DE19834591A1 - Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern - Google Patents

Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern

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Abstract

Die Erfindung beinhaltet die Anwendung eines Verfahrens, bei dem durch die Reduktion von Dipeptidyl Peptidase (DP IV-) bzw. DP IV-analoger Enzymaktivität im Blut eines Säugers durch Verabreichung von aktivitätsmindernden Effektoren, in kausaler Folge das endogene (oder zusätzlich exogen verabreichte) glycogenolytisch wirksame Peptid Glucagon oder derselben Analoga durch DP IV- und DP IV-ähnliche Enzyme vermindert abgebaut werden und damit die Konzentrationsabnahme dieses Peptidhormons bzw. seine Analoga verringert bzw. verzögert wird. DOLLAR A In Folge dieser, durch die Wirkung von DP IV-Effektoren erzielten, erhöhten Stabilität des (endogen vorhandenen oder exogen zugeführten) Glucagons und seiner Analoga, die damit vermehrt für die glycogenolytische Stimulierung der Glucagon-Rezeptoren von insbesondere Leberzellen zur Verfügung stehen, verändert sich die Wirksamkeitsdauer von körpereigenem Glucagon, was eine Stimulierung des Kohlehydratstoffwechsels des behandelten Organismus nach sich zieht. DOLLAR A Als Resultat steigt der Blutzuckerspiegel über die für Hypoglycaemie charakteristische Glukosekonzentration im Serum des behandelten Organismus. Damit können Stoffwechselanomalien, wie hypoglycaemische Zustände, die die Folge verminderter Glukosekonzentrationen im Blut sind, verhindert bzw. gemildert werden. DOLLAR A Das erfindungsgemäße Verfahren stellt eine neuartige Herangehensweise zur Steigerung der endogenen Blutglukosekonzentration dar. Es ist einfach, kommerziell nutzbar und zur ...

Description

Die Erfindung betrifft ein einfaches Verfahren, bei dem durch die Reduktion von Dipeptidyl Peptidase (DP IV-) bzw. DP IV-analoger Enzymaktivität im Blut eines Säugers durch Verab­ reichung von aktivitätsmindernden Effektoren, in kausaler Folge das endogene (oder zusätz­ lich exogen verabreichte) glycogenolytisch wirksame Peptid Glucagon oder dessen Analoga durch DP IV- und DP IV-ähnliche Enzyme vermindert abgebaut werden und damit die Kon­ zentrationsabnahme dieses Peptidhormons bzw. seiner Analoga verringert bzw. verzögert wird.
In Folge dieser, durch die Wirkung von DP IV-Effektoren erzielten, erhöhten Stabilität des (endogen vorhandenen oder exogen zugeführten) Glucagons und seiner Analoga, die damit vermehrt für die glycogenolytische Stimulierung der Glucagon-Rezeptoren von insbesondere Leberzellen zur Verfügung stehen, verändert sich die Wirksamkeitsdauer von körpereigenem Glucagon, was eine Stimulierung des katabolen Kohlehydratstoffwechsels des behandelten Organismus nach sich zieht.
Als Resultat steigt der Blutzuckerspiegel über die für Hypoglycaemie charakteristische Glu­ kosekonzentration im Serum des behandelten Organismus. Damit können Stoffwechse­ lanomalien wie hypoglycaemische Zustände, die die Folge verminderter Glukosekonzentra­ tionen im Blut sind, verhindert bzw. gemildert werden.
Neben Proteasen, die in unspezifische Proteolyse einbezogen sind, was letztlich den Abbau von Proteinen zu Aminosäuren bewirkt, kennt man regulatorische Proteasen, die an der Funk­ tionalisierung (Aktivierung, Deaktivierung, Modulierung) von endogenen Peptidwirkstoffen beteiligt sind (Kirschke et al., 1995; Kräusslich & Wimmer, 1987). Insbesondere im Zusam­ menhang mit der Immunforschung und der Neuropeptidforschung sind eine Reihe solcher sogenannten Konvertasen, Signalpeptidasen oder Enkephalinasen entdeckt worden (Gomez et al., 1988; Ansorge et al., 1991).
Aufgrund der Häufigkeit des Vorkommens der Aminosäure Prolin in einer Vielzahl von Pep­ tidhormonen und den damit verbundenen Struktureigenschaften dieser Peptide wird für pro­ linspezifische Peptidasen eine den Signalpeptidasen analoge Funktion diskutiert (Yaron & Naider, 1987; Walter et al., 1980; Vanhoof et al., 1995). Dabei bestimmt Prolin in diesen Peptiden durch seine besondere Struktur sowohl Konformation als auch Stabilität dieser Pep­ tide, indem sie vor Abbau durch unspezifische Proteasen schützt (Kessler, 1982).
Enzyme, die dagegen hochspezifisch strukturverändernd auf Prolin-haltige Sequenzen einwir­ ken (HIV-Protease, Cyclophylin u. a.) sind attraktive Ziele der aktuellen Wirkstoff-Forschung. Insbesondere für die nach dem Prolin spaltenden Peptidasen Prolyl Endopeptidase (PEP) und Dipeptidyl Peptidase IV (DP IV) konnten Beziehungen zwischen der Modulation der biologi­ schen Aktivität von natürlichen Peptidsubstraten und deren selektiver Spaltung durch diese Enzyme wahrscheinlich gemacht werden. So nimmt man an, daß PEP eine Rolle beim Lernen bzw. im Gedächtnisprozeß spielt und DP IV in die Signalübertragung während der Immun­ antwort einbezogen ist (Ishiura et al., 1990; Hegen et al., 1990).
Ähnlich wie die außerordentliche Prolinspezifität dieser Enzyme wird ihre hohe Selektivität für die Aminosäure Alanin innerhalb typischer Erkennungsregionen in Substraten dieser En­ zyme diskutiert, wonach Alanin-haltige Peptide ähnliche Konformationen einnehmen können wie strukturanaloge Prolin-haltige Peptide. Kürzlich wurden derartige Eigenschaften Alanin­ haltiger Peptidketten durch Punktmutation (Austausch von Prolin gegen Alanin) nachgewie­ sen (Dodge & Scheraga, 1996).
DP IV- bzw. DP IV-analoge Aktivität (z. B. besitzt die cytosolische DP II eine der DP IV nahezu identische Substratspezifität) kommt im Blutkreislauf vor, wo sie hochspezifisch Di­ peptide vom N-Terminus biologisch aktiver Peptide abspaltet, wenn Prolin oder Alanin die benachbarten Reste der N-terminalen Aminosäure in deren Sequenz darstellen. Deshalb wird davon ausgegangen, daß dieses Enzym an der Regulation von Polypeptiden in vivo beteiligt ist (Vanhoof et al., 1995).
Die Glukose-abhängigen insulinotropen Polypeptide: Gastric Inhibitory Polypeptide 1-42 (GIP1-42) und Glucagon-Like Peptide Amide-1 7-36 (GLP-17-36), Hormone, die die Glukose­ induzierte Insulinsekretion des Pankreas stimulieren (auch Incretine), sind Substrate der DP IV, da sie von den N-terminalen Sequenzen dieser Peptide die Dipeptide Tyrosinyl-Alanin bzw. Histidyl-Alanin in vitro und in situ abspalten kann (Mentlein et al., 1993).
Die Reduktion derartiger DP IV- bzw. DP IV-analoger Enzymaktivität zur Spaltung solcher Substrate in vivo kann dazu dienen, unerwünschte Enzymaktivität in pathologischen Zustän­ den von Säuger-Organismen wirksam zu unterdrücken.
Ein entsprechendes Verfahren zur Regulation der Blutglukose in der kausalen Abfolge:
  • - DP IV-Inhibierung führt zur Stabilisierung der Incretine,
  • - die verlängerte Lebensdauer der Incretine im Blutkreislauf verstärkt ihre insulinotrope und insulinsensitivierende Wirkung,
  • - die damit erhöhte und wirksamere Insulinausschüttung zieht eine verstärkte Glukosetole­ ranz nach sich,
ist bekannt (Demuth et al., 1996).
An diabetischen Ratten wurde nachgewiesen, daß die entsprechenden DP IV-Inhibitoren zur Modulation des dargestellten Regelkreises wirkungsvoll eingesetzt werden können (Pederson et al. , 1998).
Um so überraschender ist, daß bei DP IV-defizienten Ratten die Incretine nicht biologisch (durch DP IV) deaktiviert werden. Allerdings zeigen diese Tiere auch keine Anzeichen meta­ bolischer Abnormalität. Offenbar gibt es gegensteuernde Mechanismen, die den Incretineffekt in der späten postprandialen Phase aufwiegen (Pederson et al., 1996).
Als Kandidat für eine derartige Regelfunktion kommt das Peptidhormon Glucagon in Frage. Es weist bei der Regulation der Nahrungsaufnahme eine gegensteuernde Wirkung zum Insulin und damit auch zu den Incretinen auf. Glucagon gehört wie GIP, GLP-1 und GLP-2 zur GRF-Peptidfamilie. Analog zu den Vertretern dieser Hormonfamilie ist der C-Terminus für Selek­ tivität und Affinität zum Rezeptor und die Aminosäuren des N-Terminus für die Signalisie­ rung verantwortlich.
Obwohl die Sequenz des Glucagons N-terminal mit den Aminosäuren His-Ser-Gln-Gly-. . . beginnt, war völlig unerwartet, daß die prolin-spezifische Dipeptidyl Peptidase IV ebenfalls für die biologische Deaktivierung des Glucagons in vitro und in situ verantwortlich ist (Abb. 1).
Damit eröffnet sich die Möglichkeit, durch Beeinflussung der DP IV-Aktivität die Freisetzung endogener Speicherglucose aus Glycogen mittels Glucagon zu befördern.
Der Erfindung liegt der überraschende Befund zugrunde, daß eine Reduktion der im Blut­ kreislauf agierenden DP IV- oder DP IV-ähnlichen enzymatischen Aktivität kausal zur Beein­ flussung des Blutzuckerspiegels führt. Es wurde gefunden, daß
  • 1. die Verminderung von DP IV- bzw. DP IV-analoger Aktivität eine Stabilitätserhöhung exogen zugeführten Glucagons zur Folge hat, d. h. durch Applikation von Effektoren der DP IV bzw. DP IV-analoger Proteine der Glucagon-Abbau im Blut kontrolliert werden kann.
  • 2. die durch Reduktion von DP IV- bzw. DP IV-analoger enzymatischer Aktivität im Blut erzielte Stabilitätserhöhung des endogen zirkulierenden oder extern zugeführten Gluca­ gon resultiert und damit zu einer mittels DP IV-Effektoren kontrollierbaren Modulierung des Blut-Glukosespiegels führt.
Abb. 1
MALDI-TOF Massenspektren einer 0.14 mM Glucagonlösung in 40 mM TRIS/HCl (pH = 7,6) in Gegenwart von 40 nM DP IV (Sequentiell erfolgt die Abspaltung der Dipeptide His-Ser und Gln-Gly in Abhängigkeit von der Inkubationszeit.)
Die Erfindung betrifft somit die Verwendung von Effektoren der Dipeptidyl Peptidase VI (DP IV)- bzw. DP IV-analoger Enzymaktivität zur Erhöhung des Blutzuckerspiegels über die für Hypoglycaemie charakteristische Glukosekonzentration im Serum eines Säuger-Organismus hinaus.
Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von Effektoren der DP IV- bzw. der DP IV-analogen Enzymaktivität an Säugern der Verhinderung oder Milderung pathologischer Stoffwechsel-Anomalien von Säuger-Organismen ausgewählt aus akuter oder chronischer Hypoglycaemie, bei denen es nötig ist, Kohlehydratreserven der Leber rasch zu mobilisieren.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Stei­ gerung des Blutzuckerspiegels über die für Hyperglycaemie charakteristische Glukosekon­ zentration im Serum eines Säuger-Organismus, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ei­ nem Säuger-Organismus eine therapeutisch wirksame Menge eines Effektors der DP IV- bzw. der DP IV-analogen Enzymaktivität verabreicht.
Der bedeutende Vorteil besteht in der geringeren Belastung des Organismus durch zu hohe externe Hormongaben, da die DP IV-Inhibitoren die typische Menge von von verabreichtem oder endogen freigesetztem Glucagon von 2 pM-200 pM vor zu schnellem proteolytischem, Abbau schützen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Effektoren der DP IV- bzw. der DP IV-analogen Enzymaktivität zur Anwendung in einem Verfahren zur Steigerung des Blutzucker-Spiegels über die für Hyperglycaemie charakteristische Glukose-Konzentration im Serum eines Säuger-Organismus hinaus.
Die erfindungsgemäß applizierten Effektoren der DP IV- bzw. DP IV-analoger Enzyme kön­ nen in pharmazeutisch anwendbaren Formulierungskomplexen als Inhibitoren, Substrate, Pseudosubstrate, Inhibitoren der DP IV-Expression, Bindungsproteine oder Antikörper dieser Enzymproteine oder Kombinationen aus diesen verschiedenen Stoffen, die DP IV- bzw. DP IV-analoge Proteinkonzentration im Säugerorganismus reduzieren, zum Einsatz kommen. Erfindungsgemäße Effektoren sind z. B. DP IV-Inhibitoren wie die Dipeptidderivate bzw. Di­ peptidmimetika Alanyl-Pyrolidid, Isoleucyl-Thiazolidid sowie das Pseudosubstrat N-Valyl-Prolyl, O-Benzoyl Hydroxylamin. Derartige Verbindungen sind aus der Literatur bekannt oder in Analogie zu den in der Literatur beschriebenen Methoden herstellbar (Demuth, 1990).
Das erfindungsgemäße Verfahren stellt eine neuartige Herangehensweise zur Erhöhung er­ niedrigter Blutglukosekonzentration im Serum von Säugern dar. Es ist einfach, kommerziell nutzbar und zur Anwendung bei der Therapie, insbesondere von Erkrankungen, die auf unter­ durchschnittlichen Blutglukosewerten basieren, in der Humanmedizin geeignet.
Die Effektoren werden in Form von pharmazeutischen Präparaten enthaltend den Wirkstoff in Kombination mit üblichen aus dem Stand der Technik bekannten Trägermaterialien verab­ reicht. Beispielsweise werden sie parenteral (z. B. i.v., in physiologischer Kochsalzlösung) oder enteral (z. B. oral, formuliert mit üblichen Trägermaterialien wie z. B. Glukose) appli­ ziert.
In Abhängigkeit von ihrer endogenen Stabilität und ihrer Bioverfügbarkeit müssen einfache oder auch mehrfache Gaben der Effektoren erfolgen, um die erwünschte Normalisierung der Blutglukosewerte zu erreichen. Z. B. kann im Falle von Aminoacyl-Thiazolididen ein solcher Dosisbereich zwischen 0.1 mg und 10 mg Effektorsubstanz pro Kilogramm liegen.
Ausführungsbeispiele: Beispiel 1 Hemmung der Serum-DP IV- katalysierten Glucagonspaltung durch den DP IV-Inhibitor Isoleucyl-Thiazolidid
Abb. 2
MALDI-TOF Massenspektren einer Glucagon-Serum-Mischung
A - Serum-DP IV hydrolysiert Glucagon
B - Suppression der DP IV-katalysierten Glucagonhydrolyse durch den DP-Inhibitor Isoleucyl-Thiazolidid
Im Gegensatz zur bisher nur in vitro nachgewiesenen Spaltung von Glucagon durch Dipepti­ dyl Peptidase I (DP I) konnte ein signifikanter Einfluß auf die Glucagonspaltung durch diese Enzymaktivität weder in situ noch in vivo nachgewiesen werden (McDonald, 1971, 1977).
Beispiel 2 Effekt von Glucagon auf die endogene Glukosefreisetzung nach Inkubation in Plasma von DP IV-positiven und DP IV-negativen Ratten
Um zu prüfen, ob die Glucagon-abbauenden Aktivität im Plasma von DP IV-negative Ratten vorhanden ist, wurden 6.8 µg Glucagon für drei Stunden bei 37°C in 1.0 ml Plasme nor­ maler, DP IV-positiver, Ratten oder in 1.0 ml Plasma DP IV-negativer vorinkubiert. 10-50 µl der Inkubationslösung wurden normalen Wistar Ratten i.v. injiziert und mit einer Salzkon­ trolle verglichen. Die biologische Antwort - d. h. die Zunahme der Blutglukose durch die Gu­ cagon-stimulierte hepatische Glukose-Freisetzung wurde 60 min verfolgt (Abb. 3).
Abb. 3
Effekt von Glucagon auf die endogene Glucose-Freisetzung in der Wistar Ratte nach i.v. Injektion von Glucagon, präinkubiert in Plasma DP IV-positiver und DP IV-negativer Ratten
Beispiel 3 Effekt von Glucagon auf die Glucose Antwort in Wistar Ratten nach i.v. Inje­ ktion von vorinkubiertem Glucagon im Plasma einer normalen Ratte, in Ge­ genwart und Abwesenheit von DP IV-Inhibitor
Um zu prüfen, ob der Effekt der Glucagon-abbauenden Aktivität in Plasma durch einen spezi­ fischen DP IV-Inhibitor inhibiert werden kann, wurden 6.8 µg Glucagon für drei Stunden bei 37°C in 1.0 ml normalen Ratten Plasma oder in 1.0 ml of Plasma, das 0,01 mM Isoleucyl-Thiazolidid enthielt inkubiert. 10-50 µl der Inkubationslösung wurden normalen Wistar Ratten i.v. injiziert und mit einer Salzkontrolle verglichen. Die biologische Antwort - d. h. die Zunahme der Blutglukose durch die Gucagon-stimulierte hepatische Glukose-Freisetzung wurde 30 min verfolgt (Abb. 4).
Abb. 4
Effekt von Glucagon auf die endogene Glucose-Freisetzung in der Wistar Ratte nach i.v. Injektion von Glucagon, präinkubiert in Plasma von normalen Ratten, in Gegenwart bzw. Abwesenheit von spezifischem DP IV-Inhibitor
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Claims (4)

1. Verwendung von aktivitätsmindernden Effektoren der Dipeptidyl Peptidase (DP IV)- bzw. DP IV-analoger Enzymaktivität zur Erhöhung des Blutzuckerspiegels über die für Hypo­ glycaemie charakteristische Glukosekonzentration im Serum eines Säuger-Organismus.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verabreichung von Ef­ fektoren der DP IV- bzw. der DP IV-analogen Enzymaktivität an Säuger der Verhinderung oder Milderung pathologischer Stoffwechsel-Anomalien von Säuger-Organismen vor­ zugsweise hypoglycaemischer Zustände dient.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Effektoren der Dipepti­ dyl Peptidase (DP IV)- bzw. DP IV-analoger Enzymaktivität Inhibitoren, Substrate, Pseu­ dosubstrate, Inhibitoren der DP IV-Expression, Bindungsproteine oder Antikörper dieser Enzymproteine oder Kombinationen der genannten Effektoren verwendet werden.
4. Effektoren der DP IV- bzw. der DP IV-analogen Enzymaktivität zur Anwendung in einem Verfahren zur Steigerung des Blutzucker-Spiegels über die für Hypoglycaemie charakteri­ stische Glukose-Konzentration im Serum eines Säuger-Organismus.
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