EA046117B1 - Гетероконденсированные соединения пиридона и их применение в качестве ингибиторов идг - Google Patents
Гетероконденсированные соединения пиридона и их применение в качестве ингибиторов идг Download PDFInfo
- Publication number
- EA046117B1 EA046117B1 EA202092767 EA046117B1 EA 046117 B1 EA046117 B1 EA 046117B1 EA 202092767 EA202092767 EA 202092767 EA 046117 B1 EA046117 B1 EA 046117B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- ethyl
- amino
- pyrimidin
- pyrido
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 13
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 548
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 540
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 521
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 351
- -1 2-oxoquinolin-3-yl Chemical group 0.000 claims description 248
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 232
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 90
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 71
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 57
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 49
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 49
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 43
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 42
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 35
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CN=C21 UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 25
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 23
- WDHAAJIGSXNPFO-UHFFFAOYSA-N 8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N1=CN=C2NC(=O)C=CC2=C1 WDHAAJIGSXNPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 102000012011 Isocitrate Dehydrogenase Human genes 0.000 claims description 19
- 108010075869 Isocitrate Dehydrogenase Proteins 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 14
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 14
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 12
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WLPATYNQCGVFFH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 WLPATYNQCGVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RNOVGJWJVRESAA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenol Chemical group OC1=CC=C(F)C=C1C(F)(F)F RNOVGJWJVRESAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 7
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 7
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyglutaric acid Chemical compound OC(=O)C(O)CCC(O)=O HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- HMHIHOBDVDKWKA-IBGZPJMESA-N 1-ethyl-7-[[(1S)-1-[4-[(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC1=NC=C2C=CC(N(C2=C1)CC)=O HMHIHOBDVDKWKA-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZIEWSZYVEDTXGH-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NC=N1 ZIEWSZYVEDTXGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- PMFGZOFCXSOZCV-FIPFOOKPSA-N phenyl 4-[(1S)-1-[4-[(1S)-1-[(1-ethyl-2-oxo-1,6-naphthyridin-7-yl)amino]ethyl]phenyl]propyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)OC(=O)N1CCN(CC1)[C@@H](CC)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC1=NC=C2C=CC(N(C2=C1)CC)=O PMFGZOFCXSOZCV-FIPFOOKPSA-N 0.000 claims description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- QULOGTNRSSZIDT-QHELBMECSA-N 1-ethyl-7-[[(1S)-1-[4-[1-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)propyl]phenyl]ethyl]amino]-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)C(CC)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC1=NC=C2C=CC(N(C2=C1)CC)=O QULOGTNRSSZIDT-QHELBMECSA-N 0.000 claims description 3
- VYDHGSOISVAWSH-OFVILXPXSA-N 1-propan-2-yl-7-[[(1S)-1-[4-[(1S)-1-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)propyl]phenyl]ethyl]amino]-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)[C@@H](CC)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC1=NC=C2C=CC(N(C2=C1)C(C)C)=O VYDHGSOISVAWSH-OFVILXPXSA-N 0.000 claims description 3
- NJCHWPLRNSFVHU-IRXDYDNUSA-N 2-[[(1S)-1-[4-(2-fluoropyridin-4-yl)phenyl]ethyl]amino]-8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1=NC=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)[C@@H](C)C(C)C NJCHWPLRNSFVHU-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 3
- GMANRFXXBJJVSP-HOTGVXAUSA-N 2-[[(1S)-1-[5-(2-fluoropyridin-4-yl)pyridin-2-yl]ethyl]amino]-8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1=NC=CC(=C1)C=1C=NC(=CC=1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)[C@@H](C)C(C)C GMANRFXXBJJVSP-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 7-[4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)phenyl]-n-[[(2s)-morpholin-2-yl]methyl]pyrido[3,4-b]pyrazin-5-amine Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCC1C1=CC=C(C=2N=C(NC[C@H]3OCCNC3)C3=NC=CN=C3C=2)C=C1 NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- FVLHKXXCJTUMID-ROUUACIJSA-N 8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-2-[[(1S)-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC([C@H](C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)N1CCOCC1)=O)C FVLHKXXCJTUMID-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 3
- RMUXDJNLRVYHNP-ROUUACIJSA-N 8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-2-[[(1S)-1-(4-piperazin-1-ylphenyl)ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC([C@H](C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)N1CCNCC1)=O)C RMUXDJNLRVYHNP-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 claims description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BVSJOOVSZKKGPK-GOTSBHOMSA-N benzyl 4-[2-fluoro-4-[(1S)-1-[[8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)[C@@H](C)C(C)C)N1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BVSJOOVSZKKGPK-GOTSBHOMSA-N 0.000 claims description 3
- JLBNADOSJYHTOG-ZEQRLZLVSA-N benzyl 4-[4-[(1S)-1-[[8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)[C@@H](C)C(C)C JLBNADOSJYHTOG-ZEQRLZLVSA-N 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 claims description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 claims description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 claims description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 claims description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 claims description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 claims description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 claims description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 claims description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 claims description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 claims description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 claims description 2
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 claims description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 claims description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 claims description 2
- OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N (5S)-5-[[[5-[2-chloro-3-[2-chloro-3-[6-methoxy-5-[[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methylamino]methyl]pyrazin-2-yl]phenyl]phenyl]-3-methoxypyrazin-2-yl]methylamino]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1(=C(N=C(C2=C(C(C3=CC=CC(=C3Cl)C3=NC(OC)=C(N=C3)CNC[C@H]3NC(=O)CC3)=CC=C2)Cl)C=N1)OC)CNC[C@H]1NC(=O)CC1 OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 2
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 claims description 2
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 claims description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 claims description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 claims description 2
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKKQMRUBCIOWFM-LBPRGKRZSA-N 2-[[(1S)-1-cyclohexylethyl]amino]-8-ethylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1(CCCCC1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC FKKQMRUBCIOWFM-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 claims description 2
- PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-5-(5-iodo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]propane-1,3-diol Chemical compound C1=C(I)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(NC(CO)CO)N=C1N PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 claims description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 claims description 2
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 claims description 2
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 claims description 2
- GVCLNACSYKYUHP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-7-(2-hydroxyethoxymethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbothioamide Chemical compound C1=NC(N)=C2C(C(=S)N)=CN(COCCO)C2=N1 GVCLNACSYKYUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 claims description 2
- IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-phenylethylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JHYUPLVDNHGDSK-IBGZPJMESA-N 7-[[(1S)-1-[4-[(3,3-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-1-(2,2-dimethylpropyl)-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound FC1(CN(CCC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC1=NC=C2C=CC(N(C2=C1)CC(C)(C)C)=O)F JHYUPLVDNHGDSK-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 claims description 2
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 claims description 2
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 claims description 2
- LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N N-[2-[(3S,4R)-3-fluoro-4-methoxypiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-8-[(2R,3S)-2-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)azetidin-1-yl]-5-propan-2-ylisoquinolin-3-amine Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@H]1OC)C1=NC=CC(=N1)NC=1N=CC2=C(C=CC(=C2C=1)C(C)C)N1[C@@H]([C@H](C1)CS(=O)(=O)C)C LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N 0.000 claims description 2
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 claims description 2
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 claims description 2
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 claims description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048218 Xeroderma Diseases 0.000 claims description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 claims description 2
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 claims description 2
- DRBWRJPFNOBNIO-KOLCDFICSA-N [(2r)-1-[(2r)-2-(pyridine-4-carbonylamino)propanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound N([C@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)B(O)O)C(=O)C1=CC=NC=C1 DRBWRJPFNOBNIO-KOLCDFICSA-N 0.000 claims description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 claims description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 2
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 claims description 2
- 206010002449 angioimmunoblastic T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 claims description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 claims description 2
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 101150047356 dec-1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 claims description 2
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 claims description 2
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ADTGZIJRMJKELC-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NCCO ADTGZIJRMJKELC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-4-(1h-pyrazol-4-yl)phenyl]-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxamide Chemical compound C1C2=CC(OC)=CC=C2OCC1C(=O)NC(C(=C1)O)=CC=C1C=1C=NNC=1 IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CJPFISJYOXOCSY-UHFFFAOYSA-N n-[3-(1-hydroxyethyl)phenyl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(O)C1=CC=CC(NC(=O)C(C)(C)C)=C1 CJPFISJYOXOCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitroaniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(NCC=2C=CC=CC=2)=C1 LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 claims description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JAMNHZBIQDNHMM-UHFFFAOYSA-N pivalonitrile Chemical compound CC(C)(C)C#N JAMNHZBIQDNHMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- SHHHRQFHCPINIB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC=CC1 SHHHRQFHCPINIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- CGWZJDGFRJTMON-HNNXBMFYSA-N 2,2-dimethyl-3-[2-[[(1S)-1-naphthalen-2-ylethyl]amino]-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-8-yl]propanoic acid Chemical compound CC(C(=O)O)(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)=O)C CGWZJDGFRJTMON-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 2
- JJPCUSXOPNHNOK-OALUTQOASA-N 2-[4-[(1S)-1-[[8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]phenyl]benzonitrile Chemical compound CC([C@H](C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)C=1C(=CC=CC=1)C#N)=O)C JJPCUSXOPNHNOK-OALUTQOASA-N 0.000 claims 2
- ZPVFRIGFMQNKEO-IBGZPJMESA-N 2-[[(1S)-1-[4-(azepan-1-ylmethyl)phenyl]ethyl]amino]-8-propylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N1(CCCCCC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CCC ZPVFRIGFMQNKEO-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 2
- IISYALKIYOFAFC-AWEZNQCLSA-N 2-[[(1S)-1-[4-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]-8-(2-methylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound OCC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)C IISYALKIYOFAFC-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims 2
- DYXNNRVCXBMVCP-HNNXBMFYSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-8-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1(CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(F)(F)F)F DYXNNRVCXBMVCP-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 2
- PNOLXVBIWQCEDP-KRWDZBQOSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-8-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1(CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)(C)O)F PNOLXVBIWQCEDP-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 2
- VKDOBYOKIPJWOZ-SVQMELKDSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-8-[2-(hydroxymethyl)-2-methylpentyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1(CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(CCC)(C)CO)F VKDOBYOKIPJWOZ-SVQMELKDSA-N 0.000 claims 2
- QOVXRHGVXGMMSV-HNNXBMFYSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-8-[3,3,3-trifluoro-2-(trifluoromethyl)propyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1(CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C(F)(F)F)C(F)(F)F)F QOVXRHGVXGMMSV-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 2
- OMVPVVOYKLPDHP-MHORFTMASA-N 2-[[(1S)-1-[4-[[(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]methyl]phenyl]ethyl]amino]-8-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)C)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)[C@H](C(F)(F)F)C OMVPVVOYKLPDHP-MHORFTMASA-N 0.000 claims 2
- RMEFBYUXWAQUSE-RDGPPVDQSA-N 8-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-2-[[(1S)-1-[4-[[(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]methyl]-3-fluorophenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1(CC1)[C@H](C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC(=C(C=C1)CN1C[C@H](O[C@H](C1)C)C)F)=O RMEFBYUXWAQUSE-RDGPPVDQSA-N 0.000 claims 2
- AFYZGBAIJNDOET-PMACEKPBSA-N 8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-2-[[(1S)-1-[4-(1-prop-2-enoyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCC(=CC1)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)[C@@H](C)C(C)C AFYZGBAIJNDOET-PMACEKPBSA-N 0.000 claims 2
- YGKIKVGBNDSXDV-KRWDZBQOSA-N 8-[2,3-difluoro-2-(fluoromethyl)propyl]-2-[[(1S)-1-[4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)CN1CCC(CC1)(F)F)=O)(CF)CF YGKIKVGBNDSXDV-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims 2
- JQKPRZBEPLAOHG-KRWDZBQOSA-N N-(4,4-difluorocyclohexyl)-4-[(1S)-1-[[8-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound FC1=C(CN2C(C=CC3=C2N=C(N=C3)N[C@@H](C)C2=CC=C(C(=O)NC3CCC(CC3)(F)F)C=C2)=O)C(=CC=C1)F JQKPRZBEPLAOHG-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- TUWZZXGAUMSUOB-UHFFFAOYSA-N benzyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CCCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 TUWZZXGAUMSUOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FNIMIJGYCNZYSO-IBGZPJMESA-N tert-butyl 4-[[4-[(1S)-1-[(8-ethyl-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino]ethyl]phenyl]methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C(C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(CN2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1)=O FNIMIJGYCNZYSO-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 claims 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 claims 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 claims 1
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 claims 1
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 claims 1
- QTMAZYGAVHCKKX-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-amino-5-bromopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)methoxy]propane-1,3-diol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C(Br)=CN2COC(CO)CO QTMAZYGAVHCKKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YBYBWBWQIYHBIP-KBPBESRZSA-N 2-[[(1S)-1-(4-bromophenyl)ethyl]amino]-8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)[C@@H](C)C(C)C YBYBWBWQIYHBIP-KBPBESRZSA-N 0.000 claims 1
- OPUQQJAENSNFLB-ZDUSSCGKSA-N 2-[[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]amino]-8-[(3,4-difluorophenyl)methyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC1=CC(=C(C=C1)F)F OPUQQJAENSNFLB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 1
- IYTQBFBMKIREQN-SFHVURJKSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-4-methyl-8-(2-methylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1(CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=C(C2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)C)C)F IYTQBFBMKIREQN-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- XGSKWDSUCLBMEY-SFHVURJKSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(4-acetylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-8-propylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C)(=O)N1CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CCC XGSKWDSUCLBMEY-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 claims 1
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UPBGCSGEMFKINV-ZDUSSCGKSA-N 4-[(1S)-1-[[8-(2,2-dimethylpropyl)-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound CC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C(=O)N)C=C1)=O)(C)C UPBGCSGEMFKINV-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 1
- FSPUHXOUVKQUEC-SFHVURJKSA-N 4-[(1S)-1-[[8-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-N-(1-methylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical compound FC1=C(CN2C(C=CC3=C2N=C(N=C3)N[C@@H](C)C2=CC=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C2)=O)C(=CC=C1)F FSPUHXOUVKQUEC-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- ZNJPNCCFFROTEW-ZDUSSCGKSA-N 4-[(1S)-1-[[8-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound FC1=C(CN2C(C=CC3=C2N=C(N=C3)N[C@@H](C)C2=CC=C(C(=O)O)C=C2)=O)C(=CC=C1)F ZNJPNCCFFROTEW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 1
- KHNMQKUOVMWVOX-AWEZNQCLSA-N 4-[(1S)-1-[[8-[(2-fluorophenyl)methyl]-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound FC1=C(CN2C(C=CC3=C2N=C(N=C3)N[C@@H](C)C2=CC=C(C(=O)O)C=C2)=O)C=CC=C1 KHNMQKUOVMWVOX-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 claims 1
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BVLDZAKEZIEWRH-KRWDZBQOSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-2-[[(1S)-1-phenylpropyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](CC)C1=CC=CC=C1)=O)(C)C BVLDZAKEZIEWRH-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- DMIWQCNFRGPSLC-AWEZNQCLSA-N 8-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-2-[[(1S)-1-[4-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1=C(CN2C(C=CC3=C2N=C(N=C3)N[C@@H](C)C2=CC=C(C=C2)CO)=O)C(=CC=C1)F DMIWQCNFRGPSLC-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 claims 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC Chemical compound C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N 0.000 claims 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 claims 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 claims 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- 208000037196 Medullary thyroid carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims 1
- QPMBJEPVDZXFJJ-UHFFFAOYSA-N N-(4,4-difluorocyclohexyl)-4-[1-[[8-(2,2-dimethylpropyl)-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)NC(C1=C(C=C(C=C1)C(C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)(C)C)F)=O)F QPMBJEPVDZXFJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 claims 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 claims 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 claims 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims 1
- GQKCUNGYLRHLPT-NEKDWFFYSA-N phenyl 4-[(1R)-1-[4-[(1S)-1-[(7-oxo-8-propan-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino]ethyl]phenyl]propyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C=CC2=C(N=C(N=C2)N[C@@H](C)C2=CC=C(C=C2)[C@@H](CC)N2CCN(CC2)C(=O)OC2=CC=CC=C2)N1C(C)C GQKCUNGYLRHLPT-NEKDWFFYSA-N 0.000 claims 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000013818 thyroid gland medullary carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 330
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 264
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 84
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 77
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 74
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 61
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 51
- 102220414581 c.33A>G Human genes 0.000 description 48
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 48
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 36
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- 102220228145 rs1064794513 Human genes 0.000 description 32
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 32
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 14
- 101000599886 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Proteins 0.000 description 13
- 102100037845 Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Human genes 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 12
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 125000006508 2,6-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N butyl n-[3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]-5-(2-methylpropyl)thiophen-2-yl]sulfonylcarbamate Chemical compound S1C(CC(C)C)=CC(C=2C=CC(CN3C=NC=C3)=CC=2)=C1S(=O)(=O)NC(=O)OCCCC XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 2-oxoglutarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC(=O)C([O-])=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 5
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 5
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 5
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N isocitric acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- VQGISNOMGHCEPX-UHFFFAOYSA-N propanenitrile Chemical compound C[CH]C#N VQGISNOMGHCEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- CQMJEZQEVXQEJB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1,3-dioxobenziodoxole Chemical compound C1=CC=C2I(O)(=O)OC(=O)C2=C1 CQMJEZQEVXQEJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- DNBJHRPQOZZOPP-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dimethylpropylamino)-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CC(CNC1=NC(=NC=C1C=O)SC)(C)C DNBJHRPQOZZOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L PdCl2(PPh3)2 Substances [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- WYPCYFRZZAWZBI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[1-[4-(1-aminocyclopropyl)phenyl]-2-cyclopropylethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C(C(N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=C(C2(CC2)N)C=C1)C1CC1 WYPCYFRZZAWZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QULOGTNRSSZIDT-RDPSFJRHSA-N 1-ethyl-7-[[(1S)-1-[4-[(1S)-1-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)propyl]phenyl]ethyl]amino]-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)[C@@H](CC)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC1=NC=C2C=CC(N(C2=C1)CC)=O QULOGTNRSSZIDT-RDPSFJRHSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- RKSQOUNERYTULQ-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-yl-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound C1=NC=C2C=CC(=O)N(C(C)C)C2=C1 RKSQOUNERYTULQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CN XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXCSBWIFOZIYMK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(propan-2-ylamino)pyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound ClC1=NC=C(C(=N1)NC(C)C)C=O QXCSBWIFOZIYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006288 3,5-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LCXIZMGDGMLDQE-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CSC1=NC=C(C=O)C(NCC(C)(C)O)=N1 LCXIZMGDGMLDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- DFASURSSIUIMMD-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-6-methyl-2-methylsulfanylpyrimidin-4-amine Chemical compound CSC1=NC(C)=C(I)C(N)=N1 DFASURSSIUIMMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSWNFVWHRRUHMM-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-methylsulfanylpyrimidin-4-amine Chemical compound CSC1=NC(C)=CC(N)=N1 VSWNFVWHRRUHMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUVDWVJKLPWRTR-NRFANRHFSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-2-[[(1S)-1-[4-[[4-(2-methylprop-2-enoyl)piperazin-1-yl]methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)C(C(=C)C)=O)=O)(C)C ZUVDWVJKLPWRTR-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- JCQPNMJJDSGCEO-NRFANRHFSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-2-[[(1S)-1-[4-[[4-(2-methylpropanoyl)piperazin-1-yl]methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)C(C(C)C)=O)=O)(C)C JCQPNMJJDSGCEO-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- VLWFPSNBDMFRCL-OALUTQOASA-N 8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-2-[[(1S)-1-[5-(1-prop-2-enoyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)pyridin-2-yl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCC(=CC1)C=1C=NC(=CC=1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)[C@@H](C)C(C)C VLWFPSNBDMFRCL-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- NNMWVEUIIZCKQJ-UHFFFAOYSA-N CCN1C(=O)C=CC2=CN=C(Cl)C=C12 Chemical compound CCN1C(=O)C=CC2=CN=C(Cl)C=C12 NNMWVEUIIZCKQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000000088 Enchondromatosis Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 2
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPIYMOHZXHEEAM-UHFFFAOYSA-N N-[1-(4-bromophenyl)cyclopropyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound BrC1=CC=C(C2(CC2)NC(=O)C(F)(F)F)C=C1 WPIYMOHZXHEEAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFLXDTVYBPWDHH-UHFFFAOYSA-N N-[1-[4-(2-cyclopropylacetyl)phenyl]cyclopropyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1(CC1)CC(=O)C1=CC=C(C=C1)C1(CC1)NC(C(F)(F)F)=O MFLXDTVYBPWDHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036782 Serine/threonine-protein phosphatase 2A activator Human genes 0.000 description 2
- 101710196539 Serine/threonine-protein phosphatase 2A activator Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- PRXLSHKVBLVBEW-UHFFFAOYSA-N [4-(2,2-dimethylpropylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]methanol Chemical compound CC(CNC1=NC(=NC=C1CO)SC)(C)C PRXLSHKVBLVBEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000002942 anti-growth Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- WXNOJTUTEXAZLD-UHFFFAOYSA-L benzonitrile;dichloropalladium Chemical compound Cl[Pd]Cl.N#CC1=CC=CC=C1.N#CC1=CC=CC=C1 WXNOJTUTEXAZLD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RUIGIMCXPHGXEG-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(4-acetylphenoxy)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1CCC(CC1)OC1=CC=C(C=C1)C(C)=O RUIGIMCXPHGXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N benzyl piperazine-1-carboxylate Chemical group C1CNCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- XGZNHFPFJRZBBT-UHFFFAOYSA-N ethanol;titanium Chemical compound [Ti].CCO.CCO.CCO.CCO XGZNHFPFJRZBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJGMWVHAWLHUKM-AATRIKPKSA-N ethyl (e)-3-(4-amino-6-methyl-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=C(C)N=C(SC)N=C1N ZJGMWVHAWLHUKM-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- ZZCFUSQFUQCWLX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2,2-dimethylpropylamino)-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1C(=NC(=NC=1)SC)NCC(C)(C)C ZZCFUSQFUQCWLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 2
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZOAXHQNOFIFGD-UHFFFAOYSA-N manganese(2+) oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[Mn+2].[Mn+2] OZOAXHQNOFIFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 2
- 230000003538 neomorphic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229920000327 poly(triphenylamine) polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfinate Chemical compound [Na+].CS([O-])=O LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- BJBUPIBMSXLHQR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-acetylphenoxy)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 BJBUPIBMSXLHQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLMSIJSVODWBHU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-cyclopropyl-1-[4-[1-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]cyclopropyl]phenyl]ethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C(N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)(C1=CC=C(C2(CC2)NC(=O)C(F)(F)F)C=C1)CC1CC1 KLMSIJSVODWBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126622 therapeutic monoclonal antibody Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 2
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- QYJPFTAKVBDDPD-UHFFFAOYSA-N (4,4-difluorocyclohexyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1CCC(F)(F)CC1 QYJPFTAKVBDDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGTDLVUAYUMZNU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)cyclopropan-1-amine Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C1(N)CC1 PGTDLVUAYUMZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIQQHIFMUUEXLB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-piperidin-4-yloxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OC1CCNCC1 VIQQHIFMUUEXLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPUQUUUBISVOLC-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(hydroxymethyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CSC1=NC=C(CO)C(NCC(C)(C)O)=N1 NPUQUUUBISVOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXQMHOKEXZETKB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CN LXQMHOKEXZETKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound C1=NN(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- OIJOHXNKDKMBCV-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-(3-methylphenyl)propanamide Chemical group CC1=CC=CC(NC(=O)C(C)(C)C)=C1 OIJOHXNKDKMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006507 2,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(F)C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOPNULCAZJWQHO-NSHDSACASA-N 2-[[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]amino]-8-(2-fluoroethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CCF DOPNULCAZJWQHO-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SHNLWRJKSWILOF-NSHDSACASA-N 2-[[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]amino]-8-ethylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC SHNLWRJKSWILOF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- NIRZDQZDFLRRIO-ZDUSSCGKSA-N 2-[[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]amino]-8-pentan-3-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(CC)CC NIRZDQZDFLRRIO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YJZIKIPOAWHAQU-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-4-(propan-2-ylamino)pyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CSC1=NC=C(C=O)C(NC(C)C)=N1 YJZIKIPOAWHAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMYSWIVFPQKIZ-YFKPBYRVSA-N 2-methylsulfanyl-4-[[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]amino]pyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CSC1=NC=C(C(=N1)N[C@H](C(F)(F)F)C)C=O OTMYSWIVFPQKIZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- XUDDIWAGQDJOKY-NUHJPDEHSA-N 2-methylsulfanyl-4-[[(2S)-1-(oxan-2-yloxy)propan-2-yl]amino]pyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CSC1=NC=C(C(=N1)N[C@H](COC1OCCCC1)C)C=O XUDDIWAGQDJOKY-NUHJPDEHSA-N 0.000 description 1
- KRGGWBVWKGHIOM-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-8-propan-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=CC(=O)N(C(C)C)C2=NC(SC)=NC=C21 KRGGWBVWKGHIOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- SFDIQZQKNDJJAV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,5-naphthyridin-3-one Chemical class C1=CC=NC2=CC(=O)CN=C21 SFDIQZQKNDJJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006509 3,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGRYYQQOBDHQD-UHFFFAOYSA-N 3-heptylsulfanyl-6-methyl-2h-1,2,4-triazin-5-one Chemical compound CCCCCCCSC1=NC(=O)C(C)=NN1 VTGRYYQQOBDHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006291 3-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- OABUKBBBSMNNPM-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoropiperidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.FC1(F)CCNCC1 OABUKBBBSMNNPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGZLIXYVSQGOX-UHFFFAOYSA-N 4-[8-[4-(4-tert-butylpiperazin-1-yl)anilino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-5-yl]furan-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC(C1=NC=NN11)=NC=C1C1=COC(C(N)=O)=C1 DLGZLIXYVSQGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREPINWDVQDNBV-QMMMGPOBSA-N 4-[[(2S)-3,3-dimethylbutan-2-yl]amino]-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CC([C@H](C)NC1=NC(=NC=C1C=O)SC)(C)C UREPINWDVQDNBV-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DQOFRWOJJNEVCV-QMMMGPOBSA-N 4-[[(2S)-3-methylbutan-2-yl]amino]-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CC([C@H](C)NC1=NC(=NC=C1C=O)SC)C DQOFRWOJJNEVCV-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ALMBOXQFPLQVLF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methyl-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC(C)=CC(Cl)=N1 ALMBOXQFPLQVLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RYYCJUAHISIHTL-UHFFFAOYSA-N 5-azaorotic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1 RYYCJUAHISIHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKXIUWKPGWBBF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C(Cl)=N1 SIKXIUWKPGWBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDMYCQLYQYWGIK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-n-(2,2-dimethylpropyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound CC(C)(C)CNC1=NC(Cl)=NC=C1Br CDMYCQLYQYWGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLCPDSJUXHDRGX-UHFFFAOYSA-N 6-(1,3-dihydroxyisobutyl)thymine Chemical compound CC1=C(CC(CO)CO)NC(=O)NC1=O CLCPDSJUXHDRGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISJQPTUCCRLORW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(2,2-dimethylpropylamino)pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC(=C(C=N1)C=O)NCC(C)(C)C ISJQPTUCCRLORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANYFUZIGKSYQSU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(ethylamino)pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound CCNC1=CC(Cl)=NC=C1C=O ANYFUZIGKSYQSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJFZDRIOIJLJRF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(propan-2-ylamino)pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound CC(C)NC1=CC(Cl)=NC=C1C=O MJFZDRIOIJLJRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWABAWGNHPXGBQ-UHFFFAOYSA-N 6h-pyrido[3,2-d]pyrimidin-7-one Chemical class C1=NC=NC2=CC(=O)CN=C21 UWABAWGNHPXGBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFIARUICBWFEPN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-(2,2-dimethylpropyl)-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound ClC1=NC=C2C=CC(N(C2=C1)CC(C)(C)C)=O IFIARUICBWFEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHNVKOSBCMLYHM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-propan-2-yl-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound ClC1=NC=C2C=CC(N(C2=C1)C(C)C)=O YHNVKOSBCMLYHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBRIKMCMPBFRMJ-ZETCQYMHSA-N 8-[(2S)-1-fluoropropan-2-yl]-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC[C@H](C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)SC)=O DBRIKMCMPBFRMJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ZFZGWAZVRAEUDX-ZETCQYMHSA-N 8-[(2S)-1-fluoropropan-2-yl]-2-methylsulfonylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC[C@H](C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)S(=O)(=O)C)=O ZFZGWAZVRAEUDX-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FQKHQQJKKVERFF-ZETCQYMHSA-N 8-[(2S)-1-hydroxypropan-2-yl]-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound OC[C@H](C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)SC)=O FQKHQQJKKVERFF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NDOXISSZTSWXKQ-ZETCQYMHSA-N 8-[(2S)-1-hydroxypropan-2-yl]-2-methylsulfonylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound OC[C@H](C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)S(=O)(=O)C)=O NDOXISSZTSWXKQ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- KXGWGMBHMSOJAB-VIFPVBQESA-N 8-[(2S)-3,3-dimethylbutan-2-yl]-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC([C@H](C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)SC)=O)(C)C KXGWGMBHMSOJAB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BXYQCXHSGMDLQT-VIFPVBQESA-N 8-[(2S)-3,3-dimethylbutan-2-yl]-2-methylsulfonylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC([C@H](C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)S(=O)(=O)C)=O)(C)C BXYQCXHSGMDLQT-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PDRVOFUGLZIZQM-VIFPVBQESA-N 8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-2-methylsulfonylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC([C@H](C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)S(=O)(=O)C)=O)C PDRVOFUGLZIZQM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MHEJSNBKCKBGQX-HNNXBMFYSA-N 8-benzyl-2-[[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)Cl)=O MHEJSNBKCKBGQX-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- FUHLNAOQLOMLHT-LBPRGKRZSA-N 8-ethyl-2-[[(1S)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)OC)=O FUHLNAOQLOMLHT-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102220546996 Actin, gamma-enteric smooth muscle_I72K_mutation Human genes 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100125460 Arabidopsis thaliana IDH3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRXSYZFVDIRTFB-UHFFFAOYSA-N C[CH]C1=CC=C(OC)C=C1 Chemical group C[CH]C1=CC=C(OC)C=C1 RRXSYZFVDIRTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 201000005262 Chondroma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-ZAFYKAAXSA-N D-threo-isocitric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-ZAFYKAAXSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAHFOPIILNICLA-UHFFFAOYSA-N Diphenamid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)N(C)C)C1=CC=CC=C1 QAHFOPIILNICLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000008157 Histone Demethylases Human genes 0.000 description 1
- 108010074870 Histone Demethylases Proteins 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 101100125468 Homo sapiens IDH1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100452039 Homo sapiens IDH2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000797623 Homo sapiens Protein AMBP Proteins 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400001240 Inter-alpha-trypsin inhibitor light chain Human genes 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-FONMRSAGSA-N Isocitric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-FONMRSAGSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002880 Maffucci syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000026616 Ollier disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102220623664 Purine-rich element-binding protein gamma_H40N_mutation Human genes 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical group CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTNHJTLBTBOTCO-YFKPBYRVSA-N [2-methylsulfanyl-4-[[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]amino]pyrimidin-5-yl]methanol Chemical compound CSC1=NC=C(C(=N1)N[C@H](C(F)(F)F)C)CO LTNHJTLBTBOTCO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OTDVYQFBRLYPJY-QMMMGPOBSA-N [4-[[(2S)-3-methylbutan-2-yl]amino]-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]methanol Chemical compound CC([C@H](C)NC1=NC(=NC=C1CO)SC)C OTDVYQFBRLYPJY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DGCSELCORUUWIS-UHFFFAOYSA-N [6-chloro-4-(2,2-dimethylpropylamino)pyridin-3-yl]methanol Chemical compound ClC1=CC(=C(C=N1)CO)NCC(C)(C)C DGCSELCORUUWIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPXJZSOEDMDXJO-UHFFFAOYSA-N [6-chloro-4-(ethylamino)pyridin-3-yl]methanol Chemical compound CCNC1=CC(Cl)=NC=C1CO MPXJZSOEDMDXJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBDQQUWTCJIGTQ-UHFFFAOYSA-N [6-chloro-4-(propan-2-ylamino)pyridin-3-yl]methanol Chemical compound CC(C)NC1=CC(Cl)=NC=C1CO DBDQQUWTCJIGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethanol Chemical compound CCO.CC#N FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-O azanium;hydron;hydroxide Chemical compound [NH4+].O VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AHXDMVSTEMGDKE-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(4-acetyl-2-fluorophenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC(C(=O)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 AHXDMVSTEMGDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005170 cycloalkyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000032459 dedifferentiation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- FVPISMANESAJQZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphoryl-2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)P(=O)(OCC)OCC FVPISMANESAJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLEKJZUYWFJPMB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methoxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COC JLEKJZUYWFJPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWACLZTURILLBP-LURJTMIESA-N ethyl 2-methylsulfanyl-4-[[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]amino]pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CSC1=NC=C(C(=N1)N[C@H](C(F)(F)F)C)C(=O)OCC QWACLZTURILLBP-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- YFIJFYMALLVLEP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(SC)N=C1NCC(C)(C)O YFIJFYMALLVLEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WODFCJQARQYUCC-VIFPVBQESA-N ethyl 4-[[(2S)-3,3-dimethylbutan-2-yl]amino]-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CC([C@H](C)NC1=NC(=NC=C1C(=O)OCC)SC)(C)C WODFCJQARQYUCC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BFXXKWDREXSACE-VIFPVBQESA-N ethyl 4-[[(2S)-3-methylbutan-2-yl]amino]-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CC([C@H](C)NC1=NC(=NC=C1C(=O)OCC)SC)C BFXXKWDREXSACE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- SNNHLSHDDGJVDM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(SC)N=C1Cl SNNHLSHDDGJVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUPIMBGWIGRRNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-(2,2-dimethylpropylamino)pyridine-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(C1=CN=C(C=C1NCC(C)(C)C)Cl)=O LUPIMBGWIGRRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPLDFGSSJKFWNU-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-(ethylamino)pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCNC1=CC(Cl)=NC=C1C(=O)OCC DPLDFGSSJKFWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPTVZUXYHNHOJK-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-(propan-2-ylamino)pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(Cl)C=C1NC(C)C NPTVZUXYHNHOJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N hexane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCCCCC UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N hypobromous acid Chemical compound BrO CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATQYNBNTEXNNIK-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidene Chemical group [C]1NC=CN1 ATQYNBNTEXNNIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000010813 internal standard method Methods 0.000 description 1
- 201000007450 intrahepatic cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- KZOMCTJNAYHMHN-AWEZNQCLSA-N methyl 4-[(1S)-1-[[8-(2,2-dimethylpropyl)-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]benzoate Chemical compound CC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1)=O)(C)C KZOMCTJNAYHMHN-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- RTJCHIYHDYUWND-AWEZNQCLSA-N methyl 4-[(1S)-1-[[8-[(3-methyloxetan-3-yl)methyl]-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]benzoate Chemical compound CC1(COC1)CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1)=O RTJCHIYHDYUWND-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- FIYYMXYOBLWYQO-UHFFFAOYSA-N ortho-iodylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1I(=O)=O FIYYMXYOBLWYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000005895 oxidative decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N perfluorobutanesulfonyl fluoride Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(F)(=O)=O LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N piperidine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCNCC1 FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000012041 precatalyst Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008672 reprogramming Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N resorufin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3N=C21 HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102220223285 rs1060502353 Human genes 0.000 description 1
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M sodium;sodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na].[Na+] WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- GZIBIHIKGQHRHZ-SFTDATJTSA-N tert-butyl 4-[4-[(1S)-1-[[8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]phenyl]-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC([C@H](C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)C=1CCN(CC=1)C(=O)OC(C)(C)C)=O)C GZIBIHIKGQHRHZ-SFTDATJTSA-N 0.000 description 1
- GSVLOKWACYWKKC-PMACEKPBSA-N tert-butyl 4-[6-[(1S)-1-[[8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]pyridin-3-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC([C@H](C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=N1)C=1CCN(CC=1)C(=O)OC(C)(C)C)=O)C GSVLOKWACYWKKC-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- IMWQIRQYOXKXAA-FQEVSTJZSA-N tert-butyl 4-[[4-[(1S)-1-[(1-ethyl-2-oxo-1,6-naphthyridin-7-yl)amino]ethyl]phenyl]methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC1=NC=C2C=CC(N(C2=C1)CC)=O IMWQIRQYOXKXAA-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
Данное изобретение относится к определенным замещенным гетероконденсированным аналогам пиридона, которые модулируют активность изоцитратдегидрогеназы (ИДГ). Соединения по настоящему изобретению поэтому полезны при лечении заболеваний, вызванных мутированным ИДГ1 и/или мутированным ИДГ2 ферментом и/или ИДГ1 ферментом дикого типа. Настоящее изобретение также представляет способы получения этих соединений, фармацевтических композиций, содержащих эти соединения, и способы лечения заболеваний с применением фармацевтических композиций, содержащих эти соединения.
Уровень техники
Изоцитратдегидрогеназы (ИДГ) представляют собой семейство металлозависимых оксидоредуктаз, участвующих в клеточном метаболизме. Эти ферменты катализируют окислительное декарбоксилирование изоцитрата до альфа-кетоглутарата с образованием в процессе диоксида углерода и NADH или NADPH.
Были идентифицированы три разных вида этого семейства: ИДГ1 и ИДГ2, которые являются структурно родственными гомодимерами и используют NADP' в качестве акцептора электрона, и ИДГ3, которая является гетеротримерным комплексом и использует вместо этого NAD' в качестве акцептора электрона.
ИДГ1 локализуется в цитоплазме и пероксисомах и представляет собой основной источник производства NADPH для клеток, в то время как ИДГ2 локализуется в митохондриях как неотъемлемая часть цикла трикарбоновых кислот (ЦТК). Ген ИДГ1 человека кодирует белок из 414 аминокислот, аминокислотная последовательность которого может быть найдена под номером доступа UniProtKB 075874. Ген ИДГ2 человека кодирует белок из 452 аминокислот, аминокислотная последовательность которого может быть найдена под номером доступа UniProtKB P48735.
Соматические гетерозиготные мутации в изоцитратдегидрогеназе 1 (ИДГ1) были идентифицированы в приблизительно 80% глиом II-III стадии, и во вторичных глиобластомах (см. Balss, J. Acta Neuropathol, 2008, 116, 597-602, Watanabe, Т., Am. J. Pathol, 2009, 174, 1149-1153, Yan, H. N. Engl. J. Med. 2009, 360, 765-773). Мутации ИДГ1 также были найдены в 50% хондросаркомы (см. Amary MF, J. Pathol 2011, 224, 334-43), в 15%-20% внутрипеченочной холангиокарциномы (см. Borger DR, Oncol. 2012, 17, 72-9) и менее часто (<5%) в других солидных опухолях (например, глиобластомах, колоректальном раке, раке пищевода, раке мочевого пузыря, меланоме, карциноме простаты, аденокарциноме молочной железы (см. Cerami E, Cancer Discov. 2012, 2, 401-4).
Мутации ИДГ1 и ИДГ2 также наблюдали во множестве гемопоэтических новообразований, наиболее часто в 10-15% острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) (см., например, Mardis ER, NEngl J. Med. 2009, 361, 1058-66, Gross S, J. Exp. Med. 2010, 207, 339-44, Marcucci G, J. Clin. Oncol. 2010, 28, 2348-55) и 20% ангио-иммунобластной Т-клеточной лимфоме (см. Cairns RA, Blood 2012, 119, 1901-3).
Интересно, что такие же мутации в ИДГ1 или ИДГ2 были выявлены в большинстве энхондром и гемангиом веретенообразных клеток у пациентов с болезнью Оллье и синдромом Маффучи, ненаследственными заболеваниями скелета (см. Amary et al., Nature Genetics, 2011, 1261-1265; и Pansuriya ТС, Nat. Genet. 2011, 43, 1256-61).
Все мутации были обнаружены в гетерозиготности взаимоисключающим образом и в определенных тканях. Эти мутации находятся в каталитическом домене фермента, ответственного за координацию 2-оксоглутарата, и включают в себя в основном Arg 132 (R132) в ИДГ1 и Arg 140 (R140) или Arg 172 (R172) в ИДГ2, которые могут мутировать в разные аминокислоты. В ИДГ1 были идентифицированы и другие мутации, хотя и с очень низкой частотой (например, Arg 100 и Gly 97; Dang L, Nature, 2009, 462, 739-44). Во всех случаях эти точки мутации Arg в Cys, His, Lys, Leu или Ser отменяют связывание магния и предотвращают превращение изоцитрата в альфа-кетоглутарат. Вместо этого мутировавшие ферменты приобретают неоморфную активность, которая превращает альфа-кетоглутарат в R(-)-2гидроксиглутарат (R-2-hG) (см. P.S. Ward et al., Cancer Cell, 2010, 17, 225). В общем, продукция 2-HG является энантиоспецифической, что приводит к образованию D-энантиомера (также известного как Rэнантиомер или R-2-HG). Было показано, что R(-)-2-гидроксиглутарат действует как онкометаболит, в основном через ингибирование некоторых ДНК и гистондеметилаз. Следствием на клеточном уровне является эпигенетическое перепрограммирование, ведущее к другому транскрипционному активу, который вызывает дедифференциацию и образование опухолей.
Было показано, что сверхэкспрессия ИДГ1 сдерживает менее дифференцированное состояние опухолевой клетки, способствует росту, ускоряет развитие опухоли и снижает восприимчивость к RTKтаргентным терапиям при глиобластоме (ГБМ) и других солидных и системных опухолевых моделях. На молекулярном уровне, уменьшение активности ИДГ1 вызывает снижение образования α-кетоглутарата (α-KG) и NADPH, опустошение восстановленного глутатиона, повышение уровней активных форм кислорода (АФК) и улучшение метилирования гистона и экспрессии маркеров дифференциации. Фармакологическое ингибирование ИДГ1 малыми молекулами снижает опухолевую массу ГБМ и повышает выживаемость мышей PDX. Эти данные также позволяют предположить, что связанное с раком повышение экспрессии ИДГ1 представляет собой работающий (поддающийся воздействию лекарственных
- 1 046117 средств) способствующий раку механизм и обеспечивает обоснование оценке ингибиторов дикого типа ИДГ1 в качестве противоопухолевых агентов (см. Calvert et al., 2017, Cell Reports 19, 1858-1873).
Следовательно, ингибирование активности ферментов ИДГ является потенциальным вариантом терапевтического лечения опухолей и других заболеваний, связанных с ИДГ.
Соответственно, существует острая медицинская потребность в терапевтических средствах, активных против заболеваний, вызванных и/или связанных с мутированными ферментами ИДГ и/или избыточными функциями ИДГ дт, и предпринимаются некоторые попытки разработать ингибиторы, в частности низкомолекулярные ингибиторы их альфа-гидроксильной неоморфной активности.
Определенные производные пиридопиридин-7-она, обладающие биологической активностью в качестве ингибиторов киназы, раскрыты в WO 2005/047284 от имени Hoffmann La Roche.
Другие соединения пиридопиримидин-7-она, применяемые в качестве ингибиторов киназы, раскрыты в WO 2007044813, от имени Exelixis Inc., и в WO 2008/034008 от имени Deciphera Pharmaceuticals Lcc.
Авторы изобретения обнаружили, что соединения формулы (I), описанные ниже, являются ингибиторами мутировавших ферментов ИДГ1 и/или мутировавших ферментов ИДГ2 и/или ИДГ1 дикого типа и, таким образом, полезны для лечения заболеваний, вызванных высоким уровнем 2-HG, или вызванные сверхфункциями ИДГ дт.
Соответственно первый объект настоящего изобретения представляет собой замещенное гетероконденсированное производное пиридона формулы (I)
R3 R4
R6b (I) где
X представляет собой азот или -СН-;
R1a представляет собой водород или линейный или разветвленный (С1-С6)алкил;
R1b представляет собой (С1-С6)алкил, или вместе с атомом, с которым они связаны, R1a и R1b могут образовывать (С3-С6)циклоалкил;
А представляет собой (С3-С6)циклоалкил, арил, выбранный из фенила и нафтила, пиридинил, адамантил, 2-оксохинолин-3-из, Ш-бензимидазол-2-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил или 4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил;
каждый R6a представляет собой водород; гидроксиметил; галоген; метилсульфонил; необязательно замещенный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, 1-метил-пиразолила и пиридила; гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из морфолинила, пиперазинила и тетрагидропиридинила, необязательно замещенный этилом, бензилоксикарбонилом, акрилоилом, т-бутоксикарбонилом или циклопропилкарбонилом; -OR7, -СООМе, -CONR7R8; -CH(R14)NR7R8; 2-фторпиридин-4-ил; фенил-2карбонитрил; трет-бутил 3,6-диидропиридин-1(2Н)-карбоксилат или 2-трифторметилпиридин-4-ил;
где
R14 представляет собой водород или линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, необязательно замещенный (С3-С6)циклоалкилом;
R8 представляет собой водород;
R7 выбран из: водорода; линейный или разветвленный (С1-С6)алкил; (С3-С6)циклоалкил, необязательно замещенный двумя атомами галогена; фенила; гетероциклила, выбранного из группы, состоящей из пиперидинила, пирролила, пирролидинила и тетрагидропиранила, необязательно замещенного (С1-С6)алкилом, акрилоилом, изопропилом, изобутирилом, т-бутоксикарбонилом и бензилоксикарбонилом; или, вместе с атомом азота, с которым они связаны, R7 и R8 образуют 5-7-членную гетероциклильную группу, необязательно содержащую один дополнительный гетероатом, выбранный из О и NR9, необязательно замещенный галогеном или С1-С3-алкилом; или, вместе с атомом азота, с которым они связаны, R7 и R8 образуют фениловый эфир 4-пиперазин-1-карбоновой кислоты;
где:
R9 представляет собой водород, линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, -COOR10 или -COR11; где
R10 представляет собой линейный или разветвленный (С1-С6)алкил;
R11 представляет собой линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, необязательно замещенный галогеном или ОН, или (С2-С6)алкенил;
R6b представляет собой водород или галоген;
R2 представляет собой линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, необязательно замещенный галогеном; гидроксил; бензил, необязательно замещенный гидроксилом, одним или двумя атомами фтора или метилом; циклопропил; циклобутилметил; циклогексилметил; 2-метоксиэтил; 4-фтор-2(трифторметил)бензил; 2,2-диметил-3-пропановую кислоту; 2,2-диметил-3-пропанамид; А2,2-триметил
- 2 046117
3-пропанамид; УУ2,2-тетраметил-3-пропанамид; 2,2-димети.з-\-(3-мети.лфени.л) пропанамид; N-(2гидроксиэтил)-2,2-диметил-3 -пропанамид; №(2-гидроксипропил)-2,2-диметил-3-пропанамид; N-[3-(1гидроксиэтил)фенил]-2,2-диметил-3-пропанамид; 2,2-диметил-3-пропаннитрил и 4-этинил-2-фторбензил;
R3 представляет собой водород, циано, NR13R13a, OR12, линейный (С1-С6)алкил или (2,4диметоксибензил)амино;
где
R12 представляет собой линейный (С1-С6)алкил;
каждый R13, R13a независимо выбирают из водорода или линейного (С1-С6)алкила;
R4 представляет собой водород или линейный (С1-С6)алкил;
R5 представляет собой водород, фтор или -OR12 или его фармацевтически приемлемая соль.
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, где
X представляет собой азот;
R5 представляет собой водород или фтор.
Более предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, где
А представляет собой арил;
R2 представляет собой линейный или разветвленный (С1-С6)алкил.
Наиболее предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, где
R6a представляет собой -CH(R14)NR7R8;
где R7 и R8 образуют 6-членную гетероциклильную группу, содержащую один дополнительный гетероатом NR9.
Предпочтительными конкретными соединениями формулы (I) или их фармацевтически приемлемыми солями являются соединения, перечисленные ниже:
метил 4- {(1S)-1 -[(8-бензил-7-оксопиридо[2,3 -<1]пиримидин-2ил)амино]этил} бензоат (соед. 1);
метил 4-{(lS)-l -[(8-этил-7-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил)амино]этил}бензоат (соед. 2);
метил 4-[(18)-1-{[8-(метоксиметил)-7-оксопиридо[2,3-б]пиримидин-2ил]амино}этил]бензоат (соед. 3);
метил 4-{(lS)-l - [(8-метил-7-оксопиридо[2,3 -d] пиримид ин-2-ил)амино]этил } бензоат (соед. 4);
метил 4-[(18)-1-{[8-(2-метилпропил)-7-оксопиридо[2,3-б]пиримидин-2ил]амино}этил]бензоат (соед. 5);
метил 4-[(18)-1-{[8-(4-фторбензил)-7-оксопиридо[2,3^]пиримидин-2ил]амино}этил]бензоат (соед. 6);
метил 4-[(18)-1-{[8-(3,5-дифторбензил)-7-оксопиридо[2,3-б]пиримидин-2ил]амино}этил]бензоат (соед. 7);
метил 4-[(18)-1-({8-[4-фтор-2-(трифторметил)бензил]-7-оксопиридо[2,3б]пиримидин-2-ил}амино)этил]бензоат (соед. 8);
метил 4-[(18)-1-{[7-оксо-8-(пропан-2-ил)-пиридо[2,3-б]пиримидин-2ил]амино}этил]бензоат (соед. 9);
метил 4-[(lS)-l-({8-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]-7-оксопиридо[2,3-d]пиримидин2-ил}амино)этил]бензоат (соед. 10);
метил 4-[(18)-1-{[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксопиридо[2,3^]пиримидин-2ил]амино}этил]бензоат (соед. 11);
2-{[(lS)-l-циклогексилэтил]амино}-8-этилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-он (соед.
12);
-этил-2- {[(1S)-1 -(4-метокс ифенил)этил] амино } пир ид о[2,3 ^]пиримидин-7(8Н)-он
- 3 046117 (соед. 13);
2-{[(18)-1-(4-хлорфенил)этил]амино}-8-этилпиридо[2,3-с1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 14);
2-{[(lS)-l -(4-хлорфенил)этил] амино } -8-(пентан-3 -ил)пирид о[2,3 -d] пиримидин7(8Н)-он (соед. 15);
8-бензил-2- {[(1S)-1 -(4-хлорфенил)этил] амино } пир ид о[2,3 -d] пиримидин-7(8Н)-он (соед. 16);
2-{[(18)-1-(4-хлорфенил)этил]амино}-8-(2-фторэтил)пиридо[2,3^]пиримидин7(8Н)-он (соед. 17);
2-{[(18)-1-(4-хлорфенил)этил]амино)-8-(2,2,2-трифторэтил)пиридо[2,3d]πиpимидин-7(8H)-oн (соед. 18);
2-{[(18)-1-(4-хлорфенил)этил]амино}-8-(2-метилпропил)пиридо[2,3-0]пиримидин7(8Н)-он (соед. 19);
2-{[(18)-1-(4-хлорфенил)этил]амино)-8-(циклопропилметил)пиридо[2,3d]πиpимидин-7(8H)-oн (соед. 20);
2-{[(18)-1-(4-хлорфенил)этил]амино)-8-(4-метоксибензил)пиридо[2,3d]πиpимидин-7(8H)-oн (соед. 21);
2-{[(18)-1-(4-хлорфенил)этил]амино}-8-(2-фторбензил)пиридо[2,3^]пиримидин7(8Н)-он (соед. 22);
2-{[(18)-1-(4-хлорфенил)этил]амино)-8-(3,4-дифторбензил)пиридо[2,3d]πиpимидин-7(8H)-oн (соед. 23);
2-{[(18)-1-(4-хлорфенил)этил]амино)-8-[3-(трифторметил)бензил]пиридо[2,3d]πиpимидин-7(8H)-oн (соед. 24);
2-{[(18)-1-(4-хлорфенил)этил]амино)-8-(2,4-дифторбензил)пиридо[2,3d]πиpимидин-7(8H)-oн (соед. 25);
2-{[(18)-1-(4-хлорфенил)этил]амино)-8-[4-(трифторметокси)бензил]пиридо[2,3d]πиpимидин-7(8H)-oн (соед. 26);
4- {[2- {[(1S)-1 -(4-хлорфенил)этил] амино } -7-оксопир ид о[2,3 -d] пиримидин-8(7Н)ил] метил (бензонитрил (соед. 27);
2-{[(18)-1-(4-хлорфенил)этил]амино}-8-(4-фторбензил)пиридо[2,3^]пиримидин7(8Н)-он (соед. 28);
2-{[(lS)-l -(4-хлорфенил)этил] амино )-8-(3,5 -дифторбензил)пирид о[2,3 d]nnpHMHflHH-7(8H)-OH (соед. 29);
2-{[(18)-1-(4-хлорфенил)этил]амино)-8-(3-метоксибензил)пиридо[2,3d]πиpимидин-7(8H)-oн (соед. 30);
2-{[(18)-1-(4-хлорфенил)этил]амино)-8-(2,6-дифторбензил)пиридо[2,3d]nHpHMHflHH-7(8H)-OH (соед. 31);
2-{[(18)-1-(4-хлорфенил)этил]амино)-4-метил-8-(2-метилпропил)пиридо[2,3d]πиpимидин-7(8H)-oн (соед. 32);
8-(2,2-диметилпропил)-2-{[(18)-1-(4-метоксифенил)этил]амино)пиридо[2,3- 4 046117
0]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 33);
2-{ [(1 S)-l-(4-бромфенил )этил]амино}-8-(2,2-диметилпропил)пиридо[2,3<1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 34);
2- {[(1S)-1 -(4-бромфенил)этил]амино} -8-(3 -гидрокси-2,2диметилпропил)пиридо[2,3-с1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 35);
8-(2,2-диметилпропил)-2-{[(18)-1-(нафталин-2-ил)этил]амино}пиридо[2,3<1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 36);
метил 2,2-диметил-З -[2- {[(1S)-1 -(нафталин-2-ил)этил]амино} -7-оксопир идо[2,3 <1]пиримидин-8(7Н)-ил]пропаноат (соед. 37);
8-(3 -гидрокси-2,2-диметилпропил)-2- {[(1S)-1 -(нафталин-2ил)этил]амино}пиридо[2,3-с1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 38);
8-(2,2-диметилпропил)-2- {[(1R)-1 -фенилэтил] амино } пир ид о[2,3 -<1]пиримидин7(8Н)-он (соед. 39);
8-(2,2-диметилпропил)-2-{[(18)-1-фенилэтил]амино}пиридо[2,3-(1]пиримидин7(8Н)-он (соед. 40);
8-(2,2-диметилпропил)-2-[(2-фенилпропан-2-ил)амино]пиридо[2,3-(1]пиримидин7(8Н)-он (соед. 41);
8-(2,2-диметилпропил)-2-[(1-фенилциклопропил)амино]пиридо[2,3-(1]пиримидин7(8Н)-он (соед. 42);
8-(2,2-диметилпропил)-2-[(1-фенилциклобутил)амино]пиридо[2,3-(1]пиримидин7(8Н)-он (соед. 43);
8-(2,2-диметилпропил)-2-{ [ 1 -(трицикло[3.3.1.137]дец-1 - ил )этил] амино} пиридо[2,3 <1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 44);
8-[(3 -метилоксетан-3 -ил)метил]-2- {[(1S)-1 -(нафталин-2-ил)этил]амино} пиридо[2,3 <1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 45);
8-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2- {[(1S)-1 -фенилэтил] амино } пир ид о[2,3 <1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 46);
8-(2,2-диметилпропил)-6-фтор-2-((8)-1-фенилэтиламино)-8Н-пиридо[2,3<1]пиримидин-7-он (соед. 47);
Метил 4-[(18)-1-{[8-(2-гидрокси-2-метилпропил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3 <1]пиримидин-2-ил]амино}этил]бензоат (соед. 48);
8-(2,2-диметилпропил)-2-{[(18)-1-(4-феноксифенил )этил]амино}пиридо[2,3<1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 49);
2- {[(1S)-1 -(6-хлор-2-оксохинолин-3 -ил)этил] амино} -8-(2,2диметилпропил)пиридо[2,3-с1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 50);
8-бензил-2- {[(1S)-1 -(5 -хлор-1 Н-бензимидазол-2-ил)этил] амино } пир ид о[2,3 <1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 51);
8-бензил-2-({(18)-1-[3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]этил}амино)пиридо[2,3-с1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 52);
2-({(18)-1-[3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]этил}амино)-8-(2,2- 5 046117 диметилпропил)пиридо[2,3-с!]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 53);
8-(2,2-диметилпропил)-2- {[(1S)-1 -(4-оксо-З,4-дигидрохиназолин-2ил)этил]амино}пиридо[2,3-с!]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 54);
2-{[(18)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(3гидрокси-2,2-диметилпропил)пиридо[2,3-с!]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 55);
4-(4-{(8)-1-[8-(3-Гидрокси-2,2-диметилпропил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3d] пиримидин-2-иламино]этил } бензил)пиперазин-1 -карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (соед. 56);
2- { (S)-1 -[4-(3,3 -дифторпиперидин-1 -илметил)фенил]этиламино} -8-(2,2диметилпропил)-6-фтор-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он (соед. 57);
2- { (S)-1 -[4-(3,3 -дифторпиперидин-1 -илметил)фенил]этиламино} -8-(2,2диметилпропил)-6-метокси-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он (соед. 58);
4-(4-{(8)-1-[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-2иламино]этил}бензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (соед. 59);
2-{[(18)-1-{4-[(3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(2,2диметилпропил)-5 -метилпиридо[2,3 -d] пиримидин-7(8Н)-он (соед .60);
8-(бутан-2-ил)-2- {[(1S)-1 - {4-[(3,3 -дифторпиперидин-1 ил)метил]фенил}этил]амино}пиридо[2,Зч1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 61);
8- [(2 8)-бутан-2-ил] -2-{[(lS)-l-{4-[(3,3 -дифторпиперидин-1 ил)метил]фенил}этил]амино}пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 62);
этил 2-[2-{[(lS)-l-{4-[(3,3 -дифторпиперидин-1 -ил)метил] фенил }этил]амино } -7оксопиридо[2,3^]пиримидин-8(7Н)-ил]пропаноат (соед. 63);
2-[2-{[(lS)-l-{4-[(3,3 -дифторпиперидин-1 -ил)метил] фенил }этил] амино } -7оксопиридо[2,3^]пиримидин-8(7Н)-ил]пропаннитрил (соед. 64);
2-{[(18)-1-{4-[(3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-[(28)-3метилбутан-2-ил]пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 65);
8- [(1S)-1 -циклогексилэтил]-2- {[(1S)-1 - {4-[(3,3 -дифторпиперидин-1 ил)метил]фенил}этил]амино}-пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 66);
2-{[(lS)-l - {4- [(4,4-дифторпипер идин-1 -ил)метил]-3 -фторфенил }этил] амино} -8[(28)-3-метилбутан-2-ил]пиридо[2,3^] пиримидин-7(8Н)-он (соед. 67);
2-( {(1S)-1 - [3 -фтор-4-(морфолин-4-илметил)фенил]этил} амино)-8- [(2 S)-3 метилбутан-2-ил]пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 68);
2-{[(18)-1-{4-[(3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-[(28)-3,3диметилбутан-2-ил]пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 69);
8-(2,2-диметилпропил)-2-{[(18)-1-фенилпропил]амино}пиридо[2,3-0]пиримидин7(8Н)-он (соед. 70);
2-{[(18)-1-(4-хлорфенил)этил]амино}-8-(3-гидроксибензил)пиридо[2,3d]πиpимидин-7(8H)-oн (соед. 71);
2-{[(18)-1-(4-хлорфенил)этил]амино}-8-(4-гидроксибензил)пиридо[2,3d]πиpимидин-7(8H)-oн (соед. 72);
- 6 046117
4-[(lS)-l-{ [8-(2,6-дифторбензил)-7-оксопиридо[2,3-с1]пиримидин-2ил]амино}этил]бензойная кислота (соед. 73);
4-[(18)-1-{[8-(2-фторбензил)-7-оксопиридо[2,3-с1]пиримидин-2ил]амино}этил]бензойная кислота (соед. 74);
4-[(18)-1-{[8-(2,6-дифторбензил)-7-оксопиридо[2,3-с1]пиримидин-2ил]амино}этил]-М-(4,4-дифторциклогексил)бензамид (соед. 75);
4-[(18)-1-{[8-(2,6-дифторбензил)-7-оксопиридо[2,3-с1]пиримидин-2ил]амино}этил]-М-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид (соед. 76);
8-(2,6-дифторбензил)-2-{[(18)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1ил)карбонил]фенил}этил]амино}пиридо[2,3-(1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 77);
4-[(18)-1-{[8-(2,6-дифторбензил)-7-оксопиридо[2,3-с1]пиримидин-2ил]амино}этил]-М-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамид (соед. 78);
К-(4,4-дифторциклогексил)-4-[( 1S)-1 - {[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксопиридо[2,3 <1]пиримидин-2-ил]амино}этил]бензамид (соед. 79);
К-циклопентил-4-[(18)-1-{[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксопиридо[2,3-(1]пиримидин· 2-ил]амино}этил]бензамид (соед. 80),
К-циклогексил-4-[(18)-1-{[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксопиридо[2,3-(1]пиримидин2-ил]амино}этил]бензамид (соед. 81);
2-хлор-М-(4,4-дифторциклогексил)-4-(1-{[8-(2,2-диметилпропил)-7оксопиридо[2,3-(1]пиримидин-2-ил]амино}этил)бензамид (соед. 82);
2-{[(18)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)карбонил]фенил}этил]амино}-8-(2,2диметилпропил)пиридо[2,3-с1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 83);
К-(4,4-дифторциклогексил)-4-(1-{[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксопиридо[2,3<1]пиримидин-2-ил]амино}этил)-2-фторбензамид (соед. 84);
N-(3,3 -дифторциклобутил)-4-[(1 S)-1 - {[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксопиридо[2,3 <1]пиримидин-2-ил]амино}этил]бензамид (соед. 85);
4-[(18)-1-{[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксопиридо[2,3-с1]пиримидин-2ил]амино}этил]бензамид (соед. 86);
8-(2,2-диметилпропил)-2- {[(1S)-1 - { 4- [(4-гидроксипипер ид ин-1 ил)карбонил]фенил}этил]амино}пиридо[2,3-с1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 87);
2-х лор-N-(4,4-дифторциклогексил)-4- [(1S)-1 - {[8-(2,2-д иметилпропил)-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-(1]пиримидин-2-ил]амино}этил]бензамид (соед. 88);
К-(4,4-дифторциклогексил)-4-[(18)-1-{[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-(1]пиримидин-2-ил]амино}этил]-2-фторбензамид (соед. 89);
8-(2,2-диметилпропил)-2-( {(lS)-l-[3 -фтор-4(гидроксиметил)фенил]этил } амино)пиридо[2,3 -d] пиримидин-7(8Н)-он (соед .90);
2-({(18)-1-[4-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)-8-(2-метилпропил)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 91);
8-(2,6-дифторбензил)-2-({(18)-1-[4-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 92);
- 7 046117
2-({(lS)-l - [4-(гидроксиметил)фенил]этил } амино)-8-(2-гидрокси-2метилпропил)пиридо[2,3-с!]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 93);
2-{[(lS)-l - { 4- [(4,4-дифторпипер идин-1 -ил)метил]-3 -фторфенил (этил ] амино } -8· (2,2-диметилпропил)пиридо[2,3-(1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 94);
2-{[(18)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(2метилпропил)пиридо[2,3-(1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 95);
8-бензил-2-[(1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1ил)метил]фенил}этил)амино]пиридо[2,3-(1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 96);
2-[(1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил)амино]-8-(2фторбензил)пиридо[2,3-с1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 97);
8-(2,6-дифторбензил)-2-[(1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1ил)метил]фенил}этил)амино]пиридо[2,3-(1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 98);
8-(2,6-дифторбензил)-2-{[(18)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1ил)метил] фенил }этил]амино } пиридо[2,3 -d] пиримидин-7(8Н)-он (соед .99);
2-[(1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил)амино]-8-(2фторэтил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 100);
2-{[(18)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8пропилпиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 101);
2-({(18)-1-[4-(азепан-1-илметил)фенил]этил}амино)-8-пропилпиридо[2,3d]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 102);
2-{[(lS)-l - { 4- [(4-ацетилпиперазин-1 -ил)метил] фенил }этил]амино } -8пропилпиридо[2,3-0]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 103);
2-{[(18)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(2метилпропил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 104);
2-{[(18)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(2,2диметилпропил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 105);
2-{[(18)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(2,2,2трифторэтил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 106);
8-[2,3-дифтор-2-(фторметил)пропил]-2-{[(18)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1ил)метил] фенил }этил]амино } пиридо[2,3 -d] пиримидин-7(8Н)-он (соед. 107);
2-{[(18)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-[3,3,3трифтор-2-(трифторметил)пропил]пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 108);
8-(циклобутилметил)-2- {[(1S)-1 - {4-[(4,4-дифторпиперидин-1 ил)метил] фенил }этил]амино } пиридо[2,3 -d] пиримидин-7(8Н)-он (соед. 109);
8-(2,2-диметилпропил)-2-({ (1S)-1 -[4-(морфолин-4илметил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 110);
8-(2,2-диметилпропил)-2-({ (1S)-1 -[4-(пирролидин-1 илметил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 111);
2-{[(18)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(2метилбензил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 112);
- 8 046117
8-(циклогексилметил)-2-{ [(1S)-1 - {4-[(4,4-дифторпиперидин-1 ил)метил]фенил}этил]амино}пиридо[2,3-с1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 113);
2-{[(18)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(2метоксиэтил)пиридо[2,3-с!]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 114);
2-{[(18)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-[4-фтор-2(трифторметил)бензил]пиридо[2,3-<1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 115);
2-{[(18)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(3,3,3трифтор-2,2-диметилпропил)пиридо[2,3-(1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 116);
2-{[(18)-1-{4-[(3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(2,2диметилпропил)пиридо[2,3-с1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 117);
2-{[(18)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-4-метил-8-(2метилпропил)пиридо[2,3-с1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 118);
2-{[(18)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(2гидрокси-2-метилпропил)пиридо[2,3-(1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 119);
2-{[(18)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-[2(гидроксиметил)-2-метилпентил]пиридо[2,3-<1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 120);
2,2-диметил-З -[2- {[(1S)-1 -(нафталин-2-ил)этил]амино) -7-оксопир идо[2,3 <1]пиримидин-8(7Н)-ил]пропановая кислота (соед. 121);
2,2-диметил-З -[2- {[(1S)-1 -(нафталин-2-ил)этил]амино} -7-оксопир идо[2,3 <1]пиримидин-8(7Н)-ил]пропанамид (соед. 122);
18Г,2,2-триметил-3-[7-оксо-2-{[(18)-1-фенилэтил]амино}пиридо[2,3-(1]пиримидин8(7Н)-ил]пропанамид (соед. 123);
N, 18Г,2,2-тетраметил-3 -[7-оксо-2- {[(1S)-1 -фенилэтил]амино} пиридо[2,3 <1]пиримидин-8(7Н)-ил]пропанамид (соед. 124);
2,2-диметил-М-(3-метилфенил)-3-[7-оксо-2-{ [(18)-1-фенилэтил]амино}пиридо[2,3с!]пиримидин-8(7Н)-ил]пропанамид (соед. 125);
ТЧ-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметил-3 - [7-оксо-2- {[(1S)-1 фенилэтил]амино}пиридо[2,3-(1]пиримидин-8(7Н)-ил]пропанамид (соед. 126);
N-(3 -гидроксипропил)-2,2-диметил-3 - [7-оксо-2- {[(1S)-1фенилэтил]амино}пиридо[2,3-(1]пиримидин-8(7Н)-ил]пропанамид (соед. 127);
N- [3 -(1 -гидроксиэтил)фенил] -2,2-диметил-З - [7-оксо-2- {[(1S)-1фенилэтил]амино}пиридо[2,3-(1]пиримидин-8(7Н)-ил]пропанамид (соед. 128);
2,2-диметил-З -[2- {[(1S)-1 -(нафталин-2-ил)этил]амино} -7-оксопир идо[2,3 <1]пиримидин-8(7Н)-ил]пропаннитрил (соед. 129);
8-(2,2-диметилпропил)-2-( {(lS)-l-[4-(l -метил-1 Н-пиразол-4ил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3-<1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 130);
8-(2,2-диметилпропил)-2-({(18)-1-[4-(пиридин-4-ил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3<1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 131);
8-(2,2-диметилпропил)-2-({(18)-1-[4-(2-фторпиридин-4ил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3-<1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 132)
- 9 046117
8-(2,2-диметилпропил)-2-( { (1S)-1 -[4-(тиофен-3 -ил)фенил]этил } амино)пиридо[2,3 0]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 133);
4'-[(18)-1-{[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксо-7,8-дигидропир идо[2,3-с!]пиримидин-2ил]амино}этил]бифенил-2-карбонитрил (соед. 134);
8-(3 -гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-({ (lS)-l-[4-(l -метил-1 Н-пиразол-4ил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3-с1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 135);
8-(3 -гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-({ (1S)-1 -[4-(тиофен-3 ил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3-(1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 136);
8-(2,2-диметилпропил)-2-({ (1S)-1 -[4(метилсульфонил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3-(1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 137);
8-(2,2-диметилпропил)-2-({ (1S)-1 -[4-(пиперазин-1 илметил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3-(1]пиримидин-7(8Н)-он дигидрохлорид (соед. 138);
2-{[(lS)-l - { 4- [(4-акр илоилпиперазин-1 -ил)метил] фенил }этил] амино } -8-(2,2диметилпропил)пиридо[2,3-с1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 139);
2-{[(lS)-l - { 4- [(4-акр илоилпиперазин-1 -ил)метил] фенил }этил] амино } -8-(3 гидрокси-2,2-диметилпропил)пиридо[2,3-(1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 140);
2-{[(lS)-l - { 4- [(4-акр илоилпиперазин-1 -ил)метил] -3 -фторфенил }этил]амино } -8(2,2-диметилпропил)пиридо[2,3-с1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 141);
2-{[(lS)-l - { 4- [(4-акр илоилпиперазин-1 -ил)карбонил] фенил }этил] амино } -8-(2,2диметилпропил)пиридо[2,3-(1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 142);
2-({(lS)-l-[4-( { 4-[(2Е)-бут-2-еноил] пиперазин-1 -ил } метил)фенил]этил } амино)-8(2,2-диметилпропил)пиридо[2,3-с1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 143);
8-(2,2-диметилпропил)-2- {[(1S)-1 -(4- {[4-(2-метилакрилоил)пиперазин-1 ил] метил } фенил)этил]амино } пиридо[2,3 -d] пиримидин-7(8Н)-он (соед. 144);
8-(2,2-диметил-пропил)-2-[(8)-1-(4-гидроксифенил)этиламино]-8Н-пиридо[2,3d]πиpимидин-7-oн (соед. 145);
4-(4-{(8)-1-[8-((8)-1,2-диметилпропил)-7-оксо-7,8-дигидро-пиридо[2,3d]πиpимидин-2-илaминo]эτил}φeнoκcи)πиπepидин-l-карбоновой кислоты бензиловый эфир (соед. 146);
2-{[(18)-1-{4-[(3,3-дифторазетидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(2,2диметилпропил)пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 147);
2-{[(18)-1-{4-[(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(2,2диметилпропил)пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 148);
8- [(2Я)-бутан-2-ил] -2-{[(lS)-l - { 4- [(3,3 -дифтор пиперидин-1 ил)метил] фенил }этил]амино } пиридо[2,3 -d] пиримидин-7(8Н)-он (соед. 149);
2-{[(lS)-l-(4-{ [(2R,6 S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]метил } -3 фторфенил )этил]амино}-8-[(28)-3-метилбутан-2-ил]пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 150);
2-{[(lS)-l-(4-{ [(2R,6 S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]метил } -2фторфенил)этил]амино}-8-(2,2-диметилпропил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он (соед.
- 10 046117
151);
2-{[(lS)-l - { 4- [(4,4-дифторпипер идин-1 -ил)метил]-2-фторфенил }этил] амино } -8(2,2-диметилпропил)пиридо[2,3-(1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 152);
8-(2,2-диметилпропил)-2-({ (1S)-1 -[2-фтор-4-(морфолин-4илметил)фенил]этил } амино)пиридо[2,3 -d] пиримидин-7(8Н)-он (соед. 153);
4-(4-{(8)-1-[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксо-7,8-дигидро-пиридо[2,3^]пиримидин-2иламино]этил}фенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (соед. 154);
8-((S)-1,2-д иметилпропил)-2- { (S)-1 - [4-(пиперидин-4-илокси)фенил]этиламино } -8Нпиридо[2,3-й]пиримидин-7-он (соед. 155);
2- { (S)-1 -[4-(1 - Акр илоилпиперидин-4-илокси)фенил]этиламино} -8-(2,2диметилпропил)-8Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он (соед. 156);
8-(2,2-диметилпропил)-2- {[(1S)-1 -(4- {[4-(2-метилпропаноил)пиперазин-1 ил] метил } фенил)этил]амино } пиридо[2,3 -d] пиримидин-7(8Н)-он (соед. 157);
2-{[(lS)-l-(4-{ [4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1 ил]метил}фенил)этил]амино}-8-(2,2-диметилпропил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 158);
2- { (S)-1 -[4-(1 - Акрилоилпиперидин-4-илокси)фенил]этиламино} -8-((S)-1,2диметилпропил)-8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-он (соед. 159);
8-((8)-1,2-диметилпропил)-2-{(8)-1-[4-(1-изобутирилпиперидин-4илокси)фенил]этиламино}-8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-он (соед. 160);
2- { (S)-1 -[4-(4-Акрилоилпиперазин-1 -илметил)фенил]этиламино} -8-((S)-1,2диметилпропил)-8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-он (соед. 161);
8-((8)-1,2-диметилпропил)-2-((8)- 1-{4-[4-(2-метилакрилоил)пиперазин-1 илметил]фенил}этиламино)-8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-он (соед. 162);
2-{[(18)-1-(4-бромфенил)этил]амино}-8-[(28)-3-метилбутан-2-ил]пиридо[2,3d]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 163);
2-{[(lS)-l-(4-{ [(2R,6 S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]метил } фенил )этил] амино } -8[(2S)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 164);
4'-[(18)-1-({8-[(28)-3-метилбутан-2-ил]-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3d]πиpимидин-2-ил}aминo)эτил]биφeнил-2-κapбoниτpил (соед. 165);
2-({(lS)-l - [4-(2-фторпиридин-4-ил)фенил]этил } амино)-8- [(2 S)-3 -метилбутан-2ил]пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 166);
трет-бутил 4-{4-[(18)-1-({8-[(28)-3-метилбутан-2-ил]-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-ил}амино)этил]фенил}-3,6-дигидропиридине1(2Н)карбоксилат (соед. 167);
2-({(lS)-l-[4-(l -акрилоил-1,2,3,6-тетрагидропир ид ин-4-ил)фенил]этил } амино)-8[(2 S)-3 -метилбутан-2-ил] пиридо[2,3 -d] пиримидин-7(8Н)-он (соед. 168);
2-{[(lS)-l - { 4- [(4-акр илоилпиперазин-1 -ил)метил] фенил }этил] амино } -8-[(2S)-1,1,1 трифторпропан-2-ил]пиридо[2,3-0]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 169);
- 11 046117
2-{[(18)-1-{4-[(3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(пропан-2ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 170);
8-[(18)-1-циклопропилэтил]-2-{[(18)-1-(4-{[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4ил]метил}-3-фторфенил)этил]амино}пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 171);
2-{[(lS)-l -(6-хлор-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З -ил)этил] амино } -8- [(2 S)-3 метилбутан-2-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 172);
8- [(2 S)-3 -метилбутан-2-ил]-2-( { (1S)-1 - [4-(морфолин-4ил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 173);
бензил 4-{4-[(18)-1-({8-[(28)-3-метилбутан-2-ил]-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3d] пиримидин-2-ил} амино)этил] фенил } пиперазин-1 -карбоксилат (соед. 174);
2-({(lS)-l - [4-(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)фенил]этил } амино)-8- [(2 S)-3 -метилбутан2-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 175);
8- [(2 S)-3 -метилбутан-2-ил]-2-( { (1S)-1 - [4-(пиперазин-1 ил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 176);
2-({(lS)-l - [4-(4-этилпиперазин-1 -ил)фенил]этил } амино)-8- [(2 S)-3 -метилбутан-2ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 177);
бензил 4-{2-фтор-4-[(18)-1-({8-[(28)-3-метилбутан-2-ил]-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-ил}амино)этил]фенил (пиперазин-1-карбоксилат (соед. 178);
2-({(18)-1-[4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-3-фторфенил]этил(амино)-8-[(28)-3метилбутан-2-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 179);
8- [(2 S)-3 -метилбутан-2-ил]-2-( { (1S)-1 - [6-(пиперазин-1 -ил)пирид ин-3 ил]этил(амино)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 180);
2-({(lS)-l - [6-(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)пирид ин-3 -ил]этил ( амино)-8- [(2 S)-3 метилбутан-2-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 181);
2-{[(lS)-l - { 4- [(4-акр илоилпиперазин-1 -ил)метил] фенил (этил] амино (-8-(2азидоэтил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 182);
2-{[(lS)-l - { 4- [(4-акр илоилпиперазин-1 -ил)метил] -3 -фторфенил (этил] амино (-8(пропан-2-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 183);
2-{[(lS)-l - { 4- [(4-акр илоилпиперазин-1 -ил)метил] фенил (этил] амино (-8-(пропан-2ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 184);
трет-бутил 4-(4-{(18)-1-[(8-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2ил)амино]этил(бензил)пиперазин-1-карбоксилат (соед. 185);
2-{[(lS)-l - { 4- [(4-акр илоилпиперазин-1 -ил)метил] фенил (этил] амино } -8этилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 186);
2-{[(18)-1-{4-[1-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил]фенил(этил]амино]-8(пропан-2-ил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 187);
8- [(2 S)-3 -метилбутан-2-ил]-2- {[(1S)-1 - { 4-[(4-метил-3 -оксопиперазин-1 ил)метил] фенил (этил]амино ( пиридо[2,3 -d] пиримидин-7(8Н)-он (соед. 188);
трет-бутил 4-(4-{(18)-1-[(8-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2- 12 046117 ил)амино]этил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилат (соед. 189);
2-{[(lS)-l - { 4- [(4-акр илоилпиперазин-1 -ил)карбонил] фенил )этил] амино } -8этилпиридо[2,3-(1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 190);
2-{[(18)-1-{4-[(4-акрилоилпиперазин-1-ил)карбонил]-3-фторфенил)этил]амино}-8[(2 S)-3 -метилбутан-2-ил] пиридо[2,3 -d] пиримидин-7(8Н)-он (соед. 191);
N-( 1 -акрилоилпиперидин-4-ил)-2-фтор-4-[( 1S)-1 - {[7-оксо-8-(пропан-2-ил)-7,8дигидропиридо[2,3^]пиримидин-2-ил]амино) этил]бензамид (соед. 192);
трет-бутил 6-[(18)-1-({8-[(28)-3-метилбутан-2-ил]-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-2-ил}амино)этил]-3',6'-дигидро-3,4'-Ь1пиридине-Г(2'Н)-карбоксилат (соед. 193);
2- {[(1S)-1 -(1 '-акрилоил-1' ,2', 3 ',6'-тетрагидро-3,4'-бипиридин-6-ил)этил]амино) -8[(2 S)-3 -метилбутан-2-ил] пиридо[2,3 -d] пиримидин-7(8Н)-он (соед. 194);
2-({(18)-1-[Г-(циклопропилкарбонил)-Г,2',3',6'-тетрагидро-3,4'-бипиридин-6ил]этил}амино)-8-[(28)-3-метилбутан-2-ил]пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 195);
8- [(2 S)-3 -метилбутан-2-ил]-2-( { (1S)-1 - [2'-(трифторметил)-3,4' -бипир идин-6ил]этил)амино)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 196);
2-{[(18)-1-(2'-фтор-3,4'-бипиридин-6-ил)этил]амино)-8-[(28)-3-метилбутан-2ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 197);
2-{[(lS)-l - { 4- [(4-акр илоилпиперазин-1 -ил)метил] фенил )этил] амино } -8-[(2 S)-1 фторпропан-2-ил]пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 198);
2-{[(lS)-l - { 4- [(4-акр илоилпиперазин-1 -ил)метил] фенил )этил] амино } -8-[(2 S)-1 гидроксипропан-2-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 199);
трет-бутил 4-{4-[(18)-1-{[4-циано-8-(2,2-диметилпропил)-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-ил]амино}этил]бензил (пиперазин-1-карбоксилат (соед. 200);
2-{[(lS)-l - { 4- [(4-акр илоилпиперазин-1 -ил)метил] фенил )этил] амино )-8-(2,2диметилпропил)-4-этоксипиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 201);
2-{[(lS)-l - {4- [(4-акр илоилпиперазин-1 -ил)метил] фенил }этил] амино )-8-(2,2диметилпропил)-4-(метиламино)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 202);
2-{[(lS)-l - { 4- [(4-акр илоилпиперазин-1 -ил)метил] фенил )этил] амино ) -4(диметиламино)-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 203);
2-{[(lS)-l - { 4- [(4-акр илоилпиперазин-1 -ил)метил] фенил )этил] амино ) -7-оксо-8(пропан-2-ил)-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4-карбонитрил (соед. 204);
2-{[(lS)-l - { 4- [(4-акр илоилпиперазин-1 -ил)метил] фенил )этил] амино ) -4-[(2,4диметоксибензил)амино]-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3-0]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 205);
2-{[(lS)-l - { 4- [(4-акр илоилпиперазин-1 -ил)метил] фенил )этил] амино ) -4-амино-8(пропан-2-ил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 206);
2-{[(lS)-l-(4-{ [(2К)-4-акрилоил-2-метилпиперазин-1 -ил] метил ) фенил )этил] амино ) 8-этилпиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 207);
2-{[(lS)-l-(4-{ [(ЗЯ)-4-акрилоил-3 -метилпиперазин-1 -ил] метил ) фенил )этил] амино ) - 13 046117
8-этилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 208);
2- {[(1S)-1 -(4- { [(2К)-4-акрилоил-2-(пропан-2-ил)пиперазин-1 ил]метил}фенил)этил]амино}-8-этилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 209);
2-{[(lS)-l-(4-{ [(2 8)-4-акрилоил-2-метилпиперазин-1 -ил] метил} фенил )этил] амино} 8-этилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 210);
2-{[(lS)-l-(4-{[(3 8)-4-акрилоил-3 -метилпиперазин-1 -ил] метил } фенил )этил] амино } 8-этилпиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 211);
2-{[(1S)-1 -(4-{[(2 8)-4-акрилоил-2-(пропан-2-ил)пиперазин-1 ил]метил}фенил)этил]амино}-8-этилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 212);
2-{[(lS)-l - { 6- [(4-акр илоилпиперазин-1 -ил)метил] пиридин-3 -ил }этил] амино } -8(пропан-2-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 213);
2-{[(18)-1-{4-[1-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил]фенил}этил]амино}-8этилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 214);
2-{[(18)-1-{4-[1-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил]фенил}этил]амино}-8метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 215);
2-{[(18)-1-{4-[1-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил]фенил}этил]амино}-8-(2,6дифторбензил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 216);
2-{[(18)-1-{4-[(4-акрилоилпиперазин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(4-этинил2-фторбензил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 217);
2-{[(18)-1-{4-[1-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил]фенил}этил]амино}-8циклопропилпиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 218);
2-{[(lS)-l-{4-[l -(4-акр илоилпиперазин-1 -ил)-2циклопропилэтил]фенил}этил]амино}-8-этилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 219);
2-{[(lS)-l-{4-[l -(4-акр илоилпиперазин-1 -ил)-2циклопропилэтил]фенил}этил]амино}-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин -7(8Н)-он (соед. 220);
2-{[(lS)-l-(4-{l - [4-(2-метилакрилоил)пиперазин-1 -ил] пропил } фенил )этил] амино } 8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 221);
2-({(lS)-l-[4-(l - { 4- [(2Е)-бут-2-еноил]пиперазин-1 -ил } пропил)фенил]этил } амино)8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 222);
2-{[(lS)-l-(4-{ [(3 R)-1 -акрилоилпирролидин-3 -ил] окси } фенил )этил] амино } -8этилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 223);
2-{[(lS)-l-(4-{[(3S)-l -акрилоилпирролидин-3 -ил] окси } фенил )этил] амино } -8этилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 224);
фенил 4-[(18)-1-{4-[(18)-1-{[7-оксо-8-(пропан-2-ил)-7,8-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-2-ил]амино}этил]фенил}пропил]пиперазин-1-карбоксилат (соед. 225);
фенил 4-[(1К)-1-{4-[(18)-1-{[7-оксо-8-(пропан-2-ил)-7,8-дигидропиридо[2,3d]пиримидин-2-ил]амино}этил]фенил}пропил]пиперазин-1 -карбоксилат (соед. 226);
2-{[(18)-1-{4-[(18)-1-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил]фенил}этил]амино}-8- 14 046117 (пропан-2-ил)пиридо[2,3-<1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 227);
2-{[(18)-1-{4-[(1К)-1-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил]фенил}этил]амино}-8(пропан-2-ил)пиридо[2,3-<1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 228);
2-{[(1К)-1-{4-[(1К)-1-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил]фенил}этил]амино}-8(пропан-2-ил)пиридо[2,3-<1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 229);
2-{[(lS)-l-{4-[(lS)-l -(4-акр илоилпиперазин-1 -ил)-2циклопропилэтил] фенил }этил] амино } -8-(пропан-2-ил)пирид о[2,3 -d] пиримидин-7(8Н)-он (соед. 230);
2-{[(lS)-l-{4-[(lR)-l -(4-акр илоилпиперазин-1 -ил)-2циклопропилэтил] фенил }этил] амино } -8-(пропан-2-ил)пирид о[2,3 -d] пиримидин-7(8Н)-он (соед. 231);
4-{4-[(S)-1 -(1 -Этил-2-оксо-1,2-дигидро-[1,6]нафтиридин-7иламино)этил] бензил} пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (соед. 232);
4-(l-{4-[(S)-l-(l -Этил-2-оксо-1,2-дигидро- [ 1, 6] нафтирид ин-7иламино)этил] фенил }пропил)пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (соед. 233);
4-((S)-l -{4-[(S)-1 -(1 -Этил-2-оксо-1,2-дигидро-[1,6]нафтиридин-7иламино)этил]фенил}пропил)пиперазин-1-карбоновой кислоты фениловый эфир (соед. 234);
7- {(S)-1 - [4-(3,3 -дифтор-пиперидин-1 -илметил)фенил]этиламино } -1 -(2,2диметилпропил)-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он (соед. 235);
7- { (S)-1 -[4-(4-Акр илоилпиперазин-1 -илметил)фенил]этиламино } -1 -этил-1Н[1,6]нафтиридин-2-он (соед. 236);
7-((S)-1 - { 4- [ 1 -(4-Акр илоилпиперазин-1 -ил)пропил]фенил } -этиламино)-1 -этил-1Н[1,6]нафтиридин-2-он (соед. 237);
7-((S)-l-{4-[(S)-l -(4-Акр илоилпиперазин-1 -ил)пропил] фенил }этиламино)-1 -этил1Н-[1,6]нафтиридин-2-он (соед. 238);
7-{[(lS)-l-{4-[(lS)-l -(4-акр илоилпиперазин-1 -ил)пропил]фенил }этил] амино } -1 (пропан-2-ил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (соед. 239);
2-{[(lS)-l-{4-[l -(4-пропаноилпиперазин-1 -ил) пропил] фенил }этил]амино } -8(пропан-2-ил)пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 240);
2-{[(lS)-l-(4-{(lS)-l-[4-(3 -хлорпропаноил)пиперазин-1 -ил] -2циклопропилэтил } фенил )этил] амино } -8-(пропан-2-ил)пирид о[2,3 -d] пиримидин-7(8Н)-он (соед. 242);
2-{[(lS)-l-(4-{(lR)-l-[4-(3 -гидроксипропаноил)пиперазин-1 ил] пропил } фенил )этил] амино } -8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3 -d] пиримид ин-7(8Н)-он (соед. 243);
2- [(1 - { 4-[ 1 -(4-акр илоилпиперазин-1 -ил)-2циклопропилэтил]фенил}циклопропил)амино]-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3-й]пиримидин7(8Н)-он (соед. 244);
- 15 046117
2-[(l -{4-[(lR)-l -(4-акр илоилпиперазин-1 -ил)-2циклопропилэтил]фенил}циклопропил)амино]-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3-с!]пиримидин7(8Н)-он (соед. 245);
2-[(1 - {4-[( 1S)-1 -(4-акр илоилпиперазин-1 -ил)-2циклопропилэтил]фенил}циклопропил)амино]-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3-(1]пиримидин7(8Н)-он (соед. 246);
2-[(1-{4-[1-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил]фенил}циклопропил)амино]-8(пропан-2-ил)пиридо[2,3-(1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 247);
2- [(1 - { 4-[( 1R)-1 -(4-акр илоилпиперазин-1 -ил)пропил] фенил } циклопропил)амино]-8(пропан-2-ил)пиридо[2,3-(1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 248);
2- [(1 - { 4-[( 1S)-1 -(4-акр илоилпиперазин-1 -ил)пропил] фенил } циклопропил)амино] -8(пропан-2-ил)пиридо[2,3-(1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 249);
2-{[(lS)-l - { 4- [(2E)-pent-2-en-3 -ил] фенил }этил] амино } -8-(пропан-2-ил)пирид о[2,3 <1]пиримидин-7(8Н)-он (соед. 250); и
7-{[(lS)-l-{4-[(lS)-l -(4-акр илоилпиперазин-1 -ил)-2циклопропилэтил] фенил }этил] амино } -1 -(пропан-2-ил)-1,6-нафтирид ин-2( 1 Н)-он (соед.
251).
Если стереогенный центр или другая форма асимметричного центра присутствует в соединении по настоящему изобретению, все формы такого оптического изомера или изомеров, включая энантиомеры и диастереомеры, должны быть охвачены здесь. Соединения, содержащие стереогенный центр, могут быть использованы в виде рацемической смеси, энантиомерно обогащенной смеси или рацемическая смесь может быть разделена с использованием хорошо известных методик и может использоваться индивидуальный энантиомер. В случаях, когда соединения имеют ненасыщенные двойные связи углерод-углерод, как цис (Z), так и транс (Е) изомеры входят в объем данного изобретения.
В случаях, когда соединения могут существовать в таутомерных формах, таких как кето-енольные таутомеры, каждая таутомерная форма рассматривается как включенная в это изобретение, независимо от того, существует ли она в равновесии или преимущественно в одной форме.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают соли с неорганическими или органическими кислотами, например, азотной, хлористоводородной, бромистоводородной, серной, хлорной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, щавелевой, фумаровой, малоновой, яблочной, малеиновой, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной, метансульфоновой, изетионовой и салициловой кислотами.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) также включают соли с неорганическими или органическими основаниями, например, щелочными или щелочно-земельными металлами, особенно гидроксидами, карбонатами или бикарбонатами натрия, калия, кальция, аммония или магния, ациклическими или циклическими аминами.
Под термином (С1-С6)алкил подразумевают алифатическую (C1-C6) углеводородную цепь, содержащую только одинарные связи углерод-углерод, которая может быть прямой или разветвленной. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил и подобные.
Под термином (С3-С6)циклоалкил подразумевают, если не указано иное, 3-6-членное полностью углеродное моноциклическое кольцо, которое может содержать одну или несколько двойных связей, но не имеет полностью конъюгированной π-электронной системы.
Примерами (С3-С6)циклоалкильных групп, без ограничения, являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексанил, циклогексенил и циклогексадиенил. (С3-С6) циклоалкильное кольцо может быть необязательно дополнительно конденсировано или связано с ароматическими и неароматическими карбоциклическими или гетероциклическими кольцами.
Под термином гетероциклил подразумевают 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, в котором один или несколько атомов углерода замещены гетероатомами, такими как азот, оксиген и сера. Неограничивающими примерами гетероциклильных групп являются, например, пиранил, тетрагидропиранил, пирролидинил, пирролинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиразолинил, тиазолинил, тиазолидинил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиридинил, 1,3-диоксоланил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и подобные. Гетероциклильное кольцо необязательно может быть дополнительно конденсировано или связано с ароматическими и неароматическими карбоциклическими или гетероциклическими кольцами.
Под термином (С2-С6)алкенил подразумевают алифатическую прямую или разветвленную (С2-С6) углеводородную цепь, содержащую по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1- или 2-бутенил и подобные.
- 16 046117
Под термином (С2-С6)алкинил подразумевают алифатическую прямую или разветвленную (С2-С6) углеводородную цепь, содержащую по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1- или 2-бутинил и подобные.
Под термином (С1-С6)алкокси подразумевают любой из определенных выше (С1-С6)алкилов, связанный с остатком молекулы через атом кислорода (-О-).
Термин арил относится к моно-, би- или поликарбоциклическому углеводороду с 1-4 кольцевыми системами, необязательно дополнительно конденсированными или связанными друг с другом одинарными связями, где по меньшей мере одно из карбоциклических колец является ароматическим, где термин ароматический относится к полностью конъюгированной системе π-электронных связей. Неограничивающими примерами таких арильных групп являются фенил, α- или β-нафтил, α- или βтетрагидронафталинил, бифенил и инданил.
Термин гетероарил относится к ароматическим гетероциклическим кольцам, обычно к 5-7членным гетероциклам с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, О или S; гетероарильное кольцо необязательно может быть дополнительно конденсировано или связано с ароматическими и неароматическими карбоциклическими и гетероциклическими кольцами. Неограничивающими примерами таких гетероарильных групп являются, например, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, пирролил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, тиофенил, тиадиазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, индазолил, циннолинил, бензо[1,3]диоксолил, бензо[1,4]диоксинил, бензотиазолил, бензотиофенил, бензофуранил, изоиндолинил, бензоимидазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, 1,2,3-триазолил, 1-фенил-1,2,3-триазолил, 2,3-дигидроиндолил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензотиофенил, бензопиранил, 2,3-дигидробензоксазинил, 2,3дигидрохиноксалинил и подобные.
Под термином галоген подразумевают фтор, хлор, бром или йод.
Под термином полифторированный (С1-С6)алкил или полифторированный (С1-С6)алкокси подразумевают любую из определенных выше (С1-С6)алкильных или (С1-С6)алкоксигрупп, которые замещены более чем одним атомом фтора, такую как, например, трифторметил, трифторэтил, 1,1,1,3,3,3гексафторпропил, трифторметокси и подобные.
Под термином гидрокси(С1-С6)алкил подразумевают любую из определенных выше (С1-С6)алкильных групп, несущих гидроксильную группу, такую как, например, гидроксиметил, 2гидроксиэтил, 3-гидроксипропил и подобные.
Из всего вышеперечисленного специалисту ясно, что любая группа, название которой является составным названием, таким как, например, ариламино, должна пониматься как традиционно истолкованная частями, от которых она происходит, например, аминогруппа, которая замещена арилом, где арил такой, как определен выше.
Аналогичным образом, любой из терминов, таких как, например, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, гетероциклилкарбонил, гетероциклилкарбониламино, (С3-С7)циклоалкилоксикарбонил и подобные, включают группы, где группы (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, арил, (С3-С7)циклоалкил и такие, как определены выше.
Настоящее изобретение также относится к способам получения соединения общей формулы (I), как определено выше, с использованием путей реакций и схем синтеза, описанных ниже, с использованием методов, доступных в данной области техники, и легко доступных исходных материалов. Приготовление определенных вариантов осуществления настоящего изобретения описано в следующих ниже примерах, но специалисты в данной области поймут, что описанные приготовления могут быть легко адаптированы для получения других вариантов осуществления настоящего изобретения. Например, синтез не приведенных в качестве примеров соединений согласно изобретению может быть осуществлен специалистами в данной области с помощью очевидных модификаций, например, путем соответствующей защиты мешающих групп, путем подходящей замены реагентов другими, известными в данной области, или путем стандартной модификации условий реакции. Альтернативно, другие реакции, упомянутые в данном документе или известные в данной области, будут признаны применимыми для получения других соединений изобретения.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены из легко доступных исходных материалов с применением следующих общих способов и методик. Если не указано иное, исходными материалами являются известные соединения или они могут быть получены из известных соединений согласно общеизвестным методикам. Следует понимать, что там, где описаны типичные или предпочтительные условия процесса (т.е. температура, время реакции, мольные отношения реагентов, растворители, давления), также могут быть использованы другие условия процесса, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут варьироваться в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителя, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области с помощью обычных методов оптимизации.
Соединение общей формулы (I), как определено выше, может быть получено согласно общим спо- 17 046117 собам синтеза, описанным на схеме 1, начиная с промежуточного соединения формулы (II). Схема 1
Следовательно, способ по настоящему изобретению включает следующие стадии: Стадия 1а) взаимодействие соединения формулы (II)
где G представляет собой хлор, MeS(O)2- или MeS(O)-;
R2, R3, R4 и R5 такие, как определены выше;
с соединением формулы (III)
где A, R1a, R1b, R6a и R6b такие, как определены выше;
с получением соединения общей формулы (I). с получением соединения общей формулы (I), где A, R1a, R1b, R2, R3, R4, R5, R6a и R6b такие, как определены выше.
Соединение формулы (II) может быть получено согласно синтетической схеме 2 или схеме 4, показанных ниже:
соединение формулы (II), где G представляет собой MeS(O)2- или MeS(O)-, может быть получено согласно схеме 2
Схема 2
Стадия 2а) замещение хлора промежуточного соединения формулы (IV)
где R3 представляет собой водород или линейный (С1-С6)алкил, с промежуточным амином формулы (V)
IR2-NH, (V) где R2 такой, как определено выше, с получением соединения формулы (IV);
Стадия 2b) взаимодействие соединения формулы (VI)
где R2 и R3 такие, как определены выше, с восстанавливающим агентом с получением соединения формулы (VII);
Стадия 2с) взаимодействие полученного соединения формулы (VII)
- 18 046117
где R2 и R3 такие, как определены выше, с подходящим окисляющим реагентом с получением соединения формулы (VIII);
Стадия 2d) взаимодействие полученного соединения формулы (VIII)
где R2 и R3 такие, как определены выше, с соединением формулы (IX)
R5 1 (IX) где Y представляет собой подходящую уходящую группу для реакции Виттига или ХорнераВодсворта-Эммонса (или реакции ХВЭ), такую как трифенилфосфоран или диэтилфосфонат и
R5 представляет собой водород или фтор, с получением соединения формулы (X);
Стадия 2е) циклизация промежуточного соединения формулы (X)
где R2, R3, R4 и R5 такие, как определены выше, в щелочных условиях, с получением промежуточного соединения формулы (XI);
Стадия 2f) смешивание полученного промежуточного соединения формулы (XI):
R3 R4
N R5 jl 'З^ 14 14 О
R2 (XI) где R2, R3, R4 и R5 такие, как определены выше, с окисляющим реагентом с получением соединения формулы (II), где G представляет собой MeS(O)2- или MeS(O)- и R2, R3, R4 и R5 такие, как определены выше;
Соединение формулы (II), где G представляет собой хлор и X представляет собой азот или -СН-, может быть получено по схеме 4 ниже:
Схема 4
Стадия 4а) взаимодействие соединения формулы (XVIII)
где R3 представляет собой водород или необязательно замещенный линейный или разветвленный (С1-С6)алкил и Hal предпочтительно представляет собой бром или йод, с промежуточным соединением формулы (V)
R2-NH2 (V) где R2 такой, как определено выше, с получением соединения формулы (XIX);
- 19 046117
Стадия 4b) смешивание полученного промежуточного соединения формулы (XIX)
где R2, R3 и Hal такие, как определены выше, с реагентом формулы (XVIIb)
где R4 представляет собой водород или необязательно замещенный линейный или разветвленный (C1-C6) алкил, R5 и Т представляют собой водород, с получением соединения формулы (Xb);
Стадия 4с) циклизация промежуточного соединения формулы (Xb):
где R2, R3, R4, R5 и Т такие, как определены выше, с добавлением уксусного ангидрида, с получением промежуточного соединения формулы (II), где G представляет собой хлор, R4 представляет собой водород или необязательно замещенный линейный или разветвленный (C1-C6) алкил, R5 представляет собой водород и R2 и R3 такие, как определены выше;
Стадия 4d) замещение хлора промежуточного соединения формулы (IVa)
где X представляет собой N, или -СН, с промежуточным амином формулы (V) R2-NH2 (V) где R2 такой, как определено выше, с получением соединения формулы (VIa); Стадия 4е) взаимодействие соединения формулы (VIa)
где X представляет собой N или -СН, и R2 такой, как определено выше, с восстанавливающим агентом, с получением соединения (VIIa);
Стадия 4f) взаимодействие полученного соединения формулы (VIIa)
где X представляет собой N или -СН, и R2 такой, как определено выше, с подходящим окисляющим реагентом;
Стадия 4g) взаимодействие полученного соединения формулы (VIIIa)
где R2 такой, как определено выше, с соединением формулы (IXa) о 6 R5 । (IXa) где R5 представляет собой водород или OR12, где R12 представляет собой необязательно замещенный линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, с получением соединения формулы (II), где G представляет собой хлор, и X представляет собой азот или -СН-, R2 такой, как определено выше, R3 и R4 представляют собой водород, и R5 представляет собой водород, или OR12, где R12 представляет собой необязательно замещенный линейный или разветвленный (С1 -С6)алкил.
Согласно стадии 1а замещение уходящей группы, такой как метилсульфон, метилсульфоксид или хлорное промежуточное соединение формулы (II), промежуточным соединением формулы (III) проводят с применением органического основания, такого как ДИПЭА, CsF в качестве ускорителя реакции, в подходящем растворителе, таком как АЦН, ДМСО, и при температуре 60-120°С при обычном нагревании
- 20 046117 или микроволновом облучении, в течение времени 1-24 ч;
альтернативно, и более конкретно, если G представляет собой хлор, реакция может проводиться в условиях, хорошо известных специалисту в данной области техники. Например, галогенид может быть замещен реакцией аминирования Бухвальда-Хартвина с подходящим источником палладия, таким как предкатализатор PEPPSI, и основанием, таким как Cs2CO3, в растворителе, таком как толуол или АЦН, при температуре 60-110°С при обычном нагревании или микроволновом облучении, и в течение времени 1-24 ч.
Согласно стадии 2а, замещение хлора соединения формулы (IV) амином формулы R2-NH2 (V) может проводиться чистым или в присутствии подходящего основания, такого как Na2CO3, K2CO3; Cs2CO3, ТЭА, ДИПЭА и подобные, в подходящем растворителе, таком как ДМФ, ДМА, АЦН, ДМСО и подобные, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.
Согласно стадии 2b способа восстановления сложного эфира формулы (VI), получение соединения формулы (VII) может проводиться разными путями, и условия эксперимента хорошо известны в данной области техники. Может применяться восстанавливающий агент, такой как гидрид лития и подобный, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре от 0°С до комнатной температуры, от 2 до около 24 ч. Предпочтительно реакцию успешно проводят с алюмогидридом лития в ТГФ при комнатной температуре.
Согласно стадии 2с способа окисление промежуточного соединения формулы (VII) до альдегида формулы (VIII) может проводиться в присутствии диоксида марганца(П), хлорхромата пиридиния, ойодоксибензойной кислоты (IBX), перрутената тетрапропиламмония (ПТПА), N-оксида 4метилморфолина или гипохлорида натрия/TEMPO/Bu4NHSO4, в растворителе, таком как ДХМ, АЦН, ТГФ, EtOAc, ацетон или хлороформ, при комнатной температуре.
Согласно стадии 2d способа альдегид формулы (VIII) взаимодействует с фосфораном формулы (IX) в условиях реакции Виттига, например, в присутствии основания, такого как ТЭА, LiHMDS, KHMDS, NaH, KOtBu и подобные, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, Et2O и подобные, при температуре от -20°С до комнатной температуры, или, альтернативно, альдегид формулы (VIII) взаимодействует с фосфонатом формулы (IX) в условиях реакции Хорнера-Водсворта-Эммонса (или реакции ХВЭ), таких как присутствие основания, такого как LiOH, NaOH, ТЭА, NaH и подобные, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при комнатной температуре.
Согласно стадии 2е способа циклизация промежуточного соединения формулы (X) с получением соединения формулы (XI) может проводиться в присутствии основания, такого как ТЭА, ДБУ, ДАБЦО и подобные, в подходящем растворителе, таком как ДМФ, ДМА, ДИПЭА и подобные, при температуре приблизительно до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1-24 ч.
Согласно стадии 2f окисление метилтиогруппы промежуточного соединения формулы (XI) с получением соединения формулы (II), где G представляет собой MeS(O)2-или MeS(O), может проводиться в присутствии окисляющего агента, хорошо известного специалистам в данной области техники, такого как, например, оксон или м-хлорпербензойная кислота и подобные, в подходящем растворителе, таком как ДХМ, или при комнатной температуре, в течение 1-4 ч.
Согласно стадии 4а замещение хлора соединения формулы (XVIII) амином формулы (V) может проводиться как описано выше на стадии 2а.
Согласно стадии 4b промежуточное соединение формулы (XIX) подвергают взаимодействию с акриловой или кротоновой кислотой формулы (XVIIb) в реакции по типу реакции Хека, в присутствии катализатора, такого как дихлорбис(бензонитрил)палладий (II) и три-о-толилфосфин, и в присутствии основания, такого как ТЭА, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, ДМФ, ДМА и подобные. Реакционную смесь нагревают до приблизительно 100°С в течение промежутка времени, равного приблизительно ночи или менее, которое необходимо реакции для завершения в классических тепловых условиях или в микроволновом аппарате.
Согласно стадии 4с способа циклизация промежуточного соединения формулы (Xb) может проводиться в присутствии уксусного ангидрида и подобных, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, ДМФ, ДМА и подобные, при температуре приблизительно до кипения с обратным холодильником в течение времени 1-24 ч с получением соединения формулы (II), как определено выше.
Согласно стадии 4d способа замещение хлора соединения формулы (IVa) амином формулы (V) с получением соединения формулы (VIa) может проводиться как описано выше на стадии 2а.
Согласно стадии 4е способа восстановление сложного эфира формулы (VIa) с получением соединения формулы (VIIa) может проводиться как описано выше на стадии 2b
Согласно стадии 4f способа окисление промежуточного соединения формулы (VIIa) до альдегида формулы (VIIIa) может проводиться как описано выше на стадии 2b.
Согласно стадии 4g соединение формулы (VIIIa) циклизируют в условиях, описанных на стадии 3а с получением соединения формулы (II), где G представляет собой хлор и X представляет собой азот или СН-.
Первое соединение общей формулы (I) может быть успешно превращено во второе соединение об
- 21 046117 щей формулы (I) обработкой согласно хорошо известным условиям синтеза.
Примеры подходящих превращений описаны ниже: превращение 1) превращение соединения формулы (I)
где R6a представляет собой группу формулы -COOR7, R7 представляет собой необязательно замещенный линейный или разветвленный (C1-C6) алкил, в соединение формулы (I), где R6a представляет собой группу формулы -СН2ОН, взаимодействием с подходящим восстанавливающим реагентом;
превращение 2) превращение соединения формулы (I)
где R6a представляет собой группу формулы -СН2ОН, в соединение формулы (I), где R6a представляет собой группу -CH(R14)NR7R8, где R14 представляет собой водород, сначала превращением группы -СН2ОН в соответствующий альдегид-СНО, затем взаимодействием полученного производного с соединением формулы R7R8NH (XX), где
R6 и R7 такие, как определены выше, в условиях восстановительного аминирования, в присутствии подходящих восстанавливающих агентов;
превращение 3) превращение соединения формулы (I)
где R6a представляет собой группу формулы -COOR7, где R7 представляет собой необязательно замещенный линейный или разветвленный (C1-C6) алкил, в соединение формулы (I), где R6a представляет собой группу формулы -СООН в кислых или щелочных условиях; превращение 4) превращение соединения формулы (I)
где R6a представляет собой группу формулы -СООН, в соединение формулы (I), где R6a представляет собой группу формулы -CONR7R8, где R7 и R8 такие, как определены выше, взаимодействием с соединением формулы R7R8NH (XX), в присутствии подходящих агентов сочетания амида;
превращение 5) превращение соединения формулы (I)
R6a
R6a
(I) (I) где А представляет собой арил или гетероарил, и R6a представляет собой хлор, бром или йод, в соединение формулы (I), где R6a представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С3-С7)циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, взаимодействием с реагентом формулы R6aQ (XXI), где R6a такой, как определено выше, и Q представляет собой группу, выбранную из бороновой кислоты, боронового сложного эфира и-Sn[(С1-С6)αлкила]3, в условиях кросс-сочетания, катализированных на основе Pd;
превращение 6) превращение соединения формулы (I)
R9-N0y-0T0 --Η- θ 0дЛС (I) (I) где R6a представляет собой линкерную группу М формулы -CH(R14)NR7R8 или -CONR7R8 или NR7R8, где R14 представляет собой водород или необязательно замещенный линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, R7 и R8 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7членную гетероциклильную группу, необязательно содержащую одну дополнительную группу, такую как N-R9, где R9 представляет собой подходящую защитную группу, в соединение формулы (I), где А такой, как определено выше и R9 представляет собой водород, в условиях щелочного или кислотного гидрирования;
превращение 7) превращение соединения формулы (I) /—У ° Λ Λ
H-ν М+- A Jx ---An мт а А (I) ® где R6a представляет собой линкерную группу М формулы -CH(R14)NR7R8, или -CONR7R8 или NR7R8, где R14 представляет собой водород или необязательно замещенный линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, R7 и R8 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7членную гетероциклильную группу, необязательно содержащую одну дополнительную группу, такую как N-R9, где R9 представляет собой водород, в соединение формулы (I) где А такой, как определено
- 22 046117 выше, и R9 представляет собой -COR11, где R11 представляет собой необязательно замещенный линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, (С1-С6) алкенил или (С1-С6) алкинил, взаимодействием с реагентом формулы R11COW (XXII), где R11 такой, как определено выше и W представляет собой ОН или Cl;
превращение 8) превращение соединения формулы (I)
где R2 представляет собой группу формулы L-СООАлкил, где L представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из линейного или разветвленного (C1-C6)алкила, (С3-С6)циклоалкил-(С1С6)алкила, арил-(С1-С6)алкила и гетероциклил-(С1-С6)алкила, в соединение формулы (I), где R2 представляет собой группу формулы L-COOH, где L такой, как определено выше; в кислых или щелочных условиях;
превращение 9) превращение соединения формулы (I)
где R2 представляет собой группу формулы L-COOH, где L такой, как определено выше, в соединение формулы (I), где R2 представляет собой группу формулы L-CONR7R8, где L, R7 и R8 такие, как определены выше, взаимодействием с соединением формулы R7R8NH (XX), в присутствии агентов амидного сочетания;
превращение 10) превращение соединения формулы (I)
где R2 представляет собой группу формулы L-CONH2 где L такой, как определено выше, в соединение формулы (I), где R2 представляет собой группу формулы L-CN, где L такой, как определено выше, взаимодействием с агентом дегидрирования;
превращение 11) превращение соединения формулы (I)
где А представляет собой арил или гетероарил, и R6a представляет собой хлор, бром или йод, в соединение формулы (I), где R6a представляет собой метилсульфонильную группу, в условиях реакции кросс-сочетания;
превращение 12) превращение соединения формулы (I)
где L представляет собой группу, выбранной из арил(С1-С6)алкила, и гетероциклил-(С1-С6)алкила, в соединение формулы (I), где L такой, как определен выше, в условиях сильной кислоты Льюиса;
превращение 13) превращение соединения формулы (I)
где R6a представляет собой фенольную группу, в соединение формулы (I), где R6a представляет собой группу OR7, где R7 такой, как определено выше, взаимодействием с реагентом формулы R7-X (XXIII), где R7 такой, как определено выше и X представляет собой гидрокси, бром, йод, -OMs или -OTs;
превращение 14) превращение соединения формулы (I)
где А такой, как определено выше и R6a представляет собой группу -OR7, где R7 представляет собой гетероциклильную группу, и Р1 представляет собой подходящую защитную группу, в соединение формулы (I), где А такой, как определено выше и R7 представляет собой гетероциклил, согласно методике, хорошо известной в данной области техники (см., например, Green, Theodora W. и Wuts, Peter G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition) такой как, например, в условиях щелочного или кислотного гидрирования;
превращение 15) превращение соединения формулы (I)
- 23 046117
где А такой, как определено выше, и R6a представляет собой группу -OR7, где R7 представляет собой гетероциклильную группу, в соединение формулы (I), где А и R11 такие, как определены выше, взаимодействием с реагентом формулы R11 COW (XXII), где
R11 такой, как определено выше, и W представляет собой ОН или Cl;
превращение 16) превращение соединения формулы (I) (I) L Br ® где L представляет собой группу, выбранную из арил(С1-С6)алкила и гетероциклил-(С1-С6)алкила, в соединение формулы (I), где L такой, как определено выше, в условиях реакции Соногашира.
Согласно превращению 1 способа, сложный эфир формулы (I) может взаимодействовать различными путями и в разных экспериментальных условиях, известных в данной области техники, с восстанавливающим агентом, с получением соответствующего соединения спирта формулы (I). Например, с алюмогидридом лития или подобными, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре от 0°С до комнатной температуры, от 2 до около 24 ч. Предпочтительно, реакцию успешно проводят с алюмогидридом лития в ТГФ при комнатной температуре.
Согласно превращению 2 способа, сначала окисление промежуточного соединения формулы (I) может проводиться в присутствии диоксида марганца(П), хлорхромата пиридиния, о-йодоксибензойной кислоты (IBX), перрутената тетрапропиламмония (ПТПА), N-оксида 4-метилморфолина (NMO), гипохлорита натрия/ТЕМРО/Bu4NHSO4 в растворителе, таком как метиленхлорид, АЦН, ТГФ, EtOAc, ацетон или хлороформ, при комнатной температуре, с получением альдегида формулы (I). Затем промежуточный альдегид далее взаимодействует в условиях восстановительного аминирования с реагентом формулы (XX) в присутствии восстановительного агента, такого как NaBH4, NACNBH3, NaBH(OAc)3 и подобные, в растворителе, таком как МеОН, EtOH, 2,2,2-трифторэтанол и подобные, при температуре от кт до 40°С, и в течение от 1 до около 12 ч. Указанная реакция восстановления может необязательно проводиться в присутствии подходящего катализатора, такого как АсОН, ТФК и подобные.
Согласно превращению 3, реакцию проводят в водных щелочных условиях, таких как водный LiOH, NaOH или KOH, или в кислых условиях, например с АсОН, ТФК или HCl, в органическом растворителе, таком как низший спирт, ТГФ, ДМФ, ДХМ или 1,4-диоксан или их смеси, при температуре от комнатной до около 80°С и в течение от около 1 до около 12 ч.
Согласно превращению 4, амидирование соединения формулы (I), проводят в присутствии подходящего первичного или вторичного амина формулы (XX), в щелочных условиях, предпочтительно с ДИПЭА или ТЭА, в подходящем растворителе, таком как ДХМ, ДМФ, ТГФ, 1,4-диоксан или ДМА, в присутствии подходящего конденсирующего агента, например дициклогексилкарбодиимида (ДЦК), 1этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (ЭДК), 3,4-дигидро-3-гидрокси-4-оксо-1,2,3бензотриазина (ДГБТ), тетрафторбората О-бензотриазолилтетраметилизоурония (ТБТУ), гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония (РуВОР) или гексафторфосфата 2-(1Hбензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (ГБТУ), при температуре от около -10°С до кипения с обратным холодильником, и в течение подходящего промежутка времени, например от около 30 мин до около 96 ч. Указанную реакцию необязательно проводят в присутствии подходящего катализатора, такого как ДМАР, или в присутствии дополнительного реагента сочетания, такого как Nгидроксибензотриазол (ГОБТ); или альтернативно, превращение также может проводиться, например, способом смешанного ангидрида, с применением алкилхлорформиата, такого как этил-, изопропил-, бензилхлорформиат, в присутствии третичного амина, такого как ТЭА, ДИПЭА или пиридин, в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, ДХМ, ТГФ, ДМФ и подобные, при кт; или альтернативно, карбоновую кислоту превращают сначала в соответствующий ацилхлорид взаимодействием с активирующим агентом, таким как тионилхлорид, оксалилхлорид, циануровый хлорид или I-χλορ-Ν, ^2-триметилпропениламин (реагент Хосеза), чистым или в подходящем растворителе, таком как толуол или ДХМ, необязательно в присутствии каталитического количества ДМФ, при температуре от около -10°С до кипения с обратным холодильником, и в течение подходящего времени, например от около 30 мин до около 4 ч. Затем указанный хлорангидрид взаимодействует с подходящим первичным или вторичным амином формулы (XX), в подходящем растворителе, таком как ДХМ, хлороформ, ТГФ, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, АЦН, толуол или ДМФ и подобные, при температуре от около -10°С до кипения с обратным холодильником, и в течение подходящего времени, например от около 30 мин до около 96 ч, в присутствии подходящего основания, такого как ТЭА, ДИПЭА или пиридин.
- 24 046117
Согласно превращению 5, реакцию соединения формулы (I) с соединением общей формулы (XXI) проводят в стандартных условиях сочетания Сузуки с применением катализатора на основе Pd, такого как Pd(dppf)Cl2, PdCl2(PPh3)2 и Pd(PPh3)4, с подходящим основанием, таким как Na2CO3, Cs2CO3, K3PO4, в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, 1,4-диоксан/вода, ТГФ, ДМФ, толуол и подобные, при температуре от комнатной до 130°С, в классических тепловых условиях, или в микроволновом аппарате, в течение периода времени от 1 до 48 ч.
Согласно превращению 6 снятие защиты соединения формулы (I) проводят в кислых условиях, таких как, например, ТФК, HCl и подобные, в растворителе, таком как ДХМ, 1,4-диоксан, или с каталитическим количеством CuCl в подходящем растворителе, таком как МеОН, EtOH или смесь EtOH/вода, при температуре от кт до кипения с обратным холодильником, и в течение времени 1 до около 12 ч.
Согласно превращению 7, превращение соединения формулы (I), где присутствует аминная группа, в соответствующее производное карбоксамида, проводят взаимодействием с соединением формулы (XXII). Специалисту в данной области техники понятно, что реакция может проводиться множеством путей и при множестве условий реакции, которые широко известны в данной области техники для получения карбоксамидов (см., например, Scott, C.J. et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 1344-1358; Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry: Building Blocks, Catalysis and Coupling Chemistry, Volume 3; Andrew B. Hughes, Ayman El- Faham, Fernando Albericio). В качестве примера, если применяют хлорангидрид, реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как, например, ДХМ, ТГФ, 1,4-диоксан, АЦН, или ДМФ или подобные, при температуре от около -10°С до температуры кипения с обратным холодильником, и в течение подходящего времени, например, от около 30 мин до около 96 ч. Реакцию проводят в присутствии подходящего акцептора протонов, такого как триэтиламин, N,Nдиизопропилэтиламин или пиридин; или если вовлечена карбоновая кислота, реакцию проводят в присутствии сочетающего агента, такого как, например, тетрафторборат 2-(Ш-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (ТБТУ), 1,3дициклогексилкарбодиимид, 1,3-диизопропилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, №циклогексилкарбодиимид-Ы'-пропилметилполистирол или №циклогексилкарбодиимид-№метилполистирол, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан, тетрагидрофуран, 1,4диоксан, ацетонитрил, N, N-диметилформамид, при температуре от около -10°С до кипения с обратным холодильником, и в течение времени от около 30 мин до около 48 ч. Указанную реакцию необязательно проводят в присутствии подходящего катализатора, например, 4-диметиламинопиридина, или в присутствии дополнительного агента сочетания, такого как N-гидроксибензотриазол.
Согласно превращению 8 реакцию проводят, как описано для превращения 3.
Согласно превращению 9 реакцию проводят, как описано для превращения 4.
Согласно превращению 10 превращение амида формулы (I) в соответствующий нитрил взаимодействием с дегидрирующим агентом, таким как трифторуксусный ангидрид, применяемым в качестве растворителя, при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником, в течение от 1 до 4 ч.
Согласно превращению 11, превращение соединения формулы (I) в соответствующее соединение метилсульфонила формулы (I) проводят с применением любой из реакций кросс-сочетания, подходящей для образования C-S связей (Org. Lett, 2002, 4, рр 4423-4425). Указанные реакции включают сочетание с метансульфинатом натрия в присутствии CuI в подходящем растворителе, таком как ДМСО и подобные, при температуре от 90°С до 130°С в течение 6-24 ч.
Согласно превращению 12 способа превращение соединения формулы (I) в соответствующее гидроксипроизводное формулы (I) проводят реакцией с кислотой Льюиса, такой как BBr3, AlCl3 или подобные, в подходящем растворителе, таком как ДХМ, при температуре 0°С в течение 1-4 ч.
Согласно превращению 13 способа реакцию соединения формулы (I) с реагентом формулы (XXIII), где X представляет собой бром, йод, -OMs или -OTs, может проводиться в присутствии подходящего основания, такого как Na2CO3, K2CO3; Cs2CO3, NaH, KH и подобные, в подходящем растворителе, таком как ДМФ, ДМА, АЦН, ацетон, ТГФ и подобные, при температуре от 0°С до кипения с обратным холодильником. Если применяют промежуточное соединение формулы (XXIII), где X представляет собой гидрокси, реакцию преимущественно проводят в условиях алкилирования Мицунобу в присутствии подходящего реагента, такого как, например, диэтилазодикарбоксилат (ДЭАД), диизопропилазодикарбоксилат (ДИАД), ди-трет-бутилазодикарбоксилат (ДБАД), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (АДДП), и фосфинового реагента, такого как, например, триметилфосфин, три-трет-бутилфосфин, трифенилфосфин и подобные, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, ДМФ, ДХМ, толуол, бензол и подобные, при температуре от 0°С до 65°С.
Согласно превращению 14 реакцию проводят, как описано для превращения 6.
Согласно превращению 15 реакцию проводят, как описано для превращения 7.
Из всего вышеперечисленного специалисту ясно, что любое соединение формулы (I), несущее функциональную группу, которая может быть далее преобразована в другую функциональную группу, с помощью способов, хорошо известных в данной области, что приводит к другим соединениям формулы
- 25 046117 (I), входит в объем настоящего изобретения.
При получении соединений общей формулы (I) согласно любому из вышеуказанных вариантов способа, необязательные функциональные группы в исходных материалах, реагентах и промежуточных соединениях, которые могут вызвать нежелательные побочные реакции, должны быть тщательно защищены согласно обычным методам (см., например, Green, Theodora W. and Wuts, Peter G.M. - Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons Inc., New York (NY), 1999). Также, превращение последних в свободные соединения мо снятой защитой можно проводить согласно известным методам.
Соединения каждой общей формулы могут быть далее превращены в другие соединения той же общей формулы согласно способам, хорошо известным в литературе, как описано в экспериментальном разделе.
Согласно любому варианту способа получения соединений формулы (I), исходные материалы и любые другие реагенты известны или легко получаемы известными способами.
Соединения формулы (III) могут быть получены как описано в WO 2014141104 A1 и WO 2017/019429.
Соединения формулы (IV), (V), (VIIIa), (IX), (IXa), (IXb), (XII), (XIII), (XIV), (XVIIa), (XVIIb) и (XVIII), либо коммерчески доступны, либо могут быть получены известными способами.
Конечные соединения могут быть выделены и очищены с использованием обычных методик, например, хроматографии и/или кристаллизации и образования солей.
Соединения общей формулы (I), как определено выше, могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли. Соединения общей формулы (I), как определено выше, или их фармацевтически приемлемые соли, могут быть затем составлены с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем с получением фармацевтической композиции.
Синтез соединения общей формулы (I), согласно описанным выше способам синтеза, можно проводить постадийно, при этом каждый промежуточный продукт выделяют и очищают, если необходимо, стандартными методами очистки, такими как, например, колоночная хроматография, перед проведением последующей реакции. Альтернативно, две или более стадий последовательности синтеза могут быть выполнены с помощью так называемой однореакторной методики, известной в данной области техники, посредством которой выделяют и очищают только соединение, полученное в результате двух или более стадий.
В случаях, когда соединение общей формулы (I) содержит один или несколько асимметричных центров, указанное соединение может быть разделено на отдельные стереоизомеры с помощью методик, известных специалистам в данной области. Такие методики включают стандартные хроматографические методы, включая хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы, или кристаллизацию. Общие способы разделения соединений, содержащих один или несколько асимметричных центров, описаны, например, в Jacques, Jean; Collet, Andre; Wilen, Samuel H., Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons Inc., New York (NY), 1981.
Настоящее изобретение также относится применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, в производстве лекарственного средства с противораковой активностью.
Кроме того, настоящее изобретение представляет применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, в производстве лекарственного средства с противораковой активностью, где противораковая активность вызвана и/или связана с повышенным уровнем 2-гидроксиглутарата, мутированными ферментами ИДГ или сверхфункциями ИДГ дт.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, рак выбирают из группы, состоящей из: карцином; гемопоэтических опухолей лимфоидной клеточной линии; гемопоэтических опухолей миелоидной клеточной линии; опухолей мезенхимального происхождения; опухолей центральной и периферической нервной системы; меланомы; семиномы; тератокарциномы; остеосаркомы; пигментной ксеродермии; кератоксантомы; рака щитовидной железы; саркомы Капоши; хондросаркомы и холангиокарциномы.
Кроме того, настоящее изобретение представляет соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, для применения в способе лечения нуждающегося в этом млекопитающего в сочетании со схемой химиотерапии.
В одном варианте, схема химиотерапии включает, по меньшей мере, один цитостатический или цитотоксический агент.
Цитостатические или цитотоксические агенты включают, но не ограничены ими, агенты антибиотического типа, алкилирующие агенты, антиметаболитные агенты, гормональные агенты, иммунологические агенты, агенты интерферонового типа, ингибиторы циклооксигеназы (например, ингибиторы ЦОГ-2), ингибиторы матричной металлопротеазы, ингибиторы теломеразы, ингибиторы тирозинкиназы, агенты против рецепторов фактора роста, анти-HER агенты, анти-EGFR агенты, агенты против ангиогенеза (например, ингибиторы ангиогенеза), ингибиторы фарнезилтрансферазы, ингибиторы пути передачи сигнала ras-raf, ингибиторы клеточного цикла, другие ингибиторы cdk, тубулинсвязывающие агенты,
- 26 046117 ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, ингибиторы ароматазы, ингибиторы кинезинов, терапевтические моноклональные антитела, ингибиторы mTOR, ингибиторы гистондеацетилазы, ингибиторы гипоксического ответа, антагонисты PD-1 или их антигенсвязывающий фрагмент, который специфически связывается с PD-1 или PD-L1.
При составлении фиксированной дозы в таких комбинированных продуктах используют соединения данного изобретения в пределах диапазона доз, описанного ниже, и другой фармацевтически активный агент в пределах одобренного диапазона доз.
Соединения формулы (I) могут применяться последовательно с известными противораковыми агентами, если комбинированный состав не подходит.
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению, подходящие для введения млекопитающему, например, человеку, могут вводиться обычными путями, и уровень доз зависит от возраста, массы и состояния пациента и способа введения.
Например, подходящая доза, принятая для перорального введения соединения формулы (I), может находиться в диапазоне от около 10 до около 1000 мг на дозу от 1 до 5 раз в день. Соединения по изобретению можно вводить в различных дозированных формах, например, перорально, в форме таблеток, капсул, таблеток, покрытых сахаром или пленочной оболочкой, жидких растворов или суспензий; ректально в виде суппозиториев; парентерально, например, внутримышечно или посредством внутривенной и/или интратекальной и/или внутриспинальной инъекции или инфузии.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, обычно готовят обычными способами и вводят в подходящей фармацевтической форме.
Например, твердые пероральные формы могут содержать, вместе с активным соединением, разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазывающие агенты, например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связывающие агенты, например крахмалы, аравийскую камедь, желатин метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; разрыхлители, например крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или натрия крахмалгликолят; шипучие смеси; красители; подсластители; смачивающие агенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, как правило, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических составах. Эти фармацевтические составы могут быть произведены известным способом, например, смешиванием, гранулированием, таблетированием, нанесением сахарного покрытия или пленочного покрытия.
Жидкими дисперсиями для перорального введения могут быть, например, сиропы, эмульсии и суспензии.
В качестве примера сиропы могут содержать, в качестве носителя, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннит и сорбит.
Суспензии и эмульсии могут содержать, в качестве примеров носителей, природную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт.
Суспензия или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать, вместе с активным соединением, фармацевтически приемлемый носитель, например, стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например, пропиленгликоль и, если желательно, подходящее количество гидрохлорида лидокаина.
Растворы для внутривенных инъекций или инфузий могут содержать, в качестве носителя, стерильную воду или, предпочтительно, они могут быть в форме стерильных, водных, изотонических, физиологических растворов или могут содержать пропиленгликоль в качестве носителя.
Суппозитории могут содержать, вместе с активным соединением, фармацевтически приемлемый носитель, например, масло какао, полиэтиленгликоль, поверхностно-активное вещество на основе сложного эфира полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты или лецитин.
Настоящее изобретение также представляет фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель.
Настоящее изобретение также представляет фармацевтическую композицию соединения формулы (I), дополнительно содержащую один или более химиотерапевтических агентов. Химиотерапевтические агенты включают, но не ограничены ими, цитостатические или цитотоксические агенты, агенты антибиотического типа, алкилирующие агенты, антиметаболитные агенты, гормональные агенты, иммунологические агенты, агенты интерферонового типа, ингибиторы циклооксигеназы (например, ингибиторы ЦОГ-2), ингибиторы матричной металлопротеазы, ингибиторы теломеразы, ингибиторы тирозинкиназы, агенты против рецепторов фактора роста, анти-HER агенты, анти-EGFR агенты, агенты против ангиогенеза (например, ингибиторы ангиогенеза), ингибиторы фарнезилтрансферазы, ингибиторы пути передачи сигнала ras-raf, ингибиторы клеточного цикла, другие ингибиторы cdk, тубулинсвязывающие агенты, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, ингибиторы ароматазы, ингибиторы кинезинов, терапевтические моноклональные антитела, ингибиторы mTOR, ингибиторы гистондеацетилазы,
- 27 046117 ингибиторы гипоксического ответа, антагонисты PD-1 или их антигенсвязывающий фрагмент, который специфически связывается с PD-1 или PD-L1.
Кроме того, изобретение представляет in vitro способ ингибирования активности мутированного белка ИДГ, который включает контакт указанного белка с эффективным количеством соединения формулы (I), как определено выше.
Дополнительно, изобретение представляет набор, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, и один или более химиотерапевтических агентов, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противораковой терапии.
Экспериментальная часть
Используемые здесь краткие формы и сокращения имеют следующее значение:
| г | грамм | мг | миллиграмм |
| мл | миллилитр | мкл | микролитр |
| мМ | миллимолярное | ммоль | миллимоль |
| мкМ | микромолярное | МГц | Мегагерц |
| ч | час(ы) | Гц | Герц |
| мм | миллиметры | мин | минуты |
| МКМ | микрон | М | молярный |
| АБС | альбумин бычьей сыворотки | дтт | дитиотреитол |
| NADPH | Никотинамидаденин | By | время удержания |
| динуклеотидфосфат | |||
| 2-HG | 2-Гидроксиглутаровая кислота | KOtBu | /7?рс/77-бутоксид калия |
| кт | комнатная температура | ТЭА | триэтиламин |
| ДМАР | 4-диметиламинопиридин | ДМЭ | 1,2-диметоксиэтан |
| ТФК | Трифторуксусная кислота | Na2SO4 | Сульфат натрия |
| АсОН | Уксусная кислота | ПЭР | Ионизация электрораспылением |
| Na2CO3 | Карбонат натрия | к2со3 | карбонат калия |
| Cs2CO3 | Карбонат цезия | К3РО4 | фосфат калия |
| LiOH | гидроксид лития | NaOH | гидроксид натрия |
| КОН | гидроксид калия | /?-TsOH | п-толуолсульфоновая кислота |
| EtOAc | этилацетат | LiHMD | бис(триметилсилил)амид лития |
| S | |||
| NMP | Х-метил-2-пирролидон | NaH | гидрид натрия |
| ДМА | Ν, N-диметил ацетамид | KH | гидрид калия |
| ДМФ | N, N-диметилформамид | ДХМ | дихлорметан |
| ДИПЭА | N, Х-диизопропил-М-этиламин | hex | гексан |
| ТГФ | тетрагидрофуран | ДМСО | Диметилсульфоксид |
| МеОН | метанол | АЦН | ацетонитрил |
| EtOH | этанол | Bn | бензил |
| -OMs | мезилат | -OTs | тозилат |
| ГОБТ | N-гидроксибензотриазол | ДЦК | 1,3-дициклогексилкарбо диимид |
| ЯМР | Ядерный магнитный резонанс | MC | Масс спектроскопия |
| m/z | отношение массы к заряду | ЖХ | Жидкостная хроматография |
MgCI2 Хлорид магния
EDC1 Гидрохлорид 1 -этил-3-(З-диметиламинопропил)карбодиимида
ТБТУ тетрафторборат N, И,№,№-тетраметил-О-(бензотриазол-1 -ил)урония
ОФ-ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой
Биохимический анализ
In Vitro анализы для ингибиторов ИДГШ (R132H или R132C) и ИДГ2К72К
Активность мутированного фермента ИДГ по превращению альфа-кетоглутарата в 2гидроксиглутаровую кислоту, измеряют с применением анализа истощения NADPH. В анализе оставшийся кофактор измеряют в конце реакции с добавлением каталитического избытка диафоразы и ресазу
- 28 046117 рина, для создания флуоресцентного сигнала пропорционально количеству оставшегося NADPH. Фермент ИДГ1 ДТ, а также мутированные изоформы ферментов ИДГ1И132Н, ИДГ1ш32С и ИДГ2Е172К являются коммерчески доступными белками (см., например, Sino Biological, Abcam, Active Motif or Creative BioMart).
Фермент гомодимера ИДГ1И132Н разводят до 8 нМ в 10 мкл аналитического буфера (150 мМ NaCl, 50 мМ Tris-HCl рН 7,6, 10 мМ MgCl2, 0,001% Triton X-100, 4 мМ р-меркаптоэтанола); добавляют 0,2 мкл тестируемого соединения, предварительно серийно разведенного 1 к 3, >10 экспериментальных точек от 1 мМ в ДМСО, и смесь инкубируют в течение 15 мин при комнатной температуре. Реакцию начинают добавлением 10 мкл субстратной смеси (12 мкМ NADPH, 3,4 мМ альфа-кетоглутарата в аналитическом буфере) и смесь инкубируют в течение 60 мин при комнатной температуре. Реакцию заканчивают добавлением 5 мкл выявляющего буфера (100 мкг/мл диафоразы, 30 мкМ ресазурина, в IX аналитическом буфере) и инкубируют в течение 15 мин перед считыванием на планшетном ридере ViewLux при Ех544/Еш590.
Соединения анализируют на активность против ИДГ1ш32С с применением того же анализа, как и выше, со следующими модификациями: конечные концентрации ИДГ1ш32С и альфа-кетоглутарата в аналитическом буфере составляют 2 нМ и 0,14 мМ соответственно.
Соединения анализируют на активность против ИДГ21<Г21к с применением того же анализа, как и выше, со следующими модификациями: конечные концентрации ИДГ2Ш72К и альфа-кетоглутарата в аналитическом буфере составляют 16НМ и 0,55 мМ, соответственно.
Ферментный анализ для ИДГ1 дикого типа (ДТ)
Активность ИДГ1ДТ по превращению изолимонной кислоты в альфа-кетоглутарат измеряют с применением анализа образования NADPH. В анализе формирующий кофактор измеряют непрерывно с добавлением каталитического избытка диафоразы и ресазурина, для создания флуоресцентного сигнала пропорционально количеству образовавшегося NADPH.
Соединения предварительно инкубируют с ферментом, затем реакцию начинают добавлением NADP+, изоцитрата, диафоразы и соответствующего субстрата, ресазурина. Диафораза восстанавливает ресазурин до высоко флуоресцентного резоруфина с сопутствующим окислением NADPH до NADP. Более конкретно, 0,2 мкл тестируемого соединения, предварительно серийно разведенного 1 к 3, 10 экспериментальных точек от 1 мМ в ДМСО, добавляют к 0,016НМ фермента ИДГ1ДТ в 10 мкл аналитического буфера (150 мМ NaCl, 50 мМ Tris-HCl рН 7,6, 10 мМ MgCl2, 0,001% Triton X-100, 4 мМ βмеркаптоэтанола); смесь инкубируют в течение 15 мин при комнатной температуре. Реакцию начинают добавлением 10 мкл субстратной смеси (400 мкМ NADP+, 40 мкМ изоцитрата, 5 мкг/мл диафоразы и 7 мкМ ресазурина в аналитическом буфере), смесь инкубируют при комнатной температуре, и реакцию считывают на планшетном ридере ViewLux при Ех544/Em590 непрерывно.
Биохимическая активность
Биохимическая активность в отношении мутантов ИДГ1И132Н, ИДГ1ш32С и ИДГ2Ш72К типовых соединений, которая была определена в вышеописанных анализах, представлена в табл. 1 как значения IC50 (мкМ), а биохимическая активность в отношении фермента ИДГ1 дикого типа, определенная согласно вышеописанным анализам, представлена в табл. 2 как значения IC50 (мкМ).
Таблица 1
| № Соед. | ИДГ1К132Н1С50(мкМ) | ИДГ1К132С1С50(мкМ) | ИДГ2Я172К1С50(мкМ) |
| 1 | 1,829 | 0,622 | |
| 5 | 1,128 | 0,45 | |
| 6 | 3,335 | 1,336 | 6,645 |
| 7 | 2,963 | 1,41 | |
| 8 | 2,436 | 1,385 | |
| 9 | 1,53 | 0,604 | |
| 10 | 3,852 | 1,923 | |
| И | 0,362 | 0,181 | 6,1 |
| 12 | 3,481 | 1,775 | 5,02 |
| 14 | 1,742 | 0,85 | 5,733 |
| 16 | 1,003 | 0,46 | 2,696 |
| 17 | 4,907 | 1,893 | |
| 18 | 4,07 | 1,551 | |
| 19 | 0,41 | 0,203 | 6,68 |
| 20 | 0,74 | 0,332 | 5,02 |
| 21 | 2,491 | 0,586 |
- 29 046117
| 22 | 0,451 | 0,195 | 2,986 |
| 23 | 2,088 | 0,891 | 3,494 |
| 24 | 3,527 | 1,722 | 2,96 |
| 25 | 1,943 | 0,524 | |
| 26 | 2,361 | 1,257 | 2,204 |
| 27 | 1,071 | 0,336 | 2,595 |
| 28 | 1,476 | 0,59 | 2,514 |
| 30 | 1,343 | 0,406 | 2,523 |
| 31 | 0,323 | 0,147 | 2,2 |
| 32 | 3,769 | 1,151 | |
| 33 | 0,461 | 0,19 | |
| 34 | 0,219 | 0,135 | 3,35 |
| 35 | 0,211 | 0,>106 | 5,053 |
| 36 | 0,178 | 0,>105 | 6,543 |
| 37 | 1,481 | 0,805 | 4,847 |
| 38 | 0,137 | 0,067 | 7,51 |
| 40 | 0,16 | 0,071 | |
| 41 | 2,464 | 1,408 | |
| 42 | 1,383 | 0,951 | |
| 43 | 1,642 | 1,047 | |
| 44 | 1,09 | 0,811 | |
| 45 | 0,554 | 0,206 | |
| 47 | 1,811 | 0,597 | |
| 49 | 0,118 | 0,067 | 4,355 |
| 50 | 0,068 | 0,038 | 2,509 |
| 52 | 1,758 | 0,786 | |
| 53 | 0,941 | 0,529 | |
| 55 | 0,137 | 0,065 | |
| 57 | 0,543 | 0,208 | |
| 60 | 0,341 | 0,139 | |
| 61 | 0,071 | 0,038 | 5,023 |
| 62 | 0,082 | 0,044 | 5,7 |
| 63 | 0,29 | 0,123 |
- 30 046117
| 64 | 0,21 | 0,133 | |
| 65 | 0,02 | 0,011 | |
| 66 | 0,161 | 0,094 | 4,537 |
| 67 | 0,037 | 0,015 | 7,36 |
| 68 | 0,078 | 0,029 | |
| 69 | 0,036 | 0,022 | |
| 70 | 0,478 | 0,177 | |
| 71 | 2,479 | 0,964 | 4,833 |
| 72 | 2,589 | 1,236 | |
| 75 | 0,407 | 0,431 | |
| 76 | 2,38 | 3,635 | |
| 77 | 0,207 | 0,209 | |
| 78 | 0,896 | 1,381 | |
| 79 | 0,529 | 0,357 | |
| 80 | 0,444 | 0,282 | |
| 81 | 0,288 | 0,172 | |
| 82 | 0,146 | 0,134 | |
| 83 | 0,347 | 0,196 | 4,261 |
| 84 | 0,19 | 0,15 | |
| 85 | 1,767 | 1,462 | |
| 88 | 0,138 | 0,097 | |
| 89 | 0,112 | 0,075 | |
| 90 | 0,697 | 0,391 | |
| 92 | 0,713 | 0,715 | |
| 94 | 0,071 | 0,03 | 5,568 |
| 95 | 0,425 | 0,162 | 5,156 |
| 96 | 0,801 | 0,42 | 5,02 |
| 97 | 0,524 | 0,323 | 5,03 |
| 98 | 0,366 | 0,217 | 5,344 |
| 99 | 0,201 | 0,132 | 3,626 |
| 100 | 3,064 | 1,595 | |
| 101 | 0,575 | 0,271 | 2,667 |
| 102 | 4,325 | 2,803 |
- 31 046117
| 103 | 1,593 | 0,634 | |
| 104 | 0,276 | 0,121 | 5,132 |
| 105 | 0,105 | 0,055 | 4,727 |
| 106 | 1,227 | 0,667 | 2,91 |
| 107 | 0,722 | 0,459 | |
| 108 | 0,459 | 0,307 | |
| 109 | 0,334 | 0,218 | 5,681 |
| ПО | 0,238 | 0,104 | |
| 111 | 4,038 | 1,423 | |
| 112 | 0,19 | 0,178 | |
| 113 | 0,367 | 0,282 | 5,508 |
| 114 | 2,371 | 1,913 | |
| 115 | 0,672 | 0,825 | |
| 116 | 0,176 | 0,101 | 5,02 |
| 117 | 0,055 | 0,029 | 5,509 |
| 118 | 1,296 | 0,923 | |
| 119 | 2,232 | 1,164 | |
| 120 | 0,221 | 0,108 | |
| 121 | 3,904 | 1,635 | |
| 122 | 0,717 | 0,386 | |
| 129 | 0,197 | 0,098 | 6,68 |
| 130 | 0,18 | 0,093 | 5,03 |
| 131 | 0,284 | 0,17 | |
| 132 | 0,194 | 0,124 | 6,114 |
| 133 | 0,218 | 0,141 | 5,051 |
| 134 | 0,152 | 0,061 | 6,115 |
| 135 | 0,4 | 0,202 | |
| 136 | 0,122 | 0,054 | |
| 137 | 3,468 | 1,299 | |
| 138 | 2,258 | 0,777 | |
| 139 | 0,042 | 0,021 | 0,264 |
| 140 | 0,249 | 0,115 | 3,226 |
| 141 | 0,038 | 0,031 | 0,213 |
- 32 046117
| 142 | 0,176 | 0,214 | 0,552 |
| 143 | 0,236 | 0,066 | |
| 144 | 0,078 | 0,025 | |
| 145 | 3,561 | 1,322 | |
| 146 | 0,059 | 0,016 | 1,417 |
| 147 | 0,473 | 0,173 | |
| 148 | 0,187 | 0,109 | 5,828 |
| 149 | 0,085 | 0,048 | 3,326 |
| 150 | 0,02 | 0,008 | |
| 151 | 0,095 | 0,02 | |
| 152 | 0,158 | 0,065 | 5,617 |
| 153 | 0,226 | 0,041 | |
| 154 | 0,199 | 0,079 | 5,383 |
| 155 | 0,455 | 0,147 | |
| 156 | 0,139 | 0,091 | 0,476 |
| 157 | 0,162 | 0,051 | |
| 158 | 0,126 | 0,04 | |
| 159 | 0,077 | 0,037 | 0,51 |
| 160 | 0,068 | 0,031 | |
| 161 | 0,022 | 0,013 | 0,299 |
| 162 | 0,084 | 0,03 | |
| 163 | 0,163 | 0,087 | 6,6 |
| 164 | 0,759 | 0,406 | |
| 165 | 0,157 | 0,085 | 5,663 |
| 166 | 0,179 | 0,093 | 7,569 |
| 167 | 0,03 | 0,023 | 2,562 |
| 168 | 0,029 | 0,016 | 0,137 |
| 169 | 0,193 | 0,179 | 0,414 |
| 170 | 0,167 | 0,09 | 3,111 |
| 171 | 0,169 | 0,055 | |
| 172 | 0,179 | 0,056 | 3,586 |
| 173 | 0,575 | 0,144 | |
| 174 | 0,042 | 0,032 |
- 33 046117
| 175 | 0,065 | 0,066 | 0,442 |
| 176 | 3,51 | 1,909 | |
| 177 | 0,978 | 0,401 | |
| 178 | 0,046 | 0,03 | 5,02 |
| 179 | 0,123 | 0,063 | 2,355 |
| 180 | 999 | 3,541 | |
| 181 | 0,175 | 0,351 | 0,878 |
| 182 | 0,103 | 0,061 | |
| 183 | 0,052 | 0,039 | |
| 184 | 0,126 | 0,227 | 0,201 |
| 185 | 2,373 | 1,271 | |
| 186 | 0,392 | 0,811 | 0,431 |
| 187 | 0,002 | 0,002 | 0,018 |
| 188 | 0,33 | 0,12 | |
| 189 | 3,769 | 0,811 | |
| 190 | 1,938 | 3,598 | 0,679 |
| 191 | 0,07 | 0,116 | 0,902 |
| 192 | 0,227 | 0,252 | 0,645 |
| 193 | 0,126 | 0,089 | |
| 194 | 0,338 | 0,2 | 1,791 |
| 195 | 0,593 | 0,184 | |
| 196 | 0,955 | 0,141 | |
| 197 | 2,343 | 0,405 | |
| 198 | 0,132 | 0,401 | 0,248 |
| 199 | 1,403 | 1,529 | 0,717 |
| 201 | 0,42 | 0,173 | |
| 202 | 0,666 | 0,104 | |
| 206 | 0,013 | 0,015 | 0,098 |
| 207 | 0,624 | ||
| 208 | 0,213 | ||
| 209 | 0,046 | ||
| 210 | 0,183 | ||
| 211 | 0,525 |
- 34 046117
| 212 | 0,061 | ||
| 214 | 0,004 | 0,002 | 0,015 |
| 215 | 0,004 | ||
| 216 | 0,001 | ||
| 217 | 0,015 | ||
| 218 | 0,013 | ||
| 219 | 0,001 | 0,001 | 0,006 |
| 220 | 0,001 | 0,001 | 0,015 |
| 221 | 0,068 | ||
| 222 | 0,147 | ||
| 223 | 1,673 | ||
| 224 | 1,697 | ||
| 227 | 0,007 | 0,005 | 0,049 |
| 228 | 0,002 | 0,002 | 0,025 |
| 229 | 0,083 | 0,044 | 0,386 |
| 230 | 0,001 | 0,001 | 0,011 |
| 231 | 0,001 | 0,001 | 0,014 |
| 232 | 0,330 | ||
| 235 | 0,128 | 0,048 | 5,11 |
| 236 | 0,105 | ||
| 237 | 0,004 | 0,004 | 0,027 |
| 238 | 0,004 | 0,004 | 0,025 |
| 239 | 0,002 | 0,002 | 0,020 |
| 240 | 0,068 | ||
| 241 | 0,272 | 0,196 | 0,146 |
| 242 | 0,010 | ||
| 243 | 0,020 | ||
| 244 | 0,002 | 0,003 | 0,021 |
| 245 | 0,002 | 0,002 | 0,020 |
| 246 | 0,002 | 0,001 | 0,019 |
| 247 | 0,005 | 0,004 | 0,035 |
| 248 | 0,004 | 0,002 | 0,030 |
| 249 | 0,005 | 0,003 | 0,033 |
| 251 | 0,002 |
- 35 046117
Клеточный анализ для ингибиторов ИДГ m
Колонии клеток НТ-1080 (коммерчески доступные) и и 87-MG-^H,riR132H (полученные аналогично методике, описанной в J. Mol. Neurosci 2013, 50, 165-71) выдерживают в Е-МЕМ 10% ФТС и инкубируют при 37°С в увлажненной атмосфере 5% СО2. В стабильно трансфицированные колонии клеток U87-MG также добавляют 500 мкг/мл G418.
Клетки высевают в 96-луночные черные планшеты с плоским дном с плотностью 500 клеток/лунку в 100 мкл полной среды. Через 24 ч среду заменяют на 200 мкл свежей среды, и соединения (растворенные в ДМСО) вводят в клетки с применением цифрового дозатора D300E (Tecan).
Через 72 ч инкубирования собирают 100 мкл из каждой лунки и применяют для количественного анализа 2HG ^(-)-2-гидроксиглутарата).
- 36 046117
Уровни 2-HG в клеточной культуральной среде определяют ЖХ-МС/МС. Надосадочные жидкости клеток (100 мкл/лунку) обрабатывают 1 М водной трихлоруксусной кислотой, содержащей 130 мкМ внутреннего стандарта 2-HG-d3 (20 мкл/лунку) в 96-луночном планшете. Планшеты герметично закрывают, умеренно встряхивают в течение 60 минут, центрифугируют при 4000 об/мин в течение 15 мин, помещают в охлажденную автоматическую шприц-пипетку, стараясь не встряхивать их, и аликвоты верхней части образцов впрыскивают непосредственно в хроматографическую систему. Калибровочные эталоны получают десятикратным разведением водных исходных растворов 2-HG с пустой клеточной культурой и денатурируют точно так же, как описано выше для образцов. Образцы и стандарты анализируют на 2-HG хроматографией с обращенной фазой на С18 колонке, элюируя водной 0,15% муравьиной кислотой, и быстро промывают 90% метанолом в конце прогона. 2-HG определяют ионизацией электрораспылением отрицательными ионами способом внутреннего стандарта на трехквадрупольном массспектрометре, отслеживая MRM переходы 147>129 (2-HG) и 150>132(2-HG-d3).
Ингибирование 2-HG рассчитывают сравнением данных обработанных образцов и контроля с применением программы Assay Explore (Symyx), где IC50 определяют с применением сигмоидального алгоритма подбора.
В табл. 3 и 4 представлены значения IC50 (мкМ) типовых соединений для ингибирования образования 2HG в двух колониях клеток и 87MG_^3T1 R132H и НТ-1080 (ИДГА^Хопределенные согласно вышеописанному анализу.
- 37 046117
| 141 | 0,024 |
| 150 | 0,127 |
| 151 | 0,321 |
| 156 | 0,289 |
| 159 | 0,081 |
| 170 | 0,637 |
| 175 | 0,021 |
| 219 | 0,0004 |
| 220 | 0,0005 |
| 227 | 0,0004 |
| 228 | 0,0006 |
| 229 | 0,013 |
| 230 | 0,0004 |
| 237 | 0,0010 |
Таблица 4
| № Соед. | НТ1080 2-HGIC50 (мкМ) |
| 49 | 0,307 |
| 62 | 0,169 |
| 65 | 0,082 |
| 66 | 0,353 |
| 67 | 0,067 |
| 68 | 0,315 |
| 89 | 0,505 |
| 94 | 0,203 |
| 105 | 0,116 |
| 110 | 0,590 |
| 116 | 0,311 |
| 117 | 0,155 |
| 139 | 0,022 |
| 140 | 0,108 |
| 142 | 0,075 |
| 143 | 0,517 |
| 170 | 0,442 |
| 183 | 0,021 |
| 184 | 0,028 |
| 187 | <0,001 |
| 191 | 0,040 |
| 206 | 0,0101 |
| 209 | 0,0302 |
| 212 | 0,0531 |
| 214 | 0,0021 |
| 215 | 0,0023 |
| 216 | 0,0011 |
| 217 | 0,0082 |
| 218 | 0,0021 |
| 219 | 0,0004 |
| 220 | 0,0003 |
| 221 | 0,1424 |
| 222 | 0,1680 |
- 38 046117
| 224 | 1,0668 |
| 227 | 0,0014 |
| 228 | 0,0008 |
| 229 | 0,0200 |
| 230 | 0,0004 |
| 231 | 0,0003 |
| 237 | 0,0004 |
| 238 | 0,0009 |
| 239 | 0,0009 |
| 241 | 0,0647 |
| 242 | 0,0045 |
| 243 | 0,038 |
| 244 | 0,0016 |
| 245 | 0,0010 |
| 246 | 0,0021 |
| 247 | 0,0030 |
| 248 | 0,0031 |
| 249 | 0,0029 |
| 251 | 0,0023 |
Типовые соединения по изобретению при тестировании в колониях клеток, имеющих мутированные формы ИДГ1, как показано в табл. 3 и 4, показали дозозависимое ингибирование клеточного образования 2-HG с эффективностью ниже чем 5 мкМ. Как ожидалось, соединения показали какой-либо эффект на клеточную пролиферацию даже в наивысшей дозе (10 мкМ).
Получение соединений формулы (i)
Для ссылки на любое конкретное соединение формулы (I) по изобретению, необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, см. экспериментальный раздел и формулу изобретения. Ссылаясь на следующие примеры, соединения по настоящему изобретению были синтезированы с использованием способов, описанных в данном документе, или других способов, которые хорошо известны в данной области.
С целью лучшей иллюстрации настоящего изобретения, не ограничивая его, приведены следующие примеры.
Используемые здесь символы и условные обозначения, используемые в способах, схемах и примерах, соответствуют тем, которые используются в современной научной литературе, например Journal of the American Chemical Society или Journal of Biological Chemistry.
Наименования соединений являются наименованиями IUPAC, созданными с применением ACD Name (от Advanced Chemistry Development, Inc.).
Если не указано иное, все материалы, включая безводный растворитель, такой как ДМФ, ТГФ, ДХМ, были получены от коммерческих поставщиков самого лучшего качества и использовались без дополнительной очистки. Все реакции с участием чувствительных к воздуху или влаге соединений проводили в атмосфере азота или аргона.
Общие способы очистки и анализа
Флэш-хроматографию проводят на силикагеле (Merck, сорт 9395, 60А).
Оборудование для ВЭЖХ состоит из системы Waters Alliance™ HT 2795, оборудованной детектором Waters 996 PDA, и одноквадрупольного масс-спектрометра Waters, модель ZQ 2000, оборудованного источником электрораспыляемых (ИЭР) ионов. Инструментальный контроль, сбор данных и обработку данных проводится программами Empower 2 и MassLynx 4,1.
ВЭЖХ проводят при 25°С со скоростью потока 1,2 мл/мин с применением колонки YMC-triart C18 (4,6x50 мМ, 3 мкм). Подвижная фаза В представляет собой буфер на основе ацетата аммония 5 мМ рН=5,2 с ацетонитрилом (95:5), и подвижная фаза С представляет собой Н2О/ацетонитрил (5:95); градиент составляет от 10 до 90% С за 5 мин, затем изменение до 100% С за 0,1 мин. Объем впрыска составляет 10 мкл. Масс спектрометр работает в режиме положительной и отрицательной ионизации, капиллярное напряжение устанавливают на 3,5 кВ (ЭР+) и 2,8 кВ (ЭР-); напряжение на конусе составляет 14 В (ЭР+) и 28 В (ЭР-); температура источника составляет 120°С; устанавливают полное сканирование, массовый пробег от 100 до 800 а.е.м.
Оборудование для препаративной ВЭЖХ состоит из системы Shimadzu HPLC, оборудованной системным контроллером SCL-8A, двумя помпами LC-8A, УФ спектрофотометрическим детектором SPD6A и ручной системой впрыска Rheodyne. Сбор данных (аналогичный сигнал) и обработку данных про
- 39 046117 водят с применением программы Empower 2. Очистку проводят при 25°С со скоростью потока 15 мл/мин с применением колонки Waters X-Terra MS RP18 (150x30 мМ, 10 мкМ). Подвижная фаза А представляет собой 0,1% ТФК в воде/ацетонитриле (95:5) или, альтернативно, подвижная фаза А представляет собой 0,05% NH3 в воде/ацетонитриле (95:5) и подвижная фаза В представляет собой Н2О/ацетонитрил (5:95); градиент составляет от 10 до 90% В за 15 мин, затем изменение до 100% В за 0,1 мин. Объем впрыска max 500 мкл.
Ή-ЯМР спектр записывают при постоянной температуре 28°С на спектрометре Varian INOVA 400, работающем при 400,5 МГц и оборудованном 5 мМ 1H{15N-31P} z-осевым косвенным детекторным зондом PFG, и на спектрометре Varian INOVA 500, работающем при 499,7 МГц и оборудованном 5 мМ 1H{13N-15P} тройным резонансным косвенным детекторным зондом. Химические сдвиги считают относительно сигналов остаточного растворителя (ДМСО-dg: 2,50 ч./млн для 1H). Данные записывают следующим образом: химический сдвиг (5), мультиплетность (с=синглет, д=дублет, т=триплет, кв=квартет, шс=широкий синглет, дд=дублет дублетов, ддд=дублет дублетов дублетов, м=мультиплет), константы взаимодействия (J, Гц) и количество протонов.
Как описано ранее (М. Colombo, F. R. Sirtori, V. Rizzo, Rapid Commun Mass Spectrom 2004, 18(4), 511-517), ИЭР(+) масс спектр с высоким разрешением (МСВР) получают на масс спектрометре Q-Tof Ultima (Waters, Manchester, UK), непосредственно связанном с системой микро-ВЭЖХ Agilent 1100 (Palo Alto, US).
Получение 1.
Стадия 1: Этиловый эфир 4-(2,2-диметилпропиламино)-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты [(VI), И2=2,2-диметилпропил, R3=H] стадия 2а
Этиловый эфир 4-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (2,0 г, 8,59 ммоль) растворяют в ТГФ (20,0 мл), добавляют триэтиламин (1,8 мл, 12,89 ммоль) и неопентиламин (1,1 мл, 9,45 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч при кипении с обратным холодильником. Выпавшие в осадок соли фильтруют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученное масло растворяют в Et2O, промывают натриевой водой и затем сушат над Na2SO4. Соли фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме с получением продукта (1,50 г, 62% выход), который переносят без дальнейшей очистки.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ=8,55 (с, 1Н), 8,39 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 4,29 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,38 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 2,47 (с, 3 Н), 1,30 (т, J=7,1 Гц, 3 Н), 0,93 (с, 9 Н). ЖХМС: m/z 284 [М+Н]+ @ в.у. 7,86 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C13H21N3O2S [M+H]+ 284,1427 найдено 284,1429.
Согласно тому же способу, но с применением 1-амино-2-метилпропан-2-ола, получают следующие соединения:
Этиловый эфир 4-(2-гидрокси-2-метилпропиламино)-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты [(VI), К2=2-гидрокси-2-метилпропиламино, R3=H]
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла (64% выход);
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ=8,55 (с, 1Н), 8,48 (т, J=5,3 Гц, 1Н), 4,76 (с, 1Н), 4,28 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 3,45 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 1,30 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,13 (с, 6Н). ЖХМС: m/z 286 [М+Н]+ @ в.у. 5,64 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C12H19N3O3S [М+Н]+ 286,1220 найдено 286,1225;
Этил 4-{[(2S)-3-метилбутαн-2-ил]амино}-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбоксилат [(VI), R2=(2S)-3-метилбутан-2-ил, R3=H]
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла (71% выход);
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^6) δ=8,55 (с, 1H), 8,20 (д, J=8,39 Гц, 1H), 4,28 (дкв, J=1,14, 7,09 Гц, 2Н), 4,18 (дквд>5,11,6,76, 8,30 Гц, 1H), 2,47 (с, 3Н), 1,79-1,92 (м, 1H), 1,30 (т, J=7,09 Гц, 3Н), 1,14 (д, J=6,71 Гц, 3Н), 0,91 (д, J=6,86 Гц, 3Н), 0,89 (д, J=6,71 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 284 [М+Н]+ @ в.у. 7,89 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C^H^OzS [M+H]+ 284,1427 найдено 284,1430;
Этил 4-{[(2S)-3,3-диметилбутан-2-ил]амино}-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбоксилат [(VI), R2=(2S)-3-метилбутан-2-ил, R3=H]
- 40 046117
Хиральный
N NH
Указанное в заголовке соединение получают в виде светло-желтого масла (56% выход);
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,55 (с, 1H), 8,32 (д, J=9,00 Гц, 1H), 4,23-4,34 (м, 2Н), 4,19 (квд, J=6,77, 9,13 Гц, 1H), 2,47 (с, 3Н), 1,30 (т, J=7,09 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,86 Гц, 3Н), 0,92 (с, 9Н). ЖХМС: m/z 298 [М+Н]+ @ в.у. 8,14 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C14H24N3O2S [M+H]+ 298,1584 найдено 298,1583.
Этил 2-(метилсульфанил)-4- {[(2S)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил] амино}пиримидин-5-карбоксилат
[(VI), И2=ДО)-3-метилбутан-2-ил, R3=H]
О Хиральный
S Ν ΝΗ
Указанное в заголовке соединение получают в виде светло-желтого масла (56% выход).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЧО δ=8,66 (с, 1H), 8,35 (д, J=9,00 Гц, 1H), 5,17-5,36 (м, J=7,27, 8,75 Гц, 1H), 4,31 (кв, J=7,02 Гц, 2Н), 1,41 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 1,31 (т, J=7,09 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 310 [М+Н]+ @ в.у. 7,22 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для CnH15F3N3O2S [M+H]+ 310,0832 найдено 310,0832.
Этиловый эфир 6-хлор-4-(2,2-диметилпропиламино)никотиновой кислоты [(VIa), R2=2,2диметилпропил, Х=СН]
1H ЯМР (ДМСО-06) δ=8,53 (с, 1H), 8,25 (т, J=5,6 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 4,31 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,09 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 1,31 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 0,95 (с, 9Н). ЖХМС: m/z 271 [М+Н]+ @ в.у. 7,55 мин.
МСВР (ИЭР) рассч. для С1зН2оСШ202 [M+H]+ 271,1208 найдено 271,1208.
Этиловый эфир 6-хлор-4-этиламиноникотиновой кислоты [(VIa), И2=этил, Х=СН]
Указанное в заголовке соединение получают в виде светло-желтого масла (80% выход).
1H ЯМР (ДМСО-06) δ 8,52 (с, 1H), 8,05 (т, J=5,2 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 4,29 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,253,32 (м, 2Н), 1,31 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,17 (т, J=7,2 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 229 [М+Н]+ @ в.у. 6,27 мин.
МСВР (ИЭР) рассч. для C10H14ClN2O2 [M+H]+ 229,0739 найдено 229,0745.
Этиловый эфир 6-хлор-4-изопропиламиноникотиновой кислоты [(VIa), И2=пропан-2-ил, Х=СН]
1H ЯМР (ДМСО-06) δ=8,53 (с, 1H), 7,98 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 4,29 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 3,803,93 (м, 1H), 1,31 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,19 (д, J=6,4 Гц, 6Н). ЖХМС: m/z 243 [М+Н]+ @ в.у. 6,72 мин.
МСВР (ИЭР) рассч. для CnH16ClN2O2 [M+H]+ 243,0895 найдено 243,0901.
Получение 2. [4-(2,2-Диметилпропиламино)-2-метилсульфанилпиримидин-5-ил]метанол [(VII), И2=2,2-диметилпропил, R3=H]
Стадия 2b.
LiAlH4 (11,1 мл, 10,58 ммоль, 4% в ТГФ) добавляют к раствору этилового эфира 4-(2,2диметилпропиламино)-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (1,5 г, 5,29 ммоль) в ТГФ (15 мл) при ~5°С в течение более 15 мин. После перемешивания в течение 1 ч, добавляют ледяную воду (0,40 мл) и 15% водный NaOH (0,40 мл), затем добавляют еще ледяную воду (1,2 мл). Через 30 мин по
- 41 046117 гашенную реакционную смесь фильтруют и фильтровальную лепешку промывают AcOEt. Объединенные органические промывки сушат над Na2SO4 и фильтруют. Растворитель выпаривают в вакууме с получением продукта (1,25 г, 98% выход) который используют без дальнейшей очистки.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=7,80 (с, 1Н), 6,61 (т, J=6,0 Гц, 1Н), 5,27 (т, J=5,3 Гц, 1Н), 4,36 (д, J=5,0 Гц, 2Н), 3,28 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 2,40 (с, 3 Н), 0,89 (с, 9 Н). ЖХМС: m/z 242 [М+Н]+ @ в.у. 5,64 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C11H19N3OS [M+H]+ 242,1322 найдено 242,1319.
Следующее соединение получают по существу тем же способом:
1-(5-Гидроксиметил-2-метилсульфанилпиримидин-4-иламино)-2-метилпропан-2-ол [(VII), R2=метилпропан-2-ол, R3=H]
Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества (77% выход);
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=7,81 (с, 1Н), 6,61 (т, J=5,7 Гц, 1Н), 5,27 (т, J=5,2 Гц, 1Н), 4,66 (с, 1Н), 4,36 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 3,36 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 2,40 (с, 3 Н), 1,11 (с, 6Н). ЖХМС: m/z 244 [М+Н]+ @ в.у. 3,83 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C10H17N3O2S [M+H]+ 244,1114 найдено 244,1111;
[4-{[(2S)-3-Метилбутан-2-ил]амино}-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-ил]метанол [(VII), R2=(2S)3-метилбутан-2-ил, R3=H]
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла (65% выход);
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=7,79 (с, 1H), 6,37 (д, J=8,08 Гц, 1H), 5,21 (т, J=5,49 Гц, 1H), 4,33 (д, J=5,49 Гц, 2Н), 4,00-4,11 (м, 1H), 2,40 (с, 3Н), 1,82 (квд, J=6,71, 13,27 Гц, 1H), 1,10 (д, J=6,71 Гц, 3Н), 0,88 (д, J=6,71 Гц, 3Н), 0,87 (д, J=6,86 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 242 [М+Н]+ @ в.у. 5,63 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C11H20N3OS [M+H]+ 242,1322 найдено 242,1320;
[4- {[(2S)-3,3-Диметилбутαн-2-ил]αмино} -2-(метилсульфанил)пиримидин-5 -ил]метанол [(VII), R2=(2S)3,3-диметилбутан-2-ил, R3=H]
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла (65% выход);
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=7,79 (с, 1H), 6,28 (д, J=9,00 Гц, 1H), 5,35 (т, J=5,26 Гц, 1H), 4,32-4,42 (м, 2Н), 4,16 (квд, J=6,84, 9,07 Гц, 1H), 2,40 (с, 3Н), 1,08 (д, J=6,71 Гц, 3Н), 0,90 (с, 9Н). ЖХМС: m/z 256 [М+Н]+ @ в.у. 6,0 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C12H22N3OS [М+Н]+ 256,1478 найдено 256,1475;
[2-(метилсульфанил)-4- {[(2S)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил]амино}пиримидин-5-ил]метанол [(VII), R2=(2S)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил, R3=H]
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла (60% выход). ЖХМС: m/z 268 [М+Н]+ @ в.у. 5,45 мин. (6-хлор-4-этиламинопиридин-3-ил)метанол [(VIIa), R2=этил, Х=СН]
1H ЯМР (ДМСО-06) δ=7,77 (с, 1H), 6,49 (с, 1H), 6,11 (т, J=5,1 Гц, 1H), 5,18 (т, J=5,4 Гц, 1H), 4,37 (д, J=5,3 Гц, 2Н), 3,17 (квд, J=7,1, 5,7 Гц, 2Н), 1,15 (т, J=7,2 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 187 [М+Н]+ @ в.у. 4,06 мин.
МСВР (ИЭР) рассч. для C8H12N2OCl [M+H]+ 187,0633 найдено 187,0638.
(6-Хлор-4-изопропиламинопиридин-3-ил)метанол [(VIIa), 112=пропан-2-ил, Х=СН]
1H ЯМР (ДМСОА) δ=7,76 (с, 1H), 6,53 (с, 1H), 5,81 (д, J=7,8 Гц, 1H), 5,24 (т, J=5,4 Гц, 1H), 4,38 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 3,65-3,77 (м, 1H), 1,16 (д, J=6,4 Гц, 6Н). ЖХМС: m/z 201 [М+Н]+ @ в.у. 2,74 мин.
МСВР (ИЭР) рассч. для C9H14ClN2O [M+H]+ 201,0789 найдено 201,0787.
- 42 046117
[6-Хлор-4-(2,2-диметилпропиламино)пиридин-3-ил]метанол [(VIIa), к2=2,2-димети.лпропи.л, Х=СН]
1H ЯМР (ДМСО-de) δ=7,73 (с, 1H), 6,62 (с, 1H), 6,08 (т, J=5,9 Гц, 1H), 5,40 (т, J=5,3 Гц, 1H), 4,45 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 2,98 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 0,93 (с, 9Н). ЖХМС: m/z 229 [М+Н]+ @ в.у. 5,59 мин.
МСВР (ИЭР) рассч. для C11H18ClN2O [М+Н]+ 229,1102 найдено 229,1105.
Получение 3.
4-(2,2-Диметилпропиламино)-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбальдегид [(VIII), И2=2,2-диметилпропил, R3=H]
Стадия 2с.
[4-(2,2-Диметилпропиламино)-2-метилсульфанилпиримидин-5-ил]метанол (1,25 г, 5,17 ммоль) растворяют в ДХМ (30 мл), туда добавляют MnO2 (3,15 г, 36,19 ммоль). Полученную суспензию перемешивают в течение ночи. Твердые вещества удаляют фильтрацией через слой целита, который промывают дополнительным ДХМ. Растворитель выпаривают в вакууме с получением продукта (1,17 г, 95% выход).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=9,77 (с, 1Н), 8,78 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 3,40 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 2,50 (с, 3Н), 0,92 (с, 9 Н). ЖХМС: m/z 240 [М+Н]+ @ в.у. 6,74 мин.
МСВР (ИЭР) рассч. для CnH17N3OS [M+H]+ 240,1165 найдено 240,1166.
Согласно тому же способу, получают следующие соединения:
4-(2-Гидрокси-2-метилпропиламино)-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбальдегид [(VIII), R2=2Гидрокси-2-метилпропил, R3=H]
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом;
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ=9,76 (с, 1Н), 8,84 (т, J=5,3 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 4,79 (с, 1Н), 3,47 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 1,13 (с, 6Н). ЖХМС: m/z 242 [М+Н]+ @ в.у. 4,53 мин.
МСВР (ИЭР) рассч. для C10H15N3O2S [М+Н]+ 242,0958 найдено 242,0957;
4-{[(2S)-3-Метилбутан-2-ил]амино}-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбальдегид[(VIII), Е2=ДО)-3-метилбутан-2-ил, R3=H]
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла (90% выход);
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ=9,75 (с, 1H), 8,57 (д, J=8,69 Гц, 1H), 8,54 (с, 1H), 4,15-4,26 (м, 1H), 2,50 (с, 3Н), 1,79-1,93 (м, 1H), 1,15 (д, J=6,71 Гц, 3Н), 0,91 (д, J=6,86 Гц, 3Н), 0,89 (д, J=6,86 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 240 [М+Н]+ @ в.у. 6,77 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для CnH18N3OS [M+H]+ 240,1165 найдено 240,1168;
4-{[(2S)-3,3-Диметилбутан-2-ил]амино}-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбальдегид [(VIII), R2=(2S)-3,3 -диметилбутан-2-ил, R3=H]
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла (92% выход);
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ=9,76 (с, 1H), 8,70 (д, J=9,00 Гц, 1H), 8,54 (с, 1H), 4,21 (квд, J=6,77, 9,28 Гц, 1H), 2,50 (с, 3Н), 1,13 (д, J=6,86 Гц, 3Н), 0,92 (с, 9Н). ЖХМС: m/z 254 [М+Н]+ @ в.у. 7,07 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C12H20N3OS [M+H]+ 254,1322 найдено 254,1324;
2-(Метилсульфанил)-4- {[(2S)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил] амино } пиримидин-5-карбальдегид [(VIII), R2=(2S)-1,1,1 -трифторпропан-2 -ил, R3=H]
- 43 046117
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла (90% выход).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ=9,82 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,66 (д, J=9,15 Гц, 1H), 5,19-5,39 (м, 1H), 2,53 (с, 3Н), 1,43 (д, J=7,02 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 266 [М+Н]+ @ в.у. 6,13 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C9H11F3N3OS [M+H]+ 266,0570 найдено 266,0572.
2-(Метилсульфанил)-4-(пропан-2-иламино)пиримидин-5-карбальдегид [(Viii), И2=пропан-2-ил, R3=H]
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла (92% выход).
1H ЯМР (500 МГц, Д\1СО)-с16) δ=9,74 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,45 (д, J=7,32 Гц, 1H), 4,28-4,44 (м, 1H), 2,50 (с, 3Н), 1,24 (д, J=6,56 Гц, 6Н). ЖХМС: m/z 212 [М+Н]+ @ в.у. 5,9 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C9Hi4N3OS [M+H]+ 212,0852 найдено 212,0856.
2-(Метилсульфанил)-4-{[(2S)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропан-2-ил]амино}пиримидин-5карбальдегид [(VIII), И2=(^)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси, R3=H]
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла (89% выход).
1H ЯМР (500 МГц, Д\1СО)-с16) δ=9,75 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), (д, J=7,78 Гц, 1H), 8,55 (с, 1H), 4,65 (дд, J=2,9, 4,27 Гц, 1H), 4,45-4,56 (м, 1H), 2,50 (с, 3Н), 3,69-3,77 (м, 2Н), 3,39-3,50 (м, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 1,401,73 (м, 6Н), 1,25 (д, J=6,56 Гц, 6Н). ЖХМС: m/z 312 [М+Н]+ @ в.у. 10,47 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C14H22N3O3S [M+H]+ 312,1377 найдено 312,1375.
2-Хлор-4-(пропан-2-иламино)пиримидин-5-карбальдегид [(Viiia), И2=пропан-2-ил, R3=H]
ЖХМС: m/z 200 [М+Н]+ @ в.у. 4,87 мин. 6-хлор-4-этиламинопиридин-3-карбальдегид [(Viiia), И2=пропан-2-ил, Х=СН]
1H ЯМР (ДМСО-dg) δ=9,86 (д, J=0,6 Гц, 1H), 8,56 (т, J=4,7 Гц, 1H), 8,44 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 3,34 (с, 2Н), 1,17 (т, J=7,2 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 185 [М+Н]+ @ в.у. 4,89 мин.
МСВР (ИЭР) рассч. для C8H10ClN2O [M+H]+ 185,0476 Найдено 185,0481.
6-Хлор-4-изопропиламинопиридин-3-карбальдегид [(Viiia), И2=пропан-2-ил, Х=СН] ci
1H ЯМР (ДМСО-dg) δ=9,85 (д, J=0,5 Гц, 1H), 8,40-8,49 (м, 2Н), 6,90 (с, 1H), 3,90 (дт, J=7,9, 6,5 Гц, 1H), 1,20 (д, J=6,4 Гц, 6Н). ЖХМС: m/z 199 [М+Н]+ @ в.у. 7,84 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C9H12ClN2O [M+H]+ 199,0633 найдено 199,0632.
6-Хлор-4-(2,2-диметилпропиламино)пиридин-3-карбальдегид [(Viiia), И2=2,2-диметилпропил, Х=СН]
1H ЯМР (ДМСО-dg) δ=9,88 (с, 1H), 8,76 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 3,14 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 0,94 (с, 9Н). ЖХМС: m/z 279 [М+Н]+ @ в.у. 6,46 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для CnH16ClN2O [М+Н]+ 227,0946 Найдено 227,0949.
Получение 4.
Метиловый эфир (Е) -3-[4 -(2-гидрокси-2 -метилпропиламино) -2 -метилсуль фанилпиримидин-5 ил]акриловой кислоты [(X), И2=2-гидрокси-2-метилпропил, R3=R4=R5=H] стадия 2d
- 44 046117
4-(2-Гидрокси-2-метилпропиламино)-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбальдегид (500,0 мг, 2,07 ммоль) растворяют в ТГФ (7 мл), туда добавляют метил (трифенилфосфоранилиден)ацетат (831,3 мг, 2,49 ммоль). Полученную суспензию перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем разбавляют AcOEt и промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органические фазы разделяют и сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (50-70% AcOEt/гексан) указанного в заголовке продукта (498,7 мг, 81% выход).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^6) δ=8,37 (с, 1Н), 7,79 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 7,49-7,45 (м, 1Н), 6,52 (д, J=15,7 Гц, 1Н), 4,62 (с, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,44 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 1,13-1,01 (м, 6Н).
ЖХМС: m/z 298 [М+Н]+ @ в.у. 5,06 мин.
МСВР (ИЭР) рассч. для C13H19N3O3S [М+Н]+ 298,1220 найдено 298,1217.
Получение 5.
8-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-2-метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-он [(XI), R2=2Г идрокси-2-метилпропил, R3=R4=R5=H]
Стадия 2е.
Метиловый эфир (Е)-3-[4-(2-гидрокси-2-метилпропиламино)-2-метилсульфанилпиримидин-5ил]акриловой кислоты (495,0 мг, 1,66 ммоль) растворяют в ДИПЭА (7,0 мл) туда добавляют ДБУ (0,25 мл, 1,66 ммоль) и перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем разбавляют ДХМ, и промывают водой, затем насыщенным NH4Cl. Органические фазы разделяют и сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (1-10% МеОН\ДХМ) указанного в заголовке продукта (350,7 мг, 79% выход).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ=8,88 (с, 1Н), 7,94 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 6,65 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 4,53 (с, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 2,60 (с, 3Н), 1,10 (с, 6Н). ЖХМС: m/z 266 [М+Н]+ @ в.у. 4,50 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C12H15N3O2S [M+H]+ 266,0958 найдено 266,0965;
8-[^)-Бутан-2-ил]-2-(метилсульфанил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(XI), И2=^)-бутан-2ил, R3=R4=R5=H]
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ=8,86 (с, 1H), 7,90 (д, J=9,46 Гц, 1H), 6,59 (шс, 1H), 5,39 (шс, 1H), 2,59 (с, 3Н), 2,23 (шс, 1H), 1,90 (шс, 1H), 1,52 (шс, 3Н), 0,73 (т, J=7,47 Гц, 3Н).
Получение 6.
8-(2,2-Диметилпропил)-6-фтор-2-метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-он [(XI), R2=2,2диметилпропил, R3=R4=H, R5=F]
Стадия 3 а.
Моногидрат гидроксида лития (26,1 мг, 0,62 ммоль) добавляют к раствору этил (диэтоксифосфорил)(фтор)ацетата (0,10 мл, 0,50 ммоль) и 4-(2,2-диметилпропиламино)-2-метилсульфанилпиримидин-5карбальдегида (100,0 мг, 0,41 ммоль) в ТГФ (5,0 мл). Раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, в этих условиях происходит спонтанная циклизация промежуточного акрилового эфира до указанного в заголовке соединения.
Реакционную смесь разбавляют ДХМ и промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органические фазы разделяют и сушат над Na2SO4, фильтруют, и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (10-30% AcOEt/гексан) с получением продукта (50,2 мг, 43% выход).
1H ЯМР (500 МГц, ДУСО-сН,) δ=8,88 (с, 1Н), 7,92 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 4,33 (шс, 2Н), 2,61 (с, 3Н), 0,93 (с, 9Н). ЖХМС: m/z 282 [М+Н]+ @ в.у. 6,59 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C13H16FN3OS [М+Н]+ 282,1071
- 45 046117 найдено 282,1069.
Получение 7.
8-(2,2-Диметилпропил)-6-метокси-2-метилсульфанил-8Н-пиридо|2,3^|пиримидин-7-он
К_2=2,2-димелилпропил, R3=R4=H, R5=OMe]
Стадия 3 а.
[(XI),
4-(2,2-Диметилпропиламино)-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбальдегид (120,0 г, 0,50 ммоль) и этилметоксиацетат (0,062 мл, 0,62 ммоль) перемешивают в толуоле (4,0 мл) при 0°С под азотом. Третбутоксид калия (61,4 мг, 0,55 ммоль) добавляют постепенно. Смесь перемешивают до комнатной температуры и затем до 65°С в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и растирают с AcOEt для удаления оставшегося исходного альдегида. Оставшееся твердое вещество затем очищают хроматографией на колонке с силикагелем (30-90% AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке продукта (38,8 мг, 24% выход).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16) δ=8,80 (с, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 4,33 (шс, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 2,58 (с, 3Н), 0,90 (с, 9 Н). ЖХМС: m/z 294 [М+Н]+ @ в.у. 6,24 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C14H19N3O2S [M+H]+ 294,1271 найдено 294,1273.
Получение 8.
8-[ДО)-3-Метилбутан-2-ил]-2-(метилсульфанил)пиридо[2,3У]пиримидин-7(8Н)-он [(XI), R2=(2S)-3метилбутан-2-ил, R3=R4=R5=H|
Стадия 3 а.
LiHMDS (4 мл 1 М раствора в ТГФ, 4 ммоль) добавляют к ТГФ (15 мл) при -78°С и обрабатывают EtOAc (0,5 мл, 4,64 ммоль). Раствор перемешивают при -78°С в течение 10 мин, затем добавляют твердый 4-{[(2S)-3-метилбутан-2-ил]амино}-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбальдегид (280 мг, 1,16 ммоль) одной порцией, и раствор перемешивают при -78°С в течение 10 мин, затем удаляют с охлаждающей бани, нагревают до КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и гасят насыщенным раствором NH4Cl и экстрагируют EtOAc (2x1 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Очистка хроматографией на колонке с элюентом Нех/EtOAc 8:2 дает беловатое твердое вещество указанного в заголовке соединения (250 мг, 80% выход).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОУ6) δ=8,87 (с, 1H), 7,91 (д, J=9,30 Гц, 1H), 6,45-6,72 (м, 1H), 4,86-5,45 (м, 1H), 2,58 (с, 3Н), 1,37-1,65 (м, 3Н), 1,03 (шс, 3Н), 0,59 (д, J=13,42 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 264 [М+Н]+ @ в.у. 6,26 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C13H18N3OS [M+H]+ 264,1165 найдено 264,1174
Согласно тому же способу получают следующие соединения:
8-[(2S)-3,3-Диметилбутан-2-ил]-2-(метилсульфанил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-он
И2=^)-3,3-диметилбутан-2-ил, R3=R4=R5=H]
[(XI),
Хиральный 'О
ЖХМС: m/z 278 [М+Н]+ @ в.у. 7,02 мин; 2-(метилсульфанил)-8-[ДО)-1,1,1-трифторпропан-2ил]пиридо[2,3У]пиримидин-7(8Н)-он [(XI), К2=^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил, R3=R4=R5=H]
Хиральный
О ,F 'F
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОУ6) δ=8,95 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 8,00 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,98 (д, J=9,61 Гц, 1H), 6,73 (д, J=9,46 Гц, 1H), 6,61 (д, J=9,46 Гц, 1H), 6,32-6,46 (м, 1H), 6,05-6,19 (м, 1H), 2,59 (с, 3Н), 2,58 (с, 3Н), 1,88 (д, J=7,32 Гц, 3Н), 1,75 (д, J=7,02 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 290 [М+Н]+ @ в.у. 5,91 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C11H11F3N3OS [M+H]+ 290,0570 найдено 290,0569.
2-(Метилсульфанил)-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3У]пиримидин-7(8Н)-он [(XI), И2=пропан-2-ил,
R3=R4=R5=H|
- 46 046117
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ=8,86 (с, 1H), 7,88 (д, J=9,46 Гц, 1H), 6,57 (д, J=9,46 Гц, 1H), 5,68 (шс, 1H), 2,60 (с, 3Н), 1,54 (д, J=7,02 Гц, 6Н). ЖХМС: m/z 236 [М+Н]+ @ в.у. 9,10 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C11H14N3OS [M+H]+ 236,0852 найдено 236,0861.
2-(метилсульфанил)-8-[(2S)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропан-2-ил]пиридо[2,3d]пиримидин-7(8Н)-он [(XI), К.2=(^)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропан-2-ил, R3=R4=R5=H]
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dJ δ=8,87 (с, 1H), 7,90 (д, J=9,46 Гц, 1H), 6,59 (шс, 1H), 5,40-6,04 (м, 1H), 4,60 (с, 1H), 4,00 (м, 2Н), 3,73 (м, 2Н), 3,41 (шс, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 1,07-1,73 (м, 9Н). ЖХМС: m/z 336 [М+Н]+ @ в.у. 9,82 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C16H22N3O3S [М+Н]+ 336,1377 найдено 336,1372.
4-Хлор-8-(2,2-диметилпропил)-2-(метилсульфанил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(XI), R2=2,2диметилпропил, R3=Cl, R4=R5=H]
1H ЯМР (500 МГц, ДПСО-сЬ,) δ=7,99 (д, J=9,76 Гц, 1H), 6,72 (д, J=9,76 Гц, 1H), 4,30 (шс, 2Н), 2,62 (с, 3Н), 0,91 (с, 9Н). ЖХМС: m/z 298 [М+Н]+ @ в.у. 7,13 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C13H17ClN3OS [M+H]+ 298,0776 Найдено 298,0783.
7-Хлор-1-этил-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он [(II), G=Cl, X=CH, И2=Этил, R3=R4=R5=H]
1H ЯМР (ДМСО-06) δ=8,74 (с, 1H), 8,02 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 6,71 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,21 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 1,17 (т, J=7,2 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 209 [М+Н]+ @ в.у. 4,28 мин.
МСВР (ИЭР) рассч. для C10H10ClN2O [M+H]+ 209,0476 Найдено 209,0485.
7-Хлор-1-изопропил-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он [(II), G=Cl, X=CH, И2=пропан-2-ил, R3=R4=R5=H]
1H ЯМР (ДМСОЧО δ=8,71 (с, 1H), 7,96 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,79 (шс, 1H), 6,63 (д, J=9,5 Гц, 1H), 5,14 (шс, 1H), 1,50 (д, J=6,9 Гц, 6Н). ЖХМС: m/z 223 [М+Н]+ @ в.у. 7,11 мин.
МСВР (ИЭР) рассч. для C11H12C1N2O [M+H]+ 223,0633 найдено 223,0633.
7-Хлор-1-(2,2-диметилпропил)-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он [(II), G=Cl, X=CH, И2=этил, R3=R4=R5=H]
1H ЯМР (ДМСОЧ9 δ:= 8,71 (с, 1H), 8,01 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 6,72 (д, J=9,5 Гц, 1H), 4,18 (шс, 2Н), 0,91 (с, 9Н). ЖХМС: m/z 251 [М+Н]+ @ в.у. 5,79 мин.
МСВР (ИЭР) рассч. для C13H16ClN2O [M+H]+ 251,0946 Найдено 251,0949.
Получение 9.
2-Хлор-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(XI), К.2=(^)-3-метилбутан-2-ил,
R3=R4=R5=H]
Стадия 4g.
LiHMDS (8 мл 1 М раствора в ТГФ, 18 ммоль) добавляют к ТГФ (20 мл) при -78°С и обрабатывают
- 47 046117
EtOAc (1,6 мл, 18,1 ммоль). Раствор перемешивают при -78°С в течение 10 мин, затем добавляют раствор в ТГФ (10 мл) 2-хлор-4-(пропан-2-иламино)пиримидин-5-карбальдегида (0,9 г, 4,5 ммоль) по каплям и раствор перемешивают при -78°С в течение 10 мин, затем удаляют с охлаждающей бани и нагревают до КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и гасят насыщенным раствором NH4Cl и экстрагируют EtOAc (2x1 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Очистка хроматографией на колонке с элюентом Нех/EtOAc 8:2 дает беловатое твердое вещество указанного в заголовке соединения (100 мг, 10% выход).
ЖХМС: m/z 224 [М+Н]+ @ в.у. 4,26 мин.
Получение 10.
2-(Метилсульфанил)-7-оксо-8-(2,2-диметилпропил)-7,8-дигидропиридо[2,3Апиримидин-4-карбонитрил [(XI), R2=2,2-диметилпропил, R3=CN, R4=R5=H] превращение А
4-Хлор-8-(2,2-диметилпропил)-2-метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3Апиримидин-7-он (60 мг, 0,2 ммоль) растворяют в ДМСО (4,5 мл), туда добавляют триэтиламин (300 мкл) и NAOH (18 мг, 0,2 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч при 50°С. Затем добавляют воду, 10 мл и экстрагируют AcOEt два раза. Органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, и затем сушат над Na2SO4. Соли фильтруют, и растворитель выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с SiO2 с элюентом гексан/AcOEt 8/2 с получением продукта (12 мг, 20% выход).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ=7,94 (д, J=9,61 Гц, 1H), 6,83 (д, J=9,61 Гц, 1H), 4,28 (шс, 2Н), 2,63 (с, 3Н), 0,91 (с, 3Н). ЖХМС: m/z 289 [М+Н]+ @ в.у. 7,09 мин. МСВР (ИЭР) рассч. доя C14H17N4OS [M+H]+ 289,1118 найдено 289,1122.
Получение 11.
4-Амино-2-(метилсульфанил)-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3Апиримидин-7(8Н)-он [(XI), R2=пропан2-ил, R3=NH2, R4=R5=H] превращение В
4-Хлор-8-изо11ро11ил-2-метилсульфанил-811-11иридо[2.3-с1]11иримидин-7-он (50 мг, 0,15 ммоль) в 30% NH4OH нагревают до 60°С в течение 3 ч. Продукт выпадает в осадок и его отфильтровывают с количественным выходом. Никакую другую очистку не проводят.
ЖХМС: m/z 251 [М+Н]+ @ в.у. 9,33 мин. МСВР (ИЭР) рассч. доя CnH15N4OS [М+Н]+251,0961 найдено 251,0961.
Получение 12.
4-(Метиламино)-2-(метилсульфанил)-8-(2,2-диметилпропил)пиридо[2,3Апиримидин-7(8Н)-он [(XI), И2=2,2-демитпропил, R3=N(H)Me, R4=R5=H] превращение С
4-Хлор-8-(2,2-диметилпропил)-2-метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3Апиримидин-7-он (40 мг, 0,13 ммоль) растворяют в ТГФ (4 мл) туда добавляют метиламин 1,0 М в EtOH (100 мкл) и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем добавляют воду 10 мл и экстрагируют AcOEt два раза. Органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, и затем сушат над Na2SO4. Соли фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с SiO2 с элюентом ДХМ/МеОН 98/2 с получением продукта (33 мг, 85% выход).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ=8,11 (кв, J=4,02 Гц, 1H), 8,01 (д, J=9,61 Гц, 1H), 6,39 (д, J=9,61 Гц, 1H), 4,27 (шс, 2Н), 2,93 (д, J=4,42 Гц, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 0,89 (с, 9Н). ЖХМС: m/z 293 [М+Н]+ @ в.у. 6,63 мин. МСВР (ИЭР) рассч. дая C14H21N4OS [M+H]+ 293,1431 найдено 293,1436.
Получение 13.
4-Этокси-2-(метилсульфанил)-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3Апиримидин-7(8Н)-он [(XI), R2=2,2диметилпропил, R3=OEt, R4=R5=H] превращение D
- 48 046117
4-Хлор-8-(2,2-диметилпропил)-2-метилсульфанил-8Н-пиридо[2,3Ч]пиримидин-7-он (50 мг, 0,17 ммоль) растворяют в EtOH (4 мл) в присутствии К2СО3 (46 мг, 0,34 ммоль) и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем добавляют воду 10 мл и экстрагируют AcOEt два раза. Органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, и затем сушат над Na2SO4. Соли фильтруют, и растворитель выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с SiO2 с элюентом ДХМ/МеОН 98/2 с получением продукта (40 мг, 76% выход).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ=7,86 (д, J=9,61 Гц, 1H), 6,51 (д, J=9,61 Гц, 1H), 4,50 (кв, J=7,07 Гц, 2Н), 4,29 (шс, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 1,38 (т, J=7,09 Гц, 3Н), 0,90 (с, 9Н). ЖХМС: m/z 308 [М+Н]+ @ в.у. 7,09 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C15H22N3O2S [M+H]+ 308,1427 найдено 308,1428.
Получение 14.
8-[(2S)-1 -Фторпропан-2-ил] -2-(метилсульфанил)пиридо[2,3 -d] пиримидин-7(8Н)-он [(XI), R2=(2 S)-1фторпропан-2-ил, R3=R4=R5=H] превращение F
К раствору 8-[(2S)-1-гидроксипропан-2-ил]-2-(метилсульфанил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-она (100 мг, 0,40 ммоль) в MeCN (1,5 мл) добавляют триэтиламин (509 мкл, 3,66 ммоль) и перфтор-1бутансульфонилфторид (214,4 мкл, 1,194 ммоль), затем NEt3(HF)3 (198 мкл, 1,213 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (6 мл) и экстрагируют ДХМ (3x6 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором хлорида натрия (6 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют досуха с получением неочищенного продукта. Флэш-хроматография на колонке (диэтиловый эфир) дает 86,7 мг (86%) желае мого продукта.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ=8,90 (с, 1H), 7,94 (д, J=9,46 Гц, 1H), 6,61 (д, J=9,46 Гц, 1H), 5,85 (шс, 1H), 5,11 (тд, J=8,00, 48,00 Гц, 1H), 4,84 (ддд, J=5,60, 8,70, 46,20 Гц, 1H), 2,59 (с, 3Н), 1,49 (д, J=6,86 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 254 [М+Н]+ @ в.у. 8,06 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C13H17FN3OS [M+H]+ 254,0758 найдено 254,0762.
Получение 15.
8-Бензил-2-(метилсульфанил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(XI), К2=бензил, R3=R4=R5=H] стадия 3 а'
Смесь 2-(метилсульфанил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (100 мг, 0,52 ммоль), карбоната цезия (337 мг, 1,04 ммоль) и бензилбромида (133 мг, 0,78 ммоль) в безводном ДМФ (2 мл) продувают азотом и нагревают в герметично закрытой пробирке при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой. Продукт осаждают, фильтруют и промывают водой. Получают 8-бензил-2-(метилсульфанил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он в виде желтого твердого вещества (117 мг, 80% выход).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ=8,91 (с, 1H), 8,00 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,17-7,35 (м, 5Н), 6,71 (д, J=9,46 Гц, 1H), 5,50 (с, 2Н), 2,50 (с, 3Н). ЖХМС: m/z 284 [М+Н]+ в.у. 5,92 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C15H14N3OS [М+Н]+ 284,0852 найдено 284,0865.
Согласно тому же способу, но с применением подходящего алкилирующего реагента, получают следующие соединения:
8-Этил-2-(метилсульфанил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(XI), К2=этил, R3=R4=R5=H]:
Указанное в заголовке соединение получают в виде желтого масла (65% выход).
1H ЯМР (401 МГц, ДМСО-ё6) δ 8,88 (с, 1H), 7,93 (д, J=9,40 Гц, 1H), 6,62 (д, J=9,52 Гц, 1H), 4,32 (кв, J=7,04 Гц, 2Н), 2,60 (с, 3Н), 1,22 (т, J=7,02 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 222 [М+Н]+ в.у. 4,95 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C10H12N3OS [M+H]+ 222,0696 Найдено 222,07;
2-(Метилсульфанил)-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он [(XI), К2=изопропил,
R3=R4=R5=H]:
Указанное в заголовке соединение получают в виде светло-желтой пены (70% выход).
1H ЯМР (401 МГц, ДМСО-06) δ 8,85 (с, 1H), 7,87 (д, J=9,52 Гц, 1H), 6,57 (д, J=9,40 Гц, 1H), 5,69 (тд, J=6,93, 13,73 Гц, 1H), 2,60 (с, 3Н), 1,54 (д, J=6,96 Гц, 6Н). ЖХМС: m/z 236 [М+Н]+ в.у. 5,53 мин. МСВР
- 49 046117 (ИЭР) рассч. для C11H14N3OS [M+H]+ 236,0852 найдено 236,0861.
8-(4-Бром-2-фторбензил)-2-(метилсульфанил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(XI), К2=4-бром2-фторбензил, R3=R4=R5=H]:
Указанное в заголовке соединение получают в виде беловатой пены (75% выход).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,93 (с, 1H), 8,02 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=1,83, 9,91 Гц, 1Н), 7,29 (дд, J=1,68, 8,39 Гц, 1H), 6,96 (т, J=8,24 Гц, 1H), 6,71 (д, J=9,61 Гц, 1H), 5,48 (с, 2Н), 2,44 (с, 3Н). ЖХМС: m/z 379 [М+Н]+ в.у. 6,71 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C15H12BrFN3OS [M+H]+ 379,9863 найдено 379,9872.
Получение 16.
4-Метил-2-(метилсульфанил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(XI), R2=H, R3=Me, R4=R5=H]
Стадия 3а: К смеси 4-хлор-6-метил-2-(метилтио)пиримидина (1 г, 5,7 ммоль) в 5 мл ацетонитрила добавляют 2 мл раствора гидроксида аммония 28% в воде. Реакционную смесь нагревают до 120°С в течение 72 ч. После завершения смесь охлаждают до кт и разбавляют водой и получают осадок. Твердое вещество фильтруют и сушат в вакууме получают 6-метил-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-амина (0,76 г, 86% выход).
1H ЯМР (401 МГц, ДМСО-06) δ=6,75 (шс, 2Н), 5,96 (д, J=0,46 Гц, 1H), 2,36-2,38 (м, 3Н),2,13(с, 3Н)
Стадия 3b:
К раствору 6-метил-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-амина (1,1 г, 7,06 ммоль) в 7 мл метанола добавляют монохлорид йода (1,5 г, 9,24 ммоль) маленькими порциями при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивают в течение ночи. После выпаривания растворителя, остаток растирают с ацетоном, и продукт 5-йод-6-метил-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-амин собирают фильтрацией (1,32 г, 66% выход).
ЖХМС: m/z 282 [М+Н]+ в.у. 5,65 мин.
Стадия 3с:
К раствору 5-йод-6-метил-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-амина (1,49 г, 4,9 ммоль) в ДМА (10 мл) добавляют этилакрилат (1,06 мл, 9,8 ммоль), Pd(OAc)2 (0,22 г, 0,98 ммоль), (+) BINAP (0,61 г, 0,98 ммоль) и ТЭА (2 мл, 14,7 ммоль). Затем реакционную смесь нагревают до 100°С и подвергают взаимодействию в течение ночи. После выпаривания растворителя, остаток разбавляют водой, и водный слой экстрагируют этилацетатом. Растворитель выпаривают в вакууме, с получением желаемого промежуточного этил (2Е)-3-[4-амино-6-метил-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-ил]проп-2-еноата (0,5 г, 21% выход).
ЖХМС: m/z 254 [М+Н]+ в.у. 6,53 мин.
Стадия 3d:
К раствору этил (2Е)-3-[4-амино-6-метил-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-ил]проп-2-еноата (0,5 г, 1,9 ммоль) в ДИПЭА (2 мл) добавляют 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (ДБУ, 1 мл) при кипении с обратным холодильником в течение 15 ч. После выпаривания летучих соединений, остаток растирают с ацетоном, получают желаемый продукт 4-метил-2-(метилсульфанил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он (0,14 г, 35% выход). 1H ЯМР (401 МГц, ДМСО-06) δ=12,30 (шс, 1H), 8,05 (д, J=9,76 Гц, 1H), 6,47 (д, J=9,76 Гц, 1H), 2,61 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н). ЖХМС: m/z 208 [М+Н]+ @ в.у. 3,84 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C13H21N3O2S [M+H]+ 208,0539 найдено 208,0545.
Получение 17.
8-Бензил-2-(метилсульфонил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(II), G=Me-S(О)2-,_R2=бензил, R3=R4=R5=H]
Стадия 2f.
8-Бензил-2-(метилсульфанил)пиридо[2,3М]пиримидин-7(8Н)-он (110 мг, 0,388 ммоль) растворяют в 5 мл ДХМ. К перемешиваемому раствору добавляют м-ХПБК (251 мг, 1,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. ЖХМС показывает завершение реакции. Образец разбавляют 10 мл ДХМ и дважды промывают насыщенным NaHCO3, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу разделяют и сушат над Na2SO4, фильтруют, и концентрируют в вакууме. Растворитель выпаривают с получением 8-бензил-2-(метилсульфонил)пиридо[2,3^]пиримидин7(8Н)-она (105 мг, 86% выход) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (401 МГц, ДМСОА) δ=9,32 (с, 1H), 8,17 (д, J=9,64 Гц, 1H), 7,36-7,42 (м, 2Н), 7,19-7,34 (м, 3Н), 6,99 (д, J=9,52 Гц, 1H), 5,52 (с, 2Н), 3,39 (с, 3Н)8,91 (с, 1H), 8,00 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,17-7,35 (м, 5Н),
- 50 046117
6,71 (д, J=9,46 Гц, 1H), 5,50 (с, 2Н). ЖХМС: m/z 316 [М+Н]+ в.у. 4,80 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C15H14N3O3S [M+H]+ 316,0751 найдено 316,0760.
Согласно тому же способу получают следующие соединения:
8-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-2-метансульфонил-8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-он [(II), G=MeS(O)2-,_R2=2-гидрокси-2-метилпропил, R3=R4=R5=H]
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ=9,29 (с, 1Н), 8,12 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 6,94 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 4,50 (с, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 3,47 (с, 3Н), 1,12 (с, 6Н). ЖХМС: m/z 320 [М+Н]+ @ в.у. 3,35 мин МСВР (ИЭР) рассч. для C12H15N3O4S [М+Н]+ 320,0675 найдено 320,0677;
8-(3-Гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-метансульфонил-8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-он G=Me-S(O)2-, И2=3-гидрокси-2,2-диметилпропил, R3=R4=R5=H]
[(II),
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ=9,29 (с, 1Н), 8,12 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 6,94 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 4,57 (т, J=5,8 Гц, 1Н), 4,35 (шс, 2Н), 3,47 (с, 3Н), 3,20 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 0,83 (с, 6
Н) ЖХМС: m/z 312 [М+Н]+ @ в.у. 3,76 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C13H17N3O4S [M+H]+ 312,1013 найдено 312,1016;
8-(2,2-Диметилпропил)-6-фтор-2-метансульфонил-8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-он [(II), G=MeS(O)2-, К2=2,2-диметилпропил, R3=R4=H, R5=F]
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=9,29 (с, 1Н), 8,11 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 4,34 (шс, 2Н), 3,47 (с, 3Н), 0,94 (с, 9 Н). ЖХМС: m/z 314 [М+Н]+ @ в.у. 5,21 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C13H16N3O3FS [M+H]+ 314,0969 найдено 314,0967;
8-(2,2-Диметилпропил)-2-метансульфонил-6-метокси-8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-он [(II), G=MeS(O)2-, К2=2,2-диметилпропил, R3=R4=H, R5=OMe]
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ=9,17 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 4,35 (шс, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,43 (с, 3Н), 1,16 (с, 0Н), 0,92 (с, 9Н). ЖХМС: m/z 326 [М+Н]+ @ в.у. 4,91 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C14H19N3O4S [М+Н]+ 326,1169 найдено 326,1164;
8-[(2S)-3-Метилбутан-2-ил]-2-(метилсульфонил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он [(II), G=MeS(O)2-, К2=(28)-3-метилбутан-2-ил, R3=R4=R5=H]
Очистка хроматографией на колонке с элюентом Нех/EtOAc 8:2 дает беловатое твердое вещество указанного в заголовке соединения (250 мг, 95% выход).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16) δ=9,29 (с, 1H), 8,10 (д, J=9,46 Гц, 1H), 6,71-7,06 (м, 1H), 4,83-5,43 (м, 1H), 3,45 (с, 3Н), 1,41-1,68 (м, 3Н), 1,05 (д, J=6,56 Гц, 3Н), 0,59 (шс, 3Н). ЖХМС: m/z 296 [М+Н]+ @ в.у. 4,92 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C13H18N3O3S [M+H]+296,1064 найдено 296,1065;
8-[(2S)-3,3-Диметилбутан-2-ил]-2-(метилсульфонил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-он [(II), G=MeS(O)2-, К2=(28)-3,3-диметилбутан-2-ил, R3=R4=R5=H]
Очистка хроматографией на колонке с элюентом Нех/EtOAc 8:2 дает беловатое твердое вещество указанного в заголовке соединения (50 мг, 95% выход). ЖХМС: m/z 310 [М+Н]+ @ в.у. 5,07 мин.
- 51 046117
2-(Метилсульфонил)-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(II), G=Me-S(O)2-,
К2=пропан-2-ил, R3=R4=R5=H]
Очистка хроматографией на колонке с элюентом Нех/EtOAc 8:2 дает беловатое твердое вещество указанного в заголовке соединения (479 мг, 69% выход).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=9,27 (с, 1H), 8,07 (д, J=9,46 Гц, 1H), 6,88 (д, J=9,46 Гц, 1H), 5,65 (спт, J=6,80 Гц, 1H), 3,46 (с, 3Н), 1,56 (д, J=7,02 Гц, 6Н). ЖХМС: m/z 268 [М+Н]+ @ в.у. 4,48 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для CnH13N3O3S [M+H]+ 268,0751 найдено 268,0746;.
8-[(2S)-1-Фторпропан-2-ил]-2-(метилсульфонил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-он [(II), G=MeS(O)2-, К2=^)-1-фторпропан-2-ил, R3=R4=R5=H]
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСОС6) δ=9,31 (с, 1H), 8,13 (д, J=9,61 Гц, 1H), 6,92 (д, J=9,61 Гц, 1H), 5,81 (шс, 1H), 5,12 (тд, J=8,50, 47,90 Гц, 1H), 4,87 (ддд, J=5,80, 9,30, 46,20 Гц, 1H), 3,47 (с, 3Н), 1,52 (д, J=7,02 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 286 [М+Н]+ @ в.у. 3,74 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C11H13FN3O3S [М+Н]+ 286,0656 Найдено 286,0654;
8-[(2S)-1-Гuдроксuпропан-2-uл]-2-(метuлсульфонuл)пuрuдо[2,3-d]пuрuмuдuн-7(8Н)-он [(II), G=MeS(O)2-, R2 (^Н-гидроксиироиан-З-ил, R3=R4=R5=H]
Хиральный
U λ Λ
S N N O 11 I
Ο Λ A
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОС6) δ=9,27 (с, 1H), 8,08 (д, J=9,46 Гц, 1H), 6,88 (д, J=9,46 Гц, 1H), 5,54 (шс, 1H), 4,83 (т, J=5,95 Гц, 1H), 4,02-4,23 (м, 1H), 3,70-3,87 (м, 1H), 3,45 (с, 3Н), 1,47 (д, J=6,86 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 284 [М+н]+ @ в.у. 3,74 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для CnH14N3O4S [М+Н]+ 284,07 найдено 284,0702.
8-(4-Бром-2-фторбензил)-2-(метилсульфонил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(II), G=Me-S(O)2-, К2=4-бром-2 -фтор бензил, R3 =R4=R5 =H]
Очистка хроматографией на колонке с элюентом Нех/EtOAc 7:3 дает беловатое твердое вещество указанного в заголовке соединения (90% выход).
°' '°
JUL
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ=9,34 (с, 1H), 8,19 (д, J=9,61 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=1,83, 9,91 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=1,75, 8,31 Гц, 1H), 7,12 (т, J=8,31 Гц, 1H), 6,99 (д, J=9,61 Гц, 1H), 5,51 (с, 2Н), 3,37 (с, 3Н). ЖХМС: m/z 411 [М+Н]+ @ в.у. 5,52 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C15H12BrFN3O3S [M+H]+ 411,9762 найдено 411,9763.
Получение 18.
2-Хлор-8-(2,2-диметилпропил)-5-метил-8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-он [(II),G=Cl, R2=2,2диметилпропил, R3=H, R4=Me, R5=H]
Стадии 4a, 4b и 4с.
Стадия 4а:
5-Бром-2,4-дихлорпиримидин (1,0 г, 4,38 ммоль) растворяют в ТГФ (20,0 мл), туда добавляют триэтиламин (0,94 мл, 6,57 ммоль) и неопентиламин (0,45 мл, 5,25 ммоль) и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Выпавшие в осадок соли фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученное масло растворяют в Et2O, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, и затем сушат над Na2SO4. Соли фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме с получением продукта (1,13 г, 70% выход) который переносят без дальнейшей очистки.
- 52 046117
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,24 (с, 1H), 7,46 (т, J=6,25 Гц, 1H), 3,26 (д, J=6,41 Гц, 2Н), 0,88 (с, 9Н). ЖХМС: m/z 278 [М+Н]+ @ в.у. 6,98 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C9H14BrClN3O [M+H]+ 278,0054 найдено 278,0058;
Стадия 4b:
В 3-горлую круглодонную колбу загружают (5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)-(2,2диметилпропил)амин (200,0 мг, 0,72 ммоль), кротоновую кислоту (154,4 мг, 1,79 ммоль), ДИПЭА (0,50 мл, 2,94 ммоль) и ТГФ (2,5 мл). Смесь дегазируют применением 3 циклов вакуум/аргон, затем добавляют три-о-толилфосфин (4,4 мг, 0,014 ммоль) и дихлорбис(бензонитрил)палладий(П) (5,5 мг, 0,014 ммоль). Смесь снова дегазируют с применением 3 циклов вакуум/аргон, затем нагревают до 75°С и перемешивают под аргоном в течение 20 ч;
Стадия 4с:
Затем добавляют уксусный ангидрид (0,17 мл, 1,79 ммоль) и смесь дополнительно перемешивают при 75°С в течение 2 ч. Реакцию гасят водой и смесь охлаждают при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют Et2O и промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органические фазы разделяют и сушат над Na2SO4, фильтруют, и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (10-30% AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке продукта (90,8 мг, 48% выход). 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО^6) δ=9,04 (с, 1Н), 6,66 (кв, J=1,2 Гц, 1Н), 4,20 (с, 2Н), 2,47 (д, J=1,2 Гц, Зн), 0,90 (с, 9 Н). ЖХМС: m/z 266 [М+Н]+ @ в.у. 6,50 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C13H16N3OCl [М+Н]+ 266,1055 найдено 266,1065.
Получение 19.
Получение гидрохлорида бензилового эфира 4-[4-(^)-1-аминоэтил)фенокси]пиперидин-1карбоновой кислоты [(III), А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=O-R7, R6b=H, R7=бензиловый эфир 4пиперидин-1-карбоновой кислоты]
(III)
Стадия 1:
4-Фторацетофенон (0,691 г, 5,0 ммоль) растворяют в ДМФ (10,0 мл), туда добавляют карбонат цезия (3,26 г, 10,0 ммоль) и 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипиперидин (2,01 г, 10,0 ммоль) и перемешивают в течение 2 дней при 100°С. Карбонат цезия отфильтровывают, и раствор разбавляют простым эфиром и промывают водой (3x10 мл), и затем сушат над Na2SO4. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (10-70% AcOEt/гексан) с получением трет-бутилового эфира 4-(4ацетилфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (547,5 мг, 34% выход).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ=7,86-7,95 (м, 2Н), 7,02-7,12 (м, 2Н), 4,71 (тт, J=8,1, 3,8 Гц, 1H), 3,613,71 (м, 2Н), 3,19 (шс, 2Н), 1,87-1,98 (м, 2Н), 1,46-1,60 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХМС: m/z 342 [M+Na]+ @ в.у. 6,68 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C18H25NNaO4 [M+Na]+ 342,1676 Найдено 342,1677.
Стадия 2:
К раствору трет-бутилового эфира 4-(4-ацетилфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (250,0 мг) в диоксане (4,0 мл) добавляют HCl (4M в диоксане, 1,0 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем ее концентрируют досуха с получением белого твердого вещества, которое сушат в вакууме с получением соединения гидрохлорида 1-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]этанона в виде белого твердого вещества (220,0 мг).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ=8,63 (шс, 2Н), 7,86-8,01 (м, 2Н), 7,04-7,17 (м, 2Н), 4,80 (тт, J=7,6, 3,6 Гц, 1H), 3,21-3,28 (м, 2Н), 3,09 (ддд, J=12,7, 8,8, 3,5 Гц, 2Н), 2,52 (с, 3Н), 2,12 (ддкв, J=10,2, 7,1, 3,5 Гц, 2Н), 1,76-1,90 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 220 [М+Н]+ @ в.у. 3,32 мин.
МСВР (ИЭР) рассч. для C13H18ClNO2 [M+H]+ 220,1332 найдено 220,1338.
Стадия 3:
1-[4-(Пиперидин-4-илокси)фенил]этанон (215,0 мг, 0,841 ммоль) растворяют в ДХМ (5,0 мл), туда добавляют ТЭА (0,35 мл, 2,522 ммоль) и бензил хлорформиат (0,27 мл, 1,009 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органические фазы разделяют и сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (10-70% AcOEt/гексан) с получением бензилового эфира 4-(4-ацетилфенокси)пиперидин-1карбоновой кислоты (210,1 мг, 70% выход).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ=7,86-7,95 (м, 2Н), 7,27-7,42 (м, 5Н), 7,03-7,12 (м, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 4,69-4,79 (м, 1H), 3,65-3,83 (м, 2Н), 3,20-3,41 (м, 2Н), 2,51 (шс, 3Н), 1,96 (ддд, J=9,4, 6,1, 2,8 Гц, 2Н), 1,50
- 53 046117
1,65 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 376 [M+Na]+ @ в.у. 6,66 мин.
МСВР (ИЭР) рассч. для C21H23NaNO4 [M +Na]+ 376,1519 найдено 376,1526.
Стадия 4:
Смесь тетраэтоксититана (0,237 мл, 1,132 ммоль), ^)-2-метилпропан-2-сульфинамида (68,2 мг, 0,566 ммоль) и бензилового эфира 4-(4-ацетилфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (200,0 мг, 0,566 ммоль) в ТГФ (15,0 мл) нагревают до 80°С в течение ночи и затем охлаждают до комнатной температуры. К этой смеси добавляют NaBH4 (107,0 мг, 2,829 ммоль) при 0°С. Смесь затем медленно нагревают до комнатной температуры за около 5 ч. МеОН (3 мл) добавляют для гашения избытка NaBH4 и затем добавляют воду. Полученную смесь фильтруют для удаления твердого вещества, и водную фазу дважды экстрагируют EtOAc, сушат над Na2SO4 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (0-10% МеОН/ДХМ) с получением бензилового эфира 4-{4-[(S)-1-((S)-2метилпропан-2-сульфиниламино)этил]фенокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (185,6 мг, 72% выход), 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ=7,30-7,42 (м, 5Н), 7,28 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,92 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 5,49 (д, J=6,7 Гц, 1H), 5,08 (с, 2Н), 4,55 (тт, J=7,8, 3,9 Гц, 1H), 4,30 (квин, J=6,8 Гц, 1H), 3,61-3,84 (м, 2Н), 3,223,32 (м, 2Н), 1,91 (ддд, J=9,5, 6,2, 2,9 Гц, 2Н), 1,46-1,61 (м, 2Н), 1,36 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 1,10 (с, 9Н). ЖХМС: m/z 459 [М+Н]+ @ в.у. 6,93 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C25H34N2O4S [M+H]+ 459,2312 найдено 459,2305
Стадия 5:
К раствору бензилового эфира 4-{4-[^)-1-О)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)этил]фенокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (150 мг) в МеОН (5 мл) добавляют HCl (2 мл, 8,0 ммоль, 4М в 1,4-диоксане). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К этой смеси добавляют 6 мл этилового эфира, и полученный осадок собирают фильтрацией, промывают этиловым эфиром (2x10 мл) и затем сушат до указанного в заголовке продукта (количественный выход).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-д6) δ=8,18 (шс, 3Н), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,28-7,45 (м, 5Н), 7,03 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 4,61 (тт, J=7,8, 3,7 Гц, 1H), 4,34 (спт, J=6,1 Гц, 1H), 1,74-1,98 (м, 2Н), 1,54 (дтд, J=12,8, 8,6, 3,9 Гц, 2Н), 1,46 (д, J=6,9 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 377 [M+Na]+ @ в.у. 5,36 мин.
МСВР (ИЭР) рассч. для C21H27ClNaN2O3 [M +Na]+ 377,1835 найдено 377,1835
Получение 20.
Получение гидрохлорида бензил 4-{4-[О)-1-аминоэтил]-2-фторфенил}пиперазин-1-карбоксилата [(III), А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=NR7R8, R6b=H, R7=бензиловый эфир 4-пиперазин-1-карбоновой кислоты]
Стадия 1.
Смесь тетраэтоксититана (0,456 мл, 2 ммоль), ^)-2-метилпропан-2-сульфинамида (131 мг, 1 ммоль), и бензил 4-(4-ацетил-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата (356,0 мг, 1 ммоль) в ТГФ (15,0 мл) нагревают до 80°С в течение ночи и затем охлаждают до комнатной температуры. К этой смеси добавляют NaBH4 (185,0 мг, 4 ммоль) при 0°С. Смесь затем медленно нагревают до комнатной температуры за около 5 ч. МеОН (3 мл) добавляют к погашенному остатку NaBH4 и затем добавляют воду. Полученную смесь фильтруют для удаления твердого вещества и водную фазу дважды экстрагируют EtOAc, сушат над Na2SO4 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (0-10% МеОН\ДХМ) с получением бензил 4-{4-[О)-1-{[^)-трет-бутилсульфинил]амино}этил]-2-фторфенил}пиперазин-1-карбоксилата (256 мг, 55% выход), 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-д6) δ=7,29-7,42 (м, 5Н), 7,20 (дд, J=1,83, 13,88 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=1,75, 8,31 Гц, 1H), 6,99 (т, J=8,69 Гц, 1H), 5,61 (д, J=7,47 Гц, 1H), 5,10 (с, 2Н), 4,31 (квин, J=6,83 Гц, 1H), 3,55 (шс, 4Н), 2,96 (т, J=4,58 Гц, 4Н), 1,35 (д, J=6,71 Гц, 3Н), 1,10 (с, 9Н). ЖХМС: m/z 462 [М+Н]+ @ в.у. 6,85 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C24H33FN3O3S [M+H]+462,2221 найдено 462,2232.
Стадия 2:
К раствору бензил 4-{4-[О)-1-{[^)-трет-бутилсульфинил]амино}этил]-2-фторфенил}пиперазин-1карбоксилата (250 мг) в МеОН (5 мл) добавляют HCl (2 мл, 8,0 ммоль, 4М в 1,4-диоксане). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К этой смеси добавляют 6 мл этилового эфира, и полученный осадок собирают фильтрацией, промывают этиловый эфир (2x10 мл) и затем сушат до указанного в заголовке продукта (количественный выход).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-д6) δ=8,29 (шс, 3Н), 7,28-7,43 (м, 6Н), 7,23 (дд, J=1,98, 8,39 Гц, 1H), 7,09 (т, J=8,85 Гц, 1H), 5,11 (с, 2Н), 4,36 (квин, J=5,91 Гц, 1H), 3,56 (шс, 4Н), 2,89-3,07 (м, J=4,58 Гц, 4Н), 1,46 (д, J=6,71 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 341 [M(-NH3)+H]+ @ в.у. 5,4 мин.
МСВР (ИЭР) рассч. для C20H25FN3O2 [М(АНз)+Н]+ 341,1160 найдено 341,1164.
Согласно тому же способу, получают следующие соединения:
Получение гидрохлорида бензил 4-{4-[О)-1-аминоэтил]-2-фторфенил}пиперазин-1-карбоксилата [(III),
- 54 046117
А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=NR7R8, R6b=H, R7 бензиловый эфир 4-пиперазин-1-карбоновой кислоты]
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ=8,19 (шс, 3Н), 7,36-7,42 (м, 4Н), 7,34 (д, J=8,69 Гц, 3Н), 7,00 (д, J=8,85 Гц, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,30 (спт, J=6,30 Гц, 1H), 3,54 (шс, 4Н), 3,15 (д, J=4,88 Гц, 4Н), 1,46 (д, J=6,71 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 340 [М+Н]+ @ в.у. 5,06 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C20H26N3O2 [M+H]+ 340,2020 найдено 340,2018.
Получение 21.
трет-Бутил 4-{1- [4-( 1 -аминоциклопропил)фенил]-2-циклопропилэтил} пиперазин-1 -карбоксилат
[(III), А=фенил, R1a иКЛЬ=циклопропил, R6a=4-CH(R14)NR7R8, R6b=H, R7-R8=бензиловый эфир 4пиперазин-1-карбоновой кислоты, R14=циклопропилметил]
Стадия 1.
К раствору 1-(4-бромфенил)циклопропанамина (1,0 г, 4,71 ммоль) в АЦН (6,5 мл) при 0°С медленно добавляют трифторуксусный ангидрид (0,72 мл, 5,26 ммоль, 1,1 экв.) в присутствии ТЭА (1,31 мл, 9,42 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивают при той же температуре в течение 15 мин. Затем охлаждающую баню удаляют и смесь нагревания при кт в течение 1 ч. Добавляют смесь воды (10 мл) и насыщенного раствора соли (5 мл) добавляют, и суспензию перемешивают в течение 15 мин. Осадок фильтруют в вакууме и твердое вещество промывают н-гексаном и сушат в печи в вакууме с получением N-[1-(4бромфенил)циклопропил]-2,2,2-трифторацетамида в виде белого твердого вещества (1,4 г, 96%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ=10,22 (с, 1H), 7,47-7,56 (м, 2Н), 7,08-7,17 (м, 2Н), 1,20-1,31 (м, 4Н).
Стадия 2.
н-Бутиллитий 1,6 М в гексане (5,67 мл, 9,07 ммоль, 2 экв.) добавляют по каплям к раствору N-[1-(4бромфенил)циклопропил]-2,2,2-трифторацетамида (1,4 г, 4,54 ммоль) в сухом ТГФ (45 мл) при -78°С и затем перемешивают в течение еще 40 мин под аргоном. К раствору добавляют А-метокси-Аметилциклопропанацетамид (0,845 г, 5,90 ммоль, 1,3 экв.), растворенный в ТГФ (1 мл). Смесь перемешивают при -78°С в течение 45 мин, добавляют насыщенный водный хлорид аммония (50 мл) и смесь нагревают до кт. Слои разделяют и органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Твердое вещество растворяют в небольшом количестве ДХМ и затем гексан (25 мл) добавляют по каплям при энергичном перемешивании с получением белого твердого вещества. Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают небольшим количеством гексана и сушат в вакууме с получением N-{1-[4(циклопропилацетил)фенил]циклопропил}-2,2,2-трифторацетамида (0,915 г, 65%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-Д,) δ=10,27 (с, 1H), 7,89 (д, J=8,69 Гц, 2Н), 7,24 (д, J=8,54 Гц, 2Н), 2,90 (д, J=6,71 Гц, 2Н), 1,29-1,41 (м, 3Н), 0,96-1,09 (м, 1H), 0,44-0,53 (м, 2Н), 0,11-0,17 (м, 2Н).
Стадия 3 Изопропоксид титана (IV) (2,14 мл, 7,2 ммоль, 5 экв.) добавляют к раствору N-{1-[4(циклопропилацетил)фенил]циклопропил}-2,2,2-трифторацетамида (0,45 г, 1,44 ммоль) и трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (0,644 г, 3,45 ммоль, 2,4 экв.) в ТГФ (8 мл) и перемешивают при 60°С в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют МеОН (3 мл), затем порциями добавляют цианоборгидрид натрия (0,18 г, 2,88 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч, затем добавляют воду (15 мл) и МеОН (4 мл) и смесь перемешивают при кт в течение ночи. Смесь фильтруют для удаления твердого вещества и твердые вещества промывают МеОН и водой. Большую часть летучих веществ удаляют и остаток экстрагируют EtOAc (2х). Объединенные органические экстракты сушат над Na2SO4, фильтруют, и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке, элюируя градиентом ДХМ/гексан/EtOAc от 300/300/0 до 300/300/100 с получением трет-бутил 4-[2-циклопропил-1 -(4- {1-[(трифторацетил)амино]циклопропил}фенил)этил]пиперазин1-карбоксилатв в виде белой пены (0,46 г, 66%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ=10,15 (с, 1H), 7,19 (д, J=8,39 Гц, 2Н), 7,08 (д, J=8,39 Гц, 2Н), 3,42 (дд, J=5,72, 9,07 Гц, 1H), 3,16-3,31 (м, 4Н), 2,22 (шс, 4Н), 1,69-1,81 (м, 1H), 1,50-1,60 (м, 1H), 1,34 (с, 9Н),
- 55 046117
1,21-1,29 (м, 4Н), 0,25-0,44 (м, 3Н), -0,11-0,03 (м, 2Н).
Стадия 4.
Водный KOH (2М, 8 мл) добавляют к раствору трет-бутил 4-[2-циклопропил-1-(4-{1[(трифторацетил)амино]циклопропил}фенил)этил]пиперазин-1-карбоксилата (0,46 г) в EtOH (15 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении, к остатку добавляют насыщ. водный NaHCO3 и разделяют с ДХМ. Объединенные органические экстракты сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, с получением трет-бутил 4-{1-[4-(1-аминоциклопропил)фенил]-2-циклопропилэтил}пиперазин-1карбоксилата в виде светло-желтого вязкого масла (0,358 г, 97%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ=7,23 (д, J=8,24 Гц, 2Н), 7,13 (д, J=8,24 Гц, 2Н), 3,42 (дд, J=5,49, 9,00 Гц, 1H), 3,25 (д, J=4,27 Гц, 4Н), 2,22 (шс, 5Н), 1,73-1,83 (м, 1H), 1,55 (с, 1H), 1,33 (с, 9Н), 0,85-0,97 (м, 4Н), 0,34-0,45 (м, 1H), 0,25-0,32 (м, 2Н), -0,02 (д, J=18,76 Гц, 2Н).
Пример 1.
Метил 4-{(^)-1-[(8-бензил-7-оксопиридо[2,3^]пиримидин-2-ил)амино]этил}бензоат [(I), X=N, И2=бензил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=-СООМе, R6b=H, R3=R4=R5=H] стадия 1a, соед. 1
К раствору соединения 8-бензил-2-(метилсульфонил)пиридо[2,3^|пиримидин-7(8Н)-она (100 мг, 0,32 ммоль) в АНН (2 мл) добавляют ^)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоат (86 мг, 0,48 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (4 мл) и промывают водой (5 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл). Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (ДХМ/EtOAc 8/2) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтой пены (100 мг, 76% выход).
1H ЯМР (401 МГц, ДМСО-de) δ=8,63 (с, 1H), 8,50 (д, J=7,20 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,18 Гц, 2Н), 7,75 (д, J=9,52 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,06 Гц, 2Н), 7,08-7,19 (м, 3Н), 7,04 (д, J=5,61 Гц,2Н), 6,28 (д, J=9,52 Гц, 1H), 5,44 (д, J=14,04 Гц, 1H), 5,11 (д, J=14,40 Гц, 1H), 5,07 (квин, J=7,00 Гц, 1H), 3,83 (с, 3Н), 1,44 (д, J=6,96 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 415 [М+Н]+ в.у. 6,21 мин.
МСВР (ИЭР) рассч. для C24H23N4O3 [М+Н]+ 415,1765 найдено 415,177. Согласно тому же способу, получают следующие соединения:
Метил 4-{(^)-1-[(8-этил-7-оксопиридо[2,3^]пиримидин-2-ил)амино]этил}бензоат [(I), X=N,
И2=этил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=-COOMe, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 2
1H ЯМР (401 МГц, ДМСО-de) δ=8,59 (с, 1H), 8,49 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,85-7,94 (м, 2Н), 7,67 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,21 (д, J=9,2 Гц, 1H), 5,08 (квин, J=6,9 Гц, 1H), 4,15 (дкв, J=12,7, 6,6 Гц, 1H), 3,90-4,06 (м, 1H), 3,82 (с, 3Н), 1,49 (д, J=7,2 Гц, 3Н), 0,87 (т, J=6,8 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 353 [М+Н]+ в.у. 5,61 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C19H21N4O3 [М+Н]+ 353,1608 найдено 353,1602;
Метил 4-[(к)-1-{[8-(метоксиметил)-7-оксопиридо[2,3^|пиримидин-2-ил|амино(этил|бензоат [(I), X=N, И2=метоксиметил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=-COOMe, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 3
Хиральный
О
1H ЯМР (401 МГц, ДМСО-de) δ=8,61 (с, 1H), 8,57 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,24 Гц, 2Н), 7,73 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,24 Гц, 2Н), 6,23 (д, J=9,46 Гц, 1H), 5,50 (д, J=9,00 Гц, 1H), 5,36 (д, J=9,15 Гц, 1H), 5,14 (квин, J=7,09 Гц, 1H), 3,82 (с, 3Н), 3,11 (с, 3Н), 1,49 (д, J=7,02 Гц, 3Н).
ЖХМС: m/z 369 [М+Н]+ в.у. 5,24 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C19H21N4O4 [M+H]+ 369,1558 найдено 369,1567;
Метил 4-{(^)-1-[(8-метил-7-оксопиридо[2,3ч!]пиримидин-2-ил)амино]этил}бензоат [(I), X=N, И2=метил, А=Фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=-COOMe, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 4
- 56 046117
1H ЯМР(401 МГц, ДМСО-de) 5=8,96(шс, 1H), 8,05 (g,J=8,54 Гц, 1H), 7,91 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 7,58 (д, J=7,02 Гц, 2Н), 6,68 (д, J=8,54 Гц, 1H), 5,25-5,46 (м, 1H), 3,92 (шс, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 1,50 (д, J=7,02 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 339 [М+Н]+ в.у. 5,67 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C18H19N4O3 [M+H]+ 339,1452 найдено 339,1443;
Метил 4-[(Ч)-1-['[8-(2-метилпропил)-7-оксопиридо[2,3Ч]пиримидин-2-ил]амино}этил]бензоат [(I),
X=N, К2=2-метилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=-COOMe, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 5
1H ЯМР (401 МГц, ДМСО-ф;) δ=8,60 (с, 1H), 8,47 (д, J=6,47 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,30 Гц, 2Н), 7,69 (д, J=9,15 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,18 Гц, 2Н), 6,22 (д, J=9,15 Гц, 1H), 5,07 (квин, J=6,87 Гц, 1H), 3,92 (дд, J=7,81, 12,08 Гц, 1H), 3,82 (с, 3Н), 3,77 (дд, J=7,60, 12,00 Гц, 1H), 1,88 (тт, J=6,74, 13,64 Гц, 1H), 1,49 (д, J=7,08 Гц, 3Н), 0,72 (д, J=6,71 Гц, 3Н), 0,57 (д, J=6,47 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 381 [М+Н]+ в.у. 6,2 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C21H25N4O3 [M+H]+ 381,1921 найдено 381,1915;
Метил 4-[А)-1-{[8-(4-фторбензил)-7-оксопиридо[2,3Упиримидин-2-ил]амино}этил]бензоат [(I), X=N, R2=4-фторбензил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=-COOMe, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 6
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,60 (с, 1H), 8,47 (д, J=6,47 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,30 Гц, 2Н), 7,69 (д, J=9,15 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,18 Гц, 2Н), 6,22 (д, J=9,15 Гц, 1H), 5,07 (квин, J=6,87 Гц, 1H), 3,92 (дд, J=7,81, 12,08 Гц, 1H), 3,82 (с, 3Н), 3,77 (дд, J=7,60, 12,00 Гц, 1H), 1,88 (тт, J=6,74, 13,64 Гц, 1H), 1,49 (д, J=7,08 Гц, 3Н), 0,72 (д, J=6,71 Гц, 3Н), 0,57 (д, J=6,47 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 433 [М+Н]+ в.у. 6,29 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C24H22FN4O3 [M+H]+ 433,1671 найдено 433,1685;
Метил 4-[А)-1-{[8-(3,5-дифторбензил)-7-оксопиридо[2,3^]пиримидин-2-ил]амино}этил]бензоат [(I), X=N, К2=3,5-дифторбензил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=-COOMe, R6b=H, R3=R4=r5=H] соед. 7
г
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф;) δ=8,60 (с, 1Н), 8,47 (д, J=6,47 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=8,30 Гц, 2Н), 7,69 (д, J=9,15 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,18 Гц, 2Н), 6,22 (д, J=9,15 Гц, 1H), 5,07 (квин, J=6,87 Гц, 1H), 3,92 (дд, J=7,81, 12,08 Гц, 1H), 3,82 (с, 3Н), 3,77 (дд, J=7,60, 12,00 Гц, 1H), 1,88 (тт, J=6,74, 13,64 Гц, 1H), 1,49 (д, J=7,08 Гц, 3Н), 0,72 (д, J=6,71 Гц, 3Н), 0,57 (д, J=6,47 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 451 [М+Н]+ в.у. 6,36 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C24H21F2N4O3 [М+Н]+ 451,1576 Найдено 451,1584;
Метил-4-[(Ч)-1-(['8-[4-фтор-2-(трифторметил)бензил]-7-оксопиридо[2,3Ч]пиримидин-2-ил}амино)этил]бензоат [(I), X=N, К2=4-фтор-2-(трифторметил)бензил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=COOMe, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 8
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА δ=8,70 (с, 1H), 8,55 (д, J=6,71 Гц, 1H), 7,85 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=2,44, 9,15 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,24 Гц, 2Н), 7,11 (д, J=8,39 Гц, 2Н), 7,05 (дт, J=2,29, 8,39 Гц, 1H), 6,24-6,35 (м, 2Н), 5,49 (д, J=16,01 Гц, 1H), 5,30 (д, J=15,71 Гц, 1H), 4,80 (квин, J=7,02 Гц, 1H), 3,81 (с, 3Н), 1,31-1,47 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 501 [М+Н]+ в.у. 6,65 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C25H21F4N4O3 [M+H]+ 501,1545 найдено 501,1541;
Метил 4-[(Ч)-1-['[7-оксо-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3Ч]пиримидин-2-ил]амино}этил]бензоат [(I), X=N, R2=H3-nр, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=-COOMe, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 9
- 57 046117
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ=8,50-8,63 (м, 1H), 8,22-8,49 (м, 1H), 7,90 (д, J=8,39 Гц, 2Н), 7,62 (д, J=8,85 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 6,16 (д, J=8,85 Гц, 1H), 5,39-5,79 (м, 1H), 5,00-5,33 (м, 1H), 3,81 (с, 3Н), 1,49 (д, J=6,86 Гц, 3Н), 0,97-1,39 (м, 6Н). ЖХМС: m/z 367 [М+Н]+ в.у. 5,98 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C20H23N4O3 [М+Н]+ 367,1765 найдено 367,1757;
Метил 4-[(1S)-1-({8-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]-7-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил}амино)этил]бензоат [(I), X=N, К2=7-оксо-8-(3-метилоксетан-3-ил), А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=-COOMe,
R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 10
ЖХМС: m/z 409 [M+H]+ в.у. 5,2 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C22H25N4O4 [M+H]+ 409,1871 найдено 409,1873;
Метил 4-[(1S)-1-{[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]амино}этил]бензоат [(I), X=N, К2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=-COOMe, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 11
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,59 (с, 1H), 8,47 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,68 (д, J=9,15 Гц, 1H), 7,49-7,56 (м, 2Н), 6,23 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,12 (т, J=6,79 Гц, 1H), 4,01-4,25 (м, 1H), 3,93 (д, J=12,51 Гц, 1H), 3,82 (с, 3Н), 1,48 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,42-1,00 (м, 9Н). ЖХМС: m/z 395 [М+Н]+ в.у. 6,44 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C22H27N4O3 [m+H]+ 395,2078 найдено 395,2077;
2-{[(1S)-1-Циклогексилэтил]амино}-8-этилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, К2=этил,
А=циклогексил, R1a=H, R1b=Me, R6a=R6b=H, R3=R4=R5=H] соед.12
1H ЯМР (401 МГц, ДМСО-d;) δ=8,54 (с, 1H), 7,61-7,75 (м, 2Н), 6,21 (д, J=9,28 Гц, 1H), 4,12-4,35 (м, 2Н), 3,85-3,95 (м, 1H), 1,48-1,79 (м, 6Н), 0,90-1,25 (м, 11Н). ЖХМС: m/z 301 [М+Н]+ в.у. 6,94 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C17H25N4O [М+Н]+ 301,2023 найдено 301,2029;
8-Этил-2-{[(1S)-1-(4-метоксифенил)этил]амино}пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-он К2=Этил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4- метокси, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 13
[(I), X=N,
1H ЯМР (401 МГц, ДМСО-06) δ=8,56 (с, 1H), 8,33 (д, J=7,45 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,28 Гц, 1H), 7,267,38 (м, 2Н), 6,79-6,92 (м, 2Н), 6,21 (д, J=9,40 Гц, 1H), 5,01 (квин, J=7,42 Гц, 1H), 4,15-4,34 (м, 1H), 4,024,15 (м, 1H), 3,70 (с, 3Н), 1,46 (д, J=6,96 Гц, 3Н), 1,02 (т, J=6,71 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 325 [М+Н]+ в.у. 5,73 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C18H21N4O2 [M+H]+ 325,1659 найдено 325,1663;
2-{[(1S)-1-(4-Хлорфенил)этил]амино}-8-этилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, К2=Этил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-Cl, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 14
Хиральный
Cl
1H ЯМР (401 МГц, ДМСО-06) δ=8,58 (с, 1H), 8,43 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,40 Гц, 1H), 7,397,45 (м, 2Н), 7,33-7,38 (м, 2Н), 6,22 (д, J=9,52 Гц, 1H), 4,87-5,14 (м, 2Н), 4,14-4,26 (м, 1H), 3,99-4,07 (м, 1H), 1,47 (д, J=7,08 Гц, 3Н), 0,94 (т, J=6,77 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 329 [М+Н]+ в.у. 6,24 мин. МСВР (ИЭр) рассч. для C17H18CIN4O [M+H]+ 329,1164 найдено 329,1167;
2-{[(1 S)-1-(4-Хлорфенил)этил]амино}-8-(пентан-3-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=пентан-3-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-Cl, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 15
- 58 046117
1H ЯМР (401 МГц, ДМСО-de) δ=8,89 (с, 1H), 8,09 (д, J=8,67 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,67 Гц, 1H), 7,337,48 (м, 4Н), 6,63 (д, J=8,54 Гц, 1H), 5,11-5,47 (м, 2Н), 1,57-1,78 (м, 4Н), 1,43-1,51 (м, 3Н), 0,77-0,96 (м, 6Н). ЖХМС: m/z 371 [М+Н]+ в.у. 7,78 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C20H24ClN4O [M+H]+ 371,1633 найдено 371,1642;
8-Бензил-2-{[(^)-1-(4-хлорфенил)этил]амино}пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N,
К2=бензил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-Cl, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 16
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ=8,62 (с, 1H), 8,47 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,75 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,267,30 (м, 2Н), 7,22-7,26 (м, 2Н), 7,15-7,20 (м, 3Н), 7,08 (д, J=6,10 Гц, 2Н), 6,28 (д, J=9,46 Гц, 1H), 5,46 (д, J=14,18 Гц, 1H), 5,17 (д, J=14,03 Гц, 1H), 4,99-5,07 (м, 1H), 1,41 (д, J=7,02 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 391 [М+Н]+ в.у. 6,86 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C22H20ClN4O [M+H]+ 391,132 найдено 391,1324;
2-{[(1 S)-1-(4-Хлорфенил)этил]амино}-8-(2-фторэтил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, К2=2-фторэтил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-Cl, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 17
Хиральный ci
F
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ=8,61 (с, 1H), 8,52 (д, J=6,86 Гц, 1H), 7,72 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,387,43 (м, 2Н), 7,33-7,38 (м, 2Н), 6,24 (д, J=9,30 Гц, 1H), 4,96-5,04 (м, 1H), 4,26-4,75 (m 4H), 1,45 (д, J=7,02 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 347 [М+н]+ в.у. 6,03 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C17H17ClFN4O [m+H]+ 347,107 найдено 347,1069;
2-{[(^)-1-(4-Хлорфенил)этил]амино}-8-(2,2,2-трифторэтил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, К2=2,2,2-трифторэтил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-Cl, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 18
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,65 (с, 1H), 8,63 (м, 1H), 7,79 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,38-7,42 (м, 2Н), 7,33-7,38 (м, 2Н), 6,29 (д, J=9,46 Гц, 1H), 5,14-5,24 (м, 1H), 4,99-5,07 (м, 1H), 4,74-4,87 (м, 1H), 1,41-1,52 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 383 [М+Н]+ в.у. 6,61 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C17H15ClF3N4O [M+H]+ 383,0881 найдено 383,0893;
2-{[(^)-1-(4-Хлорфенил)этил]амино}-8-(2-метилпропил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I),
X=N, К2=2-метилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-Cl, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 19
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ=8,59 (с, 1H), 8,41 (д, J=7,45 Гц, 1H), 7,69 (д, J=9,28 Гц, 1H), 7,277,46 (м, 4Н), 6,23 (д, J=9,28 Гц, 1H), 5,01 (квин, J=6,87 Гц, 1H), 3,95 (дд, J=7,51, 12,14 Гц, 1H), 3,68-3,89 (м, 1H), 1,92 (спт, J=6,60 Гц, 1H), 1,46 (д, J=7,08 Гц, 3Н), 0,75 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 0,62 (д, J=6,59 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 357 [М+Н]+ в.у. 6,86 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C19H22ClN4O [M+H]+ 357,1477 найдено 357,148;
2-{[(^)-1-(4-Хлорфенил)этил]амино}-8-(циклопропилметил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, К2=циклопропилметил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-Cl, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 20
- Хиральный
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ=8,60 (с, 1H), 8,46 (д, J=6,86 Гц, 1H), 7,70 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,187,44 (м, 4Н), 6,24 (д, J=9,15 Гц, 1H), 4,82-5,06 (м, 1H), 4,04 (дд, J=6,86, 12,66 Гц, 1H), 3,76-3,89 (м, 1H),
- 59 046117
1,46 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,89-1,03 (м, 1H), 0,24-0,35 (м, 4Н). ЖХМС: m/z 355 [М+Н]+ в.у. 6,67 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для CAClNi) [M+H]+ 355,132 найдено 357,1424;
2-{[(^)-1-(4-Хлорфенил)этил]амино}-8-(4-метоксибензил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I),
X=N, R2=4-метоксибензил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-Cl, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 21
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,62 (с, 1H), 8,48 (д, J=7,47 Гц, 1H), 7,72 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,267,35 (м, 4Н), 7,01 (д, J=8,39 Гц, 2Н), 6,67 (д, J=8,54 Гц, 2Н), 6,26 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,37 (д, J=13,88 Гц, 1H), 5,05-5,14 (м, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 1,45 (д, J=7,02 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 421 [М+Н]+ в.у. 6,75 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C^ClN^ [М+Н]+ 421,1426 Найдено 357,1442;
2-{[(^)-1-(4-Хлорфенил)этил]амино}-8-(2-фторбензил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он
X=N, R2=2-фторбензил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-Cl, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 22
[(I),
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,64 (с, 1H), 8,13-8,52 (м, 1H), 7,80 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,24-7,41 (м,
2Н), 7,11-7,24 (м, 4Н), 6,90-7,09 (м, 1H), 6,52-6,84 (м, 1H), 6,31 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,49 (д, J=15,10 Гц, 1H), 5,20-5,32 (м, 1H), 4,82-4,95 (м, 1H), 1,32-1,49 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 409 [М+Н]+ в.у. 6,9 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C22H19CIFN4O [М+Н]+ 409,1226 Найдено 409,123;
2-{[(^)-1-(4-хлорфенил)этил]амино}-8-(3,4-дифторбензил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I),
X=N, R2=3,4-дифторбензил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-Cl, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 23
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,56-8,70 (м, 1H), 8,52 (д, J=7,47 Гц, 1H), 7,76 (д, J=9,30 Гц, 1H),
7,32-7,44 (м, 1H), 7,13-7,30 (м, 4Н), 6,97-7,08 (м, 1H), 6,71-6,87 (м, J=5,03 Гц, 1H), 6,28 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,34-5,50 (м, 1H), 4,88-5,28 (м, 2Н), 1,38-1,51 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 427 [М+Н]+ в.у. 6,9 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C22H18OT2N4O [M+H]+ 427,1132 найдено 427,1137;
2-{[(^)-1-(4-хлорфенил)этил]амино}-8-[3-(трифторметил)бензил]пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)он [(I), X=N, R2=3-(трифторметил)бензил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-Cl, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 24
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,56-8,72 (м, 1H), 8,31-8,53 (м, 1H), 7,70-7,80 (м, 1H), 7,51-7,66 (м, 2Н), 7,39 (т, J=7,63 Гц, 1H), 7,21-7,28 (м, 3Н), 7,17 (д, J=8,39 Гц, 2Н), 6,30 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,58 (д, J=14,49 Гц, 1H), 5,22 (д, J=14,95 Гц, 1H), 4,89-5,05 (м, 1H), 1,32-1,49 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 459 [М+Н]+ в.у. 7,34 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C22H19ClF3N4O [М+Н]+459,1194 найдено 459,1192;
2-{[(^)-1-(4-хлорфенил)этил]амино}-8-(2,4-дифторбензил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=2,4-дифторбензил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-Cl, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 25
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,57-8,73 (м, 1H), 8,49 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,79 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,31-7,42 (м, 1H), 7,13-7,28 (м, 4Н), 6,53-7,00 (м, 2Н), 6,30 (д, J=9,46 Гц, 1H), 5,42 (д, J=14,64 Гц, 1H), 5,20 (д, J=14,95 Гц, 1H), 4,80-4,99 (м, 1H), 1,33-1,47 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 427 [М+Н]+ в.у. 6,97 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C22I I^ClFAjO) [M+H]+ 427,1132 найдено 427,1136;
2-{[(1 S)-1 -(4-Хлорфенил)этил] амино }-8-[4-(трифторметокси)бензил] пиридо [2,3^]пиримидин7(8Н)-он [(I), X=N, R2=4-(трифторметокси)бензил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-Cl, R6b=H, R3=R4=R5=I] соед. 26
- 60 046117
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ=8,57-8,68 (м, 1H), 8,27-8,54 (м, 1H), 7,64-7,80 (м, 1H), 7,33-7,48 (м, 1H), 7,30 (д, J=8,39 Гц, 2Н), 7,21-7,25 (м, 2Н), 7,08-7,19 (м, 3Н), 6,28 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,40-5,55 (м, 1H), 4,99-5,28 (м, 2Н), 1,38-1,49 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 475 [М+Н]+ в.у. 7,46 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C22H19ClF3N4O2 [M+H]+ 475,1143 найдено 475,114;
4-{[2-{[(^)-1-(4-Хлорфенил)этил]амино}-7-оксопиридо[2,3^]пиримидин-8(7Н)-ил]метил}бензонитрил [(I), X=N, К2=4-цианобензил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-Cl, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 27
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-й) δ=8,65 (с, 1H), 8,51 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,79 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,17-7,25 (м, 2Н), 7,14 (д, J=7,63 Гц, 4Н), 6,29 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,54 (д, J=15,10 Гц, 1H), 5,20 (д, J=15,10 Гц, 1H), 4,92 (квин, J=7,28 Гц, 1H), 1,38 (д, J=7,02 Гц, 3Н).
ЖХМС: m/z 416 [М+Н]+ в.у. 6,4 мин. МСВР (ИЭр) рассч. для C23Hi9ClN4O [M+H]+ 416,1273 найдено 416,129;
2-{[(^)-1-(4-Хлорфенил)этил]амино}-8-(4-фторбензил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I),
X=N, Я2=4-фторбензил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-Cl, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 28
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d;) δ=8,63 (с, 1H), 8,50 (д, J=7,47 Гц, 1H), 7,75 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,287,33 (м, 2Н), 7,22-7,28 (м, 2Н), 7,08 (дд, J=5,80, 7,93 Гц, 2Н), 6,95 (т, J=8,85 Гц, 2Н), 6,27 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,42 (д, J=14,34 Гц, 1H), 5,12 (д, J=14,18 Гц, 1H), 5,04 (квин, J=6,98 Гц, 1H), 1,43 (д, J=6,86 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 409 [М+Н]+ в.у. 6,4 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C22H19ClFN4O [M+H]+ 409,1226 Найдено
409,1228;
2-{[(^)-1-(4-Хлорфенил)этил]амино}-8-(3,5-дифторбензил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I),
X=N, R2=3,5-дифторбензил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-Cl, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 29
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d;) δ=8,65 (с, 1H), 8,53 (д, J=7,78 Гц, 1H), 7,78 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,25 (д,
J=8,24 Гц, 2Н), 7,17 (д, J=8,39 Гц, 2Н), 7,05 (тт, J=2,30, 9,50 Гц, 1H), 6,69 (д, J=6,71 Гц, 2Н), 6,29 (дД=9,46 Гц, 1H), 5,50 (д, J=14,79 Гц, 1H), 5,16 (д, J=15,10 Гц, 1H), 4,98 (квин, J=7,10 Гц, 1H), 1,39 (д, J=7,02 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 427 [М+Н]+ в.у. 6,99 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C22H18ClF2N4O [M+H]+ 427,1132 найдено 427,1139;
2-{[(^)-1-(4-Хлорфенил)этил]амино}-8-(3-метоксибензил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I),
X=N, К2=3-метоксибензил А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-Cl, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 30
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d;) δ=8,56-8,69 (м, 1H), 8,47 (д, J=7,78 Гц, 1H), 7,76 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,24-7,30 (м, 2Н), 7,20 (д, J=8,24 Гц, 2Н), 7,10 (т, J=7,85 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=2,13, 7,93 Гц, 1H), 6,70 (шс, 1H), 6,61 (д, J=7,47 Гц, 1H), 6,29 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,45 (д, J=14,34, 1H), 5,16 (д, J=14,49 Гц, 1H), 4,965,07 (м, 1H), 3,64-3,73 (м, 3Н), 1,37-1,49 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 421 [М+Н]+ в.у. 6,79 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C23H22ClN4O2 [М+Н]+ 421,1426 Найдено 421,1436;
2-{[(^)-1-(4-Хлорфенил)этил]амино}-8-(2,6-дифторбензил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2==2,6-дифторбензил А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-Cl, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 31
- 61 046117
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСОЧб) δ=8,60 (с, 1H), 8,09-8,47 (м, J=8,08 Гц, 1H), 7,74 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,26-7,43 (м, 3Н), 7,21 (д, J=8,24 Гц, 2Н), 6,87-7,05 (м, 2Н), 6,24 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,56 (д, J=14,95 Гц, 1H), 5,30 (д, J=14,95 Гц, 1H), 4,98-5,05 (м, 1H), 1,32-1,48 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 427 [М+Н]+ в.у. 6,84 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C22H18ClF2N4O [M+H]+ 427,1132 найдено 427,1135;
2-{[(18)-1-(4-Хлорфенил)этил]амино}-4-метил-8-(2-метилпропил)пиридо[2,3-0]пиримидин-7(8Н)он [(I), X=N, R2=2-метилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-Cl, R6b=H, R3=Me, R4=R5=H] соед. 32
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ=8,36 (д, J=7,02 Гц, 1H), 7,87 (д, J=9,61 Гц, 1H), 7,28-7,43 (м, 4Н), 6,20 (д, J=9,61 Гц, 1H), 4,98 (д, J=10,83 Гц, 1H), 3,96 (дд, J=7,40, 11,97 Гц, 1H), 3,79-3,87 (м, J=11,74 Гц, 1H), 1,79-1,97 (м, 1H), 1,43 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 1,23 (с, 3Н), 0,73 (д, J=6,86 Гц, 3Н), 0,60 (д, J=6,71 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 371 [М+Н]+ в.у. 7,11 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C20H24ClN4O [M+H]+ 371,1633 найдено
371,1633;
8-(2,2-Диметилпропил)-2-['[('Ч)-'1-(4-метоксифенил)этил]амино}пиридо[2,3У]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=2,2-диметилπроπил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-MeO, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 33
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ=8,52-8,57 (м, 1H), 8,32 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,15 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,54 Гц, 2Н), 6,86 (д, J=8,54 Гц, 2Н), 6,22 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,01-5,36 (дкв, J=7,6, 6,90, Гц, 1H), 3,87-4,44 (м, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 1,44 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,58-1,02 (м, 9Н).
ЖХМС: m/z 367 [М+н]+ в.у. 6,6 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C21H27N4O2 [M+H]+ 367,2129 найдено 367,2132;
2-{[(^)-1-(4-Бромфенил)этил]амино}-8-(2,2-диметилпропил)пиридо[2,3Ч]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-Br, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 34
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ=8,58 (с, 1H), 8,40 (д, J=7,47 Гц, 1H), 7,68 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,40 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,39 Гц, 2Н), 6,23 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,04 (квин, J=6,90 Гц, 1H), 3,96-4,25 (м, 2Н), 1,45 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,75 (шс, 9Н). ЖХМС: m/z 415 [М+Н]+ в.у. 7,21 мин. МСВР (ИЭр) рассч. для C20H24BrN4O [M+H]+ 415,1128 найдено 415,1135;
2-{[(^)-1-(4-Бромфенил)этил]амино}-8-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)пиридо[2,3Ч]пиримидин7(8Н)-он [(I), X=N, R2=3-гидрокси-2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-Br, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 35
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ=8,52-8,67 (м, 1H), 8,47 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,72 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,46-7,53 (м, 2H), 7,37 (д, J=8,24 Гц, 2Н), 6,26 (д, J=9,15 Гц, 1H), 4,94-5,35 (м, J=6,94, 6,94 Гц, 1H), 4,60 (шс, 1H), 4,01-4,28 (м, 2Н), 3,06 (шс, 2Н), 1,45 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,62 (шс, 6Н). ЖХМС: m/z 431 [М+Н]+ в.у. 6,25 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C20H24BrN4O2 [M+H]+ 431,1077 найдено 431,1085;
8-(2,2-Диметилпропил)-2-{[(^)-1-(нафталин-2-ил)этил]амино}пиридо[2,3Ч]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=2,2-диметилпропил, А=2-нафталину^ R1a=H, R1b=Me, R6a=R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 36
- 62 046117
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ=8,59 (с, 1H), 8,49 (д, J=7,47 Гц, 1H), 7,76-7,92 (м, 4Н), 7,66 (д, J=9,30
Гц, 1H), 7,58 (дд, J=1,45, 8,46 Гц, 1H), 7,41-7,48 (м, 2Н), 6,20 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,25 (квин, J=7,32 Гц, 1H), 3,90-4,36 (м, 2Н), 1,56 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,50-1,04 (м, 9Н). ЖХМС: m/z 387 [М+Н]+ в.у. 7,27 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C24H27N4O [M+H]+ 387,218 найдено 387,2178;
Метил 2,2-диметил-3-[2-{[(^)-1-(нафталин-2-ил)этил]амино}-7-оксопиридо[2,3Упиримидин
8(7Н)-ил]пропаноат [(I), X=N, К2=метил-2,2-диметил-3-пропаноат, А=2-нафталинил, R1a=H, R1b=Me,
R6a=R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 37
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ=8,60 (с, 1H), 8,55 (д, J=7,47 Гц, 1H), 7,80-7,92 (м, 4Н), 7,68 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=1,45, 8,46 Гц, 1H), 7,38-7,50 (м, 2Н), 6,18 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,12-5,32 (м, J=7,17 Гц, 1H), 4,21-4,28 (м, 2Н), 3,42 (с, 3Н), 1,56 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 1,07-1,11 (м, 3Н), 0,83 (с, 3Н). ЖХМС: m/z 431 [М+Н]+ в.у. 6,63 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C25H27N4O3 [M+H]+ 431,2078 найдено 431,2076;
8-(3-Гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-{[(>)-'1-(нафталин-2-ил)этил]амино}пиридо[2,3Д]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=3-гидрокси-2,2-диметилпропил, А=2-нафталинил, R1a=H, R1b=Me, R6a=R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 38
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,61 (с, 1H), 8,55 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,79-7,92 (м, 4Н), 7,71 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,37-7,52 (м, 2Н), 6,23 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,08-5,47 (м, J=7,32, 7,32 Гц, 1H), 4,50-4,69 (м, 1H), 3,96-4,40 (м, 2Н), 3,00-3,16 (м, 2Н), 1,56 (с, 3Н), 0,80-0,86 (м, 3Н), 0,68-0,74 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 403 [М+Н]+ в.у. 6,34 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C24H27N4O2 [M+H]+ 403,2129 найдено
403,214;
8-(2,2-Диметилпропил)-2-{[('1Г)-'1-фенилэтил]амино}пиридо[2,3Д]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N,
R2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 39
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОУ) δ=8,50-8,60 (м, 1H), 8,05-8,43 (м, 1H), 7,67 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,36-7,42 (м, 2Н), 7,26-7,33 (м, 2Н), 7,15-7,22 (м, 1H), 6,22 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,01-5,30 (м, 1H), 3,79-4,33 (м, 2Н), 1,46 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,66-0,99 (м, 9Н). ЖХМС: m/z 337 [М+Н]+ в.у. 6,73 мин. МСВР (ИЭр) рассч. для C20H25N4O [M+H]+ 337,2023 найдено 337,2025;
8-(2,2-Диметилпропил)-2-{[(>)-'1-фенилэтил]амино}пиридо[2,3Д]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N,
R2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 40
Хиральный
О
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОУ) δ=8,57 (с, 1H), 8,39 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,15 Гц, 1H), 7,38 (д,
J=7,63 Гц, 2Н), 7,30 (т, J=7,55 Гц, 2Н), 7,16-7,21 (м, 1H), 6,22 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,08 (т, J=7,09 Гц, 1H), 3,98-4,28 (м, 2Н), 1,46 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,77 (шс, 9Н). ЖХМС: m/z 337 [М+Н]+ в.у. 6,73 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C20H25N4O [M+H]+ 337,2023 найдено 337,2024;
8-(2,2-Диметилпропил)-2-[(2-фенилпропан-2-ил)амино]пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N,
R2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a= R1b=Me, R6a=R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 41
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОУ) δ=8,57 (шс, 1H), 8,15 (шс, 1H), 7,64 (д, J=8,85 Гц, 1H), 7,38 (д, J=6,71 Гц, 2Н), 7,25 (т, J=7,63 Гц, 2Н), 7,11-7,16 (м, 1H), 6,20 (д, J=9,30 Гц, 1H), 3,73 (шс, 2Н), 1,71 (с, 6Н), 0,54
- 63 046117 (шс, 9Н). ЖХМС: m/z 351 [М+Н]+ в.у. 7,02 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C21H27N4O [M+H]+ 351,218 найдено 351,2176;
8-(2,2-Диметилпропил)-2-1(1-фенилциклопропил)амино|пиридо[2,3Упиримидин-7('8Н)-он [(I),
X=N, И2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a-R1b=циклопропил, R6a=R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 42
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ=8,64 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 7,68-7,72 (м, 1H), 7,22 (д, J=7,32 Гц, 2Н), 7,16-7,19 (м, 2Н), 7,06-7,13 (м, 1H), 6,25 (д, J=9,30 Гц, 1H), 3,87-4,29 (м, 2Н), 1,23-1,38 (м, 2Н), 0,90-0,95 (м, 2Н), 0,61 (с, 9Н). ЖХМС: m/z 349 [М+Н]+ в.у. 6,71 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C21H25N4O [M+H]+
349,2023 найдено 349,2021;
8-(2,2-Диметилпропил)-2-[(1-фенилциклобутил)амино]пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N,
И2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a-P1b=циклобутил, R6a=R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 43
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ=8,69 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 7,65 (д, J=9,00 Гц, 1H), 7,45-7,52 (м, 2Н),
7,29 (т, J=8,01 Гц, 2Н), 7,10-7,18 (м, 1H), 6,20 (д, J=9,30 Гц, 1H), 3,88 (шс, 2Н), 1,90-2,13 (м, 4Н), 0,9-0,94 (м, 2Н), 0,57 (с, 9Н). ЖХМС: m/z 363 [М+Н]+ в.у. 7,16 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C22H27N4O [M+H]+
363,218 найдено 363,2187;
8-(2,2-Диметилпропил)-2-{[1-(трицикло[3,3,1,13’7]дец-1-ил)этил]амино}пиридо[2,3^]пиримидин7(8Н)-он [(I), X=N, И2=2,2-диметилпропил, А=адамантанил, R1a=H, R1b=Me, R6a=R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 44
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16) δ 8,53 (с, 1H), 7,57-7,72 (м, 1H), 7,17-7,56 (м, 1H), 6,07-6,29 (м, 1H), 4,20 (шс, 2Н), 3,84-4,05 (м, 1H), 1,94 (шс, 3Н), 1,39-1,71 (м, 12н), 1,05 (д, J=6,86 Гц, 3н), 0,86-0,96 (м, 9н). ЖХМС: m/z 395 [М+Н]+ в.у. 8,81 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C24H34N4O [M+H]+ 395,2806 Найдено
395,2813;
8-[(3-Метилоксетан-3-ил)метил]-2-{[(^)-1-(нафталин-2-ил)этил]амино}пиридо[2,3^]пиримидин7(8Н)-он [(I), X=N, И2=(3-метилоксетан-3-ил)метил, А=2-нафталинил, R1a=H, R1b=Me, R6a=R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 45
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ=8,65 (с, 1H), 8,60 (д, J=7,02 Гц, 1H), 7,78-7,91 (м, 3Н), 7,74 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,39 Гц, 1H), 7,39-7,52 (м, 3Н), 6,23 (д, J=9,30 Гц, 1H), 4,99-5,46 (м, J=6,63, Гц, 1H), 4,66-4,69 (м, 1H), 4,56 (д, J=5,80 Гц, 1H), 4,38 (д, J=6,10 Гц, 1H), 4,35 (д, J=5,80 Гц, 1H), 4,19-4,25 (м, 1H), 4,03-4,12 (м, 1H), 1,49-1,62 (м, 3Н), 1,20-1,43 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 401 [М+Н]+ в.у. 6,0 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C24H25N4O2 [M+H]+ 401,1972 найдено 401,1973;
8-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-2-(^)-1-фенилэтиламино)-8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-он [(I),
X=N, И2=2-гидрокси-2-метилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 46
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ=8,63 (с, 1Н), 8,51 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 7,41-7,37 (м, 2Н), 7,30 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 7,23-7,14 (м, 1Н), 6,28 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 5,05 (квин, J=7,2 Гц, 1Н), 4,58 (с, 1Н), 4,29 (д, J=13,3 Гц, 1Н), 4,17 (д, J=13,3 Гц, 1Н), 1,46 (д, J=7,3 Гц, 3Н), 1,04 (с, 3Н), 0,86 (шс, 3Н). ЖХМС: m/z 339 [М+Н]+ @ в.у. 5,45 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C19H22N4O2 [M+H]+ 339,1816 Найдено 339,1812;
8-(2,2-Диметилпропил)-6-фтор-2-(^)-1-фенилэтиламино)-8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-он [(I),
X=N, И2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=R6b=H, R3=R4=H, R5= F] соед. 47
- 64 046117
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ=8,58 (с, 1Н), 8,39 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,30 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 7,24-7,13 (м, 1Н), 5,06 (квин, J=6,9 Гц, 1Н), 5,31-4,95 (м, 1Н), 4,334,02 (м, 2Н), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3Н), 0,78 (шс, 9 Н). ЖХМС: m/z 355 [М+Н]+ @ в.у. 7,10 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C20H23FN4O [M+H]+ 355,1929 найдено 355,1926;
Метиловый эфир 4-{^)-1-[8-(2-гидрокси-2-метилпропил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3Д]пиримидин-2-иламино]этил}бензойной кислоты [(I), X=N, R2=2-Гидрокси-2-метилпропил, А=Фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=-COOMe, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 48
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОУ) δ=8,64 (с, 1Н), 8,57 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,95-7,86 (м, 2Н), 7,74 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 6,28 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 5,11 (квин, J=6,9 Гц, 1Н), 4,55 (с, 1Н), 4,25 (д, J=13,1 Гц, 1Н), 4,11 (д, J=13,1 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 1,48 (д, J=7,0 Гц, 3Н), 1,01 (с, 3Н), 0,83 (шс, 3Н). ЖХМС: m/z 397 [М+Н]+ @ в.у. 5,32 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C21H24N4O4 [M+H]+ 397,1871 найдено 397,1868;
8-(2,2-Диметилпропил)-2-{[(^)-1-(4-феноксифенил)этил]амино}пиридо[2,3Д]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-фенокси, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 49
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ=8,58 (с, 1H), 8,38 (д, J=7,47 Гц, 1H), 7,68 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,337,41 (м, 4Н), 7,10 (т, J=7,32 Гц, 1H), 6,95 (т, J=7,78 Гц, 4Н), 6,24 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,91 (м, 1H), 4,00-4,10 (м, 2Н), 1,47 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,90-0,94 (м, 6Н), 0,74-0,81 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 429 [М+Н]+ в.у. 7,66 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C26H29N4O2 [M+H]+ 429,2285 найдено 429,2289.
Пример 2.
Получение 2-{[(^)-1-(6-хлор-2-оксохинолин-3-ил)этил]амино}-8-(2,2-диметилпропил)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, К2=2,2-диметилпропил, А=2-оксохинолин-3-ил, R1a=H, R1b=Me, R6a=6-хлор, R6b=H, R3=R4=R5=H] стадия 1a соед. 50
К раствору соединения 8-(2,2-диметилпропил)-2-(метилсульфонил)пиридо[2,3Д]пиримидин-7(8Н)она (50 мг, 0,17 ммоль) в АЦН (1 мл) и ДИПЭА (123 мкл, 0,68 мМ) добавляют гидрохлорид 3-[(1S)-1аминоэтил]-6-хлорхинолин-2(Ш)-она (полученный, как описано в WO 2016171755) (65 мг, 0,255 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (4 мл) и промывают водой (5 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл). Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (ДХМ/EtOAc/EtOH 7/2/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества (44 мг,60% выход).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ=12,05 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,35 (д, J=7,17 Гц, 1H), 7,61-7,75 (м, 3Н), 7,46 (дд, J=8,77, 2,21, Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,85 Гц, 1H), 6,23 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,26 (квин, J=6,94 Гц, 1H), 3,82-4,42 (м, 2Н), 1,43 (д, J=6,86 Гц, 3Н), 0,52-1,02 (м, 9Н). ЖХМС: m/z 438 [М+Н]+ в.у. 5,88 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C23H25ClN5O2 [M+H]+ 438,1692 найдено 438,1692.
Согласно тому же способу, получают следующие соединения:
8-Бензил-2-{[(^)-1-(5-хлор-1Н-бензимидазол-2-ил)этил]амино}пиридо[2,3Д]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=бензил, А=1Н-бензимидазол-2-ил, R1a=H, R1b=Me, R6a=5-хлор, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 51
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОУ) δ=12,09-12,60 (м, 1H), 8,59-8,74 (м, 1H), 8,40 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,78 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,54 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,12-7,18 (м, 1H), 7,09 (д, J=7,32 Гц, 2Н), 6,86-7,05
- 65 046117 (м, 3Н), 6,31 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,28-5,51 (м, 2Н), 5,08-5,16 (м, 1H), 1,55-1,65 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 431 [М+Н]+ в.у. 5,57 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C23H20CIN6O [M+H]+ 431,1382 найдено 431,139;
2-({(^)-1-[3-(4-Хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]этил}амино)-8-(2,2-диметилпропил)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=2,2-диметилпропил,
А=1,2,4-оксадиазол-5-ил, R1a=H, R1b=Me, R6a=3-(4-хлорфенил), R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 52
Хиральный
Ici—/1/// ^-νΑ-νΑ0 '^' ν-0 1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ=8,51-8,71 (м, 2Н), 7,93-8,01 (м, 2Н), 7,74 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,54 Гц, 2Н), 6,30 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,31-5,59 (м, J=7,17 Гц, 1H), 3,85-4,35 (м, 3Н), 1,69 (д, J=7,17 Гц, 3Н), 1,59 (м, 9Н). ЖХМС: m/z 439 [М+Н]+ в.у. 7,23 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C22H24ClN6O2 [M+H]+
439,1644 найдено 439,164;
8-Бензил-2-({(^)-1-[3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]этил}амино)пиридо[2,3^]пиримидин7(8Н)-он [(I), X=N, R2=бензил, А=1,2,4-оксадиазол-5-ил, R1a=H, R1b=Me, R6a=3-(4-хлорфенил), R6b=H,
R3=R4=R5=H] соед. 53
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ=8,72 (с, 1H), 8,69 (д, J=6,84 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,54 Гц, 2Н), 7,81 (д,
J=9,28 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,54 Гц, 2Н), 6,96-7,17 (м, 5Н), 6,35 (д, J=9,15 Гц, 1H), 5,39 (квин, J=7,00 Гц, 1H), 5,36 (д, J=13,79 Гц, 1H), 5,15 (д, J=14,28 Гц, 1H), 1,63 (д, J=7,08 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 459 [М+Н]+ в.у.
6,97 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C24H20ClN6O2 [М+Н]+459,1331 найдено 459,1336;
8-(2,2-Диметилпропил)-2-{[(^)-1-(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил]амино}пиридо[2,3^]пи римидин-7(8Н)-он [(I), X=N, Я2=2,2-диметилпропил, А=4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил, R1a=H,
R1b=Me, R6a=R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 54
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ=12,37 (шс, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,00-8,12 (м, 2Н), 7,64-7,79 (м, 2Н), 7,56 (д, J=8,24 Гц, 1H), 7,42-7,53 (м, 2Н), 6,25 (д, J=9,30 Гц, 1H), 4,91 (т, J=6,79 Гц, 1H), 3,90-4,07 (м, 1H), 1,56 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,70 (шс, 9Н). ЖХМС: m/z 405 [М+Н]+ в.у. 5,17 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C22H25N6O2 [M+H]+ 405,2034 найдено 405,2041.
Пример 3.
Стадия 8: 2-{^)-1-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-илметил)фенил]этиламино}-8-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-8Н-пиридо[2,3Д]пиримидин-7-он [(I), X=N, Я2=3-гидрокси-2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=4,4-дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=R5=H] стадия 1a, соед. 55
^)-1-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-илметил)фенил]этиламин (полученный, как описано в WO2017019429) 13,5 мг, 0,053 ммоль) растворяют в ДМСО (0,5 мл). К этому раствору затем последовательно добавляют 8-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-метансульфонил-8Н-пиридо[2,3Д]пиримидин-7он (15 мг, 0,048 ммоль), CsF (8,0 мг, 0,053 ммоль) и ДИПЭА (0,01 мл, 0,058 ммоль). Реакционную смесь затем нагревают при 75°С в течение 4 ч и затем нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь медленно выливают над холодной водой/насыщенным раствором хлорида натрия. Выпавшие в осадок твердые вещества фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме. Полученное высушенное твердое вещество (16,1 мг, 69% выход) берут дальше без дальнейшей очистки.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ=8,60 (с, 1H), 8,43 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,72 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,36 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 6,25 (д, J=9,2 Гц, 1H), 5,11 (квин, J=6,7 Гц, 1H), 4,56 (шс, 1H), 4,353,88 (м, 2Н), 3,48 (с, 2Н), 3,04 (шс, 2Н), 2,43 (шс, 4Н), 1,91 (т, J=13,3 Гц, 4Н), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3Н), 1,040,31 (м, 6Н). ЖХМС: m/z 486 [М+Н]+ @ в.у. 6,22 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C26H34F2N5O2 [M+H]+ 486,2675 найдено 486,2670.
Согласно тому же способу, получают следующие соединения:
- 66 046117 трет-Бутиловый эфир 4-(4-{^)-1-[8-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3^]пиримидин-2-иламино]этил}бензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [(I), X=N, R2=3-гидрокси2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=трет-бутиловый эфир 4-пиперазин-1-карбоновой кислоты, R3=R4=R5=H] соед. 56
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ=8,60 (с, 1H), 8,43 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,72 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,35 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 7,22 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 6,25 (д, J=9,3 Гц, 1H), 5,11 (квин, J=7,2 Гц, 1H), 4,57 (шс, 1H), 4,373,89 (м, 2Н), 3,41 (с, 2Н), 3,27 (шс, 4Н), 3,04 (шс, 2Н), 2,26 (шс, 4Н), 1,46 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 1,37 (с, 9Н), 0,70 (шс, 6Н). ЖХМС: m/z 551 [М+Н]+ @ в.у. 6,42 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C30H43N6O4 [М+Н]+ 551,3341 найдено 551,3344;
2-{^)-1-[4-(3,3-Дифторпиперидин-1-илметил)фенил]этиламино}-8-(2,2-диметилпропил)-6-фтор8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-он [(I), X=N, И2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CH2NR7R8, R6b=F, R7-R8=3,3-дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=H, R5= F] соед. 57
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ=8,58 (с, 1H), 8,37 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,69 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,26-7,11 (м, 2Н), 5,04 (квин, J=7,0 Гц, 1H), 4,39-3,88 (м, 2Н), 3,59-3,44 (м, 2Н), 2,60-2,52 (м, 2Н), 2,36 (шс, 2Н), 1,83 (квд, J=7,0, 13,5 Гц, 2Н), 1,62 (квин, J=5,9 Гц, 2Н), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3Н), 0,72 (шс, 9Н). ЖХМС: m/z 488 [М+Н]+ @ в.у. 7,55 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C26H33F3N5O [M+H]+ 488,2632 найдено 488,2637;
2-{^)-1-[4-(3,3-Дифторпиперидин-1-илметил)фенил]этиламино}-8-(2,2-диметилпропил)-6-метокси8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-он [(I), X=N, И2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=3,3-дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=H, R5=OMe] соед. 58
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ=8,50 (шс, 1H), 8,01 (шс, 1H), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,20 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,07 (с, 1H), 5,01 (шс, 1H), 4,38-3,95 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,50 (д, J=2,0 Гц, 2Н), 2,57-2,43 (м, 4Н), 1,90-1,76 (м, 2Н), 1,67-1,57 (м, 2Н), 1,44 (д, J=7,0 Гц, 3Н), 0,70 (шс, 9Н).
ЖХМС: m/z 500 [М+Н]+ @ в.у. 7,21 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C27H36F2N5O2 [М+Н]+ 500,2832 найдено 500,2827;
трет-Бутиловый эфир 4-(4-{^)-1-[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксо-7,8-дигидро-пиридо[2,3^]пиримидин-2-иламино]этил}-бензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [(I), X=N, R2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=трет-бутиловый эфир 4-пиперазин-1карбоновой кислоты, R3=R4=R5=H] соед. 59
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ=8,57 (с, 1H), 8,36 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,32 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 7,22 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 6,22 (д, J=9,3 Гц, 1H), 5,06 (квин, J=7,0 Гц, 1H), 4,34-3,89 (м, 2Н), 3,42 (с, 2Н), 3,27 (шс, 4Н), 2,26 (шс, 4Н), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3Н), 1,37 (с, 9Н), 0,73 (шс, 9Н). ЖХМС: m/z 535 [М+Н]+ @ в.у. 7,43 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C30H43N6O3 [M+H]+ 535,3391 найдено 535,3387;
2-{^)-1-[4-(3,3-Дифторпиперидин-1-илметил)фенил]этиламино}-8-(2,2-диметилпропил)-5-метил8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-он [(I), X=N, И2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=3,3-дифторпиперидин-1-ил, R3=R5=H, R4= Me] соед. 60
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ=8,64 (с, 1H), 8,32 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,21 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 6,09 (с, 1H), 5,05 (квин, J=7,0 Гц, 1H), 4,27-3,86 (м, 4Н), 3,56-3,44 (м, 2Н), 2,61-2,52 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 1,84 (тт, J=6,9, 13,6 Гц, 2Н), 1,61 (квин, J=5,9 Гц, 2Н), 1,46 (д, J=7,2 Гц, 3Н), 1,01-0,47 (м, 9Н).
- 67 046117
ЖХМС: m/z 484 [М+Н]+ @ в.у. 7,48 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C27H36F2N5O [M+H]+ 484,2883 найдено 484,2874;
8-(Бутан-2-ил)-2-{[(^)-Г{4-[(3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}пиридо[2,3d]пиримидин-7(8н)-он [(I), X=N, К2=-бутан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=3,3-дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 61
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ=8,56 (шс, 1H), 8,08-8,43 (м, 1H), 7,58-7,73 (м, 1H), 7,30 (шс, 2Н), 7,16-7,25 (м, 2Н), 6,17 (шс, 1H), 4,83-5,46 (м, 2Н), 3,44-3,55 (м, 2Н), 2,53-2,61 (м, 2Н), 2,30-2,41 (м, 2Н), 1,74-1,93 (м, J=6,79, 13,46, 13,46 Гц, 2Н), 1,56-1,71 (м, 2Н), 1,38-1,56 (м, 8Н), 0,30-1,21 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 456 [М+Н]+ @ в.у. 7,04 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C25H32F2N5O [M+H]+ 456,257 найдено 456,2567;
8-[(2S)-Бутан-2-ил]-2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(l), X=N, R2=-(2S)-6ymaH-2-un, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=3,3-дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 62
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ=8,56 (шс, 1H), 8,08-8,43 (м, 1H), 7,58-7,73 (м, 1H), 7,30 (шс, 2Н), 7,16-7,25 (м, 2Н), 6,17 (шс, 1H), 4,83-5,46 (м, 2Н), 3,44-3,55 (м, 2Н), 2,53-2,61 (м, 2Н), 2,30-2,41 (м, 2н), 1,74-1,93 (м, J=6,79, 13,46, 13,46 Гц, 2Н), 1,56-1,71 (м, 2Н), 1,38-1,56 (м, 8Н), 0,30-1,21 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 456 [М+Н]+ @ в.у. 7,03 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C25H32F2N5O [М+Н]+ 456,257 найдено 456,2574;
Этил 2-[2-{[(^)-1-{4-[(3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-7-оксопиридо[2,3d]пиримидин-8(7Н)-ил]пропаноат [(I), X=N, К2=этил-2-пропаноат, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=3,3-дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 63
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ=8,59-8,65 (м, 1H), 8,45-8,57 (м, 1H), 7,73 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=3,36, 7,93 Гц, 2Н), 7,16-7,26 (м, 2Н), 6,24 (д, J=13,95 Гц, 1H), 5,66-5,90 (м, 1H), 4,89-5,13 (м, 1H), 3,964,06 (м, 2Н), 3,46-3,56 (м, 4Н), 2,32-2,39 (м, 2Н), 1,77-1,92 (м, 2Н), 1,61 (шс, 2Н), 1,38-1,54 (м, 3Н), 1,17 (д, J=7,17 Гц, 3Н), 1,03 (т, J=7,09 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 500 [M+H]+ @ в.у. 6,6 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C26H32F2N5O4 [M+H]+ 500,2468 найдено 500,2463;
2-[2-{[(^)-1-{4-[(3,3-Дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-7-оксопиридо[2,3d]пиримидин-8(7Н)-ил]пропаннитрил [(I), X=N, К2=2-пропаннитрил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=3,3-дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 64
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ=8,60-8,73 (м, 2Н), 7,72-7,80 (м, 1H), 7,42 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,36 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,17-7,28 (м, 2Н), 6,23-6,53 (м, 2Н), 5,08-5,34 (м, 1H), 3,44-3,55 (м, 2Н), 2,53-2,58 (м, 2Н), 2,31-2,38 (м, 2Н), 1,77-1,88 (м, 2Н), 1,56-1,63 (м, 2н), 1,46-1,51 (м, 6Н). ЖХМС: m/z 453 [М+Н]+ @ в.у. 6,24 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C24H27F2N6O [М+н]+ 453,2209 найдено 453,2198;
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-Дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-[(2S)-3-метилбутан-2ил]пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, К2=-^)-3-метилбутан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=3,3-дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 65
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d;) δ=8,54-8,59 (м, 1H), 8,33-8,40 (м, 1H), 7,62-7,66 (д, J=10,8 Гц, 1H), 7,19-7,38 (м, 4Н), 6,09- 6,23 (м, 1H), 4,97-5,09 (м, 1H), 4,76-4,86 (м, 1H), 3,50 (шс, 2Н), 2,53-2,61 (м, 2Н), 2,32-2,39 (м, 2Н), 2,02-2,10 (м, 1H), 1,78-1,89 (м, 2Н), 1,57-1,65 (м, 2н), 1,44-1,53 (м, 3Н), 0,99-1,10 (м, 3Н), 0,61-0,77 (м, 3Н), 0,06-0,1 (д, J=6,1 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 470 [М+Н]+ @ в.у. 7,22 мин. МСВР (ИЭр) рассч. для C26H34F2N5O [M+H]+ 470,2726 Найдено 470,2721;
8-[(1S)-1 -Циклогексилэтил] -2-{[(1S)-1 -{4-[(3,3-дифторпиперидин-1 -ил)метил]фенил}этил] амино}пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, К2=-(^)-1-циклогексилэтил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me,
- 68 046117
R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=3,3-дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 66
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ=8,53-8,59 (м, 1H), 8,35-8,40 (м, 1H), 7,62-7,66 (м, 1H), 7,19-7,38 (м,
4Н), 6,08- 6,23 (м, 1H), 5,10-5,21 (м, 1H), 4,79-4,97 (м, 1H), 3,47- 3,54 (м, 4Н), 2,53-2,61 (м, 2Н), 2,32-2,39 (м, 2Н), 1,74-2,06 (м, 4Н), 1,43-1,66 (м, 5Н), 0,66-1,44 (м, 9Н), 0,42-0,52 (м, 1H). ЖХМС: m/z 510 [М+Н]+ @ в.у. 7,90 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C29H38F2N5O [М+Н]+ 510,3039 найдено 510,3040;
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)метил]-3-фторфенил}этил]амино}-8-[(2S)-3-метилбутан
2-ил]пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=-(2S)-3-метилбутан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=F, R7-R8=4,4-дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 67
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ=8,53-8,61 (м, 1H), 8,34-8,42 (м, 1H), 7,62-7,68 (м, 1H), 7,32 (дд, J=7,63 Гц, 1H), 7,06-7,24 (м, 2Н), 6,10-6,24 (м, 1H), 4,95-5,05 (м, 1H), 4,75-4,85 (м, 1H), 3,54 (шс, 2Н), 2,43-2,48 (м, 4Н), 1,85-1,97 (м, 5Н), 1,44-1,51 (м, 3Н), 1,0-1,08 (м, 3Н), 0,59-0,76 (м, 3Н), 0,06-0,1 (д, J=6,71 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 488 [М+Н]+ в.у. 7,16 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C26N33F3N5O [М+Н]+ 488,2632 найдено
488,2639;
2-({(1S)-1-[3-Фтор-4-(морфолин-4-илметил)фенил]этил}амино)-8-[(2S)-3-метилбутан-2-ил]пири до[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, К2=-^)-3-метилбутан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CH2NR7R8, R6b=F, R7-R8=морфолин-4-ил, R3=R4=R5=H] соед. 68
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ=8,54-8,61 (м, 1H), 8,33-8,42 (м, 1H), 7,62-7,67 (м, 1H), 7,31 (дд, J=7,63 Гц, 1H), 7,05-7,21 (м, 2Н), 6,10-6,25 (м, 1H), 4,94-5,05 (м, 1H), 4,75-4,86 (м, 1H), 3,52 (шс, 4Н), 3,44 (шс, 2Н), 2,33 (шс, 4Н), 1,92-1,97 (м, 1H), 1,43-1,51 (м, 3Н), 1,0-1,08 (м, 3Н), 0,54-0,76 (м, 3Н), 0,05-0,1 (д, J=6,71 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 454 [М+Н]+ в.у. 6,07 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C25H33N5O2 [М+Н]+ 454,2613 найдено 454,2612;
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-Дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-[(2S)-3,3-диметилбутан-2ил]пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, К2=-^)-3,3-диметилбутан-2-ил, А=фенил,
R1a=H,
R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=3,3-дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 69
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ=8,54 (с, 1H), 8,38 (д, J=6,56 Гц, 1H), 7,61 (д, J=9,15 Гц, 1H), 7,30 (д,
J=7,93 Гц, 2Н), 7,21 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 6,10 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,41 (кв, J=7,02 Гц, 1H), 4,90 (квин, J=6,86 Гц, 1H), 3,45-3,56 (м, 2Н), 2,53-2,61 (м, 2Н), 2,33-2,40 (м, 2Н), 1,78-1,90 (м, 2Н), 1,57-1,65 (м, 2Н), 1,48 (д, J=6,86 Гц, 3Н), 1,15-1,22 (м, 3Н), 0,98 (с, 9Н). ЖХМС: m/z 484 [М+Н]+ @ в.у. 7,64 мин. МСВР (ИЭр) рассч. для C27H36F2N5O [М+Н]+ 484,2883 найдено 484,2876;
8-(2,2-Диметилпропил)-2-{[(^)-1-фенилпропил]амино}пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I),
X=N, К2=-2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=этил, R6a=R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 70 \Хиральный
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ=8,56 (с, 1H), 8,37 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,38 (д, J=7,17 Гц, 2Н), 7,30 (т, J=7,55 Гц, 2Н), 7,14-7,25 (м, 1H), 6,22 (д, J=9,30 Гц, 1H), 4,76-5,09 (м, 1H), 3,964,32 (м, 2Н), 1,65-1,93 (м, 2Н), 0,85-0,98 (м, 3Н), 0,80 (шс, 9Н). ЖХМС: m/z 351 [М+Н]+ в.у. 7,16 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C21H27N4O [M+H]+ 351,2180 найдено 351,2180.
8-(2,2-Диметилпропил)-2-[^)-1-(4-гидроксифенил)этиламино]-8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-он [(I), X=N, И2=-2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=OH, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 145 но
- 69 046117
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-сГ) δ=9,21 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,25 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,67 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 6,22 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,88-5,26 (м, 1H), 4,05-4,30 (м, 2Н), 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3Н), 0,82 (шс, 9Н). ЖХМС: m/z 353 [М+Н]+ @ в.у. 5,78 мин
МСВР (ИЭР) рассч. для C20H25N4O2 [М+Н]+ 353,1972 найдено 353,1976
Бензиловый эфир 4-(4-{^)-1-[8-(^)-1,2-диметилпропил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3^]пиримидин-2-иламино]этил}фенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты [(I), X=N, R2=-(S)-1,2 диметилпропил), А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=-O-R7, R6b=H, R7=бензиловый эфир 4-пиперидин-1карбоновой кислоты, R3=R4=R5=H] соед. 146
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ=8,50-8,62 (м, 1H), 8,23-8,37 (м, 1H), 7,64 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,15-7,42 (м, 7Н), 6,90 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,04-6,29 (м, 1H), 4,77-5,33 (м, 4Н), 4,51 (спт, J=4,0 Гц, 1H), 3,68 (шс, 2Н), 3,26 (шс, 2Н), 1,40-2,11 (м, 8Н), 0,13-1,19 (м, 9Н). ЖХМС: m/z 570 [М+Н]+ @ в.у. 7,59 мин
МСВР (ИЭР) рассч. для C33H40N5O4 [М+Н]+ 570,3075 найдено 570,3100
2-{[(1S)-1- {4-[(3,3-Дифторазетидин-1 -ил)метил] фенил}этил]амино}-8-(2,2-диметилпропил)пири до[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=-(3,3-дифторазетидин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 147
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ=8,57 (с, 1H), 8,36 (д, J=7,47 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,33 (д,
J=7,93 Гц, 2Н), 7,22 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 6,22 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,07 (квин, J=7,17 Гц, 1H), 3,93-4,32 (м, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 3,54 (т, J=12,43 Гц, 4Н), 1,45 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,76 (шс, 9Н). ЖХМС: m/z 442 [М+Н]+ @ в.у. 6,77 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C24H30N5O [М+Н]+ 442,2413 найдено 442,2423.
2-{[(^)-1-{4-[(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(2,2-диметилпропил)пири до[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=-(3,3-дифторпирролидин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 148
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,58 (с, 1H), 8,36 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=7,78 Гц, 2Н), 6,22 (д, J=9,15 Гц, 1H), 5,06 (квин, J=7,21 Гц, 1H), 3,87-4,34 (м, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 2,72-2,88 (м, 2Н), 2,64 (д, J=6,41 Гц, 2Н), 2,13-2,29 (м, 2Н), 1,46 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,73 (шс, 9Н).
ЖХМС: m/z 456 [М+Н]+ @ в.у. 7,13 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C25H32N5O [М+Н]+ 456,257 найдено 456,2582.
8-[(2R)-Бутан-2-ил]-2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=-(2R)-бутан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=-(3,3-дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 149
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,58 (с, 1H), 8,36 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=7,78 Гц, 2Н), 6,22 (д, J=9,15 Гц, 1H), 5,06 (квин, J=7,21 Гц, 1H), 3,87-4,34 (м, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 2,72-2,88 (м, 2Н), 2,64 (д, J=6,41 Гц, 2Н), 2,13-2,29 (м, 2Н), 1,46 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,73 (шс, 9Н).
ЖХМС: m/z 456 [М+Н]+ @ в.у. 7,02 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C25H32F2N5O [М+Н]+ 456,257 найдено 456,2568.
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,gS)-2,g-диметилморфолин-4-ил]метил}-3-фторфенил)этил]амино}-8-[(2S)-3метилбутан-2-ил]пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=-(2S)-3-метилбутан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=F, R7-R8=(2R,gS)-2,g-диметилморфолин-4-ил, R3=R4=R5=H] соед. 150
Хиральный
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^6) δ= 8,60 (с, 1H), 8,36 (д, J=7,47 Гц, 1H), 7,65 (д, J=9,60 Гц, 1H), 7,30 (т,
- 70 046117
J=7,47 Гц, 1H), 7,05-7,21 (м, 2Н), 6,22 (д, J=9,60 Гц, 1H), 4,95-5,03 (м, 1H), 4,76-4,85 (м, 1H), 3,46-3,54 (м, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 2,59-2,67 (м, 4Н), 1,59-1,68 (м, 1H), 1,48 (м, 3Н), 0,95-1,08 (м, 9Н), 0,73 (д, J=6,25 Гц, 3Н), 0,08 (д, J=6,25 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 482 [М+Н]+ @ в.у. 6,77 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C27H37FN5O2 [M+H]+ 482,2926 Найдено 482,2931.
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,gS)-2,g-Диметилморфолин-4-ил]метил}-2-фторфенил)этил]амино}-8-(2,2-ди метилпропил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H,
R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=F, R7-R8=(2R,6S)-2,6-диметилмопфолин-4-ил, R3=R4=R5=H] соед. 151
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ= 8,59 (с, 1H), 8,44 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,68 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,33 (т,
J=8,01 Гц, 1H), 7,08 (д, J=11,13 Гц, 1H), 7,04 (д, J=7,78 Гц, 1H), 6,23 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,33 (квин, J=6,98
Гц, 1H), 3,86-4,35 (м, 2Н), 3,47-3,63 (м, 2Н), 3,37-3,45 (м, 2Н), 2,57-2,71 (м, 2Н), 1,54-1,71 (м, 2Н), 1,45 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,99 (д, J=6,25 Гц, 6Н), 0,70 (шс, 9Н). ЖХМС: m/z 482 [М+Н]+ @ в.у. 7,08 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C27H37FN5O2 [М+Н]+ 482,2926 Найдено 482,2931.
2-{[(1 S)-1 - {4-[(4,4-Дифторпиперидин-1 -ил)метил] -2-фторфенил}этил]амино} -8-(2,2-диметилпро пил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, Я2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=2-F, R7-R8=4,4-дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 152
Хиральный
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ= 8,59 (с, 1H), 8,45 (д, J=7,47 Гц, 1H), 7,68 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,35 (т, J=7,85 Гц, 1H), 7,11 (д, J=11,44 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=0,92, 7,93 Гц, 1H), 6,24 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,35 (квин, J=7,05 Гц, 1H), 3,92-4,34 (м, 2Н), 3,50 (д, J=2,14 Гц, 2Н), 2,44 (шс, 4Н), 1,82-2,02 (м, 4Н), 1,45 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,71 (шс, 9Н). ЖХМС: m/z 488 [М+Н]+ @ в.у. 7,43 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C26H33F3N5O [М+Н]+ 488,2632 найдено 488,2637.
8-(2,2-Диметилпропил)-2-(['('^)-'1-[2-фтор-4-(морфолин-4-илметил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3d]-пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, Е2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=2-F, R7-R8=морфолин-4-ил, R3=R4=R5=H] соед. 153
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ= 8,59 (с, 1H), 8,45 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,68 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,34 (т, J=7,93 Гц, 1H), 7,09 (д, J=11,29 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=1,07, 7,93 Гц, 1H), 6,23 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,35 (квин, J=7,02 Гц, 1H), 3,86-4,33 (м, 2Н), 3,54 (т, J=4,35 Гц, 4Н), 3,37-3,45 (м, 2Н), 2,31 (шс, 4Н), 1,45 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,72 (шс, 9Н). ЖХМС: m/z 454 [М+Н]+ @ в.у. 6,33 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C25H33FN5O2 [M+H]+ 454,2613 найдено 454,2603.
2-{[(1S)-1-(4-Бромфенил)этил]амино}-8-[(2S)-3-метилбутан-2-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=-(2S)-3-метилбутан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=Br, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 163
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ=8,60 (с, 1H), 8,34 (д, J=7,44 Гц, 1H), 7,65 (д, J=9,70 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,41 Гц, 2Н), 7,31 (д, J=8,41 Гц, 2Н), 6,23 (д, J=9,70 Гц, 1H), 4,88-4,98 (м, 1H), 4,73-4,85 (м, 1H), 1,661,75 (м, 1H), 1,46 (д, J=7,12 Гц, 3Н), 1,10 (д, J=6,71 Гц, 3Н), 0,71 (д, J=6,41 Гц, 3Н), 0,08 (д, J=6,71 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 415 [М+Н]+ @ в.у. 7,14 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C20H24BrN4O [M+H]+ 415,1128 найдено 415,1143.
2-{[(^)-1-(4-{[(2Я^)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]метил}фенил)этил]амино}-8-[^)-1,1,1трифторпропан-2-ил]пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=-(2S)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=(2R,gS)-2,g-диметилморфолин-4-ил,
R3=R4=R5=H] соед. 164
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ=8,63 (м, 2Н), 7,72 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,20- 7,31 (м, 4Н), 6,18 (д,
- 71 046117
J=9,45 Гц, 1H), 6,01-6,10 (м, 1H), 4,79 (квин, J=6,7 Гц, 1H), 3,48-3,51 (м, 2Н), 3,37-3,45 (м, 2Н), 2,57-2,71 (м, 2Н), 1,87 (д, J=7,17 Гц, 1H), 1,56- 1,71 (м, 3Н), 1,46 (д, J=6,86 Гц, 3Н), 0,95-1,05 (м, 6Н). ЖХМС: m/z 490 [М+Н]+ @ в.у. 6,35 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C25H37F3N5O2 [М+Н]+ 490,2425 найдено 490,2415.
2-{[(^)-1-{4-[(3,3-Дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, Р2=пропан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b =, R7-R8=(3,3-дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 170
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ= 8,56 (шс, 1H), 8,36 (д, J=6,71 Гц, 1H), 7,62 (д, J=9,15 Гц, 1H), 7,33 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 7,21 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 6,15 (д, J=9,15 Гц, 1H), 5,44-5,56 (шс, 1H), 4,99 (м, 2Н), 3,49 (шс, 2Н), 2,53-2,61 (м, 2Н), 2,31-2,35 (м, 2Н), 1,74-1,93 (м, J=6,79, 13,46, 13,46 Гц, 2Н), 1,56-1,71 (м, 2Н), 1,38-1,56 (м, 9Н). ЖХМС: m/z 442 [М+Н]+ @ в.у. 6,77 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C24H30F2N5O [M+H]+ 442,2413 найдено 442,2418.
8-[(1S)-1 -Циклопропилэтил] -2-{[(1S)-1-(4-{ [(2R, 6 S)-2,6-диметилморфолин-4-ил] метил} -3 -фторфенил)этил]амино}пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, Р2=(^)-1-циклопропилэтил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b =, К7-К8=ДО,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил, R3=R4=R5=h] соед. 171
Хиральный
О
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ= 8,53-8,59 (шс, 1H), 8,34-8,41 (шс, 1H), 7,65 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,197,33 (м, 4Н), 6,14 (д, J=9,3 Гц, 1H), 4,89-5,00 (шм, 1H), 4,54 (шм, 1H), 3,52 (шс, 2Н), 3,37 (с, 2Н), 2,57-2,67 (м, 4Н), 1,80 (м, 1H) 1,41-1,61 (м, 6Н), 0,97 (м, 6Н), 0,25-0,64 (м, 4Н). ЖХМС: m/z 462 [М+Н]+ @ в.у. 6,26 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C27H36N5O2 [М+Н]+ 462,2864 найдено 462,2872.
2-{[(1S)-1 -(6-Хлор-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -ил)этил] амино }-8-[(2S)-3 -метилбутан-2-ил] пири до[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=(2S)-3-метилбутан-2-ил, А=2-оксо-хинолин-3-ил, R1a=H,
R1b=Me, R6a=6-хлор, R6b=H, R3=R4=R5=H] стадия 1a, соед. 172
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=12,04 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,27 (д, J=5,95 Гц, 1H), 7,72 (д, J=1,98 Гц, 1H), 7,66 (д, J=9,00 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,46 (дд, J=2,21, 8,62 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,85 Гц, 1H), 6,21 (д, J=9,30 Гц, 1H), 4,93-5,08 (м, 1H), 4,71 (кв, J=6,86 Гц, 1H), 1,84-1,93 (м, 1H), 1,47 (д, J=6,86 Гц, 3Н), 1,41 (д, J=6,86 Гц, 3Н), 0,98 (д, J=6,71 Гц, 3Н), 0,61 (д, J=6,41 Гц, 3Н). -0,24 (д, J=6,71 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 438 [М+Н]+ в.у. 5,68 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C23H24ClN5O2 [М+Н]+ 438,1692 найдено 438,1685.
8-[(2S)-3-метилбутан-2-ил]-2-({(1S)-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, Р2=^)-3-метилбутан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-NR7R8, R6b=H, R7-R8=морфолин-4-ил R3=R4=R5=H] стадия 1а, соед. 173
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОО δ=8,56 (с, 1H), 8,24 (д, J=7,02 Гц, 1H), 7,64 (д, J=9,15 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,69 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,69 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,69 Гц, 2Н), 6,19 (д, J=9,15 Гц, 1H), 4,78-5,15 (шм, 2Н), 3,71 (м, 4Н), 3,02 (м, 4Н), 1,41-1,52 (м, 4Н), 0,98-1,22 (м, 3Н), 0,61-0,80 (м, 3Н), 0,12-0,17 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 422 [М+н]+ в.у. 6,3 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C24H31N5O2 [M+H]+ 422,2551 найдено 422,2545.
Бензил-4-{4-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-метилбутан-2-ил]-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2ил}амино)этил]фенил}пиперазин-1-карбоксилат [(I), X=N, К2=^)-3-метилбутан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-NR7R8, R6b=H, R7-R8=бензилпиперазин-1-карбоксилат, R3=R4=R5=H] стадия 1а, соед. 174
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-ё6) δ=8,55 (шс, 1H), 8,24 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,63 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,287,42 (м, 5Н), 7,23 (д, J=8,69 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,69 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,69 Гц, 2Н), 6,20 (д, J=9,30 Гц, 1H),
- 72 046117
5,09 (с, 2Н), 4,77-4,97 (шм, 2Н), 3,51 (шс, 4Н), 3,04 (шс, 4Н), 1,41-1,52 (м, 4Н), 1,16-1,21 (шм, 3Н), 0,550,75 (м, 3Н), 0,13 (д, J=6,56 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 555 [М+Н]+ в.у. 7,38 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C32H39N6O3 [М+Н]+ 555,3078 найдено 555,3092.
8-[(2S)-3-Метилбутан-2-ил]-2-({(1S)-1-[4-(пиперазин-1-ил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=(2S)-3-метилбутан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-NR7R8, R6b=H, R7-R8=пиперазин-1-ил, R3=R4=R5=H] стадия 1a, соед. 176
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ=8,56 (с, 1H), 8,24 (м, 1H), 7,64 (м, 1H), 7,11-7,26 (м, 2Н), 6,9 (д, J=8,69 Гц, 2Н), 6,19 (м, 1H), 4,78-5,15 (шм, 2Н), 3,21 (м, 4Н), 3,14 (м, 4Н), 1,41-1,52 (м, 4Н), 0,98-1,22 (м, 3Н), 0,61-0,80 (м, 3Н), 0,12-0,17 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 421 [М+Н]+ в.у. 4,98 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C24H33N6O [М+Н]+ 421,2711 найдено 421,2714.
2-({(1S)-1-[4-(4-Этилпиперазин-1-ил)фенил]этил}амино)-8-[(2S)-3-метилбутан-2-ил]пиридо[2,3d]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=(2S)-3-метилбутан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-NR7R8, R6b=H, R7-R8=4-этилпиперазин-1-ил, R3=R4=R5=H] стадия 1а, соед. 177
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,56 (шс, 1H), 8,25 (д, J07,,32 Гц, 1H), 7,63 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,54 Гц, 1H), 6,85 (д, J=8,54 Гц, 2Н), 6,19 (д, J=9,30 Гц, 1H), 4,75-5,19 (м, 2Н), 3,05 (шс, 4Н), 2,46 (шс, 4Н), 2,34 (кв, J=7,10 Гц, 2Н), 1,41-1,52 (м, 4 Н), 1,03-1,22 (м, 3Н), 1,01 (т, J=7,17 Гц, 3Н), 0,61-0,79 (м, 3Н), 0,14 (д, J=6,56 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 449 [М+Н]+ в.у. 5,25 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C26H37N6O [M+H]+ 449,3024 найдено 449,3021.
Бензил 4-{2-фтор-4-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-метилбутан-2-ил]-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил} амино)этил]фенил}пиперазин-1-карбоксилат [(I), X=N, R2=(2S)-3-метилбутан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-NR7R8, R6b=F, R7-R8=бензилпиперазин-1-карбоксилат, R3=R4=R5=H] стадия 1а, соед. 178
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ=8,59 (с, 1H), (8,29 (д, J=7,17 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=3,97, 9,00 Гц, 1H), 7,27-7,42 (м, 5Н), 6,95-7,15 (м, 3Н), 6,05-6,30 (м, 1H), 5,09 (с, 2Н), 4,92 (м, 1H), 4,79 (м, 1H), 3,53 (шс, 4Н), 2,91 (шс, 4Н), 1,95 (м, 1н), 1,41-1,49 (м, 3Н), 1,02-1,11 (м, 3Н), 0,59-0,77 (м, 3Н), 0,09-0,13 (м, 3н). ЖХМС: m/z 573 [М+Н]+ в.у. 7,48 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C32H38FN6O3 [M+H]+ 573,2984 найдено 573,3004.
8-[(2S)-3-Метилбутан-2-ил] -2-( {(1 S)-1-[6-(пиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил]этил}амино)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=(2S)-3-метилбутан-2-ил, А пиридин-3-ил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4NR7R8, R6b=H, R7-R8=пиперазин-1-ил, R3=R4=R5=H] стадия 1а, соед. 180
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 8,57 (с, 1H), 8,25 (м, 1H), 8,11 (шс, 1H), 7,65 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,39 Гц, 1H), 6,74 (д, J=8,39 Гц, 1H), 6,22 (д, J=9,30 Гц, 1H), 4,91 (м, 1H), 4,80 (м, 1H), 3,33 (м, 4Н), 2,76 (м, 4Н), 2,07 (м, 1H), 1,43-1,52 (м, 3Н), 0,98-1,08 (м, 3Н), 0,55-0,81 (м, 3Н), 0,17 (д, J=6,56 Гц, 1H). ЖХМС: m/z 422 [М+Н]+ в.у. 4,63 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C23H32N7O [М+Н]+ 422,266 Найдено 422,267.
трет-Бутил 4-(4-{(^)-1-[(8-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3^]пиримидин-2-ил)амино]этил}бензил)пиперазин-1-карбоксилат [(I), X=N, R2=этил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=трет-бутиловый эфир 4-пиперазин-1-карбоновой кислоты, R3=R4=R5=H] соед. 185
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ=8,58 (с, 1H), 8,43 (д, J=7,17 Гц, 1H), 7,66 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,47 (д,
- 73 046117
J=8,08 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,08 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,08 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,08 Гц, 1H), 6,21 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,03 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 4,46 (с, 2Н), 4,01-4,21 (м, 2Н), 3,58 (с, 2Н), 3,38-3,47 (шс, 8Н), 1,47 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 1,38 (с, 9Н), 0,89 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 493 [М+Н]+ @ в.у. 6,37 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C27H36N6O3 [М+Н]+ 493,2922 найдено 493,2921;
8-[(2S)-3-Метилбутан-2-ил]-2-{[(1S)-1-{4-[(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}пиридо[2,3Упиримидин-7(8Н)-онкарбоксилат [(I), X=N, R2=(2S)-3-метилбутан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=-4-метил-3-оксопиперαзин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед.
188
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,56 (с, 1H), 8,37 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,64 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,217,37 (м, 4Н), 6,04-6,29 (м, 1H), 4,69-5,09 (м, 2Н), 3,46 (с, 2Н), 3,17-3,25 (м, J=4,73 Гц, 2Н), 2,91 (шс, 2Н), 2,78 (с, 3Н), 2,58 (ш квин, J=4,70 Гц, 2Н), 1,44-1,54 (м, 4Н), 0,99-1,09 (м, 3Н), 0,58-0,76 (м, 3Н), 0,08 (д, J=6,56 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 463 [М+Н]+ @ в.у. 5,52 мин. МСВР (ИЭР) рассч. доя C27H35N6O2 [M+H]+ 463,2816 Найдено 463,2819;
трет-Бутил 4-(4-{(^)-1-[(8-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3Упиримидин-2-ил)амино]этил}бензоил)пиперазин-1-карбоксилат [(I), X=N, К2=этил, А=фенил, R1a Н, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=трет-бутиловый эфир 4-пиперазин-1-карбоновой кислоты, R3=R4=R5=H] соед. 189
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,59 (с, 1H), 8,49 (д, J=7,17 Гц, 1H), 7,68 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,24 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,24 Гц, 2Н), 6,21 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,05 (квин, J=6,90 Гц, 1H), 3,94-4,35 (м, 2Н), 3,37-3,62 (м, 8Н), 1,49 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 1,39 (с, 9Н), 0,89 (т, J=6,86 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 507 [М+Н]+ @ в.у. 5,78 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C27H35N6O4 [М+Н]+ 507,2715 найдено 507,2722;
трет-Бутил 4-{4-[(^)-1-{[4-циано-8-(2,2-диметилпропил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3Упиримидин-2-ил]амино}этил]бензил}пиперазин-1-карбоксилат [(I), X=N, К2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=трет-бутиловый эфир 4-пиперазин-1-карбоновой кислоты, R3=CN, R4=R5=H] соед. 200
CN
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,93 (д, J=7,47 Гц, 1H), 7,71 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=7,78 Гц, 2Н), 6,42 (д, J=9,46 Гц, 1H), 5,05 (кв, J=7,02 Гц, 1H), 3,96 (дд, J=12,51 Гц, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 3,28 (шс, 4Н), 2,20-2,32 (м, J=4,27 Гц, 4Н), 1,46 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 1,37 (с, 9Н), 0,91 (с, 3Н), 0,72 (шс, 6Н). ЖХМС: m/z 560 [М+Н]+ @ в.у. 10,34 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C31H41N7O3 [М+Н]+ 560,3344 найдено 560,3362;
Фенил 4-[(^)-1-{4-[(^)-1-{[7-оксо-8-(пропан-2-ил)-7,8-дигидропиридо[2,3Упиримидин-2-ил]амино}этил]фенил}пропил]пиперазин-1-карбоксилат [(I), X=N, R2=пропан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CHR14NR7R8, R6b=H, R7-R8=фениловый эфир 4-пиперазин-1-карбоновой кислоты, R14=Этил,
R3=R4=R5=H] соед. 225
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,57 (с, 1H), 8,33 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,63 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,36 (д, J=7,78 Гц, 2Н), 7,32 (д, J=7,78 Гц, 2Н), 7,17 (д, J=7,78 Гц, 2Н), 7,16 (д, J=7,78 Гц, 1H), 7,01 (д, J=7,78 Гц, 1H), 6,16 (д, J=9,3 Гц, 2Н), 5,48 (шс, 1H), 5,00 (шс, 1H), 3,50 (шс, 4Н), 3,36 (м, 1H), 2,30 (шс, 4Н), 1,82-1,92 (м, 1H), 1,63-1,73 (м, 1H), 1,48 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 0,96 (шс, 6Н), 0,67-0,74 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 555 [М+Н]+ @ в.у. 8,68 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C32H39N6O3 [M+H]+ 555,3078 найдено 555,3085;
Фенил 4-[(^)-1-{4-[(^)-1-{[7-оксо-8-(пропан-2-ил)-7,8-дигидропиридо[2,3Упиримидин-2-ил]амино}этил]фенил}пропил]пиперазин-1-карбоксилат [(I), X=N, R2=пропан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CHR14NR7R8, R6b=H, R7-R8=фениловый эфир 4-пиперазин-1-карбоновой кислоты, R14=этил, R3=R4=R5=H] соед. 226
- 74 046117
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,57 (с, 1H), 8,33 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,63 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,36 (д, J=7,78 Гц, 2Н), 7,32 (д, J=7,78 Гц, 2Н), 7,17 (д, J=7,78 Гц, 2Н), 7,16 (д, J=7,78 Гц, 1H), 7,01 (д, J=7,78 Гц, 1H), 6,16 (д, J=9,3 Гц, 2Н), 5,48 (шс, 1H), 5,00 (шс, 1H), 3,50 (шс, 4Н), 3,36 (м, 1H), 2,30 (шс, 4Н), 1,82-1,92 (м, 1H), 1,63-1,73 (м, 1H), 1,48 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 0,96 (шс, 6Н), 0,67-0,74 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 555 [М+Н]+ @ в.у. 8,68 мин. МСВР (ИЭР) рассч. доя C32H39N6O3 [М+Н]+ 555,3078 найдено 555,3085.
2-{[(^)-1-{4-[(2Е)-пент-2-ен-3-ил]фенил}этил]амино}-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3^]пиримидин7(8Н)-он [(I), X=N, И2=пропан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=(2Е)-пент-2-ен-3-ил, R6b=H,
R3=R4=R5=H] соед. 250
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,51-8,60 (м, 1H), 8,36 (д, J=7,17 Гц, 1H), 7,62 (д, J=9,15 Гц, 1H), 7,25-7,36 (м, 4Н), 7,15 (м, 1H), 6,15 (д, J=9,00 Гц, 1H), 5,42-5,82 (м, 1H), 5,00 (шс, 1H), 2,44 (кв, J=7,32 Гц, 2Н), 1,74 (д, J=6,71 Гц, 3Н), 1,24-1,54 (м, 9Н), 0,87 (т, J=7,8 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 377 [М+Н]+ @ в.у. 13,71 мин.
Пример 4.
2-{[(^)-1-(4-хлорфенил)этил]амино}-8-(3-гидроксибензил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=3-гидроксибензил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-Cl, R6b=H, R3=R4=R5=H] превращение 13, соед. 71
К перемешиваемой суспензии 2-{[(^)-1-(4-хлорфенил)этил]амино}-8-(3-метоксибензил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (50 мг, 0,12мМ), полученной как описано в примере 1, в безводном дихлорметане (5 мл) добавляют по каплям, под аргоном, 1М раствор BBr3 (1 мл, 1 ммоль) в ДХМ при 0°С. Ледяную баню удаляют, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют ДХМ и промывают насыщенным раствором NaHCO3, затем водой и насыщенным раствором хлорида натрия. После сушки над Na2SO4, растворитель удаляют с получением неочищенного продукта, который очищают хроматографией на колонке и элюируют ДХМ/МеОН 95/5, получают указанное в заголовке соединение (34 мг, 70% выход).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ=9,29 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,44 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,76 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,21-7,30 (м, 3Н), 7,00 (т, J=7,70 Гц, 1H), 6,60 (д, J=7,63 Гц, 1H), 6,51-6,57 (м, 2Н), 6,30 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,37 (д, J=14,18 Гц, 1H), 5,12 (д, J=14,34 Гц, 1H), 4,97-5,07 (м, 1H), 1,38-1,46 (м, 4Н).
ЖХМС: m/z 407 [М+Н]+ в.у. 6,05 мин. МСВР (ИЭР) рассч. дая C22H20ClN4O2 [M+H]+ 407,127 найдено 407,1276.
Согласно тому же способу, получают следующие соединения:
2-{[(1 S)-1 -(4-Хлорфенил)этил] амино }-8-(4-гидроксибензил)пиридо[2,3^] пиримидин-7 (8Н)-он [(I), X=N, R2=4-гидроксибензил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-Cl, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 72
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ=9,10-9,70 (м, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,48 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,72 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,28-7,38 (м, 4Н), 6,96 (д, J=8,39 Гц, 2Н), 6,55 (д, J=8,24 Гц, 2Н), 6,26 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,32 (д, J=13,88 Гц, 1H), 5,11 (квин, J=6,90 Гц, 1H), 5,05 (д, J=14,03 Гц, 1H), 1,45 (д, J=6,86 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 407 [М+Н]+ в.у. 5,93 мин. МСВР (ИЭР) рассч. дая C22H20ClN4O2 [M+H]+ 407,127 найдено 407,1274;
Пример 5.
4-[(^)-1-{[8-(2,6-Дифторбензил)-7-оксопиридо[2,3^]пиримидин-2-ил]амино}этил]бензойная кислота [(I), X=N, R2=2,6-дифторбензил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-COOH, R6b=H, R3=R4=R5=H] превращение 3, соед. 73
- 75 046117
Гидроксид лития (0,022 г, 0,52 ммоль) добавляют к раствору метил 4-[(1S)-1-{[8-(2,6 дифторбензил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3^]пиримидин-2-ил]амино}этил]бензоата (0,030 г, 0,07 ммоль) в ТГФ:воде (1:1, 2 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель (ТГФ) удаляют при пониженном давлении, и водный остаток разбавляют водой. Водную фазу подкисляют хлористоводородной кислотой (1М) до выпадения осадка, твердое вещество фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,029 г, 99% выход).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=12,77 (шс, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,47 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,66-7,93 (м, 3Н), 7,39 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,19-7,35 (м, 1H), 6,87-7,05 (м, 2Н), 6,24 (д, J=9,15 Гц, 1H), 5,53 (д, J=15,25 Гц, 1H), 5,28 (д, J=15,25 Гц, 1H), 4,98-5,15 (м, 1H), 1,38-1,53 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 437 [М+Н]+ в.у. 4,94 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C23H19F2N4O3 [М+Н]+ 437,142 найдено 437,1413.
Согласно тому же способу, получают следующие соединения:
4-[(1 S)-1 - {[8-(2-Фторбензил)-7-оксопиридо [2,3^]пиримидин-2-ил] амино}этил] бензойная кислота [(I), X=N, R2=2-фторбензил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-COOH, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 74
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=12,77 (шс, 1H), 8,59-8,70 (м, 1H), 8,52 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,80 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,26-7,48 (м, 2Н), 7,16-7,24 (м, 2Н), 6,85-7,10 (м, 1H), 6,53-6,81 (м, 1H), 6,31 (д>9,30 Гц, 1H), 5,39-5,53 (м, 1H), 5,22 (д, J=15,40 Гц, 1H), 4,85-5,04 (м, 1H), 1,37-1,47 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 419 [М+Н]+ в.у. 4,97 мин. МСВР (ИЭР) рассч. дая C23H20FN4O3 [M+H]+ 419,1514 найдено 419,1517.
Пример 6.
4-[(^)-1-{[8-(2,6-Дифторбензил)-7-оксопиридо[2,3^]пиримидин-2-ил]амино}этил]-Ы-(4,4-дифтор циклогексил)бензамид [(I), X=N, R2=2,6-дифторбензил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CONR7R8,
R6b=H, R7=4,4-дифторциклогексил, R8=H, R3=R4=R5=H] превращение 4, соед. 75
Раствор ТБТУ (12 мг, 0,04 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляют к раствору 4-[(1S)-1-{[8-(2,6 дифторбензил)-7-оксопиридо[2,3^]пиримидин-2-ил]амино}этил]бензойной кислоты (10 мг, 0,02 ммоль), ДИПЭА (10 мкм, 0,06 ммоль) и гидрохлорида 4,4-дифторциклогексиламина (6,8 мг, 0,04 ммоль) в ДХМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, растворители уда ляют в вакууме, остаток разделяют между ДХМ и водой, органический слой сушат. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ДХМ /EtOAc/EtOH: 60/35/5) получают указанного в заголовке соединения (9,95 г, 90% выход).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,60 (с, 1H), 8,43 (д, J=8,08 Гц, 1H), 8,14 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,73 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,08 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,24 Гц, 1H), 7,26 (т, J=6,86 Гц, 1H), 6,94 (т, J=8,16 Гц, 1H), 6,24 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,53 (д, J=14,79 Гц, 1H), 5,31 (д, J=14,95 Гц, 1H), 4,98-5,12 (м, 1H), 3,88-4,02 (м, 1H), 1,80-2,11 (м, 6Н), 1,61 (кв, J=12,15 Гц, 2Н), 1,32-1,49 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 554 [М+Н]+ в.у. 4,85 мин. МСВР (ИЭР) рассч. дая C29H28F4N5O2 [M+H]+ 554,2174 найдено 554,2181.
Согласно той же методике, но применяя подходящим образом замещенные производные, получают следующие соединения:
4-[(^)-1-{[8-(2,6-Дифторбензил)-7-оксопиридо[2,3^]пиримидин-2-ил]амино}этил]-Ы-(1-метил пиперидин-4-ил)бензамид [(I), X=N, R2=2,6-дифторбензил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CONR7R8,
R6b=H, R7=N-1-метилпиперидин-4-ил, R8=H, R3=R4=R5=H] соед. 76
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,60 (с, 1H), 8,43 (д, J=7,93 Гц, 1H), 8,07 (д, J=7,78 Гц, 1H), 7,73 (д,
- 76 046117
J=9,30 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,22-7,30 (м, 1H), 6,94 (т, J=8,08 Гц, 2Н), 6,24 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,53 (д, J=14,79 Гц, 1H), 5,32 (д, J=14,95 Гц, 1H), 5,05 (квин, J=7,40 Гц, 1H), 3,613,78 (м, 1H), 2,75 (д, J=11,29 Гц, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 1,92 (т, J=10,90 Гц, 2Н), 1,72 (д, J=11,59 Гц, 2Н), 1,55 (ткв, J=3,70, 12,10 Гц, 2Н), 1,38 (д, J=7,02 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 533 [М+Н]+ в.у. 4,82 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C29H31F2N6O2 [М+Н]+ 533,2471 найдено 533,2473;
8-(2,6-Дифторбензил)-2-{[(^)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)карбонил]фенил}этил]амино}пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, И2=2,6-дифторбензил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CONR7R8, R6b=H, R7=4,4-дифторпиперидин-1-ил, R8=H, R3=R4=R5=H] соед. 77
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ6) 5=8,61 (с, 1H), 8,43 (д, J=8,39 Гц, 1H), 7,74 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,347,39 (м, 2Н), 7,31 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 7,24-7,32 (м, 1H), 6,92-7,01 (м, J=8,08, 8,08 Гц, 2Н), 6,25 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,54 (д, J=14,95 Гц, 1H), 5,37 (д, J=15,25 Гц, 1H), 5,04-5,19 (м, 1H), 3,66 (шс, 2Н), 3,40 (шс, 2Н), 2,01 (шс, 4Н), 1,39 (д, J=7,02 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 540 [М+Н]+ в.у. 6,03 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C28H26F4N5O2 [M+H]+ 540,2017 найдено 540,2028;
4-[(^)-1-{[8-(2,6-Дифторбензил)-7-оксопиридо[2,3^]пиримидин-2-ил]амино}этил]-№-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)бензамид [(I), X=N, И2=2,6-дифторбензил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CONR7R8, R6b=H, R7=тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, R8=H, R3=R4=R5=H] соед. 78
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОУ) 5=8,61 (с, 1H), 8,44 (д, J=7,93 Гц, 1H), 8,14 (д, J=7,47 Гц, 1H), 7,73 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,24 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,24 Гц, 2Н), 7,22-7,30 (м, 1H), 6,94 (т, J=8,20 Гц, 2Н), 6,24 (д, J=9,15 Гц, 1H), 5,53 (д, J=14,95 Гц, 1H), 5,32 (д, J=15,10 Гц, 1H), 4,99-5,09 (м, 1H), 3,92-4,03 (м, 1H), 3,87 (д, J=10,07 Гц, 2Н), 3,37 (т, J=11,60 Гц, 2Н), 1,73 (тдд, J=2,02, 3,91, 12,64 Гц, 2Н), 1,49-1,61 (м, 2Н), 1,39 (д, J=6,86 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 520 [М+Н]+ в.у. 5,2 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C28H28F2N5O3 [M+H]+ 520,2155 найдено 520,2153;
Х-(4,4-Дифторциклогексил)-4-[(>)-'1-['[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксопиридо[2,3Д]пиримидин-2ил]амино}этил]бензамид [(I), X=N, R2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CONR7R8, R6b=H, R7=4,4-дифторциклогексил, R8=H, R3=R4=R5=H] соед. 79
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) 5=8,48-8,62 (м, 1H), 8,44 (д, J=7,32 Гц, 1H), 8,18 (д, J=7,78 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,68 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 6,23 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,11 (квин, J=7,02 Гц, 1H), 3,91-4,07 (м, 3Н), 1,81-2,07 (м, 6Н), 1,55-1,67 (м, 2Н), 1,47 (д, J=7,17 Гц, 3Н), 0,67-0,98 (м, 9Н). ЖХМС: m/z 498 [М+Н]+ в.у. 6,27 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C27H34F2N5O2 [M+H]+ 498,2675 найдено 498,269;
Х-Циклопентил-4-[(>)-'1-['[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксопиридо[2,3Д]пиримидин-2-ил]амино}этил]бензамид [(I), X=N, R2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CONR7R8, R6b=H, R7=-циклопентил, R8=H, R3=R4=R5=H] соед. 80
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) 5=8,49-8,66 (м, 1H), 8,43 (д, J=7,47 Гц, 1H), 8,15 (д, J=7,17 Гц, 1H), 7,71-7,83 (м, 2H), 7,67 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 6,23 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,12 (т, J=6,79 Гц, 1H), 3,84-4,35 (м, 3Н), 1,80-1,90 (м, 2Н), 1,60-1,71 (м, 2Н), 1,42-1,57 (м, 7Н), 0,62-1,00 (м, 9Н). ЖХМС: m/z 498 [М+Н]+ в.у. 6,21 мин. МСВР (ИЭр) рассч. для CJ134X502 [M+H]+ 448,2707 найдено 448,2706;
Х-Циклогексил-4-[(>)-'1-['[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксопиридо[2,3Д]пиримидин-2-ил]амино}этил]бензамид [(I), X=N, R2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CONR7R8, R6b=H, R7=циклогексил, R8=H, R3=R4=R5=H] соед. 81
- 77 046117
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОУ) δ=8,48-8,63 (м, 1H), 8,12-8,46 (м, 1H), 8,07 (д, J=8,08 Гц, 1H), 7,71-7,83 (м, 2Н), 7,59-7,70 (м, 1H), 7,44 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 6,23 (д, J=9,30 Гц, 1H), 4,83-5,33 (м, 1H), 3,90-4,35 (м, 2Н), 3,73 (д, J=3,51 Гц, 1H), 1,78 (шс, 2Н), 1,71 (шс, 2Н), 1,54-1,65 (м, J=11,74 Гц, 1H), 1,47 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 1,21-1,35 (м, 4Н), 1,04-1,16 (м, 1H), 0,60-0,99 (м, 9Н). ЖХМС: m/z 462 [М+Н]+ в.у. 6,51 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C27H36N5O2 [М+Н]+ 462,2864 найдено 462,2861;
2-Хлор-Х-(4,4-дифторциклогексил)-4-(1-{[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксопиридо[2,3^]пиримидин
2-ил]амино}этил)бензамид [(I), X=N, К2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CONR7R8, R6b=Cl, R7=-4,4-дифторциклогексил, R8=H, R3=R4=R5=H] соед. 82
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОУ) δ=8,50-8,64 (м, 1H), 8,46 (д, J=7,32 Гц, 1H), 8,14-8,37 (м, 1H), 7,59-7,72 (м, 1H), 7,50 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,22-7,41 (м, 2Н), 6,25 (д, J=9,15 Гц, 1H), 4,97-5,30 (м, 1H), 3,74-4,33 (м,
3Н), 1,78-2,09 (м, 6Н), 1,50-1,62 (м, 2Н), 1,46 (д, J=7,17 Гц, 3Н), 0,72-0,99 (м, 9Н).
ЖХМС: m/z 532 [М+Н]+ в.у. 6,47 мин. МСВР (ИЭР) рассч. доя C27H33ClN5O2 [М+Н]+ 532,2286 Най дено 532,2276;
2-{[(^)-1-{4-[(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)карбонил]фенил}этил]амино}-8-(2,2-диметилпропил)пи ридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, И2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CONR7R8, R6b=H, R7=4,4-дифторпиперидин-1-ил, R8=H, R3=R4=R5=H] соед. 83
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОУ) δ=8,56 (с, 1H), 8,24 (шс, 1H), 7,66 (д, J=9,15 Гц, 1H), 7,43-7,48 (м, 2Н), 7,33-7,41 (м, 2Н), 6,23 (д, J=9,46 Гц, 1H), 5,17 (шс, 1H), 3,90-4,28 (м, 2Н), 3,55 (шс, 4н), 1,88-2,10 (м, 4н), 1,51 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,78 (шс, 9Н). ЖХМС: m/z 484 [М+Н]+ в.у. 6,18 мин. МСВР (ИЭР) рассч. дая C26H32ClF2N5O2 [M+H]+ 484,2519 найдено 484,2524;
№(4,4-Дифторциклогексил)-4-(1-{[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксопиридо[2,3^]пиримидин-2ил]амино}этил)-2-фторбензамид [(I), X=N, R2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CONR7R8, R6b=F, R7=4,4-дифторциклогексил, R8=H, R3=R4=R5=H] соед. 84
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,48-8,64 (м, 1H), 8,44 (д, J=7,32 Гц, 1H), 8,19 (д, J=7,63 Гц, 2Н), 7,69 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,05-7,35 (м, 2Н), 6,25 (д, J=9,30 Гц, 1H), 4,94-5,29 (м, J=7,17, 7,17 Гц, 1H), 3,814,30 (м, 3Н), 1,77-2,08 (м, 6Н), 1,57 (д, J=10,07 Гц, 2Н), 1,46 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,62-0,99 (м, 9Н). ЖХМС: m/z 516 [М+Н]+ в.у. 6,47 мин. МСВР (ИЭР) рассч. дая C27H33F3N5O2 [М+Н]+ 516,2581 найдено 516,2584;
N-(3,3-Дифторциклобутил)-4-[(1 S)-1-{ [8-(2,2-диметилпропил)-7-оксопиридо[2,3^] пиримидин-2ил]амино}этил]бензамид [(I), X=N, R2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CONR7R8, R6b=H, R7=3,3-дифторциклобутил, R8=H, R3=R4=R5=H] соед. 85
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,71 (д, J=6,71 Гц, 1H), 8,47-8,63 (м, 1H), 8,44 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,78 Гц, 2Н), 7,68 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,26-7,57 (м, 2Н), 6,23 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,03-5,31 (м, 1H), 3,88-4,31 (м, 3Н), 2,85-3,02 (м, 3Н), 2,70-2,80 (м, 1H), 1,47 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,54-1,02 (м, 9Н). ЖХМС: m/z 470 [М+Н]+ в.у. 6,05 мин. МСВР (ИЭР) рассч. дая C25H29F2N5O2 [M+H]+ 470,2362 найдено 470,2355;
4-[(^)-1-{[8-(2,2-Диметилпропил)-7-оксопиридо[2,3^]пиримидин-2-ил]амино}этил]бензамид [(I), X=N, И2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CONH2, R6b=H, R3=R4=R5=H] соед. 86
- 78 046117
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ=8,58 (с, 1H), 8,43 (д, J=7,17 Гц, 1H), 7,87 (шс, 1H), 7,81 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 7,68 (д, J=9,15 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,27 (с, 1H), 6,23 (д, J=9,30 Гц, 1H), 4,97-5,38 (м, J=7,09, 7,09 Гц, 1H), 3,81-4,34 (м, 2Н), 1,47 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,49-1,04 (м, 9Н).
ЖХМС: m/z 380 [М+Н]+ в.у. 5,03 мин. МСВР (ИЭР) рассч. дая C21H26N5O2 [M+H]+ 380,2081 найдено 380,2093;
8-(2,2-Диметилпропил)-2-{ [(1S)-1 -{4-[(4-гидроксипиперидин-1 -ил)карбонил]фенил}этил] амино } пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, Ц2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CONR7R8, R6b=H, R7=4-гидроксипиперидин-1-ил, R8=H, R3=R4=R5=H] соед. 87
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,59 (с, 1H), 8,42 (д, J=7,17 Гц, 1H), 7,68 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,31 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 6,23 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,08 (квин, J=6,86 Гц, 1H), 4,78 (д, J=3,81 Гц, 1H), 3,91-4,25 (м, 2Н), 3,71 (дкв, J=3,28, 7,85 Гц, 1H), 3,42-3,49 (м, 2Н), 3,04-3,22 (м, 2Н), 1,61-1,79 (м, 2Н), 1,48 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 1,21-1,39 (м, 2Н), 0,71 (шс, 9Н). ЖХМС: m/z 464 [М+Н]+ в.у. 5,1 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C26H34N5O3 [М+Н]+ 464,2656 Найдено 464,2658;
2-Хлор-Ы-(4,4-дифторциклогексил)-4-[(^)-1-{[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3^]пиримидин-2-ил]амино}этил]бензамид [(I), X=N, Ц2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CONR7R8, R6b=Cl, R7=4,4-дифторциклогексил, R8=H, R3=R4=R5=H] соед. 88
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,59 (с, 1H), 8,46 (д, J=7,63 Гц, 1H), 8,36 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,68 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,27-7,43 (м, 2Н), 6,25 (д, J=9,15 Гц, 1H), 5,09 (квин, J=6,79 Гц, 1H), 3,97-4,29 (м, 2Н), 3,84-3,97 (м, 1H), 1,88-2,11 (м, 4Н), 1,85 (д, J=12,66 Гц, 2Н), 1,50-1,65 (м, 2Н), 1,46 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,84 (шс, 9Н). ЖХМС: m/z 532 [М+Н]+ в.у. 6,58 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C27H33ClF2N5O3 [М+Н]+ 532,2286 Найдено 532,2289;
№(4,4-Дифторциклогексил)-4-[(^)-1-{[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3d]пиримидин-2-ил]амино}этил]-2-фторбензамид [(I), X=N, Ц2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CONR7R8, R6b=F, R7=4,4-дифторциклогексил, R8=H, R3=R4=R5=H] соед. 89
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,48-8,64 (м, 1H), 8,44 (д, J=7,63 Гц, 1H), 8,19 (д, J=7,78 Гц, 1H), 7,69 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,41-7,54 (м, 1H), 7,07-7,34 (м, 2Н), 6,25 (д, J=9,30 Гц, 1H), 4,99-5,30 (м, J=6,48, 6,48 Гц, 1H), 3,84-4,31 (м, 3Н), 1,78-2,07 (м, 6Н), 1,52-1,64 (м, J=10,37 Гц, 2Н), 1,46 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,62-0,98 (м, 9Н). ЖХМС: m/z 516 [М+Н]+ в.у. 6,48 мин. МСВР (ИЭР) рассч. дая C27H33F3N5O3 [M+H]+ 516,2581 найдено 516,2580.
Пример 7.
8-(2,2-Диметилпропил)-2-( {(1S)-1-[3 -фтор-4-(гидроксиметил)фенил]этил } амино)пиридо[2,3 ^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, Ц2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2OR7, R6b=F,
R7=H, R3=R4=R5=H] превращение 1, соед. 90
Метил 4-[(^)-1-{[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3^]пиримидин-2-ил]ами но}этил]-2-фторбензоат (100 мг, 0,24 ммоль) растворяют в 5 мл сухого ТГФ в атмосфере аргона при 0°С, и добавляют LiAlH4 (1,0 мл 1М раствора). Реакцию завершают за 30 мин, несколько капель водного NaHCO3 добавляют для получения коллоидного осадка. Суспензию разбавляют EtOAc и отгоняют для сбора органической фракции. Объединенные органические слои сушат, фильтруют и выпаривают с получением желаемого продукта 8-(2,2-диметилпропил)-2-({(^)-1-[3-фтор-4-(гидроксиметил)фе
- 79 046117 нид]этид}амино)11иридо[2,3-с1]пиримидин-7(811)-она в виде желтого флуоресцентного масла.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,58 (с, 1H), 8,38 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,68 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,327,42 (м, 1H), 7,19 (д, J=7,78 Гц, 1H), 7,13 (д, J=11,29 Гц, 1H), 6,23 (д, J=9,15 Гц, 1H), 5,17 (т, J=5,72 Гц, 1H), 5,07 (квин, J=7,32 Гц, 1H), 4,47 (д, J=5,64 Гц, 2Н), 3,91-4,32 (м, 2Н), 1,45 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,77 (шс, 9Н). ЖХМС: m/z 385 [М+Н]+ в.у. 5,63 мин. МСВР (ИЭр) рассч. для C21N26FN4O2 [M+H]+ 385,2035 найдено 385,2043.
Работая аналогично, но применяя подходящим образом замещенные исходные материалы, получа ют следующие соединения:
2-({(18)-1-[4-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)-8-(2-метилпропил)пиридо[2,3-4]пиримидин7(8Н)-он [(I), X=N, R2=2-метилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2OR7, R6b=H, R7=H, R3=R4=R5=H] соед. 91
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,57 (с, 1H), 8,51 (д, J=7,78 Гц, 1H), 7,68 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 6,21 (д, J=9,15 Гц, 1H), 5,10 (т, J=5,64 Гц, 1H), 4,92-5,05 (м, 1H), 4,43 (д, J=5,80 Гц, 2Н), 3,93-4,00 (м, 1H), 3,84-3,90 (м, 1H), 1,89-1,97 (м, 1H), 1,46 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,78 (д, J=6,71 Гц, 3Н), 0,69 (д, J=6,56 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 353 [М+Н]+ в.у. 5,29 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C20N25N4O2 [М+Н]+ 353,1972 найдено 353,197;
8-(2,6-Дифторбензил)-2-({(^)-1-[4-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3Апиримидин7(8Н)-он [(I), X=N, R2=2,6-дифторбензил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2OR7, R6b=H, R7=H, R3=R4=R5=H] соед. 92
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,58 (с, 1H), 8,34 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,73 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,277,37 (м, 1H), 7,24 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 7,14 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 6,98 (т, J=8,24 Гц, 2Н), 6,24 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,55 (д, J=15,10 Гц, 1H), 5,37 (д, J=14,79 Гц, 1H), 5,08 (т, J=5,64 Гц, 1H), 5,02 (квин, J=7,50 Гц, 1H), 4,39 (д, J=5,64 Гц, 2Н), 1,36 (д, J=7,17 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 423 [М+Н]+ в.у. 5,25 мин. МСВР (иЭР) рассч. для C23N21F2N4O2 [M+H]+ 423,1627 найдено 423,162;
2-({(^)-1-[4-(Гидроксиметил)фенил]этил}амино)-8-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиридо[2,3Апиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=2-гидрокси-2-метилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2OR7, R6b=F, R7=H, R3=R4=R5=H]соед. 93
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,62 (с, 1H), 8,48 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,73 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,34 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 7,24 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 6,27 (д, J=9,3 Гц, 1H), 5,09 (т, J=5,7 Гц, 1H), 5,05 (квин, J=7,2 Гц, 1H), 4,63 (с, 1H), 4,43 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 4,38-4,18 (м, 2Н), 1,45 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 1,09-0,90 (м, 6Н). ЖХМС: m/z 369 [М+Н]+ в.у. 4,47 мин. МСВР (иЭР) рассч. для C20N25N4O3 [M+H]+ 369,1921 найдено 369,1921.
Пример 8.
2-{[(^)-1-{4-[(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)метил]-3-фторфенил}этил]амино}-8-(2,2-диметилпропил)пиридо[2,3Апиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=F, R7-R8=4,4-дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=R5=H] превращение 2, соед. 94
Стадия 1: Получение 4-[(^)-1-{[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксопиридо[2,3Апиримидин-2ил] амино}этил]-2-фторбензальдегид
8-(2,2-диметилпропил)-2-({(^)-1-[3-фтор-4-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3Апиримидин-7(8Н)-он (75 мг, 0,2 ммоль) растворяют в ДХМ (10 мл) в присутствии диоксида марганца (347 мг, 4,0 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор фильтруют через слой целита и промывают ДХМ. Фильтрат концентрируют с получением соответствующего альдегида, применяемого на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 2:
Получение указанного в заголовке соединения 4-[(18)-1-{[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксопиридо[2,3
- 80 046117 с1]11иримидин-2-ил]амино}этил]-2-фтор0ензальдегид (30 мг, 0,08 ммоль) подвергают реакции с гидрохлоридом 4,4-дифторпиперидина (25 мг, 0,16 ммоль) в присутствии триацетоксиборгидрида натрия (102 мг, 0,48 ммоль) в ТГФ в течение 4 ч. После завершения реакции смесь обрабатывают NaHCO3 и AcOEt. Органическую фазу выпаривают в вакууме и неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с (ДХМ/EtOAc/EtOH: 7/2/1) с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,59 (с, 1H), 8,38 (д, J=7,17 Гц, 1H), 7,68 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,287,38 (м, 1H), 7,06-7,24 (м, 2Н), 6,24 (д, J=9,15 Гц, 1H), 4,87-5,40 (м, J=7,02, 7,02 Гц, 1H), 3,76-4,40 (м, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 2,47 (шс, 4Н), 1,80-1,97 (м, 4Н), 1,46 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,50-1,02 (м, 9Н). ЖХМС: m/z 488 [М+Н]+ в.у. 7,15 мин. МСВР (ПЭР) рассч. для C26N33F3N5O [M+H]+ 488,2632 найдено 488,2636.
Согласно тому же способу, но с применением других аминов, получают следующие соединения: 2-{[(^)-1-{4-[(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(2-метилпропил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=2-метилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=4,4-дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 95
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,58 (с, 1H), 8,40 (д, J=7,02 Гц, 1H), 7,69 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,307,34 (м, 2Н), 7,23 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 6,21 (д, J=9,30 Гц, 1H), 4,99-5,03 (м, 1H), 3,81-4,06 (м, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 2,43 (шс, 4Н), 1,84-2,00 (м, 5Н), 1,46 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,72 (д, J=6,56 Гц, 3Н), 0,60 (д, J=6,56 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 456 [М+Н]+ в.у. 6,9 мин. МСВР (ПЭР) рассч. для C25N32F2N5O [M+H]+ 456,257 найдено 456,257;
8-Бензил-2-[(1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил)амино]пиридо[2,3-4]пиримидин7(8Н)-он [(I), X=N, Я2=бензил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=4,4дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 96
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,61 (с, 1H), 8,42 (д, J=8,08 Гц, 1H), 7,74 (д, J=9,30 Гц, 1H), 6,987,38 (м, 9Н), 6,28 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,44 (д, J=14,18 Гц, 1H), 5,20 (д, J=14,18 Гц, 1H), 4,94-5,12 (м, 1H), 3,46 (с, 2Н), 2,39-2,46 (м, 4Н), 1,83-1,98 (м, 4Н), 1,34-1,49 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 490 [М+Н]+ в.у. 7,87 мин. МСВР (ПЭР) рассч. для C28N30F2N5O [М+Н]+ 490,2413 найдено 490,2403;
2-[(1-{4-[(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил)амино]-8-(2-фторбензил)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, К2=2-фторбензил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=4,4-дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 97
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-do) δ=8,58-8,67 (м, 1H), 8,07-8,47 (м, 1H), 7,79 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,19-7,36 (м, 2Н), 7,15 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 7,07 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 6,96 (т, J=7,17 Гц, 1H), 6,54-6,82 (м, 1H), 6,31 (дД=9,46 Гц, 1H), 5,44-5,55 (м, 1H), 5,24-5,36 (м, 1H), 4,73-5,12 (м, 1H), 3,41-3,48 (м, 2Н), 2,42 (шс, 6Н), 1,83-1,99 (м, 4Н), 1,32-1,44 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 508 [М+Н]+ в.у. 8,2 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C28N29F3N5O [М+Н]+ 508,2319 найдено 508,2307;
8-(2,6-Дифторбензил)-2-[(1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил)амино]пиридо[2,3d]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, К2=2,6-дифторбензил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=4,4-дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 98
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,59 (с, 1H), 8,34 (д, J=8,39 Гц, 1H), 7,73 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,287,38 (м, 1H), 7,21-7,28 (м, 2Н), 7,13 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 6,97 (т, J=8,24 Гц, 2Н), 6,24 (д, J=9,46 Гц, 1H), 5,55 (д, J=14,95 Гц, 1H), 5,35 (д, J=14,95 Гц, 1H), 4,99-5,13 (м, 1H), 3,43 (с, 2Н), 2,42 (шс, 4Н), 1,86-1,97 (м, 4Н), 1,31-1,50 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 526 [М+Н]+ в.у. 8,03 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C28N28F4N5O [М+Н]+ 526,2225 найдено 526,2216;
8-(2,6-Дифторбензил)-2-{[(^)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, Я2=2,6-дифторбензил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=4,4-дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 99
- 81 046117
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ=8,59 (с, 1H), 8,34 (д, J=8,39 Гц, 1H), 7,73 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,287,42 (м, 1H), 7,25 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 7,09-7,21 (м, 2Н), 6,91-7,06 (м, 2Н), 6,24 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,55 (д, J=15,10 Гц, 1H), 5,35 (д, J=15,25 Гц, 1H), 4,99-5,28 (м, 1H), 3,43 (с, 1H), 3,34 (шс, 1H), 2,42 (шс, 4Н), 1,861,97 (м, 4Н), 1,34-1,49 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 526 [М+Н]+ в.у. 8,05 мин. МСВР (иЭР) рассч. для C28N28F4N5O [М+Н]+ 526,2225 найдено 526,2215;
2-[(1-{4-[(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил)амино]-8-(2-фторэтил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=2-фторэтил, А=фенил, R1a Н, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7R8=4,4-дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 100
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ=8,53-8,64 (м, 1H), 8,48 (д, J=7,17 Гц, 1H), 7,69-7,73 (м, 1H), 7,33 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 6,15-6,31 (м, 1H), 4,93-5,28 (м, 1H), 4,14-4,52 (м, 4Н), 3,47 (с, 2Н), 2,43 (шс, 4Н), 1,80-1,97 (м, 4Н), 1,46 (д, J=7,17 Гц, Зн). ЖХМС: m/z 446 [М+Н]+ в.у. 5,76 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C28N27N5O [M+H]+ 446,2162 найдено 446,2162.
2-{[(18)-1-{4-[(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-пропилпиридо[2,3-п]пиримидин-7(8Н)-он [(i), X=N, R2=пропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=4,4дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=R5=H]соед. 101
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ=8,53-8,64 (м, 1H), 8,48 (д, J=7,17 Гц, 1H), 7,69-7,73 (м, 1H), 7,33 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 6,15-6,31 (м, 1H), 4,93-5,28 (м, 1H), 3,88-4,10 (м, 2Н), 3,47 (шс, 2Н), 2,43 (шс, 4Н), 1,80-1,97 (м, 4Н), 1,46 (д, J=7,17 Гц, 3Н), 1,31-1,40 (м, 2Н), 0,78 (т, J=7,32 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 442 [М+Н]+ в.у. 6,58 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C24N30F2N5O [М+Н]+ 442,2413 найдено 442,2411;
2-({(18)-1-[4-(Азепан-1-илметил)фенил]этил}амино)-8-пропилпиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=пропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, К7-К8=азепан-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 102
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ=8,57 (с, 1H), 8,41 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,31 (д, J=7,63 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=7,78 Гц, 2Н), 6,20 (д, J=9,15 Гц, 1H), 4,95-5,32 (м, 1H), 3,85-4,21 (м, 2Н), 3,513,58 (м, 2Н), 2,54 (шс, 4Н), 1,53 (шс, 8Н), 1,46 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 1,17-1,42 (м, 2Н), 0,79 (т, J=7,40 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 420 [М+Н]+ в.у. 4,95 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C25N34N5O [М+Н]+ 420,2758 найдено 420,2763;
2-{[(18)-1-{4-[(4-Ацетилпиперазин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-пропилпиридо[2,3-п]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=пропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=4ацетилпиперазин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 103
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ=8,58 (с, 1H), 8,42 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,22 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 6,20 (д, J=9,30 Гц, 1H), 4,97-5,26 (м, 1H), 3,85-4,12 (м, 2Н), 3,433,46 (м, 6Н), 2,17-2,33 (м, 4Н), 1,95 (с, 3Н), 1,46 (д, J=7,17 Гц, 3Н), 1,22-1,40 (м, 2Н), 0,78 (т, J=7,40 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 449 [М+Н]+ в.у. 4,97 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C25N33N6O2 [M+H]+ 449,266 Найдено 449,2663;
2-{[(18)-1-{4-[(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(2-етилпропил)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, К2=2-пропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=4,4-дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 104
- 82 046117
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ=8,51-8,63 (м, 1H), 8,41 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,69 (д, J=9,15 Гц, 1H), 7,32 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 6,14-6,29 (м, 1H), 4,97-5,30 (м, 1H), 3,97 (дд, J=7,40, 12,12 Гц, 1H), 3,83 (дд, J=7,70, 12,28 Гц, 1H), 3,48 (с, 2Н), 2,43 (шс, 4Н), 1,83-1,96 (м, 5Н), 1,46 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,73 (д, J=6,71 Гц, 3Н), 0,60 (д, J=6,56 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 456 [М+Н]+ в.у. 6,89 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C25N32F2N5O [М+Н]+ 456,257 найдено 456,2564;
2-['[(Л)-1-*'4-[(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(2,2-диметилпропил)пиридо[2,3Я]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, К2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=4,4-дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 105
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ=8,57 (с, 1H), 8,36 (д, J=7,17 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,00 Гц, 1H), 7,317,35 (м, 2Н), 7,23 (д, J=8,24 Гц, 2Н), 6,22 (д, J=9,15 Гц, 1H), 5,04-5,11 (м, 1H), 3,96-4,26 (м, 2Н),, 3,48 (с, 2Н), 2,44 (д, J=4,12 Гц, 4Н), 1,84-1,99 (м, 4Н), 1,45 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,68-0,94 (м, 9Н). ЖХМС: m/z 470 [М+Н]+ в.у. 7,23 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C26N34F2N5O [М+Н]+ 470,2726 Найдено 470,2723;
2-{[(^)-1-{4-[(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(2,2,2-трифторэтил)пиридо[2,3Я]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, К2=2,2,2-трифторэтил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=4,4-дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 106
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ=8,61-8,68 (м, 1H), 8,29-8,60 (м, 1H), 7,63-7,84 (м, 1H), 7,33 (д, J=7,78 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=8,24 Гц, 2Н), 6,28 (д, J=9,30 Гц, 1H), 4,98-5,11 (м, 2Н), 4,64-4,88 (м, 1H), 3,48 (с, 2Н), 2,43 (шс, 4Н), 1,79-1,97 (м, 4Н), 1,46 (д, J=7,02 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 482 [М+Н]+ в.у. 6,64 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C23H25F5N5O [M+H]+ 482,1974 найдено 482,1974;
8-[2,3-дифтор-2-(фторметил)пропил]-2-{[(^)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}пиридо[2,3Д]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, К2=2,3-дифтор-2-(фторметил)пропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=4,4-дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 107
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 8,55-8,66 (м, 1H), 8,49 (д, J=8,08 Гц, 1H), 7,74 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,37 (д, J=7,78 Гц, 2Н), 7,24 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 6,16-6,34 (м, 1H), 5,18-5,21 (м, 1H), 4,35-4,66 (м, 6Н), 3,47 (с, 2Н), 2,44 (шс, 4Н), 1,84-1,99 (м, 4Н), 1,42-1,53 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 510 [М+Н]+ в.у. 6,42 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C25H29F5N5O [M+H]+ 510,2287 найдено 510,228;
2-{[(^)-1-{4-[(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-[3,3,3-трифтор-2-(трифторметил)пропил]пиридо[2,3Я]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, К2=3,3,3-трифтор-2-(трифторметил)пропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=4,4-дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 108
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ=8,65 (с, 1H), 8,55 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,76 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,26
7,31 (м, 2Н), 7,20-7,26 (м, 2Н), 6,27 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,04-5,15 (м, 1H), 4,66-4,80 (м, 1H), 4,52 (дд, J=6,41, 13,88 Гц, 1H), 4,09-4,29 (м, J=8,08 Гц, 1H), 3,47 (с, 2Н), 2,43 (шс, 4Н), 1,85-1,98 (м, 4Н), 1,44-1,53 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 564 [М+Н]+ в.у. 7,23 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C25H26F8N5O [M+H]+ 564,2004 найдено
564,1195;
8-(Циклобутилметил)-2-{[(^)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}пиридо|2,3-с1|пиримидин-7(811)-он [(I), X=N, К2=циклобутилметил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=4,4-дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 109
- 83 046117
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ=8,57 (с, 1H), 8,42 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,66 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,33 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 7,25 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 6,20 (д, J=9,30 Гц, 1H), 4,99-5,32 (м, 1H), 4,17 (дд, J=7,24, 12,43 Гц, 1H), 4,06 (дд, J=7,70, 12,43 Гц, 1H), 3,48 (с, 2Н), 2,43 (шс, 4Н), 2,10-2,22 (м, 2Н), 2,01-2,09 (м, 1H), 1,91 (т, J=13,96 Гц, 4Н), 1,66-1,76 (м, 4Н), 1,47 (д, J=7,02 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 468 [М+Н]+ в.у. 6,96 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C26H32F2N5O [М+Н]+ 468,257 найдено 468,2566;
8-(2,2-Диметилпропил)-2-({(^)-1-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, И2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=морфолин-4-ил, R3=R4=R5=H] соед. 110
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ=8,57 (с, 1H), 8,36 (д, J=7,47 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,15 Гц, 1H), 7,32 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 7,22 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 6,22 (д, J=9,30 Гц, 1H), 4,91-5,31 (м, J=6,90 Гц, 1H), 3,89-4,30 (м, 2Н), 3,53 (т, J=4,42 Гц, 4Н), 3,39 (с, 2Н), 2,30 (шс, 4Н), 1,45 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,47-0,99 (м, 9Н). ЖХМС: m/z 436 [М+Н]+ в.у. 5,8 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C25H34N5O2 [М+Н]+ 436,2707 найдено 436,2716;
8-(2,2-Диметилпропил)-2-( {(1S)-1 -[4-(пирролидин-1 -илметил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, И2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=-пирролидин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 111
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ=8,47-8,66 (м, 1H), 7,99-8,44 (м, 1H), 7,67 (д, J=9,15 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,22 (д, J=7,63 Гц, 2Н), 6,22 (д, J=9,15 Гц, 1H), 4,95-5,35 (м, J=7,17, 7,17 Гц, 1H), 3,83-4,30 (м, 2Н), 3,51 (шс, 2Н), 2,32-2,43 (м, 4Н), 1,66 (шс, 4Н), 1,45 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,56-1,00 (м, 9Н). ЖХМС: m/z 420 [М+Н]+ в.у. 5,29 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C25H34N5O [М+Н]+ 420,2758 найдено 420,2761.
2-{[(1 S)-1 -{4-[(4,4-Дифторпиперидин-1 -ил)метил]фенил}этил] амино }-8-(2-метилбензил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, И2=2-метилбензил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=4,4-дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 112
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ=8,63 (с, 1H), 8,35 (д, J=8,08 Гц, 1H), 7,80 (д, J=9,30 Гц, 1H) 8,47-7,23 (дд, J=7,78, 7,23, Гц, 1H), 7,11 (дд, J=7,17 Гц, 1H), 7,0,3 (д, J=8,24 Гц, 2Н), 7,0 (д, J=8,24 Гц, 2Н), 6,92 (дд, J=7,47 Гц, 1H), 6,37 (д, J=7,78 Гц, 1H), 6,32 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,40 (д, J=15,25 Гц, 1H), 5,19 (д, J=15,25 Гц, 1H), 4,82 (м, J=7,32 Гц, 1H), 3,46 (шс, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,38-2,42 (м, 4Н), 1,87-1,96 (м, 4Н), 1,33 (д, J=6,86 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 504 [М+Н]+ в.у. 6,97 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C29H32F2N5O [M+H]+ 504,257 найдено 504,2578;
8-(циклогексилметил)-2-{[(^)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=циклогексилметил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CH2NR7R8, R6b=H, К7-Я8=4,4-дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 113
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ=8,58 (с, 1H), 8,41 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,68 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,24 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 6,20 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,08 (квин, J=7,17 Гц, 1H), 4,02 (дд, J=7,40, 12,28 Гц, 1H), 3,87 (дд, J=7,63, 12,35 Гц, 1H), 33,47 (с, 2Н), 2,41-2,47 (м, 4Н), 1,84-1,96 (м, 4Н), 1,58-1,70 (м, 3Н),1,48-1,55 (м, 2Н), 1,46 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,89-1,43 m 6H). ЖХМС: m/z 496 [М+Н]+ в.у. 7,52 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C28H36F2N5O [М+Н]+ 496,2883 найдено 496,2885;
2-{[(1 S)-1 -{4-[(4,4-Дифторпиперидин-1 -ил)метил]фенил}этил] амино }-8-(2-метоксиэтил)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=2-метоксиэтил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=4,4-дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 114
- 84 046117
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,51-8,61 (м, 1H), 8,18-8,48 (м, 1H), 7,68 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,34 (д, J=7,63 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 6,21 (д, J=9,30 Гц, 1H), 4,93-5,30 (м, 1H), 4,28 (т, J=6,25 Гц, 2Н), 3,45-3,51 (м, 2Н), 3,25-3,30 (м, 2Н), 3,15 (с, 3Н), 2,43 (шс, 4Н), 1,81-1,96 (м, 4Н), 1,46 (д, J=7,02 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 458 [М+Н]+в.у. 5,79 мин. МСВР (ИЭР) рассч. дая C24H30F2N5O2 [M+H]+ 458,2362 найдено 458,2368;
2-{[(^)-1-{4-[(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-[4-фтор-2-(трифторметил)бензил]пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, Р2=4-фтор-2-(трифторметил)бензил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=4,4-дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 115
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ=8,66 (с, 1H), 8,44 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,85 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=2,44, 9,00 Гц, 1H), 7,17-7,25 (м, 1H), 6,93 (с, 4Н), 6,55 (дд, J=4,96, 8,31 Гц, 1H), 6,33 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,57 (д, J=16,17 Гц, 1H), 5,45 (д, J=16,17 Гц, 1H), 4,79 (квин, J=7,44 Гц, 1H), 3,38 (м, 2Н), 2,29-2,45 (м, 4Н), 1,82-1,97 (м, 4Н), 1,26-1,44 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 576 [М+Н]+ в.у. 7,37 мин. МСВР (ИЭР) рассч. дая C29H28F6N5O [M+H]+ 576,2193 найдено 576,21938;
2-{[(^)-1-{4-[(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, Р2=3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=4,4-дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 116
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,55-8,64 (м, 1H), 8,48 (д, J=7,78 Гц, 1H), 7,73 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,31 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 6,26 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,02-5,29 (м, 1H), 4,31-4,55 (м, 2Н), 3,48 (с, 2Н), 2,43 (шс, 4Н), 1,85-1,97 (м, 4Н), 1,46 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,79-1,17 (м, 6Н). ЖХМС: m/z 524 [М+Н]+ в.у. 7,34 мин. МСВР (ИЭР) рассч. дая C26H31F5N5O [М+Н]+ 524,2444 найдено 524,2455;
2-{[(^)-1-{4-[(3,3-Дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(2,2-диметилпропил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, Р2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=3,3-дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 117
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,58 (с, 1H), 8,36 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,22 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 6,22 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,06 (квин, J=7,13 Гц, 1H), 3,93-4,23 (м, 2Н), 3,46-3,55 (м, 2Н), 2,56 (д, J=11,74 Гц, 1H), 2,52 (м, 1H), 2,36 (шс, 2Н), 1,84 (спт, J=6,80 Гц, 2Н), 1,61 (квин, J=5,83 Гц, 2Н), 1,46 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,71 (шс, 9Н). ЖХМС: m/z 470 [М+Н]+ в.у. 7,31 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C26H34F2N5O [М+Н]+ 470,2726 Найдено 470,272;
2-{[(^)-1-{4-[(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-4-метил-8-(2-этилпропил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=2-метилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=4,4-дифторпиперидин-1-ил, R3=Me, R4=R5=H] соед. 118
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,33 (д, J=7,47 Гц, 1H), 7,86 (д, J=9,61 Гц, 1H), 7,31 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 7,22 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 6,18 (д, J=9,46 Гц, 1H), 4,69-5,40 (м, 1H), 3,94-4,01 (м, 1H), 3,79-3,88 (м, 1H), 3,47 (с, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 2,43 (шс, 4Н), 1,83-1,97 (м, J=13,88, 13,88 Гц, 1H), 1,44 (д, J=7,17 Гц, 3Н), 0,72 (д, J=6,71 Гц, 3Н), 0,60 (д, J=6,56 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 576 [М+Н]+ в.у. 7,01 мин. МСВР (ИЭР) рассч. дая C26H34F2N5O [M+H]+ 470,2726 Найдено 470,2723;
2-{^)-1-[4-(4,4-Дифторпиперидин-1-илметил)фенил]этиламино}-8-(2-гидрокси-2-метилпропил)8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-он [(I), X=N, Р2=2-гидрокси-2-метилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me,
- 85 046117
R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=4,4-дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 119
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ=8,63 (с, 1H), 8,49 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,74 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 6,28 (д, J=9,3 Гц, 1H), 5,04 (квин, J=7,0 Гц, 1H), 4,63-3,73 (м, 3Н), 3,48 (с, 2Н), 2,44 (д, J=5,3 Гц, 4Н), 1,98-1,79 (м, 4Н), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3Н), 1,26-0,80 (м, 6Н). ЖХМС: m/z 472 [М+Н]+ в.у. 6,86 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C25H32F2N5O2 [М+Н]+ 472,2519 найдено 472,2520;
2-{[(^)-1-{4-[(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-[2-(гидроксиметил)-2метилпентил]пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=2-гидрокси-2-метилпентил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=4,4-дифторпиперидин-1-ил, R3=R4=R5=H] соед. 120
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,61 (д, J=3,97 Гц, 1H), 8,43 (д, J=7,17 Гц, 1H), 7,73 (д, J=9,15 Гц, 1H), 7,35 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 7,11-7,28 (м, 2Н), 6,26 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,05-5,38 (м, 1H), 4,15-4,48 (м, 3Н), 3,48 (с, 2Н), 2,86-3,22 (м, 2Н), 2,44 (шс, 4Н), 1,92 (т, J=13,80 Гц, 4Н), 1,47 (дд, J=2,82, 6,94 Гц, 3Н), 1,121,46 (м, 4Н), 0,82-0,89 (м, 3Н), 0,65-0,74 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 514 [М+Н]+ в.у. 6,99 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C28H38F2N5O2 [М+Н]+ 514,2988 найдено 514,2994.
Пример 9.
2,2-Диметил-3-[2-{[(^)-1-(нафталин-2-ил)этил]амино}-7-оксопиридо[2,3^]пиримидин-8(7Н)ил]пропановая кислота [(I), X=N, R2=2,2-диметил-3-пропановая кислота, А=нафталин-2-ил, R1a=H, R1b=Me, R6a=R6b=H, R3=R4=R5=H] превращение 8, соед. 121
Гидроксид лития (0,022 г, 0,52 ммоль) добавляют к раствору метил 2,2-диметил-3-|2-{|(Ч)-1(нафталин-2-ил)этил]амино}-7-оксопиридо[2,3^]пиримидин-8(7Н)-ил]пропаноата (0,030 г, 0,07 ммоль) в ТГФ:воде (1:1, 2 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель (ТГФ) удаляют при пониженном давлении, и водный остаток разбавляют водой. Водную фазу подкисляют хлористоводородной кислотой (1М) до выпадения осадка, твердое вещество фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,029 г, >99%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=12,08 (шс, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,50 (д, J=7,47 Гц, 1H), 7,81-7,94 (м, 4Н), 7,66 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=1,22, 8,54 Гц, 1H), 7,37-7,51 (м, 2Н), 6,17 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,195,35 (м, J=7,02 Гц, 1H), 4,38 (д, J=12,96 Гц, 1H), 4,27 (д, J=12,81 Гц, 1H), 1,55 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 1,02 (с, 3Н), 0,91 (с, 3Н). ЖХМС: m/z 417 [М+Н]+ в.у. 4,74 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C24H25N4O3 [М+Н]+ 417,1921 найдено 417,1924.
Пример 10.
2,2-Диметил-3-[2-{[(^)-1-(нафталин-2-ил)этил]амино}-7-оксопиридо[2,3^]пиримидин-8(7Н)ил]пропанамид [(I), X=N, R2=2,2-диметил-3-пропанамид, А=нафталин-2-ил, R1a=H, R1b=Me, R6a=R6b=H, R8 11, R3=R4=R5=H] превращение 9, соед. 122
К раствору ТБТУ (32 мг, 0,1 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляют 2,2-диметил-3-[2-{[(^)-1-(нафталин2-ил)этил]амино}-7-оксопиридо[2,3^]пиримидин-8(7Н)-ил]пропановую кислоту (20 мг, 0,05 ммоль), ДИПЭА (10 мкл, 0,06 ммоль) и гидрат аммония 30% (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, растворители удаляют в вакууме, остаток разделяют между ДХМ и водой и органический слой сушат. Неочищенный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ДХМ/EtOAc/EtOH: 60/30/10) с получением указанного в заголовке соединения (18 г, 90% выход).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,56 (с, 1H), 8,49 (д, J=7,78 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,79-7,90 (м, 3Н), 7,55-7,69 (м, 2Н), 7,40-7,51 (м, 2Н), 7,13 (шс, 1H), 6,91 (шс, 1H), 6,19 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,33 (т,>7,24 Гц,
- 86 046117
1H), 4,44 (д, J=13,12 Гц, 1H), 4,28 (д, J=12,81 Гц, 1H), 1,55 (д, J=6,86 Гц, 3Н), 1,00 (с, 3Н), 0,97 (с, 3Н). ЖХМС: m/z 416 [М+Н]+ в.у. 5,42 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C24H26N5O2 [M+H]+ 416,2081 найдено 416,2088.
Согласно той же методике, но применяя подходящим образом замещенные производные, получают следующие соединения:
^2,2-триметил-3-[7-оксо-2-{[(^)-1-фенилэтил]амино}пиридо[2,3Д]пиримидин-8(7Н)-ил]пропанамид [(I), X=N, R2=N, 2,2-триметил-3-пропанамид, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=R6b=H, R8=H, R3=R4=R5=H] соед. 123
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ=8,49-8,61 (м, 1H), 8,34 (д, J=8,08 Гц, 1H), 7,68-7,98 (м, 1H), 7,66 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,23-7,47 (м, 4Н), 7,12-7,22 (м, 1H), 6,20 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,22 (квин, J=6,98 Гц, 1H), 4,17-4,37 (м, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 1,44 (д, J=6,86 Гц, 3Н), 0,88-1,11 (м, 6Н). ЖХМС: m/z 380 [М+Н]+ в.у. 5,03 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C21H26N5O2 [M+H]+ 380,2081 найдено 380,2086;
НН2,2-Тетраметил-3-[7-оксо-2-{[(^)-1-фенилэтил]амино}пиридо[2,3Д]пиримидин-8(7Н)-ил]пропанамид [(I), X=N, R2=N, ^2,2-тетраметил-3-пропанамид, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=R6b=H, R8=H, R3=R4=R5=H] соед. 124
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ=8,52-8,63 (м, 1H), 8,42 (д, J=7,78 Гц, 1H), 7,69 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,38 (д, J=7,63 Гц, 2Н), 7,25-7,32 (м, 2Н), 7,12-7,22 (м, 1H), 6,21 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,07 (с, 1H), 4,42 (д, J=5,49 Гц, 2Н), 2,79-3,12 (м, 6Н), 1,46 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,90-1,17 (м, 6Н).
ЖХМС: m/z 394 [М+Н]+ в.у. 5,49 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C22H28N5O2 [M+H]+ 394,2238 найдено 394,2246;
2,2-Диметил<№-(3-метилфенил)-3-[7-оксо-2-{[(^)-1-фенилэтил]амино}пиридо[2,3Д]пиримидин8(7Н)-ил]пропанамид [(I), X=N, R2=2,2-диметил-N-(3-метилфенил)пропанамид, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=R6b=H, R8=H, R3=R4=R5=H] соед. 125
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ=9,04 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,28 (д, J=7,78 Гц, 1H), 7,68 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,28-7,42 (м, 4Н), 7,23 (т, J=7,55 Гц, 2Н), 7,07-7,19 (м, 2Н), 6,84 (д, J=7,47 Гц, 1H), 6,22 (д, J=9,30 Гц, 1H), 4,97-5,19 (м, J=7,24, 7,24 Гц, 1H), 4,13-4,50 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 1,24 (д, J=4,27 Гц, 3Н), 1,02-1,19 (м, 6Н). ЖХМС: m/z 456 [М+Н]+ в.у. 6,61 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C27H30N5O2 [М+Н]+ 456,2394 найдено 456,2396;
№(2-Гидроксиэтил)-2,2-диметил-3-[7-оксо-2-{[(^)-1-фенилэтил]амино}пиридо[2,3Д]пиримидин8(7Н)-ил]пропанамид [(I), X=N, R2=N-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметил-3-пропанамид, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=R6b=H, R8=H, R3=R4=R5=H] соед. 126
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ=8,55 (с, 1H), 8,37 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,66 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,43 (д, J=7,47 Гц, 1H), 7,35-7,42 (м, 1H), 7,25-7,34 (м, 3Н), 7,10-7,22 (м, 1H), 6,20 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,13-5,29 (м, 1H), 4,57 (т, J=5,57 Гц, 1H), 4,22-4,38 (м, 2Н), 2,97-3,18 (м, 4Н), 1,41-1,52 (м, 3Н), 1,01-1,06 (м, 3Н), 0,930,98 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 410 [М+Н]+ в.у. 4,78 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C22H28N5O3 [M+H]+ 410,2187 найдено 410,2186;
Х-(3-Гидроксипропил)-2,2-диметил-3-[7-оксо-2-['[('^)-'1-фенилэтил]амино}пиридо[2,3^]пиримидин-8(7Н)-ил]пропанамид [(I), X=N, R2 \-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметил-3-пропанамид, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=R6b=H, R8=H, R3=R4=R5=H] соед. 127
- 87 046117
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,54 (с, 1H), 8,36 (д, J=7,78 Гц, 1H), 7,66 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,44 (д, J=7,63 Гц, 2Н), 7,39 (т, J=5,49 Гц, 1H), 7,28 (т, J=7,63 Гц, 2Н), 7,18 (кв, J=6,96 Гц, 1H), 6,20 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,14-5,36 (м, J=4,42, 7,17, 7,17 Гц, 1H), 4,19-4,50 (м, 3Н), 3,36 (м, 2Н), 2,97-3,16 (м, 2Н), 1,38-1,60 (м, 5н), 0,94-1,10 (м, 6Н). ЖХМС: m/z 424 [М+Н]+ в.у. 4,85 мин. МСВР (ИЭР) рассч. дая C23H30N5O3 [М+Н]+ 424,2343 найдено 424,2349;
Ν-[3-(1-Γ идроксиэтил)фенил] -2,2-диметил-3-[7-оксо-2-{ [(1S)-1 -фенилэтил]амино } пиридо[2,3^] пиримидин-8(7Н)ил]пропанамид [(I), X=N, R2=N-[3-(1-гидроксиэтил)фенил]-2,2-диметил-3-пропанамид, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=R6b=H, R8=H, R3=R4=R5=H] соед. 128
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=9,07-9,26 (м, 1H), 8,47-8,59 (м, 1H), 8,29 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,69 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,42-7,62 (м, 2Н), 7,37 (д, J=7,63 Гц, 2Н), 7,06-7,33 (м, 5Н), 7,00 (д, J=7,63 Гц, 1H), 6,136,26 (м, 1H), 4,93-5,27 (м, 1H), 4,54-4,74 (м, 1H), 4,34-4,49 (м, 2Н), 1,26-1,33 (м, 6Н), 1,16 (шс, 3Н), 1,07 (шс, 3Н). ЖХМС: m/z 486 [М+Н]+ в.у. 5,71 мин. МСВР (ИЭР) рассч. дая C28H32N5O3 [М+Н]+ 486,25 найдено 486,2493.
Пример 11.
2,2-Диметил-3-[2-{[(^)-1-(нафтдаин-2-ил)этил]амино}-7-оксопиридо[2,3^]пиримидин-8(7Н)ил]пропаннитрил [(I), X=N, И2=2,2-диметил-3-пропаннитрил, А=фенил, R1a=Н, R1b=Me, R6a=R6b=H, R8=H, R3=R4=R5=H] превращение 10, соед. 129
Раствор 2,2-диметил-3 -[2-{[(1 S)-1 -(нафталин-2-ил)этил]амино } -7-оксопиридо[2,3 ^]пиримидин8(7Н)-ил]пропанамида (10 мг, 0,02 ммоль) в 1 мл трифторуксусного ангидрида нагревают при 100°С в течение 1 ч. Реакция подходит к завершению, растворитель удаляют в вакууме и неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ДХМ/EtOAc/EtOH: 60/35/5) с получением указанного в заголовке соединения (7,5 г, 90% выход).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,23-8,70 (м, 2Н), 7,81-7,94 (м, 4Н), 7,73 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,39 Гц, 1H), 7,34-7,53 (м, 2Н), 6,25 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,18-5,51 (м, J=7,05, Гц, 1H), 4,20-4,57 (м, 2Н), 1,56 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 1,04-1,49 (м, 6Н). ЖХМС: m/z 398 [М+Н]+ в.у. 6,37 мин. МСВР (ИЭР) рассч. дая C24H24N5O [M+H]+ 398,1976 Найдено 398,1985.
Пример 12.
8-(2,2-Диметилпропил)-2-({(^)-1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=1-метил-1Нпиразол-4-ил, R6b=H, R8=H, R3=R4=R5=H] превращение 5, соед. 130
В 5 мл микроволновой пробирке раствор 2-{[(^)-1-(4-бромфенил)этил]амино}-8-(2,2-диметилпропил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (30 мг, 0,07 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (29 мг, 0,24 ммоль), Cs2CO3 (46 мг, 0,14 ммоль) в диоксане (2 мл) барботируют N2 в течение 3 мин, затем добавляют Cl2Pd(dppf)CH2Cl2 (5 мг, 0,007 ммоль). Закрытую крышкой пробирку нагревают до 100°С в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют EtOAc (10 мл) и промывают водой (10 мл). После разделения, водную фазу экстрагируют EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (ДХМ/EtOAc 8/2) с получением беловатого твердого вещества (14,5 мг, 50% выход).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,57 (с, 1H), 8,07-8,42 (м, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,79 (д, J=0,46 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,44-7,52 (м, 2Н), 7,35 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 6,22 (д, J=9,15 Гц, 1H), 4,95-5,34 (м, J=6,98, Гц, 1H), 3,99-4,29 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 1,47 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,65-0,98 (м, 9Н).
ЖХМС: m/z 417 [М+Н]+ в.у. 6,05 мин. МСВР (ИЭР) рассч. дая C24H29N6O [М+Н]+ 417,2398 найдено
- 88 046117
417,24.
Согласно той же методике, получают следующие соединения:
8-(2,2-Диметилпропил)-2-({(^)-1-[4-(пиридин-4-ил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3^]пиримидин7(8Н)-он [(I), X=N, R2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, Rga=пиридин-4-ил, R6b=H, R8=H, R3=R4=R5=H] соед. 131
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,51-8,65 (м, 3Н), 8,46 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,60-7,70 (м, 3Н), 7,53 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 6,23 (д, J=9,30 Гц, 1H), 4,97-5,42 (м, 1H), 3,88-4,38 (м, 2Н), 1,451,55 (м, 3Н), 0,52-1,04 (м, 9н). ЖХМС: m/z 414 [М+Н]+ в.у. 6,05 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C25H28N5O [M+H]+ 414,2289 найдено 414,2293;
8-(2,2-Диметилпропил)-2-({(^)-1-[4-(2-фторпиридин-4-ил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, Р2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=2-фторпиридин-4-ил, R6b=H, R8=H, R3=R4=R5=H] соед. 132
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ=8,50-8,63 (м, 1H), 8,47 (д, J=7,47 Гц, 1H), 8,27 (д, J=5,34 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,60-7,71 (м, 2Н), 7,54 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,49 (с, 1H), 6,23 (д, J=9,46 Гц, 1H), 5,035,40 (м, 1H), 3,88-4,32 (м, 2Н), 1,50 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,55-1,01 (м, 9Н).
ЖХМС: m/z 432 [М+Н]+ в.у. 6,72 мин. МСВР (иЭР) рассч. для C25H27FN5O [M+H]+ 432,2194 найдено 432,2197;
8-(2,2-Диметилпропил)-2-({(^)-1-[4-(тиофен-3-ил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3^]пиримидин7(8Н)-он [(I), X=N, R2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, Rga=тиофен-3-ил, R6b=H, R8=H, R3=R4=R5=H] соед. 133
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,47-8,66 (м, 1H), 8,41 (д, J=7,17 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=1,37, 2,90 Гц, 1H), 7,62-7,72 (м, 2Н), 7,61 (дд, J=3,05, 5,03 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=1,22, 5,03 Гц, 1H), 7,36-7,45 (м, 2Н), 7,34 (д, J=8,39 Гц, 1H), 6,23 (дд, J=6,25, 9,15 Гц, 1H), 4,85-5,38 (м, 1H), 3,84-4,33 (м, 2Н), 1,49 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,60-0,99 (м, 9Н). ЖХМС: m/z 419 [М+Н]+ в.у. 7,39 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C24H27N4OS [M+H]+ 419,19 найдено 419,1909.
4'-[(^)-1-{[8-(2,2-Диметилпропил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3^]пиримидин-2-ил]амино}этил]бифенил-2-карбонитрил [(I), X=N, R2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=фенил-2-карбонитрил, R6b=H, R8=H, R3=R4=R5=H] соед. 134
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ=8,60 (с, 1H), 8,47 (д, J=7,47 Гц, 1H), 7,93 (дд, J=0,76, 7,78 Гц, 1H), 7,77 (дт, J=1,30, 7,74 Гц, 1H), 7,68 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,56-7,60 (м, 2Н), 7,54 (шс, 4Н), 6,23 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,17 (квин, J=6,75 Гц, 1H), 3,93-4,33 (м, 2Н), 1,53 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,44-1,12 (м, 9Н). ЖХМС: m/z 438 [М+Н]+ в.у. 7,1 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C27H28N5O [M+H]+ 438,2289 найдено 438,229;
8-(3-Гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-(['('^)-'1-[4-('1-метил-'1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, Р2=3-гидрокси-2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, Rga=1-метил-1Н-пиразол-4-ил, R6b=H, R8=H, R3=R4=R5=H] соед. 135
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ=8,51-8,65 (м, 1H), 8,17-8,46 (м, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,72 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,43-7,52 (м, 2Н), 7,38 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 6,25 (д, J=9,30 Гц, 1H), 4,89-5,37 (м, J=7,24, 7,24 Гц, 1H), 4,60 (шс, 1H), 4,13 (шс, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,07 (д, J=5,49 Гц, 2Н), 1,47 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,45-0,94 (м, 6Н). ЖХМС: m/z 433 [М+Н]+ в.у. 5,24 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C24H29N6O2 [M+H]+ 433,2347 най
- 89 046117 дено 433,235;
8-(3-Гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-({('^)-'1-[4-(тиофен-3-ил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3^]пиримидин-7 (8Н)-он [(I), X=N, К2=3-гидрокси-2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=тиофен-3-ил, R6b=H, R8=H, R3=R4=R5=H] соед. 136
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ=8,53-8,69 (м, 1H), 8,14-8,51 (м, 1H), 7,80 (дд, J=1,14, 2,82 Гц, 1H), 7,72 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,57-7,62 (м, 1H), 7,49-7,53 (м, 1H), 7,25-7,48 (м, 2Н), 6,206,32 (м, 1H), 5,15 (т, J=6,86 Гц, 1H), 4,51-4,71 (м, 1H), 4,05-4,33 (м, 2Н), 3,08 (д, J=5,34 Гц, 2Н), 1,41-1,53 (м, 3Н), 0,47-0,96 (м, 6Н). ЖХМС: m/z 435 [М+Н]+ в.у. 6,52 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C24H27N6O2 [M+H]+ 435,1849 найдено 435,1852;
4'-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-Метилбутан-2-ил]-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил}ами но)этил]бифенил-2-карбонитрил [(I), X=N, К2=^)-3-метилбутан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=фенил-2-карбонитрил, R6b=H, R8=H, R3=R4=R5=H] соед. 165
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ=8,60 (с, 1H), 8,47 (д, J=7,47 Гц, 1H), 7,93 (дд, J=0,76, 7,78 Гц, 1H), 7,77 (дт, J=1,30, 7,74 Гц, 1H), 7,68 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,56-7,60 (м, 2Н), 7,54 (шс, 4Н), 6,23 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,17 (квин, J=6,75 Гц, 1H), 3,93-4,33 (м, 2Н), 1,53 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,44-1,12 (м, 9Н). ЖХМС: m/z 438 [М+Н]+ в.у. 6,96 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C27H28N5O [M+H]+ 438,2289 найдено 438,2296.
2-({(1S)-1-[4-(2-Фторпиридин-4-ил)фенил]этил}амино)-8-[(2S)-3-метилбутан-2-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, К2=^)-3-метилбутан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=2фторпиридин-4-ил, R6b=H, R8=H, R3=R4=R5=H] соед. 166
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,55-8,61 (м, 1H), 8,40 (д, J=7,47 Гц, 1H), 8,27 (д, J=5,30 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,62-7,68 (м, 2Н), 7,54 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,42-7,52 (м, 2Н), 6,22 (д, J=9,30 Гц, 1H), 4,99- 5,07 (м, 1H), 4,87-4,96 (м, 1H), 4,73-4,80 (м, 1H), 2,57-2,60 (м, 1H), 1,55 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 1,0-1,08 (м, 3Н), 0,59-0,72 (м, 3Н), 0,01 (д, J=6,41 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 432 [М+Н]+ в.у. 6,68 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C25H27FN5O [M+H]+ 432,2194 найдено 432,2197.
трет-Бутил 4-{4-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-метилбутан-2-ил]-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2ил}амино) этил] фенил}-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат [(I), X=N, R2=(2S)-3-метилбутан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=трет-бутил 3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат, R6b=H, R8=H, R3=R4=R5=Н]соед. 167
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,55-8,61 (м, 1H), 8,40 (д, J=7,47 Гц, 1H), 8,27 (д, J=5,30 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,62-7,68 (м, 2Н), 7,54 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,42-7,52 (м, 2Н), 6,22 (д, J=9,30 Гц, 1H), 4,99- 5,07 (м, 1H), 4,87-4,96 (м, 1H), 4,73-4,80 (м, 1H), 2,57-2,60 (м, 1H), 1,55 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 1,0-1,08 (м, 3Н), 0,59-0,72 (м, 3Н), 0,01 (д, J=6,41 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 518 [М+Н]+ в.у. 7,75 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для СзоНЛОз [М+Н]+ 518,3126 Найдено 518,3115.
трет-Бутил 6-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-метилбутан-2-ил]-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2ил}амино)этил]-3',6'-дигидро-3,4'-бипиридин-1'(2'Н)-карбоксилат [(I), X=N, К2=^)-3-метилбутан-2-ил, А=пиридин-2-ил, R1a=H, R1b=Me, R6a=трет-бутил 3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат, R6b=H, R8=H, R3=R4=R5=H] соед. 193
- 90 046117
ЖХМС: m/z 519 [М+Н]+ в.у. 6,82 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для С29Н39М6О3 [M+H]+ 519,3078 найдено 519,3085.
8-[(2S)-3-Метилбутан-2-ил]-2-({(1S)-1-[2'-(трифторметил)-3,4'-бипиридин-6-ил]этил}амино)пиридо[2,3Упиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=(2S)-3-метилбутан-2-ил, А=пиридин-2-ил, R1a=H, R1b=Me, R6a=2-трифторметилпиридин-4-ил, R6b=H, R8=H, R3=R4=R5=H] соед. 196
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ=9,10 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,43 (д, J=6,56 Гц, 1H), 8,29 (д, J=8,39 Гц, 1H), 8,09 (м, 1H), 7,96 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,85 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,39 Гц, 1H), 6,23 (д, J=9,30 Гц, 1H), 4,70-5,07 (м, 2Н), 1,40-1,59 (м, 4Н), 0,93-1,02 (м, 3Н), 0,59 (д, J=6,25 Гц, 3Н), -0,01 (д, J=6,25 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 483 [М+Н]+ в.у. 6,29 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C25H26F3N6O [M+H]+ 483,2115 найдено 483,213.
2-{[(1S)-1-(2'-Фтор-3,4'-бипиридин-6-ил)этил]амино}-8-[(2S)-3-метилбутан-2-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=(2S)-3-метилбутан-2-ил, А=пиридин-2-ил, R1a=H, R1b=Me, R6a=2фторпиридин-4-ил, R6b=H, R8=H, R3=R4=R5=H] соед. 197
ЖХМС: m/z 433 [М+Н]+ в.у. 5,77 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C24H26FN6O [M+H]+ 433,2147 найдено 433,215.
Пример 13.
8-(2,2-Диметилпропил)-2-( {(1S)- 1-[4-(метилсульфонил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3У пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=2,2-димeтилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=метилсульфонил, R6b=H, R8=H, R3=R4=R5=H] превращение 11, соед. 137
В 5 мл микроволновой пробирке к раствору 2-{[(^)-1-(4-бромфенил)этил]амино}8-(2,2-диметилпропил)пиридо[2,3Упиримидин-7(8Н)-она (30 мг, 0,07 ммоль) добавляют метансульфинат натрия (22 мг, 0,21 ммоль), CuI (41 мг, 0,21 ммоль) в ДМСО (2 мл). Закрытую крышкой пробирку нагревают при 120°С в течение 6 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют EtOAc (10 мл) и промывают водой (10 мл). После разделения водную фазу экстрагируют EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические фазы сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (ДХМ/EtOAc 8/2) с получением беловатого твердого вещества (10 мг, 35% выход).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,60 (с, 1H), 8,50 (д, J=7,17 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,24 Гц, 2Н), 7,68 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,24 Гц, 2Н), 6,24 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,00-5,43 (м, J=7,02, 7,02 Гц, 1H), 3,82-4,32 (м, 2Н), 3,16 (с, 3Н), 1,49 (д, J=7,17 Гц, 3Н), 0,51-0,98 (м, 9Н). ЖХМС: m/z 415 [М+Н]+ в.у. 5,51 мин. МСВР (ПЭР) рассч. для C21H27N4O3S [M+H]+ 415,1799 найдено 415,1797.
Пример 14.
Гидрохлорид 8-(2,2-диметилпропил)-2-[^)-1-(4-пиперазин-1-илметилфенил)этиламино]-8Н-пиридо[2,3Упиримидин-7-она [(I), X=N, Р2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=4-пиперазин-1-ил, R3=R4=R5=H] превращение 6, соед. 138
К раствору трет-бутилового эфира 4-(4-А)-1-[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3Упиримидин-2-иламино]этил}бензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (соед. 59) (65,0 мг, 0,122 ммоль) в смеси диоксана (3,0 мл) и МеОН (1,0 мл) добавляют HCl (4M в диоксане, 0,6 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрируют досуха с получением белого твердого вещества, которое сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (57,0 мг, количественный).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ=11,72 (шс, 1H), 9,32 (шс, 2Н), 8,59 (с, 1H), 8,46 (д, J=7,32 Гц, 1H),
- 91 046117
7,68 (д, J=9,15 Гц, 1H), 7,54 (шс, 2Н), 7,47 (д, J=7,63 Гц, 2Н), 6,24 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,14 (квин, J=6,90 Гц, 1H), 3,93-4,54 (м, 5Н), 3,28- 3,52 (м, 5Н), 1,47 (д, J=7,17 Гц, 3Н), 0,79 (шс, 9Н). ЖХМС (ВЭЖХ Способ 1): m/z 435 [М+Н]+ @ в.у. 5,17 мин. МСВР (ПЭР) рассч. дая C25H35N4O3S [M+H]+ 415,1799 найдено 415,1797.
Пример 15.
2-{^)-1-[4-(4-Акрилоилпиперазин-1-илметил)фенил]этиламино}-8-(2,2-диметилпропил)-8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-он [(I), X=N, И2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=4-пиперазин-1-ил, R11=buhhh, R3=R4=R5=H] превращение 7, соед. 139
К раствору гидрохлорида 8-(2,2-диметилпропил)-2-[^)-1-(4-пиперазин-1-илметил-фенил)этиламино]-8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-она (55,0 мг, 0,12 ммоль) и ДИПЭА (0,04 мл, 0,24 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) добавляют акрилоилхлорид (0,01 мл, 0,13 ммоль) при 0°С. Через 30 мин реакцию гасят водой. Смесь экстрагируют ДХМ, сушат над Na2SO4, фильтруют, и концентрируют с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (1-10% МеОН/ДХМ) указанного в заголовке продукта в виде белой пены (37,5 мг, 66% выход).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,57 (с, 1Н), 8,36 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 6,76 (дд, J=10,4, 16,7 Гц, 1Н), 6,22 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 6,08 (дд, J=2,4, 16,7 Гц, 1Н), 5,65 (дд, J=2,4, 10,4 Гц, 1Н), 5,06 (квин, J=7,2 Гц, 1Н), 4,40-3,87 (м, 2Н), 3,50 (д, J=17,5 Гц, 4 Н), 3,44 (с, 2Н), 2,31 (шс, 4 Н), 1,46 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 1,05-0,53 (м, 9 Н).
ЖХМС: m/z 489 [М+Н]+ @ в.у. 5,88 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C28H37N6O2 [M+H]+ 489,2973 найдено 489,2966.
Согласно тому же способу, получают следующие соединения:
2-{^)-1-[4-(4-Акрилоилпиперазин-1-илметил)фенил]этиламино}-8-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-он [(I), X=N, К2=3-гидрокси-2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=4-пиперазин-1-ил, R11=винил, R3=R4=R5=H] соед. 140
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОУ) δ=8,60 (с, 1Н), 8,43 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 6,76 (дд, J=10,5, 16,6 Гц, 1Н), 6,26 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 6,08 (дд, J=2,4, 16,7 Гц, 1Н), 5,65 (дд, J=2,4, 10,4 Гц, 1Н), 5,11 (квин, J=6,9 Гц, 1Н), 4,56 (шс, 1Н), 4,20-4,00 (м, 2Н), 3,51 (д, J=14,2 Гц, 4 Н), 3,43 (с, 2Н), 3,03 (шс, 2Н), 2,31 (шс, 4 Н), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3Н) 0,93-0,58 (м, 6Н). ЖХМС: m/z 505 [М+Н]+ @ в.у. 5,01 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C28H36N6O3 [M+H]+ 505,2922 найдено 505,2922;
2-{[(^)-1-{4-[(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)метил]-3-фторфенил}этил]амино}-8-(2,2-диметилпропил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=F, R7-R8=4-пиперазин-1-ил, R11=buhu^ R3=R4=R5=H] соед. 141
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,59 (с, 1H), 8,38 (д, J=7,47 Гц, 1H), 7,68 (д, J=9,46
Гц, 1H), 7,33 (т, J=7,70 Гц, 1H), 7,08-7,23 (м, 2Н), 6,76 (дд, J=10,52, 16,62 Гц, 1H), 6,24 (д, J=9,46 Гц, 1H), 6,07 (дд, J=2,29, 16,62 Гц, 1H), 5,64 (дд, J=2,29, 10,37 Гц, 1H), 5,06 (квин, J=7,13 Гц, 1H), 3,90-4,33 (м, 2Н), 3,43-3,60 (м, 6Н), 2,34 (шс, 4Н), 1,46 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,92 (шс, 3Н), 0,69 (шс, 6Н). ЖХМС: m/z 507 [М+Н]+ @ в.у. 5,98 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C28H36N6O3 [M+H]+ 507,2879 найдено 507,2874;
2-{[(^)-1-{4-[(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)карбонил]-3-фторфенил}этил]амино}-8-(2,2-диметилпропил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, И2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-C(O)NR7R8, R6b=F, R7-R8=4-пиперазин-1-ил, R11=винил, R3=R4=R5=H] соед. 142
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,61 (с, 1H), 8,43 (д, J=7,17 Гц, 1H), 7,70 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,347,45 (м, 1H), 7,30 (д, J=6,86 Гц, 2Н), 6,63-6,91 (м, 1H), 6,25 (д, J=9,30 Гц, 1H), 6,12 (дд, J=2,29, 16,78 Гц, 1H), 5,70 (с, 1H), 5,11 (квин, J=6,67 Гц, 1H), 3,89-4,32 (м, 2Н), 3,39-3,78 (м, 6Н), 3,22 (шс, 2Н), 1,48 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,93 (шс, 3Н), 0,73 (шс, 6Н). ЖХМС: m/z 521 [М+Н]+ @ в.у. 5,44 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C28H34FN6O3 [M+H]+ 521,2671 найдено 521,2672;
2-({(^)-1-[4-({4-[(2Е)-бут-2-еноил]пиперазин-1-ил}метил)фенил]этил}амино)-8-(2,2-диметилпро
- 92 046117 пил)пиридо[2,3-с1]пиримидин-7(811)-он [(I), X=N, R2 2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-C(O)NR7R8, R6b=H, R7-R8=4-пuперазuн-1-uл, К'1'1=пропенил, R3=R4=R5=H] соед. 143
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ=8,57 (с, 1H), 8,36 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,15 Гц, 1H), 7,33 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 6,64 (квд, J=6,90, 14,90 Гц, 1H), 6,46 (квд, J=1,50, 14,95 Гц, 1H), 6,22 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,06 (квин, J=7,20 Гц, 1H), 3,92-4,37 (м, 2Н), 3,44-3,62 (м, 4Н), 3,43 (с, 2Н), 2,252,33 (м, 4Н), 1,82 (дд, J=1,68, 6,8 Гц, 3Н), 1,46 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,92 (шс, 3Н), 0,73 (шс, 6Н). ЖХМС: m/z 503 [М+Н]+ @ в.у. 6,11 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C28H39N6O2 [М+Н]+ 503,3129 найдено 503,3117;
8-(2,2-Диметилпропил)-2-['[О)-'1-(4-['[4-(2-метилакрилоил)пиперазин-'1-ил]метил}фенил)этил]амино}пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, И2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-C(O)NR7R8, R6b=H, R7-R8=4-пиперазин-1-ил, R11=метилвинил, R3=R4=R5=H] соед. 144
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ=8,57 (с, 1H), 8,36 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 6,22 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,15 (квин, J=1,40 Гц, 1H), 5,07 (квин, J=6,83 Гц, 1H), 4,92 (шс, 1H), 3,89-4,33 (м, 2Н), 3,44 (шс, 6Н), 2,30 (шс, 4Н), 1,81 (с, 3Н), 1,45 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,92 (шс, 3Н), 0,73 (шс, 6Н). ЖХМС: m/z 503 [М+Н]+ @ в.у. 6,20 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C29H39N6O2 [M+H]+ 503,3129 найдено 503,3122;
8-(2,2-Диметилпропил)-2- {[(1S)-1 -(4- {[4-(2-метилпропаноил)пиперазин-1 -ил]метил} фенил)этил]амино}пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, Я2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=O-R7, R6b=H, R7-= 4-пиперазин-1-ил, R11=2-изопропил, R3=R4=R5=H] соед. 157 q _ Хиральный 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ=8,57 (с, 1H), 8,36 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,13-7,28 (м, 2Н), 6,22 (д, J=9,3 Гц, 1H), 5,06 (квин, J=6,9 Гц, 1H), 3,86-4,34 (м, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 3,43 (шс, 4Н), 2,82 (спт, J=6,6 Гц, 1H), 2,32 (шс, 2Н), 2,25 (шс, 2Н), 1,46 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 0,95 (д, J=6,7 Гц, 6Н), 0,74 (шс, 9Н). ЖХМС: m/z 505 [М+Н]+ @ в.у. 6,28 мин.
МСВР (ИЭР) рассч. для C29H41N6O2 [M+H]+ 505,3286 Найдено 505,3286;
2-{[(1 S)-1 -(4- {[4-(Циклопропилкарбонил)пиперазин-1 -ил]метил} фенил)этил]амино}-8-(2,2-диметилпропил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, И2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=O-R7, R6b=H, R7-= 4-пиперазин-4-ил, R11=циклопропил, R3=R4=R5=H] соед. 158
О - νΉ/~'·'·| Хиральный
ΟΝχ0Λφ 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ=8,58 (с, 1H), 8,36 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 6,22 (д, J=9,3 Гц, 1H), 5,06 (квин, J=7,1 Гц, 1H), 3,89-4,32 (м, 2Н), 3,63 (шс, 2Н), 3,44 (с, 2Н), 3,42 (шс, 2Н), 2,35 (шс, 2Н), 2,26 (шс, 2Н), 1,86-1,99 (м, 1H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3Н), 0,74 (шс, 9Н), 0,57-0,74 (м, 4Н). ЖХМС: m/z 503 [М+Н]+ @ в.у. 6,07 мин
МСВР (ИЭр) рассч. для C29H39N6O2 [M+H]+ 503,3129 найдено 503,3137;
2-{^)-1-[4-(4-Акрилоилпиперазин-1-илметил)фенил]этиламино}-8-(^)-1,2-диметилпропил)-8Нпиридо[2,3^]пиримидин-7-он [(I), X=N, И2=-^)-1,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=4-пиперазин-1-ил, R11=винил, R3=R4=R5=H] соед. 161
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ=8,56 (с, 1H), 7,64 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,20-7,33 (м, 4Н), 6,76 (дд, J=16,6, 10,4 Гц, 1H), 6,10-6,22 (м, 1H), 6,07 (дд, J=16,6, 2,3 Гц, 1H), 5,64 (дд, J=10,4, 2,3 Гц, 1H), 4,78-5,07 (м, 2Н), 3,41-3,55 (м, 6Н), 2,30 (шс, 4Н), 1,36-2,07 (м, 4Н), 0,07-1,09 (м, 9Н). ЖХМС: m/z 489 [М+Н]+ @ в.у. 5,77 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C28H36N6O2 [М+Н]+ 489,2973 найдено 489,2973;
8-(^)-1,2-Диметилпропил)-2-(^)-1-{4-[4-(2-метилакрилоил)пиперазин-1-илметил]фенил}этиламино)-8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-он [(I), X=N, И2=-^)-1,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=4-пиперазин-1-ил, R11=метилвинил, R3=R4=R5=H] соед. 162
- 93 046117
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,56 (с, 1Н), 7,20-7,35 (м, 4Н), 6,10-6,22 (м, 1H), 4,75-5,16 (м, 4Н), 3,27-3,47 (м, 6Н), 2,32 (шс, 4Н), 1,80-1,85 (м, 3Н), 1,00-1,55 (м, 4Н), 0,07-0,86 (м, 9н). ЖХМС: m/z 503 [М+Н]+ @ в.у. 6,08 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C29H39N6O2 [М+Н]+ 503,3129 найдено 503,3136;
2-({(1S)-1-[4-(1-Акрилоил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]этил}амино)-8-[(2S)-3-метилбутан-2-ил]пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=(2S)-3-метилбутан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-(1-акрилоил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, R6b=H, R8=H, R3=R4=R5=H] Соед. 168
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 8,58 (с, 1H), 8,40 (д, J=7,47 Гц, 1H), 7,63 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,23-7,42 (м, 4Н), 6,88 (дд, J=10,68, 18,30 Гц, 1H), 6,21 (д, J=9,30 Гц, 1H), 6,04-6,16 (м, 2Н), 5,70 (дд, J=2,29, 10,68 Гц, 1H), 4,95- 5,10 (м, 1H), 4,74-4,87 (м, 1H), 4,24 (шс, 1H), 4,14 (шс, 1H), 2,44 (м, 2Н), 1,86-1,94 (м, 1H), 1,47 (д, J=6,86 Гц, 3Н), 0,99-1,14 (м, 3Н), 0,70 (д, J=6,41 Гц, 3Н), 0,05 (д, J=6,41 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 472 [М+Н]+ в.у. 6,24 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C28H34N5O [M+H]+ 472,2707 найдено 472,2700;
2-{[(1S)-1-{4-[(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-[(2S)-1,1,1-трифторпропан2-ил]пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, К2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=4-пиперазин-1-ил, R11=винил, R3=R4=R5=H] соед. 169
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОУ) δ=8,63 (м, 2Н), 7,72 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,22- 7,35 (м, 4Н), 6,76 (дд, J=10,37, 18,91 Гц, 1H), 6,18 (д, J=9,46 Гц, 1H), 6,01-6,10 (м, 2Н), 5,65 (дд, J=2,29, 10,37 Гц, 1H), 4,79 (квин, J=6,71 Гц, 1H), 3,42-3,54 (м, 6Н), 2,27-2,31 (м, 4Н), 1,87 (д, J=7,17 Гц, 1Н), 1,47 (д, J=6,86 Гц, 3Н), 1,36 (д, J=7,17 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 515 [М+Н]+ @ в.у. 5,71 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C26H30F3N6O2 [M+H]+ 515,2377 найдено 515,2363.
2-({(1S)-1-[4-(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)фенил]этил}амино)-8-[(2S)-3-метилбутан-2-ил]пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=(2S)-3-метилбутан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4NR7R8, R6b=H, R7-R8=4-пиперазин-1-ил, R11=винил, R3=R4=R5=H] соед. 175
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,55 (с, 1Н), 8,27 (д, J=7,63 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=9,15 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=8,69 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=8,69 Гц, 1Н), 6,90 (д, J=8,69 Гц, 2Н), 6,84 (дд, J=10,45, 16,55 Гц, 1H), 6,20 (д, J=9,15 Гц, 1H), 6,12 (дд, J=2,29, 16,78 Гц, 1H), 5,69 (дд, J=2,30, 10,50 Гц, 1H), 5,11-5,22 (м, 1H), 4,76-4,96 (м, 1H), 3,66 (д, J=18,00 Гц, 4Н), 3,06 (шс, 4Н), 1,39-1,53 (м, 4Н), 0,98-1,21 (м, 3Н), 0,60-0,80 (м, 3Н), 0,13 (д, J=6,24 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 475 [М+Н]+ @ в.у. 5,96 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C27H35N6O2 [M+H]+ 475,2816 Найдено 475,2813.
2-({(1S)-1-[4-(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)-3-фторфенил]этил}амино)-8-[(2S)-3-метилбутан-2-ил]пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=(2S)-3-метилбутан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-NR7R8, R6b=F, R7-R8=4-пиперазин-1-ил, R11=винил, R3=R4=R5=H] соед. 179
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,57 (с, 1H), 8,28-8,45 (м, 1H), 7,64-7,68 (м, 1H), 6,92-7,18 (м, 3Н), 6,83 (дд, J=10,45, 16,40 Гц, 1H), 6,10-6,24 (м, 2Н), 5,70 (дд, J=2,06, 10,45 Гц, 1H), 4,92 (м, 1H), 4,79 (м, 1H), 3,68 (д, J=16,93 Гц, 4Н), 2,92 (шс, 4Н), 1,95 (м, 1H), 1,42-1,51 (м, 3Н), 0,99-1,16 (м, 3Н), 0,11 (д, J=6,56 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 493 [М+Н]+ @ в.у. 6,07 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C27H34FN6O2 [M+H]+ 493,2722 найдено 493,2736.
2-({(1S)-1-[6-(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]этил}амино)-8-[(2S)-3-метилбутан-2-ил]пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=(2S)-3-метилбутан-2-ил, А=пиридин-3-ил, R1a=H,
- 94 046117
R1b=Me, R6a=4-NR7R8, R6b=H, R7-R8=4-nunepa3HH-1-ra, R11=винил, R3=R4=R5=H] соед. 181
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,57 (с, 1H), 8,30 (м, 1H), 8,15 (шс, 1H), 7,65 (д,
J=9,46 Гц, 1H), 7,49 (м, 1H), 6,80-6,87 (м, 2Н), 5,70 (дд, J=2,70, 10,3 Гц, 1H), 4,90 (м, 1H), 4,81 (м, 1H), 3,62 (д, J=19,52 Гц, 4Н), 3,44 (шс, 4Н), 2,10 (м, 1H), 1,44-1,51 (м, 3Н); 0,99-1,07 (м, 3Н); 0,55-0,65 (м, 3Н), 0,17 (д, J=6,41 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 476 [М+Н]+ @ в.у. 5,49 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C26H34N7O2 [M+H]+ 476,2769 найдено 476,2777.
2-{[(^)-1-{4-[(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(2-азидоэтил)пиридо[2,3d]nиpимидин-7(8Н)-он [(I), X=N, И2=2-азидоэтил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=4-nиnepaзин-1-ил, R11=винил, R3=R4=R5=H] соед. 182
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,60 (м, 1H), 8,50 (м, 1H), 7,63-7,73 (м, 1H), 7,17-7,37 (м, 2Н), 6,75 (дд, J=10,22, 16,78 Гц, 1H), 6,12-6,29 (м, 2Н), 6,08 (дд, J=2,36, 16,70 Гц, 1H), 5,26 (м, 2Н), 5,04 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,17-4,37 (м, 2Н), 3,34-3,71 (м, 6Н), 2,20-2,34 (м, 4Н), 1,41-1,49 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 488 [М+Н]+ @ в.у. 5,12 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C25H3N9O2 [М+Н]+ 488,22517 найдено 488,2525.
2-{[(^)-1-{4-[(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)метил]-3-фторфенил}этил]амино}-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3Апиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, И2=пропан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=F, R7-R8=4-nиnepaзин-1-ил, R11=винил, R3=R4=R5=H] соед. 183
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,57 (с, 1H), 8,37 (д, J=6,71 Гц, 1H), 7,63 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,32 (т, J=7,47 Гц, 1H), 7,10-7,24 (м, 2Н), 6,75 (дд, J=10,52, 16,62 Гц, 1H), 6,17 (д, J=9,30 Гц, 1H), 6,07 (дд, J=1,83, 16,47 Гц, 1H), 5,64 (дд, J=1,98, 10,37 Гц, 1H), 5,49 (шм, 1H), 4,99 (квин, J=6,98 Гц, 1H), 3,49 (шс, 6Н), 2,31 (шс, 4Н), 1,48 (д, J=6,86 Гц, 9Н). ЖХМС: m/z 479 [М+Н]+ @ в.у. 6,74 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C26H32FN6O2 [M+H]+ 479,2566 Найдено 479,2577.
2-{[(^)-1-{4-[(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3d]nиpимидин-7(8Н)-он [(I), X=N, И2=пропан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=4-nиnepaзин-1-ил, R11=винил, R3=R4=R5=H] соед. 184
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ=8,55 (с, 1H), 8,36 (д, J=6,86 Гц, 1H), 7,62 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,32 (д, J=7,63 Гц, 2Н), 7,22 (д, J=7,47 Гц, 2Н), 6,76 (дд, J=10,52, 16,62 Гц, 1H), 6,15 (д, J=9,30 Гц, 1Н), 6,07 (дд, J=1,98, 16,62 Гц, 1H), 5,64 (дд, J=1,98, 10,52 Гц, 1H), 5,50 (шс, 1H), 5,0 (м, 1H), 3,50 (шс, 4Н), 3,42 (шс, 2Н), 2,28 (шс, 4Н), 1,44-1,52 (м, 9Н). ЖХМС: m/z 461 [М+Н]+ @ в.у. 5,29 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C26H33N6O2 [M+H]+ 461,266 Найдено 461,2661.
2-{[(18)-1-{4-[(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-этилпиридо[2,3-4]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=этил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=4пиперазин-1-ил, R11=винил, R3=R4=R5=H] соед. 186
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ=8,58 (с, 1Н), 8,43 (д, J=7,02 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,35 (д, J=7,78 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=7,78 Гц, 2Н), 6,75 (дд, J=10,52, 16,62 Гц, 1H), 6,20 (д, J=9,30 Гц, 1H), 6,07 (дд, J=2,21, 16,62 Гц, 1H), 5,65 (дд, J=2,21, 10,52 Гц, 1H), 5,02 (квин, J=7,05 Гц, 1H), 3,49 (м, 6Н), 3,42 (с, 2Н), 2,29 (шс, 4Н), 1,47 (д, J=7,17 Гц, 3Н), 0,90 (т, J=6,86 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 447 [М+Н]+ @ в.у. 4,92 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C25H31N6O2 [М+Н]+ 447,2503 найдено 447,2518.
2-{[(^)-1-{4-[1-(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)пропил]фенил}этил]амино}-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3Апиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, И2=пропан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CH(R14)NR7R8, R6b=H, R7-R8=4-nиnepaзин-1-ил, R11=винил, R3=R4=R5=H, R14=этил] соед. 187
- 95 046117
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,56 (с, 1Н), 8,34 (д, J=6,85 Гц, 1H), 7,62 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,30 (д,
J=7,63 Гц, 2Н), 7,14 (д, J=7,63 Гц, 2Н), 6,69 (дд, J=10,98, 17,54 Гц, 1H), 6,15 (д, J=9,30 Гц, 1H), 6,01 (дд,
J=1,98, 17,54 Гц, 1H), 5,59 (дд, J=1,98, 10,98 Гц, 1H), 5,44 (шс, 1H), 4,98 (шс, 1H), 3,40-3,52 (шм, 4Н), 3,222-3,26 (м, 1H), 2,28 (шс, 4Н), 1,80-1,89 (м, 1H), 1,61-1,67 (м, 1H), 1,44-1,52 (м, 9Н), 0,65-0,72 (м, Зн). ЖХМС: m/z 489 [М+Н]+ @ в.у. 7,09 мин. МСВР (ИЭР) рассч. доя C28H37N6O2 [M+H]+ 489,2973 найдено 489,2981
2-{[(18)-1-{4-[(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}этил]амино}-8-этилпиридо[2,3-4]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=этил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CONR7R8, R6b=H, R7-R8=4пиперазин-1-ил, R11=bhhm, R3=R4=R5=H] соед. 190
Хиральный
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,59 (с, 1H), 8,50 (д, J=7,17 Гц, 1H), 7,68 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 6,61-6,95 (м, 1H), 6,22 (д, J=9,30 Гц, 1H), 6,12 (дд, J=2,29, 16,62 Гц, 1H), 5,70 (д, J=10,83 Гц, 1H), 5,05 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 3,99-4,27 (м, 2Н), 3,57 (шс, 8Н), 1,49 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,89 (т, J=6,63 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 461 [М+Н]+ @ в.у. 4,58 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C25H29N6O3 [M+H]+ 461,2296 Найдено 461,2306
2-{[(1S)-1-{4-[(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)карбонил]-3-фторфенил}этил]амино}-8-[(2S)-3-метилбутан-2-ил]пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=(2S)-3-метилбутан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CONR7R8, R6b=F, R7-R8=4-пиперазин-1-ил, R11=buhu^ R3=R4=R5=H] соед. 191 _ Хиральный
ΆχО F I
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,60 (с, 1H), 8,41 (д, J=6,25 Гц, 1H), 7,66 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,37 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,18-7,32 (м, 2Н), 6,68-6,86 (м, 1H), 6,24 (д, J=9,30 Гц, 1H), 6,11 (дд, J=2,29, 16,62 Гц, 1H), 5,66-5,73 (м, 1H), 5,01 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 4,77-4,99 (м, 1H), 3,45-3,69 (м, 6Н), 3,18-3,25 (м, 2Н), 1,91 (м, 1H), 1,50 (д, J=6,86 Гц, 3Н), 0,76 (д, J=5,80 Гц, 3Н), 0,64 (д, J=5,80 Гц, 3Н), 0,12 (д, J=5,80 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 521 [М+Н]+ @ в.у. 5,44 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C28H33FN6O3 [М+Н]+ 521,2671 найдено 521,2684.
№(1-Акрилоилпиперидин-4-ил)-2-фтор-4-[(^)-1-{[7-оксо-8-(пропан-2-ил)-7,8-дигидропиридо[2,3d]пиримидин-2-ил]амино}этил]бензамид [(I), X=N, К2=пропан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CONR7R8, R6b=H, R7=H, R8=4-пиперидин-1-ил, R11=bhh^, R3=R4=R5=H] соед. 192 _ гА'Л-АА Хиральный
А/'Д.А· A k X
Ν Ν О /Ст о о
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ 8,57 (с, 1H), 8,42 (д, J=7,32 Гц, 1H), 8,15 (д, J=7,78 Гц, 1H), 7,63 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,49 (т, J=7,40 Гц, 1H), 7,27 (д, J=9,76 Гц, 2Н), 6,81 (дд, J=10,45, 16,70 Гц, 1H), 6,17 (д, J=8,85 Гц, 1H), 6,08 (дд, J=2,36, 16,70 Гц, 1H), 5,66 (дд, J=2,36, 10,45 Гц, 1H), 5,54 (шс, 1H), 5,06 (квин, J=7,00 Гц, 1H), 4,27 (д, J=12,51 Гц, 1H), 3,92-4,01 (м, 2Н), 3,18 (т, J=11,90 Гц, 1H), 2,84 (т, J=11,74 Гц, 1H), 1,82 (шс, 2Н), 1,51 (д, J=4,88 Гц, 2Н), 1,48 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 1,36 (шс, 6н). ЖХМС: m/z 506 [М+Н]+ @ в.у. 9,44 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C27H32FN6O3 [М+Н]+ 506,2515 найдено 506,2528.
2-{[(1S)-1-(1'-Акрилоил-1',2',3',6'-тетрагидро-3,4'-бипиридин-6-ил)этил]амино}-8-[(2S)-3-метилбутан-2-ил]пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=(2S)-3-метилбутан-2-ил, А=пиридин-2-ил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-(1-акрилоил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, R6b=H, R3=R4=R5=H] Соед. 194
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 8,61 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,34 (д, J=6,25 Гц, 1H), 7,62-7,80 (м, 2Н), 7,21 (д, J=8,24 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,24 Гц, 2Н), 6,89 (дд, J=10,37, 16,93 Гц, 1H), 6,09-6,23 (м, 3Н), 5,70 (дд, J=2,29, 16,93 Гц, 1H), 4,97 (квин, J=6,90 Гц, 1H), 4,70-4,77 (м, 1H), 4,27 (шм, 1H), 4,15-4,27 (шм, 1H), 3,713,79 (м, 2Н), 2,52-2,55 (м, 2Н), 1,48-1,60 (м, 4Н), 0,97-1,03 (м, 3Н), 0,57-0,63 (м, 3Н), 0,01 (д, J=6,71 Гц,
- 96 046117
3Н). ЖХМС: m/z 473 [М+Н]+ в.у. 5,28 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C27H33N6O2 [M+H]+ 473,266 Найдено 473,2667;
2-({(^)-1-[1'-(Циклопропилкарбонил)-1',2',3',6'-тетрагидро-3,4'-бипиридин-6-ил]этил}амино)-8[(2S)-3 -метилбутан-2-ил] пиридо[2,3А] пиримидин-7(8Н)-он [(I),
R2=(2S)-3-MeTun6ymaH-2-un,
А=пиридин-2-ил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-(1-циклопропилкарбонил 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, R6b=H, R3=R4=R5=H] Соед. 195
ЖХМС: m/z 487 [М+Н]+ в.у. 5,52 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C28H35N6O2 [M+H]+ 487,2816 Найдено 487,2813;
2-{[(1S)-1-{4-[(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-[(2S)-1-фторпропан-2ил]пиридо[2,3А]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=(2S)-1-фторпропан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)метил, R6b=H, R3=R4=R5=H] Соед. 198
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ 8,60 (с, 1H), 8,47 (д, J=5,64 Гц, 1H), 7,68 (д, J=9,15 Гц, 1H), 7,21-7,37 (м, 4Н), 6,75 (дд, J=10,29, 16,70 Гц, 1H), 6,20 (д, J=9,15 Гц, 1H), 6,07 (дд, J=2,21, 16,70 Гц, 1H), 5,64 (дд, J=2,21, 10,29 Гц, 1H), 4,91 (тд, J=6,48, 12,96 Гц, 1H), 4,36 (м, 1H), 3,38-3,60 (м, 8Н), 2,30 (шс, 4Н), 1,47 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 1,05 (дд, J=7,02 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 479 [М+Н]+ в.у. 5,94 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C26H32FN6O2 [M+H]+ 479,2566 Найдено 479,2572;
2-{[(1S)-1-{4-[(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-[(2S)-1-гидроксипропан-2ил]пиридо[2,3-и]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=(2S)-1-гидроксипропан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)метил, R6b=H, R3=R4=R5=H] Соед. 199
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 8,56 (с, 1H), 7,63 (д, J=9,00 Гц, 1H), 7,19-7,49 (м, 4Н), 6,76 (дд, J=10,52, 16,78 Гц, 1H), 6,04-6,22 (шм, 2Н), 5,61-5,77 (шм, 1H), 5,27 (шс, 1H), 5,01 (м, 1H), 4,68-4,79 (шм, 1H), 4,42-4,52 (шм, 1H), 4,17-4-37 (шм, 2Н), 3,39 -3,60 (м, 6Н), 2,29 (м, 4Н), 1,36-1,51 (м, 6Н). ЖХМС: m/z 477 [М+Н]+ в.у. 4,37 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C26H32N6O3 [M+H]+ 477,2609 найдено 477,2605;
2-{[(^)-1-{4-[(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(2,2-диметилпропил)-4этоксипиридо[2,3А]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, Ц2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)метил, R6b=H, R3=O этил, R4=R5=H] Соед. 201
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 8,19 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,30-7,37 (м, 2Н), 7,18-7,28 (м, 2Н), 6,76 (дд, J=10,29, 16,70 Гц, 1H), 6,05-6,10 (м, 2Н), 5,64-5,68 (м, 1H), 4,98-5,23 (м, 1H), 4,28-4,53 (м, 2Н), 4,02 (дд, J=7,17, 15,56 Гц, 2Н), 3,46-3,56 (м, 4Н), 3,40-3,46 (м, 2Н), 2,31 (шс, 4Н), 1,421,49 (м, 6Н), 1,37 (т, J=7,09 Гц, 3Н), 0,73 (шм. 6Н). ЖХМС: m/z 533 [М+Н]+ в.у. 10,12 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C30H41N6O3 [М+Н]+ 533,3235 найдено 533,3249;
2-{[(^)-1-{4-[(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(2,2-диметилпропил)-4(метиламино)пиридо[2,3А]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)метил, R6b=H, R3=N-Метил, R4=R5=H] Соед. 202
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА6) δ. 7,72-7,89 (м, 1H), 7,53-7,64 (м, 1H), 7,32 (д, J=8,08 Гц, 1H), 7,15-7,29 (м, 4Н), 6,76 (ддд, J=4,27, 10,49, 16,66 Гц, 1H), 6,03-6,18 (м, 1H), 5,99 (д, J=9,46 Гц, 1H), 5,60-5,71 (м, 1H), 4,88 (дкв, J=7,32, 7,63 Гц, 1H), 4,11 (дд, J=5,19 Гц, 2Н), 3,51 (шс, 4Н), 3,44 (д, J=6,86 Гц, 2Н), 2,90 (д, J=4,27 Гц, 3Н), 2,32 (шс, 4Н), 1,31 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,90 (шс, 3Н), 0,73 (шс, 6Н).
ЖХМС: m/z 518 [М+Н]+ в.у. 10,12 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C29H40N7O2 [М+Н]+ 518,3238 найдено 518,3239;
- 97 046117
2-{[(^)-1-{4-[(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-4-(диметиламино)-8-(пропан2-ил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, И2=пропан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-(4акрилоилпиперазин-1-ил)метил, R6b=H, R3=N, N-диМетил, R4=R5=H] Соед. 203
ЖХМС: m/z 505 [M+H]+ в.у. 6,05 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C28H38N7O2 [M+H]+ 504,3082 найдено 504,3095;
2-{[(^)-1-{4-[(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-7-оксо-8-(пропан-2-ил)-7,8дигидропиридо[2,3^]пиримидин-4-карбонитрил [(I), X=N, И2=пропан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)метил, R6b=H, R3=CN, R4=R5=H] Соед. 204
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 8,92 (д, J=7,17 Гц, 1H), 7,66 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 6,76 (дд, J=10,45, 16,70 Гц, 1H), 6,35 (д, J=9,46 Гц, 1H), 6,07 (дд, J=2,36, 16,70 Гц, 1H), 5,64 (дд, J=2,36, 10,45 Гц, 1H), 4,98 (д, J=6,56 Гц, 1H), 3,50 (шс, 4Н), 3,43 (с, 2Н), 2,28 (шс, 4Н), 1,48 (д, J=7,17 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 486 [М+Н]+ в.у. 6,18 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C27H32N7O2 [М+Н]+ 486,2612 найдено 486,2614;
2-{[(18)-1-{4-[(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-4-[(2,4-диметоксибензил)амино]-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он R1a=H, R1b=Me, R6a=4-(4-aKpunounnunepa3UH-1-un)Memun, R4=R5=H] Соед. 205
[(I), X=N, И2=пропан-2-ил, А=фенил,
R6b=H, R3 (2,4-диметоксибензил )амино,
ЖХМС: m/z 626 [М+Н]+ в.у. 6,67 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C35H43N7O4 [М+Н]+ 626,345 найдено 626,3475;
2-{[(^)-1-{4-[(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-4-амино-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, И2=пропан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-(4акрилоилпиперазин-1-ил)метил, R6b=H, R3=NH2, R4=R5=H] Соед. 206
Ν
Хиральный
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 7,82 (д, J=9,15 Гц, 1H), 6,75 (дд, J=10,52, 16,62 Гц, 1Н), 6,07 (дд, J=2,21, 16,70 Гц, 1Н), 5,91 (шс, 1Н), 4,98 (д, J=13,88 Гц, 1H), 3,49 (д, J=6,56 Гц, 6Н), 2,29 (шс, 4Н), 1,171,58 (м, 9Н). ЖХМС: m/z 476 [М+Н]+ в.у. 4,81 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C26H34N7O2 [M+H]+ 476,2769 найдено 476,2777;
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R)-4-Акрилоил-2-метилпиперазин-1-ил]метил}фенил)этил]амино}-8-этилпиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=этил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-(2R)-(4-акрилоил-2метилпиперазин-1-ил)метил, R6b=H, R3=R4=R5=H] Соед. 207
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 8,57 (с, 1H), 8,42 (д, J=7,17 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,34 (д, J=7,78 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=7,78 Гц, 2Н), 6,63-6,90 (м, 1H), 6,20 (д, J=9,30 Гц, 1H), 6,01-6,14 (м, 1H), 5,575,71 (м, 1H), 5,01 (квин, J=6,30 Гц, 1H), 1,47 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 1,03 (дд, J=6,25, 10,68 Гц, 3Н), 0,89 (кв, J=6,81 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 461 [М+Н]+ в.у. 5,13 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C26H33N6O2 [M+H]+ 461,266 Найдено 461,2656;
2-{[(1S)-1-(4-{[(3R)-4-Акриоил-3-метилпиперазин-1-ил]метил}фенил)этил]амино}-8-этилпиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=этил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-(3R)-(4-акрилоил-2метилпиперазин-1-ил)метил, R6b=H, R3=R4=R5=H] Соед. 208
- 98 046117
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ 8,57 (с, 1H), 8,42 (д, J=7,17 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,34 (д, J=7,78 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=7,78 Гц, 2Н), 6,63-6,90 (м, 1H), 6,20 (д, J=9,30 Гц, 1H), 6,01-6,14 (м, 1H), 5,575,71 (м, 1H), 5,01 (квин, J=6,30 Гц, 1H), 1,47 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 1,03 (дд, J=6,25, 10,68 Гц, 3Н), 0,89 (кв, J=6,81 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 461 [М+Н]+ в.у. 5,61 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C26H33N6O2 [М+Н]+ 461,266 Найдено 461,2655;
2-{[(1S)-1-(4-{(2R)-4-Акрилоил-2-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}фенил)этил]амино}-8этилпиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=этил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-(2R)-(4акрилоил-2-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил)метил, R6b=H, R3=R4=R5=H] Соед. 209
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ 8,57 (с, 1H), 8,42 (д, J=6,86 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,34 (д, J=7,78 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 6,59-6,85 (м, 1H), 6,20 (д, J=9,46 Гц, 1H), 6,07 (д, J=16,62 Гц, 1H), 5,65 (дд, J=11,29, 19,37 Гц, 1H), 5,00 (шс, 1H), 4,14-4,28 (м, 3Н), 3,95-4,08 (м, 4Н), 3,71- 3,80 (м, 2Н), 3,083,20 (м, 1H), 2,87-2,95 (м, 1H), 2,11- 2,20 (м, 1H), 1,47 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,74-1,08 (м, 9Н). ЖХМС: m/z 489 [М+Н]+ в.у. 6,25 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C28H37N6O2 [M+H]+ 489,2973 найдено 489,298;
2-{[(1S)-1-(4-{[(2S)-4-акрилоил-2-метилпиперазин-1-ил]метил}фенил)этил]амино}-8-этилпиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=Этил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-(2R)-(4-акрилоил-2метилпиперазин-1-ил)метил, R6b=H, R3=R4=R5=H] Соед. 210
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ 8,58 (с, 1H), 8,42 (д, J=7,47 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,34 (д, J=7,78 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 6,65-6,87 (м, 1H), 6,20 (д, J=9,30 Гц, 1H), 6,09 (д, J=17,23 Гц, 1H), 5,64 (т, J=8,70 Гц, 1H), 5,02 (квин, J=6,83 Гц, 1H), 4,00-4,28 (м, 3Н), 3,63-3,92 (м, 5Н), 3,08-3,26 (м, 2Н), 1,95-2,04 (м, 1H), 1,47 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,98-1,10 (м, 3Н), 0,90 (т, J=6,33 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 461 [М+Н]+ в.у. 5,14 мин. МСВР (ИЭР) рассч. дая C26H33N6O2 [M+H]+ 461,266 Найдено 461,2675;
2-{[(1 S)-1 -(4- {[(3 S)-4-Акрилоил-3 -метилпиперазин-1 -ил]метил}фенил)этил] амино }-8-этилпиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, К2=этил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-(3R)-(4-акрилоил-2метилпиперазин-1-ил)метил, R6b=H, R3=R4=R5=H] Соед. 211
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ 8,58 (с, 1H), 8,42 (д, J=7,17 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,35 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 7,24 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 6,74 (дд, J=10,60, 16,70 Гц, 1H), 6,21 (д, J=9,30 Гц, 1H), 6,07 (д, J=16,32 Гц, 1H), 5,64 (дд, J=1,37, 10,22 Гц, 1H), 5,02 (квин, J=7,32 Гц, 1H), 4,00-4,29 (м, 5Н), 3,35-3,45 (м, 4Н), 2,61 (шс, 2Н), (1,47 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 1,17 (кв, J=7,10 Гц, 3Н), 0,91 (т, J=6,86 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 461 [М+Н]+ в.у. 5,61 мин. МСВР (ИЭР) рассч. дая C26H33N6O2 [M+H]+ 461,266 Найдено 461,2672;
2-{[(1S)-1-(4-{[(2S)-4-Акрилоил-2-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}фенил)этил]амино}-8этилпиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=этил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-(2R)-(4акрилоил-2-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил)метил, R6b=H, R3=R4=R5=H] Соед. 212
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ 8,57 (с, 1H), 8,42 (д, J=6,86 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 6,72 (дд, J=10,37, 16,62 Гц, 1H), 6,20 (д, J=9,46 Гц, 1H), 6,07 (дд, J=2,21, 16,70 Гц, 1H), 5,56-5,73 (м, 1H), 5,01 (т, J=6,86 Гц, 1H), 3,66-4,29 (м, 6Н), 2,87-3,28 (м, 3Н), 2,66 (д, J=15,25 Гц, 1H), 2,17 (д, J=6,56 Гц, 1H), 2,01-2,09 (м, 2Н), 1,47 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,78-0,98 (м, 9Н). ЖХМС: m/z 489 [М+Н]+ в.у. 6,13 мин.
МСВР (ИЭР) рассч. для C28H37N6O2 [M+H]+ 489,2973 найдено 489,2977;
2-{[(^)-1-{6-[(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-3-ил}этил]амино}-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=этил, А=пиридин-3-ил, R1a=H, R1b=Me, R6a=6-(4акрилоилпиперазин-1-ил)метил, R6b=H, R3=R4=R5=H] Соед. 213
- 99 046117
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЧб) δ 8,57 (с, 1H), 8,51 (шс, 1H), 8,42 (д, J=6,41 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,08 Гц, 1H), 7,63 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,38 (д, J=7,93 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=10,37, 16,62 Гц, 1H), 6,17 (д, J=9,30 Гц,
1H), 6,08 (дд, J=1,91, 16,85 Гц, 1H), 5,65 (дд, J=1,75, 10,75 Гц, 1H), 5,20-5,58 (м, 1H), 5,04 (шс, 1H), 3,56 (шс, 2Н), 3,51 (м, 4Н), 2,22-2,44 (м, 4Н), 1,51 (д, J=6,86 Гц, 9Н). ЖХМС: m/z 462 [М+Н]+ в.у. 4,57 мин. МСВР (ИЭР) рассч. дая C25H32N7O2 [М+Н]+ 462,2612 найдено 462,2606;
2-{[(^)-1-{4-[1-(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)пропил]фенил}этил]амино}-8-этилпиридо[2,3^]пири мидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=этил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH(R14)NR7R8, R6b=H, R7-R8=4 пиперазин-1-ил, R11=винил, R3=R4=R5=H, R14=этил] Соед. 214
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ 8,58 (с, 1Н), 8,40 (д, J=4,42 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,33 (д, J=7,63 Гц, 2Н), 7,14 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 6,69 (дд, J=10,60, 16,55 Гц, 1H), 6,20 (д, J=9,30 Гц, 1H), 6,01 (д, J=16,78 Гц, 1H), 5,60 (д, J=10,52 Гц, 1H), 4,90-5,38 (м, 1H), 3,90-4,35 (м, 2Н), 3,44 (шс, 4Н), 3,19-3,28 (м, 1H), 2,23 (шс, 4Н), 1,84 (квд, J=6,66, 13,27 Гц, 1H), 1,56-1,72 (м, 1H), 1,47 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,82 (тд, J=7,02, 10,37 Гц, 3Н), 0,57-0,75 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 475 [М+Н]+ в.у. 5,4 мин. МСВР (ИЭР) рассч. дая C27H35N6O2 [М+Н]+ 475,2816 Найдено 475,2824;
2-{[(18)-1-{4-[1-(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)пропил]фенил}этил]амино}-8-метилпиридо[2,3а]пиримидан-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=метил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH(R14)NR7R8, R6b=H, R7-R8=4-пиперазин-1-ил, R11=винил, R3=R4=R5=H, R14=этил] Соед. 215
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 8,57 (с, 1H), 8,39 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,69 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,37 (д, J=7,63 Гц, 2Н), 7,15 (дД=7,93 Гц, 2Н), 6,70 (дд, J=10,52, 16,62 Гц, 1H), 6,18-6,28 (м, 1H), 6,02 (д, J=16,78 Гц, 1H), 5,60 (дд, J=1,98, 10,37 Гц, 1H), 5,13 (квин, J=6,90 Гц, 1H), 3,47 (д, J=17,54 Гц, 4Н), 3,37 (д, J=3,51 Гц, 3Н), 3,20-3,28 (м, 1H), 2,26 (шс, 4Н), 1,79-
1,92 (м, 1Н), 1,66 (дт, J=7,32, 14,41 Гц, 1Н), 1,48 (д, J=6,71 Гц, 3Н), 0,55-0,91 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 461 [М+Н]+ в.у. 5,12 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C26H33N6O2 [M+H]+ 461,266 Найдено 461,265;
2-{[(^)-1-{4-[1-(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)пропил]фенил}этил]амино}-8-(2,6дифторбензил)пиридо[2,3Ч]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=2,6-дифторбензил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH(R14)NR7R8, R6b=H, К7-Я8=4-пиперазин-1-ил, Я11=винил, R3=R4=R5=H, R14=этил] Соед. 216
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 8,59 (с, 1H), 8,32 (д, J=8,39 Гц, 1H), 7,73 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,27-7,39 (м, 1H), 7,25 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 7,07 (д, J=6,25 Гц, 2Н), 6,96 (т, J=8,08 Гц, 2Н), 6,71 (дд, J=10,45, 16,70 Гц, 1H), 6,25 (д, J=9,30 Гц, 1H), 6,03 (дд, J=2,36, 16,70 Гц, 1H), 5,59-5,65 (м, 1H), 5,55 (дд, J=6,90, 14,9 Гц, 1H), 5,36 (д, J=14,95 Гц, 1H), 5,10 (квин, J=7,55 Гц, 1H), 3,47 (шс, 4Н), 3,18-3,27 (м, 1H), 2,25 (шс, 4Н), 1,751,93 (м, J=6,71, 12,66 Гц, 1H), 1,56-1,72 (м, 1H), 1,36 (д, J=6,86 Гц, 3Н), 0,60-0,77 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 461 [М+Н]+ в.у. 6,17 мин. МСВР (ИЭР) рассч. дая C32H34F2N6O2 [M+H]+ 573,2784 найдено 573,2791;
2-{[(^)-1-{4-[1-(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)пропил]фенил}этил]амино}-8-циклопропилпиридо[2,3Ч]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, И2=циклопропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CH(R14)NR7R8, R6b=H, R7-R8=4-пиперαзин-1-ил, R11=винил, R3=R4=R5=H, R14=этил] Соед. 218
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 8,53 (с, 1Н), 8,29 (д, J=7,47 Гц, 1H), 7,63 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,35 (д, J=6,86 Гц, 2Н), 7,15 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 6,70 (дд, J=10,75, 16,85 Гц, 1H), 6,14 (д, J=9,30 Гц, 1H), 6,02 (д, J=16,47 Гц, 1H), 5,55-5,67 (м, 1H), 5,08-5,39 (м, 1H), 3,40-3,58 (м, 4Н), 3,21-3,29 (м, 1H), 2,57-2,67 (м, 1H), 2,26 (шс, 4Н), 1,59-1,94 (м, 2Н), 1,49 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 1,01-1,06 (м, 1H), 0,79-0,86 (м, 1H), 0,70 (т, J=7,32 Гц, 3Н), 0,61 (шс 1H), 0,32 (шс 1H). ЖХМС: m/z 487 [М+Н]+ в.у. 6,25 мин. МСВР (ИЭР) рассч. дая C28H35N6O2 [M+H]+ 487,2816 Найдено 487,2829;
- 100 046117
2-{[(^)-1-{4-[1-(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)-2-циклопропилэтил]фенил}этил]амино}-8-этилпиpugo[2,3-d]nupuMuguH-7(8H)-OH [(I), X=N, И2=этил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH(R14)NR7R8, R6b=H, R7-R8 4-иииеразин-1-ил, R11 винил, R3=R4=R5=H, R14 цикло·фонилметил] Соед. 219
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 8,61 (с, 1H), 8,44 (д, J=5,03 Гц, 1H), 7,70 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,11-7,44 (м, 4Н), 6,72 (дд, J=10,83, 16,32 Гц, 1H), 6,23 (д, J=9,30 Гц, 1H), 6,04 (д, J=16,32 Гц, 1H), 5,62 (д, J=10,37 Гц, 1H), 5,05 (д, J=6,86 Гц, 1H), 3,95-4,41 (м, 2Н), 3,43-3,62 (м, 4Н), 2,28 (шс, 4Н), 1,55-1,85 (м, 2Н), 1,51 (д, J=6,86 Гц, 3Н), 0,71-1,04 (м, 3Н), 0,18-0,51 (м, 4Н), -0,13-0,10 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 501 [М+Н]+ в.у. 7,27 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C29H37N6O2 [M+H]+ 501,2973 найдено 501,2978;
2-{[(^)-1-{4-[1-(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)-2-циклопропилэтил]фенил}этил]амино}-8-(пропан-2ил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, И2=пропан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CH(R14)NR7R8, R6b=H, R7-R8=4-пиперазин-1-ил, R11=винил, R3=R4=R5=H, R14=циклопропилметил]
Соед. 220
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 8,56 (с, 1Н), 8,34 (шс, 1Н), 7,62 (д, J=9,15 Гц, 1Н), 7,27-7,40 (м, 2Н),
7,17 (д, J=7,78 Гц, 2Н), 6,68 (дд, J=10,37, 16,47 Гц, 1H), 6,15 (д, J=9,00 Гц, 1H), 6,01 (д, J=16,47 Гц, 1H), 5,59 (д, J=10,52 Гц, 1H), 4,99 (д, J=5,95 Гц, 1H), 3,40-3,56 (м, 5Н), 2,23 (шс, 4Н), 1,54-1,84 (м, 2Н), 1,221,52 (м, 7Н), -0,18-0,50 (м, 6Н), -0,05-0,02 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 515 [М+Н]+ в.у. 9,75 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C30H39N6O2 [M+H]+ 515,3129 найдено 515,3143;
2-{[(^)-1-(4-{1-[4-(2-Метилакрилоил)пиперазин-1-ил]пропил}фенил)этил]амино}-8-(пропан-2ил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, И2=пропан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CH(R14)NR7R8, R6b=H, R7-R8=4-пиперазин-1-ил, R11=2-метилвинил, R3=R4=R5=H, R14=этил] Соед. 221
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d^ δ 8,56 (с, 1Н), 8,12-8,39 (м, 1Н), 7,63 (д, J=9,15 Гц, 1Н), 7,23-7,42 (м, 2Н), 7,09-7,18 (м, 2Н), 6,15 (д, J=9,15 Гц, 1H), 5,21-5,56 (м, 1H), 5,07-5,17 (м, 1H), 4,92-5,04 (м, 1H), 4,744,89 (м, 1H), 3,36-3,48 (м, 4Н), 3,18-3,28 (м, 1H), 2,14-2,35 (м, 4Н), 1,81-1,91 (м, 1H), 1,71-1,81 (м, 3Н), 1,58-1,69 (м, 1H), 1,21-1,56 (м, 9Н), 0,61-0,74 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 503 [М+Н]+ в.у. 7,49 мин. МСВР (ИЭр) рассч. для C29H39N6O2 [М+Н]+ 503,3129 найдено 503,3141;
2-({(^)-1-[4-(1-{4-[(2Е)-бут-2-еноил]пиперазин-1-ил}пропил)фенил]этил}амино)-8-(пропан-2ил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, И2=пропан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CH(R14)NR7R8, R6b=H, R7-R8=4-пиперазин-1-ил, R11=(2E)-пропен-2-ил, R3=R4=R5=H, R14=этил] Со ед. 222
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 8,56(с, 1H), 8,13-8,38 (м, 1H), 7,62 (д, J=9,15 Гц, 1H), 7,27-7,37 (м,
2Н), 7,09-7,18 (м, 2Н), 6,51-6,66 (м, 1H), 6,32-6,47 (м, 1H), 6,15 (д, J=9,15 Гц, 1H), 5,36-5,76 (м, 1H), 4,89
5,32 (м, 1H), 3,38-3,58 (м, 4Н), 3,16-3,29 (м, 1H), 2,21 (шс, 4Н), 1,81-1,91 (м, 1H), 1,73-1,80 (м, 3Н), 1,601,71 (м, 1H), 1,25-1,57 (м, 9н), 0,62-0,77 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 503 [М+Н]+ в.у. 7,45 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C29H39N6O2 [М+Н]+ 503,3129 найдено 503,3132;
2-{[(^)-1-{4-[(^)-1-(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)пропил]фенил}этил]амино}-8-(пропан-2-ил)пири до[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=пропан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CH(R14)NR7R8, R6b=H, R7-R8=4-пиперазин-1-ил, R11=винил, R3=R4=R5=H, R14=Этил] Соед. 227
Хиральный О
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 8,48-8,59 (м, 1H), 8,35 (д, J=6,56 Гц, 1H), 7,62 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,25-7,38 (м, 2Н), 7,13 (д, J=7,78 Гц, 2Н), 6,69 (дд, J=10,22, 16,62 Гц, 1H), 6,15 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,94-6,09
- 101 046117 (м, 1H), 5,59 (д, J=10,22 Гц, 1H), 5,39- 5,52 (шс, 1H), 4,95-5,03 (м, 1H), 3,40-3,57 (м, 4Н), 3,17-3,28 (м, 1H), 2,16-2,32 (м, 4Н), 1,80-1,91 (м, 1H), 1,58-1,74 (м, 1H), 1,47 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 1,20-1,43 (м, 6Н), 0,62-0,75 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 489 [М+Н]+ в.у. 7,12 мин. МСВР (ИЭР) рассч. дая C28H37N6O2 [М+Н]+ 489,2973 най дено 489,2982;
2-{[(^)-1-{4-[(^)-1-(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)пропил]фенил}этил]амино}-8-(пропан-2-ил)пири до[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=пропан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CH(R14)NR7R8, R6b=H, R7-R8=4-пиперαзин-1-ил, R11=buhu^ R3=R4=R5=H, R14=этил] Соед. 228
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-do) δ 8,56 (с, 1H), 8,11-8,38 (м, 1H), 7,62 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,25-7,37 (м, 2Н), 7,13 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 6,69 (дд, J=10,37, 16,47 Гц, 1H), 6,15 (д, J=9,30 Гц, 1H), 6,01 (дд, J=1,98, 16,47 Гц, 1H), 5,55-5,66 (м, 1H), 5,39- 5,52 (шс, 1H), 4,87-5,32 (м, 1H), 3,39-3,52 (м, 4Н), 3,25 (дд, J=6,25, 7,93 Гц, 1H), 2,23 (шс, 4Н), 1,60-1,91 (м, 2Н), 1,47 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 1,20-1,43 (м, 6Н), 0,62-0,75 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 489 [М+Н]+ в.у. 7,12 мин. МСВР (ИЭР) рассч. дая C28H37N6O2 [М+Н]+ 489,2973 найдено 489,2975;
2-{[(lR)-1-{4-[(1R)-1-(4-aкрилоилпиперазин-1-ил)пропил]фенил}этил]амино}-8-(пропан-2-ил)пири до[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=пропан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CH(R14)NR7R8, R6b=H, R7-R8=4-пиперαзин-1-ил, R11=buhu^ R3=R4=R5=H, R14=этил] Соед. 229
Хиральный
о
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ 8,56 (с, 1H), 8,35 (д, J=6,41 Гц, 1H), 7,62 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,25-7,38 (м, 2Н), 7,10-7,19 (м, 2Н), 6,69 (дд, J=10,37, 16,62 Гц, 1H), 6,15 (д, J=9,46 Гц, 1H), 5,97-6,08 (м, 1H), 5,59 (д, J=12,51 Гц, 1H), 5,42- 5,52 (шс, 1H), 4,90-5,06 (м, 1H), 3,41-3,56 (м, 4Н), 3,20-3,29 (м, 1H), 2,14-2,34 (м, 4Н), 1,80-1,92 (м, 1H), 1,59-1,72 (м, 1H), 1,47 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 1,20-1,43 (м, 6Н), 0,63-0,75 (м, 6Н). ЖХМС: m/z 489 [М+Н]+ в.у. 6,74 мин. МСВР (ИЭР) рассч. дая C28H37N6O2 [M+H]+ 489,2973 найдено
489,2978;
2-{[(^)-1-{4-[(^)-1-(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)-2-циклопропилэтил]фенил}этил]амино}-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, К2=пропан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH(R14)NR7R8, R6b=H, R7-R8=4-пиперαзин-1-ил, R11=винил, R3=R4=R5=H, R14=pn^oпропилметил] соед. 230
Хиральный
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ 8,56 (с, 1H), 8,35 (д, J=6,86 Гц, 1H), 7,62 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,28-7,39 (м, 2Н), 7,17 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 6,68 (дд, J=10,52, 16,70 Гц, 1H), 6,15 (д, J=9,30 Гц, 1H), 6,01 (дд, J=2,06, 16,70 Гц, 1H), 5,59 (дд, J=1,98, 10,68 Гц, 1H), 5,37-5,49 (ш, 1H), 4,98 (т, J=6,56 Гц, 1H), 3,38-3,56 (м, 5Н), 2,23 (шс, 4Н), 1,54-1,82 (м, 2Н), 1,47 (м, 10Н), 0,25-0,37 (м, 2Н), -0,09-0,02 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 515 [М+Н]+ в.у. 7,97 мин. МСВР (ИЭР) рассч. дая C30H39N6O2 [M+H]+ 515,3129 найдено 515,314;
2-{[(^)-1-{4-[(^)-1-(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)-2-циклопропилэтил]фенил}этил]амино}-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, К2=пропан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH(R14)NR7R8, R6b=H, R7-R8=4-пиперαзин-1-ил, R11=buhu^ R3=R4=R5=H,
R14=циклопропилметил] соед. 231
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 8,56 (с, 1H), 8,12-8,37 (м, 1H), 7,62 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,27-7,40 (м, 2Н), 7,11-7,23 (м, 2Н), 6,68 (дд, J=10,37, 16,47 Гц, 1H), 6,15 (д, J=9,00 Гц, 1H), 6,00 (д, J=16,47 Гц, 1H),
5,59 (д, J=10,37 Гц, 1H), 5,39-5,51 (м, 1H), 4,93-5,30 (м, 1H), 3,39-3,53 (м, 5Н), 2,23 (шс, 4Н), 1,53-1,81 (м, 3Н), 0,95-1,50 (м, 9Н), 0,24-0,45 (м, 3Н), -0,12-0,05 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 515 [М+Н]+ в.у. 7,65 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C30H39N6O2 [M+H]+ 515,3129 найдено 515,3135;
2-{[(^)-1-{4-[1-(4-Пропаноилпиперазин-1-ил)пропил]фенил}этил]амино}-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=пропан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CH(R14)NR7R8, R6b=H, R7-R8=4-пиперαзин-1-ил, R11=3rra, R3=R4=R5=H, R14=этил] Соед. 240
- 102 046117
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^6) δ 8,56 (с, 1H), 8,35 (шс, 1H), 7,62 (д, J=9,15 Гц, 1H), 7,30 (д, J=7,78 Гц, 2Н), 7,13 (д, J=7,78 Гц, 2Н), 6,15 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,39-5,72 (м, 1H), 4,99 (шс, 1H), 3,34 (шс, 4Н), 3,183,26 (м, 1H), 2,11-2,31 (м, 6Н), 1,77-1,93 (м, 1H), 1,65 (дд, J=7,70, 13,50 Гц, 1H), 1,00-1,56 (м, 9Н), 0,89 (дт, J=2,14, 7,40 Гц, 3Н), 0,59-0,73 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 491 [М+Н]+ в.у. 5,64 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C28H39N6O2 [M+H]+ 491,3129 найдено 491,313;
1-Акрилоил-4-{4-[(^)-1-{[7-оксо-8-(пропан-2-ил)-7,8-дигидропиридо[2,3^]пиримидин-2-ил]амино}этил]фенил}пиперидин-4-карбонитрил [(I), X=N, Р2=пропан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=пиперидин-4-карбонитрил, R6b=H, R11=винил, R3=R4=R5=H] Соед. 241
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-do) δ 8,50-8,58 (м, 1H), 8,19-8,43 (м, 1H), 7,62 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,37-7,53 (м, 4Н), 6,83 (дд, J=10,52, 16,62 Гц, 1H), 6,05-6,18 (м, 2Н), 5,66-5,73 (м, 1H), 5,39-5,57 (м, 1H), 4,94-5,30 (м, 1H), 4,61 (д, J=12,22 Гц, 1H), 4,24 (д, J=12,20 Гц, 1H), 3,31 (м, 1H), 2,88 (т, J=12,89 Гц, 1H), 2,05-2,22 (м, 2Н), 1,80-2,02 (м, 2Н), 1,12-1,62 (м, 9Н). ЖХМС: m/z 471 [М+Н]+ в.у. 10,25 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C28H31N6O2 [М+Н]+ 471,2503 найдено 471,25;
2-{[(1 S)-1 -(4- {(1S)-1-[4-(3 -Хлорпропаноил)пиперазин-1 -ил] -2-циклопропилэтил } фенил)этил]амино}-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=пропан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH(R14)NR7R8, R6b=H, R7-R8=4-пиперазин-1-ил, R11=2-xлорэтил, R3=R4=R5=H, R14=циклопропилметил] Соед. 242
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 8,56 (с, 1H), 8,35 (д, J=6,86 Гц, 1H), 7,62 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,28-7,39 (м, 2H), 7,18 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 6,15 (д, J=9,00 Гц, 1H), 5,40-5,55 (шс, 1H), 4,91-5,02 (м, 1H), 3,70 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,35-3,45 (м, 5Н), 2,71 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 2,14-2,33 (м, 4Н), 1,69-1,81 (м, 1H), 1,21-1,57 (м, 10Н), 0,24-0,37 (м, 3Н), -0,11-0,02 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 551 [М+Н]+ в.у. 7,8 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C30H40ClN6O2 [M+H]+ 551,2896 Найдено 551,2897;
2-{[(^)-1-(4-{(^)-1-[4-(3-Гидроксипропаноил)пиперазин-1-ил]пропил}фенил)этил]амино}-8(пропан-2-ил)пиридо2,3^] пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=пропан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CH(R14)NR7R8, R6b=H, R7-R8=4-пиперазин-1-ил, R11=2-гидроксиэтил, R3=R4=R5=H, R14=этил] Соед. 243
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 8,56 (с, 1H), 8,12-8,39 (м, 1H), 7,62 (д, J=9,15 Гц, 1H), 7,28-7,38 (м, 2Н), 7,08-7,17 (м, 2Н), 6,15 (д, J=9,00 Гц, 1H), 5,39-5,77 (м, 1H), 4,92-5,32 (м, 1H), 3,88-4,01 (м, 2Н), 3,173,30 (м, 5Н), 2,09-2,32 (м, 6Н), 1,59-1,90 (м, 3Н), 1,48 (д, J=6,86 Гц, 3Н), 1,03-1,14 (м, 6Н), 0,62-0,75 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 507 [М+Н]+ в.у. 7,43 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C28H39N6O3 [M+H]+ 507,3078 найдено 507,3083;
Пример 16.
трет-Бутиловый эфир 4-(4-{^)-1-[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3^]пиримидин-2-иламино]этил}фенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты [(I), X=N, R2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=-O-R7, R6b=H, R7=трет-бутиловый эфир 4-пиперидин-1-карбоновой кислоты, R3=R4=R5=H] превращение 13, соед. 154
8-(2,2-диметид11ро11ид)-2-[Ч)-1-(4-гидрокси-(])енид)этидамино]-811-11иридо[2,3-с1]11иримидин-7-он (20,0 мг, 0,057 ммоль) растворяют в ДМФ (2,0 мл), туда добавляют карбонат цезия (37,0 мг, 0,113 ммоль) и трет-бутиловый эфир 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (19,0 мг, 0,068 ммоль) и перемеши
- 103 046117 вают в течение 5 ч при 100°С. Карбонат цезия отфильтровывают, и раствор разбавляют AcOEt и промывают водой (3x10 мл), и затем сушат над Na2SO4. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (AcOEt) с получением указанного в заголовке продукта (11,5 мг, 38% выход). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,56 (с, 1H), 8,31 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 6,90 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,22 (д, J=9,3 Гц, 1H), 5,04 (квин, J=7,1 Гц, 1H), 4,48 (тт, J=7,8, 3,7 Гц, 1H), 3,93-4,31 (м, 2Н), 3,53-3,69 (м, 2Н), 3,15 (шс, 2Н), 1,78-1,91 (м, 2Н), 1,43-1,53 (м, 2Н), 1,43 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 1,39 (с, 9Н), 0,79 (шс, 9Н). ЖХМС: m/z 536 [М+Н]+ @ в.у. 7,78 мин. МСВР (ИЭР) рассч. доя C30H42N5O4 [М+Н]+ 536,3232 найдено 536,3243.
Пример 17.
8-А)-1,2-Диметилпропил)-2-{^)-1-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]этиламино}-8Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он [(I), X=N, Р2=^)-1,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=-O-R7, R6b=H, R7-R8=4-пиперазин-1-ил, , R3=R4=R5=H] превращение 14, соед. 155
К перемешиваемому раствору бензилового эфира 4-(4-А)-1-[8-(^)-1,2-диметилпропил)-7-оксо-7,8дигидро-пиридо[2,3Упиримидин-2-иламино]этил}фенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (40,0 мг, 0,070 ммоль) в абсолютном этаноле (1,0 мл) добавляют, в атмосфере азота, 10% Pd/C (1:1 катализатор/субстрат по массе), затем циклогексадиен (0,066 мл, 0,702 ммоль). Суспензию перемешивают при 60°С в течение 1 часа. Катализатор удаляют фильтрацией через слой целлита, и фильтрат выпаривают досуха в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (22,2 мг, 73% выход).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОО δ=8,55 (д, J=14,9 Гц, 1H), 8,27 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,64 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,12-7,33 (м, 2Н), 6,86 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 6,21 (д, J=9,3 Гц, 1H), 4,18-5,34 (м, 3Н), 2,03-3,01 (м, 4Н), 1,131,95 (м, 7Н), 0,09-1,12 (м, 9Н). ЖХМС: m/z 436 [М+Н]+ @ в.у. 5,17 мин
МСВР (ИЭР) рассч. для C25H343N5O2 [M+H]+ 436,2707 найдено 436,2719.
Пример 18.
2-А)-1-[4-(1-Акрилоилпиперидин-4-илокси)фенил]этиламино}-8-(2,2-диметилпропил)-8Нпиридо[2,3Упиримидин-7-он [(I), X=N, Р2=2,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=O-R7, R6b=H, R7-= 4-пиперидин-4-ил, R11=винил, R3=R4=R5=H] превращение 15, соед. 156
К раствору гидрохлорида 8-(^)-1,2-диметилпропил)-2-А)-1-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]этиламино}-8Н-пиридо[2,3Упиримидин-7-она (50,0 мг, 0,11 ммоль) и ДИПЭА (0,04 мл, 0,22 ммоль) в СН2О2 (1,0 мл) добавляют акрилоилхлорид (8 мкл, 0,12 ммоль) при 0°С. Через 30 мин реакцию гасят водой. Смесь экстрагируют ДХМ, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (1-10% МеОН/ДХМ) указанного в заголовке продукта в виде белой пены (32 мг, 60% выход).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=8,56 (с, 1H), 8,32 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,81 (дд, J=16,7, 10,4 Гц, 1H), 6,22 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,08 (дд, J=16,6, 2,4 Гц, 1H), 5,66 (дд, J=10,4, 2,3 Гц, 1H), 5,04 (квин, J=7,1 Гц, 1Н), 4,56 (тт, J=7,6, 3,8 Гц, 1Н), 4,02-4,20 (м, 2Н), 3,76-3,90 (м, 2Н), 3,28-3,37 (м, 2Н), 1,90 (шс, 2Н), 1,53 (шс, 2Н), 1,44 (д, J=7,0 Гц, 3Н), 0,79 (шс, 9Н).
ЖХМС: m/z 490 [М+Н]+ @ в.у. 6,31 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C28H36N5O3 [М+Н]+ 490,2813 найдено 490,2813.
Согласно тому же способу, получают следующие соединения:
2-А)-1-[4-(1-Акрилоилпиперидин-4-илокси)фенил]этиламино}-8-(^)-1,2-диметилпропил)-8Нпиридо[2,3Упиримидин-7-он [(I), X=N, R2=-(S)-1,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=OR7, R6b=H, R7-=4-пиперидин-4-ил, R11=винил, R3=R4=R5=H] соед. 159
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ=8,50-8,60 (м, 1H), 7,64 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,15-7,30 (м, 2Н), 6,91 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,81 (дд, J=16,7, 10,4 Гц, 1H), 6,10-6,22 (м, 1H), 6,08 (дд, J=16,8, 2,4 Гц, 1H), 5,66 (дд, J=10,4, 2,4 Гц, 1H), 4,77-5,20 (м, 2Н), 4,56 (тт, J=7,3, 3,6 Гц, 1H), 3,35-3,80 (м, 4Н), 1,02-2,11 (м, 8Н), 0,100,89 (м, 9Н). ЖХМС: m/z 490 [М+Н]+ @ в.у. 6,20 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для С28Н36М5О3 [М+Н]+ 490,2813 найдено 490,2813;
8-((S)-1,2-Диметилпропил)-2-{^)-1-[4-(1 -изобутирилпиперидин-4-илокси)фенил]этиламино }-8Нпиридо[2,3Упиримидин-7-он [(I), X=N, R2=-(S)-1,2-диметилпропил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=OR7, R6b=H, R7-=4-пиперидин-4-ил, R11=и-пропил, R3=R4=R5=H] соед. 160
- 104 046117
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ=8,54-8,57 (м, 1H), 7,64 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,19-7,26 (м, 2Н), 6,90 (д,
J=8,4 Гц, 2Н), 6,11-6,22 (м, 1H), 4,82-5,31 (м, 2Н), 4,44-4,63 (м, 1H), 3,19-3,72 (м, 4Н), 2,87 (дт, J=13,4, 6,7
Гц, 1H), 1,11-2,12 (м, 5Н), 0,13-1,07 (м, 12Н). ЖХМС: m/z 506 [М+Н]+ @ в.у. 6,60 мин
МСВР (ИЭР) рассч. для C29H40N5O3 [М+Н]+ 506,3126 Найдено 506,3130.
2-{[(1S)-1-(4-{[(3R)-1-Акрилоилпирролидин-3-ил]окси}фенил)этил]амино}-8-этилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, К2=этил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=O-R7, R6b=H, R7-= пирролидин3-ил, R11=винил, R3=R4=R5=H] соед. 223
Хиральный =
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ 8,57 (с, 1H), 8,14-8,44 (м, 1H), 7,67 (д, J=9,15 Гц, 1H), 7,32 (д, J=7,78 Гц, 2Н), 6,88 (дд, J=3,36, 8,69 Гц, 2Н), 6,46-6,68 (м, 1H), 6,21 (д, J=9,15 Гц, 1H), 6,07-6,15 (м, 1H), 5,585,71 (м, 1H), 4,88-5,27 (м, 2Н), 4,03-4,30 (м, 2Н), 3,37-3,89 (м, 4Н), 1,98-2,22 (м, 2Н), 1,45 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,94-1,19 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 434 [М+Н]+ @ в.у. 5,13 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C24H27N5O3 [M+H]+ 434,2187 найдено 434,2191.
2-{[(1S)-1-(4-{[(3R)-1-Акрилоилпирролидин-3-ил]окси}фенил)этил]амино}-8-этилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, К2=этил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=O-R7, R6b=H, R7-= пирролидин
3-ил, R11=винил, R3=R4=R5=H] соед. 224
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 8,56 (с, 1H), 8,38 (д, J=7,17 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=1,98, 8,69 Гц, 2Н), 6,80-6,93 (м, 2Н), 6,47-6,66 (м, 1H), 6,19-6,25 (м, 1H), 6,07-6,17 (м, 1H), 5,59-5,71 (м, 1H), 4,89-5,28 (м, 2Н), 4,03-4,33 (м, 2Н), 3,45-3,90 (м, 4Н), 2,00-2,25 (м, 2Н), 1,45 (д, J=7,02 Гц, 3Н), 0,871,08 (м, 3Н). ЖХМС: m/z 434 [М+Н]+ @ в.у. 5,12 мин. МСВР (ИЭР) рассч. дая C24H27N5O3 [M+H]+ 434,2187 найдено 434,2191.
Пример 19.
2-{[(^)-1-{4-[(^)-1-(Пиперазин-1-ил)пропил]фенил}этил]амино}-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3
d]пиримидин-7(8H)-он [(I), X=N, К2=пропан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CHR14NR7R8,
R6b=H, R7-R8=4-пиперазин-1-ил, R14=этил, R3=R4=R5=H] превращение 6,
К раствору фенил 4-[(^)-1-{4-[(^)-1-{[7-оксо-8-(пропан-2-ил)-7,8-дигидропиридо[2,3d]пиримидин-2-ил]амино}этил]фенил}пропил]пиперазин-1-карбоксилата (соед. 225) (155,0 мг, 0,279 ммоль) в смеси н-пропанола (4,0 мл) добавляют NaOH (1,0 мл, 12,5 ммоль). Смесь перемешивают 8 ч при 80 и затем концентрируют досуха. Неочищенный продукт растворяют в ДХМ и воде, органическую фазу разделяют и промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат (Na2SO4) и летучие вещества удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла с получением (140,0 мг, количественный).
ЖХМС (ВЭЖХ Способ 1): m/z 435 [М+Н]+ @ в.у. 4,12 мин. МСВР (ИЭР) рассч. дая C25H35N6O [М+Н]+ 435. 5770 найдено 435,5765.
Следующее соединение получают по существу способом из примера 19.
2-{[(^)-1-{4-[(^)-1-(Пиперазин-1-ил)пропил]фенил}этил]амино}-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, К2=пропан-2-ил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CHR14NR7R8, R6b=H, R7-R8=4-пиперазин-1-ил, R14=этил, R3=R4=R5=H] превращение 6,
ЖХМС (ВЭЖХ Способ 1): m/z 435 [М+Н]+ @ в.у. 4,12 мин. МСВР (ИЭР) рассч. дая C25H35N6O [M+H]+ 435. 5770 найдено 435,5771.
Пример 20ю
2-{[(^)-1-{4-[(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(4-этинил-2-фторбензил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, R2=4-этинил-2-фторбензил, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=O-R7, R6b=H, R6a=4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)метил, R6b=H, R3=R4=R5=H] превращение 16,
- 105 046117
Соед. 217.
Стадия 1 превращение 16:
Азот барботируют через раствор трет-бутил 4-{4-[(^)-1-{[8-(4-бром-2-фторбензил)-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3^]пиримидин-2-ил]амино}этил]бензил}пиперазин-1-карбоксилата (130 мг, 0,2 ммоль) и ТЭА (195 мкл, 1,4 ммоль) в ДМФ (2,8 мл) в течение 30 мин. Добавляют дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (28 мг, 0,04 ммоль, 20% моль) и CuI (8 мг, 0,04 ммоль, 20% моль) и дегазирование продолжают в течение еще 5 мин. Добавляют триметилсилилацетилен (166 мкл, 1,2 ммоль) при дегазировании в течение еще 10 дополнительных секунд. Реакционную смесь нагревают до 70°С в течение 2,5 ч и затем нагревание удаляют. Смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc и промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат (Na2SO4) фильтруют, и концентрируют с получением неочищенного продукта, затем очищают ОФ-ВЭЖХ, элюируя градиентом Н2О/АЦН 7/3-0/10 с получением 93 мг трет-бутил 4-(4-{(^)-1-[(8-{2-фтор-4-[(триметилсилил)этинил]бензил}-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3Л] пиримидин-2-ил)амино]этил } бензил)пиперазин-1 -карбоксилата.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 8,63 (с, 1H), 8,46 (д, J=7,78 Гц, 1H), 7,80 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,36 (д, J=10,68 Гц, 1H), 7,06 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 6,99 (дд, J=0,76, 8,39 Гц, 1H), 6,97 (д, J=7,93 Гц, 2Н), 6,54 (т, J=7,93 Гц, 1H), 6,30 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,51 (д, J=15,56 Гц, 1H), 5,25 (д, J=15,56 Гц, 1H), 4,88 (квин, J=7,21 Гц, 1H), 3,30 (шс, 2Н), 3,28 (шс, 4Н), 2,18-2,33 (м, 4Н), 1,37 (с, 12Н), 0,23 (с, 9Н). ЖХМС: m/z 669 [М+Н]+ @ в.у. 8,71 мин МСВР (ИЭР) рассч. для C37H46FN6O3Si [M+H]+ 669,3379 найдено 669,3397.
Стадия 2. трет-Бутил 4-(4-{(^)-1-[(8-{2-фтор-4-[(триметилсилил)этинил]бензил}-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3^]пиримидин-2-ил)амино]этил}бензил)пиперазин-1-карбоксилат (88 мг, 0,131 ммоль) и К2СОЗ (18 мг, 0,131 ммоль) и МеОН (3 мл) помещают в колбу и перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Смесь разбавляют EtOAc и водой. Органические фазы разделяют и промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют в вакууме с получением желаемого соединения трет-бутил 4-{4-[(^)-1-{[8-(4-этинил-2-фторбензил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3^]пиримидин-2-ил]амино}этил]бензил}пиперазин-1-карбоксилата в виде светло-желтого масла (74 мг, В=95%). 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 8,63 (с, 1H), 8,45 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,80 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,38 (д, J=10,83 Гц, 1H), 7,07-7,12 (м, 2Н), 7,04 (д, J=7,78 Гц, 1H), 6,97-7,03 (м, 2Н), 6,61 (т, J=7,93 Гц, 1H), 6,30 (д, J=9,30 Гц, 1H), 5,48 (д, J=15,71 Гц, 1H), 5,26 (д, J=15,71 Гц, 1H), 4,90 (квин, J=7,13 Гц, 1H), 4,29 (с, 1H), 3,28 (шс, 4Н), 2,24 (шс, 4Н), 1,37 (с, 9Н). ЖХМС: m/z 597 [М+Н]+ @ в.у. 7,30 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C34H38FN6O3 [M+H]+ 597,2984 найдено 597,3001.
Стадия 3 превращение 6: трет-бутил 4-{4-[(^)-1-{[8-(4-этинил-2-фторбензил)-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3^]пиримидин-2-ил]амино}этил]бензил}пиперазин-1-карбоксилат растворяют в ДХМ (5 мл) в колбе и добавляют HCl 4М в диоксане (2 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие вещества удаляют в вакууме, и остаток растворяют в ДХМ и разбавляют насыщенным раствором NaHCO3 до рН 9. Органическую фазу экстрагируют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат (Na2SO4) и выпаривают в вакууме. Остаток содержит соединение 8-(4этинил-2-фторбензил)-2-( {(1S)-1 -[4-(пиперазин-1 -илметил)фенил]этил } амино)пиридо [2,3^]пиримидин7(8Н)-он в виде светло-желтого масла (60 мг, В=98%).
Стадия 4 превращение 7: К раствору 8-(4-этинил-2-фторбензил)-2-({(^)-1-[4-(пиперазин-1илметил)фенил]этил}амино)пиридо-[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (60,0 мг, 0,12 ммоль) в CH2Cl2 (1,0 мл) добавляют акрилоилхлорид (10 мкл, 0,12 ммоль) при 0°С. Через 30 мин реакцию гасят водой. Смесь разделяют с ДХМ и насыщенным раствором NaHCO3, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (1-10% МеОН/ДХМ) с получением указанного в заголовке продукта в виде беловатой пены (40 мг, 60% выход).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ=8,63 (с, 1H), 8,45 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,80 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,39 (д, J=10,68 Гц, 1H), 7,07-7,15 (м, 2Н), 6,99-7,07 (м, 3Н), 6,76 (дд, J=10,45, 16,70 Гц, 1H), 6,61 (т, J=7,93 Гц, 1H), 6,30 (д, J=9,30 Гц, 1H), 6,08 (дд, J=2,36, 16,70 Гц, 1H), 5,66 (дд, J=2,40, 10,50 Гц, 1H), 5,49 (д, J=15,56 Гц, 1H), 5,26 (д, J=15,71 Гц, 1H), 4,90 (квин, J=7,02 Гц, 1H), 4,30 (с, 1H), 3,51 (д, J=4,12 Гц, 4Н), 3,38 (шс, 2Н), 2,29 (шс, 4Н), 1,37 (д, J=7,02 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 551 [М+Н]+ @ в.у. 5,94 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C32H32FN6O2 [M+H]+ 551,2526 Найдено 551,258.
- 106 046117
Пример 21.
2-[(1-{4-[1 -(4-Акрилоилпиперазин-1 -ил)-2-циклопропилэтил]фенил} циклопропил)амино]-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, К2=пропан-2-ил, А=фенил, R1aЯ1Ь=циклопропил, R6a=4-CH(R14)NR7R8, R6b=H, R7-R8=4-пиперазин-1-ил, R11=buh^, R3=R4=R5=H, R14=циклопропилметил] соед. 244
Стадия а (стадия 1а). трет-Бутил 4-{1-[4-(1-аминоциклопропил)фенил]-2-циклопропилэтил}пиперазин-1-карбоксилат (355 мг, 0,921 ммоль, 1,1 экв.) растворяют в ДМСО (11 мл). К этому раствору затем последовательно добавляют 2-(метилсульфонил)-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8Н)-он (223,7 мг, 0,837 ммоль), CsF (140 мг, 0,920 ммоль) и ДИПЭА (0,175 мл, 0,1 ммоль). Реакционную смесь затем нагревают при 75°С в течение 4 ч и затем нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь медленно выливают над холодной водой/насыщенным раствором хлорида натрия. Выпавшие в осадок твердые вещества фильтруют, промывают водой, и сушат в вакууме. Полученное высушенное твердое вещество трет-бутил 4-{2-циклопропил-1-[4-(1-{[7-оксо-8-(пропан-2ил)-7,8-дигидропиридо[2,3^]пиримидин-2-ил]амино}циклопропил)фенил]этил}пиперазин-1-карбоксилат (105 мг, 22%) берут дальше без дальнейшей очистки.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ=8,58-8,63 (м, 2Н), 7,65 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,00-7,14 (м, 4Н), 6,20 (д, J=9,15 Гц, 1H), 5,33 (шс, 1H), 3,38-3,42 (м, 1H), 3,21 (шс, 4Н), 2,04-2,27 (м, 4Н), 1,73-1,84 (м, 1H), 0,210,43 (м, 4Н), -0,14-0,06 (м, 2Н).
Стадия b превращение 6.
К раствору трет-бутил 4-{2-циклопропил-1-[4-(1-{[7-оксо-8-(пропан-2-ил)-7,8-дигидропиридо[2,3d]пиримидин-2-ил]амино}циклопропил)фенил]этил}пиперазин-1-карбоксилата (100 мг, 0,174 ммоль) в смеси диоксана (4,0 мл) и МеОН (1,0 мл) добавляют HCl (4M в диоксане, 1 мл). Смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Летучие вещества удаляют в вакууме, и остаток растворяют в ДХМ и разбавляют насыщенным раствором NaHCO3 до рН 9. Органическую фазу экстрагируют и промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат (Na2SO4) и выпаривают в вакууме. Остаток содержит соединение 2-[(1-{4-[2-циклопропил-1-(пиперазин-1-ил)этил]фенил}циклопропил)амино]-8(пропан-2-ил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он в виде желтого вязкого масла (95 мг, количественный). ЖХМС (ВЭЖХ Способ 1): m/z 435 [М+Н]+ @ в.у. 5,17 мин.
Стадия с превращение 7.
К раствору 2-[(1-{4-[2-циклопропил-1-(пиперазин-1-ил)этил]фенил}циклопропил)амино]-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (95 мг, 0,174 ммоль) в ДХМ (3,5 мл) добавляют акрилоилхлорид (0,014 мл, 0,174 ммоль, 1 экв.) при 0°С. Через 10 мин реакцию гасят насыщ. водным NaHCO3 и экстрагируют ДХМ, сушат над Na2SO4, фильтруют, и концентрируют с получением желтого масла.
Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (1-5% EtOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке продукта в виде белой пены (56 мг, 61% выход).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ=8,57-8,64 (м, 2Н), 7,65 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,00-7,15 (м, 4Н), 6,68 (дд, J=10,45, 16,70 Гц, 1H), 6,20 (д, J=9,15 Гц, 1H), 6,02 (дд, J=2,29, 16,62 Гц, 1H), 5,59 (дд, J=2,36, 10,45 Гц, 1H), 5,13-5,39 (м, 1H), 3,37-3,54 (м, 5Н), 2,20 (шс, 4Н), 1,80 (шс, 1H), 1,43-1,69 (м, 1H), 0,95-1,35 (шм, 10 Н), 0,13-0,42 (м, 3Н), -0,03 (дд, J=4,96, 15,33 Гц, 2Н)
ЖХМС: m/z 527 [М+Н]+ @ в.у. 7,54 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C31H39N6O2 [M+H]+ 527,3129 найдено 527,3135.
Получают следующие соединения по существу способом из примера 21.
2-[(1-{4-[1-(4-.крилоилпиперазин-1-ил)пропил]фенил}циклопропил)амино]-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, К2=пропан-2-ил, А=фенил, R1a-R1b=циклопропил, R6a=4CH(R14)NR7R8, R6b=H, R7-R8=4-пиперазин-1-ил, R11 винил, R3=R4=R5=H, R14=этил] соед. 247
ЖХМС: m/z 501 [M+H]+ @ в.у. 7,23 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C29H37N6O2 [M+H]+ 501,6351 найдено 501,6355.
- 107 046117
Пример 22.
2-[(1-{4-[(1R)-1 -(4-Акрилоилпиперазин-1 -ил)-2-циклопропилэтил]фенил } циклопропил)амино]-8(пропан-2-ил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I),
R2=пропан-2-ил, А=фенил, R1 аR1b циклопронил, R6a=4-CH(R14)NR7R8, R6b=H, R7-R8==4-пиперазин-1-ил, R11 винил, R3=R4=R5=H, R14 циклопронилметил] соед. 245 изомер 1
и 2-[(1-{4-[(^)-1-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-2-циклопропилэтил]фенил}циклопропил)амино]-8(пропан-2-ил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он [(I),
R2=пропан-2-ил, А=фенил, R1 aR1b=циклопропил, R6a=4-CH(R14)NR7R8, R6b=H, R7-R8 4-11и11еразин-1-ил, R11 винил, R3=R4=R5=H, R14 циклопронилметил] соед. 246 изомер 2
2-[(1-{4-[1-(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)-2-циклопропилэтил]фенил}циклопропил)амино]-8(пропан-2-ил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-он (30 мг, 0,057 ммоль) растворяют в МеОН (1 мл) и разделяют хиральной ВЭЖХ с применением следующих условий: колонка Chiralpak AD-H 5x50 см; элюент Гексан/и-prOH 60/40 скорость потока 50 мл/мин; длина волны определения 334 нМ; температура колонки 25°С. Изомер 1 выделяют как первый элюируемый пик (7 мг, 0,013 ммоль).
1H ЯМР (ДМСОУ) δ: 8,60 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 7,65 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,02-7,16 (м, 4Н), 6,68 (дд, J=10,45, 16,70 Гц, 1H), 6,20 (д, J=9,00 Гц, 1H), 6,02 (дд, J=2,29, 16,62 Гц, 1H), 5,59 (дд, J=2,29, 10,52 Гц, 1H), 5,18-5,42 (м, 1H), 3,37-3,53 (м, 5Н), 2,20 (шс, 4Н), 1,80 (шс, 1H), 1,40-1,61 (м, 1H), 1,20-1,36 (м, 6Н), 0,97-1,15 (м, 4Н), 0,34 (д, J=4,73 Гц, 1H), 0,17-0,29 (м, 2Н), -0,11-0,05 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 527 [М+Н]+ @ в.у. 7,54 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C3iH39N6O2 [M+H]+ 527,3129 найдено 527,3133.
Изомер 2 выделяют как второй элюируемый пик (8 мг, 1,52 ммоль).
Ή ЯМР (ДМСОУ) δ: 8,61 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 7,65 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,00-7,16 (м, 4Н), 6,68 (дд, J=10,45, 16,70 Гц, 1H), 6,20 (д, J=9,30 Гц, 1H), 6,02 (дд, J=2,29, 16,62 Гц, 1H), 5,59 (дд, J=2,21, 10,45 Гц, 1H), 5,20-5,36 (м, 1H), 3,38-3,52 (м, 5Н), 2,20 (шс, 4Н), 1,74-1,85 (м, 1H), 1,48-1,57 (м, 1H), 1,20-1,36 (м, 6Н), 0,97-1,15 (м, 4Н), 0,31-0,40 (м, 1H), 0,17-0,28 (м, 3Н), -0,16-0,03 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 527 [М+Н]+ @ в.у. 7,54 мин. МСВР (иЭР) рассч. для C3iH39N6O2 [M+H]+ 527,3129 найдено 527,3129.
Следующие соединения получают по существу способом из примера 22.
Изомер 1 выделяют как первый элюируемый пик.
2-[(1-{4-[(^)-1-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил]фенил}циклопропил)амино]-8-(пропан-2ил)пиридо[2,3Упиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, И2=пропан-2-ил, А=фенил, R1а-R1b=циклопропил, R6a=4-CH(R14)NR7R8, R6b=H, R7-R8=4-пиперазин-1-ил, R11=винил, R3=R4=R5=H, R14=этил] соед. 248
ЖХМС: m/z 501 [М+Н]+ @ в.у. 7,23 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C29H37N6O2 [M+H]+ 501,6351 найдено 501,6353.
Изомер 2 выделяют как второй элюируемый пик
2-[(1-{4-[(^)-1-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил]фенил}циклопропил)амино]-8-(пропан-2ил)пиридо[2,3Упиримидин-7(8Н)-он [(I), X=N, И2=пропан-2-ил, А=фенил, R1a-R1b=циклопропил, R6a=4-CH(R14)NR7R8, R6b=H, R7-R8=4-пиперазин-1-ил, R11=винил, R3=R4=R5=H, R14=этил] соед. 249 Хиральный
ЖХМС: m/z 501 [М+Н]+ @ в.у. 7,23 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C29H37N6O2 [M+H]+ 501,6351 найдено 501,6354.
Пример 21.
трет-Бутиловый эфир 4-{4-[^)-1-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидро[1,6]нафтиридин-7-иламино)этил]бензил}пиперазин-1-карбоновой кислоты [(I), X=N, И2=этил, Х= СН, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CH2NR7R8, R6b=H, R7-R8=трет-бутиловый эфир 4-пиперазин-1-карбоновой кислоты, R3=R4=R5=H] Стадия 1а, соед. 232
- 108 046117
К раствору трет-бутилового эфира 4-[4-(^)-1-аминоэтил)бензил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,30 г, 0,94 ммоль), 7-хлор-1-этил-1Н-[1,6]нафтиридин-2-она (0,25 г, 1,17 ммоль) и карбоната цезия (0,76 г, 2,35 ммоль) в толуоле (10 мл) под азотом добавляют дихлор[1,3-бис(2,6-ди-3-пентилфенил)имидазол2-илиден](3-хлорпиридил)палладий(11) (0,08 г, 0,12 ммоль) и смесь нагревают при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь фильтруют через слой силикагеля и элюируют этилацетатом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-20%) ацетон/EtOAc.
1H ЯМР (ДМСОЧ) δ: 8,30 (с, 1H), 7,66 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,49 (д, J=7,5 Гц, ОН), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,22 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 6,18 (шс, 1H), 6,15 (д, J=9,3 Гц, 1H), 5,00 (шс, 1H), 4,08 (дкв, J=13,9, 6,9 Гц, 1H), 3,85-3,96 (м, 1H), 3,41 (с, 2Н), 3,27 (шс, 4Н), 2,25 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 1,45 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 1,37 (с, 9Н), 1,00 (шс, 3Н). ЖХМС: m/z 492 [М+Н]+ @ в.у. 6,16 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C28H38N5O3 [M+H]+ 492,2969 найдено 492,2974 трет-Бутиловый эфир 4-( 1-{ 4-[(S)-1-(1 -этил-2-оксо-1,2-дигидро[1,6] нафтиридин-7-иламино)этил]фенил}пропил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [(I), X=N, Ц2=Этил, Х= СН, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CHR14NR7R8, R6b=H, R7-R8=трет-бутиловый эфир 4-пиперазин-1-карбоновой кислоты, R14=этил, R3=R4=R5=H] соед. 233
1H ЯМР (ДМСО-й) δ: 8,31 (с, 1H), 7,66 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=6,9, 3,1 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,14 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 6,14 (д, J=9,5 Гц, 1H), 4,96 (шс, 1H), 4,02-4,17 (м, J=13,4, 7,2 Гц, 1H), 3,85 (шс, 1H), 3,11-3,30 (м, 5Н), 2,19 (шс, 4Н), 1,75-1,92 (м, 1H), 1,65 (ткв, J=14,6, 7,4 Гц, 1H), 1,46 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 1,31 (д, J=3,7 Гц, 9Н), 0,94 (шс, 3Н), 0,68 (тд, J=7,2, 2,9 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z 520 [М+Н]+ @ в.у. 6,67 мин
МСВР (ИЭР) рассч. для C30H42N5O3 [М+Н]+ 520,3282 найдено 520,3284 Согласно тому же способу, получают следующие соединения:
Фениловый эфир 4-((S)-1 - { 4-[(S)-1-(1 -этил-2-оксо-1,2-дигидро[1,6] нафтиридин-7-иламино)этил]фенил}пропил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [(I), X=N, R2=этил, Х=СН, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CHR14NR7R8, R6b=H, R7-R8=фениловый эфир 4-пиперазин-1-карбоновой кислоты, R14=Этил, R3=R4=R5=H] соед. 234
1H ЯМР (ДМСО-de) δ: 8,32 (с, 1H), 7,67 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,31-7,40 (м, 5Н), 7,16-7,22 (м, 3Н), 7,01-7,08 (м, 2Н), 6,15 (д, J=9,3 Гц, 2Н), 5,00 (шс, 1H), 4,12 (дд, J=13,5, 6,9 Гц, 1H), 3,86 (шс, 1H), 3,36-3,59 (м, 3Н), 2,25-2,36 (м, 4Н), 1,82-1,94 (м, 1H), 1,59-1,76 (м, 1H), 1,48 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 0,96 (шс, 3Н), 0,67-0,73 (м, 3Н).
7-{(8)-1-[4-(3,3-Дифторпиперидин-1-илметил)фенил]этиламино}-1-(2,2-диметилпропил)-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он [(I), X=N, R2=этил, Х= СН, А=фенил, Я1я=Н, R1b=Me, R6a=4-CH2NR7R8, R6b=H, R7R8=4-(3,3-дифторпиперидин-1-ил), R3=R4=R5=H] соед. 235
1H ЯМР (ДМСО^) δ: 8,28 (с, 1H), 7,66 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,43 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,22 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 6,24 (шс, 9Н), 6,16 (д, J=9,3 Гц, 1H), 4,92-5,00 (м, 1H), 3,50-3,80 (м, 4Н), 2,362,58 (м, 4Н), 1,77-1,91 (м, 2Н), 1,58-1,66 (м, 2Н), 1,44 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 0,78 (шс, 9Н). ЖХМС: m/z 469 [М+Н]+ @ в.у. 7,05 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C27H35F2N4O [M+H]+ 469,2774 найдено 469,2765
Пример 22.
7-{ (S)- 1-[4-(4-Акрилоилпиперазин-1 -илметил)фенил]этиламино }-1 -этил- 1Н-[1,6]нафтиридин-2-он [(I), X=N, R2=Этил, Х=СН, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CHR14NR7R8, R6b=H, R7-R8=4пиперазин-1-ил, R11=buhuh, R14=этил, R3=R4=R5=H] превращение 7, соед. 236
- 109 046117
К раствору 1-этил-7-({(^)-1-[4-(пиперазин-1-илметил)фенил]этил}амино)-1,6-нафтиридин-2-она (47,0 мг, 0,12 ммоль) в CH2C12 (1,0 мл) добавляют акрилоилхлорид (10 мкл, 0,12 ммоль) при 0°С. Через 30 мин реакцию гасят водой. Смесь разделяют с ДХМ и насыщенным раствором NaHCO3, сушат над Na2SO4, фильтруют, и концентрируют с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (1-10% МеОН/ДХМ) с получением указанного в заголовке продукта в виде беловатой пены (38 мг, 71% выход).
1H ЯМР (ДМСОА) δ: 8,30 (с, 1H), 7,66 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,49 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,36 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 7,24 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 6,66-6,82 (м, 1H), 6,15 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,08 (дд, J=16,7, 2,4 Гц, 1H), 5,65 (дд, J=10,4, 2,4 Гц, 1H), 5,00 (шс, 1H), 4,09 (дкв, J=13,9, 7,0 Гц, 1H), 3,81-3,97 (м, 1Н), 3,49 (д, J=9,2 Гц, 4Н), 3,43 (с, 2Н), 2,30 (шс, 4Н), 1,46 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 1,00 (шс, 2Н). ЖХМС: m/z 446 [М+Н]+ @ в.у. 4,76 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C26H32N5O2 [М+Н]+446,2551 найдено 446,2555.
Согласно тому же способу, получают следующие соединения: 7-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4акрилоилпиперазин-1-ил)пропил]фенил}этил]амино}-1-(пропан-2-ил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он [(I), X=N, R2=пропан-2-ил, Х=СН, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CHR14NR7R8, R6b=H, R7-R8=4пиперазин-1-ил, R11=buhuh, R14=этил, R3=R4=R5=H], соед. 237
1H ЯМР (ДМСО-06) δ: 8,31 (с, 1Н), 7,66 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,46-7,51 (м, 1H), 7,31-7,41 (м, 2Н), 7,127,19 (м, 2Н), 6,70 (ддд, J=16,7, 10,4, 1,9 Гц, 1H), 6,07-6,22 (м, 2Н), 6,02 (дт, J=16,7, 2,5 Гц, 1H), 5,56-5,64 (м, 1H), 4,99 (шс, 1H), 4,04-4,12 (м, 1H), 3,78-3,93 (м, 1H), 3,41-3,55 (м, 4Н), 3,21-3,30 (м, 1H), 2,25 (шс, 4Н), 1,58-1,89 (м, 2Н), 1,46 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 0,82-1,06 (м, 3Н), 0,64-0,76 (м, 3Н)
ЖХМС: m/z 474 [М+Н]+ @ в.у. 4,65 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C28H36N5O2 [М+Н]+ 474,2864 найдено 474,2864
7-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)пропил]фенил}-этиламино)-1-этил-1H-[1,6]нафтиридин-2-он [(I), X=N, R2=этил, Х=СН, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CHR14NR7R8, R6b=H, R7-R8=4пиперазин-1-ил, R11=buhuh, R14=Этил, R3=R4=R5=H] превращение 7, соед. 238
1H ЯМР (ДМСОА) δ: 8,31 (с, 1H), 7,66 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,44-7,51 (м, 1H), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,16 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 6,70 (дд, J=16,7, 10,4 Гц, 1H), 6,15 (д, J=9,3 Гц, 2Н), 6,02 (дд, J=16,6, 2,4 Гц, 1H), 5,60 (дд, J=10,4, 2,2 Гц, 1H), 4,99 (шс, 1H), 4,00-4,16 (м, 1H), 3,86 (шс, 1H), 3,45 (шс, 4Н), 3,21-3,29 (м, 1H), 2,24 (шс, 4Н), 1,77-1,93 (м, 1H), 1,59-1,73 (м, 1H), 1,46 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 0,95 (шс, 3Н), 0,64-0,73 (м, 3Н)
ЖХМС: m/z 474 [М+Н]+ @ в.у. 4,27 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C28H36N5O2 [М+Н]+ 474,2864 найдено 474,2861
7-{[(^)-1-{4-[(^)-1-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил]фенил}этил]амино}-1-(пропан-2-ил)-1,6нафтиридин-2(1Н)-он [(I), X=N, R2=пропан-2-ил, Х=СН, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4CHR14NR7R8, R6b=H, R7-R8=4-пиперазин-1-ил, R11=винил, R14=этил, R3=R4=R5=H] превращение 7, соед. 239
1H ЯМР (ДМСОА) δ: 8,29 (с, 1H), 7,61 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,43 (д, J=7,02 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,17 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 6,70 (дд, J=10,52, 16,62 Гц, 1H),6,31 (шс, 1H), 6,10 (д, J=9,15 Гц, 1H), 6,03 (дд, J=2,44, 16,62 Гц, 1H), 5,58-5,63 (м, 1H), 5,20 (шс, 1H), 4,94 (шс, 1H), 3,41-3,56 (м, 4Н), 3,20-3,30 (м, 1H), 2,25 (д, J=4,27 Гц, 4Н), 1,78-1,93 (м, 1H), 1,58-1,73 (м, 1H), 1,09-1,52 (м, 9Н), 0,69 (т, J=7,32 Гц, Зн). ЖХМС: m/z 488 [М+Н]+ @ в.у. 4,27 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C28H38N5O2 [M+H]+ 488,3020 найдено 488,3015
7-{[(^)-1-{4-[(^)-1-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-2-циклопропилэтил]фенил}этил]амино}-1-(пропан-2-ил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он [(I), X=N, R2=пропан-2-ил, Х=СН, А=фенил, R1a=H, R1b=Me, R6a=4-CHR14NR7R8, R6b=H, R7-R8=4-пиперазин-1-ил, R11=винил, R14=циклопропилметил,
- 110 046117
R3=R4=R5=H] превращение 7, соед. 251
Хиральный
О
1H ЯМР (ДМСО-0б) δ: 8,57 (с, 1H), 8,34 (д, J=6,86 Гц, 1H), 7,62 (д, J=9,30 Гц, 1H), 7,28-7,39 (м, 2Н), 7,17 (д, J=7,90 Гц, 2Н), 6,68 (дд, J=10,50, 16,70 Гц, 1H), 6,15 (д, J=9,30 Гц, 1H), 6,01 (дд, J=2,06, 16,70 Гц, 1H), 5,59 (дд, J=1,98, 10,68 Гц, 1H), 5,38-5,47 (ш, 1H), 4,96 (т, J=6,55 Гц, 1H), 3,38-3,56 (м, 5Н), 2,24 (шс, 4Н), 1,54-1,83 (м, 2Н), 1,47 (м, 10Н), 0,27-0,36 (м, 2Н), -0,09- 0,02 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 514 [М+Н]+ @ в.у. 4,85 мин. МСВР (ИЭР) рассч. для C31H40N5O2 [М+Н]+ 514,6736 Найдено 514,6732.
Claims (23)
1. Соединение формулы (I)
R3 R4
R6b (I) где
X представляет собой азот или -СН-;
R1a представляет собой водород или линейный или разветвленный (С1-С6)алкил;
R1b представляет собой (С1-С6)алкил или вместе с атомом, с которым они связаны, R1a и R1b могут образовывать (С3-С6)циклоалкил;
А представляет собой (С3-С6)циклоалкил, арил, выбранный из фенила и нафтила, пиридинил, адамантил, 2-оксохинолин-3-ил, Ш-бензимидазол-2-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил или 4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил;
каждый R6a представляет собой водород; гидроксиметил; галоген; метилсульфонил; гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, 1-метилпиразолила, пиридила и пиридила, замещенного фтором или трифторметилом; гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из морфолинила, пиперазинила и тетрагидропиридинила, необязательно замещенный этилом, бензилоксикарбонилом, акрилоилом, т-бутоксикарбонилом или циклопропилкарбонилом; -OR7, -СООМе, -CONR7R8; -CH(R14)NR7R8; 2-фторпиридин-4-ил; фенил-2-карбонитрил; трет-бутил-3,6-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилат или 2трифторметилпиридин-4-ил;
где
R14 представляет собой водород или линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, необязательно замещенный (С3-С6)циклоалкилом;
R8 представляет собой водород;
R7 выбран из водорода; линейного или разветвленного (С1-С6)алкила; (С3-С6)циклоалкила, необязательно замещенного двумя атомами галогена; фенила; гетероциклила, выбранного из группы, состоящей из пиперидинила, пирролила, пирролидинила и тетрагидропиранила, необязательно замещенного (С1С6)алкилом, акрилоилом, изопропилом, изобутирилом, т-бутоксикарбонилом и бензилоксикарбонилом; или вместе с атомом азота, с которым они связаны, R7 и R8 образуют 5-7-членную гетероциклильную группу, необязательно содержащую один дополнительный гетероатом, выбранный из О и NR9, необязательно замещенный галогеном или С1-С3-алкилом; или вместе с атомом азота, с которым они связаны, R7 и R8 образуют фениловый эфир 4-пиперазин-1-карбоновой кислоты;
где
R9 представляет собой водород, линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, -COOR10 или -COR11;
где
R10 представляет собой линейный или разветвленный (С1-С6)алкил;
R11 представляет собой линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, необязательно замещенный галогеном или ОН, или (С2-С6)алкенил;
R6b представляет собой водород или галоген;
R2 представляет собой линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, необязательно замещенный галогеном или гидроксилом; бензил, необязательно замещенный гидроксилом, одним или двумя атомами фтора или метилом; циклопропил; циклобутилметил; циклогексилметил; 2-метоксиэтил; 4-фтор-2(трифторметил)бензил; 2,2-диметил-3-пропановую кислоту; 2,2-диметил-3-пропанамид; О2,2-триметил3-пропанамид; ОН2,2-тетраметил-3-пропанамид; 2,2-диметил-М-(3-метилфенил)пропанамид; N-(2гидроксиэтил)-2,2-диметил-3 -пропанамид; О(2-гидроксипропил)-2,2-диметил-3 -пропанамид; N-[3-(1 гидроксиэтил)фенил]-2,2-диметил-3-пропанамид; 2,2-диметил-3-пропаннитрил и 4-этинил-2-фторбензил;
- 111 046117
R3 представляет собой водород, циано, NR13R13a, OR12, линейный (С1-С6)алкил или (2,4диметоксибензил)амино; где
R12 представляет собой линейный (С1-С6)алкил;
каждый R13, R13a независимо выбирают из водорода или линейного (С1-С6)алкила;
R4 представляет собой водород или линейный (С1-С6)алкил;
R5 представляет собой водород, фтор или -OR12 или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
X представляет собой азот;
R5 представляет собой водород или фтор.
3. Соединение формулы (I) по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где
А представляет собой арил;
R2 представляет собой линейный или разветвленный (С1-С6)алкил.
4. Соединение формулы (I) по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R6a представляет собой -CH(R14)NR7R8;
где R7 и R8 образуют 6-членную гетероциклильную группу, содержащую один дополнительный гетероатом NR9.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранная из группы, состоящей из метил 4-{(^)-1-[(8-бензил-7-оксопиридо[2,3^]пиримидин-2-ил)амино]этил}бензоата (соед. 1); метил 4-{(^)-1-[(8-этил-7-оксопиридо[2,3^]пиримидин-2-ил)амино]этил}бензоата (соед. 2); метил 4-[(^)-1-{[8-(метоксиметил)-7-оксопиридо[2,3-4|пиримидин-2-ил]амино}этил]бензоата (соед. 3); метил 4-{(^)-1-[(8-метил-7-оксопиридо[2,3^]пиримидин-2-ил)амино]этил}бензоата (соед. 4);
метил 4-[(1S)-1-{ [8-(2-метилпропил)-7 -оксопиридо [2,3 ^]пиримидин-2-ил]амино }этил] бензоата (соед. 5);
метил 4-[(к)-1-{[8-(4-фторбензил)-7-оксопиридо[2,3^]пиримидин-2-ил]амино}этил]бензоата (соед. 6);
метил 4-[(^)-1-{[8-(3,5-дифторбензил)-7-оксопиридо[2,3^]пиримидин-2-ил]амино}этил]бензоата (соед. 7);
метил 4-[(^)-1-({8-[4-фтор-2-(трифторметил)бензил]-7-оксопиридо[2,3^]пиримидин-2-ил}амино)этил]бензоата (соед. 8);
метил 4-[(^)-1-{[7-оксо-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3^]пиримидин-2-ил]амино}этил]бензоата (соед. 9);
метил 4-[(1S)-1-({8-[(3 -метилоксетан-3 -ил)метил] -7 -оксопиридо [2,3^]пиримидин-2-ил}амино)этил]бензоата (соед. 10);
метил 4-[(^)-1-{[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксопиридо[2,3^]пиримидин-2-ил]амино}этил]бензоата (соед. 11);
2-{[(1S)-1 -циклогексилэтил] амино } -8 -этилпиридо [2,3 -d] пиримидин-7 (8Н)-она (соед. 12);
8-этил-2-{[(^)-1-(4-метоксифенил)этил]амино}пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 13);
2-{[(^)-1-(4-хлорфенил)этил]амино}-8-этилпиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 14);
2-{[(^)-1-(4-хлорфенил)этил]амино}-8-(пентан-3-ил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 15); 8-бензил-2-{[(^)-1-(4-хлорфенил)этил]амино}пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 16);
2-{[(^)-1-(4-хлорфенил)этил]амино}-8-(2-фторэтил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 17);
2-{[(^)-1-(4-хлорфенил)этил]амино}-8-(2,2,2-трифторэтил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 18);
2-{[(1S)-1 -(4-хлорфенил)этил]амино } -8-(2-метилпропил)пиридо [2,3^]пиримидин-7 (8Н)-она (соед. 19);
2-{[(1S)-1 -(4-хлорфенил)этил]амино } -8-(циклопропилметил)пиридо [2,3^]пиримидин-7 (8Н)-она (соед. 20);
2-{ [(к)-1-(4-хлорфенил)этил]амино}-8-(4-метоксибензил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 21);
2-{ [(к)-1-(4-хлорфенил)этил]амино}-8-(2-фторбензил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 22);
2-{[(1S)-1 -(4-хлорфенил)этил]амино } -8-(3,4-дифторбензил)пиридо [2,3-d] пиримидин-7(8Н)-она (соед.
23);
2-{[(^)-1-(4-хлорфенил)этил]амино}-8-[3-(трифторметил)бензил]пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)она (соед. 24);
2-{[(1S)-1 -(4-хлорфенил)этил]амино } -8-(2,4-дифторбензил)пиридо [2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 25);
2-{[(1S)-1 -(4-хлорфенил)этил]амино } -8-[4-(трифторметокси)бензил]пиридо [2,3^]пиримидин7(8Н)-она (соед. 26);
4-{[2-{[(^)-1-(4-хлорфенил)этил]амино}-7-оксопиридо[2,3^]пиримидин-8(7Н)-ил]метил}бензонитрила (соед. 27);
2-{[(1S)-1 -(4-хлорфенил)этил]амино } -8-(4-фторбензил)пиридо [2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 28);
2-{[(^)-1-(4-хлорфенил)этил]амино}-8-(3,5-дифторбензил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 29);
- 112 046117
2-{[(1S)-1 -(4-хлорфенил)этил]амино } -8-(3 -метоксибензил)пиридо [2,3-d]nupuMuguH-7 (8Н)-она (соед. 30);
2-{[(1S)-1 -(4-хлорфенил)этил]амино } -8-(2,6-дифторбензил)пиридо [2,3-d]nupuMuguH-7(8H)-OHa (соед. 31);
2-{[(1S)-1 -(4-хлорфенил)этил]амино } -4-метил-8-(2-метилпропил)пиридо [2,3-d]nupuMuguH-7 (8Н)она (соед. 32);
8-(2,2-диметилпропил)-2-{[(П)-1-(4-метоксифенил)этил]амино}пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 33);
2-{[(1S)-1 -(4-бромфенил)этил]амино } -8-(2,2-диметилпропил)пиридо [2,3-d]nupuMuguH-7 (8Н)-она (соед. 34);
2-{[(1S)-1 -(4-бромфенил)этил]амино } -8-(3 -гидрокси-2,2-диметилпропил)пиридо [2,3-d]nupuMuguH7(8Н)-она (соед. 35);
8-(2,2-диметилпропил)-2-{[(П)-1-(нафталин-2-ил)этил]амино}пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 36);
метил 2,2-диметил-3-[2-{[( 1S)-1 -(нафталин-2 -ил)этил] амино }-7-оксо пиридо [2,3-d] пиримидин8(7Н)-ил]пропаноата (соед. 37);
8-(3 -гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-{ [(1S)-1 -(нафталин-2-ил)этил]амино}пиридо [2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 38);
8-(2,2-диметилпропил)-2-{[(^)-1-фенилэтил]амино}пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 39);
8-(2,2-диметилпропил)-2-{[(П)-1-фенилэтил]амино}пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 40);
8-(2,2-диметилпропил)-2-[(2-фенилпропан-2-ил)амино]пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 41);
8-(2,2-диметилпропил)-2-[( 1 -фенилциклопропил)амино]пиридо [2,3^|пиримидин-7 (8Н)-она (соед. 42);
8-(2,2-диметилпропил)-2-[(1-фенилциклобутил)амино]пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она(соед. 43);
8-(2,2-диметилпропил)-2-{ [ 1 -(трицикло [3,3,1,13,7]дец-1 -ил)этил]амино}пиридо [2.3^|пиримидин7(8Н)-она (соед. 44);
8-[(3 -метилоксетан-3 -ил)метил] -2-{ [(1S)-1 -(нафталин-2-ил)этил]амино}пиридо [2,3^]пиримидин7(8Н)-она (соед. 45);
8-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2-{[(П)-1-фенилэтил]амино}пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 46);
8-(2,2-диметилпропил)-6-фтор-2-(^)-1-фенилэтиламино)-8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-она (соед. 47);
метил 4-[(П)-1-{[8-(2-гидрокси-2-метилпропил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3^]пиримидин-2ил]амино}этил]бензоата (соед. 48);
8-(2,2-диметилпропил)-2-{[(П)-1-(4-феноксифенил)этил]амино}пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 49);
2-{[(П)-1-(6-хлор-2-оксохинолин-3-ил)этил]амино}-8-(2,2-диметилпропил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 50);
8-бензил-2-{ [(1S)-1 -(5-хлор-1Н-бензимидазол-2-ил)этил]амино}пиридо [2,3^]пиримидин-7 (8Н)-она (соед. 51);
8-бензил-2-({(П)-1-[3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]этил}амино)пиридо[2,3^]пиримидин7(8Н)-она (соед. 52);
2-({(П)-1-[3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]этил}амино)-8-(2,2-диметилпропил)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 53);
8-(2,2-диметилпропил)-2-{[(П)-1-(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил]амино}пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 54);
2-{[(П)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 55);
4-(4-{^)-1-[8-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3^]пиримидин-2-иламино]этил}бензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (соед. 56);
2-{^)-1-[4-(3,3-дифторпиперидин-1-илметил)фенил]этиламино}-8-(2,2-диметилпропил)-6-фтор-8Нпиридо[2,3^]пиримидин-7-она (соед. 57);
2-{^)-1-[4-(3,3-дифторпиперидин-1 -илметил)фенил]этиламино}-8-(2,2-диметилпропил)-6-метокси8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-она (соед. 58);
4-(4-{^)-1-[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3^]пиримидин-2-иламино]этил}бензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (соед. 59);
2-{[(П)-1-{4-[(3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(2,2-диметилпропил)-5метилпиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 60);
8-(бутан-2-ил)-2-{[(П)-1-{4-[(3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}пиридо[2,3d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 61);
8-[^)-бутан-2-ил]-2-{[(П)-1-{4-[(3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}пири
- 113 046117 go[2,3-d]nupuMuguH-7(8H)-OHa (соед. 62);
этил 2-[2-{[(^)-1-{4-[(3,3-дифторпипервдин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-7-оксопирвдо[2,3d]пиримидин-8(7Н)-ил]пропаноата (соед. 63);
2-[2-{[(^)-1-{4-[(3,3-дифторпипервдин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-7-оксопиридо[2,3д]пиримидин-8(7Н)-ил]пропаннитрила (соед. 64);
2-{[(^)-1-{4-[(3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-[^)-3-метилбутан-2ил|пиридо[2.3д|пиримидин-7(8Н)-она (соед. 65);
8-[(1S)-1 -циклогексилэтил] -2-{ [(1S)-1 -{4-[(3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил] фенил}этил|амиHo}nupugo[2,3-d]nupuMuguH-7(8H)-OHa (соед. 66);
2-{ [(1S)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]-3-фторфенил}этил]aмино}-8-[(2S)-3-метилбутaн2-ил|пиридо[2.3д|пиримидин-7(8Н)-она (соед. 67);
2-({(1S)-1-[3-фтор-4-(морфолин-4-илметил)фенил]этил}aмино)-8-[(2S)-3-метилбутaн-2-ил]пиридо[2..3д|пиримидин-7(8Н)-она (соед. 68);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]aмино}-8-[(2S)-3,3-диметилбутaн-2ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-онa (соед. 69);
8-(2,2-диметилпропил)-2-{[(1S)-1-фенилпропил]aмино}пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-онa (соед. 70);
2-{[(1S)-1 -(4-хлорфенил)этил|амино } -8-(3 -гидроксибензил)пиридо [2,3-й|пиримидин-7(8Н)-она (соед. 71);
2-{[(1S)-1 -(4-хлорфенил)этил|амино } -8-(4-гидроксибензил)пиридо [2.3д|пиримидин-7(8Н)-она (соед. 72);
4-[(1S)-1-{[8-(2,6-дифторбензил)-7-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]aмино}этил]бензойной кислоты (соед. 73);
4-[(1S)-1-{ [8-(2-фторбензил)-7 -оксопиридо [2,3-d]пиримидин-2-ил]aмино}этил]бензойной кислоты (соед. 74);
4-[(1S)-1-{[8-(2,6-дифторбензил)-7-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]aмино}этил]-N-(4,4-дифторциклогексил)бензамида (соед. 75);
4-[(1S)-1-{ [8-(2,6-дифторбензил)-7-оксопиридо [2,3-d]пиримидин-2-ил]aмино}этил] -N-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамида (соед. 76);
8-(2,6-дифторбензил)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)кaрбонил]фенил}этил]aмино}пиридо[2.3д|пиримидин-7(8Н)-она (соед. 77);
4-[(1S)-1-{ [8-(2,6-дифторбензил)-7-оксопиридо [2,3-d]пиримидин-2-ил]aмино}этил]/-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)бензамида (соед. 78);
№(4,4-дифторциклогексил)-4-[(^)-1-{[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксопиридо[2,3д|пиримидин-2ил|амино}этил|бензамида (соед. 79);
N-циклопентил-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]aмино}этил|бензамида (соед. 80),
N-циклогексил-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]aмино}этил|бензамида (соед. 81);
2-хлор-№(4,4-дифторциклогексил)-4-(1-{[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксопиридо[2,3д|пиримидин-2ил|амино}этил)бензамида (соед. 82);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)кaрбонил]фенил}этил]aмино}-8-(2,2-диметилпропил)пиридо[2.3д|пиримидин-7(8Н)-она (соед. 83);
N-(4,4-дифторциклогексил)-4-(1-{[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]aмино}этил)-2-фторбензамида (соед. 84);
№(3,3-дифторциклобутил)-4-[(^)-1-{[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксопиридо[2,3д|пиримидин-2ил|амино}этил|бензамида (соед. 85);
4-[(1S)-1-{[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]aмино}этил]бензaмидa (соед. 86);
8-(2,2-диметилпропил)-2-{[(1S)-1-{4-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)кaрбонил]фенил}этил]aмино}пиридо[2,3д|пиримидин-7(8Н)-она (соед. 87);
2-хлор-№(4,4-дифторциклогексил)-4-[(^)-1-{[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]aмино}этил]бензaмидa (соед. 88);
№(4,4-дифторциклогексил)-4-[(^)-1-{[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3д|пиримидин-2-ил|амино}этил|-2-фторбензамида (соед. 89);
8-(2,2-диметилпропил)-2-({(1S)-1-[3-фтор-4-(гидроксиметил)фенил]этил}aмино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 90);
2-({(1S)-1-[4-(гидроксиметил)фенил]этил}aмино)-8-(2-метилпропил)пиридо[2,3-d]пиримидин7(8Н)-она (соед. 91);
8-(2,6-дифторбензил)-2-({(1S)-1-[4-(гидроксиметил)фенил]этил}aмино)пиридо[2,3-d]пиримидин7(8Н)-она (соед. 92);
2-({(1S)-1-[4-(гидроксиметил)фенил]этил}aмино)-8-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиридо[2,3-d]пири
- 114 046117 мидин-7(8Н)-она (соед. 93);
2-{[(^)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]-3-фторфенил}этил]амино}-8-(2,2-диметилпропил)пиридо[2,3д|пиримидин-7(8Н)-она (соед. 94);
2-{[(^)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(2-метилпропил)пириgo[2,3-d]nupuMuguH-7(8H)-OHa (соед. 95);
8-бензил-2-[(1-{4-[(4.4-ди(|)торпиперидин-1-ил)метил|(|)енил}этил)амино|пиридо[2.3д|пиримидин7(8Н)-она (соед. 96);
2-[(1-{4-[(4.4-ди(|)торпиперидин-1-ил)метил|(|)енил;этил)амино|-8-(2-(|)торбензил)пиридо[2.3д|пиримидин-7(8Н)-она (соед. 97);
8-(2,6-дифторбензил)-2-[(1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил)амино]пиридо[2,3d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 98);
8-(2,6-дифторбензил)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 99);
2-[(1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил)амино]-8-(2-фторэтил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 100);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-пропилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 101);
2-({(1S)-1-[4-(азепан-1-илметил)фенил]этил}амино)-8-пропилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 102);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-пропилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 103);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(2-метилпропил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 104);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(2,2-диметилпропил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 105);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(2,2,2-трифторэтил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 106);
8-[2,3-дифтор-2-(фторметил)пропил]-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 107);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-[3,3,3-трифтор-2-(трифторметил)пропил]пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 108);
8-(циклобутилметил)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 109);
8-(2,2-диметилпропил)-2-({(1S)-1-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 110);
8-(2,2-диметилпропил)-2-({(1S)-1-[4-(пирролидин-1-илметил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 111);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(2-метилбензил)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 112);
8-(циклогексилметил)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 113);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(2-метоксиэтил)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 114);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-[4-фтор-2-(трифторметил)бензил]пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 115);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 116);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(2,2-диметилпропил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 117);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-4-метил-8-(2-метилпропил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 118);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 119);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-[2-(гидроксиметил)-2метилпентил]пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 120);
2,2-диметил-3-[2-{ [(1 S)-1-(нафталин-2-ил)этил]амино } -7-оксопиридо [2,3-d]пиримидин-8(7Н)ил]пропановой кислоты (соед. 121);
2,2-диметил-3-[2-{[(1S)-1-(нафталин-2-ил)этил]амино}-7-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-8(7Н)ил|пропанамида (соед. 122);
N,2,2-гриметил-3-[7-оксо-2-{[(1S)-1-фенилэтил]амино}пиридо[2,3-d]пиримидин-8(7Н)-ил]пропанамида (соед. 123);
КК2.2-тетраметил-3-[7-оксо-2-{ [(1S)-1 -фенилэтил]амино}пиридо [2,3-й|пиримидин-8(7Н)
- 115 046117 ил]пропанамида (соед. 124);
2,2-диметил-Ы-(3-метилфенил)-3-[7-оксо-2-{[(^)-1-фенилэтил]амино}пиридо[2,3^]пиримидин8(7Н)-ил]пропанамида (соед. 125);
Ч(2-гидроксиэтил)-2,2-диметил-3-[7-оксо-2-{[(^)-1-фенилэтил]амино}пиридо[2,3^]пиримидин8(7Н)-ил]пропанамида (соед. 126);
Ч(3-гидроксипропил)-2,2-диметил-3-[7-оксо-2-{[(^)-1-фенилэтил]амино}пиридо[2,3^]пиримидин-8(7Н)-ил]пропанамида (соед. 127);
Ч[3-(1-гидроксиэтил)фенил]-2,2-диметил-3-[7-оксо-2-{[(^)-1-фенилэтил]амино}пиридо[2,3d]пиримидин-8(7Н)-ил]пропанамида (соед. 128);
2,2-диметил-3-[2-{[(^)-1-(нафталин-2-ил)этил]амино}-7-оксопиридо[2,3^]пиримидин-8(7Н)ил]пропаннитрила (соед. 129);
8-(2,2-диметилпропил)-2-({(^)-1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 130);
8-(2,2-диметилпропил)-2-({(^)-1-[4-(пиридин-4-ил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3^]пиримидин7(8Н)-она (соед. 131);
8-(2,2-диметилпропил)-2-({(^)-1-[4-(2-фторпиридин-4-ил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 132)
8-(2,2-диметилпропил)-2-({(18)-1-[4-(тиофен-3-ил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3-4]пиримидин7(8Н)-она (соед. 133);
4'-[(^)-1-{[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3^]пиримидин-2-ил]амино}этил]бифенил-2-карбонитрил (соед. 134);
8-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-({(^)-1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}амино)пиридо|2,3-1|пиримидин-7(8Н)-она (соед. 135);
8-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-({(^)-1-[4-(тиофен-3-ил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 136);
8-(2,2-диметилпропил)-2-({(18)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3-4]пиримидин7(8Н)-она (соед. 137);
8-(2,2-диметилпропил)-2-({(^)-1-[4-(пиперазин-1-илметил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она дигидрохлорида (соед. 138);
2-{[(^)-1-{4-[(4-акрилоилпиперазин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(2,2-диметилпропил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 139);
2-{[(^)-1-{4-[(4-акрилоилпиперазин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 140);
2-{[(1S)-1 -{4-[(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)метил] -3 -фторфенил}этил]амино}-8-(2,2-диметилпропил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 141);
2-{[(^)-1-{4-[(4-акрилоилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}этил]амино}-8-(2,2-диметилпропил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 142);
2-({(^)-1-[4-({4-[(2Е)-бут-2-еноил]пиперазин-1-ил}метил)фенил]этил}амино)-8-(2,2-диметилпропил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 143);
8-(2,2-диметилпропил)-2-{[(^)-1-(4-{[4-(2-метилакрилоил)пиперазин-1-ил]метил}фенил)этил]амино}пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 144);
8-(2,2-диметилпропил)-2-[^)-1-(4-гидроксифенил)этиламино]-8Н-пиридо[2,3^]пиримидин-7-она (соед. 145);
4-(4-{^)-1-[8-(^)-1,2-диметилпропил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3^]пиримидин-2-иламино]этил}фенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты бензилового эфира (соед. 146);
2-{ [(^)-1-{4-[(3,3-дифгоразетидин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(2,2-диметилпропил)пиридо[2,3d]пuрuмuдuн-7(8Н)-она (соед. 147);
2-{[(1S)-1 -{4-[(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)метил] фенил}этил]амино}-8-(2,2-диметилпропил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 148);
8-[(2R)-бутан-2-uл]-2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-дифторпиперuдин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}пuридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 149);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]метил}-3-фторфенил)этил]амино}-8-[(2S)-3метилбутан-2-ил]пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 150);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]метил}-2-фторфенил)этил]амино}-8-(2,2диметилпропил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 151);
2-{[(^)-1-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]-2-фторфенил}этил]амино}-8-(2,2-диметилпропил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 152);
8-(2,2-диметилпропил)-2-({(^)-1-[2-фтор-4-(морфолин-4-илметил)фенил]этил}амино)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 153);
4-(4-{^)-1-[8-(2,2-диметилпропил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3^]пиримидин-2-иламино]этил}фенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (соед. 154);
8-(^)-1,2-диметилпропил)-2-{^)-1-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]этиламино}-8Н-пиридо[2,3
- 116 046117
d]nupuMuguH-7-OHa (соед. 155);
2-{(S)-1-[4-(1 -акрилоилпиперидин-4-илокси)фенил]этиламино}-8-(2,2-диметилпропил)-8Н-пириgo[2,3-d]nupuMuguH-7-OHa (соед. 156);
8-(2,2-диметилпропил)-2-{ [(^)-1-(4-{[4-(2-метилпропаноил)пиперазин-1-ил]метил}фенил)этил]амиHo}nupugo[2,3-d]nupuMuguH-7(8H)-OHa (соед. 157);
2-{[(1S)-1-(4-{ [4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1 -ил|метил}фенил)этил|амино}-8-(2,2-диметилпропил)пиридо[2.3Щ|пиримидин-7(8Н)-она (соед. 158);
2-{(S)-1-[4-(1 -а1филоилпиперидин-4-илокси)фенил|этиламино}-8-((Ъ)-1,2-диметилпропил)-8Н-пиридо[2.3Щ|пиримидин-7-она (соед. 159);
8-((S)-1.2-диметилпропил)-2-{(0)-1-[4-( 1 -изобутирилпиперидин-4-илокси)фенил|этиламино}-8Нпиридо[2.3Щ|пиримидин-7-она (соед. 160);
2-{^)-1-[4-(4-акрилоилпиперазин-1-илметил)фенил|этиламино}-8-(^)-1,2-диметилпропил)-8Нпиридо[2.3Щ|пиримидин-7-она (соед. 161);
8-((Ъ)-1.2-диметилпропил)-2-((Ъ)-1-{4-[4-(2-метила1филоил)пиперазин-1-илметил|(()енил}этиламино)-8Н-пиридо[2.3Щ|пиримидин-7-она (соед. 162);
2-{[(1S)-1-(4-бромфенил)этил]aмино}-8-[(2S)-3-метилбутaн-2-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)она (соед. 163);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]метил}фенил)этил]aмино}-8-[(2S)-1,1,1-трифторпропaн-2-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-онa (соед. 164);
4'-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-метилбутaн-2-ил]-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил}aмино)этил]бифенил-2-кaрбонитрил (соед. 165);
2-({(1S)-1-[4-(2-фторпиридин-4-ил)фенил]этил}aмино)-8-[(2S)-3-метилбутaн-2-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 166);
трет-бутил 4-{4- [(1S)-1-({8-[(2S)-3-метилбутaн-2-ил]-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин2-ил}амино)этил| фенил}-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (соед. 167);
2-({(1S)-1-[4-(1-aкрилоил-1,2,3,6-тетрaгидропиридин-4-ил)фенил]этил}aмино)-8-[(2S)-3-метилбутaн-2-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-онa (соед. 168);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-aкрилоилпиперaзин-1-ил)метил]фенил}этил]aмино}-8-[(2S)-1,1,1-трифторпропaн2-ил| пиридо [2,3 -d| пиримидин-7 (8Н)-она(соед. 169);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}этил]aмино}-8-(пропaн-2-ил)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8Н)-онa (соед. 170);
8-[(1S)-1-циклопропилэтил]-2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]метил}-3-фторфенил)этил]aмино}пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-онa (соед. 171);
2-{[(1S)-1 -(6-хлор-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)этил|амино } -8-[(2S)-3 -метилбутан-2-ил|пиридо[2.3Щ|пиримидин-7(8Н)-она (соед. 172);
8-[(2S)-3-метилбутaн-2-ил]-2-({(1S)-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]этил}aмино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 173);
бензил 4-{4-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-метилбутaн-2-ил]-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2ил}aмино)этил]фенил}пиперaзин-1-кaрбоксилaтa (соед. 174);
2-({(1 S)-1-[4-(4-aкрилоилпиперaзин-1 -ил)фенил]этил}aмино)-8-[(2S)-3 -метилбутан-2-ил|пиридо[2.3Щ|пиримидин-7(8Н)-она (соед. 175);
8-[(2S)-3-метилбутaн-2-ил]-2-({(1S)-1-[4-(пиперaзин-1-ил)фенил]этил}aмино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 176);
2-({(1S)-1-[4-(4-этилпиперaзин-1-ил)фенил]этил}aмино)-8-[(2S)-3-метилбутaн-2-ил]пиридо[2,3d]пиримидин-7(8Н)-онa (соед. 177);
бензил 4-{2-фтор-4-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-метилбутaн-2-ил]-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил}aмино)этил]фенил}пиперaзин-1-кaрбоксилaтa (соед. 178);
2-({(^)-1-[4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-3 -фторфенил]этил}aмино)-8-[(2S)-3-метилбутaн-2-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-онa (соед. 179);
8-[(2S)-3-метилбутaн-2-ил]-2-({(1S)-1-[6-(пиперaзин-1-ил)пиридин-3-ил]этил}aмино)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8Н)-онa (соед. 180);
2-({(1S)-1-[6-(4-aкрилоилпиперaзин-1-ил)пиридин-3-ил]этил}aмино)-8-[(2S)-3-метилбутaн-2-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-онa (соед. 181);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-aкрилоилпиперaзин-1-ил)метил]фенил}этил]aмино}-8-(2-aзидоэтил)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8Н)-онa (соед. 182);
2-{[(1S)-1 -{4-[(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)метил| -3 -фторфенил}этил|амино}-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3-й|пиримидин-7(8Н)-она (соед. 183);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-aкрилоилпиперaзин-1-ил)метил]фенил}этил]aмино}-8-(пропaн-2-ил)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8Н)-онa (соед. 184);
трет-бутил 4-(4-{(1S)-1-[(8-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил)aмино]этил}бензил)пиперазин-1-карбоксилата (соед. 185);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-aкрилоилпиперaзин-1-ил)метил]фенил}этил]aмино}-8-этилпиридо[2,3-d]пирими
- 117 046117 дин-7(8Н)-она (соед. 186);
2-{[(^)-1-{4-[1-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил]фенил}этил]амино}-8-(пропан-2-ил)пириgo[2,3-d]nupuMuguH-7(8H)-OHa (соед. 187);
8-[(2S)-3 -метилбутан-2-ил] -2-{[(18)-1-{4-[(4-метил-3 -оксопиперазин-1 -ил)метил] фенил}этил]амиHo}nupugo[2,3-d]nupuMuguH-7(8H)-OHa (соед. 188);
трет-бутил 4-(4-{(^)-1-[(8-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3^|пиримидин-2-ил)амино|этил}бензоил)пиперазин-1-карбоксилата (соед. 189);
2-{[(^)-1-{4-[(4-акрилоилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}этил]амино}-8-этилпиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 190);
2-{[(^)-1-{4-[(4-акрилоилпиперазин-1-ил)карбонил]-3-фторфенил}этил]амино}-8-[^)-3-метилбутан-2-ил]пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 191);
№(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-2-фтор-4-[(^)-1-{[7-оксо-8-(пропан-2-ил)-7,8-дигидропиридо[2,3d]nиримидин-2-ил]aмино}этил]бензaмидa (соед, 192);
трет-бутил 6-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-метилбутaн-2-ил]-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2ил}амино)этил]-3',6'-дигидро-3,4'-бипиридин-Г(2Н)-карбоксилата (соед. 193);
2-{[(^)-1-(Г-акрилоил-Г,2',3',6'-тетрагидро-3,4'-бипиридин-6-ил)этил]амино}-8-[^)-3-метилбутан-2-ил] пиридо [2,3 -d] пиримидин-7 (8Н)-она(соед. 194);
2-({(^)-1-(Г-(циклопропилкарбонил)-Г,2',3',6'-тетрагидро-3,4'-бипиридин-6-ил]этил}амино)-8[^)-3-метилбутан-2-ил]пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 195);
8-[(2S)-3-метилбутaн-2-ил]-2-({(1S)-1-[2'-(трифторметил)-3,4'-бипиридин-6-ил]этил}aмино)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 196);
2-{[(1S)-1-(2'-фтор-3,4'-бипиридин-6-ил)этил]aмино}-8-[(2S)-3-метилбутaн-2-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 197);
2-{[(^)-1-{4-[(4-акрилоилпиперазин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-[^)-1-фторпропан-2ил]пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 198);
2-{[(^)-1-{4-[(4-акрилоилпиперазин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-[^)-1-гидроксипропан-2ил]пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 199);
трет-бутил 4-{4-[(^)-1-{[4-циано-8-(2,2-диметилпропил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3d] пиримидин-2-ил] амино}этил] бензил} пиперазин-1 -карбоксилата (соед. 200);
2-{[(^)-1-{4-[(4-акрилоилпиперазин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(2,2-диметилпропил)-4этоксипиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 201);
2-{[(^)-1-{4-[(4-акрилоилпиперазин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(2,2-диметилпропил)-4(метиламино)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 202);
2-{[(^)-1-{4-[(4-акрилоилпиперазин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-4-(диметиламино)-8-(пропан2-ил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 203);
2-{[(^)-1-{4-[(4-акрилоилпиперазин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-7-оксо-8-(пропан-2-ил)-7,8дигидропиридо[2,3^]пиримидин-4-карбонитрила (соед. 204);
2-{[(^)-1-{4-[(4-акрилоилпиперазин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-4-[(2,4-диметоксибензил)амино]-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 205);
2-{[(^)-1-{4-[(4-акрилоилпиперазин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-4-амино-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 206);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R)-4-aкрилоил-2-метилпиперaзин-1-ил]метил}фенил)этил]aмино}-8-этилпиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 207);
2-{[(1S)-1-(4-{ [(3R)-4-aкрилоил-3 -метилпиперазин-1 -ил] метил}фенил)этил]амино}-8-этилпиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 208);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R)-4-aкрилоил-2-(пропaн-2-ил)пиперaзин-1-ил]метил}фенил)этил]aмино}-8-этилпиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 209);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2S)-4-aкрилоил-2-метилпиперaзин-1-ил]метил}фенил)этил]aмино}-8-этилпиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 210);
2-{[(1S)-1-(4-{[(3S)-4-aкрилоил-3-метилпиперaзин-1-ил]метил}фенил)этил]aмино}-8-этилпиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 2R);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2S)-4-aкрилоил-2-(пропaн-2-ил)пиперaзин-1-ил]метил}фенил)этил]aмино}-8-этилпиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 212);
2-{[(1S)-1 -{6-[(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)метил] пиридин-3 -ил}этил]амино}-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 213);
2-{[(^)-1-{4-[1-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил]фенил}этил]амино}-8-этилпиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 214);
2-{[(^)-1-{4-[1-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил]фенил}этил]амино}-8-метилпиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 215);
2-{[(^)-1-{4-[1-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил]фенил}этил]амино}-8-(2,6-дифторбензил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 216);
2-{[(^)-1-{4-[(4-акрилоилпиперазин-1-ил)метил]фенил}этил]амино}-8-(4-этинил-2-фторбензил)пи
- 118 046117 pugo[2,3-d]nupuMuguH-7(8H)-OHa (соед. 217);
2-{[(^)-1-{4-[1-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил]фенил}этил]амино}-8-циклопропилпирвдо[2,3d]nupuMuguH-7(8H)-OHa (соед. 218);
2-{[(^)-1-{4-[1-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-2-циклопропилэтил]фенил}этил]амино}-8-этилпириgo[2,3-d]nupuMuguH-7(8H)-OHa (соед. 219);
2-{[(^)-1-{4-[1-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-2-циклопропилэтил]фенил}этил]амино}-8-(пропан-2ил)пиридо[2.3Л|пиримидин-7(8Н)-она (соед. 220);
2-{ [(^)-1-(4-{1-[4-(2-метилакрилоил)пиперазин-1-ил]пропил}фенил)этил]амино}-8-(пропан-2-ил)пиридо[2.3Л|пиримидин-7(8Н)-она (соед. 221);
2-({(^)-1-[4-(1-{4-[(2Е)-бут-2-еноил]пиперазин-1-ил}пропил)фенил]этил}амино)-8-(пропан-2-ил)пиридо[2.3Л|пиримидин-7(8Н)-она (соед. 222);
2-{ [(1S)-1-(4-{[(3R)-1-aкрилоилпирролидин-3-ил]окси}фенил)этил]aмино}-8-этилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 223);
2-{ [(1S)-1-(4-{[(3S)-1-aкрилоилпирролидин-3-ил]окси}фенил)этил]aмино}-8-этилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 224);
фенил 4-[(^)-1-{4-[(^)-1-{[7-оксо-8-(пропан-2-ил)-7.8-дигидропиридо[2.3Л|пиримидин-2-ил|амино}этил]фенил}пропил]пиперазин-1-карбоксилата (соед. 225);
фенил 4-[(1R)-1-{4-[(1S)-1-{[7-оксо-8-(пропaн-2-ил)-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]aмино}этил]фенил}пропил]пиперaзин-1-кaрбоксилaтa (соед. 226);
2-{ [(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-aкрилоилпиперaзин-1-ил)пропил]фенил}этил]aмино}-8-(пропaн-2-ил)пиридо[2.3Л|пиримидин-7(8Н)-она (соед. 227);
2-{[(1S)-1-{4-[(1R)-1-(4-aкрилоилпиперaзин-1-ил)пропил]фенил}этил]aмино}-8-(пропaн-2-ил)пиридо[2.3Л|пиримидин-7(8Н)-она (соед. 228);
2-{[(1R)-1-{4-[(1R)-1-(4-aкрилоилпиперaзин-1-ил)пропил]фенил}этил]aмино}-8-(пропaн-2-ил)пиридо[2.3Л|пиримидин-7(8Н)-она (соед. 229);
2-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-aкрилоилпиперaзин-1-ил)-2-циклопропилэтил]фенил}этил]aмино}-8-(пропaн-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-онa (соед. 230);
2-{[(1S)-1-{4-[(1R)-1-(4-aкрилоилпиперaзин-1-ил)-2-циклопропилэтил]фенил}этил]aмино}-8-(пропaн-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-онa (соед. 231);
4-{4-[(S)-1-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-[1,6]нaфтиридин-7-илaмино)этил]бензил}пиперaзин-1-кaрбоновой кислоты трет-бутилового эфира (соед. 232);
4-(1-{4-[(S)-1-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-[1,6]нaфтиридин-7-илaмино)этил]фенил}пропил)пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (соед. 233);
4-((S)-1-{4-[(S)-1-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидро[1,6]нaфтиридин-7-илaмино)этил]фенил}пропил)пиперазин-1-карбоновой кислоты фенилового эфира (соед. 234);
7-{(S)-1-[4-(3,3-дифторпиперидин-1-илметил)фенил]этилaмино}-1-(2,2-диметилпропил)-1H-[1,6]нaфтиридин-2-она (соед. 235);
7-{(S)-1-[4-(4-aкрилоилпиперaзин-1-илметил)фенил]этилaмино}-1-этил-1Н-[1,6]нaфтиридин-2-онa (соед. 236);
7-((S)-1-{4-[1-(4-aкрилоилпиперaзин-1-ил)пропил]фенил}этилaмино)-1-этил-1Н-[1,6]нaфтиридин-2она (соед. 237);
7-((S)-1-(4-[(S)-1-(4-aкрилоилпиперaзин-1-ил)пропил]фенил}этилaмино)-1-этил-1H-[1,6]нaфтиридин-2-она (соед. 238);
7-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-aкрилоилпиперaзин-1-ил)пропил]фенил}этил]aмино}-1-(пропaн-2-ил)-1,6нафтиридин-2(1Н)-она (соед. 239);
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-пропaноилпиперaзин-1-ил)пропил]фенил}этил]aмино}-8-(пропaн-2-ил)пиридо[2,3-й|пиримидин-7(8Н)-она (соед. 240);
2-{[(1S)-1-(4-{(1S)-1-[4-(3 -хлорпропаноил)пиперазин-1-ил| -2-циклопропилэтил}фенил)этил|амино}-8-(пропaн-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-онa (соед. 242);
2-{[(1S)-1-(4-{(1R)-1-[4-(3-гидроксипропaноил)пиперaзин-1-ил]пропил}фенил)этил]aмино}-8-(пропан-2-ил)пиридо[2.3Л|пиримидин-7(8Н)-она (соед. 243);
2-[(1-{4-[1 -(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)-2-циклопропилэтил| фенил}циклопропил)амино| -8-(пропан2-ил)пиридо[2.3Л|пиримидин-7(8Н)-она (соед. 244);
2-[(l-{4-[(1R)-1-(4-aкрилоилпиперaзин-1-ил)-2-циклопропилэтил]фенил}циклопропил)aмино]-8(пропан-2-ил)пиридо[2.3Л|пиримидин-7(8Н)-она (соед. 245);
2-[(l-{4-[(1S)-1-(4-aкрилоилпиперaзин-1-ил)-2-циклопропилэтил]фенил}циклопропил)aмино]-8(пропан-2-ил)пиридо[2.3Л|пиримидин-7(8Н)-она (соед. 246);
2-[(1-{4-[1 -(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)пропил| фенил}циклопропил)амино| -8-(пропан-2-ил)пиридо[2.3Л|пиримидин-7(8Н)-она (соед. 247);
2-[(1-{4-[(ГК)-1-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил|фенил}циклопропил)амино|-8-(пропан-2-ил)пиридо[2.3Л|пиримидин-7(8Н)-она (соед. 248);
2-[(1-{4-[(1S)-1 -(4-aкрилоилпиперaзин-1-ил)пропил] фенил}циклопропил)амино| -8-(пропан-2-ил)пи
- 119 046117 ридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (соед. 249);
2-{[(^)-1-{4-[(2Е)-пент-2-ен-3-ил]фенил}этил]амино}-8-(пропан-2-ил)пиридо[2,3-1]пиримидин7(8Н)-она (соед. 250) и
7-{[(^)-1-{4-[(^)-1-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-2-циклопропилэтил]фенил}этил]амино}-1-(пропан-2-ил)-1,6-нафтиридин-2( 1Н)-она (соед. 251).
6. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в п.1, включающий взаимодействие соединения формулы (II)
где G представляет собой хлор, MeS(O)2- или MeS(O)-;
R2, R3, R4 и R5 такие, как определены в п.1;
с соединением формулы (III)
где A, R1a, R1b, R6a и R6b такие, как определены в п.1;
с получением соединения общей формулы (I).
7. Способ по п.6, где в соединении формулы (II) G представляет собой MeS(O)2- или MeS(O)- и R2, R3, R4 и R5 такие, как определены в п.1, и соединение формулы (II) получают согласно следующим стадиям:
Стадия 2а): замещение хлора промежуточного соединения формулы (IV)
где R3 представляет собой водород или линейный (С1-С6)алкил путем реакции с промежуточным амином формулы (V)
IR2—NH2 (V) где R2 такой, как определено в п.1, с получением соединения формулы(У1); Стадия 2b): взаимодействие соединения формулы (VI)
где R2 и R3 такие, как определены выше, с восстанавливающим агентом, с получением соединения формулы (VII);
Стадия 2с): взаимодействие полученного соединения формулы (VII):
где R2 и R3 такие, как определены в п.1, с подходящим окисляющим реагентом, с получением соединения формулы (VIII);
Стадия 2d): взаимодействие полученного соединения формулы (VIII)
где R2 и R3 такие, как определены выше, с соединением формулы (IX)
- 120 046117 о γ4 R5 1 (IX) где Y представляет собой подходящую уходящую группу для реакции Виттига или ХорнераВодсворта-Эммонса (или реакции ХВЭ), выбранную из трифенилфосфорана и диэтилфосфоната, и R5 представляет собой водород или фтор, с получением соединения формулы (X);
Стадия 2е): циклизация промежуточного соединения формулы (X)
где R2, R3, R4 и R5 такие, как определены в п.1, в щелочных условиях, с получением промежуточного соединения (XI);
Стадия 2f): смешивание полученного соединения формулы (XI)
где R2, R3, R4 и R5 такие, как определены выше, с окисляющим реагентом, с получением соединения формулы (II).
8. Способ по п.6, где в соединении формулы (II) G представляет собой хлор, R4 представляет собой водород или необязательно замещенный линейный или разветвленный (^^Далкил, R5 представляет собой водород и R2 и R3 такие, как определено в п.1, и соединение формулы (II) получают согласно следующим стадиям:
Стадия 4а): взаимодействие соединения формулы (XVIII):
R3 xL. -Hal
Ν er N CI (XVIII) где R3 представляет собой водород или необязательно замещенный линейный или разветвленный (^А^алкил, и Hal предпочтительно представляет собой бром или йод, с промежуточным соединением формулы (V):
R2—NH2 (V) где R2 такой, как определено в п.1, с получением соединения формулы (XIX);
Стадия 4b): смешивание соединения формулы (XIX):
где R2, R3 и Hal такие, как определено выше, с реагентом формулы (XVIIb)
R4 О
О
R5 Т (XVIIb) где R4 представляет собой водород или необязательно замещенный линейный или разветвленный (^-^алкил, R5 и Т представляют собой водород, с получением соединения формулы (Xb);
Стадия 4с): циклизация соединения формулы (Xb)
где R2, R3, R4, R5 и Т такие, как определено выше, путем добавления уксусного альдегида, с получением промежуточного соединения формулы (II).
9. Способ по п.6, где в соединении формулы (II) G представляет собой хлор, X представляет собой азот или -СН-, R2 такой, как определено в п.1, R3 и R4 представляют собой водород и R5 представляет
- 121 046117 собой водород или OR12, где R12 представляет собой необязательно замещенный линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, и соединение формулы (II) получают согласно следующим стадиям:
Стадия 4d): замещение атома хлора в промежуточном соединении (IVa)
где X представляет собой N или -СН, с промежуточным амином формулы (V) IR2—NH2 (V) где R2 такой, как определено в п.1, с получением соединения формулы (VIa); Стадия 4е): взаимодействие соединения формулы (VIa)
где X представляет собой N или -СН и R2 такой, как определено выше, с восстанавливающим агентом, с получением соединения (VIIa);
Стадия 4f): взаимодействие полученного соединения формулы (VIIa)
где X представляет собой N или -СН и R2 такой, как определено выше, с подходящим окисляющим реагентом, с получением соединения формулы (VIIIa);
Стадия 4g): взаимодействие полученного соединения формулы (VIIIa)
где R2 такой, как определено выше, с соединением формулы (IXa):
где R5 представляет собой водород или OR12, где R12 представляет собой необязательно замещенный линейный или разветвленный (С-СОалкил. с получением соединения формулы (II).
10. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-5 в производстве лекарственного средства с противораковой активностью.
11. Применение по п.10, где противораковая активность вызвана и/или связана с повышенным уровнем 2-гидроксиглутарата.
12. Применение по п.10, где противораковая активность вызвана и/или связана с мутированными ИДГ (изоцитратдегидрогеназы) ферментами.
13. Применение по п.10, где противораковая активность вызвана и/или связана со сверхфункциями ИДГ дт (изоцитратдегидрогеназы дикого типа).
14. Применение по любому из пп.10-13, где рак выбирают из группы, состоящей из карцином; гемопоэтических опухолей лимфоидной клеточной линии; гемопоэтических опухолей миелоидной клеточной линии; опухолей мезенхимального происхождения; опухолей центральной и периферической нервной системы; меланомы; семиномы; тератокарциномы; остеосаркомы; пигментной ксеродермии; кератоксантомы; рака щитовидной железы; саркомы Капоши; хондросаркомы и холангиокарциномы.
15. Применение по п.14, где указанные карциномы выбраны из группы, состоящей из рака мочевого пузыря, молочной железы, почек, печени, толстой кишки, легкого, пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, простаты и карциномы кожи.
16. Применение по п.14, где указанные гемопоэтические опухоли лимфоидной клеточной линии выбраны из группы, состоящей из лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, В-клеточной лимфомы, ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, лимфомы волосатых клеток и лимфомы Беркитта.
- 122 046117
17. Применение по п.14, где указанные гемопоэтические опухоли миелоидной клеточной линии выбраны из группы, состоящей из острых и хронических миелогенных лейкозов, миелодиспластического синдрома и промиелоцитарного лейкоза.
18. Применение по п.14, где указанные опухоли мезенхимального происхождения выбраны из группы, состоящей из фибросаркомы и рабдомиосаркомы.
19. Применение по п.14, где указанные опухоли центральной и периферической нервной системы выбраны из группы, состоящей из глиомы, глиобластомы, мультиформной глиобластомы, астроцитомы, олигодендроглиомы, параглиомы, нейробластомы и шванномы.
20. Применение по п.14, где указанный рак щитовидной железы выбран из группы, состоящей из папиллярной карциномы щитовидной железы и медуллярной карциномы щитовидной железы.
21. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-5 в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом, носителем или разбавителем.
22. Фармацевтическая композиция по п.21, дополнительно содержащая один или более химиотерапевтических агентов.
23. Набор, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-5 и один или более химиотерапевтических агентов в виде объединенного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противораковой терапии.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18173430.2 | 2018-05-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA046117B1 true EA046117B1 (ru) | 2024-02-07 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP4234551A2 (en) | Pyridazinones as parp7 inhibitors | |
| CN107660205B (zh) | 作为lsd1抑制剂的杂环化合物 | |
| AU2019273599B2 (en) | Heterocondensed pyridones compounds and their use as IDH inhibitors | |
| JP6196615B2 (ja) | 化合物、その医薬組成物、及び癌治療用の阻害薬としてのその使用 | |
| KR20190038915A (ko) | 피리도피리미딘온 cdk2/4/6 억제제 | |
| EP3694331B1 (en) | Indazolyl-spiro[2.3]hexane-carbonitrile derivatives as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof | |
| KR102667331B1 (ko) | 아미노피리딘 유도체 및 이의 선택적 alk-2 억제제로서의 용도 | |
| WO2018066718A1 (en) | Therapeutic compounds | |
| EP3865488A1 (en) | Macrocyclic compound as cdk inhibitor, preparation method therefor, and use thereof in medicine | |
| EA046117B1 (ru) | Гетероконденсированные соединения пиридона и их применение в качестве ингибиторов идг | |
| EP3028703B1 (en) | Piperidine derivatives as wnt signaling inhibitor | |
| US11555039B2 (en) | Amide compounds as kinase inhibitors, compositions and methods of treatment | |
| TW202132295A (zh) | Gem二取代之雜環化合物及其作為idh抑制劑之用途 | |
| RU2777979C2 (ru) | Производные аминопиридина и их применение в качестве селективных ингибиторов alk-2 | |
| CN115843296A (zh) | Cdk9抑制剂及其用途 |