CN109134376B - 一种3-三氟乙酰基吲唑衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，公开了一种3‑三氟乙酰基吲唑衍生物的合成方法。将2,6‑二氯‑4‑三氟甲基苯胺与水、乙醇、四氟硼酸水溶液搅拌反应，再滴加亚硝酸盐水溶液反应，得2,6‑二氯‑4‑三氟甲基苯基重氮四氟硼酸盐；然后与3‑苯基‑1,1,1,‑三氟丙酮在碱和溶剂条件下反应得到3‑[2‑(2,6‑二氯‑4‑三氟甲基苯基)腙]‑1,1,1‑三氟甲基‑3‑苯基丙‑2‑酮；最后在氧化剂和溶剂条件下反应，得到具有式I所示结构的3‑三氟乙酰基吲唑衍生物。本发明方法首次实现了抗体外寄生虫功能分子3‑三氟乙酰基吲唑衍生物I的合成，具有操作简单、安全，反应条件温和的优点，具有良好的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3-三氟乙酰基吲唑衍生物的合成方法。
背景技术
具有式I结构的3-三氟乙酰基吲唑衍生物是一种被证实具有抗体外寄生虫功能的化合物(N.Gauvry,J.Fruechtel,W.Schorderet,B.Sandra,J.A.Bouvier,A.-G.S.Novatis,WO 2008074757,2008)。但是其合成方法却未被报道。
因此，发展高效合成3-三氟乙酰基吲唑衍生物I的方法目前仍是一个挑战性的研究课题。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种3-三氟乙酰基吲唑衍生物的合成方法。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种3-三氟乙酰基吲唑衍生物的合成方法，所述3-三氟乙酰基吲唑衍生物具有式I所示的结构：
所述合成方法包括如下步骤：
(1)在反应器中，加入2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺、水、乙醇、四氟硼酸水溶液，在0～40℃下搅拌反应0.1～2h，冷却至0～10℃，滴加亚硝酸盐水溶液，在0～10℃下继续搅拌0.5～5h，析出白色沉淀，过滤，洗涤，干燥，得2,6-二氯-4-三氟甲基苯基重氮四氟硼酸盐；
(2)在反应器中，加入2,6-二氯-4-三氟甲基苯基重氮四氟硼酸盐、3-苯基-1,1,1,-三氟丙酮、碱和溶剂，在0～70℃下搅拌反应0.05～24h，反应结束后冷却至室温，加入水，有机溶剂萃取反应液，蒸发除去溶剂得粗产物，经柱层析提纯得到3-[2-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)腙]-1,1,1-三氟甲基-3-苯基丙-2-酮；
(3)在反应器中，加入3-[2-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)腙]-1,1,1-三氟甲基-3-苯基丙-2-酮、氧化剂和溶剂，在0～70℃下搅拌反应0.05～24h，反应结束后冷却至室温，加入水，有机溶剂萃取反应液，蒸发除去溶剂得粗产物，经柱层析提纯得到具有式I所示结构的3-三氟乙酰基吲唑衍生物。
步骤(1)中所述亚硝酸盐优选为亚硝酸钠、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸钾、亚硝酸银中的至少一种。
步骤(1)中所述2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺与亚硝酸盐的摩尔比优选为1:(1～1.5)。
步骤(2)中所述2,6-二氯-4-三氟甲基苯基重氮四氟硼酸盐与3-苯基-1,1,1,-三氟丙酮的摩尔比优选为1:(1～3)。
步骤(2)中所述碱优选为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、甲醇钠、乙酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺和三乙烯二胺中的至少一种；碱的加入量与2,6-二氯-4-三氟甲基苯基重氮四氟硼酸盐的摩尔比为(1～4):1。
步骤(2)中所述的溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、甲苯、苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、水、三氟乙醇、六氟异丙醇中的一种或两种以上的混合。
步骤(2)中所述有机溶剂萃取优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚中的一种或两种以上的混合溶剂进行萃取。
步骤(2)中所述的柱层析提纯是指以体积比为(2～100):1的石油醚:乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱液的柱层析提纯。
步骤(3)中所述3-[2-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)腙]-1,1,1-三氟甲基-3-苯基丙-2-酮与氧化剂的摩尔比优选为1:(1～3)。
步骤(3)中所述氧化剂优选为醋酸碘苯、[双(三氟乙酰氧基)碘]苯、苯醌、二氯二氰基对苯醌中的至少一种。
步骤(3)中所述溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、甲苯、苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、水、三氟乙醇、六氟异丙醇中的一种或两种以上的混合。
步骤(3)中所述有机溶剂萃取优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚中的一种或两种以上的混合溶剂进行萃取。
步骤(3)中所述的柱层析提纯是指以体积比为(2～100):1的石油醚:乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱液的柱层析提纯。
本发明的合成方法所涉及的反应方程式如下式所示：
本发明的合成方法具有如下优点及有益效果：
(1)本发明的合成方法首次实现了抗体外寄生虫功能分子3-三氟乙酰基吲唑衍生物I的合成；
(2)本发明的合成方法可以放大至克级规模生产，且操作简单、安全，反应条件温和，具有良好的工业应用前景。
附图说明
图1是实施例13～19所得产物的氢谱图；
图2是实施例13～19所得产物的碳谱图；
图3是实施例13～19所得产物的氟谱图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
在25毫升反应器中，加入10毫摩尔2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺、3毫升水、2毫升乙醇、3毫升四氟硼酸水溶液(48％，w/w)，在25℃下，搅拌反应0.5小时，冷至0℃，滴加11毫摩尔亚硝酸钠与2毫升水的混合溶液，在0℃下继续搅拌1小时，析出白色沉淀，低温过滤，依次用5毫升冰水、5毫升乙酸乙酯洗涤滤饼，室温干燥，得2,6-二氯-4-三氟甲基苯基重氮四氟硼酸盐，收率80％。
实施例2
在25毫升反应器中，加入10毫摩尔2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺、3毫升水、2毫升乙醇、3毫升四氟硼酸水溶液(48％，w/w)，在0℃下，搅拌反应0.5小时，冷至0℃，滴加11毫摩尔亚硝酸钠与2毫升水的混合溶液，在0℃下继续搅拌1小时，析出白色沉淀，低温过滤，依次用5毫升冰水、5毫升乙酸乙酯洗涤滤饼，室温干燥，得2,6-二氯-4-三氟甲基苯基重氮四氟硼酸盐，收率50％。
实施例3
在25毫升反应器中，加入10毫摩尔2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺、3毫升水、2毫升乙醇、3毫升四氟硼酸水溶液(48％，w/w)，在25℃下，搅拌反应0.5小时，冷至0℃，滴加20毫摩尔亚硝酸钾与2毫升水的混合溶液，在0℃下继续搅拌1小时，析出白色沉淀，低温过滤，依次用5毫升冰水、5毫升乙酸乙酯洗涤滤饼，室温干燥，得2,6-二氯-4-三氟甲基苯基重氮四氟硼酸盐，收率74％。
实施例4
在25毫升反应器中，加入10毫摩尔2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺、3毫升水、2毫升乙醇、3毫升四氟硼酸水溶液(48％，w/w)，在25℃下，搅拌反应0.5小时，冷至0℃，滴加11毫摩尔亚硝酸叔丁酯与2毫升水的混合溶液，在0℃下继续搅拌1小时，析出白色沉淀，低温过滤，依次用5毫升冰水、5毫升乙酸乙酯洗涤滤饼，室温干燥，得2,6-二氯-4-三氟甲基苯基重氮四氟硼酸盐，收率66％。
实施例5
在25毫升反应瓶中，加入0.3毫摩尔3-苯基-1,1,1,-三氟丙酮、2毫升乙腈，冷至0℃，依次加入0.3毫摩尔三乙烯二胺、0.2毫摩尔2,6-二氯-4-三氟甲基苯基重氮四氟硼酸盐，在25℃下，搅拌反应0.5小时，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，得产物，产率为80％。
实施例6
在25毫升反应瓶中，加入0.3毫摩尔3-苯基-1,1,1,-三氟丙酮、2毫升乙腈，冷至0℃，依次加入0.3毫摩尔碳酸铯、0.2毫摩尔2,6-二氯-4-三氟甲基苯基重氮四氟硼酸盐，在25℃下，搅拌反应0.5小时，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，得产物，产率为60％。
实施例7
在25毫升反应瓶中，加入0.3毫摩尔3-苯基-1,1,1,-三氟丙酮、2毫升乙腈，冷至0℃，依次加入0.3毫摩尔碳酸钾、0.2毫摩尔2,6-二氯-4-三氟甲基苯基重氮四氟硼酸盐，在25℃下，搅拌反应0.5小时，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，得产物，产率为47％。
实施例8
在25毫升反应瓶中，加入0.3毫摩尔3-苯基-1,1,1,-三氟丙酮、2毫升甲苯，冷至0℃，依次加入0.3毫摩尔碳酸钾、0.2毫摩尔2,6-二氯-4-三氟甲基苯基重氮四氟硼酸盐，在25℃下，搅拌反应0.5小时，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，得产物，产率为13％。
实施例9
在25毫升反应瓶中，加入0.3毫摩尔3-苯基-1,1,1,-三氟丙酮、2毫升二甲基亚砜，冷至0℃，依次加入0.3毫摩尔碳酸钾、0.2毫摩尔2,6-二氯-4-三氟甲基苯基重氮四氟硼酸盐，在25℃下，搅拌反应0.5小时，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，得产物，产率为75％。
实施例10
在25毫升反应瓶中，加入0.3毫摩尔3-苯基-1,1,1,-三氟丙酮、2毫升二甲基亚砜，冷至0℃，依次加入0.3毫摩尔碳酸钾、0.2毫摩尔2,6-二氯-4-三氟甲基苯基重氮四氟硼酸盐，在25℃下，搅拌反应24小时，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，得产物，产率为77％。
实施例11
在25毫升反应瓶中，加入0.3毫摩尔3-苯基-1,1,1,-三氟丙酮、2毫升二甲基甲酰胺，冷至0℃，依次加入0.3毫摩尔碳酸钾、0.2毫摩尔2,6-二氯-4-三氟甲基苯基重氮四氟硼酸盐，在70℃下，搅拌反应0.05小时，冷至室温，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，得产物，产率为74％。
实施例12
在250毫升反应器中，加入10毫摩尔3-苯基-1,1,1,-三氟丙酮、50毫升乙腈，冷至0℃，依次分批加入10毫摩尔三乙烯二胺、5毫摩尔2,6-二氯-4-三氟甲基苯基重氮四氟硼酸盐，在25℃下，搅拌反应0.5小时，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸除去溶剂得粗产物，经柱层析提纯得到3-[2-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)腙]-1,1,1-三氟甲基-3-苯基丙-2-酮，收率73％。
实施例5～12所得产物结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),7.57-7.64(m,5H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.6(q,2JF-C＝34.3Hz),141.5,137.7,130.9,130.0,128.8,127.6(q,2JF-C＝34.3Hz),126.6(q,3JF-C＝3.8Hz),126.6,126.2,122.5(q,1JF-C＝271.0Hz),116.9(q,1JF-C＝289.2Hz)；
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.7(s,3F),-70.8(s,3F)；
IR(KBr):3292,1708,1551,1316,1123cm-1；
HRMS(ESI,m/z):[M+Na]+Calcd.for C16H8Cl2F6N2O+Na,450.9810；found,450.9816。
根据以上数据推断实施例5～12所得产物的结构如下式所示：
实施例13
在25毫升反应器中，加入0.3毫摩尔3-[2-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)腙]-1,1,1-三氟甲基-3-苯基丙-2-酮、2毫升六氟异丙醇，加入0.45毫摩尔[双(三氟乙酰氧基)碘]苯，在25℃下，搅拌反应12小时，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸除去溶剂得粗产物，经柱层析提纯得到目标产物3-三氟乙酰基吲唑衍生物I，收率70％。
实施例14
在25毫升反应器中，加入0.3毫摩尔3-[2-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)腙]-1,1,1-三氟甲基-3-苯基丙-2-酮、2毫升甲苯，加入0.45毫摩尔[双(三氟乙酰氧基)碘]苯，在25℃下，搅拌反应12小时，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸除去溶剂得粗产物，经柱层析提纯得到目标产物3-三氟乙酰基吲唑衍生物I，收率2％。
实施例15
在25毫升反应器中，加入0.3毫摩尔3-[2-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)腙]-1,1,1-三氟甲基-3-苯基丙-2-酮、2毫升二甲基亚砜，加入0.45毫摩尔[双(三氟乙酰氧基)碘]苯，在70℃下，搅拌反应12小时，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸除去溶剂得粗产物，经柱层析提纯得到目标产物3-三氟乙酰基吲唑衍生物I，收率5％。
实施例16
在25毫升反应器中，加入0.3毫摩尔3-[2-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)腙]-1,1,1-三氟甲基-3-苯基丙-2-酮、2毫升三氟乙醇，加入0.45毫摩尔醋酸碘苯，在25℃下，搅拌反应12小时，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸除去溶剂得粗产物，经柱层析提纯得到目标产物3-三氟乙酰基吲唑衍生物I，收率33％。
实施例17
在25毫升反应器中，加入0.3毫摩尔3-[2-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)腙]-1,1,1-三氟甲基-3-苯基丙-2-酮、2毫升六氟异丙醇，加入0.45毫摩尔苯醌，在0℃下，搅拌反应12小时，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸除去溶剂得粗产物，经柱层析提纯得到目标产物3-三氟乙酰基吲唑衍生物I，收率11％。
实施例18
在25毫升反应器中，加入0.3毫摩尔3-[2-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)腙]-1,1,1-三氟甲基-3-苯基丙-2-酮、2毫升六氟异丙醇，加入0.9毫摩尔[双(三氟乙酰氧基)碘]苯，在25℃下，搅拌反应24小时，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸除去溶剂得粗产物，经柱层析提纯得到目标产物3-三氟乙酰基吲唑衍生物I，收率71％。
实施例19
在100毫升反应器中，加入3毫摩尔3-[2-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)腙]-1,1,1-三氟甲基-3-苯基丙-2-酮、20毫升六氟异丙醇，分批加入4.5毫摩尔[双(三氟乙酰氧基)碘]苯，在25℃下，搅拌反应12小时，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸除去溶剂得粗产物，经柱层析提纯得到目标产物3-三氟乙酰基吲唑衍生物I，收率63％。
实施例13～19所得产物的氢谱图、碳谱图和氟谱图分别如图1、图2和图3所示，结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.85(s,2H),7.50-7.59(m,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.1(q,2JF-C＝36.8Hz),141.2,139.5,136.8,136.3,134.2(q,2JF-C＝33.3Hz),129.1,126.3(q,3JF-C＝3.7Hz),125.6,123.9,122.5,122.1(q,1JF-C＝272.0Hz),116.3(q,1JF-C＝288.4Hz),110.2；
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.3(s,3F),-73.2(s,3F)；
IR(KBr):2933,1714,1588,1393,1299,1176cm-1；
HRMS(ESI,m/z):[M+H]+Calcd.for C16H6 Cl2F6N2O+H,426.9834；found,426.9829。
根据以上数据推断实施例13～19所得产物的结构如下式I所示：
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种3-三氟乙酰基吲唑衍生物的合成方法，所述3-三氟乙酰基吲唑衍生物具有式I所示的结构：
其特征在于所述合成方法包括如下步骤：
(1)在反应器中，加入2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺、水、乙醇、四氟硼酸水溶液，在0～40℃下搅拌反应0.1～2h，冷却至0～10℃，滴加亚硝酸盐水溶液，在0～10℃下继续搅拌0.5～5h，析出白色沉淀，过滤，洗涤，干燥，得2,6-二氯-4-三氟甲基苯基重氮四氟硼酸盐；
(2)在反应器中，加入2,6-二氯-4-三氟甲基苯基重氮四氟硼酸盐、3-苯基-1,1,1,-三氟丙酮、碱和溶剂，在0～70℃下搅拌反应0.05～24h，反应结束后冷却至室温，加入水，有机溶剂萃取反应液，蒸发除去溶剂得粗产物，经柱层析提纯得到3-[2-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)腙]-1,1,1-三氟甲基-3-苯基丙-2-酮；
(3)在反应器中，加入3-[2-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)腙]-1,1,1-三氟甲基-3-苯基丙-2-酮、六氟异丙醇和[双(三氟乙酰氧基)碘]苯，在0～70℃下搅拌反应0.05～24h，反应结束后冷却至室温，加入水，有机溶剂萃取反应液，蒸发除去溶剂得粗产物，经柱层析提纯得到具有式I所示结构的3-三氟乙酰基吲唑衍生物。
2.根据权利要求1所述的一种3-三氟乙酰基吲唑衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述亚硝酸盐为亚硝酸钠、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸钾、亚硝酸银中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的一种3-三氟乙酰基吲唑衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺与亚硝酸盐的摩尔比为1:(1～1.5)。
4.根据权利要求1所述的一种3-三氟乙酰基吲唑衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述2,6-二氯-4-三氟甲基苯基重氮四氟硼酸盐与3-苯基-1,1,1,-三氟丙酮的摩尔比为1:(1～3)。
5.根据权利要求1所述的一种3-三氟乙酰基吲唑衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、甲醇钠、乙酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺和三乙烯二胺中的至少一种；碱的加入量与2,6-二氯-4-三氟甲基苯基重氮四氟硼酸盐的摩尔比为(1～4):1。
6.根据权利要求1所述的一种3-三氟乙酰基吲唑衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、甲苯、苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、水、三氟乙醇、六氟异丙醇中的一种或两种以上的混合。
7.根据权利要求1所述的一种3-三氟乙酰基吲唑衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(2)和步骤(3)中所述有机溶剂萃取为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚中的一种或两种以上的混合溶剂进行萃取。
8.根据权利要求1所述的一种3-三氟乙酰基吲唑衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(2)和步骤(3)中所述的柱层析提纯是指以体积比为(2～100):1的石油醚:乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱液的柱层析提纯。
9.根据权利要求1所述的一种3-三氟乙酰基吲唑衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述3-[2-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)腙]-1,1,1-三氟甲基-3-苯基丙-2-酮与氧化剂的摩尔比为1:(1～3)。
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