KR20170132323A - 이미다졸로닐 퀴놀린 및 atm 키나아제 저해제로서의 이의 용도 - Google Patents

이미다졸로닐 퀴놀린 및 atm 키나아제 저해제로서의 이의 용도 Download PDF

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KR20170132323A
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Abstract

본 발명은, ATM 키나아제 저해제이며, 특히 암을 치료하는데 사용할 수 있는 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00130

(식 중,
R1, R3, Het1 및 HET 는 제 1 항에서 정의한 의미를 가진다).

Description

이미다졸로닐 퀴놀린 및 ATM 키나아제 저해제로서의 이의 용도 {IMIDAZOLONYL QUINOLINES AND USE THEREOF AS ATM KINASE INHIBITORS}
본 발명은 특정한 이미다졸로닐퀴놀린 화합물 및 키나아제, 특히 ATM 키나아제에 의한 신호 전달의 저해, 조절 및/또는 조정에 있어서의 이의 용도, 또한 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 ATM 키나아제와 관련한 질환, 특히 암의 치료를 위한 이 화합물의 용도에 관한 것이다.
세린/트레오닌 단백질 키나아제 ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated kinase, 변이 혈관확장성 운동실조증 키나아제) 은, 포스포-이노시티드-3 키나아제 (Phospho-Inositide-3 Kinase, PI3 키나아제, PI3K) 와 상동성인 촉매 도메인을 갖는 키나아제의 PIKK 계열에 속한다. 이들 키나아제는 세포 성장, 세포 증식, 이동, 분화, 생존 및 세포 부착과 같은 주요 세포 기능의 다양성에 관여한다. 특히, 이들 키나아제는 세포 주기 정지 및 DNA 복구 프로그램 (DDR: DNA Damage Response, DNA 손상 반응) 의 활성화에 의해 DNA 손상에 대해 반응한다. ATM 은 ATM 유전자의 산물이며, 상동성 재조합 및 비-상동성 종단간 결합 (NHEJ: Non-Homologous End-to-end Joining) 에 의해, DNA 이중 가닥에 대한 손상 (DSB: Double Strand Breaks, 이중 가닥 파괴) 의 복구에 중요한 역할을 한다. 이 유형의 이중-가닥 손상은 특히 세포 독성이다.
사람에서의 종양의 일정한 특징 중 하나는, 대부분의 유형의 암에서 DNA 복구 메커니즘의 특정한 결점이 현재까지 알려지지 않고 있는, 게놈 불안정성이다. 이 불안정성은 일부 시간 동안 주로 시행된 화학 요법에 대한 치료 시작점을 나타낸다. 또한, 기본적인 유전적 영향 인자가 DNA 이중 가닥에 대한 손상에 대한 반응을 조절하는 유전자의, 기능의 상실을 수반하는, 돌연변이에 기인할 수 있는 몇가지 증후군이 있다. 이것은 결함 ATM 유전자에 의해 유발되는 혈관확장성 운동실조증을 포함한다. 모든 이들 증후군의 공통적인 특징은, 이들이 극심한 방사선 감작을 유발한다는 것이다 (Lavin & Shiloh (1997) Annu. Rev. Immunol. 15: 177; Rotman & Shiloh (1998) Hum. Mol. Genet. 7: 1555, 전체가 본원에서 참조로 포함됨). ATM-결함 세포는 DNA 이중 가닥에 대한 손상을 유발하는 시약 및 수단에 대해 상응하게 감작하여, ATM 을 암 치료에서의 화학- 및 방사선 감작에 대한 매력적인 대상이 되게 한다.
이 배경에 대해 초기에 연구된 분자 카페인 및 보르트만닌은 특히 ATM 의 저해에 기인한 방사선 감작을 나타냈지만, 이들은 가능한 치료 용도로는 생체내에서 지나치게 독성이다. PI3K 저해제 LY294002 의 화학 구조를 감안하여, KuDOS Pharmaceuticals 는 최초의 강력하고 선택적인 ATM 저해제: KU-55933 (2-모르폴리노-6-(티안트렌-1-일)-4H-피란-4-온) 을 개발하였다. 이것은 이온화 방사선 및 DNA 이중 가닥-손상 화학 요법제에 대한 감작을 촉진시켰다 (Hickson, I., et al. (2004). Cancer Res 64, 9152-9159, 전체가 본원에서 참조로 포함됨). 그러나, KU-55933 은, 짐작컨대 이의 높은 친유성으로 인해, 생체내 사용에는 부적합한 것으로 판명되었다. KU-55933 에 기초하여, KU-60019 (2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-N-(5-(6-모르폴리노-4-옥소-4H-피란-2-일)-9H-티옥산텐-2-일)아세트아미드) 및 KU-559403 (2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[5-(6-모르폴리노-4-옥소피란-2-일)티옥산텐-2-일]아세트아미드) 이 염기성 구조의 약간의 변성으로 개발되어, 용해도 및 효능을 향상시킬 수 있었다. 한편, 예를 들어 KU-60019 에 의해, 방사선 조사에 대해 아교모세포종-유도 세포를 안전하고 효과적으로 감작시키는 것이 가능하였으며, 이로부터, KU-60019 가 모든 일련의 뇌 종양의 방사선 감작을 위한 기능을 할 수 있다고 결론지었다는 것이 보고되어 있다 (Vecchio D. et al. (2015), Int. J. Cancer 136: 1445, 전체가 본원에서 참조로 포함됨).
키나아제, 특히 ATM 키나아제에 의한 신호 전달을 효과적으로 저해, 조절 및/또는 조정하는 소분자의 제공이 바람직하며, 본 발명의 목적이다.
또한, 이러한 유형의 키나아제 저해제는 선택적이며, 즉, 다른 키나아제에 대해 활성을 갖지 않거나 또는 현저히 낮은 활성을 갖는 것이 바람직하다. 따라서, 부정확한 효과 또는 관련된 독성이 감소될 수 있다.
상기 목적은 놀랍게도 화학식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물에 의해 달성된다:
Figure pct00001
(식 중,
R1 은 A 를 나타내고,
R3 은 A 또는 H 를 나타내고,
A 는 각 경우 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서, 서로 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 H 원자는 Hal 로 대체될 수 있고,
Het1 은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 개의 C 원자 및 1, 2, 3 또는 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴을 나타내고, 이것은 비치환될 수 있거나 또는 서로 독립적으로 Hal, A, CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p-NY-COY, -Het2 및/또는 -SO2-Het2 로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있고,
Het2 는 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 C 원자 및 1, 2, 3 또는 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노시클릭 포화 헤테로사이클을 나타내고, 이것은 비치환될 수 있거나 또는 A 로 일치환될 수 있고,
HET 는 1, 2 또는 3 개의 N 원자 및 임의로 O 원자 또는 S 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이 헤테로사이클은 고리 C 원자를 통해 골격의 N 원자에 연결되고, 이 헤테로사이클은 비치환될 수 있거나 또는 서로 독립적으로 Hal, A, Het2, CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-OZ, -(CY2)p-O-Het2, -(CY2)p-O-(CY2)t-Het2, -(CY2)p-O-(CY2)t-NYY, -(CY2)p-O-(CY2)t-OY, -(CY2)p-O-(CY2)t-POAA, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p-NY-COY, -SO2-Het2, CyA, -(CY2)p-O-(CY2)t-SO2-Y, -(CY2)p-NY-SO2-Y 및 -(CY2)p-SO2-Y 로 이루어진 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환될 수 있고, 이 헤테로사이클은 비시클릭 11- 또는 12-원 방향족 헤테로사이클의 일부일 수 있고, 이 비시클릭 방향족 헤테로사이클은 전체적으로 비치환될 수 있거나 또는 서로 독립적으로 Hal, A, Het2, -CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-OZ, -(CY2)p-O-Het2, -(CY2)p-O-(CY2)t-Het2, -(CY2)p-O-(CY2)t-NYY, -(CY2)p-O-(CY2)t-OY, -(CY2)p-O-(CY2)t-POAA, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p-NY-COY, -SO2-Het2, CyA, -(CY2)p-O-(CY2)t-SO2-Y, -(CY2)p-NY-SO2-Y 및 -(CY2)p-SO2-Y 로 이루어진 군에서 선택되는 1, 2, 3 개 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
Y 는 H 또는 A 를 나타내고,
Z 는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알케닐을 나타내고, 여기서, 서로 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 H 원자는 Hal 로 대체될 수 있고,
CyA 는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 개의 고리 C 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고, 이것은 비치환되거나 또는 서로 독립적으로 Hal, A, CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY 및/또는 -(CY2)p-NY-COY 로 일- 또는 다치환되고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
p 는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 을 나타내고,
t 는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 을 나타낸다).
하기에서 보다 상세히 설명하는 바와 같이, 화합물은, 예를 들어 H, C, N 과 같은 원자가 각 경우 또한 이들 원자의 무거운 동위 원소를 포함하는 방식으로 이해되어야 한다. 이것은 실시예에 의해 나타내는 바와 같이, 중수소가 유리하게 사용될 수 있는 H 에 특히 적용된다.
본 발명에 따른 화합물은 놀랍게도 ATM 키나아제의 강력한 저해제인 것으로 입증되었다. 더욱 놀라운 것은, 예를 들어 mTOR (라파마이신의 포유 동물 표적) 키나아제, PIK 키나아제 계열 (클래스 IV PI3K 로도 알려짐) 으로부터의 또 다른 단백질 키나아제와 같은, 다른 관련된 키나아제에 대한 선택성이다.
본 발명과는 완전히 대조적으로, 국제 특허 출원 WO 2010/139731 은 이곳에 기재되고 청구된 이미다졸로닐퀴놀린 화합물이 바람직하게는 클래스 I PI3 키나아제 및/또는 mTOR 키나아제의 저해제인 것을 개시하고 있다. 클래스 I PI3 키나아제는 지질 키나아제이다. 상응하게, 실험 데이터는 mTOR 에 대한 3 nM 미만의 낮은 범위의 IC50 값, 즉, 매우 강한 저해를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 처음에는 상대적으로 작은 것으로 보이는 구조적 차이가 생물학적 활성에 결정적인 영향을 미치는 방법을 다시 한번 인상적으로 확인시킨다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 심장 이온 채널, 특히 Kv1.11 hERG 의 빈번하게 관찰되는, 바람직하지 않은 저해의 부재에 의해 또한 구별되며, 이의 차단은 생명을 위협하는 부정맥을 초래할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 결함 DNA 이중-가닥 수복 능력을 갖는 종양의 경우에서 단독 요법으로서, 또는 방사선- 또는 화학 요법과 조합하여, 특히 암 치료에서의 방사선- 및 화학 증감제로서, 특히 바람직하게는 방사선 증감제로서, 암 치료에서 완전히 새로운 가능성을 열어준다.
그러므로, 화학식 (I) 의 화합물은 암의 저해 및 항암제 및/또는 이온화 방사선에 대한 암 세포의 감작에 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 방사선 요법 및/또는 항암제, 바람직하게는 방사선 요법과 조합하는, 암, 종양 및/또는 전이의 치료에서의 화학식 (I) 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
상기 및 하기에서, 라디칼 R1, R3, Y, A, Z, CyA, Het1, Het2, HET 뿐만 아니라 Hal, 및 p 및 t 는 달리 명시하지 않는 한, 화학식 (I) 의 경우에서 상기 나타낸 의미를 가진다. 화합물 또는 라디칼에서의 개별 잔기의 다중 발생의 경우, 잔기는 서로 독립적으로, 달리 명시하지 않는 한, 상기 나타낸 의미를 채용한다. 예를 들어, 복수 회 발생할 수 있는, 라디칼 -NYY 에서의 잔기 YY 는 동일 또는 상이하지만, 바람직하게는 각 경우, 달리 명시하지 않는 한, 서로 독립적으로, 상기 및/또는 하기에서 나타낸 의미 (예를 들어, 메틸 및/또는 에틸) 에서 선택된다. Y 의 다중 발생의 경우, 라디칼은 대안적으로 또한 Y', Y", Y"' 및 Y"" 로 나타낼 수 있다. 상응하는 상황은 다른 잔기 또는 숫자 변수에도 적용된다. 상응하게, 상기 표현 "비치환되거나 또는 서로 독립적으로 Hal, A, ... 및/또는 -(CY2)p-NY-COY 로 일- 또는 다치환되는 시클로알킬" 은, 시클로알킬 라디칼이 상기 치환기 중 하나로 일치환될 수 있거나, 또는 서로 독립적으로, 상기 치환기에서 선택되는 복수의 치환기를 가질 수 있다는 것을 의미하며, 시클로알킬의 경우, Hal, A, CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY 및/또는 -(CY2)p-NY-COY, 즉, 예를 들어 3 개의 치환기 불소, 염소 및 -CH2-NH2 를 갖는 시클로헥실이다.
화합물의 정의에 대해 본원에서 사용되는 용어는 일반적으로 화학 화합물 및 특히 유기 화합물에 대한 IUPAC 조직의 규칙에 기초한다. 상기 언급한 본 발명의 화합물의 설명을 위한 용어는 명세서 또는 특허청구범위에서 달리 나타내지 않는 한, 항상 하기의 의미를 가진다.
용어 "비치환" 은, 라디칼, 기 또는 잔기가 치환기를 갖지 않는다는 것을 의미한다. 용어 "치환" 은, 라디칼, 기 또는 잔기가 하나 이상의 치환기를 갖는다는 것을 의미한다. 치환이 상기 화학식 (I) 과 관련하여 구체적으로 정의된 특정한 기 또는 특정한 라디칼에 대해 단지 "치환" 만 언급된 경우, 달리 명시하지 않는 한, 이 치환이 상기 언급된 것에 해당하는 것은 물론이다. 또한, 본 발명의 의미에서, 라디칼이 "상기 언급한 의미" 의 참조를 통해, 보다 상세하게 규정하지 않고서, 상응하는 라디칼에 대한 설명에서 이미 언급된 모든 의미를 채택할 수 있음은 물론이다.
"A" 는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서, 서로 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 H 원자는 Hal 로 대체될 수 있다. "A" 는 특히 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서, 서로 독립적으로, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 H 원자는 Hal, 즉, F, Cl, Br 및/또는 I 로 대체될 수 있다. 이와 관련하여, Hal 은 다양한 할로겐 F, Cl, Br, I 를 나타낼 수 있음은 물론이며, 즉, 예를 들어 1 개의 H 는 F 로 대체될 수 있고, 또 다른 H 는 Cl 로 대체될 수 있다. 매우 특히 바람직한 것은, 서로 독립적으로, 1, 2 또는 3 개의 H 원자가 Hal 로 대체될 수 있는 C1-4-알킬이다. 이 유형의 C1-4-알킬은, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 또는 브로모메틸이고, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이다. "A" 의 각각의 의미는 본 발명에 따른 화학식의 라디칼에서 서로 독립적임은 물론이다.
본원에서 "알킬" 은, 비분지형 (선형) 또는 분지형이며, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는 포화 탄화수소 라디칼, 즉, C1-10-알킬을 나타낸다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 헥실이다.
본원에서 "Z" 는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알케닐을 나타내고, 여기서, 서로 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 H 원자는 Hal 로 대체될 수 있다. 알케닐은 하나 이상의 C-C 이중 결합을 가지며, 특히 2 개의 이중 결합 (디엔) 을 또한 가질 수 있다. 적합한 알케닐의 예는 비닐, 알릴, 프로페닐 -(CH2CH=CH2; -CH=CH-CH3; -C(=CH2)-CH3), 1-, 2- 또는 3-부테닐, 이소부테닐, 2-메틸-1- 또는 2-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1,3-부타디에닐, 2-메틸-1,3-부타디에닐, 2,3-디메틸-1,3-부타디에닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-펜테닐 및 헥세닐, 특히 바람직하게는 알릴이다.
본원에서 용어 "CyA" 는 비치환될 수 있거나 또는 서로 독립적으로 Hal, A, CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY 및/또는 -(CY2)p-NY-COY 로 일- 또는 다치환, 예를 들어 이- 또는 삼치환될 수 있는, 시클로알킬, 특히 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 개의 고리 C 원자를 갖는 시클릭 알킬, 즉, C3-6-시클로알킬을 나타낸다. 비치환 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이다. 비치환 시클로알킬기, 특히 시클로프로필이 본원에서 바람직하다.
본원에서 "Het1" 은 비치환될 수 있거나 또는 서로 독립적으로 Hal, A, CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p-NY-COY, -Het2 및/또는 -SO2-Het2 로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 개의 C 원자 및 1, 2, 3 또는 4 개의 N, O 및/또는 S 원자, 즉, 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 방향족 헤테로사이클, 즉, 헤타릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다.
따라서, "Het1" 은 1 개 이상, 적절한 경우 또한 2, 3, 4 또는 5 개의 동일 또는 상이할 수 있는 헤테로원자, 특히 질소, 산소 및/또는 황을 포함하는, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15, 바람직하게는 5-10-원 모노- 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 질소 원자의 수는 바람직하게는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고, 산소 및 황 원자의 수는 서로 독립적으로 0 또는 1 이며, 여기서, 하나 이상의 헤테로원자는 존재해야만 한다. 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클이 바람직하다. "Het1" 은, 추가의 치환과 무관하게, 예를 들어 푸릴, 특히 2- 또는 3-푸릴, 티에닐, 특히 2- 또는 3-티에닐, 피롤릴, 특히 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 이미다졸릴, 특히 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 피라졸릴, 특히 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 옥사졸릴, 특히 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 이속사졸릴, 특히 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 티아졸릴, 특히 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 이소티아졸릴, 특히 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 피리딜, 특히 2-, 3- 또는 4-피리딜 (피리딜과 피리디닐은 본원에서 동의어로 사용된다), 피리미디닐, 특히 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 트리아졸릴, 특히 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 트리아지닐, 테트라졸릴, 특히 1- 또는 5-테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 특히 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 티아디아졸릴, 특히 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 피리다지닐, 특히 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 특히 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 이소인돌릴, 특히 4- 또는 5-이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 특히 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 특히 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 벤조피라졸릴, 특히 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 벤족시아졸릴, 특히 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 특히 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 특히 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 특히 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 퀴놀릴, 특히 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 특히 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 신놀리닐, 특히 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 퀴나졸리닐, 특히 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 특히 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조[1,4]-옥사지닐, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2,1,3-벤족사디아졸-5-일, 프탈라지닐, 인돌리지닐 및 프테리디닐에서 선택될 수 있다. 연결 "-"Het1 은, 화학적으로 적절한 것으로 생각되는 한, 헤테로아릴기의 임의의 고리 구성원을 통해 일어날 수 있으며, 여기서, C 원자를 통한 결합이 바람직하다. 비시클릭 방향족 헤테로사이클 (어닐레이트화 고리) 에서의 2 개의 고리 중 단지 하나만이 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 경우, 연결은 바람직하게는 헤테로원자(들)를 함유하는 고리를 통해 일어난다. 2 개의 고리에 지정되어야 하는 원자를 포함하는, 고리를 형성하는 원자 중 어느 것도 헤테로원자가 아닌 경우, 하나의 고리는 헤테로원자를 함유하지 않는다. Het1 의 특히 바람직한 구현예는 하기에서 언급된다.
본원에서 "Het2" 는 비치환될 수 있거나 또는 A 로 일치환될 수 있는, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 C 원자 및 1, 2, 3 또는 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노시클릭 포화 헤테로사이클이다. "Het2" 는 바람직하게는 3, 4 또는 5 개의 C 원자 및 1 또는 2 개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 모노시클릭 포화 헤테로사이클을 나타낸다. Het2 의 예는 아지리디닐, 옥시라닐, 티아라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 디옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디티올라닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 옥세파닐, 티에파닐 및 아제파닐이다. N-함유 모노시클릭 포화 헤테로사이클, 예를 들어 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐이 바람직하고, 여기서, 이들은 일반적인 정의에 따라서 비치환될 수 있거나 또는 A 로 일치환될 수 있다. 비치환 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐이 바람직한 구현예 중에서 선택되며, 특히 바람직하게는 아제티디닐 및 피페라지닐이다. 또한, 테트라히드로피라닐이 또한 바람직하다. 기 -SO2-Het2 에서의 연결 "-"Het2 는 전형적으로 C 원자를 통해 일어난다. 그렇지 않으면, 즉, 예를 들어 HET 의 치환기로서, 연결은 화학적으로 적절한 것으로 생각되는 한, 헤테로사이클기의 임의의 고리 구성원을 통해 일어날 수 있으며, 여기서, C 원자를 통한 결합이 바람직하다.
본 발명의 목적을 위해서, "HET" 는 1, 2 또는 3 개의 N 원자 및 임의로 O 원자 또는 S 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이 헤테로사이클은 고리 C 원자를 통해 골격의 N 원자에 연결되고, 이 헤테로사이클은 비치환될 수 있거나 또는 서로 독립적으로 Hal, A, Het2, CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-OZ, -(CY2)p-O-Het2, -(CY2)p-O-(CY2)t-Het2, -(CY2)p-O-(CY2)t-NYY, -(CY2)p-O-(CY2)t-OY, -(CY2)p-O-(CY2)t-POAA, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p-NY-COY, -SO2-Het2, CyA, -(CY2)p-O-(CY2)t-SO2-Y, -(CY2)p-NY-SO2-Y 및 -(CY2)p-SO2-Y 로 이루어진 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환될 수 있고, 이 헤테로사이클은 비시클릭 11- 또는 12-원 방향족 헤테로사이클의 일부일 수 있고, 이 비시클릭 방향족 헤테로사이클은 전체적으로 비치환될 수 있거나 또는 서로 독립적으로 Hal, A, Het2, -CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-OZ, -(CY2)p-O-Het2, -(CY2)p-O-(CY2)t-Het2, -(CY2)p-O-(CY2)t-NYY, -(CY2)p-O-(CY2)t-OY, -(CY2)p-O-(CY2)t-POAA, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p-NY-COY, -SO2-Het2, CyA, -(CY2)p-O-(CY2)t-SO2-Y, -(CY2)p-NY-SO2-Y 및 -(CY2)p-SO2-Y 로 이루어진 군에서 선택되는 1, 2, 3 개 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 즉, 비시클릭 방향족 헤테로사이클의 제 2 고리는 또한 상응하게 치환될 수 있다. 제 1 구현예에 있어서, "HET" 는 따라서 모노시클릭 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이고, 제 2 구현예에 있어서, 이것은 비시클릭 11- 또는 12-원 방향족 헤테로사이클이고, 여기서, 이미다졸로닐퀴놀린 골격에 대한 연결은 모노시클릭 HET 에 상응하는 비시클릭 헤테로사이클의 고리를 통해 일어나는 것으로 이해해야 한다. 구체적으로, 이것은, 예를 들어 벤즈어닐레이트화 시스템의 경우, 헤테로원자(들)가 단지 하나의 고리에만 지정되어야 하는 한 (및 제 2 고리에 대한 연결에는 포함되지 않는다), 연결이 헤테로원자(들)를 함유하는 고리를 통해 일어나는 것을 의미한다. 비시클릭 11- 또는 12-원 방향족 헤테로사이클에 있어서, 2 개의 고리는 모두 방향족이다. 따라서, 비시클릭 헤테로사이클이 전체적으로 1, 2, 3 개 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있다는 사실은, 이들 치환기가 헤테로사이클의 임의의 원하는 지점에서 (즉, 원하는 경우, 고리 부분의 임의의 하나 상에) 전체적으로 위치할 수 있는 것과 동일하다.
본원에서 용어 "Hal", 또는 또한 "할로겐", "할로겐 원자", "할로겐 치환기" 는 불소 (F), 브롬 (Br), 염소 (Cl) 또는 요오드 (I) 중 하나 이상의 원자를 나타낸다. 용어 "디할로겐", "트리할로겐" 및 "퍼할로겐" 은 2, 3 또는 4 개의 치환기와 관련이 있으며, 각각의 치환기는 서로 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I 의 군에서 선택될 수 있다. "할로겐" 은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br 을 의미한다. 특히 할로겐이 알킬 (할로알킬) 또는 알콕시기 (예를 들어, CF3 및 CF3O) 상의 치환기인 경우, F 및 Cl 이 특히 바람직하다.
"CN" 은 시아노 및 또한 이소시아노를 모두 나타낼 수 있으며, 시아노 (-CN) 의 의미가 바람직하다.
-POAA, -COOY, -CO-NYY, -COOY 및 -NY-COY 는 하기의 기에 대한 통상적인 표기이다:
Figure pct00002
Figure pct00003
지수 p 는 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3, 특히 바람직하게는 0 을 나타낸다.
지수 t 는 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4, 특히 바람직하게는 2 를 나타낸다.
따라서, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-OZ, -(CY2)p-O-Het2, -(CY2)p-O-(CY2)t-Het2, -(CY2)p-O-(CY2)t-NYY, -(CY2)p-O-(CY2)t-OY, -(CY2)p-O-(CY2)t-POAA, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p-NY-COY, -(CY2)p-O-(CY2)t-SO2-Y, -(CY2)p-NY-SO2-Y 및 -(CY2)p-SO2-Y 의 예는 다음과 같다: -OY, -OH, -O-A, -O-CH3, -O-CHF2, -O-CH2F, -O-CH2CH3, -(CH2)p-OY, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2CH3, -O-CH=CH2, -CH2-O-CH=CH2, -O-CH2-CH=CH2, -CH2-O-CH2-CH=CH2, -O-Het2, -O-CH2-Het2, -O-CH2CH2-Het2, -O-CH2-NYY, -O-CH2CH2-NYY, -O-CH2-NH2, -O-CH2CH2-NH2, -O-CH2-NHCH3, -O-CH2CH2-NHCH3, -O-CH2-OY, -O-CH2CH2-OY, -O-CH2CH2CH2-OY, -O-CH2-OH, -O-CH2CH2-OH, -O-CH2CH2CH2-OH, -O-CH2-OA, -O-CH2CH2-OA, -O-CH2CH2CH2-OA, -O-CH2-OCH3, -O-CH2CH2-OCH3, -O-CH2CH2CH2-OCH3, -O-CH2-SO2-Y, -O-CH2-SO2-CH3, -NYY, -NH2, -NHA, -NAA, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2-NYY, -CH2-NH2, -CH2-NHA, -CH2-NAA, -CH2-NHCH3, -CH2-N(CH3)2, -COOY, -COOA, -CH2-COOY, -CH2-COOA, -CH2-COOCH3, -CO-NYY, -CO-NAA, -CO-NHA, -CO-NH-CH3, -CH2-CO-NYY, -CH2-CO-NAA, -(CH2)p-NY-COY, -(CH2)p-NY-COA.
상응하게, 본 발명은 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기 나타낸 의미 중 하나를 갖는 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다. 화학식 (I), 이의 하위-화학식 또는 이것 상의 임의의 잔기 중 하나의 문맥에서 보다 상세하게 나타내지 않은 라디칼은, 본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 본원에서 개시한 바와 같은, 화학식 (I) 의 경우에서 나타낸 의미를 갖는 것으로 의도된다. 이것은 상기 라디칼이, 비제한적이고, 또 다른 특정한 문맥에서의 이들의 발생과 독립적인, 모든 바람직한 구현예를 포함하는, 상기에서 또는 하기에서 기술한 바와 같은 것들에 부여된 모든 의미를 채택할 수 있다는 것을 의미한다. 특히, 특정한 라디칼의 각각의 구현예는 하나 이상의 다른 라디칼의 각각의 구현예와 조합될 수 있음은 물론이다.
예시적인 구현예에 있어서:
Het1 은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 개의 C 원자 및 1, 2, 3 또는 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴을 나타내고, 이것은 비치환될 수 있거나 또는 서로 독립적으로 Hal, A, CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p-NY-COY 및/또는 -SO2-Het2 로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있고,
HET 는 1, 2 또는 3 개의 N 원자 및 임의로 O 원자 또는 S 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이 헤테로사이클은 고리 C 원자를 통해 골격의 N 원자에 연결되고, 이 헤테로사이클은 비치환될 수 있거나 또는 서로 독립적으로 Hal, A, Het2, CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-O-(CY2)t-OY, -(CY2)p-O-(CY2)t-POAA, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p-NY-COY 또는 -SO2-Het2 로 이루어진 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환될 수 있고; 비시클릭 11- 또는 12-원 방향족 헤테로사이클의 일부일 수 있고, 이 비시클릭 방향족 헤테로사이클은 전체적으로 비치환될 수 있거나 또는 서로 독립적으로 Hal, A, Het2, -CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-O-(CY2)t-OY, -(CY2)p-O-(CY2)t-POAA, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p-NY-COY 또는 -SO2-Het2 로 이루어진 군에서 선택되는 1, 2, 3 개 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
p 는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 을 나타내고,
t 는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 을 나타낸다.
R3 = A 인 화학식 (I) 의 화합물은 또한 하기로 나타낼 수 있다:
Figure pct00004
(식 중, 기 A 는 동일 또는 상이한 의미를 가질 수 있는 것으로 이해해야 한다).
화학식 (I) 또는 (IA) 의 화합물의 바람직한 구현예에 있어서, R1 은 비치환 또는 치환 C1-C3-알킬, 특히 바람직하게는 메틸을 나타낸다. 상응하게, 본 발명은 하기 화학식 (II) 의 바람직한 화합물:
Figure pct00005
및 R3 = H 인 대안
을 제공한다.
화학식 (I) 또는 (IA) 및 (II) 의 화합물의 바람직한 구현예에 있어서, R3 은 H 또는, 보다 바람직하게는, 1, 2 또는 3 개의 C 원자를 가지며, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 H 원자가 서로 독립적으로 Hal 로 대체될 수 있는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타낸다. R3 은 특히 바람직하게는 메틸을 나타낸다. 따라서, 본 발명은 또한 하기 화학식 (III) 및 (IV) 의 화합물을 제공한다:
Figure pct00006
각각의 화학식 (I), (II), (III) 및 (IV) 에 있어서, Het1 은 바람직하게는 화학식 (I) 을 갖는 화합물에서 정의한 바와 같이, 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있는, 2, 3 또는 4 개의 C 원자 및 1, 2 또는 3 개의 N 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴이다. Het1 (상기 나타낸 각각의 화학식에 있어서) 은 또한 특히 바람직하게는 상기 정의한 바와 같이, 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있는, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 이미다졸릴에서 선택되고, 피라졸릴 및 트리아졸릴, 특히 1,2,3-트리아졸릴이 특히 바람직하다.
Het1 은, 예를 들어 비치환될 수 있거나 또는 바람직하게는 서로 독립적으로 Hal, A, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-NYY 및 -Het2, 특히 바람직하게는 비치환될 수 있거나 또는 할로겐, 특히 F 로 일- 또는 다치환될 수 있는 알킬; -OY, -NYY, 할로겐 및 -Het2, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, 아미노, 메톡시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 불소, 아제티디닐에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환될 수 있으며, 메틸 및 에틸이 특히 바람직하다.
Het1 (상기 나타낸 각각의 화학식에 있어서) 은 특히 바람직하게는 1H-피라졸-4-일, 2H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 3-메틸-1H-피라졸-4-일, 5-메틸-1H-피라졸-3-일, 4-메틸-1H-피라졸-3-일, 1-플루오로메틸-1H-피라졸-4-일, 1-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-일, 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸릴, 3-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-4-일, 3-아미노-1H-피라졸-5-일, 2H-1,2,3-트리아졸-4-일, 3H-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일, 2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일, 2-아미노-1H-이미다졸-4-일, 6-메톡시피리딘-3-일 및 1-(아제티딘-3-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일에서 선택된다. Het1 은 매우 바람직하게는 상기 정의한 바와 같이, 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있는, 피라졸릴이고, 예를 들어 1H-피라졸-4-일, 2H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 3-메틸-1H-피라졸-4-일, 5-메틸-1H-피라졸-3-일, 4-메틸-1H-피라졸-3-일, 1-플루오로메틸-1H-피라졸-4-일, 1-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-일, 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸릴, 3-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-4-일, 3-아미노-1H-피라졸-5-일에서 선택될 수 있으며, 1H-피라졸-4-일, 2H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 3-메틸-1H-피라졸-4-일, 5-메틸-1H-피라졸-3-일, 4-메틸-1H-피라졸-3-일, 1-플루오로메틸-1H-피라졸-4-일, 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일이 특히 바람직하다. 대안적으로, Het1 은 바람직하게는 상기 정의한 바와 같이, 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있는, 트리아졸릴이고, 예를 들어 2H-1,2,3-트리아졸-4-일, 3H-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일, 2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일에서 선택될 수 있으며, 특히 바람직하게는 2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일이다.
각각의 화학식 (I), (II), (III) 및 (IV) 중 하나의 화합물의 다른 구현예에 있어서, Het1 은 상기 정의한 바와 같이, 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있는, 6, 7 또는 8 개의 C 원자 및 1, 2 또는 3 개의 N 원자를 갖는 비시클릭 헤테로아릴일 수 있다. 바람직한 치환기는, 모노시클릭 헤테로아릴과 유사하게, Hal, A, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-NYY 및 -Het2, 특히 바람직하게는 알킬이다. 예를 들어, Het1 은 화학식 (I) 및 상기와 관련하여 바람직한 것으로서 언급한 바와 같이, 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있는, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 벤조디아졸릴, 바람직하게는, 예를 들어 2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일, 3H-벤즈이미다졸-5-일, 2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일에서 선택될 수 있다.
각각의 화학식 (I), (II), (III) 및 (IV) 중 하나의 화합물의 바람직한 구현예에 있어서, HET 는 각 경우 상기 정의한 바와 같이, 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있는, 하기의 방향족 헤테로사이클에서 선택된다:
HET 는, 가능한 치환과 무관하게, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 테트라졸릴; 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐; 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[4,5-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-d]피리디닐, 피라졸로[4,3-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 푸리닐, 인도질리닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,5-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-c]피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 1,6-나프티리디닐, 1,7-나프티리디닐, 1,8-나프티리디닐, 1,5-나프티리디닐, 2,6-나프티리디닐, 2,7-나프티리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[4,3-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피리도[2,3-d]피라지닐, 피리도[3,4-b]피라지닐, 피라지노[2,3-b]피라지닐, 피리미도[5,4-d]피리미디닐, 피리미도[4,5-d]피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 푸로피리디닐 및 티에노피리디닐을 나타낸다.
HET 는 특히 바람직하게는 각 경우 상기 정의한 바와 같이, 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있는, 하기의 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클: 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴에서 선택된다.
또한, HET 에 대한 이들 설정은 특히, Het1 에 대한 바람직한 구현예와 함께, 특히 각 경우 상기 정의한 바와 같이, 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있는, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 이미다졸릴, 뿐만 아니라 벤즈이미다졸릴, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 벤조디아졸릴, 예를 들어 1H-피라졸-4-일, 2H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 3-메틸-1H-피라졸-4-일, 5-메틸-1H-피라졸-3-일, 4-메틸-1H-피라졸-3-일, 1-플루오로메틸-1H-피라졸-4-일, 1-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-일, 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸릴, 3-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-4-일, 3-아미노-1H-피라졸-5-일, 2H-1,2,3-트리아졸-4-일, 3H-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일, 2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일, 2-아미노-1H-이미다졸-4-일, 6-메톡시피리딘-3-일 및 1-(아제티딘-3-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일, 2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일, 3H-벤즈이미다졸-5-일, 2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일로부터의 Het1 의 선택과 함께, 화학식 (I), (II), (III), (IV) 의 화합물에도 적용되고, 및 구체적으로 및 특히 또한 Het1 이 상기 정의한 바와 같이, 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있는, 피라졸릴을 나타내고, 예를 들어 1H-피라졸-4-일, 2H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 3-메틸-1H-피라졸-4-일, 5-메틸-1H-피라졸-3-일, 4-메틸-1H-피라졸-3-일, 1-플루오로메틸-1H-피라졸-4-일, 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일에서 선택될 수 있는 구현예에도 적용된다.
HET 상의 가능한 치환기 중에서, Hal, 특히 F, Cl; A, 특히 메틸, 에틸, 프로필; Het2, 특히 아제티디닐, 테트라히드로피라닐, 피페라지닐; CN; -(CY2)p-OY, -(CY2)p-OA, -(CY2)p-OH (바람직하게는, 각 경우 p = 0, 1, 2, 3); -(CY2)p-OZ, -(CY2)p-O-Het2, -O-Het2, -(CY2)p-O-(CY2)t-Het2, -O-(CY2)t-Het2, -O-(CH2)t-Het2, -(CY2)p-O-(CY2)t-NYY, -O-(CY2)t-NYY, -(CY2)p-O-(CY2)t-OY, -O-(CY2)t-OY, -O-(CY2)t-OA, -O-(CY2)t-OH, -O-(CH2)t-OA, -O-(CH2)t-OH, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p-CO-NHA, CyA, -(CY2)p-O-(CY2)t-SO2-Y, -O-(CY2)t-SO2-Y, -O-(CY2)t-SO2-A, -(CY2)p-SO2-Y, -(CY2)p-SO2-A 가 바람직하다. 예를 들어, 방향족 헤테로사이클 HET 일반적으로, 및 바람직한 구현예 특히, 예를 들어 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴은 각 경우 서로 독립적으로 F, Cl, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, -CN, 2-메톡시에톡시, 2-히드록시에톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, N-메틸카르바모일 (-C(=O)-NH-CH3), 2-메틸아미노에톡시, 1-메틸-아제티딘-3-일메톡시, 트리듀테리오메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸술포닐메톡시, 메틸술포닐, 시클로프로필, 알릴옥시, 피페라지닐 및 아제티디닐옥시로 이루어진 군에서 선택되는 1, 2, 3 개 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 무-, 일- 또는 이치환이 바람직하다.
HET 의 바람직한 구현예는 비치환 또는 치환 피리디닐, 예를 들어 일- 또는 이치환 피리디닐이다. 일치환 피리디닐은 바람직하게는 피리딘 고리의 위치 3 에서 치환되고, 위치 2 또는 4 를 통해 연결되며, 이치환 피리디닐은 바람직하게는 피리딘 고리의 위치 3 및 5 에서 치환되고, 위치 2 또는 4 를 통해 연결된다. 이 바람직한 구현예는 유리하게는 Het1 의 바람직한 구현예, 특히 Het1 이 비치환 또는 치환 피라졸릴 또는 대안적으로 비치환 또는 치환 트리아졸릴인 바람직한 구현예와, 및 특히 상기 언급한 특히 바람직한 구현예와 조합될 수 있다.
다른 바람직한 구현예에 있어서, HET 는 비치환, 그러나 바람직하게는 일- 또는 이치환 피라졸이다. 이 구현예는 또한 유리하게는 Het1 의 바람직한 구현예, 특히 Het1 이 비치환 또는 치환 피라졸릴 또는 대안적으로 비치환 또는 치환 트리아졸릴인 바람직한 구현예와, 및 특히 상기 언급한 특히 바람직한 구현예와 조합될 수 있다.
또 다른 바람직한 구현예에 있어서, HET 는 비치환, 그러나 바람직하게는 일치환 피리미딘이며, 상기 피리미딘은 바람직하게는 5 위치에서 치환되고, 위치 2 또는 4 를 통해 연결된다. 이 구현예는 또한 유리하게는 Het1 의 바람직한 구현예, 특히 Het1 이 비치환 또는 치환 피라졸릴 또는 대안적으로 비치환 또는 치환 트리아졸릴인 바람직한 구현예와, 및 특히 상기 언급한 특히 바람직한 구현예와 조합될 수 있다.
각각의 화학식 (I), (II), (III), (IV) 중 하나의 바람직한 구현예에 있어서, HET 는, 예를 들어 하기의 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클: 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 5-알릴옥시-3-플루오로피리딘-2-일, 5-(아제티딘-3-일옥시)-3-플루오로피리딘-2-일, 5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일, 3-시클로프로필피리딘-4-일, 3-시클로프로필-5-플루오로피리딘-4-일, 3,5-디플루오로피리딘-2-일, 3,5-디플루오로피리딘-4-일, 5-디플루오로메톡시-3-플루오로피리딘-2-일, 3-디플루오로메톡시-5-플루오로피리딘-4-일, 5-에톡시-3-플루오로피리딘-2-일, 3-플루오로-5-(1-메틸아제티딘-3-일메톡시)피리딘-2-일, 3-플루오로-5-메톡시피리딘-4-일, 3-플루오로-5-메톡시피리딘-2-일, 3-플루오로-5-플루오로메톡시피리딘-2-일, 3-플루오로-5-플루오로메톡시피리딘-4-일, 3-플루오로피리딘-2-일, 3-플루오로-5-메틸술포닐메톡시피리딘-2-일, 3-플루오로-5-메틸술포닐피리딘-2-일, 3-플루오로-5-(2-메틸아미노에톡시)피리딘-2-일, 3-플루오로-5-메틸피리딘-4-일, 3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일, 3-플루오로피리딘-4-일, 3-플루오로피리딘-2-일, 3-플루오로-5-피페라진-1-일-피리딘-2-일, 3-클로로피리딘-4-일, 3-에틸피리딘-4-일, 3-에틸-5-플루오로피리딘-4-일, 3-에틸-5-메틸피리딘-4-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 3-메틸피리딘-4-일, 3-메톡시피리딘-4-일, 2-시아노피리딘-4-일, 3-시아노피리딘-4-일, 3-시아노피리딘-6-일, 3-시아노-5-플루오로피리딘-4-일, 3-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일, 3-플루오로-5-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일, 3-플루오로-5-(트리듀테리오메톡시)피리딘-4-일, 3-플루오로-5-(트리듀테리오메톡시)피리딘-2-일, 5-플루오로-3-(N-메틸카르바모일)피리딘-6-일, 5-플루오로피리미딘-2-일, 5-플루오로피리미딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-5-일, 1H-피라졸-4-일, 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일, 1,2-디메틸-1H-피라졸-4-일, 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-(테트라히드로피란-4-일)-1H-피라졸-4-일, 2-메틸-2H-피라졸-3-일, 3-메틸-1H-피라졸-4-일, 3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일, 3-플루오로-1-메틸피라졸-4-일, 티아졸-2-일, 2-메틸티아졸-4-일 및 1-메틸-1H-이미다졸릴에서 선택될 수 있다. 5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일, 3,5-디플루오로피리딘-2-일, 3,5-디플루오로피리딘-4-일, 5-디플루오로메톡시-3-플루오로피리딘-2-일, 3-디플루오로메톡시-5-플루오로피리딘-4-일, 5-에톡시-3-플루오로피리딘-2-일, 3-플루오로-5-메톡시피리딘-4-일, 3-플루오로-5-메톡시피리딘-2-일, 3-플루오로-5-플루오로메톡시피리딘-2-일, 3-플루오로-5-플루오로메톡시피리딘-4-일, 3-플루오로피리딘-2-일, 3-플루오로-5-메틸술포닐메톡시피리딘-2-일, 3-플루오로-5-메틸피리딘-4-일, 3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일, 3-플루오로피리딘-4-일, 3-에틸피리딘-4-일, 3-에틸-5-플루오로피리딘-4-일, 3-메틸피리딘-4-일, 3-메톡시피리딘-4-일, 3-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일, 3-플루오로-5-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일, 3-플루오로-5-(트리듀테리오메톡시)피리딘-4-일, 3-플루오로-5-(트리듀테리오메톡시)피리딘-2-일, 5-플루오로피리미딘-2-일, 5-플루오로피리미딘-4-일, 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-(테트라히드로피란-4-일)-1H-피라졸-4-일 및 2-메틸티아졸-4-일이 특히 바람직하다.
또한, 상기 언급한 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 또는 헤테로사이클에 대한 설정은 특히, Het1 에 대한 바람직한 구현예와 함께, 특히 상기 정의한 바와 같이, 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있는, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 이미다졸릴로부터의 Het1 의 선택과 함께, 화학식 (I), (II), (III), (IV) 의 화합물에도 적용되고, 및 구체적으로 및 특히 또한 Het1 이 상기 정의한 바와 같이, 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있는, 피라졸릴을 나타내고, 예를 들어 상기에서 명확하게 언급한 예들로부터 선택될 수 있는 구현예에도 적용된다. 또한, 이들은 특히 Het1 이 트리아졸릴을 나타내고, 예를 들어 상기에서 명확하게 언급한 예들로부터 선택될 수 있는 구현예에도 적용된다.
각각의 화학식 (I), (II), (III), (IV) 중 하나의 다른 예시적인 구현예에 있어서, HET 는 각 경우 화합물 (I) 및 특히 모노시클릭 바람직한 구현예에 대해 언급한 바와 같이, 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있는, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐 및 퀴놀리닐에서 선택될 수 있다. 그 예는 각 경우, 특히 또한 각 경우 상기 언급한 Het1 의 바람직한 구현예 중 하나와 조합되는, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일 또는 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일이다.
하기 표 1 에 나타낸 화합물, 및 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체 및/또는 입체 이성질체, 또는 유리 형태, 모든 비율의 이들의 혼합물이 매우 특히 바람직하다.
표 1: 특히 바람직한 화합물
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
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Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
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Figure pct00017
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Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
상기 바람직한 화합물의 문맥에서 개시된 R1, R3, HET 및 Het1 에 대한 각각의 의미는 또한 분자의 기본 구조의 다른 치환과 무관하게, 상응하는 라디칼의 바람직한 의미로서, 즉, 각 경우 서로 독립적으로 R1, R3, HET 및 Het1 의 가능한 의미로서 간주되어야 한다.
제조
화학식 (I) 의 화합물 및 또한 이들의 제조를 위한 출발 물질은, 문헌 (예를 들어, 표준 연구, 예컨대 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) 에 기재된 바와 같으며 및/또는 당업자에게 공지되어 있는 자체 공지의 방법에 의해, 그리고 상기 반응에 대해 공지되고 적합한 반응 조건하에서 제조된다. 본원에서 보다 상세하게 언급되지 않은 자체 공지의 변형이 또한 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 출발 물질의 적절한 선택 또는 조정을 통해, 실시예 1 내지 13 에서 상세히 기술된 합성에 의해, 또는 이와 유사하게 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 대부분의 화합물에 대해, 실시예 1 에서 기술된 합성은 적절히 변형되어, 유사하게 사용될 수 있다. 상응하는 합성에 사용될 수 있는 아민 유도체 및 보론산 에스테르 또는 유사체는 반응식 4 에 요약되어 있다. 또한, 전체가 참조로 본원에 포함되는 WO 2010/139731 의 개시 내용을 참조한다.
반응 혼합물의 공정 및 후속하는 후처리는 기본적으로 회분식 반응으로서 또는 연속식 반응 절차로 수행될 수 있다. 연속식 반응 절차는, 예를 들어 연속식 교반-탱크 반응기, 교반-탱크 캐스케이드, 루프 또는 교차-흐름 반응기, 유동 튜브에서의, 또는 마이크로반응기에서의 반응을 포함한다. 반응 혼합물은 임의로 필요에 따라, 고체상을 통한 여과, 크로마토그래피, 비혼화성 상들 사이의 분리 (예를 들어, 추출), 고체 지지체 상에의 흡착, 용매 및/또는 공비 혼합물의 증류, 선택적 증류, 승화, 결정화, 공-결정화에 의해, 또는 막 상에서의 나노여과에 의해 후처리된다.
출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 이들이 신규한 경우, 이들은 자체 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다. 필요한 경우, 출발 물질은, 반응 혼합물로부터 이들을 단리하지 않고서, 그러나 대신에, 즉시 이들을 추가로 본 발명에 따른 화합물로 전환시킴으로써, 동일계에서 형성될 수 있다. 마찬가지로, 반응을 단계적으로 수행하는 것이 가능하다.
약학적으로 사용 가능한 형태
본 발명의 목적을 위해, 본 발명에 따른 화합물은, 이들이 또한 화합물의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 수화물을 포함한 용매화물, 전구체, 호변 이성질체 및 광학 활성 형태 (예를 들어, 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체) 를 포함하는 방식으로 정의된다. 본 발명은 또한 화학식 (I) 의 화합물의 혼합물, 예를 들어 2 개의 부분 입체 이성질체의, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000 비율의 혼합물의 사용에 관한 것이다. 이들은 특히 바람직하게는 입체 이성질체성 화합물의 혼합물이다.
화합물의 용매화물은, 이들의 상호 흡인력에 기인하여 형성하는, 화합물 상의 불활성 용매 분자의 부가를 의미한다. 용매화물은, 예를 들어 일- 또는 이수화물 또는 알코올레이트이다.
약학적으로 사용 가능한 유도체는, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 염 및 소위, 이 화합물의 전구체 또는 프로드러그를 의미하는 것으로 간주된다. 프로드러그 또는 전구체는, 유기체 내에서 급속히 분해되어 본 발명에 따른 효과적인 화합물을 제공하는, 예를 들어 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드에 의해 변성된 화학식 (I) 의 화합물을 의미하는 것으로 간주된다. 이들은 또한, 예를 들어 Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) 에 기재된 바와 같은, 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 중합체 유도체를 포함한다. 생체 내에서 생물 활성제, 즉, 화학식 (I) 의 화합물로 전환될 수 있는 임의의 화합물은 본 발명의 의미에서의 전구체이다. 본 발명에 따른 화합물의 생체내 대사에서 유래하는 임의의 생물학적 활성 화합물은 본 발명의 의미에서의 대사 산물이다.
상기 본 발명에 따른 화합물은 이들의 최종 비-염 형태로 사용될 수 있다. 한편, 본 발명은 또한 당업계에 공지된 절차에 의해 다양한 유기 및 무기 산 및 염기에서 유도될 수 있는, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 형태로의 이들 화합물의 사용을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 형태는 대부분이 통상적인 방법에 의해 제조된다. 화합물이 카르복실기를 함유하는 경우, 이의 적합한 염 중 하나는, 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 상응하는 염기-부가 염을 제공함으로써 형성할 수 있다. 이러한 염기는, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물 (예를 들어, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨 및 수산화 리튬), 알칼리 토금속 수산화물 (예를 들어, 수산화 바륨 및 수산화 칼슘), 알칼리 금속 알콕시드 (예를 들어, 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드) 및 다양한 유기 염기, 예컨대 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민이다. 염기는 산을 사용하여, 예를 들어 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 동등한 양의 염기 및 산의 반응 및 후속하는 증발에 의해, 관련 산-부가 염으로 전환시킬 수 있다. 이 반응에 적합한 산은 특히 생리학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어 할로겐화 수소 (예를 들어, 염화 수소, 브롬화 수소 또는 요오드화 수소), 기타 무기 산 및 이의 상응하는 염 (예를 들어, 황산염, 질산염 또는 인산염 등), 알킬- 및 모노아릴술포네이트 (예를 들어, 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트) 및 기타 유기 산 및 이의 상응하는 염 (예를 들어, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등) 을 제공하는 것이다. 생리학적으로 허용 불가능한 산과의 염, 예를 들어 피크레이트는 본 발명에 따른 화합물의 단리 및/또는 정제에 사용될 수 있다.
상기 언급한 것과 관련하여, 본원에서의 표현 "약학적으로 사용 가능한 염", 또는 또한 "약학적으로 허용 가능한 염" 은, 특히 화합물의 이 염 형태가 유리 형태와 비교하여 향상된 약동학적 특성을 부여하는 경우, 이의 염 중 하나의 형태인 본 발명에 따른 화합물을 의미하는 것으로 간주되어야 한다는 것을 알 수 있다. 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 형태는 또한 이 화합물에 처음으로 원하는 약동학적 특성을 제공할 수 있으며, 심지어 신체에서의 이의 치료 효과에 대한 화합물의 약동학에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 이들의 분자 구조에 기인하여 키랄일 수 있으며, 따라서 다양한 거울상 이성질체 형태로 발생할 수 있다. 그러므로, 이들은 라세미 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 화학식 (I) 의 화합물의 라세미체 또는 입체 이성질체의 약학적 활성은 상이할 수 있기 때문에, 거울상 이성질체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이들 경우에 있어서, 최종 생성물 또는 심지어 중간체는 당업자에게 공지된 화학적 또는 물리적 수단에 의해 거울상 이성질체성 화합물로 분리될 수 있거나, 또는 심지어 합성에서 그대로 사용될 수 있다.
원자는 통상적인 자연적으로 발생하는 원자 질량 또는 질량 수와 상이할 수 있는 원자 질량 또는 질량 수를 가질 수 있다는 것이 일반적으로 알려져 있다. 상업적으로 입수 가능하며 공지의 방법에 의해 본 발명에 따른 화합물에 혼입될 수 있는 동위 원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위 원소, 예를 들어 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36CI 이다. 본 발명에 따른 화합물에의 보다 무거운 동위 원소, 특히 중수소 (2H) 의 혼입은, 이 동위 원소-표지된 화합물의 보다 높은 대사 안정성에 이들의 뿌리를 갖는, 치료적 이점을 가진다. 보다 높은 대사 안정성은 생체내 반감기의 증가를 직접적으로 초래하여, 보다 낮은 투여량을 가능하게 한다.
그러므로, 본 발명에 따른 화합물에서 사용되는 바와 같은, 원자 H, C, N 등의 정의는 또한 이들 원자의 보다 무거운 동위 원소와 관련이 있다.
본 발명에 따르면, 수소 (1H) 대신에 D (중수소, 2H) 의 사용이 특히 바람직하다. 예를 들어, 중수소는 HET 상의 적합한 치환기, 예를 들어 트리듀테리오메틸 또는 트리듀테리오메톡시에 의해, 본 발명에 따른 화합물에 혼입될 수 있다.
용도
놀랍게도, 본 발명에 따른 화합물은 단백질 키나아제, 특히 ATM 키나아제의 특이적인 저해를 초래한다는 것이 밝혀졌다. 상응하게, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물에서 선택되는 ATM 저해제를 제공한다.
여기에서 제시된 본 발명의 일부로서, 신규의 2,3-디히드로-1H-이미다졸[4,5-c]퀴놀린 화합물이 처음 제공되었다. 본 발명에 따른 화합물은 세린/트레오닌 단백질 키나아제, 특히 ATM 키나아제를 친화적으로 및/또는 선택적으로 제어한다. 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 유도체는 높은 특이성 및 안정성, 낮은 제조 비용 및 취급 용이성에 의해 구별된다. 이러한 특성은 재현 가능한 작용 양식 및 상응하는 표적 구조와의 신뢰성 있고 안전한 상호 작용을 위한 기초를 형성한다. 본 발명은 또한 세린/트레오닌 단백질 키나아제, 특히 ATM 키나아제의 신호 전달 캐스케이드의 저해, 조절 및/또는 조정을 위한, 본 발명의 2,3-디히드로-1H-이미다졸[4,5-c]퀴놀린 유도체의 용도를 포함하며, 따라서 연구 및/또는 진단을 위한 새로운 도구를 제공한다.
그러므로, 본 발명은 또한 세린/트레오닌 단백질 키나아제, 특히 ATM 키나아제의 저해를 위한, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 용매화물, 염, 호변 이성질체 및/또는 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물의 용도에 관한 것이다. 용어 "저해" 는 인식, 결합 및 차단이 가능한 이루어지는 방식으로 표적 분자와 상호 작용할 수 있는 본 발명에 따른 특정한 화합물의 작용에 기초하는 활성에 있어서의 임의의 감소와 관련이 있다. 상기 화합물은 신뢰성 있는 결합 및 바람직하게는 키나아제 활성의 완전한 차단을 보장하는, ATM 키나아제에 대한 높은 친화성에 의해 구별된다. 이 화합물은 또한 매우 선택적이어서, ATM 키나아제의 독점적이고 직접적인 인식을 가능하게 한다. 여기에서의 용어 "인식" 은 화합물과 상기 표적 분자 사이의 임의의 유형의 상호 작용, 특히 공유 결합 또는 비-공유 결합, 예를 들어 공유 결합, 소수성/친수성 상호 작용, 반 데르 발스 힘, 이온 인력, 수소 결합, 리간드/수용체 상호 작용, 뉴클레오티드의 염기쌍 또는 에피토프와 항체 결합 부위 사이의 상호 작용과 관련이 있다.
본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체 및/또는 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물은 세린/트레오닌 단백질 키나아제, 특히 ATM 키나아제의 활성에 의해 유발, 매개 및/또는 전개되는 질환의 치료에 사용하기에 적합하다.
본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변 이성질체 및/또는 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명은 세린/트레오닌 단백질 키나아제, 특히 ATM 키나아제의 활성에 의해 유발, 매개 및/또는 전개되는 질환의 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체 및/또는 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물을 개시한다.
그러므로, 본 발명은 또한 세린/트레오닌 단백질 키나아제, 특히 ATM 키나아제의 활성에 의해 유발, 매개 및/또는 전개되는 질환의 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변 이성질체 및/또는 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물에 관한 것이다. 상응하게, 본 발명은 또한 세린/트레오닌 단백질 키나아제, 특히 ATM 키나아제의 활성에 의해 유발, 매개 및/또는 전개되는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변 이성질체 및/또는 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물의 용도에 관한 것이다. 즉, 본 발명은 또한 ATM 키나아제의 저해에 의해 영향을 받는 질환의 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체를 개시한다.
상응하는 신호 전달 경로를 확인하고, 다양한 신호 전달 경로 사이의 상호 작용을 검출하기 위해, 적합한 모델 또는 모델 시스템, 예를 들어 세포 배양 모델 (Khwaja et al. (1997) EMBO 16: 2783) 및 형질 전환 동물의 모델 (White et al. (2001) Oncogene 20: 7064) 이 개발되었다. 신호 전달 캐스케이드에서의 특정한 단계를 결정하기 위해서, 상호 작용하는 화합물을 사용하여 신호를 조절할 수 있다 (Stephens et al. (2000) Biochemical J 351: 95). 또한, 본 발명에 따른 화합물은 동물 및/또는 세포 배양 모델에서 또는 본원에서 언급되는 임상 질환에서 키나아제-의존성 신호 전달 경로를 시험하기 위한 시약으로서 또한 사용될 수 있다. 본원에서 논의되는 바와 같이, 이들 신호 전달 경로는 다양한 질환에 관련된다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 세린/트레오닌 단백질 키나아제, 바람직하게는 ATM 키나아제에 의한 관여를 수반하는 신호 전달 경로에 의존하는 질환의 예방, 치료 및/또는 진행 제어에 유용하다.
본 발명은 또한 암, 종양 및/또는 전이의 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변 이성질체 및/또는 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물, 및 정확히 이들 용도를 위한 의약의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
종양은 특히 편평 상피, 방광, 위, 신장, 머리, 목, 식도, 자궁 경부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨 생식기, 림프계, 후두, 폐, 피부, 혈액 및 면역 체계의 질환의 군에서 선택되고, 및/또는 암은 단핵구 백혈병, 폐 선암, 소세포 폐암, 췌장암, 아교모세포종, 대장암, 유방암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프계 백혈병, 만성 림프계 백혈병, 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종의 군에서 선택된다.
본 발명은 또한 하기의 단계를 포함하는, 암 및/또는 종양, 바람직하게는 상기 언급한 유형의 암 또는 종양의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조 방법에 관한 것이다:
i. 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체가 ATM 키나아제의 활성의 50 % 저해를 달성하는 농도가 500 nM 이하, 바람직하게는 100 nM, 10 nM, 1 nM 이하인 것을 측정하는 단계, 및
ii. 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제조하는 단계.
여기에서 ATM 키나아제의 활성의 50 % 저해의 측정은 바람직하게는 본원에 기재된 분석법 (IC50 ATM) 의 도움으로 수행된다.
본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변 이성질체 및/또는 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물은 또한 노화 과정의 지연에 사용하기에 적합할 수 있으며, 상기 지연은 처리된 숙주 또는 이의 세포, 세포 배양물, 조직 또는 기관의 수명과 음성 대조군 및/또는 통계의 상응하는 양성의 비교와 관련하여 발생한다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변 이성질체 및/또는 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물을 치료하고자 하는 대상에게 투여하는, 암, 종양 및/또는 전이의 치료 방법을 교시한다. 본 발명의 의미에서의 바람직한 대상은 인간 또는 동물, 특히 바람직하게는 인간이다. 여기에서, 물론 본 발명에 따른 약학 조성물로서 또한 사용될 수 있는, 본 발명에 따른 화합물을 유기체, 특히 인간 환자에게 다양한 투여량으로 투여할 수 있다는 것은 당업자에 공지되어 있다. 유효량 및 투여 유형은 일상적인 실험에 의해 당업자에 의해서 결정될 수 있다. 본 발명의 상기 교시 및 이의 구현예는 유효하며, 적절한 경우, 치료 방법에 제한 없이 적용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물, 이의 염, 이성질체, 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 라세미체, 유도체, 프로드러그 및/또는 대사 산물은 상기 임상 사진의 경우 뿐만 아니라, ATM 신호 전달 캐스케이드와 관련된 모든 질환의 진단 및 치료에서, 특히 세포 증식 및 이동의 저해의 관점에서 효과적이다.
또한, 본 발명에 따른 저해제는 레트로바이러스 통합의 억제에 의한 레트로바이러스성 질환의 치료에 사용될 수 있다 (R. Daniel (1999) Science 284: 644). 마지막으로, 본 발명에 따른 저해제는 면역 조절제 및 텔로미어 유지의 조절제로서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 생체내에서 단백질 키나아제, 특히 ATM 키나아제의 저해를 위한, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체의 용도에 관한 것이다.
상기 세린/트레오닌 단백질 키나아제, 특히 ATM 키나아제의 저해를 위한, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변 이성질체 및/또는 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물의 용도는 생체외 또는 생체내 모델에서 발생할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물에 의한 치료에 대한 특정한 세포의 감수성은 생체외 시험에 의해 결정될 수 있다. 전형적으로, 세포의 배양물은, 활성제가 세포 사멸을 유도하거나 또는 세포 증식, 세포 활력 또는 이동을 저해하기에 충분한 시간 동안, 통상적으로 약 1 시간 내지 1 주일 동안, 다양한 농도의 본 발명에 따른 화합물과 함께 배양한다. 생체외 시험을 위해, 생검 샘플로부터의 배양 세포를 사용할 수 있다. 이어서, 처리 후에 잔류하는 세포의 양을 측정한다. 생체외 사용은 특히, 암, 종양, 전이, 혈관 신생 장애, 레트로바이러스성 질환, 면역 질환 및/또는 병원성 노화 과정을 겪고 있는 포유류 종의 샘플에서 발생한다. 숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류, 특히 인간, 뿐만 아니라 설치류 (마우스, 래트 및 햄스터를 포함), 토끼, 말, 소, 개, 고양이 등에 속할 수 있다. 동물 모델은 인간 질환의 치료를 위한 모델을 제공하는 실험적 연구를 위해 중요하다.
다수의 특정한 화합물의 시험은, 환자의 치료에 가장 적합한 것으로 보이는 화합물 또는 활성 화합물의 선택을 가능하게 한다. 선택된 화합물의 생체내 투여량은 유리하게는 생체외 데이터를 고려하여, 키나아제의 감수성 및/또는 환자의 질환의 중증도에 부합하며, 그 결과 치료 효능이 현저하게 증가한다. 투여량은 사용되는 특정한 화합물, 특정한 질환, 환자 상태 등에 따라 달라진다. 치료적 투여량은 전형적으로 표적 조직에서 원하지 않는 세포 집단을 감소시키는데 매우 충분한 반면, 환자의 생존력은 유지된다.
본원에 개시된 본 발명의 교시 및 치료를 위한 의약으로서의 또는 의약의 제조를 위한 화합물의 용도에 관한 이의 구현예는 유효하며, 적절한 것으로 보이는 경우, 키나아제 활성의 저해를 위한 화합물의 용도에 제한 없이 적용될 수 있다.
치료는 일반적으로 세포의 상당한 감소, 예를 들어 세포의 약 50 % 이상의 감소가 발생할 때까지 계속되며, 본질적으로 원하지 않는 세포가 체내에서 더이상 검출되지 않을 때까지 계속될 수 있다. 이 유형의 시험에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 저해 효과를 나타내고, 야기하며, 이것은 통상적으로 적합한 범위, 바람직하게는 μM 범위 및 보다 바람직하게는 nM 범위의 IC50 값에 의해 기록된다. 화합물의 농도가 1 μM 미만, 바람직하게는 0.5 μM 이하, 특히 바람직하게는 0.1 μM, 0.05 μM 또는 0.001 μM 미만인 경우, 키나아제는 특히 50 % 정도로 저해된다. 이 농도는 IC50 값이라 부르며, 바람직하게는 본원에 기재된 분석법 (IC50 ATM) 의 도움으로 측정된다. 통상적인 명명법에 따르면, "μM" 은 μmol/ℓ 를 나타내며, "nM" 은 nmol/ℓ 를 나타낸다.
분석
본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 효소-기반 분석과 같은 본원에서 기술된 시험에서 입증될 수 있는, 유리한 생물학적 활성을 나타낸다.
키나아제 활성의 측정은 당업자에게 충분히 공지되어 있는 기술이다. 기질, 예를 들어 히스톤 (Alessi et al. (1996) FEBS Lett. 399(3): 333) 또는 염기성 미엘린 단백질을 이용한 키나아제 활성의 측정을 위한 일반 시험 시스템은 문헌 (Campos-Gonzalez & Glenney (1992) JBC 267: 14535) 에 기재되어 있다. 다양한 분석 시스템이 키나아제 저해제의 확인에 이용 가능하다. 섬광 근접 분석 (Sorg et al. (2002) J Biomolecular Screening 7: 11) 및 플래시 플레이트 분석에 있어서, ATP 를 사용하여 기질로서의 단백질 또는 펩티드의 방사성 포스포릴화를 측정한다. 저해성 화합물의 존재 하에서, 감소된 방사성 신호가 검출되거나, 또는 전혀 검출되지 않는다. 또한, 균일 시간-분해 형광 공명 에너지 전이 (Homogeneous Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer, HTR-FRET) 및 형광 편광 (Fluorescence Polarisation, FP) 기술은 분석 방법으로서 유용하다 (Sills et al. (2002) J Biomolecular Screening 191). 다른 비-방사성 ELISA 방법은 특정한 포스포-항체 (포스포-AB) 를 사용한다. 포스포-AB 는 포스포릴화 기질에만 결합한다. 이 결합은 제 2 의 퍼옥시다아제-공액 항-양 항체를 이용한 화학 발광에 의해 검출할 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, ATM 의 활성의 저해는 바람직하게는 하기 분석의 도움으로 측정된다:
ATM 키나아제 분석 - ATM 저해의 측정 (IC50 ATM):
IC50 값은 생화학적 ATM 키나아제 분석의 도움으로 측정하였다. 분석은 효소 반응 및 검출 단계의 2 단계로 이루어진다. 먼저, ATM (변이 혈관확장성 운동실조증) 단백질 및 시험 물질을, 기질 단백질 p53 및 ATP 를 첨가하여 상이한 농도에서 배양한다. ATM 은 아미노산 S15 를 포함하여, 여러 위치에서 p53 의 포스포릴화를 매개한다. 포스포릴화 p53 의 양은 특정한 항체 및 TR-FRET 기술의 도움으로 측정된다. 효소적 ATM 분석은 TR-FRET (HTRFTM, Cisbio Bioassays) 기반 384-웰 분석으로서 수행된다. 제 1 단계에서, 정제된 인간 재조합 ATM (인간 ATM, 전체 길이, GenBank ID NM_000051, 포유 동물 세포주에서 발현됨) 을 다양한 농도의 ATM 저해제와 함께, 그리고 음성 또는 중성 대조군으로서의 시험 물질없이, 15 분간 분석 완충액에서 배양한다. 분석 완충액은 25 mM HEPES pH 8.0, 10 mM Mg(CH3COO)2, 1 mM MnCl2, 0.1 % BSA 및 0.01 % Brij
Figure pct00034
35, 5 mM 디티오트레이톨 (DTT) 을 포함한다. 시험-물질 용액을 ECHO 555 (Labcyte) 를 사용하여 미세적정 플레이트에 분배하였다. 제 2 단계에서, 정제된 인간 재조합 cmyc-표지된 p53 (인간 p53, 전체 길이, GenBank ID BC003596, Sf21 곤충 세포에서 발현됨) 및 ATP 를 첨가하고, 반응 혼합물을 22 ℃ 에서 30 - 35 분간 배양한다. 약리학적 관련 분석 부피는 5 ㎕ 이다. 반응 혼합물의 배양 동안에 분석에서의 최종 농도는 0.3 - 0.4 nM ATM, 50 - 75 nM p53 및 10 μM ATP 이다. EDTA 를 첨가하여 효소 반응을 중지시킨다. ATP 의 존재 하에서 ATM-매개된 반응의 결과로서의 포스포릴화 p53 의 형성은, FRET 를 가능하게 하는 특정한 항체 [공여체로서의 플루오로포렌 유로퓸 (Eu) 및 수용체로서의 d2 로 표지됨 (Cisbio Bioassays)] 를 통해 검출한다. 2 ㎕ 의 항체-함유 정지 용액 (12.5 mM HEPES pH 8.0, 125 mM EDTA, 30 mM 염화 나트륨, 300 mM 불화 칼륨, 0.1006 % Tween-20, 0.005 % Brij
Figure pct00035
35, 0.21 nM 항-포스포-p53(ser15)-Eu 항체 및 15 nM 항-cmyc-d2 항체) 을 반응 혼합물에 첨가한다. 통상적으로 2 시간 (1.5 내지 15 h) 동안 배양한 후, 신호 발달을 위해, 플레이트를 TRF 방식 (및 레이저 여기를 가짐) 을 사용하여 플레이트 리더 (EnVision, PerkinElmer) 에서 분석한다. 340 ㎚ 의 파장에서 공여체 유로퓸의 여기 후, 665 ㎚ 에서의 수용체 d2 및 또한 615 ㎚ 에서의 공여체 Eu 의 방출된 형광 빛 모두를 측정한다. 포스포릴화 p53 의 양은 665 ㎚ 및 615 ㎚ 에서 방출된 빛의 양의 지수, 즉, 상대 형광 단위 (Relative Fluorescence Unit, RFU) 에 직접적으로 비례한다. 측정 데이터는 Genedata Screener software 를 이용하여 처리하였다. IC50 측정은, 특히 비-선형 회귀 분석에 의해 투여량/작용 곡선을 데이터 포인트에 맞춤으로써 수행된다.
IC50 = 반-극대 저해 농도
ATP = 아데노신 트리포스페이트
TR-FRET = 시간-분해 형광 공명 에너지 전이
HTRF
Figure pct00036
= 균일 시간 분해 형광
HEPES = 2-(4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐)에탄술폰산
Mg(CH3COO)2 = 마그네슘 아세테이트
MnCl2 = 염화 망간 (II)
BSA = 소 혈청 알부민
EDTA = 에틸렌디아민 테트라아세테이트
TRF = 시간 분해 형광
세포 환경에서의 본 발명에 따른 물질의 활성은 하기 분석의 도움으로 측정할 수 있다:
세포 pCHK2 분석:
아미노산 트레오닌 68 에서 단백질 키나아제 CHK2 의 포스포릴화를 저해하는 물질의 확인을 위해, HCT116 세포에서 면역 형광-기반 "고 함량" 연구 분석을 사용하였다.
인간 결장암 세포주 HCT116 에서의 CHK2 (포스포-Thr68) 의 블레오마이신-유도 포스포릴화의 저해제의 확인을 위한 생체외 세포-기반 면역 형광 분석:
HCT116 세포를 배양 배지 (DMEM 고 글루코오스, 2 mM GlutaMax, 1 mM Na 피루베이트, 10 % FCS) 내의 384-웰 플레이트에서 정해진 세포 밀도로 파종하고, 37 ℃ 및 10 % 의 CO2 에서 밤새 배양한다. 다음날, 10 μM 블레오마이신과 함께, 시험 물질을 정해진 농도 범위 (1 nM 내지 30 μM) 로 첨가하고, 용매 DMSO 의 농도는 0.5 % 로 일정하게 유지시킨다. 37 ℃ 및 10 % 의 CO2 에서 4 시간 동안 배양한 후, 세포를 고정시키고 (5 min, PBS 중 4 % 포름알데히드), 투과시키고 (10 min, PBS 중 0.2 % Triton X-100), 비-특이적 결합 부위 (10 % 염소 혈청, PBS 중 1 % BSA) 를 차단한 후, 특정한 항-pCHK2 항체 (세포 신호 전달 #2661) 와 함께 4 ℃ 에서 밤새 배양한다. pCHK2 (Thr68) 는 Alexa488-표지된 제 2 항-토끼 IgG 항체를 사용하여 측정한다. 프로피듐 요오다이드에 의한 DNA 의 병행 염색은 세포 수의 측정을 가능하게 한다. pCHK2 신호는, 고화질 영상기 (Molecular Devices IMX Ultra) 및 이 기기에 속한 MetaXpress software 를 이용한 자동 영상 분석을 사용하여 검출한다. 정의된 배경 위에 pCHK2 신호를 갖는 세포 핵의 수를 측정한다.
또한, 다른 키나아제의 효과, 특히 저해, 및 따라서 본 발명에 따른 화합물의 선택성은 하기 분석의 도움으로 측정할 수 있다:
mTOR (인간)
mTOR (인간) 을 50 mM HEPES pH 7.5, 1 mM EGTA, 0.01 % Tween 20, 2 ㎎/㎖ 의 기질, 3 mM MnCl2 및 [γ-33P-ATP] (특이적 활성 약 500 cpm/pmol, 필요에 따른 농도) 와 함께 배양하였다. MgATP 용액을 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온에서 40 분간 배양한 후, 3 % 인산을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 이어서, 10 ㎕ 의 반응 용액을 P30 필터매트 상에 적하하여 이동시키고, 75 mM 인산 중에서 5 min 간 3 회 및 메탄올 중에서 1 회 세정하고, 건조시키고, 액체 섬광 계수법에 의해 평가하였다.
PI3K p110α/p85α (인간), 비-방사성 분석
PI3K p110α/p85α (인간) 를 10 μM 포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트 및 MgATP (필요에 따른 농도) 를 포함하는 분석 완충액 중에서 배양하였다. MgATP 용액을 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온에서 40 분간 배양한 후, EDTA 및 비오틴화 포스파티딜이노시톨 3,4,5-트리스포스페이트로 이루어진 용액을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 마지막으로, 유로퓸-표지된 항-GST 모노클론 항체, GST-표지된 GRP1 PH 도메인 및 스트렙트아비딘 알로피코시아닌으로 이루어진 검출 완충액을 첨가하였다. 플레이트를 균일 시간-분해 형광 (HTRF) 을 통해 판독하고, 상응하는 신호를 공식 HTRF = 10000 × (Em 665 ㎚/Em 620 ㎚) 를 통해 평가하였다.
PI3K p110β/p85α (인간), 비-방사성 분석
PI3K p110β/p85α (인간) 를 10 μM 포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트 및 MgATP (필요에 따른 농도) 를 포함하는 분석 완충액 중에서 배양하였다. MgATP 용액을 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온에서 30 분의 배양 시간 후, EDTA 및 비오틴화 포스파티딜이노시톨 3,4,5-트리스포스페이트로 이루어진 용액을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 마지막으로, 유로퓸-표지된 항-GST 모노클론 항체, GST-표지된 GRP1 PH 도메인 및 스트렙트아비딘 알로피코시아닌으로 이루어진 검출 완충액을 첨가하였다. 플레이트를 균일 시간-분해 형광 (HTRF) 을 통해 판독하고, 상응하는 신호를 공식 HTRF = 10000 × (Em 665 ㎚/Em 620 ㎚) 를 통해 평가하였다.
PI3K p110δ/p85α (인간), 비-방사성 분석
PI3K p110δ/p85α (인간) 를 10 μM 포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트 및 MgATP (필요에 따른 농도) 를 포함하는 분석 완충액 중에서 배양하였다. MgATP 용액을 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온에서 30 분의 배양 시간 후, EDTA 및 비오틴화 포스파티딜이노시톨 3,4,5-트리스포스페이트로 이루어진 용액을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 마지막으로, 유로퓸-표지된 항-GST 모노클론 항체, GST-표지된 GRP1 PH 도메인 및 스트렙트아비딘 알로피코시아닌으로 이루어진 검출 완충액을 첨가하였다. 플레이트를 균일 시간-분해 형광 (HTRF) 을 통해 판독하고, 상응하는 신호를 공식 HTRF = 10000 × (Em 665 ㎚/Em 620 ㎚) 를 통해 평가하였다.
PI3K (p120γ) (인간), 비-방사성 분석
PI3K (p120γ) (인간) 를 10 μM 포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트 및 MgATP (필요에 따른 농도) 를 포함하는 분석 완충액 중에서 배양하였다. MgATP 용액을 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온에서 30 분의 배양 시간 후, EDTA 및 비오틴화 포스파티딜이노시톨 3,4,5-트리스포스페이트로 이루어진 용액을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 마지막으로, 유로퓸-표지된 항-GST 모노클론 항체, GST-표지된 GRP1 PH 도메인 및 스트렙트아비딘 알로피코시아닌으로 이루어진 검출 완충액을 첨가하였다. 플레이트를 균일 시간-분해 형광 (HTRF) 을 통해 판독하고, 상응하는 신호를 공식 HTRF = 10000 × (Em 665 ㎚/Em 620 ㎚) 를 통해 평가하였다.
MgATP = 마그네슘 5'-O-[히드록시({[(히드록시포스피네이토)옥시]포스피네이토}옥시)포스포릴]아데노신
MgCl2 = 이염화 마그네슘
EGTA = 에틸렌 글리콜 비스(아미노에틸 에테르) N,N,N',N'-테트라아세트산
Tween 20 = 폴리소르베이트 20
치료/약학 조성물
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변 이성질체 및/또는 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물을 포함하는 약물 또는 의약에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체 및/또는 입체 이성질체 중 하나, 모든 비율의 이들의 혼합물을, 임의로 하나 이상의 약학적으로 용인되는 보조제 또는 임의로 부형제 및/또는 보조제와 함께, 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
"약물", "의약" 및 "약학 조성물" 또는 "약학 제제" 는 바람직하게는 암, 종양 및/또는 전이의 결과로서, 환자 유기체의 전반적인 상태 또는 개별적인 부분의 상태의 병원성 변형을 적어도 일시적으로 나타내는 환자의 예방, 치료, 진행 제어 또는 후처리에 사용될 수 있는 임의의 조성물을 의미하는 것으로 간주되어야 한다.
본 발명에 따른 화합물의 보호 또는 치료 작용을 증가시키기 위해서, 약학적으로 용인되는 보조제를 첨가할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 본 발명에 따른 화합물에 의한 효과를 촉진하고, 향상시키고 또는 변형시키는 임의의 물질은 "보조제" 이다. 공지의 보조제는, 예를 들어 알루미늄 화합물, 예컨대 수산화 알루미늄 또는 인산 알루미늄, 사포닌, 예컨대 QS 21, 무라밀 디펩티드 또는 무라밀 트리펩티드, 단백질, 예컨대 감마-인터페론 또는 TNF, MF 59, 포스파티딜콜린, 스쿠알렌 또는 폴리올이다. 완전 프로인트 (Freund) 보조제에서의 난백 알부민의 공동-적용은 마찬가지로 증가된 세포-매개된 면역력을 유발할 수 있으며, 따라서 형성된 항체를 중화시키는 작용을 지지할 수 있다. 또한, 면역 자극 특성을 갖거나, 또는 보조제 효과를 갖는 단백질을 암호화하는 DNA, 예컨대 사이토킨을 병행하여 또는 구성물에 적용할 수 있다.
세포 또는 유기체에의 약학 조성물의 도입은, 키나아제를 조성물에 존재하는 화합물과 접촉시키고, 그 결과로서 반응을 유도하는 임의의 방식으로, 본 발명에 따라서 수행될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 경구, 경피, 점막, 요도, 질, 직장, 폐동맥, 장 및/또는 비경구로 투여될 수 있다. 선택되는 투여 유형은 지시, 투여될 투여량, 개인-특이적 매개 변수 등에 의존한다. 특히, 다양한 유형의 투여는, 부작용을 최소화하고 활성-화합물 투여량을 감소시키는, 부위-특이적 치료를 용이하게 한다. 매우 특히 바람직한 주사는 피내, 피하, 근육내 또는 정맥내 주사이다. 투여는, 예를 들어, 소위 예방 접종 건의 도움으로, 또는 주사기에 의해 수행될 수 있다. 또한, 유기체, 바람직하게는 인간 환자에 의해 흡입되는 에어로졸로서의 물질을 제공하는 것이 가능하다.
약학 조성물의 투여 형태는, 통상적인 고체 또는 액체 부형제 및/또는 희석제 및 원하는 투여 유형에 상응하게 통상적으로 사용되는 보조제를 사용하여, 적절한 투여량으로 및 자체 공지의 방식으로 제조된다. 따라서, 당업자에게 공지된 약학적으로 허용 가능한 부형제는 기본적으로 본 발명에 따른 약학 조성물의 일부를 형성할 수 있으며, 단일 투여량을 제조하기 위해서 활성 화합물과 조합되는 부형제 물질의 양은 치료받는 개인 및 투여 유형에 따라 달라진다. 이들 약학적으로 용인되는 첨가제는 염, 완충제, 충전제, 안정화제, 착화제, 산화방지제, 용매, 결합제, 윤활제, 정제 코팅, 향료, 염료, 방부제, 조절제 등을 포함한다. 이 유형의 부형제의 예는 물, 식물성 오일, 벤질 알코올, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 콜리포르 (Kolliphor), 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 탄수화물, 예컨대 락토오스 또는 전분, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 바셀린이다. 약학 제제는 정제, 필름 정제, 드라제, 로젠지, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 시럽, 주스, 점안액, 용액, 분산액, 현탁액, 좌제, 유화액, 임플란트, 크림, 젤, 연고, 페이스트, 로션, 세럼, 오일, 스프레이, 에어로졸, 접착제, 석고 또는 붕대의 형태일 수 있다. 제조되는 경구 투여 형태는 바람직하게는 정제, 필름 정제, 드라제, 로젠지, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 시럽, 주스, 점안액, 용액, 분산액 또는 현탁액이다 - 디포 형태로서 포함. 또한, 비경구 의약 형태, 예컨대 좌제, 현탁액, 유화액, 임플란트 또는 용액, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액이 고려되어야 한다. 국소 적용을 위해, 의약 활성 화합물은, 피부에 적용될 수 있는 고체 제제, 예컨대 크림, 젤, 연고, 페이스트, 분말 또는 유화액을 생성하기 위해서, 또는 피부에 적용될 수 있는 액체 제제, 예컨대 용액, 현탁액, 로션, 세럼, 오일, 스프레이 또는 에어로졸을 생성하기 위해서, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 전색제, 예컨대 미정질 셀룰로오스, 및 임의로 또 다른 보조제, 예컨대 보습제와 함께 통상적인 방식으로 제제화된다. 약학 조성물은 바람직하게는 주사 용액의 형태이다. 주사 용액의 제조를 위해, 수성 매질, 예컨대 증류수 또는 생리학적 염 용액을 사용할 수 있으며, 후자는 산성 및 염기성 부가 염을 포함한다. 약학 조성물은 또한, 예를 들어 동결 건조된 상태의 고체 조성물의 형태일 수 있으며, 이후에 용해제, 예컨대 증류수의 첨가에 의해 사용전에 제조된다. 당업자는 동결 건조물의 제조의 기본 원리에 대해 정통하다.
제제에서의 활성 화합물의 농도는 0.1 내지 100 중량% 일 수 있다. 약학 조성물이 활성 화합물로서 유효량의 화합물을, 약학적으로 용인되는 보조제와 함께 포함하는 것은 중요하다. 용어 "유효량" 또는 "유효 투여량" 은 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 세포, 조직, 기관 또는 포유 동물에서의 질환 또는 병리학적 변화에 대해 예방적으로 또는 치료적으로 관련된 작용을 갖는 약학적 활성 화합물의 양을 나타낸다. "예방적 작용" 은 후속 전개가 크게 감소되거나 또는 심지어 완전히 탈활성화되는 방식으로, 개인 대표자의 진입 후에, 질환의 발생 또는 심지어 병원균에 의한 감염을 예방한다. "예방적 작용" 은 또한 정상적인 생리학적 기능의 증가를 포함한다. 특히, 개인이, 예를 들어 가족력, 유전자 결함 또는 최근에 생존한 질환과 같은, 상기 언급한 질환의 발병에 대한 요인을 갖는 경우에, 예방이 권장된다. "치료적으로 관련된 작용" 은, 질환 또는 정상 상태로의 병리학적 변화에 관련이 있거나 또는 인과적으로 관여하는 하나, 둘 이상 또는 모든 생리학적 또는 생화학적 매개 변수의 부분적인 또는 완전한 역전에서의 하나, 둘 이상 또는 모든 질환 증상 또는 결과로부터 부분적으로 또는 완전히 자유롭다. 진행 제어는 또한, 화합물이 특정한 시간 간격으로 투여되는 경우, 예를 들어 질환의 증상을 완전히 제거하기 위한 치료적 처치의 유형인 것으로 간주된다. 본 발명에 따른 화합물의 투여를 위한 각각의 투여량 또는 투여량 범위는 생물학적 또는 의학적 반응의 유도의 원하는 예방적 또는 치료적 효과를 달성하기에 충분히 크다. 일반적으로, 투여량은 환자의 연령, 체질 및 성별에 따라 달라질 것이며, 질환의 중증도가 고려될 것이다. 특정한 투여량, 빈도 및 투여의 지속은 또한, 예를 들어 화합물의 표적화 및 결합 능력, 치료될 개체의 섭취 습관, 투여 유형, 배설율 및 다른 약물과의 조합과 같은 다수의 인자에 의존한다는 것은 물론이다. 개별 투여량은 원발성 질환 및/또는 임의의 합병증의 발생과 관련하여 조정될 수 있다. 정확한 투여량은 공지의 수단 및 방법을 사용하여 당업자에 의해 확립될 수 있다. 본 발명의 이러한 교시는 유효하며, 적절한 것으로 보이는 경우, 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물에 제한 없이 적용될 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 화합물은 투여 단위 당 0.01 ㎎ 내지 1 g, 바람직하게는 1 내지 700 ㎎, 특히 바람직하게는 5 내지 100 ㎎ 의 투여량으로 투여된다. 일일 투여량은 특히 0.02 내지 100 ㎎/㎏ 체중이다.
이중-가닥 DNA 의 복구를 통해 세포 과정을 조절하는, 이들의 놀랍게도 강력한 및/또는 선택적인 키나아제 저해, 특히 ATM 키나아제의 저해로 인해, 본 발명의 화합물은 유리하게는 낮은 투여량으로 투여될 수 있으며, 또한 이들은 덜-강력한 또는 덜-선택적인 저해제와 비교해서, 유사한 또는 심지어 우수한 생물학적 효능을 달성한다. 감소된 투여량은 전형적으로 감소된 의학적 부작용과 관련이 있다. 또한, 고도로 선택적인 저해는 일반적으로 원하지 않는 부작용의 감소에도 반영된다.
의약 또는 약학 제제의 모든 상기 및 또 다른 요소 또는 성분은 당업자에게 익숙하며, 일상적인 실험에서 본 발명에 따른 교시를 위해 특정한 처방을 겪을 수 있다.
병용 요법
본 발명에 따른 화합물을 포함하는 의약 및 약학 조성물, 및 키나아제-매개된 장애의 치료를 위한 이들 화합물의 용도는 광범위한 치료에 대한 매우 유망한 접근법이며, 인간 및 동물에서의 증상의 직접적이고 즉각적인 개선의 달성을 가능하게 한다. 이것은, 상기 설명한 바와 같은 단독 요법으로서 또는, 예를 들어 화학- 또는 방사선 요법과 같은 다른 요법과 함께, 특히 암과 같은 심각한 질환의 효과적인 퇴치에 유리하다. DNA 복구 과정에서의 ATM 의 주요 참여, 및 ATM 키나아제 결핍이 포유 동물 세포가 보다 방사선 민감성이 되도록 하는 증거는, 예를 들어 바람직하게는 DNA 이중-가닥 손상을 목표로 하는 방사선 요법 및/또는 화학 요법에 의한 고형 암 종양의 치료의 일부로서 ATM-특이적 저해제의 치료적 사용을 가능하게 한다.
의학적 작용을 지지하기 위해서, 약학 조성물은 상응하게, 본 발명의 구현예에 있어서, 또한 하나 이상의 또 다른 활성 화합물, 예를 들어 동시 또는 연속 투여가 가능한 항암제를 포함한다. 본 발명에 따른 약학 조성물의 치료적 작용은, 예를 들어 키나아제 저해를 통해 보다 양호한 작용을 갖는 특정한 항암제 또는 투여량의 감소에 의해 감소되는 이들 의약의 부작용의 수로 구성될 수 있다. 상응하게, 본 발명에 따른 화합물은 항암제를 포함하는 다른 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 항암제와 조합되거나 또는 이를 포함한다. 상응하게, 본 발명은 또한 하나 이상의 항암제와 함께, 암, 종양 및/또는 전이의 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체에 관한 것이다.
여기에서 사용되는 바와 같은, 용어 "항암제" 는 암 치료를 목적으로, 암, 종양 및/또는 전이를 갖는 환자에게 투여되는 임의의 제제에 관한 것이다.
항암제는 특히 바람직하게는 사이토킨, 케모카인, 세포사멸 유도제, 인터페론, 방사성 화합물, 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포 독성제, 세포 증식 억제제, 프레닐-단백질 전이 효소 저해제 및 혈관 신생 저해제 또는 이의 조합을 포함하는 군에서 선택된다. 항암제는 핵산 및/또는 단백질 대사, 세포 분열, DNA 복제, 푸린, 피리미딘 및/또는 아미노산 생합성, 유전자 발현, mRNA 가공, 단백질 합성, 세포사멸 또는 이의 조합을 변형, 특히 감소시키는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라서 바람직한 항암제는 종양 세포의 DNA 를 손상시키며, 따라서 DNA 복제, DNA 전사 또는 유전자 발현에 관여하는 것이다. 하기의 것이, 특히 이 목적에 적합하다:
- 알킬화제, 예컨대 알트레타민, 벤다무스틴, 부술판, 카르무스틴, 클로로암부실, 클로로메틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 이포스파미드, 임프로술판 토실레이트, 로무스틴, 멜팔란, 미토브로니톨, 미톨락톨, 니무스틴, 라니무스틴, 테모졸로미드, 티오테파, 트레오술판, 메클로로에타민, 카르보쿠온, 아파지쿠온, 포테무스틴, 글루포스파미드, 팔리포스파미드, 피포브로만, 트로포스파미드, 우라무스틴;
- 백금 화합물, 예컨대 카르보플라틴, 시스플라틴, 에프타플라틴, 미리플라틴 수화물, 옥살리플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴;
- DDR (DNA 손상 반응) 저해제, 예컨대 토포이소머라아제 저해제, 예를 들어 에토포시드, 이리노테칸, 라족산, 소부족산, 토포테칸, 캄프토테신, 독소루비신, 암사크린; 폴리-(ADP-리보오스)-폴리머라아제 (PARP) 저해제, 예를 들어 탈라조파리브, 올라파리브, 벨리파리브, 루카파리브, CEP 9722, MK4827, BGB-290; ATR (Ataxia Telangiectasia and Rad3 related, 혈관확장성 운동실조증 및 Rad3 관련) 저해제, 예를 들어 VE-822, AZ20, AZD6738;
- DNA-개질제, 예컨대 암루비신, 비산트렌, 데시타빈, 미톡산트론, 프로카르바진, 트라벡테딘, 클로파라빈, 암사크린, 브로스탈리신, 픽산트론, 라로무스틴;
- 항암 항생제, 예컨대 블레오마이신, 닥티노마이신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 레바미솔, 밀테포신, 미토마이신 C, 로미뎁신, 스트렙토조신, 발루비신, 지노스타틴, 조루비신, 다우누로비신, 플리카마이신, 아클라루비신, 페플로마이신, 피라루비신;
- 알파 이미터, 예컨대 알파라딘 (223Ra 디클로라이드, Xofgio), 211At, 213Bi, 225Ac, 227Th.
블레오마이신, 알파라딘 및 DDR 저해제, 예를 들어 에토포시드, 이리노테칸, 라족산, 소부족산, 토포테칸, 캄프토테신, 독소루비신, 암사크린, 탈라조파리브, 올라파리브, 벨리파리브, 루카파리브, CEP 9722, MK4827, BGB-290; VE-822, AZ20, AZD6738 이 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 키트로서 실시될 수 있다. 키트는 (a) 유효량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 유도체, 염, 호변 이성질체 및/또는 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물의 팩, 및 (b) 유효량의 또 다른 활성 화합물의 팩으로 이루어진다. 또 다른 활성 화합물은 바람직하게는 항암제이다.
키트는, 예를 들어 박스 또는 카톤, 개별 병, 백 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 함유한다. 키트는, 예를 들어 유효량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변 이성질체 및/또는 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물, 또는 유효량의 또 다른 의약 활성 화합물을 용해된 또는 동결 건조된 형태로 각각 함유하는 개별 앰플을 함유할 수 있다. 본 발명의 키트는 또한 본 발명의 화합물의 취급을 설명하는 서면 지시서를 함유하거나 또는 서면 지시서를 사용자에게 지시하는 물품을 함유할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예는 방사선 요법 및/또는 하나 이상의 또 다른 활성 화합물, 바람직하게는 방사선 요법 및/또는 항암제와 조합되는, 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다. 즉, 본 발명의 또 다른 구현예는 방사선 요법과 조합되는, 암, 종양 및/또는 전이의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 항암제 및/또는 이온화 방사선에 대한 암 세포의 감작에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체 및/또는 입체 이성질체에 관한 것이다.
임상적으로 사용되는 산업적인 조사 방법은 바람직하게는 광자 조사 (고전적, 전자기 X-선/감마 방사선), 양성자 조사, 중-이온 조사 (이온화 탄소) 및 중성자 조사를 비제한적으로 포함한다. 본 발명의 의미에서의 이들 방사선 요법 및 기타 적합한 조사 요법은 당업자에게, 예를 들어 Herrmann et al. (2006) Klinische Strahlenbiologie [Clinical Radiation Biology], Elsevier Munich, 4th Edition, 67-68; Bhide & Nutting (2010) BMC Medicine 8: 25; Choi & Hung (2010) Current Urology Reports 11(3): 172 로부터 공지되어 있다. 가장 빈번한 적용으로서, 광자 조사는 IMRT (Intensity-Modulated RadioTherapy, 세기-조절 방사선 요법) 방법에 의해, 및 가장 정확한 초점 조절을 가능하게 하기 위한 조사 계획 및 성능에서의 영상화 방법 (3 차원 등고선 방사선 요법) 에 의해 기술적으로 정교하게 되었다. 본 발명에 따른 화합물은 기존의 치료법 및 조사에서의 상승 효과를 달성하고 및/또는 기존의 치료법 및 조사의 효능을 회복시킨다. 본 발명의 또 다른 구현예는 항암제 및/또는 이온화 방사선 (방사선 요법) 에 대한 암 세포의 감작을 위한, 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체 및/또는 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물의 용도에 관한 것이며, 단, 감작은 인간 또는 동물 신체에 대해 생체내에서 일어나지 않는다.
감작은 바람직하게는 화합물을 세린/트레오닌 단백질 키나아제를 포함하는 세포, 세포 배양물, 조직 또는 기관에 투여함으로써, 생체외 또는 시험관 내에서 수행된다. 생체외 사용은 특히 암, 종양, 전이 및/또는 혈관 신생 장애의 군에서 선택되는 질환에 의해 영향을 받는 동물 유기체로부터 유래하는 동물 세포의 경우에 사용된다. 생체외에서 처리된 세포는 후속 연구를 위해 배양물 중에서 계속 유지될 수 있거나, 또는 숙주 동물 또는 다른 동물일 수 있는 동물로 옮겨질 수 있다. 본 발명에 따른 생체외 감작은 화합물의 특정한 작용을 시험하는데 특히 유리하므로, 생체내 투여량은 이들 생체외 데이터의 평가에 상응하게 사전-조정될 수 있다. 그 결과, 치료 효과가 현저하게 향상된다. 대안적으로, 본 발명은 또한 생체내에서 사용하기 위해 고안된 것이며, 항암제 및/또는 이온화 방사선에 대한 암 세포의 감작을 위한, 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체 및/또는 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물에 관한 것이다.
요약하면, 본 발명에 따른 화합물은 개별적으로 및/또는, 예를 들어 외과적 개입, 면역 요법, 방사선 요법 및/또는 화학 요법과 같은 다른 치료 수단과 함께 사용될 수 있다는 것을 유의해야 한다. 후자는 단독 요법 및/또는 표적/표적외 병용 요법으로서 임의의 원하는 NME (즉, NCE 및/또는 NBE) 를 이용한 표적 치료에 관한 것이다.
본 명세서에서 인용된 모든 문헌은 그 전체가 참조를 위해 본 발명의 개시 내용에 포함되는 것으로 의도된다.
이러한 것들은 다양할 수 있기 때문에, 본 발명은 본원에 기재된 특정한 화합물, 약학 조성물, 용도 및 방법으로 제한되지 않는다는 것은 물론이다. 또한, 여기에서 사용되는 용어는 특정한 구현예의 설명의 목적을 독점적으로 제공하고, 본 발명의 보호 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것은 물론이다. 첨부된 특허청구범위를 포함하는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 예를 들어 "부정관사" 또는 "정관사" 와 같은 단수의 단어 형태는, 그 문맥이 달리 특정되지 않는 한, 복수의 등가물을 포함한다. 예를 들어, "화합물" 에 대한 언급은 단일 화합물 또는 동일하거나 상이할 수 있는 복수의 화합물을 포함하고, 또는 "방법" 에 대한 언급은 당업자에게 공지된 동등한 단계 및 방법을 포함한다.
또 다른 화합물
상기 언급한 화학식 (I) 의 화합물 이외에, 본 발명은 하기 화학식 (X) 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 염, 용매화물, 호변 이성질체 및 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물을 포함한다:
Figure pct00037
(식 중,
R1 은 A 또는 -(CY2)n-Ar 을 나타내고,
R2 는 Y, -(CY2)p-(C[YR4])s-R5 또는 -Alk-R5 를 나타내고,
R3 은 Y, -(CY2)p-COOY 또는 -(CY2)p-CO-NYY 를 나타내고,
R4 는 Y, Hal, -(CY2)n-NYY, -(CY2)n-NY-COO-(CY2)n-SiA3, -(CY2)n-COOY, -CO-NYY, -CO-NY-(CY2)n-OY, -CO-NY-(CY2)n-NYY 또는 -SO2A 를 나타내고,
R5 는 -(CY2)p-Ar 또는 -(CY2)p-Het1 을 나타내고,
X 는 CH2, O, S 또는 단일 결합을 나타내고,
Y 는 H 또는 A 를 나타내고,
A 는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서, 서로 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 H 원자는 Hal 로 대체될 수 있고,
Alk 는 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 갖는 알케닐렌을 나타내고, 여기서, 서로 독립적으로, 1, 2, 3 또는 4 개의 H 원자는 Hal 및/또는 OY 로 대체될 수 있고,
CyA 는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 개의 고리 C 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고, 이것은 비치환되거나 또는 서로 독립적으로 Hal, A, CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY 및/또는 -(CY2)p-NY-COY 로 일- 또는 다치환되고,
Ar 은 페닐을 나타내고, 이것은 비치환되거나 또는 서로 독립적으로 Hal, A, CN, -NO2, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY 및/또는 -(CY2)p-NY-COY 로 일-, 이- 또는 삼치환되고,
Het1 은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 개의 C 원자 및 1, 2, 3 또는 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴을 나타내고, 이것은 비치환될 수 있거나 또는 서로 독립적으로 Hal, A, CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p-NY-COY 및/또는 -SO2-Het2 로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있고,
Het2 는 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 C 원자 및 1, 2, 3 또는 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노시클릭 포화 헤테로사이클을 나타내고, 이것은 비치환될 수 있거나 또는 A 로 치환될 수 있고,
HET 는 1, 2 또는 3 개의 N 원자 및 임의로 O 원자 또는 S 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이 헤테로사이클은 고리 C 원자를 통해 골격의 N 원자에 연결되고, 이 헤테로사이클은 비치환될 수 있거나 또는 서로 독립적으로 Hal, A, Het2, -CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-O-(CY2)t-OY, -(CY2)p-O-(CY2)t-POAA, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p-NY-COY 또는 -SO2-Het2 로 이루어진 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환될 수 있고; 비시클릭 11- 또는 12-원 방향족 헤테로사이클의 일부일 수 있고, 이 비시클릭 방향족 헤테로사이클은 전체적으로 비치환될 수 있거나 또는 서로 독립적으로 Hal, A, Het2, CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-O-(CY2)t-OY, -(CY2)p-O-(CY2)t-POAA, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p-NY-COY 또는 -SO2-Het2 로 이루어진 군에서 선택되는 1, 2, 3 개 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
m 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,
n, p, s 는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 을 나타내고,
t 는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 을 나타내고,
화학식 (I) 이외에 또는 이와 대조적으로,
R1 및 R3 은 A 를 나타내고, X 는 단일 결합을 나타내고, R2 는 -(CY2)p-(C[YR4])s-R5 (p 및 s = 0) 를 나타내고, R5 는 -(CY2)p-Het1 (p = 0) 을 나타내는 것은, 동시에 가능하지 않다).
본원에서 용어 "Alk" 는 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알케닐렌, 즉, C2-6-알케닐을 나타내고, 여기서, 서로 독립적으로, 1, 2, 3 또는 4 개의 H 원자는 Hal 및/또는 OY 로 대체될 수 있다. 알케닐은 하나 이상의 C-C 이중 결합을 가지며, 특히, 또한 2 개의 이중 결합 (디엔) 을 가질 수 있다. 적합한 알케닐렌의 예는 비닐, 알릴, 프로페닐 (-CH2CH=CH2; -CH=CH-CH3; -C(=CH2)-CH3), 1-, 2- 또는 3-부테닐, 이소부테닐, 2-메틸-1- 또는 2-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1,3-부타디에닐, 2-메틸-1,3-부타디에닐, 2,3-디메틸-1,3-부타디에닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-펜테닐 및 헥세닐, 즉, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(=CH2)-CH2-, -C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=C(CH3)-CH2-, -CH2-C(CH3)=CH-, -CH=CH-CH(CH3)-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=C(CH3)-CH=CH-, -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH- 에 근거한 2 가 알켄 라디칼이다. "Alk" 는 특히 바람직하게는 2 또는 3 개의 C 원자를 갖는 알케닐렌을 나타내고, 여기서, 1 또는 2 개의 H 원자는 Hal 및/또는 OH 로 대체될 수 있다. 이의 매우 특히 바람직한 예는 에테닐렌 (-CH=CH-) 및 프로페닐렌 (프로펜디일, -CH=CH-CH2-) 이다. "Alk" 의 각각의 의미는 본 발명에 따른 화학식의 라디칼에서 서로 독립적임은 물론이다.
본원에서 "Ar" 은 페닐을 나타내고, 이것은 비치환되거나 또는 서로 독립적으로 Hal, A, CN, NO2, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY 또는 -(CY2)p-NY-COY 로 일-, 이- 또는 삼치환된다. "Ar" 은 특히 바람직하게는 페닐을 나타내고, 이것은 비치환되거나 또는 Hal 로 일- 또는 이치환된다. "Ar" 의 각각의 의미는 본 발명에 따른 화학식의 라디칼에서 서로 독립적임은 물론이다. 적합한 "Ar" 의 예는, 특히, (비치환), 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-메틸아미노페닐, o-, m- 또는 p-디메틸아미노페닐, o-, m- 또는 p-아미노카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, p-요오도페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐이다.
화학식 (I) 의 화합물과 관련하여 언급된 정의 및 바람직한 의미 또는 구현예는 다른 변수, 라디칼 및 치환기에 대해서도 적용된다.
화학식 (X) 의 화합물에 있어서, R1 은 A, 바람직하게는 비치환 또는 치환 C1-C3-알킬, 특히 바람직하게는 메틸을 나타낼 수 있다. 상응하게, 본 발명은 하기 화학식의 화합물을 제공한다:
Figure pct00038
더욱 바람직하게는, R3 은 Y, 즉, H 또는 A, 또는 Hal 을 나타낸다. R3 은 특히 바람직하게는 A, 특히 1, 2 또는 3 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서, 서로 독립적으로, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 H 원자는 Hal 로 대체될 수 있다. R3 은 특히 바람직하게는 비치환 C1-3 알킬 및 특히 바람직하게는 메틸을 나타낸다.
상응하게, 본 발명은 하기 화학식의 화합물을 제공한다:
Figure pct00039
실시예
이하, 본 발명을 특정한 구현예의 비제한적인 실시예를 들어 보다 상세히 설명한다. 실시예 (특히, 화합물 실시예) 는 특히, 이들이 구체적으로 설명되는 특징의 조합으로 제한되지 않는 방식으로 해석되어야 하며, 또한 이러한 예시적인 특징은 본 발명의 목적이 달성될 수 있는 한, 자유롭게 조합될 수 있다.
분석 방법
NMR (1H) 은 하기의 파라미터로 수행하였다.
기기: Bruker Avance DRX 500, Bruker Avance 400, Bruker DPX 300
표준 조건 (각 경우 상이함)
참조: TMS
TD (시간 영역 = 데이터 포인트 수 또는 디지털 해상도): 65536
용매: DMSO-d6
NS (= 스캔 수): 32
SF (분광계 주파수): 상기 참고
TE (온도): 297 K
커플링 상수 (J) 는 헤르츠 (Hz) 로 표시된다.
HPLC-MS 는 하기의 파라미터로 수행하였다.
기기:
- Shimadzu LCMS-2020,
- Shimadzu SP-M20A 2010EV,
- Shimadzu UFLC-MS 2010EV
사용된 컬럼:
- Shim-pack VP-ODS,
- Shim-pack XR-ODS,
- Kinetex XB-C18 100A,
- Xbridge BEH C18,
- Gemini-NX 3u C18 110A,
- ACE UltraCore 2.5 SuperC18
방법: 하기에 의한 용매 구배
- A: 물 + 0.1 % 의 포름산, B: 아세토니트릴 + 0.1 % 의 포름산;
- A: 물 + 0.05 % 의 트리플루오로아세트산, B: 아세토니트릴 + 0.05 % 의 트리플루오로아세트산
- A: 물 + 5 mM 탄산 암모늄, B: 아세토니트릴
검출 파장: 220 ㎚
MS 유형: API-ES
합성에 대한 설명
실시예 1: 1-(3-플루오로-2-피리딜)-7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸피라졸-4-일)이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 실시예 14) 의 합성
Figure pct00040
반응식 1: 화합물 실시예 14 의 합성
a. 5-브로모-4-메톡시-2-[[(E)-2-니트로비닐]아미노]벤조산의 합성
니트로메탄 (0.63 ㎖, 11.7 mmol) 을 실온에서 수산화 나트륨 (14.7 g, 368 mmol) 의 물 (33 ㎖) 용액에 교반하면서 적하하였다. 이어서, 혼합물을 45 ℃ 에서 5 분간 교반하면서 서서히 가온시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 니트로메탄 (0.63 ㎖, 11.7 mmol) 을 다시 적하하였다. 이어서, 반응 혼합물을 추가로 10 분간 교반하였으며, 그 동안에 투명한, 적색 용액이 형성되었다. 50 ℃ 에서 간단한 가온 (5 분) 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음 (11 g) 에 부었다. 수용액을 진한 염산을 사용하여 신중하게 pH < 2 로 산성화시킨 후, 즉시 2-아미노-5-브로모-4-메톡시벤조산 (8.00 g, 32.5 mmol) 의 물 (259 ㎖) 용액에 첨가하고, 진한 염산 (126 ㎖, 2.75 mol) 을 사용하여 교반하면서 산성화시켰다. 수득된 현탁액을 밤새 교반한 후, 여과하였다. 잔류물을 50 ℃ 에서 건조시켜, 9.60 g (93 %) 의 5-브로모-4-메톡시-2-[[(E)-2-니트로비닐]아미노]벤조산을 무색 고체로서 수득하였다.
b. 6-브로모-7-메톡시-3-니트로-1H-퀴놀린-4-온의 합성
5-브로모-4-메톡시-2-((E)-2-니트로비닐아미노)벤조산 (4.0 g, 12.6 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (150 ㎖) 에 용해시켰다. 이어서, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (3.07 g, 18.9 mmol) 을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 아세토니트릴 (120 ㎖) 을 첨가하였다. 수득된 현탁액을 냉각시킨 후, 여과하였다. 황색 잔류물을 디에틸 에테르로 세정하고, 밤새 40 ℃ 에서 교반하여, 3.0 g (80 %) 의 6-브로모-7-메톡시-3-니트로-1H-퀴놀린-4-온을 무색 고체로서 수득하였다.
c. 6-브로모-4-클로로-7-메톡시-3-니트로퀴놀린의 합성
6-브로모-7-메톡시-3-니트로-1H-퀴놀린-4-온 (2.50 g, 8.36 mmol) 을 초기에 건조 질소 분위기 하에서 주입하였다. 이어서, 포스포릴 클로라이드 (20 ㎖, 215 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.13 ㎖, 1.68 mmol) 를 첨가하였다. 반응 용액을 115 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 혼합물을 진공 하에서 증발시킨 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 87:13, 부피 비율) 로 정제하여, 2.40 g (90 %) 의 6-브로모-4-클로로-7-메톡시-3-니트로퀴놀린을 무색 고체로서 수득하였다.
d. 6-브로모-N-(3-플루오로-2-피리딜)-7-메톡시-3-니트로퀴놀린-4-아민의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 에 용해시킨 3-플루오로피리딘-2-아민 (390 ㎎, 3.48 mmol) 을 초기에 질소 분위기 하에서 주입하였다. 수소화 나트륨 (630 ㎎, 26.3 mmol) 을 용액에 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 추가로 5 분간 교반하였다. 6-브로모-4-클로로-7-메톡시-3-니트로퀴놀린 (1.00 g, 3.15 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, 이어서 빙수 (100 ㎖) 를 첨가하여 반응을 종료하였다. 수용액을 매회 100 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 증발 건조시켜, 1.0 g (81 %) 의 6-브로모-N-(3-플루오로-2-피리딜)-7-메톡시-3-니트로퀴놀린-4-아민을 황색 고체로서 수득하였다.
e. 6-브로모-N-4-(3-플루오로-2-피리딜)-7-메톡시퀴놀린-3,4-디아민의 합성
메탄올 (50 ㎖) 에 용해시킨 6-브로모-N-(3-플루오로-2-피리딜)-7-메톡시-3-니트로퀴놀린-4-아민 (1.0 g, 2.54 mmol) 을 초기에 질소 보호 기체 분위기 하에서 주입하였다. 라니 Ni (100 ㎎, 1.17 mmol) 을 용액에 첨가한 후, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 대기압에서 30 분간 교반하였다. 질소로 통기시킨 후, 현탁액을 여과하고, 여과액을 진공 하에서 증발 건조시켜, 0.8 g (87 %) 의 6-브로모-N-4-(3-플루오로-2-피리딜)-7-메톡시퀴놀린-3,4-디아민을 황색 고체로서 수득하였다.
f. 8-브로모-1-(3-플루오로-2-피리딜)-7-메톡시-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 합성
테트라히드로푸란에 용해시킨 6-브로모-N-4-(3-플루오로-2-피리딜)-7-메톡시퀴놀린-3,4-디아민 (0.8 g, 2.20 mmol) 을 초기에 주입하였다. 이어서, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.78 g, 11.0 mmol) 및 후니그 (Hunig) 염기 (1.42 g, 11.0 mmol) 를 첨가하였다. 반응 용액을 40 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하면서 가온시켰다. 이어서, 빙수 (200 ㎖) 를 첨가하여 반응을 종료하였다. 수성 상을 매회 50 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 증발 건조시켜, 0.8 g (93 %) 의 8-브로모-1-(3-플루오로-2-피리딜)-7-메톡시-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온을 담황색 고체로서 수득하였다.
g. 8-브로모-1-(3-플루오로-2-피리딜)-7-메톡시-3-메틸이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 에 용해시킨 8-브로모-1-(3-플루오로-2-피리딜)-7-메톡시-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (0.8 g, 2.06 mmol) 을 초기에 건조 질소 보호 분위기 하에서 주입하였다. 이어서, 수소화 나트륨 (412 ㎎, 17.2 mmol) 및 메틸 요오다이드 (1.46 g, 10.3 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 빙수 (100 ㎖) 를 첨가하여 반응을 종료하였다. 수득된 침전물을 여과하고, 진공 하에서 건조시켜, 0.6 g (72 %) 의 8-브로모-1-(3-플루오로-2-피리딜)-7-메톡시-3-메틸이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온을 담황색 고체로서 수득하였다.
h. 1-(3-플루오로-2-피리딜)-7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸피라졸-4-일)이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 실시예 14) 의 합성
1,4-디옥산 (10 ㎖) 및 물 (3 ㎖) 중의 8-브로모-1-(3-플루오로-2-피리딜)-7-메톡시-3-메틸이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (150 ㎎, 0.37 mmol), 1-메틸-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (93 ㎎, 0.45 mmol), Pd(PPh3)4 (43 ㎎, 0.04 mmol) 및 탄산 칼륨 (103 ㎎, 0.75 mmol) 을 초기에 아르곤 불활성 기체 분위기 하에서 밀폐된 장치에 주입하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 = 10:1, 부피 비율) 로 예비-정제하였다. 용출액을 증발 건조시키고, 수득된 미정제 생성물을 분취 RP-HPLC (물/아세토니트릴) 로 최종 정제하였다. 생성물 분획을 증발시켜, 1-(3-플루오로-2-피리딜)-7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸피라졸-4-일)이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (60 ㎎, 40 %, 화합물 실시예 14) 을 무색 고체로서 수득하였다.
실시예 2: 7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸피라졸-4-일)-1-티아졸-2-일-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 실시예 47) 의 합성
Figure pct00041
반응식 2: 화합물 실시예 47 의 합성
i. tert-부틸 8-브로모-7-메톡시-2-옥소-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
tert-부틸 N-(3-아미노-6-브로모-7-메톡시퀴놀린-4-일)카르바메이트 (50.0 ㎎, 0.14 mmol), 디트리클로로메틸 카보네이트 (119 ㎎, 0.40 mmol) 및 트리에틸아민 (0.18 ㎖, 1.29 mmol) 을 디클로로메탄 (3 ㎖) 에 용해시키고, 25 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올 = 10:1, 부피 비율) 로 정제하여, 50.0 ㎎ (93 %) 의 tert-부틸 8-브로모-7-메톡시-2-옥소-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-카르복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다.
k. 7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸피라졸-4-일)-1-티아졸-2-일이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 합성
7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸피라졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (20 ㎎, 0.06 mmol), 2-브로모-1,3-티아졸 (20 ㎎, 0.12 mmol), CuI (20.00 ㎎, 0.11 mmol), K3PO4 (50 ㎎, 0.24 mmol) 를 밀폐 가능한 반응 용기 내에서 아르곤 하에 톨루엔 (4 ㎖) 에 용해시켰다. 이어서, (1S,2S)-1-N,2-N-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (30 ㎎, 0.21 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 냉각된 용액을 진공 하에서 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (물/0.05 % 의 NH4HCO3:아세토니트릴 = 10:1) 로 정제하여, 10 ㎎ (43 %) 의 7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸피라졸-4-일)-1-티아졸-2-일이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온을 무색 고체로서 수득하였다.
실시예 3: 1-[5-(아제티딘-3-일메톡시)-3-플루오로피리딘-2-일]-7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 합성
Figure pct00042
i. 1-(5-벤질옥시-3-플루오로-2-피리딜)-7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸피라졸-4-일)이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (1.1 g, 2.15 mmol), MeOH (200 ㎖) 및 Pd/C (229 ㎎, 2.15 mmol) 를 초기에 500 ㎖ 둥근-목 플라스크에 주입하고, 플라스크를 H2 로 플러시하고, H2 분위기를 유지하였다. 용액을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 혼합물을 진공 하에서 증발시켜, 740 ㎎ (80 %) 의 1-(3-플루오로-5-히드록시-2-피리딜)-7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸피라졸-4-일)이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온을 백색 고체로서 수득하였다.
ii. 1-(3-플루오로-5-히드록시-2-피리딜)-7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸피라졸-4-일)이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (100 ㎎, 0.23 mmol, 98 %), 3-(브로모메틸)아제티딘 1-tert-부틸카르바메이트 (80 ㎎, 0.32 mmol), 탄산 칼륨 (66.2 ㎎, 0.48 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 를 초기에 30 ㎖ 반응 용기에 주입하였다. 용액을 50 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 이어서, 10 ㎖ 의 물을 첨가하여 반응을 종료하였다. 용액을 매회 10 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출한 후, 합쳐진 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켜, 160 ㎎ (> 100 %) 의 3-[[5-플루오로-6-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸피라졸-4-일)-2-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-3-피리딜]옥시메틸]아제티딘 1-tert-부틸카르바메이트를 황색 오일로서 수득하였다.
iii. 3-[[5-플루오로-6-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸피라졸-4-일)-2-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-3-피리딜]옥시메틸]아제티딘 1-tert-부틸카르바메이트 (160 ㎎, 0.27 mmol, 99 %), 디클로로메탄 (5 ㎖) 및 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 초기에 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 주입하였다. 용액을 25 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 수득된 미정제 생성물을 분취 HPLC 로 정제하여, 30 ㎎ (21 %) 의 1-[5-(아제티딘-3-일메톡시)-3-플루오로피리딘-2-일]-7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 4: 1-(3-플루오로-5-플루오로메톡시피리딘-2-일)-7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 실시예 110) 의 합성
Figure pct00043
1-(3-플루오로-5-히드록시-2-피리딜)-7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸피라졸-4-일)이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (80 ㎎, 0.19 mmol, 98 %), 탄산 칼륨 (52.4 ㎎, 0.38 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 및 브로모플루오로메탄 (43.0 ㎎, 0.36 mmol, 95 %) 을 초기에 밀폐된 30 ㎖ 반응 용기에 주입하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하여 반응을 종료하였다. 용액을 매회 10 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출한 후, 유기 상을 합하였다. 잔류물을 EtOAC/MeOH (97/3) 를 이용한 실리카 겔 상에서 예비-정제하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC 로 정제하여, 45 ㎎ (53 %) 의 1-(3-플루오로-5-플루오로메톡시피리딘-2-일)-7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 5: 1-(5-디플루오로메톡시-3-플루오로피리딘-2-일)-7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 실시예 114) 의 합성
Figure pct00044
1-(3-플루오로-5-히드록시-2-피리딜)-7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸피라졸-4-일)이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (80 ㎎, 0.18 mmol, 95 %), 탄산 칼륨 (52.5 ㎎, 0.36 mmol, 95 %), N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 를 초기에 밀폐된 8 ㎖ 반응 용기에 주입하고, 용기를 클로로디플루오로메탄으로 플러시하고, 클로로디플루오로메탄 분위기를 -30 ℃ 에서 유지하였다. 용액을 40 ℃ 에서 2 일간 건조시켰다. 이어서, 20 ㎖ 의 빙수를 첨가하여 반응을 종료하였다. 용액을 매회 50 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출한 후, 유기 상을 합하였다. 혼합물을 20 ㎖ 의 염 용액으로 1 회 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 분취 HPLC 로 정제하여, 27.7 ㎎ (32 %) 의 1-(5-디플루오로메톡시-3-플루오로피리딘-2-일)-7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 6: 1-[5-(디메틸포스피노일메톡시)-3-플루오로피리딘-2-일]-8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 합성
Figure pct00045
8-(1,3-디메틸피라졸-4-일)-1-(3-플루오로-5-히드록시-2-피리딜)-7-메톡시-3-메틸이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (80 ㎎, 0.18 mmol, 98 %), 클로로(디메틸포스포릴)메탄 (76.3 ㎎, 0.54 mmol, 90 %), 탄산 칼륨 (50 ㎎, 0.36 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 를 초기에 8 ㎖ 반응 용기에 주입하고, 아르곤으로 플러시하고, 아르곤 불활성 기체 분위기 하에서 유지하였다. 반응 혼합물을 180 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다 (마이크로파). 수득된 고체를 여과하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC 로 정제하여, 11.7 ㎎ (12 %) 의 1-[5-(디메틸포스피노일메톡시)-3-플루오로피리딘-2-일]-8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온을 고체로서 수득하였다.
실시예 7: 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-플루오로-5-메틸술포닐메톡시피리딘-2-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로이미다조[4,5-c]c퀴놀린-2-온 (화합물 실시예 201) 의 합성
Figure pct00046
i. 8-(1,3-디메틸피라졸-4-일)-1-(3-플루오로-5-히드록시-2-피리딜)-7-메톡시-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (80 ㎎, 0.18 mmol, 98 %), N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖), 탄산 칼륨 (50 ㎎, 0.36 mmol) 및 클로로(메틸술파닐)메탄 (110 ㎎, 1.09 mmol, 95 %) 을 초기에 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 주입하였다. 용액을 밤새 25 ℃ 에서 교반하였다. 이어서, 50 ㎖ 의 물을 첨가하여 반응을 종료하였다. 용액을 매회 30 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 4 회 추출한 후, 유기 상을 합하였다. 혼합물을 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 MeOH:EtOAc (6:94) 를 이용한 실리카 겔 상에서 예비-정제하여, 80 ㎎ (85 %) 의 8-(1,3-디메틸피라졸-4-일)-1-[3-플루오로-5-(메틸술파닐메톡시)-2-피리딜]-7-메톡시-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온을 황색 고체로서 수득하였다.
ii. 8-(1,3-디메틸피라졸-4-일)-1-[3-플루오로-5-(메틸술파닐메톡시)-2-피리딜]-7-메톡시-3-메틸이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (80 ㎎, 0.15 mmol, 95 %), MeOH (5.00 ㎖) 및 칼륨 퍼옥소디술페이트 (220 ㎎, 0.77 mmol, 95 %) 의 물 (0.5 ㎖) 용액을 초기에 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 주입하였다. 용액을 25 ℃ 에서 3 시간 동안 주입하였다. 잔류물을 EtOAc:MeOH (70:30) 를 이용한 실리카 겔 상에서 예비-정제하고, 미정제 생성물을 분취 HPLC 로 정제하여, 15 ㎎ (18 %) 의 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-플루오로-5-메틸술포닐메톡시피리딘-2-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 8: 1-[3-플루오로-5-(트리듀테리오메톡시)-2-피리딜]-7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸피라졸-4-일)이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 실시예 155) 의 합성
Figure pct00047
1-(3-플루오로-5-히드록시-2-피리딜)-7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸피라졸-4-일)이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (80 ㎎, 0.19 mmol, 98 %), N,N-디메틸포름아미드 (5.00 ㎖), 탄산 칼륨 (51.7 ㎎, 0.37 mmol) 및 요오도(D3)메탄 (57.1 ㎎, 0.37 mmol, 95 %) 을 초기에 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 주입하였다. 용액을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응의 진행을 LCMS (디클로로메탄/MeOH = 10:1) 를 사용하여 추적하였다. 이어서, 50 ㎖ 의 빙수를 첨가하여 반응을 종료하였다. 용액을 매회 20 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출한 후, 유기 상을 합하였다. 혼합물을 진공 하에서 증발시켜, 38.5 ㎎ (47 %) 의 1-[3-플루오로-5-(트리듀테리오메톡시)-2-피리딜]-7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸피라졸-4-일)이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 9: 1-(3-플루오로-5-피페라진-1-일피리딘-2-일)-7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 실시예 123) 의 합성
Figure pct00048
i. 1-(5-클로로-3-플루오로-2-피리딜)-7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸피라졸-4-일)이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (100 ㎎, 0.22 mmol, 95 %), 피페라진 1-tert-부틸카르바메이트 (128 ㎎, 0.65 mmol, 95 %), Pd2(dba)3 (21 ㎎, 0.02 mmol), Xantphos (27 ㎎, 0.05 mmol), Cs2CO3 (150 ㎎, 0.46 mmol) 및 톨루엔 (10 ㎖) 을 초기에 밀폐된 30 ㎖ 반응 용기에 주입하고, 아르곤으로 플러시하고, 아르곤 불활성 기체 분위기 하에서 유지하였다. 혼합물을 90 ℃ 에서 밤새 교반한 후, 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/MeOH (95:5, 부피 단위) 를 이용한 실리카 겔 상에서 정제하여, 120 ㎎ (94 %) 의 4-[5-플루오로-6-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸피라졸-4-일)-2-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-3-피리딜]피페라진 1-tert-부틸카르바메이트를 황색 고체로서 수득하였다.
ii. 4-[5-플루오로-6-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸피라졸-4-일)-2-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-3-피리딜]피페라진 1-tert-부틸카르바메이트 (115 ㎎, 0.18 mmol, 92 %), 디클로로메탄 (10 ㎖) 및 트리플루오로아세트산 (4 ㎖) 을 초기에 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 주입하였다. 혼합물을 물/얼음 중탕에서 30 분간 0 ℃ 에서 교반하고, 진공 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 분취 HPLC 로 정제하여, 50 ㎎ (55 %) 의 1-(3-플루오로-5-피페라진-1-일피리딘-2-일)-7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 10: 5-플루오로-6-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-N-메틸니코틴아미드 (화합물 실시예 138) 의 합성
Figure pct00049
i. 황산 (2 ㎖, 98 %) 의 물 (2 ㎖) 용액 및 5-플루오로-6-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸피라졸-4-일)-2-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]피리딘-3-니트릴 (110 ㎎, 0.26 mmol) 을 초기에 8 ㎖ 반응 용기에 주입하였다. 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 수산화 나트륨 (4 mol/l) 을 사용하여, pH 를 8 로 조정하였다. 혼합물을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 0.5 % NH4HCO3 수용액 및 CH3CN (82/18) 을 이용한 실리카 겔 상에서 정제하여, 70 ㎎ (61 %) 의 5-플루오로-6-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸피라졸-4-일)-2-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]피리딘-3-카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
ii. 5-플루오로-6-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸피라졸-4-일)-2-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]피리딘-3-카르복실산 (65.0 ㎎, 0.14 mmol), 메틸아민 (10 ㎎, 0.32 mmol) 의 테트라히드로푸란 (0.5 ㎖) 용액, 트리에틸아민 (44 ㎎, 0.43 mmol), BOP (64.9 ㎎, 0.15 mmol) 및 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 을 초기에 밀폐된 30 ㎖ 반응 용기에 주입하였다. 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 10 ㎖ 의 EtOAc 로 희석시켰다. 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 분취 HPLC 로 정제하여, 20 ㎎ (30 %) 의 5-플루오로-6-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-N-메틸니코틴아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 11: 1-[3-플루오로-5-(트리듀테리오메톡시)-4-피리딜]-7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸피라졸-4-일)이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 실시예 145) 의 합성
Figure pct00050
1-(3-플루오로-5-히드록시-4-피리딜)-7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸피라졸-4-일)이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (145 ㎎, 0.33 mmol, 97 %), CD3OD (0.3 ㎖), 탄산 칼륨 (143 ㎎, 1.03 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 를 초기에 밀폐된 8 ㎖ 반응 용기에 주입하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 이어서, 10 ㎖ 의 물을 첨가하여 반응을 종료하였다. 용액을 매회 10 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 분취 HPLC 로 정제하여, 20 ㎎ (14 %) 의 1-[3-플루오로-5-(트리듀테리오메톡시)-4-피리딜]-7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸피라졸-4-일)이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 12: 1-(3-플루오로-5-메톡시피리딘-4-일)-8-(1-플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 실시예 140) 의 합성
Figure pct00051
1-(3-플루오로-5-메톡시-4-피리딜)-7-메톡시-3-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (60 ㎎, 0.14 mmol, 97 %), 탄산 칼륨 (57.6 ㎎, 0.42 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 를 초기에 밀폐된 30 ㎖ 반응 용기에 주입하였다. 혼합물을 실온에서 5 분간 교반하고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 브로모플루오로메탄 (165 ㎎, 1.39 mmol, 95 %) 을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 50 ㎖ 의 물을 첨가하여 반응을 종료하였다. 용액을 매회 30 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 유기 상을 합하고, 진공 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 분취 HPLC 로 정제하여, 5 ㎎ (8 %) 의 1-(3-플루오로-5-메톡시피리딘-4-일)-8-(1-플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 13: 1-(3-플루오로-5-메톡시-4-피리딜)-7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸피라졸-4-일)이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 실시예 4) 의 합성
Figure pct00052
반응식 3: 화합물 실시예 4 의 합성
a. 6-브로모-N-(3-플루오로-5-메톡시-4-피리딜)-7-메톡시-3-니트로퀴놀린-4-아민의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 에 용해시킨 3-플루오로-5-메톡시피리딘-4-아민 (447 ㎎, 3.02 mmol) 을 초기에 건조 질소 분위기 하에서 주입하였다. 수소화 나트륨 (504 ㎎, 12.6 mmol, 60 %) 을 용액에 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 추가로 5 분간 교반하였다. 6-브로모-4-클로로-7-메톡시-3-니트로퀴놀린 (800 ㎎, 2.52 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하고, 이어서 빙수 (100 ㎖) 를 첨가하여 반응을 종료하였다. 침착된 침전물을 여과하고, 빙수로 세정하고, 건조시켜, 1.0 g (94 %) 의 6-브로모-N-(3-플루오로-5-메톡시-4-피리딜)-7-메톡시-3-니트로퀴놀린-4-아민을 황색 고체로서 수득하였다.
b. 6-브로모-N4-(3-플루오로-5-메톡시-4-피리딜)-7-메톡시퀴놀린-3,4-디아민의 합성
메탄올 (100 ㎖) 에 용해시킨 6-브로모-N-(3-플루오로-5-메톡시-4-피리딜)-7-메톡시-3-니트로퀴놀린-4-아민 (990 ㎎, 2.20 mmol) 을 초기에 질소 보호 기체 분위기 하에서 주입하였다. 라니 Ni (100 ㎎, 1.17 mmol) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 대기압에서 30 분간 교반하였다. 질소로 통기시킨 후, 현탁액을 여과하고, 여과액을 진공 하에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 결정화시켜, 0.86 g (99 %) 의 6-브로모-N4-(3-플루오로-5-메톡시-4-피리딜)-7-메톡시퀴놀린-3,4-디아민을 황색 고체로서 수득하였다.
c. 8-브로모-1-(3-플루오로-5-메톡시-4-피리딜)-7-메톡시-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 합성
테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시킨 6-브로모-N4-(3-플루오로-5-메톡시-4-피리딜)-7-메톡시퀴놀린-3,4-디아민 (0.85 g, 2.20 mmol) 을 초기에 주입하였다. 이어서, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.84 g, 11.3 mmol) 및 후니그 염기 (1.46 g, 11.3 mmol) 를 첨가하였다. 반응 용액을 40 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하면서 가온시켰다. 이어서, 빙수 (200 mL) 를 첨가하여 반응을 종료하였다. 침착된 침전물을 여과하고, 빙수로 세정하고, 건조시켜, 0.87 g (94 %) 의 8-브로모-1-(3-플루오로-5-메톡시-4-피리딜)-7-메톡시-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온을 담황색 고체로서 수득하였다.
d. 8-브로모-1-(3-플루오로-5-메톡시-4-피리딜)-7-메톡시-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 에 용해시킨 8-브로모-1-(3-플루오로-5-메톡시-4-피리딜)-7-메톡시-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (0.86 g, 1.94 mmol) 을 초기에 건조 질소 보호 분위기 하에서 주입하였다. 이어서, 수소화 나트륨 (388 ㎎, 9.71 mmol, 60 %) 및 메틸 요오다이드 (2.76 g, 19.4 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 이어서, 빙수 (100 mL) 를 첨가하여 반응을 종료하였다. 수득된 침전물을 여과하고, 진공 하에서 건조시켜, 0.70 g (80 %) 의 8-브로모-1-(3-플루오로-5-메톡시-4-피리딜)-7-메톡시-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온을 담황색 고체로서 수득하였다.
e. 1-(3-플루오로-5-메톡시-4-피리딜)-7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸피라졸-4-일)이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 실시예 4) 의 합성
1,4-디옥산 (15 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 중의 8-브로모-1-(3-플루오로-5-메톡시-4-피리딜)-7-메톡시-3-메틸이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (150 ㎎, 0.33 mmol), 1-메틸-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (88.4 ㎎, 0.44 mmol), Pd(PPh3)4 (76.6 ㎎, 0.07 mmol) 및 탄산 칼륨 (91.6 ㎎, 0.66 mmol) 을 초기에 아르곤 불활성 기체 분위기 하에서 밀폐된 장치에 주입하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 진공 하에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 = 97:3, 부피 비율) 로 예비-정제하였다. 용출액을 증발 건조시키고, 수득된 미정제 생성물을 분취 RP-HPLC (물/아세토니트릴) 로 최종 정제하였다. 생성물 분획을 증발시켜, 1-(3-플루오로-5-메톡시-4-피리딜)-7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸피라졸-4-일)이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (70 ㎎, 47 %, 화합물 실시예 4) 을 무색 고체로서 수득하였다.
전문 분야에서 통상적인, 상기에서 사용된 약어는 하기의 의미를 가진다:
MeOH: 메탄올; Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐; EtOAc: 에틸 아세테이트; BOP: 벤조트리아졸릴옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트; Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐.
실시예 14: 실시예 1 내지 13 과 상응하게 또는 유사하게 제조한 화합물 실시예를 하기 표 2 에 나타낸다. 사용된 아민 유도체, 보론산 에스테르 또는 유사체를 하기 반응식 4 에 요약한다.
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
반응식 4: 아민 유도체, 보론산 에스테르 또는 유사체
표 2
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
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Figure pct00067
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Figure pct00087
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Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
본 발명에 따른 화합물은 ATM 키나아제의 매우 양호한 저해를 가지며, 또한 이들은 예를 들어 mTOR, PIK3 알파, PI3K 베타, PI3K 델타 및 PI3K 감마와 같은 다른 키나아제에 대해서도 매우 선택적이고, 이는 하기 표 3 에 나타낸 실험 데이터에 의해서 확인된다:
표 3
Figure pct00098
Figure pct00099
다른 화합물 실시예에 대해서, 하기의 유리한 값이 이미 측정되어 있다:
mTOR 에 대해서, 하기의 화합물 실시예는 2000 배 이상 높은 (IC50 (mTOR) 과 비교하여) IC50 (ATM) 을 가지며, 일부 화합물 실시예의 경우, 비율 IC50 (ATM) : IC50 (mTOR) 은 심지어 100,000 을 초과한다: 114, 118, 120, 121, 122, 125, 126, 136, 138, 140, 141, 145, 147, 149, 157, 159, 201.
PI3K알파에 대해서, 하기의 화합물 실시예는 2000 배 이상 높은 IC50 (ATM) 을 가진다: 66, 67, 105, 108, 110, 114, 117, 120, 122, 123, 125, 126, 155, 201, 205.
PI3K베타에 대해서, 하기의 화합물 실시예는 2000 배 이상 높은 (IC50 (PI3K베타) 과 비교하여) IC50 (ATM) 을 가지며, 일부 화합물 실시예의 경우, 비율 IC50 (ATM) : IC50 (PI3K베타) 은 심지어 10,000 을 초과한다: 108, 118, 125, 136, 137, 140, 145, 149, 159, 201.
PI3K델타에 대해서, 하기의 화합물 실시예는 2000 배 이상 높은 IC50 (ATM) 을 가진다: 66, 67, 105, 108, 110, 114, 117, 120, 122, 123, 125, 126, 145, 155, 201, 205.
PI3K감마에 대해서, 하기의 화합물 실시예는 2000 배 이상 높은 IC50 (ATM) 을 가진다: 66, 67, 105, 108, 110, 114, 117, 120, 122, 123, 125, 126, 136, 145, 149, 155, 201, 205.
실시예 15: 실시예 1 내지 12 와 상응하게 또는 유사하게 제조할 수 있는 또 다른 화합물을 하기 표 4 에 나타낸다.
표 4
Figure pct00100
Figure pct00101
실시예 16: 약학 조성물
실시예 A: 주사 바이알
3 ℓ 의 이중 증류수 중의 100 g 의 본 발명에 따른 활성 화합물 및 5 g 의 인산수소 이나트륨의 용액을 2 N 염산을 사용하여 pH 6.8 로 조정하고, 멸균-여과하고, 주사 바이알에 옮기고, 멸균 조건하에서 동결 건조시키고, 멸균 조건하에서 밀폐시킨다. 각각의 주사 바이알은 5 ㎎ 의 본 발명에 따른 활성 화합물을 함유한다.
실시예 B: 좌제
20 g 의 본 발명에 따른 활성 화합물과 100 g 의 대두 레시틴 및 1400 g 의 코코아 버터의 혼합물을 용융시키고, 주형에 붓고, 냉각시킨다. 각각의 좌제는 20 ㎎ 의 본 발명에 따른 활성 화합물을 함유한다.
실시예 C: 용액
940 ㎖ 의 이중 증류수 중에서, 1 g 의 본 발명에 따른 활성 화합물, 9.38 g 의 NaH2PO4*2H2O, 28.48 g 의 Na2HPO4*12H2O 및 0.1 g 의 벤잘코늄 클로라이드로부터 용액을 제조한다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 ℓ 까지 만들고, 방사선 조사에 의해 멸균시킨다. 이 용액은 점안액의 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고
500 ㎎ 의 본 발명에 따른 활성 화합물을 무균 조건하에서 99.5 g 의 바셀린과 혼합한다.
실시예 E: 정제
1 ㎏ 의 본 발명에 따른 활성 화합물, 4 ㎏ 의 락토오스, 1.2 ㎏ 의 감자 전분, 0.2 ㎏ 의 탈크 및 0.1 ㎏ 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 통상적인 방식으로 압축하여 정제를 수득하며, 여기서, 각각의 정제는 10 ㎎ 의 본 발명에 따른 활성 화합물을 함유한다.
실시예 F: 드라제
실시예 E 와 유사하게 정제를 압축한 후, 통상적인 방식으로 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸드 및 염료의 코팅물로 코팅한다.
실시예 G: 캡슐
2 ㎏ 의 본 발명에 따른 활성 화합물을 통상적인 방식으로 경질 젤라틴 캡슐에 주입하며, 여기서, 각각의 캡슐은 20 ㎎ 의 본 발명에 따른 활성 화합물을 함유한다.
실시예 H: 앰플
60 ℓ 의 이중 증류수 중의 1 ㎏ 의 본 발명에 따른 활성 화합물의 용액을 멸균-여과하고, 앰플에 옮기고, 멸균 조건하에서 동결 건조시키고, 멸균 조건하에서 밀폐시킨다. 각각의 앰플은 10 ㎎ 의 본 발명에 따른 활성 화합물을 함유한다.
실시예 I: 흡입 스프레이
14 g 의 본 발명에 따른 활성 화합물을 10 ℓ 의 등장성 NaCl 용액에 용해시키고, 용액을 펌프 메커니즘을 갖는 표준 상업용 스프레이 용기에 옮긴다. 용액은 입 또는 코에 분무할 수 있다. 1 회 분무 샷 (약 0.1 ㎖) 은 약 0.14 ㎎ 의 투여량에 상응한다.

Claims (31)

  1. 화학식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물:
    Figure pct00102

    (식 중,
    R1 은 A 를 나타내고,
    R3 은 A 또는 H 를 나타내고,
    A 는 각 경우 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서, 서로 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 H 원자는 Hal 로 대체될 수 있고,
    Het1 은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 개의 C 원자 및 1, 2, 3 또는 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴을 나타내고, 이것은 비치환될 수 있거나 또는 서로 독립적으로 Hal, A, CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p-NY-COY, -Het2 및/또는 -SO2-Het2 로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있고,
    Het2 는 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 C 원자 및 1, 2, 3 또는 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노시클릭 포화 헤테로사이클을 나타내고, 이것은 비치환될 수 있거나 또는 A 로 일치환될 수 있고,
    HET 는 1, 2 또는 3 개의 N 원자 및 임의로 O 원자 또는 S 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이 헤테로사이클은 고리 C 원자를 통해 골격의 N 원자에 연결되고, 이 헤테로사이클은 비치환될 수 있거나 또는 서로 독립적으로 Hal, A, Het2, CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-OZ, -(CY2)p-O-Het2, -(CY2)p-O-(CY2)t-Het2, -(CY2)p-O-(CY2)t-NYY, -(CY2)p-O-(CY2)t-OY, -(CY2)p-O-(CY2)t-POAA, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p-NY-COY, -SO2-Het2, CyA, -(CY2)p-O-(CY2)t-SO2-Y, -(CY2)p-NY-SO2-Y 및 -(CY2)p-SO2-Y 로 이루어진 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환될 수 있고, 이 헤테로사이클은 비시클릭 11- 또는 12-원 방향족 헤테로사이클의 일부일 수 있고, 이 비시클릭 방향족 헤테로사이클은 전체적으로 비치환될 수 있거나 또는 서로 독립적으로 Hal, A, Het2, -CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-OZ, -(CY2)p-O-Het2, -(CY2)p-O-(CY2)t-Het2, -(CY2)p-O-(CY2)t-NYY, -(CY2)p-O-(CY2)t-OY, -(CY2)p-O-(CY2)t-POAA, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p-NY-COY, -SO2-Het2, CyA, -(CY2)p-O-(CY2)t-SO2-Y, -(CY2)p-NY-SO2-Y 및 -(CY2)p-SO2-Y 로 이루어진 군에서 선택되는 1, 2, 3 개 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    Y 는 H 또는 A 를 나타내고,
    Z 는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알케닐을 나타내고, 여기서, 서로 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 H 원자는 Hal 로 대체될 수 있고,
    CyA 는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 개의 고리 C 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고, 이것은 비치환되거나 또는 서로 독립적으로 Hal, A, CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY 및/또는 -(CY2)p-NY-COY 로 일- 또는 다치환되고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
    p 는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 을 나타내고,
    t 는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 을 나타낸다).
  2. 제 1 항에 있어서,
    Het1 이 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 개의 C 원자 및 1, 2, 3 또는 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴을 나타내고, 이것은 비치환될 수 있거나 또는 서로 독립적으로 Hal, A, CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p-NY-COY 및/또는 -SO2-Het2 로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있고,
    HET 가 1, 2 또는 3 개의 N 원자 및 임의로 O 원자 또는 S 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이 헤테로사이클은 고리 C 원자를 통해 골격의 N 원자에 연결되고, 이 헤테로사이클은 비치환될 수 있거나 또는 서로 독립적으로 Hal, A, Het2, CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-O-(CY2)t-OY, -(CY2)p-O-(CY2)t-POAA, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p-NY-COY 또는 -SO2-Het2 로 이루어진 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환될 수 있고; 비시클릭 11- 또는 12-원 방향족 헤테로사이클의 일부일 수 있고, 이 비시클릭 방향족 헤테로사이클은 전체적으로 비치환될 수 있거나 또는 서로 독립적으로 Hal, A, Het2, -CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-O-(CY2)t-OY, -(CY2)p-O-(CY2)t-POAA, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p-NY-COY 또는 -SO2-Het2 로 이루어진 군에서 선택되는 1, 2, 3 개 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    Hal 이 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
    p 가 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 을 나타내고,
    t 가 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 을 나타내는
    화학식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, HET 가, 각 경우 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의한 바와 같이, 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있는, 하기의 방향족 헤테로사이클에서 선택되는 화학식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물:
    피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 테트라졸릴; 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐; 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[4,5-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-d]피리디닐, 피라졸로[4,3-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 푸리닐, 인도질리닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,5-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-c]피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 1,6-나프티리디닐, 1,7-나프티리디닐, 1,8-나프티리디닐, 1,5-나프티리디닐, 2,6-나프티리디닐, 2,7-나프티리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[4,3-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피리도[2,3-d]피라지닐, 피리도[3,4-b]피라지닐, 피라지노[2,3-b]피라지닐, 피리미도[5,4-d]피리미디닐, 피리미도[4,5-d]피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 푸로피리디닐 및 티에노피리디닐.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, HET 가, 각 경우 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의한 바와 같이, 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있는, 하기의 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클에서 선택되는, 화학식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물:
    피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, HET 가, 각 경우 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의한 바와 같이, 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있는, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐 및 퀴놀리닐, 바람직하게는 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일 또는 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일에서 선택되는, 화학식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물.
  6. 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 방향족 헤테로사이클 HET 가, 서로 독립적으로, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1, 2, 3 개 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있는, 화학식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물:
    F, Cl, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, -CN, 2-메톡시에톡시, 2-히드록시에톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, N-메틸카르바모일 (-C(=O)-NH-CH3), 2-메틸아미노에톡시, 1-메틸-아제티딘-3-일메톡시, 트리듀테리오메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸술포닐메톡시, 메틸술포닐, 시클로프로필, 알릴옥시, 피페라지닐 및 아제티디닐옥시.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, HET 가 하기의 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클에서 선택되는, 화학식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물:
    피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 5-알릴옥시-3-플루오로피리딘-2-일, 5-(아제티딘-3-일옥시)-3-플루오로피리딘-2-일, 5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일, 3-시클로프로필피리딘-4-일, 3-시클로프로필-5-플루오로피리딘-4-일, 3,5-디플루오로피리딘-2-일, 3,5-디플루오로피리딘-4-일, 5-디플루오로메톡시-3-플루오로피리딘-2-일, 3-디플루오로메톡시-5-플루오로피리딘-4-일, 5-에톡시-3-플루오로피리딘-2-일, 3-플루오로-5-(1-메틸아제티딘-3-일메톡시)피리딘-2-일, 3-플루오로-5-메톡시피리딘-4-일, 3-플루오로-5-메톡시피리딘-2-일, 3-플루오로-5-플루오로메톡시피리딘-2-일, 3-플루오로-5-플루오로메톡시피리딘-4-일, 3-플루오로피리딘-2-일, 3-플루오로-5-메틸술포닐메톡시피리딘-2-일, 3-플루오로-5-메틸술포닐피리딘-2-일, 3-플루오로-5-(2-메틸아미노에톡시)피리딘-2-일, 3-플루오로-5-메틸피리딘-4-일, 3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일, 3-플루오로피리딘-4-일, 3-플루오로피리딘-2-일, 3-플루오로-5-피페라진-1-일피리딘-2-일, 3-클로로-피리딘-4-일, 3-에틸피리딘-4-일, 3-에틸-5-플루오로피리딘-4-일, 3-에틸-5-메틸피리딘-4-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 3-메틸피리딘-4-일, 3-메톡시피리딘-4-일, 2-시아노-피리딘-4-일, 3-시아노피리딘-4-일, 3-시아노피리딘-6-일, 3-시아노-5-플루오로피리딘-4-일, 3-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일, 3-플루오로-5-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일, 3-플루오로-5-(트리듀테리오메톡시)피리딘-4-일, 3-플루오로-5-(트리듀테리오메톡시)피리딘-2-일, 5-플루오로-3-(N-메틸카르바모일)피리딘-6-일, 5-플루오로피리미딘-2-일, 5-플루오로피리미딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-5-일, 1H-피라졸-4-일, 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일, 1,2-디메틸-1H-피라졸-4-일, 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-(테트라히드로피란-4-일)-1H-피라졸-4-일, 2-메틸-2H-피라졸-3-일, 3-메틸-1H-피라졸-4-일, 2-메틸티아졸-4-일, 3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일, 3-플루오로-1-메틸피라졸-4-일, 티아졸-2-일 및 1-메틸-1H-이미다졸릴.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 메틸인, 화학식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, Het1 이, 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의한 바와 같이, 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있는, 2, 3 또는 4 개의 C 원자 및 1, 2 또는 3 개의 N 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴인, 화학식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물.
  10. 제 9 항에 있어서, Het1 이, 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의한 바와 같이, 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있는, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 이미다졸릴에서 선택되는, 화학식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물.
  11. 제 10 항에 있어서, Het1 이, 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의한 바와 같이, 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있는, 피라졸릴인, 화학식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물.
  12. 제 10 항에 있어서, Het1 이, 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의한 바와 같이, 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있는, 트리아졸릴, 바람직하게는 1,2,3-트리아졸릴인, 화학식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물.
  13. 제 9 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, Het1 이 비치환되거나, 또는 비치환될 수 있거나 또는 할로겐, 특히 F 로 일- 또는 다치환될 수 있는 알킬에서, 또는 -OY, -NYY, 할로겐 및 -Het2, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, 아미노, 메톡시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 불소, 아제티디닐에서 서로 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되는, 화학식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물.
  14. 제 10 항에 있어서, Het1 이 하기에서 선택되는 화학식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물:
    1H-피라졸-4-일, 2H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 3-메틸-1H-피라졸-4-일, 5-메틸-1H-피라졸-3-일, 4-메틸-1H-피라졸-3-일, 1-플루오로메틸-1H-피라졸-4-일, 1-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-일, 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸릴, 3-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-4-일, 3-아미노-1H-피라졸-5-일, 2H-1,2,3-트리아졸-4-일, 3H-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일, 2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일, 2-아미노-1H-이미다졸-4-일, 6-메톡시피리딘-3-일 및 1-(아제티딘-3-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일.
  15. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, Het1 이, 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의한 바와 같이, 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있는, 6, 7 또는 8 개의 C 원자 및 1, 2 또는 3 개의 N 원자를 갖는 비시클릭 헤테로아릴인, 화학식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물.
  16. 제 15 항에 있어서, Het1 이, 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의한 바와 같이, 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있는, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 벤조디아졸릴, 바람직하게는 2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일, 2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일에서 선택되는, 화학식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이, 1, 2 또는 3 개의 C 원자를 가지며, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 H 원자가 서로 독립적으로 Hal 로 대체될 수 있는, 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 특히 바람직하게는 메틸을 나타내는, 화학식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물.
  18. 제 1 항에 있어서, 하기에서 선택되는 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물:
    Figure pct00103

    Figure pct00104

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    Figure pct00127

    Figure pct00128

    Figure pct00129
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한, 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체.
  20. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, ATM 키나아제 신호 전달의 저해/조절 및/또는 조정이 중요한 역할을 하는 질환의 치료에 사용하기 위한, 또는 ATM 키나아제의 저해에 의해 영향을 받는 질환의 치료에 사용하기 위한, 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체.
  21. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 암, 종양 및/또는 전이의 치료에 사용하기 위한, 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선 요법과 함께, 암, 종양 및/또는 전이의 치료에 사용하기 위한, 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체, 입체 이성질체.
  23. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 항암제와 함께, 암, 종양 및/또는 전이의 치료에 사용하기 위한, 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체, 입체 이성질체.
  24. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 항암제 및/또는 이온화 방사선에 대한 암 세포의 감작에 사용하기 위한, 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체.
  25. 제 1 항 내지 제 18 항, 제 21 항, 제 22 항 또는 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 종양이 편평 상피, 방광, 위, 신장, 머리, 목, 식도, 자궁 경부, 갑상선, 장, 뼈, 간, 뇌, 전립선, 비뇨 생식기, 림프계, 후두, 폐, 피부, 혈액 및 면역 체계의 질환의 군에서 선택되고, 및/또는 암이 단핵구 백혈병, 폐 선암, 소세포 폐암, 췌장암, 아교모세포종, 장암, 유방암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프계 백혈병, 만성 림프계 백혈병, 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종의 군에서 선택되는, 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체, 입체 이성질체.
  26. 유효량의 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체를, 임의로 하나 이상의 약학적으로 용인되는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  27. 제 26 항에 있어서, 또한 하나 이상의 또 다른 의약 활성 화합물, 바람직하게는 하나 이상의 항암제를 포함하는 약학 조성물.
  28. 하기의 개별 팩으로 이루어지는 키트:
    (a) 유효량의 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체, 및
    (b) 유효량의 또 다른 의약 활성 화합물, 바람직하게는 항암제.
  29. 생체외에서 단백질 키나아제, 바람직하게는 ATM 키나아제의 저해를 위한, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체의 용도.
  30. 하기의 단계를 포함하는, 바람직하게는 암 및/또는 종양의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조 방법:
    i. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체가 ATM 키나아제의 활성의 50 % 저해를 달성하는 농도가 500 nM 이하, 바람직하게는 100 nM 이하인 것을 측정하는 단계, 및
    ii. 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제조하는 단계.
  31. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체에서 선택되는 ATM 저해제.
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