JPWO2013108754A1 - ピラジンカルボキサミド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
肺癌に対する治療は、手術(外科療法)、抗癌剤(化学療法)、放射線照射(放射線療法)に大別されるが、その組織型によりその治療が奏効するかどうかは変動する。例えば、肺癌の確定診断は、病理医の手による顕微鏡標本の細胞病理組織診断で行われるが、肺癌の20%程度を占める小細胞肺癌は一般的に悪性度が高く、急速に増大、進展し、他の臓器への転移が多く見られることから、発見時にすでに進行癌であることが多い。このため、化学療法や放射線療法が行われることが多いが、これらに対して比較的感受性はあっても多くは再発するため、予後はあまりよくない。一方、残る80%程度を占める非小細胞肺癌は、あるステージまでは手術療法が検討されるものの、そのステージ以降では手術の適応となることはあまりなく、化学療法や放射線療法が治療の主体となる。従って、いずれの肺癌においても、化学療法はその治療の重要な選択肢である。
しかし、上記の文献にはEGFR T790M変異やEGFRキナーゼに対する作用の開示はなく、又、本発明に係る後記式(I)で示されるピラジンカルボキサミド化合物はそのL2において式(E)の化合物と構造を異にする。
しかし、上記の文献にはEGFR T790M変異やEGFRキナーゼに対する作用の開示はなく、又、本発明に係る後記式(I)で示されるピラジンカルボキサミド化合物は-L2-Y-L3-Mに置換ビニル基が結合する点で、式(K)の化合物と構造を異にする。
即ち、本発明は、式(I)の化合物又はその塩、並びに、式(I)の化合物又はその塩及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
R1は、置換されていてもよい低級アルキル、-O-置換されていてもよい低級アルキル、-NH2、-NH-置換されていてもよい低級アルキル、-N(置換されていてもよい低級アルキル)2、-L4-置換されていてもよいシクロアルキル、-L4-置換されていてもよいアリール、-L4-置換されていてもよい芳香族へテロ環基又は-L4-置換されていてもよい非芳香族へテロ環基であり、
環Aは、置換されていてもよいアレーン又は置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であり、
L1は、-O-又は-NH-であり、
R2は、H、ハロゲン、-OH、-NR5R6、-CONH2、-CN、-L4-置換されていてもよいシクロアルキル、-L4-置換されていてもよいアリール、-L4-置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基、-L4-置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル又は置換されていてもよい低級アルキニルであり、
L2は、-O-、-S(O)p-、-NH-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-、-OCH2-又は結合であり、
Yは、環X又は結合であり、
環Xは、置換されていてもよいシクロアルカン、置換されていてもよいアレーン、置換されていてもよい芳香族へテロ環又は置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環であり、
L3は、-O-、-NH-、-N(置換されていてもよい低級アルキル)-、-N(置換されていてもよいシクロアルキル)-、-置換されていてもよい低級アルキレン-、-置換されていてもよい低級アルキレン-NH-、-NH-置換されていてもよい低級アルキレン-、-置換されていてもよい低級アルキレン-N(置換されていてもよい低級アルキル)-、-N(置換されていてもよい低級アルキル)-置換されていてもよい低級アルキレン-又は結合であり、
Mは、-C(O)-又は-S(O)2-であり、
R3は、H又は置換されていてもよい低級アルキルであり、
R4は、-OH、ハロゲン、-NH2、-NH-(置換されていてもよい低級アルキル)、-N(置換されていてもよい低級アルキル)2及び置換されていてもよい非芳香族へテロ環基からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル又はHであり、
R5及びR6は、同一又は互いに異なってH又は置換されていてもよい低級アルキルであり、
L4は、同一又は互いに異なって置換されていてもよい低級アルキレン-、-NH-、-O-、-O-置換されていてもよい低級アルキレン-、-置換されていてもよい低級アルキレン-O-又は結合であり、及び、
pは、0、1又は2である。)
また、本発明は、EGFR T790M変異陽性癌の予防及び/又は治療用医薬組成物の製造のための式(I)の化合物又はその塩の使用、EGFR T790M変異陽性癌の予防及び/又は治療のための式(I)の化合物又はその塩の使用、EGFR T790M変異陽性癌の予防及び/又は治療のための式(I)の化合物又はその塩、及び、式(I)の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなるEGFR T790M変異陽性癌の予防及び/又は治療方法に関する。なお、「対象」とは、その予防及び/又は治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防及び/又は治療を必要とするヒトである。
本明細書において、「L858R変異」とは、野生型EGFRをコードする遺伝子において858番目に相当する残基がロイシンからアルギニンへと変換している変異を示す。
D1群とは、
(1)ハロゲン、
(2)-OH、-O-低級アルキル及び-O-シクロアルキル、
(3)-SH、-S-低級アルキル及び-S-シクロアルキル、
(4)-S(O)-低級アルキル及び-S(O)2低級アルキル
(5)-S(O)-シクロアルキル及び-S(O)2シクロアルキル、
(6)-CN、
(7)-NO2、
(8)-NH2、-NH-(低級アルキル)及び-N(低級アルキル)2、
(9)-NH-C(O)-低級アルキル及び-N(低級アルキル)-C(O)-低級アルキル、
(10)-C(O)-低級アルキル、-C(O)-O-低級アルキル、
(11)-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(低級アルキル)及び-C(O)-N(低級アルキル)2、
(12)-O-C(O)-低級アルキル、
(13)シクロアルキル、
(14)低級アルキルで置換されていてもよいアリール、
(15)低級アルキルで置換されていてもよい芳香族へテロ環基、
(16)低級アルキル及び非芳香族ヘテロ環からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基
(17)オキソ、並びに、
(18)上記(1)〜(17)に記載の置換基からなる群より選択される1以上の置換基で、それぞれ置換されていてもよい低級アルキル、-O-低級アルキル及び低級アルケニル、からなる群である。
(1)ハロゲン、
(2)-OH及び-O-低級アルキル、
(3)-CN、
(4)シクロアルキル
(5)低級アルキルで置換されていてもよいアリール
(6)低級アルキルで置換されていてもよい芳香族へテロ環基、
(7)低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基
(8)オキソ、並びに、
(9)上記(1)〜(8)に記載の置換基からなる群より選択される1以上の置換基で、それぞれ置換されていてもよい低級アルキル、-O-低級アルキル及び低級アルケニル、からなる群を挙げることができる。
(1)ハロゲン、
(2)-O-低級アルキル、
(3)-CN
(4)シクロアルキル
(5)アリール
(6)芳香族ヘテロ環基
(7)低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基
(8)オキソ、並びに、
(9)1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、からなる群を挙げることができる。
D2群とは、
(1)ハロゲン、
(2)-OH、-O-低級アルキル及び-O-シクロアルキル、
(3)-SH、-S-低級アルキル及び-S-シクロアルキル、
(4)-S(O)-低級アルキル及び-S(O)2低級アルキル
(5)-S(O)-シクロアルキル及び-S(O)2シクロアルキル、
(6)-CN、
(7)-NO2、
(8)-NH2、-NH-(低級アルキル)及び-N(低級アルキル)2、
(9)-NH-C(O)-低級アルキル及び-N(低級アルキル)-C(O)-低級アルキル、
(10)-C(O)-低級アルキル、
(11)-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(低級アルキル)及び-C(O)-N(低級アルキル)2、
(12)-O-C(O)-低級アルキル、
(13)シクロアルキル、
(14)低級アルキルで置換されていてもよいアリール、
(15)低級アルキルで置換されていてもよい芳香族へテロ環基、
(16)低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基、並びに、
(17)上記(1)〜(16)に記載の置換基からなる群より選択される1以上の置換基で、それぞれ置換されていてもよい、-O-低級アルキル、からなる群である。
(1)-OH及び-O-低級アルキル、
(2)-CN、
(3)-NH2、-NH-(低級アルキル)及び-N(低級アルキル)2、
(4)シクロアルキル、
(5)低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族へテロ環基、並びに、
(6)上記(1)〜(5)に記載の置換基からなる群より選択される1以上の置換基で、それぞれ置換されていてもよい、-O-低級アルキル、からなる群を挙げることができる。
(1)-OH及び-O-低級アルキル、並びに、
(2)-N(低級アルキル)2、からなる群を挙げることができる。
別の態様として、R1の「-O-置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、非芳香族ヘテロ環基が挙げられ、さらに別の態様としてモルホリン-4-イルを挙げることができる。
別の態様として、R1の「-NH-置換されていてもよい低級アルキル」及び「-N(置換されていてもよい低級アルキル)2」において許容される置換基としては、-O-低級アルキル及び-N(低級アルキル)2が挙げられ、さらに別の態様としてメトキシ及びジメチルアミノを挙げることができる。
別の態様として、R1の「-L4-置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基」において許容される置換基としては、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基及びオキソが挙げられ、さらに別の態様としてメチル、エチル、シクロプロピル、モルホリン-4-イル、4-メチルピペラジン-1-イル及びオキソを挙げることができる。
別の態様として、環Aの「置換されていてもよいアレーン」及び「置換されていてもよい芳香族ヘテロ環」において許容される置換基としては、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-低級アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール及び芳香族ヘテロ環基が挙げられ、さらに別の態様として、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、フェニル及びピリジルを挙げることができる。
別の態様として、R2の「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、-OHを挙げることができる。
別の態様として、環Xの「置換されていてもよいアレーン」において許容される置換基としては、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル及びハロゲンが挙げられ、さらに別の態様として、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ及びクロロを挙げることができる。
別の態様として、環Xの「置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環」において許容される置換基としては、フェニル及びベンジルオキシからなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、アリール並びに-OHを挙げることができる。
別の態様として、L3の「-N(置換されていてもよい低級アルキル)-」において許容される置換基としては、フェニルを挙げることができる。
別の態様として、L3の「-置換されていてもよい低級アルキレン-NH-」において許容される置換基としては、フェニルを挙げることができる。
(1)R1が、置換されていてもよい低級アルキル、-O-置換されていてもよい低級アルキル、-NH2、-NH-置換されていてもよい低級アルキル、-N(置換されていてもよい低級アルキル)2、又は-L4-置換されていてもよい非芳香族へテロ環基である化合物又はその塩。別の態様として、R1が、低級アルキル;-O-低級アルキル;-N(-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル)2;又は、低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基、低級アルキル及びオキソからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環基;である化合物又はその塩。さらに別の態様として、R1が、低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基、低級アルキル及びオキソからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環基である化合物又はその塩。さらに別の態様として、R1が、1以上の低級アルキルで置換されたピペリジニル;1以上の低級アルキルで置換されたピペラジニル;又は、低級アルキルで置換されていてもよいピペラジニルで置換されたピペリジニルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R1が、4-メチルピペリジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、3,4-ジメチルピペラジン-1-イル、又は、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R1が、4-メチルピペラジン-1-イルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R1が、3,4-ジメチルピペラジン-1-イルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R1が、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イルである化合物又はその塩。
なお、ある態様として、環Aが6員環である場合、L1が置換する環A上の原子を1位とすると、R1は3位又は4位に置換する。別の態様として、環Aが6員環である場合、L1が置換する環A上の原子を1位とすると、R1は4位に置換する。
なお、ある態様として、L2が結合以外であり、Yが環Xであり、環Xが5員環又は6員環である場合、L2が置換する環X上の原子を1位とすると、L3は3位に置換する。また、ある態様として、L2が結合であり、Yが環Xであり、環Xが6員環である場合、L2が置換する環X上の原子を1位とすると、L3は4位に置換する。
また、ある態様として、Mは-L2-Y-L3-の窒素原子上に置換する。
L2が-O-、-S(O)p-又は結合であり、
Yが環Xである化合物又はその塩。
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-(3-{[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]アミノ}フェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)-2-メチルフェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-イソプロピル-3-{[1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-({4-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-({4-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド、
5-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-{[(3R)-1-アクリロイルピペリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-{[(3R)-1-アクリロイルピペリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[5-(アクリロイルアミノ)-2-フルオロフェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
及び、これらの塩。
また、式(I)の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式(I)の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式(I)の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
本反応は、化合物(a)と化合物(b)とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜60℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1’-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アジド、オキシ塩化リンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤(例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール)を用いることが反応に好ましい場合がある。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、カルボン酸(b)を反応性誘導体へ変換した後にアミン(a)と反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル、二塩化オキサリル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体とアミン(a)との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下、好ましくは、-20℃〜60℃で行うことができる。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(2005年)(丸善)
上記製造法における原料化合物は、例えば下記の方法、後述の製造例に記載の方法、公知の方法、あるいはそれらの変法を用いて製造することができる。
本工程は化合物(2a)と化合物(2b)のイプソ置換反応により化合物(2c)を得る工程である。
本工程は化合物(2a)と化合物(2b)とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又はカリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
本工程は化合物(2c)と化合物(2d)のイプソ置換反応により化合物(2e)を得る工程である。
反応条件は原料合成1の第一工程と同様である。なお、より高い温度、例えば180℃以下にて反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
本工程は化合物(2e)の水素添加反応により化合物(2f)を得る工程である。
本工程は水素雰囲気下、反応に不活性な溶媒中、化合物(2e)を金属触媒存在下で、通常1時間〜5日間撹拌する。この反応は、通常、冷却下から加熱下、好ましくは室温で行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、水、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物が挙げられる。金属触媒としては、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム等のパラジウム触媒、白金板、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、テトラキストリフェニルホスフィンクロロロジウム等のロジウム触媒、還元鉄等の鉄触媒等が好適に用いられる。水素ガスの代わりに、式(I)の化合物に対し等量〜過剰量のギ酸またはギ酸アンモニウムを水素源として用いることもできる。
〔文献〕
M. Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph :188)」、ACS、1996年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」19巻(2005年)(丸善)
本工程は化合物(3a)と化合物(3b)のイプソ置換反応により化合物(3c)を得る工程である。
反応条件は原料合成1の第一工程と同様である。
本工程は化合物(3c)と化合物(3d)のイプソ置換反応により化合物(3e)を得る工程である。
反応条件は原料合成1の第一工程と同様である。
本工程は化合物(3e)の脱保護反応により化合物(3f)を得る工程である。
脱保護反応は、前述の「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」を参照して実施することができる。
本工程は国際公開第WO2010/128659号パンフレットに記載の方法若しくはそれに準じた方法で製造した化合物(4a)と化合物(4b)のカップリング反応により化合物(4c)を得る工程である。
この反応では、化合物(4a)と化合物(4b)を等量、或いは一方を過剰に用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温〜加熱還流下で、通常0.1時間〜5日間撹拌することによって行なわれる。本反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が好ましい。パラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化パラジウム-1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等が好ましい。
〔文献〕
A. d. Meijere及びF. Diederich編、「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」、第1版、VCH Publishers Inc.、1997年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」13巻(2005年)(丸善)
本工程は化合物(4c)の脱保護反応により化合物(4d)を得る工程である。
反応条件は原料合成2の第三工程と同様である。
本工程は化合物(4d)の水素添加反応により化合物(4e)を得る工程である。
反応条件は原料合成1の第三工程と同様である。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法(例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等)により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
EGFRのペプチド基質に対するリン酸化活性をLabChip(商標)システム(キャリパーライフサイエンス社)を用いて検討した。酵素はEGFR[T790M/L858R](カルナバイオサイエンス株式会社)を用いた。被験化合物を最終濃度300 nMから0.1 nMの8段階になるように酵素蛋白を含む反応液中に添加し2時間インキュベーションした。次いで基質、ATP溶液を添加し1時間反応させた。ATP濃度は1000μMを使用した。酵素蛋白を含み、被験化合物を添加しない反応液(被験化合物の代わりに溶媒であるDMSOのみ0.4%添加)を作製し、ATPを添加、又は添加せずに同様に反応させた。被験化合物未添加での、ATP未添加及び添加時のリン酸化のカウントをそれぞれ100%阻害、0%阻害として、50%阻害するときの被験化合物濃度(IC50)をロジスティック回帰法により算出した。
本試験はEGFR T790M/L858R変異キナーゼ及びEGFR T790M/del19変異キナーゼを発現させたBa/F3細胞を用いて行った。
96ウェルプレート(Iwaki)にBa/F3細胞を1ウェル当り500細胞となるように10%牛胎児血清を含むRPMI1640培地(Invitrogen)で播種した。被験化合物(最終濃度1μMから0.1nM)及び陰性対照として被験化合物の溶媒であるDMSOを添加した。5%CO2存在下、37℃下で2日間培養し、細胞数測定試薬(Cell Titer-Glo; Promega社)を添加し、発光測定装置(EnvisonまたはARVO; パーキンエルマー社)を用いて発光強度を測定した。培地のみでの測定値及び陰性対照での測定値をそれぞれ100%抑制、0%抑制として被験化合物の抑制率を算出し、50%抑制濃度(IC50値)をロジスティック回帰法により求めた。
PBSに懸濁したH1975 3×106個を、5週齡の雄性Balb/cヌードマウス(日本チャールズリバー社)の背部皮下に注射して植えつけた。植付け10日後に被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群及び化合物投与群各5匹で行い、0.5% メチルセルロース水溶液、またはポリエチレングリコール300:N-メチルピロリドン=90:10の混合溶媒に被験化合物を混合し、10 mg/kgを経口投与した。投与は14日間1日1回行い、体重及び腫瘍径をおおよそ隔日で測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
[腫瘍体積(mm3)]=[腫瘍の長径(mm)]×[腫瘍の短径(mm)]2×0.5
被験化合物投与開始日及び投与終了日の溶媒群の腫瘍体積をそれぞれ100%抑制、0%抑制として被験化合物の抑制率を算出した。
従って、式(I)の化合物又はその塩は、EGFR T790M変異陽性の癌、別の態様としてはEGFR T790M変異陽性の肺癌、さらに別の態様としては、EGFR T790M変異陽性の非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、EGFR T790M変異タンパク陽性の癌、さらに別の態様としては、EGFR T790M変異タンパク陽性の肺癌等の治療等に使用できる。
EGFR T790M変異陽性の癌は、ゲフィチニブ、エルロチニブ等の既存のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤に抵抗性を示すことから、別の態様としては、本発明の式(I)の化合物又はその塩はEGFRチロシンキナーゼ阻害剤抵抗性の癌、別の態様としては、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤抵抗性の肺癌、さらに別の態様としては、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤抵抗性の非小細胞肺癌等の治療等に使用できる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
PEx:製造例番号、Ex:実施例番号、PSyn:同様の方法で製造した製造例番号、Syn:同様の方法で製造した実施例番号(例えば、E1は実施例1を示す。)、Str:化学構造式(Me:メチル、Et:エチル、iPr:イソプロピル、OMe:メトキシ、OEt:エトキシ、NO2:ニトロ、CF3:トリフルオロメチル、CN:シアノ、Boc:tert-ブチルオキシカルボニルを示す。なお、化学構造式中に「*」が付された化合物は、その化合物が表記構造の立体配置を有する単一異性体であることを示す。また、立体化学の表記があり、「*」が付されていない、2以上の不斉炭素を有する化合物は、相対配置のみが決定されたラセミ混合物であることを示す。)、Data:物理化学データ、ESI+:質量分析におけるm/z値(イオン化法ESI、断りのない場合[M+H]+)、ESI-:質量分析におけるm/z値(イオン化法ESI、断りのない場合[M-H]-)、APCI/ESI+:APCI/ESI-MS[M+H]+(大気圧化学イオン化法APCI、APCI/ESIはAPCIとESIの同時測定を意味する。断りのない場合[M+H]+)、EI+:質量分析におけるm/z値(イオン化法EI、断りのない場合(M)+を表す。)、1H-NMR(CDCl3):CDCl3中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)、1H-NMR(DMSO-d6):DMSO-d6中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)、s:一重線(スペクトル)、d:二重線(スペクトル)、t:三重線(スペクトル)、q:四重線(スペクトル)、brs:幅広線(スペクトル)、m:多重線(スペクトル)。また構造式中のHClは一塩酸塩であることを、2HClは二塩酸塩であることを、3HClは三塩酸塩であることを示す。
3-ニトロフェノール(1g)、3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(1.74g)、ジイソプロピルエチルアミン(2.63mL)、ジオキサン(10mL)の混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取後、減圧下乾燥し3-クロロ-6-エチル-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(1.68g)を白色固体として得た。
3-クロロ-6-エチル-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(500mg)、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリン(300mg)、メタンスルホン酸(201μL)、N-メチルピロリドン(2mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置で200℃で1時間加熱した。反応混合物に4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリン(150mg)を追加し、200℃で30分間加熱した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取後乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-200:10:1)で精製して6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(308mg)を黄色固体として得た。
3-クロロ-6-エチル-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(400mg)、4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリン(374mg)、トリフルオロ酢酸(209μL)、N-メチルピロリドン(2.8mL)の混合物を150℃で16時間加熱した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取後乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-200:10:1)で精製して6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド (383mg)を褐色固体として得た。
3-クロロ-6-エチル-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(300mg)、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-アミン(198mg)、ジイソプロピルエチルアミン(318μL)、N-メチルピロリドン(1.5mL)の混合物を120℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルで希釈し、有機相を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-95:4.5:0.5)で精製して6-エチル-3-{[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(234mg)を黄色固体として得た。
3-クロロ-6-エチル-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(300mg)、2-メチル-4-(モルホリン-4-イル)アニリン(200mg)、ジイソプロピルエチルアミン(330μL)、N-メチルピロリドン(2mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置で180℃で2時間反応させた。反応混合物を放冷した後に水5mLを加え析出した固体を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;酢酸エチル:ヘキサン=1:9-7:3)で精製して6-エチル-3-{[2-メチル-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(160mg)を茶色固体として得た。
アルゴン雰囲気下、3-クロロ-6-エチル-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(50mg)、4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]アニリン(48mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14mg)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(30mg)、炭酸セシウム(101mg)、ジオキサン(2mL)の混合物を4時間加熱還流させた。反応混合物を冷却後、酢酸エチルで希釈し、有機相を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=95:4.5:0.5-90:9:1、クロロホルム:メタノール=1:0-9:1)で精製して6-エチル-3-({4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}アミノ)-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(14mg)を黄色油状物質として得た。
6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェ二ル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(300mg)、エタノール(6mL)、水(6mL)の混合物に塩化アンモニウム(672mg)と鉄粉(351mg)を加え、60℃で6時間撹拌した。反応混合物を放冷後、セライトろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-200:10:1)で精製した。ジイソプロピルエーテルを加え、固体をろ取後、減圧下乾燥し5-(3-アミノフェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(125mg)を得た。
6-エチル-3-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(500mg)、エタノール(10mL)、水(10mL)の混合物を80℃に加熱し、亜鉛粉末(686mg)、塩化アンモニウム(561mg)を加え、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-100:10:1)で精製し5-(3-アミノフェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミドを(255mg)を得た。
3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(1.13g)、エタノール(60mL)、テトラヒドロフラン(30mL)の混合物に10%パラジウム担持炭素(53%水湿潤品)(1.23g)を加え水素ガス雰囲気下(4atm)で6時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:1:0.1-30:1:0.1)で精製し、5-(3-アミノフェノキシ)-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(702mg)を黄色固体として得た。
6-エチル-3-({4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}アミノ)-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(112mg)、エタノール(3mL)、水(1mL)の混合物に塩化鉄(III)6水和物(31mg)、活性炭(60mg)、ヒドラジン1水和物(221μL)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を放冷後、水を加え、不溶物をろ取した。得られた固体にクロロホルム-メタノール(10:1)の溶液を加え、不溶物をろ別し、得られたろ液を減圧下濃縮し、5-(3-アミノフェノキシ)-6-エチル-3-({4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(46mg)を薄黄色固体として得た。
6-エチル-3-{[2-メチル-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド (145mg)、エタノール(2mL)、テトラヒドロフラン(6mL)の混合物に10%パラジウム担持炭素(50%水湿潤品)(30mg)を加え水素ガス雰囲気下(1atm)で5時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去して、5-(3-アミノフェノキシ)-6-エチル-3-{[2-メチル-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(135mg)を固体として得た。
6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(300mg)、テトラヒドロフラン(6mL)、メタノール(12mL)の混合物に、亜ジチオン酸ナトリウム(1.03g)、炭酸水素ナトリウム(993mg)、水(13.5mL)を加え、室温で30分間撹拌後、50℃で2時間撹拌した。反応混合物にクロロホルム-イソプロパノール(4:1)を加えた後、有機相を水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH2タイプ、溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=50:1:0.1-20:1:0.1)で精製し、5-(3-アミノフェノキシ)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(27mg)を黄色固体として得た。
3-アミノ-2-フルオロフェノール(50mg)、5-クロロ-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(162mg)、炭酸カリウム(65mg)、N-メチルピロリドン(1mL)の混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物に水-飽和食塩水(1:1)を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=1:0-9:1)で精製し5-(3-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(126mg)を黄色固体として得た。
3-クロロ-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(1.48g)、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリン(883mg)、トリフルオロ酢酸(385μL)、N-メチルピロリドン(14.8mL)の混合物を160℃で5時間加熱した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取後、乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-30:1:0.1)で精製後、酢酸エチルで洗浄して 3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(1.15g)を橙色固体として得た。
3-クロロ-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(300mg)、1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン(184mg)、ジイソプロピルエチルアミン(291μL)、N-メチルピロリドン(3mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置で180℃で2時間反応させた。反応混合物に水及び飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=1:0-9:1)で精製した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH2タイプ、溶出液;クロロホルム:メタノール=100:0-98:2)で精製して3-{[1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(212mg)を黄色固体として得た。
3-クロロ-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(1g), 4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリン(542mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(130mg)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(135mg)、炭酸カリウム(1.29g)、tert-ブタノール(5mL)の混合物を80℃で5日間撹拌した。反応混合物を放冷後、クロロホルムで希釈し、不溶物をろ別した。ろ液を濃縮して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:0:0-300:10:1)で精製し、6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(303mg)を黄色固体として得た。
tert-ブチル 4-(4-{[3-カルバモイル-6-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-イル]アミノ}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1g)、クロロホルム(30mL)の混合物にN-ブロモコハク酸イミド(349mg)を加え、室温で30分間撹拌した後、N-ブロモコハク酸イミド(100mg)を追加し、さらに室温で30分間撹拌した。反応混合物にシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム)で精製し、tert-ブチル 4-(2-ブロモ-4-{[3-カルバモイル-6-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-イル]アミノ}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(682mg)を黄色固体として得た。
tert-ブチル 4-(4-{[3-カルバモイル-6-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-イル]アミノ}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1g)、クロロホルム(30mL)の混合物にN-クロロコハク酸イミド(262mg)を加え、反応混合物を50℃で15時間、更に60℃で24時間撹拌した。反応混合物にシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム)で精製し、tert-ブチル 4-(4-{[3-カルバモイル-6-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-イル]アミノ}-2-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.05g)を黄色固体として得た。
tert-ブチル 4-(2-ブロモ-4-{[3-カルバモイル-6-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-イル]アミノ}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(682mg)と1,2-ジクロロエタン(7mL)の混合物に氷冷下トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、クロロホルムで希釈し、10%炭酸カリウム水溶液で中和した。クロロホルムで抽出した後、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することで、3-{[3-ブロモ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(523mg)を黄色アモルファスとして得た。
tert-ブチル [3-({5-カルバモイル-3-エチル-6-[4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェノキシ]ピラジン-2-イル}オキシ)フェニル]カルバマート(150mg)とジクロロメタン(3mL)の混合物にトリフルオロ酢酸(421μL)を加え、室温で2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し酢酸エチルで抽出した後、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH2タイプ、溶出液;クロロホルム:メタノール=1:0-95:5)で精製して、5-(3-アミノフェノキシ)-6-エチル-3-[4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェノキシ]ピラジン-2-カルボキサミド(56mg)を無色固体として得た。
3-{[3-ブロモ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(523mg)とエタノール(5mL)-テトラヒドロフラン(15mL)の混合物に1H-ベンゾトリアゾール-1-メタノール(159mg)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(323mg)を加え、室温で6時間攪拌した後、クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-50:1:0.1)で精製し、3-{[3-ブロモ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(447mg)を薄黄色固体として得た。
5-(3-アミノフェノキシ)-3-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-3-メチルフェニル]アミノ}-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(840mg)、3M塩酸(6mL)の混合物を80℃で5時間撹拌した後に酢酸(1.5mL)を加え80℃で終夜撹拌した。反応混合物を放冷した後に水(30mL)を加え氷冷し、濃アンモニア水を加えてpHを9に調整した。析出した固体をろ取後、減圧下乾燥して5-(3-アミノフェノキシ)-6-エチル-3-{[3-メチル-4-(4-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(0.74g)を淡黄色固体として得た。
3-{[3-ブロモ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(500mg)、N-メチルピロリドン(5mL)の混合物に、4-ピリジルボロン酸(407mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(164mg)および2M 炭酸ナトリウム水溶液(2.84mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置で140℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-15:1:0.1)にて精製し、3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(64mg)を黄色固体として得た。
3-{[3-ブロモ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(645mg)とピリジン(3.87mL)の混合物にシアン化第一銅(219mg)を加え、5時間加熱還流した。更にシアン化第一銅(328mg)を追加し、15時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水の混合溶媒(10:1:0.1)を加え、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌した後、不溶物を濾別した。ろ液を分液操作を行った後、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-20:1:0.1)で精製し、3-{[3-シアノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(68mg)を黄色固体として得た。
tert-ブチル {3-[(5-カルバモイル-6-クロロ-3-エチルピラジン-2-イル)オキシ]フェニル}カルバマート(500mg)、4-ブロモフェノール(440mg)、炭酸カリウム(440mg)、N-メチルピロリドン(5mL)の混合物を、100℃で4時間反応させた。反応混合物を放冷後、水-飽和食塩水(1:1)を加え酢酸エチルで抽出した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=1:0-95:5, ヘキサン:酢酸エチル=7:3-3:7)で精製しtert-ブチル(3-{[6-(4-ブロモフェノキシ)-5-カルバモイル-3-エチルピラジン-2-イル]オキシ}フェニル)カルバマート(599mg)を無色固体として得た。
tert-ブチル (3-{[6-(4-ブロモフェノキシ)-5-カルバモイル-3-エチルピラジン-2-イル]オキシ}フェニル) カルバマート(540mg), 1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(273mg)、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物に1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体(83 mg)、炭酸セシウム(665mg)を加え、80℃で1時間反応させた。反応混合物を放冷後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=1:0-9:1)、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH2タイプ、溶出液;クロロホルム:メタノール=100:0-98:2)で精製しtert-ブチル [3-({5-カルバモイル-3-エチル-6-[4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェノキシ]ピラジン-2-イル}オキシ)フェニル]カルバマート(153mg)を薄黄色油状物質として得た。
3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(420mg)、4-[(2S)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル]アニリン(392mg)、ジイソプロピルエチルアミン(665μL)、ジオキサン(8.4mL)の混合物を110℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=95:5)で精製し、5-クロロ-3-({4-[(2S)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(560mg)を褐色固体として得た。
tert-ブチル 4-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(700mg)、酢酸エチル(5ml)の混合物に4M 塩化水素酢酸エチル溶液(5mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧留去した後、残渣にジクロロメタン(3mL)、メタノール(5mL)、テトラヒドロフラン(3ml)、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルメタノール (705mg), トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1g), 酢酸ナトリウム(388mg)を加え室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、シリカゲル(NH2タイプ)を加え溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH2タイプ、溶出液;クロロホルム:メタノール=100:0-98:2)で精製した。得られた固体にエタノール(10mL), 10%パラジウム担持炭素(50%水湿潤品)(201mg)を加え水素ガス雰囲気下(1atm)で室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去した。残渣に3-クロロ-6-エチル-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(670mg)、ジイソプロピルエチルアミン(647μL)、N-メチルピロリドン(3mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置で180℃で2時間反応させた。反応混合物に水-飽和食塩水(1:1)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=10:0-9:1、NH2タイプ:溶出液;クロロホルム:メタノール=100:0-95:5)で精製し、6-エチル-3-{[1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(144mg)を黄色固体として得た。
tert-ブチル 3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート(1g)とN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)の混合物に氷冷下、55%油性水素化ナトリウム(233mg)を加えた。氷冷下で30分間撹拌した後、3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(1.18g)を加え、更に氷冷下で1時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム)で精製し、tert-ブチル 3-[(5-カルバモイル-6-クロロ-3-エチルピラジン-2-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシラート(795mg)を薄黄色固体として得た。
tert-ブチル 3-[(5-カルバモイル-6-クロロ-3-エチルピラジン-2-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシラート(790mg)、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリン(448mg)、ジイソプロピルエチルアミン(729μL)、N,N-ジメチルホルムアミド(5.53mL)の混合物を120℃で22時間撹拌した。反応混合物を放冷後、酢酸エチルで希釈し、有機相を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-30:1:0.1)で精製後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、tert-ブチル 3-[(5-カルバモイル-3-エチル-6-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシラート(355mg)を薄黄色固体として得た。
tert-ブチル (3R)-3-[(5-カルバモイル-6-クロロ-3-エチルピラジン-2-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシラート(90mg)、4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリン(210mg)、ジイソプロピルエチルアミン(140μL)、N-メチルピロリドン(500μL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置を用いて150℃で2時間反応させた。反応混合物を放冷後、水、ジイソプロピルエーテルを加え、不溶物をろ取し、tert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-3-エチル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラート(101mg)を黄褐色固体として得た。
tert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-6-クロロ-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラ―ト(300mg)、4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリン(680mg)、ジイソプロピルエチルアミン(400μL)、N-メチルピロリドン(1.2mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置で180℃で1時間反応させた。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-100:10:1)にて精製後、ジイソプロピルエーテルで洗浄してtert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-3-(プロパ-1-エン-2-イル)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラート(304mg)を黄色固体として得た。
tert-ブチル (3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート(860mg)とN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)の混合物に氷冷下、55%油性水素化ナトリウム(200mg)を加えた。氷冷下で30分間撹拌した後、5-クロロ-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(1g)を加え、更に氷冷下で1時間撹拌した。55%油性水素化ナトリウム(100mg)を追加し、室温で4時間撹拌後、さらに55%油性水素化ナトリウム(100mg)を追加し室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-100:10:1)で精製し、tert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-3-エチル-6-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラート(284mg)を得た。
tert-ブチル 3-[(5-カルバモイル-3-エチル-6-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシラート(355mg)と1,2-ジクロロエタン(6mL)の混合物に氷冷下トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、クロロホルムで希釈し、10%炭酸カリウム水溶液で中和した。クロロホルムで抽出した後、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-100:10:1)で精製し、6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(ピロリジン-3-イルオキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(212mg)を黄色固体として得た。
tert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-3-(プロパ-1-エン-2-イル)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラート(300mg)、エタノール(6mL)、テトラヒドロフラン(6mL)の混合物に10%パラジウム担持炭素(50%水湿潤品)(260mg)を加え水素ガス雰囲気下(4atm)で室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することでtert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-3-イソプロピル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラート(253mg)を黄色固体として得た。
アルゴン雰囲気下、5-クロロ-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(500mg)、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(328mg)、ジオキサン(10mL)の混合物に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(61mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液(1.1mL)を順に加え、80℃で終夜撹拌した。放冷後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作を行い、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-200:10:1)にて精製しtert-ブチル 4-[5-カルバモイル-3-エチル-6-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(610mg)を固体として得た。
tert-ブチル 4-[5-カルバモイル-3-エチル-6-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(600mg)と1,2-ジクロロエタン(6mL)の混合物にトリフルオロ酢酸(742μL)を加え室温で3時間撹拌した。5%炭酸カリウム水溶液、クロロホルムを加え分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-100:10:1)にて精製し、6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(460mg)を橙色固体として得た。
6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(100mg)、エタノール(3.9mL)、テトラヒドロフラン(1mL)の混合物を、連続水素化反応装置(H-Cube(登録商標); ThalesNano製)を用い、CatCart(登録商標) 10%パラジウム担持炭素(ThalesNano製)、流速 1 mL/min、温度70℃、圧力1015psi条件下で反応させた。溶媒を減圧留去し6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(ピペリジン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(87mg)を黄色固体として得た。
3-ニトロフェニルジスルフィド(2g)とN,N-ジメチルホルムアミド(60mL)の混合物に炭酸カリウム(1.79g)を加え、室温で2分間攪拌した後、3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(3.14g)とホルムアルデヒドナトリウムスルホキシレート(2.3g)と水を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、水、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、3-クロロ-6-エチル-5-[(3-ニトロフェニル)スルファニル]ピラジン-2-カルボキサミド(3.9g)を白色固体として得た。
4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン(100mg)、(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(267mg)、酢酸(292μL)、モレキュラーシーブ3A(100mg)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(96mg)、メタノール(3mL)の混合物を、65℃で8時間撹拌した。放冷後、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=100:0-95:5)で精製して1-シクロプロピル-4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン(110mg)を無色固体として得た。
1-シクロプロピル-4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン(952mg)、エタノール(6mL)、水(2mL)、塩化アンモニウム(108mg)の混合物を80℃に加熱し、鉄粉(1.13g)を加え、80℃で3時間撹拌した。クロロホルム、メタノールを加えセライトろ過後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-95:4.5:0.5、NH2タイプ:溶出液;ヘキサン:酢酸エチル=3:7-0:1)で精製し1-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン(558mg)を薄桃色固体として得た。
1-メチル-9-(4-ニトロフェニル)-1,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(680mg)、エタノール(10mL)、テトラヒドロフラン(10mL)の混合物に10%パラジウム担持炭素(50%水湿潤品) (150mg)を加え水素ガス雰囲気下(1atm)で5時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去し、4-(1-メチル-1,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)アニリン(0.6g)を薄紫色固体として得た。
1,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン 二塩酸塩(640mg)、炭酸カリウム(1.26g)、N,N-ジメチルホルムアミド(7mL)の混合物に1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(426mg)を加え60℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取後、減圧下乾燥し、9-(4-ニトロフェニル)-1,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(0.69g)を黄色固体として得た。
9-(4-ニトロフェニル)-1,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(680mg)、37%ホルムアルデヒド水溶液(1mL)、1,2-ジクロロエタン(10mL)の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.57g)を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで2回抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去して1-メチル-9-(4-ニトロフェニル)-1,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(0.68g)を黄色固体として得た。
アルゴン雰囲気下、5-ブロモ-3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(100mg)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(105mg)、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)の混合物に、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体(32mg)、炭酸セシウム(256mg)を加え、80℃で1時間反応させた。放冷後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=1:0-9:1)で精製し4-[3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(72mg)を茶色油状物質として得た。
4-[3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(1.06g)、塩酸ヒドロキシルアミン(2.73g)、エタノール(10mL)、水(1mL)の混合物にトリエチルアミン(1.10mL)を加え、110℃で5時間撹拌した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH2タイプ:溶出液;クロロホルム:メタノール=100:0-98:2)、で精製し1-メチル-5-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-アミン(574mg)を薄茶色固体として得た。
1-メチル-5-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-アミン(574mg)とエタノール(10mL)の混合物に10%パラジウム担持炭素(50%水湿潤品) (318mg)を加え水素ガス雰囲気下(4atm)で5時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH2タイプ、溶出液;クロロホルム:メタノール=100:0-95:5)で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテル:酢酸エチル(10:1)で洗浄し1-メチル-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-アミン(367mg)を無色固体として得た。
5-クロロ-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(200mg)、1,3-フェニレンジアミン(288mg)、N-メチルピロリドン(0.8mL)の混合物をマイクロウェーブ装置で200℃で30分間反応させた。酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-200:10:1)で精製後、酢酸エチルで洗浄し、5-[(3-アミノフェニル)アミノ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(120mg)を得た。
5-クロロ-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(200mg)、1,3-プロパンジアミン(177μL)、N-メチルピロリドン(0.8mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置で190℃で30分間反応させた。クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-100:10:1)で精製し、5-[(3-アミノプロピル)アミノ]-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(123mg)を薄黄色固体として得た。
5-クロロ-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(200mg)、tert-ブチル (3R)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシラート(360μL)、N-メチルピロリドン(0.8mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置で190℃で30分間反応させた。クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を濃縮した。得られた残渣と1,2-ジクロロエタン(2.6mL)の混合物に氷冷下トリフルオロ酢酸(2.6mL)を加え、室温で3時間撹拌した。クロロホルムで希釈し、5%炭酸カリウム水溶液で中和した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-100:10:1)で精製し、6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルアミノ]ピラジン-2-カルボキサミド(109mg)を薄黄色固体として得た。
5-クロロ-3-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-3-メチルフェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(1.7g)、tert-ブチル (3R)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシラート(3.57mL)、N-メチルピロリドン(10.8mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置で190℃で60分間反応させた。反応物を放冷後、水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-500:10:1)で精製し、tert-ブチル (3R)-3-[(5-カルバモイル-6-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-3-メチルフェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート(1.71g)を黄色アモルファスとして得た。
アルゴン雰囲気下、5-クロロ-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(200mg)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(93mg)、N-メチルピロリドン(2mL)の混合物にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(25mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液(424μL)を加え、マイクロウェーブ反応装置で100℃で1時間撹拌した。水を加え、固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-100:10:1)で精製し、5-(3-アミノフェニル)-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(125mg)を橙色固体として得た。
3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(500mg)、5-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-アミン(470mg)、ジイソプロピルエチルアミン(800μL)、ジオキサン(10mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置で150℃で30分間攪拌した。放冷後、水を加え析出した固体をろ取後、減圧下乾燥し、5-クロロ-6-エチル-3-{[5-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(210mg)を黄色固体として得た。
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(750μL)、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン 二塩酸塩(2.1g)、炭酸カリウム(3.2g)、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を室温で3日間撹拌した。反応物に水を加え、析出した固体をろ取後、減圧下乾燥し、1-(4-ニトロフェニル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン(1.83g)を得た。
1-(4-ニトロフェニル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン(1.5g)、エタノール(13mL)、テトラヒドロフラン(13mL)の混合物に10%パラジウム担持炭素(53%水湿潤品)(150mg)を加え、水素ガス雰囲気下(3atm)、室温で2時間撹拌した。反応物をセライトろ過後、溶媒を減圧留去し4-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル]アニリン(1.45g)を得た。
tert-ブチル (3R)-3-[(5-カルバモイル-6-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-3-メチルフェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート(1.16g)、クロロホルム(35mL)の混合物にN-クロロコハク酸イミド(294mg)を加え、室温で4時間撹拌した後、N-クロロコハク酸イミド(84mg)を追加し、室温で1時間撹拌した。反応物にシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム)で精製し、tert-ブチル (3R)-3-[(5-カルバモイル-3-クロロ-6-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-3-メチルフェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート(851mg)を黄色固体として得た。
tert-ブチル (3R)-3-[(5-カルバモイル-3-クロロ-6-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-3-メチルフェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート(850mg)、3M塩酸(9.6mL)の混合物を80℃で3時間撹拌した。反応物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10%炭酸カリウム水溶液を加え室温で30分間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、6-クロロ-3-{[3-メチル-4-(4-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルアミノ]ピラジン-2-カルボキサミド(495mg)を薄黄色固体として得た。
6-クロロ-3-{[3-メチル-4-(4-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルアミノ]ピラジン-2-カルボキサミド(490mg)、テトラヒドロフラン(9.8mL)の混合物に二炭酸ジ-tert-ブチル(289mg)を加え、室温で30分間撹拌した。反応物を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=100:1-30:1)で精製し、tert-ブチル (3R)-3-[(5-カルバモイル-3-クロロ-6-{[3-メチル-4-(4-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート(578mg)を薄黄色アモルファスとして得た。
tert-ブチル (3R)-3-[(5-カルバモイル-3-クロロ-6-{[3-メチル-4-(4-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート(578mg)、1-メチルピペラジン(175μL)、1,2-ジクロロエタン(8.67mL)の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(338mg)を加え室温で3時間撹拌した。反応物に1-メチルピペラジン(82μL)を追加し、室温で4時間撹拌した。反応物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作を行った。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-300:10:1)で精製し、tert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-3-クロロ-6-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシラート(560mg)を黄色アモルファスとして得た。
3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(630mg)、2-メチル-4-(モルホリン-4-イル)アニリン(500mg)、ジイソプロピルエチルアミン(900μL)、N-メチルピロリドン(5mL)の混合物を110℃で終夜撹拌した。反応物を放冷した後に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;ヘキサン:酢酸エチル=8:2-5:5)で精製し、5-クロロ-6-エチル-3-{[2-メチル-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(660mg)を橙色固体として得た。
3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(600mg)、3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)アニリン(500mg)、ジイソプロピルエチルアミン(880μL)、N-メチルピロリドン(2.5mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置で180℃で1時間反応させた。放冷後、反応物に水を加え、析出した固体をろ取後、エタノールで洗浄し、5-クロロ-6-エチル-3-{[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(640mg)を黄色固体として得た。
5-{[(3R)-1-ベンジルピロリジン-3-イル](メチル)アミノ}-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(60mg)、エタノール(21mL)の混合物を、連続水素化反応装置(H-Cube(登録商標); ThalesNano製)を用い、CatCart(登録商標) 20%水酸化パラジウム担持炭素(ThalesNano製)、流速 1 mL/min、温度50℃、圧力290 psi条件下で反応させた。溶媒を減圧留去し6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-{メチル[(3R)-ピロリジン-3-イル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(38mg)を黄色固体として得た。
tert-ブチル (3R)-3-[(5-カルバモイル-6-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート(10g)、クロロホルム(200mL)の混合物に氷冷下、N-ブロモコハク酸イミド(3.46g)を加え、1時間撹拌した。反応物にシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-400:10:1)で精製し、tert-ブチル (3R)-3-[(3-ブロモ-5-カルバモイル-6-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート(6.17g)を黄色アモルファスとして得た。
tert-ブチル (3R)-3-{[3-ブロモ-5-カルバモイル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシラート(800mg)に4M塩酸(12.2mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応物に10%炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルム:イソプロパノール(4:1)の混合溶媒で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を濃縮し、6-ブロモ-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルアミノ]ピラジン-2-カルボキサミド(400mg)を黄色固体として得た。
5-クロロ-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(200mg)、rac-(1R,2R)-シクロペンタン-1,2-ジアミン 二塩酸塩(230mg)、ジイソプロピルエチルアミン(480μL)、N-メチルピロリドン(0.8mL)の混合物をマイクロウェーブ装置で150℃で2時間反応させた。水、ジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ過し、rac-5-{[(1R,2R)-2-アミノシクロペンチル]アミノ}-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(195mg)を得た。
アルゴン雰囲気下、tert-ブチル (3R)-3-{[3-ブロモ-5-カルバモイル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシラート(300mg)、ピリジン-4-イルボロン酸(196mg)、N-メチルピロリドン(6mL)の混合物に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(79mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液(797μL)を加え、100℃で4時間撹拌した。放冷後、酢酸エチルと水を加えて撹拌した後、不溶物をろ別した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-150:10:1)にて精製し、tert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-3-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシラート(222mg)を黄色固体として得た。
アルゴン雰囲気下、6-ブロモ-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルアミノ]ピラジン-2-カルボキサミド(257mg)、フェニルボロン酸(196mg)、N-メチルピロリドン(5.14mL)の混合物に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(80mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液(805μL)を加え、120℃で4時間撹拌した。放冷後、クロロホルムと水を加えて撹拌し、不溶物をろ別した。ろ液の分液操作を行い、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-150:10:1)にて精製し、3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-フェニル-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルアミノ]ピラジン-2-カルボキサミド(244mg)を黄色固体として得た。
tert-ブチル (3R)-3-{[3-ブロモ-5-カルバモイル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシラート(500mg)、ピリジン(3mL)の混合物にシアン化第一銅(88mg)を加え、140℃で3時間反応した。反応物を放冷後、クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水(100:10:1)の混合溶媒および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作を行った。有機相にシリカゲルを加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-200:10:1)で精製し、低極性生成物であるtert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-3-シアノ-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシラート(製造例317a:154mg)を黄色アモルファスとして、高極性生成物であるtert-ブチル (3R)-3-{[3,5-ジカルバモイル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシラート(製造例317b:130mg)を茶色アモルファスとして得た。
5-クロロ-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(200mg)、tert-ブチル 4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(300μL)、ジイソプロピルエチルアミン(240μL)、N-メチルピロリドン(0.8mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置で160℃で2時間反応させた。酢酸エチル、水で分液操作を行い、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、tert-ブチル 4-({[5-カルバモイル-3-エチル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(195mg)を淡黄色固体として得た。
5-クロロ-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(350mg)、tert-ブチル 3-(アミノメチル)アゼチジン-1-カルボキシラート(266mg)、炭酸カリウム(154mg)、N-メチルピロリドン(7mL)の混合物を100℃で11.5時間反応させた。酢酸エチル、水を加え分液操作を行った。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=1:0-9:1)で精製し、tert-ブチル 3-({[5-カルバモイル-3-エチル-6-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート(128mg)を黄色固体として得た。
5-[(5-ブロモピリジン-3-イル)オキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(370mg)、ベンゾフェノン イミン(145μL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム錯体(22mg)、ジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(28mg)、リン酸カリウム(383mg)、1,2-ジメトキシエタン(3mL)の混合物を窒素雰囲気下、80℃で10時間撹拌した。反応物にN-メチルピロリドン(3mL)を加えトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム錯体(22mg)、ジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(28mg)を追加し80℃で10時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=1:0-9:1)で精製し、5-({5-[(ジフェニルメチレン)アミノ]ピリジン-3-イル}オキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(133mg)を褐色アモルファスとして得た。
5-({5-[(ジフェニルメチレン)アミノ]ピリジン-3-イル}オキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(130mg)、テトラヒドロフラン(2.17mL)の混合物に、1M 塩酸(0.26mL)を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去し得られた残渣に酢酸エチルを加え水で抽出した。水相を1M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルム:メタノール(10:1)の混合溶媒を加え、抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH2タイプ:溶出液;クロロホルム:メタノール=1:0-9:1)で精製し、5-[(5-アミノピリジン-3-イル)オキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(52mg)を黄色固体として得た。
tert-ブチル 3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラート(420mg)、N,N-ジメチルホルムアミド(12.5mL)の混合物に氷冷下、カリウム tert-ブトキシド(260mg)を加え1時間撹拌した後、3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(500mg)を加え更に1時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製後、ヘキサン:ジイソプロピルエーテルの混合溶媒で洗浄しtert-ブチル 3-[(5-カルバモイル-6-クロロ-3-エチルピラジン-2-イル)オキシ]アゼチジン-1-カルボキシラート(318mg)を白色固体として得た。
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(418μL)、[(2S)-1-メチルピペラジン-2-イル]メタノール 二塩酸塩(0.8g)、炭酸カリウム(2.45g)、ジメチルスルホキシド(8mL)の混合物を120℃で3時間撹拌した。反応物に水、酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH2タイプ:溶出液;酢酸エチル)で精製し、[(2S)-1-メチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-2-イル]メタノール(590mg)を黄色固体として得た。
[(2S)-1-メチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-2-イル]メタノール(315mg)、エタノール(5.081mL)の混合物に10%パラジウム担持炭素(53%水湿潤品)(267mg)を加え水素ガス雰囲気下(1atm)、室温で4時間撹拌した。反応物をセライトろ過後、溶媒を減圧留去し[(2S)-4-(4-アミノフェニル)-1-メチルピペラジン-2-イル]メタノール(278mg)を固体として得た。
3,5-ジクロロ-2-ヨードピラジン(2g)、シクロプロピルボロン酸(750mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(1.68g)、リン酸カリウム(3.09g)、トルエン(40mL)、水(4mL)の混合物を110℃で終夜撹拌した。放冷後、不溶物を傾斜にて取り除き、酢酸エチルと水を加えて分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;ヘキサン:酢酸エチル=98:2)にて精製し、3,5-ジクロロ-2-シクロプロピルピラジン(784mg)を無色油状物質として得た。
5-クロロ-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(250mg)、3-ブロモ-5-ニトロフェノール(170mg)、炭酸カリウム(138mg)、N-メチルピロリドン(5mL)の混合物を100℃で4時間撹拌した。反応物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=1:0-9:1)で精製し、5-(3-ブロモ-5-ニトロフェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(336mg)を黄色固体として得た。
5-(3-アミノフェノキシ)-6-エチル-3-({4-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(210mg)、ジイソプロピルエチルアミン(301μL)、ジクロロメタン(6.3mL)の混合物に塩化アクリロイル(107μL)を氷冷下で加え、2時間撹拌した。反応物に水とクロロホルムを加え、分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=95:5)で精製し、{(2S)-4-[4-({6-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-カルバモイル-5-エチルピラジン-2-イル}アミノ)フェニル]-1-メチルピペラジン-2-イル}メチル アクリラート(228mg)をアモルファスとして得た。
アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン(6mL)、ジイソプロピルアミン(258μL)の混合物に氷冷下、n-ブチルリチウム (1.62M n-ヘキサン溶液 1.04mL)を滴下した。-100℃に冷却後、3,5-ジクロロ-2-シクロプロピルピラジン(290mg)、テトラヒドロフラン(2mL)の混合物を滴下し、10分間攪拌した。得られた反応物をドライアイス(10g)とテトラヒドロフラン(5mL)の混合物に加え、次いで水浴で30分間撹拌した。反応物に1M塩酸と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、3,5-ジクロロ-6-シクロプロピルピラジン-2-カルボン酸(350mg)を油状物質として得た。
5-クロロ-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(300mg)、[(2R)-1-ベンジルピロリジン-2-イル]メタノール(251mg)、18-クラウン-6(346mg)、カリウム t‐ブトキシド(147mg)、ジオキサン(3mL)の混合物を100℃で5時間撹拌した。混合物に水と酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH2タイプ:溶出液;酢酸エチル:クロロホルム=1:1)で精製し、5-{[(2R)-1-ベンジルピロリジン-2-イル]メトキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(201mg)を黄色固体として得た。
3,5-ジクロロ-6-シクロプロピルピラジン-2-カルボン酸(350mg)、塩化チオニル(5ml)の混合物を90℃で30分間攪拌した。放冷後、減圧下で溶媒を留去した後、トルエンで共沸し、残渣にトルエン(5mL)を加えた。-40℃に冷却後、28%アンモニア水(5mL)、トルエン(10mL)の混合物を滴下し15分間撹拌した。反応物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=1:0-9:1)で精製し、3,5-ジクロロ-6-シクロプロピルピラジン-2-カルボキサミド(220mg)を淡褐色固体として得た。
5-{[(2R)-1-ベンジルピロリジン-2-イル]メトキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(182mg)、酢酸(3mL)の混合物に10%パラジウム担持炭素(53%水湿潤品)(63mg)を加え水素ガス雰囲気下(4atm)で6時間撹拌した。反応物をセライトろ過後、混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルム:メタノール=8:2の混合溶媒で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH2タイプ:溶出液;クロロホルム:メタノール=98:2)で精製し、6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-[(2R)-ピロリジン-2-イルメトキシ]ピラジン-2-カルボキサミド(138mg)を黄色固体として得た。
tert-ブチル 4-{4-[(3-カルバモイル-6-クロロ-5-エチルピラジン-2-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシラート(1.69g)、酢酸エチル(10mL)、エタノール(10mL)の混合物に、4M 塩化水素酢酸エチル溶液(20mL)を加え、室温で2時間撹拌した。1M水酸化ナトリウム水溶液、クロロホルムを加え分液操作を行った。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し5-クロロ-6-エチル-3-{[1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(1.32g)を黄色固体として得た。
アルゴン雰囲気下、5-(3-ブロモ-5-ニトロフェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(312mg)、亜鉛末(19mg)、ビフェニル-2-イル(ジ-tert-ブチル)ホスフィン(40mg)、シアン化亜鉛(II)(66mg)、N,N-ジメチルアセトアミド(6.13mL)の混合物にトリフルオロ酢酸パラジウム(II) (20mg)を加え、100℃で4時間加熱した。放冷後、反応物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=1:0-9:1)で精製し、5-(3-シアノ-5-ニトロフェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(250mg)を赤色固体として得た。
5-クロロ-6-エチル-3-{[1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(350mg)、ジイソプロピルエチルアミン(685μL)のN,N-ジメチルホルムアミド(3.5mL)の混合物に2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(433μL)を加え、室温で2時間反応させた。酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1-90:10)にて精製し、5-クロロ-6-エチル-3-({1-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(424mg)を黄色固体として得た。
5-クロロ-6-エチル-3-{[1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(350mg)、ジイソプロピルエチルアミン(685μL)、N,N-ジメチルホルムアミド(3.5mL)の混合物に2-ブロモエチルメチルエーテル(282μL)を加え、60℃で2時間反応させた。酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=99:1-90:10)にて精製し、5-クロロ-6-エチル-3-({1-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(225mg)を黄色固体として得た。
tert-ブチル (3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート(151mg)、ジオキサン(4mL)の混合物にカリウム tert‐ブトキシド(91mg)、5-クロロ-6-シクロプロピル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(190mg)を加え、100℃で16時間撹拌した。放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=1:0-9:1)で精製し、tert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-3-シクロプロピル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラート(189mg)を黄色固体として得た。
5-[2-(ジベンジルアミノ)エトキシ]-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(172mg)、酢酸(2.84mL)の混合物に10%パラジウム担持炭素(53%水湿潤品)(55mg)を加え水素ガス雰囲気下(4atm)、室温で6時間撹拌した。混合物をセライトろ過後、20%水酸化パラジウム担持炭素(36mg)を加え水素ガス雰囲気下(4atm)で終夜撹拌した。混合物をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH2タイプ:溶出液;クロロホルム:メタノール=99:1)で精製し、5-(2-アミノエトキシ)-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(123mg)を黄色固体として得た。
tert-ブチル (3R)-3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(206mg)、メタノール(3.09mL)、36%ホルムアルデヒド水溶液(187mg)の混合物に10%パラジウム担持炭素(50%水湿潤品)(76mg)を加え水素ガス雰囲気下(1atm)、室温で4時間撹拌した。反応物をセライトろ過後、溶媒を減圧留去しtert-ブチル (3R)-3-(メトキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(231mg)を油状物質として得た。
tert-ブチル (3R)-3-(メトキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(220mg)、酢酸エチル(2.33mL)の混合物に、4M 塩化水素酢酸エチル溶液(2.19mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を減圧濃縮し(2R)-2-(メトキシメチル)-1-メチルピペラジン 二塩酸塩(218mg)を白色固体として得た。
1-メチル-4-[1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン(4.84g)、1,2-ジクロロエタン(50mL)の混合物にクロロギ酸 1-クロロエチル(2.2mL)を加え、90℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、メタノール(85mL)を加え1時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、1-[1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン 一塩酸塩(3.74g)を黄色固体として得た。
1-[1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン 一塩酸塩(1g)、オキセタン-3-オン(300mg)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.02g)、ジクロロメタン(20mL)、酢酸(1mL)、クロロホルム(30mL)の混合物を室温で2日間撹拌した。反応物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロロホルムを加え、分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=1:0-9:1)で精製し、1-[1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン(670mg)を黄色固体として得た。
アルゴン雰囲気下、N-アリルモルホリン(274μL)、テトラヒドロフラン(5mL)の混合物に氷冷下、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(0.5M テトラヒドロフラン溶液 4.01mL)を加えた後、60℃で1時間撹拌した。放冷後、反応物に5-(3-アミノフェノキシ)-3-{[3-ブロモ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(1g)、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物、炭酸カリウム(1.39g)、水(1mL)、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体(164mg)を加え、60℃で40時間撹拌した。反応物を放冷後、クロロホルムを加えた後、不溶物をろ別した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1000:10:1-150:10:1)で精製し、5-(3-アミノフェノキシ)-3-({4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(67mg)を薄黄色アモルファスとして得た。
5-クロロ-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(200mg)、2-アミノ-4-ピリジノール(118mg)、炭酸セシウム(348mg)、N-メチルピロリドン(2mL)の混合物を120℃で3時間撹拌した。反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=95:5-80:20、NH2タイプ:溶出液;クロロホルム:メタノール=99:1-98:2)で精製後、酢酸エチルで洗浄し、5-[(2-アミノピリジン-4-イル)オキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(104mg)を黄色固体として得た。
3,5-ジクロロ-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(2.0g)、2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オール(1.12g)、ジイソプロピルエチルアミン(2.79mL)、ジオキサン(20mL)の混合物を2時間加熱還流した。反応物を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム:メタノール(10:1)の混合物で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=99:1-90:10)で精製し、5-クロロ-3-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(1.69g)を黄色固体として得た。
5-{[(1R,2S)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロペンチル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(322mg)、ヒドラジン1水和物(99mg)、テトラヒドロフラン(6.44mL)、エタノール(6.44mL)の混合物を80℃で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH2タイプ:溶出液;クロロホルム:メタノール=99:1-97:3)で精製し、5-{[(1R,2S)-2-アミノシクロペンチル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(117mg)を淡黄色固体として得た。
5-クロロ-3-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(700mg)、tert-ブチル (3R)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシラート(1.05mL)、ジイソプロピルエチルアミン(1.06mL)、N-メチルピロリドン(2.5mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置で180℃で1時間反応させた。反応物に飽和食塩水:水(1:1)の混合液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=99:1-90:10、NH2タイプ:溶出液;クロロホルム:メタノール=99:1-95:5)で精製し、tert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-6-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-3-(プロパ-1-エン-2-イル)ピラジン-2-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシラート(928mg)を黄色アモルファスとして得た。
5-クロロ-3-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(790mg)、5-アミノ-2-フルオロフェノール(442mg)、炭酸カリウム(641mg)、N-メチルピロリドン(8mL)の混合物を100℃で2時間反応させた。反応物に飽和食塩水:水(1:1)の混合液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=99:1-80:20)で精製し、5-(5-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-3-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(523mg)を薄茶色固体として得た。
5-(5-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-3-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(515mg)、ジイソプロピルエチルアミン(409μL)、N-メチルピロリドン(3mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置で200℃で4時間反応させた。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=98:2-90:10)で精製し、5-(5-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-3-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(408mg)を黄色固体として得た。
tert-ブチル [(1S,2R)-2-アミノシクロヘキシル]カルバマート(500mg)、エタノール(10mL)の混合物に1H-ベンゾトリアゾール-1-イルメタノール(350mg)を加え、室温で7時間撹拌した。氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(180mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応物に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作を行った。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-190:9:1)で精製し、tert-ブチル [(1S,2R)-2-(メチルアミノ)シクロヘキシル]カルバマート(174mg)を淡黄色油状物質として得た。
5-{[(1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル]アミノ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(62mg)、エタノール(5mL)、テトラヒドロフラン(3mL)の混合物に1H-ベンゾトリアゾール-1-イルメタノール(18mg)、酢酸ナトリウム(15mg)を加え、室温で7時間撹拌した。氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(50mg)を加え、室温で12時間撹拌した。反応物に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作を行った。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=500:10:1-200:10:1)で精製し、6-エチル-5-{[(1R,2S)-2-(メチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(43mg)を薄黄色固体として得た。
窒素雰囲気下、(1R,2S)-2-(ベンジルアミノ)シクロペンタノール(1.36g)、1,2-ジクロロエタン(34mL)、37%ホルムアルデヒド水溶液(1.73mL)の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.52g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、1M塩酸を加え酸性にし、水相を酢酸エチルで洗浄した。水相を1M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、クロロホルムを加え分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過後、ろ液を減圧濃縮することで(1R,2S)-2-[ベンジル(メチル)アミノ]シクロペンタノール(1.38g)を得た。
tert-ブチル (3R)-3-{[3-ブロモ-5-カルバモイル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシラート(220mg)、2-シアノ-3-メトキシフェニルボロン酸 ネオペンチル グリコール エステル(164mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(39mg)、ジオキサン(8.8mL)の混合物に2M炭酸ナトリウム水溶液(836μL)を加え、アルゴン雰囲気下100℃で3時間撹拌した。放冷後、酢酸エチルと水を加えて分液操作を行った。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-200:10:1)にて精製しtert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-3-(2-シアノ-3-メトキシフェニル)-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシラート(208mg)を得た。
5-{[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ベンジル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(540mg)、テトラヒドロフラン(10.8mL)、エタノール(10.8mL)、ヒドラジン1水和物(160mg)の混合物を室温で30時間撹拌した。反応物に水とクロロホルムを加え、分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH2タイプ:溶出液;酢酸エチル、次いでクロロホルム:メタノール=97:3)で精製し、5-[(2-アミノベンジル)オキシ]-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(315mg)を褐色固体として得た。
5-クロロ-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(11.2g)とトリフルオロ酢酸(110mL)の混合物に氷冷下、トリエチルシラン(18.2mL)を加え、氷冷で10分間、室温で14時間攪拌した。反応物を濃縮後、クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-500:10:1)で精製し、橙色固体を得た。得られた固体を酢酸エチルで加熱洗浄し、5-クロロ-6-イソプロピル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(9.2g)を橙色固体として得た。
5-(3-アミノフェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(2g)、ジイソプロピルエチルアミン(1.53mL)、クロロホルム(100mL)の混合物に氷冷下、塩化アクリロイル(508μL)を加え1時間撹拌した。塩化アクリロイル(363μL)を追加し、1時間撹拌した。クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-200:10:1)にて精製した。酢酸エチルを加え固体をろ取後減圧下乾燥し、5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(1.6g)を薄黄色固体として得た。
4−ブロモクロトン酸(632mg)とアセトニトリル(11mL)の混合物に、氷冷下二塩化オキサリル(308μL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2滴)を加えた後、室温にて2時間撹拌した。5-(3-アミノフェノキシ)-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(1.1g)とN-メチルピロリドン(22mL)の混合物に、氷冷下、先に調製した酸クロリドの溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=1:0-9:1)で精製し5-(3-{[(2E)-4-クロロブタ-2-エノイル]アミノ}フェノキシ)-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(125mg)を固体として得た。
トランス-4-ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩(113mg)とアセトニトリル(1.9mL)の混合物に、氷冷下二塩化オキサリル(55μL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2滴)を加えた後、室温にて2時間撹拌した。5-(3-アミノフェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (190mg)とN-メチルピロリドン(3.8mL)の混合物に、氷冷下、先に調製した酸クロリドの溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-100:10:1)で精製した。酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取後、減圧下乾燥し5-(3-{[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]アミノ}フェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(107mg)を薄黄色固体として得た。
5-(3-{[(2E)-4-クロロブタ-2-エノイル]アミノ}フェノキシ)-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(80mg)とN,N-ジメチルホルムアミド(800μL)の混合物にジイソプロピルエチルアミン(25μL)、モルホリン(11μL)を加え室温で終夜撹拌した。水を加え析出した固体をろ取した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-100:10:1)で精製後、ジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取後、減圧下乾燥し6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-{[(2E)-4-(モルホリン-4-イル)ブタ-2-エノイル]アミノ}フェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(27mg)を固体として得た。
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[3-メチル-4-(4-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(200mg)、モルホリン(35μL)、1,2-ジクロロエタン(1.94mL)の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(100mg)を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加えクロロホルムで2回抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=100:0-99:1-97:3)で精製して5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(モルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(55mg)を固体として得た。
6-エチル-3-{[2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(250mg)、エタノール(25mL)、水(5mL)の混合物に塩化アンモニウム(1.05g)と鉄粉(550mg)を加え、60℃で6時間撹拌した。塩化アンモニウム(527mg)と鉄粉(275mg)を加え、60℃で2時間撹拌した。セライトろ過後、溶媒を減圧留去し、クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-200:10:1)で精製した。ジイソプロピルエーテルを加え、固体をろ取後、減圧下乾燥した。得られた残渣とクロロホルム(9.25mL)の混合物にジイソプロピルエチルアミン(133μL)を加え、氷冷下、塩化アクリロイル(44μL)を加え1時間撹拌した。塩化アクリロイル(32μL)を追加し1時間撹拌した。氷冷下1M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加えたのち、クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-200:10:1)にて精製し得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥し5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(126mg)を黄色固体として得た。
5-(3-アミノフェノキシ)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(27mg)、ジイソプロピルエチルアミン(29μL)、クロロホルム(5ml)の混合物に氷冷下、塩化アクリロイル(7μL)を加え30分間撹拌した。さらに塩化アクリロイル(7μL)を加え、氷冷下で30分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン(29μl)および塩化アクリロイル(7μL)を追加し、氷冷下で30分間撹拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)およびテトラヒドロフラン(20mL)を加え、氷冷下で10分間撹拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物の分液操作を行い、有機相にシリカゲルを加えてから溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-200:10:1)にて精製後、酢酸エチルで洗浄し、固体をろ取後、減圧下乾燥し、5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(18mg)を黄色固体として得た。
tert-ブチル (2R,6S)-4-[4-({6-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-カルバモイル-5-エチルピラジン-2-イル}アミノ)フェニル]-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシラート(175mg)とテトラヒドロフラン(3mL)の混合物に4M 塩化水素ジオキサン溶液(3mL)を加え室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄後、室温で乾燥させ5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-({4-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド 三塩酸塩(157mg)を黄色固体として得た。
6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(40mg)、ジイソプロピルエチルアミン(75μL)、クロロホルム(4mL)の混合物に氷冷下、塩化アクリロイル(25μL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-100:10:1)にて精製した。得られた油状物質の酢酸エチル溶液に4M 塩化水素酢酸エチル溶液を加え、5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し5-(1-アクリロイル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド 一塩酸塩(21mg)を橙色固体として得た。
tert-ブチル 3-{[5-カルバモイル-3-エチル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}アゼチジン-1-カルボキシラート(130mg)、ジクロロメタン(1mL)の混合物にトリフルオロ酢酸(1mL)を0℃で加え、2時間撹拌した。溶媒を溜去し、クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作を行った。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣とクロロホルム(4mL)の混合物に氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン(140μL)、塩化アクリロイル(40μL)を加え、室温で8時間撹拌した。反応物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作を行った。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-100:10:1)で精製し、5-[(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)アミノ]-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(18mg)を得た。
{(2S)-4-[4-({6-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-カルバモイル-5-エチルピラジン-2-イル}アミノ)フェニル]-1-メチルピペラジン-2-イル}メチル アクリラート(197mg)、テトラヒドロフラン(5mL)の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液(807μL)を加え、室温で8時間撹拌した。反応物に1M塩酸(807μL)を加えて中和した後、水を加えた。メタノール:クロロホルム(1:9)の混合溶媒で3回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH2タイプ:溶出液;クロロホルム:メタノール=97:3-95:5)で精製し、5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-({4-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(41mg)を黄色固体として得た。
5-(3-アミノフェノキシ)-6-エチル-3-({4-[(3R)-3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(227mg)、ジクロロメタン(6.8mL)、ジイソプロピルエチルアミン(326μL)の混合物に塩化アクリロイル(116μL)を0℃で加え、同温度で2時間撹拌した。混合物に水とクロロホルムを加え、分液操作を行った。分離した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣にテトラヒドロフラン(4.5mL)と1M 水酸化ナトリウム水溶液(1.1mL)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物に1M塩酸を加えて中和し、クロロホルム:メタノール(9:1)の混合溶媒で3回抽出した。分離した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=9:1)で精製した。ヘキサン:酢酸エチル(19:1)の混合溶液を加え、固体をろ取後、洗浄し、減圧下乾燥することで5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-({4-[(3R)-3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(27mg)を黄色固体として得た。
3-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-6-イソプロピル-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルオキシ]ピラジン-2-カルボキサミド(476mg)、クロロホルム(5mL)、ジイソプロピルエチルアミン(867μL)の混合物に、塩化アクリロイル(226μL)を0℃で加え、同温度で1時間撹拌した。反応物の溶媒を留去後、得られた残渣にテトラヒドロフラン(5mL)、1M 水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加え、50℃で4時間撹拌した。放冷後、クロロホルムを加え抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=980:18:2-90:9:1)で精製後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-3-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-6-イソプロピルピラジン-2-カルボキサミド(343mg)を黄色固体として得た。
5-クロロ-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピぺリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(21mg)、tert-ブチル(2-アミノエチル)メチルカーバメート (31mg)、ジイソプロピルエチルアミン(16μL)、N-メチルピロリドン(0.3mL)の混合物を140℃で2時間半撹拌した。反応物に室温にてPS-ベンズアルデヒド(バイオタージ社、150mg)、N, N-ジメチルホルムアミド(1mL)を加えて2時間攪拌し、不溶物をろ過した。ろ液を減圧留去し、得られた残渣にメタノール(0.5mL)および4M塩化水素-ジオキサン溶液(0.45mL)を加え、室温で8時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にテトラヒドロフラン(0.9mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1mL)を加え、室温で塩化アクリロイル(8μL)およびテトラヒドロフラン(0.1mL)を加えて4時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出した。有機相の溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用HPLC(メタノール/0.1% ギ酸水溶液)で精製し、5-({2-[アクリロイル(メチル)アミノ]エチル}アミノ)-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピぺリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(1mg)を得た。
5-クロロ-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピぺリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(21mg)、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸-tert-ブチルエステル(41mg)、ジイソプロピルエチルアミン(16μL)、N-メチルピロリドン(0.3mL)の混合物を140℃で2時間半撹拌した。反応混合物に室温にてPS-イソシアネート(バイオタージ社、100mg)、N ,N-ジメチルホルムアミド(1mL)を加えて2時間攪拌し、不溶物をろ過した。ろ液を減圧留去し、得られた残渣にメタノール(0.5mL)および4M塩化水素-ジオキサン溶液(0.45mL)を加え、室温で8時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にテトラヒドロフラン(0.9mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1mL)を加え、室温で塩化アクリロイル(8μL)およびテトラヒドロフラン(0.1mL)を加えて4時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出した。有機相の溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用HPLC(メタノール/0.1% ギ酸水溶液)で精製し、5-(7-アクリロイル-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピぺリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(2mg)を得た。
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(100mg)、アセトニトリル(3mL)の混合物を50℃に加熱し、2M メタンスルホン酸水溶液(100μL)を加え、50℃で30分間撹拌した。室温まで放冷した後、混合物を室温で15時間撹拌した。析出した固体を濾取し、50℃で6時間減圧乾燥し5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩 (104mg)を薄黄色固体として得た。
ESI+:502
1H-NMR(DMSO-d6): 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.31 (3H, s), 2.76-2.90 (7H, m), 3.04-3.70 (6H, m), 5.78 (1H, dd, J = 2.0,10.0 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 2.0,17.0 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96-7.01 (1H, m), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.56 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.67-7.72 (2H, m), 7.95-7.99 (1H, m), 9.50 (1H, brs), 10.34 (1H, s), 11.00 (1H, s)
実施例254の化合物の粉末X線回折パターンを図1に示す。
5-(3-{[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]アミノ}フェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(80mg)を用いて、実施例254と同様にして5-(3-{[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]アミノ}フェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩(48mg)を黄色固体として得た。
ESI+:559
1H-NMR(DMSO-d6): 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.32 (3H, s), 2.48-4.40 (22H, m), 6.37 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.61 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.69-6.78 (1H, m), 6.96-7.02 (1H, m), 7.10 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.43-7.50 (1H, m), 7.59-7.72 (3H, m), 7.93-7.99 (1H, m), 10.38 (1H, brs), 10.96 (1H, s)
実施例255の化合物の粉末X線回折パターンを図2に示す。
5-[3-(アクリロイルアミノ)-2-メチルフェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(40mg)を用いて、実施例254と同様にして5-[3-(アクリロイルアミノ)-2-メチルフェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩(34mg)を黄色固体として得た。
ESI+:516
1H-NMR(DMSO-d6): 1.34 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.02 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.80-2.93 (7H, m), 3.02-3.90 (6H, m), 5.74-5.83 (1H, m), 6.29 (1H, dd, J = 2.1,17.0 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.68 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.98-7.07 (3H, m), 7.32 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.62-7.71 (2H, m), 7.93-7.99 (1H, m), 9.49 (1H, brs), 9.62 (1H, s), 10.99 (1H, s)
実施例256の化合物の粉末X線回折パターンを図3に示す。
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(100mg)を用いて、実施例254と同様にして5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩(75mg)を黄色固体として得た。
ESI+:516
1H-NMR(DMSO-d6): 1.33 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.31 (3H, s), 2.76-2.91 (5H, m), 3.04-3.70 (7H, m), 5.78 (1H, dd, J = 2.0,10.0 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 2.0,17.0 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.64 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.96-7.01 (1H, m), 7.13 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.55 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.67-7.75 (2H, m), 7.91-7.96 (1H, m), 9.50 (1H, brs), 10.33 (1H, s), 10.98 (1H, s)
実施例257の化合物の粉末X線回折パターンを図4に示す。
5-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(21mg)を用いて、実施例254と同様にして5-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩(20mg)を黄色固体として得た。
ESI+:575
1H-NMR(DMSO-d6): 1.25 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.48-3.60 (35H, m), 4.14-4.24 (1H, m), 4.52-4.62 (1H, m), 5.68 (1H, dd, J = 2.5,10.5 Hz), 6.12 (1H, dd, J = 2.5,16.7 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 10.5,16.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.27-7.35 (1H, m), 7.56-7.64 (1H, m), 7.78-7.88 (1H, m), 8.08-8.18 (1H, m), 9.00-9.40 (1H, m), 10.86 (1H, s)
実施例258の化合物の粉末X線回折パターンを図5に示す。
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(100mg)を用いて、実施例254と同様にして5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩(102mg)を黄色固体として得た。
ESI+:474
1H-NMR(DMSO-d6): 2.32 (3H, s), 2.60-3.90 (11H, m), 5.78 (1H, dd, J = 2.0,10.0 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 2.0,17.0 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.70 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.98-7.03 (1H, m), 7.21 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.60 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.64-7.75 (2H, m), 7.80 (1H, s), 8.12-8.15 (1H, m), 9.52 (1H, brs), 10.35 (1H, s), 11.23 (1H, s)
実施例259の化合物の粉末X線回折パターンを図6に示す。
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(40mg)を用いて、実施例254と同様にして5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩(42mg)を薄黄色固体として得た。
ESI+:516
1H-NMR(DMSO-d6): 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.31 (3H, s), 2.78-3.68 (12H, m), 5.78 (1H, dd, J = 2.0,10.0 Hz), 6.28 (1H, dd, J = 2.0,17.0 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96-7.01 (1H, m), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.54-7.58 (1H, m), 7.65-7.72 (2H, m), 7.95-8.00 (1H, m), 9.25 (1H, brs), 10.33 (1H, s), 11.00 (1H, s)
実施例260の化合物の粉末X線回折パターンを図7に示す。
5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(100mg)を用いて、実施例254と同様にして5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩(97mg)を薄黄色固体として得た。
ESI+:563
1H-NMR(DMSO-d6): 1.16 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.40-3.98 (31H, m), 5.46-5.57 (1H, m), 5.63-5.73 (1H, m), 6.11-6.19 (1H, m), 6.49-6.69 (1H, m), 6.89-7.01 (2H, m), 7.39-7.50 (2H, m), 7.53-7.61 (1H, m), 7.80-7.89 (1H, m), 9.00-9.38 (1H, m), 10.90-11.07 (1H, m)
実施例261の化合物の粉末X線回折パターンを図8に示す。
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-イソプロピル-3-{[1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(17mg)を用いて、実施例254と同様にして5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-イソプロピル-3-{[1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩(15mg)を薄黄色固体として得た。
ESI+:505
1H-NMR(DMSO-d6): 1.33 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.86-2.14 (4H, m), 2.31 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.06-3.60 (5H, m), 3.84-3.96 (1H, m), 5.79 (1H, dd, J = 2.0,10.0 Hz), 6.28 (1H, dd, J = 2.0,17.0 Hz), 6.43 (1H, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.97-7.07 (2H, m), 7.38 (1H, s), 7.46-7.59 (2H, m), 7.66-7.73 (1H, m), 7.78-7.92 (2H, m), 9.31 (1H, brs), 10.38 (1H, s), 10.67 (1H, s)
実施例262の化合物の粉末X線回折パターンを図9に示す。
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-({4-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(80mg)を用いて、実施例254と同様にして5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-({4-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩(72mg)を黄色固体として得た。
ESI+:516
1H-NMR(DMSO-d6): 1.26-1.38 (6H, m), 2.31 (3H, s), 2.50-3.80 (12H, m), 5.78 (1H, dd, J = 2.0,10.0 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 2.0,17.0 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96-7.01 (1H, m), 7.13 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.53-7.57 (1H, m), 7.66-7.74 (2H, m), 7.94-8.01 (1H, m), 9.20-9.82 (1H, m), 10.34 (1H, s), 10.98 (1H, s)
実施例263の化合物の粉末X線回折パターンを図10に示す。
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-({4-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(80mg)を用いて、実施例254と同様にして5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-({4-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩(58mg)を黄色固体として得た。
ESI+:516
1H-NMR(DMSO-d6): 1.28-1.36 (6H, m), 2.31 (3H, s), 2.50-3.80 (12H, m), 5.78 (1H, dd, J = 2.0,10.0 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 2.0,17.0 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94-7.02 (1H, m), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.53-7.57 (1H, m), 7.67-7.74 (2H, m), 7.94-7.99 (1H, m), 9.20-9.82 (1H, m), 10.34 (1H, s), 10.99 (1H, s)
実施例264の化合物の粉末X線回折パターンを図11に示す。
5-[5-(アクリロイルアミノ)-2-フルオロフェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(50mg)を用いて、実施例254と同様にして5-[5-(アクリロイルアミノ)-2-フルオロフェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩(48mg)を黄色固体として得た。
ESI+:520
1H-NMR(DMSO-d6): 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.32 (3H, s), 2.80-2.97 (7H, m), 3.03-3.80 (6H, m), 5.79 (1H, dd, J = 2.0,10.0 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 2.0,17.0 Hz), 6.42 (1H, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.66 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.09 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.41-7.49 (1H, m), 7.67-7.77 (3H, m), 7.97-8.04 (1H, m), 9.51 (1H, brs), 10.37 (1H, s), 11.01 (1H, s)
実施例265の化合物の粉末X線回折パターンを図12に示す。
EGFR T790M変異陽性の癌は、ゲフィチニブ、エルロチニブ等の既存のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤に抵抗性を示すことから、別の態様としては、本発明の式(I)の化合物又はその塩はEGFRチロシンキナーゼ阻害剤抵抗性の癌、別の態様としては、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤抵抗性の肺癌、さらに別の態様としては、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤抵抗性の非小細胞肺癌等の治療等に使用できる。
Claims (18)
- 式(I)の化合物又はその塩
R1は、置換されていてもよい低級アルキル、-O-置換されていてもよい低級アルキル、-NH2、-NH-置換されていてもよい低級アルキル、-N(置換されていてもよい低級アルキル)2、-L4-置換されていてもよいシクロアルキル、-L4-置換されていてもよいアリール、-L4-置換されていてもよい芳香族へテロ環基又は-L4-置換されていてもよい非芳香族へテロ環基であり、
環Aは、置換されていてもよいアレーン又は置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であり、
L1は、-O-又は-NH-であり、
R2は、H、ハロゲン、-OH、-NR5R6、-CONH2、-CN、-L4-置換されていてもよいシクロアルキル、-L4-置換されていてもよいアリール、-L4-置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基、-L4-置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル又は置換されていてもよい低級アルキニルであり、
L2は、-O-、-S(O)p-、-NH-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-、-OCH2-又は結合であり、
Yは、環X又は結合であり、
環Xは、置換されていてもよいシクロアルカン、置換されていてもよいアレーン、置換されていてもよい芳香族へテロ環又は置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環であり、
L3は、-O-、-NH-、-N(置換されていてもよい低級アルキル)-、-N(置換されていてもよいシクロアルキル)-、-置換されていてもよい低級アルキレン-、-置換されていてもよい低級アルキレン-NH-、-NH-置換されていてもよい低級アルキレン-、-置換されていてもよい低級アルキレン-N(置換されていてもよい低級アルキル)-、-N(置換されていてもよい低級アルキル)-置換されていてもよい低級アルキレン-又は結合であり、
Mは、-C(O)-又は-S(O)2-であり、
R3は、H又は置換されていてもよい低級アルキルであり、
R4は、-OH、ハロゲン、-NH2、-NH-(置換されていてもよい低級アルキル)、-N(置換されていてもよい低級アルキル)2及び置換されていてもよい非芳香族へテロ環基からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル又はHであり、
R5及びR6は、同一又は互いに異なってH又は置換されていてもよい低級アルキルであり、
L4は、同一又は互いに異なって置換されていてもよい低級アルキレン-、-NH-、-O-、-O-置換されていてもよい低級アルキレン-、-置換されていてもよい低級アルキレン-O-又は結合であり、及び、
pは、0、1又は2である。) - R2がH、ハロゲン、-OH、-NR5R6、-CN、-L4-置換されていてもよいシクロアルキル、-L4-置換されていてもよいアリール、-L4-置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基、-L4-置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル又は置換されていてもよい低級アルキニルであり、
L2が-O-、-S(O)p-又は結合であり、
Yが環Xである、請求項1に記載の化合物又はその塩。 - R1が置換されていてもよい非芳香族へテロ環基であり、L1が-NH-であり、R2がH又は低級アルキルであり、Mが、-C(O)-である、請求項2に記載の化合物又はその塩。
- R1が低級アルキルで置換されたピペラジニル、低級アルキルで置換されたピペリジニル又は低級アルキルで置換されていてもよいピペラジニルで置換されたピペリジニルであり、環Aがハロゲン、1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル及び-O-低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいベンゼン、低級アルキルで置換されていてもよいピラゾール、低級アルキルで置換されていてもよいイミダゾール又は低級アルキルで置換されていてもよいピリミジンであり、R3及びR4がHである、請求項3に記載の化合物又はその塩。
- L2が-O-又は結合であり、環Xが芳香族ヘテロ環、非芳香族ヘテロ環、シクロアルカン又は置換されていてもよいベンゼンであり、L3が、-NH-、-N(低級アルキル)-又は結合である、請求項4に記載の化合物又はその塩。
- L2が-O-であり、環Xが芳香族ヘテロ環、又は置換されていてもよいベンゼンであり、L3が-NH-又は-N(低級アルキル)-である、請求項5に記載の化合物又はその塩。
- L2が-O-であり、環Xが非芳香族ヘテロ環であり、L3が結合である、請求項5に記載の化合物又はその塩。
- L2が結合であり、環Xが非芳香族ヘテロ環であり、L3が結合である、請求項5に記載の化合物又はその塩。
- 環Xが低級アルキルで置換されていてもよいベンゼンであり、L3が-NH-である、請求項6に記載の化合物又はその塩。
- 環Xがピロリジン又はピペリジンである、請求項7に記載の化合物又はその塩。
- 環Xがピペリジン又はテトラヒドロピリジンである、請求項8に記載の化合物又はその塩。
- 5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-(3-{[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]アミノ}フェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)-2-メチルフェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-イソプロピル-3-{[1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-({4-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-({4-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド、
5-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-{[(3R)-1-アクリロイルピペリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-{[(3R)-1-アクリロイルピペリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、若しくは、
5-[5-(アクリロイルアミノ)-2-フルオロフェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
又はその塩である、請求項1に記載の化合物又はその塩。 - 請求項1に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
- EGFR T790M変異陽性癌の予防及び/又は治療用医薬組成物である、請求項13の医薬組成物。
- EGFR T790M変異陽性癌の予防及び/又は治療用医薬組成物の製造のための、請求項1に記載の化合物又はその塩の使用。
- EGFR T790M変異陽性癌の予防及び/又は治療のための、請求項1に記載の化合物又はその塩の使用。
- EGFR T790M変異陽性癌の予防及び/又は治療のための、請求項1に記載の化合物又はその塩。
- 請求項1に記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる、EGFR T790M変異陽性癌の予防及び/又は治療方法。
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