UA124554C2

UA124554C2 - ДЕЙТЕРОВАНІ СПОЛУКИ ІМІДАЗО[4,5-c]ХІНОЛІН-2-ОНУ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ В ЛІКУВАННІ РАКУ

Info

Publication number: UA124554C2
Application number: UAA201910213A
Authority: UA
Inventors: Курт Ґордон Пайк; Курт Гордон Пайк; Бернард Крістоф Барлаам; Бернард Кристоф Барлаам
Original assignee: Астразенека Аб
Priority date: 2017-03-16
Filing date: 2018-03-15
Publication date: 2021-10-05
Also published as: US20210347775A1; AU2018234985A1; IL269272A; CR20190429A; EP3596076A1; ECSP19066134A; TW201843151A; MX2019010898A; CL2019002527A1; CO2019010029A2; NI201900094A; SG11201908065YA; JOP20190209A1; PH12019502086A1; BR112019018723A2; EA201992090A1; CN110431139B; AU2018234985B2; JP2020514344A; PE20191486A1

Abstract

Даний винахід загалом стосується сполук формули (I) (I) та їх фармацевтично прийнятних солей, де R1 має значення, визначене у даному документі. Винахід також стосується застосування сполук формули (I) та їх солей для лікування або попередження захворювання, опосередкованого АТМ, у тому числі раку. Опис додатково стосується фармацевтичних композицій, що містять заміщені сполуки імідазо[4,5-c]хінолін-2-ону та їх фармацевтично прийнятні солі; та наборів, які містять такі сполуки й солі.

Description

попередження захворювання, опосередкованого АТМ, у тому числі раку. Опис додатково стосується фармацевтичних композицій, що містять заміщені сполуки імідазої|4,5-с|хінолін-2-ону та їх фармацевтично прийнятні солі; та наборів, які містять такі сполуки й солі.

Фф. С Нз З

М иняО а: Ннзс-

Ма КИМ сна

ЗМО к

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ

Даний винахід стосується дейтерованих сполук імідазо|4,5-с|хінолін-2-ону та їх фармацевтично прийнятних солей. Дані сполуки та солі селективно модулюють кіназу мутації атаксії-телеангіектазії ("(АТМ"), і, таким чином, даний винахід також стосується застосування дейтерованих імідазо|4,5-с)хінолін-2-онових сполук і їх солей для лікування або попередження захворювання, опосередкованого АТМ, у тому числі раку. Опис додатково стосується фармацевтичних композицій, що містять дейтеровані сполуки імідазо|4,5-с|хінолін-2-ону та їх фармацевтично прийнятні солі; та наборів, які містять такі сполуки й солі.

ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ

АТМ-кіназа є серин/греонін кіназою, яка спочатку була ідентифікована як продукт гена, що мутував у випадку атаксії-телеангіектазії. Ген атаксії-телеангіектазії розташований на хромосомі людини 11422-23 та кодує великі білки розміром приблизно 350 кДа і характеризується наявністю домену фосфатидилінозитолу ("РІ") З-кіназозв'язаної серин/гтреонін кінази, фланкованого доменами ЕКАР-АТМ-ТЕКАР і ЕАТС, які модулюють активність та функцію АТМ- кінази. Як з'ясувалося, АТМ-кіназа відіграє основну роль в реакції на пошкодження ДНК, спричинене двонитковим розривом. Вона в основному діє в 5/032/М-переходах клітинного циклу і у разі зупиненої реплікації її дія розповсюджується на ініціювання контрольних точок клітинного циклу, модифікацію хроматину, репарацію, яка обумовлена гомологією, і сигнальні каскади, які сприяють виживанню, для підтримання цілісності клітини після пошкодження ДНК (І аміп, М. РЕ.;

Веу. Мої. Сеї| Віої!. 2008, 759-769).

Сигнальну функцію АТМ-кінази можна у цілому розділити на дві категорії: канонічний шлях, який забезпечує передачу сигналу разом з комплексом Мге11-Над50о-МВ51 від двониткового розриву і активує контрольну точку пошкодження ДНК, та декілька неканонічних режимів активації, які активуються іншими формами клітинного стресу (Стетопа еї а!І., Опсодепе 2013, 3351-3360).

АТМ-кіназа швидко і енергійно активується у відповідь на двониткові розриви, і повідомляється, що вона здатна фосфорилювати понад 800 субстратів (Маїзцока еї аї., Зсіепсе 2007, 1160-1166), кюоординуючи численні шляхи реагування на стрес (Киг апа І еез МіПег, ОМА

Вераїї 2004, 889-900). АТМ-кіназа в основному знаходиться в ядрі клітини у неактивній

Зо гомодимерній формі, але вона фосфорилює сама себе за Зег1981 під час розпізнавання двониткового розриву ДНК (канонічний шлях), що призводить до дисоціації до мономера, що має повну активність кінази (ВакКепівії еї аїЇ., Маїшге 2003, 499-506). Дана подіє є критично важливою подією активації, і внаслідок цього АТМ фосфо-Зег1981 є як безпосереднім фармакодинамічним параметром, так і біомаркером відбору пацієнтів з точки зору залежності сигнальних шляхів від пухлини.

АТМ-кіназа реагує на прямі двониткові розриви, спричинені звичайними видами протиракової терапії, такими як іонізуюче випромінювання та інгібітори топоізомерази-!ЇЇ (доксорубіцин, етопозид), а також інгібітори топоіїзомерази-! (наприклад, іринотекан і топотекан), шляхом перетворення однониткових розривів у двонитковий розрив під час реплікації.

Інгібування АТМ-кінази може посилювати дію будь-якого із цих засобів, тому очікується, що інгібітори АТМ-кінази можуть бути корисні у лікуванні раку.

У СМ102372711А повідомляється, що деякі сполуки імідазо|4,5-с)хінолін-2-ону, які згадуються, є подвійними інгібіторами РІ З3-кінази а і кінази-мішені рапаміцину в клітинах ссавців (СттТО). Наступні сполуки є серед тих, що згадуються у СМ1023727114А: о-СНз н ої

М ів) Фі й о. М Фі я

Нзс7 с Ї м- нНзо7 2-4 і м- хх фа с фа

М сСнНз г і то й о наст? с і м-ї с с М-сН» 4 5

Деякі сполуки, що згадуються у СМ102372711А

У СМ102399218А повідомляється про те, що деякі сполуки імідазо|4,5-с|хінолін-2-ону, які згадуються, є інгібіторами Рі З-кінази а. Наступні сполуки є серед тих, що згадуються у

СМ1023992184А: но Фі, (в) 5982

М ж с М сна

Г-4

М 60 о Що

М р що М дл м-Ї моду не воне 4 М 61 62 (9);

НМ М щ й Фі, о 2 а м-ї Ше ж-ї миооне оду сх хх хх К)

М 64 64 94 чн у,

Мт | м-4 х / н ле 114

Деякі сполуки, що згадуються у СМ102399218А

Незважаючи на те що про сполуки з СМ102372711А ї СМ102399218А повідомляється, що вони мають дію, спрямовану проти РІ З-кінази са, а в деяких випадках і проти кінази ттОоК, досі існує потреба у нових сполуках, які будуть більш ефективні проти різноманітних кіназ- ферментів, таких як АТМ-кіназа. Крім того, існує потреба у нових сполуках, які будуть діяти проти певних кіназ-ферментів, таких як АТМ-кіназа, високоселективним способом (тобто шляхом більш ефективного модулювання АТМ порівняно з іншими біологічними мішенями).

Як продемонстровано в інших розділах даного опису (наприклад, у клітинному аналізі, що описаний у експериментальному розділі), сполуки за даним винаходом в цілому мають дуже сильну дію щодо інгібування АТМ-кінази, але набагато менш активні проти інших тирозинкіназних ферментів, таких як РІ З-кіназа а, тГОкК:-кіназа та кіназа атаксії-телеангіектазії і

ВаазЗ-спорідненого білка ("АТЕ"). Як такі сполуки за даним винаходом не лише інгібують АТМ- кіназу, а можуть розглядатися як високоселективні інгібітори АТМ-кінази.

Очікується, що завдяки своїй високій селективній здатності сполуки за даним винаходом будуть особливо корисні у лікуванні захворювань, у яких задіяна АТМ-кіназа (наприклад, у лікуванні раку), але при цьому бажано, щоб нецільова дія або токсичність, які можуть виникати внаслідок пригнічення інших тирозинкіназних ферментів, таких як РІ З-кіназа а, тГОк-кіназа та

АТВ-кіназа, були мінімальними.

Бажано, щоб лікарські сполуки мали фармакокінетичні властивості, які забезпечують їх дозування пацієнтам за переносимих рівнів. Погані фармакокінетичні властивості можуть обумовлювати незадовільний результат кандидатних лікарських засобів у клінічному дослідженні. Прикладом поганих фармакокінетичних властивостей є швидкий метаболізм, який може спричиняти швидке виведення лікарського засобу з організму, зменшуючи таким чином його терапевтичну користь. Хоча може бути можливим подолання швидкого виведення лікарського засобу за допомогою частішого введення доз лікарського засобу або введення його у вищих дозах, такі підходи можуть зменшувати дотримання пацієнтом приписів і/або піддавати

Зо пацієнтів ризику посилення побічних ефектів. Інший підхід вирішення проблем швидкого метаболізму полягає в заміщенні одного або декількох атомів водню, які зв'язані з вуглецем, в молекулі лікарського засобу дейтерієм (А.В. Рогіег, Тгепаз іп Рпаптасоїодіса! Зсіепсев, 1984 (5), 524-527). Порівняно з воднем дейтерій утворює більш міцний зв'язок з вуглецем, і в деяких випадках збільшена стабільність зв'язків може впливати на фармакокінетичні властивості лікарського засобу, наприклад, за допомогою уповільнення певних шляхів його метаболізму.

Заміщення одного або декількох атомів водню, які зв'язані з вуглецем, в молекулі лікарського засобу дейтерієм надає незначний стеричний ефект, і тому не очікується, що заміна водню дейтерієм буде мати вплив на біологічну активність лікарського засобу порівняно з його недейтерованим еквівалентом. Однак на сьогоднішній день схвалений тільки невеликий відсоток дейтерованих лікарських засобів, і вплив модифікації дейтерію на фармакокінетичні властивості лікарського засобу є непередбачуваним, навіть якщо атоми дейтерію включені у відомі ділянки метаболізму.

Очікується, що сполуки за даним винаходом демонструють фармакокінетичні властивості, які будуть характерними для профілю, що підходить для введення пацієнтам.

СТИСЛИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

У заявці, що розглядається одночасно, РСТ/ЕР2016/071782, описані заміщені сполуки імідазо|4,5-с|хінолін-2-ону, які є селективними модуляторами АТМ-кінази; при цьому похідні цих модуляторів описані в даному документі. Стисло, у даному описі, окрім того, описана сполука формули (1): о бно а о, 0 Нас

М. 2 си СНа 7

Е 1 хв)

Кк (), або її фармацевтично прийнятної солі, де КЕ! являє собою Н або 0.

Окрім того, у даному описі також описана фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

Окрім того, у даному описі також описана сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в терапії.

Окрім того, у даному описі також описана сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку.

Окрім того, у даному описі також описано застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні лікарського препарату для лікування раку.

Окрім того, у даному описі також описаний спосіб лікування раку у теплокровної тварини, що потребує такого лікування, який включає введення вказаній теплокровній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.

ОПИС ІЛЮСТРАТИВНИХ ВАРІАНТІВ ЗДІЙСНЕННЯ

Багато варіантів здійснення даного винаходу докладно представлені в описі та будуть

Зо зрозумілі читачу-фахівцю у даній галузі. Даний винахід не має інтерпретуватися обмеженим будь-яким(будь-якими) певним(певними) варіантом(варіантами) його здійснення.

У першому варіанті здійснення передбачена сполука формули (1):

Фф. С Нз о

Млин О го Нас

М и СНа 7

Е 1 хв)

Кк (), або її фармацевтично прийнятна сіль, де К! являє собою Н або 0.

Група "гідро" або "Н" еквівалентна атому водню. Атоми, до яких приєднані водневі групи, можна розглядати як незаміщені.

Передбачається, що в сполуках формули (І), описаних в даному документі, в положенні, конкретно позначеному як "О" або "дейтерій", дейтерій присутній у кількості, яка у щонайменше 3000 разів перевищує природний вміст дейтерію, що становить 0,015 95 (тобто щонайменше 956 включення дейтерію). В інших варіантах здійснення сполуки формули (І) характеризуються коефіцієнтом ізотопного збагачення для кожного позначеного атома дейтерію, що становить щонайменше 3500 (52,5 95 включення дейтерію при кожному позначеному атомі дейтерію), щонайменше 4000 (60 95 включення дейтерію), щонайменше 4500 (67,5 95 включення дейтерію), щонайменше 5000 (75595 дейтерію), щонайменше 5500 (82,595 включення дейтерію),

щонайменше 6000 (90 95 включення дейтерію), щонайменше 6333,3 (95 95 включення дейтерію), щонайменше 6466,7 (97 95 включення дейтерію), щонайменше 6600 (99 95 включення дейтерію) або щонайменше 6633,3 (99,5 95 включення дейтерію). Наприклад, сполуки формули (І) можуть характеризуватися коефіцієнтом ізотопного збагачення для кожного позначеного атома дейтерію, що становить щонайменше 6466,7 (97 96 включення дейтерію). Включення дейтерію можна виміряти за допомогою методик, відомих із рівня техніки, таких як "Н ЯМР-спектроскопія.

Термін "фармацевтично прийнятний" застосовується для зазначення того, що об'єкт (наприклад, сіль, лікарська форма або допоміжна речовина) є придатним для застосування пацієнтами. Перелік прикладів фармацевтично прийнятних солей можна знайти в Напароок ої

Ріпаптасешіса! Зайве: Ргорепіев5, бЗеІесіоп апа Ове, Р. Н. ані апа б. с. МУептцій, еаюгв5,

Умеіппейт/2йгісп: УМіеу-МСН/Л/НСА, 2002. Придатною фармацевтично прийнятною сіллю сполуки формули (І) є, наприклад, сіль приєднання кислоти. Сіль приєднання кислоти сполуки формули (ЇЇ може бути утворена шляхом приведення в контакт сполуки з придатною неорганічною або органічною кислотою в умовах, відомих фахівцю. Наприклад, сіль приєднання кислоти може бути утворена із застосуванням неорганічної кислоти, вибраної з групи, яка складається з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти та фосфорної кислоти.

Сіль приєднання кислоти також може бути утворена із застосуванням органічної кислоти, вибраної з групи, яка складається з трифтороцтової кислоти, лимонної кислоти, малеїнової кислоти, щавлевої кислоти, оцтової кислоти, мурашиної кислоти, бензойної кислоти, фумарової кислоти, бурштинової кислоти, винної кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти та пара-толуолсульфонової кислоти.

Таким чином, в одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де фармацевтично прийнятна сіль являє собою сіль хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, трифтороцтової кислоти, лимонної кислоти, малеїнової кислоти, щавлевої кислоти, оцтової кислоти, мурашиної кислоти, бензойної кислоти, фумарової кислоти, бурштинової кислоти, винної кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти або пара-толуолсульфонової кислоти. В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де

Зо фармацевтично прийнятна сіль являє собою сіль метансульфонової кислоти. В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де фармацевтично прийнятна сіль являє собою моносіль метансульфонової кислоти, тобто стехіометричне співвідношення сполуки формули (І) Її метансульфонової кислоти у сполуці становить 1:1.

В одному варіанті здійснення передбачений 4,6б-дидейтеро-7-фтор-1-ізопропіл-З-метил-8-(6-

ЇЗ-(1-піперидил)пропокси|-З-піридиліімідазо|4,5-с|хінолін-2-он або його фармацевтично прийнятна сіль.

ЇЗ-(1-піперидил)пропокси|-З-піридиліімідазої|4,5-с|хінолін-2-он.

В одному варіанті здійснення передбачена фармацевтично прийнятна сіль 4,6-дидейтеро-7- фтор-1-ізопропіл-З3-метил-8-І(6-(3-(1-піперидил)пропокси|-З-піридиліімідазо|4,5-с|хінолін-2-ону.

В одному варіанті здійснення передбачений 4-дейтеро-7-фтор-1-ізопропіл-З-метил-8-(6-(3- (1-піперидил)пропокси|-З-піридиліімідазо|4,5-с|хінолін-2-он або його фармацевтично прийнятна сіль.

В одному варіанті здійснення передбачений 4-дейтеро-7-фтор-1-ізопропіл-З-метил-8-(6-(3- (1-піперидил)пропокси|-З-піридиліімідазо|4,5-с|хінолін-2-он.

В одному варіанті здійснення передбачена фармацевтично прийнятна сіль 4-дейтеро-7- фтор-1-ізопропіл-З3-метил-8-І(6-(3-(1-піперидил)пропокси|-З-піридиліімідазо|4,5-с|хінолін-2-ону.

Сполуки та солі, описані у даному описі, можуть існувати в сольватованих формах і несольватованих формах. Наприклад, сольватована форма може являти собою гідратовану форму, таку як напівгідрат, моногідрат, дигідрат, тригідрат або їх альтернативна кількість. Даний винахід охоплює всі такі сольватовані та несольватовані форми сполук формули (І), зокрема, у тому ступені, у якому такі форми мають інгібувальну активність щодо АТМ-кінази, наприклад, виміряну із застосуванням описаних у даному документі випробувань.

Атоми сполук і солей, описаних у даному описі, можуть існувати у вигляді їхніх ізотопів.

Винахід охоплює всі сполуки формули (І), де будь-який атом заміщений одним або декількома своїми ізотопами (наприклад, сполука формули (І), де один або декілька атомів вуглецю являють собою ізотоп вуглецю "С або 7"3С, або де один або декілька атомів водню являють собою ізотоп 2Н або ЗН). бо Сполуки та солі, описані у даному винаході, можуть існувати у вигляді суміші таутомерів.

"Таутомери" являють собою структурні ізомери, які знаходяться у рівновазі в результаті міграції атома водню. Винахід охоплює всі таутомери сполук формули (І), зокрема, у тому ступені, у якому такі таутомери мають інгібувальну активність щодо АТМ-кінази.

Сполуки та солі, описані у даному винаході, можуть бути кристалічними та можуть мати одну або декілька кристалічних форм. Винахід охоплює будь-які кристалічні або аморфні форми сполуки формули (І) або суміш таких форм, які мають інгібувальну активність щодо АТМ-кінази.

Загальновідомо, що кристалічні матеріали можуть бути охарактеризовані із застосуванням звичайних методик, таких як порошкова рентгенівська дифракція (ХКРО), диференційна сканувальна калориметрія (05С), термічний гравіметричний аналіз (ТОА), інфрачервона спектроскопія дифузного відображення з Фур'є-перетворенням (ОКІЕТ), спектроскопія у ближній інфрачервоній області (МІК), спектроскопія ядерного магнітного резонансу розчинів та/або твердих тіл. Вміст води в кристалічних матеріалах може бути визначений за допомогою аналізу за Карлом Фішером.

Внаслідок їх інгібувальної активності щодо АТМ-кінази передбачається, що сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі будуть придатні у терапії, наприклад, у лікуванні захворювань або медичних станів, опосередкованих, щонайменше частково, АТМ- кіназою, у тому числі раку.

Якщо згадується "рак", то це включає як неметастатичний рак, так і метастатичний рак, і, таким чином, лікування раку включає лікування як первинних пухлин, так і метастазів пухлин. "Інгібувальна дія/активність щодо АТМ-кінази" стосується зниження активності АТМ-кінази внаслідок безпосередньої або опосередкованої відповіді на присутність сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі порівняно з активністю АТМ-кінази за відсутності сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Таке зниження активності може відбуватися завдяки безпосередній взаємодії сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі з

АТМ-кіназою або завдяки взаємодії сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі з одним або декількома іншими факторами, які, в свою чергу, впливають на активність АТМ- кінази. Наприклад, сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль може знижувати рівень АТМ-кінази шляхом безпосереднього зв'язування з АТМ-кіназою, шляхом впливу (безпосереднього або опосередкованого) на інший фактор зі зниженням активності АТМ-кінази,

Зо або шляхом (безпосереднього або опосередкованого) зниження кількості АТМ-кінази, присутньої в клітині або організмі.

Термін "терапія" призначений для позначення свого звичайного значення, коли він стосується захворювання, для повного або часткового послаблення одного, декількох або всіх його симптомів або для усунення або купування патології, що лежить в основі. Термін "терапія" також включає термін "профілактика" якщо конкретно не вказане інше. Терміни "терапевтичний" і "терапевтично" повинні інтерпретуватися відповідним чином.

Термін "профілактика" призначений для позначення свого звичайного значення і включає первинну профілактику для попередження розвитку захворювання і вторинну профілактику, у разі якої захворювання вже розвинулось, і пацієнт тимчасово або постійно захищений від загострення або посилення захворювання або розвитку нових симптомів, асоційованих із захворюванням.

Термін "лікування" застосовують синонімічно з "терапією". Подібним чином термін "лікує" можна розглядати як "застосування терапії", де "терапія" визначена в даному документі.

В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в терапії.

В одному варіанті здійснення передбачено застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні лікарського препарату.

В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні захворювання, опосередкованого АТМ-кіназою. В одному варіанті здійснення вказане захворювання, опосередковане АТМ-кіназою, являє собою рак. В одному варіанті здійснення вказаний рак вибраний із групи, яка складається з колоректального раку, гліобластоми, раку шлунка, раку яєчника, дифузної крупноклітинної В- клітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, гострого мієлоїдного лейкозу, плоскоклітинної карциноми голови та шиї, раку молочної залози, гепатоцелюлярної карциноми, дрібноклітинного раку легені та недрібноклітинного раку легені. В одному варіанті здійснення вказаний рак вибраний із групи, яка складається з колоректального раку, гліобластоми, раку шлунка, раку яєчника, дифузної крупноклітинної В-клітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, плоскоклітинної карциноми голови та шиї та раку легені. В одному варіанті здійснення вказаний рак являє собою колоректальний рак. бо В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні хвороби Хантінгтона.

В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як нейропротекторного засобу. "Нейропротекторний засіб" являє собою засіб, який сприяє відносному збереженню нейронної структури та/або функції.

В одному варіанті здійснення передбачене застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського препарату для лікування захворювання, опосередкованого АТМ-кіназою. В одному варіанті здійснення вказане захворювання, опосередковане АТМ-кіназою, являє собою рак. В одному варіанті здійснення вказаний рак вибраний із групи, яка складається з колоректального раку, гліобластоми, раку шлунка, раку яєчника, дифузної крупноклітинної В-клітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, гострого мієлоїдного лейкозу, плоскоклітинної карциноми голови та шиї, раку молочної залози, гепатоцелюлярної карциноми, дрібноклітинного раку легені та недрібноклітинного раку легені. В одному варіанті здійснення вказаний рак вибраний із групи, яка складається з колоректального раку, гліобластоми, раку шлунка, раку яєчника, дифузної крупноклітинної В-клітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, плоскоклітинної карциноми голови та шиї та раку легені. В одному варіанті здійснення вказаний рак являє собою колоректальний рак.

В одному варіанті здійснення передбачено застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні лікарського препарату для лікування раку.

В одному варіанті здійснення передбачено застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні лікарського препарату для лікування хвороби

Хантінгтона.

В одному варіанті здійснення передбачено застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні лікарського препарату для застосування як нейропротекторного засобу.

В одному варіанті здійснення передбачений спосіб лікування захворювання, у разі якого

Зо інгібування АТІМ-кінази має сприятливу дію, у теплокровної тварини, яка потребує такого лікування, при цьому спосіб включає введення вказаній теплокровній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. В одному варіанті здійснення вказане захворювання являє собою рак. В одному варіанті здійснення вказаний рак вибраний із групи, яка складається з колоректального раку, гліобластоми, раку шлунка, раку яєчника, дифузної крупноклітинної В-клітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, гострого мієлоїдного лейкозу, плоскоклітинної карциноми голови та шиї, раку молочної залози, гепатоцелюлярної карциноми, дрібноклітинного раку легені та недрібноклітинного раку легені. В одному варіанті здійснення вказаний рак вибраний із групи, яка складається з колоректального раку, гліобластоми, раку шлунка, раку яєчника, дифузної крупноклітинної В-клітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, плоскоклітинної карциноми голови та шиї та раку легені. В одному варіанті здійснення вказаний рак являє собою колоректальний рак.

У будь-якому варіанті здійснення захворювання, у разі якого інгібування АТМ-кінази має сприятливу дію, може являти собою хворобу Хантінгтона.

В одному варіанті здійснення передбачений спосіб лікування для сприяння відносному збереженню нейронної структури та/або функції у теплокровної тварини, яка потребує такого лікування, що включає введення вказаній теплокровній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.

Термін "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості сполуки формули (1), як описано у будь-якому з варіантів здійснення в даному документі, яка є ефективною для забезпечення "терапії" у суб'єкта або для "лікування" захворювання або порушення у суб'єкта. У випадку раку терапевтично ефективна кількість може спричиняти будь-які зміни, які спостерігають або вимірюють у суб'єкта, як описано вище у визначенні "терапії", "лікування" та "профілактики". Наприклад, ефективна кількість може знижувати кількість ракових або пухлинних клітин; знижувати загальний розмір пухлини; інгібувати або спиняти інфільтрацію пухлинних клітин в периферійні органи, включаючи, наприклад, м'яку тканину та кістку; інгібувати та спиняти метастази пухлин; інгібувати та спиняти ріст пухлин; ослабляти певною мірою один або декілька симптомів, асоційованих з раком; знижувати тяжкість захворювання та смертність; поліпшувати якість життя або забезпечувати комбінацію таких дій. Ефективна 60 кількість може являти собою кількість, достатню для зниження інтенсивності симптомів захворювання, чутливого до інгібування активності АТМ-кінази. Для терапії раку ефективність іп-мімо можна вимірювати, наприклад, за допомогою оцінювання тривалості підтримання життєдіяльності, періоду часу до прогресування захворювання (ТТР), значень частоти відповіді (КК), тривалості відповіді та/або якості життя. Як визнано фахівцями у даній галузі, ефективні кількості можуть змінюватися залежно від шляху введення, застосування допоміжного засобу та спільного застосування інших лікарських засобів. Наприклад, якщо застосовують комбіновану терапію, то об'єднані разом кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, описаних у даному винаході, та кількість іншого(інших) фармацевтично активного(активних) засобу(засобів) є ефективними для лікування цільового порушення у пацієнта-тварини. У даному контексті об'єднані кількості являють собою "терапевтично ефективну кількість", якщо у разі об'єднання їх достатньо для зниження інтенсивності симптомів захворювання, чутливого до інгібування активності АТМ-кінази, як описано вище. Зазвичай, такі кількості можуть бути визначені фахівцем у даній галузі, наприклад, виходячи з діапазону доз, описаного у даному винаході для сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, та затвердженого(затверджених) або іншим способом опублікованого(опублікованих) діапазону(діапазонів) доз іншої(інших) фармацевтично активної(активних) сполуки(сполук).

Поняття "теплокровні тварини" включає, наприклад, людей.

В одному варіанті здійснення передбачений спосіб лікування раку у теплокровної тварини, яка потребує такого лікування, який включає введення вказаній теплокровній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.

В одному варіанті здійснення вказаний рак вибраний із групи, яка складається з колоректального раку, гліобластоми, раку шлунка, раку яєчника, дифузної крупноклітинної В- клітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, гострого мієлоїдного лейкозу, плоскоклітинної карциноми голови та шиї, раку молочної залози, гепатоцелюлярної карциноми, дрібноклітинного раку легені та недрібноклітинного раку легені. В одному варіанті здійснення вказаний рак вибраний із групи, яка складається з колоректального раку, гліобластоми, раку шлунка, раку яєчника, дифузної крупноклітинної В-клітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, плоскоклітинної карциноми голови та шиї та раку легені. В одному варіанті здійснення вказаний рак являє собою колоректальний рак.

Зо У будь-якому варіанті здійснення, де згадується у загальному значенні рак, вказаний рак може бути вибраний із групи, яка складається з колоректального раку, гліобластоми, раку шлунка, раку яєчника, дифузної крупноклітинної В-клітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, гострого мієлоїдного лейкозу, плоскоклітинної карциноми голови та шиї, раку молочної залози, гепатоцелюлярної карциноми, дрібноклітинного раку легені та недрібноклітинного раку легені. Вказаний рак також може бути вибраний із групи, яка складається з колоректального раку, гліобластоми, раку шлунка, раку яєчника, дифузної крупноклітинної В-клітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, плоскоклітинної карциноми голови та шиї і раку легені.

У будь-якому варіанті здійснення, де рак згадується у загальному значенні, можуть застосовуватися наступні варіанти здійснення.

В одному варіанті здійснення рак являє собою колоректальний рак.

В одному варіанті здійснення рак являє собою гліобластому.

В одному варіанті здійснення рак являє собою рак шлунка.

В одному варіанті здійснення рак являє собою рак стравоходу.

В одному варіанті здійснення рак являє собою рак яєчника.

В одному варіанті здійснення рак являє собою рак ендометрію.

В одному варіанті здійснення рак являє собою рак шийки матки.

В одному варіанті здійснення рак являє собою дифузну крупноклітинну В-клітинну лімфому.

В одному варіанті здійснення рак являє собою хронічний лімфоцитарний лейкоз.

В одному варіанті здійснення рак являє собою гострий мієлоїдний лейкоз.

В одному із варіантів здійснення рак являє собою плоскоклітинну карциному голови та шиї.

В одному варіанті здійснення рак являє собою рак молочної залози. За одним варіантом здійснення рак являє собою рак молочної залози з потрійним негативним фенотипом. "Рак молочної залози з потрійним негативним фенотипом" являє собою будь-який тип раку молочної залози, у разі якого не експресуються гени рецептора естрогену, рецептора прогестерону і Негг/пеи.

В одному варіанті здійснення рак являє собою гепатоцелюлярну карциному.

В одному варіанті здійснення рак являє собою рак легені. В одному варіанті здійснення рак легені являє собою дрібноклітинний рак легені. В одному варіанті здійснення рак легені являє 60 собою недрібноклітинний рак легені.

В одному варіанті здійснення рак являє собою метастатичний рак. В одному варіанті здійснення метастатичний рак передбачає метастази центральної нервової системи. В одному варіанті здійснення метастази центральної нервової системи передбачають метастази в головному мозку. В одному варіанті здійснення метастази центральної нервової системи передбачають лептоменінгіальні метастази. "Лептоменінгіальні метастази" зустрічаються у разі розповсюдження ракової пухлини на мозкові оболонки, шари тканини, що покривають головний мозок і спинний мозок. Метастази можуть розповсюджуватися на мозкові оболонки через кров або вони можуть переміщуватися з метастазів головного мозку, що переносяться спинномозковою рідиною (СМР), яка протікає через мозкові оболонки. В одному із варіантів здійснення рак являє собою неметастатичний рак.

Протиракове лікування, описане у даному винаході, може бути придатним у вигляді монотерапії або може включати, додатково до введення сполуки формули (І), традиційне хірургічне втручання, променеву терапію або хіміотерапію або комбінацію таких додаткових видів терапевтичного лікування. Таке традиційне хірургічне втручання, променева терапія або хіміотерапія можуть застосовуватись одночасно, послідовно або окремо з лікуванням за допомогою сполуки формули (1).

Променева терапія може включати одну або декілька з наступних категорій терапії: і Зовнішню променеву терапію, під час якої використовується електромагнітне випромінювання, і інтраопераційну променеву терапію, під час якої використовується електромагнітне випромінювання; і. Внутрішню променеву терапію або брахітерапію, яка включає внутрішньотканинну променеву терапію або внутрішньопросвітну променеву терапію; або ії. Системну променеву терапію, яка включає без обмеження терапію йодом 131 і стронцієм 89.

Тому в одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і променева терапія для застосування в лікуванні раку. В одному варіанті здійснення рак являє собою гліобластому. В одному варіанті здійснення рак являє собою метастатичний рак. В одному варіанті здійснення метастатичний рак передбачає метастази

Зо центральної нервової системи. В одному варіанті здійснення метастази центральної нервової системи передбачають метастази в головному мозку. В одному варіанті здійснення метастази центральної нервової системи передбачають лептоменінгіальні метастази.

В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, де сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль вводять у комбінації з променевою терапією. В одному варіанті здійснення рак являє собою гліобластому. В одному варіанті здійснення рак являє собою метастатичний рак. В одному варіанті здійснення метастатичний рак передбачає метастази центральної нервової системи. В одному варіанті здійснення метастази центральної нервової системи передбачають метастази в головному мозку. В одному варіанті здійснення метастази центральної нервової системи передбачають лептоменінгіальні метастази.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і променева терапія для застосування в одночасному, окремому або послідовному лікуванні раку. В одному варіанті здійснення рак вибраний із гліобластоми, раку легені (наприклад, дрібноклітинного раку легені або недрібноклітинного раку легені), раку молочної залози (наприклад, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом), плоскоклітинної карциноми голови та шиї, раку стравоходу, раку шийки матки та раку ендометрію. В одному варіанті здійснення рак являє собою гліобластому. В одному варіанті здійснення рак являє собою метастатичний рак. В одному варіанті здійснення метастатичний рак передбачає метастази центральної нервової системи. В одному варіанті здійснення метастази центральної нервової системи передбачають метастази в головному мозку. В одному варіанті здійснення метастази центральної нервової системи передбачають лептоменінгіальні метастази.

В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, де сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль вводять одночасно, окремо або послідовно з променевою терапією. В одному варіанті здійснення рак вибраний із гліобластоми, раку легені (наприклад, дрібноклітинного раку легені або недрібноклітинного раку легені), раку молочної залози (наприклад, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом), плоскоклітинної карциноми голови та шиї, раку стравоходу, раку шийки матки та раку ендометрію. В одному варіанті здійснення рак являє 60 собою гліобластому. В одному варіанті здійснення рак являє собою метастатичний рак. В одному варіанті здійснення метастатичний рак передбачає метастази центральної нервової системи. В одному варіанті здійснення метастази центральної нервової системи передбачають метастази в головному мозку. В одному варіанті здійснення метастази центральної нервової системи передбачають лептоменінгіальні метастази.

В одному варіанті здійснення передбачений спосіб лікування раку у теплокровної тварини, яка потребує такого лікування, що включає введення вказаній теплокровній тварині сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі та променеву терапію. В одному варіанті здійснення сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і променева терапія у разі спільного впливу є ефективними у забезпеченні протиракового ефекту. В одному варіанті здійснення рак вибраний із гліобластоми, раку легені (наприклад, дрібноклітинного раку легені або недрібноклітинного раку легені), раку молочної залози (наприклад, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом), плоскоклітинної карциноми голови та шиї, раку стравоходу, раку шийки матки та раку ендометрію. В одному варіанті здійснення рак являє собою гліобластому. В одному варіанті здійснення рак являє собою метастатичний рак. В одному варіанті здійснення метастатичний рак передбачає метастази центральної нервової системи. В одному варіанті здійснення метастази центральної нервової системи передбачають метастази в головному мозку. В одному варіанті здійснення метастази центральної нервової системи передбачають лептоменінгіальні метастази.

В одному варіанті здійснення передбачений спосіб лікування раку у теплокровної тварини, яка потребує такого лікування, що включає введення вказаній теплокровній тварині сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі та одночасне, окреме або послідовне застосування променевої терапії. В одному варіанті здійснення сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і променева терапія у разі спільного впливу є ефективними у забезпеченні протиракового ефекту. В одному варіанті здійснення рак являє собою гліобластому. В одному варіанті здійснення рак являє собою метастатичний рак. В одному варіанті здійснення метастатичний рак передбачає метастази центральної нервової системи. В одному варіанті здійснення метастази центральної нервової системи передбачають метастази в головному мозку. В одному варіанті здійснення метастази центральної нервової системи передбачають лептоменінгіальні метастази.

Зо У будь-якому варіанті здійснення променева терапія вибрана з групи, яка складається з однієї або декількох категорій радіотерапії, перелічених в пунктах (і) - (ії) вище.

Хіміотерапія може включати застосування однієї або декількох з наступних категорій протипухлинних речовин: і. Протипухлинні засоби та їхні комбінації, такі як препарати, що алкілують ДНК (наприклад, цисплатин, оксаліплатин, карбоплатин, циклофосфамід, азотисті іприти, такі як іфосфамід, бендамустин, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, темозоламід, і нітрозосечовини, такі як кармустин); антиметаболіти (наприклад, гемцитабін і антифолати, такі як фторпіримідини, як, наприклад, 5-фторурацил і тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозин-арабінозид і гідроксисечовина); протипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни, такі як адріаміцин, блеоміцин, доксорубіцин, ліпосомальний доксорубіцин, пірарубіцин, дауноміцин, вальрубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин, амрубіцин і мітраміцин); антимітотичні засоби (наприклад, алкалоїди барвінку, як, наприклад, вінкристин, вінбластин, віндезин і вінорелбін, а також таксоїди, такі як таксол і таксотер, й інгібітори полокінази); та інгібітори топоізомерази (наприклад, епіподофілотоксини, такі як етопозид і теніпозид, амсакрин, іринотекан, топотекан і камптотецин); інгібітори механізмів репарації ДНК, такі як кіназа СНК; інгібітори ДНК-залежної протеїнкінази; інгібітори полі(АДФ-рибоза)-полімерази (інгібітори РАКР, у тому числі олапариб); і інгібітори Не5ро0, такі як танеспіміцин і ретаспіміцин, інгібітори АТЕ-кінази (такі як А2Об6738); і інгібітори УМЕЕ1 кінази (такі як А2ХО17 75/МК-1775); і. Антиангіогенні засоби, такі як антиангіогенні засоби, які інгібують вплив фактора росту ендотелію судин, наприклад, антитіло до фактора росту клітин ендотелію судин, бевацизумаб, і, наприклад, інгібітор рецепторної тирозинкінази МЕСЕ, такий як вандетаніб (206474), сорафеніб, ваталаніб (РТК787), сунітиніб (5011248), акситиніб (АС-013736), пазопаніб (СУУ 786034) і цедираніб (А2О2171), сполуки, такі як сполуки, розкриті в міжнародних патентних заявках УМО 97/22596, МО 97/30035, УМО 97/32856 і МО 98/13354, і сполуки з іншим механізмом дії (наприклад, ліномід, інгібітори функції інтегрину амр3З і ангіостатин) або інгібітори ангіопоетинів і їхніх рецепторів (Тіе-1 і Тів-2), інгібітори РІ СЕ, інгібітори дельта-подібного ліганду (0 1-4); ії. Імунотерапевтичні підходи, включаючи, наприклад, підходи ех-мімо і іп-ммо для підвищення імуногенності пухлинних клітин пацієнта, такі як трансфекція цитокінами, такими як інтерлейкін 2, інтерлейкін 4 або гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний бо фактор; підходи для зниження Т-клітинної анергії або функції регуляторних Т-клітин; підходи, які забезпечують посилення реакцій Т-клітин у відповідь на пухлини, наприклад, блокувальні антитіла до СТІ А4 (наприклад, іпілімумаб і тремелімумаб), В7НІ, РО-1 (наприклад, ВМ5-936558 або АМР-514), РО-Ї1 (наприклад, МЕОІ4736) і антитіла-агоністи до СО137; підходи із застосуванням трансфікованих імунних клітин, таких як цитокін-трансфіковані дендритні клітини; підходи із застосуванням цитокін-трансфікованих пухлинних клітинних ліній, підходи із застосуванням антитіл до антигенів, асоційованих з пухлинами, і антитіл, які забезпечують зменшення кількості типів цільових клітин (наприклад, некон'югованих антитіл до СО20, таких як ритуксимаб, мічених радіоактивним ізотопом антитіл до СО20, бекксар і зевалін, і антитіла до

СсО54, кампат); підходи із застосуванням антиідіотипічних антитіл; підходи, які забезпечують посилення функції природної клітини-кілера, та підходи, в яких використовують кон'югати антитіло-токсин (наприклад, антитіло до СОЗ3, мілотарг); імунотоксини, такі як моксетумумаб пасудотокс; агоністи 1І-подібного рецептора 7 або (01ЇІ-подібного рецептора 9; ім. Посилювачі ефективності дії, такі як лейковорин.

Тому в одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і щонайменше одна додаткова протипухлинна речовина для застосування в лікуванні раку. В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, де сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль вводять у комбінації з додатковою протипухлинною речовиною.

В одному варіанті здійснення передбачена одна додаткова протипухлинна речовина. В одному варіанті здійснення передбачені дві додаткові протипухлинні речовини. В одному варіанті здійснення передбачені три або більше додаткові протипухлинні речовини.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і щонайменше одна додаткова протипухлинна речовина для застосування в одночасному, окремому або послідовному лікуванні раку. В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, де сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль вводять одночасно, окремо або послідовно з додатковою протипухлинною речовиною.

В одному варіанті здійснення передбачений спосіб лікування раку у теплокровної тварини, яка потребує такого лікування, який включає введення вказаній теплокровній тварині сполуки

Зо формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі та щонайменше однієї додаткової протипухлинної речовини, де кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі та додаткової протипухлинної речовини у разі спільного впливу є ефективними у забезпеченні протиракового ефекту.

В одному варіанті здійснення передбачений спосіб лікування раку у теплокровної тварини, яка потребує такого лікування, який включає введення вказаній теплокровній тварині сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі та одночасне, окреме або послідовне введення щонайменше однієї додаткової протипухлинної речовини вказаній теплокровній тварині, де кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі та додаткової протипухлинної речовини у разі спільного впливу є ефективними у забезпеченні протиракового ефекту.

У будь-якому варіанті здійснення додаткова протипухлинна речовина вибрана з групи, яка складається з однієї або декількох протипухлинних речовин, перелічених у пунктах (ії) - (ім) вище.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і щонайменше один антибластомний засіб для застосування в лікуванні раку. В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, де сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль вводять у комбінації з щонайменше одним антибластомним засобом. В одному варіанті здійснення антибластомний засіб вибраний із переліку антибластомних засобів у пункті (ї) вище.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і щонайменше один антибластомний засіб для застосування в одночасному, окремому або послідовному лікуванні раку. В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, де сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль вводять одночасно, окремо або послідовно з щонайменше одним антибластомним засобом. В одному варіанті здійснення антибластомний засіб вибраний із переліку антибластомних засобів у пункті (ї) вище.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і щонайменше одна додаткова протипухлинна речовина, вибрана з групи, яка складається з цисплатину, оксаліплатину, карбоплатину, вальрубіцину, ідарубіцину, 60 доксорубіцину, пірарубіцину, іринотекану, топотекану, амрубіцину, епірубіцину, етопозиду,

мітоміцину, бендамустину, хлорамбуцилу, циклофосфаміду, іфосфаміду, кармустину, мелфалану, блеоміцину, олапарибу, МЕ0І4736, А2О1775 і А2Об6738, для застосування в лікуванні раку.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і щонайменше одна додаткова протипухлинна речовина, вибрана з групи, яка складається 3 цисплатину, оксаліплатину, карбоплатину, доксорубіцину, пірарубіцину, іринотекану, топотекану, амрубіцину, епірубіцину, етопозиду, мітоміцину, бендамустину, хлорамбуцилу, циклофосфаміду, іфосфаміду, кармустину, мелфалану, блеоміцину, олапарибу,

А2О1775 і А2О6738, для застосування в лікуванні раку.

В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, де сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль вводять у комбінації з щонайменше однією додатковою протипухлинною речовиною, вибраною з групи, яка складається з цисплатину, оксаліплатину, карбоплатину, вальрубіцину, ідарубіцину, доксорубіцину, пірарубіцину, іринотекану, топотекану, амрубіцину, епірубіцину, етопозиду, мітоміцину, бендамустину, хлорамбуцилу, циклофосфаміду, іфосфаміду, кармустину, мелфалану, блеоміцину, олапарибу, МЕ0І4736, А2О1775 і А2Об6738.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і щонайменше одна додаткова протипухлинна речовина, вибрана з групи, яка складається з доксорубіцину, іринотекану, топотекану, етопозиду, мітоміцину, бендамустину, хлорамбуцилу, циклофосфаміду, іфосфаміду, кармустину, мелфалану, блеоміцину і олапарибу, для застосування в лікуванні раку.

В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, де сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль вводять у комбінації з щонайменше однією додатковою протипухлинною речовиною, вибраною з групи, яка складається з доксорубіцину, іринотекану, топотекану, етопозиду, мітоміцину, бендамустину, хлорамбуцилу, циклофосфаміду, іфосфаміду, кармустину, мелфалану, блеоміцину і олапарибу.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і щонайменше одна додаткова протипухлинна речовина, вибрана з групи, яка

Зо складається з доксорубіцину, іринотекану, топотекану, етопозиду, мітоміцину, бендамустину, хлорамбуцилу, циклофосфаміду, іфосфаміду, кармустину, мелфалану і блеоміцину, для застосування в лікуванні раку.

В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, де сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль вводять у комбінації з щонайменше однією додатковою протипухлинною речовиною, вибраною з групи, яка складається з доксорубіцину, іринотекану, топотекану, етопозиду, мітоміцину, бендамустину, хлорамбуцилу, циклофосфаміду, іфосфаміду, кармустину, мелфалану і блеоміцину.

В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, де сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль вводять у комбінації з щонайменше однією додатковою протипухлинною речовиною, вибраною з групи, яка складається з доксорубіцину, пірарубіцину, амрубіцину і епірубіцину. В одному варіанті здійснення рак являє собою гострий мієлоїдний лейкоз. В одному варіанті здійснення рак являє собою рак молочної залози (наприклад, рак молочної залози з потрійним негативним фенотипом). В одному варіанті здійснення рак являє собою гепатоцелюлярну карциному.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль та іринотекан для застосування в лікуванні раку. В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, де сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль вводять у комбінації з іринотеканом. В одному варіанті здійснення рак являє собою колоректальний рак.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і БОЇ РІКІ для застосування в лікуванні раку. В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, де сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль вводять у комбінації з РОЇ РІКІ. В одному варіанті здійснення рак являє собою колоректальний рак.

ЕОЇРІКІ являє собою режим дозування, в якому застосовують комбінацію лейковорину, 5- фторурацилу та іринотекану.

В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично бо прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, де сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль вводять у комбінації з олапарибом. В одному варіанті здійснення рак являє собою рак шлунка.

В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, де сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль вводять у комбінації з топотеканом. В одному варіанті здійснення рак являє собою дрібноклітинний рак легені. В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, де сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль вводять у комбінації з імунотерапією. В одному варіанті здійснення імунотерапія являє собою один або декілька засобів, перелічених у пункті (ії) вище.

В одному варіанті здійснення імунотерапія являє собою антитіло до РО-11 (наприклад,

МЕОІ4736).

Згідно з додатковим варіантом здійснення передбачений набір, який містить а) сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль у першій стандартній лікарській формі; р) додаткову протипухлинну речовину в додатковій стандартній лікарській формі; с) засіб-контейнер для вміщення вказаних першої та додаткової стандартних лікарських форм і необов'язково

Я) інструкцію із застосування. В одному варіанті здійснення протипухлинна речовина передбачає антибластомний засіб.

У будь-якому варіанті здійснення, де згадується антибластомний засіб, антибластомний засіб являє собою один або декілька засобів, перелічених у пункті (ї) вище.

Сполуки формули (І) та їхні фармацевтично прийнятні солі можна вводити як фармацевтичні композиції, які містять одну або декілька фармацевтично прийнятних допоміжних речовин.

Тому в одному варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

Вибір допоміжної(допоміжних) речовини(речовин) для включення у певну композицію буде залежати від таких факторів, як спосіб введення та форма передбаченої композиції. Придатні

Зо фармацевтично прийнятні допоміжні речовини добре відомі фахівцям у даній галузі та описані, наприклад, у Напароок ої Рпагтасецшіїйса! Ехсірієпів, 5іхіп еайоп, Рпагтасецшісаї! Ргез5, єдіїєд Бу

Коме, Кау С; ЗпезКеу, Раш у; Оціпп, Магіап. Фармацевтично прийнятні допоміжні речовини можуть діяти, наприклад, як допоміжні засоби, розріджувачі, носії, стабілізатори, ароматизатори, фарбувальні речовини, наповнювачі, зв'язувальні речовини, розпушувачі, змащувальні речовини, речовини, що поліпшують ковзання, загусники та засоби для нанесення покриття. Як буде зрозуміло фахівцю в даній галузі, деякі фармацевтично прийнятні допоміжні речовини можуть виконувати більш ніж одну функцію і можуть виконувати альтернативні функції залежно від кількості допоміжної речовини в композиції і від того, які ще допоміжні речовини присутні в композиції.

Фармацевтичні композиції можуть перебувати у формі, придатній для перорального застосування (наприклад, у вигляді таблеток, пастилок, твердих або м'яких капсул, водних або масляних суспензій, емульсій, здатних до диспергування порошків або гранул, сиропів або настойок), для місцевого застосування (наприклад, у вигляді кремів, мазей, гелів або водних чи масляних розчинів чи суспензій), для введення шляхом інгаляції (наприклад, у вигляді тонкодисперсного порошку або рідинного аерозолю), для введення шляхом інсуфляції (наприклад, у вигляді тонкодисперсного порошку) або для парентерального введення (наприклад, у вигляді стерильного водного або масляного розчину для внутрішньовенного, підшкірного, внутрішньом'язового або внутрішньом'язового введення доз) або у вигляді супозиторія для ректального введення доз. Композиції можна одержувати за допомогою традиційних процедур, добре відомих із рівня техніки. Композиції, призначені для перорального застосування, можуть містити додаткові компоненти, наприклад, один або декілька барвників, підсолоджувачів, ароматизаторів та/або консервувальних засобів.

Сполуку формули (І) будуть зазвичай вводити теплокровній тварині в однократній дозі в діапазоні 2,5-5000 мг/м? площі поверхні тіла тварини, або приблизно 0,05-100 мг/кг, і ця кількість зазвичай забезпечує терапевтично ефективну дозу. Стандартна лікарська форма, така як таблетка або капсула, буде, зазвичай, містити, наприклад, 0,1-250 мг активного інгредієнта.

Добова доза в обов'язковому порядку буде змінюватися залежно від суб'єкта, що отримує лікування, конкретного шляху введення, будь-яких терапевтичних засобів, що вводяться разом, і тяжкості хвороби, що підлягає лікуванню. Отже, лікар-практик, який проводить лікування будь- 60 якого конкретного пацієнта, може визначити оптимальну дозу.

Фармацевтичні композиції, описані в даному документі, містять сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятну сіль і тому очікується, що вони будуть корисні для терапевтичного лікування.

По суті, в одному варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція для застосування в терапевтичному лікуванні, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

В одному варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція для застосування в терапевтичному лікуванні захворювання, у разі якого інгібування АТМ-кінази має сприятливу дію, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

В одному варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція для застосування в лікуванні раку, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

В одному варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція для застосування в лікуванні раку, у разі якого інгібування АТМ-кінази має сприятливу дію, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

В одному варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція для застосування в лікуванні колоректального раку, гліобластоми, раку шлунка, раку яєчника, дифузної крупноклітинної В-клітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, гострого мієлоїдного лейкозу, плоскоклітинної карциноми голови та шиї, раку молочної залози, гепатоцелюлярної карциноми, дрібноклітинного раку легені або недрібноклітинного раку легені, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

ПРИКЛАДИ

Різні варіанти здійснення винаходу проілюстровані за допомогою нижченаведених прикладів. Даний винахід не повинен інтерпретуватися як обмежений прикладами. В ході одержання прикладів в цілому:

Зо і Операції проводили за температури навколишнього середовища, тобто в діапазоні приблизно від 17 до 302С та в атмосфері інертного газу, такого як азот, якщо не вказано інше; і. Випарювання проводили шляхом ротаційного випарювання або із застосуванням обладнання Сепемас іп масио, процедури виділення продукту проводили після видалення залишкових твердих речовин шляхом фільтрації; ії. Очистку за допомогою флеш-хроматографії виконували на автоматизованому Аптеп

Сіїдег Ріазп: рої І Ошітаге (Агтеп Іпзігитепі, Сент-Аве, Франція) або на автоматизованому

Ргезеагосп СотбрігРіазпй! Сотрапіоп5, застосовуючи заздалегідь упаковані нормальної фазою 5160 діоксиду кремнію картриджі виробництва МегскК (гранулометрія: 15-40 або 40-63 мкм), одержані від МегсК, Дармштадт, Німеччина, картриджі з діоксидом кремнію Зійсусіє або картриджі з діоксидом кремнію Стгасегезоїм; їм. Препаративну хроматографію виконували на приладі Умаїег5 (600/2700 або 2525), обладнаному мас-спектрометром 27МО або 20 Е5СІі і колонкою з оберненою фазою УмМаїег5 Х-

Тета, або УУаїегв Х-Віідає, або УУаїетв ЗийпРїге (0-18, діоксид кремнію 5 мікронів, діаметром 19 мм або 50 мм, довжиною 100 мм, витрата 40 мл/хвилину), застосовуючи суміші води з полярністю, що зменшується (яка містить 1 95 аміаку) і ацетонітрилу, або суміші з полярністю, що зменшується, які складаються з води (яка містить 0,1 95 мурашиної кислоти) і ацетонітрилу, як елюентів; м. Значення виходу за наявності необов'язково були досяжним максимумом; мі. Структури кінцевих продуктів, що відповідають формулі (І), підтверджували, застосовуючи спектроскопію ядерного магнітного резонансу (ЯМР), вимірюючи величини хімічного зсуву ЯМР за дельта-шкалою. Спектри протонного магнітного резонансу визначали із застосуванням приладу ВгиКег аймапсе 700 (700 МГц), ВгиКег Амапсе 500 (500 МГц), ВгиКег 400 (400 МГу) або ВгиКег 300 (300 МГц); 19Е ЯМР визначали за 282 МГц або 376 МГц; 136 ЯМР визначали за 75 МГц або 100 МГц; вимірювання проводили за температури в діапазоні приблизно 20-30 "С, якщо не вказано інше; були використані наступні скорочення: 5, синглет; а, дублет; Ї, триплет; 4, квартет; т, мультиплет; ай, дублет дублетів; даа, дублет дублета дублетів; «ї, дублет триплетів; 55, широкий сигнал; мі. Кінцеві продукти, що відповідають формулі (І), були також охарактеризовані із застосуванням мас-спектрометрії, а потім - рідинної хроматографії І СМ5 або РХ-МС); І СМ5 бо проводили, застосовуючи УМаїег5 АйПШапсе НТ (2790 8 2795), обладнаний мас-спектрометром

Умаїег5 20 ЕБСІі або 7МО ЕЗСІі і колонкою Х Вгідде 5 мкм С-18 (2,1х50 мм) з витратою 2,4 мл/хв., застосовуючи систему розчинників, що містить від 95 95 А--5 95 С до 95 95 В--5 95 С за 4 хвилини, де А - вода, В - метанол, С-1:1 метанол:вода (що містить 0,2 95 карбонату амонію); або застосовуючи Зпітайдли ОРІ С або ОНРІ С в поєднанні з детектором БА, детектором ЕІ! 50 і мас-спектрометром 2020 ЕМ (або еквівалентним йому), обладнаним колонкою Рпепотепех

Сетіпі-«МХ С18 3,0х50 мм, 3,0 мкМ або еквівалентною їй (основні умови), або колонкою піт раск ХА-005 3,0х50 мм, 2,2 мкМ, або колонкою УМаїег5 ВЕН С18 2,1х50 мм, 1,7 мкМ, або еквівалентною їй, застосовуючи систему розчинників, що містить від 9595 Ю--595 Е до 95 95

Е--5 95 О за 4 хвилини, де О:- вода (що містить 0,05 95 ТЕА), Е:хацетонітрил (що містить 0,05 95

ТЕА) (кислотні умови), або систему розчинників, що містить від 90 95 Р--10 95 (з до 95 95 (1--5 96 Е за 4 хвилини, де Е- вода (що містить 6,5 мМ бікарбонату амонію з рН, доведеним до 10 додаванням аміаку), - ацетонітрил (основні умови); мії. Проміжні сполуки в цілому повністю не охарактеризовували та їх чистоту оцінювали за допомогою тонкошарової хроматографії, мас-спектрометрії, НРІ С та/або ЯМР аналізу. їх. Порошкові рентгенівські дифрактограми одержували (застосовуючи аналітичний прилад

ВгиКег 04 Апаїуїса! ІпзігитепО), поміщаючи зразок кристалічного матеріалу на пластинчастий тримач ВгиКег з монокристала кремнію (55С2) і розподіляючи зразок у вигляді тонкого шару за допомогою предметного скла. Зразок обертали за 30 обертів за хвилину (для поліпшення статистики підрахунку) і опромінювали рентгенівським випромінюванням, що генерується мідною довгою гострофокусною трубкою, яка експлуатується за 40 кВ і 40 мА та довжині хвилі 1,5418 ангстрем. Коліміроване джерело рентгенівського випромінювання пропускали через автоматичну перемінну щілину розходження, встановлену на М20, і відбите випромінювання направляли через 5,89 мм антирозсіювальну щілину та 9,55 мм щілину детектора. Зразок експонували протягом 0,03 секунди зі зростанням на 0,00570" кута 2-6 (режим безперервного сканування) в діапазоні від 2 градусів до 40 градусів 2-9 в режимі 2-Ю. Час прогону становив З хвилини і 36 секунд. Прилад був обладнаний детектором, який визначає зміну положення (Гупхеує). Управління та реєстрацію даних здійснювали за допомогою робочого блоку ЮеїЇ

Оріїріех 686 МТ 4.0 УмМогК5ацйоп, який працює з бійтася- програмним забезпеченням; х. Диференціальну скануючу калориметрію проводили на Ю5С ТА Іпзігитепії 01000. Як

Зо правило, менш ніж 5 мг матеріалу, який міститься в стандартному алюмінієвому тиглі, обладнаному кришкою, нагрівали в діапазоні температур від 25 "С до 300 С за постійної швидкості нагрівання 10 "С за хвилину. Для продувки газом застосовували азот з витратою 50 мл за хвилину. хі. Були використані наступні скорочення: год.-година(години); к. т. - кімнатна температура (7418-2572); конц.-концентрований; ЕСС-колонкова флеш-хроматографія із застосуванням діоксиду кремнію; ОСМ-дихлорметан; ОСІРЕА:-діїзопропілетиламін; ОМА-М, М-диметилацетамід;

ОМЕ-М, М-диметилформамід; ОМ5О-диметилсульфоксид; ЕБбБО-дієтиловий ефір;

ЕЮАс-етилацетат; ЕН: етанол; КгСОз-карбонат калію; МеОН-метанол; МеСМ-ацетонітрил;

МТВЕ-метилтретбутиловий етер; Ма5О4-сульфат магнію, безводний; Маг5О.-сульфат натрію, безводний; ТНЕ-тетрагідрофуран; насич.-насичений водний розчин; і хі. Назви ІОРАС одержували, застосовуючи або "Сапма5", або "ВІ5' - програми, що належать Абвіга/епеса. Як зазначено у вступі, сполуки за даним винаходом основані на імідазо|4,5-с|хінолін-2-оні. Однак в деяких прикладах назва за ІШШРАС описує цю основну частину як імідазої|5,4-с|хінолін-2-он. Основи з імідазо|4,5-с|хінолін-2-ону та імідазої|5,4-с|хінолін- 2-ону, тим не менш, є однаковими, а назви згідно з конвенцією відрізняються через периферійні групи.

Приклад 1. 4,6-Дидейтеріо-7-фтор-1-ізопропіл-З-метил-8-(6-І3-(1-піперидил)пропокси|-3- піридиліімідазо|4,5-с|хінолін-2-он (в)

Сл хо 07» -К у

М 2 с М.

Е Мо р

Суміш родію 590 на вугіллі (210 мг, 0,10 ммоль) і 7-фтор-1-ізопропіл-З-метил-8-І(6-І3-(1- піперидил)пропокси|-З-піридиліімідазо(4,5-с|хінолін-2-ону (200 мг, 0,42 ммоль) у сухому ТНЕ (20 мл) вакуумували в З-горлій колбі об'ємом 250 мл і двічі знову заповнювали азотом. Колбу вакуумували, та поміщали в атмосферу газоподібного дейтерію (2,26Е--04 мг, 5610,44 ммоль), і перемішували за температури та тиску навколишнього середовища протягом 4,5 год., З рази заміняли газоподібний дейтерій (99,8 атомн. 95 Ю) протягом даного періоду часу. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації через целіт і промивали за допомогою ТНЕ. Фільтрат випарювали за 40 "С іп масо до одержання масла, яке тверднуло до брудно-білої твердої речовини (202 мг). Толуол додавали (З мл) і потім видаляли за зниженого тиску. Тверду речовину розтирали з ацетонітрилом (3 мл), фільтрували та промивали ацетонітрилом перед висушуванням під вакуумом за 40 "С протягом ночі з одержанням необхідного матеріалу (85 мг, 0,177 ммоль) у вигляді брудно-білої твердої речовини. Спектр ЯМР: "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б 1,33-1,43 (2Н, т), 1,49 (АН, р), 1,64 (6Н, 49), 1,85-1,98 (2Н, т), 2,34 (4Н, т), 2,39 (2Н, У, 3,50 (ЗН, 5), 4,36 (2Н, 9, 5,28 (ІН, р), 6,98 (1Н, ад), 8,04 (1Н, аю, 8,32 (ІН, а), 8,50 (ІН, ааа). Мас-спектр: маса/заряд (Е5)|МАНІн--Я480.

Відсутність піків за значень приблизно б 7,92 і б 8,91 характерна для включення дейтерію в 4 і 6 положеннях імідазо|4,5-сЇхінолонового ядра.

Ф Я

Мито | пат ри

Е М

З-(Піперидин-1-іл)упропан-1-ол (1,051 г, 7,34 ммоль) в ТНЕ (15 мл) повільно додавали до суспензії гідриду натрію (0,587 г, 14,67 ммоль) в ТНЕ (15 мл) і розчин перемішували за 50 С протягом 40 хвилин. Додавали суміш 7-фтор-8-(6-фтор-3-піридил)-1-ізопропіл-3- метилімідазо|4,5-с|хінолін-2-ону (2,0 г, 5,4 ммоль) в ТНЕ (15 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 6 год. за 50 "С, потім забезпечували її охолодження до к. т. і гасили водою. При відстоюванні спостерігали випадіння в осад твердої речовини, яку збирали за допомогою фільтрації. Цей матеріал очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від О до 10 96 МеоН у ОСМ, потім за допомогою препаративної

НРГС (колонка Кеаїізер дод С18, 80 г), застосовуючи суміші води з полярністю, що зменшується (яка містить 0,195 МНз), і МесмМ як елюентів, одержуючи необхідний матеріал. Продукт перекристалізовували із киплячого ЕН з одержанням необхідного матеріалу у вигляді білої твердої речовини (1,512 г, 56,1 95). Спектр ЯМР: "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-4в) б 1,34-1,44 (2Н,

Зо т), 1,50 (4Н, р), 1,65 (6Н, а), 1,91 (2Н, р), 2,29-2,37 (4Н, т), 2,39 (2Н, а), 3,51 (ЗН, 5), 4,37 (2Н, У, 5,29 (1Н, р), 6,99 (1Н, ад), 7,92 (ІН, а), 8,05 (ІН, аю, 8,33 (1Н, а), 8,50 (1Н, 5), 8,91 (1Н, 5). Мас- спектр: маса/заряд (Е5УМАНІ--478.

Необхідний матеріал можна також виділяти у вигляді солі метансульфонової кислоти наступним чином. Метансульфонову кислоту (0,026 г, 0,27 ммоль) у ОСМ (0,5 мл) додавали до виділеної вільної основи (127 мг, 0,27 ммоль) за температури навколишнього середовища.

Одержаний розчин перемішували за температури навколишнього середовища протягом 15 хвилин, потім концентрували іп масио і залишок висушували під вакуумом з одержанням необхідної солі метансульфонової кислоти у вигляді білої твердої речовини (336 мг, 100 95).

Спектр ЯМР: "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 1,78 (6Н, а), 1,86-1,99 (4Н, т), 2,11-2,25 (2Н, т), 2,37- 2,48 (2Н, т), 2,6-2,74 (2Н, т), 2,84 (ЗН, 5), 3,22-3,931 (2Н, т), 3,59 (ЗН, 5), 3,69 (2Н, а), 4,48-4,56 (2Н, т), 5,17-5,27 (1Н, т), 6,90 (1Н, аа), 7,90 (1Н, а», 7,96 (1Н, а), 8,23 (1Н, 49), 8,39 (1Н, а), 8,76 (ТН, 5), 10,75 (1Н, 5). Мас-спектр: маса/заряд (Еб5')|МаНІнН-478. 7-Фтор-1-ізопропіл-З-метил-8-І(6-І(3-(1-піперидил)пропокси|-З-піридиліімідазо|4,5-с|хінолін-2- он також можна одержувати безпосередньо з 8-бром-7-фтор-1-ізопропіл-З-метилімідазо|4,5- сі|хінолін-2-ону, застосовуючи спосіб, який описаний нижче. 3-(Ди-трет-бутилфосфіно)пропан-1-сульфокислоту (0,555 мг, 2,07 ммоль) додавали до динатрієвої солі тетрахлориду монопаладію(ІМ) (0,304 г, 1,03 ммоль) у воді (12 мл) в інертній атмосфері. Одержану суміш перемішували за температури навколишнього середовища протягом 10 хвилин, потім реакційну суміш однією порцією додавали до 7-фтор-8-(б-фтор-3- піридил)-1-ізопропіл-З3-метилімідазо|4,5-с|хінолін-2-ону (35,0 г, 103,50 ммоль), 2-І3-(1- піперидил)пропокси|-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридину (62,2 г, 129,37 ммоль) і карбонату калію (42,9 г, 310,49 ммоль) в діоксані (450 мл) і воді (90 мл) за температури навколишнього середовища в інертній атмосфері. Одержаний розчин перемішували за 80 с протягом 16 год. і реакційну суміш випарювали. Неочищений матеріал розчиняли у ОСМ (500 мл), промивали сольовим розчином (2х100 мл), органічну фазу висушували над Ма»5Оа, фільтрували та випарювали. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 1095 (0,195 МНз в МеонН) у ОСМ, з одержанням необхідного матеріалу у вигляді коричневого твердої речовини (40,5 г, 82 95). Цей матеріал об'єднували з матеріалом, одержаним аналогічним способом (сумарна кількість 51,3 г), ії суспендували в МесмМ (100 мл). Осад збирали за допомогою фільтрації, промивали за допомогою МесмМм (100 мл) і висушували під вакуумом, одержуючи необхідний матеріал у вигляді білої твердої речовини (32,0 г, 62,4 95). Аналітичні дані відповідали даним раніше одержаних зразків.

Проміжна сполука АТ. 7-Фтор-8-(6-фтор-3-піридил)-1-ізопропіл-З-метилімідазо|4,5-с|хінолін- 2-он сн і)

Е д " нео

М -- М--с на пд

Е М

Дихлорбіс(ди-трет-бутил(З-сульфопропіл)фосфоніо)паладій(ІІ) (0,05 М розчин у воді, 11,83 мл, 0,59 ммоль) додавали до дегазованої суміші 8-бром-7-фтор-1-ізопропіл-З-метилімідазо|4,5- сіхінолін-2-ону (4,0 г, 11,83 ммоль), (6-фторпіридин-3-іл)боронової кислоти (2,0 г, 14,19 ммоль) і 2 М розчину карбонату калію (17,74 мл, 35,48 ммоль) в 1,4-діоксані (50 мл) та воді (12,5 мл).

Суміш продували азотом і нагрівали до 80 С протягом 1 год., потім забезпечували її охолодження і концентрували за зниженого тиску для видалення. Розчин, який залишився, розбавляли за допомогою ЮОСМ (250 мл), промивали водою (200 мл), і органічний шар висушували за допомогою картриджа для розділення фаз і випарювали, одержуючи неочищений продукт. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 10 95 Меон у ОСМ, з одержанням необхідного матеріалу у вигляді білої твердої речовини (3,70 г, 88 95). Спектр ЯМР: "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) б 1,77 (6Н, аа), 3,58 (ЗН, 4), 5,20 (1Н, 5), 7,11 (1Н, ада), 7,93 (1Н, а), 8,06-8,14 (1Н, т), 8,22 1Н, а), 8,46-8,51 (1Н, т), 8,72 (1Н, 5). Мас-спектр: маса/заряд (Еб-)|М-ААНІ-355,3.

Дихлорбіс(ди-трет-бутил(З-сульфопропіл)/фосфоній)паладій(І!) (0,05 М розчин у воді) можна приготувати, як описано нижче.

Дегазовану воду (30 мл) додавали до натрієвої солі тетрахлорпаладіюйі!) (0,410 г, 1,39 ммоль) і З3-(ди-трет-бутилфосфоній)пропан-1-сульфонової кислоти (0,748 г, 2,79 ммоль) за

Зо температури навколишнього середовища в інертній атмосфері. Суспензію перемішували протягом 5 хвилин, потім тверду речовину видаляли за допомогою фільтрації та відкидали, залишаючи необхідний реагент у вигляді червоно-коричневого розчину.

Проміжна сполука Аг. 8-Бром-7-фтор-1-ізопропіл-3-метилімідазо|4,5-с|хінолін-2-он

СНз шеф

М й

Е М

Розчин гідроксиду натрію (11,29 г, 282,28 ммоль) у воді (600 мл) додавали до перемішуваної суміші 8-бром-7-фтор-1-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|хінолін-2-ону (61 г, 188,19 ммоль), броміду тетрабутиламонію (6,07 г, 18,82 ммоль) і метиліодиду (23,53 мл, 376,37 ммоль) у ОСМ (1300 мл) і суміш перемішували за температури навколишнього середовища протягом 17 год. Той самий процес повторювали за тих самих кількостей і реакційні суміші об'єднували, концентрували та розбавляли, застосовуючи МеонН (750 мл). Осад збирали за допомогою фільтрації, промивали за допомогою Меон (500 мл) і тверду речовину висушували під вакуумом з одержанням необхідного матеріалу у вигляді білої твердої речовини (108 г, 85 95). Спектр ЯМР: "Н ЯМР (400

МГу, СОСІз») б 1,76 (6Н, а), 3,57 (ЗН, 5), 5,13 (ІН, )У, 7,83 (ІН, 9), 8,41 (1Н, 4), 8,69 (1Н, 5). Мас- спектр: маса/заряд (Е5)МАНІ--380.

Проміжна сполука АЗ. 8-Бром-7-фтор-1-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|хінолін-2-он сна (в) не

М

Мн -

Е М

Триетиламін (164 мл, 1173,78 ммоль) додавали однією порцією до б-бром-7-фтор-4- (ізопропіламіно)хінолін-З-карбонової кислоти (128 г, 391,26 ммоль) в ЮОМЕ (1500 мл) суміш перемішували за температури навколишнього середовища в інертній атмосфері протягом 30 хвилин. Додавали дифенілфосфорилазид (101 мл, 469,51 ммоль) і розчин перемішували протягом додаткових 30 хвилин за температури навколишнього середовища, потім протягом З год. за 60 "С. Реакційну суміш виливали в крижану воду, осад збирали за допомогою фільтрації, промивали водою (1 л) та висушували під вакуумом з одержанням необхідного матеріалу у вигляді жовтої твердої речовини (122 г, 96 95). Спектр ЯМР: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 1,62 (6Н, а), 5,12-5,19 (1Н, т), 7,92 (1Н, а), 8,57 (ІН, 4), 8,68 (1Н, 5), 11,58 (1Н, 5). Мас-спектр: маса/заряд (Е5)|МАНІ--324.

Проміжна сполука А4. 6-Бром-7-фтор-4-(зопропіламіно)хінолін-3-карбонова кислота сн нас (в) й

Е М

2 н. розчин гідроксиду натрію (833 мл, 1666,66 ммоль) порціями додавали до етил-6-бром-7- фтор-4-(ізопропіламіно)хінолін-3-карбоксилату (148 г, 416,66 ммоль) в ТНЕ (1500 мл) за 15 "С і одержану суміш перемішували за 60 С протягом 5 год. Реакційну суміш концентрували, розбавляли водою (2 л) і суміш підкислювали 2 М соляною кислотою. Осад збирали за допомогою фільтрації промивали водою (1 л) і висушували під вакуумом, одержуючи необхідний матеріал у вигляді білої твердої речовини (128 г, 94 95). Спектр ЯМР: "Н ЯМР (400

МГц, ОМ50О-ав) 6 1,24-1,36 (6Н, т), 4,37 (1Н, 5), 7,78 (1Н, 9, 8,55 (1Н, 5), 8,90 (1Н, 5). Мас-спектр: маса/заряд (Е5)ІМАНІ-327.

Проміжна сполука А5. Етил-6-бром-7-фтор-4-(ізопропіламіно)хінолін-3-карбоксилат

СНз насе (о) рий

Е М

ПІРЕА (154 мл, 884,07 ммоль) порціями додавали до пропан-2-аміну (39,2 г, 663,05 ммоль) і етил-6-бром-4-хлор-7-фторхінолін-З-карбоксилату (147 г, 442,04 ммоль) у ОМА (600 мл) за температури навколишнього середовища та одержану суміш перемішували за 100 "С протягом 4 год. Реакційну суміш виливали в крижану воду, осад збирали фільтрацією, промивали водою (1 л) і висушували під вакуумом з одержанням необхідного матеріалу у вигляді світло- коричневої твердої речовини (148 г, 94 95). Спектр ЯМР: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 1,26-1,33

Зо (9Н, т), 4,17-4,25 (1Н, т), 4,32-4,37 (2Н, т), 7,28 (1Н, а), 8,50 (ІН, а), 8,59 (ІН, 49), 8,86 (1Н, 5).

Мас-спектр: маса/заряд (ЕМ АНІ--355.

Проміжна сполука Аб. Етил-6-бром-4-хлор-7-фторхінолін-3-карбоксилат

СІ і) рова рах ех о сен, -

Е М

ОМЕ (0,535 мл, 6,91 ммоль) додавали до етил-6-бром-7-фтор-1-(4-метоксифеніл)метил|-4- оксохінолін-З-карбоксилату (200 г, 460,56 ммоль) в тіонілхлориді (600 мл) за 10 "С в інертній атмосфері та одержану суміш перемішували за 70 "С протягом З год. Суміш випарювали до сухого стану та залишок піддавали азеотропній перегонці з толуолом (300 мл), одержуючи неочищений продукт. Неочищений продукт очищали за допомогою кристалізації з гексану, одержуючи необхідний матеріал у вигляді білої твердої речовини (147 г, 96 б).

Спектр ЯМР: "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 1,49 (ЗН, 9, 4,51-4,56 (2Н, т), 7,91 (1Н, а), 8,71 (1Н, а), 9,26 (1Н, 5). Мас-спектр: маса/заряд (Еб')ІМАНІ--334.

Проміжна сполука А. Етил-6-бром-7-фтор-1-(4-метоксифеніл)метил|-4-оксохінолін-3- карбоксилат (9) 9)

Е М

РВи (76 мл, 506,32 ммоль) повільно додавали до етил-2-(5-бром-2,4-дифторбензоїл)-3-|(4- метоксифеніл)метиламіно|Іпроп-2-еноату (230 г, 506,32 ммоль) в ацетоні (800 мл) за 107 протягом періоду тривалістю 5 хвилин в інертній атмосфері та одержану суміш перемішували за температури навколишнього середовища протягом 16 год. Осад збирали за допомогою фільтрації, промивали за допомогою ЕСО (3х500 мл) і висушували під вакуумом з одержанням необхідного матеріалу у вигляді білої твердої речовини (166 г, 75 95). Спектр ЯМР: "Н ЯМР (400

МГц, ОМ5О-ав) 6 1,29 (ЗН, У, 3,72 (ЗН, 5), 4,22-4,27 (21Н, т), 5,57 (2Н, 5), 6,92-6,95 (2Н, т), 7,24 (2Н, а), 7,79 (ІН, а), 8,40 (1Н, а), 8,89 (1Н, 5). Мас-спектр: маса/заряд (Еб)|МАНІ--434.

Проміжна сполука АВ. Етил-2-(5-бром-2,4-дифторбензоїл)-3-|(4- метоксифеніл)метиламіно|проп-2-еноат (9) 0) роавш:

Е Е МН сн с. З (Е)-Етил-3-(диметиламіно)акрилат (80 мл, 555,50 ммоль) по краплях додавали до суміші

ОІРЕА (132 мл, 757,50 ммоль) і 5-бром-2,4-дифторбензоїлхлориду (129 г, 505,00 ммоль) в толуолі (600 мл) за температури навколишнього середовища в інертній атмосфері. Одержаний розчин перемішували за 70 "С протягом 17 год., а потім забезпечували його охолодження. (4-

Метоксифеніл)метанамін (66,0 мл, 505,29 ммоль) порціями додавали до суміші та реакційну суміш перемішували протягом З год. за температури навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ОСМ (2 л), промивали послідовно водою (4х200 мл), насиченим сольовим розчином (300 мл), органічний шар висушували над Маг5О»4, фільтрували та випарювали, одержуючи необхідний матеріал у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору (230 г, 100 95), яку застосовували на наступній стадії без додаткового очищення. Спектр

ЯМР: 'Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 1,09 (ЗН, 9, 3,82 (ЗН, 5), 4,00-4,10 (2Н, т), 4,55 (2Н, У, 6,84-6,96 (ЗН, т), 7,20-7,29 (2Н, т), 7,55 (1Н, 4), 8,18 (1Н, 9. Мас-спектр: маса/заряд (Еб)|МАНІ|н--454.

Проміжна сполука АУ. 5-Бром-2,4-дифторбензоїлхлорид (9)

Вг ї рі "с

Е Е

Тіонілхлорид (55,4 мл, 759,50 ммоль) порціями додавали до суміші ОМЕ (7,84 мл, 101,27 ммоль) і 5-бром-2,4-дифторбензойної кислоти (120 г, 506,33 ммоль) в толуолі (600 мл) за 1570 протягом періоду тривалістю 5 хвилин в інертній атмосфері. Одержану суміш перемішували за 707С протягом 4 год., потім випарювали до сухого стану і залишок піддавали азеотропній перегонці з толуолом з одержанням необхідного матеріалу у вигляді коричневого масла (129 г, 100 95), яке застосовували безпосередньо на наступній стадії без очищення. Спектр ЯМР: Н

ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,04-7,09 (1Н, т), 8,34-8,42 (1Н, т).

Проміжну сполуку АЗ, 8-бром-7-фтор-1-ізопропіл-ЗН-імідазо(4,5-с|хінолін-2-он, також можна одержувати, як описано нижче.

сна (в) не

М

Мн -

Е М

1,3,5-Трихлор-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион (5,91 г, 25,45 ммоль) порціями додавали до перемішуваної суспензії б-бром-7-фтор-4-(ізопропіламіно)хінолін-З-карбоксаміду (16,6 г, 50,89 ммоль) і 1,8-діазабіцикло/5.4.Фундец-7-ену (15,22 мл, 101,79 ммоль) в метанолі (200 мл) за 5"С. Одержану суспензію перемішували за температури навколишнього середовища протягом 1 год. Реакційну суміш відфільтровували та тверду речовину висушували у вакуумній печі протягом 2 год., одержуючи необхідний матеріал у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору (14,18 г, 8695). Додаткову кількість матеріалу одержували після відстоювання фільтрату протягом 2 днів, а потім фільтрування. Виділену додаткову кількість твердого матеріалу нагрівали в ЕН (50 мл) протягом 30 хвилин, потім забезпечували охолодження та фільтрували, одержуючи додаткову кількість необхідного матеріалу у вигляді білої твердої речовини (2,6 мг). Аналітичні дані відповідали даним, одержаним альтернативними способами, описаними вище.

Проміжна сполука А10. 6-Бром-7-фтор-4-(зопропіламіно)хінолін-3-карбоксамід сна нос (е) й

Е М

Пропан-2-амін (2,80 мл, 32,62 ммоль) додавали до суспензії 6-бром-4-хлор-7-фторхінолін-3- карбоксаміду (10 г, 29,65 ммоль) і карбонату калію (8,20 г, 59,31 ммоль) в ацетонітрилі (250 мл) і суміш перемішували за 95 "С протягом 4 год. Додавали додаткову кількість пропан-2-аміну (2 мл) і суміш перемішували за 95 "С протягом ще 4 год., потім за температури навколишнього середовища протягом ночі. До суміші додавали воду та тверду речовину збирали за допомогою фільтрації та висушували під вакуумом з одержанням необхідного матеріалу (8,25 г, 85 95).

Спектр ЯМР: "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 6 1,25 (6Н, а), 4,17 (1Н, а), 7,51 (ТН, 5), 7,69 (1Н, да), 8,11 (2Н, 5), 8,61 (Т1Н, 5), 8,67 (1Н, а). Мас-спектр: маса/заряд (Еб-)(М--НІ- - 236.

Проміжна сполука А11. 6-Бром-4-хлор-7-фторхінолін-3-карбоксамід

СІ (в)

Ве. й-

Е М

ОМЕ (0,5 мл) додавали до перемішуваної суспензії б-бром-7-фтор-4-оксо-1Н-хінолін-3- карбонової кислоти (22,5 г, 78,66 ммоль) в тіонілхлориді (140 г, 1179,85 ммоль) і суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 год. Забезпечували охолодження реакційної суміші, її концентрували іп масио і залишок двічі піддавали азеотропній перегонці з толуолом,

Зо одержуючи тверду речовину жовтого кольору. Дану тверду речовину порціями додавали до розчину гідроксиду амонію (147 мл, 1179,85 ммоль) за 0 "С. Білу суспензію перемішували протягом 15 хвилин, потім тверду речовину фільтрували, промивали водою та висушували під вакуумом з одержанням необхідного матеріалу (23,80 г, 100 95) у вигляді білого порошку. Спектр

ЯМР: Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 8,92 (1Н, 5), 8,59 (ІН, а), 8,21 (1Н, 5), 8,09 (1Н, а), 7,98 (1Н, 5). Мас-спектр: маса/заряд (Еб)|МаНІ--304, 8.

Проміжна сполука А12. 6-Бром-7-фтор-4-оксо-1Н-хінолін-3-карбонова кислота (в) ()

Ве о

Е М

Нн

Розчин гідроксиду натрію (18,34 г, 458,44 ммоль) у воді (100 мл) додавали до перемішуваної суспензії етил-6-бром-7-фтор-4-оксо-1Н-хінолін-З3-карбоксилату (28,8 г, 91,69 ммоль) в ЕЮН (500 мл) за температури навколишнього середовища. Потім реакційну суміш перемішували за

75С протягом 2 год. забезпечували її охолодження і рН доводили до 4, застосовуючи 2 н. хлористоводневу кислоту. Осад збирали за допомогою фільтрації, промивали водою і висушували під вакуумом, одержуючи необхідний матеріал (23,30 г, 89 95) у вигляді порошку білого кольору. Спектр ЯМР: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 14,78 (1Н, 5), 13,45 (1Н, 5), 8,93 (1Н, 5), 8,46 (1Н, ад), 7,70 (1Н, а). Мас-спектр: маса/заряд (ЕМ АНІн-287,8.

Проміжна сполука А13. Етил-6-бром-7-фтор-4-оксо-1Н-хінолін-3-карбоксилат і) в)

Е М н

Розчин діетил-2-(4-бром-3-фтораніліно)метиленІіпропандіоату (90 г, 249,88 ммоль) у дифеніловому етері (600 мл, 3,79 моль) перемішували за 240 "С протягом 2,5 год.

Забезпечували охолодження суміші до 70 "С, тверді речовини збирали за допомогою фільтрації та висушували у вакуумній печі з одержанням необхідного матеріалу (50 г, 64 95) у вигляді білої твердої речовини, яку застосовували без додаткового очищення. Спектр ЯМР: "Н ЯМР (500

МГу, ОМ50-ав, (100 "С)) 6 1,26-1,33 (ЗН, т), 4,25 (2Н, 9), 7,52 (ІН, 9), 8,37 (1Н, ад), 8,48 (1Н, 5), 12,05 (1Н, 5). Мас-спектр: маса/заряд (Еб')|МАНІ--З314.

Проміжна сполука А14. Діетил-2-(4-бром-3-фтораніліно)метилен|пропандісоат

СН

"ох що

Е ре

Н в) (в) не

Розчин 4-бром-3-фтораніліну (56,6 Г, 297,87 ммоль) і 1,3-діетил-2- (етоксиметиліден)пропандісату (72,45 г, 335,06 ммоль) в ЕЮН (560 мл) перемішували за 80 С протягом 4 год. Забезпечували охолодження реакційної суміші, тверді речовини збирали за допомогою фільтрації та висушували в печі з одержанням необхідного матеріалу (90 г, 84 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини, яку застосовували без додаткового очищення. Спектр

ЯМР: Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 1,26 (6Н, 4), 4,14 (2Н, 4), 4,22 (2Н, 4), 7,18-7,25 (1Н, т), 7,57 (ІН, аа), 7,64-7,7 (1Н, т), 8,33 (1Н, 49), 10,62 (1Н, а). Мас-спектр: маса/заряд (Еб)|М'АНІн-З360. 8-І6-(З3--(Диметиламіно)пропокси|-З-піридил/|-7-фтор-1-ізопропіл-З-метилімідазо|4,5-с|хінолін- 2-он також можна одержувати безпосередньо з 8-бром-7-фтор-1-ізопропіл-З-метил-імідазо|4,5- сіхінолін-2-ону, застосовуючи спосіб, який описаний нижче. 3-(Ди-трет-бутилфосфіно)пропан-1-сульфонову кислоту (0,467 мг, 1,77 ммоль) додавали до динатрієвої солі тетрахлориду монопаладію(ІМ) (0,261 г, 0,89 ммоль) у воді (50 мл) в інертній атмосфері. Одержану суміш перемішували за температури навколишнього середовища

Зо протягом 20 хвилин, потім реакційну суміш однією порцією додавали до 8-бром-7-фтор-1- ізопропіл-З-метилімідазо|4,5-с|хінолін-2-ону, М,М-диметил-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)піридин-2-іл|іоксипропан-1-аміну (42,4 г, 110,89 ммоль) і карбонату калію (36,8 г, 266,13 ммоль) в діоксані (500 мл) та воді (100 мл) за температури навколишнього середовища в інертній атмосфері. Одержаний розчин перемішували за 80 "С протягом 2 год.

Реакційний розчин концентрували під вакуумом і розбавляли за допомогою ЮСМ. Органічну фазу висушували над Маг5О:, фільтрували та випарювали з одержанням неочищеного продукту. Неочищену речовину очищали за допомогою діоксиду кремнію, градієнт елюювання від О до 2 95 МеОН (7 М МНз в МеонН) у ОСМ, з одержанням твердої речовини, яку розтирали з

Меснм з одержанням необхідного матеріалу у вигляді жовтої твердої речовини (25,00 г, 64,4 9).

Очищений матеріал об'єднували з додатковою кількістю матеріалу, одержаного аналогічним чином (38,6 г сумарна кількість), і нагрівали в МесмМм (100 мл) протягом 10 хв., потім забезпечували охолодження до 0 "С і перемішували 2 год. Тверду речовину відфільтровували під вакуумом і висушували у вакуумній печі протягом 16 год. одержуючи необхідний матеріал у вигляді блідо-жовтої кристалічної твердої речовини (35,5 г). Аналітичні дані відповідали даним матеріалу, одержаного раніше.

Проміжна сполука В1. 2-ІЗ-"1-Піперидил)пропокси|-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піридин

Со У ще СНз

Б уен, нас СНз н-Бутиллітій (139 мл, 347,59 ммоль) по краплях додавали до 5-бром-2-І|3-(1- піперидил)пропокси|піридину (80 г, 267,37 ммоль) і 2-ізопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолану (64,7 г, 347,59 ммоль) в ТНЕ (400 мл), охолодженому до -78 "С, протягом періоду тривалістю 10 хвилин в інертній атмосфері. Забезпечували нагрівання одержаної суміші до температури навколишнього середовища та перемішували її протягом 12 год. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (100 мл) і суміш концентрували за зниженого тиску. Суміш екстрагували за допомогою ЕТОАс (2 х 500 мл), органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (2 х 100 мл), висушували над Маг50О»4, фільтрували та випарювали, одержуючи необхідний матеріал у вигляді жовтого масла (92 г, 99 95). Продукт безпосередньо застосовували на наступній стадії без додаткового очищення. Спектр ЯМР: Н

ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 1,34 (12Н, 5), 1,60 (5Н, р), 1,93-2,08 (ЗН, т), 2,39-2,53 (6Н, т), 4,34 (2Н, аю, 6,67-6,77 (1Н, т), 7,92 (1Н, да), 8,50-8,56 (1Н, т).

Проміжна сполука В2. 5-Бром-2-І3-(1-піперидил)пропокси|піридин

Ар а:

Гідрид натрію (20,91 г, 522,77 ммоль) порціями додавали до 3-(піперидин-1-іл)упропан-1-олу (35,8 г, 250,02 ммоль) в ТНЕ (400 мл) за температури навколишнього середовища в інертній атмосфері. Одержану суспензію перемішували за 50"С протягом 30 хвилин, потім забезпечували її охолодження та додавали 5-бром-2-фторпіридин (40,0 г, 227,29 ммоль).

Розчин перемішували за 50 С протягом 2 год., а потім забезпечували його охолодження.

Реакцію повторювали аналогічним чином, застосовуючи гідрид натрію (5,23 г, 130,69 ммоль), 3- (піперидин-1-іл)упропан-1-ол (8,95 г, 62,50 ммоль), ТНЕ (100 мл) і 5-бром-2-фторпіридин (10 г, 56,82 ммоль). Дві реакційні суміші об'єднували та виливали на лід/воду (1000 мл). Розчинник випарювали за зниженого тиску та суміш екстрагували за допомогою ОСМ (3х150 мл), органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (3 х 150 мл), висушували над

Ма»5О», фільтрували та випарювали, одержуючи необхідний матеріал у вигляді коричневого масла (96 г, 113 95). Матеріал використовували без додаткового очищення. Спектр ЯМР: НН

ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 1,43-1,49 (2Н, т), 1,61 (5Н, р), 1,99 (2Н, ад), 2,46 (6Н, аа), 4,91 (2Н, У, 6,65 (1Н, 4), 7,64 (1Н, да), 8,19 (ІН, 4). Мас-спектр: маса/заряд (ЕМ АНІ--299.

Зо БІОЛОГІЧНІ АНАЛІЗИ

Наступні аналізи застосовували для вимірювання ефектів від сполук за даним винаходом: а) аналіз клітинної активності АТМ; Б) аналіз клітинної активності РІЗК; с) аналіз клітинної активності тТОК; а) аналіз клітинної активності АТК. Під час опису аналізів зазвичай застосовували наступне. і Були використані наступні скорочення: 4МОО-4-нітрохіноліну М-оксид; Ар:антитіло;

В5А:бичачий сироватковий альбумін; СОг-діоксид вуглецю; ОМЕМ-:модифіковане за способом

Дульбекко середовище Ігла;х ОМ5О-диметилсульфоксид; ЕЮОТА- етилендіамінтетраоцтова кислота; ЕСТА:- етиленгліколь тетраоцтової кислоти; ЕГІЗА- твердофазний імуноферментний аналіз; ЕМЕМ- мінімальне збагачене середовище Ігла; ЕВ5- фетальна теляча сироватка; год. ж година(години); НКР- пероксидаза хрону; ір.-- внутрішньочеревинно; РВ5- фосфатно- сольовий буферний розчин; РВЗТ- фосфатно-сольовий буферний розчин/Гмееп; ТКІ5- тріс(гідроксиметил)амінометан; реагент Мт: ІЗ-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-5-(3- карбоксиметоксифеніл)-2-(4-сульфофеніл)-2Н-тетразолій, внутрішня сіль, і реагент, що утворює електронну пару (фенозин-метосульфат) РМ5; 5.с. - підшкірно. і. Значення ІСво розраховували із застосуванням інтелектуальної апроксимуючої моделі (5таг ЯкКіпуд тоаеї) в сСепедаїа. Значення ІСво являло собою концентрацію тестованої сполуки, яка забезпечувала інгібування біологічної активності на 50 95.

Аналіз а): Клітинна активність АТМ

Обгрунтування

Опромінення клітин спричинює двониткові розриви ДНК і швидке міжмолекулярне автофосфорилювання серину 1981, що спричинює дисоціацію димера та ініціює активність клітинної АТМ-кінази. Більшість молекул АТМ в клітині швидко фосфорилюються на даному сайті після такої низької дози опромінення, як 0,5 Гр, і зв'язування фосфоспецифічного антитіла виявляється після забезпечення лише декількох двониткових розривів ДНК в клітині.

Аналіз рАТМ базується на виявленні інгібіторів АТМ в клітинах. Клітини НТ29 інкубують з тестованими сполуками протягом 1 години перед опромінення рентгенівськими променями.

Через 1 год. клітини фіксують і забарвлюють для визначення рАТМ (5ег1981). Флуоресценцію зчитують із застосуванням платформи обробки зображень Агтаубсап.

Опис способу.

Клітини НТ29 (ЕСАСС Мо 85061109) висівали у 384-лункові аналітичні планшети (Совіаг Мо 3712) в кількості 3500 клітин на лунку в 40 мкл середовища ЕМЕМ, яке містить 1 95 л глутаміну та 1095 ЕВ5, і забезпечували прикріплення протягом ночі. На наступний ранок сполуки формули (І) в 10095 0ОМ5О додавали в аналітичні планшети за допомогою акустичного розподілу. Через 1 год. інкубування за 37"С і 595 СО» планшети (до б одночасно) опромінювали, застосовуючи прилад Х-КАО 320 (РХі), що еквівалентно «600 сГр. Планшети повертали в інкубатор на ще 1 год. Потім клітини фіксували за допомогою додавання 20 мкл 3,7 96 формальдегіду в розчині РВ5 і інкубування протягом 20 хвилин за к. т. перед промиванням за допомогою 50 мкл/лунку РВ5, застосовуючи пристрій для промивання планшетів Віоїек ЕЇ 405. Потім додавали 20 мкл 0,1 95 ТІйоп Х100 в РВЗ і інкубували протягом 20 хвилин за к. т., для пермеабілізації клітин. Потім планшети один раз промивали за допомогою 50 мкл/лунку РВ5, застосовуючи пристрій для промивання планшетів Віоїек Еї! 405.

Антитіло фосфо-АТМ Зег1981 (Мійіроге Мо МАВЗ806) розбавляли в 10000 разів у РВ5, що містить 0,05 965 полісорбат/Г мееп і З 95 В5А, і 20 мкл додавали в кожну лунку й інкубували протягом ночі за к. т... На наступний ранок планшети промивали три рази за допомогою 50 мкл/на лунку РВ5, застосовуючи пристрій для промивання планшетів ВіоїеКк ЕЇ/ 405, а потім додавали 20 мкл розчину вторинного АБ, що містить розведене в 500 разів антитіло кози до дО кролика, мічене АЇеха РісогтФ 488 (І Ше Тесппоїодіє5, А11001) і 0,002 мг/мл барвника Хехст (І Ге їесппоЇодіеє Мо Н-3570) в РВ5, що містить 0,05 95 полісорбат/Тму'еєп і З 95 В5ЗА. Через 1 год. інкубування за к. т. планшети промивали три рази за допомогою 50 мкл/на лунку РВ5,

Зо застосовуючи пристрій для промивання планшетів Віоїек Е!/405, і планшети герметично закривали та зберігали в РВЗ за 4 С до проведення зчитування. Зчитування планшетів проводили за допомогою приладу Агтаузсап МТІ, застосовуючи фільтр ХЕ53З з об'єктивом 10Х.

Забарвлення ядер барвником Хехст (405 нм) і забарвлення вторинного антитіла рбег1981 (488 нм) досліджували за допомогою установки з двома лазерами.

Аналіз Б): Клітинна активність АТА

Обгрунтування

АТЕ являє собою кіназу, подібну РІ З-кіназі, яка фосфорилює різноманітні субстрати за залишками серину або треоніну у відповідь на пошкодження ДНК під час або в блоках реплікації. СИКІ, протеїнкіназа АТК нижче по каскаду, відіграє ключову роль в регулюванні контрольних точок пошкоджень ДНК. Активація СПК! включає фосфорилювання зегз317 і Зег345 (останній розглядається як краща мішень для фосфорилювання/активації за допомогою АТК).

Даний аналіз являв собою клітинний аналіз для вимірювання інгібування АТЕ-кінази шляхом вимірювання зниження фосфорилювання СИК! (Зег 345) в клітинах НТ29 після обробки за допомогою сполуки формули (І) і УФ-міметику 4МОО (5ідта Мо М8141).

Опис способу

Клітини НТ29 (ЕСАСС Мо 85061109) висівали у 384-лункові аналітичні планшети (Совіаг Мо 3712) в кількості 6000 клітин на лунку в 40 мкл середовища ЕМЕМ, яке містить 1 95 л глутаміну та 10 95 ЕВ5, і забезпечували прикріплення протягом ночі. На наступний ранок сполуку формули (Її в 100 95 ОМ5О додавали в аналітичні планшети за допомогою акустичного розподілу. Через

БО 1 год. інкубування за 37 "С і 5 95 СО» в планшети додавали 40 нл З мМ 4МОО в 100 95 ОМ5О за допомогою акустичного розподілу, при цьому виключалися лунки для мінімального контролю, які залишали необробленими 4МОО для створення контрольних зразків без відповіді. Планшети повертали в інкубатор на ще 1 год. Потім клітини фіксували за допомогою додавання 20 мкл 3,7 96 формальдегіду в розчині РВ5 та інкубування протягом 20 хв. за к. т. Потім додавали 20 мкл 0,1 95 Топ Х100 в РВЗ5 і інкубували протягом 10 хвилин за к. т. для пермеабілізації клітин.

Потім планшети один раз промивали за допомогою 50 мкл/лунку РВ5, застосовуючи пристрій для промивання планшетів Віоїек Еї! 405.

Антитіло фосфо-СНКІ 5ег 345 (Сеї! бЗідпаїйпа Тесппоіоду Мо 2348) розбавляли в 150 разів в

РВ5З, що містить 0,05 95 полісорбат/Тмеєп, і 15 мкл додавали в кожну лунку і інкубували бо протягом ночі за к. т... На наступний ранок планшети промивали три рази за допомогою 50 мкл/на лунку РВ5, застосовуючи пристрій для промивання планшетів Віоїек ЕГ 405, а потім додавали 20 мкл розчину вторинного АБ, що містить розведене в 500 разів антитіло кози до ЇДдО кролика, мічене АІеха Рійог 488 (МоІесшаг Ргореб5 Мо А-11008) і 0,002 мг/мл барвника Хехст (МоІесшаг Ргобе5 Мо Н-3570) в РВ5Т. Через 2 год. інкубування за к. т. планшети промивали три рази за допомогою 50 мкл/на лунку РВ5, застосовуючи пристрій для промивання планшетів

Віоїек Е!/405, і планшети закривали герметичними чорними планшетними кришками до проведення зчитування. Зчитування планшетів проводили за допомогою приладу Агтаузсап

МТІ, застосовуючи фільтр ХЕ53З з об'єктивом 10Х. Забарвлення ядер барвником Хехст (405 нм) і забарвлення вторинного антитіла рСиКк! (488 нм) досліджували за допомогою установки з двома лазерами.

Аналіз с): Клітинна активність РІЗК

Обгрунтування

Даний аналіз застосовували для вимірювання інгібування РІЗК-са в клітинах. РОКІ відома як кіназа петлі активації протеїнкінази В (АКИ) вище по каскаду, яка є необхідною для активації

РКВ. Активація ліпідкінази, фосфоінозитид-3-кінази (РІЗК), Є ключовим елементом активації

РКВ за допомогою РОКІ.

Після стимулювання ліганду рецептора тирозинкіназ активується РІЗК, яка забезпечує перетворення РІРА2 у РІРЗ, який зв'язується РН доменом РОКІ, що спричинює рекрутинг РОКІ в плазматичну мембрану, де вона фосфорилює АКТ за Тпг308 в петлі активації.

Метою цього клітинного аналізу механізму дії є виявлення сполук, які інгібують активність

РОК або перенесення РОК! в мембрану, шляхом інгібування активності РІЗК. Фосфорилювання фосфо-АКІ (7308) в клітинах ВТ474с після обробки сполуками протягом 2 год. є прямим параметром вимірювання активності РОКІ і непрямим параметром вимірювання активності

РІЗК.

Опис способу

Клітини ВТ474 (карцинома протоків молочної залози людини, АТС НТВ-20) висіювали в 384-лункові чорні планшети (Соб5іаг Мо 3712) в кількості 5600 клітин на лунку в середовище

ОМЕМ, яке містить 10 95 ЕВЗ5 і 1 95 глутаміну, та забезпечували прикріплення протягом ночі.

На наступний ранок сполуки в 100 95 ОМ5О додавали в аналітичні планшети за допомогою

Зо акустичного розподілу. Через 2 год. інкубування за 37 "С і 595 СО» середовище видаляли аспірацією і клітини лізували буфером, який містить 25 мМ Ттгі5, З мМ ЕОТА, З мМ ЕСТА, 50 мМ фториду натрію, 2 мМ ортованадату натрію, 0,27 М сахарози, 10 мМ В-гліцерофосфату, 5 мМ пірофосфату натрію, 0,5 95 Топ Х-100 і таблетки повної суміші інгібіторів протеаз (Коспе Мо 04 693 116 001, застосовували 1 таблетку на 50 мл буфера для лізису).

Через 20 хвилин лізати клітин переносили в планшети для ЕГІЗА (Сгеїпег Мо 781077), на які попередньо наносили покриття з антитіла до загального-АКТ в РВ5-буфері, і неспецифічне зв'язування блокували за допомогою 1 95 В5А в РВ5, який містить 0,05 95 Тмееп 20. Планшети інкубували за 4 "С протягом ночі. На наступний день планшети промивали РВ5-буфером, який містить 0,05 95 Туеєп 20, і інкубували додатково з моноклональним антитілом миші до фосфо-

АКТ 1308 протягом 2 год. Планшети знову промивали, як описано вище, перед додаванням вторинного антитіла коня до Ід миші, кон'югованого з НКР. Через 2 год. інкубування за к. т. планшети промивали і в кожну лунку додавали робочий розчин субстрату ОцчапавімМ (Тпегто

Зсіепіййс Мо 15169, приготований згідно з інструкцією виробника). Через 60 хвилин зупиняли реакцію сформованого флуоресцентного продукту шляхом додавання в лунки стоп-розчину.

Дані з планшетів зчитували із застосуванням планшет-рідера для зчитування Тесап заїїге з довжинами хвиль збудження 325 нм і випромінювання 420 нм відповідно. Якщо не вказано інше, в даному аналізі ЕГІ5А застосовували реагенти, які містяться в сендвіч-наборі ЕГІЗА Рай Зсап

Ріпозрпо АКТ (Тпг308) від Сеї!І зідпайпу (Мо 7144).

Аналіз а): клітинна активність тТОК

Обгрунтування

Даний аналіз застосовували для вимірювання інгібування ттОК в клітинах. Метою клітинного аналізу механізму дії фосфо-АКТ із застосуванням Асйитеп Ехріогег є виявлення інгібіторів або РІЗКа, або ттТОК-Кісіог (нечутливого до рапаміцину супутника ттоОК). Це здійснюють за допомогою вимірювання будь-якого зниження рівня фосфорилювання АКі-білка за 5ег473 (АКТ знаходиться нижче по каскаду від РІЗКа в шляху сигнальної трансдукції) в клітинах МОА-МВ-468 після обробки сполукою.

Опис способу

Клітини МОА-МВ-468 (аденокарцинома молочної залози людини Мо АТСС НТВ 132) висіювали в кількості 1500 клітин на лунку в 40 мкл середовища ЮОМЕМ, яке містить 10 95 ЕВ5 і бо 1 9о глутаміну, в 384-лункові чорні планшети з плоским дном від Огеіпег. Планшети з клітинами інкубували протягом 18 год. за 37 "С в інкубаторі перед введенням доз сполук формули (Ї) в 100 96 0М5О за допомогою акустичного розподілу. У планшет у випадковому порядку відносно розташування лунок вводили дози сполук у 12-точковому діапазоні концентрацій. Контрольні лунки створювали або шляхом введення доз 100 95 ЮОМ5О (максимальний сигнал), або шляхом додавання еталонної сполуки (інгібітора РІЗК-В), що повністю виключало сигнал рАКТ (мінімальний контроль). Сполуки потім досліджували за допомогою одного з двох протоколів А або В аналізу.

Протокол А

Планшети інкубували за 37 "С протягом 2 год.; клітини потім фіксували за допомогою додавання 10 мкл 3,7 96 розчину формальдегіду. Через 30 хвилин планшети промивали за допомогою РВ5З із застосуванням пристрою для промивання планшетів Тесап РУУЗ84. Лунки фіксували та клітини пермеабілізували шляхом додавання 40 мкл РВ5, що містить 0,595

Тмееп20 і 1 95 Магуєі М (порошкове сухе молоко) та інкубували протягом 60 хвилин за к. т.

Планшети промивали за допомогою РВ5, що містить 0,5 95 (06./06.) Тиееп20, і додавали 20 мкл антитіла кролика до фосфо-АКТ 5ег473 (Сеї! ЗідпаїІйпу Тесппоіодіе5, Мо 3787) в такому самому

РВ5-Гмееп--1 95 Магме! "м і інкубували за 4 "С протягом ночі.

Планшети промивали З рази за допомогою РВ5ш0,05 95 Тмеєеп 20 із застосуванням пристрою Тесап РУУЗ84. 20 мкл вторинного антитіла до Ід кролика, міченого АІеха РіІпог 488 (МоІесшаг Ргоре5, Ме А11008), розведеного в РВ5--0,05 96 Тумееп20, що містить 1 905 Магме! М, додавали до кожної лунки й інкубували протягом 1 год. за к. т. Планшети промивали три рази, як описано вище, потім в кожну лунку додавали 20 мкл РВ5 і планшети закривали герметичними чорними планшетними кришками.

Планшети в максимально короткий термін зчитували на планшет-рідері Аситеп з вимірюванням флуоресценції в зеленій області спектра після збудження 488-нм лазером. З використанням даної системи одержували значення ІСзхо, і характеристики планшетів визначали за допомогою контрольних лунок. Кожен раз використовували еталонні сполуки для відстеження параметрів аналізу.

Протокол В

Планшети з клітинами потім інкубували протягом 2 год. за 37 "С перед фіксацією за

Зо допомогою додавання 20 мкл 3,7 96 формальдегіду в РВЗ/А (1,2 95 кінцева концентрація) з наступним інкубуванням протягом 30 хвилин за к. т., а потім промивали 2х за допомогою 150 мкл РВБЗ/А, застосовуючи пристрій для промивання планшетів ВіоТек ЕїЇх406. Клітини пермеабілізували та фіксували за допомогою 20 мкл буфера для аналізу (0,1 95 Тип Х-100 в

РВБ/А-1 95 ВЗА) протягом 1 год. за кімнатної температури, а потім промивали їх за допомогою 50 мкл РВБЗ/А. Первинне моноклональне антитіло кролика до фосфо-АКТ (5ег473) О9Е ХРФ (Мо 4060, СеїїЇ бідпаїйпо Тесппоіоду) розводили у співвідношенні 1:200 в буфері для аналізу, додаючи по 20 мкл в кожну лунку, і планшети інкубували за 4 "С протягом ночі. Планшети з клітинами З рази промивали за допомогою 200 мкл РВ5/Т, потім в кожну лунку додавали по 20 мкл кон'югованого з АІеха Рійог? 488 вторинного антитіла кози до до кролика в розведенні у співвідношенні 1:750 у буфері для аналізу (Мо А1Т1008, МоІесшаг Ргобев, І їе Тесппоіодієв5) з барвником Хехст 33342 в розведенні у співвідношенні 1:5000. Через 1 год. інкубування за кімнатної температури планшети З рази промивали за допомогою 200 мкл РВЗ/І, і в кожну лунку вносили по 40 мкл РВ5З без бікарб. Са, Ма і Ма (Сібсо Мо 14190-094).

Забарвлені планшети з клітинами закривали герметичними чорними кришками і потім зчитували на платформі для обробки зображень Сеї| Іпзідні (Тпепто Зсіепійіс) з об'єктивом 10х.

Первинний канал (синя флуоресценція за допомогою Хехст за 405 нм, ВОКЕК 386 23) застосовували для автофокусування і підрахунку кількості подій (це давало інформацію про цитотоксичність досліджуваних сполук). За допомогою вторинного каналу (зелений, 488 нм,

ВОКЕР 485 20) вимірювали забарвлення рАКТ. Дані аналізували і значення ІіСво розраховували із застосуванням програмного забезпечення Сепедаїа Зсгеепе!"?.

У таблиці 2 наведені результати дослідження прикладів, одержані в дослідженнях а), Б), с) і 4). Результати можуть являти собою середнє геометричне декількох досліджень.

Таблиця 2

Дані про активність для прикладу 1, одержані в аналізах а) - а)

Значення ІСво Значення ІСво Значення ІСво Значення ІСво

У таблиці З показані порівняльні дані для деяких сполук, представлених у СМ102399218А (параграфи (02491, (02521 і (0102) та СМ102372711А (параграфи (01011 і (02681) у випробуваннях а), Б), с) ід). Результати можуть являти собою середнє геометричне декількох досліджень.

Таблиця З

Дані про активність деяких сполук, представлених у СМ102399218А та СМ1023727114А в аналізах а) - а)

Еталонна сполука (МКМ) для АТМ у (мкм) для АТК у (МКМ) для РІЗКа у (МКМ) для тток у клітинах згідно з | клітинах згідно з | клітинах згідно з | клітинах згідно з аналізом а) аналізом б) аналізом с) аналізом а)

См102372711А, 0125 0,2в 0188 0,237 сполука 1

См1023727/11А, 0,0112 0,0686 0102 0,0729 сполука 4

См102372/11А, 0,0265 0,0644 053 013 сполука 5

СМм102399218А,

СМм102399218А, осте бле? 027 0257

СМм102399218А, 0,494 0,0129 0,0804 0,0414

СМм102399218А, сполука 114 0,0741 0,0686 0,0131 0,0469

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули (І)

ф. с на о М лиичншяО а: насе

М.

М. а зи ОН 7 Е 1 Мо Кк (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де К! являє собою Н або 0.

2. Сполука формули (І) за п. 1, де сполука являє собою 4,6б-дидейтеро-7-фтор-1-ізопропіл-3- метил-8-І(6-І3-(1-піперидил)пропокси|-З-піридиліімідазо|4,5-с|хінолін-2-он або його фармацевтично прийнятну сіль.

3. Сполука формули (І) за п. 1, де сполука являє собою 4,6б-дидейтеро-7-фтор-1-ізопропіл-3- метил-8-І(6-І3-(1-піперидил)пропокси|-З-піридиліімідазої|4,5-с|хінолін-2-он.

4. Сполука формули (І) за п. 1, де сполука являє собою фармацевтично прийнятну сіль 4,6- дидейтеро-7-фтор-1-ізопропіл-З-метил-8-І(6-(3-(1-піперидил)пропокси|-З-піридиліімідазо|4,5- сіхінолін-2-ону.

5. Сполука формули (І) за п. 1, де сполука являє собою 4-дейтеро-7-фтор-1-ізопропіл-3-метил-8- І6-(З3-1-піперидил)пропокси|-З-піридиліімідазо|4,5-с|хінолін-2-он або його фармацевтично прийнятну сіль.

6. Сполука формули (І) за п. 1, де сполука являє собою 4-дейтеро-7-фтор-1-ізопропіл-З-метил-8- І6-І3-(1-піперидил)пропокси|-З-піридиліімідазо|4,5-с|хінолін-2-он.

7. Сполука формули (І) за п. 1, де сполука являє собою фармацевтично прийнятну сіль 4- дейтеро-7-фтор-1-ізопропіл-З-метил-8-І(6-(3-(1-піперидил)пропокси|-З-піридиліімідазо|4,5- сіхінолін-2-ону.

8. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким із пп. 1-7 і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

9. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-7 для застосування в терапії.

10. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-7 для застосування в лікуванні раку.

11. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку за п. 10, де рак вибраний із групи, яка складається з колоректального раку, гліобластоми, раку шлунка, раку яєчника, дифузної крупноклітинної В-клітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, гострого мієлоїдного лейкозу, плоскоклітинної карциноми голови та шиї, раку молочної залози, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом, гепатоцелюлярної карциноми, дрібноклітинного раку легені та недрібноклітинного раку легені.

12. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-7 для застосування в лікуванні хвороби Хантінгтона.

13. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким із пп. Зо 1-7 для виготовлення лікарського препарату для лікування раку.

14. Спосіб лікування раку у теплокровної тварини, яка потребує такого лікування, який включає введення вказаній теплокровній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким із пп. 1-7.

15. Спосіб лікування раку за п. 14, де сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться одночасно, окремо або послідовно з променевою терапією.

16. Спосіб лікування раку за п. 14, де сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться одночасно, окремо або послідовно 3 щонайменше однією додатковою протипухлинною речовиною, вибраною з групи, яка складається з доксорубіцину, іринотекану, топотекану, етопозиду, мітоміцину, бендамустину, хлорамбуцилу, циклофосфаміду, іросфаміду, кармустину, мелфалану та блеоміцину.

17. Спосіб лікування раку за п. 14, де сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводиться в комбінації зі щонайменше однією додатковою протипухлинною речовиною, вибраною з групи, яка складається з цисплатину, оксаліплатину, карбоплатину, вальрубіцину, ідарубіцину, доксорубіцину, пірарубіцину, іринотекану, топотекану, амрубіцину, епірубіцину, етопозиду, мітоміцину, бендамустину, хлорамбуцилу, циклофосфаміду, іфосфаміду, кармустину, мелфалану, блеоміцину, олапарибу, МЕБІ4736, А2О1775 і А2Об6738.