CN108290898A - 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的喹啉类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(A)的选择性磷酸肌醇3‑激酶抑制剂或其药学上可接受的盐。这些化合物可用于治疗由一种或多种P13K亚型(如PI3Kδ)介导的症状。本发明还提供使用这些化合物抑制磷酸肌醇3‑激酶抑制剂以治疗与磷脂酰肌醇3‑激酶活性相关的病症的方法。

Description

作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的喹啉类似物
相关申请的交叉引用
本申请要求序列号为6/2304148，2016年3月4日提交的美国临时专利申请的权益，其内容通过引用全部结合于本文中。
技术领域
本发明一般涉及作为磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)活性的抑制剂的喹啉类似物。更具体地，本发明还涉及公开的PI3K抑制剂类似物的制备及其在药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗与PI3K活性有关的各种疾病、症状和病症。
背景技术
I类磷酸肌醇3-激酶(PI3Ks)调节磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)磷酸化。PI3K将PIP2转化为支架结合元件磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸(PIP3)。PIP3在细胞存活、信号转导、膜运输的控制和其他功能中起关键调节作用。(Di Paolo,G.et al.Nature 2006,443,651；Parker,P.J.et al.Biochem.Soc.Trans.2004,32,893；Hawkins,P.T.etal.Biochem.Soc.Trans.2006,34,647；Schaeffer,E.M.et al.Curr.Opin.Immnunol.2000,12,2822)。其调节异常导致各种疾病状态，如癌症、炎症和自身免疫性疾病。
I类PI3Ks由四种激酶组成，这四种激酶进一步划分为2个亚类。1A类PI3Ks由三种密切相关的激酶PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ组成，PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ以异二聚体存在，由催化亚基(p110α、p110β或p110δ)和若干种调节亚基中的一种构成。1A类PI3Ks通常响应经由受体酪氨酸激酶(RTKs)的信号传导。PI3Kγ单类1B亚型，主要响应G蛋白偶联受体(GPCRs)，且由p110γ催化亚基和两种不同的调节亚基中的一种构成。PI3Kα和PI3Kβ在各种组织和器官类型中广泛表达。PI3Kγ主要存在于白细胞中，但也存在于骨骼肌、肝脏、胰腺和心脏中(Cantly,C.Science 2002,1655)。PI3Kδ的表达模式受限于脾脏、胸腺和外周血白细胞(Knight,Z.et al.Cell 2006,125,733)。
由于其表达模式和基因修饰小鼠积累的证据，PI3Kδ已被认为是适应性免疫系统的主要参与者。最近，PI3Kδ活化综合症(APDS)被描述为一种与显性功能获得性突变相关的原发性免疫缺陷(PID)，其中赖氨酸取代p110δ蛋白中第1021位残基的谷氨酸(E1021K)。APDS的特征为反复性呼吸道感染、渐进性气道损伤和淋巴细胞减少(Ivan Anguloetal.Science 2013,342,866)。PI3Kδ抑制剂可以潜在地对用生物制剂利妥昔单抗(Rituxan)和贝利单抗(Benlysta)对B细胞相关疾病如类风湿性关节炎(RA)和全身性红斑狼疮(SLE)，以及原发性免疫缺陷(PID)的治疗进行补充。若干种PI3Kδ选择性抑制剂，如艾代拉里斯(idelalisib)(GS-1101)、IPI-145和AMG 319已进入针对血液恶性肿瘤的临床，但极少抑制剂进入抗炎治疗的临床试验(Cushing,T.et al.J Med Chem.2015,58,480)。
2014年7月，FDA和EMA批准首创PI3Kδ抑制剂艾代拉里斯用以治疗不同类型的白血病；在惰性非霍奇金淋巴瘤患者的临床试验中确定了艾代拉里斯治疗复发性FL和复发性SLL的安全性和有效性。(“FDA批准Zydelig用于三类血液癌症”，食品药品管理局(Food andDrug Administration)，2014年7月23日)。然而，艾代拉里斯的美国标签有黑框警告，说明毒性(包括肝毒性)有可能是严重和致命的。用艾代拉里斯单一疗法治疗的患者中有18％且在联合试验中用艾代拉里斯治疗的患者中有11％发生致命性和/或严重肝毒性。ALT或AST的升高大于正常出现的ALT或AST的上限的5倍。肝毒性可能与艾代拉里斯及其代谢物GS-563117对CYP酶的抑制和诱导有关。
(http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2014/206545Orig1s000ClinPharmR.pdf)。
最近，据报道，小鼠p110δ失活预防多种癌症，包括非血液学实体瘤，并且调节性T细胞p110δ失活会释放CD8(+)细胞毒性T细胞并诱导肿瘤消退。因此，p110δ抑制剂可以破坏肿瘤诱导的免疫耐受性并且在肿瘤学中有潜在的广泛应用。(Ali,et al.,Nature:2014,510,407–411)。对于最佳的PI3Kδ抑制剂仍然存在未满足的需求。例如，可以提高PI3Kδ抑制剂的体内稳定性，从而克服CYP酶抑制或诱导倾向；理想的PI3Kδ抑制剂可能具有联合恶性肿瘤治疗与其他抗癌干预(如新兴免疫疗法)的潜力。本发明提供新型化合物，即特性显著改善的PI3K亚型抑制剂。
发明内容
本文描述了用于抑制PI3K亚型(如PI3Kδ)的化合物及其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。本文还提供：组合物，包括含有该组合物的药物组合物；以及使用和制备该化合物的方法。本文提供的化合物可用于治疗由PI3K亚型如PI3Kδ介导的疾病、病症或症状。
一方面，本发明提供式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其中：
X为N或CH；
每个R1和R2独立地为H、F或SO2Me。
R3为F或Cl。
在式(A)的一个实施例中，其中X为N，R1和R2都为H，R3为7-F。该化合物为表1中的化合物(2)；或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。
在式(A)的另一个实施例中，其中X为C，R1为H，R2为2-SO2Me，R3为8-F，该化合物为表1中的化合物(7)，或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。
本发明还提供用式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物来治疗PI3K介导的症状或病症的方法。本发明进一步提供治疗炎性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、多发性硬化症和狼疮的方法。
本发明还提供抑制癌细胞生长或增殖的方法，该方法包括使癌细胞与有效量的式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物接触。本发明还提供用于增加癌细胞对化疗的敏感性的方法，该方法包括将化疗剂和足以增加癌细胞对化疗剂的敏感性的式(A)的化合物或药学上可接受的盐、前药或溶剂化物给药至经受化疗的患者。
本发明还提供包括式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、或前药、或溶剂化物的制品。
具体实施方式
其目的和应该理解的是，R1和R2中的每个和每种变化可以与针对式(A)所描述的每个X和X的每种变化相组合，就好像单独描述每个和每种组合一样。
PI3K抑制剂化合物
本文提供起PI3K抑制剂作用的化合物。一方面，提供式(A)的化合物或药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其中：
X为N或CH；
每个R1和R2独立地为H、F或SO2Me。
R3为F或Cl。
在式(A)的一个实施例中，其中X为N，R1和R2都为H，R3为7-F。该化合物为表1中的化合物(2)；或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。
在式(A)的另一个实施例中，其中X为C，R1为H，R2为2-SO2Me，R3为8-F，该化合物为表1中的化合物(7)，或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。
表1.代表性的式(A)的喹啉化合物
本发明还提供式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。在某些实施例中，本文提供结晶和非晶形式的式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。
“药学上可接受的盐”是指通过常规方法制备且本领域技术人员熟知的盐。“药理学上可接受的盐”包括无机酸和有机酸的碱式盐(Berge et al.,J.Pharm.Sci.1977,66:1)。
“溶剂化物”为通过在溶剂中处理化合物而形成。本发明还提供式(A)的化合物的盐的溶剂化物。在用水处理化合物的情况下，所述溶剂化物为水合物。本发明还提供式(A)的化合物的水合物。
“前药”包括当给药至受试者时，例如在前药进行代谢处理后，转化为式(A)的化合物的任何化合物。
化合物的治疗用途
式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物可用于治疗PI3K介导的疾病或病症。在一个实施例中，提供使用式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物来抑制PI3Kδ活性的方法。在另一个实施例中，可以抑制PI3Kδ和γ异构体两者以达到最佳功效。
除了本文所述的治疗用途之外，选定的式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物改善下列参数中的至少一个参数的性质：(i)人肝细胞稳定性，和(ii)药代动力学特性(PK)，包括口服暴露。
在另一个实施例中，选定的式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物具有改善的人肝细胞稳定性。在许多情况下，人肝细胞中的稳定性与人体药代动力学的相关性优于相应的啮齿类动物药代动力学研究。根据一些实施例，选定的化合物的肝细胞稳定性为半衰期可大于24小时。
本文所用的关于病症的“治疗”或“处理”意指减轻或预防病症或该病症的一种或多种生物学表现，以干预导致该病症或作为该病症的原因的生物学级联中的一个或多个点，从而减轻与该病症相关的一种或多种症状或影响。如上所述，病症的“治疗”包括病症预防，并且“预防”应理解为指药物的预防性给药以显著降低病症或其生物学表现的可能性或严重性，或延迟此类病症或其生物学表现的发作。
“受试者”是指人(包括成人和儿童)或其他动物。在一个实施例中，“患者”是指人。
本文所用的关于式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物的“安全和有效的剂量”为足以治疗患者的症状但足够低以避免严重副作用的量。化合物的安全和有效的剂量将随着如下因素而变化：所选择的特定化合物(例如考虑化合物的效力、功效和半衰期)；所选择的给药途径；待治疗的病症；待治疗病症的严重程度；待治疗患者的年龄、体积、体重和身体状况；待治疗患者的病史；治疗的持续时间；同时疗法的性质；期望的治疗效果和类似因素。
“对PI3Kδ活性的抑制”或变体是指PI3Kδ活性的降低，该PI3Kδ活性的降低为相对于在不存在式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物的情况下的PI3Kδ的活性，并作为对式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物的存在的直接或间接应答。术语“PI3Kδ选择性抑制剂”通常是指更有效地抑制PI3Kδ亚型的活性而非PI3K家族的其他亚型(例如，PI3Kα、PI3Kβ或PI3Kγ)的活性的化合物。
作为酶活性(或其他生物活性)的抑制剂的化合物的效力可以通过测定每种化合物将活性抑制到预定程度的浓度，然后比较结果来确定。抑制剂的“IC 50”或“IC 90”可以通过在生物化学实验中抑制50％或90％的活性的浓度来确定，这可以使用本领域已知的常规技术(包括下面的实施例中描述的技术)来完成。
PI3Kδ主要在包括诸如T细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、B细胞和巨噬细胞的白细胞的造血细胞中表达。由于其在免疫系统功能中的整体作用，PI3Kδ也参与许多与不良免疫应答有关的疾病，如过敏反应、炎性疾病、炎症介导的血管生成、类风湿性关节炎、自身免疫疾病如狼疮、哮喘、肺气肿和其他呼吸疾病。通过抑制造血细胞的异常增殖，PI3Kδ抑制剂可以减轻由原发效应引起的症状和继发性症状，如白细胞或淋巴细胞的全身或局部水平过高。
一方面，本发明因此提供治疗由不适当的PI3-激酶活性介导的病症的方法，该方法包括以安全和有效的剂量的式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物进行给药。
在一个实施例中，PI3K介导的疾病或病症选自：呼吸疾病(包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF))；过敏性疾病(包括过敏性鼻炎和特应性皮炎)；自身免疫性疾病(包括类风湿性关节炎和多发性硬化症)；炎性病症(包括炎性肠病)；血液恶性肿瘤；实体瘤；神经退行性疾病；胰腺炎；肾病；移植排斥(transplantation rejection)；植入排斥(graft rejection)；肺部受伤。
在一个实施例中，本文所述的化合物可用于治疗由不适当的PI3Kδ活性介导的癌症。在某些实施例中，该疾病为血液恶性肿瘤。在某些实施例中，所述疾病为淋巴瘤，如伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrommacroglobulinemia)和边缘区淋巴瘤。在一个实施例中，所述病症为多发性骨髓瘤或白血病，如急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合症(MDS)、骨髓增殖性疾病(MPD)、慢性髓系白血病(CML)。在其他实施例中，所述疾病为实体瘤。在特定的实施例中，该指示为治疗PI3Kδ异常表达的实体瘤，如胰腺癌、胃癌、食道癌和乳腺癌。在一些实施例中，单独或与其他抗癌疗法联合的化合物可用于治疗前列腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、头颈癌、黑色素瘤、神经内分泌癌、脑肿瘤、骨癌或软组织肉瘤。
在一些实施例中，PI3K介导的疾病或病症是严重的自身免疫疾病，如哮喘、I型糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、慢性阻塞性肺病(COPD)和狼疮。
联合疗法
在一个实施例中，式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物可以与一种或多种另外的治疗剂联合使用以治疗癌症或炎性病症。一种或多种另外的治疗剂可以为化疗剂、放射疗法、靶向疗法、免疫治疗剂或任何当前最好的护理治疗，作为小分子或生物学性质。靶向疗法包括但不限于如下激酶的抑制剂：细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)如CDK1、CDK2、CDK4/6、CDK7和CDK9；Janus激酶(JAK)如JAK1、JAK2和/或JAK3，脾酪氨酸激酶(SYK)；布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)；丝裂原活化蛋白激酶如MEK1和MEK2；含溴结构域蛋白抑制剂(BRD)如BRD4；异柠檬酸脱氢酶(IDH)如IDH1、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)或其任何组合。
化疗剂可以通过其作用机制分类为：烷化剂、抗代谢物、抗微管剂、拓扑异构酶抑制剂和细胞毒性剂。式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物可以与化学疗法联合使用，以敏化并改善某些化疗剂治疗血液或实体瘤的功效。
免疫治疗剂包括但不限于治疗性抗体，适用于治疗患者的小分子和疫苗；如IDO1和TDO2抑制剂，A2A受体抑制剂，精氨酸酶抑制剂，toll样受体激动剂，趋化因子调节剂(包括CCR和CXCR家族)，检查点阻断抗体如调节PD-1、PD-L1、CTLA-4、OX40-OX40配体、LAG3、TIM3或其任何组合的抗体。
放射疗法为控制或杀死恶性细胞的癌症治疗的一部分，并且由于其控制细胞生长的能力而通常应用于癌性肿瘤。式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物可以与放射疗法联合使用，以改善放射疗法治疗血液或实体瘤的功效，或与手术、化学疗法、免疫疗法联合使用及四种方法联合使用。
在某些实施例中，式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物可以与一种或多种另外的治疗剂联合使用，以治疗用至少一种化疗治疗基本上难以治愈或化疗治疗后复发的患者。
药物组合物
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。可以配制该药物组合物用于特定的给药途径，如口服给药、胃肠外给药和局部给药等。
根据本领域已知用于制备药物组合物的任何方法来制备旨在口服使用的组合物，并且可以将该组合物制备成片剂、丸剂、粉剂、悬浮液、乳剂、溶液、糖浆和胶囊的形式。口服组合物可以含有与适用于制造片剂的药学上可接受的无毒赋形剂混合的活性成分。片剂未经包衣或通过已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时期提供持续作用。供口服用的制剂可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者呈现为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
某些可注射组合物为水性等渗溶液或悬浮液，并且栓剂有利地由脂肪乳剂或悬浮液制备。用于透皮施用的合适的组合物包括有效量的本发明的化合物与合适的载体。适合透皮递送的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以帮助穿过宿主皮肤。例如，透皮设备为绷带形式，该绷带包含：背衬部件；容器，其含有化合物和任选的载体；任选的速率控制屏障，用于在延长的时间内，以受控和预定速率将化合物递送至宿主皮肤；以及将该设备固定至皮肤的装置。
用于局部施用(例如，施用至皮肤和眼睛)的合适的组合物包括水溶液、悬浮液、软膏、霜剂、凝胶或喷雾制剂，例如通过气溶胶等进行递送。这种局部递送系统特别适用于皮肤施用，例如用于皮肤癌的治疗，例如用于防晒霜、洗剂、喷雾剂等中的预防性用途。
本文所用的局部施用还可以涉及吸入或鼻内施用。本发明的组合物可以从干粉吸入器以干粉形式(或者单独作为混合物，例如与乳糖的干混物，或是混合的组分颗粒，例如与磷脂的混合组分颗粒)方便地递送，或从加压容器、泵、喷雾器、雾化喷嘴或雾化器(使用或不使用合适的推进剂)以气溶胶喷雾呈现的形式方便地递送。
本发明进一步提供药物组合物和剂型，其包含降低作为活性成分的本发明化合物的分解速率的一种或多种试剂。这种试剂在本文中称为“稳定剂”，包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
给药模式和剂量
药物组合物可以以单剂量或多剂量给药。基于治疗性处理目的，可以配制式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物盐以提供期望的活性成分释放时间表。
药物组合物优选制成用量单位形式，该用量单位含有特定量的片剂、丸剂、粉剂、悬浮液、乳剂、溶液、糖浆和胶囊的形式的活性成分。例如，这些药物组合物可以含有数量约0.1mg至1000mg，优选约0.1mg至500mg的活性成分。人或其他哺乳动物的适合的日剂量可根据患者的症状和其他因素而广泛变化，但可以再次使用常规方法来确定。日剂量可以为每天给药1到4剂。为了治疗目的，本发明的活性化合物通常与一种或多种佐剂(适于指定的给药途径的滴剂)联合，该滴剂适于给药至眼睛、耳朵或鼻子。本发明的化合物的活性成分的合适局部剂量为0.1mg至150mg，每天给药1至4次，优选1次或2次。对于局部给药，活性成分可以占制剂重量的0.001％w/w至10％w/w，例如，1％w/w至2％w/w，优选不超过该制剂的5％w/w，更优选0.1％至1％。
在特定的实施例中，所述方法包括将初始日剂量约0.1mg至500mg式(A)的化合物给药至所述受试者，并通过增量来增加所述剂量，直到达到临床功效。可使用约5mg、10mg、25mg、50mg或100mg的增量来增加剂量。可以每天、每隔一日、每周两次或每周一次增加用量。式(A)的化合物的合成
可使用本文公开的方法及其常规变型来制备式(A)的化合物，鉴于本文公开内容，这将是显而易见的，并且制备方法在本领域中是公知的。除了本文的教导之外，可以使用常规和公知的合成方法。本文所述的代表性化合物的合成可以按照下面的实施例所述那样来完成。如果可行的话，试剂可以商购，例如从Sigma Aldrich或其他化学品供应商购得。
综述
可以从商业来源获得下面使用的试剂和溶剂。在Mercury 300MHZNMR光谱仪上记录
1H-NMR谱。重要的峰按照如下顺序进行列表：多重性(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，宽单峰)，偶合常数以赫兹(HZ)和质子数表示。质谱结果报道为质量与电荷的比例，后面是每一离子的相对丰度(在括号中)。电子喷雾电离(ESI)质谱分析是在Agilent 1100系列LC/MSD电子喷雾质谱仪上进行的。所有化合物都能够使用含有0.1％TFA的乙腈水作为递送溶剂，以正ESI模式进行分析。
合成反应
术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在与其结合描述的反应条件下为惰性的溶剂(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷(DCM)、二乙醚、甲醇、吡啶等)。除非有相反说明，否则用于本发明反应的溶剂是惰性有机溶剂，并且反应在惰性气体，优选氮气下进行。
8-取代的喹啉胺的制备：
实施例1：(S)-1-(8-氟-2-吡啶-2-基-喹啉-3-基)-乙胺(9)
步骤1：
在室温下，向2-氯-8-氟喹啉-3-甲醛(1.5g，7.2mmol)的无水THF(20mL)溶液中加入异丙醇钛(4.3mL，1.4mmol)。15分钟后，加入(R)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(0.867g，7.2mmol)，并在室温下继续搅拌过夜。向反应混合物中加入水(100mL)，将得到的沉淀过滤并用DCM洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，得到原料，为浅黄色固体，通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷，4/5)纯化该原料，得到浅黄色固体(2.0克，89％)。质谱(ESI)m/e：313(M+1)。
步骤2：
在-78℃，氮气下，向2-甲基-丙烷-2-亚磺酸2-氯-8-氟-喹啉-3-基亚甲基酰胺(0.95g，2.8mmol)的DCM(22mL)溶液中滴加MeMgCl(1.94mL，5.8mmol；在THF溶液中为3M)10分钟。使反应混合物达到室温，并且搅拌过夜。在搅拌下缓慢加入饱和NH4Cl水溶液(50mL)，将混合物在冰盐中冷却。用DCM(2×50mL)萃取水层。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩，得到黄色油，通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷，从4/5乙酸乙酯/己烷到100％乙酸乙酯)纯化该黄色油，得到浅黄色固体(260mg，28％)。质谱(ESI)m/e:329(M+1)。
步骤3：
在N2下，将二恶烷(5mL)中的(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氯-8-氟-喹啉-3-基)-乙基]-酰胺(0.186g，0.57mmol)、Pd(PPh3)4(0.066g，0.057mmol，0.1当量)和2-(三丁基锡烷基)-吡啶(0.51g，1.4mmol，2.4当量)的混合物加热至110℃。搅拌过夜后，将合并的溶剂浓缩并通过硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化，得到2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(8-氟-2-吡啶-2-基-喹啉-3-基)-乙基]-酰胺(160mg，43％)。质谱(ESI)m/e:372(M+1)。
在室温下，向上述材料(160mg)的MeOH溶液(2mL)中加入二恶烷(2mL)中的4N HCl中，并将所得反应混合物搅拌2小时并减压浓缩。加入乙醚并超声处理2分钟，过滤，得到(S)-1-(8-氟-2-吡啶-2-基-喹啉-3-基)-乙胺，为HCl盐。质谱(ESI)m/e:268(M+1)。
以类似的方式制备(S)-1-(8-氯-2-吡啶-2-基-喹啉-3-基)-乙胺(10)和(S)-1-[8-氟-2-(2-甲磺酰基-苯基)-喹啉-3-基]-乙胺(11)。
7-取代的喹啉胺的制备：
实施例2：(S)-1-(7-氟-2-苯基-喹啉-3-基)-乙胺(12)
根据文献(J.Med.Chem.2015,58,480-511)制备化合物(S)-2-(1-(2-氯-7-氟喹啉-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮。在N2气氛下，将该化合物(280mg，0.79mmol)、苯基硼酸(146mg，1.2mmol)和碳酸钾(328mg，2.4mmol)合并于6mL无水DMF中。在加入PdCl2(dppf)DCM(64mg，0.079mmol)之前，将溶液用N2净化约5分钟。将溶液在100℃加热3小时，然后冷却至50℃。将溶液真空浓缩，得到褐色残余物，用乙酸乙酯(12mL)稀释残余物。接着用水(3×3mL)洗涤有机层，随后用盐水(10mL)洗涤。用DCM(3×2mL)萃取合并的水溶液层。用MgSO4干燥合并的有机层，然后真空浓缩。通过硅胶快速层析纯化所得残余物，并用20％至40％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱。合并含有纯产物的馏分并真空浓缩，得到(S)-2-[1-(7-氟-2-苯基-喹啉-3-基)-乙基]-异吲哚-1,3-二酮(263mg，84％产率)，为淡黄色泡沫。质谱(ESI)m/e:397(M+1)。
向(S)-2-[1-(7-氟-2-苯基-喹啉-3-基)-乙基]-异吲哚-1,3-二酮(260mg，0.65mmol)的无水乙醇(3mL)浆状悬浮液中逐滴加入NH2NH2(0.11g，5.0当量)。将反应混合物加热至90℃，保持30分钟，并冷却至室温。将反应混合物过滤并用乙酸乙酯洗涤。将所得的乙酸乙酯溶液用水洗涤，盐水洗涤并用Na2SO4干燥。除去溶剂得到(S)-1-(7-氟-2-苯基-喹啉-3-基)-乙胺的棕褐色油(122mg，71％)。质谱(ESI)m/e:267(M+1)。
以类似的方式制备(S)-1-[2-(3,5-二氟-苯基)-7-氟-喹啉-3-基]-乙胺(14)、(S)-1-[7-氟-2-(2-甲磺酰基-苯基)-喹啉-3-基]-乙胺(15)和(S)-1-[7-氟-2-(3-氟-苯基)-喹啉-3-基]-乙胺(16)。
实施例3：(S)-1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙胺(13)
在N2下，将二恶烷(30mL)中的(S)-2-(1-(2-氯-7-氟喹啉-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.86g，2.4mmol)，Pd(PPh3)4(0.28g，0.24mmol，0.1当量)和2-(三丁基锡烷基)-吡啶(1.07g，2.9mmol，1.2当量)的混合物加热至90℃。搅拌过夜后，LC-MS显示完成30％。将反应混合物加热至101℃，再保持2天。然后将反应混合物冷却至室温，过滤所得固体并用乙酸乙酯洗涤，获得2-((S)-1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.84g，88％)的棕褐色固体。质谱(ESI)m/e:398(M+1)。
向2-((S)-1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.84g，2.1mmol)的无水乙醇(5mL)浆状悬浮液中滴加NH2NH2(0.34克，10.4mmol)。将反应混合物加热至90℃，保持30分钟，并冷却至室温。将反应混合物过滤并用乙酸乙酯洗涤。将所得的乙酸乙酯溶液用水、盐水洗涤并用Na2SO4干燥。除去溶剂得到(S)-1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙胺的棕褐色油(399mg，71％)。质谱(ESI)m/e：268(M+1)。
2,4,6-三氨基-嘧啶-5-甲腈的制备
在室温下，将氢氧化铵(4mL)加入至2,4,6-三氯嘧啶-5-甲腈(1.0g，4.8mmol)的二恶烷(4mL)溶液中。将溶液温热至50℃并搅拌3小时。将反应混合物冷却至10℃，加入水(10mL)。过滤得到的固体，用水洗涤，并在高真空下干燥，得到2,4,6-三氨基-嘧啶-5-甲腈，为白色固体(0.8g)。质谱(ESI)m/e:170(M+H)。
(S)-2,4-二氨基-6-{1-[7-氟-2-(3-氟-苯基)-喹啉-3-基]-乙氨基}-嘧啶-5-甲腈(5)
将氟化钾(34mg，0.58mmol)加入到(S)-1-[7-氟-2-(3-氟-苯基)-喹啉-3-基]-乙胺(90mg，0.31mmol)和2,4-二氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(60mg，0.35mmol)的二异丙基乙胺(0.1mL，0.60mmol)和DMSO(2mL)溶液中。将所得混合物加热至100℃，保持14小时，然后将反应冷却至室温，用水(5mL)稀释，将所得固体过滤，用水洗涤，干燥并通过制备型TLC纯化，得到白色固体，为(S)-2,4-二氨基-6-{1-[7-氟-2-(3-氟-苯基)-喹啉-3-基]-乙氨基}-嘧啶-5-甲腈。质谱(ESI)m/e:418(M+1).1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.49(s,1H),8.10(dd,J＝5.7,3.0Hz,1H),7.75(dd,J＝11,2.4Hz,1H),7.52-7.60(m,3H),7.27-7.32(m,1H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),6.52(s,2H),6.10(s,br,2H),5.40-5.45(m,1H),1.30(d,J＝6.9Hz,3H)。
以类似的方式制备下列化合物。
(S)-2,4-二氨基-6-[1-(7-氟-2-苯基-喹啉-3-基)-乙氨基]-嘧啶-5-甲腈(化合物1，表1)。质谱(ESI)m/e:400(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.46(s,1H),8.07(dd,J＝6.6,2.4Hz,1H),7.67-7.70(m,2H),7.49-7.52(m,3H),7.13(d,J＝7.5Hz,1H),6.52(s,2H),6.10(s,br,2H),5.45-5.50(m,1H),1.27(d,J＝6.9Hz,3H)。
(S)-2,4-二氨基-6-[1-(7-氟-2-吡啶-2-基-喹啉-3-基)-乙氨基]-嘧啶-5-甲腈(化合物2，表1)。质谱(ESI)m/e:401(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.72(s,1H),8.56(m,1H),7.54-8.12(m,6H),6.50(s,2H),6.08(s,br,2H),5.65-5.75(m,1H),1.35(d,J＝6.9Hz,3H)。
(S)-2,4-二氨基-6-{1-[2-(3,5-二氟-苯基)-7-氟-喹啉-3-基]-乙氨基}-嘧啶-5-甲腈(化合物3，表1)。质谱(ESI)m/e:436(M+1).1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.52(s,1H),8.13(dd,J＝5.7,3.0Hz,1H),7.76(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.54-7.60(m,1H),7.08-7.45(m,2H),7.09(d,J＝6.9Hz,1H),6.52(s,2H),6.12(s,br,2H),5.35-5.40(m,1H),1.34(d,J＝6.3Hz,3H)。
(S)-2,4-二氨基-6-{1-[7-氟-2-(2-甲磺酰基-苯基)-喹啉-3-基]-乙氨基}-嘧啶-5-甲腈(化合物4，表1)。质谱(ESI)m/e:478(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.50(s,1H),8.13(dd,J＝5.7,3.0Hz,1H),7.77-7.89(m,4H),7.56-7.61(m,1H),7.06(d,J＝7.5Hz,1H),6.54(s,2H),6.24(s,br,2H),5.15-5.25(m,1H),3.37(s,3H),1.27(d,J＝6.9Hz,3H)。
(S)-2,4-二氨基-6-[1-(8-氟-2-吡啶-2-基-喹啉-3-基)-乙氨基]-嘧啶-5-甲腈(化合物6，表1)。质谱(ESI)m/e:401(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.51(s,1H),8.16(m,1H),7.54-8.02(m,6H),6.51(s,2H),6.01(s,br,2H),5.23-5.34(m,1H),1.30(d,J＝6.9Hz,3H)。
(S)-2,4-二氨基-6-{1-[8-氟-2-(2-甲磺酰基-苯基)-喹啉-3-基]-乙氨基}-嘧啶-5-甲腈(化合物7，表1)。质谱(ESI)m/e:478(M+1)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)ppm 8.74(d,J＝4.5Hz,1H),8.51(s,1H),8.03-7.94(m,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.61-7.45(m,4H),5.84(q,J＝6.9Hz,1H),4.60(s,1H),3.33(s,3H),1.41(d,J＝6.9Hz,3H)。
(S)-2,4-二氨基-6-[1-(8-氯-2-吡啶-2-基-喹啉-3-基)-乙氨基]-嘧啶-5-甲腈(化合物8，表1)。质谱(ESI)m/e:417(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.74(d,J＝4.5Hz,1H),8.60(s,1H),8.06-7.94(m,3H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.64-7.53(m,2H),6.48(s,2H),5.80-5.74(m,1H),1.39(d,J＝6.0Hz,3H)。
生物实施例
使用本文所述的方法和本领域周知的方法在下面的实施例中进行活性测试。
式(A)化合物的表征
本实施例比较式(A)的化合物与诸如具有以下结构的化合物4-氨基-2-氢嘧啶类似物D-F(专利US2013/0267524中报道了化合物D-F，化合物D是近似的类似物，用于参考目的)的生物活性和肝细胞稳定性。
测量不同PI3K亚型的酶活性，以比较测试的化合物对PI3K亚型的选择性，特别是对PI3Kδ的选择性。还测量肝细胞稳定性，以评估测试的化合物在人受试者中的潜在半衰期。
下面描述这些生物学实验中的每一个实验。
PI3K亚型的酶活性
使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定法测量在上述表1的化合物的存在下，I类PI3K亚型的酶活性。
TR-FRET测定法可以监测产物3,4,5-三磷酸肌醇分子(PIP3)的形成，因为产物3,4,5-三磷酸肌醇分子与荧光标记的PIP3竞争结合至GRP-1普列克底物蛋白同源结构域蛋白。当标记的荧光团从GRP-1蛋白结合位点置换时，磷脂酰肌醇3-磷酸酯产物的增加导致TR-FRET信号的减少。
在存在10μMATP的情况下，分析初始速率条件下的PI3K亚型，并且从0.5μM浓度开始，以10剂IC50模式测试化合物。以10剂IC50测试对照化合物PI-103，其中从10μM开始进行3倍系列稀释。
在负(DMSO)对照的基础上对数据进行标准化。由剂量-应答曲线拟合成的四参数方程计算α、β、δ和γ的IC 50值。以nM为单位报告IC50。
获得所有PI3K亚型(α、β、δ和γ)的IC50值，表2总结了在该实施例中收集的PI3Kδ的IC50数据。
肝细胞稳定性
使用肝细胞测定法通过LC/MC监测母体药物消失来评估在冷冻保存的肝细胞中孵育后测试制品(TA)的代谢稳定性。DMSO终浓度为1％的TA与0.5百万个肝细胞/ml(1μM底物)进行孵育，一式二份。在37℃，5％CO2和饱和湿度条件下进行孵育。在0、1、2和3小时取样以监测TA的消失并测定半衰期(t 1/2)。下面的表2总结了从本实施例收集的t1/2值(例如t1/2)。
表2.
化合物 IC50(nM) 肝细胞T1/2(h)
1 0.043 27
2 0.086 53
3 0.24 17
4 0.27 6
5 0.14 20
6 - 9
7 2.1 59
8 0.97 -
D - 10
E - 4.8
H - 0.88
G - 1.2
F - 5.9
本实施例的结果证明，与化合物D和E(2.7x和1.3x)相比，式(A)的化合物1和4在人肝细胞中的稳定性得到适度改善(即半衰期较长)。然而，在人肝细胞中，若干种化合物显示出稳定性得到惊人的显著性改善(即半衰期较长)；下面的表3显示了化合物2、5、7、H、G和F的t 1/2的比较。在人肝细胞中，化合物稳定性的显著改善可能会减少体内药物代谢物的形成，并且可能在临床试验中对化合物安全性带来积极影响。
表3
通过静脉内(iv)和口服(PO)使大鼠服用化合物2。表4所示为化合物2和市售PI3Kδ抑制剂艾代拉里斯(也称为CAL-101(PK数据来自艾代拉里斯NDA文档))的PK特性的比较：对于SD大鼠，在给予口服剂量(10mg/kg)后，化合物2显示口服暴露显著增加。用剂量(AUCinf/剂量)校正的口服暴露比艾代拉里斯(idelalisib)高20倍。
表4
表1化合物2对选定的细胞系的细胞毒性测定
过程
第0天：用所有细胞系进行细胞接种，密度为10000个细胞/80μL/孔。
第1天，药物治疗：用生长培养基制备化合物储备溶液的3倍系列稀释液。在每个孔中分配20μL(5x)药物溶液(每个浓度一式两份)，用测试化合物和相应媒介物对照处理的每个孔的DMSO终浓度为0.1％。平板在指定的培养箱中孵育72小时。
第4天，读板：将CTG溶液解冻并平衡至室温，每孔加入100μLCTG，在平板摇床上混合内容物2分钟，在使用Envision记录发光信号前孵育10分钟。
数据分析
使用S形剂量应答的非线性回归模型，以GraphPad Prism第5版拟合每个剂量的细胞活力(对照百分比＝T/C，暴露于测试药物3天的时间后的测试孔的光密度为T，对照光密度为C)，并且计算100×T/C＝50时,测试药物浓度的IC 50。
表5.IC50(μM)

Claims (20)

1.一种选择性磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，该磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂化合物具有式(A)的结构：
其中X选自N或CH；
R1和R2中的每一个独立地选自H、F和SO2Me，并且
每个R3独立地选自F和Cl。
2.根据权利要求1所述的选择性磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，R3独立地选自7-F、8-F和8-Cl。
3.根据权利要求2所述的选择性磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，X为N，R1和R2中的每一个为H。
4.根据权利要求2所述的选择性磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，X为CH，且R1为SO2Me。
5.根据权利要求2所述的选择性磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，X为CH并且R1为F。
6.根据权利要求2所述的选择性磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，X为CH，R1为H并且R2为H。
7.根据权利要求1所述的选择性磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，X为N，R1和R2中的每一个为H，且R3为7-F。
8.根据权利要求1所述的选择性磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，X为CH，R1为H，R2为2-SO2Me，并且R3为8-F。
9.根据权利要求1所述的选择性磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂化合物，其特征在于，所述化合物在肝细胞中的稳定性为6至59T1/2(h)，并且其中相比已知的PI3Kδ抑制剂，所述化合物的药代动力学(PK)数据得以改善。
10.一种选择性地抑制磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)的生长或增殖的方法，其包括：
使激酶细胞与有效量的磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触，所述磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂化合物具有式(A)的结构：
其中X选自N或CH；
R1和R2中的每个独立地选自H、F和SO2Me，并且
每个R3独立地选自F和Cl。
11.根据权利要求10所述的选择性地抑制磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)的生长或增殖的方法，其特征在于，R3独立地选自7-F、8-F和8-Cl，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
12.根据权利要求10所述的选择性地抑制磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)的生长或增殖的方法，其特征在于，X为N，R1和R2中的每一个为H，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
13.根据权利要求10所述的选择性地抑制磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)的生长或增殖的方法，其特征在于，X为CH，且R1为SO2Me，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
14.根据权利要求10所述的选择性地抑制磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)的生长或增殖的方法，其特征在于，X为N，R1和R2中的每一个为H，且R3为7-F，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
15.根据权利要求10所述的选择性地抑制磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)的生长或增殖的方法，其特征在于，X为C，R1为H，R2为2-SO2Me，并且R3为8-F，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
16.根据权利要求10所述的选择性地抑制磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)的生长或增殖的方法，其特征在于，所述化合物在肝细胞中的优化的稳定性为6至59T1/2(h)，并且其中相比已知的PI3Kδ抑制剂，所述化合物的药代动力学(PK)数据得以改善。
17.一种选择性磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂化合物具有式(A)的结构：
其中X选自N或CH；
R1为H；
R2选自H和2-SO2Me，并且
R3选自7-F和8-F，
其中所述化合物的优化的肝细胞稳定性为6至59T1/2(h)。
18.根据权利要求17所述的选择性磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，X为N，R2为H，且R3为7-F。
19.根据权利要求17所述的选择性磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，X为CH，R1为H，R2为2-SO2Me，并且R3为8-F。
20.根据权利要求17所述的选择性磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂化合物，其特征在于，所述化合物的细胞毒性数据比已知的PI3Kδ抑制剂的细胞毒性数据更低，并且其中相比已知的PI3Kδ抑制剂，所述化合物的药代动力学(PK)数据得以改善。
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