BR112017020941B1 - Imidazolonilquinolinas, seus usos, composições farmacêuticas, e kit - Google Patents

Abstract

Compostos da fórmula (I), em que R1, R3, Het1 e HET possuem os significados dados de acordo com a reivindicação 1, são inibidores da ATM cinase e podem ser empregados, inter alia, para o tratamento de câncer.

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção se refere aos compostos específicos de imidazolonilquinolina e ao seu uso na inibição, regulação e/ou modulação da transdução de sinal de cinases, em particular da ATM cinase, além disso, às composições farmacêuticas que compreendem estes compostos, e ao uso dos compostos para o tratamento de doenças que se relacionam com a ATM cinase, em particular câncer.

[0002] A proteína ATM cinase serina/treonina (cinase modificada por ataxia telangiectasia) pertence à família PIKK de cinases tendo domínios catalíticos que são homólogos com as fosfoinositide-3 cinases (cinase PI3, PI3K). Essas cinases estão envolvidas em uma variedade de funções celulares chaves, tais como o crescimento celular, a proliferação celular, migração, diferenciação, sobrevivência e aderência celular. Em particular, essas cinases reagem ao dano do DNA através da ativação do bloqueio do ciclo celular e programas de reparo do DNA (DDR: resposta ao dano do DNA). A ATM é um produto do gene ATM e desempenha um papel fundamental na reparação do dano ao filamento duplo de DNA (DSB, quebra do filamento duplo) através da recombinação homóloga e junção completa não homóloga (NHEJ). O dano do filamento duplo deste tipo é particularmente citotóxico.

[0003] Uma das características constantes dos tumores em seres humanos é a sua instabilidade genômica, onde os defeitos específicos do mecanismo de reparo do DNA na maioria dos tipos de câncer são desconhecidos até esta data. Essa instabilidade representa o ponto de partida terapêutico para a quimioterapia, que foi predominantemente praticada durante algum tempo. Além disso, existem algumas síndromes em que o fator influenciador genético básico pode ser atribuído à mutação, acompanhado por uma perda de função de um gene que modula a reação ao dano do filamento duplo de DNA. Isso inclui ataxia telangiectasia, que é provocada por um gene ATM defeituoso. Uma característica comum de todas essas síndromes é que elas causam extrema sensibilidade à radiação (Lavin & Shiloh (1997) Annu Rev. Immunol. 15: 177, Rotman & Shiloh (1998) Hum. Mol. Genet. 7: 1555, incorporados aqui na sua totalidade por meio de referência). As células defeituosas da ATM são correspondentemente sensíveis aos agentes e medidas que provocam danos ao filamento duplo de DNA, o que torna a ATM um alvo atraente para a sensibilização de quimioterapia e radiação no tratamento do câncer.

[0004] Embora as moléculas de cafeína e wortmanina que foram inicialmente investigadas contra esse cenário apresentassem sensibilização de radiação, atribuída, inter alia, para a inibição da ATM, elas são, no entanto, demasiadas tóxicas in vivo para um possível uso terapêutico in vivo. Começando da estrutura química do inibidor de PI3K LY294002, a KuDOS Pharmaceuticals desenvolveu o primeiro inibidor de ATM potente e seletivo: KU-55933 (2-morfolino-6-(tiantren-1-il)-4H- piran-4-ona). Isso facilitou a sensibilização à radiação ionizante e aos agentes quimioterapêuticos de dano ao filamento duplo de DNA (Hickson, I., et al., (2004), Cancer Res 64, 9152-9159, aqui incorporado na sua totalidade por meio de referência). No entanto, o KU-55933 provou ser inadequado para uso in vivo, presumivelmente devido à sua alta capacidade lipofílica. Com base em KU-55933, KU-60019 (2- ((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-N-(5-(-6-morfolino-4-oxo-4H-piran-2-il)- 9H-tioxanten-2-il)acetamida) e KU-559403 (2-(4-metilpiperazin-1-il)-N- [5-(6-morfolino-4-oxopiran-2-il) tioxanten-2-il] acetamida) foram desenvolvidos com ligeira modificação da estrutura básica, o que permite que a solubilidade e a potência sejam melhoradas. Enquanto isso foi relatado, por exemplo, que foi possível sensibilizar as células iniciadoras de glioblastoma para a irradiação de forma segura e eficaz por KU-60019, a partir do qual se concluiu que o KU-60019 é capaz de funcionar para a sensibilização de radiação de toda uma série de tumores cerebrais (Vecchio D. et al. (2015), lnt. J. Cancer 136: 1445, aqui incorporado na sua totalidade por meio de referência).

[0005] A provisão de pequenas moléculas que eficazmente inibem, regulam e/ou modulam a transdução de sinal através das cinases, em particular a ATM cinase, é desejável e um objetivo da presente invenção.

[0006] É, além disso, desejável que os inibidores da cinase deste tipo sejam seletivos, isto é, não possuem nenhuma atividade ou possuem atividade significativamente mais baixa em comparação com outras cinases. Assim, os efeitos fora do alvo ou toxicidades associadas podem ser reduzidos.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[0007] O propósito foi surpreendentemente alcançado através de compostos da Fórmula (I) onde

[0008] R1 significa A,

[0009] R3 significa A ou H,

[0010] A em cada caso independentemente significa alquila não ramificada ou ramificada tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C, onde, independentemente um do outro, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de H podem ser substituídos por Hal,

[0011] Het1 significa heteroarila mono- ou bicíclica tendo 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de C e 1, 2, 3 ou 4 átomos de N, O e/ou S, que podem ser não substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos, independentemente um do outro, por Hal, A, CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p- NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p-NY-COY, -Het2 e/ou - SO2-Het2,

[0012] Het2 significa um heterociclo saturado monocíclico tendo 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C e 1, 2, 3 ou 4 átomos de N, O e/ou S, que podem ser não substituídos ou monossubstituídos por A,

[0013] HET significa um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros tendo 1, 2 ou 3 átomos de N e opcionalmente um átomo de O ou átomo de S, onde este heterociclo é ligado ao átomo de N da cadeia principal através de um átomo de C do anel e onde este heterociclo pode ser não substituído ou substituído por um, dois ou três substituintes, que são selecionados, independentemente um do outro, do grupo que consiste em: Hal, A, Het2, CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-OZ, -(CY2)p-O-Het2, -(CY2)p- O-(CY2)t-Het2, -(CY2)p-O-(CY2)t-NYY, -(CY2)p-O-(CY2)t-OY, -(CY2)p -O- (CY2)t-POAA, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p- NY-COY, -SO2-Het2, CyA, -(CY2)p-O-(CY2)t-SO2-Y, -(CY2)p-NY-SO2-Y, e -(CY2)p-SO2-Y, e onde este heterociclo pode ser parte de um heterociclo aromático de 11 ou 12 membros bicíclico, onde este heterociclo aromático bicíclico pode geralmente ser não substituído ou substituído por um, dois, três ou mais substituintes, que são selecionados, independentemente um do outro, do grupo que consiste em: Hal, A, Het2, -CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-OZ, -(CY2)p-O-Het2, -(CY2)p-O-(CY2)t- Het2, -(CY2)p-O-(CY2)t-NYY, -(CY2)p-O-(CY2)t-OY, -(CY2)p-O-(CY2)t- POAA, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p-NY-COY, -SO2-Het2, CyA, -(CY2)p-O-(CY2)t-SO2-Y, -(CY2)p- NY-SO2-Y, e -(CY2)p- SO2-Y,

[0014] Y significa H ou A,

[0015] Z significa alquenila não ramificada ou ramificada tendo 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C, onde, independentemente um do outro, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de H podem ser substituídos por Hal,

[0016] CyA significa cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de C do anel que é não substituído ou mono- ou polissubstituído, independentemente um do outro, por Hal, A, CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p- NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY e/ou -(CY2)p-NY-COY,

[0017] Hal significa F, CI, Br ou I, e

[0018] p significa 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6

[0019] t significa 1, 2, 3, 4, 5 ou 6,

[0020] e/ou seus derivados, sais, solvatos, tautômero, estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo suas misturas em todas as relações.

[0021] Conforme mencionado com maiores detalhes abaixo, os compostos devem ser compreendidos de uma tal maneira que os átomos, tais como, por exemplo, H, C, N, em cada caso, também incluam os isótopos mais pesados desses átomos. Isto se aplica, em particular, ao H, onde o deutério pode ser vantajosamente empregado, como demonstrado pelos exemplos.

[0022] Os compostos de acordo com a invenção têm surpreendentemente comprovado de serem potentes inibidores da ATM cinase. Ainda mais surpreendente é a seletividade para outras cinases relacionadas, tais como, por exemplo, mTOR (alvo de mamífero de rapamicina) cinase, uma outra proteína cinase da família PIK cinase (também conhecida como P13K classe IV).

[0023] Em contraste total com a presente invenção, o pedido de patente internacional WO 2010/139731 divulga que os compostos de imidazolonilquinolina descritos e reivindicados são preferivelmente inibidores das Pl3 cinases de classe I e/ou mTOR cinase. As cinases Pl3 classe I são cinases lipídicas. De modo correspondente, os dados experimentais mostram valores de IC50 para mTOR na faixa até menos de 3 nM, isto é, inibição muito forte.

[0024] Os compostos de acordo com a invenção novamente confirmam de forma impressionante como as diferenças estruturais que, a primeira vista, parecem relativamente pequenas, exercem uma influência crucial sobre a atividade biológica.

[0025] Além disso, os compostos de acordo com a invenção também se distinguem pela ausência da inibição indesejada frequentemente observada de canais iônicos cardíacos, em particular de Kv1.11 hERG, cujo bloqueio pode resultar em arritmia potencialmente fatal.

[0026] Os compostos de acordo com a invenção abrem assim possibilidades completamente novas na terapia de câncer, por exemplo, como monoterapia no caso de tumores tendo capacidade de reparo do filamento duplo de DNA defeituoso ou em combinação com radio- ou quimioterapia, em particular como radio- e quimiossensibilizadores no tratamento do câncer, particularmente preferível como radiossensibilizadores.

[0027] Os compostos de Fórmula (1) podem, portanto, ser utilizados para a inibição do câncer e para a sensibilização de células cancerosas aos agentes anticancerígenos e/ou radiações ionizantes. A invenção também se refere ao uso dos compostos da Fórmula (I) no tratamento de câncer, tumores e/ou metástases, em combinação com a radioterapia e/ou um agente anticancerígeno, preferivelmente radioterapia.

[0028] Acima e abaixo, os radicais R1, R3, Y, A, Z, CyA, Het1, Het2, HET e Hal, assim como p e t, possuem os significados indicados acima no caso da Fórmula (I), a não ser que expressamente indicado de outra maneira. No caso de múltiplas ocorrências de resíduos individuais dentro de um composto ou radical, os resíduos adotam, independentemente uns dos outros, os significados indicados, a menos que expressamente indicado de outra forma. Por exemplo, os resíduos YY no radical -NYY, em que eles podem ocorrer várias vezes, são idênticos ou diferentes, mas são preferivelmente em cada caso selecionados, independentemente um do outro, dos significados acima e/ou abaixo (por exemplo, metila e/ou etila), a menos que indicado expressamente de outro modo. No caso de múltiplas ocorrências de Y, o radical também pode ser alternativamente indicado por Y', Y", Y"' e Y"". Uma situação correspondente aplica-se aos outros resíduos ou variáveis numéricas. De modo correspondente, a formulação "cicloalquila que é não substituída ou mono- ou polissubstituída, independentemente uma da outra, por Hal, A, ... e/ou -(CY2)pNY-COY", significa que o radical de cicloalquila pode ser monossubstituído por um dos ditos substituintes, ou podem ter uma pluralidade de substituintes, os quais são selecionados, independentemente um do outro, dos ditos substituintes, no caso de cicloalquil Hal, A, CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p- NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY e/ou -(CY2)p-NY-COY, isto é, por exemplo, uma ciclo-hexila tendo os três substituintes flúor, cloro e -CH2- NH2.

[0029] Os termos aqui utilizados para a definição dos compostos geralmente são baseados nas regras da organização IUPAC para compostos químicos e nos compostos orgânicos particulares. Os termos para a explicação dos compostos acima mencionados da invenção sempre possuem os seguintes significados, a menos que seja indicado de outra forma na descrição ou reivindicações.

[0030] O termo "não substituído" significa que um radical, um grupo ou um resíduo não carrega nenhum substituinte. O termo "substituído" significa que um radical, um grupo ou um resíduo carrega um ou mais substituintes. Se apenas "substituído" for mencionado abaixo em relação a um determinado grupo ou a um certo radical cuja substituição é definida especificamente em conexão com a Fórmula (I) acima, é evidente que essa substituição corresponde àquela mencionada acima, a não ser que especificamente indicado de outra maneira. Também não é preciso dizer aqui, no sentido da invenção, que um radical pode adotar todos os significados mencionados anteriormente na descrição para o radical correspondente através da referência “o significado acima mencionado” sem a sua especificação com maiores detalhes.

[0031] "A" representa uma alquila não ramificada ou ramificada tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C, onde, independentemente um do outro, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de H podem ser substituídos por Hal. "A" é particularmente preferível alquila não ramificada ou ramificada tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, onde, independentemente um do outro, 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de H podem ser substituídos por Hal, isto é, F, CI, Br e/ou I. Desnecessário dizer que Hal nessa conexão pode representar vários halogêneos F, CI, Br, I, isto é, por exemplo, 1 H pode ser substituído por F, outro H pode ser substituído por CI. Preferência muito particular é dada à C1-4 alquila, onde, independentemente um do outro, 1, 2 ou 3 átomos de H podem ser substituídos por Hal. Uma C1-4 alquila desse tipo é, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, pentafluoroetila, 1,1,1- trifluoroetila ou bromometila, o mais preferível metila, etila, fluorometila, difluorometila ou trifluorometila. É evidente que os respectivos significados de "A" são independentes um do outro nos radicais de uma Fórmula de acordo com a invenção.

[0032] "Alquila" neste documento significa um radical de hidrocarboneto saturado, que é não ramificado (linear) ou ramificado e preferivelmente possui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C, isto é, C1-10 alquila. Exemplos de radicais de alquila são metila, etila, propila, isopropila, 1,1-, 1,2- ou 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, 1-etil-1- metilpropila, 1-etil-2-metilpropila, 1,1,2- ou 1,2,2-trimetilpropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, 1-, 2- ou 3-metilbutila, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ou 3,3- dimetilbutila, 1- ou 2-etilbutila, pentila, isopentila, neopentila, terc-pentila, 1-, 2-, 3- ou 4-metilpentila, hexila.

[0033] "Z" neste artigo significa alquenila não ramificada ou ramificada tendo 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, onde, independentemente um do outro, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de H podem ser substituídos por Hal. Alquenilas possuem pelo menos uma ligação dupla C-C, podem, em particular, também ter duas ligações duplas (dienos). Exemplos de alquenilas adequadas são vinila, alila, propenil- (CH2CH=CH2; -CH=CH-CH3; -C(=CH2)-CH3), 1-, 2- ou 3-butenila, isobutenila, 2-metil-1- ou 2-butenila, 3-metil-1-butenila, 1,3-butadienila, 2-metil-1,3-butadienila, 2,3-dimetil-1,3-butadienila, 1-, 2-, 3- ou 4- pentenila e hexenila, particularmente preferível alila.

[0034] O termo "CyA" aqui significa cicloalquila, em particular alquila cíclica tendo 3, 4, 5 6, 7 ou 8 átomos de C do anel, isto é, C3-5 cicloalquila que pode ser não substituída ou mono- ou polissubstituída, por exemplo di- ou trissubstituída, independentemente um do outro, por Hal, A, CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY e/ou -(CY2)p- NY-COY. Exemplos de cicloalquilas não substituídas ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila. Os grupos de cicloalquila não substituídos são aqui preferíveis, em particular ciclopropila.

[0035] "Het1" aqui significa um mono- ou heterociclo aromático bicíclico, isto é, hetarila ou heteroarila, tendo 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de C e 1, 2, 3 ou 4 átomos de N, O e/ou S, isto é, pelo menos um heteroátomo, que pode ser não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente um do outro, por Hal, A, CN, -(CY2)p- OY, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p-NY-COY, - Het2 e/ou -SO2-Het2.

[0036] "Het1" dessa maneira significa um radical de hidrocarboneto aromático de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15, preferivelmente de 5 a 10 membros mono- ou bicíclico que inclui pelo menos 1, se apropriado também 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos, em particular nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre, onde os heteroátomos podem ser idênticos ou diferentes. O número de átomos de nitrogênio é preferivelmente 0, 1, 2, 3 ou 4, e o número de átomos de oxigênio e enxofre é, independentemente um do outro, 0 ou 1, onde pelo menos um heteroátomo deve estar presente. Os heterociclos contendo átomos de nitrogênio são preferíveis. "Het1" pode ser selecionado, independente de outras substituições, de, por exemplo: furila, em particular 2- ou 3-furila, tienila, em particular 2- ou 3- tienila, pirrolila, em particular 1-, 2- ou 3-pirrolila, imidazolila, em particular 1-, 2-, 4- ou 5-imidazolila, pirazolila, em particular 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolila, oxazolila, em particular 2-, 4- ou 5-oxazolila, isoxazolila, em particular 3-, 4- ou 5-isoxazolila, tiazolila, em particular 2-, 4- ou 5- tiazolila, isotiazolila, em particular 3-, 4- ou 5-isotiazolila, piridila, em particular 2-, 3- ou 4-piridila, onde piridila e piridinila são utilizados de forma sinônima neste documento, pirimidinila, em particular 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinila, triazolila, em particular 1,2,3-triazol-1-, -4- ou -5-ila, 1,2,4- triazol-1-, -3- ou 5-ila, triazinila, tetrazolila, em particular 1- ou 5- tetrazolila, oxadiazolila, em particular 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ila, 1,2,4- oxadiazol-3- ou -5-ila, tiadiazolila, em particular 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5- ila, 1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ila, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ila, piridazinila, em particular 3- ou 4-piridazinila, pirazinila, indolila, em particular 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolila, isoindolila, em particular 4- ou 5-isoindolila, benzimidazolila, em particular 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolila, indazolila, em particular 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indazolila, benzopirazolila, em particular 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolila, benzoxiazolila, em particular 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolila, benzisoxazolila, em particular 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7- benzisoxazolila, benzotiazolila, em particular 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolila, benzisotiazolila, em particular 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolila, 4-, 5-, 6- ou 7-benz-2,1,3-oxadiazolila, quinolila, em particular 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolila, isoquinolila, em particular 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolila, cinolinila, em particular 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinolinila, quinazolinila, em particular 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8- quinazolinila, quinoxalinila, em particular 5- ou 6-quinoxalinila, 2-, 3-, 5, 6-, 7- ou 8-2H-benzo[1,4]-oxazinila, 1,3-benzodioxol-5-ila, 1,4- benzodioxan-6-ila, 2,1,3-benzotiadiazol-4 - ou -5-ila, 2,1,3- benzoxadiazol-5-ila, ftalazinila, indolizinila e pteridinila. A ligação "-"Het1 pode ocorrer por meio de qualquer membro do anel do grupo de heteroarila, contanto que pareça quimicamente apropriado, onde a ligação através de um átomo de C é preferida. Se apenas um dos dois anéis em um heterociclo aromático bicíclico (anéis anelados) contiver um ou mais heteroátomos, a ligação preferivelmente ocorre por meio do anel que contém os heteroátomos. Um anel não contém nenhum heteroátomo se nenhum dos átomos que formam o anel for um heteroátomo, incluindo átomos que devem ser designados para ambos os anéis. As modalidades particularmente preferidas de Het1 são mencionadas abaixo.

[0037] "Het2" neste documento é um heterociclo saturado monocíclico tendo 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C e 1, 2, 3 ou 4 átomos de N, O e/ou S, que podem ser não substituídos ou monossubstituídos por A. "Het2" preferivelmente significa um heterociclo saturado monocíclico tendo 3, 4 ou 5 átomos de C e 1 ou 2 átomos de N e/ou O. Exemplos de Het2 são aziridinila, oxiranila, tiaranila, azetidinila, oxetanila, dioxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, ditiolanila, oxazolidinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, piperazinila, dioxanila, tiomorfolinila, morfolinila, oxepanila, tiepanila, e azepanila. Os heterociclos saturados monocíclicos contendo N são preferidos, por exemplo, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila, onde estas podem ser de acordo com a definição geral não substituídas ou monossubstituídas por A. As azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila não substituídas contam entre as modalidades preferidas, particularmente preferível azetidinila e piperazinila. Além disso, tetra-hidropiranila também é preferível. A ligação "-"Het2 no grupo -SO2-Het2 tipicamente ocorre através de um átomo de C. De outra forma, isto é, por exemplo, como um substituinte de HET, a ligação pode ocorrer por meio de qualquer membro do anel do grupo heterociclo, contanto que pareça quimicamente apropriado, onde aqui também a ligação através de um átomo de C é preferível.

[0038] Para os propósitos da presente invenção, "HET" representa um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros tendo 1, 2 ou 3 átomos de N e opcionalmente um átomo de O ou um átomo de S, onde este heterociclo é ligado ao átomo de N da cadeia principal através de um átomo de C do anel e onde este heterociclo pode ser não substituído ou substituído por um, dois ou três substituintes, que são selecionados, independentemente um do outro, do grupo que consiste em: Hal, A, Het2, CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-OZ, -(CY2)p-O-Het2, -(CY2)p-O- (CY2)t-Het2, -(CY2)p-O-(CY2)t-NYY, -(CY2)p-O-(CY2)t-OY, -(CY2)p- O- (CY2)t-POAA, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p- NY-COY, -SO2-Het2, CyA, -(CY2)p-O-(CY2)t-SO2-Y, -(CY2)p-NY-SO2-Y, e -(CY2)p-SO2-Y, e onde este heterociclo pode ser parte de um heterociclo aromático de 11 ou 12 membros bicíclico, onde este heterociclo aromático bicíclico pode geralmente ser não substituído ou substituído por um, dois, três ou mais substituintes, que são selecionados, independentemente um do outro, do grupo que consiste em: Hal, A, Het2, -CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-OZ, -(CY2)p-O -Het2, -(CY2)p-O-(CY2)t- Het2, -(CY2)p-O-(CY2)t-NYY, -(CY2)p-O-(CY2)t-OY, -(CY2)p-Het2, CyA, - (CY2)p-O-(CY2)t-SO2-Y, -(CY2)p-NY-SO2-Y, e -(CY2)p-SO2Y. Em outras palavras, o segundo anel do heterociclo aromático bicíclico também pode ser correspondentemente substituído. Em uma primeira modalidade, "HET" é desse modo um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros monocíclicio, em uma segunda modalidade é um heterociclo aromático de 11 ou 12 membros bicíclico, onde deve ficar entendido que a ligação à cadeia principal de imidazolonilquinolina ocorre através do anel do heterociclo bicíclico que corresponde ao HET monocíclico. Especificamente, isto significa que, no caso de, por exemplo, sistemas anelados por benzeno, a ligação ocorre através do anel que contém os heteroátomos, contanto que os heteroátomos sejam designados para apenas um anel (e não estão envolvidos na ligação ao segundo anel). No heterociclo aromático de 11 ou 12 membros bicíclico, ambos os anéis são aromáticos. O fato de que o heterociclo bicíclico pode geralmente ser substituído por um, dois, três ou mais substituintes, é assim equivalente a estes substituintes sendo capazes de serem posicionados por toda a parte em qualquer ponto desejado do heterociclo (isto é, como desejável em qualquer uma das partes do anel).

[0039] O termo "Hal", ou também "halogêneo", "átomo de halogêneo", "substituinte de halogêneo", aqui significa um ou mais átomos de flúor (F), bromo (Br), cloro (CI) ou iodo (I). Os termos "dialogêneo", "trialogêneo" e "peralogêneo" referem-se a dois, três ou quatro substituintes, onde cada substituinte pode ser selecionado, independentemente um do outro, do grupo de F, CI, Br ou I. "Halogêneo" preferivelmente significa F, CI ou Br. F e CI são particularmente preferidos, em particular se os halogêneos forem substituintes em um grupo de alquila (haloalquila) ou alcóxi (por exemplo, CF3 e CF3O).

[0040] "CN" pode corresponder tanto a ciano quanto também a isociano, onde o significado de ciano (-CN) é preferível.

[0041] -POAA, -COOY, -CO-NYY, -COOY e -NY-COY são notações convencionais para os seguintes grupos:

[0042] O índice p preferivelmente significa 0, 1, 2 ou 3, particularmente preferível 0.

[0043] O índice t preferivelmente significa 1, 2, 3 ou 4, particularmente preferível 2.

[0044] Exemplos de -(CY2)p-OY, -(CY2)p-OZ, -(CY2)p-O-Het2, - (CY2)p-O-(CY2)t-Het2, -(CY2)p-O-(CY2)t-NYY, -(CY2)p-O-(CY2)t-OY, - (CY2)p-O-(CY2)t-POAA, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY, - (CY2)p-NY-COY, -(CY2)p-O-(CY2)t-SO2-Y, -(CY2)p-NY-SO2-Y, e - (CY2)p-SO2-Y são desse modo: -OY, -OH, -O-A, -O-CH3, -O-CHF2, -O- CH2F, -O-CH2CH3, -(CH2)p-OY, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2CH3, -O- CH=CH2, -CH2O-CH=CH2, -O-CH2-CH=CH2, -CH2-O-CH2-CH=CH2, -O- Het2, -O- CH2-Het2, -O-CH2CH2Het2, -O-CH2NYY, -O-CH2CH2-NYY, -O- CH2-NH2, -O-CH2CH2NH2, -O-CH2-NHCH3, -O-CH2CH2-NHCH3, -O-CH2-OY, -O-CH2CH2-OY, -O-CH2CH2CH2-OY, -O-CH2-OH, -O- CH2CH2-OH, -O-CH2CH2CH2-OH, -O-CH2-OA, -O-CH2CH2OA, -O- CH2CH2CH2-OA, -O-CH2-OCH3, -O-CH2CH2-OCH3, -O- CH2CH2CH2-OCH3, -O-CH2-SO2-Y, -O-CH2-SO2-CH3, -NYY, - NH2, -NHA, -NAA, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2-NYY, -CH2-NH2, -CH2- NHA, -CH2-NAA, -CH2NHCH3, -CH2-N(CH3)2, -COOY, -COOA, -CH2- COOY, -CH2-COOA, -CH2-COOCH3, -CO-NYY, -CO-NAA, -CO-NHA, - CO-NH-CH3, -CH2CO-NYY, -CH2-CO-NAA , -(CH2)p-NY-COY, - (CH2)p-NY-COA.

[0045] Correspondentemente, a invenção se refere aos compostos da Fórmula (1) em que pelo menos um dos ditos radicais possui um dos significados indicados acima. Os radicais não indicados com maiores detalhes no contexto de uma Fórmula (1), suas subFórmulas ou qualquer resíduo nela destinam-se a ter o significado indicado no caso da Fórmula (1), como aqui divulgado, para obter o objeto da invenção. Isto significa que os ditos radicais podem adotar todos os significados atribuídos a eles como descrito acima ou abaixo, incluindo todas as modalidades preferidas, sem se restringir a elas e independentemente da sua ocorrência em outro contexto particular. Em particular, é evidente que cada modalidade de um certo radical pode ser combinada com cada modalidade de um ou mais de outros radicais.

[0046] Em uma modalidade ilustrativa:

[0047] Het1 significa heteroarila mono- ou bicíclica tendo 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de C e 1, 2, 3 ou 4 átomos de N, O e/ou S, que podem ser não substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos, independentemente um do outro, por Hal, A, CN, -(CY2)p-OY, - (CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p-NY-COY e/ou - SO2-Het2,

[0048] HET significa um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros tendo 1, 2 ou 3 átomos de N e opcionalmente um átomo de O ou átomo de S, onde este heterociclo é ligado ao átomo de N da cadeia principal através de um átomo de C do anel e onde este heterociclo pode ser não substituído ou substituído por um, dois ou três substituintes, que são selecionados, independentemente um do outro, do grupo que consiste em: Hal, A, Het2, CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-O-(CY2)t-OY, -(CY2)p-O- (CY2)t-POM, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p- NY-COY ou -SO2Het2; e pode ser parte de um heterociclo aromático de 11 ou 12 membros bicíclico, onde este heterociclo aromático bicíclico pode geralmente ser não substituído ou substituído por um, dois, três ou mais substituintes, que são selecionados, independentemente um do outro, do grupo que consiste em: Hal, A, Het2, -CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p- O-(CY2)t-OY, -(CY2)p-O-(CY2)t-POAA , -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, - (CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p-NY-COY ou -SO2-Het2,

[0049] Hal significa F, CI, Br ou I,

[0050] p significa, independentemente um do outro, 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e

[0051] t significa 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.

[0052] Os compostos da Fórmula (I) onde R3 = A também podem ser representados como se segue:

[0053] onde deve ficar entendido que os grupos A podem ter o mesmo ou diferente significado.

[0054] Nas modalidades preferidas dos compostos da Fórmula (I) ou (IA), R1 representa alquila C1-C3 não substituída ou substituída, particularmente preferível metila. Correspondentemente, a presente invenção fornece compostos preferidos da seguinte Fórmula (lI):

[0055] e as alternativas onde R3 = H.

[0056] Nas modalidades preferidas dos compostos das Fórmulas (I) ou (IA) e (lI), R3 significa H ou, mais preferivelmente, alquila não ramificada ou ramificada tendo 1, 2 ou 3 átomos de C, onde 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de H podem ser substituídos, independentemente um do outro, por Hal. R3 particularmente preferível significa metila. A presente invenção assim também fornece compostos das seguintes Fórmulas (IlI) e (IV):

[0057] Em cada uma das Fórmulas (I), (lI), (IlI) e (IV), Het1 é de preferência uma heteroarila monocíclica tendo 2, 3 ou 4 átomos de C e 1, 2 ou 3 átomos de N, que podem ser não substituídos ou substituídos dado como definido no composto tendo a Fórmula (I). Het1 (em cada uma das Fórmulas mostradas) é além disso particularmente preferível selecionado de piridinila, pirimidinila, pirazolila, triazolila e imidazolila, que pode ser não substituído ou substituído como definido acima, onde pirazolila e triazolila, em particular 1,2,3-triazolila, são particularmente preferíveis.

[0058] Het1 (em cada uma das Fórmulas apresentadas) é particularmente preferível selecionado de: 1H-pirazol-4-ila, 2H-pirazol- 3-ila, 1H-pirazol-3-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, 3-metil-1H-pirazol-4-ila, 5- metil-1H-pirazol-3-ila, 4-metil-1H-pirazol-3-ila, 1-fluorometil-1H- pirazol-4-ila, 1-difluorometil-1H-pirazol-4-ila, 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ila, 1-etil-1H-pirazol-4-ila, 1- etil-3-metil-1H-pirazolila, 3-fluoro-1-metil-1H- pirazol-4-ila, 3-amino-1H-pirazol-5-ila, 2H-1,2,3-triazol-4-ila, 3H-1,2,3- triazol-4-ila, 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-ila, 2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-ila, 2-amino-1H-imidazol-4-ila, 6-metoxipiridin-3-ila e 1-(azetidin-3-il)-3- metil-1H-pirazol-4-ila. Het1 é muito preferivelmente pirazolila, que pode ser não substituído ou substituído como definido acima, e pode ser selecionado, por exemplo, de 1H-pirazol-4-ila, 2H- pirazol-3-ila, 1H- pirazol-3-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, 3-metil-1H-pirazol-4-ila, 5-metil- 1H-pirazol-3-ila, 4-metil-1H-pirazol-3-ila, 1-fluorometil-1H-pirazol-4-ila, 1-difluormetil-1H-pirazol-4-ila, 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ila, 1-etil-1H- pirazol-4-ila, 1-etil-3-metil-1H-pirazolila, 3-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4- ila, 3-amino-1H-pirazol-5-ila, onde 1H-pirazol-4-ila, 2H-pirazol-3-ila, 1H- pirazol-3-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, 3-metil-1H-pirazol-4-ila, 5- metil- 1H-pirazol-3-ila, 4-metil-1H-pirazol-3-ila, 1-fluorometil-1H-pirazol-4-ila, 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ila e 1-etil-1H-pirazol-4-ila são particularmente preferíveis. Alternativamente, Het1 é preferivelmente triazolila, que pode ser não substituído ou substituído como definido acima, e pode ser selecionado, por exemplo, de 2H-1,2,3-triazol-4-ila, 3H-1,2,3-triazol-4- ila, 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-ila, 2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-ila, particularmente preferível 2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-ila.

[0059] Em outras modalidades dos compostos de um de cada uma das Fórmulas (I), (lI), (IlI) e (IV), Het1 pode ser uma heteroarila bicíclica tendo 6, 7 ou 8 átomos de C e 1, 2, ou 3 átomos de N, que pode ser não substituído ou substituído como definido acima. Os substituintes preferidos são, de modo análogo às heteroarilas monocíclicas, Hal, A, - (CY2)p-OY, -(CY2)p-NYY, e -Het2, particularmente preferível alquila. Por exemplo, Het1 pode ser selecionado de bezimidazolila, imidazo[4,5- b]piridinila, benzodiazolila, que pode ser não substituído ou substituído como mencionado como preferível em relação à Fórmula (I) e acima, preferivelmente, por exemplo, 2-metil-3H-benzimidazol-5-ila, 3H- benzimidazol-5-ila, 2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ila.

[0060] Nas modalidades preferidas dos compostos de um de cada uma das Fórmulas (I), (II), (III) e (IV), HET é selecionado dos seguintes heterociclos aromáticos, que pode em cada caso ser não substituído ou substituído como definido acima:

[0061] HET significa, independente da possível substituição, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, imidazolila, 1-oxa-2,3-diazolila, 1-oxa-2,4-diazolila, 1-oxa-3,4-diazolila, 1-oxa-2,5- diazolila, 1-tia-2,3-diazolila, 1-tia-2,4-diazolila, 1-tia-3,4-diazolila, 1-tia- 2,5-diazolila, 1,2,3-triazolila, 1,3,4-triazolila, e tetrazolila; piridinila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila; indolila, isoindolila, benzimidazolila, indazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, pirrolo[2,3- b]piridinila, pirrolo[2,3-c]piridinila, pirrolo[3,2-b]piridinila, pirrolo-[3,2- c]piridinila, imidazo[4,5-b]piridinila, imidazo[4,5-c]piridinila, pirazolo[4,3-d]piridinila, pirazolo[4,3-c]piridinila, pirazolo[3,4- c]piridinila, pirazolo[3,4-b]piridinila, purinila, indozilinila, imidazo[1,2- a]piridinila, imidazo[1,5-a]piridinila, pirazolo[1,5-a[piridinila, pirrolo[1,2- b]-piridazinila, imidazo[1,2-c]pirimidinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, 1,6-naftiridinila, 1,7- naftiridinila, 1,8-naftiridinila, 1,5-naftiridinila, 2,6-naftiridinila, 2,7- naftiridinila, pirido[3,2-d]pirimidinila, pirido[4,3-d]pirimidinila, pirido[3,4- d]pirimidinila, pirido[2,3-d]pirimidinila, pirido[2,3-d]pirazinila, pirido[3,4- b]pirazinila, pirazino[2,3-b]pirazinila, pirimido[5,4-d]pirimidinila, pirimido[4,5-d]pirimidinila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, furopiridinila e tienopiridinila.

[0062] HET é particularmente preferível selecionado dos seguintes heterociclos aromáticos monocíclicos de 5 ou 6 membros, que pode em cada caso ser não substituído ou substituído como definido acima: piridinila, pirimidinila, pirazolila, tiazolila, imidazolila.

[0063] Estas preferências para HET também se aplicam, em particular, aos compostos das Fórmulas (I), (II), (III), (IV), em combinação com as modalidades preferidas para Het1, em particular a seleção de Het1 a partir de piridinila, pirimidinila, pirazolila, triazolila e imidazolila, assim como bezimidazolila, imidazo[4,5-b]piridinila, benzodiazolila, que podem em cada caso ser não substituídas ou substituídas como definido acima, por exemplo 1H-pirazol-4-ila, 2H- pirazol-3-ila, 1H-pirazol- 3-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, 3-metil-1H- pirazol-4-ila, 5-metil-1H-pirazol-3-ila, 4-metil-1H-pirazol-3-ila, 1- fluorometil-1H-pirazol-4-ila, 1-diluormetil-1H-pirazol-4-ila, 1,3-dimetil- 1H-pirazol-4-ila, 1-etil-1H-pirazol-4-ila, 1-etil-3-metil-1H-pirazolila, 3- fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-ila, 3-amino-1H-pirazol-5-ila, 2H-1,2,3- triazol-4-ila, 3H-1,2,3-triazol-4-ila, 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-ila, 2-metil- 2H-1,2,3-triazol-4-ila, 2-amino-1H-imidazol-4-ila, 6-metoxipiridin-3-ila e 1-(azetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-ila, 2-metil-3H-benz- imidazol-5-ila, 3H-benzimidazol-5-ila, 2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ila, e especialmente e em particular também às modalidades em que Het1 representa pirazolila, que pode ser não substituído ou substituído como definido acima e pode ser selecionado, por exemplo, de 1H-pirazol-4- ila, 2H-pirazol-3-ila, 1H-pirazol-3-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, 3-metil- 1H-pirazol-4-ila, 5-metil-1H-pirazol-3-ila, 4-metil-1H-pirazol-3-ila, 1- fluorometil-1H-pirazol-4-ila, 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ila, 1-etil-1H- pirazol-4-ila.

[0064] Dos possíveis substituintes em HET, preferência é dada a: Hal, em particular F, CI; A, em particular metila, etila, propila; Het2, em particular azetidinila, tetra-hidropiranila, piperazinila; CN; -(CY2)p-OY, - (CY2)p-OA, -(CY2)p-OH, preferivelmente em cada caso onde p = 0, 1, 2, 3; -(CY2)p-OZ, -(CY2)p-O-Het2, -O-Het2, -(CY2)p-O-(CY2)t-Het2, -O-(CY2)t- Het2, -O-(CH2)t-Het2, -(CY2)p- O-(CY2)t-NYY, -O-(CY2)t-N YY, -(CY2)p-O- (CY2)t-OY, -O-(CY2)t-OY, -O-(CY2)t-OA, -O-(CY2)t-OH, -O-(CH 2)t-OA, -O-(CH2)t-OH, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p-CO-NHA, CyA, - (CY2)p-O-(CY2)t-SO2-Y, -O-(CY2)t-SO2-Y, -O-(CY2)t-SO2-A, -(CY2)p-SO2- Y, -(CY2)p-SO2-A. Por exemplo, os heterociclos aromáticos HET de uma forma geral, e as modalidades preferidas em particular, por exemplo, piridinila, pirimidinila, pirazolila, tiazolila, imidazolila, podem em cada caso ser substituídos por um, dois, três ou mais substituintes, que são selecionados, independentemente um do outro, do grupo que consiste em: F, Cl, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, piperazinila, tetra-hidropiranila, -CN, 2-metoxietóxi, 2-hidroxietóxi, fluorometóxi, difluorometóxi, N-metilcarbamoil (-C(=O)-NH-CH3), 2- metilamino-etóxi, 1-metil-azetidin-3-ilmetóxi, trideuteriometóxi, trifluorometóxi, metilsulfonilmetóxi, metilsulfonila, ciclopropila, alilóxi, piperazinila e azetidinilóxi. Não, mono- ou dissubstituição é preferível.

[0065] Uma modalidade preferida de HET é piridinila não substituída ou substituída, por exemplo, piridinila mono- ou dissubstituída. As piridinilas monossubstituídas são preferivelmente substituídas na posição 3 do anel de piridina e ligadas através das posições 2 ou 4, as piridinilas dissubstituídas são preferivelmente substituídas nas posições 3 e 5 do anel de piridina e ligadas através das posições 2 ou 4. Esta modalidade preferida pode ser vantajosamente combinada com as modalidades preferidas de Het1, em particular as modalidades preferidas em que Het1 é pirazolila não substituída ou substituída ou alternativamente triazolila não substituída ou substituída, e em particular com as modalidades particularmente preferidas acima mencionadas.

[0066] Em outras modalidades preferidas, HET é um pirazol não substituído, mas preferivelmente mono- ou dissubstituído. Esta modalidade também pode ser vantajosamente combinada com as modalidades preferidas de Het1, em particular as modalidades preferidas em que Het1 é pirazolila não substituída ou substituída ou alternativamente triazolila não substituída ou substituída, e em particular com as modalidades particularmente preferidas acima mencionadas.

[0067] Em uma outra modalidade preferida, HET é uma pirimidina não substituída, mas preferivelmente monossubstituída, onde a pirimidina é preferivelmente substituída na posição 5 e ligada através das posições 2 ou 4. Esta modalidade também pode ser vantajosamente combinada com as modalidades preferidas de Het1, em particular as modalidades preferidas em que Het1 é pirazolila não substituída ou substituída ou alternativamente triazolila não substituída ou substituída, e em particular com as modalidades particularmente preferidas mencionadas acima.

[0068] Nas modalidades preferidas de uma de cada uma das Fórmulas (I), (II), (III), (IV), HET pode ser selecionado, por exemplo, dos seguintes heterociclos aromáticos monocíclicos de 5 ou 6 membros: piridin-2-ila, piridin-4-ila, 5-alilóxi-3-fluoropiridin-2-ila, 5-(azetidin-3-ilóxi)- 3-fluoro-piridin-2-ila, 5-cloro-3-fluoropiridin-2-ila, 3-ciclopropilpiridin-4- ila, 3-ciclopropil-5-fluoropiridin-4-ila, 3,5-difluoropiridin-2-ila, 3,5- difluoropiridin-4-ila, 5-difluorometóxi-3-fluoro- piridin-2-ila, 3- difluorometóxi-5-fluoropiridin-4-ila, 5-etóxi-3-fluoropiridin-2-ila, 3-fluoro- 5-(1-metilazetidin-3-ilmetóxi)piridin-2-ila, 3-fluoro-5-metoxipiridin-4-ila, 3-fluoro-5-metoxipiridin-2-ila, 3-fluoro-5-fluorometoxipiridin-2-ila, 3- fluoro-5-fluorometoxipiridin-4-ila, 3-fluoropiridin-2-ila, 3-fluoro-5- metilsulfonilmetoxipiridin-2-ila, 3-fluoro-5-metilsulfonilpiridin-2-ila, 3- fluoro-5-(2-metilaminoetóxi)piridin-2-ila, 3-fluoro-5-metilpiridin- 4-ila, 3- fluoro-5-metilpiridin-2-ila, 3-fluoropiridin-4-ila, 3-fluoropiridin- 2-ila, 3-fluoro-5-piperazin-1-ilpiridin-2-ila, 3-cloropiridin-4-ila, 3- etilpiridin-4-ila, 3-etil-5-fluoropiridin-4- ila, 3-etil-5-metilpiridin-4-ila, 5- fluoropiridin-2-ila, 3-metilpiridin-4-ila, 3-metoxipiridin-4-ila, 2- cianopiridin-4-ila, 3-cianopiridin-4-ila, 3-cianopiridin-6-ila, 3-ciano-5- fluoropiridin- 4-ila, 3-fluoro-5-(2-metoxietóxi)piridin-2-ila, 3-fluoro-5-(2- hidroxietóxi)piridin-2-ila, 3-fluoro-5-(trideuteriometóxi)piridin-4-ila, 3- fluoro-5-(trideuteriometóxi)piridin-2-ila, 5-fluoro-3-(N- metilcarbamoil)piridin-6-ila, 5-fluoropirimidin-2-ila, 5-fluoropirimidin-4-ila, pirimidin-2-ila, pirimidin-5-ila, 1H-pirazol-4-ila, 1-etil-3-metil-1H-pirazol- 4-ila, 1,2-dimetil-1H-pirazol-4-ila, 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ila, 1-metil- 1H-pirazol-4-ila, 1-(tetra-hidropiran-4-il)-1H-pirazol-4-ila, 2-metil-2H- pirazol-3-ila, 3-metil-1H-pirazol-4-ila, 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ila, 3- fluoro-1-metilpirazol-4-ila, tiazol-2-ila, 2-metiltiazol-4-ila, e 1-metil-1H- imidazolila. Preferência particular é dada a: 5-cloro-3-fluoropiridin-2-ila, 3,5-difluoropiridin-2-ila, 3,5-difluoropiridin-4-ila, 5-difluorometóxi-3- fluoropiridin-2-ila, 3-difluorometóxi-5-fluoropiridin-4-ila, 5-etóxi-3- fluoropiridin-2-ila, 3-fluoro-5-metóxi-piridin-4-ila, 3-fluoro-5- metoxipiridin-2-ila, 3-fluoro-5-fluorometoxipiridin-2-ila, 3-fluoro-5- fluorometoxipiridin-4-ila, 3-fluoropiridin-2-ila, 3-fluoro-5- metilsulfonilmetoxipiridin-2-ila, 3-fluoro-5-metilpiridin-4-ila, 3-fluoro-5- metilpiridin-2-ila, 3-fluoropiridin-4-ila, 3-etil-piridin-4-ila, 3-etil-5- fluoropiridin-4-ila, 3-metilpiridin-4-ila, 3-metoxipiridin-4-ila, 3-fluoro-5-(2- metoxietóxi)piridin-2-ila, 3-fluoro-5-(2-hidroxietóxi)piridin-2-ila, 3-fluoro- 5-(trideuteriometóxi)piridin-4-ila, 3-fluoro-5-(trideuteriometóxi)piridin-2- ila, 5-fluoro-pirimidin-2-ila, 5-fluoropirimidin-4-ila, 1,3-dimetil-1H-pirazol- 4-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, 1-(tetra-hidropiran-4-il)-1H-pirazol-4-ila e 2-metiltiazol-4-ila.

[0069] A preferência para os heterociclos aromáticos monocíclicos de 5 ou 6 membros mencionados acima também se aplica, em particular, aos compostos das Fórmulas (I), (lI), (III), (IV) em combinação com as modalidades preferidas para Het1, em particular a seleção de Het1 de piridinila, pirimidinila, pirazolila, triazolila e imidazolila, que podem ser não substituídas ou substituídas como definido acima e especialmente e em particular também com as modalidades em que Het1 representa pirazolila, que pode ser não substituída ou substituída como definido acima e pode ser selecionado, por exemplo, dos exemplos explicitamente mencionados acima. Eles também se aplicam, em particular, às modalidades em que Het1 representa triazolila e pode ser selecionado, por exemplo, dos exemplos explicitamente mencionados acima.

[0070] Em outras modalidades ilustrativas de uma de cada uma das Fórmulas (I), (lI), (III), (IV), HET pode ser selecionado de pirrolo[3,2- c]piridinila, pirrolo[2,3-b]piridinila e quinolinila, que podem em cada caso ser não substituídas ou substituídas como mencionado para o composto (I) e em particular para as modalidades preferidas monocíclicas. Os exemplos são 1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-ila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ila, 5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6 -ila, também em cada caso em particular em combinação com uma das modalidades preferidas de Het1 acima mencionadas.

[0071] A preferência muito particular é dada aos compostos apresentados na Tabela 1 abaixo, e derivados, sais, solvatos, tautômeros e/ou estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis, ou formas livres incluindo suas misturas em todas as relações. Tabela 1: Compostos particularmente preferidos

[0072] Cada um dos significados para R1, R3, HET e Het1 divulgados no contexto dos compostos preferidos acima também deve ser considerado como o significado preferido do radiacal correspondente, independentemente da outra substituição da estrutura básica de molécula, isto é, como possíveis significados de R1, R3, HET e Het1 em cada caso independentemente um do outro.

Preparação

[0073] Os compostos da Fórmula (I) e também os materiais de partida para a sua preparação são preparados por métodos conhecidos per se, como descrito na literatura (por exemplo, em trabalhos padrão, tais como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) e/ou são conhecidos da pessoa versada na técnica e sob condições de reação que são conhecidas e adequadas para as ditas reações. O uso também pode ser feito de variantes conhecidas per se, que não são mencionadas aqui com maiores detalhes. Os compostos de acordo com a invenção podem ser preparados por meio das sínteses ou analogamente a elas descritas com detalhes nos EXEMPLOS de 1 a 13 através de uma escolha ou adaptação adequada dos materiais de partida. Para a maioria dos compostos de acordo com a invenção, a síntese descrita no EXEMPLO 1 pode ser adequadamente modificada e assim empregada de forma análoga. Derivados de amina e ésteres de ácido borônico ou análogos que podem ser empregados nas sínteses correspondentes são resumidos abaixo no Esquema 4. Além disso, também é feita referência à divulgação WO 2010/139731, a qual deve ser incorporada em todo o seu escopo na presente divulgação por meio de referência.

[0074] O processo e a subsequente preparação da mistura de reação podem, basicamente, ser realizados como uma reação em batelada ou em um procedimento de reação contínua. O processo de reação contínua compreende, por exemplo, a reação em um reator contínuo de tanque agitado, uma cascata de tanque agitado, um circuito ou um reator de fluxo cruzado, um tubo de fluxo ou um microrreator. As mistura de reação são opcionalmente preparadas, se necessário, por meio de filtração através de fases sólidas, cromatografia, separação entre fases imiscíveis (por exemplo, extração), adsorção em suportes sólidos, solventes de extração por destilação e/ou misturas azeotrópicas, destilação seletiva, sublimação, cristalização, cocristalização ou por nanofiltração sobre membranas.

[0075] Os compostos de partida são geralmente conhecidos. Se eles forem novos, eles podem ser preparados por métodos conhecidos per se. Se desejável, os materiais de partida podem ser formados in situ por não isolá-los da mistura de reação, mas sim convertendo-os ainda nos compostos de acordo com a invenção. Da mesma maneira é possível realizar a reação de maneira gradativa.

Formas farmaceuticamente utilizáveis

[0076] Para os propósitos da invenção, os compostos de acordo com a invenção são definidos de uma tal maneira que eles também incluem derivados, sais, solvatos farmaceuticamente utilizáveis, in-cluindo hidratos, precursores dos compostos, tautômeros e formas oticamente ativas (tais como, por exemplo, estereoisômeros, diastereômeros, enantiômeros, racematos). A invenção se refere também ao uso de misturas dos compostos da Fórmula (I), por exemplo, misturas de dois diastereômeros, por exemplo, na relação 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou 1:1000. São particularmente preferíveis as misturas de compostos estereoisoméricos.

[0077] Os solvatos dos compostos são empregados para significar aduções de moléculas de solvente inertes sobre os compostos que se formam devido à sua força atrativa mútua. Os solvatos são, por exemplo, mono- ou di-hidratados ou alcoolatos.

[0078] Os derivados farmaceuticamente utilizáveis são empregados para significar, por exemplo, os sais das composições de acordo com a invenção e os assim chamados precursores ou profármacos dos compostos. Os profármacos ou precursores são empregados para significar, por exemplo, os compostos da Fórmula (I) modificados por meio de grupos de alquila ou acila, açúcares ou oligopeptídeos, que são rapidamente clivados no organismo para fornecer os compostos eficazes de acordo com a invenção. Estes também incluem derivados de polímero biodegradáveis dos compostos de acordo com a invenção, como descrito, por exemplo, em lnt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995). Qualquer composto que pode ser convertido in vivo em um agente bioativo, isto é, compostos da Fórmula (I), é um precursor no sentido desta invenção. Qualquer composto biologicamente ativo que resulte da metabolização in vivo de um composto de acordo com a invenção é um metabólito no sentido da presente invenção.

[0079] Os ditos compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados na sua forma final não salina. Por outro lado, a presente invenção também abrange o uso destes compostos na forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser derivados de vários ácidos e bases orgânicos e inorgânicos através de procedimentos conhecidos na técnica. As formas de sal farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção são na sua maioria preparadas por métodos convencionais. Se os compostos contêm um grupo de carboxila, um dos seus sais adequados pode ser formado mediante a reação do composto com uma base adequada para fornecer o sal de adição de base correspondente. Tais bases são, por exemplo, hidróxidos de metal alcalino (por exemplo hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio), hidróxidos de metal alcalinoterroso (por exemplo hidróxido de bário e hidróxido de cálcio), alcóxidos de metais alcalinos (por exemplo, etóxido de potássio e propóxido de sódio) e várias bases orgânicas, tais como piperidina, dietanolamina e N-metilglutamina. Uma base pode ser convertida no sal de adição de ácido associado utilizando um ácido, por exemplo, através da reação de quantidades equivalentes da base e do ácido em um solvente inerte, tal como, por exemplo, etanol e subsequente evaporação. Os ácidos adequados para esta reação são, em particular, aqueles que fornecem sais fisiologicamente aceitáveis, tais como, por exemplo, haletos de hidrogênio (por exemplo, cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio ou iodeto de hidrogênio), outros ácidos minerais e seus sais correspondentes (por exemplo, sulfato, nitrato ou fosfato, e outros mais), sulfonatos de alquila e monoarila (por exemplo, etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato) e outros ácidos orgânicos e seus sais correspondentes (por exemplo, acetato, trifluoroacetato, tartarato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e semelhantes. Os sais com ácidos fisiologicamente inaceitáveis, por exemplo, picratos, podem ser utilizados para o isolamento e/ou purificação dos compostos de acordo com a invenção.

[0080] Com relação ao exposto acima, pode ser visto que a expressão "sal farmaceuticamente utilizável", ou também "sal farmaceuticamente aceitável" na presente conexão, deve ser tomada para significar um composto de acordo com a invenção que está na forma de um dos seus sais, em particular se esta forma de sal do composto transmitir propriedades farmacocinéticas melhoradas em comparação com a sua forma livre. A forma de sal farmaceuticamente aceitável do composto também pode fornecer este composto com uma propriedade farmacocinética desejada pela primeira vez e pode até ter uma influência positiva sobre a farmacodinâmica do composto em relação à sua eficácia terapêutica no organismo.

[0081] Os compostos de acordo com a invenção podem ser quirais devido à sua estrutura molecular e, consequentemente, ocorrem em várias formas enantioméricas. Eles podem, portanto, existir na forma racêmica ou oticamente ativa. Visto que a atividade farmacêutica dos racematos ou estereoisômeros dos compostos da Fórmula I pode diferir, pode ser desejável utilizar os enantiômeros. Nesses casos, o produto final ou mesmo o intermediário pode ser separado em compostos enantioméricos através de medidas químicas ou físicas conhecidas da pessoa versada na técnica ou mesmo empregado como tal na síntese.

[0082] Sabe-se geralmente que os átomos podem ter massas atômicas ou números de massa que podem diferir das massas atômicas usuais de ocorrência natural ou números de massa. Exemplos de isótopos que são comercialmente disponíveis e que podem ser incorporados em um composto de acordo com a invenção por métodos conhecidos são isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, por exemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36CI. A incorporação de isótopos mais pesados, em particular deutério (2H), em um composto de acordo com a invenção possui vantagens terapêuticas que têm suas raízes na maior estabilidade metabólica deste composto marcado com isótopo. Maior estabilidade metabólica resulta diretamente em uma meia-vida in vivo aumentada, o que permite uma menor dosagem.

[0083] As definições dos átomos H, C, N, etc., como utilizados nos compostos de acordo com a invenção, portanto, também se relacionam com os isótopos mais pesados desses átomos.

[0084] Uma preferência particular é dada de acordo com a invenção ao uso de D (deutério, 2H) em vez de hidrogênio (1H). O deutério pode ser incorporado nos compostos de acordo com a invenção, por exemplo, por meio de um substituinte adequado em HET, por exemplo, trideuteriometila ou trideuteriometóxi.

Uso

[0085] Observou-se surpreendentemente que os compostos de acordo com a invenção executam a inibição específica de proteína cinases, especialmente ATM cinase. De modo correspondente, a presente invenção fornece inibidores de ATM que são selecionados a partir dos compostos de acordo com a invenção.

[0086] Como parte da invenção aqui apresentada, novos compostos de 2,3-di-hidro-1H-imidazol[4,5-c]quinolina foram fornecidos pela primeira vez. Os compostos de acordo com a invenção controlam as proteínas cinases serina/treonina, em particular a ATM cinase, com afinidade e/ou seletivamente. Os compostos da Fórmula (I) e os seus derivados são distinguidos por uma elevada especificidade e estabilidade, baixos custos de preparação e fácil manuseio. Essas propriedades formam a base para um modo de ação reprodutível e uma interação confiável e segura com as estruturas alvo correspondentes. A invenção também inclui a utilização dos presentes derivados de 2,3-di- hidro-1H-imidazol[4,5-c]quinolina para a inibição, regulação e/ou modulação da cascata de sinalização de proteínas cinases serina/treonina, em particular, ATM cinase, e oferece assim novos recursos para pesquisa e/ou diagnósticos.

[0087] A invenção, portanto, além disso, se refere ao uso de compostos de acordo com a invenção e/ou solvatos, sais, tautômeros e/ou estereoisômeros fisiologicamente aceitáveis, incluindo suas misturas em todas as proporções, para a inibição das proteínas cinases serina/treonina, em particular a ATM cinase. O termo "inibição" se refere a qualquer redução na atividade que se baseia na ação dos compostos específicos de acordo com a invenção, na medida em que estes sejam capazes de interagir com a molécula alvo de tal forma que o reconhecimento, a ligação e o bloqueio se tornem possíveis. Os compostos são distintos pela alta afinidade com a ATM cinase, garantindo ligação confiável e de preferência completo bloqueio da atividade da cinase. Os compostos são, além disso, muito seletivos, e assim permitem o reconhecimento exclusivo e direto da ATM cinase. O termo "reconhecimento" se refere aqui a qualquer tipo de interação entre o composto e as ditas moléculas alvo, em particular ligações covalentes ou não covalentes, tais como, por exemplo, uma ligação covalente, interações hidrofóbicas/hidrófilas, forças de van der Waals, atração de íons, ligações de hidrogênio, interações de ligando/receptor, pares de bases de nucleotídeos ou interações entre o epítopo e o local de ligação do anticorpo.

[0088] Os compostos de acordo com a invenção e/ou seus sais, tautômeros e/ou estereoisômeros fisiologicamente aceitáveis, incluindo suas misturas em todas as proporções, são adequados para uso no tratamento de doenças que são provocadas, mediadas e/ou propagadas pela atividade de proteínas cinases serina/treonina, em particular ATM.

[0089] A presente invenção se refere aos compostos de acordo com a invenção e/ou seus derivados, solvatos, sais, tautômeros e/ou estereoisômeros fisiologicamente aceitáveis, incluindo suas misturas em todas as proporções, para uso como medicamento.

[0090] A invenção divulga os compostos de acordo com a invenção e/ou seus sais, tautômeros e/ou estereoisômeros fisiologicamente aceitáveis, incluindo suas misturas em todas as proporções, para uso no tratamento de doenças que são provocadas, mediadas e/ou propagadas pela atividade de proteínas cinases serina/treonina, em particular a ATM cinase.

[0091] A presente invenção, portanto, também se refere aos compostos de acordo com a invenção e/ou seus derivados, solvatos, sais, tautômeros e/ou estereoisômeros fisiologicamente aceitáveis, incluindo suas misturas em todas as proporções, para uso no tratamento de doenças que são provocadas, mediadas e/ou propagadas pela atividade das proteínas cinases serina/treonina, em particular ATM cinase. A presente invenção correspondentemente também se refere ao uso de compostos de acordo com a invenção e/ou seus derivados, solvatos, sais, tautômeros e/ou estereoisômeros fisiologicamente aceitáveis, incluindo suas misturas em todas as proporções, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças provocadas, mediadas e/ou propagadas pela atividade das proteínas cinases serina/treonina, em particular a ATM cinase. Em outras palavras, a presente invenção também divulga um composto de acordo com a invenção e/ou um derivado, sal, solvato, tautômero ou estereoisômero deste farmaceuticamente utilizável, para uso no tratamento de doenças que são influenciadas pela inibição da ATM cinase.

[0092] Para a identificação de uma via de sinalização correspondente e para detectar as interações entre várias vias de sinalização, foram desenvolvidos modelos adequados ou sistemas modelos, por exemplo, modelos de cultura celular (Khwaja et al. (1997) EMBO 16: 2783) e modelos de animais transgênicos (White et al. (2001) Oncogene 20: 7064). De modo a determinar certos estágios na cascata de sinalização, a interação de compostos pode ser utilizada para modular o sinal (Stephens et al. (2000) Biochemical J 351: 95). Além disso, os compostos de acordo com a invenção também podem ser utilizados como reagentes para testar as vias de sinalização dependentes da cinase em modelos de animais e/ou de cultura celular ou nas doenças clínicas mencionadas neste pedido. Conforme aqui debatido, essas vias de sinalização são relevantes para várias doenças. Consequentemente, os compostos de acordo com a invenção são úteis na profilaxia, terapia e/ou controle da progressão de doenças que dependem das vias de sinalização com participação das proteínas cinases serina/treonina, de preferência a ATM cinase.

[0093] A presente invenção também se refere aos compostos de acordo com a invenção e/ou seus derivados, solvatos, sais, tautômeros e/ou estereoisômeros fisiologicamente aceitáveis, incluindo suas misturas em todas as proporções, para uso no tratamento de câncer, tumores e/ou metástases e para o seu uso na preparação de um medicamento para precisamente estas utilizações.

[0094] O tumor é selecionado, em particular, do grupo de doenças do epitélio escamoso, bexiga, estômago, rins, cabeça, pescoço, esôfago, colo do útero, tireoide, intestino, fígado, cérebro, próstata, trato urogenital, sistema linfático, laringe, pulmão, pele, sangue e sistema imune, e/ou o câncer é selecionado do grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma pulmonar, carcinoma de pulmão de células pequenas, câncer de pâncreas, glioblastoma, carcinoma intestinal, carcinoma de mama, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfática aguda, leucemia linfática crônica, linfoma de Hodgkin e linfoma de não Hodgkin.

[0095] A presente invenção adicionalmente se refere a um processo para a preparação de um medicamento, de preferência para uso no tratamento de câncer e/ou tumores, de preferência os tipos de câncer ou tumor mencionados acima, compreendendo:

[0096] i. a determinação de que uma concentração na qual um composto de acordo com a invenção e/ou um derivado, sal, solvato, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente utilizável deste alcança 50 % de inibição da atividade da ATM cinase é de 500 nM ou menos, de preferência 100 nM, 10 nM, 1 nM ou menos, e

[0097] ii. a preparação de uma composição farmacêutica que compreende o composto.

[0098] A determinação de 50 % de inibição da atividade da ATM cinase é de preferência aqui realizada com o auxílio do ensaio descrito neste documento (IC50 ATM).

[0099] Os compostos de acordo com a invenção e/ou seus derivados, solvatos, sais, tautômeros e/ou estereoisômeros fisiologicamente aceitáveis, incluindo suas misturas em todas as proporções, também podem ser adequados para uso no retardo dos processos de envelhecimento, onde retardo ocorre com referência à comparação da vida útil do hospedeiro tratado ou células, culturas celulares, tecidos ou seus órgãos com controles positivos e negativos correspondentes e/ou estatísticas.

[00100] A invenção, além disso, ensina um método para o tratamento de câncer, tumores e/ou metástases em que uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou seus derivados, solvatos, sais, tautômeros e/ou estereoisômeros fisiologicamente aceitáveis, incluindo suas misturas em todas as proporções, é administrada a um indivíduo a ser tratado. Os indivíduos preferidos no sentido da invenção são seres humanos ou animais, particularmente de preferência seres humanos. Sabe-se que a pessoa versada na técnica neste documento pode administrar os compostos de acordo com a invenção, os quais também podem naturalmente ser utilizados como a composição farmacêutica de acordo com a invenção, em várias dosagens, a um organismo, em particular um paciente humano. A quantidade eficaz e o tipo de administração podem ser determinados pela pessoa versada na técnica através de experiências de rotina. O ensino anterior da invenção e as suas modalidades são válidos e podem ser aplicadas sem restrições ao método de tratamento, se for apropriado.

[00101] Os compostos de acordo com a invenção, seus sais, isômeros, tautômeros, enantiômeros, diastereômeros, racematos, derivados, pró-fármacos e/ou metabólitos são eficazes não apenas no caso dos ditos quadros clínicos, mas também no diagnóstico e terapia de todas as doenças em conexão com a cascata de sinalização ATM, especialmente com vista à inibição da proliferação e migração celular.

[00102] Além disso, os inibidores de acordo com a invenção podem ser utilizados no tratamento de doenças retrovirais através da supressão da integração retroviral (R. Daniel (1999) Science 284: 644). Finalmente, os inibidores de acordo com a invenção podem ser empregados como imunomoduladores e moduladores de manutenção de telômeros.

[00103] A presente invenção se refere ainda ao uso de um composto de acordo com a invenção e/ou seu derivado, sal, solvato, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente utilizáveis para a inibição de uma proteína cinase, em particular ATM cinase in vitro.

[00104] O dito uso de compostos de acordo com a invenção e/ou seus derivados, solvatos, sais, tautômeros e/ou estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo suas misturas em todas as proporções, para a inibição de proteínas cinases serina/treonina, em particular ATM cinase, poder ocorrer em modelos in vitro ou in vivo. A susceptibilidade de uma célula particular ao tratamento com os compostos de acordo com a invenção pode ser determinada por meio de teste in vitro. Tipicamente, uma cultura da célula é incubada com um composto de acordo com a invenção em várias concentrações durante um período de tempo que é suficiente para permitir que os agentes ativos induzam a morte celular ou inibam a proliferação celular, a vitalidade celular ou migração, geralmente entre cerca de uma hora e uma semana. Para o teste in vitro, as células cultivadas a partir de uma amostra de biópsia podem ser utilizadas. A quantidade de células remanescentes após o tratamento é então determinada. O uso in vitro ocorre, em particular, nas amostras de espécies de mamífero que sofrem de câncer, tumores, metástases, distúrbios da angiogênese, doenças retrovirais, doenças imunes e/ou processos de envelhecimento patogênicos. O hospedeiro ou o paciente pode pertencer a qualquer espécie de mamífero, por exemplo, espécies de primatas, em particular seres humanos, mas também roedores (incluindo camundongos, ratos e hamsters), coelhos, cavalos, vacas, cachorros, gatos, etc. Os modelos de animais são de interesse para investigações experimentais, fornecendo um modelo para o tratamento de uma doença humana.

[00105] O teste de uma pluralidade de compostos específicos permite a seleção do composto ou composto ativo que parece ser o mais adequado para o tratamento do paciente. A dose in vivo do composto selecionado é vantajosamente combinada com a susceptibilidade da cinase e/ou gravidade da doença do doente levando em conta os dados in vitro, como um resultado de que a eficácia terapêutica é visivelmente aumentada. A dose varia dependendo do composto específico utilizado, da doença específica, do estado do paciente, etc. Uma dose terapêutica é tipicamente bastante considerável para reduzir a população de células indesejadas no tecido alvo, enquanto que a viabilidade do paciente é mantida.

[00106] O ensino da invenção aqui divulgado e suas modalidades relacionadas com o uso de compostos tais como para a preparação de um medicamento para o tratamento são válidos e podem ser aplicados sem restrições ao uso dos compostos para a inibição da atividade de cinase se parecer apropriado.

[00107] O tratamento é geralmente contínuo até que uma redução considerável tenha ocorrido, por exemplo, pelo menos cerca de 50 % de redução da carga celular, e pode ser contínuo até que essencialmente mais nenhuma célula indesejada no corpo seja detectada. Em testes deste tipo, os compostos de acordo com a invenção apresentam e provocam um efeito inibidor, que geralmente é documentadopor valores de IC50 em uma faixa adequada, de preferência na faixa micromolar e mais preferivelmente na faixa nanomolar. A cinase é, em particular, inibida na medida de 50 % se a concentração dos compostos for menor do que 1 μM, de preferência igual ou menor do que 0,5 μM, particularmente preferível menor do que 0,1 uM, 0,05 μM ou 0,001 μM. Esta concentração é chamada de valor de IC50 e é preferivelmente determinada com a ajuda do ensaio aqui descrito (IC50 ATM). De acordo com a nomenclatura hebitual, "μM" significa micromoles por litro, "nM" significa nanomoles por litro.

Ensaios

[00108] Os compostos de acordo com a invenção apresentam uma atividade biológica vantajosa que pode ser demonstrada nos testes aqui descritos, tais como, por exemplo, ensaios baseados em enzimas.

[00109] A medida da atividade de cinase é uma técnica que é bem conhecida da pessoa versada na técnica. Os sistemas de teste genéricos para a determinação da atividade de cinase utilizando substratos, por exemplo, histona (Alessi et al. (1996) FEBS Lett. 399(3): 333) são as proteínas básicas da mielina, são descritos na literatura (Campos-González & Glenney (1992) JBC 267: 14535). Vários sistemas de ensaio estão disponíveis para a identificação de inibidores de cinase. No ensaio de proximidade por cintilação (Sorg et al. (2002) J Biomolecular Screening 7: 11) e no ensaio de placa instantânea 35, a fosforilação radioativa de uma proteína ou peptídeo como substrato é avaliada utilizando ATP. Na presença de um composto inibidor, um sinal radioativo reduzido, ou nenhum, é detectável. Além disso, as tecnologias de transferência de energia de ressonância por fluorescência homogênea com resolução de tempo (HTR-FRET) e de polarização de fluorescência (FP) são úteis como métodos de ensaio (Sills et al. (2002) J Biomolecular Screening 191). Outros métodos de ELISA não radioativos utilizam fosfo-anticorpos específicos (fosfo-ABs). O fosfo-AB liga apenas o substrato fosforilado. Esta ligação pode ser detectada pela quimioluminescência utilizando um segundo anticorpo antiovino conjugado com peroxidase.

[00110] Para os propósitos da presente invenção, a inibição da atividade de ATM é de preferência determinada com a ajuda do seguinte ensaio.

Ensaio de ATM cinase - determinação da inibição de ATM (IC50 ATM):

[00111] O valor IC50 foi determinado com a ajuda de um ensaio de ATM cinase bioquimico. O ensaio consiste em duas etapas: a reação enzimática e a etapa de detecção. Em primeiro lugar, a proteína ATM (ataxia telangiectasia modificada) e a substância de teste são incubadas em diferentes concentrações com a adição de substrato proteína p53 e ATP. A ATM medeia a fosforilação de p53 em severa! posições, incluindo no aminoácido S15. A quantidade de p53 fosforilada é determinada com a ajuda de anticorpos específicos e a técnica de TR- FRET. O ensaio de ATM enzimático é realizado como TR-FRET (HTRF™, Cisbio Bioassays) baseado no ensaio de 384 reservatórios. Na primeira etapa, a ATM recombinante humana purificada (ATM humana, comprimento total, GenBank ID NM_000051, expressa em uma linhagem celular de mamífero) é incubada em tampão de ensaio durante 15 minutos com o inibidor de ATM em várias concentrações e sem substância de teste como controle negativo ou neutro. O tampão de ensaio compreende 25 mM de HEPES pH 8,0, 10 mM de Mg(CH3COO)2, 1 mM de MnCl2, 0,1 % de BSA e 0,01 % de Brij® 35, ditiotreitol 5 mM (DTT). As soluções de substância de teste foram distribuídas nas placas de microtitulação utilizando um ECHO 555 (Labcyte). Na segunda etapa, p53 marcada com cmyc recombinante humano purificado (p53 humana, comprimento total, GenBank ID BC003596, expressa nas células de inseto Sf21) e ATP são adicionados, e a mistura de reação é incubada a 22 °C durante 30 a 35 minutos. O volume de ensaio farmacologicamente relevante é de 5 μI. As concentrações finais no ensaio durante a incubação da mistura reacional são de 0,3 a 0,4 nM ATM, 50 a 75 nM p53 e 10 μM ATP. A reação enzimática é interrompida pela adição de EDTA. A formação de p53 fosforilada como o resultado da reação mediada por ATM na presença de ATP é detectada através de anticorpos específicos [marcados com o fluoroforeno európio (Eu) como doador e d2 como aceitante (Cisbio Bioassays)] que permitem FRET. 2 μI de solução de parada contendo anticorpo (HEPES 12,5 mM pH 8,0, EDTA 125 mM, cloreto de sódio 30 mM, fluoreto de potássio 300 mM, Tween-20 0,005 %, Brij® 35 0,005 %, anticorpo anti-fosfo-p53 (ser15)-Eu 0,21 nM e anticorpo anti-cmyc-d2 15 nM) são adicionados à mistura de reação. Após a incubação, geralmente durante 2 horas (entre 1,5 e 15 h), para o desenvolvimento do sinal, as placas são analisadas em uma leitora de placa (EnVision, PerkinElmer) utilizando o modo TRF (e com excitação a laser). Após a excitação do európio doador em um comprimento de onda de 340 nm, a luz de fluorescência emitida tanto do aceitante d2 em 665 nm quanto também do doador Eu em 615 nm é medida. A quantidade de p53 fosforilada é diretamente proporcional ao quociente das quantidades de luz emitida, isto é, as unidades de fluorescência relativas (RFU) em 665 nm e 615 nm. Os dados de medição foram processados por meio do software Genedata Screener. As determinações de IC50 são realizadas, em particular, mediante o ajuste de uma curva de dose/ação para os pontos de dados por meio da análise de regressão não linear.

[00112] IC50 = concentração inibidora meia-máxima

[00113] ATP = trifosfato de adenosina

[00114] TR-FRET = transferência de energia por ressonância de fluorescência com resolução de tempo

[00115] HTRF® = fluorescência homogênea com resolução de tempo

[00116] HEPES = ácido 2-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil)etanossulfônico

[00117] Mg(CH3CQO)2 = acetato de magnésio

[00118] MnCl2 = cloreto de manganês (II)

[00119] BSA = albumina de soro bovino

[00120] EDTA = tetra-acetato de etilenodiamina

[00121] TRF = fluorescência com resolução de tempo

[00122] A atividade das substâncias de acordo com a invenção no ambiente celular pode ser determinada com o auxílio do seguinte ensaio.

Ensaio celular pCHK2:

[00123] Para a identificação de substâncias que inibem a fosforilação da proteína cinase CHK2 no aminoácido treonina 68, um ensaio de análise do “alto teor” com base na imunofluorescência foi utilizado nas células HCT116.

[00124] Ensaio de imunofluorescência à base de células in vitro para a identificação de inibidores da fosforilação induzida por bleomicina de CHK2 (fosfo-Thr68) na linha celular de carcinoma do cólon humano HCT116:

[00125] As células HCT116 são semeadas em uma densidade celular definida em placas de 384 reservatórios em meio de cultura (glicose elevada DMEM, GlutaMax 2 mM, piruvato de Na 1 mM, FCS a 10 %) e incubadas durante a noite a 37 °C e 10 % de CO2. No dia seguinte, as substâncias de teste são adicionadas em uma faixa de concentração definida (1 nM a 30 μM) em combinação com bleomicina 10 μM, onde a concentração do solvente DMSO é mantida constante a 0,5 %. Após a incubação durante quatro horas a 37 °C e 10 % de CO2, as células são fixadas (5 min, 4 % de formaldeído em PBS), permeabilizadas (10 min, 0,2 % Triton X-100 em PBS) e, após o bloqueio de ligações não específicas (10 % de soro de cabra, 1 % de BSA em PBS), incubadas durante a noite a 4 °C com um anticorpo anti- pCHK2 específico (sinalização celular #2661). pCHK2 (Thr68) é determinada utilizando um anticorpo anti-coelho lgG secundário marcado com Alexa488. A coloração paralela de DNA com iodeto de propídio permite a determinação da contagem de células. O sinal de pCHK2 é detectado utilizando um gravador de imagens de alto conteúdo (Molecular Devices IMX Ultra) e análise automática de imagens utilizando o software MetaXpress pertencente ao instrumento. O número de núcleos celulares que possuem um sinal de pCHK2 acima, uma formação definida é determinada.

[00126] Além disso, o efeito, em particular a inibição, de outras cinases e assim a seletividade dos compostos de acordo com a invenção podem ser determinados com o auxílio do seguinte ensaio:

mTOR (humano)

[00127] mTOR (humano) foi incubado com 50 mM HEPES pH 7,5, 1 mM EGTA, 0,01 % Tween 20, 2 mg/mL do substrato, 3 mM MnCl2 e [y-33P-ATP] (atividade específica aproximadamente 500 cpm/pmol, concentração conforme necessário). A reação foi iniciada pela adição da solução de MgATP. Após incubação na temperatura ambiente durante 40 minutos, a reação foi interrompida pela adição de 3 % de ácido fosfórico. 10 μI da solução de reação foram então transferidos por gotejamento sobre um filtro P30 e lavados três vezes durante 5 min em ácido fosfórico 75 mM e uma vez em metanol, secado e avaliado por meio da contagem de cintilação líquida.

Pl3K p110α/p85α (humano), ensaio não radioativo

[00128] O Pl3K p110α/p85α (humano) foi incubado em um tampão de ensaio compreendendo 10 μM de 4,5-bisfosfato de fosfatidilinositol e MgATP (concentração conforme necessário). A reação foi iniciada pela adição da solução de MgATP. Após a incubação na temperatura ambiente durante 40 minutos, a reação foi interrompida pela adição de uma solução que consiste em EDTA e fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato biotinilado. Finalmente, o tampão de detecção, consistindo de um anticorpo monoclonal anti-GST marcado com európio, um domínio de GRP1 PH marcado com GST e estreptavidina aloficocianina, foi adicionado. A placa foi lida através da fluorescência homogênea com resolução de tempo (HTRF) e os sinais correspondentes foram avaliados através da Fórmula HTRF = 10000 x (Em665nm/Em620nm).

Pl3K p110f3/p85a (humano), ensaio não radioativo

[00129] 35 Pl3K p110Wp85a (humano) foi incubado em um tampão de ensaio compreendendo 10 μM 4,5-bisfosfato de fosfatidilinositol e MgATP (concentração conforme necessário). A reação foi iniciado pela adição da solução MgATP. Após um tempo de incubação de 30 min na temperatura ambiente, a reação foi interrompida pela adição de uma solução que consiste em EDTA e 3,4,5-trisfosfato de fosfatidilinositol biotinilado. Finalmente, o tampão de detecção, que consiste em um anticorpo monoclonal anti-GST marcado com európio, um domínio de GRP1 PH marcado com GST e estreptavidina aloficocianina. A placa foi lida através da fluorescência homogênea com resolução de tempo (HTRF) e os sinais correspondentes foram avaliados através da Fórmula HTRF = 10000 x (Em665nm/Em620nm).

Pl3K p110δ/p85α (humano), ensaio não radioativo

[00130] Pl3K p110δ/p85α (humano) foi incubado em um tampão de ensaio compreendendo 10 μM 4,5-bisfosfato de fosfatidilinositol e MgATP (concentração conforme necessário). A reação foi iniciada pela adição da solução MgATP. Após um tempo de incubação de 30 min na temperatura ambiente, a reação foi interrompida pela adição de uma solução que consiste em EDTA e 3,4,5-trisfosfato de fosfatidilinositol biotinilado. Finalmente, o tampão de detecção, que consiste em um anticorpo monoclonal anti-GST marcado com európio, um domínio de GRP1 PH marcado com GST e estreptavidina aloficocianina, foi adicionado. A placa foi lida através da fluorescência homogênea com resolução de tempo (HTRF) e os sinais correspondentes foram avaliados através da Fórmula HTRF = 10000 x (Em665nm/Em620nm).

Pl3K (p120Y) (humano),ensaio não radioativo

[00131] Pl3K (p120Y) (humano) foi incubado em um tampão de ensaio compreendendo 4,5-bisfosfato de fosfatidilinositol 1 μM e MgATP (concentração conforme necessário). A reação foi iniciada pela adição da solução de MgATP. Após um tempo de incubação de 30 min na temperatura ambiente, a reação foi interrompida pela adição de uma solução que consiste em EDTA e 3,4,5-trisfosfato de fosfatidilinositol biotinilado. Finalmente, o tampão de detecção, que consiste em um anticorpo monoclonal anti-GST marcado com európio, um domínio de GRP1 PH marcado com GST e estreptavidina aloficocianina, foi adicionado. A placa foi lida através de fluorescência homogênea com resolução de tempo (HTRF) e os sinais correspondentes foram avaliados através da Fórmula HTRF = 10000 x (Em665nm/Em620nm).

[00132] MgATP = 5'-O- [hidróxi({[(hidroxifosfato)óxi)fosfato)óxi)fosforil] adenosina de magnésio

[00133] MgCl2 = dicloreto de magnésio

[00134] EGTA = ácido bis(éter aminoetílico) N,N,N',N'-tetra-acético de etileno glicol Tween 20 = polissorbato 20

Medicamento/composição farmacêutica

[00135] A invenção também se refere a um fármaco ou medicamento que compreende pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou seus derivados, solvatos, sais, tautômeros e/ou estereoisômeros, incluindo suas misturas em todas as proporções.

[00136] A invenção se refere ainda a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou um dos seus derivados, sais, solvatos, tautômeros e/ou estereoisômeros fisiologicamente aceitáveis, incluindo suas misturas em todas as proporções, opcionalmente em conjunto com pelo menos um adjuvante farmaceuticamente tolerado ou opcionalmente um excipiente e/ou um adjuvante.

[00137] Um "fármaco", "medicamento" e uma "composição farmacêutica" ou "formulação de Fórmula farmacêutica" devem ser consideradas como qualquer composição que possa ser empregada na profilaxia, terapia, controle da progressão ou pós-tratamento de pacientes que, pelo menos temporariamente, apresentam uma modificação patogênica da condição geral ou da condição de partes individuais do organismo do paciente, de preferência como uma conseqüência de câncer, tumores e/ou metástases.

[00138] De modo a aumentar a ação protetora ou terapêutica dos compostos de acordo com a invenção, adjuvantes farmaceuticamente tolerados podem ser adicionados. Para os propósitos da invenção, qualquer substância que facilite, melhore ou modifique um efeito com os compostos de acordo com a invenção é um "adjuvante". Os adjuvantes conhecidos são, por exemplo, compostos de alumínio, tais como, por exemplo, hidróxido de alumínio ou fosfato de alumínio, saponinas, tais como, por exemplo, QS 21, dipeptídeo de muramila ou tripeptídeo de muramila, proteínas, tais como, por exemplo, gama-interferon ou TNF, MF 59, fosfatidibilcolina, esqualeno ou polióis. A coaplicação de albumina de ovo em adjuvante completo de Freund também pode provocar aumento da imunidade mediada por células e assim sustentar a ação de anticorpos neutralizantes formados. Além disso, o DNA, que possui uma propriedade imunoestimuladora, ou que codifica uma proteína com um efeito adjuvante, tal como, por exemplo, uma citoquina, pode ser aplicado em paralelo ou em uma construção.

[00139] A introdução da composição farmacêutica em uma célula ou organismo pode ser realizada de acordo com a invenção de qualquer maneira que permita que as cinases sejam colocadas em contato com os compostos presentes na composição, como uma consequência de que uma resposta é induzida. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada por via oral, por via transdérmica, por via transmucosa, por via transuretra, por via vaginal, por via retal, por via pulmonar, por via enteral e/ou por via parenteral. O tipo de administração selecionado depende da indicação, da dose a ser administrada, dos parâmetros específicos individuais, etc. Em particular, os vários tipos de administração facilitam a terapia específica do local, o que minimiza os efeitos colaterais e reduz a dose do composto ativo. Injeções muito particularmente preferidas são injeções intradérmicas, subcutâneas, intramusculares ou intravenosas. A administração pode ser realizada, por exemplo, com a ajuda das assim chamadas pistolas de vacinação ou por meio de seringas. Também é possível fornecer a substância como um aerossol, que é inalado pelo organismo, de preferência um paciente humano.

[00140] As formas de administração das composições farmacêuticas são preparadas utilizando excipientes e/ou diluentes sólidos ou líquidos convencionais e os auxiliares geralmente empregados que correspondem ao tipo desejado de administração em uma dosagem adequada e de uma forma conhecida per se. Assim, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis conhecidos da pessoa versada na técnica podem basicamente formar parte da composição farmacêutica de acordo com a invenção, onde a quantidade do material de excipiente que é combinado com o composto ativo para preparar uma única dose varia dependendo do indivíduo a ser tratado e do tipo de administração. Estas adições farmaceuticamente toleradas incluem sais, tampões, cargas, estabilizantes, agentes complexantes, antioxidantes, solventes, aglutinantes, lubrificantes, revestimentos de comprimidos, sabores, corantes, conservantes, ajustadores, e outros mais. Exemplos de excipientes deste tipo são água, óleos vegetais, álcoois benzílicos, alquileno glicol, polietileno glicol, Kolliphor, triacetato de glicerol, gelatina, carboidratos, tais como, por exemplo, lactose ou amido, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), estearato de magnésio, talco e vaselina.

[00141] A formulação farmacêutica pode estar na forma de um comprimido, comprimido de película, drágeas, pastilha, cápsula, pílula, pó, grânulos, xarope, suco, gotas, solução, dispersão, suspensão, supositório, emulsão, implante, creme, gel, pomada, pasta, loção, soro, óleo, líquido pulverizado, aerossóis, adesivos, gesso ou bandagem. As formas de administração oral que são preparadas são de preferência comprimidos, comprimidos de película, drágeas, pastilhas, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, xaropes, sucos, gotas, soluções, dispersões ou suspensões - incluindo como forma de depósito. Além disso, formas de medicamentos parenterais, tais como, por exemplo, supositórios, suspensões, emulsões, implantes ou soluções, devem ser consideradas de preferência soluções oleosas ou aquosas. Para aplicação tópica, o composto ativo de medicamento é formulado de uma maneira convencional com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como, por exemplo, celulose microcristalina, e opcionalmente outros auxiliares, tais como, por exemplo, umectantes, para fornecer formulações sólidas que podem ser aplicadas na pele, tais como, por exemplo, cremes, géis, pomadas, pastas, pós ou emulsões, ou para fornecer formulações líquidas que podem ser aplicadas na pele, tais como, por exemplo, soluções, suspensões, loções, soros, óleos, líquidos pulverizados ou aerossóis. A composição farmacêutica está preferivelmente na forma de uma solução de injeção. Para a preparação da solução injetável, meio aquoso, tal como, por exemplo, água destilada ou soluções salinas fisiológicas podem ser utilizadas, onde as últimas incluem sais de adição acídicos e básicos. A composição farmacêutica também pode estar na forma de uma composição sólida, por exemplo, no estado liofilizado, e é então preparada antes do uso através da adição de um agente dissolvente, tal como, por exemplo, água destilada. A pessoa versada na técnica está familiarizada com os princípios básicos da preparação dos liofilizados.

[00142] A concentração do composto ativo na formulação pode ser de 0,1 a 100 por cento em peso. É crucial que a composição farmacêutica compreenda, como composto ativo, uma quantidade eficaz do composto juntamente com os auxiliares farmaceuticamente tolerados. Os termos "quantidade eficaz" ou "dose eficaz" são aqui utilizados de modo trocável e significam uma quantidade do composto ativo farmacêutico que possui uma ação profilática ou terapeuticamente relevante sobre uma doença ou alteração patológica na célula, tecido, órgão ou mamífero. Uma "ação profilática" previne o surto de uma doença ou mesmo a infecção com um patógeno após a entrada de representantes individuais de tal forma que a subsequente propagação seja grandemente reduzida ou esteja completamente desativada. Uma "ação profilática" também inclui um aumento na função fisiológica normal. A profilaxia é aconselhável, em particular, se um indivíduo tiver predisposições para o aparecimento das doenças acima mencionadas, tais como, por exemplo, uma história familiar, um defeito de gene ou uma doença recentemente sobrevivida. Uma "ação terapeuticamente relevante" livra em parte ou totalmente de um, mais do que um ou todos os sintomas da doença ou resulta na reversão parcial ou completa de um, mais de um ou todos os parâmetros fisiológicos ou bioquímicos que estão associados ou causalmente envolvidos na doença ou mudança patológica no estado normal. O controle da progressão também é considerado um tipo de tratamento terapêutico se os compostos forem administrados em determinados intervalos de tempo, por exemplo, de modo a completamente eliminar os sintomas de uma doença. A respectiva dose ou faixa de dose para a administração dos compostos de acordo com a invenção é suficientemente grande para se obter o efeito profilático ou terapêutico desejado de indução de uma resposta biológica ou médica. Em geral, a dose variará em função da idade, constituição e gênero do paciente, e a gravidade da doença será levada em consideração. É evidente que a dose específica, a freqüência e a duração da administração são, além disso, dependentes de uma multiplicidade de fatores, tais como, por exemplo, a capacidade de direcionamento e ligação dos compostos, hábitos alimentares do indivíduo a ser tratado, tipo de administração, taxa de excreção e combinação com outros medicamentos. A dose individual pode ser ajustada tanto em relação à doença primária quanto também em relação à ocorrência de quaisquer complicações. A dose precisa pode ser estabelecida por uma pessoa versada na técnica utilizando meios e métodos conhecidos. Este ensinamento da invenção é válido e pode ser aplicado sem restrições à composição farmacêutica compreendendo os compostos de acordo com a invenção, contanto que pareça apropriado.

[00143] Em uma modalidade da invenção, os compostos são administrados em uma dose de 0,01 mg a 1 g por unidade de dosagem, de preferência entre 1 a 700 mg, particularmente preferível de 5 a 100 mg. A dose diária está, em particular, entre 0,02 e 100 mg/kg de peso corporal.

[00144] Devido à sua surpreendente inibição de cinase forte e/ou seletiva, em particular a inibição da ATM cinase, que regula os processos celulares através do reparo do DNA de filamento duplo, os compostos da invenção podem ser administrados em uma dose vantajosamente baixa, enquanto obtêm eficácia biológica similar ou mesmo superior em comparação com inibidores menos potentes ou menos seletivos. Uma dose reduzida é tipicamente associada com os efeitos colaterais médicos reduzidos. Além disso, a inibição altamente seletiva geralmente também se reflete em uma redução nos efeitos colaterais indesejados.

[00145] Todos os ditos e outros constituintes ou componentes de um medicamento ou formulação farmacêutica são familiares da pessoa versada na técnica e podem sofrer uma formulação especial para o ensino de acordo com a invenção em experiências de rotina.

Terapia de combinação

[00146] Os medicamentos e as composições farmacêuticas que compreendem os compostos de acordo com a invenção, e o uso destes compostos para o tratamento de distúrbios mediados por cinase são uma abordagem altamente promissora para uma ampla faixa de terapias, o que permite a realização de melhora direta e imediata dos sintomas em seres humanos e animais. Isto é particularmente vantajoso para o combate eficaz de doenças graves, tais como o câncer, como monoterapia, como delineado acima, ou em combinação com outras terapias, tais como, por exemplo, quimioterapia ou radioterapia. A participação fundamental da ATM nos processos de reparo do DNA e a evidência de que a deficiência de ATM cinase permite que as células dos mamíferos se tornem mais sensíveis à radiação, permitem o uso terapêutico dos inibidores específicos da ATM como parte do tratamento, por exemplo, de tumores de câncer sólidos através da terapia de irradiação e/ou quimioterapia, de preferência voltado para o dano do filamento duplo de DNA.

[00147] De modo a sustentar a ação médica, a composição farmacêutica pode correspondentemente, em uma modalidade da invenção, também compreender uma ou mais de outros compostos ativos, por exemplo, um agente anticancerígeno, onde a administração simultânea e sucessiva é concebível. A ação terapêutica da composição farmacêutica de acordo com a invenção pode consistir, por exemplo, de certos agentes anticancerígenos que têm uma melhor ação através da inibição da cinase ou o número de efeitos colaterais destes medicamentos sendo reduzido pela redução da dose. Correspondentemente, os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados em combinação com outros compostos ativos, incluindo agentes anticancerígenos.

[00148] Em uma modalidade preferida da invenção, a composição farmacêutica de acordo com a invenção é combinada com ou compreende um agente anticancerígeno. De modo correspondente, a presente invenção também se refere a um composto de acordo com a invenção e/ou um derivado, sal, solvato, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente utilizável deste para uso no tratamento de câncer, tumores e/ou metástases em combinação com pelo menos um agente anticancerígeno.

[00149] Conforme aqui utilizado, o termo "agente anticancerígeno" se refere a qualquer agente que é administrado a um pacientes com câncer, tumores e/ou metástases para o propósito de tratamento do câncer.

[00150] O agente anticancerígeno é particularmente preferível selecionado do grupo que compreende citocinas, quimiocinas, agentes pró-apoptóticos, interferons, compostos radioativos, moduladores do receptor de estrógeno, moduladores de receptor de andrógeno; moduladores do receptor retinóide, agentes citotóxicos, agentes citostáticos, inibidores da prenil-proteína transferase e inibidores da angiogênese ou suas combinações. É preferível para o agente anticâncer modifique, em particular reduzir, o metabolismo de ácido nucleico e/ou protéico, a divisão celular, a replicação de DNA, purina, pirimidina e/ou a biossíntese de aminoácido, expressão genética, processamento de mRNA, síntese protéica, apoptose ou suas combinações.

[00151] Os agentes anticancerígenos que são preferidos de acordo com a invenção são aqueles que danificam o DNA das células tumorais e assim se envolvem na replicação do DNA, na transcrição do ADN ou na expressão do gene. Em particular, são adequados para este propósito:

[00152] - agentes alquilantes, tais como altretamina, bendamustina, busulfan, carmustina, cloroambucila, clorometina, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, tosilato de improssulfano, lomustina, melfalan, mitobronitol, mitolactol, nimustina, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treossulfano, mecloroetamina, carboquona, apaziquona, fotemustina, glufosfamida, palifosfamida, pipobroman, trofosfamida, uramustina,

[00153] - compostos de platina, tais como carboplatina, cisplatina, eptaplatina, hidrato de miriplatina, oxaliplatina, lobaplatina, nedaplatina, picoplatina, satraplatina;

[00154] - inibidores de DDR (resposta ao dano de DNA), tais como inibidores da topoisomerasa, por exemplo, etoposide, irinotecano, razoxano, sobuzoxano, topotecano, camptotecina, doxorrubicina, ansacrina; inibidores da poli-(ADP-ribose)-polimerase (PARP), por exemplo, talazoparib, olaparib, veliparib, rucaparib, CEP 9722, MK4827, BGB-290; inibidores de ATR (ataxia telangiectasia e Rad3 relacionadas), por exemplo, VE-822, AZ20, AZD6738

[00155] - agentes modificadores do DNA, tais como anrubicina, bisantreno, decitabina, mitoxantrona, procarbazina, trabectedina, clofarabina, ansacrina, brostalicina, pixantrona, laromustina;

[00156] - antibióticos anticancerígenos, tais como bleomicina, dactinomicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, levamisol, miltefosina, mitomicina C, romidepsina, estreptozocina, valrubicina, zinostatina, zorrubicina, daunorrubicina, plicamicina, aclarrubicina, peplomicina, pirarrubicina;

[00157] - emissores alfa, tais como alfaradina (223Ra dicloreto, Xofgio), 211At, 213Bi, 225Ac, 227Th.

[00158] Particular preferência é dada aos inibidores de bleomicina, alfaradina e DDR, por exemplo, etoposide, irinotecano, razoxano, sobuzoxano, topotecano, camptotecina, doxorrubicina, ansacrina, talazoparib, olaparib, veliparib, rucaparib, CEP 9722, MK4827, BGB- 290; VE-822, AZ20, AZD6738.

[00159] A invenção também pode ser praticada como um kit que contém os compostos de acordo com a invenção. O kit consiste em embalagens separadas (a) de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou um derivado, sal, tautômero e/ou estereoisômero fisiologicamente aceitável deste, incluindo suas misturas em todas as proporções, e (b) de uma quantidade eficaz de um outro composto ativo. O outro composto ativo é de preferência um agente anticâncer.

[00160] O kit contém recipientes adequados, tais como, por exemplo, caixas ou caixas de papelão, garrafas individuais, bolsas ou ampolas. O kit pode conter, por exemplo, ampolas separadas, cada uma contendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou seus derivados, solvatos, sais, tautômeros e/ou estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo suas misturas em todas as relações, ou uma quantidade eficaz de um outro composto ativo medicamentoso na forma dissolvida ou liofilizada. O kit da invenção também pode conter um artigo que contenha instruções escritas ou aponte o usuário para as instruções escritas que expliquem o manuseio dos compostos da invenção.

[00161] Uma outra modalidade da presente invenção se refere aos compostos de acordo com a invenção em combinação com radioterapia e/ou com pelo menos um outro composto ativo, de preferência em combinação com radioterapia e/ou um agente anticancerígeno. Em outras palavras, uma outra modalidade da presente invenção se refere aos compostos de acordo com a invenção para uso no tratamento de cancro, tumores e/ou metástases em combinação com a radioterapia. A presente invenção se refere ainda a um composto de acordo com a invenção ou um derivado, sal, solvato, tautômero e/ou estereoisômero farmaceuticamente utilizável deste para uso na sensibilização de células cancerosas com um agente anticancerígeno e/ou radiação ionizante.

[00162] Os métodos de irradiação industrial que são utilizados clinicamente de preferência incluem irradiação de fótons (raios-X eletromagnético clássico/radiação gama), irradiação de prótons, irradiação de íons pesados (carbono ionizado) e irradiação de nêutrons, sem se restringir a estas. Estas radioterapias e outras terapias de irradiação adequadas no sentido da invenção são conhecidas pela pessoa versada na técnica, tais como, por exemplo, de Herrmann et al. (2006) Klinische Strahlenbiologie [Clinical Radiation Biology], Elsevier Munich, 4th Edition, 67-68; Bhide & Nutting (2010) BMC Medicine 8: 25; Choi & Hung (2010) Curent Urology Reports 11(3): 172. Como a aplicação mais freqüente, a irradiação de fótons foi refinada tecnicamente pelo método IMRT (radioterapia modulada pela intensidade) e por métodos de formação de imagens (radioterapia conformal tridimensional) no planejamento e desempenho da irradiação para a máxima focagem precisa possível. Os compostos de acordo com a invenção conseguem efeitos sinérgicos nas terapias e irradiações existentes e/ou restauram a eficácia das terapias e irradiações existentes. Ainda uma outra modalidade da invenção se refere ao uso de pelo menos um composto e/ou seus derivados, sais, solvatos, tautômeros e/ou estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo suas misturas em todas as proporções, para a sensibilização das células cancerosas com um agente anticancerígeno e/ou radiação ionizante (radioterapia), com a condição de que a sensibilização não ocorra in vivo no corpo humano ou animal.

[00163] A sensibilização é preferivelmente realizada ex vivo ou in vitro através da administração dos compostos nas células, culturas celulares, tecidos ou órgãos que compreendem as proteínas cinases serina/treonina. O uso ex vivo é utilizado, em particular, no caso de células animais que se originam de um organismo animal que é afetado por uma doença que é selecionada do grupo de câncer, tumores, metástases e/ou distúrbios da angiogênese. As células tratadas ex vivo podem continuar a ser mantidas em cultura para investigações subsequentes ou transferidas para um animal, que pode ser o animal hospedeiro ou outro animal. A sensibilização ex vivo de acordo com a invenção é particularmente vantajosa para testar a ação específica dos compostos, de modo que a dose in vivo pode ser pré-ajustada de forma correspondente com a avaliação desses dados ex vivo. Como um resultado, o efeito terapêutico é significativamente aumentado. Alternativamente, a invenção também é designada para uso in vivo e se refere a pelo menos um composto de acordo com o invento e/ou seus sais, tautômeros e/ou estereoisômeros fisiologicamente aceitáveis, incluindo suas misturas em todas as proporções, para uso para a sensibilização de células cancerosas com um agente anticancerígeno e/ou radiação ionizante.

[00164] Em resumo, deve observar-se que os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados individualmente e/ou em combinação com outras medidas de tratamento, tais como, por exemplo, intervenções cirúrgicas, imunoterapia, radioterapia e/ou quimioterapia. Estes últimos referem-se à terapia direcionada com qualquer NME desejado (isto é, NCE e/ou NBE) como monoterapia e/ou terapia de combinação no alvo/fora do alvo.

[00165] Todos os documentos citados na descrição destinam-se a ser incorporados na sua totalidade na divulgação da presente invenção por meio de referência.

[00166] É evidente que esta invenção não está restrita aos compostos específicos, composições farmacêuticas, usos e métodos como aqui descritos, visto que tais coisas podem variar. Além disso, é evidente que a terminologia aqui utilizada serve exclusivamente o propósito da descrição das modalidades particulares e não se destina a restringir o escopo da proteção da invenção. Como aqui utilizado no relatório descritivo, incluindo as reivindicações anexas, as formas de palavras no singular, como, por exemplo, "um" ou "o", incluem o equivalente no plural, contanto que o contexto não indique especificamente o contrário. Por exemplo, a referência a "um composto" inclui um único composto ou uma pluralidade de compostos, os quais podem, por sua vez, ser idênticos ou diferentes, ou a referência a "um método" inclui as etapas e métodos equivalentes que são conhecidos da pessoa versada na técnica.

OUTROS COMPOSTOS

[00167] Além dos compostos acima mencionados da Fórmula (I), a invenção abrange os compostos da seguinte Fórmula geral (X): em que

[00168] R1 significa A ou -(CY2)n-Ar ,

[00169] R2 significa Y, -(CY2)p-(C[YR4])s-R5 ou -Alk-R5,

[00170] R3 significa Y, -(CY2)p-COOY ou -(CY2)p-CO-NYY,

[00171] R4 significa Y, Hal, -(CY2)n-NYY, -(CY2)n-NY-COO-(CY2)n- SiA3, -(CY2)n-COOY, -CO-NYY , -CO-NY-(CY2)n-OY, -CO-NY-(CY2)n- NYY ou -SO2A,

[00172] R5 significa -(CY2)p-Ar ou -(CY2)p-Het1,

[00173] X significa CH2, O, S ou uma ligação única,

[00174] Y significa H ou A,

[00175] A significa alquila não ramificada ou ramificada tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C,

[00176] onde 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de H podem ser substituídos, independentemente um do outro, por Hal,

[00177] Alk significa alquenileno tendo 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, onde 1, 2, 3 ou 4 átomos de H podem ser substituídos, independentemente um do outro, por Hal e/ou OY,

[00178] CyA significa cicloalquila tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de C do anel que é não substituída ou mono- ou polissubstituída, independentemente um do outro, por Hal, A, CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p- NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY e/ou -(CY2)p-NY-COY,

[00179] Ar significa fenila que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída, independentemente um do outro, por Hal, A, CN, -NO2, - (CY2)p-OY, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p- COOY, -(CY2)p-CO-NYY e/ou -(CY2)p- NY-COY,

[00180] Het1 significa heteroarila mono- ou bicíclica tendo 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de C e 1, 2, 3 ou 4 átomos de N, O e/ou S, que pode ser não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída, independentemente um do outro, por Hal, A, CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, - (CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p-NY-COY e/ou -SO2-Het2,

[00181] Het2 significa um heterociclo saturado monocíclico tendo 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C e 1, 2, 3 ou 4 átomos de N, O e/ou S, que pode ser não substituído ou monossubstituído por A,

[00182] HET significa um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros tendo 1, 2 ou 3 átomos de N e opcionalmente um átomo de O ou átomo de S, onde este heterociclo é ligado ao átomo de N da cadeia principal através de um átomo de C do anel e onde este heterociclo pode ser não substituído ou substituído por um, dois ou três substituintes, que são selecionados, independentemente um do outro, do grupo que consiste em: Hal, A, Het2, -CN, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-O-(CY2)t-OY, -(CY2)p-O- (CY2)t-POAA, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p- COOY, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p- NY-COY ou -SO2-Het2; e pode ser parte de um heterociclo aromático de 11 ou 12 membros bicíclico, onde este heterociclo aromático bicíclico pode geralmente ser não substituído ou substituído por um, dois, três ou mais substituintes, que são selecionados, independentemente um do outro, do grupo que consiste em: Hal, A, Het2, CN, -(CY2)p-OY, - (CY2)p-O-(CY2)t-OY, -(CY2)p-O-(CY2)t-POAA, -(CY2)p-NYY, - (CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY, -(CY2)p-NY-COY ou -SO2Het2,

[00183] Hal significa F, CI, Br ou I,

[00184] m significa 0, 1, 2, 3 ou 4,

[00185] n, p, s, independentemente um do outro, significam 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e

[00186] t significa 1, 2, 3, 4, 5 ou 6,

[00187] e/ou seus sais, solvatos, tautômeros e estereisômeros, incluindo suas misturas em todas as relações,

[00188] sendo que, além da Fórmula (I) ou em contraste com ela, não é simultaneamente possível para R1 e R3 significar A e X significar uma ligação única, R2 significar -(CY2)p-(C[YR4])s-R5 onde p e s = 0 e R5 significar -(CY2)p-Het1 onde p = 0.

[00189] O termo "Alk" aqui significa alquenileno não ramificado ou ramificado tendo 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, isto é, C2-6 alquenilas, onde, independentemente um do outro, 1, 2, 3 ou 4 átomos de H podem ser substituídos por Hal e/ou OY. As alquenilas possuem pelo menos uma ligação dupla C-C, podem, em particular, também ter duas ligações duplas (dienos). Exemplos de alquenilenos adequados são radicais de alqueno divalentes com base em vinila, alila, propenila (-CH2CH=CH2; - CH=CH-CH3; -C(=CH2)-CH3) , 1-, 2- ou 3-butenila, isobutenila, 2-metil- 1- ou 2-butenila, 3-metil-1-butenila, 1,3-butadienila, 2- metil-1,3- butadienila, 2,3-dimetil-1,3-butadienila, 1-, 2-, 3- ou 4-pentenila e hexenila, isto é, -CH=CH-, -CH2CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(=CH2)- CH2-, -C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2CH=CH- CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=C(CH3)-CH2-, -CH2-C(CH3)=CH-, - CH=CH-CH(CH3)-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, - CH=C(CH3)-CH=CH-, -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH-, -CH=CH-CH2CH2- CH2-, -CH2-CH=CH-CH2CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-, -CH2CH2- CH2CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2- CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2, -CH2- CH2-CH2CH2-CH=CH-. "Alk" particularmente preferível significa alquenileno tendo 2 ou 3 átomos de C, onde 1 ou 2 H átomos podem ser substituídos por Hal e/ou OH. Muito particularmente preferível os seus exemplos são etenileno (-CH=CH-) e propenileno (propenodiila, - CH=CH-CH2). É evidente que os respectivos significados de "Alk" são independentes um do outro nos radicais de uma Fórmula de acordo com a invenção.

[00190] "Ar" aqui significa fenila que é não substituída ou mono-, diou trissubstituída, independentemente um do outro, por Hal, A, CN, NO2, -(CY2)p-OY, -(CY2)p-NYY, -(CY2)p-COOY, -(CY2)p-CO-NYY ou -(CY2)p- NY-COY. "Ar" particularmente preferível significa fenila que é não substituída ou mono- ou dissubstituída por Hal. Desnecessário dizer tat os respective significados de "Ar" são independentes um do outro nos radicais de uma Fórmula de acordo com a invenção. Exemplos de "Ar" adequado são, em particular, (não substituídos), fenila, o-, m- ou p-tolila, o-, m- ou p-etilfenila, o-, m- ou p-proilfenila, o-, m- ou p-isoproilfenila, o-, m- ou p-terc-butilfenila, o-, m- ou p-trifluorometilfenila, o-, m- ou p- fluorofenila, o-, m- ou p-bromofenila, o-, m- ou p-clorofenila, o-, m- ou p- hidroxifenila, o-, m- ou p-metoxifenila, o-, m- ou p-nitrofenila, o-, m- ou p-aminofenila, o-, m- ou p-metilaminofenila, o-, m- ou p- dimetilaminofenila, o-, m- ou p-aminocarbonilfenila, o-, m- ou p-carboxifenila, o-, m- ou p-metoxicarbonilfenila, o-, m- ou p- etoxicarbonilfenila, o-, m- ou p-acetilfenila, o-, m- ou p-formilfenila, o-, m- ou p-cianofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-difluorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-diclorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5- dibromofenila, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5-triclorofenila, p-iodofenila, 4-fluoro-3-clorofenila, 2-fluoro-4-bromofenila, 2,5-difluoro- 4-bromofenila ou 2,5-dimetil-4-clorofenila.

[00191] As definições e significados preferidos ou modalidades mencionadas em conexão com os compostos da Fórmula (I) se aplicam em relação ao outras variáveis, radicais e substituintes.

[00192] Nos compostos da Fórmula (X), R1 pode representar A, preferivelmente C1-C3 alquila não substituída ou substituída, particularmente preferível metila. Correspondentemente, a presente invenção fornece compostos das seguintes Fórmulas:

[00193] Ainda preferivelmente, R3 representa Y, isto é, H ou A, ou Hal. R3 particularmente preferível representa A, em particular alquila não ramificada ou ramificada tendo 1, 2, ou 3 átomos de C, onde 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de H podem ser substituídos, independentemente um do outro, por Hal. R3 particularmente preferível significa C1-3 alquila não substituída e particularmente preferível metila.

[00194] Correspondentemente, a presente invenção fornece compostos das seguintes Fórmulas:

EXEMPLOS

[00195] A invenção é explicada com maiores detalhes abaixo com referência aos exemplos não limitativos das modalidades específicas. Os exemplos (em particular exemplos de composto) devem, em particular, ser interpretados de uma tal forma a que eles não estejam restritos às combinações de características especificamente ilustradas, mas, em vez disso, as características ilustrativas podem, por sua vez, ser livremente combinadas contanto que o objetivo da invenção seja alcançado.

Métodos analíticos

[00196] A RMN (1H) foi realizada com os seguintes parâmetros. Instrumentos: Bruker Avance DRX 500, Bruker Avance 400, Bruker DPX 300

[00197] Condições padrão (diferentes em casos individuais)

[00198] Referência: TMS

[00199] TD (domínio do tempo = número de pontos de dados ou resolução digital): 65536

[00200] Solvente: DMSO-d6

[00201] NS (= número de varreduras): 32

[00202] SF (frequência do espectrômetro): ver acima

[00203] TE (temperatura): 297 K

[00204] As constantes de acoplamento (J) são indicadas em hertz (Hz)

[00205] A HPLC-MS foi realizada com os seguintes parâmetros. Instrumentos:

[00206] - Shimadzu LCMS-2020,

[00207] - Shimadzu SP-M20A 2010EV

[00208] - Shimadzu UFLC-MS 2010EV

[00209] Colunas utilizadas:

[00210] - Shim-pack VP-ODS,

[00211] - Shim-pack XR-ODS,

[00212] - Kinetex XB-C18 100A,

[00213] - Xbridge BEH C18,

[00214] - Gemini-NX 3u C18 110A

[00215] - ACE UltraCore 2.5 SuperC18

[00216] Métodos: gradientes de solvente com

[00217] - A: água + 0,1 % de ácido fórmico, B: acetonitrila + 0,1 % de ácido fórmico;

[00218] - A: água + 0,05 % de ácido trifluoroacético, B: acetonitrila + 0,05 % de ácido trifluoroacético

[00219] - A: água + 5 mM de carbonato de amônio, B: acetonitrila

[00220] Comprimento de onda de detecção: 220 nm

[00221] Tipo de MS: API-ES Descrição das sínteses EXEMPLO 1: Síntese de 1-(3-fluoro-2-piridil)-7-metóxi-3-metil-8-(1- metilpirazol-4-il)imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (Exemplo de Composto 14) Esquema 1: Síntese do Exemplo de Composto 14 a. Síntese de ácido 5-bromo-4-metóxi-2-[[(E)-2-nitrovinil]amino]benzoico

[00222] Nitrometano (0,63 mL, 11,7 mmol) foi adicionado por gotejamento na temperatura ambiente a uma solução de hidróxido de sódio (14,7 g, 368 mmol) em água (33 mL) com agitação . A mistura foi subsequentemente aquecida lentamente a 45 °C durante 5 minutos com agitação. A solução de reação foi depois esfriada para a temperatura ambiente, e nitrometano (0,63 mL, 11,7 mmol) foi novamente adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi subsequentemente agitada durante mais 10 minutos, durante o qual uma solução avermelhada transparente se formou. Após breve aquecimento (5 minutos) a 50 °C, a mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e extraída por decantação em gelo (11 g). A solução aquosa foi cuidadosamente acidificada para o pH < 2 utilizando ácido clorídrico conc. e subsequentemente adicionada de imediato a uma solução de ácido 2- amino-5-bromo-4-metoxibenzoico (8,00 g, 32,5 mmol) em água (259 mL), acidificada utilizando ácido clorídrico conc. (126 mL, 2,75 mol), com agitação. A suspensão obtida foi agitada durante a noite e subsequentemente filtrada. O resíduo foi secado a 50°, fornecendo 9,60 g (93 %) de ácido 5-bromo-4-metóxi-2-[[(E)-2-nitrovinil]amino]benzoico como um sólido incolor. b. Síntese de 6-bromo-7-metóxi-3-nitro-1H-quinolin-4-ona

[00223] Ácido bromo-4-metóxi-2-((E)-2-nitrovinilamino)benzoico (4,0 g, 12,6 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (150 mL). 1,1'- Carbonildiimidazol (3,07 g, 18,9 mmol) foi subsequentemente adicionado na temperatura ambiente com agitação. A solução de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Acetonitrila (120 mL) foi subsequentemente adicionado. A suspensão obtida foi esfriada e depois extraída por filtração. O resíduo amarelo foi lavado com éter dietílico e secado durante a noite a 40 °C, fornecendo 3,0 g (80 %) de 6-bromo-7-metóxi-3-nitro-1H- quinolin-4-ona como sólido incolor. c. Síntese de 6-bromo-4-cloro-7-metóxi-3-nitroquinolina

[00224] Bromo-7-metóxi-3-nitro-1H-quinolin-4-ona (2,50 g, 8,36 mmol) foi inicialmente introduzida sob uma atmosfera de nitrogênio seco. Cloreto de fosforila (20 mL, 215 mmol) e N,N-dimetilformamida (0,13 mL, 1,68 mmol) foram subsequentemente adicionados. A solução de reação foi aquecida a 115 °C durante 12 horas com agitação. A mistura foi subsequentemente evaporada em vácuo, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila = 87:13, proporções em volume), fornecendo 2,40 g (90 %) de 6-bromo-4-cloro-7-metóxi-3-nitroquinolina como sólido incolor. d. Síntese de 6-bromo-N-(3-fluoro-2-piridil)-7-metóxi-3-nitroquinolin-4- amina

[00225] 3-Fluoropiridin-2-amina (390 mg, 3,48 mmol), dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 mL), foi inicialmente introduzida sob uma atmosfera de nitrogênio seco. Hidreto de sódio (630 mg, 26,3 mmol) foi subsequentemente adicionado à solução, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante mais 5 minutos. 6-Bromo-4-cloro-7- metóxi-3-nitroquinolina (1,00 g, 3,15 mmol) foi depois adicionada à mistura de reação, a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos, e a reação foi subsequentemente concluída mediante a adição de gelo-água (100 mL). A solução aquosa foi extraída três vezes com 100 mL de acetato de etila de cada vez. As fases orgânicas combinadas foram secadas por sulfato de sódio anidro, extraídas por filtração e evaporadas para secura em vácuo, fornecendo 1,0 g (81 %) de 6-bromo-N-(3- fluoro-2-piridil)-7-metóxi-3-nitroquinolin- 4-amina como um sólido amarelo. e. Síntese de 6-bromo-N-4-(3-fluoro-2-piridil)-7-metoxiquinolina-3,4- diamina

[00226] 6-Bromo-N-(3-fluoro-2-piridil)-7-metóxi-3-nitroquinolin-4- amina (1,0 g, 2,54 mmol) dissolvida em metanol (50 mL) foi inicialmente introduzida sob uma atmosfera de gás protetor de nitrogênio. Ni Raney (100 mg, 1,17 mmol) foi subsequentemente adicionado à solução, e a mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na pressão atmosférica durante 30 minutos. Após aeração com nitrogênio, a suspensão foi filtrada, e o filtrado foi evaporado para secura em vácuo, fornecendo 0,8 g (87 %) de 6-bromo-N-4-(3-fluoro-2-piridil)-7- metoxiquinolina-3,4-diamina como um sólido amarelo. f. Síntese de 8-bromo-1-(3-fluoro-2-piridil-)7-metóxi-3H-imidazo[4,5- c]quinolin-2-ona

[00227] 6-Bromo-N-4-(3-fluoro-2-piridil)-7-metoxiquinolina-3,4- diamina (0,8 g, 2,20 mmol) dissolvida em tetra-hidrofurano foi inicialmente introduzida. 1,1'-Carbonildiimidazol (1,78 g, 11,0 mmol) e base de Hünig (1,42 g, 11,0 mmol) foram subsequentemente adicionados. A solução de reação foi aquecida a 40 °C com agitação durante 2 horas. A reação foi depois concluída mediante a adição de gelo-água (200 mL). A fase aquosa foi extraída três vezes com 50 mL de acetato de etila de cada vez. As fases orgânicas combinadas foram secadas por sulfato de sódio anidro, extraídas por filtração e evaporadas para secura em vácuo, fornecendo 0,8 g (93 %) de 8-bromo-1-(3- fluoro- 2-piridil)-7-metóxi-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona como um sólido amarelado. g. Síntese de 8-bromo-1-(3-fluoro-2-piridil)-7-metóxi-3- metilimidazo[4,5-c]- quinolin-2-ona

[00228] 8-Bromo-1-(3-fluoro-2-piridil)-7-metóxi-3H-imidazo[4,5- c]quinolin-2-ona (0,8 g, 2,06

[00229] 5 mmol), dissolvida em N,N-dimetilformamida (10 mL), foi inicialmente introduzida sob uma atmosfera protetora de nitrogênio seco. Hidreto de sódio (412 mg, 17,2 mmol) e iodeto de metila (1,46 g, 10,3 mmol) foram subsequentemente adicionados. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante uma hora. A reação foi subsequentemente concluída mediante a adição de gelo-água (100 mL). O precipitado obtido foi extraído por filtração e secado em vácuo, fornecendo 0,6 g (72 %) de 8-bromo-1-(3-fluoro-2-piridil)-7-metóxi-3- metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona como um sólido amarelado. h. Síntese de 1-(3-fluoro-2-piridil)-7-metóxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4- il)-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (Exemplo de Composto 14)

[00230] 8-Bromo-1-(3-fluoro-2-piridil)-7-metóxi-3-metilimidazo[4,5- c]quinolin-2-ona (150 mg,

[00231] 0,37 mmol), 1-metil-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (93 mg, 0,45 mmol), Pd(PPh3)4 (43 mg, 0,04 mmol) e carbonato de potássio (103 mg, 0,75 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e água (3 mL) foram inicialmente introduzidos sob uma atmosfera de gás inerte de argônio em um mecanismo vedado. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 2 horas com agitação. A mistura foi subsequentemente esfriada para a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi evaporada para secura em vácuo. O resíduo foi pré-purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etila/metanol = 10:1, proporções em volume). O eluato foi evaporado para secura, e o produto bruto obtido foi submetido à purificação final por meio de RP-HPLC preparativa (água/acetonitrila). A evaporação das frações de produto forneceu 1-(3-fluoro-2-piridil)-7-metóxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4- il)imidazo[4,5-c]-quinolin-2-ona (60 mg, 40 %, Exemplo de Composto 14) como um sólido incolor. EXEMPLO 2: Síntese de 7-metóxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)-1- tiazol-2-il-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (Exemplo de Composto 47) Esquema 2: Síntese do Exemplo de Composto 47 i. Síntese de 8-bromo-7-metóxi-2-oxo-3H-imidazo[4,5-c]quinolina-1- carboxilato de terc-butila

[00232] N-(3-amino-6-bromo-7-metoxiquinolin-4-il)carbamato de terc-Butila (50,0 mg, 0,14 mmol), carbonato de ditriclorometila (119 mg, 0,40 mmol) e trietilamina (0,18 mL, 1,29 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (3 mL) e agitados a 25 °C durante 2 horas. A mistura foi evaporada para secura em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (acetato de etila:metanol = 10:1, proporções em volume), fornecendo 50,0 mg (93 %) de 8-bromo-7-metóxi-2-oxo- 3H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-carboxilato de terc-butila como um sólido incolor. k. Síntese de 7-metóxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)-1-tiazol-2- ilimidazo[4,5-c]-quinolin-2-ona

[00233] 7-Metóxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-2-ona (20 mg, 0,06 mmol), 2-bromo-1,3-tiazol (20 mg, 0,12 mmol), Cul (20,00 mg, 0,11 mmol), K3PO4 (50 mg, 0,24 mmol) foram absorvidos em tolueno (4 mL) sob argônio em um frasco de reação que pode ser lacrado. (1S,2S)-1-N,2-N-Dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (30 mg, 0,21 mmol) foi subsequentemente adicionada na temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 100 °C durante 18 horas com agitação. A solução esfriada foi evaporada para secura em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (água /0,05 % de NH4HCO3 : acetonitrila = 10:1), fornecendo 10 mg (43 %) de 7-metóxi- 3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)-1-tiazol-2-ilimidazo-[4,5-c]quinolin-2-ona como um sólido incolor. EXEMPLO 3: Síntese de 1-[5-(azetidin-3-ilmetóxi)-3-fluoropiridin-2-il]-7- metóxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-diidroimidazo[4,5- c]quinolin-2-ona

[00234] i. 1-(5-Benzilóxi-3-fluoro-2-piridil)-7-metóxi-3-metil-8-(1- metilpirazol-4-il)imidazo-[4,5-c]quinolin-2-ona (1,1 g, 2,15 mmol), MeOH (200 mL), e Pd/C (229 mg, 2,15 mmol) foram inicialmente introduzidos em um frasco de gargalo redondo de 500 mL, o frasco foi esguichado com H2 e uma atmosfera de H2 foi mantida. A solução foi agitada na temperatura ambiente durante 8 horas. O sólido foi extraído por filtração, e a mistura foi evaporada em vácuo, fornecendo 740 mg (80 %) de 1- (3-fluoro-5-hidróxi-2-piridil)-7-metóxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)- imidazo[4,5-c]quinolin-2 -ona como um sólido branco.

[00235] ii. 1-(3-Fluoro-5-hidróxi-2-piridil)-7-metóxi-3-metil-8-(1- metilpirazol-4-il)imidazo-[4,5-c]quinolin-2-ona (100 mg, 0,23 mmol, 98 %), 3-(bromometil)azetidina 1-terc-butil- carbamato (80 mg, 0,32 mmol), carbonato de potássio (66,2 mg, 0,48 mmol) e N,N- dimetilformamida (10 mL) foram inicialmente introduzidos em um frasco de reação de 30 mL. A solução foi agitada a 50 °C durante a noite. A reação foi depois concluída mediante a adição de 10 mL de água. A solução foi depois extraída três vezes com 10 mL de acetato de etila de cada vez, as fases orgânicas combinadas foram secadas por sulfato de sódio anidro, extraídas por filtração e evaporadas em vácuo, fornecendo 160 mg (>100 %) de 3-[[5-fluoro-6-[7-metóxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4- il)-2-oxoimidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-3-piridil]oximetil]azetidina 1- terc-butilcarbamato como um óleo amarelo.

[00236] iii. 3-[[5-FIuoro-6-[7-metóxi-3-metil-8-(1-metilpirazoI-4-il)-2- oxoimidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-3-piridil]oximetil]azetidina 1-terc- butilcarbamato (160 mg, 0,27 mmol, 99 %), diclorometano (5 mL) e ácido trifluoroacético (1 mL) foram inicialmente introduzidos em um balão de 50 mL. A solução foi agitada a 25 °C durante a noite. O produto bruto obtido foi purificado por meio de HPLC preparativa, fornecendo 30 mg (21 %) de 1-[5-(azetidin- 3-ilmetóxi)-3-fluoropiridin-2-il]-7-metóxi-3- metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-diidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona como um sólido amarelo. EXEMPLO 4: Síntese de 1-(3-fluoro-5-fluorometoxipiridin-2-il)-7-metóxi- 3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2- ona (Exemplo de Composto 110)

[00237] 1-(3-Fluoro-5-hidróxi-2-piridil)-7-metóxi-3-metil-8-(1- metilpirazol-4-il)imidazo-[4,5-c]quinolin-2-ona (80 mg, 0,19 mmol, 98 %), carbonato de potássio (52,4 mg, 0,38 mmol), N,N-dimetilformamida (5 mL) e bromofluorometano (43,0 mg, 0,36 mmol, 95 %) foram inicialmente introduzidos em um frasco de reação de 30 mL lacrado. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi depois concluída mediante a adição de água. A solução foi depois extraída três vezes com 10 mL de acetato de etila de cada vez, e as fases orgânicas foram combinadas. O resíduo foi pré-purificado em sílica-gel com EtOAC/MeOH (97/3). O produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa, fornecendo 45 mg (53 %) de 1-(3-fluoro-5- fluorometoxipiridin-2-il)-7-metóxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3- di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona como um sólido branco. EXEMPLO 5: Síntese de 1-(5-difluorometóxi-3-fluoropiridin-2-il)-7- metóxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-di-hidroimidazo[4,5- c]quinolin-2-ona (Exemplo de Composto 114)

[00238] 1-(3-Fluoro-5-hidróxi-2-piridil)-7-metóxi-3-metil-8-(1- metilpirazol-4-il)imidazo-[4,5-c]quinolin-2-ona (80 mg, 0,18 mmol, 95 %), carbonato de potássio (52,5 mg, 0,36 mmol, 95 %), N,N- dimetilformamida (5 mL) foram inicialmente introduzidos em um frasco de reação de 8 mL lacrado, o frasco foi esguichado com clorodifluorometano e uma atmosfera de clorodifluorometano foi mantida a -30 °C. A solução foi agitada a 40 °C durante 2 dias. A reação foi depois concluída mediante a adição de 20 mL de gelo-água. A solução foi extraída três vezes com 50 mL de acetato de etila de cada vez, e as fases orgânicas foram combinadas. A mistura foi lavada uma vez com 20 mL de solução salina, secada por sulfato de sódio anidro e evaporada em vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa, fornecendo 27,7 mg (32 %) de 1-(5-difluorometóxi-3- fluoropiridin-2-il)-7-metóxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-di- hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona como um sólido branco. EXEMPLO 6: Síntese de 1-[5-(dimetilfosfinoilmetóxi)-3-fluoropiridin-2- il]-8-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-metóxi-3-metil-1,3-di- hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona

[00239] 8-(1,3-Dimetilpirazol-4-il)-1-(3 -fluoro-5-hidróxi-2-piridil)-7- metóxi-3-metilimidazo-[4,5-c]quinolin-2-ona (80 mg, 0,18 mmol, 98 %), cloro(dimetilfosforil)metano (76,3 mg, 0,54 mmol, 90 %), carbonato de potássio (50 mg, 0,36 mmol) e N,N-dimetil-formamida (5 mL) foram inicialmente introduzidos em um frasco de reação de 8 mL que foi esguichado com argônio e mantido sob atmosfera de gás inerte de argônio. A mistura de reação foi aquecida a 180 °C durante 2 horas (microondas). Os sólidos obtidos foram extraídos por filtração. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa, fornecendo 11,7 mg (12 %) de 1-[5-(dimetilfosfinoilmetóxi)-3-fluoropiridín-2-il]-8- (1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-metóxi-3-metil-1,3-di-hidroimidazo[4,5- c]quinolin-2-ona como um sólido. EXEMPLO 7: Síntese de 8-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-(3-fluoro-5- metilsulfonil-metoxipiridin-2-il)-7-metóxi-3-metil-1,3-di-hidroimidazo[4,5- c]quinolin-2-ona (Exemplo de Composto 201)

[00240] i. 8-(1,3-Dimetilpirazol-4-il)-1-(3-fluoro-5-hidróxi-2-piridil)-7- metóxi-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (80 mg, 0,18 mmol, 98 %), N,N-dimetilformamida (5 mL), carbonato de potássio (50 mg, 0,36 mmol) e cloro(metilsulfanil)metano (110 mg, 1,09 mmol, 95 %) foram inicialmente introduzidos em um balão de 25 mL. A solução 20 foi agitada durante a noite a 25 °C. A reação foi depois concluída mediante a adição de 50 mL de água. A solução foi extraída quatro vezes com 30 mL de acetato de etila de cada vez, e as fases orgânicas foram combinadas. A mistura foi evaporada em vácuo. O resíduo foi pré- purificado em sílica-gel com MeOH:EtOAc (6:94), fornecendo 80 mg (85 %) de 8-(1,3- dimetilpirazol-4-il)-1-[3-fluoro-5-(metilsulfanilmetóxi-2)- piridil]-7-metóxi-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona como um sólido amarelo.

[00241] ii.8-(1,3-Dimetilpirazol-4-il)-1-[3-fluoro-5- (metilsfualnilmetóxi)-2-piridil]-7-metóxi-3-metilimidazo[4,5-c]quinolin-2- ona (80 mg, 0,15 mmol, 95 %), MeOH (5,00 mL) e uma solução de peroxodissulfato de potássio (220 mg, 0,77 mmol, 95 %) em água (0,5 mL) foram inicialmente introduzidos em um balão de 25 mL. A solução foi agitada a 25 °C durante 3 horas. O resíduo foi pré-purificado em sílica-gel com EtOAc:MeOH (70:30), e o produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa, fornecendo 15 mg (18 %) de 8-(1,3-dimetil- 1H-pirazol-4-il)-1-(3-fluoro-5-metilsulfonilmetoxipiridin-2-il)-7-metóxi-3- metil-1,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona como um sólido branco. EXEMPLO 8: Síntese de 1-[3-fluoro-5-(trideuteriometóxi)-2-piridil]-7- metóxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (Exemplo de Composto 155)

[00242] 1-(3-Fluoro-5-hidróxi-2-piridil)-7-metóxi-3-metil-8-(1- metilpirazol-4-il)imidazo-[4,5-c]quinolin-2-ona (80 mg, 0,19 mmol, 98 %), N,N-dimetilformamida (5,00 mL), carbonato de potássio (51,7 mg, 0,37 mmol) e iodo(D3)metano (57,1 mg, 0,37 mmol, 95 %) foram inicialmente introduzidos em um balão de 25 mL. A solução foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos. O progresso da reação foi seguindo por meio de LCMS (diclorometano/MeOH = 10:1). A reação foi depois concluída mediante a adição de 50 mL de gelo-água. A solução foi extraída três vezes com 20 mL de acetato de etila de cada vez, e as fases orgânicas foram combinadas. A mistura foi evaporada em vácuo, fornecendo 38,5 mg (47 %) de 1-[3-fluoro-5-(trideuteriometóxi)-2-piridil]- 7-metóxi-3-metil-8-(1-metil-pirazol-4-il)imidazo[4 ,5-c]quinolin-2-ona como um sólido branco. EXEMPLO 9: Síntese de 1-(3-fluoro-5-piperazin-1-ilpiridin-2 -il)-7- metóxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-di-hidroimidazo[4 ,5- c]quinolin-2-ona (Exemplo de Composto 123)

[00243] 1-(5-Cloro-3-fluoro-2-piridil)-7-metóxi-3-metil-8-(1- metilpirazol-4-il)imidazo[4,5-c]-quinolin-2-ona (100 mg, 0,22 mmol, 95 %), 1-terc-butilcarbamato de piperazina (128 mg, 0,65 mmol, 95 %), Pd2(dba)3 (21 mg, 0,02 mmol), Xantphos (27 mg, 0,05 mmol), Cs2CO3 (150 mg, 0,46 mmol) e tolueno (10 mL) foram inicialmente introduzidos em um frasco de reação lacrado de 30 mL que foi esguichado com argônio e mantido sob atmosfera de gás inerte de argônio. A mistura foi agitada a 90 °C durante a noite e subsequentemente evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado em sílica-gel com EtOAc/MeOH (95:5, unidades em volume), fornecendo 120 mg (94 %) de 4-[5-fluoro-6-[7- metóxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)-2-oxoimidazo-[4,5-c]quinolin-1-il]- 3-piridil]piperazina 1-terc-butilcarbamato como um sólido amarelo.

[00244] ii. 4-[5-Fluoro-6-[7-metóxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)-2- oxoimidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-piridil]piperazina 1-terc-butilcarbamato (115 mg, 0,18 mmol, 92 %), diclorometano (10 mL) e ácido trifluoroacético (4 mL) foram inicialmente introduzidos em um balão de 25 mL. A mistura foi agitada durante 30 minutos a 0 °C em um banho de água/gelo e evaporada em vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa, fornecendo 50 mg (55 %) de 1-(3-fluoro-5- piperazin-1-ilpiridin-2-il)-7-metóxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3- di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona como um sólido branco. EXEMPLO 10: Síntese de 5-fluoro-6-[7-metóxi-3-metil-8-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-N- metilnicotinamida (Exemplo de Composto 138)

[00245] i. Uma solução de ácido sulfúrico (2 mL, 98 %) em água (2 mL) e 5-fluoro-6-[7-metóxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)-2- oxoimidazo[4,5-c]quinolin-1-il]piridina-3-nitrila (110 mg, 0,26 mmol) foi inicialmente introduzida em um frasco de reação de 8 mL. A mistura foi agitada a 80 °C durante a noite. Hidróxido de sódio (4 mol/L) foi utilizado para ajustar o pH para 8. A mistura foi evaporada em vácuo, e o resíduo foi purificado em sílica-gel com uma solução aquosa a 0,5 % de NH4HCO3 e CH3CN (82/18), fornecendo 70 mg (61 %) de ácido 5-fluoro- 6-[7-metóxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)-2-oxoimidazo[45,-c]quinolin-1- il]piridina-3-carboxílico como um sólido branco.

[00246] ii. Ácido 5-fluoro-6-[7-metóxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)-2- oxoimidazo[4,5-c]quinolin-1- il]piridina-3-carboxílico (65,0 mg, 0,14 mmol), uma solução de metilamina (10 mg, 0,32 mmol) em tetra- hidrofurano (0,5 mL), trietilamina (44 mg, 0,43 mmol), BOP (64,9 mg, 0,15 mmol), e tetra-hidrofurano (5 mL) foram inicialmente introduzidos em um frasco de reação de 30 mL lacrado. A solução foi agitada na temperatura ambiente durante 18 horas e evaporada em vácuo, o resíduo foi diluído com 10 mL de EtOAc. A mistura foi secada por sulfato de sódio anidro e evaporada em vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa, fornecendo 20 mg (30 %) de 5-fluoro-6- [7-metóxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-di- hidroimidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-N-metilnicotinamida como um sólido branco. EXEMPLO 11: Síntese de 1-[3-fluoro-5-(trideuteriometóxi)-4- piridil]-7-metóxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[4,5-c]quinolin-2- ona (Exemplo de Composto 145)

[00247] 1-(3-Fluoro-5-hidróxi-4-piridil)-7-metóxi-3-metil-8-(1- metilpirazol-4-il)imidazo-[4,5-c]quinolin-2-ona (145 mg, 0,33 mmol, 97 %), CD3OD (0,3 mL), carbonato de potássio (143 mg, 1,03 mmol) e N,N-dimetilformamida (3 mL) foram inicialmente introduzidos em um frasco de reação de 8 mL lacrado. A mistura foi agitada a 100 °C durante a noite. A reação foi depois concluída mediante a adição de 10 mL de água. A solução foi extraída três vezes com 10 mL de acetato de etila de cada vez. As fases orgânicas foram combinadas, secadas por sulfato de sódio anidro e evaporadas em vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa, fornecendo 20 mg (14 %) de 1-[3-fluoro- 5-(trideuteriometóxi-)4-piridil]-7-metóxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4- il)imidazo[4 ,5-c]quinolin-2-ona como um sólido branco. EXEMPLO 12: Síntese de 1-(3-fluoro-5-metoxipiridin-4-il)-8- (1-fluorometil-1H-pirazol-4-il)-7-metóxi-3-metil-1,3-di-hidroimidazo[4,5- c]quinolin-2-ona (Exemplo de Composto 140)

[00248] 1-(3-Fluoro-5-metóxi-4-piridil)-7-metóxi-3-metil-8-(1H- pirazol-4-il)imidazo[4,5-c]-quinolin-2-ona (60 mg, 0,14 mmol, 97 %), carbonato de potássio (57,6 mg, 0,42 mmol) e N,N-dimetilformamida (5 mL) foram inicialmente introduzidos em um frasco de reação de 30 mL lacrado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 5 minutos e esfriada para 0 °C. Bromofluoro-metano (165 mg, 1,39 mmol, 95 %) foi adicionado, a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante mais uma hora. A reação foi depois concluída mediante a adição de 50 mL de água. A solução foi extraída três vezes com 30 mL de acetato de etila de cada vez, as fases orgânicas foram combinadas e evaporadas em vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa, fornecendo 5 mg (8 %) de 1-(3-fluoro-5-metoxipiridin-4-il)-8-(1-fluorometil-1H-pirazol-4-il)-7- metóxi-3-metil-1,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona como um sólido branco. EXEMPLO 13: Síntese de 1-(3-fluoro-5-metóxi-4-piridil)-7-metóxi-3- metil-8-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (Exemplo de Composto 4) Esquema 3: Síntese do Exemplo de Composto 4 a. Síntese de 6-bromo-N-(3-fluoro-5-metoxóxi-4-piridil)-7-metóxi-3- nitroquinolin-4-amina

[00249] 3-Fluoro-5-metoxipiridin-4-amina (447 mg, 3,02 mmol), dissolvida em N,N-dimetilformamida (5 mL), foi inicialmente introduzida sob uma atmosfera de nitrogênio seco. Hidreto de sódio (504 mg, 12,6 mmol, 60 %) foi subsequentemente adicionado à solução, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante mais 5 minutos. 6-Bromo- 4-cloro-7-metóxi-3-nitro-quinolina (800 mg, 2,52 mmol) foi depois adicionada à mistura de reação, a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 15 minutos, e a reação foi subsequentemente concluída mediante a adição de gelo-água (100 mL). O precipitado depositado foi extraído por filtração, lavado com gelo-água e secado, fornecendo 1,0 g (94 %) de 6-bromo-N-(3-fluoro-5-metóxi-4-piridil)-7- metóxi-3-nitroquinolin-4-amina como um sólido amarelo. b. Síntese de 6-bromo-N4-(3-fluoro-5-metóxi-4-piridil)-7- metoxiquinolina-3,4-diamina

[00250] 6-Bromo-N-(3-fluoro -5-metóxi-4-piridil)-7-metóxi-3- nitroquinolin-4-amina (990 mg, 2,20 mmol), dissolvido em metanol (100 mL), foi inicialmente introduzida sob uma atmosfera de gás protetor de nitrogênio. Ni Raney (100 mg, 1,17 mmol) foi subsequentemente adicionado, e a mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão atmosférica durante 30 minutos. Após aeração com nitrogênio, a suspensão foi filtrada, e o filtrado foi evaporado para secura em vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etila/éter de petróleo, fornecendo 0,86 g (99 %) de 6-bromo-N4-(3- fluoro-5-metóxi-4-piridil)-7-metoxiquinolina-3,4-diamina como um sólido amarelo. c. Síntese de 8-bromo-1-(3-fluoro-5-metóxi-4-piridil)-7-metóxi-3H- imidazo[4,5-c]-quinolin-2-ona

[00251] 6-Bromo-N4-(3- fluoro-5-metóxi-4-piridil)-7-metoxiquinolina- 3,4-diamina (0,85 g, 2,20 mmol), dissolvida em tetra-hidrofurano (20 mL), foi inicialmente introduzida. 1,1'-Carbonildiimidazol (1,84 g, 11,3 mmol) e base de Hünig (1,46 g, 11,3 mmol) foram subsequentemente adicionados. A solução de reação foi aquecida a 40 °C durante 16 horas com agitação. A reação foi depois concluída mediante a adição de gelo- água (200 mL). O precipitado depositado foi extraído por filtração, lavado com gelo-água e secado, fornecendo 0,87 g (94 %) de 8-bromo- 1-(3-fluoro-5-metóxi-4-piridil)-7-metóxi-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona como um sólido amarelado. d. Síntese de 8-bromo-1-(3-fluoro-5-metóxi-4-piridil)-7-metóxi-3-metil- imidazo-[4,5-c]quinolin-2-ona

[00252] 8-Bromo-1-(3-fluoro-5-metóxi-4-piridil)-7-metóxi-3H- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (0,86 g, 1,94 mmol), dissolvida em N,N- dimetilformamida (5 mL), foi inicialmente introduzida sob uma atmosfera protetora de nitrogênio seco. Hidreto de sódio (388 mg, 9,71 mmol, 60 %) e iodeto de metila (2,76 g, 19,4 mmol) foram subsequentemente adicionados. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 10 minutos. A reação foi subsequentemente concluída mediante a adição de gelo-água (100 mL). O precipitado obtido foi extraído por filtração e secado em vácuo, fornecendo 0,70 g (80 %) de 8-bromo-1-(3-fluoro-5-metóxi-4-piridil)-7-metóxi-3-metil-imidazo[4,5 - c]quinolin-2-ona como um sólido amarelado. e. Síntese de 1-(3-fluoro-5-metóxi-4-piridil)-7-metóxi-3-metil-8-(1- metil-pirazol-4-il)imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (Exemplo de Composto 4)

[00253] 8-Bromo-1-(3-fluoro-5-metóxi-4-piridil)-7-metóxi-3- metilimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (150 mg, 0,33 mmol), 1-metil-4- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (88,4 mg, 0,44 mmol), Pd(PPh3)4 (76,6 mg, 0,07 mmol) e carbonato de potássio (91,6 mg,0,66 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) e água (5 mL) foram inicialmente introduzidos sob uma atmosfera de gás inerte de argônio em um mecanismo vedado. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 2 horas com agitação. A mistura de reação foi subsequentemente esfriada para a temperatura ambiente e evaporada para secura em vácuo. O resíduo foi pré-purificado por cromatografia em sílica-gel (acetato de etila/metanol = 97:3, proporções em volume). O eluente foi evaporado para secura, e o produto bruto obtido foi submetido à purificação final por meio de RP-HPLC preparativa (água/acetonitrila). A evaporação das frações de produto forneceu 1-(3-fluoro-5-metóxi-4- piridil)-7-metóxi-3-metil-8-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[4,5-c]quinolin-2- ona (70 mg, 47 %, Exemplo de Composto 4) como um sólido incolor.

[00254] As abreviações utilizadas acima, que são habituais na área de especialização, possuem os seguintes significados: MeOH: metanol; Pd(PPh3)4: tetraquis(trifenilfosfina)paládio; EtOAc: acetato de etila; BOP: hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitris(dimetilamino)fosfônio; Pd2(dba)3: tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio.

[00255] EXEMPLO 14: Exemplos de composto preparados correspondentemente ou de forma análoga aos EXEMPLOS 1 a 13 são mostrados na Tabela 2 abaixo. Os derivados de amina, ésteres de ácido borônico ou análogos utilizados são resumidos no Esquema 4 abaixo. Esquema 4: Derivados de amina, ésteres de ácido borônico ou análogos Tabela 2 +++: 0,2 µM ou menos ++: > 0,2 µM a 1 µM +: > 1 µM a 2 µM

[00256] Os compostos de acordo com a invenção não apenas possuem uma boa inibição da ATM cinase, mas também são muito seletivos em relação a outras quinases, tais como, por exemplo, mTOR, PIK3 alfa, Pl3K beta, P13K delta e Pl3K gama, o que é confirmado com referência aos dados experimentais mostrados na Tabela 3 abaixo: Tabela 3

[00257] Para os outros exemplos de composto, os seguintes valores vantajosos já foram determinados.

[00258] No que diz respeito a mTOR, os seguintes exemplos de composto possuem uma IC50 (ATM) que é pelo menos 2000 vezes maior (em comparação com a IC50 (mTOR)), onde a relação de IC50 (ATM) : IC50 (mTOR) excede ainda a 100.000 no caso de alguns exemplos de composto: 114, 118, 120, 121, 122, 125, 126, 136, 138, 140, 141, 145, 147, 149, 157, 159, 201.

[00259] Em relação a Pl3Kalfa, os seguintes exemplos de composto possuem uma IC50 (ATM) que é pelo menos 2000 vezes maior: 66, 67, 105, 108, 110, 114, 117, 120, 122, 123, 125, 126, 155, 201, 205.

[00260] Em relação a Pl3Kbeta, os seguintes exemplos de composto possuem uma IC50 (ATM) que é pelo menos 2000 vezes maior (em comparação com a IC50 (Pl3Kbeta)), onde a relação de IC50 (ATM) : IC50 (Pl3Kbeta) excede a 10.000 no caso de alguns exemplos de composto: 108, 118, 125, 136, 137, 140, 145, 149,159, 201.

[00261] Com respeito a Pl3Kdelta, os seguintes exemplos de composto possuem uma IC50 (ATM) que é pelo menos 2000 vezes maior: 66, 67, 105, 108, 110, 114, 117, 120, 122, 123, 125, 126, 145, 155, 201, 205.

[00262] No que diz respeito a Pl3Kgama, os seguintes exemplos de composto possuem uma IC50 (ATM) que é pelo menos 2000 vezes maior: 66, 67, 105, 108, 110, 114, 117, 120, 122, 123, 125, 126, 136, 145, 149, 155, 201, 205.

[00263] EXEMPLO 15: Outros compostos que podem ser preparados de forma correspondente ou análoga aos EXEMPLOS 1 a 12 são mostrados na Tabela 4 abaixo. Tabela 4

EXEMPLO 16: Composições farmacêuticas Exemplo A: Frascos de injeção

[00264] Uma solução de 100 g de composto ativo de acordo com a invenção e 5 g de hidrogenofosfato dissódio em 3 L de água bidestilada é ajustada para o pH 6,8 utilizando ácido clorídrico 2 N, filtrada por esterilidade, transferida para dentro de frascos de injeção, liofilizada sob condições estéreis e vedada sob condições estéreis. Cada frasco de injeção contém 5 mg de composto ativo de acordo com a invenção.

Exemplo B: Supositórios

[00265] Uma mistura de 20 g de composto ativo de acordo com a invenção com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau é fundida, despejada em moldes e deixada esfriar. Cada supositório contém 20 mg de composto ativo de acordo com a invenção.

Exemplo C: Solução

[00266] Uma solução é preparada a partir de 1 g de composto ativo de acordo com a invenção, 9,38 g de NaH2PO4*2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 * 12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 mL de água bidestilada. O pH é ajustado para 6,8 e a solução é produzida até 1 L e esterilizada por irradiação. Esta solução pode ser utilizada na forma de colírios.

Exemplo D: Pomada

[00267] 500 mg de composto ativo de acordo com a invenção são misturados com 99,5 g de vaselina sob condições assépticas.

Exemplo E: Comprimidos

[00268] Uma mistura de 1 kg de composto ativo de acordo com a invenção, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é prensada de uma maneira convencional para fornecer comprimidos de um tal modo que cada comprimido contenha 10 mg de composto ativo de acordo com a invenção.

Exemplo F: Drágeas

[00269] Os comprimidos são prensados de forma análoga ao Exemplo E e depois revestidos de uma maneira convencional com um revestimento de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e corante.

Exemplo G: Cápsulas

[00270] 2 kg de composto ativo de acordo com a invenção são introduzidos em cápsulas de gelatina sólida de uma maneira convencional de tal maneira que cada cápsula contenha 20 mg de composto ativo de acordo com a invenção.

Exemplo H: Ampolas

[00271] Uma solução de 1 kg de composto ativo de acordo com a invenção em 60 L de água bidestilada é filtrada por esterilidade, transferida para dentro de ampolas, liofilizada sob condições estéreis e lacrada sob condições estéreis. Cada ampola contém 10 mg de composto ativo de acordo com a invenção.

Exemplo I: Líquido Pulverizado para inalação

[00272] 14 g de composto ativo de acordo com a invenção são dissolvidos em 10 L de solução isotônica de NaCl e a solução é transferida para dentro de frascos de pulverização comerciais padrão com mecanismo de bomba. A solução pode ser pulverizada na boca ou no nariz. Um jato de pulverização (aprox. 0,1 mi) corresponde a uma dose de aprox. 0,14 mg.

Claims (25)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IV): na qual: Het1 é pirazolila, que pode ser não-substituída ou mono-, diou trissubstituídos, independentemente um do outro, por Hal ou A, A, em cada caso, independentemente significa alquila não ramificada ou ramificada apresentando 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, sendo que, independentemente um do outro, 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de hidrogênio que podem ser substituídos por Hal, Hal é F, Cl, Br ou I, HET é selecionado dentre: 3-difluorometóxi-5-fluoropiridina- 4-ila, 3-fluoro-5-metóxipiridina-4-ila, 3-fluoro-5-fluorometóxipiridina-4- ila, 3-fluoro-5-(trideuteriometóxi)piridina-4-ila, e/ou derivados, sais, tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

2. Composto de Fórmula (IV), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: Het1 é selecionado dentre: 1H-pirazol-4-ila, 2H-pirazol-3-ila, 1H-pirazol-3-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, 3-metil-1H-pirazol-4-ila, 5- metil-1H-pirazol-3-ila, 4-metil-1H-pirazol-3-ila, 1-fluoro-metil-1H-pirazol- 4-ila, 1-difluorometil-1H-pirazol-4-ila, 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ila, 1-etil- 1H-pirazol-4-ila, 1-etil-3-metil-1H-pirazolila, 3-fluoro-1-metil-1H-pirazol- 4-ila, e/ou derivados, sais, tautômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é e/ou derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é: e/ou derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é: e/ou derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é: e/ou derivados, sais, tautômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é: e/ou derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é: e/ou derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é: e/ou derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é: e/ou derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é: e/ou derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é: e/ou derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é: e/ou derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é: e/ou derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é: e/ou derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é: e/ou derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, e/ou derivados, sais ou tautômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso como medicamento.

18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, e/ou derivados, sais ou tautômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer, tumores e/ou metástases.

19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, e/ou derivados, sais ou tautômeros, farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer, tumores e/ou metástases em combinação com radioterapia.

20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, e/ou derivados, sais, tautômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer, tumores e/ou metástases em combinação com pelo menos um agente anticancerígeno selecionado dentre agentes alquilantes, compostos de platina, inibidores da topoisomerasa, inibidores da poli-(ADP-ribose)-polimerase (PARP), inibidores de ATR (ataxia telangiectasia e Rad3 relacionadas), antibióticos anticancerígenos e emissores alfa.

21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 18 a 20, e/ou derivados, sais, tautômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que o tumor é selecionado do grupo de doenças do epitélio escamoso, bexiga, estômago, rins, cabeça, pescoço, esôfago, colo do útero, tireóide, intestino, osso, fígado, cérebro, próstata, trato urogenital, sistema linfático, laringe, pulmão, pele, sangue e sistema imunológico, e/ou o câncer é selecionado do grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de células pequenas, câncer de pâncreas, glioblastoma, carcinoma intestinal, carcinoma de mama, leucemia mieloide aguda, leucemia mielóide crônica, leucemia linfática aguda, leucemia linfática crônica, linfoma de Hodgkin e linfoma de não Hodgkin.

22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, e/ou um derivado, sal ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente em conjunto com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

23. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um agente anticancerígeno selecionado dentre agentes alquilantes, compostos de platina, inibidores da topoisomerasa, inibidores da poli-(ADP-ribose)-polimerase (PARP), inibidores de ATR (ataxia telangiectasia e Rad3 relacionadas), antibióticos anticancerígenos e emissores alfa.

24. Kit, caracterizado pelo fato de que consiste em embalagens separadas de: (a) um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, e/ou derivados, sais ou tautômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e (b) um outro agente anticancerígeno selecionado dentre agentes alquilantes, compostos de platina, inibidores da topoisomerasa, inibidores da poli-(ADP-ribose)-polimerase (PARP), inibidores de ATR (ataxia telangiectasia e Rad3 relacionadas), antibióticos anticancerígenos e emissores alfa.

25. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, e/ou de derivados, sais ou tautômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento e/ou composição farmacêutica e/ou kit para tratar câncer, tumores e/ou metástases.