KR20070027656A

KR20070027656A - Ｃｄｋ１ 항증식 활성을 갖는 퀴놀린 티아졸리논

Info

Publication number: KR20070027656A
Application number: KR1020067027955A
Authority: KR
Inventors: 리 천; 샤오칭 천; 크리스토프 미슈
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2004-07-01
Filing date: 2005-06-23
Publication date: 2007-03-09
Also published as: NO20070565L; BRPI0512843A; CN1976927A; ES2317238T3; RU2007103706A; TW200610764A; AR049539A1; DE602005012273D1; US7250515B2; MXPA06015026A; AU2005259511A1; KR100856363B1; ATE420086T1; EP1771443A1; CA2571732A1; IL180097A0; WO2006002828A1; EP1771443B1; JP2008504323A; US20060004046A1

Abstract

본 발명은, 퀴놀린 고리가 3, 4-위에서 2 치환된 하기의 신규한 티아졸리논 2 치환 퀴놀린 유도체를 제공하며, 상기 유도체는 CDK1 항증식 활성을 나타내므로, 항암제로서 유용하다:

Description

ＣＤＫ１ 항증식 활성을 갖는 퀴놀린 티아졸리논 {QUINOLINE THIAZOLINONES WITH CDK1 ANTIPROLIFERATIVE ACTIVITY}

본 발명은, 퀴놀린 고리가 3,4-위에서 2 치환된 티아졸리논 2 치환 퀴놀린 유도체에 관한 것으로서, 상기 유도체는 CDK1 항증식 활성을 나타내어 항암제로서 유용하다.

시클린-의존성 키나아제 (CDK) 는, G₁ 정지기 (세포 분열의 새로운 주기시작(round) 을 위한 DNA 복제의 개시 및 유사 분열 사이의 갭 (gap)) 로부터 S 기 (활성 DNA 합성 기간) 까지의 진행, 또는 G₂ 기로부터, 활성 유사 분열 및 세포 분열이 발생하는 M 기까지의 진행과 같은 세포 주기의 상이한 기들 간의 전이 (transition) 를 조절하는 데 결정적 역할을 하는 세린-트레오닌 단백질 키나아제이다. (예를 들어, Science, 274:1643 ~ 1677 (1996); 및 Ann. Rev. Cell Dev. Biol, 13:261 ~ 291 (1997) 에 발표된 논문 참조). CDK 복합체는 조절 시클린 하부단위 (예, 시클린 A, B1, B2, D1, D2, D3 및 E) 및 촉매적 키나아제 하부단위 (예, CDK1, CDK2, CDK4, CDK5 및 CDK6) 의 연합을 통해 형성된다. 그 명칭이 내포하는 바와 같이, CDK 는 시클린 하부 단위에 대해 절대 의존성을 나타내어, 이들의 표적 기질을 인산화시키고, 상이한 키나아제/시클린 쌍은 세포 주기의 특정 기를 통한 진행을 조절하는 기능을 한다.

상기된 바와 같이, 이들 단백질 키나아제는 다양한 세포 기능을 조절하는 단백질 (효소) 의 부류이다. 이는 단백질 기질 상의 특정 아미노산의 인산화에 의해 이루어지며, 기질 단백질의 구조적 변경을 일으킨다. 구조적 변화는, 이의 다른 결합 파트너와의 상호 작용 능력 또는 기질의 활성을 조정한다. 단백질 키나아제의 효소 활성이란, 키나아제가 기질에 인산염기를 부가하는 속도를 의미한다. 이는, 예를 들어, 생성물로 전환되는 기질의 양을 시간의 함수로서 환산하여 측정할 수 있다. 기질의 인산화는 단백질 키나아제의 활성-부위에서 일어난다.

상기한 특성의 관점에서 볼 때, 이들 키나아제는 세포 증식, 분화 및 이동을 일으키는 성장 인자 신호 전달의 전파에서 중요한 역할을 한다. 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 및 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 는 종양 촉진 혈관생성의 중요 매개체로서 인식되어 왔다. VEGF 는, 2 개의 고친화력 수용체를 통한 신호에 의해 내피 세포를 활성화시키는데, 이중 하나는 키나아제 삽입 도메인-포함 수용체 (KDR) 이다. (Hennequin L. F. 등, J. Med. Chem. 45(6):1300 (2002) 참조). FGF 는 FGF 수용체 (FGFR) 를 통한 신호에 의해 내피 세포를 활성화시킨다. 고형 종양은 새로운 혈관 (혈관생성) 의 형성에 의존하여 성장한다. 따라서, 성장 신호 전달을 방해하여, 혈관생성을 늦추거나, 방지하는, FGFR 및 KDR 수용체의 저해제는 고형 종양의 예방 및 치료에 유용한 제제이다. (Klohs W.E. 등, Current Opinion in Biotechnology, 10:544 (1999) 참조).

CDK1 과 같은 CDK 는 세포 분열의 일반적 활성제로 작용하기 때문에, CDK1 의 저해제가 항증식성 제제로서 사용될 수 있다. 이들 저해제는, 제어되지 않은 세포 주기 진행의 억제에 치료적 개입을 전개하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명에 따르면, 하기 화학식 I 의 화합물:

[식 중,

R₁ 은 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴옥시-저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록실 저급 알킬, -NH₂, -[CH₂CH₂O]_vR₈ 또는 R₂-(X)_n- 이고;

X 는 저급 알킬렌, 시클로알킬렌, 아릴 저급 알킬렌, 카르복시 저급 알킬렌, 히드록시 저급 알킬렌, 아미도 저급 알킬렌, 모노- 또는 디-할로 저급 알킬렌, 아미노 저급 알킬렌, 모노- 또는 디-저급 알킬-아미노 저급 알킬렌 및 이미도 저급 알킬렌에서 선택되고;

R₂ 는

이고,

은 아릴 고리, 3 내지 6 개의 탄소 원 자를 함유하는 시클로알킬 고리, 3 내지 5 개의 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리, 및 산소, 황 및 질소로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로 방향족 고리에서 선택되고;

R₅, R₆ 및 R₇ 은 히드록시, 저급 알킬 술폰, 히드록시-저급 알킬, 수소, 저급 알킬, 할로겐, 퍼플루오로 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디- 저급 알킬아미노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 치환기 R₅, R₆ 및 R₇ 중 두 개가 고리

상의 인접 탄소 원자 상에서 치환될 경우, 이들 두 치환기들은 그들의 인접한 부착 탄소 원자와 함께 아릴 고리, 3- 내지 6-원 시클로알킬 고리, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리, 또는 4- 내지 6-원 헤테로방향족 고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로시클로알킬 고리 및 상기 헤테로방향족 고리는 산소, 질소 또는 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로 원자를 함유하고;

는 아릴 고리, 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 고리, 산소, 황 및 질소로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리, 또는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로방향족 고리에서 선택되고;

R₃ 은 시아노,

,

및

이고;

R₄ 는 -O(CH₂CH₂O)_y-R₁₀, 저급 알킬,

및 -R₁₂-R₁₄ 이고;

R₈, R₁₁, R₁₅, R₁₆, R₁₇, 및 R₁₈ 은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;

R₁₀ 은 저급 알킬이고;

R₁₂ 는 O 또는 S 이고;

R₁₄ 는 히드록시알킬, 저급 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 퍼플루오로알킬 및 보호된 히드록시알킬에서 선택되고;

x, n 및 k 는 0 내지 1 의 정수이고;

z 는 0 내지 3 의 정수이고;

y 는 1 내지 3 의 정수이고;

v 는 1 내지 6 의 정수이다]; 또는

R₂ 가 헤테로시클로알킬 고리 또는 헤테로방향족 고리 내에 황을 함유하는 술폰, 및 R₂ 가 헤테로시클로알킬 고리 또는 헤테로방향족 고리 내에 질소를 함유하는 화합물의 N-옥시드; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 CDK, 특히 CDK1 의 활성을 저해하는 것으로 발견되었다.

이러한 본 발명의 제제 및 상기 제제를 함유하는 약학 조성물은 비제어된 또는 원치 않은 세포 증식, 예컨대 암, 자가면역 질환, 바이러스성 질환, 진균성 질환, 신경변성 장애 및 심혈관 질환과 관련된 각종 질병 또는 장애 상태의 치료에 유용하다.

CDK, 특히 CDK1 활성의 저해 및/또는 조절은 이러한 화학식의 화합물 및 이러한 화합물을 함유하는 조성물을, 키나아제 활성에 의해 매개된 질병의 치료에서, 특히 암 치료에서의 항종양 제제로서, 유용하게 만든다.

본원에서 지적된 바와 같이, 화학식 I 의 화합물은 잠재적인 항증식제이며, CDK, 특히 CDK1 활성의 저해 및/또는 매개, 및 이에 따른 암 또는 비제어되거나 비정상적인 세포 증식과 관련된 기타 질환의 치료를 위한 항종양제를 제공하는 데 유용하다.

그 중에서, 바람직한 화학식 I 의 화합물은, 하기 화학식 I-A 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

[식 중,

R₁' 은 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시, 아릴옥시-저급 알킬, -NH₂, 히드록실 저급 알킬, 또는 [CH₂CH₂O]_vR₈ 이고;

v, R₃, R₄ 및 R₈ 은 상기 정의한 바와 같다].

추가로 바람직한 화학식 I 의 화합물은, 하기 화학식 I-B 의 화합물:

[식 중,

R" 은 R'₂-(X)_n- 이고;

X 는 저급 알킬렌, 시클로알킬렌, 아릴 저급 알킬렌, 카르복시 저급 알킬렌, 히드록시 저급 알킬렌, 아미도 저급 알킬렌, 모노- 또는 디-할로 저급 알킬렌, 아 미노 저급 알킬렌, 모노- 또는 디-저급 알킬 아미노 저급 알킬렌 또는 이미도 저급 알킬렌에서 선택되고;

R₂' 은

이고; 여기서,

는 아릴 고리, 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 고리, 3 내지 5 개의 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리, 산소, 황 및 질소로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리에서 선택되고;

R₅', R₆' 및 R₇' 은 독립적으로 히드록시, 저급 알킬 술폰, 히드록시 저급 알킬, 수소, 저급 알킬, 할로겐, 퍼플루오로 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노에서 선택되고;

n, R₃ 및 R₄ 는 제 1 항에서 정의한 바와 같다]; 또는

R₂' 이 헤테로 고리 또는 헤테로방향족 고리 내에 황 원자를 함유하는 술폰, 및 R₂' 이 헤테로시클로알킬 또는 헤테로방향족 고리 내에 질소 원자를 함유하는 화합물의 N-옥시드, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 I, I-A 및 I-B 의 화합물의 모든 아 릴 치환기에서 "아릴" 기는 페닐이다.

본 발명의 또다른 바람직한 구현예는,

R₃ 이 시아노,

또는

이고,

R₄ 가 -O(CH₂CH₂O)_y-R₁₀, -O-R₁₄, 저급 알킬 또는

이고,

, R₁₀, R₁₁, R₁₄, R₁₅,R₁₆, R₁₇, R₁₈, x 및 y 가 상기 주어진 의미를 갖는 화학식 I, I-A 및 I-B 의 화합물이다.

그 중에서, 화학식 I-A 의 화합물의 부류의 바람직한 구현예는, R₁' 이 -[CH₂CH₂O]_vR₈ 이고; R₈ 및 v 가 상기와 같은 이러한 화학식 I-A 의 화합물이다.

R₁' 이 -[CH₂CH₂O]_vR₈ 이고, R₃ 이 시아노이고, R₈ 및 v 가 상기와 같은 그러한 화학식 I-A 의 화합물이 특히 바람직하다.

또다른 바람직한 부류의 화학식 I-A 의 화합물은 R₁' 이 수소인 이러한 화합물이다.

또다른 바람직한 부류의 화학식 I-A 의 화합물은,

R₁' 이 수소이고,

R₃ 이 시아노이고,

R₄ 가 -O(CH₂CH₂O)_y-R₁₀, -O-R₁₄, -S-R₁₄, 저급 알킬 또는

(k=0) 이고,

, R₁₀, R₁₄, R₁₇, R₁₈ 및 y 가 상기 주어진 의미를 갖는 그러한 화합물이다.

또다른 바람직한 부류의 화학식 I-A 의 화합물은 R₁' 이 저급 알킬기인 이러한 화합물이다.

또다른 바람직한 부류의 화학식 I-A 의 화합물은 R₁' 이 시클로알킬기인 이러한 화합물이다.

또다른 바람직한 부류의 화학식 I-A 의 화합물은 R₁' 이 히드록실 저급 알킬기이고, 상기 저급 알킬기가 히드록실기로 1 또는 2 회 치환된 이러한 화합물이다.

또다른 바람직한 부류의 화학식 I-A 의 화합물은,

R₁' 이 -[CH₂CH₂O]_v-CH₃, 시클로알킬, 저급 알킬, 또는 히드록실기로 1 또는 2 회 치환된 저급 알킬기이고;

R₃ 이 시아노이고;

R₄ 가 -O-저급 알킬, -O(CH₂CH₂O)_y-CH₃, -S-저급 알킬 또는

또는

이고,

v 및 y 가 상기 주어진 의미를 갖는 이러한 화합물이다.

R₁' 이 시클로프로필인 그러한 화합물이 특히 바람직하다.

또다른 바람직한 부류의 화학식 I-B 의 화합물은 R₂' 가 시클로알킬이고, n=0 인 그러한 화합물이다.

R₂' 이 시클로프로필이고, n=0 인 상기 정의한 바와 같은 그러한 화합물이 특히 바람직하다.

하기와 같은 화학식 I-B 의 화합물이 또한 바람직하다:

R₂' 이 시클로알킬이고,

R₃ 이 시아노이고,

R₄ 가 -O(CH₂CH₂O)_y-R₁₀, 저급 알킬 또는

이고,

n=0 이고,

R₁₀, R₁₇, R₁₈, y 및 k 가 상기 주어진 의미를 가짐.

또다른 바람직한 부류의 화학식 I-B 의 화합물은 n 이 1 인 그러한 화합물이다.

하기와 같은 화학식 I-B 의 화합물이 특히 바람직하다:

X 가 저급 알킬렌, 히드록시 저급 알킬렌, 시클로알킬렌, 또는 모노- 또는 디-할로 저급 알킬렌이고;

R₃ 이 시아노 또는 -COOR₁₁ 이고;

R₄ 가 알킬, 시클로알킬 또는 -O(CH₂CH₂O)_y-R₁₀ 이고,

n=1 이고,

R₁₀, R₁₁ 및 y 가 상기 주어진 의미를 가짐.

화학식 I 및 I-B 의 화합물에서, R₁, R₁", R₂' 및 X 는 아릴 부분을 함유하는 치환기이고, 이 때 바람직한 아릴 부분은 페닐이다.

특히 바람직한 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:

4-메톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르;

4-메톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르복실산 아미드;

6-[2-((R)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리 덴메틸]-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 아미드;

6-[2-((R)-2-히드록시-1-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 아미드;

6-[2-((R)-2-히드록시-1-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르;

4-메톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르복실산;

6-[2-((R)-2-히드록시-1-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산;

4-메톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드; 히드로클로라이드;

4-에톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르;

4-메톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르복실산 디메틸아미드;

4-에톡시-6-[2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴;

4-에톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴;

4-에톡시-6-[2-((R)-2-히드록시-1-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-에톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴;

2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-5-[1-[4-메톡시-3-(5-메틸-옥사졸-2-일)-퀴놀린-6-일]-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온;

4-에톡시-6-[4-옥소-2-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴;

4-에톡시-6-[2-(2-히드록시-2-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴;

4-에톡시-6-[4-옥소-2-[(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴;

4-에톡시-6-[2-(2-이미다졸-1-일-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴;

4-에톡시-6-[4-옥소-2-[(피라진-2-일메틸)-아미노]-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴;

4-에톡시-6-[4-옥소-2-[(피리미딘-2-일메틸)-아미노]-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-(2,2-디플루오로-2-피리딘-2-일-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-에톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-에톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴;

4-에톡시-6-[2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸아미노]-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴;

4-에톡시-6-[4-옥소-2-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴;

4-에톡시-6-[4-옥소-2-[(티아졸-2-일메틸)-아미노]-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-퀴놀린-3-카르보니트릴;

4-{6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-3-시아노-퀴놀린-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-tert-부틸아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-에톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-퀴놀린-3-카르보니트릴;

4-{3-시아노-6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;

6-(2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-5-일리덴메틸)-4-(피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린-3-카르보니트릴 히드로클로라이드;

4-에톡시-6-[2-((S)-2-히드록시-2-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴;

4-에톡시-6-[2-(R)-2-히드록시-2-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로폭시-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로폭시-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-tert-부틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로필술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-(R)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-이소프로폭시-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-(R)-2-히드록시-1-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로폭시-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-(2,3-디히드록시-프로필아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로필술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소부틸-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로필술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴; 메탄술폰산과의 화합물;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소부틸-퀴놀린-3-카르보니트릴; 메탄술폰산과의 화합물;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-부틸-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(3-히드록시-프로필술파닐)-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필술파닐]-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-헥실-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-부틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-에틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-메틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴;

4-이소프로폭시-6-[4-옥소-2-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-시클로프로필-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로폭시-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-히드라지노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로폭시-퀴놀린-3-카르보니트릴;

2-아미노-5-[1-(3-메탄술포닐-4-페닐-퀴놀린-6-일)-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-페닐-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-피리딘-3-일-퀴놀린-3-카르보니트릴; 트리플루오로-아세트산과의 화합물;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-트리아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(1-에틸-프로폭시)-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소부틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소부톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(2,2-디메틸-프로폭시)-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(1-에틸-프로폭시)-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-트리아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소부톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-트리아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(2,2-디메틸-프로폭시)-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-프로필-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-펜틸-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-메틸-퀴놀린-3-카르보니트릴;

2-시클로프로필아미노-5-[1-(4-에톡시-3-메탄술포닐-퀴놀린-6-일)-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온;

2-아미노-5-[1-(4-에톡시-3-메탄술포닐-퀴놀린-6-일)-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-트리아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(2-메톡시-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-퀴놀린-3-카르보니트릴;

4-부톡시-6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-부톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴 및

6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(2-메톡시-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴.

본원에서 사용되는 바 할로겐은 네 가지 할로겐 모두, 예컨대 염소, 플루오르, 브롬 및 요오드를 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바 용어 "저급 알킬" 은, 단독으로 또는 조합으로,탄소 원자 1 내지 6 개를 함유하는 1 가 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 의미한다.

용어 "시클로알킬" 은 시클로 저급 알킬 치환기를 의미하며, 이는 1 가의 비치환된 3- 내지 6-원 포화 카르복실성 탄화수소 고리를 명시한다. 바람직한 시클로알킬 치환기로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 등이 있다.

용어 "저급 알콕시" 는, 탄소 원자 1 내지 6 개를 함유하는 저급 알킬로부터 형성된 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시 등을 의미한다.

용어 "아릴" 은 1 가 모노- 또는 바이시클릭 비치환된 방향족 탄화수소 고리, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 의미하고, 이때 페닐이 바람직하다.

용어 "헤테로시클로알킬" 은, 탄소 원자 3 내지 5 개, 및 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 헤테로 원자 1 또는 2 개를 함유하는 4 내지 6 원 모노시클릭 포화 고리를 의미한다. 바람직한 헤테로시클릭 알킬기 중에 모르폴리닐, 테트라히드로, 티오피라닐 또는 테트라히드로피라닐이 포함된다.

용어 "헤테로방향족 고리" 는, 탄소 원자 3 내지 5 개, 및 산소, 질소 또는 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 원자 1 내지 2 개를 함유하는 4 내지 6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리를 의미한다. 바람직한 헤테로방향족기 중에 티오페닐, 티오아졸, 피리디닐, 푸라닐 등이 포함된다.

용어 "저급 알킬렌" 은, 탄소 원자 1 내지 6 개를 갖는 2 가 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 치환기를 명시한다.

용어 "카르복시 저급 알킬렌" 은, 카르복시 라디칼로 치환된, 바람직하게는 1치환된 상기 명시된 저급 알킬렌 치환기를 나타낸다.

용어 "히드록시 저급 알킬렌" 은, 히드록시기로 치환된, 바람직하게는 1치환된 저급 알킬렌 치환기를 명시한다. 아미도 저급 알킬렌이 사용되는 경우, 이는 아미도 치환기로 치환된 상기 개시된 저급 알킬렌 치환기를 명시한다.

"히드록실 알킬" 또는 "히드록실 저급 알킬" 은 히드록실기로 치환된, 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬기를 명시한다. 바람직하게는, 상기 "히드록실 알킬" 또는 "히드록실 저급 알킬" 은 히드록실기로 1 또는 2 회 치환된다.

용어 "모노- 또는 디-할로 저급 알킬렌 치환기" 는, 저급 알킬렌 사슬의 탄소 원자 1 개 또는 2 개가 1-치환되거나 또는 2-치환된 저급 알킬렌 치환기를 명시한다.

용어 "할로알킬" 은 할로겐으로 1- 또는 2-치환된 저급 알킬 치환기를 명시한다.

용어 "아미노 저급 알킬렌" 은, 아미노기로 치환된, 바람직하게는 1치환된 저급 알킬렌 치환기를 명시한다.

용어 "아미도 저급 알킬렌" 은, 아미도기가 한 위치 상에 치환된 상기 정의된 저급 알킬렌 치환기를 명시한다. 아미노 저급 알킬렌 상의 아미노기는 1 또는 2 개의 저급 알킬기로 치환될 수 있다. 1 개의 저급 알킬기가 치환된 경우, 용어 "모노-저급 알킬 아미노" 가 사용된다. 아민기의 질소 원자 상에 2 개의 저급 알킬이 치환된 경우, 치환기는 "디-저급 알킬 아미노기" 이다.

용어 "아릴옥시" 는, 아릴이 상기된 바와 같은 아릴옥시 치환기를 명시한다. 바람직한 아릴기는 페닐이고, 바람직한 아릴옥시는 페녹시이다.

용어 "퍼플루오로-저급 알킬" 은 저급 알킬기의 모든 수소가 플루오르로 치환 또는 대체된 임의의 저급 알킬기를 의미한다. 그 중에서, 바람직한 퍼플루오로-저급 알킬기는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로메틸, 헵타플루오로프로필 등이며, 트리플루오로메틸이 특히 바람직하다.

R₁₄ 에서 "보호된 히드록시알킬" 에서의 예에 관해, 용어 "보호된" 은, 화학식 I, I-A 또는 I-B 의 화합물 또는 상기 화합물을 형성하는 중간체에 존재할 수 있는 반응성 관능기가 소위 "보호기" 에 부착되어 있어 그의 반응이 방지되는 것을 의미한다. 이러한 "보호기" 는 당업자에게 주지되어 있다. 그 예로는, tert-부톡시 카르보닐 또는 트리알킬실릴기, 예컨대 tert-부틸-디메틸-실릴 등이 있다.

용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은, 화학식 I, II, III, IV 및 V 의 특성 및 생물학적 유효성을 보유하고, 적절한 비독성 유기 또는 무기산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 통상의 산-부가염을 의미한다. 산-부가염의 예에는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산으로부터 유래된 것, 및 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 유래된 것들이 포함된다. 산부가염의 예에는, 암모늄, 칼륨, 나트륨 및, 4 차 암모늄 히드록시드, 예컨대, 테트라메틸암모늄 히드록시드로부터 유래된 것ㄷ들이 포함된다. 약학적 화합물 (즉, 약물) 의 염으로의 화학적 개질은, 화합물의 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해도를 개선시키기 위한, 약제사에게 주지된 기술이다. (예를 들어, H. Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (제 6 판, 1995), pp. 196 및 1456 ~ 1457, 참조).

본 발명에 따르면, 화학식 I 의 화합물은 하기 화학식의 화합물로부터 제조된다:

[식 중, R₃ 및 R₄ 는 상기 정의한 바와 같다].

화학식 II 의 화합물은 하기 반응식에 의해 화학식 I 의 화합물로 전환된다.

[식 중, R₁, R₃ 및 R₄ 는 상기 정의한 바와 같다].

본 발명에 따르면, 노에베네겔 반응 (Knoevenegel reaction) 을 통해 화학식 II 의 화합물을 화학식 III-A 의 화합물 (로다닌 (2-티옥소-티아졸린-4-온)) 과 반응시켜 화학식 IV 의 화합물을 제조한다. 상기 축합을 수행함에 있어서 노에베네겔 반응의 수행에 통상적인 임의의 조건을 이용할 수 있다. 일반적으로, 상기 반응은 알칼리 금속 아세테이트 및 아세트산의 존재 하에 환류 온도에서 수행된다. 상기 합성의 후속 단계에서, 생성된 화학식 IV 의 치환 티아졸리딘을 메틸화제로 처리하여 화학식 IV 의 화합물 상의 티오기를 메틸화하여 화학식 V 의 화합물을 제조한다. 바람직한 메틸화제는 요오도메탄이다 상기 반응은 디이소프로필에틸아민 (DIEA) 과 같은 유기 아민 염기 중에서 수행된다. 상기 반응의 수행 시, 온도 및 압력은 중요하지 않으며, 상기 반응은 실온 및 대기압에서 수행될 수 있다. 사실상, 상기 반응의 수행 시, 티오기의 메틸화에 통상적인 임의의 조건이 사용될 수 있다.

상기 합성의 후속 단계에서, 화학식 V 의 화합물을 화학식 VI 의 화합물과 반응시켜 화학식 I 의 화합물을 제조한다. 화학식 VI 의 화합물은 아민이며, 메틸티오기의 아민 치환에 통상 사용되는 임의의 기술이 상기 반응의 수행에 사용될 수 있다. 한 구현예에 따르면, 상기 치환은 아세토니트릴과 같은 통상의 용매의 존재 하에 화학식 VI 의 화합물을 화학식 V 의 화합물과 반응시킴으로써 수행된다. 일반적으로, 상기 반응은 디이소프로필에틸아민과 같은 아민 염기의 존재 하에서 수행된다.

한편, 화학식 II 의 화합물을 하기 화학식의 화합물과 반응시켜 화학식 I 의 화합물을 제조할 수 있다:

[식 중, R₁ 은 상기와 같다].

화학식 I 의 화합물을 제조하기 위한 화학식 II 의 화합물과 화학식 VII 의 화합물의 반응은 폐쇄된 시스템 내에서 100℃ 내지 200℃ 의 고온에서 벤젠 또는 톨루엔과 같은 유기 용매 내에서 수행된다. 이러한 방식으로, 상기 반응은 고 온 및 고압 하에 수행된다. 하기 화학식의 화합물을 화학식 III-A 의 화합물과 반응시키는 것을 통한 직접 치환에 의해 화학식 VII 의 화합물을 직접 형성할 수 있다:

R₁-NH₂VI

[식 중, R₁ 은 상기와 같다].

치환 반응은 일반적으로 활성화제 및 아민 염기의 존재 하에서 수행된다. 바람직한 활성화제는 염화수은이다. 상기 반응은 불활성 유기 용매 중에서 수행된다. 임의의 통상적인 불활성 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드 등이 이용될 수 있다. 상기 반응의 수행시, 아민 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민이 사용된다. 상기 반응의 수행시, 온도 및 압력은 중요하지 않으며, 상기 반응은 실온 및 대기압에서 수행될 수 있다. 상기 반응의 수행 시, 메르캅토기를 아민으로 대체하는 임의의 통상적인 방법이 이용될 수 있다.

R₁ 이 R₂-X- 이고 X 가 히드록시 저급 알킬렌인 화학식 VI 의 화합물에서, 상기 화합물은 알칼리 금속 보로히드라이드를 이용한 환원에 의해 대응하는 아미노산 또는 아미노산 에스테르로부터 제조될 수 있다. 한편, 이러한 히드록시 저급 알킬렌 화합물은 리튬 알루미늄 히드라이드를 이용한 환원에 의해 대응하는 시아노 카르복실산 에스테르에 대해 제조될 수 있다. 환원은 시아노기를 아미노기로 환원시키고, 에스테르기를 히드록시기로 환원시킨다. 상기 환원은 화학식 VI 의 화합물을 화학식 V 의 화합물과 반응시키기 전에 일어나야 한다.

한편, R₁ 이 R₂X- 이고 X 가 카르복시 저급 알킬렌, 아미도 저급 알킬렌 또는 이미도 저급 알킬렌인 화학식 I 의 화합물에서, 이러한 화합물은 대응하는 화학식 VI 의 화합물을 화학식 V 의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 I 의 화합물로 직접 전환될 수 있다.

고리

또는

가 고리

또는

를 형성하는 고리를 함유하는 질소에 있어서의 질소 원자의 N-옥시드인 경우, 이러한 N-옥시드는 3차 고리 질소 원자로부터 산화에 의해 형성될 수 있다. 3차 질소 원자를 N-옥시드로 산화시키는 임의의 통상적인 방법이 이용될 수 있다. 바람직한 산화제는 m-클로로퍼벤조산 (MCPBA) 이다.

본 발명에 따르면, 화학식 II 의 화합물은 하기의 반응식에 따라 제조될 수 있다:

[식 중, R₃ 은 시아노 또는 -C(=O)-OR₁₁ 이고, R₄ 는 -O(CH₂CH₂O)_y-R₁₀,

또는 -R₁₂-R₁₄ 임].

화학식 XI 의 에테르 에스테르를 요오도아닐린, 화학식 X 의 화합물과 축합시켜, 화학식 XII 의 치환 아민을 제조한다. 상기 반응은 알파 베타 불포화 에테르의 아민으로의 치환이 아민과 에테르의 축합에 의해 이루어지는 통상의 축합 반응이다. 일반적으로 상기 반응은 80℃ 내지 200℃ 에서 불활성 유기 용매 중에서 수행된다. 상기 반응의 수행 시 임의의 통상의 불활성 유기 용매가 이용될 수 있다. 그 중에서, 상기 반응의 수행에 이용될 수 있는 통상의 비활성 유기 용매에는 톨루엔, 벤젠 등이 포함된다. 일반적으로 상기 반응은 장시간 동 안, 즉, 5 시간 초과 동안 환류시킴으로써 수행된다.

화학식 XII 의 화합물의 고리화에 의해 화학식 XII 의 화합물을 화학식 XIII 의 화합물로 전환시킨다. 상기 고리화는 화학식 XII 의 화합물을 비페닐 에테르와 같은 고비등 에테르의 존재 하에 200℃ 이상, 일반적으로는 200℃ 내지 300℃ 의 온도에서 가열시킴으로써 수행된다. 화학식 XIII 의 옥소기를 함유하는 고리화 화합물을 옥시염화인과 같은 할로겐화제로 처리하여 화학식 XIV 의 할로겐화 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 방식으로, 반응 혼합물을 환류시켜 옥소기를 할라이드로 높은 수율로 전환시킬 수 있다. 방향족 고리상의 히드록실기를 할로겐으로 전환시키는 데 있어서 통상적인 임의의 조건을 상기 반응의 수행에 사용할 수 있다.

R₄ 가 치환기 -O(CH₂CH₂O)_y-R₁₀,

및 -R₁₂-R₁₄ (R₁₂=O) 인 화학식 I 의 화합물을 제조하고자 할 경우, 화학식 XIV 의 화합물의 할로겐화 부위를, 화학식 I 의 화합물의 4-위에 위치시키고자 하는 R₄ 치환기의 나트륨 염 또는 칼륨 염과 반응시켜, 화학식 XIV 의 화합물을 화학식 XV 의 화합물로 전환시킨다. 상기 반응은, 화학식 XIV 의 화합물 및 상기 염을 고압 하에 그의 대응하는 알콜 용매 매질 중에서 가열함으로써 수행된다. 염소기를 나트륨 염 또는 칼륨 염과 반응시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 상기 반응을 수행할 수 있다.

R₄ 가

또는 -R₁₂-R₁₄ (R₁₂=O) 인 화학식 I 의 화합물을 제조하고자 할 경우, 화학식 XIV 의 화합물의 할로겐화 부위를, 화학식 HS-R 의 대응하는 티올과 반응시켜, 화학식 XIV 의 화합물을 화학식 XV 의 화합물로 전환시킨다. 상기 반응은 실온에서 염기 하에 수행된다. 할로겐기를 티올기로 치환시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 상기 전환을 수행할 수 있다. 상기 합성의 최종 단계에서, 요오도기를 페닐 고리 상의 CHO 기로 전환시키기 위한 포르밀화 반응을 이용하여 화학식 XV 의 화합물을 화학식 II 의 화합물로 전환시킨다. 상기 반응은, 40℃ 내지 120℃ 의 온도에서 팔라듐 아세테이트를 촉매로서 사용하여 염기의 존재 하에 디페닐프로필 포스핀 (dpp) 의 존재 하에 압력 하에 화학식 XV 의 화합물을 일산화탄소와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 일반적으로 50 내지 80 psi 의 압력이 상기 반응의 수행에 이용된다. 일산화탄소와의 반응에 의한, 페닐 고리 상의 할라이드기를 전환시키기 위한 임의의 통상적인 포르밀화 반응을 이용하여 화학식 XV 의 화합물을 화학식 II 의 화합물로 전환시킬 수 있다.

또는, R₄ 가 저급 알킬 또는

인 화학식 I 의 화합물을 제조하고자 할 경우, 하기 반응식에 의해 화학식 II 의 화합물을 제조할 수 있다.

[식 중, R₃= -CN 또는 -SO₂CH₃, R₄ = 저급 알킬 또는

임]

R₄ 보론산과의 스즈키 커플링 (Suzuki coupling) 을 이용하여, 화학식 XIV-A 의 클로로 화합물 (R₃= -CN 인 경우에는 실시예 46c 에서와 같이 합성되거나, 또는 R₃ = -SO₂CH₃ 인 경우에는 실시예 61f 에서와 같이 합성된) 을 화학식 XV-A 의 화합물로 전환시킨다. 이러한 C-C 결합 형성 반응은 50℃ 내지 200℃ 의 온도에서 염기와 함께 팔라듐 촉매를 이용하여 수행될 수 있다. 임의의 통상적인 C-C 결합 형성 방법을 이용하여 화학식 XIV-A 의 화합물을 화학식 XV-A 의 화합물로 전환시킬 수 있다.

화학식 XV-A 의 화합물 내의 에스테르기를 알콜로 환원시킴으로써, 화학식 XV-A 의 화합물을 화학식 XV-B 의 화합물로 전환시킨다. 상기 반응에서, 동시에 퀴놀린 고리를 디히드로-퀴놀린 고리로 환원시킨다. 일반적으로, 리튬 보로히드라이드를 환원제로서 사용하는 것이 바람직하다. 임의의 통상적인 에스테르 환원 방법을 이용하여 상기 전환을 수행할 수 있다. 화학식 XV-B 의 화합물 중의 알콜기를 알데히드로 산화시킴으로써 화학식 XV-B 의 화합물을 화학식 II 의 화합물로 전환시킨다. 알콜을 이산화망간과 같은 알데히드로 산화시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 상기 전환을 수행할 수 있다.

화학식 XV 의 화합물 중 R₃ 이

인 또다른 구현예에 따르면, 하기 화학식의 화합물:

[식 중, R₄ 및 R₁₁ 은 상기와 같다].

상기 화합물은, 상기 화학식 XV-A 의 화합물을 하기 화학식의 아민:

과 반응시켜, 하기 화학식의 아미드:

을 제조함으로써 하기 화학식의 화합물:

로 전환될 수 있다.

아민을 카르복실산 또는 이의 에스테르와 반응시키는 임의의 통상적인 방법을 상기 산 또는 화학식 XV-A 의 에스테르와 아민의 반응에 이용하여 화학식 XVI 의 아미드를 형성할 수 있다. 화학식 XVI 의 아미드를 고리화 반응에 의해 화합물 XV-B 로 전환시킨다. 상기 고리화는 마이크로파 하에 부르게스 시약 (Burgess Reagent) ((메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄 히드록시드, 내부염) 을 이용하여 수행된다. 상기 방식으로, 화학식 XV-B 의 화합물이 제조된다. 상기 화합물을 포르밀화하여 R₃ 이

인 화학식 II 의 화합물, 및 R₃ 이 상기 치환기인 대응하는 화학식 I-A 및 I-B 의 화합물을 제조할 수 있 다.

상기 화합물 XV-A 의 화합물을 하기 화학식의 아민:

과 반응시켜 화학식 XV-C 의 아미드를 제공함으로써, 상기 화합물 XV-A 를 하기 화학식의 화합물:

로 전환시킬 수 있다.

아민을 카르복실산 또는 이의 에스테르와 반응시키는 임의의 통상적인 방법을 상기 산 또는 화학식 XV-A 의 에스테르와 아민의 반응에 이용하여 화학식 XV-C 의 아미드를 형성할 수 있다. 상기 화합물을 포르밀화하여 R₃ 이

인 화학식 II 의 화합물, 및 R₃ 이 상기 치환기인 대응하는 화학식 I-A 및 I-B 의 화합물을 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 대안적으로 또는 화학식 I 의 화합물에 부가 하여, 활성 성분으로서 약학적으로 허용가능한 프로드러그 (prodrug), 약학적으로 활성인 대사물질, 및 이러한 화합물 및 대사물질들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 상기 화합물, 프로드러그, 멀티머 (multimer), 염, 및 대사물질은 본원에서 때로 "활성제" 또는 "제제" 로 총칭된다.

고체인 제제의 경우, 당업자는 본 발명의 화합물 및 염이 상이한 결정 또는 다형체 (polymorphic form) 으로 존재할 수 있으며, 이들은 모두 본 발명 및 한정된 화학식의 범주 내에 있도록 의도됨을 이해할 것이다.

본 발명의 활성제의 치료적 유효량은 단백질 키나아제 CDK1 의 조절 또는 제어에 의해 매개되는 질병을 치료에 사용될 것이다. "유효량" 이란, 진핵 세포, 예컨대 포유류, 곤충, 식물 또는 진균 세포의 증식을 현저히 저해하고/하거나 탈-분화 (de-differentiation) 를 방지하는 양을 의미하는 것으로 의도되며, 지시된 용도, 예컨대 특정 치료적 처치에 효과적이다.

상기 양에 해당하는 주어진 제제의 양은 특정 화합물, 질병 상태 및 그의 경중도, 치료가 필요한 대상체 또는 숙주의 동일성 (예컨대, 체중) 과 같은 인자에 따라 달라지지만, 그럼에도 불구하고 예컨대, 투여되는 특정 제제, 투여 경로, 치료되는 조건, 및 치료되는 대상체 또는 숙주를 포함하는, 케이스 주변의 특정 환경에 따라 당업계에 공지된 방식으로 통상적으로 결정된다. "치료함" 은 CDK1 단백질 키나아제의 활성에 의해 적어도 부분적으로 영향을 받는 포유류 (예컨대, 인간) 와 같은 대상체 내의 질병 상태를 적어도 완화시키는 것을 의미하는 것으로 의도되며 하기를 포함한다: 특히 포유류가 질병 상태에 걸리기 쉬운 것으로 밝혀졌지 만 아직 질병에 걸린 것으로 진단되지는 않은 경우, 질병 상태가 포유류에서 발생하는 것을 방지하는 것; 질병 상태를 조절 및/또는 저해하는 것; 및/또는 질병 상태를 완화시키는 것. 본 발명은 추가로, 본 발명의 제제를 투여함으로써, 예를 들어 포유류 조직에서 단백질 키나아제 CDK1 활성을 조절 또는 저해하는 방법에 관한 것이다. 항증식제로서의 제제의 활성은 공지의 방법에 의해, 예를 들어 MTT 분석에서의 전체 세포 배양물을 사용하여 용이하게 측정될 수 있다. CDK1 단백질 키나아제 활성의 조절제로서의 본 발명의 제제의 활성은 생체 내 및/또는 시험관내 분석을 포함하는, 당업자에게 이용가능한 임의의 방법에 의해 측정될 수 있다. 활성 측정에 적합한 분석의 예에는, 국제 공개공보 제 WO 99/21845 호; 문헌 [Parast et al., Biochemistry, 37, 16788-16801 (1998); Connell-Crowley and Harpes, Cell Cycle: Materials and Methods, (Michele Pagano, ed. Springer, Berlin, Germany) (1995)]; 국제 공개공보 제 WO 97/34876 호; 및 국제 공개공보 제 WO 96/14843 호에 기재된 것들이 포함된다. 이러한 특성은 예를 들어, 하기 실시예에서 기술되는 생물학적 시험 절차 중 하나 이상을 이용하여 평가될 수 있다.

본 발명의 활성제는 후술되는 바와 같이 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 유효한 조절, 제어, 또는 저해량의 화학식 I 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 불활성 담체 또는 희석제를 포함한다. 약학 조성물의 한 구현예에서, 본 발명의 제제의 효능 있는 수준은, 항증식 능력을 포함하는 치료적 이점을 제공하도록 제공된다. "효능 있는 수준" 이란, 증식이 저해 또 는 제어되는 수준을 의미한다. 이러한 조성물은 투여 방식, 예컨대 비경구 또는 경구 투여에 적절한 단위 투여 형태로 제조된다.

본 발명 제제는, 활성 성분으로서의 치료적 유효량의 제제 (예컨대, 화학식 I 의 화합물) 를 통상의 절차에 따라 적절한 약학적 담체 또는 희석제와 조합함으로써 제조된 통상의 투여 형태로 투여될 수 있다. 이러한 절차는 성분들을 적절한 만큼 목적한 제제로 혼합, 과립화 및 압축 또는 용해하는 것을 포함할 수 있다.

사용되는 약학적 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 담체의 예시로는, 락토스, 수크로스, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등이 있다. 액체 담체의 예시로는, 시럽, 땅콩 오일, 올리브유, 물 등이 있다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같이 당업계에 공지된 시간-지연 (time-delay) 또는 시간-방출 (time-release) 물질을, 단독으로 또는 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸 메타크릴레이트 등과 함께 함유할 수 있다.

다양한 약학적 형태가 사용될 수 있다. 따라서, 고체 담체를 사용할 경우, 제제를 정제화하거나, 분말 또는 펠렛 형태로 경질 젤라틴 캡슐 내에 넣거나, 또는 트로키제 또는 로젠지 형태로 할 수 있다. 고체 담체의 양은 다양할 수 있다. 액체 담체를 사용할 경우, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 앰플 또는 바이알 내의 멸균 주사 용액 또는 현탁액, 또는 비수성 액체 현탁액의 형태일 것이다.

멸균 수용성 투여 형태를 수득하기 위해, 본 발명 제제의 약학적으로 허용가능한 염을 유기 또는 무기 산의 수용액에 용해시킬 수 있다. 용해성 염 형태가 이용가능하지 않을 경우, 상기 제제는 적절한 공용매 또는 공용매들의 조합물에 용해될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 제제의 실제 투여량은 사용되는 특정 복합체, 제형되는 특정 조성물, 투여 방식 및 치료되는 질환, 숙주 및 특정 부위에 따라 달라질 것으로 이해될 것이다. 주어진 일련의 상태에 대한 최적 투여량은, 제제에 대한 실험 데이터의 측면에서 통상의 투여 측정 시험을 이용하여 당업자에 의해 확인될 수 있다.

본 발명의 조성물은 예컨대 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분말화 (levigating), 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조와 같은 통상의 기술을 이용하여, 약학 조성물의 제조에 대해 일반적으로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 약학 조성물은, 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제로부터 선택될 수 있는 하나 이상의 생리적으로 허용가능한 담체를 이용하여 통상의 방식으로 제형화될 수 있다.

경구 투여용으로, 화합물을 당업계에 공지된 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 화합물을 용이하게 제형화할 수 있다. 상기 담체는 본 발명의 화합물을, 치료되는 환자에 의해 경구 섭취되기 위한, 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화할 수 있게 한다. 활성 성분 (제제) 과 혼합된 고체 부형제를 사용하고, 임의로는 생성된 혼합물을 분쇄하고, 적절한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공하여, 원한다면, 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써, 경구용 약학적 제제를 수득할 수 있다.

실시예 1

4-메톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르

a) 2-(4-요오도-페닐아미노)-메틸렌]-말론산 디에틸 에스테르의 제조

4-요오도아닐린 (50 g, 0.23 mol) 및 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (50.3 g, 0.23 mmol) 의 혼합물을 90℃ 에서 10 시간 동안 교반했다. 50 mL 의 에탄올을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류했다. 냉각 후, 고체를 수집하고, 헥산으로 세척하고, 오븐에서 건조시켜 2-[(4-요오도-페닐아미노)-메틸렌]-말론산 디에틸 에스테르 (81 g, 9%) 를 백색 고체로서 수득했다.

b) 6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르의 제조

2-[(4-요오도-페닐아미노)-메틸렌]-말론산 디에틸 에스테르 (81 g, 0.21 mol) 의 디페닐에테르 (60 mL) 중 혼합물을 240℃ 에서 4 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 에탄올을 첨가하고, 혼합물을 환류까지 3 시간 동안 가열했다. 냉각 후, 고체를 여과로써 수집하고, 헥산으로 세척하고 건조시켜 6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (59 g, 83%) 를 황색 고체로서 수득했다.

c) 4-클로로-6-요오도-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르의 제조

6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (56 g, 0.16 mol) 의 포스포러스 옥시클로라이드 (180 mL) 중 혼합물을 N₂ 하에 14 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 용매를 회전 증발기에 이어 오일 펌프로 제거했다. 포화 중탄산나트륨 (200 mL) 을 천천히 첨가했다. 고체를 여과로써 수집하고, 포화 중탄산나트륨, 물로 세척하고 건조시켜 4-클로로-6-요오도-퀴놀린-3-카르 복실산 에틸 에스테르 (58 g, 98%) 를 황색 고체로서 수득했다.

d) 6-요오도-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르의 제조

4-클로로-6-요오도-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (14 g, 0.039 mol) 의 무수 메탄올 (180 mL) 중 현탁액에 나트륨 메톡시드 (4.16 g, 0.07 mol) 을 첨가했다. 혼합물을 가압관 하에 100℃ 까지 가열하고, 10 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각 후, 얼음물을 첨가했다. 고체는 여과로써 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜, 6-요오도-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (12 g, 92%) 를 황색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 344 (MH⁺)

e) 6-포르밀-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르의 제조

가압관 중의 6-요오도-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 1d) (1.37 g, 4 mmol), 트리에틸아민 (1.4 mL, 10 mmol), 디페닐프로필포스핀 (dpp, 45 ㎕, 0.2 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (45 mg, 0.2 mmol) 의 무수 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 혼합물을 일산화탄소 하에 75 psi 에서 실온으로 10 분 동안 교반했다. 트리헥실실란 (2.8 mL, 8 mmol) 의 첨가 후, 혼합물을 일산화탄소 하에 75 psi 에서 80℃ 로 3 시간 동안 교반했다. 반응이 25℃ 까지 냉각되도록 한 후, 메틸렌 클로라이드 (2 x 100 mL) 로 추출했다. 조합한 유기층을 연속하여 포화 중탄산나트륨 수용액 (3 x 50 mL) 및 물 (3 x 50 mL) 로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축했다. 플래쉬 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 70-230 메쉬, 헥산 중 0%-40% 에틸 아세테이트로 30 분) 로 6-포르밀-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.48 g, 50%) 를 백색 고체로서 수득했다.

f) 2-((1R,2S)--페닐-시클로프로필아미노)-티아졸-4-온의 제조

(1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아민 히드로클로라이드 (0.85 g, 5 mmol) 및 로다민 (2-티옥소-티아졸린-4-온) (0.68 g, 5 mmol) 의 아세토니트릴 (20 mL) 중 현탁액에 DIEA (디이소프로필에틸아민) (2.61 mL, 5 mmol) 을 실온에서 첨가했다. 이어서, 상기 용액을 0℃ 로 냉각시키고, 염화수은 (1.35 g, 5 mmol) 을 10 분 내에 2 부로 나누어 첨가했다. 첨가 후, 현탁액을 실온까지 상승시켜 2 일 동안 교반했다. 수득한 흑색 고체를 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (500 mL) 로 세척했다. 여과액을 진공 하에 제거하고, 미정제 잔사를 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (l00 mL) 로 희석했다. 2 개층이 분리되고, 수층을 에틸 아세테이트 (2 × 100 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제의 여과 및 진 공 하에서의 용매의 제거로 미정제 잔사를 수득했고, 이는 Biotage 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 0.474 g (42% 수율) 의 2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-티아졸-4-온을 백색 무정형 고체로서 수득했다: EI-HRMS m/e C₁₂H₁₂N₂0S 에 대한 계산치 (M⁺) 232.0670, 실측치 232.0665.

g) 4-메톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르의 제조

6-포르밀-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 1e, 100 mg, 0.4 mmol), 2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-티아졸-4-온 (실시예 1f, 93 mg, 0.4 mmol) 및 벤졸산 (5 mg, 0.04 mmol) 의 톨루엔 (2 mL) 중 현탁액에 피페리딘 (5 ㎕, 0.04 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 150℃ 까지 전자레인지로 20 분 동안 가열했다. 실온으로 냉각 후, 고체를 여과로써 수집하고, 톨루엔으로 세척하고 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 70-230 메쉬, 메틸렌 클로라이드 중 0%-10% 메탄올에서 30 분) 로 4-메톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르 복실산 메틸 에스테르 (55 mg, 30%) 를 담황색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 460 (MH⁺).

실시예 2

4-메톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르복실산 아미드

a) 6-요오도-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 아미드의 제조

6-요오도-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 d) (1.7 g, 5 mmol) 의 암모늄 히드록시드 (28%, 75 mL) 중 현탁액을 150℃ 에서 4 일 동안 가압관 하에서 가열했다. 냉각 후, 용매를 회전 증발기로 제거했다. 고체를 여과로써 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 6-요오도-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 아미드 (1.4 g, 88%) 를 흑색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 329 (MH⁺).

b) 6-포르밀-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 아미드의 제조

가압관 내의 6-요오도-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 아미드 (실시예 1d) (1.3 g, 4 mmol), 트리에틸아민 (1.4 mL, 3.5 mmol), 디페닐프로필포스핀 (dpp, 45 ㎕, 0.2 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (45 ma, 0.2 mmol) 의 무수 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 혼합물을 일산화탄소 하에 75 psi 에서 실온으로 10 분 동안 교반했다. 트리헥실실란 (0.29 mL, 8 mmol) 의 첨가 후, 혼합물을 일산화탄소 하에 75 psi 에서 80℃ 로 4 시간 동안 교반했다. 반응을 25℃ 까지 냉각시킨 후, 메틸렌 클로라이드 (2 x 50 mL) 로 추출했다. 조합된 유기층을 연속하여 물 (3 x 50 mL) 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축했다. 플래쉬 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 70-230 메쉬, 헥산 중 20% - 100% 에틸 아세테이트에서 30 분) 로 6-포르밀-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 아미드 (0.58 g, 64%) 를 담황색 고체로서 수득했다.

c) 4-메톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르복실산 아미드의 제조

실시예 1g 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용했고, 6-포르밀-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 아미드 (실시예 2b) 및 2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-티아졸-4-온 (실시예 1f) 로 출발하여 4-메톡시-6-[4-옥소-2((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르복실산 아미드를 수득했다. LC-MS m/e 445 (MH⁺).

실시예 3

6-[2-((R)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 아미드 트리플루오로-아세트산 염

a) 2-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-티아졸-4-온의 제조

실시예 1f 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용했고, (R)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아민, 로다민 (2-티옥소-티아졸린-4-온) 및 DIEA (디이소프로필에틸아민) 으로 출발하여, 2-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-1-티아졸-4-온을 수득했다. LC-MS m/e 251 (MH⁺).

c) 6-[2-((R)-1-히드록시메틸-2-페닐- 에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 아미드 트리플루오로아세트산 염의 제조

실시예 1g 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용했고, 6-포르밀-4-메톡시-퀴놀 린-3-카르복실산 아미드 (실시예 2b) 및 2-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-티아졸-4-온 (실시예 3a) 으로 출발했다. HPLC (역상 C18, 수중 0%-90% 아세토니트릴 (0.1% TEA) 에서 10 분) 로 6-[2-((R)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 아미드 트리플루오로-아세트산 염을 수득했다. LC-MS m/e 463 (MH⁺).

실시예 4

6-[2-((R)-2-히드록시-1-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 아미드

a) 2-((R)-2-히드록시-1-페닐-에틸아미노)-티아졸-4- 온의 제조

실시예 1f 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용했고, (R)-1-히드록시메틸-2- 페닐-에틸아민, 로다민 (2-티옥소-티아졸린-4-온) 및 DIEA 로 출발하여, 2-((R)-2-히드록시-1-페닐-에틸아미노)-티아졸-4-온을 수득했다. LC-MS m/e 251 (MH⁺).

b) 6-[2-((R)-2-히드록시-1-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 아미드의 제조

실시예 1g 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용했고, 6-포르밀-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 아미드 (실시예 2b) 및 2-((R)-2-히드록시-1-페닐-에틸아미노)-티아졸-4-온 (실시예 3a) 로 출발하여 6-[2-((R)-2-히드록시-1-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 아미드를 수득했다. LC-MS m/e 449 (MH⁺).

실시예 5

6-[2-((R)-2-히드록시-1-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르의 제조

실시예 1g 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용했고, 6-포르밀-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 1e) 및 2-((R)-2-히드록시-1-페닐-에틸아미노)-티아졸-4-온 (실시예 3a) 으로 출발하여 6-[2-((R)-2-히드록시-1-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르를 수득했다. LC-MS m/e 464 (MH⁺).

실시예 6

4-메톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸3-퀴놀린-3-카르복실산

4-메톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 1) (50 mg, 0.11 mmol) 의 메탄올 (2 mL) 중 현탁액에 수산화나트륨 수용액 (0.5 mL, 0.5 mmol) 을 첨가했다. 12 시간 동안 교반한 후, 미정제 생성물을 HPLC (역상 C18, 수중 10%-90% 아세토니트릴로 10 분) 로 정제하여 4-메톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르복실산을 수득했다. LC-MS m/e 446 (MH⁺).

실시예 7

6-[2-((R)-2-히드록시-1-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산

실시예 5 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용했고, 6-[2-((R)-2-히드록시-1-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 5) 로 출발하여 6-[2-((R)-2-히드록시-1- 페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산을 수득했다. LC-MS m/e 450 (MH⁺).

실시예 8

4-메톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미노; 히드로클로라이드

4-메톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 1) (50 mg, 0.11 mmol) 의 클로로포름 (5 mL) 중 현탁액에 디메틸에틸렌디아민 (0.048 mL, 0.44 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 120℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 고체를 여과로써 수집하고 메틸렌 클로라이드로 세척했다. 고체를 아세토니트릴에 용해시키고, 1N 염산 (0.22 mL, 0.22 mmol) 을 첨가했다. 수득한 용액을 동결건조시켜 4-메톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르복실산(2-디메틸아미노-에틸)-아미드; 히드로클로라이드를 수득했다. LC-MS m/e 516 (MH⁺).

실시예 9

4-에톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르

a) 6-요오도-4-에톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르의 제조

4-클로로-6-요오도-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 1c, 1.5 g, 4.1 mmol) 의 무수 에탄올 (25 mL) 중 현탁액에 나트륨 에톡시드 (0.7 g, 10.3 mol) 를 첨가했다. 혼합물을 가압관 하에 100℃ 까지 가열하고 4 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 얼음물을 첨가했다. 고체를 여과로써 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 6-요오도-4-에톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.58 g, 38%) 를 황색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 372 (MH⁺)

b) 6-포르밀-4-에톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르의 제조

가압관 내의 6-요오도-4-에톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 9a) (0.58 g, 0.56 mmol), 트리에틸아민 (0.54 mL, 3.9 mmol), 디페닐프로필포스핀 (dpp, 36 ㎕, 0.16 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (35 mg, 0.6 mmol) 의 무수 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중 혼합물을 일산화탄소 하에 75 psi 에서 실온으로 10 분 동안 교반했다. 트리헥실실란 (1.11 mL, 3.13 mmol) 의 첨가 후, 혼합물을 일산화탄소 하에 75 psi 에서 80℃ 로 3 시간 동안 교반했다. 반응을 25℃ 까지 냉각시킨 후, 메틸렌 클로라이드 (2 x 100 mL) 로 추출했다. 조합된 유기상을 연속하여 포화 중탄산나트륨 수용액 (3 x 50 mL) 및 물 (3 x 50 mL) 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축했다. 플래쉬 크로마토그래피 (Merck Silica gel 6G, 70-230 메쉬, 헥산 중 0%-40% 에틸 아세테이트로 30 분) 로 6-포르밀-4-에톡시-퀴놀린-3 -카르복실산 에틸 에스테르 (0.25 g, 59%) 를 백색 고체로서 수득했다.

c) 4-에톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르의 제조

실시예 1g 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용했고, 6-포르밀-4-에톡시-퀴놀 린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 9b) 및 2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-티아졸-4-온 (실시예 1f) 로 출발하여 4-에톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르를 수득했다. LC-MS m/e 488 (MH⁺).

실시예 10

4-메톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르복실산 디메틸아미드

a) 6-포르밀-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산의 제조

6-요오도-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 1d) (5.91 g, 17.2 mmol) 의 메탄올 (20 mL) 중 현탁액에 물 (10 ml) 중 수산화나트륨 (2.76 g, 69 mmol) 의 용액에 천천히 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반 했다. 아세트산 수용액을 이용하여 용액을 pH=5.0 으로 조정했다. 더 많은 물을 첨가한 후, 고체를 여과로써 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 6-포르밀-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산을 수득했다. LC-MS m/e 330 (MH⁺)

b) 6-요오도-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 디메틸아미드의 제조

6-요오도-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 1b) (1.5 g, 4.56 mmol), 2 M 디메틸아민의 THE (테트라히드로퓨란) (9.11 mL, 18.2 mmol) 중 혼합물에 HOBt (0.74 g, 5.5 mmol) 을 첨가했다. DMF (N,N-디메틸포름아미드) (40 mL) 중 DIEA (디이소프로필에틸아민) (2.38 mL, 13.7 mmol) 에 0-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (2.08g, 5.47 mmol) 의 DMF (10 mL) 중 용액을 천천히 첨가했다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 생성물을 메틸렌 클로라이드 (2 x 100 mL) 로 추출했다. 조합된 유기층을 연속하여 포화 중탄산나트륨 수용액 (3 x 50 mL) 및 물 (3 x 50 mL) 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 진공에서 농축했다. 플래쉬 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 70-230 메쉬, 용출액으로서 에틸 아세테이트를 이용) 로 6-요오도-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 디메틸아미드 (1.27 g, 78%) 를 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 357 (MH⁺).

c) 6-포르밀-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 디메틸아미드의 제조

가압관 내의 6-요오도-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 디메틸아미드 (실시예 10b) (1.27 g, 3.57 mmol), 트리에틸아민 (1.23 mL, 8.93 mmol), 디페닐프로필포스핀 (dpp, 81 ㎕, 0.36 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (80 mg, 0.36 mmol) 의 무수 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 혼합물을 일산화탄소 하에 75 psi 에서 실온으로 10 분 동안 교반했다. 트리헥실실란 (2.54 mL, 7.14 mmol) 의 첨가 후, 혼합물을 일산화탄소 하에 75 psi 에서 80℃ 로 3 시간 동안 교반했다. 반응을 25℃까지 냉각시킨 후, 메틸렌 클로라이드 (2 x 100 mL) 로 추출했다. 조합된 유기층을 연속하여 포화 중탄산나트륨 수용액 (3 x 50 mL) 및 물 (3 x 50 mL) 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 진공에서 농축했다. 플래쉬 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 70-230 메쉬, 헥산 중 0%-40% 에틸 아세테이트로 30 분) 로 6-포르밀-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 디메틸아미드를 백색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 259 (MH⁺).

d) 4-메톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르복실산 디메틸아미드의 제조

실시예 1g 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용했고, 6-포르밀-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 디메틸아미드 (실시예 9c) 및 2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-티아졸-4-온 (실시예 1f) 로 출발하여 4-메톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르복실산 디메틸아미드를 수득했다. LC-MS m/e 473 (MH⁺).

실시예 11

4-메톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로르 염

4-메톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 1, 20 mg) 아세토니트릴 및 물 중 용액에 1 N HCl 수용액을 첨가했다. 용액을 동결건조하여 4-메톡시-6-[4-옥소-2-(1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로르 염을 수득했다. LC-MS m/e 460 (MH⁺).

실시예 12

4-에톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴

4-에톡시-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14e) (68 mg, 0.3 mmol) 및 2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-티아졸-4-온 (실시예 1f, 70 mg, 0.3 mmol) 의 톨루엔 (2 mL) 중 현탁액에 벤졸산 (3.5 mg, 0.03 mmol) 및 피페리딘 (35 ㎕, 0.03 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 전자레인지로 150℃ 까지 20 분 동안 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과로써 수집하고, 톨루엔으로 세척 하고 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 230-400 메쉬, 메틸렌 클로라이드 중 0%-5% 메탄올로 30 분) 로 4-에톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴 (35 mg, 27%) 을 담황색 고체로서 수득했다: LC-MS m/e 441 (MH⁺).

실시예 13

4-에톡시-6-[2-((R)-2-히드록시-1-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴

실시예 1g 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용했고, 4-에톡시-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14e) 및 2-((R)-2-히드록시-1-페닐 에틸아미노)-티아졸-4-온 (실시예 3a) 으로 출발하여 4-에톡시-6-[2-((R)-2-히드록시-1-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득했다. LC-MS m/e 445 (MH⁺).

실시예 14

4-에톡시-6-[2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴

a) 2-시아노-3-(4-요오도-페닐아미노)-아크릴산 에틸 에스테르 및 (E)-2-시아노-3-(4-요오도-페닐아미노)-아크릴산 에틸 에스테르의 제조

4-요오도아닐린 (110 g, 0.5 mol) 및 에틸 에톡시메틸렌시아노아세테이트 (85 g, 0.5 mmol) 의 톨루엔 (250 mL) 중 혼합물을 환류에서 10 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 에테르 (250 mL) 를 첨가했다. 고체를 수집하고, 에테르로 세척하고 오븐에서 건조시켜 (Z)-2-시아노-3-[4-요오도-페닐아미노)-아크릴산 에틸 에스테르 및 (E)-2-시아노-3-(4-요오도-페닐아미노)-아크릴산 에틸 에스테르 (150 g, 88%) 의 혼합물을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 343 (MH⁺).

b) 6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

(Z)-2-시아노-3-(4-요오도-페닐아미노)-아크릴산 에틸 에스테르 및 (E)-2-시아노-3-(4-요오도-페닐아미노)-아크릴산 에틸 에스테르 (실시예 4a, 150 g, 0.44 mol) 의 디페닐에테르 (1500 mL) 중 혼합물을 260℃ 에서 12 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 에테르를 첨가했다. 고체를 여과로써 수집하고, 에테르로 세척하고 건조시켜, 6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴 (110.5 g, 85%) 을 흑색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 297 (MH⁺).

c) 4-클로로-6-요오도-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

6 6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14b) (100 g, 0.34 mol) 의 포스포러스 옥시클로라이드 (300 mI) 중 혼합물을 N₂ 하에 7 시간 동안 환류했다. 냉각 후, 용매를 회전증발기로 제거한 후, 오일 펌프로 제거했다. 포화 중탄산나트륨 (200 mL) 및 얼음물을 천천히 첨가했다. 고체를 여과로써 수집하고, 포화 중탄산나트륨, 물로 세척하고 건조시켜 4-클로로-6-요오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (58 g, 98%) 을 황색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 315 (MH⁺).

d) 4-에톡시-6-요오도-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

4-클로로-6-요오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14c) (14 g, 0.039 mol) 의 무수 에탄올 (180 mL) 중 현탁액에 나트륨 에톡시드 (4.16 g, 0.07 mol) 를 첨가했다. 혼합물을 가압관 하에서 100℃ 까지 가열하고, 10 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각 후, 얼음물을 첨가했다. 고체를 여과로써 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 4-에톡시-6-요오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (12 g, 92%) 을 황색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 325 (MH⁺).

e) 4-에톡시-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

가압관 내의 4-에톡시-6-요오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14d, 6.4 g, 20 mmol), 트리에틸아민 (6.9 mL, 50 mmol), 디페닐프로필포스핀 (dpp, 0.23 ㎕, 1 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (0.22 g, mmol) 의 무수 N,N-디메틸포름아미드 (120 mL) 중 혼합물을 일산화탄소 하에 75 psi 에서 실온으로 10 분 동안 교반했다. 트리헥실실란 (4 mL, 40 mmol) 의 첨가 후, 혼합물을 일산화탄소 하에 75 psi 에서 80℃ 로 3 시간 동안 교반했다. 반응을 25℃ 까지 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL) 로 추출했다. 조합된 유기층을 연속하여 포화 중탄산나트륨 수용액 (3 x 50 mL) 및 물 (3 x 50 mL) 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축했다. 플래쉬 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 70-230 메쉬, 헥산 중 5%-40% 에틸 아세테이트에서 30 분) 로 4-에톡시-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴 (2.3 g, 5%) 을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 227 (MH⁺).

f) 4-에톡시-6-[4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

4-에톡시-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14e, 1.13 g, 5 mmol) 및 로다민 (2-티옥소-티아졸린-4-온) (1.0 g, 7.5 mmol) 의 무수 톨루엔 (50 mL) 중 현탁액에 암모늄 아세테이트 (0.77 g, 10 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 환류 하에 6 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각 후, 고체를 여과로써 수집하고 물, 톨루엔으로 세척하고 건조시켜 4-에톡시-6-[4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴 (1.7 g, 100%) 을 회색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 342 (MH⁺)

g) 4-에톡시-6-[2-메틸술파닐-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

4-에톡시-6-[4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 4) (1.7 g, 5 mmol), 요오도메탄 (0.62 mL, to mmol) 및 DIEA (디이소프로필에틸아민) (1.7 mL, 10 mmol) 의 무수 에탄올 (5 mL) 중 현탁액을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 헥산 (50 mL) 첨가 후, 고체를 여과로써 수집하고, 헥산으로 세척하고 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 230-400 메쉬, 메틸렌 클로라이드 중 0%-5% 메탄올에서 30 분) 로 4-에톡시-6-[2-메틸술파닐-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴 (1.25 g, 75%) 을 황색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 356 (MH⁺)

h) 4-에톡시-6-[2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-4-옥소-4H-티아졸 (5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

4-에톡시-6-[2-메틸술파닐-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14g) (71 mg, 0.2 mmol), m-플루오로페닐에틸아민 (28 ㎕, 0.22 mmol) 및 DIEA (디이소프로필에틸아민) (0.11 mL, 0.44 mmol) 의 아세토니트릴 (2 mL) 중 현탁액을 80℃ 에서 4 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각 후, 고체를 여과로써 수집하고, 약간의 아세토니트릴로 세척하고 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 230-400 메쉬, 메틸렌 클로라이드 중 0%-5% 메탄올로 30 분) 로 4-에톡시-6-[2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴 (60 mg, 67%) 을 담황색 고체로서 수득했다: LC-MS m/e 447 (MH⁺).

실시예 15

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-에톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴

4-에톡시-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14e) (45 mg, 0.2 mmol) 및 슈도티오히단토인 (35 mg, 0.3 mmol) 의 아세트산 (1 mL) 중 현탁액에 나트륨 아세테이트 (66 ma, 0.8 mol) 를 첨가했다. 혼합물을 110℃ 까지 4 시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각 후, 얼음물을 첨가했다. 고체를 여과로써 수집하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 230-400 메쉬, 메틸렌 클로라이드 중 0%-5% 메탄올로 30 분) 로 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-에톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴 (30 mg, 47%) 을 담황색 고체로서 수득했다: LC-MS m/e 445 (MH⁺).

실시예 16

2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-5-[1-[4-메톡시-3-(5-메틸-옥사졸-2-일)퀴놀린-6-일]-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온

a) 1-아미노-프로판-2-온 히드로클로라이드의 제조

Boc-글리신 Weinreb 아미드 (10 g, 46 mmol) 의 무수 THE (테트라히드로퓨란) (100 mL) 중 용액에 톨루엔/THF (72 mL, 100 mmol) 중 1.4 M 메틸 마그네슘 클로라이드를 -15℃ 내지 -5℃ 에서 N₂ 하에 천천히 첨가했다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 1.0 N HCl 수용액 (115 mL) 을 0℃ 에서 첨가 후, 생성물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 로 추출했다. 유기층을 연속하여 물 (150 mL) 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 70-230 메쉬, 헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트에서 30 분) 로 (2-옥소-프로필)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (6.99 g, 88%) 를 무색 오일로서 수득했다.

(2-옥소-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (6.99 mg, 40.4 mmol) 에 디옥산 중 4 N HCl (120 mL) 를 첨가했다. 12 시간 동안 교반 및 용매 제거 후, 에테르를 첨가했다. 고체를 여과로써 수집하고, 에테르로 세척하고 건조시켜 1-아미노-프로판-2-온 히드로클로라이드 (4.51 g, 100%) 를 수득했다.

b) 6-요오도-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산(2-옥소-프로필)-아미드의 제조

6-요오도-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 1b) (4 g, 12.1 mmol), 1-아미노-프로판-2-온 히드로클로라이드 (3.94 g,36.5 mmol), HOBt (1.97 g, 14.6 mmol) 및 DIEA (디이소프로필에틸아민) (8.5 mL, 48.8 mmol) 의 DMF (N,N-디메틸포름아미드) (100 mL) 중 혼합물에 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (5.5 g, 14.6 mmol) 의 DMF (10 mL) 중 용액을 천천히 첨가했다. 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 생성물을 메틸렌 클로라이드 (2 x 300 mL) 로 추출했다. 조합된 유기층을 연속하여 포화 중탄산나트륨 수용액 (3 x 150 mL) 및 물 (3 x 50 mL) 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축했다. 플래쉬 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 70-230 메쉬, 메틸렌 클로라이드 중 0%-10% MeOH) 로 6-요오도-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 (2-옥소-프로필)-아미드 (1.63 g, 33%) 를 황색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 385 (MH⁺).

c) 6-요오도-4-메톡시-3-(5-메틸-옥사졸-2-일)-퀴놀린의 제조

6-요오도-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 (2-옥소-프로필)-아미드 (실시예 16b) (1.3 g, 3.38 mmol) 및 부르게스 시약 (Burgess Regent) ((메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄 히드록시드, 내염) (2.0 g, 8.5 mmol) 의 THE 중 혼합물을 전자레인지에서 150℃ 까지 15 분 동안 가열했다. 용매를 회전증발기로 제거했다. 플래쉬 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 70-230 메쉬, 헥산 중 0%-50% 에틸 아세테이트에서 30 분) 로 6-요오도-4-메톡시-3-(5-메틸-옥사졸-2-일)-퀴놀린 (0.49 g, 40%) 을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 367 (MH⁺).

d) 6-포르밀-4-메톡시-3-(5-메틸-옥사졸-2-일)-퀴놀린의 제조

가압관 내의 6-요오도-4-메톡시-3-(5-메틸-옥사졸-2-일)-퀴놀린 (실시예 16c) (492 mg, 1.34 mmol), 트리에틸아민 (0.46 mL, 3.35 mmol), 디페닐프로필포스핀 (dpp, 3 ㎕, 0.13 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (31 mg, 0.13 mmol) 의 무수 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 혼합물을 일산화탄소 하에 75 psi 에서 실온으로 10 분 동안 교반했다. 트리헥실실란 (1.01 mL, 2.68 mmol) 의 첨가 후, 혼합물 을 일산화탄소 하에 75 psi 에서 80℃ 로 5 시간 동안 교반했다. 반응을 25℃ 까지 냉각시키고 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL) 로 추출했다. 조합된 유기층을 연속하여 포화 중탄산나트륨 수용액 (3 x 50 mL) 및 물 (3 x 50 mL) 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 플래쉬 크로마토그래피 (Merck Silica gel GO, 70-230 메쉬, 헥산 중 0%-50% 에틸 아세테이트에서 30 분) 로 6-포르밀-4-메톡시-3-(5-메틸-옥사졸-2-일)-퀴놀린 (144 mg, 40%) 을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 269 (MH⁺).

e) 2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-티아졸-4-온의 제조

실시예 1f 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용했고, 2-(3-플루오로-페닐)-에틸아민, 로다민 (2-티옥소-티아졸린-4-온) 및 DIEA 로 출발하여 2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-티아졸-4-온을 수득했다. LC-MS m/e 239 (MH⁺).

f) 2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-5-[1-[4-메톡시-3-(5-메틸-옥사졸-2-일)-퀴놀린-6-일]-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온의 제조

실시예 1g 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용했으며, 6-포르밀-4-메톡시-3-(5-메틸-옥사졸-2-일)-퀴놀린 (실시예 16d), 2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]- 티아졸-4-온 (실시예 16e), 벤졸 및 피페리딘으로부터 출발하여 2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-5-[1-[4-메톡시-3-(5-메틸-옥사졸-2-일)-퀴놀린-6-일]-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온을 수득했다. LC-MS m/e 489 (MH⁺).

실시예 17

4-에톡시-6-[4-옥소-2-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴

실시예 14h 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용했으며, 4-에톡시-6-[2-메틸술파닐-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14g), (피리딘-2-일메틸)-아민 및 DIEA 로부터 출발하여 4-에톡시-6-[4-옥소-2-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득했다. LC-MS m/e 416 (MH⁺).

실시예 18

4-에톡시-6-[2-(2-히드록시-2-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴

실시예 14h 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용했으며, 4-에톡시-6-[2-메틸술파닐-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14g), 2-히드록시-2-페닐-에틸아민 및 DIEA 로부터 출발하여 4-에톡시-6-2-(2-히드록시-2-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득했다. LC-MS m/e 445 (MH⁺).

실시예 19

4-에톡시-6-[4-옥소-2-[(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-4H-티아졸 (5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴

실시예 14h 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용했으며, 4-에톡시-6-[2-메틸술파닐-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14g), 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸아민 및 DIEA 로부터 출발하여 4-에톡시-6-[4-옥소-2-[(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득했다. LC-MS m/e 484 (MH⁺).

실시예 20

4-에톡시-6-[2-(2-이미다졸-1-일-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴

실시예 14h 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용했으며, 4-에톡시-6-[2-메틸술파닐-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14g), 2-이미다졸-1-일-에틸아민 및 DIEA 로부터 출발하여 4-에톡시-6-[2-(2-이미다졸-1-일-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득했다. LC-MS m/e 417 (MH⁺).

실시예 21

4-에톡시-6-[4-옥소-2-[(피라진-2-일메틸)-아미노]-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴

실시예 14h 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-에톡시-6-[2-메틸술파닐-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14g), 피라진-2-일메틸아민 및 DIEA 에서 출발하여, 4-에톡시-6-[4-옥소-2-[(피라진-2-일메틸)-아미노]-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 417 (MH+).

실시예 22

4-에톡시-6-[4-옥소-2-[(피리미딘-2-일메틸)-아미노]-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴

실시예 14h 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-에톡시-6-[2-메틸술파닐-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14g), 피리미딘-2-일메틸아민 및 DIEA 에서 출발하여, 4-에톡시-6-[4-옥소-2-[(피리미딘-2-일메틸)-아미노]-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 417 (MH+).

실시예 23

6-[2-(2,2-디플루오로-2-피리딘-2-일-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-에톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴

실시예 14h 와 유사한 절차를 이용하여, 4-에톡시-6-[2-메틸술파닐-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14g), 2,2-디플루오로-2-피리딘-2-일-에틸아민 및 DIEA 에서 출발하여, 6-[2-(2,2-디플루오로-2-피리딘-2-일-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-에톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 466 (MH+).

실시예 24

6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-에톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴

실시예 14h 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-에톡시-6-[2-메틸술파닐-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14g), 시클로프로필아민 및 DIEA 에서 출발하여, 6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소- 4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-에톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 365 (MH+).

실시예 25

6-[2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸아미노]-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-에톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴

실시예 14h 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-에톡시-6-[2-메틸술파닐-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14g), 2-(2-메톡시-에톡시)-에틸아민 및 DIEA 에서 출발하여, 6-[2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸아미노]-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-에톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 427 (MH+).

실시예 26

4-에톡시-6-[4-옥소-2-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴

실시예 14h 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-에톡시-6-[4-옥소- 2-티옥소-티아졸리딘-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14g), (테트라히드로-피란-4-일메틸아민 및 DIEA 에서 출발하여, 4-에톡시-6-[4-옥소-2-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 423 (MH+).

실시예 27

4-에톡시-6-[4-옥소-2-[(티아졸-2-일메틸)-아미노]-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴

실시예 14h 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-에톡시-6-[2-메틸술파닐-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14g), 티아졸-2-일메틸-아민 및 DIEA 에서 출발하여, 4-에톡시-6-[4-옥소-2-[(티아졸-2-일메틸)-아미노]-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 422 (MH+).

실시예 28

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에 톡시]-퀴놀린-3-카르보니트릴

a) 6-아이오도-4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 (0.75 mL, 6.4 mmol) 의 DMF (10 mL) 중 용액에 수소화나트륨 (0.26 g, 6.4 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14c) (1.0g, 3.18 mmol) 을 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 30 분간 더 교반한 후, 얼음물을 반응물에 천천히 첨가하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 조합된 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 물로 연속적으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 70-230 메쉬, 헥산 중 0%-45% 에틸 아세테이트, 30 분 후) 에 의해 6-아이오도-4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-퀴놀린-3-카르보니트릴 (0.59 g, 46%) 을 담황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/e 399 (MH+).

b) 6-포르밀-4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

가압관 내의 무수 DMSO (15 mL) 중의 6-아이오도-4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14d) (0.78 g, 1.96 mmol), 트리에틸아민 (6.81 mL, 4.9 mmol), 디페닐프로필포스핀 (dpp, 44 ㎕, 0.2 mmol) 및 팔라듐 (II) 아세테이트 (44 mg, 0.2 mmol) 의 혼합물을 실온에서 75 psi 에서 일산화탄소 하에 10 분간 교반하였다. 트리헥실실란 (1.4 mL, 4.0 mmol) 의 첨가 후, 혼합물을80℃ 에서 75 psi 에서 일산화탄소 하에 5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 25℃ 로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액 (3 x 50 mL) 및 물 (3 x 50 mL) 로 연속적으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 70-230 메쉬, 헥산 중 5%-50% 에틸 아세테이트, 30 분 후) 에 의해 6-포르밀-4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-퀴놀린-3-카 르보니트릴 (0.47 g, 81%) 을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/e 301 (MH+).

c) 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

아세트산 (180 ㎕) 중의 6-포르밀-4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 28b, 50 mg, 0.17 mmol), 슈도티오히단토인 (pseudothiohydantoin) (19.3 mg, 0.17 mmol), 및 나트륨 아세테이트 (55 mg, 0.68 mmol) 의 현탁액을 130℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 물로 세정하고, 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Merck Silica gel 6o, 70-230 메쉬, 메틸렌 클로라이드 중 0%-7% 메탄올, 30 분 후) 에 의해, 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-퀴놀린-3-카르보니트릴 (16.2 mg, 24%) 을 담황색 고체로 수득하였다. LC- MS m/e 399 (MH+).

실시예 29

4-{6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-3-시아노-퀴놀린-4-일옥 시}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

a) 4-(3-시아노-6-아이오도-퀴놀린-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조

실시예 28a 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14c) 및 수소화나트륨에서 출발하여, 4-(3-시아노-6-아이오도-퀴놀린-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. LC-MS m/e 480 (MH+).

b) 4-(3-시아노-6-포르밀-퀴놀린-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부 틸 에스테르의 제조

실시예 28b 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-(3-시아노-6-아이오도-퀴놀린-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 31a), 트리에틸아민, 디페닐프로필포스핀, 팔라듐 (II) 아세테이트 및 트리헥실실란에서 출발하여, 4-(3-시아노-6-포르밀-퀴놀린-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. LC-MS m/e 382 (MH+).

c) 4-{6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-3-시아노-퀴놀린-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조

실시예 28c 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-(3-시아노-6-포르밀-퀴놀린-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 슈도티오히단토인, 나트륨 아세테이트 및 아세트산에서 출발하여, 4-{6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-3-시아노-퀴놀린-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. LC-MS m/e 480 (MH+).

실시예 30

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(피페리딘-4-일옥시)-퀴 놀린-3-카르보니트릴 히드로클로라이드

4-{6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-3-시아노-퀴놀린-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 29, 34 mg, 0.071 mmol) 에 디옥산 (3 mL) 중 4N HCl 을 첨가하였다. 30 분간 교반하고 용매를 제거한 후, 에테르를 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 에테르로 세정하고, 건조시켜, 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린-3-카르보니트릴 히드로클로라이드를 수득하였다. LC-MS m/e 480 (MH+).

실시예 31

6-[2-tert-부틸아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-에톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴

실시예 14h 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-에톡시-6-[2-메틸술파닐-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14g), tert-부틸아민 및 DIEA 에서 출발하여, 6-[2-tert-부틸아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-에톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 381 (MH+).

실시예 32

6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-퀴놀린-3-카르보니트릴

실시예 28c 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 6-포르밀-4-[2-(2-메 톡시-에톡시)-에톡시]-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 30b), 2-시클로프로필아미노-티아졸-4-온, 나트륨 아세테이트 및 아세트산에서 출발하여, 6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 439 (MH+).

실시예 33

4-{3-시아노-6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

실시예 28c 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-(3-시아노-6-포르밀-퀴놀린-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 31b), 2-시클로프로필아미노-티아졸-4-온, 나트륨 아세테이트 및 아세트산에서 출발하여, 4-{3-시아노-6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. LC-MS m/e 520 (MH+).

실시예 34

6-(2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-5-일리덴메틸)-4-(피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린-3-카르보니트릴; 히드로클로라이드

실시예 30 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-{3-시아노-6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 33) 및 4N HCl/디옥산에서 출발하여, 6-(2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-5-일리덴메틸)-4-(피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린-3-카르보니트릴; 히드로클로라이드를 수득하였다. LC-MS m/e 420 (MH+).

실시예 35

4-에톡시-6-[2-((S)-2-히드록시-2-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴

실시예 14h 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-에톡시-6-[2-메틸술파닐-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14g), 2-((S)-2-히드록시-2-페닐-에틸아민 및 DIEA 에서 출발하여, 4-에톡시-6-[2-((S)-2-히드록시-2-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-트리아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 445 (MH+).

실시예 36

4-에톡시-6-[2-((R)-2-히드록시-2-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴

실시예 14h 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-에톡시-6-[2-메틸술파닐-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14g), 2-((R)-2-히드록시-2-페닐-에틸아민 및 DIEA 에서 출발하여, 4-에톡시-6-[2-((R)-2-히드록시-2-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 445 (MH+).

실시예 37

6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로폭시-퀴놀린-3-카르보니트릴

a) 4-이소프로폭시-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

무수 이소프로판올 (60 mL) 중의 4-클로로-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14c, 3 g, 9.55 mmol) 의 현탁액에 나트륨 이소프로폭시드 (3.2 g, 38.2 mmol) 를 첨가하였다. 가압관 하에 혼합물을 120℃ 로 가열하고, 7 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 얼음물을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 물 및 포화 탄산나트륨으로 세정하고, 건조시켜, 4-이소프로폭시-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (1.63 g, 51%) 을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/e 339 (MH+).

b) 4-이소프로폭시-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

가압관 내의 무수 DMSO (40 mL) 중의 4-이소프로폭시-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 37a, 1.4 g, 4.14 mmol), 트리에틸아민 (1.43 mL, 10.35 mmol), 디페닐프로필포스핀 (dpp, 95 ㎕, 0.41 mmol) 및 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.093 g, O.41 mmol) 의 혼합물을 실온에서 75 psi 에서 일산화탄소 하에 10 분간 교반하였다. 트리헥실실란 (2.95 mL, 8.3 mmol) 의 첨가 후, 80℃ 에서 70 psi 에서 일산화탄소 하에 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 25℃ 로 냉각시킨 후, 메틸렌 클로라이드 (2 x 100 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액 (3 x 50 mL) 및 물 (3 x 50 mL) 로 연속적으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 70-230 메쉬, 헥산 중 0%-50% 에틸 아세테이트, 40 분 후) 에 의해, 4-이소프로폭시-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴 (0.48 g, 48%) 을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/e 241 (MH+).

c) 2-시클로프로필아미노-티아졸-4-온의 제조

실시예 1f 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 시클로프로필아민, 로다닌 (2-티옥소-티아졸린-4-온) 및 DIEA 에서 출발하여, 2-시클로프로필아미노-티아졸-4-온을 수득하였다. LC-MS m/e 157 (MH+).

d) 6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로폭시-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

4-이소프로폭시-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 37b, 50 mg, 0.21 mmol), 2-시클로프로필아미노-티아졸-4-온 (실시예 37c, 32.5 mg, 0.21 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (68.2 mg, 0.83 mmol) 의 현탁액을 10 분간 교반하였다. 상기 용액에 아세트산 (0.12 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 130℃ 로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 얼음물을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 물로 세정하고, 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 230-400 메쉬, 메틸렌 클로라이드 중 0%-10% 메탄올, 30 분 후) 에 의해, 6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로폭시-퀴놀린-3-카르보니트릴 (58 mg, 73%) 을 담황색 고체로서 수득하였다: LC-MS m/e 379 (MH+).

실시예 38

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로폭시-퀴놀린-3-카르보니트릴

4-이소프로폭시-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 37b, 100 mg, 0.42 mmol), 슈도티오히단토인 (65 mg, 0.42 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (137 mg, 1.66 mmol) 의 현탁액을 10 분간 교반하였다. 상기 용액에 아세트산 (0.2 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 130℃ 로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 얼음물을 첨가하였다. 반응물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 포화 탄산나트륨으로 세정하고, 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 230-400 메쉬, 메틸렌 클로라이드 중 0 내지 10% 메탄올, 30 분 후) 에 의해, 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로폭시-퀴놀린-3-카르보니트릴 (71 mg, 50%) 을 담황색 고체로 수득하였다: LC-MS m/e 339 (MH+).

실시예 39

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-tert-부틸술파닐-퀴놀린- 3-카르보니트릴

a) 4-tert-부틸술파닐-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조:

무수 DMF (1 mL) 중의 4-클로로-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14c, 1.0 g, 3.18 mmol) 의 용액 및 DIEA (1.67 mL, 9.54 mmol) 에 2-메틸-2-프로판티올 (0.72 ㎕, 6.4 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드 (2 x 100 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (3 x 50 mL) 로 연속적으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 70-230 메쉬, 헥산 중 0%-50% 에틸 아세테이트, 30 분 후) 에 의해, 4-tert-부틸술파닐-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (0.57 g, 48%) 을 백색 고체로 서 수득하였다. LC-MS m/e 369 (MH+).

b) 4-tert-부틸술파닐-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 37b 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-tert-부틸술파닐-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 39a), 트리에틸아민, 디페닐프로필포스핀 (dpp), 팔라듐 (II) 아세테이트, 일산화탄소 및 트리헥실실란에서 출발하여, 4-tert-부틸술파닐-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 271 (MH+).

c) 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-tert-부틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 38 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-tert-부틸술파닐-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 39b), 슈도티오히단토인, 나트륨 아세테이트 및 아세트산에서 출발하여, 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-tert-부틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 369 (MH+).

실시예 40

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-tert-부틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴

a) 4-이소프로필술파닐-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 39a 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-클로로-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14c), DIEA 및 2-프로판티올에서 출발하여, 4-이소프로필술파닐-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 355 (MH+).

b) 4-이소프로필술파닐-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 37b 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-이소프로폭시-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 40a), 트리에틸아민, 디페닐프로필포스핀 (dpp), 팔라듐 (II) 아세테이트, 일산화탄소 및 트리헥실실란에서 출발하여, 4-이소프로필술파닐-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 257 (MH+).

c) 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로필술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 38 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-이소프로필술파닐-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 40b), 슈도티오히단토인, 나트륨 아세테이트 및 아세트산에서 출발하여, 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로필술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 355 (MH+).

실시예 41

6-[2-((R)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로폭시-퀴놀린-3-카르보니트릴

a) 4-이소프로폭시-6-[4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

4-이소프로폭시-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 37b, 290 mg, 1.21 mmol), 로다닌 (2-티옥소-티아졸린-4-온) (161 mg, 1.21 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (397 mg, 4.84 mmol) 의 현탁액을 10 분간 교반하였다. 상기 용액에 아세트산 (0.73 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 130℃ 로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 얼음물을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 물로 세정하고, 건조시켜, 4-이소프로폭시-6-[4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴 (0.4 g, 88%) 을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/e 356 (MH+).

b) 4-이소프로폭시-6-[2-메틸술파닐-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

무수 에탄올 (4 mL) 중의 4-이소프로폭시-6-[4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 41a, 0.41 g, 1.14 mmol), 요오도메탄 (0.14 mL, 2.3 mmol) 및 DIEA (디이소프로필에틸아민) (0.3 mL, 1.7 mmol) 의 현탁액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL) 을 첨가한 후, 고체를 여과에 의해 수거하고, 물로 세정하고, 건조시켜, 4-이소프로폭시-6-[2-메틸술파닐-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴 (0.26 mg, 62%) 을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/e 370 (MH+)

c) 6-[2-((R)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로폭시-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

아세토니트릴 (2 mL) 중의 4-이소프로폭시-6-[2-메틸술파닐-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 41b, 37 mg, 0.1 mmol), (R)-(-)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올 (20 mg, 0.2 mmol) 및 DIEA (디이소프로필에틸아민) (0.052 mL, 0.3 mmol) 의 현탁액을 75℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 플래시 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 230-400 메쉬, 메틸렌 클로라이드 중 0%-5% 메탄올, 30 분 후) 에 의해, 6-[2-((R)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로폭시-퀴놀린-3-카르보니트릴 (25 mg, 60%) 을 담황색 고체로서 수득하였다: LC-MS m/e 425 (MH+).

실시예 42

6-[2-((R)-2-히드록시-1-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로폭시-퀴놀린-3-카르보니트릴

4-이소프로폭시-6-[2-메틸술파닐-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린 -3-카르보니트릴 (실시예 41b), (R)-2-히드록시-1-페닐-에틸아민 및 DIEA 에서 출발하고, 실시예 4c 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였다. 반응이 완료된 후, 고체를 여과에 의해 수거하고, 약간의 아세토니트릴로 세정하고, 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 230-400 메쉬, 메틸렌 클로라이드 중의 0%-5% 메탄올, 30 분 후) 에 의해, 6-[2-((R)-2-히드록시-1-페닐- 에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로폭시-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 459 (MH+).

실시예 43

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴

a) 6-아이오도-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

무수 THF (90 mL) 중의 수소화나트륨 (60%, 0.76 g, 19.1 mmol) 의 용액을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 용액에 4-클로로-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14c, 3 g, 9.55 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2 x 100 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (3 x 50 mL) 로 연속적으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 70-230 메쉬, 헥산 중 0%-50% 에틸 아세테이트, 30 분 후) 에 의해 6-아이오도-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴 (1.67 g, 45%) 을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/e 379 (MH+).

b) 6-포르밀-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 37b 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 6-아이오도-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 40a), 트리에틸아민, 디페닐프로필포스핀 (dpp), 팔라듐 (II) 아세테이트, 일산화탄소 및 트리헥실실란에서 출발하여, 6-포르밀-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 281 (MH+).

c) 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 38 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 6-포르밀-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 43b), 슈도티오히단토인, 나트륨 아세테이트 및 아세트산에서 출발하여, 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(2J2,2-트리플루오로-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC- MS m/e 379 (MH+).

실시예 44

6-[2-(2,3-디히드록시-프로필아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로필술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴

4-이소프로폭시-6-[2-메틸술파닐-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 41b), 2,3-디히드록시-프로필아민 및 DIEA 에서 출발하여, 실시예 4c 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였다. 반응이 완료된 후, 고체를 여과에 의해 수거하고, 약간의 아세토니트릴로 세정하고, 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 230-400 메쉬, 메틸렌 클로라이드 중의 0%-5% 메탄올, 30 분 후) 에 의해, 6-[2-(2,3-디히드록시-프로필아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로필술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 429 (MH+).

실시예 45

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴

a) 6-아이오도-4-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

테트라히드로푸란 (10 mL) 중 4-클로로-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14c, 3.14 g, 10 mmol) 및 탄산칼륨 (5.5 g, 40 mmol) 의 현탁액에 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판올을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 물을 첨가한 후, 고체를 여과에 의해 수거하고, 포화 탄산나트륨 및 물로 세정하고, 건조시켜, 6-아이오도-4-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴 (3.7 g, 83%) 을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/e 447 (MH+).

b) 6-포르밀-4-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에톡시)-퀴놀린-3- 카르보니트릴의 제조

실시예 37b 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 6-아이오도-4-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 45a), 트리에틸아민, 디페닐프로필포스핀 (dpp), 팔라듐 (II) 아세테이트, 일산화탄소 및 트리헥실실란에서 출발하여, 6-포르밀-4-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 349 (MH+).

c) 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 38 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 6-포르밀-4-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 45b), 슈도티오히단토인, 나트륨 아세테이트 및 아세트산에서 출발하여, 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 447 (MH+).

실시예 46

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소부틸-퀴놀린-3-카르 보니트릴

a) 4-(2-시아노-2-에톡시카르보닐-비닐아미노)-벤조산 에틸 에스테르의 제조

아세트산 무수물 (80 mL) 중의 트리에틸 오르소포르메이트 (33.3 mL, 0.2 mol) 및 에틸 시아노아세테이트 (21.3 mL, 0.2 mol) 의 혼합물을 150-160℃ 에서 5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하여 에틸 2-시아노-3-에톡시아크릴레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (28.5 g, 84 %).

에틸 2-시아노-3-에톡시아크릴레이트 (28.5 g, 0.168 mol) 및 4-아미노벤조산 에틸 에스테르 (26.5 g, 0.16 mol) 의 혼합물을 150℃ 에서 2 시간 동안 가열하고, HPLC 로 검출하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 건조시켜, 4-(2-시아노-2-에톡시카르보닐-비닐아미노)-벤조산 에틸 에스테르를 회색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/e 289 (MH+).

b) 3-시아노-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르의 제조

디페닐 에테르 (300 mL) 중의 4-(2-시아노-2-에톡시카르보닐-비닐아미노)-벤조산 에틸 에스테르 (55 g, 0.19 mol) 의 혼합물을 환류 하에 4 시간 동안 교반하였다. HPLC 는, 출발 물질이 모두 사라졌음을 보여주었다. 40℃ 로 냉각시킨 후, 용액을 석유 에테르 (1000 mL) 에 부었다. 고체를 여과하고, 석유 에테르, 에틸 아세테이트로 세정하고, 건조시켜, 3-시아노-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르를 갈색 고체로서 수득하였다 (39 g, 85%). HPLC 는 90% 순도를 나타냈다. LC-MS m/e 243 (MH+)

c) 4-클로로-3-시아노-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르의 제조

옥시염화인 (300 mL) 중의 6 6-아이오도-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14b, 100 g, 0.34 mol) 의 혼합물을 N₂ 하에 12 시간 동안 환류하 였다. 냉각 후, 용매를 회전식 증발기로 제거한 다음, 오일 펌프로 제거하였다. 얼음물 및 포화 중탄산나트륨 (200 mL) 및 얼음물을 천천히 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 포화 탄산나트륨, 물로 세정하고, 건조시켜, 4-클로로-3-시아노-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르 (12.6 g, 97%) 를 회색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/e 261 (MH+).

d) 3-시아노-4-이소부틸-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르의 제조

디메틸옥시에탄 (DME) (20 mL) 중의 4-클로로-3-시아노-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 46c, 1.3 g, 5 mmol), (2-메틸프로필)보론산 (1.0 g, 10 mmol), 탄산나트륨 (3.18 g, 30 mmol) 및 POPd (비스[비스(1,1-디메틸에틸)포스핀산-[κP]디클로로팔라듐, CAS: 391683-95-7) (75 mg, 0.15 mmol) 의 혼합물을 100℃ 에서 2 일간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 물로 연속적으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 70-230 메쉬, 헥산 중 0%-50% 에틸 아세테이트, 30 분 후) 에 의해 3-시아노-4-이소부틸-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르 (1.1 g, 79%) 를 투명 오 일로서 수득하였다. LC-MS m/e 283 (MH+).

e) 6-히드록시메틸-4-이소부틸-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

에테르 (20 mL) 중의 리튬 보로히드라이드 (93 mg, 4.3 mmol) 및 메탄올 (170 ㎕, 4.3 mmol) 의 현탁액에 에테르 (5 mL) 중의 3-시아노-4-이소부틸-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 46d, 600 mg, 2.1 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 하룻밤 동안 교반하였다. 물과 메탄올의 혼합물 (v/v 1:1, 40 mL) 을 상기 용액에 첨가하였다. 이어서, 1 N HCl (3 mL) 을 첨가하여 반응을 급랭시켰다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 물로 연속적으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 70-230 메쉬, 헥산 중 5%-50% 에틸 아세테이트, 50 분 후) 에 의해, 6-히드록시메틸-4-이소부틸-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴 (220 mg, 43%) 을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/e 243 (MH+).

f) 6-포르밀-4-이소부틸-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

클로로포름 (6 mL) 중의 6-히드록시메틸-4-이소부틸-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴 (200 mg, 0.83 mmol) 의 용액에 이산화망간 (300 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 10 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거한 후, 여액을 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 70-230 메쉬, 헥산 중 0%-30% 에틸 아세테이트, 30 분 후) 에 의해, 6-포르밀-4-이소부틸-퀴놀린-3-카르보니트릴 (110 mg, 56%) 을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/e 239 (MH+).

g) 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소부틸-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 38 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 6-포르밀-4-이소부틸-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 46f), 슈도티오히단토인, 나트륨 아세테이트 및 아세트산에서 출발하여, 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소부틸-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 337 (MH+).

실시예 47

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로필술파닐-퀴놀린 -3-카르보니트릴 메탄술폰산 염

메틸렌 클로라이드 (2.5 mL) 및 메탄올 (2.5 mL) 중의 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소부틸-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 40c, 30 mg, 0.085 mmol) 의 용액에 메탄올 (1 mL) 중의 메탄술폰산 (13 ㎕, 0.196 mmol) 을 첨가하였다. 10 분간 교반한 후, 에테르 (20 mL) 를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 에테르로 세정하고, 건조시켜, 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로필술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴 메탄술폰산 염을 담황색 고체로서 수득하였다 (30 mg, 75%). LC-MS m/e 355 (MH+).

실시예 48

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소부틸-퀴놀린-3-카르보니트릴 메탄술폰산 염

실시예 47 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소부틸-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 46g) 및 메탄술폰산에서 출발하여, 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소부틸-퀴놀린-3-카르보니트릴 메탄술폰산 염을 수득하였다. LC- MS m/e 337 (MH+).

실시예 49

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-부틸-퀴놀린-3-카르보니트릴

a) 3-시아노-4-부틸-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르의 제조

실시예 46d 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-클로로-3-시아노-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르, 부틸보론산, 탄산나트륨 및 POPd 에서 출발하여, 3-시아노-4-부틸-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르를 투명한 오일로서 수득하였다. LC-MS m/e 283 (MH+).

b) 6-히드록시메틸-4-부틸-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 46e 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 3-시아노-4-부틸-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 49a) 및 리튬 보로히드라이드에서 출발하여, 6-히드록시메틸-4-부틸-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/e 243 (MH+).

c) 6-포르밀-4-부틸-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 46f 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 6-히드록시메틸-4-부틸-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 49b) 및 이산화망간에서 출발하여, 6-포르밀-4-이소부틸-퀴놀린-3-카르보니트릴을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/e 239 (MH+).

d) 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소부틸-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 38 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 6-포르밀-4-부틸-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 49c), 슈도티오히단토인, 나트륨 아세테이트 및 아세트산에서 출발하여, 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-부틸-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 337 (MH+).

실시예 50

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(3-히드록시-프로필술파닐)-퀴놀린-3-카르보니트릴

a) 4-(3-히드록시-프로필술파닐)-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 39a 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-클로로-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14c), DIEA 및 3-메르캅토-1-프로판올에서 출발하여, 4-(3-히드록시-프로필술파닐)-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 371 (MH+).

b) 4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필술파닐]-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

DMF (10 mL) 중의 4-(3-히드록시-프로필술파닐)-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 50a, 3.0 g, 8.1 mmol) 및 이미다졸 (2.2 g, 32.4 mmol) 의 용액에, DMF (10 mL) 중의 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (TBDMS-Cl, 2.94 g, 19.4 mmol) 의 용액을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 물로 연속적으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 70-230 메쉬, 헥산 중 5%-30% 에틸 아세테이트, 50 분 후) 에 의해, 4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필술파닐]-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (3.41 g, 87%) 을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/e 485 (MH+).

c) 4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필술파닐]-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 37b 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필술파닐]-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 50b), 트리에틸아민, 디페닐프로필포스핀 (dpp), 팔라듐 (II) 아세테이트, 일산화탄소 및 트리헥실실란에서 출발하여, 4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필술파닐]-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 387 (MH+).

d) 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(3-히드록시-프로필술파닐)-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필술파닐]-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 50c, 200 mg, 0.52 mmol), 슈도티오히단토인 (81 mg, 0.52 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (170 mg, 2.1 mmol) 의 현탁액을 10 분간 교반하였다. 상기 용액에 아세트산 (0.3 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 130℃ 로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 얼음물을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 물과 포화 탄산나트륨으로 세정하고, 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 230-400 메쉬, 메틸렌 클로라이드 중 0%- 10% 메탄올, 30 분 후) 에 의해, 하기의 두 생성물: 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(3-히드록시-프로필술파닐)-퀴놀린-3-카르보니트릴 (34mg, 18%) 을 담황색 고체로서 수득하였으며: LC-MS m/e 371 (MH+), 또다른 생성물 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필술파닐]-퀴놀린-3-카르보니트릴 (90 mg, 36%) 을 담황색 고체로서 수득하였다: LC-MS m/e 485 (MH+).

실시예 51

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필술파닐]-퀴놀린-3-카르보니트릴

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필술파닐]-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조에 대해 실시예 50d 를 참조한다.

실시예 52

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-헥실-퀴놀린-3-카르보니 트릴

a) 3-시아노-4-헥실-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르의 제조

실시예 46d 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-클로로-3-시아노-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 46c), n-헥실보론산, 탄산나트륨 및 POPd 에서 출발하여, 3-시아노-4-헥실-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르를 투명한 오일로서 수득하였다. LC-MS m/e 311 (MH+).

b) 4-헥실-6-히드록시메틸-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 46e 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 3-시아노-4-헥실-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 52a) 및 리튬 보로히드라이드에서 출발하여, 4-헥실-6-히드록시메틸-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/e 271 (MH+).

c) 6-포르밀-4-헥실-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 46f 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-헥실-6-히드록시메틸-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 52b) 및 이산화망간에서 출발하여, 6-포르밀-4-헥실-퀴놀린-3-카르보니트릴을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/e 267 (MH+).

d) 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-헥실-퀴놀린-3-카르보 니트릴의 제조

실시예 38 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 6-포르밀-4-헥실-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 52c), 슈도티오히단토인, 나트륨 아세테이트 및 아세트산에서 출발하여, 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-헥실-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 365 (MH+).

실시예 53

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-부틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴

a) 4-부틸술파닐-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 39a 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-클로로-6-아이오도 -퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14c), 부탄-1-티올 및 DIEA 에서 출발하여, 4-부틸술파닐-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 369 (MH+).

b) 4-부틸술파닐-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 37b 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-부틸술파닐-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 53a), 트리에틸아민, 디페닐프로필포스핀 (dpp), 팔라듐 (II) 아세테이트, 일산화탄소 및 트리헥실실란에서 출발하여, 4-부틸술파닐-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 271 (MH+).

c) 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-부틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 38 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-부틸술파닐-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 53b), 슈도티오히단토인, 나트륨 아세테이트 및 아세트산에서 출발하여, 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-부틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 367 (MH+).

실시예 54

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-에틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴

a) 4-에틸술파닐-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 39a 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-클로로-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14c), 에탄티올 및 DIEA 에서 출발하여, 4-에틸술파닐-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 341 (MH+).

b) 4-에틸술파닐-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 37b 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-에틸술파닐-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 54a), 트리에틸아민, 디페닐프로필포스핀 (dpp), 팔라듐 (II) 아세테이트, 일산화탄소 및 트리헥실실란에서 출발하여, 4-에틸술파닐-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 243 (MH+).

c) 6-[2-아미노-4-옥소-4ii-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-에틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 38 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-에틸술파닐-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 54b), 슈도티오히단토인, 나트륨 아세테이트 및 아세트산에서 출발하여, 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-에틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 341 (MH+).

실시예 55

6-[2-아미노-4-옥소-4iT-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-메틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴

a) 6-아이오도-4-메틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 39a 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-클로로-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14c), 메탄티올 및 DIEA 에서 출발하여, 6-아이오도-4-메틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 327 (MH+).

b) 6-포르밀-4-메틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 37b 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 6-아이오도-4-메틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 55a), 트리에틸아민, 디페닐프로필포스핀 (dpp), 팔라듐 (II) 아세테이트, 일산화탄소 및 트리헥실실란에서 출발하여, 6-포르밀-4-메틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 229 (MH+).

c) 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-메틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 38 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 6-포르밀-4-메틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 55b), 슈도티오히단토인, 나트륨 아세테이트 and 아세트산에서 출발하여, 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-메틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 327 (MH+).

실시예 56

4-이소프로폭시-6-[4-옥소-2-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴

4-이소프로폭시-6-[2-메틸술파닐-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 41b), 2-티오펜메틸아민 및 DIEA 에서 출발하여, 실시예 4c 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였다. 반응이 완료된 후, 고체를 여과에 의해 수거하고, 약간의 아세토니트릴로 세정하고, 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 230-400 메쉬, 메틸렌 클로라이드 중 0%-5% 메탄올, 30 분 후) 에 의해, 4-이소프로폭시-6-[4-옥소-2-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 435 (MH+).

실시예 57

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-시클로프로필-퀴놀린-3-카르보니트릴

a) 3-시아노-4-시클로프로필-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르의 제조

실시예 46d 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-클로로-3-시아노-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 46c), 시클로프로필보론산, 탄산나트륨 및 POPd 에서 출발하여, 3-시아노-4-시클로프로필-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/e 267 (MH+).

b) 4-시클로프로필-6-히드록시메틸-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 46e 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 3-시아노-4-시클로프로필-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 57a) 및 리튬 보로히드라이드에서 출발하여, 4-시클로프로필-6-히드록시메틸-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/e 227 (MH+).

c) 4-시클로프로필-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 46f 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-시클로프로필-6-히드록시메틸-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 57b) 및 이산화망간에서 출발하여, 4-시클로프로필-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/e 223 (MH+).

d) 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-시클로프로필-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 38 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-시클로프로필-6-포 르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 57c), 슈도티오히단토인, 나트륨 아세테이트 및 아세트산에서 출발하여, 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-시클로프로필-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 321 (MH+).

실시예 58

6-[2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로폭시-퀴놀린-3-카르보니트릴

4-이소프로폭시-6-[2-메틸술파닐-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 41b), 2-아미노-프로판-1,3-디올 및 DIEA 에서 출발하여, 실시예 4c 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였다. 반응이 완료된 후, 고체를 여과에 의해 수거하고, 약간의 아세토니트릴로 세정하고, 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 230-400 메쉬, 메틸렌 클로라이드 중 0%-5% 메탄올, 30 분 후) 에 의해, 6-[2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로폭시-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 413 (MH+).

실시예 59

6-[2-히드라지노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로폭시-퀴놀린-3-카르보니트릴

아세토니트릴 (3 mL) 중의 4-이소프로폭시-6-[2-메틸술파닐-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 41b, 73 mg, 0.2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.104 mL, 0.6 mmol) 의 용액에, 아세토니트릴 (1 mL) 중의 무수 히드라진 (0.014 mL, 0.4 mmol) 을 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 제거하였다. 플래시 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 230-400 메쉬, 메틸렌 클로라이드 중 0%-20% 메탄올, 40 분 후) 에 의해, 6-[2-히드라지노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로폭시-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 354 (MH+).

실시예 60

6-[2-히드라지노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로폭시-퀴놀린-3-카르보니트릴 히드로클로라이드 염

아세토니트릴 및 물 (8 mL) 중의 6-[2-히드라지노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로폭시-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 59, 15 mg, 0.042 mmol) 의 용액에 염산 (lN, 0.17 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 단기간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 이어서, 용매 및 과량의 염산을 진공 및 냉동건조기에 의해 제거하고, 6-[2-히드라지노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로폭시-퀴놀린-3-카르보니트릴 히드로클로라이드 염을 수득하였다. LC-MS m/e 354 (MH+).

실시예 61

2-아미노-5-[1-(3-메탄술포닐-4-페닐-퀴놀린-6-일)-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온

a) 메틸술파닐-아세트산 에틸 에스테르의 제조

에탄올 (500 mL) 중의 에틸 브로모아세테이트 (167 g, 1 mol) 및 나트륨 티오메톡시드 (20%, 367.5 g, 1.05 mol) 의 용액을 환류 온도에서 5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 대부분의 용매를 감압 하에 증발시킨 다음, 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수거하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 메틸술파닐-아세트산 에틸 에스테르 (73.4 g, 55%) 를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/e 135 (MH+).

b) 메탄술포닐-아세트산 에틸 에스테르의 제조

메틸렌 클로라이드 (1000 mL) 중의 메틸술파닐-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 61a, 73.4 g, 0.547 mol) 의 용액에, 3-클로로퍼옥시벤조산 (m-CPBA, 217 g, 1.094 mol) 을 분량씩 첨가하여, 온도를 10 도로 유지하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 약 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 반응 후, 고체를 여과하고, 여액을 pH=7 이 될 때까지 탄산칼륨으로 중화시켰다. 유기층을 수거하고, 염수 로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공에서 농축시켜, 메탄술포닐-아세트산 에틸 에스테르 (90 g, 100%) 를 고체로서 수득하였다. LC-MS m/e 167 (MH+).

c) 3-에톡시-2-메탄술포닐-아크릴산 에틸 에스테르의 제조

메탄술포닐-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 61b) (90 g, 0.547 mol), 트리에틸 오르소포르메이트 (242.9 g, 0.641 mol), 및 아세트산 무수물 (227 mL) 의 혼합물을 130-140℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하여, 3-에톡시-2-메탄술포닐-아크릴산 에틸 에스테르 (순도 50%) 를 수득하였다. 미정제 (crude) 화합물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. LC-MS m/e 223 (MH+).

d) 4-(2-에톡시카르보닐-2-메탄술포닐-비닐아미노)-벤조산 에틸 에스테르의 제조

3-에톡시-2-메탄술포닐-아크릴산 에틸 에스테르의 화합물 (실시예 61c, 52 g, 0.234 mol) 및 아닐린 (38.65 g, 0.234 mol) 을 혼합하고, 140-150℃ 에서 2 시간 동안 교반 하에 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거 하여, 4-(2-에톡시카르보닐-2-메탄술포닐-비닐아미노)-벤조산 에틸 에스테르를 수득하였다. 미정제 화합물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. LC-MS m/e 342 (MH+).

e) 4-히드록시-3-메탄술포닐-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르의 제조

옥시염화인 (700 mL) 중의 4-(2-에톡시카르보닐-2-메탄술포닐-비닐아미노)-벤조산 에틸 에스테르 (실시예 61d) 의 용액에, 폴리인산 (PPA, 445 g) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70 도에서 8 시간 동안 기계적 교반 하에 가열하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 옥시염화인을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 물을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 수거하고, 물로 철저히 세정한 다음, 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 4-히드록시-3-메탄술포닐-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다 (25 g, 순도 70%). LC-MS m/e 232 (MH+)

f) 4-클로로-3-메탄술포닐-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르의 제조

4-히드록시-3-메탄술포닐-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 61e, 15 g, 51 mmol) 를 옥시염화인 (450 mL) 에 용해시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 환류 온도에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응물을 약 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 디클로로메탄을 잔류물에 첨가한 후, 물로 추출하였다. 유기층을 수거하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피에 의해 4-클로로-3-메탄술포닐-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르 (22 g, 순도 70%) 를 수득하였다. LC-MS m/e 250 (MH+).

g) 3-메탄술포닐-4-페닐-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르의 제조

DME (8 mL) 중의 4-클로로-3-메탄술포닐-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 61f, 200 mg, 0.64 mmol) 의 용액에, 페닐보론산 (116 mg, 0.96 mmol), 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (0) (147 mg, 0.13 mmol), 및 탄산나트륨 용액 (2 M, 1.12 ml, 2.23 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 용액을 150 도에서 마이크로파 조사 하에 15 분간 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DME 를 갖는 셀라이트층을 통해 여과시켰다. 여액을 물로 급랭시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수거하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 70-230 메쉬, 헥산 중 30%-50% 에틸 아세테이트, 15 분, 이어서 헥산 중 50% 에틸 아세테이트, 9 분) 에 의해, 3-메탄술포닐-4-페닐-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다 (159 mg, 70%). LC-MS m/e 356 (MH+).

h) (3-메탄술포닐-4-페닐-퀴놀린-6-일)-메탄올의 제조

무수 테트라히드로푸란 (8 mL) 중의 3-메탄술포닐-4-페닐-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 61g, 100 mg, 0.28 mmol) 를 0℃ 로 냉각시켰다. 첫번째 분량의 THF 중의 디이소부틸암모늄 히드라이드 (1 M, 930 ㎕, 0.93 mmol) 를 상기 혼합물에 첨가하고, 반응을 실온에서 1 시간 동안 지속시켰다. 이어서, 반응물을 0℃ 로 냉각시키고, 두번째 분량의 THF 중의 디이소부틸암모늄 히드라이드 (1 M, 930 ㎕, 0.93 mmol) 를 첨가하였다. 반응을 약 실온에서 추가로 45 분간 지속하였다. 반응의 완료는 LC-MS 를 이용하여 모니터링하였다. 추가 분량의 THF 중의 디이소부틸암모늄 히드라이드 (1 M, 620 ㎕, 0.62 mmol) 를 첨가하고, 반응을 추가로 30 분간 진행시켰다. 반응을 중탄산나트륨 포화 용액으로 급랭시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 에틸 아세테이트를 갖는 셀라이트층을 통해 여과시켰다. 여액을 수거하고, 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 70-230 메쉬, 헥산 중 60% 에틸 아세테이트, 10 분 후, 이어서 헥산 중 60%-100% 에틸 아세테이트, 13 분 후) 에 의해, (3-메탄술포닐-4-페닐-퀴놀린-6-일)-메탄올 (70 mg, 79%) 을 수득하였다. LC-MS m/e 314 (MH+).

i) 3-메탄술포닐-4-페닐-퀴놀린-6-카르브알데히드의 제조

메틸렌 클로라이드 (10 ml) 중의 (3-메탄술포닐-4-페닐-퀴놀린-6-일)-메탄올 (실시예 61h, 90 mg, 0.29 mmol) 의 용액에, 활성화된 산화망간 (250 mg, 2.88 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 45 분간 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드를 갖는 셀라이트층을 통해 여과하였다. 여액을 수거하고, 진공에서 농축시켜, 3-메탄술포닐-4-페닐-퀴놀린-6-카르브알데히드를 수득하였다. LC-MS m/e 312 (MH+).

j) 5-(3-메탄술포닐-4-페닐-퀴놀린-6-일메틸렌)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온의 제조

3-메탄술포닐-4-페닐-퀴놀린-6-카르브알데히드 (실시예 61i, 78 mg, 0.25 mmol), 로다닌 (67 mg, 0.50 mmol), 나트륨 아세테이트 (82 mg, 1.0 mmol), 및 아세트산 (2.5 mL) 의 혼합물을 160 도에서 마이크로파 조사 하에 40 분간 가열하였다. 약 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 수거하고, 물로 세정하고, 건조시켜, 황색의 5-(3-메탄술포닐-4-페닐-퀴놀린-6-일메틸렌)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온 (82 mg, 76%) 을 수득하였다. LC-MS m/e 427 (MH+).

k) 5-(3-메탄술포닐-4-페닐-퀴놀린-6-일메틸렌)-2-메틸술파닐-티아졸-4-온의 제조

실시예 41b 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 아세토니트릴 중의 DIEA (디이소프로필에틸아민), 요오도메탄, 및 5-(3-메탄술포닐-4-페닐-퀴놀린-6-일메틸렌)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온 (실시예 61j) 에서 출발하여, 5-(3-메탄술포 닐-4-페닐-퀴놀린-6-일메틸렌)-2-메틸술파닐-티아졸-4-온을 수득하였다. LC-MS m/e 441 (MH+).

l) 2-아미노-5-[1-(3-메탄술포닐-4-페닐-퀴놀린-6-일)-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온의 제조

실시예 4c 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 메탄올 중 암모니아, 및 5-(3-메탄술포닐-4-페닐-퀴놀린-6-일메틸렌)-2-메틸술파닐-티아졸-4-온 (실시예 61k) 에서 출발하여, 2-아미노-5-[1-(3-메탄술포닐-4-페닐-퀴놀린-6-일)-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온을 수득하였다. LC-MS m/e 410 (MH+).

실시예 62

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-페닐-퀴놀린-3-카르보니트릴

a) 3-시아노-4-페닐-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르의 제조

실시예 61g 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-클로로-3-시아노-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 46c), 페닐보론산, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 및 탄산나트륨 용액에서 출발하여, 3-시아노-4-페닐-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. LC-MS m/e 303 (MH+).

b) 6-히드록시메틸-4-페닐-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 61h 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 3-시아노-4-페닐-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 62a), 및 디이소부틸암모늄 히드라이드에서 출발하여, 6-히드록시메틸-4-페닐-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 261 (MH+).

c) 6-포르밀-4-페닐-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 61i 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 6-히드록시메틸-4-페닐-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 62b), 및 활성화된 산화망간에서 출발하여, 6- 포르밀-4-페닐-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 259 (MH+).

d) 6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-4-페닐-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 61j 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 6-포르밀-4-페닐-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 62c), 로다닌, 나트륨 아세테이트, 및 아세트산에서 출발하여, 6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-4-페닐-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 374 (MH+).

e) 6-(2-메틸술파닐-4-옥소-4H-티아졸-5-일리덴메틸)-4-페닐-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 41b 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 아세토니트릴 중 DIEA (디이소프로필에틸아민), 요오도메탄, 및 6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴 메틸)-4-페닐-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 62d) 에서 출발하여, 6-(2-메틸술파닐-4-옥소-4H-티아졸-5-일리덴메틸)-4-페닐-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 388 (MH+).

f) 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-페닐-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 4c 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 메탄올 중 암모니아 및 6-(2-메틸술파닐-4-옥소-4H-티아졸-5-일리덴메틸)-4-페닐-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 62e) 에서 출발하여, 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-페닐-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 357 (MH+).

실시예 63

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-피리딘-3-일-퀴놀린-3-카르보니트릴; 트리플루오로-아세트산과의 화합물

a) 3-시아노-4-피리딘-3-일-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르의 제조

실시예 61g 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-클로로-3-시아노-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 46c), 피리딘-3-보론산, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0), 및 탄산나트륨 용액에서 출발하여, 3-시아노-4-피리딘-3-일-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. LC-MS m/e 304 (MH+).

b) 6-히드록시메틸-4-피리딘-3-일-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 61h 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 3-시아노-4-피리딘-3-일-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 63a), 및 디이소부틸암모늄 히드라이드에서 출발하여, 6-히드록시메틸-4-피리딘-3-일-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 262 (MH+).

c) 6-포르밀-4-피리딘-3-일-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 61i 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 6-히드록시메틸-4-피리딘-3-일-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 63b), 및 활성화된 산화망간에서 출발하여, 6-포르밀-4-피리딘-3-일-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 260 (MH+).

d) 6-(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-4-피리딘-3-일-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 61j 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 6-포르밀-4-피리딘-3-일-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 63c), 로다닌, 나트륨 아세테이트, 및 아세트산에서 출발하여, 6-(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-4-피리딘-3-일-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 375 (MH+).

e) 6-(2-메틸술파닐-4-옥소-4H-티아졸-5-일리덴메틸)-4-피리딘-3-일-퀴놀린- 3-카르보니트릴의 제조

실시예 41b 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 아세토니트릴 중의 DIEA (디이소프로필에틸아민), 요오도메탄, 및 6-(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-4-피리딘-3-일-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 63d) 에서 출발하여, 6-(2-메틸술파닐-4-옥소-4H-티아졸-5-일리덴메틸)-4-피리딘-3-일-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 389 (MH+).

f) 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-피리딘-3-일-퀴놀린-3-카르보니트릴; 트리플루오로-아세트산과의 화합물의 제조

실시예 4c 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 메탄올 중의 암모니아, 및 6-(2-메틸술파닐-4-옥소-4H-티아졸-5-일리덴메틸)-4-피리딘-3-일-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 63e) 에서 출발하여, 6-(2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-5-일리덴메틸)-4-피리딘-3-일-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. 소량의 트리플루오로 아세트산을 공용매로서 사용한 플래시 크로마토그래피에 의해, 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-피리딘-3-일-퀴놀린-3-카르보니트릴; 트리플루오로-아세트산과의 화합물을 수득하였다. LC-MS m/e 358 (MH+).

실시예 64

6-[2-아미노-4-옥소--4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(1-에틸-프로폭시)-퀴놀린-3-카르보니트릴

a) 4-(1-에틸-프로폭시)-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 28a 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, THF 의 용매 시스템 중의 수소화칼륨, 4-클로로-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14c), 및 3-펜탄올에서 출발하여, 4-(1-에틸-프로폭시)-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 367 (MH+).

b) 4-(1-에틸-프로폭시)-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 28b 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 6-아이오도-4-(2-메톡시-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 64a), 일산화탄소, 트리에틸아민, 디페닐프로필포스핀, 팔라듐 (II) 아세테이트 및 트리헥실실란에서 출발하여, 4-(1-에틸-프로폭시)-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 269 (MH+).

c) 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(1-에틸-프로폭시)-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 28c 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-(1-에틸-프로폭시)-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 64b), 슈도티오히단토인, 나트륨 아세테이트 및 아세트산에서 출발하여, 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(1-에틸-프로폭시)-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 367 (MH+).

실시예 65

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소부틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴

a) 6-아이오도-4-이소부틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 28a 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 테트라히드로푸란의 용매 시스템 중의 칼륨 히드라이드 및 2-메틸-프로판-1-티올, 4-클로로-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14c) 에서 출발하여, 6-아이오도-4-이소부틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 369(MH+).

b) 6-포르밀-4-이소부틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 28b 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 6-아이오도-4-이소부틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 65a), 일산화탄소, 트리에틸아민, 디페닐프로필포스핀, 팔라듐 (II) 아세테이트 및 트리헥실실란에서 출발하여, 6-포르밀-4-이소부틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 271 (MH+).

c) 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소부틸술파닐-퀴놀 린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 28c 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 6-포르밀-4-이소부틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 65b), 슈도티오히단토인, 나트륨 아세테이트 및 아세트산에서 출발하여, 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소부틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 369 (MH+).

실시예 66

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소부톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴

a) 6-아이오도-4-이소부톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 28a 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, THF 의 용매 시스템 중 2-메틸-프로판-1-올, 4-클로로-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14c) 및 수소화칼륨으로부터 출발하여 6-아이오도-4-이소부톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴을 얻었다. LC-MS m/e 353(MH+).

b) 6-포르밀-4-이소부톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 28b 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 6-아이오도-4-이소부톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 66a), 일산화탄소, 트리에틸아민, 디페닐프로필포스핀, 팔라듐 (II) 아세테이트 및 트리헥실실란으로부터 출발하여 6-포르밀-4-이소부톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴을 얻었다. LC-MS m/e 255 (MH+).

c) 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소부톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 28c 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 6-포르밀-4-이소부톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 66b), 슈도티오히단토인, 나트륨 아세테이트 및 아세트산으로부터 출발하여 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소부톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴을 얻었다. LC-MS m/e 353 (MH+).

실시예 67

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(2,2-디메틸-프로폭시)-퀴놀린-3-카르보니트릴

a) 4-(2,2-디메틸-프로폭시)-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 28a 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, THF 의 용매 시스템 중 2,2-디메틸-1-프로판올, 4-클로로-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14c) 및 수소화칼륨으로부터 출발하여 4-(2,2-디메틸-프로폭시)-6-아이오도-퀴놀린 -3-카르보니트릴을 얻었다. LC-MS m/e 367 (MH+).

4-(2,2-디메틸-프로폭시)-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 28b 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-(2,2-디메틸-프로폭시)-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 67a), 일산화탄소, 트리에틸아민, 디페닐프로필포스핀, 팔라듐 (II) 아세테이트 및 트리헥실실란으로부터 출발하여 4-(2,2-디메틸-프로폭시)-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴을 얻었다. LC-MS m/e 269 (MH+).

c) 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(2,2-디메틸-프로폭시)-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 28c 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-(2,2-디메틸-프로폭시)-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 67b) , 슈도티오히단토인, 나트륨 아세테이트 및 아세트산으로부터 출발하여 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(2,2-디메틸-프로폭시)-퀴놀린-3-카르보니트릴을 얻었다. LC-MS m/e 367 (MH+).

실시예 67

6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(1-에틸-프 로폭시)-퀴놀린-3-카르보니트릴

실시예 28c 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 6-포르밀-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 64b), 2-시클로프로필아미노-티아졸-4-온 (실시예 37c), 나트륨 아세테이트 및 아세트산으로부터 출발하여 6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(1-에틸-프로폭시)-퀴놀린-3-카르보니트릴을 얻었다. LC-MS m/e 407 (MH+).

실시예 69

6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소부톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴

실시예 28c 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 6-포르밀-4-이소부톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 66b), 2-시클로프로필아미노-티아졸-4-온 (실시 예 37c), 나트륨 아세테이트 및 아세트산으로부터 출발하여 6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소부톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴을 얻었다. LC-MS m/e 393 (MH+).

실시예 70

6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(2,2-디메틸-프로폭시)-퀴놀린-3-카르보니트릴

실시예 28c 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-(2,2-디메틸-프로폭시)-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 67b), 2-시클로프로필아미노-티아졸-4-온 (실시예 37c), 나트륨 아세테이트 및 아세트산으로부터 출발하여 6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(2,2-디메틸-프로폭시)-퀴놀린-3-카르보니트릴을 얻었다. LC-MS m/e 407 (MH+).

실시예 71

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-프로필-퀴놀린-3-카르보니트릴

a) 2-(3-시아노-6-아이오도-퀴놀린-4-일)-2-에틸-말론산 디에틸 에스테르의 제조

수소화칼륨 (35% 오일 분산액, 220 mg, 1.91 mmol) 을 아르곤 하에서 새로 개봉한 헥산으로 2 회 세척하였다. 이어서 무수 테트라히드로푸란 (55 mL) 을 첨가한 후, 2-에틸-말론산 디에틸 에스테르 (480 mg, 2.54 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 대략 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서 무수 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 4-클로로-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14c, 200 mg, 0.64 mmol) 을 상기 반응 혼합물에 첨가한 후, 실온에서 추가로 30 분 동안 반응을 계속하였다. 빙수로 반응을 진정시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모으고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 20 분 내로 헥산 중 20% 에틸 아세테이트) 로 2-(3-시아노-6-아이오도-퀴놀린- 4-일)-2-에틸-말론산 디에틸 에스테르 (250 mg, 85%) 를 무색의 점성 오일로 얻었다. LC-MS m/e 467 (MH+).

b) 6-아이오도-4-프로필-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

2-(3-시아노-6-아이오도-퀴놀린-4-일)-2-에틸-말론산 디에틸 에스테르 (실시예 71a, 250 mg, 0.54 mmol), 염화리튬 (45 mg, 0.72 mmol), 물 (10 ㎕, 0.54 mmol), 및 디메틸술폭시드 (10 ㎕) 의 혼합물을 180 도에서 1 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응을 물로 진정시킨 후, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 불용성 물질을 셀라이트 플러그를 통해서 에틸 아세테이트로 여과하여 제거하였다. 물 층을 에틸 아세테이트로 2 회 더 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 어두운 점성 오일로서 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 헥산 중 10-20% 에틸 아세테이트, 30 분 후) 로 6-아이오도-4-프로필-퀴놀린-3-카르보니트릴 (40 mg, 23%) 을 고체로서 얻었다. LC-MS m/e 323 (MH+).

c) 6-포르밀-4-프로필-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 28b 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 6-아이오도-4-펜틸-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 71b), 트리에틸아민, 디페닐프로필포스핀, 팔라듐 (II) 아세테이트 및 트리헥실실란으로부터 출발하여 6-포르밀-4-프로필-퀴놀린-3-카르보니트릴을 얻었다. LC-MS m/e 225 (MH+).

d) 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-프로필-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 28c 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 6-포르밀-4-프로필-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 71c), 슈도티오히단토인, 나트륨 아세테이트 및 아세트산으로부터 출발하여 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-프로필-퀴놀린-3-카르보니트릴을 얻었다. LC-MS m/e 323 (MH+).

실시예 72

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-펜틸-퀴놀린-3-카르보니트릴

a) 2-부틸-2-(3-시아노-6-아이오도-퀴놀린-4-일)-말론산 디에틸 에스테르의 제조

실시예 71a 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-클로로-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14c), 디에틸 n-부틸 말로네이트, 및 수소화칼륨으로부터 출발하여 2-부틸-2-(3-시아노-6-아이오도-퀴놀린-4-일)-말론산 디에틸 에스테르를 얻었다. LC-MS m/e 495 (MH+).

6-아이오도-4-펜틸-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 71b 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 2-부틸-2-(3-시아노-6-아이오도-퀴놀린-4-일)-말론산 디에틸 에스테르 (실시예 72a), 염화리튬, 물, 및 디메틸술폭시드로부터 출발하여 6-아이오도-4-펜틸-퀴놀린-3-카르보니트릴을 얻었다. LC-MS m/e 351 (MH+).

c) 6-포르밀-4-펜틸-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 28b 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 6-아이오도-4-펜틸-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 72b), 트리에틸아민, 디페닐프로필포스핀, 팔라듐 (II) 아세테이트 및 트리헥실실란으로부터 출발하여 6-포르밀-4-펜틸-퀴놀린-3-카르보니트릴을 얻었다. LC-MS m/e 253 (MH+).

d) 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-펜틸-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 28c 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 6-포르밀-4-프로필-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 72c), 슈도티오히단토인, 나트륨 아세테이트 및 아세트산으로부터 출발하여 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-펜틸-퀴놀린-3-카르보니트릴을 얻었다. LC-MS m/e 351 (MH+).

실시예 73

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-메틸-퀴놀린-3-카르보니트릴

a) 2-(3-시아노-6-아이오도-퀴놀린-4-일)-말론산 디에틸 에스테르의 제조

실시예 71a 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 4-클로로-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14c), 말로네이트, 및 수소화칼륨으로부터 출발하여 2-(3-시아노-6-아이오도-퀴놀린-4-일)-말론산 디에틸 에스테르를 얻었다. LC-MS m/e 439 (MH+).

b) 6-아이오도-4-메틸-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 71b 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 2-(3-시아노-6-아이오도-퀴놀린-4-일)-말론산 디에틸 에스테르 (실시예 73a), 염화리튬, 물, 및 디메 틸술폭시드로부터 출발하여 6-아이오도-메틸-퀴놀린-3-카르보니트릴을 얻었다. LC-MS m/e 295 (MH+).

c) 6-포르밀-4-메틸-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 28b 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 6-아이오도-4-메틸-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 73b), 트리에틸아민, 디페닐프로필포스핀, 팔라듐 (II) 아세테이트 및 트리헥실실란으로부터 출발하여 6-포르밀-4-메틸-퀴놀린-3-카르보니트릴을 얻었다. LC-MS m/e 197 (MH+).

d) 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-메틸-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

실시예 28c 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하였고, 6-포르밀-4-메틸-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 73c), 슈도티오히단토인, 나트륨 아세테이트 및 아세트산으로부터 출발하여 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-메틸-퀴놀린-3-카르보니트릴을 얻었다. LC-MS m/e 295 (MH+).

실시예 74

2-시클로프로필아미노-5-[1-(4-에톡시-3-메탄술포닐-퀴놀린-6-일)-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온

실시예 74

a) 4-에톡시-3-메탄술포닐-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르의 제조

4-클로로-3-메탄술포닐-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 61f, 7.96 g, 25.4 mmol) 를 소듐 에톡시드 (3.45 g, 50.8 mmol) 를 함유한 무수 알코올 (500 mL) 에 용해하였다. 혼합물을 교반 하에 60 도에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 후, 용매를 감압 하에 증발시킨 후, 디클로로메탄을 첨가하였다. 여과 후, 여과액을 농축하여 4-에톡시-3-메탄술포닐-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/e 324 (MH⁺).

b) (4-에톡시-3-메탄술포닐-퀴놀린-6-일)-메탄올의 제조

무수 디클로로메탄 (500 mL) 중의 4-에톡시-3-메탄술포닐-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 74a) 용액을 아세톤 및 드라이아이스 배쓰 (dry-ice bath) 를 이용해 -78 도로 냉각하였다. 톨루엔 중의 DIBAL-H (1M, 50.8 mL, 50.8m mol) 를 상기 용액에 적가하였다. 상기 용액을 -78 도에서 4 시간 동안 반응시켰다. 이어서 메탄올을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 도에서 추가로 30 분간 교반한 후 서서히 실온으로 가온하였다. 반응 후, 용매를 증발시켰다; 디클로로메탄을 잔류물에 가하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 여과액을 수합 및 농축하여, (4-에톡시-3-메탄술포닐-퀴놀린-6-일)-메탄올을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계 반응에서 사용하였다. LC-MS m/e 282 (MH⁺).

c) 4-에톡시-3-메탄술포닐-퀴놀린-6-카르브알데히드의 제조

무수 디클로로메탄 (500 mL) 중의 (4-에톡시-3-메탄술포닐-퀴놀린-6-일)-메탄올 (실시예 74b, 25.4 mmol) 용액에 산화망간 (13.3g, 152.4 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 후, 고체를 여과 제거하고; 여과액을 진공에서 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 4-에톡시-3-메탄술포닐-퀴놀린-6-카르브알데히드 (3.92 g, 55%) 를 수득하였다. LC-MS m/e 280 (MH⁺).

d) 5-(4-에톡시-3-메탄술포닐-퀴놀린-6-일메틸렌)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온의 제조

4-에톡시-3-메탄술포닐-퀴놀린-6-카르브알데히드 (실시예 74c), 나트륨 아세테이트, 및 아세트산에서 출발하여, 실시예 61j 에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 5-(4-에톡시-3-메탄술포닐-퀴놀린-6-일메틸렌)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온을 수득하였다. LC-MS m/e 395 (MH⁺).

e) 5-(4-에톡시-3-메탄술포닐-퀴놀린-6-일메틸렌)-2-에틸술파닐-티아졸-4-온의 제조

아세토니트릴 중의 DIEA (디이소프로필에틸아민), 요오도메탄, 및 5-(4-에톡시-3-메탄술포닐-퀴놀린-6-일메틸렌)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온 (실시예 74d) 에서 출발하여, 실시예 41b 에 기재된 것과 유사한 절차에 의해, 5-(4-에톡시-3-메탄술포닐-퀴놀린-6-일메틸렌)-2-에틸술파닐-티아졸-4-온을 수득하였다. LC-MS m/e 409 (MH⁺).

f) 2-시클로프로필아미노-5-[1-(4-에톡시-3-메탄술포닐-퀴놀린-6-일)-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온의 제조

5-(4-에톡시-3-메탄술포닐-퀴놀린-6-일메틸렌)-2-에틸술파닐-티아졸-4-온 (실시예 74e), 시클로프로필아민, 및 DIEA (디이소프로필에틸아민) 에서 출발하여, 실시예 41c 에 기재된 바와 유사한 절차에 의해, 2-시클로프로필아미노-5-[1-(4-에톡시-3-메탄술포닐-퀴놀린-6-일)-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온을 수득하였다. LC-MS m/e 418 (MH⁺).

실시예 75

2-아미노-5-[1-(4-에톡시-3-메탄술포닐-퀴놀린-6-일)-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온

5-(4-에톡시-3-메탄술포닐-퀴놀린-6-일메틸렌)-2-에틸술파닐-티아졸-4-온 (실시예 74e), 메탄올 중의 암모니아, 및 DIEA (디이소프로필에틸아민) 에서 출발하여, 실시예 41c 에 기재된 바와 유사한 절차에 의해, 2-아미노-5-[1-(4-에톡시-3-메탄술포닐-퀴놀린-6-일)-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온을 수득하였다. LC-MS m/e 378 (MH⁺).

실시예 76

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-퀴놀린-3-카르보니트릴

6-아이오도-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

THF 용매 시스템 중의 수소화칼륨, 4-히드록시 테트라히드로피란 및 4-클로로-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14c) 에서 출발하여, 실시예 28a 에 기재된 바와 유사한 절차에 의해 6-아이오도-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 381 (MH⁺).

6-포르밀-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

6-아이오도-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 76a), 일산화탄소, 트리에틸아민, 디페닐프로필포스핀, 팔라듐 (II) 아세테이트 및 트리헥실실란에서 출발하여, 실시예 28b 에 기재된 바와 유사한 절차에 의해 6-포르밀-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 283 (MH⁺).

c) 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

6-포르밀-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 76b), 슈도티오히탄토인, 나트륨 아세테이트 및 아세트산에서 출발하여, 실시예 28c 에 기재된 바와 유사한 절차에 의해 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 381 (MH⁺).

실시예 77

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(2-메톡시-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴

6-아이오도-4-(2-메톡시-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

THF 용매 시스템 중의 수소화칼륨, 2-메톡시-에탄올 및 4-클로로-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14c) 에서 출발하여, 실시예 28a 에 기재된 바와 유사한 절차에 의해 6-아이오도-4-(2-메톡시-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 355 (MH⁺).

6-포르밀-4-(2-메톡시-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

6-아이오도-4-(2-메톡시-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 77a), 일산화탄소, 트리에틸아민, 디페닐프로필포스핀, 팔라듐 (II) 아세테이트 및 트리헥실실란에서 출발하여, 실시예 28b 에 기재된 바와 유사한 절차에 의해 6-포르밀-4-(2-메톡시-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 257 (MH⁺).

c) 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(2-메톡시-에톡시)-퀴 놀린-3-카르보니트릴의 제조

6-포르밀-4-(2-메톡시-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 77b), 슈도티오히탄토인, 나트륨 아세테이트 및 아세트산에서 출발하여, 실시예 28c 에 기재된 바와 유사한 절차에 의해 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(2-메톡시-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 355 (MH⁺).

실시예 78

6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-퀴놀린-3-카르보니트릴

6-포르밀-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 76b), 2-시클로프로필아미노-티아졸-4-온 (실시예 37c), 나트륨 아세테이트 및 아세트산에서 출발하여, 실시예 28c 에 기재된 바와 유사한 절차에 의해 6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 421 (MH⁺).

실시예 79

4-부톡시-6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴

a) 4-부톡시-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

THF 용매 시스템 중의 수소화칼륨, 부탄올 및 4-클로로-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 14c) 에서 출발하여, 실시예 28a 에 기재된 바와 유사한 절차에 의해 4-부톡시-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 352 (MH⁺).

b) 4-부톡시-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

4-부톡시-6-아이오도-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 79a), 일산화탄소, 트리에틸아민, 디페닐프로필포스핀, 팔라듐 (II) 아세테이트 및 트리헥실실란에서 출발하여, 실시예 28b 에 기재된 바와 유사한 절차에 의해 4-부톡시-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 255 (MH⁺).

c) 4-부톡시-6-(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

4-부톡시-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 79b), 나트륨 아세테이트, 및 아세트산에서 출발하여, 실시예 41a 에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 4- 부톡시-6-(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 370 (MH⁺).

d) 4-부톡시-6-(2-메틸술파닐-4-옥소-4H-티아졸-5-일리덴메틸)-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

아세토니트릴 중의 DIEA (디이소프로필에틸아민), 1-부톡시-7-(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-나프탈렌-2-카르보니트릴 (실시예 79c) 및 요오도메탄에서 출발하여, 실시예 41b 에 기재된 바와 유사한 절차에 의해 4-부톡시-6-(2-메틸술파닐-4-옥소-4H-티아졸-5-일리덴메틸)-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 384 (MH⁺).

e) 4-부톡시-6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조

1-부톡시-7-(2-메틸술파닐-4-옥소-4H-트리아졸-5-일리덴메틸)-나프탈렌-2-카르보니트릴 (실시예 79d), 시클로프로필아민, 및 DIEA (디이소프로필에틸아민) 에서 출발하여, 실시예 41c 에 기재된 바와 유사한 절차에 의해 4-부톡시-6-[2-시클 로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 393 (MH⁺).

실시예 80

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-부톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴

4-부톡시-6-포르밀-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 79b), 슈도티오히탄토인, 나트륨 아세테이트 및 아세트산에서 출발하여, 실시예 28c 에 기재된 바와 유사한 절차에 의해 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-부톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 381 (MH⁺).

실시예 81

6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(2-메톡시-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴

6-포르밀-4-(2-메톡시-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴 (실시예 77b), 2-시클로프로필아미노- 티아졸-4-온 (실시예 37c), 나트륨 아세테이트 및 아세트산에서 출발하여, 실시예 28c 에 기재된 바와 유사한 절차에 의해 6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(2-메톡시-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS m/e 395 (MH⁺).

실시예 82

다수의 약리학적 분석에 의해 본 발명의 화합물의 약리학적 특성을 확인하였다. 이하의 예시된 약리학적 분석은 본 발명에 따른 화합물 및 그의 염을 이용하여 수행하였다. 본 발명의 화합물은 Cdk1/시클린 B 활성을 나타낸 바, Ki 값이 5.0 μM 미만이었다. 이는, 이러한 화합물이 모두 Cdk1/시클린 B 를 저해하는 데 활성이 있었음을 입증한다.

키나아제 분석

CDK1 활성의 저해를 측정하기 위해, FlashPlate^TM (NEN^TM-Life Science Products) 분석 또는 HTRF 분석을 수행하였다. 재조합 인간 시클린 CDK1/시클린 B 복합체를 이용하여, 상기 두 유형의 키나아제 분석을 수행하였다. 바큘로 바이러스 벡터 내의 GST-시클린B (GST-cycB) 및 Cdk1 cDNA 클론은 Baylor College of Medicine, Houston, TX 의 Dr. W. Harper 에 의해 제공되었다. High Five^TM 곤충 세포에서 단백질을 공동-발현 (co-express) 시키고, 앞서 기술한 바와 같이 글루타티온 Sepharose 수지 (Pharmacia, Piscataway, NJ) 상에서 상기 복합체를 정제하였다 (Harper, J. W. et al. Cell 1993, 75, 805-816). 6x-Histidine 표지화된 절단된 형태의 망막아세포종 (Rb) 단백질 (아미노산 386-928) 을 CDK1/시클린B 분석용 기질로서 사용하였다 (발현 플라스미드는 Department of Molecular Virology, Roche Research Centre, Welwyn Garden City, United Kingdom 의 Dr. Veronica Sullivan 에 의해 제공되었음). Rb 단백질은 CDK1 에 의한 인산화를 위한 천연 기질이다 (문헌 (Herwig and Strauss Eur. J. Biochem. Vol. 246 (1997) pp. 581-601) 및 본원에 인용된 참조문헌 참고). M15 E. coli 균주에서 62Kd 단백질의 발현은 IPTG 유도성 촉진제에 의해 제어되었다. 세포를 초음파 처리에 의해 용해시키고, pH 8.0 에서, 1 mM 이미다졸로 예비처리된 Ni-킬레이트화 한천 컬럼에 용해물을 결합시켜 정제를 수행하였다. 이어서, 수지를 점진적으로 감소되는 pH 완충제로 pH 6.0 이 될 때까지 수회 세정하고, 500 mM 이미다졸로 용출하였다. 용출된 단백질은 20 mM HEPES pH 7.5, 30% 글리세롤, 200 mM NaCl, 및 1 mM DTT 에 대해 투석되었다. 정제된 Rb 융합 단백질 스톡 (fusion protein stock) 을 단백질 농도에 대해 정량하고, 나누고, -70℃ 에서 보관하였다.

FlashPlate 키나아제 분석을 위해, 96-웰 FlashPlates 를 10 ㎍/ml 의 Rb 단 백질로, 웰 당 100 ㎕ 를 사용하여 코팅하였다. 플레이트를 진탕기 상에서 4℃ 에서 하룻밤 동안 또는 실온에서 3 시간 동안 항온배양하였다. 비특이적 인산화의 제어를 위해, 한줄의 웰을 100 ㎕/웰 코팅 완충액 (20 mM HEPES, 0.2 M NaCl) 으로 코팅하였다. 이어서, 플레이트를 세정 완충액 (포스페이트-완충 식염수 중 0.01% Tween 20) 으로 2 회 세정하였다. 시험될 화합물 ("시험 화합물") 을 웰에 5x 최종 농도로 첨가하였다. 40 ㎕ 반응 혼합물 (25 mM HEPES, 20 mM MgCl₂, 0.002% Tween 20, 2mM DTT, 1 μM ATP, 4 nM 33P-ATP), 및 상기 백그라운드 (background) 의 10 배 이상의 수 (count) 를 제공하기에 충분한 양의 효소를 즉시 첨가하여 반응을 개시하였다. 플레이트를 진탕기 상에서 실온에서 30 분간 항온배양하였다. 플레이트를 세정 완충액으로 4 회 세정하고, 밀봉하고, TopCount 신틸레이션 (scintillation) 계수기 (Packard Instrument Co., Downers Grove, IL) 로 계수하였다. 하기 식에 따라, CDK 활성 저해의 측정치인 Rb 인산화의 %저해를 구했다:

[식 중, "시험 화합물" 은 시험 복제의 분 당 평균 수를 지칭하며, "비특이적" 은 CDK1/시클린B 등을 첨가하지 않았을 때의 분 당 평균 수를 지칭하며, "총" 은 화합물을 첨가하지 않았을 때의 분 당 평균 수를 지칭한다.]

IC₅₀ 값은 기재된 시험 조건 하에서 방사성표지의 단백질-키나아제 유도 혼 입을 50% 감소시키는 시험 화합물의 농도이다. 저해 상수 Ki 의 값은 하기 식으로 계산된다: Ki = IC₅₀/(1 + [S]/Km) (식 중, [S] 는 ATP 농도이고, Km 은 미카엘리스 상수 (Michaelis constant) 임).

96-웰 폴리프로필렌 플레이트 (BD Biosciences, Bedford, MA) 에서 균질 시간 분리 형광 (The Homogeneous Time Resolved Fluorescence (HTRF)) 키나아제 분석을 수행하였다. 먼저, 시험 화합물을 DMSO 에 용해시킨 다음, DMSO 농도가 15% 인 키나아제 분석 완충제 1 (25 mM HEPES, pH 7.0, 8 mM MgCl₂, 1.5 mM DTT 및 162 μM ATP) 에 희석시켰다. CDK1/시클린 B 효소를 키나아제 분석 완충제 2 (25 mM HEPES, pH 7.0, 8 mM MgCl₂, 0.003% Tween 20, 0.045 % BSA, 1.5 mM DTT, 및 0.675 μM Rb 단백질) 에 희석시켰다. 키나아제 반응을 개시하기 위해, 분석 플레이트에서 화합물 용액 20 ㎕ 를, 각각 0.1 ㎍/mL 및 0.225 μM 에서의 CDK1/시클린 B 및 Rb 의 최종 농도를 갖는 CDK1/시클린 B 용액 40 ㎕ 과 혼합하고, 37℃ 에서 30 분간 항온배양하였다. 항-포스포-Rb (Ser 780) 항체 (Cell Signaling Technology, Beverly, MA) 15 ㎕ 를, 항체의 1:7692 희석액과 함께 첨가하였다. 37℃ 에서 25 분간 항온배양을 지속하고, 그 후, LANCE Eu-W₁₀₂₄ 표지화-래빗 IgG (1 nM, PerkinElmer, Wellesley, MA), 및 SureLight-Allophucocyanin 에 컨쥬게이션된 항-His 항체 (20 nM, PerkinElmer, Wellesley, MA) 를 웰에 첨가하였다. 항온배양을 37℃ 에서 추가로 40 분간 지속하였다. 항온 배양의 종료 시, 반응 혼합물 35 ㎕ 를 새로운 384-웰 블랙 폴리스티렌 플레이트 (Corning Incorporated, Corning, NY) 로 옮기고, 340 nm 의 여기 파장 및 665/615 nm 의 방출 파장에서 형광 플레이트 판독기로 판독하였다.

본 발명의 주제 물질인 화합물에 적용되는, CDK1/시클린 B 활성을 나타내는 Ki 값은 약 0.001 μM 내지 약 5.000 μM 의 범위이다. 일부 실시예에 대한 특정 데이터는 하기와 같다:

Claims

하기 화학식 I 의 화합물:

[식 중,

R₁ 은 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴옥시-저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록실 저급 알킬, -NH₂, -[CH₂CH₂O]_vR₈ 또는 R₂-(X)_n- 이고;

X 는 저급 알킬렌, 시클로알킬렌, 아릴 저급 알킬렌, 카르복시 저급 알킬렌, 히드록시 저급 알킬렌, 아미도 저급 알킬렌, 모노- 또는 디-할로 저급 알킬렌, 아미노 저급 알킬렌, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 저급 알킬렌 및 이미도 저급 알킬렌에서 선택되고;

R₂ 는
이고,
은 아릴 고리, 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 고리, 3 내지 5 개의 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으 로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리, 및 산소, 황 및 질소로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로 방향족 고리에서 선택되고;

R₅, R₆ 및 R₇ 은 히드록시, 저급 알킬 술폰, 히드록시-저급 알킬, 수소, 저급 알킬, 할로겐, 퍼플루오로 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디- 저급 알킬아미노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 치환기 R₅, R₆ 및 R₇ 중 두 개가 고리
상의 인접 탄소 원자 상에서 치환될 경우, 이들 두 치환기들은 그들의 인접한 부착 탄소 원자와 함께 아릴 고리, 3- 내지 6-원 시클로알킬 고리, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리, 또는 4- 내지 6-원 헤테로방향족 고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로시클로알킬 고리 및 헤테로방향족 고리는 산소, 질소 또는 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로 원자를 함유하고;

는 아릴 고리, 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 고리, 산소, 황 및 질소로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리, 또는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로방향족 고리에서 선택되고;

R₃ 은 시아노,
,
및
이고;

R₄ 는 -O(CH₂CH₂O)_y-R₁₀, 저급 알킬,
및 -R₁₂-R₁₄ 이고;

R₈, R₁₁, R₁₅, R₁₆, R₁₇, 및 R₁₈ 은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;

R₁₀ 은 저급 알킬이고;

R₁₂ 는 O 또는 S 이고;

R₁₄ 는 히드록시알킬, 저급 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 퍼플루오로알킬 및 보호된 히드록시알킬에서 선택되고;

x, n 및 k 는 0 내지 1 의 정수이고;

z 는 0 내지 3 의 정수이고;

y 는 1 내지 3 의 정수이고;

v 는 1 내지 6 의 정수이다]; 또는

R₂ 가 헤테로시클로알킬 고리 또는 헤테로방향족 고리 내에 황을 함유하는 술폰, 및 R₂ 가 헤테로시클로알킬 고리 또는 헤테로방향족 고리 내에 질소를 함유하는 화합물의 N-옥시드; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
제 1 항에 있어서, 하기 화학식 I-A 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

[식 중,

R₁' 은 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시, 아릴옥시-저급 알킬, -NH₂, 히드록실 저급 알킬, 또는 [CH₂CH₂O]_vR₈ 이고;

v, R₃, R₄ 및 R₈ 은 제 1 항에서 정의한 바와 같다].
제 2 항에 있어서, R₁' 이 저급 알콕시, 아릴옥시 저급 알킬, NH₂ 또는 히드록실 저급 알킬인 화합물.
제 2 항에 있어서, R₁' 이 -[CH₂CH₂O]_vR₈ 이고; R₈ 및 v 가 제 1 항에 주어진 의미를 갖는 화합물.
제 4 항에 있어서,

R₃ 이 시아노이고,

R₄ 가 -O(CH₂CH₂O)_y-R₁₀ 이고,

y 및 R₁₀ 이 제 1 항에 주어진 의미를 갖는 화합물.
제 2 항에 있어서, R₁' 이 수소, 시클로알킬 또는 저급 알킬인 화합물.
제 6 항에 있어서, R₃ 이 시아노인 화합물.
제 7 항에 있어서,

R₄ 가 -O(CH₂CH₂O)_y-R₁₀ 이고,

y 및 R₁₀ 이 제 1 항에 주어진 의미를 갖는 화합물.
제 7 항에 있어서,

상기 R₄ 가
이고,

상기 고리
는 헤테로시클로알킬 고리이고, k=1 인 화합물.
제 9 항에 있어서, 고리가 질소 또는 산소 원자를 단지 헤테로 원자로서만 함유하는 화합물.
제 3 항에 있어서, R₁' 이 저급 알킬인 화합물.
제 1 항에 있어서, 하기 화학식 I-B 의 화합물:

[식 중,

R" 은 R'₂-(X)_n- 이고;

X 는 저급 알킬렌, 시클로알킬렌, 아릴 저급 알킬렌, 카르복시 저급 알킬렌, 히드록시 저급 알킬렌, 아미도 저급 알킬렌, 모노- 또는 디-할로 저급 알킬렌, 아미노 저급 알킬렌, 모노- 또는 디-저급 알킬 아미노 저급 알킬렌 또는 이미도 저급 알킬렌에서 선택되고;

R₂' 은
이고;

는 아릴 고리, 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 고리, 3 내지 5 개의 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리, 산소, 황 및 질소로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리에서 선택되고;

R₅', R₆' 및 R₇' 은 독립적으로 히드록시, 저급 알킬 술폰, 히드록시 저급 알킬, 수소, 저급 알킬, 할로겐, 퍼플루오로 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노에서 선택되고;

n, R₃ 및 R₄ 는 제 1 항에서 정의한 바와 같다]; 또는

R₂' 이 헤테로 고리 또는 헤테로방향족 고리 내에 황 원자를 함유하는 술폰, 및 R₂' 이 헤테로시클로알킬 또는 헤테로방향족 고리 내에 질소 원자를 함유하는 화합물의 N-옥시드, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 12 항에 있어서, 아릴이 페닐인 화합물.
제 13 항에 있어서, n 이 0 인 화합물.
제 14 항에 있어서, R₂' 이 시클로알킬 고리인 화합물.
제 15 항에 있어서, 상기 시클로알킬 고리가 시클로프로필인 화합물.
제 16 항에 있어서,

R₃ 이 시아노이고,

R₄ 가 -O(CH₂CH₂O)_y-R₁₀ 또는
(식 중, k=1 임) 또는 -R₁₂-R₁₄ 이고;

R₁₀, R₁₂, R₁₄, R₁₇, R₁₈, 및 y 가 제 1 항에 주어진 의미를 갖는 화합물.
제 17 항에 있어서,

R₄ 가
이고,

고리
는 질소 또는 산소 원자를 단지 헤테로 원자로서만 함유하는 헤테로시클로알킬 고리이고, k=1 인 화합물.
제 13 항에 있어서, n 이 1 인 화합물.
제 19 항에 있어서, X 가 저급 알킬렌, 히드록시 저급 알킬렌, 시클로알킬렌, 및 모노- 또는 디-할로 저급 알킬렌에서 선택되는 화합물.
제 20 항에 있어서, X 가 시클로프로필렌인 화합물.
제 21 항에 있어서, R₂' 이 페닐인 화합물.
제 22 항에 있어서,

R₃ 이 시아노 또는
이고,

z=0 이고 R₁₁ 이 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화합물.
제 23 항에 있어서,

R₄ 가 -O(CH₂CH₂O)_y-R₁₀, 저급 알킬 및 시클로알킬, 또는 -R₁₂-R₁₄ 이고,

y, R₁₀, R₁₂ 및 R₁₄ 는 제 1 항에 주어진 의미를 갖는 화합물.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:

4-메톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르;

4-메톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르복실산;

4-에톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르;

4-메톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 및

4-에톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴.
제 22 항에 있어서,

R₄ 가 -O(CH₂CH₂O)_y-R₁₀ 또는 -R₁₂-R₁₄ 이고,

R₃ 이
이고,

x, y, R₁₀, R₁₂, R₁₄, R₁₅ 및 R₁₆ 이 제 1 항에 주어진 의미를 갖는 화합물.
제 1 항에 있어서, 하기인 화합물:

4-에톡시-6-[2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸아미노]-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-에톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-퀴놀린-3-카르보니트릴;

4-에톡시-6-[4-옥소-2-[(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴;

4-{6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-3-시아노-퀴놀린-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린-3-카르보니트릴;

4-{3-시아노-6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;

6-(2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-5-일리덴메틸)-4-(피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린-3-카르보니트릴;

4-메톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르복실산 아미드;

4-메톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르복실산 디메틸아미드; 및

4-메톡시-6-[4-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-4H-트리아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드.
제 20 항에 있어서, X 가 히드록실-저급 알킬렌인 화합물.
제 28 항에 있어서,

R₃ 이 시아노,
또는
이고,

R₄ 는 -O(CH₂CH₂O)_y-R₁₀ 또는 -R₁₂-R₁₄ 이고,

x, y, R₁₀, R₁₂, R₁₄, R₁₁, R₁₅ 및 R₁₆ 은 제 1 항에 주어진 의미를 갖는 화합물.
제 29 항에 있어서, R₂' 이 페닐, 퍼플루오로 저급 알킬 치환 페닐 또는 할로 치환 페닐인 화합물.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 하기의 군에서 선택되는 화합물:

6-[2-((R)-2-히드록시-1-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르;

6-[2-((R)-2-히드록시-1-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산;

4-에톡시-6-[2-((R)-2-히드록시-1-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴;

4-에톡시-6-[2-(2-히드록시-2-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-((R)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 아미드;

6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-tert-부틸아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-에톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴; 및

6-[2-((R)-2-히드록시-1-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메 틸]-4-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 아미드.
제 20 항에 있어서, X 가 저급 알킬렌인 화합물.
제 32 항에 있어서, R₂' 이 페닐, 할로페닐, 퍼플루오로 저급 알킬 페닐인 화합물.
제 33 항에 있어서,

R₃ 이 시아노,
또는
이고,

R₄ 는 -O(CH₂CH₂O)_y-R₁₀ 또는 -R₁₂-R₁₄ 이고,

x, y, z, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₄, R₁₅ 및 R₁₆ 은 제 1 항에 주어진 의미를 갖는 화합물.
제 33 항에 있어서,

R₃ 이
이고,

R₄ 는 -O(CH₂CH₂O)_y-R₁₀ 또는 -R₁₂-R₁₄ 이고,

k, y, R₁₀, R₁₂, R₁₄, R₁₇ 및 R₁₈ 은 제 1 항에 주어진 의미를 갖는 화합물.
제 35 항에 있어서,
가 질소 및 산소를 단지 헤테로원자로서만 함유하는 헤테로방향족 고리인 화합물.
제 32 항에 있어서,

R₂' 이
이고,

가 하나 또는 두개의 질소 원자를 단지 헤테로 원자로서만 함유하는 헤테로방향족 고리이고, R₅', R₆' 및 R₇' 이 제 1 항에 주어진 의미를 갖는 화합물.
제 37 항에 있어서,

R₃ 이 시아노,
또는
이고,

R₄ 가 -O(CH₂CH₂O)_y-R₁₀, 저급 알킬 및 시클로 저급 알킬 또는 -R₁₂-R₁₄ 이고,

x, y, z, R₁₀, R₁₂, R₁₄, R₁₅ 및 R₁₆ 은 제 1 항에서 주어진 의미를 갖는 화합물.
제 38 항에 있어서, 상기 헤테로방향족 고리가 하나 또는 두개의 질소 원자를 단지 헤테로 원자로서만 함유하는 화합물.
제 38 항에 있어서, 상기 헤테로방향족 고리가 황 및 질소 원자를 헤테로 원자로서 함유하는 화합물.
제 32 항에 있어서,

R₂' 가
이고,

상기 고리
가 헤테로시클로알킬 고리인 화합물.
제 41 항에 있어서,

R₃ 이 시아노,
또는
이고,

R₄ 가 -O(CH₂CH₂O)_y-R₁₀, 저급 알킬 및 시클로 저급 알킬, 또는 -R₁₂-R₁₄ 이고,

x, y, z, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₄, R₁₅ 및 R₁₆ 이 제 1 항에 주어진 의미를 갖는 화합물.
제 20 항에 있어서, X 가 모노 또는 디할로-저급 알킬렌인 화합물.
제 43 항에 있어서, R₂' 를 구성하는 고리
가 하나 또는 두개의 질소 원자를 단지 헤테로 원자로서만 함유하는 헤테로방향족 고리인 화합물.
제 44 항에 있어서,

R₃ 이 시아노,
또는
이고,

R₄ 가 -O(CH₂CH₂O)_y-R₁₀, 저급 알킬 및 시클로 저급 알킬, 또는 -R₁₂-R₁₄ 이고,

x, y, z, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₄, R₁₅, 및 R₁₆ 이 제 1 항에 주어진 의미를 갖는 화합물.
제 7 항에 있어서,

R₄ 가 -R₁₂-R₁₄ 이고,

여기서, R₁₂ 는 O 이고, R₁₄ 는 제 1 항에 주어진 의미를 갖는 화합물.
제 46 항에 있어서, R₁₄ 가 알킬인 화합물.
제 47 항에 있어서, 하기인 화합물:

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-에톡시]-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로폭시-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(1-에틸-프로폭시)-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소부톡시-퀴놀린-3-카 르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(2,2-디메틸-프로폭시)-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-부톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-에톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로폭시-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(1-에틸-프로폭시)-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소부톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(2,2-디메틸-프로폭시)-퀴놀린-3-카르보니트릴, 및

6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-퀴놀린-3-카르보니트릴.
제 7 항에 있어서,

R₄ 가 -R₁₂-R₁₄ 이고; 여기서,

R₁₂ 는 S 이고; R₁₄ 는 제 1 항에 주어진 의미를 갖는 화합물.
제 49 항에 있어서, R₁₄ 가 알킬인 화합물.
제 50 항에 있어서, 하기인 화합물:

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-tert-부틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로필술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로필술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴; 메탄술폰산과의 화합물;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-부틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-에틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-트리아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-메틸술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴 및

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소부틸술파닐-퀴놀린- 3-카르보니트릴.
제 7 항에 있어서, R₄ 가 알킬인 화합물.
제 52 항에 있어서, 하기인 화합물:

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소부틸-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-부틸-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-헥실-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-프로필-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-펜틸-퀴놀린-3-카르보니트릴; 및

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-메틸-퀴놀린-3-카르보니트릴.
제 7 항에 있어서,

R₄ 가
이고,

고리 R, R₁₂, R₁₇, R₁₈ 및 k 는 제 1 항에 주어진 의미를 갖는 화합물.
제 54 항에 있어서, k=0 인 화합물.
제 55 항에 있어서, 고리 R 이 시클로프로필인 화합물.
제 56 항에 있어서, 6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-시클로프로필-퀴놀린-3-카르보니트릴인 화합물.
제 1 항에 있어서, 하기인 화합물:

6-[2-(2,2-디플루오로-2-피리딘-2-일-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-에톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴;

4-에톡시-6-[4-옥소-2-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴;

4-에톡시-6-[2-(2-이미다졸-1-일-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴;

4-에톡시-6-[4-옥소-2-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메 틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴;

4-에톡시-6-[4-옥소-2-[(피리미딘-2-일메틸)-아미노]-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴;

4-에톡시-6-[4-옥소-2-[(피라진-2-일메틸)-아미노]-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴;

2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-5-[1-[4-메톡시-3-(5-메틸-옥사졸-2-일)-퀴놀린-6-일]-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온;

4-에톡시-6-[2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴; 및

4-에톡시-6-[4-옥소-2-[(티아졸-2-일메틸)-아미노]-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴.
제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:

4-에톡시-6-[2-((S)-2-히드록시-2-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴;

4-에톡시-6-[2-(R)-2-히드록시-2-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-(R)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로폭시-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-(R)-2-히드록시-1-페닐-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메 틸]-4-이소프로폭시-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-(2,3-디히드록시-프로필아미노)-4-옥소-4H-트리아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로필술파닐-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(3-히드록시-프로필술파닐)-퀴놀린-3-카르보니트릴; 및

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필술파닐]-퀴놀린-3-카르보니트릴.
제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:

4-이소프로폭시-6-[4-옥소-2-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로폭시-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-히드라지노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-이소프로폭시-퀴놀린-3-카르보니트릴;

2-아미노-5-[1-(3-메탄술포닐-4-페닐-퀴놀린-6-일)-메트-(Z)-일리덴]-티아졸 -4-온;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-페닐-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-피리딘-3-일-퀴놀린-3-카르보니트릴; 트리플루오로-아세트산과의 화합물;

2-시클로프로필아미노-5-[1-(4-에톡시-3-메탄술포닐-퀴놀린-6-일)-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온;

2-아미노-5-[1-(4-에톡시-3-메탄술포닐-퀴놀린-6-일)-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-퀴놀린-3-카르보니트릴;

6-[2-아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(2-메톡시-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴;

4-부톡시-6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-퀴놀린-3-카르보니트릴; 및

6-[2-시클로프로필아미노-4-옥소-4H-티아졸-(5Z)-일리덴메틸]-4-(2-메톡시-에톡시)-퀴놀린-3-카르보니트릴.
제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물의 제조 방법에 있어서,

a) 하기 화학식 II 의 화합물:

을 하기 화학식 III-A 의 화합물:

과 반응시켜, 하기 화학식 IV 의 화합물:

을 수득하는 것, 및

b) 상기 화학식 IV 의 화합물을 추가로 하기 화학식 V 의 화합물:

과 반응시키는 것, 및

c) 상기 화학식 V 의 화합물을 추가로 하기 화학식 VI 의 화합물:

R₁-NH₂ (VI)

(여기서, R₁, R₃ 및 R₄ 는 제 1 항에 주어진 의미를 가짐)

의 존재 하에 반응시켜, 각각의 화학식 I 의 화합물을 수득하는 것,

d) 필요시, 상기 단계 c) 에서 수득된 각각의 화학식 I 의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있는 것에 의한 방법.
제 1 항에 따른 하나 이상의 화학식 I 의 화합물을 약학적으로 허용가능한 보조제와 함께 함유하는 약학 조성물.
제 62 항에 있어서, 암의 치료 또는 제어를 위한 약학 조성물.
제 62 항에 있어서, 고형 종양의 치료 또는 제어를 위한 약학 조성물.
암의 치료 또는 제어에 있어서의, 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물의 용도.
고형 종양의 치료 또는 제어에 있어서의, 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물의 용도.
암의 치료 또는 제어용 약제의 제조에 있어서의, 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물의 용도.
고형 종양의 치료 또는 제어용 약제의 제조에 있어서의, 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물의 용도.
전술한 바와 같은 본 발명.