υ ν ν '“Ν >—N 1 1 Η Ε8Ι+:432, 434
393 384 Η ό Ε3Ι+:663
394 392 Ζ Η2ΝΜ μ « Υ Υ Ύ Υ ^-Ν У-Ν 1 / ΥΎΥ Η Ε8Ι+:414, 416
395 395 Н2М.£ μ ρτ МеО~\ /—\ Χ—Ν У-ν' 1 11 1 ύΛ/С1 Η Ε3Ι+:408, 410
396 13 Η,Ν 1? Μ _ Ρ ^ν^Ην^Ί Λί V Κΐ Η 2 Ε3Ι+:523
- 102 026353
Таблица 80
ППр. Псинт. Структура Данные
397 13 Η2Ν^ м рЛ Р τ χγ Н 2 Ε8Ι+:541
398 13 Р / Ρ—\ Г|1 \—/ 4^Ν^(Χθ'Λΐ5^ΝΙ-ί, Н 2 Ε8Ι+:505
399 13 / Η2Ν4 μ рЛ р рЧ,_ г~\ К Ύ Υ К|Г н 2 Ε3Ι+:523
400 13 Η2ΝΧΪ м С| ί МеО-к /—ч И>1 <_Ν / Ν'Χ 1X11 Η 2 Ε8Ι-1:499
401 13 Η2ΝΙ μ ρΛ Ρ мео-γ /—\ Χ^ΧΧΕ1 ΧΧ Η 2 Ε81+:517
402 7 ΜβΌ Η Μ° ίΝ 4Νγ4 ΧΝγεί X Η, Η 2 Ε8Ι+;473
- 103 026353
Таблица 81
ППр. Псинт. Структура Данные
403 403 Ме'И 0 л * ΑΛΛΑοΑ>“ н Е81+:621
404 34 Ме'М^ о Л * Т11X Он Υ>4ν>'ν>'’ό7/ Н Е31+:521
405 405 Μθ'Ν^ ΡνΛν7ο-^νη^ н Е8Н-:483
406 406 Ме * р-НоМе Чг Вое Е51+;245
407 407 ^ОМе * Ме-Ν ΝΗ Х—/ 2НС1 Е81+:145
Таблица 82
ППр. Псинт. Структура Данные
408 358 НО—л * Ме-1^_Ζ Ν ΝΟ2 Е51+:252
409 358 МеО—* Ме-Ν^ ΝΟ2 Е31+:266
410 410 о2н-Урурумн НС1 Е31+:291
411 42 Н0_Ул * Ме-Ν_ζΝηΤ^ΗΝΗ2 Е31+:222
412 42 )|ς МеО—ч Ме-Ν,_ν4Ανηζ Е81+:236
413 27 НО- “Р НА/ ’ ΎίΐΥ н Е31+:405, 407
- 104 026353
Таблица 83
ППр. Псинт. Структура Данные
414 27 МеО. Ме-Х * η2ν н Ε8Ι+:419, 421
415 415 ^-ООО-о Ε8Ι+:347
416 384 Με'Ν'^χι * Τ?Νγ^\ΝΎΕ< ^νβοο ГАААа-' Η Ε3Ι+:649
417 34 ΜθΝ^ * Η Ε81+:549
418 42 Η2Ν^ζ2)^νΖ^~\Ζ7Ν<νο Ε81+:317
- 105 026353
Таблица 84
ППр. Псинт. Структура Данные
419 27 ГЛ ΆΝγχ н2мл? Άπυ N С1 Η Ε3Ι+:500, 502
420 13 НО. Η 2 Ε8ί+:478
421 13 МеО МечА π * ^ЗЗЛсУ ^ΙΙΗ, Η 2 Ε8Ι+;492
422 422 о+ЙЖ Η 2 Ε8Τ+:547
423 427 ΜθΌ ην5 ΓγϊτχΎϊ η 2 Ε5Ι+:449
- 106 026353
Таблица 85
ΠΠρ. Псинт. Структура Данные
424 384 ’Чйх.с.:. н Ε3Ι+:651
425 34 о * Η Ε3Ι+:551
426 13 ΜθΝ-χ Ο ΝΗ2 Η ΟΝ Ε3Ι+:473
427 427 Η 2 Ε31+:449
428 428 π Ме нж// κ, ион Η0~νΝ-ΝΥ γ χ Ме ''^Ν'^ιΦό! Η Ε31+:341, 343
- 107 026353
Таблица 86
ППр. Псинт. Структура Данные
429 384 в * ΧϊΎ О 4-Λ'ν'Λ'Ν·Λ'Ό'Ύ η Ν^ο Ή Ε8Ι+:653
430 13 ΰΆχά Η Ε81+:473
431 384 Мг'Х ^νυί η χ * ΧϋΥο Η Ν^ο Ή Ε8Ι+:ό53
432 432 Μβ'Νχ Χ&χ+ Η νη2 Ε8Ι+:523
- 108 026353
Таблица 87
ППр. Псинт. Структура Данные
Ме'м^ Μν
433 198 2Ν4 н Л X- Е1 Е81+:53й
к. II ''Х' н кк“г
Ме
Η,Ν Л) НО—\ нк к А=сн *
434 32 '-Ν Ч о ΝΒοο Ε8Ι+474
гк Н N ''О'1'
Η,Νύ? Ме *
435 435 но-л. ык \ N [ Л Хсн, ΝΒοο Е81+:473
''тк н N н /
Η2Ν^ +
436 35 мк -ЧАк Η N ΥίΒοο Е81+:476
Η,Ν^ *
437 35 но—χ ык У- N Ч С: {Г/1Вос Е81+:475
''тк N N
н Н
- 109 026353
Таблица 88
ППр. Псинт. Структура Данные
438 438 η .« Ме Η-Ν0? Р но-а гС Α А°А А Ν О ^ТН, Η 2 Ε8Ι+;432
439 384 Μθ'νΆ Αν^ θ Χ?νΆΧνΛ,ν_ει А0А νΑυύ Η νΝΒοο Ε3Ι+:όΟ9
440 432 η νη2 Ε8Ι+:523
441 441 ΑΝ νΑ ь Η 2 Ε8Ι+:414
442 442 ΜβΉΟ * Η η¥ Вое АРСЕЕ81 +:229
- 110 026353
Таблица 89
ППр. Псинт. Структура Данные
443 34 * Η2ν5? Ь1 и но-ч ,νΙ, γνΡίΉ νΝΧ I X Η Ε3Ι+:37ό
444 34 ΗΟ^ С\гРРГ<4* н н Ε8Ι+:375
445 35 Η2Ν-? к, (г, Н но^к 4γΝΧΡΓΡ Η 2 Ε31+:416
446 34 ΌΆΥί· ΧΛΛζγι Η ν-ΝΗ Ε8Ι+:509
447 27 Μθ' νΎ η ν ο οΛΎϊε' Ν^ΛΝΛΝΛΟ| Η Ε81+:377, 379
- 111 026353
Таблица 90
ППр. Псинт. Структура Данные
448 318 кк, о * н ΜθΗΝ Вое АРС1/Е81 +:650
449 13 У 1 Η2Ν <? р ΥύΛΥη кЛАЛЛ|н2 н 2 Е31+:468
450 34 Ме'мк О * θρΑγο н Ме νη2 Е31+:550
451 451 Ме'к * ΤγΥ о Н м 'ΝΗ Ме ЛРСЕЕ31 +:550
452 452 НО/, * О Гр кк Ме Е31+:206
- 112 026353
Таблица 91
- 113 026353
Таблица 92
ППр. Псинт. Структура Данные
457 34 * Ν η ОМе н 6 '-Ν Н Ε5Ι+:61Ι
458 384 Мечо ЛЛ ^νΤί нν.} ν ΕΙοΧνΧο Ε81+:675
459 384 «γ-η ХЛЛХ αΑ Η Ν ° Дхшос V η Ε8Ι+:635
460 460 Μθ'Ν-χ ΝΗ> ΔΛνΛ°Δ Ε3Ι+:545
- 114 026353
Таблица 93
ΠΠρ. Псинт. Структура Данные
461 27 А&г АЛЛ Η Е81+:417, 419
462 34 ΛΑ ХЛун н Α ν' оЛ?н Е51+:535
4Θ3 403 Ме'мА тхЛ Овсе АЛЛ<А н Е81+:581
464 384 МеА ΧνυΑ о ΑνΑ^Α_χΝ^.β АДА н н л* Н ЛЛыВос Vм Е31+:б35
Таблица 94
ППр. Псинт. Структура Данные
465 34 Ме-М^ ΥΝγ% 0 Χλιι Ν 0 , н V н Е81+:535
466 34 ΜθΆ Λ-Ν'γ-'Χ θ * 1 Ν Ж N Ш1 Он Н Е81+:481
467 403 О а д ^ОДХуОвос Н Е81+:568
468 34 °А АН м К, 0 * киАлА- Ν.ν В к II II А 1 νη н Е81+:468
- 115 026353
Таблица 95
ППр. Псинт. Структура Данные
469 34 Μβν. ,χ'·\ Ν η С+у+γ V г® μ -ААк,ХД..ААн Ме ΝΝΝ Η Η АРС1/Е81 +:536
470 407 Η * ΗΟ ζ-Ν * χ.....ο Ν—' Ме 2НС1 Ε8Ι+:131
471 471 0 Μ>ΛΝνψΡΓ XXIX ^+1Ν 0Ι Η Ε8Γ+:472, 474
Таблица 96
Πρ Структура
1 Μθ'Ν'Υ и .. 0 Ε, θ Η Η
2* Μθ-,. .'х, 1 Ν ΛΝΙ Ν >Γ/^ XIIX XI Χ^, οι Η Η
3* ΜβΉ^ ο %ΝγΧΝΧγΝ Ε( θ уе ίχ^Ν^Ν^Ο·^^Ν'^Ι^;^Ν'Μθ Η Η
4* О-дЪурп 0 Го Η Η
5* θγ% 0 ^ΧΧ^Υ'Γί 0 ., ААмА.А^АА-мА^сн. Ме - Ν Ν 0 ' Ν 2 Η Η
6 Μθ^ Ад-ууп ° ОМеН Η
- 116 026353
Таблица 97
Пр Ст РУК тура
МеА> Υν ί2ν.? А + ,, Ме Ме, ι .Ν. „Ж V ιΤ ΟΗ XX-, Ο
(1 Ά А н о IX .νΧ^οη2
Η Η
Ме
3 нА μΧ-Ν' Н21Ч<? Χ>! А А ..Т,Е1 ο
н ЗНС1 ' ΊΑ <χ N о Ο- .νΑ^οη2
η Η
9 η2ν Χγ О Έ1 X °
X Υ С X N χ ΛΝΛ^0Η2
Н Η
Μθ'Νχ
10 Хл η2ν 0 ,ΕΙ X Α ο
X КГ ί X ΚΙ χ Ό ДМХ^СН2
ОМе Н Η
Μβ'Νχ
11 1......α η2ν Ά О ΈΙ / X 0
МеО χ „χΑ кг X ΚΙ χ Ό ' ΧνΛ^οη2
н Η
- 117 026353
Таблица 98
пр Структура
12 ΗΝ.9 н НМ'Г4сн2 о
13 ΜθΌ Η N.9 н ХХ'М'ХХо'ХХ сн2 Η 2
14 Μβ Ν' ι η υ 0 .. ο иХЛсАА'11-'^ Η Η
15 Μθ..κιζ-',. η ΥΝγ4ΝΎγΕγ> ο н Ме Η
16 ΜΘ'Ν-Χ μ .. 0 XXX X Ху. λ сн Η Η
17 Ме'гО н ы 0 4γ4Ν·ΥγΒη ο МеО Η Η
- 118 026353
Таблица 99
Пр Ст рук -У?а
ΜθΝ'Α Υ-Ν. η2ν ΥΑ Ο Υ , .а (ίΥ 0
Ме' ЛД Ί< Υ II Ύ Μ .МЛ^СИ2
Η Η
19 η2ν ΥΑ 0 Υ ,.Εί ιίΥ ο
р.с' II 1 ,Υ^γΥ Ν'' Υ ϊ <Υ Ο- ,γ,^ΟΗ,
Η Η
Μβ·Ν^Ί Υ·Ν η2ν ΥΥ 9 ΓΝ' .. .Εί γΎγ ο
20 г ΑΛ Ν'' Δ Ν к 0 υ ,νΥ^οη2
Η Η
МенА
21 Τυ η2ν А 0 ΑΥ ΕΙ Υ А ο
II Ме γ-У Υ , II Ύ υ ο'4 ΥΥ-ΥΥ
Η Η
22 ΜθΝ''Ί Υν. ΥΝ υΥ 0 Υ ΥρΓ ΥΥ 0
Ο Ν'' υγ Ν Ο ιχ .ΝΛ^ΟΗ2
Η Η
- 119 026353
Таблица 100
Пр Структура
23 Μθκ'Ί о ΆΝγΑΝΓ/ΝγΕΙ Η 0
24 ΜβΉχ Άχ-ч 0 илу ει Η 0
25 ν^Γν’Α’ ο Η Η
26 ^Μν-ί η ° ΑΑΝΛΝΑ0ΧΑΝΛ+Η> Η Η
27 ΟχΛΝΧ/Ν ε»^. χΓ г ϊ Γί 0 άάλνλοΆανα®οη2 Η Η
- 120 026353
Таблица 101
Пр Структура
28 УЛ'к N Е1 ίιΊ г ΊΓ ΙίΑ 0 ^мААмАмЛ.оААмА^сн2 N X Н Н Ме'^'Х
29* Η2Ν-Ϊ к, ~ гАхп γϊ Гк 0 μθνΆ к0ААмА^сн2 н н
30* н ν<? 00ΥΕ,1Α ° н н
31* уТВ Л 0 °А ХАыАД0ЛАыЛ^снг н н
32* ОЖуп о Ме Ч н
33* ?и н и θΑθνιΡΊ 0 ΜβΑΑΝΑΝΛοχυΛΝΧΑοΗ2 Η Η
- 121 026353
Таблица 102
Пр Структура
34* °θΥΥτΕ'Π 0 Η Η
35* н ν.? ΥΎ'ΥΫν'ίΝ ° μ.·νΝ Η Η
36 Η2Ν·1 Μ Ρ, ·ν4 ΥΝνΕί <4 ο Ме-Ν /-Ν Ί 1 II Ιί \ II _μ Η Η
37* Ме..,х~. _ Ν 1 ,, ι, ο ^ οΥγΎ ° ο Υ^ΥΥΎ) ΥΥ Υν·ΧκΝν/ Η Η
38* °Υ Η Υ Υγ4,Υγ ΛΞί θ Р'ДДм0^оДД'м*Дсн2 Η Η
39 “Ο Η,Ν^ %Νγ<γΝ θ Η Η
- 122 026353
Таблица 103
пр Структура
40 н ν5? ТА Υ X А'м 2 Н
41* “Ό Н N3? , Άί4! Ϋϊ й ° М* \Α-κΑ.1¥_.μ¥Ά...μΆ^χ^Ν... NN О N Ме Н Н
42 Η Νυ? ΜβΟ,Τγ,014¾<Е1 γ4. θ ^νΑΑνΧνΧοΧΧνΆ>0Η2 N X н н Ме
43 0Ά Η N.9 ^тТХЛХ'А 0 ΑΑΝΛΝΧομΑΑΝΛ^οΗ2 Η Η
44* /'Ό οΨΆ Η Ν,? ^νίΛ Υν¥ηΓΊ 0 ΜβΑΑΝ-^Ν'ΧοΑΑΝΆ^οΗ2 Η Η
45* μμ μ , -ΝϊΑ V¥ΡΓίΑ 0 ΑΑΝΛΝ¥0.^ΛΝΆ^χΝ,Μβ Η Η
- 123 026353
Таблица 104
Пр Структура
46* Ме,,/--, _ Ν ί М 0 0 п 4ΛνΑνΧ0ΛΛνα^4_,ν^ н н
47* ++ о м.-АА'ЧД0 Л'АА^сн> н н
48* Η Να? и' Υ4! ύΉ Е‘Гз 0 н н
49* ΧαΧυ'α ° Η Η
50* /~Ή Η Ν + Η Η
51* Η Να МеОтУрмΡΧΐ 0 χ^χνΡ^όΧΧ'ν'Χ:>€Η2 Η Η
- 124 026353
Таблица 105
пр Структура
52* Ме Ме Ν Ν О ' Ν 2 Η Η
53* “ΎΧ Η,,.5 ^ν^ιΫν'η ο Μ·ΝΛΝΑ8Λ-ΛΝΛ^0Η> Η Η
54 ΜεΝ^Ί ν’ г- ‘ ζ-сн Τ1 X X Ρν-ρΓ г ^'Ν Ν Ο^ 0 Η
55 Ме'к ^Νγτ η * ^мхТУхЕ1Гмксн> Η
55 Η2ΝΧ Μ Ъ Νί %Л/|у\ МеЛ XXX I X X. 1 ϊ γη Η Η
57 мрк Η ΤΝγ<ΡΛ ρ. рн2 Η Η
- 125 026353
Таблица 106
пр Структура
58 А Вг' н./ о А Ν' Η /—\ X θ' -0 А Η Α2 Ό
МемХ А нА Α кк 4Η2
59* 1 I I
кх Ν' Α' X' ΑΑ го Ό
Ν-Α Η Η
Μβ'Ν4 А- н2нк Ах Α <Х| Α2
60* 1 I 1
кХ XX Ν' Ά Ν X' А 'θ
и Η Η
Ο
Η,Ν
ΕΙ-Ν V- ,Ν. к Ά >Рг η
61 Ν τι ί к Ν Α ΝΑθΗ2
Η Η
нА
62* , ,Ν,.. >Рг ο
-Ν Π Ν' I. Γ Ν θ' кА . Асн2
Η Η
63 “θ'ΐΧ, Ме АХ η2ν. Α 0 Ά ΕΙ -Ά, 0
# -кА № Υ 1 Ό х-кх νΑοη2
Η Η
- 126 026353
Таблица 107
Пр Структура
Μ,-Φ-Νγ η2ν,? Δ ΧΕΙ 0
н * 4 о Д Ν' II Ό ΝΔθΗ2
Η Η
65* Ме'мХ η2ν<? Ρχ Ί ί Хэ χπ2
νΔ Ά- Η 4τ Δ ''Ν'Χ) Η
Ме'мХ
О.,Δ·41-
66 Δ-· II Ν ί Д Ν
Η νΥ^οη2
0
Ме Ме-^,^-,,Ν, Ν ί η2ν^ ιή γΛ. ,ει Ύ 0
67* Ме О-Ν' Δ> Ν I Д Χ> Δ -νΔοη2
Η Η
Ме 1 Η2Ν4
ΜβΟ^'^Π'γ •-χ Α Δί ,Εί 0
68* 1 Άτ ζ ] Ν ί 1 Ό ,χ ,ΝΛ^0Η2
Η Η
- 127 026353
Таблица 108
- 128 026353
Таблица 109
пр Структура
74 Ме Η-Ν-9 μ аЛ υΥΑ θ Ме_Ч / А н I х! £ 1 I сн н н
75 Ме,..,---. _ Н N,5? ΑνΠΗΝ; ,0 нс1 Н Хму^сн2 0
76 Ме'мИ о 1 Α <А Е( /а γΤι ιΓ £ А 0 Н Ρ Η
77 Ά ην£ XX X X XX а сн η £ η
78 Α ην-5 ο Η Ме
- 129 026353
Таблица 110
Пр Структура
79 Μβ,Ν^ Χ'ΝΎΥ о Χ-ΝγΧ^γΝ Ей γγ н * 0
80 Μθ,Ν^γ ο Χ4Ν γ Ε, γγ ГГ Ν^'Ό'’ Ν Ύ' СН2 Η * Ο
81 ΜθΝ^'Ί 0 ^ΧΧχ,αΧοΗ, Η Η
82 “‘Ό Η Νί ρ <Ύ£Ύν и ° %4 Λ α,-κΑν-α^ Η Η
83 Τ’ ΗΜ° ^ΝπΛ ΎΝΥ ιΑ ° ^ΛΑΑτΑν·-·^ Η Η
- 130 026353
Таблица 111
пр Структура
84 Ме'мХ о ι 1 Η Να β,.Ν >ρ.;.Ν. ,Ε1 ^γαθ Η Η
85 Η,Νθ кл μ7 V ΓΝ ιΓΝΎΕι ΑΑ 0 Ме-Ν /-Ν 7 11 Λ 1 1 ϊ γη Η Η
86* Μ6'Ν^'1 Γ/^Α ο ί ΚΙ Н2МЛ Μ с, ΤΑ гХ ΑΑ 0 Ά^.νΧνΧοΧΧνΛ<>οη2 Η Η
87 / \ Ζ'+ η Л г ι) Ο Ме-Ν >-Ν 1 II 1 1 II II ΓΗ Ч-Γ ΝΛΝΛΝ^ηΛ2?'··Ν>ΑεΗ2 Η Η
88* Οί, ηά μ Ρί Ме XΝ- Ак, 'γΝ'|<ΕΙ ΑΑ 0 ХХо+ХГОсн, Η Η
89 Μθ'ΝΑ θ * и.г-гмхрг XXXI .Ρν-χ°η2 Η θ
- 131 026353
Таблица 112
Пр Структура
90 НК? , * ЛА Д λ Х?м-тГсн* Ме Ν Ν 0' Η ο
91 ηνΎ ,, 0 ииХууЕ,п 0 ЗНС1 ^Αν^Λο-ΑΑνΑ^ΟΗ, Η Η
92 Μθ.Ν/γ.,Μβ θ 1 Ν ΥΥΧ Ν ΕΙ * γΊι τΓ ί Λϋ ° 4ΑνανΑοΑΛν/0οη2 Η Η
93 Ме ^Μβ 0 * 1Λν1ν1οΧ1να,οη2 Η Η
94* ο Υ | Ϊ Υ Η Μβ'Λϊ:;^Ν'^Ν<ΊΜχ^Νγ^εΐ-Ι2 Η Η Ο
- 132 026353
Таблица 113
Таблица 114
пр Структура
100* Μθ4Νζχ- о * Е1 0 МеХХЛ-ЛыХ7 \=Сн2
101* Ме.м^ О л ΜβχΧΑ'Ν'ΉΝ^Ν'Λ~-7 Η Η
102* ? Α Η2ιά ρ X ΥΑ Ύ Υ Υ ζ° ЛЛЛААмхс„ Η Η Ά
103 Μθ'Νγ ΧΝΥΧ ο Τ 1 I Τ Η Μ6'^^ΝΧΧγγΝγ<:ΉΗί Η ίΐχ ο
- 133 026353
Таблица 115
Пр Структура
104 η2ν3? Η ΧΝγ^ΟΗ2 0
105 ΜΧΧ η2νχ9 ΜβθΧΧ|Χΐ+'Ν'Υ Η ΧΝγ^οΗ2 Ο
106 ΜθνΎ 1χχΝγΧ нгХ ^Νχ5υίΝχΕΙ ΜβΟ'ΛΐΥχΝ>''Ν'Α'Νχγ Η ΧΝγ^οΗ2 0
107 Μβ'Ν> τ.'.' 0 РмХ^Хх%>рг Τ 1 I τ ΜβΥ^Ν Ν -Νγ Η —ΝγΎΗ2 0
- 134 026353
Таблица 116
Пр Структура
108 Μγ Υ'Ν'ΧΧ'Ν'^'Ν^Ν'Υ Ме-'14---1 Κ Δ-Νγ^αΗ^ 0
109 Ме>П η2ν5? Υ-Ν^γ ΥΥ А 1 Τ Τ Μβ''^''τΥΐΨ''Ν''Α Η ΥΝγ^0Η2 0
110 Ш-НуЕ) ΧψΆγ Η ΥΝγ^0Η2 0
111 “ΑΑ Η>Ν« ΥΥ ΥΥ ραανανλνυ Η ΥΝγ^0Η2 0
Таблица 117
Πρ Структура
112* Μεγ η2ν. ο ΥγΥγγ Τ1 I τ Ме'''^-Ύ Ν ΝΥ Η Υγγ 0
113* ?Υ Η 2νΛ? ΥΛ χ*Χ ΥΥΛγ Η ΥΝγ^0Η2 0
114 7Υ η2ν 0 Υγτχ ^ΎΛγ Η ΥΝγ^0Η2 ο
115 Μβ'Ν^Ί ΥτΑ η,νΡ ΥαΥΥ μ. η кл'у^ 0
- 135 026353
Таблица 118
Пр Структура
116 МА А м ы 0 ЦЛаа-а Ме н ΑΝγ^οΗ2 О
117* °и о ι 1 Η «и νν1 ΤΙ ТГΎ Н кхМу^СН2 о
118 Ме'мЛ Ά^Ν А и к. ° Т 1 1 Т н —ΝΥ^οη2 о
119* В°О нм° Ο^ΝΑΝΑΝχγ н кхмуАн2 0
- 136 026353
Таблица 119
пр Структура
120* Μγγ ^ΝγΥ о ЦлЪα * Μβ'^^Ν'^'Ν^Ν''’^'ΝΊΥ0Η2 Η Η 0
121* Μ®Ύ ‘Ύ'Ι Η ,<? · ДДнЛЛм-ДМ¥^сн2 Η Η 0
122* Μβ'Νγ γΥ η υ ρ ΥΥ,Α. Υ...Υ/ Ν Ν Ν Η Η
123 Μβ-Νγ ΥΝγ4 0 υΝγ^'-νγΞΐ Κ^'ν'^'ν^ν-λ 9 η Ύ,ν>Υοη2 η
- 137 026353
Таблица 120
Пр Структура
124 Ме'м^ ΜβΑνΑη 2 Η
125 Μθ-Ν^ 0 Х''м<уЕ1 * ^νΛρνΛ,, ν Η О 0 сн2
126 Μθ'Ν^ ^ΝΥΑ 0 Μβ^^Ν^Ν^Ν Ύ, ν Η ν* о сн2
127 Μθ'Ν^ Α1 А^и 0 сн2
- 138 026353
Таблица 121
пр Структура
12 8 ΜθΆ 0 ХуА Ν ΙΕΙ * Η А 0 сн2
129* 9^Л н N.5? * Αγ^ΑγΕ» θ Ν Ν' к=ри Ме Η Η 2
130* 9 А н А * Μθ'ΑΑ'ΝΗ|ΑΝ'Λ'~/ Н Η υΜ2
131 Ме'мА ΧΝγΑ о υ^χγ» * ЦАА* н '-уЧн, о
Таблица 122
Пр Структура
132 МеА ΥνΑ о ΧνΑ^ΟνЕ1 * н Аму^СН2 0
133 ώΝγΧ 0 ЛшАААш,.Е1 * ΑΝΛΝλ ^уМе Н Нх 0
134 МеА Χ'Η'υΑ о * ΧνΑ^Χνεί Ме'УУ^'А^(4'ЛхМе Н Λ-ΗγΉ^ О
135* ?Х н N-5? * ЛАЛли θ рЛЛ/ДА АСНг
- 139 026353
Таблица 123
Пр Структура
136 Μθ'νΆ о В ту у У Με^^Ν Ν Ν'^ Η 1—Νγ^ΟΗ2 о
137 Μβ'Ν-^, ^ΝΥΆ И Μ 0 X'Ν γΆ ТМе * ΑΧΑ^α, Η ΆΝ-γ^0Η2 ο
138 Μθ'ΝΆ ο У 1 ЛЧ И ΕΙ γΊι ϊι - * МеААААУ Η ΑΝγ^0Ηζ 0
139 Μ6'νΆ Α'Π'γ^Υ ο ^-Ν>ΛΝ0ΝγΕιΜβ * ΑΛΑγ Η ΑΝγ^0Η2 0
- 140 026353
Таблица 124
Пр Структура
140 Μθ.Ν-γ 0 хЗУтт * н Χνυ^οη2 0
141* Μβγχ * Ч-Νγ-γ о υΝ^Λ^Ν Βγγ н н 0
142 Μ%-γ Ч-Ν-γγ ο 1 1 ϊ 1 Η ^Ι'νΧ^Ν'Χ^ΝΊΓ<>0Η2 Η Ο 0
143 Μβ'Ν'Χ ^Νγγ 0 υΝγΑ^γΝ ΕΙ н * Μβ'''^ΐ;^Ν^Ν^Ν''Υ>Νγ^ΟΗ, Η Μ 0
Таблица 125
Πρ Структура
144* Μ<κΝχγ 4-νύύ ο Μγ^^γΝγΕΙγγ * ΧΧν'^ν^νΧν>Χϊοη2 η Η ο
145* Μβ.Ν/γ ο Ογ^ΛγΝ Β γγ * Μβ4ΧΝ^Ν4^4^Νγ^οΗ2 Η Η θ 2
146* Μθ'Ν> 4-νύΎ ο * νρΓ ПЛЛо<сн> Η Η ο
147* Μθ.Ν^γ ХОу^Ъуе. ’ МеХХМХХ''С'|У='СН2 Η Η 0
- 141 026353
Таблица 126
Пр Структура
148 кЛЛмк Н кМх^СНг 0
149* оРкХ) Н Ник ΗΝγΎ2 о
150* О кРЛк н н НЛ Л нмукн2 о
151* м%к о * θ I I 1л-1 Μβ^Ύ Ν Ν' \=сн м Ме
- 142 026353
Таблица 127
Пр Структура
152* μ®'νΎ НПО
153* Ме>А ΑΛνΑνΑνχνυ^οη2 Η Η 0
154* ΧΝγΧ ο * υ^ΥγΕ^ +ΑΝ |Χ Ν Υτ Η Η ΗΝγ^0Η; 0
155* Μθ·Ν-''Ί %ΝγΦ ο Α'ν γφ γ γ Ε( . Μβ·'Χ^Ν>Υ,ΧΧτ Η Η |_|Ы Λ ΗΝΥ^0Η2 0
- 143 026353
Таблица 128
Пр Структура
156* η /Л * ν>ΛΑΑΝγ·^Η2 НПО
157* Μθ'Ν-χ ο Μγ^ΧγΝγΕΙ ΜβΥ''Ή'Ή^Ν’Λγ Η Η н|^-у^СНг 0
158* Μ6'νΎ 0 νΝγ^'Ό'ΙγΒ Υ^Ν'Λ'Ν<<'Ν’Λγ Η Η им Λ ΗΝγ^ΟΗ2 0
159* ΜΘ.Ν^ 0 Ε! Η Η ηνυ^οη2 Ο
- 144 026353
Таблица 129
пр Структура
160* р ГА * Η Η 0
161* МеХ, ο ο * к Ν ΛΝΛ ν >ΝΗς χΝγχ ΐ Ύ ΡνΑ0Η2 ΑΧΑιΑ ο Η Η
162* Ме-мХ Алиг»п * Ν Ν^ ο Η Η
163* ΜθΆ ΑγΧ Ο и^Гу. н Η к Ν Λ 0
Таблица 130
Πρ Структура
164* ΜθΆ Ρ'Ά ο им^у. Μθ'Χ'ΧΑ^Ν'Χ'Χ Η Η Ο
165* Μθ’-κι-^'''. ν η ♦ ^Ύί η Α Γ2 ХАкхл °Α
166* Алигв °χ ^ΑΝΑΝ·ΧΝχ'<γΝ. н н υ
167* ΜβΆ Α^^γ ΑΗί Η Η
- 145 026353
- 14б 026353
Таблица 132
пр Структура
173* Ме'П О УмN Е1 * ΜθΟχ^^Ν^Ν^Ν'''^Ν>ΠθΗ Н Н 2
174* Ме'м^ ^ΝγΠ о У НрХΑγΝ^ΕΙ * Н К о
175* м’'гА', 'Н нн! « ΠΝΠ£\ИЕ1 оУУУУ'Уиу^сн, !Рг Н Н О
176* ΜθΝΥ Ул о 1 1 Η Ν.Η | Λ^Ν^Εΐ * УУ νА^'УΝ Асн2 Η Η δ 2
- 147 026353
Таблица 133
Пр Структура
177 “О ΗΝ+ Х\0 ΛΙ ΧΧ'ΧχΧΧ-Χ0^ н н
178 Μθ'ΝΥ 0 вХ о к н
179 Ме-(А о 1 1 Η2Ν4 Μ р+?1 П гл XX Иг ° πχ^Ν^ο'Π'Χ·''ΧθΗ2 Н Н
180* Μθ4Ν^ ^Хн н2м ° ΠΝγΧ γ^γ Е‘ 'Ι+ΉΗ н Υ νΝγ^ΌΗ2 О
181 Μ6'νΎ 0 ~ 1 Μ Η2Ν4 Μ Ρ+?Μθ ΓίXX Ηΐ 0 ХХ^ХоХХмНйсн2 н н
- 148 026353
Таблица 134
Пр Структура
182 0Ν Η2Ν£ N Е1 Я ^ΎΓϊϊ>γΥΗι N О Н
183 ^νυΧ о г, XX хх л^ Μβ-^^Ν N О н
184 Η,ν/? р „14, ΥίΥ* ΤΥΡ о Ме-Ν У-Ν 1 ]| ] [ £ II Η Η
185 ΜβΌ Η NVе ΥνΥ^^Υν^ει χγθ Τ χ Τ Τ £ ϊ χ сн ΥΛχΝ'Λ'Ν'ΛΌχ4/4Νχ4χί>0Η2 Η Η
186 Μβ'0 Υ Υν Υ^Ύν Εί £Χ X X ££ л сн ΧλνλνλολΥνλ^ΟΗ2 н ОМеН
Таблица 135
πρ Структура
187 ΜθΥ Υ η2ν Ο Λ * Χργ
МеСГ 1 Υ и Ν 1 ,О~/СНг ο'^ χ
Η 0
Μθ Νγ ΥνΥ4ν 0 -γ χΕΙ Ρ г 0
188 XX τ 'Ν Υ Ν Υ ΤΥνϋυη2
Η Η
Η,Ν <? Ρ
-Υ Ί Λ ΧΕΙ Υ О 0
189* Ме-Ν Ί 1 Ύ ι Ν Υ' Υ- КМЛ^СН2
Η Η
Η2Νχ Ρ
„Ν. ΧΕ1
ΐι 0
190* Ме-Ν \ I νΥ . <χ^* Ν ο 1ΧΝΛ^ΟΗ2
Η Η
Μβ-Ν^Ύ Η,Ν 0
'Τ -ΕΙ
191* Τ Η Η ί ι ΐι
ΥΑ
Ν 'Ν 0 Ν 2
Η Η
- 149 026353
Таблица 136
Пр Структура
192* ΗΟχ ΟνΑγπ 0 ’ Η Η
193* Η2ΝΜ ν ρι ί рзсч /“V к ΐΤ Κι) ί? №ν ν Ί Ι| 1 1 || π Η Η
194* Η2ΝΤ| μ ηί г РзС\_ αν ν μ Υ ΚΤ Ρ Η Η
195* ρ н2мЛ .. _.ρ Α Ά ^Υυ 'ΗΤι 9 и Ак υ ι ι ϊ ρμ Η Η
196* / Η2ΝΜ μ рЛ Ρ Ρ-νΝΑ-\ Ν-Νη ]ί^νΕΙ ΚΚ 9 ^-7 и^м^мА0АЦ'Мтисн2 Η Η
197* Η2Ν4 μ ρ, ί МеО-л /—\ ,Ν^ ΑχΝςγΈΙ Ь?''', ο )~Ν Η Α Ί к II ιι сн Η Η
- 150 026353
Таблица 137
пр Структура
198* Н2МЧ м сЛ (Ζ МеО-л^ ζ-λ_ν νΧ^γΝγ-Ει Δ'Δ η Т_/ \ΔνΑνΔοαΔ'-νΔ>°η2 Η Η
19 9* Υχ * Τ^νΔ?*Χ.ν^ει о^АСНг
200* “ν-ι , ΔΝ-χ\ ο ΧΧνΔΝΔν ΕΙ Су// Нг
201 Μβ'Ν'^'ι 0 ΟΝ 1 Μ Η2Ν4 Μ ρ, 1 ^Ύΐ νΥ Γΐΐ ° Ά-ΑνΑΑΛ^οη, Η Η
202* Ме'мЛ ο * Т Ίν ΗξΝχ Ν Δ γΧ Ύ Ί Δν-Δ0^ ^Δ'ΝΥνΔ0Δ χ Η
- 151 026353
Таблица 138
Пр Структура
203* Г 1) II Ί н н о
204 * Άν ΥΑ г, о ΆγΑ ^ХсН: Η
205* но. Ме'ыХ 0 * ί 1 Η Ν.Π * ХпгУгЭ ° ЧЧЛААЛЛ^н, Η Η
206* МеО. Ме.-.Х. _ * Ο Η N.9 ^νύπ ύνύει Γϊι 0 иаАААЛ*сн> Η Η
207 ΜβΌ ΗΝ,° ΆνήΧνΐΝΓ 0 Ά^νΧνΑοΧΓνΧ;#·0Η2 Η Η
- 152 026353
Таблица 139
Пр Структура
208* Е1 ΧϊΎϊ о-гсНг н
209 о Μ6'νΑ и м 0 ΗΝ^0^ к/ΝγΛ ΑγΝγΕ. X Н ΟΝ
210* Μθ>Α 0 Ρ ΑΜίΑρ ρ ΟΗ2 Η Η
211 0 μ®'νΎ 0 ην^Α ’Α^Ν^Εΐ ,ΛγΌΝ Α'Α'Ή^Ό'ΑΑ Η
212 Μθ'Ν^ ΑΝγΎ ο * XX Χ*Χ Η ΗΝγ^ΟΗ,, 0
- 153 026353
Таблица 140
Пр Структура
213 Μθ'Νχ о * н ΗΝ-γ^ΟΗ, О
214* η * ΗΉΧ к, ъ НО^_ Υ ]ΓΝγΡΓΧΝΑ° '^ν^κΤόΧ'7 Х=сн2 н
215* н м /Р ί * НО—\ Νζ. ,ρ χχ X Υ ί ή \ ^Ή Ν Ν'' СН2 Η Η
216* Ύχ ΧνΥΆ ο Ε< н
217* ΗΟ^ΧνΥ ° 'ААААААсн, Η Η
Таблица 141
Πρ Структура
218 Μθ-ΝΑ ρ 1 1 Η Ν Π СЛмАыЛ0ХЛмА^снг Η Η
219 ^'Ν—'Ι Η,Ν 0 ρ %νυΛ υΥ'Η 0 АМо-МАл Η Η
220* Μ%χ Υ^ΆΑ ο * ΑχΝΧ^Ν<Ι ν Ε( Η ΜβΗΝγ^ΟΗ2 0
221* ΧνύΎ 0 Η Η ιίι Μθ'ΝΥ^0Η2 0
- 154 026353
Таблица 142
Пр Структура
222 Εί __, * ХАДАР Η
223* Ме4р Α/Ν^ ο Εί Η ЬуА2 Ο
224 0Νγ-> 0 γ„ н АнТСНг
225* Ме'мР Α^ν γΑ μ μ 9 0 ΑΝγΛ0ΝγΕί Η|ΑΑ°Η2
- 155 026353
Таблица 143
пр Структура
226 0 1 Н N и ад„ к-·
227 Μδ'Ν^| ΐ 1 I ] Съ^сн, Н 0
223* к Ха х х ,о-г 2 Ν N О о Н
229* М%к ОМе Τ-Ν-ν'-'χ о МСА * н X ν-Ν сРсн2
- 156 026353
Таблица 144
Пр Структура
230* о Е1^ * Μβϊ^Ν^Ν^Ν*^Νγ^ΟΗ2 Η Η θ 2
231* Ме 'N4 Ο-γγ 0 Лм'ЛС|Л'-м^й м л Ί ΐ у® ^ΝΛΝΛΝ—V н н 1 сн2
232* А', С-А—1 О θΛίΥ' νΐ ^ЛЛГ‘'А н н Υ/
233* Μβ'Ν^| '-ζΝ'<ΐ θ * ^Ν'Π'’ϊΎΕ' Υ/Φ. ,.-Α.,<Α ^ί,, ,Ν. Η Η V
- 157 026353
Таблица 145
Пр Структура
234* Μθ'Νγ υγ,Α—V Н Н сн2
235* Μ6-νΥ * ΥνΥΑ о А/”2 Εί 'Ν'! Η Η он
2:36* Μβ'ΝΥ * 1 κι ΡΗ, Υ'ΝγΥ μΝ0 °Υ 2 οΛίΥΫ™
237 μ%ύ ΥΝΥΑ 0 * ΥΝγ^Χ.Ν ΕΙ н Υγο ΧΗ2
- 158 026353
Таблица 146
Пр Структура
238* МемА н ΑγΟ хн2
239* Ме. ΌνΑΧ ν Εί * н Оуо и Чн,
240 м%а о * илч Ν в ,рг ΧΧΧΧχ н Лу хн2
Таблица 147
Пр Структура
241 ХУ Η2ΝΧ N Εί го Υ Ύ Ме * халл-Х Н ΧΝγΑθΗ2 Ме О
242* ΧΝνΛ о ΑνΑ^Χ^ΕΙ ХЧЛОа Н ХмГ>сн2 ό θ
243 Ме.м^ ΧνΆί о ΧΧ^-'ΑΝγΕΙ * Х^ЛХагн н η-Χνυ^όη2 О
- 159 026353
Таблица 148
пр Структура
244* м Ει ο АЛА-Ал Н Η ύθ
245* ρ Η Η Η
246* Μθ'Ν'Χ 0 Μγ^ΛγΝ Ε! * η η имл=Сн2
247* Με'Ν> ^Ογ^-ϊγΗγΒ * Ч^го-С,
Таблица 149
Πρ Структура
248* Χ'ΝγΎ 0 * Ογγγ Н Е, ο
249* МеА 0 * νΝγ^ΙγΝ Ε, 1*^Λ'Ν^Νίί^'Ν'^ΑζΛ'Ν Η Η V Ο « сн2
250* Μθ'Ν-ρ ^νίΛν\ύει ° Η Η <Μ
251* Μβ.Νχγ ΧΧγΧΛ,Ν Εί * Η н V
- 160 026353
Таблица 150
Пр Структура
252 Ме-м^ о н О-а
253 МеМ^ о 1 н νΑι Г1 1 Т ^ΛΝ?>ΡΝ-'\η н ΧνΝγ^Η2 0
266* ΧΝγΥ о Εί γ Χ^Ν'^Ν^Ν'Λχ^'Νγ^0Η2 Η Η ο
Таблица 151
Пример Синтез Данные
Ε3Ι+ : 502
1Н-ЯМР (ДИСО-Цб): 1,32 (ЗН, п, 1=7,5 Гц) ,
2,22 (ЗН, с), 2,38-2,47 (4Н м), 2,84 (2Н,
КВ . г 1=7,5 Гц), 2,92-3,00 (4Н, м), 5,77
1 ΕΙ (1Н, 1=2, дд, 0=2,0,10,0 Гц), 0,16, 9 Гц), 6,43 (1Н, 6,26 (1Н, дд, 1=10,0 ДД/ , 16/ 9
Гц) , 6,57 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 6, 94-6, 99 (1Н,
м) , 7,08 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,42-7,49 (1Н,
м) , 7, 63-7,69 (ЗН, м), 7, 93-7,97 (1Н , м) ,
10,34 (1Н, с), 10,93 (1Н, с)
2* Ε2 Ε3Ι + ; 564,566
Ε3Ι + : 559
1Н-ЯМР (ДМСО-36); 1,32 (ЗН, т, 1=7,5 Гц) ,
2, 16 (6Н, с), 2,21 (ЗН, с). 2, 38-2,43 (4Н,
м) , 2,84 (2Н, кв., 1=7,5 Гц), 2,92 -2, 98
3* Ε3 (4Н, м) , м) , 3,02-3,07 (2Н, м) , 6,57 (2Н, Д, 1=9,1 Гц), 6,23-6, 30 6, 69-6,78 (1Н, (1Н,
м) , 6,91-6,96 (1Н, м) , 7,07 (2Н, д, 1=9, 1
Гц) , 7,43 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,59-7,69 (ЗН,
м) , 7,92-7, 96 (1Н, м) , 10,25 (1Н, с), 10,92
(1Н, С)
4* Ε4 Ε3Ι + : 615
5* Ε5 Ε3Ι + : 586
σ Ε6 Ε3Ι + : 532
7* Ε7 Ε3Ι + : 532
8 Ε8 Ε3Ι + : 516
9 ΕΙ Ε5Ι + : 585
10 ΞΙ Ε3Ι + : 615
11 ΕΙ Ε3Ι + : 615
- 161 026353
12 Ε1 Ε5Ι+ : 502
13 Ε1 Ε5Ι + : 502
14 Ε1 Ε3Ι + : 516
Ε3Ι + 516
1Н-ЯМР (ДМСО-Й6): 1,34 (3Η, τ, 1=7,5 Гц) ,
2,01 (ЗН, с), 2,20 (ЗН, С) , 2, 37-2,45 (4Η,
Μ) , 2,88 (2Η, кв. , 1=7,5 Гц) , 2,93-3,02
15 Ε1 (4Η, σ-2, μ), 5,72-5,82 (ΙΗ, Μ), Ц 17,0 Гц), 6,53-6,66 6,27 (ΙΗ, дд, (3Η, м) г 6,96
(2Η, д, 1-9,1 Гц), 7,03 (ΙΗ Д, 1=7,7 Гц),
7,32 (ΙΗ, τ, 1=8,1 Гц), 7, 62-7,72 (2Η, м) ,
7,91 -7,97 (ΙΗ, Μ), 9,60 (ΙΗ, с), 10,95 (ΙΗ,
ο
16 Ε1 Ε3Η+ . 516
17 Ε1 Ε3Ι + 532
18 Ε1 Ε3Ι + 516
19 Ε1 Ε3Τ + 570
20 Ε1 Ε31 + 520
21 Ε1 Ε31 + 599
Таблица 152
Пример Синтез Данные
22 Ε1 Ε3Ι+: 516 1Н-ЯМР (ДМСО-аб) : 1,33 (6Η, д, 1=6,9 Гц), 2,21 (ЗН, с), 2,38-2,44 <4Н, м), 2,92-2,99 (4Н, м) , 3,31-3,41 (1Н, м) , 5, 75-5,79 (1Н, м) , 6,26 (1Н, дд, 1=2,06 17,0 Гц), 6,43 (1Н, ДД, 1=10,0, 17,0 Гц), 6,57 (2Н, Д, 1=9,1 Гц), 6,94-6,98 (1Н, м) , 7,07 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,42-7,49 (1Н, м), 7,62-7,72 (ЗН, м) , 7,88-7,92 (1Н, м) , 10,34 (1Н, с), 10,91 (1Н, с)
23 Ε1 Ε3Ι+: 573
24 Ε1 Ε3Ι+: 575 1Н-ЯМР (ДМСО-йб): 1,25 (ЗН, τ, А-7,5 Гц),
- 162 026353
1,48- 1,88 (8Η, μ), 2,17 (ЗН, с), 2,18 (ЗН,
с, 2 20-2, 60 (11Η, μ), 2,76-2,86 (ЗН, Μ) ,
2,97- 3,06 (2Η, Μ), 3,20-3, 32 (2Η, м) , 4,15-
4,24 (ΙΗ, Μ), 4,52-4,61 (ΙΗ, μ), 5,69 (1Н,
дд, 1=2,5, 10,4 Гц), 6,12 (ΙΗ, д Д, 1=2,5,
16, Ί Гц), 6,86 (ΙΗ, дд, 1=10,4, 16,7 Гц),
6,92 (ΙΗ, д, 0=3,6 Гц), 7,30 (1Н, дд,
σ=2,5 , 8,6 Гц) , 7,58 (ΙΗ, д, σ =2,5 Гц),
7,81- 7,85 (ΙΗ, Μ), 8,10-8,14 (ΙΗ, м) , 10,85
(ΙΗ, С)
25 ΕΙ Ε3Ι+: 570
Е31-Ь: 474
1Н-ЯМ Ρ (ДМСО-аб): 2,21 (ЗН, с), 2,36-2,46
(4Η, м), 2,91-3,04 (4Η, м), 5,78 (ΙΗ, дд
ι=2, ο , 10,11 Гц), 6,26 (ΙΗ, дд, 3=2,0,
26 ΕΙ 17,01 Гц), 6,44 (ΙΗ, дд, 1=10,1, 17,0 Гц),
6,62 (2Η, д, 1=9,1 Гц), 6,94-7,01 (1Н, ы),
7,15 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7-41-7,49 (1Н, м) ,
7,60- 7,73 (ЗН, м), 7,78 (1Н, с), 8,07-8,15
(ΙΗ, м), 10,35 (1Н, с), 11,17 (1Н, с)
27 ΕΙ Ε8Ι+: 501
28 ΕΙ Ε5Ι+: 502
29* ΕΙ Ε5Ι+ : 516
30* ΕΙ Ε3Ι+: 489
31* ΕΙ Ε3Ι+: 533
32* ΕΙ Ε3Ι+: 503
33 ΕΙ Ε3Ι+: 503
34* ΕΙ ΕΞΙ+: 523,525
35* ΕΙ Ε3Ι+: 517
36 ΕΙ Ε3Ι+: 491
37* Ε4 ΕΞΙ+ : 599
38* ΕΙ Ε3Ι+ : 507
39 ΕΙ Ε3Ι + : 504
40 ΕΙ Ε3Ι+ : 480
41* Ε3 Ε3Ι+ : 573
- 163 026353
Таблица 153
Пример Синтез Данные
Ε5Ι+: 532
ιη-ямр (дмсо-ае): 1,зо <зн, τ, 1=7,5 Гц) ,
2,17 (ЗН, с), 2,30-2, 40 (4Н, м) , 2,69 -2,77
(4Н, м) , 2,83 (2 Я, кв., 1=7,5 Гц), 3, 66
(ЗН, с), 5,76 (1Н, дд, 1=2,0, 10,1 Гц) ,
6, 25 (1Н, дд, 1=2,0, 17,0 Гц), 6,43 (1Н,
42 Е1 дд, 1-10,1, 17,0 Гц), 6,51 (1Н, д, 1=8, 9
Гц) , 6,70 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 6,86 (1К , ДД/
1=2,5 ,8,8 Гц), 6,93 (1Н, ддд, 1=0,8, 2,3,
8,1 Гц), 7,40 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,54 -7,58
(1Н, м) , 7,63 (1Н, т, 1=2,1 Гц), 7,69 -7,72
(1Н, м), 7,97-8,00 (1Н, м), 10,29 (1Н г с) ,
11,00 (1Н, с)
Ε5Ι+; 516
1Н-ЯМР (ДНСО-йб) : 1,03 (ЗН, т, 1=7,2 Гц) ,
1, 32 (ЗН, т, 1=7,5 Гц), 2,35 (2Н, кв. ,
1=7,2 Гц), 2,42-2,48 (4Н, м), 2,84 (2Н,
КВ . , 1=7,5 Гц), 2,93-2, 98 (4Н, м) , 5,77
43 Е1 (1Н, 1=2,0 дд, 1=2,0,10,1 Гц), 6,26 (1Н, , 17,0 Гц), 6,43 (1Н, дд, 1= ДД, ю, 1,
17,01 Гц), 6,57 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 6, 96
<1Н, ДДД, 1=1,0, 2,2, 6,1 Гц), 7,07 (2Н, Д,
1=9, 1 Гц), 7,45 <1Н, т, 1=8,4 Гц), 7, 62-
7,69 (ЗН, м), 7,91-7,97 (1Н, ы) , 10,33 (1Н,
с), 10,92 <1Н, с)
44* Е1 Ε3Ι+: 559
45* Е4 Ε3Ι+ : 587
46* Е4 Ε3Ι+: 613
47* Е1 Ε3Ι+: 515
48* Е1 ΕΞΙ+: 475
49* Е1 Ε8Ι+: 473
50* Е1 Ε8Ι+: 501
- 164 026353
51* Ε1 Ε8Ι+: 434
52* Е1 Ε3Ι+: 531
53* Е1 Ε5Ι+: 518
54 Е1 Ε3Ι+: 563 1Н-ЯМР (ДМС0-Й6): 1,16 (ЗН, т, 3=7, 5 Гм), 1,42-1,58 (2Н, м), 1,78-1,89 (2Н, м), 2,072,71 (18Н, м) , 3,20-3, 99 (бН, м) , 5,46-5,57 (ΙΗ, м) , 5,62-5,72 (1Н, м) , 6,10-6,19 (1Н, м) , 6,49-6,68 (1Н, ы), 6, 90-6,96 (2Н, ьа) , 7,40-7,47 (2Н, ьа), 7,54-7,58 (1Н, ьа) , 7,817,85 (ΙΗ, Μ), 10,94-11,00 (1Н, м)
55 Е1 Ε5Ι+: 577
56 Е1 Ε3Ι+: 505 1Н-ЯМР (ДМСО-дб): 1,32 (бН, д, 3=6,9 Гц), 1,58-1,75 (4Н, м), 1,93-2, 02 (2Н, м), 2,20 (ЗН, с), 2,74-2,83 (2Н, м) , 3,31-3,41 (1Н, м) , 3,55-3,65 (1Н, м) , 5,77 (1Н, дд, 3=2,0, 10,1 Гц), 6,25 (1Н, дд, 3=2,0, 17,0 Гц), 6,42 (1Н, дд, 3=10,1, 17,0 Гц), 6,96-7,01 (1Н, м), 7,09-7,12 (1Н, м) , 7,29-7,31 <1Н, м) , 7,46-7,52 (1Н, м), 7,62-7,71 (ЗН, м), 7,84-7, 90 (1Н, м), 10,34 (1Н, с), 10,69 (1Н, с)
Таблица 154
Пример Синтез Данные
57 Е1 Ε5Ι+: 508,510
58 Е1 Ε5Ι+ : 552,554
59* Е1 ΕΕΙ + ; 551
60* Е1 Ε5Ι+: 550
61 Е1 ЕБП-: 519
62* Е1 ЕБ1+: 531
63 Е1 Ε8Ι+: 516 1Н-ЯМР (ДМСО-Й6): 1,03 (ЗН, д, 3=6,1 1,32 (ЗН, т, 3=7,5 Гц), 2,04-2,13 (1Н, Гц) , м) ,
- 165 026353
2,16-2,26 (5Η, Μ), 2,54-2,63 (ΙΗ, μ), 2,732,79 (ΙΗ, μ), 2,84 (2Η, кв., 1=7,5 Гц), 3,25-3,35 (2Η, Μ), 5,77 (ΙΗ, дд, 1-2,0, 10,0 Гц), 6,26 (ΙΗ, дд, 1=2,0, 17,0 Гц), 6,44 (ΙΗ, дд, 1=10,0, 17,0 Гц), 6,57 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 6,96 С.Н, ддд, 1=0,9, 2,3, 8,1 Гц), 7,07 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,45 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,61-7,71 (ЗН, м) , 7,91-7,97 (1Н, м) , 10,33 (1Н, с), 10,92 (1Н, с)
64 Ρ1 Ε3Ι+: 516 1Н-ЯМР (ДМСО-Й6) : 1,03 (ЗН, д, 1=6,1 Гц), 1,32 (ЗН, т, 1=7,5 Гц), 2,04-2,13 (1Н, м) , 2,16-2,26 (5Н, м) , 2,54-2,63 (1Н, м) , 2,732,79 (1Н, м), 2,84 (2Н, кв., 1=7,5 Гц), 3,25-3,35 (2Н, м), 5,77 (1Н, дд, 1=2,0, 10,0 Гц), 6,26 (1Н, дд, 1=2,0, 17,0 Гц), 6,44 (1Н, дд, 1 = 10,0, 17,0 Гц), 6,57 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 6,96 (1Н, ддд, 1=0,9, 2,3, 8,1 Гц), 7,07 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,45 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,61-7,71 (ЗН, м) , 7,91-7,97 (1Н, м) , 10,33 (1Н, с), 10,92 <1Н, с)
65* ΕΙ Ε3Ι+: 499
66 ΕΙ Ε5Ι+: 559
67* ΕΙ Ε3Ι+: 504
68* ΕΙ Ε3Ι+: 491
69 ΕΙ Ε3Ι+: 561 1Н-ЯМР (ДМСО-аб): 1,25 (ЗН, 1=7,6 Гц), 1,42-1,89 (8Н, м) , 2,14 (ЗН, с), 2,20-2,38 (5Н, м) , 2,43-3,03 (9Н, м) , 3,18-3,67 (4Н, м) , 4,12-4,23 (1Н, м) , 4,51-4,60 (1Н, м), 5,68 (1Н, ДД, 1=2,5, 10,4 Гц), 6,12 (1Н, дд, 1=2,5, 16,6 Гц), 6, 82-6, 93 (ЗН, м) , 7,46 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,78-7,81 (1Н, м) , 8,07-8,12 (1Н, м), 10,78 (1Н, с)
70* ΕΙ Ε3Ι+: 500
71* ΕΙ Ε3Ι+: 570
72 ΕΙ Ε3Ι+: 480
73 ΕΙ Ε3Ι+: 480 1Н-ЯМР (ДМСО-аб): 1,16 (ЗН, т, 1=7,5 Гц), 2,14-2,37 (5Н, м), 2,42-2, 69 (6Н, м), 3,04-3,12 (4Н, м), 3,40-3,99 (4Н, н), 5,475,57 (1Н, м) , 5,62-5,72 (1Н, м) , 6,10-6,19 (1Н, мт), 6,49-6,68 (1Н, м) , 6,94 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,41-7,49 (2Н, м), 7,54-7,59 (1Н, м), 7,81-7,86 (1Н, м), 10,95-11,02 (1Н, м)
- 166 026353
Таблица 155
Пример Синтез Данные
74 Е1 Ε3Ι+: 505
75 Е75 Ε3Ι+: 476
76 Е1 Ε3Ϊ+: 520
77 Е1 Ε3Ι+: 536,538
78 Е1 Ε3Ι+: 516
79 Е1 Ε3Ι+: 577 1Н-ЯМР (ДМСО-йб) : 1,13 (ЗН, т, 1=7,4 Гц), 1,42-2,08 (8Н, м) , 2,14 (ЗН, с), 2,20-2,70 (13Н, м) , 3,01-4,14 (бН, Μ) , 5,02-5,11 (1Н, ы) , 5,45-5,72 (1Н, н) , 5,97-6,12 (1Н, м) , 6,47-6,95 (ЗН, м) , 7,35-7,44 (2Н, м), 7,517,57 (1Н, н), 7,78-7,85 (ΙΗ, Μ), 10,92- 10, 99 (1Н, м)
80 Е1 Ε5Ι+: 591 1Н-ЯМР (ДМСО-аб): 1,13 (ЗН, т, 1=7,41 Гц), 1.47- 2,07 (8Н, м) , 2,14 (ЗН, с), 2,19-2,69 (16Н, Μ), 2,98-4,23 (6Н, м), 5,06-5,13 (1Н, м) , 5, 43-5,72 (1Н, м) , 5,95-6,11 (1Н, м) , 6.48- 6,92 (1Н, к), 6,97 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,28-7,35 (1Н, м) , 7,38-7,42 (1Н, м), 7,557,60 <1Н, м), 7,82-7,86 (1Н, м) , 11,04-
11,08 (1Н, м)
81 Е1 Ε8Ι+ : 520
82 Е1 Ε5Ι+: 520 1Н-ЯМР (ДМСО-йб): 1,32 (ЗН, т, 1=7,5 Гц), 2,21 (ЗН, с), 2,38-2,45 (4Н, м), 2,86 (2Н, кв., 1=7,5 Гц), 2,93-3,01 (4Н, м) , 5,78 (1Н, дд, 1=2,1, 10,0 Гц) 6,26 (1Н, дд, 1=2,1, 17,0 Гц), 6,41 (1Н, ДД, 1=10,0, 17,0 Гц), 6,59 (2Н, л, 1=9,1 Гц), 7,02 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,45 (1Н, дд, 1=9,1, 10,1 Гц), 7,62-7,67 (1Н, м) , 7,69-7,73 (1Н, ы) , 7,78 (1Н, ДД, 1=2,5, 7,2 Гц), 7,95-8,01 (1Н, м), 10,36 (1Н, с), 10,93 (1Н, с)
83 Е1 Ε3Ι+: 503
84 Е1 Ε3Ι + : 536,538
85 Е1 Ε3Ι+: 491
86* Е1 Ε3Ξ + : 570
87 Е1 Ε3Ι+: 491
88* Е1 ЕЗТ + : 556
89 Е1 Ε3Ι+: 577
90 Е1 Ε3Ι + : 591
91 Е8 Ε3Ι + : 488
92 Е1 Ε3Σ+; 516
93 Е1 Ε3Ι+: 516
94* Е1 Ε3Ι+: 550
95* Е1 Ε3Ι+: 501
96* ЕЗ Ε3Ι+: 558
97* Е1 Ε3Σ+: 564
- 167 026353
Таблица 156
Пример Синтез Данные
98* Е1 Ε3Ι+: 598
99* Е1 Ε3Ι+: 576
100* Е1 Ε3Ι+: 576
101* Е1 Ε3Ι+: 562
102* Е1 Ε3Ι + : 479
103 Е1 Ε3Ι+: 583
104 Е1 Ε3Ι+: 562
105 Е1 Ε3Ι + : 509
106 Е1 Ε3Ι+ί 592
107 Е1 Ε3Ι+: 590
108 Е1 ЕЗТ+: 479
109 Ξ1 Ε3Ι + г 493
110 Е1 Ε3Ι+ ΐ 479
111 Е1 Η3Ι+ ; 497
112* Е1 Ε3Ι+ : 494
113* Е1 Ε5Ι+ г 466
114 Е1 Ε3Ι+; 478
115 Е1 Ε5Ι+; 576
116 Е1 Ε3Ι+: 493
117* Е1 Ε3Σ+: 549
118 Е1 Ε3Ι+: 562
119* Е1 Ε3Ι+: 565
120* Е1 Ε3Ιψ: 582, 584
121* Ξ122 ЕЗГ+: 562
122* Е122 Ε5Ι+: 540
123 Ξ122 ЕЗН+; 548
124 Е122 Ε5Ι+: 562
125 Е1 Ε5Ι+: 562
126 Е1 Ε5Ι+: 576
127 Е1 Ε3Ι+ : 562
128 Е1 Ε3Ι+: 576
129* Е1 Ε5Ι+: 480
130* Е1 Ε3Ι+: 480
131 Е1 Ε5Ι+: 576
132 Е1 Ε3Ι+: 590
133 Е1 Ε3Ι+: 576
134 Е1 Ε3Ι+ : 590
- 168 026353
Таблица 157
Пример Синтез Данные
135* Е1 Ε3Ι+: 484
136 Е1 Ε3Ι+: 576
137 Е1 Ε3Ι+: 575
138 Е1 Ε8Ι+: 590
139 Е1 Е31+: 576
140 Е1 Ε5Ι+: 590
141* Е1 Ε3Σ+: 576
142 Е1 Ε3Σ + : 576
143 Е1 ΕΞΙ+ : 590
144* Е1 Ε3Ξ + : 576
145* Е1 Ε3Ι+: 590
146* Е1 Ε3Ι+: 576
147* Е1 Ε3Σ+: 590
143 Е1 Η3Σ+: 576
149* Е1 Ε3Σ + : 590
150* Е1 Ε3Ι + : 604
151* Е1 ΕΞΙ+: 590
152* Е1 Ε3Ξ + : 568, 570
153* Е1 Ε3Σ+: 612, 614
154* Е1 Ε3Σ+: 590
155* Е1 Е31+: 604
156* Е1 Ε5Ι+: 611
157* Е1 Ε3Σ+: 590
158* Е1 Ε3Ι+: 576
159* Е1 Ε3Ι+ : 590
160* Е1 ЕЗН- : 610
161* Е1 Ε3Ι+: 577
162* Ξ1 Ε3Ι+ : 559
163* Е1 Ε3Ι+: 590
164* Е1 Ε3Ι+: 604
165* Е1 Ε3Ι+: 604
166* Е1 Ε5Ι+: 590
167* Е1 Ε3Ι+: 604
163* Е1 Ε3Σ+: 516
169* Е1 Ε5Ι+: 591
170 Е1 Ε3Ι+: 538
171 Е1 Ξ5Ι+: 509
172* Е1 Ε5Σ+: 576
- 169 026353
Таблица 158
Пример Синтез Данные
173* Е1 Ε3Ι+ : 606
174* Е1 Ε3Ι+; 620
175* Е1 Ε5Ι+: 634
176* Е1 Ε3Ι+: 576
177 Е1 Ε2Ι+: 503
178 Е1 Ε3Ι+: 536, 538
179 Е1 Ε3Ι+: 570, 572
180* Е1 Ε3Ι + : 562
181 Е1 Ε3Ι+: 532
182 Е1 Ε3Ι + : 549
183 Е1 Ε3Ι+ : 563
184 Е1 Е31+ : 527
185 Е1 Ε3Ι+ : 532
186 Е1 Ε3Ι+: 532
187 Е1 Ε3Ι+: 607
183 Е1 Ε3Ι+: 520
139* Е1 Ε5Ι+: 426
190* Е1 Ε3Ι+: 426
191* Е1 Ε5Ι+: 516
192* Е1 92 Ε5Ι+: 532
193* Е1 Ε5Ι+: 577
194* Е1 Ε3Ι+: 595
195* Е1 Ε5Ι+ : 559
196* Е1 Ε3Ι+: 577
197* Е1 Ε3Ι+; 553
198* Е1 Ε3Ι+: 571
199* Е1 Ε8Ι+; 577
200* Е1 Ε3Ι+; 577
201 Е1 Ε5Ι+: 527
202* Е1 Е31н; 575
203* Е1 Ε3Ι+: 537
204 Е1 Ε3Ι+: 603
205* Е2О5 Ε3Ι+: 532
206* Е1 Ε3Ι+: 546
207 Е1 Ε3Ι+: 503
208* Е1 Ε3Ι+: 605
209 Е1 Ε5Ι+: 527
210* Е1 Ε3Ι+: 601
- 170 026353
Таблица 159
Пример Синтез Данные
211 Е1 Е5Х+: 527
212 Е1 Ε5Ι + : 577
213 Е1 ΕΞΙ + : 577
214* Е214 Ε3Ι+: 430
215* Е214 Ε3Ι + : 429
216* Е1 Ε3Ι+: 590
217* Е214 Ε3Ι + г 470
218 Е1 ΕΞΙ+ : 503
219 Е1 Ε3Ι + г 522
220* Е1 ΕΞΣ+ : 604
221* Е1 Ε3Ι+: 604
222 Е1 Ε3Ι+: 591
223* Е1 Ε5Ι+: 563
224 Е1 Ε5Ι+ : 589
225* Е1 Ε3Ι + ; 599
226 Е1 Ε3Ι+; 589
227 Е1 ЕБ1+: 535
228* Е1 Ε3Ι+: 522
229* Е1 Ε3Ι+; 665
230* Е1 Ε3Ι+: 590
231* Е231 Ε3Ι+: 550
232* Е231 Ε3Ι+: 576
233* Е231 Ε5Ι + : 592
234* Е231 Е31+ : 626
235* Е2 31 Е51+ ; 578
236* Е253 Е8Т+ : 576
237 Е2 5 3 Ε3Ι+ : 638
238* Е253 Ε8Ι+: 652
239* Ξ253 Ε5Ι + : 682
240 Е253 Ε3Ι+ : 618
241 Е253 Ε3Ι+ : 590
242* Е253 Ε3Ι+ : 652
243 Е253 Ε3Ι+; 574
244* Е231 Ε2Ι+: 564
245* Е231 Ε3Ι+: 626
246* Е231 Ε3Ι+; 576
247* Е231 Ε5Ι+: 576
248* Е231 Ε3Ι+: 590
Таблица 160
Пример Синтез Данные
249* Е231 Ε3Ι+; 590
250* Е231 Ε3Ι+ : 592
251* Е231 Ε8Ι+; 592
252 Е253 Ε3Ι+; 590
253 Е253 Ε3Ι+; 602
266* Е231 Ε3Ι+; 576
- 171 026353
Промышленная применимость
Соединение формулы (I) или его соль обладает ингибирующим действием на ЕОРК Т790М мутантную киназу и ингибирующим действием на ЕОРК Т790М мутантную киназа-зависимую пролиферацию клеток и может применяться для лечения или подобного ЕОРК Т790М мутация положительного рака, в другом варианте, ЕОРК Т790М мутация-положительного рака легких, ЕОРК Т790М мутацияположительного немелкоклеточного рака легких, в еще одном варианте, ЕОРК Т790М мутантный белокположительного рака, в еще одном варианте, ЕОРК Т790М мутантный белок-положительного рака легких и подобного.
Поскольку ЕОРК Т790М мутация-положительный рак обладает резистентностью к существующим ингибиторам ЕОРК тирозинкиназы, таким как гефитиниб и эрлотиниб, в другом варианте, соединение формулы (I) или его соль в соответствии с данным изобретением может применяться для лечения или подобного резистентного к ингибитору ЕОРК тирозинкиназы рака, в другом варианте, резистентного к ингибитору ЕОРК тирозинкиназы рака легких, в еще одном варианте, резистентного к ингибитору ЕОРК тирозинкиназы немелкоклеточного рака легких и подобного.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль где К1 представляет собой пиперазинил, который замещен Οι-6 алкилом, пиперидинил, который замещен С1.6 алкилом, или пиперидинил, замещенный пиперазинилом, который может быть замещен Οι-6 алкилом;
    кольцо А представляет собой бензол, который может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1-6 алкил, который может быть замещен одним или более атомами галогена, и -О-С1-6 алкил, пиразол, который может быть замещен С1-6 алкилом, имидазол, который может быть замещен С1-6 алкилом, или пиримидин, который может быть замещен С1-6 алкилом;
    Ь1 является -ΝΗ-;
    К2 является Н или С1.6 алкилом;
    Ь2 является -О- или связью;
    Υ представляет собой кольцо X;
    кольцо X представляет собой 5-10-членное ароматическое гетерокольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, 3-10-членный неароматический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, С3.10 насыщенное углеводородное кольцо, или бензол, который может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, -О-С1-6 алкил, -СИ, одновалентную группу С3-10 насыщенного углеводородного кольца, одновалентную группу С6.14 моноциклического-трициклического ароматического углеводородного кольца, одновалентную группу 5-10-членного ароматического гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, одновалентную группу 3-10-членного неароматического гетероцикла, содержащего от 1 до 4 одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, которая может быть замещена С1.6 алкилом, оксо и С1.6 алкилом, который может быть замещен одним или более атомами галогена;
    Ь3 является -ΝΗ-, -Ν(Οι-6 алкилом)- или связью;
    М является -С(О)-;
    К3 является Н;
    К4 является Н.
  2. 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где Ь2 является -О-, кольцо X является бензолом, который может быть замещен С1-6 алкилом, и Ь3 является -ΝΗ-.
  3. 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где Ь2 является -О-, кольцо X является 3-10-членным неароматическим гетероциклом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и Ь3 является связью.
  4. 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где Ь2 является связью, кольцо X является 3-10-членным неароматическим гетероциклом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и Ь3 является связью.
  5. 5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где кольцо X является пирролидином или пиперидином.
  6. 6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.4, где кольцо X является пиперидином или тетрагидропиридином.
    - 172 026353
  7. 7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представляет собой
    5-[3-(акрилоиламино)фенокси]-6-этил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2карбоксамид;
    5-[3 -(акрилоиламино)-2-метилфенокси] -6-этил-3-{ [4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамид;
    5-[3-(акрилоиламино)фенокси]-6-изопропил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин2-карбоксамид;
    5-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-6-этил-3-({3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамид;
    5-[3-(акрилоиламино)фенокси]-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамид;
    5-[3 -(акрилоиламино)фенокси] -6-этил-3 -{[4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамид;
    5-[3 -(акрилоиламино)фенокси] -6-этил-3 -{[4-(4-этилпиперазин-1 -ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамид;
    5-{[(3К)-1-акрилоилпирролидин-3-ил]окси}-6-этил-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамид;
    5-[3 -(акрилоиламино)фенокси] -6-изопропил-3 -{[1-(1 -метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]амино}пиразин-2-карбоксамид;
    5-[3-(акрилоиламино)фенокси]-3-({4-[(3§)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил}амино)-6-этилпиразин-2-карбоксамид;
    5-[3-(акрилоиламино)фенокси]-3-({4-[(3К)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил}амино)-6-этилпиразин-2-карбоксамид;
    5-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-6-этил-3 -({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил] фенил}амино)пиразин-2-карбоксамид;
    5-{[(3К)-1-акрилоилпирролидин-3-ил]окси}-6-этил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамид;
    5-{[(3К)-1-акрилоилпиперидин-3-ил]окси}-6-этил-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамид;
    5-{[(3К)-1-акрилоилпиперидин-3-ил]окси}-6-этил-3-({3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1 -ил] фенил}амино)пиразин-2 -карбоксамид;
    5-[5-(акрилоиламино)-2-фторфенокси] -6-этил-3 -{[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] амино}пиразин2-карбоксамид или их фармацевтически приемлемые соли.
  8. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или фармацевтически приемлемую соль по п.7 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, которая является фармацевтической композицией для профилактики и/или лечения ЕСРК (рецептора эпидермального фактора роста) Т790М мутацияположительного рака.
  10. 10. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.7 для производства фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения ЕСРК Т790М мутация-положительного рака.
  11. 11. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.7 для профилактики и/или лечения ЕСРК Т790М мутация-положительного рака.
  12. 12. Способ профилактики и/или лечения ЕСРК Т790М мутация-положительного рака, включающий введение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.7 пациенту.
  13. 13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.7, представляющее собой 5-[3(акрилоиламино)фенокси] -6-изопролил-3-{ [4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]амино}пиразин-2карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  14. 14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.7, представляющее собой 5-(1акрилоилпиперидин-4-ил)-6-этил-3 -({3 -метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  15. 15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.7, представляющее собой 5-{[(3К)1-акрилоилпирролидин-3-ил]окси}-6-этил-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
EA201491371A 2012-01-17 2013-01-15 Соединение пиразинкарбоксамида EA026353B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012007525 2012-01-17
PCT/JP2013/050579 WO2013108754A1 (ja) 2012-01-17 2013-01-15 ピラジンカルボキサミド化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491371A1 EA201491371A1 (ru) 2014-11-28
EA026353B1 true EA026353B1 (ru) 2017-03-31

Family

ID=48799179

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491371A EA026353B1 (ru) 2012-01-17 2013-01-15 Соединение пиразинкарбоксамида

Country Status (30)

Country Link
US (1) US9085540B2 (ru)
EP (1) EP2805940B1 (ru)
JP (1) JP5532366B2 (ru)
KR (1) KR101985050B1 (ru)
CN (1) CN104080774B (ru)
AR (1) AR089727A1 (ru)
AU (1) AU2013210438B2 (ru)
BR (1) BR112014017466A8 (ru)
CA (1) CA2860765C (ru)
CY (1) CY1118644T1 (ru)
DK (1) DK2805940T3 (ru)
EA (1) EA026353B1 (ru)
ES (1) ES2613399T3 (ru)
HK (1) HK1203491A1 (ru)
HR (1) HRP20170226T1 (ru)
HU (1) HUE033177T2 (ru)
IL (1) IL233437A (ru)
LT (1) LT2805940T (ru)
ME (1) ME02648B (ru)
MX (1) MX355434B (ru)
PH (1) PH12014501456A1 (ru)
PL (1) PL2805940T3 (ru)
PT (1) PT2805940T (ru)
RS (1) RS55704B1 (ru)
SI (1) SI2805940T1 (ru)
SM (1) SMT201700094B (ru)
TW (1) TWI532727B (ru)
UA (1) UA111010C2 (ru)
WO (1) WO2013108754A1 (ru)
ZA (1) ZA201405045B (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2982666B1 (en) * 2013-04-04 2019-08-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
BR112016008632A8 (pt) 2013-10-21 2020-03-17 Merck Patent Gmbh compostos de heteroarila como inibidores de btk, seus usos, e composição farmacêutica
RU2646758C2 (ru) * 2013-12-05 2018-03-07 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Гетероарил пиридоны и азапиридоны с электрофильной функциональностью
CN105960404B (zh) * 2013-12-05 2019-09-03 药品循环有限责任公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制剂
TW201622744A (zh) 2014-03-04 2016-07-01 美國禮來大藥廠 癌症之組合療法
EP3150206A1 (en) * 2014-05-28 2017-04-05 Astellas Pharma Inc. Medicinal composition comprising pyrazine carboxamide compound as active ingredient
CN111170998B (zh) 2014-11-05 2023-04-11 益方生物科技(上海)股份有限公司 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
KR20170105021A (ko) * 2015-01-28 2017-09-18 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 피라진카르복사마이드 화합물의 제조 방법 및 그 합성 중간체
TWI689306B (zh) * 2015-04-27 2020-04-01 日商安斯泰來製藥股份有限公司 經安定化而成之醫藥組成物
JP2018104290A (ja) * 2015-04-28 2018-07-05 アステラス製薬株式会社 ピラジンカルボキサミド化合物を有効成分とする医薬組成物
MX2017015574A (es) * 2015-06-02 2018-08-09 Pharmacyclics Llc Inhibidores de tirosina quinasa de bruton.
WO2016203405A1 (en) * 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
JP2019014653A (ja) * 2015-11-27 2019-01-31 アステラス製薬株式会社 がん免疫を介したがん治療方法
US10787428B2 (en) * 2015-12-24 2020-09-29 Kyowa Kirin Co., Ltd. α,β-unsaturated amide compound
WO2017176565A1 (en) 2016-04-07 2017-10-12 Eli Lilly And Company Combinations of an anti-b7-h1 antibody and a cxcr4 peptide antagonist for treating a solid tumor
SG11201900157RA (en) * 2016-07-12 2019-02-27 Revolution Medicines Inc 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors
US20190282569A1 (en) * 2016-10-26 2019-09-19 Astellas Pharma Inc. Stable pharmaceutical composition
WO2018103663A1 (zh) * 2016-12-09 2018-06-14 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的吡嗪甲酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
EP3712129A4 (en) * 2017-06-23 2020-12-09 Kyowa Kirin Co., Ltd. ALPHA AMIDE COMPOUND, BETA-UNSATURATED
TWI798334B (zh) * 2018-01-31 2023-04-11 大陸商迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司 Ｅｒｂｂ／ｂｔｋ抑制劑
JP7201800B2 (ja) * 2018-09-30 2023-01-10 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド Ｆｌｔ３およびａｘｌの阻害剤としての３，９－ジアザスピロ［５，５］ウンデカン系化合物
CN112062728A (zh) * 2019-05-25 2020-12-11 上海鑫凯化学科技有限公司 一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法
WO2021097110A1 (en) * 2019-11-13 2021-05-20 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
CN111266090B (zh) * 2020-02-19 2022-11-15 渤海大学 一种快速吸附和选择性分离阳离子染料污染物的吸附分离材料及其应用
JP2023528859A (ja) * 2020-06-01 2023-07-06 ウィゲン・バイオメディシン・テクノロジー・（シャンハイ）・カンパニー・リミテッド 新規ピラジン化合物
CN113943288A (zh) * 2020-07-17 2022-01-18 微境生物医药科技(上海)有限公司 5,6-二氢吡嗪并[2,3-c]异喹啉化合物
EP4308559A1 (en) 2021-03-15 2024-01-24 Novartis AG Benzisoxazole derivatives and uses thereof
IL313670A (en) 2021-12-30 2024-08-01 Biomea Fusion Inc Pyrazine compounds as inhibitors of FLT3

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010129053A2 (en) * 2009-05-05 2010-11-11 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
WO2010128659A1 (ja) * 2009-05-08 2010-11-11 アステラス製薬株式会社 ジアミノへテロ環カルボキサミド化合物

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10063435A1 (de) 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7399865B2 (en) 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
AU2003304497B2 (en) 2003-09-15 2010-06-24 Wyeth Llc Substituted quinolines as protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
UA85706C2 (en) 2004-05-06 2009-02-25 Уорнер-Ламберт Компани Ллси 4-phenylaminoquinazolin-6-yl amides
WO2008117050A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolyl-amino-substituted pyrazines and their use for the treatment of cancer
TWI377944B (en) 2007-06-05 2012-12-01 Hanmi Holdings Co Ltd Novel amide derivative for inhibiting the growth of cancer cells
AU2008314632B2 (en) 2007-10-19 2015-05-28 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
KR101773313B1 (ko) * 2008-04-16 2017-08-31 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 ｓｙｋ 또는 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,６－디아미노-피리미딘－５－일－카르복스아미드
CA2723205C (en) * 2008-04-16 2017-03-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as syk or jak kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
SG10201510696RA (en) 2008-06-27 2016-01-28 Celgene Avilomics Res Inc Heteroaryl compounds and uses thereof
US20130137709A1 (en) 2010-05-05 2013-05-30 Nathanael S. Gray Compounds that modulate EGFR activity and methods for treating or preventing conditions therewith

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010129053A2 (en) * 2009-05-05 2010-11-11 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
WO2010128659A1 (ja) * 2009-05-08 2010-11-11 アステラス製薬株式会社 ジアミノへテロ環カルボキサミド化合物

Also Published As

Publication number Publication date
IL233437A (en) 2017-01-31
CY1118644T1 (el) 2017-07-12
CA2860765C (en) 2018-06-26
KR101985050B1 (ko) 2019-05-31
LT2805940T (lt) 2017-01-10
TWI532727B (zh) 2016-05-11
KR20140114404A (ko) 2014-09-26
ME02648B (me) 2017-06-20
IL233437A0 (en) 2014-08-31
AU2013210438A1 (en) 2014-07-17
DK2805940T3 (en) 2017-02-06
EP2805940A4 (en) 2015-04-15
PH12014501456A1 (en) 2014-10-08
WO2013108754A1 (ja) 2013-07-25
JPWO2013108754A1 (ja) 2015-05-11
BR112014017466A8 (pt) 2017-07-04
MX355434B (es) 2018-04-18
EP2805940A1 (en) 2014-11-26
UA111010C2 (uk) 2016-03-10
US20140323463A1 (en) 2014-10-30
CN104080774B (zh) 2017-02-22
HRP20170226T1 (hr) 2017-04-07
BR112014017466A2 (pt) 2017-06-13
AR089727A1 (es) 2014-09-10
TW201341373A (zh) 2013-10-16
PT2805940T (pt) 2017-02-03
ZA201405045B (en) 2016-01-27
EA201491371A1 (ru) 2014-11-28
EP2805940B1 (en) 2016-11-23
HK1203491A1 (en) 2015-10-30
SMT201700094B (it) 2017-03-08
PL2805940T3 (pl) 2017-06-30
HUE033177T2 (en) 2017-11-28
MX2014008647A (es) 2014-11-25
US9085540B2 (en) 2015-07-21
JP5532366B2 (ja) 2014-06-25
AU2013210438B2 (en) 2016-11-10
ES2613399T3 (es) 2017-05-24
RS55704B1 (sr) 2017-07-31
CA2860765A1 (en) 2013-07-25
CN104080774A (zh) 2014-10-01
SI2805940T1 (sl) 2017-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026353B1 (ru) Соединение пиразинкарбоксамида
KR101904632B1 (ko) 2,4-이치환 페닐-1,5-디아민 유도체, 이의 응용, 및 이로 제조한 약물 조성물
AU2016352813B2 (en) Novel pyrazolo pyrimidine derivatives
CA2866611C (en) Nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound
JP6457623B2 (ja) ２，４−二置換７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、その製造方法および医薬における使用
EP2498607B1 (en) Kinase inhibitors
EP2487159A1 (en) RorgammaT inhibitors
EA014918B1 (ru) Замещенные бициклические пиримидоновые производные
CN112585128A (zh) 作为malt1抑制剂的吡唑衍生物
JP2010523530A (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤として有益な［２，６］ナフチリジン
DK2970210T3 (en) Pyrazolylbenzo [d] imidazole
KR20240019071A (ko) N2-페닐피리미딘-2,4-디아민 화합물, 및 그 제조 방법 및 사용 방법
KR20210064093A (ko) 신규한 트리아졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20240101431A (ko) Ron 억제제로서 신규한 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU