TW202339805A - 抗體-藥物結合物及atr抑制劑之組合 - Google Patents

抗體-藥物結合物及atr抑制劑之組合 Download PDF

Info

Publication number
TW202339805A
TW202339805A TW111150126A TW111150126A TW202339805A TW 202339805 A TW202339805 A TW 202339805A TW 111150126 A TW111150126 A TW 111150126A TW 111150126 A TW111150126 A TW 111150126A TW 202339805 A TW202339805 A TW 202339805A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
cancer
drug conjugate
antibody
pharmaceutical product
atr inhibitor
Prior art date
Application number
TW111150126A
Other languages
English (en)
Inventor
馬修賽門 宋
英棋 劉
亞恩 渥爾茲
傑洛米湯瑪斯 麥提爾二世
泰瑞莎安琪拉 波伊亞
蘇珊娜珍 蘭德爾
馬克約翰 安德頓
Original Assignee
英商阿斯特捷利康英國股份有限公司
日商第一三共股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 英商阿斯特捷利康英國股份有限公司, 日商第一三共股份有限公司 filed Critical 英商阿斯特捷利康英國股份有限公司
Publication of TW202339805A publication Critical patent/TW202339805A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68037—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a camptothecin [CPT] or derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

提供一種醫藥產品，其用於組合投予抗TROP2抗體-藥物結合物及ATR抑制劑。該抗TROP2抗體-藥物結合物為一種抗體-藥物結合物，其中下式表示的藥物-連接子(其中A表示與抗TROP2抗體的連結位置)經由硫醚鍵連結至抗TROP2抗體。亦提供一種治療用途及方法，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑為被組合投予至受試者，

Description

抗體-藥物結合物及ATR抑制劑之組合
本揭示係關於一種用於組合投予特異性抗體-藥物結合物與ATR抑制劑之醫藥產品，其中該抗體-藥物結合物具有經由連接子(linker)結構與抗TROP2抗體連結的抗腫瘤藥；及關於一種治療用途及方法，其中該特異性抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑被組合投予至受試者。
ATR(毛細血管擴張性失調及rad3相關激酶(ataxia telangiectasia and rad3-related kinase))為一種絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶且為磷脂酸肌醇3-激酶相關激酶(phosphatidylinositol 3-kinase related kinase)(PIKK)家族之成員。於正常的DNA複製期間，ATR會被募集在停滯的複製叉處，若不修復，可能進展到雙股斷裂。於DNA複製期間，單股DNA損傷或雙股斷裂的切除後，ATR被募集到覆蓋複製蛋白A(Replication Protein A)(RPA)的單股DNA。ATR的募集及活化導致細胞週期停滯在S期，同時DNA被修復且停滯的複製叉得到解決，或者核裂斷並進入計畫性細胞死亡(細胞凋亡)。
因此，預期ATR抑制劑會引起依賴ATR進行DNA修復的腫瘤細胞的生長抑制，例如ATM缺陷的腫瘤。除了此種單一療法活性之外，在組合使用時，ATR抑制劑亦被預測會增強DNA損傷誘導療法的活性(通過抑制ATR依賴性DNA修復過程)。ATR抑制劑之例被揭示於例如WO2011/154737中。
於癌細胞中Schlafen 11 (SLFN11)的失活亦已被證明會造成對引起DNA損傷及複製壓力的抗癌劑的抗性。如此，SLFN11可作為對不同類型的DNA損傷劑(包括但不限於拓樸異構酶I抑制劑)的敏感性的決定因素。參見Zoppoli et al., PNAS 2012；109：15030-35；Murai et al., Oncotarget 2016；7：76534-50；Murai et al., Mol. Cell 2018；69：371-84。
抗體-藥物結合物(Antibody-drug conjugates (ADCs))由與抗體結合的細胞毒性藥物所組成，可選擇性地將藥物遞送至癌細胞，因此可被期待造成藥物在癌細胞內蓄積並殺死癌細胞(Ducry, L., et al., Bioconjugate Chem. (2010) 21, 5-13；Alley, S. C., et al., Current Opinion in Chemical Biology (2010) 14, 529-537；Damle N. K. Expert Opin. Biol. Ther. (2004) 4, 1445-1452；Senter P. D., et al., Nature Biotechnology (2012) 30, 631-637；Burris HA., et al., J. Clin. Oncol. (2011) 29(4)：398-405)。
一此種抗體-藥物結合物為達妥伯單抗德魯特坎(datopotamab deruxtecan)，其由TROP2-靶向抗體及依喜替康(exatecan)的衍生物所構成。尤其，WO 2015/098099及WO 2020/240467提供示例的TROP2-靶向抗體-藥物結合物之詳細說明，其包括達妥伯單抗德魯特坎(DS-1062)。達妥伯單抗德魯特坎已在多種腫瘤類型中顯示臨床功效，包括肺癌及乳癌。然而，仍然需要識別出抗TROP2抗體-藥物結合物的組合夥伴，諸如達妥伯單抗德魯特坎，以增強其治療潛力。
儘管抗TROP2抗體-藥物結合物(諸如達妥伯單抗德魯特坎(DS-1062))及ATR抑制劑具有治療潛力，但仍有改進治療組成物及方法的需求，其可以增強現有癌症治療劑的功效、增加治療反應的持久性、提高患者的耐受性、減少劑量依賴性毒性、及/或為對先前癌症治療表現出耐藥性或難治性的癌症提供替代治療，例如先前以PARP抑制劑諸如奧拉帕尼(olaparib)、瑞卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)或維利帕尼(veliparib)的治療。
[發明概要]
於本揭示使用的抗體-藥物結合物(一種抗TROP2抗體-藥物結合物，其包括拓樸異構酶I抑制劑依喜替康之衍生物作為組分)已被證實當單獨投予時在治療某些癌症(如乳癌及肺癌)上表現出優異的抗腫瘤作用。然而，仍冀望提供在癌症治療中可獲得優異抗腫瘤作用的藥物及治療，諸如增強功效、增加治療反應的持久性及/或降低劑量依賴性毒性。藉由抑制對於複製壓力及本揭示之抗體-藥物結合物引入的雙股斷裂之DNA損傷反應，與抗體-藥物結合物組合投予時，ATR抑制劑可進一步增進抗腫瘤功效。
本揭示提供一種醫藥產品，其通過投予抗TROP2抗體-藥物結合物組合ATR抑制劑，可在癌症治療中表現出優異的抗腫瘤作用。本揭示亦提供一種治療用途及方法，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物及ATR抑制劑被組合投予至受試者。
具體而言，本揭示係關於下列[1]至[74]： [1]一種醫藥產品，其包含用於組合投予之抗TROP2抗體-藥物結合物及ATR抑制劑，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物為一種抗體-藥物結合物，其中由下式表示的藥物-連接子經由硫醚鍵連結至抗TROP2抗體， 其中A表示與抗體的連結位置； [2]如[1]之醫藥產品，其中該ATR抑制劑為由下式(I)表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中： R 1 係選自啉-4-基及3-甲基啉-4-基； R 2 為 ； n為0或1； R 2A 、 R 2C 、 R 2E 及 R 2F 各自獨立為氫或甲基； R 2B 及 R 2D 各自獨立為氫或甲基； R 2G 係選自‑NHR 7及–NHCOR 8； R 2H 為氟基； R 3 為甲基； R 4 及 R 5 各自獨立為氫或甲基，或者 R 4 及 R 5 與其附著的原子一起形成環A； 環 A為C 3-6環烷基或含有選自O及N的一個雜原子之飽和的4-6員雜環的環； R 6 為氫； R 7 為氫或甲基； R 8 為甲基； [3]如[2]之醫藥產品，其中，於式(I)中， R 4 及 R 5 與其附著的原子一起形成環A，且環A為C 3-6環烷基或含有選自O及N的一個雜原子之飽和的4-6員雜環的環； [4]如[2]或[3]之醫藥產品，其中，於式(I)中，環A為環丙基、四氫哌喃基或哌啶基環； [5]如[2]至[4]中任一項之醫藥產品，其中，於式(I)中， R 2A 為氫； R 2B 為氫； R 2C 為氫； R 2D 為氫； R 2E 為氫；及 R 2F 為氫； [6]如[2]至[5]中任一項之醫藥產品，其中，於式(I)中，R 1為3-甲基啉-4-基； [7]如[2]至[6]中任一項之醫藥產品，其中式(I)化合物為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受的鹽， ； [8]如[7]之醫藥產品，其中，於式(Ia)中： 環 A 為環丙基環； R 2 為 ； n為0或1； R 2A 為氫； R 2B 為氫； R 2C 為氫； R 2D 為氫； R 2E 為氫； R 2F 為氫； R 2G 為‑NHR 7； R 2H 為氟基； R 3 為甲基； R 6 為氫；及 R 7 為氫或甲基； [9]如[2]之醫藥產品，其中該ATR抑制劑為AZD6738，亦稱為席拉塞替(ceralasertib)或AZ13386215，以下式表示，或其醫藥上可接受的鹽 ； [10]如[1]至[9]中任一項之醫藥產品，其中該抗TROP2抗體為包含下列重鏈及輕鏈之抗體：該重鏈包含由SEQ ID NO：3所表示之胺基酸序列所組成之CDRH1[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基50至54]、由SEQ ID NO：4所表示之胺基酸序列所組成之CDRH2[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基69至85]及由SEQ ID NO：5所表示之胺基酸序列所組成之CDRH3[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基118至129]，該輕鏈包含由SEQ ID NO：6所表示之胺基酸序列所組成之CDRL1[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基44至54]、由SEQ ID NO：7所表示之胺基酸序列所組成之CDRL2 [=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基70至76]及由SEQ ID NO：8所表示之胺基酸序列所組成之CDRL3 [=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基109至117]； [11]如[10]之醫藥產品，其中該抗TROP2抗體為包含重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO：9所表示的胺基酸序列所組成的重鏈可變區[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基20至140]，該輕鏈包含由SEQ ID NO：10所表示之胺基酸序列所組成的輕鏈可變區[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基21至129]； [12]如[11]之醫藥產品，其中該抗TROP2抗體為包含重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈由SEQ ID NO：12所表示之胺基酸序列所組成之胺基酸序列所組成[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基20至470]，及該輕鏈由SEQ ID NO：13所表示之胺基酸序列所組成[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基21至234]； [13]如[11]之醫藥產品，其中該抗TROP2抗體為包含重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈由SEQ ID NO：11所表示之胺基酸序列所組成[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基20至469]及該輕鏈由SEQ ID NO：13所表示之胺基酸序列所組成[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基21至234]； [14]如[1]至[13]中任一項之醫藥產品，其中該抗體-藥物結合物中每個抗體分子結合的藥物-連接子的平均單位數為2至8之範圍內； [15]如[14]之醫藥產品，其中該抗體-藥物結合物中每個抗體分子結合的藥物-連接子的平均單位數為3.5至4.5之範圍內； [16]如[15]之醫藥產品，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物為達妥伯單抗德魯特坎(DS-1062)； [17]如[1]至[16]中任一項之醫藥產品，其中該產品為組合製劑，該組合製劑包含該抗TROP2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑，用於分開的同時投予； [18]如[1]至[16]中任一項之醫藥產品，其中該產品為組合製劑，該組合製劑包含該抗TROP2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑，用於依序投予； [19]如[1]至[18]中任一項之醫藥產品，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物以6 mg/kg體重之劑量被投予； [20]如[19]之醫藥產品，其中每三週投予一次該抗TROP2抗體-藥物結合物之劑量； [21]如[1]至[20]中任一項之醫藥產品，其中該ATR抑制劑係在三週週期的第一週、第二週及/或第三週每日投予； [22]如[1]至[20]中任一項之醫藥產品，其中該ATR抑制劑係在三週週期的第3至17日投予； [23]如[1]至[22]中任一項之醫藥產品，其中該產品係用於治療癌症； [24]如[23]之醫藥產品，其中該癌症係選自由下列所組成的群組之至少一者：乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌、食道胃接合處腺癌(esophagogastric junction adenocarcinoma)、膽道癌、佩吉特氏病(Paget’s disease)、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤(uterine carcinosarcoma)、泌尿道上皮癌(urothelial cancer)、前列腺癌、膀胱癌、胃腸道間質瘤、消化道基質瘤、子宮頸癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤； [25]如[24]之醫藥產品，其中該癌症為乳癌； [26]如[25]之醫藥產品，其中該乳癌為三陰性乳癌； [27]如[25]之醫藥產品，其中該乳癌為荷爾蒙受體(HR)-陽性、HER2-陰性乳癌； [28]如[24]之醫藥產品，其中該癌症為肺癌； [29]如[28]之醫藥產品，其中該肺癌為非小細胞肺癌； [30]如[29]之醫藥產品，其中該非小細胞肺癌為具有可操作的基因體變異(actionable genomic alterations)之非小細胞肺癌； [31]如[29]之醫藥產品，其中該非小細胞肺癌為不具有可操作的基因體變異之非小細胞肺癌； [32]如[24]之醫藥產品，其中該癌症為結腸直腸癌； [33]如[24]之醫藥產品，其中該癌症為胃癌； [34]如[24]之醫藥產品，其中該癌症為胰臟癌； [35]如[24]之醫藥產品，其中該癌症為卵巢癌； [36]如[24]之醫藥產品，其中該癌症為前列腺癌； [37]如[24]之醫藥產品，其中該癌症為腎臟癌； [38]如[24]至[37]中任一項之醫藥產品，其中該癌症為缺乏同源重組(HR)依賴性DNA DSB修復活性； [39]如[24]至[37]中任一項之醫藥產品，其中該癌症為不缺乏同源重組(HR)依賴性DNA DSB修復活性； [40]如[24]至[37]中任一項之醫藥產品，其中該癌症為對先前以PARP抑制劑之治療表現出耐藥性或難治性； [41]如[40]之醫藥產品，其中該先前治療為選自下列的PARP抑制劑：奧拉帕尼、瑞卡帕尼、尼拉帕尼、他拉唑帕尼及維利帕尼； [42]如[24]至[38]中任一項之醫藥產品，其中癌症的癌細胞為缺乏SLFN11； [43]如[42]之醫藥產品，其中相對於患者之表現SLFN11的非癌細胞，患者之癌細胞中SLFN11表現量較低； [44]一種於治療癌症使用的如[1]至[22]中任一項所定義之醫藥產品； [45]如[44]使用的醫藥產品，其中該癌症為如[24]至[43]中任一項所定義； [46]一種抗TROP2抗體-藥物結合物之用途，其用於製造與ATR抑制劑組合使用的藥物，該藥物用於治療癌症，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑為如[1]至[16]中任一項所定義； [47]如[46]之用途，其中該藥物藉由依序投予而與ATR抑制劑組合使用； [48]如[46]之用途，其中該藥物藉由分開的同時投予而與ATR抑制劑組合使用； [49]一種ATR抑制劑之用途，其用於製造與抗TROP2抗體-藥物結合物組合使用的藥物，該藥物用於治療癌症，其中該ATR抑制劑為如[1]至[16]中任一項所定義； [50]如[49]之用途，其中該藥物藉由依序投予而與抗TROP2抗體-藥物結合物組合使用； [51]如[49]之用途，其中該藥物藉由分開的同時投予而與抗TROP2抗體-藥物結合物組合使用； [52]如[46]至[51]中任一項之用途，其中該癌症為如[24]至[43]中任一項所定義； [53]一種於癌症之治療中與ATR抑制劑組合使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑為如[1]至[16]中任一項所定義； [54]如[53]之使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該癌症為如[24]至[43]中任一項所定義； [55]如[53]或[54]之使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該使用包含依序投予該抗TROP2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑； [56]如[53]或[54]之使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該使用包含分開與同時地投予該抗TROP2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑； [57]一種於受試者癌症之治療中使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該治療包含i)該抗TROP2抗體-藥物結合物、及ii)ATR抑制劑之依序或分開的同時投予至該受試者，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑為如[1]至[16]中任一項所定義； [58]如[53]至[57]中任一項之使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物以6 mg/kg體重之劑量被投予； [59]如[58]之使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中每三週投予一次該抗TROP2抗體-藥物結合物之劑量； [60]如[53]至[59]中任一項之使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該ATR抑制劑係在三週週期的第一週、第二週及/或第三週每日投予； [61]如[53]至[59]中任一項之使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該ATR抑制劑係在三週週期的第3至17日投予； [62]一種於癌症之治療中與抗TROP2抗體-藥物結合物組合使用的ATR抑制劑，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑為如[1]至[16]中任一項所定義； [63]如[62]之使用的ATR抑制劑，其中該癌症為如[24]至[43]中任一項所定義； [64]如[62]或[63]之使用的ATR抑制劑，其中該使用包含依序投予該抗TROP2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑； [65]如[62]或[63]之使用的ATR抑制劑，其中該使用包含分開與同時地投予該抗TROP2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑； [66]一種於受試者癌症之治療中使用的ATR抑制劑，其中該治療包含i)該ATR抑制劑、及ii)抗TROP2抗體-藥物結合物之依序或分開的同時投予至該受試者，其中該ATR抑制劑及該抗TROP2抗體-藥物結合物為如[1]至[16]中任一項所定義； [67]如[62]至[66]中任一項之使用的ATR抑制劑，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物以6 mg/kg體重之劑量被投予； [68]如[67]之使用的ATR抑制劑，其中每三週投予一次該抗TROP2抗體-藥物結合物之劑量； [69]如[62]至[68]中任一項之使用的ATR抑制劑，其中該ATR抑制劑係在三週週期的第一週、第二週及/或第三週每日投予； [70]如[62]至[68]中任一項之使用的ATR抑制劑，其中該ATR抑制劑係在三週週期的第3至17日投予； [71]一種治療癌症之方法，其包含組合投予如[1]至[16]中任一項所定義的抗TROP2抗體-藥物結合物及ATR抑制劑至需要其之受試者； [72]如[71]之方法，其中該癌症為如[24]至[43]中任一項所定義； [73]如[71]或[72]之方法，其中該方法包含依序投予該抗TROP2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑；及 [74]如[71]或[72]之方法，其中該方法包含分開與同時地投予該抗TROP2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑。 [揭示之有利效果]
本揭示提供一種醫藥產品，其中組合投予抗TROP2抗體-藥物結合物(具有經由連接子結構連結至抗TROP2抗體之抗腫瘤藥)及ATR抑制劑，並提供一種治療用途及方法，其中組合投予該抗TROP2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑至受試者。如此，本揭示可提供一種藥物及治療，其於癌症之治療中可獲得優異的抗腫瘤作用。 【圖式簡單説明】
圖1為顯示抗TROP2抗體的重鏈之胺基酸序列(SEQ ID NO：1)的圖。 圖2為顯示抗TROP2抗體的輕鏈之胺基酸序列(SEQ ID NO：2)的圖。 圖3為顯示重鏈CDRH1之胺基酸序列(SEQ ID NO：3 [= SEQ ID NO：1之胺基酸殘基50至54])的圖。 圖4為顯示重鏈CDRH2之胺基酸序列(SEQ ID NO：4 [= SEQ ID NO：1之胺基酸殘基69至85])的圖。 圖5為顯示重鏈CDRH3之胺基酸序列(SEQ ID NO：5 [= SEQ ID NO：1之胺基酸殘基118至129])的圖。 圖6為顯示輕鏈CDRL1之胺基酸序列(SEQ ID NO：6 [= SEQ ID NO：2之胺基酸殘基44至54])的圖。 圖7為顯示輕鏈CDRL2之胺基酸序列(SEQ ID NO：7 [= SEQ ID NO：2之胺基酸殘基70至76])的圖。 圖8為顯示輕鏈CDRL3之胺基酸序列(SEQ ID NO：8 [= SEQ ID NO：2之胺基酸殘基109至117])的圖。 圖9為顯示重鏈可變區之胺基酸序列(SEQ ID NO：9 [= SEQ ID NO：1之胺基酸殘基20至140])的圖。 圖10為顯示輕鏈可變區之胺基酸序列(SEQ ID NO：10 [= SEQ ID NO：2之胺基酸殘基21至129])的圖。 圖11為顯示重鏈之胺基酸序列(SEQ ID NO：11 [= SEQ ID NO：1之胺基酸殘基20至469])的圖。 圖12A及12B為顯示在表現TROP2的肺癌細胞株中組合DS-1062與AZD6738 (ATR抑制劑)之以高通量篩選獲得的組合矩陣的圖。 圖13A及13B為顯示在表現TROP2的乳癌細胞株中組合DS-1062與AZD6738之以高通量篩選獲得的組合矩陣的圖。 圖14為顯示在以DS-1062與AZD6738組合處理的細胞株中組合Emax及勒韋協同分數(Loewe synergy scores)的圖。 圖15為顯示單獨以DS-1062或AZD6738或組合DS-1062與AZD6738進行活體內治療的腫瘤體積的圖。虛線表示AZD6738投劑期間結束。 圖16A及16B，圖16A為顯示單獨以DS-1062或AZD6738或組合DS-1062與AZD6738進行活體內治療的腫瘤體積的圖。虛線表示AZD6738投劑期間結束。圖16B為由本研究每個治療組中達到完全反應的小鼠百分比的圖。 圖17A及17B為顯示在隨紅細胞系分化的原代CD34+造血幹細胞及先驅細胞(progenitors cell)中組合DS-1062與AZD6738之以高通量篩選獲得的組合矩陣的圖。 圖18為顯示單獨以DS-1062或AZD6738或組合DS-1062與AZD6738進行活體內治療的腫瘤體積的圖。 圖19為顯示單獨以DS-1062或AZD6738或組合DS-1062與AZD6738進行活體內治療的腫瘤體積的圖。虛線表示AZD6738投劑期間結束。 圖20為顯示單獨以DS-1062或AZD6738或組合DS-1062與AZD6738進行活體內治療的腫瘤體積的圖。虛線表示AZD6738投劑期間結束。
為了使本揭示可更容易理解，首先定義某些術語。於整個詳細說明中闡述補充的定義。
詳細描述本揭示之前，應了解此揭示並未限於特定的組成物或方法步驟，因此可變化。如本說明書及所附申請專利範圍中所使用者，單數形式「一」、「一種」、及「該」包括複數的指涉對象，除非上下文另有明確規定。術語「一」(或「一種」)以及術語「一或多者」及「至少一者」於本文中可互換使用。
此外，於本文使用之「及/或」將被視為兩個特定特徵或組分中的每一者的具體揭示，不論包含或不包含另一者。如此，本文中諸如「A及/或B」等之用語中使用的術語「及/或」意圖包括「A及B」、「A或B」、「A」(單獨)、及「B」(單獨)。同樣地，諸如「A、B、及/或C」的用語中使用的術語「及/或」意圖涵括以下各個態樣：A、B、及C；A、B、或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A(單獨)；B(單獨)；及C(單獨)。
除非另有定義，否則本文中使用的所有技術及科學術語具有如本揭示相關領域中具有通常知識者通常所理解的相同含義。例如，the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press；The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press；及the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press，為具有通常知識者提供本揭示中使用的許多術語的通用詞典。
單位、前綴詞、及符號係以其國際單位制(SI)接受的形式表示。數字範圍包括定義範圍的數字。
應理解，本文無論在何處以語言「包含」描述的態樣，亦提供「由…組成」及/或「基本上由…組成」的措辭所描述的其它類似態樣。
術語「抑制」、「阻斷」及「遏止」在本文中可互換使用，係指在生物活性中任何統計學上顯著降低，包括完全阻斷活性。例如，「抑制」可指生物活性的約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%的降低。細胞增殖可使用本領域公認的技術進行分析，其測量細胞分裂的速率、及/或經歷細胞分裂的細胞群中的細胞分數(fraction of cells)、及/或由於最後分化或細胞死亡而從細胞群中損失細胞的速率(例如，胸苷摻入(thymidine incorporation))。
術語「受試者」係指任何動物(例如，哺乳類動物)，包括但未限於人類、非人類靈長類動物、囓齒類動物等，其將成為特定治療的接受者。通常，術語「受試者」及「患者」在本文中指稱人類受試者時可互換使用。
術語「醫藥產品」係指一種製劑，其為允許活性成分之生物活性的形式，作為含有所有活性成分的組成物(用於同時投予)，或者作為各自含有至少一種但非全部活性成分之分開的組成物的組合(組合的製劑)(用於依序或同時投予)，且不含有對將要投予該產品的受試者有不可接受的毒性的額外成分。此種產品可為無菌。在「同時投予」時意指活性成分於同一時間投予。在「依序投予」時意指活性成分係以任一順序並以各別投予之間的時間間隔而一個接一個地投予。時間間隔可為例如少於24小時，較佳為少於6小時，更佳為少於2小時。
諸如「治療」或「處理」或「處置」或「減輕」或「緩和」的術語係指下述(1)及(2)兩者：(1)治癒、減緩、減輕所診斷的病理狀況或病症的症狀及/或停止所診斷的病理狀況或病症的進展之治療措施；及(2)預防及/或減緩目標病理狀況或病症的發展之預防或防止措施。如此，彼等需要治療者包括：彼等已罹患該病症者；彼等易罹患該病症者；以及彼等需要預防該病症者。於某些態樣中，若患者顯示出例如某種類型癌症的完全、部分或暫時的緩解，則受試者依據本揭示的方法成功地「治療」了癌症。
術語「癌症」、「腫瘤」、「癌性」、及「惡性」係指或描述哺乳類動物的生理狀況，通常以不受調控的細胞生長為特徵。癌症之例包括但不限於乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌、食道胃接合處腺癌(esophagogastric junction adenocarcinoma)、膽道癌、佩吉特氏病(Paget’s disease)、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤(uterine carcinosarcoma)、泌尿道上皮癌(urothelial cancer)、前列腺癌、膀胱癌、胃腸道間質瘤、消化道基質瘤、子宮頸癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤。癌症包括血液科惡性疾病及實體瘤，血液科惡性疾病諸如急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病、彌漫型大B細胞淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、濾泡性淋巴瘤，實體瘤諸如乳癌、肺癌、神經母細胞瘤及大腸癌。
如本文使用的術語「細胞毒性劑」定義廣泛，係指抑制或防礙細胞功能及/或引起細胞破壞(細胞死亡)及/或發揮抗腫瘤/抗增殖作用的物質。例如，細胞毒性劑直接或間接地預防新生的腫瘤細胞的發展、成熟或擴散。該術語亦包括僅引起細胞生長抑制作用(cytostatic effect)而不僅僅是細胞毒性作用的此類藥劑。該術語包括如下所特定的化學治療劑以及其它TROP2拮抗劑：抗血管生成劑、酪胺酸激酶抑制劑、蛋白質激酶A抑制劑、細胞激素家族之成員、放射性同位素、及毒素(如細菌、黴菌、植物或動物來源的酵素性活性毒素)。「化學治療劑」為術語「細胞毒性劑」之子集，包含自然或合成的化學化合物。
根據本揭示的方法或用途，可對患者投予本揭示的化合物以促進對於癌症的正向治療反應。關於癌症治療的術語「正向治療反應」係指與疾病有關的症狀的改善。例如，疾病的改善可以以完全反應(complete response)為特徵。術語「完全反應」係指不存在臨床上可檢測的疾病且任何先前的測試結果均正常化。或者，疾病的改善可被歸類為部分反應(partial response)。「正向治療反應」涵括癌症的進展及/或持續時間的減少或抑制、癌症嚴重度的減輕或改善、及/或由投予本揭示之化合物所引起的其一種或多種症狀的改善。於特定態樣中，此類術語係指投予本揭示的化合物後的一種、兩種或三種以上的結果： (1)癌細胞群之穩定、減少或消除； (2)癌症生長的穩定或減少； (3)妨害癌症形成； (4)原發性、局部性及/或轉移性癌症之根除、移除或控制； (5)死亡率降低； (6)無疾病、無復發、無進展及/或總生存期、持續時間或比率的增加； (7)反應率、反應持久性、或者有反應的或緩解中的患者數量的增加； (8)住院率降低； (9)住院時間減少； (10)癌症的大小被維持且不增加或增加少於10%，較佳少於5%，較佳少於4%，較佳少於2%；及 (11)緩解中的患者數量增加； (12)其它治療癌症所需的輔助療法(例如化學療法或激素療法)的數量減少。
可使用篩檢技術評估臨床反應，如PET、磁振造影(MRI)掃描、X射線造影、電腦斷層(CT)掃描、流式細胞術或螢光激發細胞分選儀(FACS)分析、組織學、大體病理學、及血液化學，包括但不限於可藉由ELISA、RIA、層析法等檢測到的變化。除了此等正向治療反應之外，歷經治療的受試者可經歷到與疾病有關的症狀改善的有益效果。
如本文所使用，術語「SLFN11的表現水平為」某些量，例如，0%，意指在患者的癌組織中所述數量的癌細胞表現SLFN11。同樣地，如本文所使用，術語「SLFN11之表現水平為＜」某些量，例如10%，意指在患者的癌組織中表現SLFN11之癌細胞少於所述量。SLFN11之表現水平可為例如，＜25%、＜20%、＜15%、＜10%、＜9%、＜8%、＜7%、＜6%、＜5%、＜4%、＜3%、＜2%、＜1%或0%。
如本文所使用，術語「SLFN11-缺乏」係指相關患者、動物、組織、細胞等中的SLFN11表現水平不足以展現與該基因相關的正常表型，或不足以展現其生理功能的蛋白質。在臨床前模型的背景下，SLFN11基因被剔除(knocked out(KO))的細胞或動物為「SLFN11-缺乏」的例子。
於本說明書中，通用術語「C p-q烷基」包括直鏈及分支鏈烷基兩者。然而提及個別的烷基如「丙基」僅特定指直鏈形式(即，正丙基及異丙基)，且提及個別的支鏈烷基如「三級丁基」僅特定指支鏈形式。
於C p-q烷基及其它術語中的前綴詞C p-q(其中p及q為整數)指於該基團中存在的碳數範圍，例如，C 1-4烷基包括C 1烷基(甲基)、C 2烷基(乙基)、C 3烷基(丙基，如正丙基及異丙基)及C 4烷基(正丁基、二級丁基、異丁基及三級丁基)。
術語C p-q烷氧基包含-O-C p-q烷基。
術語C p-q烷醯基包含-C(O)烷基。
術語鹵素基包括氟基、氯基、溴基及碘基。
「碳環基」為含3至6個環原子之飽和、不飽和或部分飽和的單環的環系統，其中環CH 2基可以以C=O基置換。「碳環基」包括「芳基」、「C p-q環烷基」及「C p-q環烯基」。
「芳基」為芳香族單環碳環的環系統。
「C p-q環烯基」為不飽和或部分飽和的單環碳環的環系統，含至少1個C=C鍵且其中環CH 2基能以C=O基置換。
「C p-q環烷基」為飽和的單環碳環的環系統，且其中環CH 2基能以C=O基置換。
「雜環基」為飽和、不飽和或部分飽和的單環的環系統，含3至6個環原子，其中1、2或3個環原子選自氮、硫或氧，其環可為碳或氮鍵結，其中環氮或硫原子可被氧化且其中環CH 2基能以C=O基置換。「雜環基」包括「雜芳基」、「環雜烷基」及「環雜烯基」。
「雜芳基」為芳香族單環的雜環基，尤其是具有5或6個環原子，其中1、2或3個環原子選自氮、硫或氧，其中環氮或硫可被氧化。
「環雜烯基」為不飽和或部分飽和的單環雜環的環系統，尤其是具有5或6個環原子，其中1、2或3個環原子選自氮、硫或氧，其環可為碳或氮鍵結，其中環氮或硫原子可被氧化且其中環CH 2基能以C=O基置換。
「環雜烷基」為飽和的單環雜環的環系統，尤其是具有5或6個環原子，其中1、2或3個環原子選自氮、硫或氧，其環可為碳或氮鍵結，其中環氮或硫原子可被氧化且其中環CH 2基能以C=O基置換。
本說明書可使用複合術語以描述包含多於一個官能性的基團。除非本文另有說明，否則此類術語應解釋為如本領域所理解者。例如，碳環基C p-q烷基包含經碳環基取代的C p‑q烷基；雜環基C p-q烷基包含經雜環基取代的C p-q烷基；及雙(C p-q烷基)胺基包含經2個C p-q烷基取代的胺基，該2個C p-q烷基可相同或不同。
鹵素基C p-q烷基為經1或多個鹵素基取代基取代的C p-q烷基，尤其是1、2或3個鹵素基取代基。同樣地，其它含鹵素基的通用術語如鹵素基C p-q烷氧基可含有1或多個鹵素基取代基，尤其是1、2或3個鹵素取代基。
羥基C p-q烷基為經1或多個羥基取代基取代的C p-q烷基，尤其是經1、2或3個羥基取代基取代。同樣地，其它含羥基的通用術語如羥基C p-q烷氧基可含有1或多個羥基取代基，尤其是1、2或3個羥基取代基。
C p-q烷氧基C p-q烷基為經1或多個C p-q烷氧基取代基取代的C p-q烷基，尤其是1、2或3個C p-q烷氧基取代基。同樣地，其它含C p-q烷氧基的通用術語如C p-q烷氧基C p-q烷氧基可含有1或多個C p‑q烷氧基取代基，尤其是1、2或3個C p-q烷氧基取代基。
於可選擇的取代基係選自「1或2」、選自「1、2或3」或選自「1、2、3或4」個基或取代基時，應了解此定義包括所有取代基選自特定基團之一(即所有取代基相同)或者該取代基選自兩個或多個特定基團(即該取代基不相同)。
本揭示的化合物已在電腦軟體(ACD/Name version 10.06)的幫助下命名。
任何R基或此類基團的任何部分或取代基的適合值包括： 對於C 1-3烷基：甲基、乙基、丙基及異丙基； 對於C 1-6烷基：C 1-3烷基、丁基、2-甲基丙基、三級丁基、戊基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基及己基； 對於C 3-6環烷基：環丙基、環丁基、環戊基及環己基； 對於C 3-6環烷基C 1-3烷基：環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、環戊基甲基及環己基甲基； 對於芳基：苯基； 對於芳基C 1-3烷基：苄基及苯乙基； 對於碳環基：芳基、環己烯基及C 3-6環烷基； 對於鹵素基：氟基、氯基、溴基及碘基； 對於C 1‑3烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基； 對於C 1‑6烷氧基：C 1‑3烷氧基、丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、1-乙基丙氧基及己氧基； 對於C 1-3烷醯基：乙醯基及丙醯基； 對於C 1-6烷醯基：乙醯基、丙醯基及2-甲基丙醯基； 對於雜芳基：吡啶基、咪唑基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噻唑基、三唑基、唑基、異唑基、呋喃基、嗒基及吡基； 對於雜芳基C 1-3烷基：吡咯基甲基、吡咯基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡基甲基、吡基乙基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、嘧啶基丙基、嘧啶基丁基、咪唑基丙基、咪唑基丁基、1,3,4-三唑基丙基及唑基甲基； 對於雜環基：雜芳基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、氮呾基、啉基、二氫- 2H-哌喃基、四氫吡啶及四氫呋喃基； 對於飽和的雜環基：氧呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、氮呾基、啉基、四氫哌喃基及四氫呋喃基。
應注意，對於在說明中使用的術語所提供之例並非限制性的。
如本文所使用，用語「有效量」意指充分而足以顯著且正向地改變待治療的症狀及/或病況(例如，提供正向臨床反應)的化合物或組成物的量。用於醫藥產品的活性成分的有效量，於主治醫師的知識及專業知識範圍內，將隨著所治療的特定病況、病況的嚴重度、治療的持續時間、同時療法的性質、所使用的特定活性成分、所使用的特定醫藥上可接受的賦形劑/載劑(carrier)、以及類似因素等而變化。尤其，與抗體-藥物結合物組合而於治療癌症使用的式(I)化合物之有效量，係使該組合足以有徵狀地緩解溫血動物(諸如人類)之癌症症狀、減緩癌症的進展、或降低具有癌症症狀的患者惡化的風險的量。
如本文所使用，術語「醫藥上可接受的」係指在合理的醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物組織接觸而無過量毒性、刺激、過敏反應或其它問題或併發症，且與合理的效益/風險比相稱的彼等化合物、材料、組成物及/或劑型。
某些式(I)化合物能夠以立體異構物形式存在。應當理解，本揭示涵括式(I)化合物的所有幾何及光學異構物及其混合物，包括外消旋物。互變異構物及其混合物亦形成本揭示的一個態樣。
溶劑合物及其混合物亦形成本揭示的一個態樣。例如，式(I)化合物之適合的溶劑合物為例如水合物，如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或者其替代數量者。
應當理解，就上述定義的某些式(I)化合物而言，由於一個或多個非對稱碳原子或硫原子而可能以光學活性或外消旋的形式存在，本揭示在其定義中包括具有上述活性的任何此類光學活性或外消旋的形式。本揭示涵括所有此種具有如本文定義的活性之立體異構物。又應理解，在手性化合物的名稱中，(R,S)表示任何非外消旋或外消旋的混合物，而(R)及(S)表示鏡像異構物。在名稱中不存在(R,S)、(R)或(S)的情況下，應理解該名稱係指任何非外消旋或外消旋的混合物，其中非外消旋混合物含有任何相對比例的R及S鏡像異構物且外消旋混合物含有比例為50：50的R及S鏡像異構物。光學活性形式的合成可藉由本領域熟知的有機化學標準技術進行，例如藉由自光學活性起始材料合成或藉由外消旋形式的拆分(resolution)。外消旋體可使用已知程序分離成單獨的鏡像異構物(參見例如，Advanced Organic Chemistry：3rd Edition：author J March, p104-107)。適合的程序涉及藉由外消旋材料與手性助劑反應形成非鏡像異構的衍生物，然後藉由例如層析法分離非鏡像異構物，然後裂解輔助物質。同樣地，可使用標準實驗室技術評估上述活性。
應了解式(I)可涵括具有一或多個同位素的取代基的化合物。例如，H可為任何同位素的形式，包括 1H、 2H(D)、及 3H(T)；C可為任何同位素的形式，包括 12C、 13C、及 14C；O可為任何同位素的形式，包括 16O及 18O等。
本揭示可使用如本文所定義的式(I)化合物及其鹽。用於醫藥產品中的鹽將為醫藥上可接受的鹽，但其它鹽於式(I)化合物及其醫藥上可接受的鹽之生產中可為有用的。
本揭示之醫藥上可接受的鹽可包括例如，如本文定義的式(I)化合物的酸加成鹽，該式(I)化合物的鹼性足以形成此類鹽。此種酸加成鹽包括但不限於富馬酸鹽、甲磺酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽及馬來酸鹽、以及與磷酸及硫酸形成的鹽。此外，當式(I)化合物為足夠的酸性時，鹽為鹼鹽，示例包括但不限於：鹼金屬鹽，例如鈉或鉀；鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂；或有機胺鹽，例如三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、啉、 N-甲基哌啶、 N-乙基哌啶、二苄基胺或如離胺酸之胺基酸。
式(I)化合物亦可作為活體內水解性酯類而提供。含有羧基或羥基的式(I)化合物之活體內水解性酯為例如醫藥上可接受的酯，其在人體或動物體內被裂解以產生親體酸或醇。此種酯可藉由投予(例如靜脈內)至試驗動物並隨後檢查試驗動物的體液中的試驗中的化合物而加以識別。
對於羧基之適合的醫藥上可接受的酯類包括C 1‑6烷氧基甲基酯類，例如甲氧基甲基；C 1‑6烷醯氧基甲基酯類，例如三甲基乙醯基氧基甲基、酞基酯類、C 3‑8環烷基羰基氧基C 1‑6烷基酯類，例如1-環己基羰基氧基乙基、(1,3-氧雜環戊烯‑2-酮)基甲基酯，例如(5-甲基-1,3-氧雜環戊烯-2-酮)基甲基、及C 1‑6烷氧基羰基氧基乙基酯類，例如1-甲氧基羰基氧基乙基；且可於本揭示的化合物中的任何羧基處形成。
對於羥基之適合的醫藥上可接受的酯類包括無機酯類諸如磷酸酯類(包括磷醯胺環酯類(phosphoramidic cyclic esters))及α-醯氧基烷基醚類及由於酯之活體內水解而分解得到親體羥基的相關化合物。α-醯氧基烷基醚類之例包括乙醯氧基甲氧基及2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基。對於羥基之活體內水解性酯形成基的選擇包括C 1- 10烷醯基，例如乙醯基、苯甲醯基、苯乙醯基、經取代的苯甲醯基及苯乙醯基；C 1- 10烷氧基羰基(以得到烷基碳酸酯)，例如乙氧基羰基；二-C 1‑ 4烷基胺甲醯基及 N-(二-C 1- 4烷基胺基乙基)- N-C 1‑ 4烷基胺甲醯基(以得到胺甲酸酯)；二-C 1- 4烷基胺基乙醯基及羧基乙醯基。於苯乙醯基及苯甲醯基上的環取代基之例包括胺基甲基、C 1-4烷基胺基甲基及二-(C 1‑ 4烷基)胺基甲基，以及從環氮原子經由亞甲基連接基團連接到苯甲醯基環的3-或4-位的啉基或哌基。其它感興趣的活體內水解性酯包括例如R AC(O)OC 1-6烷基-CO-，其中R A為例如苄氧基-C 1- 4烷基或苯基。於此等酯之苯基上適合的取代基包括例如，4-C 1‑ 4烷基哌基-C 1- 4烷基、哌基-C 1- 4烷基及啉基-C 1- 4烷基。
式(I)化合物亦能以前驅藥的形式投予，該前驅藥在人體或動物體內分解而得到式(I)化合物。各種形式的前驅藥為本領域已知。此類前驅藥衍生物的示例，參見： a)   Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)； b)   A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113‑191 (1991)； c)   H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)； d)   H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；及 e)   N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。 [具體實施例之描述]
在下文中，描述用於實施本揭示的較佳模式。下述具體實施例僅提供用於說明本揭示的典型具體實施例的一例，並非意圖限制本揭示的範疇。
1. 抗體 - 藥物結合物本揭示中使用的抗體-藥物結合物係以下式表示的藥物-連接子經由硫醚鍵連結至抗TROP2抗體之抗體-藥物結合物， 其中A表示與抗體的連結位置。
於本揭示，抗體-藥物結合物中由連接子及藥物所組成的部分結構被稱「藥物-連接子」。該藥物-連接子連接至抗體中的鏈間雙硫鍵部位(重鏈之間的兩個部位，及重鏈與輕鏈之間的兩個部位)形成的硫醇基(換言之，半胱胺酸殘基之硫原子)。
本揭示之藥物-連接子，作為一組分，包括依喜替康(IUPAC名：(1S,9S)-1-胺基-9-乙基-5-氟-1,2,3,9,12,15-六氫-9-羥基-4-甲基-10H,13H-苯并[de]哌喃并[3',4'：6,7]吲并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮(亦表示為化學名：(1S,9S)-1-胺基-9-乙基-5-氟-2,3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]哌喃并[3',4'：6,7]吲并[1,2-b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮))，其為拓樸異構酶I抑制劑。依喜替康為喜樹鹼(camptothecin)衍生物，具有抗腫瘤效果，由下式表示： 。
本揭示中使用的抗TROP2抗體-藥物結合物亦可由下式表示： 。
此處，藥物-連接子經由硫醚鍵與抗TROP2抗體(「抗體-」)結合。n之意義與所謂的藥物分子結合的平均數(DAR；藥物對抗體的比率(Drug-to-Antibody Ratio))同義，表示每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單位數。
於移行至癌細胞內後，本揭示中使用的抗TROP2抗體-藥物結合物在連接子部分被切割以釋放由下式表示的化合物： 。
2. 抗體 - 藥物結合物中的抗 TROP2 抗體本發明使用的抗體-藥物結合物中的抗TROP2抗體可衍生自任何物種，較佳為衍生自人類、大鼠、小鼠、或兔的抗體。於當抗體衍生自人類物種以外的物種時，較佳為使用熟知技術而嵌合或人源化。本發明之抗體可為多株抗體或單株抗體，且較佳為單株抗體。
本發明使用的抗體-藥物結合物中的抗體為較佳具有能夠靶向癌細胞的特性的抗體，且較佳為具有以下性質的抗體，例如，能夠辨識癌細胞的性質、能夠與癌細胞結合的性質、內化於癌細胞中的性質、及/或對癌細胞的殺細胞活性。
可使用流動式細胞測量術確認抗體對癌細胞之結合活性。可使用下列的分析來確認抗體內化至癌細胞：(1)使用與治療抗體結合的二級抗體(經螢光標記)，於螢光顯微鏡下，將被併入進細胞內的抗體進行可視化的分析(Cell Death and Differentiation (2008) 15, 751-761)；(2)使用與治療抗體結合的二級抗體(經螢光標記)，測定被併入進細胞內的螢光強度的分析(Molecular Biology of the Cell, Vol. 15, 5268-5282, December 2004)；或(3)使用與治療抗體結合的免疫毒素的Mab-ZAP分析，其中當被併入至細胞內便釋放毒素而抑制細胞生長(Bio Techniques 28：162-165, January 2000)。作為免疫毒素，亦可使用白喉毒素的觸媒區與蛋白質G之重組複合蛋白質。
抗體之抗腫瘤活性可藉由活體外測定抗細胞生長的抑制活性而確認。例如，培養為過度表現為抗體標的蛋白質的癌細胞株，於各種濃度下添加抗體至培養系統中以測定對病灶形成(focus formation)、群落形成(colony formation)及球體(spheroid)生長的抑制活性。可活體內確認此抗腫瘤活性，例如，藉由投予抗體至已移植高度表現標的蛋白質的癌細胞株的裸鼠，並測定癌細胞中的改變。
由於抗體-藥物結合物中結合的化合物發揮抗腫瘤作用，因此抗體本身應有抗腫瘤作用為較佳，但此並非必須。為了特異性和選擇性地發揮抗腫瘤化合物對癌細胞的細胞毒性活性，重要且亦為較佳者為抗體應具有內化以遷移至癌細胞的特性。
本發明使用的抗體-藥物結合物中的抗體可藉由本技術領域之已知程序而獲得。例如，可使用此領域所通常實施的方法來獲得本發明之抗體，此涉及以抗原性多肽對動物進行免疫，並收集及純化活體內產生的抗體。抗體的來源並未限於人類，可將源自如小鼠、大鼠等非人類的動物的抗原對動物進行免疫。於此情形，可測試結合獲得的異源性抗原的抗體與人類抗原的交叉反應性，以篩選適用於人類疾病的抗體。
或者，依據本領域已知的方法將產生針對抗原的抗體的產生抗體的細胞與骨髓瘤細胞融合(例如，Kohler and Milstein, Nature (1975) 256, p.495-497；Kennet, R. ed., Monoclonal Antibodies, p.365-367, Plenum Press, N.Y. (1980))以建立融合瘤，進而可從中獲得單株抗體。
可藉由基因工程化宿主細胞以產生編碼抗原蛋白質的基因而獲得抗原。具體而言，製備允許表現抗原基因的載體並將其轉移至宿主細胞因而使基因表現。可純化如此表現的抗原。亦可藉由上述基因工程改造的抗原表現細胞或表現抗原的細胞株對動物進行免疫接種的方法而獲得抗體。
本發明使用的抗體-藥物結合物中的抗體較佳為降低對人類的異種抗原性等為目的而人工修飾獲得的重組抗體，如嵌合抗體或人類化抗體，或較佳為僅具有源自人類的抗體的基因序列之抗體，即人類抗體。此等抗體可使用已知方法生產。
作為嵌合抗體，抗體中抗體可變區及恆定區係衍生自不同物種，可例示例如，衍生自小鼠或大鼠的抗體可變區與衍生自自人類的抗體恆定區接合的嵌合抗體(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81, 6851-6855, (1984))。
作為人類化抗體，可例示藉由僅將異源性抗體的互補決定區(CDR)整合到衍生自人類的抗體而獲得的抗體(Nature (1986) 321, pp. 522-525)；藉由CDR接枝法(CDR-grafting method)將異源性抗體之框架的部分胺基酸殘基以及異源性抗體的CDR序列接枝至人類抗體而獲得的抗體(WO 90/07861)；及使用基因轉換誘變策略而人類化的抗體(U.S.專利號5821337)。
作為人類抗體，可例示藉由使用具有人類染色體片段的產生人類抗體的小鼠產生的抗體，該人類染色體片段包括人類抗體之重鏈及輕鏈基因(參見，Tomizuka, K. et al., Nature Genetics (1997) 16, p.133-143；Kuroiwa, Y. et. al., Nucl. Acids Res. (1998) 26, p.3447-3448；Yoshida, H. et. al., Animal Cell Technology：Basic and Applied Aspects vol.10, p.69-73 (Kitagawa, Y., Matsuda, T. and Iijima, S. eds.), Kluwer Academic Publishers, 1999；Tomizuka, K. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000) 97, p.722-727等)。作為其它替代方式，可例示藉由噬菌體展示(phage display)獲得的抗體，該抗體選自人類抗體庫(參見，Wormstone, I. M. et. al, Investigative Ophthalmology & Visual Science. (2002) 43 (7), p.2301-2308；Carmen, S. et. al., Briefings in Functional Genomics and Proteomics (2002), 1 (2), p.189-203；Siriwardena, D. et. al., Ophthalmology (2002) 109 (3), p.427-431等)。
在本發明使用的抗體-藥物結合物的抗體中，亦包括抗體之經修飾的變異體。經修飾的變異體係指藉由對根據本發明之抗體進行化學或生物學修飾而獲得的變異體。經化學修飾的變異體之例包括：包括化學部分與胺基酸骨架的連接的變異體、包括化學部分與N-連接或O-連接的碳水化合物鏈的連接的變異體等。經生物學修飾的變異體之例包括：經轉譯後修飾(如N-連接或O-連接的糖基化、N端或C端的加工、脫醯胺化、天冬胺酸的異構化、或甲硫胺酸的氧化)獲得的變異體；及藉由在原核宿主細胞中表現，將甲硫胺酸殘基加成到N端的變異體。又，標記抗體以便能夠檢測或單離根據本發明之抗體或抗原，例如，經酵素標記的抗體、經螢光標記的抗體、經親和力標記的抗體亦包括於經修飾的變異體的意義中。此種根據本發明之抗體之經修飾的變異體係有用於改善抗體的穩定性及血中滯留性、減低其抗原性、偵測或單離抗體或抗原等。
再者，藉由調節與根據本發明之抗體連接的聚醣的修飾(醣基化、去岩藻糖基化等)，可以增強抗體依賴性細胞毒性活性。作為調節抗體聚醣修飾的技術，國際公開案No. WO 99/54342、國際公開案No. WO 00/61739、國際公開案No. WO 02/31140、國際公開案No. WO 2007/133855、國際公開案No. WO 2013/120066等是已知的。然而，該技術並未限於此等。於根據本發明之抗體中，亦包括聚醣的修飾被調節的抗體。
已知在培養的哺乳動物細胞中產生的抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失(Journal of Chromatography A, 705：129-134 (1995))，且亦已知在培養的哺乳動物細胞中產生的抗體之重鏈羧基末端的兩個胺基酸殘基(甘胺酸及離胺酸)缺失且新位於羧基末端的脯胺酸殘基被醯胺化(Analytical Biochemistry, 360：75-83 (2007))。然而，此種重鏈序列的缺失及修飾不影響抗體之抗原結合親和力及效應子功能(effector function)(補體的活化、抗體依賴性細胞毒性作用等)。因此，於根據本發明之抗體中，亦包括歷經此種修飾的抗體及抗體之功能片段，且亦包括重鏈之羧基末端刪除一個或兩個胺基酸的缺失變異體、藉由缺失變異體的醯胺化獲得的變異體(例如，羧基末端脯胺酸殘基已被醯胺化的重鏈)等。只要保留抗原結合親和力及效應子功能，則根據本發明之抗體的重鏈的羧基末端具有缺失的缺失變異體的類型不限於上述變異體。構成根據本發明之抗體的兩條重鏈可為一種類型所構成(該類型為選自由全長重鏈和上述缺失變異體所組成的群組)，或可為選自其中組合的兩種類型所構成。各缺失變異體的量的比率可受到產生根據本發明之抗體的哺乳動物培養細胞的種類及培養條件影響；然而，較佳可例示根據本發明之抗體中兩條重鏈兩者的羧基末端的一個胺基酸殘基已被刪除的抗體。
作為根據本發明之抗體的同型(isotype)，可例示例如，IgG (IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)。較佳可例示IgG1或IgG2。
於本發明，術語「抗TROP2抗體」係指特異性結合TROP2 (TACSTD2：腫瘤相關鈣訊號傳導蛋白2(tumor-associated calcium signal transducer 2)；EGP-1)之抗體，較佳具有藉由結合TROP2而在表現TROP2的細胞中內化之活性。
抗TROP2抗體之例包括hTINA1-H1L1 (WO 2015/098099)。
3. 抗體 - 藥物結合物之生產於生產根據本發明之抗體-藥物結合物中使用的藥物-連接子中間體係以下式表示： 。
此藥物-連接子中間體可表示為化學名N-[6-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基]甘胺醯基甘胺醯基-L-苯基丙胺醯基-N-[(2-{[(1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]哌喃并[3',4'：6,7]吲并[1,2-b]喹啉-1-基]胺基}-2-側氧基乙氧基)甲基]甘胺醯胺，且可參考於WO 2014/057687、WO 2015/098099、WO 2015/115091、WO 2015/155998、WO 2019/044947等中的描述而生產。
藉由將上述藥物-連接子中間體與具有硫醇基(亦稱為硫氫基)的抗TROP2抗體反應，可生產本發明中使用的抗體-藥物結合物。
此具有硫氫基的抗TROP2抗體可藉由本領域眾所周知的方法獲得(Hermanson, G. T, Bioconjugate Techniques, pp. 56-136, pp. 456-493, Academic Press (1996))。例如，藉由每抗體中的鏈間雙硫鍵使用0.3至3莫耳當量之還原劑，諸如參(2-羧基乙基)膦鹽酸鹽(TCEP)，於含有螫合劑如乙二胺四乙酸(EDTA)的緩衝劑溶液中與抗體反應，可獲得在抗體中的鏈間雙硫鍵被部分或完全還原之具有硫氫基的抗體。
再者，藉由每具有硫氫基的抗體，使用2至20莫耳當量之藥物-連接子中間體，可生產抗體-藥物結合物中每一抗體分子有2至8個藥物分子結合者。
可藉由例如下列之方法測定生產的抗體-藥物結合物之每一抗體分子結合的藥物分子的平均數：基於抗體-藥物結合物與其結合物前驅物於280nm及370nm之二個波長下之UV吸光度的測量而計算之方法(UV法)；或基於通過HPLC測量對以還原劑處理抗體-藥物結合物所獲得的片段進行定量而計算之方法(HPLC法)。
抗體與藥物-連接子中間體之間的結合及抗體-藥物結合物之每一抗體分子之結合的藥物分子之平均數之計算可參考例如於WO 2015/098099及WO 2017/002776之描述而進行。
於本發明中，術語「抗TROP2抗體-藥物結合物」係指一種抗體-藥物結合物，如此根據本發明之抗體-藥物結合物中的抗體為抗TROP2抗體。
此抗TROP2抗體較佳為包含重鏈及輕鏈之抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO：3所表示之胺基酸序列所組成之CDRH1 [=由SEQ ID NO：1之胺基酸殘基50至54所組成的胺基酸]、由SEQ ID NO：4所表示之胺基酸序列所組成之CDRH2 [=由SEQ ID NO：1之胺基酸殘基69至85所組成的胺基酸]、及由SEQ ID NO：5所表示之胺基酸序列所組成之CDRH3 [=由SEQ ID NO：1之胺基酸殘基118至129所組成的胺基酸]，該輕鏈包含由SEQ ID NO：6所表示之胺基酸序列所組成之CDRL1 [=由SEQ ID NO：2之胺基酸殘基44至54所組成的胺基酸]、由SEQ ID NO：7所表示之胺基酸序列所組成之CDRL2 [=由SEQ ID NO：2之胺基酸殘基70至76所組成的胺基酸]、及由SEQ ID NO：8所表示之胺基酸序列所組成之CDRL3 [=由SEQ ID NO：2之胺基酸殘基109至117所組成的胺基酸]，
更佳地為包含重鏈及輕鏈之抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO：9所表示的胺基酸序列所組成的重鏈可變區[=由SEQ ID NO：1之胺基酸殘基20至140所組成的胺基酸]，該輕鏈包含由SEQ ID NO：10所表示之胺基酸序列所組成的輕鏈可變區[=由SEQ ID NO：2之胺基酸殘基21至129所組成的胺基酸]，及
甚至更佳地為包含由SEQ ID NO：12所表示之胺基酸序列所組成的重鏈[=由SEQ ID NO：1之胺基酸殘基20至470所組成的胺基酸序列]及由SEQ ID NO：13所表示之胺基酸序列所組成的輕鏈[= SEQ ID NO：2之胺基酸殘基21至234]之抗體，或包含由SEQ ID NO：11所表示之胺基酸序列所組成的重鏈[=由SEQ ID NO：1之胺基酸殘基20至469所組成的胺基酸序列]及由SEQ ID NO：13所表示之胺基酸序列所組成的輕鏈[= SEQ ID NO：2之胺基酸殘基21至234]之抗體。
抗TROP2抗體-藥物結合物中與每一抗體分子結合的藥物-連接子的平均單位數較佳為2至8，更佳為3至5，又更佳為3.5至4.5，且又更佳為約4。
抗TROP2抗體-藥物結合物可參考於WO 2015/098099及WO 2017/002776中所描述者而生產。
於較佳具體實施例中，抗TROP2抗體-藥物結合物為達妥伯單抗德魯特坎(DS-1062)。
4.ATR 抑制劑於本揭示，術語「ATR抑制劑」係指抑制ATR(共濟失調微血管擴張(ataxia telangiectasi)及rad3相關激酶)的藥劑。本揭示中ATR抑制劑可選擇性地抑制激酶ATR，或者可非選擇性地抑制ATR並亦抑制ATR以外的激酶。本揭示中的ATR抑制劑未特别限制，只要其為具有所述特徵的藥劑即可，且其較佳例可包括彼等於WO2011/154737中揭示者。
依據本揭示可使用的ATR抑制劑之其它例為貝佐替布(berzosertib)(M6620；VX-970)、M4344 (VX-803)、BAY-1895344、ETP-46464、及VE-821。
較佳地，本揭示中ATR抑制劑選擇性地抑制ATR。
依據本揭示中使用的ATR抑制劑之較佳具體實施例，ATR抑制劑為下式(I)所表示的化合物、或其醫藥上可接受的鹽： 其中： R 1 係選自啉-4-基及3-甲基啉-4-基； R 2 為 ； n為0或1； R 2A 、 R 2C 、 R 2E 及 R 2F 各自獨立為氫或甲基； R 2B 及 R 2D 各自獨立為氫或甲基； R 2G 係選自‑NHR 7及–NHCOR 8； R 2H 為氟基； R 3 為甲基； R 4 及 R 5 各自獨立為氫或甲基，或者 R 4 及 R 5 與其附著的原子一起形成環A； 環 A 為C 3-6環烷基或含有選自O及N的一個雜原子之飽和的4-6員雜環的環； R 6 為氫； R 7 為氫或甲基；及 R 8 為甲基。
於較佳具體實施例，ATR抑制劑為式(I)所表示的化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中： R 1 為3-甲基啉-4-基； R 2 為 ； n為0或1； R 2A 、 R 2C 、 R 2E 及 R 2F 各自獨立為氫或甲基； R 2B 及 R 2D 各自獨立為氫或甲基； R 2G 係選自–NH 2、‑NHMe及–NHCOMe； R 2H 為氟基； R 3 為甲基； R 4 及 R 5 各自獨立為氫或甲基，或者 R 4 及 R 5 與其附著的原子一起形成環A； 環 A 為C 3-6環烷基或含有選自O及N的一個雜原子之飽和的4-6員雜環的環；及 R 6 為氫。
ATR抑制劑之其它具體實施例為式(I)化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中環A、n、R 1、R 2、R 4、R 5、R 6、R 7及R 8係定義如下。於適合的情形，可與本文定義的任何定義、請求項或具體實施例一起使用此類特定取代基。
n於一具體實施例中，n為0。 於另一具體實施例中，n為1。
R 1 於一具體實施例中，R 1係選自啉-4-基及3-甲基啉-4-基。 於另一具體實施例中，R 1為3-甲基啉-4-基。 於另一具體實施例中，R 1為 。 於另一具體實施例中，R 1為 。
R 2 於一具體實施例中， R 2 為 。 於另一具體實施例中， R 2 為 。
於另一具體實施例中， R 2 為 。 於另一具體實施例中， R 2 為 。
R 2A 於一具體實施例中，R 2A為氫。
R 2B 於一具體實施例中，R 2B為氫。
R 2C 於一具體實施例中，R 2C為氫。
R 2D 於一具體實施例中，R 2D為氫。
R 2E 於一具體實施例中，R 2E為氫。
R 2F 於一具體實施例中，R 2F為氫。
R 2G 於一具體實施例中， R 2G 係選自‑NHR 7及‑NHCOR 8。 於另一具體實施例中， R 2G 為–NHR 7。 於另一具體實施例中， R 2G 為–NHCOR 8。 於另一具體實施例中， R 2G 係選自–NH 2、‑NHMe及‑NHCOMe。 於此揭示之另一具體實施例中， R 2G 為–NH 2。 於另一具體實施例中， R 2G 為–NHMe。 於另一具體實施例中， R 2G 為–NHCOMe。
R 4 及 R 5 於一具體實施例中，R 4及R 5為氫。 於另一具體實施例中，R 4及R 5為甲基。 於另一具體實施例中，R 4及R 5與其附著的原子一起形成環A。
環 A於一具體實施例中，環A為C 3-6環烷基或含有選自O及N的一個雜原子之飽和的4-6員雜環的環。 於另一具體實施例中，環A為環丙基、環丁基、環戊基、氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基或哌啶基環。 於另一具體實施例中，環A為環丙基、環丁基、環戊基、四氫哌喃基或哌啶基環。 於另一具體實施例中，環A為環丙基、環戊基、四氫哌喃基或哌啶基環。 於另一具體實施例中，環A為環丙基、四氫哌喃基或哌啶基環。 於另一具體實施例中，環A為環丙基或四氫哌喃基環。 於另一具體實施例中，環A為哌啶基環。 於另一具體實施例中，環A為四氫哌喃基環。 於另一具體實施例中，環A為環丙基環。
R 6 於一具體實施例中， R 6 為氫。
R 7 於一具體實施例中， R 7 為氫或甲基。
於另一具體實施例中， R 7 為甲基。
於另一具體實施例中， R 7 為氫。
R 8 於一具體實施例中， R 12 為甲基。
於式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽之一具體實施例中： R 1 係選自啉-4-基及3-甲基啉-4-基； n為0或1； R 2A 為氫； R 2B 為氫； R 2C 為氫； R 2D 為氫； R 2E 為氫； R 2F 為氫； R 2G 係選自‑NHR 7及‑NHCOR 8； R 2H 為氟基； R 3 為甲基； R 4 及 R 5 與其附著的原子一起形成環A； 環 A 為C 3-6環烷基或含有選自O及N的一個雜原子之飽和的4-6員雜環的環； R 6 為氫； R 7 為氫或甲基；及 R 8 為甲基。
於另一具體實施例中，： R 1 係選自啉-4-基及3-甲基啉-4-基； n為0或1； R 2A 為氫； R 2B 為氫； R 2C 為氫； R 2D 為氫； R 2E 為氫； R 2F 為氫； R 2G 係選自–NH 2、‑NHMe及‑NHCOMe； R 2H 為氟基； R 3 為甲基； R 4 及 R 5 與其附著的原子一起形成環A； 環 A為C 3-6環烷基或含有選自O及N的一個雜原子之飽和的4-6員雜環的環；及 R 6 為氫。
於另一具體實施例中： R 1 係選自啉-4-基及3-甲基啉-4-基； n為0或1； R 2A 為氫； R 2B 為氫； R 2C 為氫； R 2D 為氫； R 2E 為氫； R 2F 為氫； R 2G 係選自‑NHR 7及‑NHCOR 8； R 2H 為氟基； R 3 為甲基； R 4 及 R 5 與其附著的原子一起形成環A； 環 A為環丙基、環丁基、環戊基、氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基或哌啶基環； R 6 為氫； R 7 為氫或甲基；及 R 8 為甲基。
於另一具體實施例中： R 1 係選自啉-4-基及3-甲基啉-4-基； n為0或1； R 2A 為氫； R 2B 為氫； R 2C 為氫； R 2D 為氫； R 2E 為氫； R 2F 為氫； R 2G 係選自–NH 2、‑NHMe及‑NHCOMe； R 2H 為氟基； R 3 為甲基； R 4 及 R 5 與其附著的原子一起形成環A； 環 A為環丙基、環丁基、環戊基、氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基或哌啶基環；及 R 6 為氫。
於另一具體實施例中，式(I)化合物為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受的鹽： ， 其中： 環 A為環丙基、四氫哌喃基或哌啶基環； R 2 為 ； n為0或1； R 2A 為氫； R 2B 為氫； R 2C 為氫； R 2D 為氫； R 2E 為氫； R 2F 為氫； R 2G 係選自‑NHR 7及‑NHCOR 8； R 2H 為氟基； R 3 為甲基； R 6 為氫； R 7 為氫或甲基；及 R 8 為甲基。
於另一具體實施例中，式(I)化合物為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： 環 A為環丙基、四氫哌喃基或哌啶基環； R 2 為 ； n為0或1； R 2A 為氫； R 2B 為氫； R 2C 為氫； R 2D 為氫； R 2E 為氫； R 2F 為氫； R 2G 係選自–NH 2、‑NHMe及‑NHCOMe； R 2H 為氟基； R 3 為甲基；及 R 6 為氫。
於另一具體實施例中，式(I)化合物為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： 環 A為環丙基、四氫哌喃基或哌啶基環； R 2 為 ； n為0或1； R 2A 為氫； R 2B 為氫； R 2C 為氫； R 2D 為氫； R 2E 為氫； R 2F 為氫； R 2G 為‑NHR 7； R 2H 為氟基； R 3 為甲基； R 6 為氫；及 R 7 為氫。
於另一具體實施例中，式(I)化合物為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： 環 A為環丙基環； R 2 為 ； n為0； R 2A 為氫； R 2B 為氫； R 2C 為氫； R 2D 為氫； R 2E 為氫； R 2F 為氫； R 2G 為–NHR 7； R 2H 為氟基； R 3 為甲基； R 6 為氫；及 R 7 為甲基。
於其它具體實施例中，本揭示中使用的ATR抑制劑為選自下列之化合物及其醫藥上可接受的鹽： 4-{4-[(3R)-3-甲基啉-4-基]-6-[((R)-S-甲基磺亞胺醯基(sulfonimidoyl))甲基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 4-{4-[(3R)-3-甲基啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 4-{4-[(3R)-3-甲基啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； 4-{4-[(3R)-3-甲基啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚； 4-{4-[(3R)-3-甲基啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚； 1-{4-[(3R)-3-甲基啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； 1-{4-[(3R)-3-甲基啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； 4-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； 4-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； 4-{4-[(3R)-3-甲基啉-4-基]-6-[1-(S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶； N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲基磺亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基啉-4-基]-6-[4-((S)-S-甲基磺亞胺醯基)四氫-2H-哌喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基啉-4-基]-6-[4-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)四氫-2H-哌喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； 4-{4-[(3R)-3-甲基啉-4-基]-6-[4-((S)-S-甲基磺亞胺醯基)四氫-2H-哌喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚； 4-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲基磺亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； 4-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； 6-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； 5-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； 5-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲基磺亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； 6-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲基磺亞胺醯基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； 6-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； 5-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； 5-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； 6-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺。
於其它具體實施例中，本揭示中使用的ATR抑制劑係選自下列的化合物及其醫藥上可接受的鹽： 4-{4-[(3R)-3-甲基啉-4-基]-6-[(R)-(S-甲基磺亞胺醯基)甲基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 4-{4-[(3R)-3-甲基啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 4-{4-[(3R)-3-甲基啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基啉-4-基]-6-[1-(R)-(S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺； N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基啉-4-基]-6-[1-(S)-(S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺。
於一較佳具體實施例，於本揭示使用的ATR抑制劑為化合物AZD6738或其醫藥上可接受的鹽，該化合物AZD6738為4-{4-[(3R)-3-甲基啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，以下式表示： 。
ATR抑制劑如式(I)化合物，包括AZD6738，可藉由本技術領域已知方法製備，如揭示於WO2011/154737者。
5. 抗體 - 藥物結合物 及 ATR 抑制劑之組合於本揭示之第一組合具體實施例中，與ATR抑制劑組合之抗TROP2抗體-藥物結合物為一種抗體-藥物結合物，其中下式表示的藥物-連接子經由硫醚鍵與抗TROP2抗體結合， 其中，A表示與抗體的連結位置。
於另一組合具體實施例中，如上述第一組合具體實施例所定義之抗TROP2抗體-藥物結合物係與ATR抑制劑組合，該ATR抑制劑為下式(I)所表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中： R 1 係選自啉-4-基及3-甲基啉-4-基； R 2 為 ； n為0或1； R 2A 、 R 2C 、 R 2E 及 R 2F 各自獨立為氫或甲基； R 2B 及 R 2D 各自獨立為氫或甲基； R 2G 係選自‑NHR 7及–NHCOR 8； R 2H 為氟基； R 3 為甲基； R 4 及 R 5 各自獨立為氫或甲基，或 R 4 及 R 5 與其附著的原子一起形成環A； 環 A為C 3-6環烷基或含有選自O及N的一個雜原子之飽和的4-6員雜環的環； R 6 為氫； R 7 為氫或甲基； R 8 為甲基。
於另一組合具體實施例中，如上定義的抗TROP2抗體-藥物結合物與ATR抑制劑組合，該ATR抑制劑為如上定義的式(I)表示的化合物，其中，於式(I)中， R 4 及 R 5 與其附著的原子一起形成環A，且環A為C 3-6環烷基或含有選自O及N的一個雜原子之飽和的4-6員雜環的環。
於另一組合具體實施例中，如上定義的抗TROP2抗體-藥物結合物與如上定義的ATR抑制劑組合，其中，於式(I)中， R 4 及 R 5 與其附著的原子一起形成環A，且環A為環丙基、四氫哌喃基或哌啶基環。
於另一組合具體實施例中，如上定義的抗TROP2抗體-藥物結合物與如上定義的ATR抑制劑組合，其中，於式(I)中， R 2A 為氫； R 2B 為氫； R 2C 為氫； R 2D 為氫； R 2E 為氫；及 R 2F 為氫。
於另一組合具體實施例中，如上定義的抗TROP2抗體-藥物結合物與如上定義的ATR抑制劑組合，其中，於式(I)中，R 1為3-甲基啉-4-基。
於另一組合具體實施例中，如上定義的抗TROP2抗體-藥物結合物與如上定義的ATR抑制劑組合，其中式(I)化合物為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受的鹽： 。
於另一組合具體實施例中，如上定義的抗TROP2抗體-藥物結合物與如上定義的ATR抑制劑組合，其中式(I)化合物為式(Ia)化合物，其中，於式(Ia)： 環 A 為環丙基環； R 2 為 ； n為0或1； R 2A 為氫； R 2B 為氫； R 2C 為氫； R 2D 為氫； R 2E 為氫； R 2F 為氫； R 2G 為‑NHR 7； R 2H 為氟基； R 3 為甲基； R 6 為氫；及 R 7 為氫或甲基。
於另一組合具體實施例中，如上定義的抗TROP2抗體-藥物結合物與如上定義的ATR抑制劑組合，其中該ATR抑制劑為下式表示的AZD6738或其醫藥上可接受的鹽： 。
於上述各組合具體實施例的具體實施例中，抗TROP2抗體包含重鏈及輕鏈，該重鏈包含由SEQ ID NO：3所表示之胺基酸序列所組成之CDRH1 [= SEQ ID NO：1之胺基酸殘基50至54]、由SEQ ID NO：4所表示之胺基酸序列所組成之CDRH2 [= SEQ ID NO：1之胺基酸殘基69至85]及由SEQ ID NO：5所表示之胺基酸序列所組成之CDRH3 [= SEQ ID NO：1之胺基酸殘基118至129]，該輕鏈包含由SEQ ID NO：6所表示之胺基酸序列所組成之CDRL1 [= SEQ ID NO：2之胺基酸殘基44至54]、由SEQ ID NO：7所表示之胺基酸序列所組成之CDRL2 [= SEQ ID NO：2之胺基酸殘基70至76]及由SEQ ID NO：8所表示之胺基酸序列所組成之CDRL3 [= SEQ ID NO：2之胺基酸殘基109至117]。於上述定義的各組合具體實施例之另一具體實施例中，抗TROP2抗體包含重鏈及輕鏈，該重鏈包含由SEQ ID NO：9所表示的胺基酸序列所組成的重鏈可變區[= SEQ ID NO：1之胺基酸殘基20至140]，該輕鏈包含由SEQ ID NO：10所表示之胺基酸序列所組成的輕鏈可變區[= SEQ ID NO：2之胺基酸殘基21至129]。於上述定義的各組合具體實施例之另一具體實施例中，該抗TROP2抗體包含由SEQ ID NO：12所表示之胺基酸序列所組成的重鏈[= SEQ ID NO：1之胺基酸殘基20至470]及由SEQ ID NO：13所表示之胺基酸序列所組成的輕鏈[= SEQ ID NO：2之胺基酸殘基21至234]。於上述定義的各組合具體實施例之另一具體實施例中，該抗TROP2抗體包含由SEQ ID NO：11所表示之胺基酸序列所組成的重鏈[= SEQ ID NO：1之胺基酸殘基20至469]及由SEQ ID NO：13所表示之胺基酸序列所組成的輕鏈[= SEQ ID NO：2之胺基酸殘基21至234]。
於本揭示之一特佳組合具體實施例中，該抗TROP2抗體-藥物結合物為達妥伯單抗德魯特坎(DS-1062)且該ATR抑制劑為下式表示的化合物： 亦被認定為AZD6738。
6. 治療性組合用途及方法下列描述者為醫藥產品及治療用途與方法，其中依據本揭示之抗TROP2抗體-藥物結合物及ATR抑制劑被組合投予。
本揭示之醫藥產品及治療用途與方法之特徵可在於該抗TROP2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑作為活性成分被分別含於不同調配物中，且被同時投予或於不同時間投予。
於本揭示之醫藥產品及治療方法中，於本揭示中使用的單一ATR抑制劑可與抗TROP2抗體-藥物結合物組合而投予，或者二或多個不同ATR抑制劑可與該抗體-藥物結合物組合而投予。
可使用本揭示之醫藥產品及治療方法用於治療癌症，且可較佳用於治療選自由下列所組成的群組之至少一種癌症：乳癌(包括三陰性乳癌及荷爾蒙受體(HR)-陽性、HER2-陰性乳癌)、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、結腸直腸癌(亦稱為結腸及直腸癌，且包括結腸癌及直腸癌)、胃癌(亦稱為胃腺癌)、食道癌、頭頸部癌(包括唾液腺癌及咽癌)、食道胃接合處腺癌(esophagogastric junction adenocarcinoma)、膽道癌(包括膽管癌)、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、泌尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃腸道間質瘤、子宮頸癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤；且可更佳用於治療選自由下列所組成的群組之至少一種癌症：乳癌(較佳為三陰性乳癌及荷爾蒙受體(HR)-陽性、HER2-陰性乳癌)、肺癌(較佳為非小細胞肺癌，包括具有可操作的基因體變異的非小細胞肺癌及不具有可操作的基因體變異的非小細胞肺癌，其中該可操作的基因體變異包括EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、RET、及MET外顯子14跳躍突變(MET exon 14 skipping))、結腸直腸癌、胃癌、胰臟癌、卵巢癌、前列腺癌、及腎臟癌。此外，本揭示之醫藥產品及治療方法較佳可用於治療為缺乏同源重組(Homologous Recombination (HR))依賴性DNA DSB修復活性的癌症，或不缺乏同源重組(HR)依賴性DNA DSB修復活性的癌症。此外，本揭示之醫藥產品及治療方法較佳可用於治療為對先前以PARP抑制劑之治療表現出耐藥性或難治性的癌症(尤其是選自奧拉帕尼、瑞卡帕尼、尼拉帕尼、他拉唑帕尼及維利帕尼的PARP抑制劑)。
可藉由例如下列測定TROP2腫瘤標記之存在或不存在：自癌症病患收集腫瘤組織以製備經福馬林固定、石蠟包埋的(FFPE)試樣並使該試樣進行基因產物(蛋白質)測試(例如以免疫組織化學(IHC)法、流式細胞術、或西方印漬術)或基因轉錄測試(例如以原位雜交(ISH)法、定量PCR法(q-PCR)、或微陣列分析)；或者自癌症病患收集無細胞循環性腫瘤DNA(ctDNA)並使ctDNA以如次世代定序(NGS)的方法進行測試。
本揭示之醫藥產品及治療方法可較佳用於哺乳動物，且可更佳用於人類。
本揭示之醫藥產品及治療方法之抗腫瘤效果，可藉由例如下列而確認：將癌細胞移植至受試動物以產生一模型，並測量由於施用本揭示之醫藥產品及治療方法所致的腫瘤體積減少或延長壽命的效果。此外，比較本發明中使用的抗體-藥物結合物與ATR抑制劑各自的單獨投予的抗腫瘤效果，可提供本揭示中使用的抗體-藥物結合物及ATR抑制劑之組合效果的確認。
此外，本揭示之醫藥產品及治療方法之抗腫瘤效果，可在臨床試驗中使用利用實體瘤反應評價基準(RECIST)的評價方法、WHO評價方法、Macdonald評價方法、體重測量、及其它手法來確認；並可藉由指標諸如完全反應(complete response)(CR)、部分反應(partial response)(PR)、疾病進展(progressive disease)(PD)、客觀反應率(objective response rate) (ORR)、反應持續時間(duration of response)(DoR)、無進展存活期(progression-free survival)(PFS)、整體存活期(overall survival)(OS)來確認。
前述方法可提供本揭示之醫藥產品及治療方法與現有癌症治療用醫藥產品及治療方法相比在抗腫瘤作用方面的優越性之確認。
本揭示之醫藥產品及治療方法可妨礙癌細胞生長、抑制其增生、及進而可殺死癌細胞。此等效果可使癌症患者免除癌症所引起的症狀、或者實現癌症患者生活品質(QOL)的改善，並藉由維持癌症患者的生命而達成治療效果。即使本揭示的醫藥產品及治療方法不能完成殺死癌細胞，它們亦可藉由抑制或控制癌細胞的生長，而於實現更長期存活的同時實現癌症患者更高的QOL。
可預期本發明之醫藥產品藉由對患者施予作為全身治療，或者藉由對癌症組織局部施予，而發揮治療效果。
於另一態樣，本揭示之醫藥產品及治療方法提供用作電離輻射或其它化學治療劑的癌症治療的輔助劑。例如，在癌症的治療中，該治療可包含與投予治療上有效量之醫藥產品同時或依次施予電離輻射或其它化學治療劑至需要治療的受試者。
本揭示之醫藥產品及治療方法可作為與外科手術組合的輔助化學療法而使用。本揭示之醫藥產品可在外科手術前用以減小腫瘤大小為目的而投予(稱為術前輔助化學療法或新輔助性(neoadjuvant)療法)，或可在外科手術後用以防止腫瘤復發為目的而投予(稱為術後輔助化學療法、或輔助性(adjuvant)療法)。
於另外的態樣中，本揭示之醫藥產品可用於治療癌症，該癌症為缺乏同源重組(HR)依賴性DNA DSB修復活性。該HR依賴性DNA DSB修復路徑經由同源機制修復DNA中的雙股斷裂(double-strand breaks (DSBs))以重新形成連續的DNA螺旋(K.K. Khanna及S.P. Jackson, Nat. Genet. 27(3)：247-254 (2001))。HR依賴性DNA DSB修復路徑之組件包括，但未限於ATM(NM_000051)、RAD51(NM_002875)、RAD51L1(NM_002877)、RAD51C(NM_002876)、RAD51L3(NM_002878)、DMC1(NM_007068)、XRCC2(NM_005431)、XRCC3(NM_005432)、RAD52(NM_002879)、RAD54L(NM_003579)、RAD54B(NM_012415)、BRCA1(NM_007295)、BRCA2(NM_000059)、RAD50(NM_005732)、MRE11A(NM_005590)及NBS1(NM_002485)。參與HR依賴性DNA DSB修復路徑的其它蛋白質包括調節因子，諸如EMSY (Hughes-Davies, et al., Cell, 115,pp523-535)。HR組件亦描述於Wood, et al., Science, 291,1284-1289 (2001)。HR依賴性DNA DSB修復缺陷的癌症可包含一種或多種癌細胞或由一種或多種癌細胞組成，相對於正常細胞，該癌細胞具有降低或消除的通過該路徑修復DNA DSB的能力，即於一種或多種癌細胞中HR依賴性DNA DSB修復路徑的活性可能被減少或消除。HR依賴性DNA DSB修復路徑的一種或多種組件的活性可在患有HR依賴性DNA DSB修復缺陷的癌症的個體之一種或多種癌細胞中被消除。HR依賴性DNA DSB修復路徑的組件在本領域中被充分表徵(參見例如，Wood, et al., Science, 291,1284-1289 (2001))且包括上列組件。
於一些具體實施例中，癌細胞可具有BRCA1及/或BRCA2缺陷表型(phenotype)，即癌細胞中的BRCA1及/或BRCA2活性降低或消失。具有這種表型的癌細胞可能缺乏BRCA1及/或BRCA2，即癌細胞中BRCA1及/或BRCA2的表現及/或活性可能會降低或消除，例如藉由編碼核酸中突變或多形性的手段，或藉由編碼調節因子的基因的增幅、突變或多形性的手段，例如編碼BRCA2調節因子的EMSY基因(Hughes-Davies, et al., Cell, 115,523-535)。BRCA1及BRCA2為已知的腫瘤抑制因子，其野生型等位基因經常在異型接合的攜帶者的腫瘤中消失(Jasin M., Oncogene, 21(58),8981-93 (2002)；Tutt, et al., Trends Mol Med., 8 (12),571-6, (2002))。BRCA1及/或BRCA2突變與乳癌的關聯於本領域中被充分表徵(Radice, P.J., Exp Clin Cancer Res., 21(3 Suppl),9-12 (2002))。編碼BRCA2結合因子的EMSY基因的增幅亦已知與乳癌和卵巢癌有關。BRCA1及/或BRCA2突變的攜帶者罹患某些癌症的風險亦較高，包括乳癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、血液癌、胃腸道癌及肺癌。於一些具體實施例中，該個體對於BRCA1及/或BRCA2或其調節子中的一個或多個變異如突變和多形性為異型接合。BRCA1和BRCA2中變異的檢測在本領域為眾所周知的，且描述於例如EP 699 754；EP 705 903；Neuhausen, S.L.及Ostrander, E.A., Genet. Test, 1,75-83 (1992)；Chappnis, P.O.及Foulkes, W.O., Cancer Treat Res, 107,29-59 (2002)；Janatova M., et al., Neoplasma,50(4), 246-505 (2003)；Jancarkova, N., Ceska Gynekol., 68{1),11-6 (2003))。BRCA2結合因子EMSY之增幅的測定描述於Hughes-Davies, et al., Cell, 115,523-535)。
與癌症相關的突變和多形性可在核酸水平上藉由檢測變異體核酸序列的存在，或在蛋白質水平上藉由檢測變異體(即突變體或等位基因變異體)多肽的存在而檢測。
本揭示之醫藥產品可作為含有至少一種醫藥上適合的成分的醫藥組成物而投予。該醫藥上適合的成分可根據本揭示中使用的抗體-藥物結合物及ATR抑制劑的劑量、投予濃度等，從本領域通常使用的調配物添加劑等中適當選擇及應用。例如，於本揭示使用的抗體-藥物結合物可作為含有緩衝劑(如組胺酸緩衝劑)、賦型劑(如蔗糖及海藻糖(trehalose))、及界面活性劑(如聚山梨醇酯80及20)的醫藥組成物而被投予。含有本揭示中使用的抗體-藥物結合物之醫藥產品可較佳作為注射劑使用，可更佳作為水性注射劑或凍乾注射劑使用，且可又更佳作為凍乾注射劑使用。在含有本揭示中使用的抗TROP2抗體-藥物結合物的醫藥產品為水性注射劑的情形，其可較佳地以適合的稀釋劑稀釋，然後作為靜脈輸注液給予。對於此稀釋劑，可例示右旋糖溶液、生理食鹽水等，可較佳地例示為右旋糖溶液，且可更佳地例示為5%右旋糖溶液。於本揭示之醫藥產品為凍乾注射劑的情形，其可較佳溶解於注射用水，隨後以適當稀釋劑稀釋需要的量，然後作為靜脈輸注液給予。對於此稀釋劑，可例示右旋糖溶液、生理食鹽水等，可較佳地例示右旋糖溶液，且可更佳地例示5%右旋糖溶液。
可用於投予本揭示之醫藥產品的投予途徑之例包括靜脈內、皮內、皮下、肌肉內、及腹腔內途徑，較佳包括靜脈內途徑。
本揭示中使用的抗TROP2抗體-藥物結合物可以1至180天的間隔投予至人類，可較佳以每週一次、每2週一次、每3週一次、或每4週一次投予，且可更較佳為每3週一次投予。再者，本發明中使用的抗體-藥物結合物可以約0.001至100 mg/kg之劑量投予，且可較佳為以0.8至12.4 mg/kg之劑量投予，更佳為以6 mg/kg之劑量投予。例如，該抗TROP2抗體-藥物結合物可以每3週一次投予約0.27 mg/kg、0.5 mg/kg、1.0 mg/kg、2.0 mg/kg、4.0 mg/kg、6.0 mg/kg、或8.0 mg/kg，且可較佳為每3週一次投予6.0 mg/kg之劑量。
例如，意圖用於口服投予至人類的ATR抑制劑式(I)化合物之調配物通常將會含有例如由1 mg至1000 mg之活性成分，與適當且方便量的賦形劑混合，賦形劑可在總組成物重量的約5%至約98%之間變化。有關投予途徑及劑量方案的更多資訊，可參閱Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990，第5冊第25.3章。
特定疾病狀態的治療性處理所需的劑量大小將必然會取決於所治療的受試者、投予途徑及所欲治療疾病的嚴重度而變化。可採用0.1～50mg/kg範圍內的每日劑量的ATR抑制劑。例如，ATR抑制劑較佳為在三週週期之第一週、第二週、及/或第三週每日投予，例如在三週週期之第3至17天。例如，在本揭示中使用的ATR抑制劑為化合物AZD6738或其醫藥上可接受的鹽的情況下，ATR抑制劑可較佳為每天兩次每次以20 mg、40 mg、60 mg、80 mg、120 mg、160 mg、200 mg或240 mg之劑量口服投予。
[實施例] 鑑於以下所示的實施例來具體地描述本揭示。然而，本揭示不限於此等例。此外，決不能以限制的方式對其進行解釋。
實施例 1 ：抗 TROP2 抗體 - 藥物結合物之生產根據WO 2015/098099及WO 2017/002776所述的生產方法並使用抗TROP2抗體(一種包含重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈由SEQ ID NO：12所表示之胺基酸序列所組成[= SEQ ID NO：1之胺基酸殘基20至470]及該輕鏈由SEQ ID NO：13所表示之胺基酸序列所組成的[= SEQ ID NO：2之胺基酸殘基21至234])，生產以下式表示的藥物-連接子經由硫醚鍵連結至抗TROP2抗體(DS-1062：達妥伯單抗德魯特坎)之抗TROP2抗體-藥物結合物， 其中A表示與抗體的連結位置。該抗體-藥物結合物之DAR為~4。
實施例 2 ： ATR 抑制劑之生產根據WO2011/154737)所述的生產方法，製備式(I)之ATR抑制劑。具體而言，可依據WO2011/154737之實施例2.02製備4-{4-[(3R)-3-甲基啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶： (AZD6738)。
實施例 3 ：抗腫瘤試驗抗體-藥物結合物DS-1062 (達妥伯單抗德魯特坎)與AZD6738 (4-{4-[(3R)-3-甲基啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶)之組合
方法：進行高通量組合篩選，其中以DS-1062及AZD6738 (ATR抑制劑)之組合處理6個肺臟及5個乳癌細胞株(表1)。
表 1
細胞株 癌症類型
NCI-H1975 肺臟
NCI-H1650 肺臟
NC-H322 肺臟
HCC2935 肺臟
NCI-H3255 肺臟
CALU3 肺臟
HCC70 乳房
HCC1187 乳房
HCC1806 乳房
MDA-MB-468 乳房
HCC38 乳房
篩選讀數為7日細胞力價-glo細胞生存力分析(7-day CellTiter-Glo cell viability assa)，作為6 x 6劑量反應矩陣進行(DS-1062為5點對數連續稀釋，AZD6738為半對數連續稀釋)。AZD6738的最大濃度為3 µM，DS-1062的最大濃度為10 µg/ml。此外，依喜替康(DNA拓樸異構酶I抑制劑)亦與AZD6738同時篩選，以幫助解卷積(deconvolute)有效組合的作用機制。基於組合Emax及勒韋協同分數的組合評估組合活性。
結果：在圖12A及12B及表2中顯示表現TROP2的肺癌細胞株(NCIH1650、NCI-H322、NCI-H3255、HCC2935)之DS-1062+AZD6738組合的結果，及在圖13A及13B及表3中顯示表現TROP2的乳癌細胞株(HCC70、HCC1806、MDA-MB-468、HCC38)之DS-1062+AZD6738組合的結果。
圖12A及13A顯示測量的細胞生存力訊號的矩陣。X軸表示藥物A (DS-1062)，及Y軸表示藥物B (AZD6738)。框中的值表示於第7日與DMSO對照相比，以藥物A+B處理的細胞的比例。所有值皆標準化為第0日的細胞生存力值。0至100之間的值表示生長抑制%，高於100的值表示細胞死亡。
圖12B及13B顯示勒韋過量矩陣。框中的值表示由勒韋相加性模型(Loewe additivity model)計算的過量值。
表2及3顯示HSA及勒韋相加性分數及組合Emax： 表 2 ：在肺癌細胞株中 DS-1062+AZD6738 組合結果
細胞株 NCI-H1650 NCI-H322 NCI-H3255 HCC2935
HSA協同分數 9.72 6.28 12.01 14.17
勒韋協同分數 9.56 5.49 12.01 12.86
組合Emax 166 115 178 165
表 3 ：在乳癌細胞株中 DS-1062+AZD6738 組合結果
細胞株 HCC70 HCC1806 MDA-MB-468 HCC38
HSA協同分數 9.73 11.37 18.03 6.85
勒韋協同分數 9.72 9.58 17.09 6.46
組合Emax 189 165 181 148
備註： 若兩種化合物藉由相同機制的方式作用於相同的分子目標，則勒韋劑量相加性分數預測預期的反應。基於化合物之間零相互作用的假設，計算相加性，且其與劑量反應關係的性質無關。
HSA (最高單一藥劑)[Berenbaum 1989]定量兩種單一化合物在其相應濃度下的效果較高者。將組合效果與在組合中使用的濃度下的每種單一藥劑的效果進行比較。超過最高單一藥劑效果表示合作協同性(cooperativity)。HSA不要求化合物要影響相同的目標。
過量的矩陣：對於濃度矩陣中的每個孔，將測量值或擬合值與每個濃度對(concentration pair)的預測非協同的值進行比較。預測值由選擇的模型確定。預測值及觀察值之間的差異可能表示協同作用或拮抗作用，並示於過量矩陣中。過量矩陣值由過量體積及協同作用分數的組合分數匯總。
組合Emax：在測試的組合矩陣中觀察到的最大抗增殖作用。所有值皆標準化為第0天的細胞生存力值。0到100之間的值表示生長抑制百分比，高於100的值表示細胞死亡。
圖14顯示在以DS-1062與AZD6738組合處理的各種細胞株中的組合Emax及勒韋協同分數。
如由圖12A及12B及表2可見，AZD6738係與DS-1062協同性地相互作用並亦在表現TROP2的肺癌細胞株中增加細胞死亡。如由圖13A及13B及表3可見，AZD6738係與DS-1062協同性地相互作用並亦在於Emax (3 µM AZD6738及10 µg/ml DS-1062)下表現TROP2的乳癌細胞株中增加細胞死亡。如由圖14可見，在八個細胞株中，以DS-1062組合AZD6738處理產生高組合Emax (＞100)及高勒韋協同分數(＞5)。
實施例3中的結果證實活體外在表現TROP2的肺癌細胞株及乳癌細胞株中，使用AZD6738的ATR抑制會增強DS-1062的抗腫瘤功效。在實施例3中，在四個表現TROP2的肺癌細胞株(圖12A、12B、14及表2)及四個表現TROP2的乳癌細胞株(圖13A、13B及14、及表3)中，AZD6738組合DS-1062顯示組合益處。
實施例 4 ：抗腫瘤試驗 – 活體內 –NCI-N87 異種移植模型抗體-藥物結合物DS-1062(達妥伯單抗德魯特坎)與ATR抑制劑AZD6738 (4-{4-[(3R)-3-甲基啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶)之組合
方法：使用5-8週齡雌性裸鼠(Charles River)，在進入研究前進行7日馴化。將5x10 6NCI-N87腫瘤細(胃癌細胞株)(1：1於Matrigel中)皮下移植至雌性裸鼠側腹。當腫瘤達到約250 mm 3時，隨機分配類似大小的腫瘤於治療組中，如表4所示：
表 4
治療 劑量 投予途徑 投劑排程 (14 天 )
媒劑 ---- IV+PO 單劑+QD
DS-1062 10 mg/kg IV 單劑
AZD6738 25 mg/kg PO QD
DS-1062+AZD6738 10 mg/kg +25 mg/kg IV+PO 單劑+QD
PO：口服投劑(per os) QD：每天一次投劑(quaque die)
基於投劑當日的個體體重計算每隻動物的化合物劑量。DS‑1062及AZD6738於同一日投劑，且在口服AZD6738後約5小時投予DS-1062。DS-1062在第1天以10 mg/kg的單劑投予，AZD6738以25 mg/kg QD投予14天。投劑期間為14天。
10 mg/kg 之 DS-1062 的調配物藉由在25 mM組胺酸緩衝液、9%蔗糖(pH5.5)中稀釋DS-1062原液(20.1 mg/ml)至0.6 mg/ml及2 mg/ml，在投劑當天製備DS-1062的投劑溶液，分別用於3 mg/kg及10 mg/kg投劑溶液。在以5 ml/kg的投劑體積通過IV注射投予之前，使用移液管將每種投劑溶液充分混合。
25 mg/kg 之 AZD6738 的調配物為了調配25 mg/kg投劑溶液，製備2.5 mg/ml濃度的AZD6738，其生成PO投劑的投劑體積為10 ml/kg。將DMSO(媒劑總體積的10%)添加到化合物中並以微量離心管研磨杵(pellet pestle)充分混合。需要超音波振盪約5分鐘以完全溶解化合物。隨後，加入丙二醇(媒劑總體積的40%)並使用磁攪拌器充分混合。將體積10 ml的無菌水添加到玻璃惠頓小瓶(wheaton vial)中以沖洗小瓶中的任何剩餘化合物，然後轉移到玻璃瓶中。將剩餘體積的無菌水(最終媒劑體積的50%)全部加入玻璃瓶中並使用磁攪拌器充分混合。投劑溶液避光並在室溫下保持多至7日並持續混合。25 mg/kg AZD6738的最終投劑基質為具有淡黃色調的澄清溶液。
測量如下計算腫瘤生長抑制(TGI)： TGI%={1-(MTV處理/MTV對照)}*100 其中MTV=平均腫瘤體積(mean tumor volume)。
與媒劑對照相比，在最終測量當日使用(log(相對腫瘤體積)=log(最終體積/起始體積))的單側t檢定(one-tailed t-test)評估統計顯著性。
結果以DS-1062或AZD6738單獨或DS-1062組合AZD6738治療的腫瘤體積示於圖15。數據表示治療組的腫瘤體積隨時間之變化。圖15中的虛線表示投劑期的結束。有關完整劑量及排程資訊，參閱上表4。顯示的值為幾何平均值±SEM；對於所有治療組，n=8。將研究期間達到人道終點(例如腫瘤負荷大)的小鼠從組中移除，剩下的小鼠用於計算TGI。
在NCI-N87異種移植中，單獨以DS-1062或AZD6738或DS-1062組合AZD6738的治療後，TGI反應(第33天TGI%)示於表5： 表 5
治療組 TGI% 第 33 天 相對於媒劑之 p- 值 顯著性
DS-1062 10 mg/kg 84.1 ＜0.0001 ****
AZD6738 25 mg/kg 30.1 0.3316 †ns
DS-1062 10 mg/kg+ AZD6738 25 mg/kg 86.4 ＜0.0001 ****
†不顯著
10 mg/kg的DS-1062單一療法在治療後第33天顯示TGI值為84.1%。AZD6738單一療法在治療後第33天達到之TGI為30.1%。AZD6738與DS-1062之組合治療以10 mg/kg在治療後第33天造成之TGI為86.4%並顯示比各自單一療法更佳的反應。
治療組通常耐受性良好，且研究期間所有治療組的平均體重保持穩定。
實施例 5 ：抗腫瘤試驗 – 活體內 –TNBC 患者衍生的異種移植模型抗體-藥物結合物DS-1062(達妥伯單抗德魯特坎)與ATR抑制劑AZD6738 (4-{4-[(3R)-3-甲基啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶)之組合
方法：使用5-8週齡雌性裸鼠(Charles River)，在進入研究前進行7日馴化。人類患者來源的異種移植(PDX)模型CTG-3303係由三陰性乳癌(TNBC)患者的新鮮切除腫瘤碎片建立的，該患者在以PARP抑制劑他拉唑帕尼治療後復發。此PDX係根據適當的同意程序獲得。此TNBC PDX模型在裸鼠體內作為片段在動物之間進行皮下繼代。當腫瘤達到約250 mm 3時，隨機分配類似大小的腫瘤於治療組中，如表6所示：
表 6
治療 劑量 投予途徑 投劑排程 (14 天 )
媒劑 ---- IV+PO 單劑+QD
DS-1062 10 mg/kg IV 單劑
AZD6738 25 mg/kg PO QD
DS-1062+AZD6738 10 mg/kg +25 mg/kg IV+PO 單劑+QD
PO：口服投劑(per os) QD：每天一次投劑(quaque die)
基於投劑當日的個體體重計算每隻動物的化合物劑量。DS-1062與AZD6738於同一日投劑，且在口服AZD6738後約5小時投予DS-1062。DS-1062在第1天以10 mg/kg的單劑投予，AZD6738以25 mg/kg QD投予14天。投劑期間為14天。
10 mg/kg 之 DS-1062 的調配物藉由在25 mM組胺酸緩衝液、9%蔗糖(pH5.5)中稀釋DS-1062原液(20.1 mg/ml)至0.6 mg/ml及2 mg/ml，在投劑當天製備DS-1062的投劑溶液，分別用於3 mg/kg及10 mg/kg投劑溶液。在以5 ml/kg的投劑體積通過IV注射投予之前，使用移液管將每種投劑溶液充分混合。
25 mg/kg 之 AZD6738 的調配物為了調配25 mg/kg投劑溶液，製備2.5 mg/ml濃度的AZD6738，其生成PO投劑的投劑體積為10 ml/kg。將DMSO(媒劑總體積的10%)添加到化合物中並以微量離心管研磨杵充分混合。需要超音波振盪約5分鐘以完全溶解化合物。隨後，加入丙二醇(媒劑總體積的40%)並使用磁攪拌器充分混合。將體積10 ml的無菌水添加到玻璃惠頓小瓶中以沖洗小瓶中的任何剩餘化合物，然後轉移到玻璃瓶中。將剩餘體積的無菌水(最終媒劑體積的50%)全部加入玻璃瓶中並使用磁攪拌器充分混合。投劑溶液避光並在室溫下保持多至7日並持續混合。25 mg/kg AZD6738的最終投劑基質為具有淡黃色調的澄清溶液。
結果以DS-1062或AZD6738單獨或DS-1062組合AZD6738治療的腫瘤體積示於圖16A。數據表示治療組的腫瘤體積隨時間之變化。圖16A中的虛線表示投劑期的結束。有關完整劑量及排程資訊，參閱上表6。顯示的值為幾何平均值±SEM；對於所有治療組，n=8。將研究期間達到人道終點(例如腫瘤負荷大)的小鼠從組中移除，剩下的小鼠用於計算TGI。
在CTG-3303異種移植中，單獨以DS-1062或AZD6738或DS-1062組合AZD6738的治療後，TGI反應(第46天TGI%)示於表7：
表 7
治療組 TGI% 第 46 天 相對於媒劑之 p- 值 顯著性
DS-1062 10 mg/kg 88.2 ＜0.0001 ****
AZD6738 25 mg/kg 2.3 0.5112 †ns
DS-1062 10 mg/kg+AZD6738 25 mg/kg 89.9 ＜0.0001 ****
10 mg/kg的DS-1062單一療法在治療後第46天顯示TGI值為88.2%。AZD6738單一療法在治療後第46天達到之TGI為2.3%。AZD6738與DS-1062之組合治療以10 mg/kg在治療後第46天造成之TGI為89.9%並顯示比各自單一療法更佳的反應。
治療組通常耐受性良好，且研究期間所有治療組的平均體重保持穩定。
此外，計算每個治療組中在治療後第93天達到完全反應(定義為腫瘤體積= 0mm 3)的小鼠百分比，並示於圖16B中。以10 mg/kg的DS-1062單一療法導致8隻小鼠中有0隻(0%)在治療後第93天達到完全反應。AZD6738單一療法導致8隻小鼠中有0隻(0%)在治療後第93天達到完全反應。AZD6738與DS-1062以10 mg/kg組合治療導致8隻小鼠中有2隻(25%)在治療後第93天達到完全反應，並導致完全反應率高於各自的單一療法。
實施例 6 ：活體外造血幹細胞及先驅細胞中，抗體 - 藥物結合物 DS-1062 ( 達妥伯單抗德魯特坎 ) 與 ATR 抑制劑 AZD6738 之組合投劑
方法：將衍生自CD34 +造血幹細胞及先驅細胞(HSPCs；Lonza)之冷凍保存的人類骨髓解凍並在37°C及5% CO 2的加濕培養箱中，於維持培養基(StemSpan SFEM II (Stem Cell Technologies)，含25 ng/ml SCF、50 ng/ml TPO、及50 ng/ml Flt3-L人類重組蛋白(皆為Peprotech))中恢復隔夜。次日，在有藥物存在下，將細胞以10,000 cells/ml之濃度重新懸浮到能夠支持類紅血球的培養基(erythroid cell)分化(Preferred Cell Systems，SEC-BFU1-40H)中。將細胞(30 µl)接種到黑色壁、透明底的384孔組織培養盤(Perkin Elmer)，並添加200、70、20、8.3、3.3或0 µg/ml的DS-1062(分別相當於1.333、0.467、0.133、0.056、0.022及0 µM)與ATR抑制劑AZD6738 (1、0.33、0.167、0.033、0.017、0 µM) 以6×6矩陣樣式組合添加。細胞在37°C及5% CO 2的加濕培養箱中培養5天。
使用來自Promega的CellTiter-Glo 2.0(使用3 µl/孔的最佳體積)測定生存力，並使用Envision平盤讀數器(Perkin Elmer)檢測發光。相對發光訊號在Genedata Screener軟體(Genedata)中標準化為對照孔(兩種化合物均為0 µM)的百分比，對照孔等於0，最大細胞死亡等於100。使用勒韋、布里斯及最高單一藥劑(HSA)模型評估協同作用分析，藉由比較觀察到的生存力與基於每個組合劑量對的非協同相互作用預測的生存力之間的差異來確定協同作用分數及過量矩陣。
結果：在圖17A及17B及表8中顯示將DS-1062與AZD6738的組合投劑至誘導分化成紅細胞系的原代CD34 +骨髓衍生的HSPCs中獲得的結果。
在圖17A中，顯示測量的細胞生存力信號，X軸代表藥物A (DS-1062)濃度，且Y軸代表藥物B (AZD6738)濃度。框中的值表示以藥物A+B處理的細胞的生長抑制%，其係對於等於0的對照值而被標準化，最大細胞死亡等於100。圖17B顯示勒韋過量矩陣，其中框中的值表示由勒韋相加性模型計算出的過量值。表8顯示HSA協同作用及勒韋相加性分數。
表 8 ：在原代造血幹細胞及先驅細胞中 DS-1062 及 AZD6738 組合結果
細胞群 CD34+ HSPCs
HSA協同分數 0.4
勒韋協同分數 -0.2
DS-1062及AZD6738同時治療分化為紅細胞系的源自CD34 +HSPCs的原代骨髓未見協同毒性，組合中的細胞死亡在單一治療活性劑量下發生且依循預測的勒韋協同相互作用。
實施例 7 ：抗腫瘤試驗 – 活體內 – 劑量優化 -NCI-N87 異種移植模型抗體-藥物結合物DS-1062(達妥伯單抗德魯特坎)與ATR抑制劑AZD6738(4-{4-[(3R)-3-甲基啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶)之組合
方法：使用5-8週齡雌性裸鼠(Envigo)，在進入研究前進行7日馴化。將5x10 6NCI-N87腫瘤細胞(胃癌細胞系)(1：1於Matrigel中)皮下植入於雌性裸鼠側腹。當腫瘤達到約250 mm 3時，隨機分配類似大小的腫瘤於治療組中，如表9所示：
表 9
治療 劑量 投予途徑 投劑排程
媒劑 ---- IV+PO 單劑+第1～14天
DS-1062 10 mg/kg IV 單劑
AZD6738 25 mg/kg PO BID第1～14天
DS-1062+AZD6738 10 mg/kg +25 mg/kg IV+PO 單劑+BID第1～14天
DS-1062+AZD6738 10 mg/kg +25 mg/kg IV+PO 單劑+BID第1～7天
DS-1062+AZD6738 10 mg/kg +25 mg/kg IV+PO 單劑+BID第3～17天
DS-1062+AZD6738 10 mg/kg +25 mg/kg IV+PO 單劑+BID第7～21天
DS-1062+AZD6738 10 mg/kg +25 mg/kg IV+PO 單劑+BID第7～14天
PO：經口投劑(per os) BID：每日投劑二次(bis in die)
基於投劑當日的個體體重計算每隻動物的化合物劑量。在第1天DS-1062以10 mg/kg的單劑投予，AZD6738以25 mg/kg BID投予，如表9所列。
10 mg/kg 之 DS-1062 的調配物藉由在25 mM組胺酸緩衝液、9%蔗糖(pH5.5)中稀釋DS-1062原液(20.1 mg/ml)至2 mg/ml，在投劑當天製備DS-1062的投劑溶液，用於10 mg/kg投劑溶液。在以5 ml/kg的投劑體積通過IV注射投予之前，使用移液管將每種投劑溶液充分混合。
25 mg/kg 之 AZD6738 的調配物為了調配25 mg/kg投劑溶液，製備2.5 mg/ml濃度的AZD6738，其生成PO投劑的投劑體積為10 ml/kg。將DMSO(媒劑總體積的10%)添加到化合物中並以微量離心管研磨杵充分混合。需要超音波振盪約5分鐘以完全溶解化合物。隨後，加入丙二醇(媒劑總體積的40%)並使用磁攪拌器充分混合。將體積10 ml的無菌水添加到玻璃惠頓小瓶中以沖洗小瓶中的任何剩餘化合物，然後轉移到玻璃瓶中。將剩餘體積的無菌水(最終媒劑體積的50%)全部加入玻璃瓶中並使用磁攪拌器充分混合。投劑溶液避光並在室溫下保持多至7日並持續混合。25 mg/kg AZD6738的最終投劑基質為具有淡黃色調的澄清溶液。
測量如下計算腫瘤生長抑制(TGI)： TGI%={1-(MTV處理/MTV對照)}*100 其中MTV=平均腫瘤體積。
與媒劑對照相比，在最終測量當日使用(log(相對腫瘤體積)=log(最終體積/起始體積))的單側t檢定評估統計顯著性。
結果以DS-1062或AZD6738單獨或DS-1062組合AZD6738治療的腫瘤體積示於圖18。數據表示治療組的腫瘤體積隨時間之變化。有關完整劑量及排程資訊，參閱上表9。顯示的值為幾何平均值±SEM；對於所有治療組，n=8。將研究期間達到人道終點(例如腫瘤負荷大)的小鼠從組中移除，剩下的小鼠用於計算TGI。
在NCI-N87異種移植中，單獨以DS‑1062或AZD6738或DS-1062組合AZD6738的治療後，TGI反應(第42天TGI%)示於表10：
表 10
治療組 TGI% 第 42 天 相對於媒劑之 p- 值 顯著性
DS-1062 10 mg/kg 74.8 ＜0.0001 ****
AZD6738 25 mg/kg 23.7 0.3519 †ns
DS-1062 10 mg/kg+ AZD6738 25 mg/kg (第1～14天) 92.9 ＜0.0001 ****
DS-1062 10 mg/kg+ AZD6738 25 mg/kg (第1～7天) 89.5 ＜0.0001 ****
DS-1062 10 mg/kg+ AZD6738 25 mg/kg (第3～17天) 89.6 ＜0.0001 ****
DS-1062 10 mg/kg+ AZD6738 25 mg/kg (第7～21天) 87.2 ＜0.0001 ****
DS-1062 10 mg/kg+ AZD6738 25 mg/kg (第7～14天) 80.4 ＜0.0001 ****
†不顯著
10 mg/kg的DS-1062單一療法在治療後第42天顯示TGI值為74.8%。AZD6738單一療法在治療後第42天達到之TGI為23.7%。AZD6738與DS-1062之組合治療(第1-14天)在治療後第42天造成之TGI為92.9%，AZD6738與DS-1062之組合治療(第1-7天)在治療後第42天造成之TGI為89.5%，AZD6738與DS-1062之組合治療(第3-17天)在治療後第42天造成之TGI為89.6%，AZD6738與DS-1062之組合治療(第7-21天)在治療後第42天造成之TGI為87.2%，AZD6738與DS-1062之組合治療(第7-14天)在治療後第42天造成之TGI為80.4%，表明DS-1062投予後AZD6738的劑量延遲不會影響N87腫瘤模型中的組合療效。
治療組通常耐受性良好，且研究期間所有治療組的平均體重保持穩定。
實施例 8 ：抗腫瘤試驗 – 活體內 –CTG3718 卵巢患者衍生的異種移植模型抗體-藥物結合物DS-1062(達妥伯單抗德魯特坎)與ATR抑制劑AZD6738 (4-{4-[(3R)-3-甲基啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶)之組合
方法：使用5-8週齡雌性裸鼠(Envigo)，在進入研究前進行7日馴化。人類患者衍生的異種移植(PDX)模型，CTG-3718，係從一位卵巢癌患者新鮮切除的腫瘤片段建立，該患者以PARP抑制劑他拉唑帕尼治療後復發。此PDX根據適當的同意程序獲得。此卵巢PDX模型在裸鼠體內呈片段在動物之間進行皮下繼代。當腫瘤達到約250 mm 3時，類似大小的腫瘤被隨機分配到治療組，如表11所示：
表 11
治療 劑量 投予途徑 投劑排程
媒劑 ---- IV+PO 單劑+BID第1～14天
DS-1062 10 mg/kg IV 單劑
AZD6738 25 mg/kg PO BID第1-14天
DS-1062+AZD6738 10 mg/kg +25 mg/kg IV+PO 單劑+BID第1～14天
PO：經口投劑(per os) BID：每日投劑二次(bis in die)
基於投劑當日的個體體重計算每隻動物的化合物劑量。DS‑1062及AZD6738於同一日投劑，及DS‑1062在AZD6738的PO投劑後約5小時投予。DS-1062在第1天以10 mg/kg的劑量單劑投予，AZD6738以25 mg/kg BID投予14天。
10 mg/kg 之 DS-1062 的調配物藉由在25 mM組胺酸緩衝液、9%蔗糖(pH5.5)中稀釋DS-1062原液(20.1 mg/ml)至2 mg/ml，在投劑當天製備DS-1062的投劑溶液，用於10 mg/kg投劑溶液。在以5 ml/kg的投劑體積通過IV注射投予之前，使用移液管將每種投劑溶液充分混合。
25 mg/kg 之 AZD6738 的調配物為了調配25 mg/kg投劑溶液，製備2.5 mg/ml濃度的AZD6738，其生成PO投劑的投劑體積為10 ml/kg。將DMSO(媒劑總體積的10%)添加到化合物中並以微量離心管研磨杵充分混合。需要超音波振盪約5分鐘以完全溶解化合物。隨後，加入丙二醇(媒劑總體積的40%)並使用磁攪拌器充分混合。將體積10 ml的無菌水添加到玻璃惠頓小瓶中以沖洗小瓶中的任何剩餘化合物，然後轉移到玻璃瓶中。將剩餘體積的無菌水(最終媒劑體積的50%)全部加入玻璃瓶中並使用磁攪拌器充分混合。投劑溶液避光並在室溫下保持多至7日並持續混合。25 mg/kg AZD6738的最終投劑基質為具有淡黃色調的澄清溶液。
結果以DS-1062或AZD6738單獨或DS-1062組合AZD6738治療的腫瘤體積示於圖19。數據表示治療組的腫瘤體積隨時間之變化。圖19中的虛線表示投劑期的結束。有關完整劑量及排程資訊，參閱上表11。顯示的值為幾何平均值±SEM；對於所有治療組，n=8。將研究期間達到人道終點(例如腫瘤負荷大)的小鼠從組中移除，剩下的小鼠用於計算TGI。
在CTG-3718異種移植中，單獨使用DS-1062或AZD6738或組合使用DS-1062與AZD6738治療後之TGI反應(第22天TGI%)，係示於表12：
表 12
治療組 TGI% 第 22 天 相對於媒劑之 p- 值 顯著性
DS-1062 10 mg/kg 69.8 0.007 **
AZD6738 25 mg/kg -25.7 ＞0.9999 †ns
DS-1062 10 mg/kg+AZD6738 25 mg/kg 84.8 0.0012 **
10 mg/kg的DS-1062單一療法在治療後第22天顯示TGI值為69.8%。AZD6738單一療法在治療後第22天達到之TGI為-25.7%。AZD6738與DS-1062之組合治療以10 mg/kg在治療後第22天造成TGI為84.8%，顯示出比各自單一療法更佳的反應。
治療組通常耐受性良好，且研究期間所有治療組的平均體重保持穩定。
實施例 9 ：抗腫瘤試驗 – 活體內 –N87( 胃癌細胞株 ) -DS-1062 抗性模型抗體-藥物結合物DS-1062 (達妥伯單抗德魯特坎)與ATR抑制劑AZD6738(4-{4-[(3R)-3-甲基啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺亞胺醯基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶)之組合
方法：使用5-8週齡雌性裸鼠(Charles River)，在進入研究前進行7日馴化。將5x10 6N87-DS-1062抗性腫瘤細胞(胃癌細胞株)(1：1於Matrigel中)皮下移植至雌性裸鼠側腹。當腫瘤達到約250 mm 3時，隨機分配類似大小的腫瘤於治療組中，如表13所示：
表 13
治療 劑量 投予途徑 投劑排程
媒劑 ---- IV+PO 單劑+BID 第1～7天
DS-1062 10 mg/kg IV 單劑
AZD6738 25 mg/kg PO BID 第1～7天
DS-1062+AZD6738 10 mg/kg +25 mg/kg IV+PO 單劑+BID 第1～7天
PO：經口投劑(per os) BID：每日投劑二次(bis in die)
基於投劑當日的個體體重計算每隻動物的化合物劑量。DS-1062及AZD6738於同一日投劑，及DS-1062在AZD6738的PO投劑後約5小時投予。DS-1062在第1天以10 mg/kg的劑量單劑投予，AZD6738以25 mg/kg BID投予7天。
10 mg/kg 之 DS-1062 的調配物藉由在25 mM組胺酸緩衝液、9%蔗糖(pH5.5)中稀釋DS-1062原液(20.1 mg/ml)至2 mg/ml，在投劑當天製備DS-1062的投劑溶液，用於10 mg/kg投劑溶液。在以5 ml/kg的投劑體積通過IV注射投予之前，使用移液管充分混合投劑溶液。
25 mg/kg 之 AZD6738 的調配物為了調配25 mg/kg投劑溶液，製備2.5 mg/ml濃度的AZD6738，其生成PO投劑的投劑體積為10 ml/kg。將DMSO(媒劑總體積的10%)添加到化合物中並以微量離心管研磨杵充分混合。需要超音波振盪約5分鐘以完全溶解化合物。隨後，加入丙二醇(媒劑總體積的40%)並使用磁攪拌器充分混合。將體積10 ml的無菌水添加到玻璃惠頓小瓶中以沖洗小瓶中的任何剩餘化合物，然後轉移到玻璃瓶中。將剩餘體積的無菌水(最終媒劑體積的50%)全部加入玻璃瓶中並使用磁攪拌器充分混合。投劑溶液避光並在室溫下保持多至7日並持續混合。25 mg/kg AZD6738的最終投劑基質為具有淡黃色調的澄清溶液。
結果以DS-1062或AZD6738單獨或DS-1062組合AZD6738治療的腫瘤體積示於圖20。數據表示治療組的腫瘤體積隨時間之變化。圖20中的虛線表示投劑期的結束。有關完整劑量及排程資訊，參閱上表13。顯示的值為幾何平均值±SEM；對於所有治療組，n=8。將研究期間達到人道終點(例如腫瘤負荷大)的小鼠從組中移除，剩下的小鼠用於計算TGI。
在N87-DS-1062抗性腫瘤細胞異種移植中單獨用DS-1062或AZD6738或組合使用DS-1062與AZD6738治療後的TGI反應(第21天TGI%)，係示於表14：
表14
治療組 TGI% 第 21 天 相對於媒劑之 p- 值 顯著性
DS-1062 10 mg/kg 0.77 0.3829 †ns
AZD6738 25 mg/kg -9.8 0.4557 †ns
DS-1062 10 mg/kg+AZD6738 25 mg/kg 49.5 0.0728 †ns
10 mg/kg的DS-1062單一療法在治療後第21天顯示TGI值為0.77%。AZD6738單一療法在治療後第21天達到之TGI為-9.8%。AZD6738與DS-1062之組合治療以10 mg/kg在治療後第21天造成TGI為49.5%，顯示出比各自單一療法更佳的反應。此等數據暗示本文以AZD6738呈現的ATR抑制，可使DS-1062抗性腫瘤對DS-1062治療重新敏感。
治療組通常耐受性良好，且研究期間所有治療組的平均體重保持穩定。
前述書面說明書被認為足以使本技術領域中具有通常知識者能夠實施具體實施例。前面的描述及實施例詳述某些具體實施例並描述發明人設想的最佳模式。然而，應理解的是，無論前述在文本中可能顯得多詳細，具體實施例能以多種方式實施且申請專利範圍包括其任何等同物。
序列表非關鍵詞文件 SEQ ID NO：1 -抗TROP2抗體的重鏈之胺基酸序列 SEQ ID NO：2 -抗TROP2抗體的輕鏈之胺基酸序列 SEQ ID NO：3 -重鏈CDRH1之胺基酸序列[= SEQ ID NO：1之胺基酸殘基50至54] SEQ ID NO：4 -重鏈CDRH2之胺基酸序列[= SEQ ID NO：1之胺基酸殘基69至85] SEQ ID NO：5 -重鏈CDRH3之胺基酸序列[= SEQ ID NO：1之胺基酸殘基118至129] SEQ ID NO：6 -輕鏈CDRL1之胺基酸序列[= SEQ ID NO：2之胺基酸殘基44至54] SEQ ID NO：7 -輕鏈CDRL2之胺基酸序列[= SEQ ID NO：2之胺基酸殘基70至76] SEQ ID NO：8 -輕鏈CDRL3之胺基酸序列[= SEQ ID NO：2之胺基酸殘基109至117] SEQ ID NO：9 -重鏈可變區之胺基酸序列[= SEQ ID NO：1之胺基酸殘基20至140] SEQ ID NO：10 -輕鏈可變區之胺基酸序列[= SEQ ID NO：2之胺基酸殘基21至129] SEQ ID NO：11 -重鏈之胺基酸序列[= SEQ ID NO：1之胺基酸殘基20至469] SEQ ID NO：12 -重鏈之胺基酸序列[= SEQ ID NO：1之胺基酸殘基20至470] SEQ ID NO：13 -輕鏈之胺基酸序列[= SEQ ID NO：2之胺基酸殘基21至234]
無
TW202339805A_111150126_SEQL.xml
無。

Claims (74)

  1. 一種醫藥產品，其包含用於組合投予之抗TROP2抗體-藥物結合物及ATR抑制劑，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物為一種抗體-藥物結合物，其中由下式表示的藥物-連接子經由硫醚鍵連結至抗TROP2抗體， 其中A表示與抗體的連結位置。
  2. 如請求項1之醫藥產品，其中該ATR抑制劑為由下式(I)表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中： R 1 係選自啉-4-基及3-甲基啉-4-基； R 2 為 ； n為0或1； R 2A 、 R 2C 、 R 2E 及 R 2F 各自獨立為氫或甲基； R 2B 及 R 2D 各自獨立為氫或甲基； R 2G 係選自‑NHR 7及–NHCOR 8； R 2H 為氟基； R 3 為甲基； R 4 及 R 5 各自獨立為氫或甲基，或 R 4 及 R 5 與其附著的原子一起形成環A； 環 A 為C 3-6環烷基或含有選自O及N的一個雜原子之飽和的4-6員雜環的環； R 6 為氫； R 7 為氫或甲基； R 8 為甲基。
  3. 如請求項2之醫藥產品，其中，於式(I)中， R 4 及 R 5 與其附著的原子一起形成環A，且環A為C 3-6環烷基或含有選自O及N的一個雜原子之飽和的4-6員雜環的環。
  4. 如請求項2或請求項3之醫藥產品，其中，於式(I)中，環A為環丙基、四氫哌喃基或哌啶基環。
  5. 如請求項2至4中任一項之醫藥產品，其中，於式(I)中， R 2A 為氫； R 2B 為氫； R 2C 為氫； R 2D 為氫； R 2E 為氫；及 R 2F 為氫。
  6. 如請求項2至5中任一項之醫藥產品，其中，於式(I)中，R 1為3-甲基啉-4-基。
  7. 如請求項2至6中任一項之醫藥產品，其中式(I)化合物為(Ia)化合物或其醫藥上可接受的鹽， 。
  8. 如請求項7之醫藥產品，其中，於式(Ia)中： 環 A為環丙基環； R 2 為 ； n為0或1； R 2A 為氫； R 2B 為氫； R 2C 為氫； R 2D 為氫； R 2E 為氫； R 2F 為氫； R 2G 為‑NHR 7； R 2H 為氟基； R 3 為甲基； R 6 為氫；及 R 7 為氫或甲基。
  9. 如請求項2之醫藥產品，其中該ATR抑制劑為下式表示的AZD6738或其醫藥上可接受的鹽， 。
  10. 如請求項1至9中任一項之醫藥產品，其中該抗TROP2抗體為包含下列重鏈及輕鏈之抗體：該重鏈包含由SEQ ID NO：3所表示之胺基酸序列所組成之CDRH1、由SEQ ID NO：4所表示之胺基酸序列所組成之CDRH2及由SEQ ID NO：5所表示之胺基酸序列所組成之CDRH3，該輕鏈包含由SEQ ID NO：6所表示之胺基酸序列所組成之CDRL1、由SEQ ID NO：7所表示之胺基酸序列所組成之CDRL2及由SEQ ID NO：8所表示之胺基酸序列所組成之CDRL3。
  11. 如請求項10之醫藥產品，其中該抗TROP2抗體為包含重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO：9所表示的胺基酸序列所組成的重鏈可變區，該輕鏈包含由SEQ ID NO：10所表示之胺基酸序列所組成的輕鏈可變區。
  12. 如請求項11之醫藥產品，其中該抗TROP2抗體為包含由SEQ ID NO：12所表示之胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO：13所表示之胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。
  13. 如請求項11之醫藥產品，其中該抗TROP2抗體為包含由SEQ ID NO：11所表示之胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO：13所表示之胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。
  14. 如請求項1至13中任一項之醫藥產品，其中該抗體-藥物結合物中每個抗體分子結合的藥物-連接子的平均單位數為2至8之範圍內。
  15. 如請求項14之醫藥產品，其中該抗體-藥物結合物中每個抗體分子結合的藥物-連接子的平均單位數為3.5至4.5之範圍內。
  16. 如請求項15之醫藥產品，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物為達妥伯單抗德魯特坎(datopotamab deruxtecan)(DS-1062)。
  17. 如請求項1至16中任一項之醫藥產品，其中該產品為組合製劑，該組合製劑包含該抗TROP2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑，用於分開的同時投予。
  18. 如請求項1至16中任一項之醫藥產品，其中該產品為組合製劑，該組合製劑包含該抗TROP2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑，用於依序或分開的同時投予。
  19. 如請求項1至18中任一項之醫藥產品，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物以6 mg/kg體重之劑量被投予。
  20. 如請求項19之醫藥產品，其中每三週投予一次該抗TROP2抗體-藥物結合物之劑量。
  21. 如請求項1至20中任一項之醫藥產品，其中該ATR抑制劑係在三週週期的第一週、第二週及/或第三週每日投予。
  22. 如請求項1至20中任一項之醫藥產品，其中該ATR抑制劑係在三週週期的第3至17日投予.
  23. 如請求項1至22中任一項之醫藥產品，其中該產品係用於治療癌症.
  24. 如請求項23之醫藥產品，其中該癌症係選自由下列所組成的群組之至少一者：乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌、食道胃接合處腺癌(esophagogastric junction adenocarcinoma)、膽道癌、佩吉特氏病(Paget’s disease)、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤(uterine carcinosarcoma)、泌尿道上皮癌(urothelial cancer)、前列腺癌、膀胱癌、胃腸道間質瘤、消化道基質瘤、子宮頸癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤。
  25. 如請求項24之醫藥產品，其中該癌症為乳癌。
  26. 如請求項25之醫藥產品，其中該乳癌為三陰性乳癌。
  27. 如請求項26之醫藥產品，其中該乳癌為荷爾蒙受體 (HR)-陽性、HER2-陰性乳癌。
  28. 如請求項27之醫藥產品，其中該癌症為肺癌。
  29. 如請求項28之醫藥產品，其中該肺癌為非小細胞肺癌。
  30. 如請求項29之醫藥產品，其中該非小細胞肺癌為具有可操作的基因體變異的非小細胞肺癌。
  31. 如請求項30之醫藥產品，其中該非小細胞肺癌為不具有可操作的基因體變異的非小細胞肺癌。
  32. 如請求項24之醫藥產品，其中該癌症為結腸直腸癌。
  33. 如請求項24之醫藥產品，其中該癌症為胃癌。
  34. 如請求項24之醫藥產品，其中該癌症為胰臟癌。
  35. 如請求項24之醫藥產品，其中該癌症為卵巢癌。
  36. 如請求項24之醫藥產品，其中該癌症為前列腺癌。
  37. 如請求項24之醫藥產品，其中該癌症為腎臟癌。
  38. 如請求項24至37中任一項之醫藥產品，其中該癌症為缺乏同源重組(HR)依賴性DNA DSB修復活性。
  39. 如請求項24至37中任一項之醫藥產品，其中該癌症為不缺乏同源重組(HR)依賴性DNA DSB修復活性。
  40. 如請求項24至37中任一項之醫藥產品，其中該癌症為對先前以PARP抑制劑之治療表現出耐藥性或難治性的癌症。
  41. 如請求項40之醫藥產品，其中該先前治療為選自下列的PARP抑制劑：奧拉帕尼(olaparib)、瑞卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)及維利帕尼(veliparib)。
  42. 如請求項24至37中任一項之醫藥產品，其中癌症的癌細胞為缺乏SLFN11。
  43. 如請求項42之醫藥產品，其中相對於患者之表現SLFN11的非癌細胞，患者之癌細胞中SLFN11表現量較低。
  44. 一種於治療癌症使用的如請求項1至22中任一項之醫藥產品。
  45. 如請求項44使用的醫藥產品，其中該癌症為如請求項24至43中任一項所定義。
  46. 一種抗TROP2抗體-藥物結合物之用途，其用於製造與ATR抑制劑組合使用的藥物，該藥物用於治療癌症，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑為如請求項1至16中任一項所定義。
  47. 如請求項46之用途，其中其中該藥物藉由依序投予而與ATR抑制劑組合使用。
  48. 如請求項46之用途，其中該藥物藉由分開的同時投予而與ATR抑制劑組合使用。
  49. 一種ATR抑制劑之用途，其用於製造與抗TROP2抗體-藥物結合物組合使用的藥物，該藥物用於治療癌症，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑為如請求項1至16中任一項所定義。
  50. 如請求項49之用途，其中該藥物藉由依序投予而與抗TROP2抗體-藥物結合物組合使用。
  51. 如請求項49之用途，其中該藥物藉由分開的同時投予而與抗TROP2抗體-藥物結合物組合使用。
  52. 如請求項46至51中任一項之用途，其中該癌症為如請求項24至43中任一項所定義。
  53. 一種於癌症之治療中與ATR抑制劑組合使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑為如請求項1至16中任一項所定義。
  54. 如請求項53之使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該癌症為如請求項24至43中任一項所定義。
  55. 如請求項53或54之使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該使用包含依序投予該抗TROP2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑。
  56. 如請求項53或54之使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該使用包含分開與同時地投予該抗TROP2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑。
  57. 一種於受試者癌症之治療中使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該治療包含i)該抗TROP2抗體-藥物結合物、及ii)ATR抑制劑之依序或分開的同時投予至該受試者，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑為如請求項1至16中任一項所定義。
  58. 如請求項53至57中任一項之使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物以6 mg/kg體重之劑量被投予。
  59. 如請求項58之使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中每三週投予一次該抗TROP2抗體-藥物結合物之劑量。
  60. 如請求項53至59中任一項之使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該ATR抑制劑係在三週週期的第一週、第二週及/或第三週每日投予。
  61. 如請求項53至59中任一項之使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該ATR抑制劑係在三週週期的第3至17日投予。
  62. 一種於癌症之治療中與抗TROP2抗體-藥物結合物組合使用的ATR抑制劑，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑為如請求項1至16中任一項所定義。
  63. 如請求項62之使用的ATR抑制劑，其中該癌症為如請求項24至43中任一項所定義。
  64. 如請求項62或63之使用的ATR抑制劑，其中該使用包含依序投予該抗TROP2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑。
  65. 如請求項62或63之使用的ATR抑制劑，其中該使用包含分開與同時地投予該抗TROP2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑。
  66. 一種於受試者癌症之治療中使用的ATR抑制劑，其中該治療包含i)該ATR抑制劑、及ii)抗TROP2抗體-藥物結合物之依序或分開的同時投予至該受試者，其中該ATR抑制劑及該抗TROP2抗體-藥物結合物為如請求項1至16中任一項所定義。
  67. 如請求項62至66中任一項之使用的ATR抑制劑，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物以6 mg/kg體重之劑量被投予。
  68. 如請求項67之使用的ATR抑制劑，其中每三週投予一次該抗TROP2抗體-藥物結合物之劑量。
  69. 如請求項62至68中任一項之使用的ATR抑制劑，其中該ATR抑制劑係在三週週期的第一週、第二週及/或第三週每日投予。
  70. 如請求項62至68中任一項之使用的ATR抑制劑，其中該ATR抑制劑係在三週週期的第3至17日投予。
  71. 一種治療癌症之方法，其包含組合投予如請求項1至16中任一項所定義之抗TROP2抗體-藥物結合物及ATR抑制劑至需要其之受試者。
  72. 如請求項71之方法，其中該癌症為如請求項24至43中任一項所定義。
  73. 如請求項71或72之方法，其中該方法包含依序投予該抗TROP2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑。
  74. 如請求項71或72之方法，其中該方法包含分開與同時地投予該抗TROP2抗體-藥物結合物及該ATR抑制劑。
TW111150126A 2021-12-28 2022-12-27 抗體-藥物結合物及atr抑制劑之組合 TW202339805A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163294368P 2021-12-28 2021-12-28
US63/294,368 2021-12-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202339805A true TW202339805A (zh) 2023-10-16

Family

ID=84943239

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111150126A TW202339805A (zh) 2021-12-28 2022-12-27 抗體-藥物結合物及atr抑制劑之組合

Country Status (4)

Country Link
AU (1) AU2022429904A1 (zh)
CA (1) CA3240724A1 (zh)
TW (1) TW202339805A (zh)
WO (1) WO2023126823A1 (zh)

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
EP1400536A1 (en) 1991-06-14 2004-03-24 Genentech Inc. Method for making humanized antibodies
AU691331B2 (en) 1994-08-12 1998-05-14 Myriad Genetics, Inc. Method for diagnosing a predisposition for breast and ovarian cancer
AU686004B2 (en) 1994-08-12 1998-01-29 Myriad Genetics, Inc. In vivo mutations and polymorphisms in the 17q-linked breast and ovarian cancer susceptibility gene
PT1071700E (pt) 1998-04-20 2010-04-23 Glycart Biotechnology Ag Modificação por glicosilação de anticorpos para melhorar a citotoxicidade celular dependente de anticorpos
ES2571230T3 (es) 1999-04-09 2016-05-24 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Procedimiento para controlar la actividad de una molécula inmunofuncional
CN102311986B (zh) 2000-10-06 2015-08-19 协和发酵麒麟株式会社 产生抗体组合物的细胞
EP2001358B1 (en) 2006-03-27 2016-07-13 University Of Maryland, Baltimore Glycoprotein synthesis and remodeling by enzymatic transglycosylation
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
IN2014DN06806A (zh) 2012-02-10 2015-05-22 Univ Maryland
KR102584005B1 (ko) 2012-10-11 2023-09-27 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 글리신아미드 화합물의 제조 방법
RU2743077C2 (ru) 2013-12-25 2021-02-15 Дайити Санкио Компани, Лимитед Конъюгат анти-trop2 антитело-лекарственное средство
CN105829346B (zh) 2014-01-31 2019-08-23 第一三共株式会社 抗her2抗体－药物偶联物
ES2859648T3 (es) 2014-04-10 2021-10-04 Daiichi Sankyo Co Ltd Conjugado anticuerpo-fármaco anti-HER3
ES2938186T3 (es) 2015-06-29 2023-04-05 Daiichi Sankyo Co Ltd Procedimiento de fabricación selectiva de un conjugado anticuerpo-fármaco
WO2019044947A1 (ja) 2017-08-31 2019-03-07 第一三共株式会社 抗体－薬物コンジュゲートの改良製造方法
AU2020285681A1 (en) 2019-05-29 2022-01-27 Daiichi Sankyo Company, Limited Dosage of an antibody-drug conjugate
CN115398010A (zh) * 2020-03-20 2022-11-25 免疫医疗公司 用于戈沙妥珠单抗疗法的生物标志物

Also Published As

Publication number Publication date
AU2022429904A1 (en) 2024-06-06
WO2023126823A1 (en) 2023-07-06
CA3240724A1 (en) 2023-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2020130125A1 (ja) 抗体－薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ
AU2015278765B2 (en) Intermittent dosing of MDM2 inhibitor
CN113271942A (zh) 抗体-药物缀合物与parp抑制剂的组合
US20230233540A1 (en) Combination of antibody-drug conjugate and cdk9 inhibitor
TW202339805A (zh) 抗體-藥物結合物及atr抑制劑之組合
WO2021260582A1 (en) Combination of antibody-drug conjugate and aurora b inhibitor
TW202216208A (zh) 抗體-藥物結合物及atr抑制劑之組合
TW202333800A (zh) 抗體-藥物結合物及rasg12c抑制劑之組合
TW202329936A (zh) 抗體-藥物結合物與parp1選擇性抑制劑之組合
US20230256110A1 (en) Combination of antibody-drug conjugate and atm inhibitor
WO2021190637A1 (en) Combination of anti-her2 antibody and cdk inhibitior for tumor treatment
CN114246864B (zh) Csf1r激酶抑制剂及其用途
TW202400247A (zh) 包含抗ｆｏｌｒ１抗體之抗體藥物結合物
KR20210038366A (ko) Flt3 저해제 및 mdm2 저해제를 포함하는 급성 골수성 백혈병 치료용 약학적 조성물