JP2019511452A

JP2019511452A - ホスファチジルイノシトール３―キナーゼ阻害剤としてのキノリン類似体

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Publication number: JP2019511452A
Application number: JP2018533215A
Authority: JP
Inventors: シャオリンハオ
Original assignee: Hangzhou Zhengxiang Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Hangzhou Zhengxiang Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2016-03-05
Filing date: 2017-02-28
Publication date: 2019-04-25
Anticipated expiration: 2037-02-28
Also published as: KR20180104160A; KR102256497B1; KR20210059033A; EP3400227A4; EP3400227B1; US20190365752A1; EP3400227A1; ES2865424T3; CN108290898A; CN112250665A; US20210046075A1; CA3013490A1; JP7201992B2; WO2017155741A1; CN108290898B; US11446301B2; US10792283B2; CA3124815A1; CA3013490C

Abstract

【課題】式（Ａ）、もしくはその薬学上許容される塩類の選択的なホスホイノシチド３―キナーゼ阻害剤を提供する。
【解決手段】これらの化合物は、１種以上のＰ１３Ｋアイソフォーム（例えばＰＩ３Ｋデルタ（ＰＩ３Ｋδ））が媒介する状態の治療に有用である。本開示内容は、ホスファチジルイノシトール３―キナーゼ活性に関連する障害の治療のための、これらの化合物を用いたホスホイノシチド３―キナーゼ阻害剤を阻害する方法を更に提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年３月４日に出願の米国仮出願番号第６／２３０４１４８号の優先権を主張するものであり、その開示全体が参考することにより本明細書に組み込まれる。

本開示は、ホスファチジルイノシトール３―キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）活性の阻害剤として、一般的にキノリン類似体に関する。特には、本発明はさらに、開示されたＰＩ３Ｋ阻害剤類似体の準備と、ＰＩ３Ｋ活性に関連する様々な疾患、症状、及び障害の治療のための医薬品組成物の使用と、に関する。

クラスＩホスホイノシチド３―キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、ホスファチジルイノシトール４，５−ビスリン酸（ＰＩＰ２）リン酸化を調節する。ＰＩ３Ｋは、ＰＩＰ２を、足場結合エレメント（ｓｃａｆｆｏｌｄｉｎｇｂｉｎｄｉｎｇｅｌｅｍｅｎｔ）ホスファチジルイノシトール（３，４，５）三リン酸（ＰＩＰ３）に変換する。
ＰＩＰ３は、細胞生存、シグナル伝達、膜輸送のコントロール、及び他の機能における、鍵となる調節的役割を果たす。（ＤｉＰａｏｌｏ，Ｇ．ら，Ｎａｔｕｒｅ２００６年，４４３，６５１；Ｐａｒｋｅｒ，Ｐ．Ｊ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２００４年，３２，８９３；Ｈａｗｋｉｎｓ，Ｐ．Ｔ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２００６年，３４，６４７；Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ，Ｅ．Ｍ．ら，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｎｕｎｏｌ．２０００年１２，２８２）
この調節不全は、さまざまな疾患状態（例えば癌、炎症性疾患、及び自己免疫異常）を引き起こす原因となる。

クラスＩＰＩ３Ｋは、２つのサブクラスに更に区分される４つのキナーゼから成る。
クラス１ＡＰＩ３Ｋは、３つの密接に関連したキナーゼ（触媒サブユニット（ｐ１１０α、β、又はδ）から成るヘテロ二量体として存在するＰＩ３Ｋα、β、及びδと、調節サブユニットいくつかの内１つ）から成り、それらは、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を介してシグナル伝達に一般的に反応する。
ＰＩ３Ｋγシングルクラス１Ｂアイソフォームは、主にＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）に応答して、ｐ１１０γ触媒サブユニット及び２つの異なった調節サブユニットの内１つから成る。
ＰＩ３Ｋα及びＰＩ３Ｋβは、多種多様な組織と器官型全域に亘って偏在的に発現させられる。ＰＩ３Ｋγは主に白血球で見られるが、骨格筋、肝臓、膵臓、及び心臓においても見られる（Ｃａｎｔｌｙ，Ｃ．Ｓｃｉｅｎｃｅ２００２年，１６５５）。ＰＩ３Ｋδの発現パターンは、脾臓、胸腺、及び末梢血白血球に制限される（Ｋｎｉｇｈｔ，Ｚ．ら，Ｃｅｌｌ２００６年，１２５，７３３）。

ＰＩ３Ｋδは、その発現パターンと、遺伝子組み換えマウスにより蓄積された証拠とによって、適応免疫系の主要なプレーヤーとして関与する。
近年、ｐ１１０δタンパク質の残基１０２１（Ｅ１０２１Ｋ）において、リシンがグルタミン酸へ置き換えられた、優性機能獲得型変異を伴う原発性免疫不全症（ＰＩＤ）である、活性化ＰＩ３Ｋδ症候群（ＡＰＤＳ）について報告された。ＡＰＤＳは、再発性呼吸器感染症、進行性気道障害、及びリンパ球減少によって特徴づけられた（ＩｖａｎＡｎｇｕｌｏら，Ｓｃｉｅｎｃｅ２０１３年，３４２，８６６）。
ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、原発性免疫不全症（ＰＩＤ）と同様に、生物製剤リツキシマブ（リツキサン）及びベリムマブ（ベンリスタ）による、例えば関節リウマチ（ＲＡ）や全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）といったＢ細胞関連の疾患の治療を潜在的に補足することができる。
例えば、イデラリシブ（ＧＳ―１１０１）、ＩＰＩ―１４５、又はＡＭＧ３１９といった、いくつかのＰＩ３Ｋδ選択的阻害剤は、悪性血液疾患を対象として臨床で使われるようになった。しかし、これらの阻害剤のほとんどは抗炎症治療のための臨床試験に入らなかった（Ｃｕｓｈｉｎｇ，Ｔ．ら，ＪＭｅｄＣｈｅｍ２０１５，５８，４８０）。

２０１４年７月、ＦＤＡ及びＥＭＡは、様々な種類の白血病を治療するために、画期的医薬品（ファースト・イン・クラス）ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤イデラリシブを承認した。再発したＦＬ及び再発したＳＬＬを治療する際の安全性と有効性は、緩慢性非ホジキンリンパ腫の患者に対する臨床試験において証明された。（「ＦＤＡは、３種類の血液癌に対するザイデリグを承認する」。食品医薬品局。２０１４年７月２３日）
しかし、イデラリシブの米国ラベルは、肝毒性に対し、致死的かつ重大でありえる毒性について記載する枠囲警告を設ける。
致死的及び／又は重大な肝毒性は、イデラリシブの単剤療法での治療を受けた患者の１８％に現れ、そして、イデラリシブの併用により治療を受けた患者では１１％に現れた。
ＡＬＴ又はＡＳＴの上昇は、通常現れる上限の５倍より高い。肝毒性は、イデラリシブ及びその代謝産物ＧＳ―５６３１１７によるＣＹＰ酵素の抑制と誘導とに関連があるかもしれない。
（http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2014/206545Orig1s000ClinPharmR.pdf）

近年、マウスのｐ１１０δ不活性化が、非血液学的固形腫瘍を含む広範な癌を予防し、そして、制御性Ｔ細胞のｐ１１０δ不活性化が、ＣＤ８（＋）細胞障害性Ｔ細胞を放って、腫瘍退縮を誘発すると報告された。このようにｐ１１０δ阻害剤は、腫瘍による免疫寛容を破壊することが可能で、潜在的に腫瘍学で幅広く利用可能である（Ａｌｉら，Ｎａｔｕｒｅ：２０１４年，５１０、４０７−４１１）。
依然として、最適なＰＩ３Ｋデルタ阻害剤の、満たされていないニーズが残る。例えばＰＩ３Ｋデルタ阻害剤は、ＣＹＰ酵素の抑制又は誘導の傾向を克服するために、生体内の安定性を改善することができる。理想的なＰＩ３Ｋデルタ阻害剤は、例えば新たに出現した免疫療法といった他の制癌的介入（治療）と共に、悪性腫瘍に対しての併用療法となる可能性を備え得る。
本発明は、大幅に改善したプロファイルを有するＰＩ３Ｋアイソフォームの阻害剤である新たな化合物を提供する。

ＤｉＰａｏｌｏ，Ｇ．ら，Ｎａｔｕｒｅ２００６年，４４３，６５１Ｐａｒｋｅｒ，Ｐ．Ｊ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２００４年，３２，８９３Ｈａｗｋｉｎｓ，Ｐ．Ｔ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２００６年，３４，６４７Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ，Ｅ．Ｍ．ら，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｎｕｎｏｌ．２０００年１２，２８２Ｃａｎｔｌｙ，Ｃ．Ｓｃｉｅｎｃｅ２００２年，１６５５Ｋｎｉｇｈｔ，Ｚ．ら，Ｃｅｌｌ２００６年，１２５，７３３ＩｖａｎＡｎｇｕｌｏら，Ｓｃｉｅｎｃｅ２０１３年，３４２，８６６Ｃｕｓｈｉｎｇ，Ｔ．ら，ＪＭｅｄＣｈｅｍ２０１５，５８，４８０Ａｌｉら，Ｎａｔｕｒｅ：２０１４年，５１０、４０７−４１１

本願明細書において、例えばＰＩ３ＫデルタといったＰＩ３Ｋアイソフォームを阻害するのに有用な化合物と、その薬学上許容される塩類、プロドラッグ、又は溶媒和物とが記載される。
化合物を用いて作製する方法であるので、化合物を含む医薬品組成物を含む組成物もまた、提供される。本明細書で提供される化合物により、例えばＰＩ３ＫデルタといったＰＩ３Ｋアイソフォームが媒介する疾患、障害、又は症状の治療における利用が発見され得る。

一態様において、式（Ａ）の化合物、もしくは薬学上許容される塩、プロドラック、又は溶媒和物が以下に提供される。

式（Ａ）

Ｘは、Ｎ又はＣＨである。

Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれ、独立にＨ、Ｆ、又はＳＯ_２Ｍｅである。

Ｒ_３は、Ｆ又はＣｌである。

式（Ａ）の一実施例において、ＸはＮであり、Ｒ_１とＲ_２両方はＨであり、Ｒ_３は７−Ｆである。化合物は、表１の化合物（２）であるか、もしくは、その薬学上許容される塩、プロドラック、又は溶媒和物である。

（２）

ＸがＣであり、Ｒ_１がＨであり、Ｒ_２が２―ＳＯ_２Ｍｅであり、Ｒ_３が８−Ｆである、式（Ａ）の他の一実施例において、化合物は、表１の化合物（７）であるか、もしくはその薬学上許容される塩、プロドラック、又は溶媒和物である。

（７）

また、式（Ａ）の化合物、もしくは、その薬学上許容される塩、プロドラック、又は溶媒和物により、ＰＩ３Ｋ媒介疾患又は障害を治療する方法を提供する。更に、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、又はループスといった、炎症性疾患の治療の方法を提供する。

また、式（Ａ）の化合物、もしくは薬学上許容される塩、プロドラック、又は溶媒和物の有効量を、癌細胞に接触させることを含む、癌細胞の成長又は増殖を阻害する方法を提供する。
また、化学療法に対する癌細胞の感受性を高める方法を提供する。当該方法は、化学療法剤と、化学療法剤に対する癌細胞の感受性を高めるのに十分な式（Ａ）の化合物もしくは薬学上許容される塩、プロドラック、又は溶媒和物とを、化学療法を受けている患者に投与することを備える。

また、式（Ａ）の化合物、もしくは薬学上許容されるもの、プロドラッグ、又はその溶媒和物を含む製品が提供される。

どの組合せも個々に記載されているのと同じように、式（Ａ）で記載のように、Ｒ_１及びＲ_２のそれぞれの変形例も、Ｘのそれぞれの変形例と組み合わせることが可能であることを意味し理解される。

ＰＩ３Ｋ阻害化合物
本願明細書において、ＰＩ３Ｋ阻害剤として機能する化合物が提供される。一態様では、式（Ａ）の化合物、もしくは薬学上許容される塩、プロドラック、又は溶媒和物が提供される。

式（Ａ）

Ｘは、Ｎ又はＣＨである。

Ｒ_３は、Ｆ又はＣｌである。

式（Ａ）の一実施例において、ＸはＮであり、Ｒ_１及びＲ_２はＨであり、Ｒ_３は７−Ｆである。
化合物は、表１の化合物（２）であるか、もしくは、その薬学上許容される塩、プロドラック、又は溶媒和物である。

（２）

ＸはＣであり、Ｒ_１がＨであり、Ｒ_２が２―ＳＯ_２Ｍｅであり、Ｒ_３が８−Ｆである、式（Ａ）の他の実施例において、化合物は、表１の化合物（７）、もしくはその薬学上許容される塩、プロドラック、又は溶媒和物である。

（７）
＜表１＞
式（Ａ）の代表的なキノリン化合物

また、式（Ａ）の化合物、もしくは、その薬学上許容される塩類、プロドラッグ、又はその溶媒和物が提供される。
本願明細書において、ある種の実施形態では、式（Ａ）の化合物、もしくは、その薬学上許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒の、結晶形及び非晶形が設けられる。

「薬学上許容される塩」とは、従来の手段によって準備される塩を意味し、当業者に周知である。「薬理学上許容される塩類」とは、無機及び有機酸の塩基性塩を含む（Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｊａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６：１）。

「溶媒和物」は、溶媒中の化合物を処理することにより形成される。
また、式（Ａ）の化合物の塩類の溶媒和物が提供される。水で化合物を処理する場合、その溶媒和物は水和物である。式（Ａ）の化合物の水和物も提供される。

対象（者）に投与される場合、例えばプロドラッグの代謝過程に応じて、「プロドラッグ」は式（Ａ）の化合物に変換されるいかなる化合物も含む。

化合物の治療的な用途
ＰＩ３Ｋ媒介疾患又は障害を治療するために、式（Ａ）の化合物、もしくは、その薬学上許容される塩、プロドラック、又は溶媒和物を用いることができる。
一実施例において、式（Ａ）の化合物、もしくはその薬学上許容される塩、プロドラック、又は溶媒和物を用いたＰＩ３Ｋデルタ活性を阻害する方法が提供される。
他の実施例では、ＰＩ３Ｋデルタ及びガンマ異性体の両方が、最適有効性を達成するために阻害され得る。

本願明細書において記載される治療的な用途に加えて、選択された式（Ａ）の化合物、もしくはその薬学上許容される塩、プロドラック、又は溶媒和物は、以下のパラメータの内少なくとも１つの特性を改善させた。
（ｉ）ヒトでの肝細胞安定性
（ｉｉ）経口投与を含む薬物動態（ＰＫ）

他の実施例において、選択された式（Ａ）の化合物、もしくはその薬学上許容される塩、プロドラック、又は溶媒和物は、ヒトの肝細胞安定性を改善した。ヒトの肝細胞安定性は、多くの場合、対応する齧歯目の薬物動態研究においてよりも、ヒトの薬物動態と相関する。いくつかの実施例によれば、選択された化合物は、２４時間を超える、半減期の肝細胞安定性を有することができる。

本明細書において、障害に関する「治療（ｔｒｅａｔ又はｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、障害又は、障害の生物学的発現の内１つ以上を改善又は予防するか、障害につながるか又は障害の原因となる生物学的カスケードの内１箇所以上の位置を妨げるか、障害と関連する症状又は影響の内１つ以上を軽減することを意味する。
上記のように、障害の「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、障害の予防／防止を含む。そして、「予防／防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、障害又はその生物学的発現の可能性又は重症度を実質的に軽減させるか、もしくはこの種の障害又はその生物学的発現の開始を遅らせるための、薬剤の予防投与を意味すると理解される。

「対象（者）」とは、ヒト（成人及び児童を含む）、又は他の動物を意味する。実施例において、「患者」は、ヒトを意味する。

本明細書において、「式（Ａ）の化合物、もしくはその薬学上許容される塩、プロドラック、又は溶媒和物に関して、「安全かつ有効な投与量」とは、患者の症状を治療するのに十分であるが、重大な副作用を回避するのに十分低い投与量を意味する。
化合物の安全かつ有効な投与量は、選択される特定の化合物（例えば、効能、効果、及び化合物の半減期を考慮）、選択される投与経路、治療を受ける障害、治療を受ける障害の重症度、治療を受ける患者の年齢、サイズ、体重、及び体調、治療を受ける患者の病歴、治療期間、併用療法の性質、所望の治療的な効果、及び好みの要因によって変化する。

「ＰＩ３Ｋデルタ活性の阻害」又は変形例は、式（Ａ）の化合物もしくはその薬学上許容される塩、プロドラック、又は溶媒和物の存在に対する直接的又は間接的な反応として、式（Ａ）の化合物もしくはその薬学上許容される塩、プロドラック、又は溶媒和物の非存在下のＰＩ３Ｋデルタの活性に関連して、ＰＩ３Ｋデルタ活性の減少を意味する。

用語「ＰＩ３Ｋデルタ選択的阻害剤」は、ＰＩ３Ｋ系統の他のアイソフォームより効果的にＰＩ３Ｋデルタアイソフォームの活性を阻害する化合物を、一般的に意味する（例えば、ＰＩ３Ｋアルファ、ベータ、又はガンマ）。

各化合物が所定の範囲まで活性を阻害する濃度を決定し、それから、結果を比較することによって、酵素活性（又は他の生物活性）の阻害剤としての化合物の効果を確定することができる。
阻害剤の「ＩＣ５０」又は「ＩＣ９０」は、生化学分析において活性の５０％又は９０％を阻害する濃度で、測定されることができ、そして、本技術分野における公知の技術を使用して達成することができ、下記の実施例に記載される技術を含む。

ＰＩ３Ｋデルタは、例えばＴ細胞、樹状細胞、好中球、肥満細胞、Ｂ細胞、又はマクロファージといった白血球を含む造血細胞において、主に発現する。
その役割は免疫系機能で不可欠であるため、ＰＩ３Ｋデルタは、多くの望ましくない免疫応答に関連する疾患（例えばアレルギー反応）、炎症性疾患、炎症媒介血管形成、関節リウマチ、自己免疫疾患（例えばループス）、喘息、肺気腫、及び他の呼吸器疾患にも関係する。
ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤は、造血細胞の異常な増殖を阻害することによって、例えば白血球又はリンパ球の過剰なシステム又は局所的なレベルといった一次作用から生じる、その症状と二次的疾患とを改善することができる。

従って一つの態様では、本発明は、式（Ａ）の化合物もしくはその薬学上許容される塩、プロドラック、又は溶媒和物の、安全かつ有効な用量の投与を含む、不適当なＰｌ３―キナーゼ活性が媒介する障害を治療する方法を提供する。

実施例において、ＰＩ３Ｋ媒介疾患又は障害は、呼吸器疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び特発性肺線維症（ＩＰＦ）を含む）、アレルギー疾患（アレルギー性鼻炎、及びアトピー性皮膚炎を含む）、自己免疫疾患（関節リウマチ、及び多発性硬化症を含む）、炎症性疾患（炎症性腸疾患を含む）、血液悪性腫瘍、固形腫瘍、神経変性疾患、膵炎、腎臓病、移植拒絶反応、移植片拒絶、及び肺損傷からなる群から、選択される。

一実施例において、不適当なＰＩ３Ｋデルタ活性が媒介する癌を治療するために、本願明細書に記載される化合物を用いることができる。
ある実施形態では、疾患は血液悪性腫瘍である。
ある実施形態では、疾患は、例えばバーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及びマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、又は辺縁帯リンパ腫といった、リンパ腫である。
一実施例において、障害は、多発性骨髄腫、又は、白血病（例えば急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））である。

他の実施態様において、疾患は固形腫瘍である。
特定の実施例において、適応症は、異常なＰＩ３Ｋデルタ発現（例えば膵癌、胃癌、食道癌、又は乳癌）を有する固形腫瘍の治療である。
いくつかの実施例において、本化合物は、前立腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、腎臓癌、肝細胞性癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、頭頸部癌、黒色腫、神経内分泌癌、脳腫瘍、骨肉腫、又は軟部組織肉腫を治療するために、単独又は他の抗癌治療と併用して用いることができる。

いくつかの実施例において、ＰＩ３Ｋ媒介疾患又は障害は、例えば喘息、タイプＩ糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又はループスといった重度の自己免疫疾患である。

併用療法
一実施例において、癌や炎症性疾患を治療するために、１種以上の付加的な治療薬と併用して、式（Ａ）の化合物もしくは薬学上許容される塩、プロドラック、又は溶媒和物を、用いることができる。
１種以上の付加的な治療薬は、小分子又は生物学的症状のいずれかとして、化学療法剤、放射線療法、標的療法、免疫療法剤、又は、任意の現在の最高の治療法でもよい。

標的療法は、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４／６、ＣＤＫ７、又はＣＤＫ９といったサイクリン依存的なキナーゼ（ＣＤＫ）、例えばＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及び／又はＪＡＫ３といったヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、例えばＭＥＫ１又はＭＥＫ２といった分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）、例えばＢＲＤ４といったブロモドメイン含有タンパク質阻害剤（ＢＲＤ）、例えばＩＤＨ１といったイソクエン酸脱水素酵素（ＩＤＨ）、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）、又はそれらの任意の組み合わせに対する阻害剤を含むが、これに限定しない。

化学療法剤は、作用機序によって、アルキル化剤、抗代謝剤、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤、及び細胞毒性薬に分類され得る。血液又は固形腫瘍を治療するための特定の化学療法剤の効力の感度を高め、改善するために、式（Ａ）の化合物、もしくは薬学上許容される塩、プロドラック、又は溶媒和物を、化学療法と併用して用いることができる。

免疫療法剤は、以下のような治療患者に適した治療（用）抗体、小分子、及びワクチンを含むが、これに限定されない。
例えばＩＤＯ１及びＴＤＯ２阻害剤、Ａ２Ａ受容体阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＴＯＬＬ様受容体アゴニスト、ケモカノン調節因子（ＣＣＲ及びＣＸＣＲファミリーを含む）、ＰＤ―１、ＰＤ―Ｌ１、ＣＴＬＡ―４、ＯＸ４０−ＯＸ４０リガンド、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３を調節する抗体のようなチェックポイント阻止抗体、又はそれらの任意の組み合わせ。

放射線療法は、悪性細胞を制御又は殺傷するための癌治療の一部であり、そして、細胞増殖を制御するその効果のため、一般的に癌腫瘍に用いられる。血液又は固形腫瘍を治療する放射線療法の効力を高めるために、放射線療法と併用して、もしくは、手術、化学療法、免疫療法、及びその４つを組み合わせて、式（Ａ）の化合物もしくは薬学上許容される塩、プロドラック、又は溶媒和物を用いることができる。

ある種の実施形態では、少なくとも１つの化学療法治療では実質的に効果がないか、化学療法での治療後に再発した患者を治療するために、式（Ａ）の化合物、もしくは薬学上許容される塩、プロドラック、又は溶媒和物を、１種以上の付加的な治療薬と併用して用いることができる。

医薬組成物
別の態様において、本発明は、式（Ａ）の化合物もしくはその薬学上許容される塩、プロドラック、又は溶媒和物塩と、薬学上許容される担体又は賦形剤と、から成る医薬組成物を提供する。
医薬組成物は、経口投与、非経口投与、又は局所投与といった、特定の投与経路用に配合することができる。

経口使用向けの組成物は、医薬組成物の製造のための公知技術の任意の方法により準備され、そして、錠剤、ピル、粉末、懸濁剤、エマルジョン類、溶液、シロップ、及びカプセルの形で準備され得る。経口組成物は、錠剤の製造に適した無毒の薬学上許容される賦形剤と、混合物の有効成分とを含むことができる。錠剤は、消化管での粉末化及び吸収を遅延させる公知の技術により、表面を未被覆／被覆し、これにより、長期間に亘る持続的作用が提供される。
経口使用向けの製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、又はカオリン）と混ぜ合わせられる硬ゼラチンカプセルとして、もしくは、有効成分が水または油性媒体（例えば、落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油）と混ぜ合わせられる軟ゼラチンカプセル剤とすることができる。

特定の注射可能な組成物は水性等張液又は懸濁剤であり、そして、坐薬は有利には脂肪乳剤又は懸濁剤で準備される。

経皮投与に適した組成物は、好適な担体を有し、本発明における有効量の化合物を含む。経皮的送達に適した担体は、患者（受入側）の皮膚を介した移動を助けるために、吸収されやすい薬理学上受入可能な溶媒を含む。例えば経皮デバイスは、裏当て部材と、任意で担体を備える化合物を含む貯蔵部と、任意で、長期に亘り制御され且つ予め定められた速度（率）で患者（受入側）の皮膚に化合物を送達する速度調節バリアと、装置を皮膚に固定する手段と、から成る包帯の形である。

例えば皮膚及び目に対する、局所投与に適した組成物は、水溶液、懸濁剤、軟膏、クリーム、ゲル類、又はスプレー製剤（例えばエアゾール等により送達するため）を含む。この種の局所送達システムは、特に皮膚投与に適する（例えば、皮膚癌の治療や、例えば、サンクリーム、ローション剤、スプレーなどによる予防使用のため）。

本明細書における局所投与は、吸入又は鼻腔内投与にも関連し得る。それらは、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末（単独又は混合して、例えばラクトースとの乾式混合、又は、例えばリン脂質との混合成分粒子）で適宜送達されるか、もしくは、適切な噴霧剤の使用の有無に関わらず、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ、又は噴霧器から、エアロゾルスプレーの形で適宜送達される。

本発明は、医薬組成物及び投与剤型を更に提供する。そして、その医薬組成物及び投与剤型は、本発明の化合物が有効成分として分解する速度（率）を低減する、１種以上の作用物質を備える。この種の作用物質（本明細書で「スタビライザ（ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ）」と称する）は、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝液、又は塩緩衝液等の抗酸化剤を含むが、これに限定されるものではない。

投与様式及び薬品注入
医薬組成物は、単回又は複数回のどちらかで投与され得る。治療的処置の目的に基づいて、有効成分の体内での望ましい放出スケジュールを得られるように、式（Ａ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、プロドラック、又は溶媒和物を、調製することができる。

好ましくは、錠剤、丸剤、粉末、懸濁剤、エマルジョン、溶液、シロップ、及びカプセルの形で特定量の有効成分を含む単位剤形の形で、医薬組成物は作製される。
例えばこれらは、約０．１〜１０００ｍｇまで、好ましくは約０．１〜５００ｍｇまでの量の有効成分を含むことができる。ヒト又は他の哺乳類の適切な１日の投与量は、患者の症状及び他の要因に応じて大きく変化することはあるが、所定の方法で再度決定することができる。１日量は、１〜４回に分けて投与され得る。
治療的目的のために本発明の活性化合物は、目、耳、又は鼻の投与に適した投与点滴薬の適応（投与）経路に適当である、１種以上の佐剤と通常は組み合わせられる。
本発明の化合物の活性成分の適切な局所投与量は、０．１ｍｇ〜１５０ｍｇ、一日１〜４回、好ましくは１、２回投与される。
局所投与では活性成分は、製剤の０．００１〜１０％ｗ／ｗであり（例えば１〜２重量％）、好ましくは最高で５％ｗ／ｗ、そして、より好ましくは、製剤の０．１％〜１％を備えることができる。

特定の実施例では方法は、式（Ａ）の化合物を１日約０．１〜５００ｍｇ、開始時の用量を対象者に投与する工程と、臨床効果が得られるまで少しずつ用量を増やす工程とを含む。用量を漸増させるために、約５、１０、２５、５０、又は、１００ｍｇずつ増やすことができる。投与量は、毎日、１日置き、週に２回、又は週に１回、漸増させることができる。

式（Ａ）の化合物の合成
式（Ａ）の化合物は、本願明細書に開示される方法とその所定変更態様とを用いて準備することができ、本願明細書の開示により明らかとなり、そして、方法は公知技術である。
従来かつ周知の合成法を、本願明細書において教示に加えて用いることができる。以下の実施例に記載されるように、本願明細書に記載される代表的な化合物の合成は達成されることができる。利用可能な場合は試薬は、例えばシグマ・オールドリッチ（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）や他の化学物質供給業者から、商業的に購入可能である。

概要
以下で使用する試薬及び溶媒は、商業的供給源から得ることができる。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｍｅｒｃｕｒｙ３００ＮＨＺＮＭＲ分光器に記録された。重要なピークは、多重度（ｓ，シングレット；ｄ，ダブレット；ｔ，トリプレット；ｑ，カルテット；ｍ，マルチプレット；ｂｒｓ，ブロードシングレット）、ヘルツ（Ｈｚ）の結合定数、及び、陽子の数の順で表される。
質量分析結果は質量電荷比の比率として報告され、丸括弧内の、各イオンの相対的な存在度が続く。
エレクトロスプレーイオン化（ＥＳｌ）質量分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳエレクトロスプレー質量分析で行われた。すべての化合物は、送達溶媒として０．１％のＴＦＡで、アセトニトリル水を用いてポジティブＥＳｌモードで分析可能である。

合成反応
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」、又は「不活性溶媒」は、関連して記載される反応条件での、溶媒の不活性を意味する（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジン等を含む）。
反対に特定されない限り、本発明の反応に用いられる溶媒は不活性有機溶媒である。そして、反応は希ガス（好ましくは窒素）下で行われる。

８−置換キノリンアミンの準備

実施例１：（Ｓ）―１―（８―フルオロ―２―ピリジン―２―イル―キノリン―３―イル）―エチルアミン（９）

ステップ１

無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）の２―クロロ―８―フルオロキノリン―３―カルボキサルデヒド（１．５ｇ，７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、チタンイソプロポキシド（４．３ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）が、室温で加えられた。
１５分後に、（Ｒ）―２―メチル―２―プロパンスルフィンアミド（０．８６７ｇ，７．２ｍｍｏｌ）が加えられ、そして、撹拌が室温で一晩中続けられた。
水（１００ｍＬ）が反応混合物に加えられ、そして、得られた沈殿物は濾過され、ＤＣＭで洗浄された。
有機層は、淡黄色固体（２．０ｇ，８９％）を得るための、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，４／５）でのカラムクロマトグラフィで精製された淡黄色固体で粗製物質を得るために、乾燥され（Ｎａ＿２ＳＯ＿４）、濾過され、真空で濃縮された。マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：３１３（Ｍ＋１）。

ステップ２

ＤＣＭ（２２ｍＬ）の２―メチル―プロパン―２―スルフィン酸２―クロロ―８―フルオロ―キノリン―３―イルメチルエネアミド（ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅａｍｉｄｅ）（０．９５ｇ，２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、―７８℃の窒素雰囲気下で１０分にわたり、ＭｅＭｇＣｌ（１．９４ｍＬ，５．８ｍｍｏｌ；３ＭｉｎＴＨＦ）が滴下された。反応混合物は、一晩撹拌することにより室温に到達することができた。
飽和溶液ＮＨ＿４ＣＬ（５０ｍＬ）を攪拌することなくゆっくり加えながら、混合物は氷と塩（ｉｃｅ−ｓａｌｔ）で冷却された。水層は、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出された。
有機層は、淡黄色固体（２６０ｍｇ，２８％）を得るための、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，４／５ｔｏＥｔＯＡｃ）でのカラムクロマトグラフィで精製された黄色油を得るために、乾燥され（ＭｇＳＯ＿４）、濾過され、真空で濃縮された。マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：３２９（Ｍ＋１）。

ステップ３

ジオキサン（５ｍＬ）中の、（Ｓ）―２―メチル―プロパン―２―スルフィン酸［１―（２―クロロ―８―フルオロ―キノリン―３―イル）―エチル］―アミド（０．１８６ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６６ｇ，０．０５７ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）、及び２―（トリブチルスタンニル）―ピリジン（０．５１ｇ，１．４ｍｍｏｌ，２．４ｅｑ）の混合物は、Ｎ＿２雰囲気下で１１０℃まで加熱された。
一晩撹拌した後に、２―メチル―プロパン―２―スルフィン酸［１―（８―フルオロ―２―ピリジン―２―イル―キノリン―３―イル）―エチル］―アミド（１６０ｍｇ，４３％）を得るために、混合溶剤は、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ）でのカラムクロマトグラフィで濃縮され精製された。マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：３７２（Ｍ＋１）。

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）の上記の材料（１６０ｍｇ）の溶液に、室温でジオキサン（２ｍＬ）の４Ｎ＿ＨＣｌが加えられ、そして、結果生じた反応混合物は、２時間撹拌され、減圧下で濃縮された。
エチルエーテルが加えられ、２分間超音波で破壊され、（Ｓ）―１―（８―フルオロ―２―ピリジン―２―イル―キノリン―３―イル）―エチルアミンを塩酸塩で得るために濾過された。マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：２６８（Ｍ＋１）。

（Ｓ）―１―（８―クロロ―２―ピリジン―２―イル―キノリン―３―イル）―エチルアミン（１０）と、（Ｓ）―１―［８―フルオロ―２―（２―メタンスルホニル―フェニル）―キノリン―３―イル］―エチルアミン（１１）とが同様に準備された。

７置換キノリンアミンの準備

実施例２：（Ｓ）―１―（７―フルオロ―２―フェニル―キノリン―３―イル）―エチルアミン（１２）

文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５年，５８，４８０−５１１）によると、化合物（Ｓ）―２―（１―（２―７―フルオロキノリン―３クロロ―イル）エチル）イソインドリン―１，３―ジオンが、準備された。
この化合物（２８０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）と、フェニルホウ酸（１４６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（３２８ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）とが、Ｎ＿２雰囲気下で６ｍＬの無水ＤＭＦに混合された。
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（６４ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を加える前に、５分間まで、溶液はＮ＿２でパージされた。
溶液は、１００℃で３時間加熱され、それから５０℃まで冷却された。
溶液は真空下で濃縮され、褐色がかった残渣が得られ、それはＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）で希釈された。
有機層はそれから水（３×３ｍＬ）で洗浄され、続いて塩水（１０ｍＬ）で洗浄された。
合わせられた水層が、ＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出された。合わせられた有機層は、ＭｇＳＯ＿４上で乾燥され、それから真空下で濃縮された。
得られた残渣は、２０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにて精製された。
（Ｓ）―２―［１―（７―フルオロ―２―フェニル―キノリン―３―イル）―エチル］―イソインドール―１，３―ジオン（２６３ｍｇ，８４％収率）を、明るい黄色泡で得るために、純粋な生成物を含む留分は、混合され真空下で濃縮された。マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：３９７（Ｍ＋１）。

無水エタノール（３ｍＬ）の（Ｓ）―２―［１―（７―フルオロ―２―フェニル―キノリン―３―イル）―エチル］―イソインドール―１，３―ジオン（２６０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のスラリー化懸濁剤に、ＮＨ＿２ＮＨ＿２（０．１１ｇ，５．０ｅｑ）が滴下された。
反応混合物は９０℃まで３０分間加熱され、そして、室温まで冷却された。反応混合物は、濾過され、ＥｔＯＡｃで洗浄された。結果生じるＥｔＯＡｃ溶液は、水、塩水で洗浄され、Ｎａ＿２ＳＯ＿４上で乾燥された。溶媒の除去により、（Ｓ）―１―（７―フルオロ―２―フェニル―キノリン―３―イル）―エチルアミン（１２２ｍｇ，７１％）の黄褐色油を得た。マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：２６７（Ｍ＋１）。

（Ｓ）−１―［２―（３，５―ジフルオロフェニル）―７―フルオロ―キノリン―３―イル］―エチルアミン（１４）と、（Ｓ）―１―［７―フルオロ―２―（２―メタンスルホニル―フェニル）―キノリン―３―イル］―エチルアミン（１５）と、（Ｓ）―１―［７―フルオロ―２―（３―フルオロフェニル）―キノリン―３―イル］―エチルアミン（１６）とが、同様に準備された。

実施例３：（Ｓ）―１―（７―フルオロ―２―（ピリジン―２―イル）キノリン―３―イル）エタンアミン（１３）

ジオキサン（３ｍＬ）中の、（Ｓ）―２―（１―（２―クロロ―７―フルオロキノリン―３―イル）エチル）イソインドリン―１，３―ジオン（０．８６ｇ，２．４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２８ｇ，０．２４ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）と、２―（トリブチルスタンニル）―ピリジン（１．０７ｇ，２．９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）との混合物は、Ｎ＿２雰囲気下で９０℃まで加熱された。
一晩撹拌した後に、LC−ＭＳは、３０％の完成を示した。反応混合物は、１０１℃までさらに２日間加熱された。それから反応混合物は室温まで冷却され、析出した固体は濾過され、ＥｔＯＡｃで洗浄され、２―（（Ｓ）―１―（７―フルオロ―２（ピリジン―２―イル）キノリン―３―イル）エチル）イソインドリン―１，３―ジオンの黄褐色の固体が得られた。（０．８４ｇ，８８％）。マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：３９８（Ｍ＋１）。

無水エタノール（５ｍＬ）の２―（（Ｓ）―１―（７―フルオロ―２―（ピリジン―２―イル）キノリン―３―イル）エチル）イソインドリン―１，３―ジオン（０．８４ｇ，２．１ｍｍｏｌ）のスラリー状懸濁剤に、ヒドラジン（０．３４ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）が滴下された。
反応混合物は、９０℃まで３０分間加熱され、それから室温まで冷却された。反応混合物は、ＴｔＯＡｃで濾過され、洗浄された。
結果生じるＴｔＯＡｃ溶液は、水、塩水で洗浄されて、Ｎａ＿２ＳＯ＿４上で乾燥させた。溶媒の除去により、（Ｓ）―１―（７―フルオロ―２―（ピリジン―２―イル）キノリン―３―イル）エタンアミン（３９９ｍｇ，７１％）の黄褐色の油を得た。マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：２６８（Ｍ＋１）。

２，４，６―トリアミノ―ピリミジン―５―カルボニトリルの準備

水酸化アンモニウム（４ｍＬ）が、ジオキサン（４ｍＬ）の２，４，６―トリクロロピリミジン―５―カルボニトリル（１．０ｇ，４．８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えられた。
溶液は５０℃まで加熱され、３時間撹拌された。
反応混合物は１０℃まで冷却され、水（１０ｍＬ）が加えられた。
結果生じる固体は、濾過され、水で洗浄され、白色固体（０．８ｇ）で２，４，６―トリアミノ―ピリミジン―５カルボニトリルとするために、高真空下で乾燥された。

（Ｓ）―２，４―ジアミノ―６―｛１―［７―フルオロ―２―（３―フルオロフェニル）―キノリン―３―イル］―エチルアミノ｝―ピリミジン―５―カルボニトリル（５）の準備

フッ化カリウム（３４ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）は、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（２ｍＬ）の、（Ｓ）―１―［７―フルオロ―２―（３―フルオロフェニル）―キノリン―３―イル］―エチルアミン（９０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）及び２，４―ジアミノ―６―クロロピリミジン―５―カルボニトリル（６０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に加えられた。
結果生じる混合物は、１００℃まで１４時間加熱され（反応が室温まで冷却され、水（５ｍＬ）で希釈された後）、そして、結果生じる固体は、濾過され、水で洗浄され、乾燥され、（Ｓ）―２，４―ジアミノ―６―｛１―［７―フルオロ―２―（３―フルオロフェニル）―キノリン―３―イル］―エチルアミノ｝―ピリミジン―５―カルボニトリルで白色固体を得るために、分取ＴＬＣで精製された。マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：４１８（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）δｐｐｍ８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，、３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２―７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．２７―７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，２Ｈ）、６．１０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、５．４０―５．４５（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。

以下の化合物が、同様に準備された。

（Ｓ）―２，４―ジアミノ―６―［１―（７―フルオロ―２―フェニル―キノリン―３―イル）―エチルアミノ］―ピリミジン―５―カルボニトリル（化合物１，表１）。マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：４００（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）δｐｐｍ８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７―７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．４９―７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，２Ｈ）、６．１０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、５．４５―５．５０（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。

（Ｓ）―２，４―ジアミノ―６―［１―（７―フルオロ―２―ピリジン―２―イル―キノリン―３―イル）―エチルアミノ］―ピリミジン―５―カルボニトリル（化合物２，表１）。マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：４０１（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）δｐｐｍ８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｍ，１Ｈ）、７．５４―８．１２（ｍ，６Ｈ）、６．５０（ｓ，２Ｈ）、６．０８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、５．６５―５．７５（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。

（Ｓ）―２，４―ジアミノ―６―｛１―［２―（３，５―ジフルオロフェニル）―７―フルオロ―キノリン―３―イル］―エチルアミノ｝―ピリミジン―５―カルボニトリル（化合物３，表１）。マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：４３６（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）δｐｐｍ８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝7.5，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４―７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．０８―７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，２Ｈ）、６．１２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、５．３５―５．４０（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。

（Ｓ）―２，４―ジアミノ―６―｛１―［７―フルオロ―２―（２―メタンスルホニル―フェニル）―キノリン―３―イル］―エチルアミノ｝―ピリミジン―５―カルボニトリル（化合物４，表１）。マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：４７８（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）、δｐｐｍ８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７―７．８９（ｍ，４Ｈ）、７．５６―７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，２Ｈ）、６．２４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、５．１５―５．２５（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。

（Ｓ）―２，４―ジアミノ―６―［１―（８―フルオロ―２―ピリジン―２―イル―キノリン―３―イル）―エチルアミノ］―ピリミジン―５―カルボニトリル（化合物６，表１）。マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：４０１（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）δｐｐｍ８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．５４―８．０２（ｍ，６Ｈ）、６．５１（ｓ，２Ｈ）、６．０１（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、５．２３―５．３４（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。

（Ｓ）―２，４―ジアミノ―６―｛１―［８―フルオロ―２―（２―メタンスルホニル―フェニル）―キノリン―３―イル］―エチルアミノ｝―ピリミジン―５―カルボニトリル（化合物７，表１）。マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：４７８（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ―ｄ４）、δｐｐｍ８．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．０３―７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１―７．４５（ｍ，４Ｈ）、５．８４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。

（Ｓ）―２，４―ジアミノ―６―［１―（８―クロロ―２―ピリジン―２―イル―キノリン―３―イル）―エチルアミノ］―ピリミジン―５―カルボニトリル（化合物８，表１）。
マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：４１７（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）、δｐｐｍ８．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．０６―７．９４（ｍ，３Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４―７．５３（ｍ，２Ｈ）、６．４８（ｓ，２Ｈ）、５．８０―５．７４（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。

生物学的実施例
本発明に記載される方法と、公知技術の方法とを用い、活性試験が以下の実施例において行われた。

式（Ａ）の化合物の特性
この実施例は、式（Ａ）の化合物の生物活性と、肝細胞安定性とを、４―アミノ―２―水素ピリミジン類似体Ｄ―Ｆ（例えば以下の構造を有する化合物）と比較する。（化合物Ｄ―Ｆは米国特許出願公開第２０１３／０２６７５２４号で報告され、そして、化合物Ｄは参照を目的とする、近い類似体である）

試験化合物のＰＩ３Ｋアイソフォーム選択性（特にＰＩ３Ｋデルタの選択性）を比較するために、異なるＰＩ３Ｋアイソフォームの酵素活性が測定された。被験者の被験化合物の潜在的半減期を評価するために、肝細胞安定性も測定された。

それぞれの生物学的実験を後述する。

ＰＩ３Ｋアイソフォームの酵素活性

上記の表１の化合物がある場合には、クラスＩＰＩ３Ｋアイソフォームの酵素活性は、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）分析を用いて測定された。

ＴＲ−ＦＲＥＴ分析は、ＧＲＰ―１プレクストリン相同ドメインタンパク質と結合するための蛍光標識ＰＩＰ３と競合したので、生成物３，４，５―イノシトール三リン酸分子（ＰＩＰ３）の形成をモニタリングすることができる。
標識蛍光団がＧＲＰ―１タンパク質結合部位から移されるので、ホスファチジルイノシトイド３―リン酸塩産生の漸増は、結果としてＴＲ−ＦＲＥＴ信号の漸減となる。

ＰＩ３Ｋアイソフォームは、１０μＭＡＴＰの存在下では、初速度条件下で分析され、そして化合物は、濃度０．５μＭで始まる、１０種類の用量のＩＣ５０で試験された。対照化合物（ＰＩ―１０３）は、１０μＭで始まる３倍希釈の１０種類の用量のＩＣ５０で試験された。

データは、ネガティブ（ＤＭＳＯ）コントロールに基づいて正常化される。α、β、δ、及びγＩＣ５０値は、用量反応曲線の一致（ｆｉｔ）から４パラメータ方程式まで算出された。ＩＣ５０は、ｎＭ単位で報告される。

すべてのＰＩ３Ｋアイソフォーム（α、β、δ、及びγ）についてＩＣ５０値が求められ、そして、表２はこの例でＰＩ３Ｋδについて収集されたＩＣ５０データを要約する。

肝細胞安定性
ＬＣ／ＭＣを介して親薬剤消失をモニタリングすることによって、低温保存された肝細胞の培養に続く試験物質（ＴＡ）の代謝安定性を評価するために、肝細胞分析が用いられた。
１％の最終的なＤＭＳＯ濃度のＴＡは、１μＭの基質で、５００，０００の肝細胞／ｍｌで２回繰り返して培養された。培養は３７℃で、５％のＣＯ_２と共に飽和湿度で行われた。
サンプルはＴＡの消失をモニタリングするために０、１、２、及び３時間で採取され、そして、半減期（ｔ１／２）が決定された。下記の表２は、この実施例から収集されるｔ１／２値（例えばｔ１／２）を要約する。

＜表２＞

この実施例による結果により、化合物Ｄ及びＥ（２．７×及び１．３×）より、式（Ａ）の化合物１及び４がヒト肝細胞における適度に改良された安定性を有する（すなわち長い半減期）と明示される。
しかし、化合物の中には、ヒト肝細胞における安定性において驚くほどに目覚ましい改良を示すものがあった（すなわち長い半減期）。
下記の表３は、化合物２、５、７、Ｈ、Ｇ、及びＦのｔ_１／２の比較を示す。
これらの化合物において、ヒト肝細胞における安定性が飛躍的に改良されたことは、おそらく生体内で薬剤代謝産物の形成を低減し、臨床使用におけるこれらの化合物の安全性にポジティブに寄与するであろう。

＜表３＞

化合物２が、ラットに静注と経口、両方で投与された。
化合物２と、市販のＰＩ３Ｋデルタ阻害剤イデラリシブ（別名ＣＡＬ―１０１（イデラリシブＮＤＡ（新薬承認申請）による薬物動態データ））の薬物動態プロファイルの比較が、表４に示される。
化合物２では、ＳＤラットにおける経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）の後の経口暴露に著しい増加を示した。用量（ＡＵＣｉｎｆ／用量）により修正される経口暴露は、イデラリシブの経口投与の場合の２０倍である。

＜表４＞

選択された細胞株の手順における表１の化合物２の細胞毒性分析

手順

０日目：１００００細胞／８０μＬ／ウェルの密度でのすべての細胞株の細胞播種

１日目、薬物治療：化合物のストック溶液を増殖培地で３倍に希釈し調整する。
各ウェルに２０μＬ（５×）の試験薬溶液を分注し（濃度ごとの反復測定結果）、試験化合物と、対応する溶媒対照群とで処理されるそれぞれのウェルの最終的なＤＭＳＯ濃度は、０．１％である。指定されたインキュベータで７２時間、プレートを培養する。

４日目、プレート読込：ＣＴＧ溶液を解凍し室温に戻す、１ウェル当たり１００μＬのＣＴＧを加える、プレートシェーカー上で２分間、内容物を混合する、Ｅｎｖｉｓｉｏｎを用いて発光信号を記録する前に、１０分間培養する。

データ分析

それぞれの投与量の細胞生存度（対照群の割合＝Ｔ／Ｃ、試験薬に対する３日間の暴露期間の後の試験ウェルの光学濃度はＴであり、対照群の光学濃度はＣ）は、非線形回帰モデルを用いて、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍバージョン５でのシグモイド型用量反応で設定された。そして、１００×Ｔ／Ｃ＝５０の場合の被検薬の濃度であるＩＣ５０が算出された。

＜表５＞

Claims

式（Ａ）の構造、もしくは、薬学上許容される塩、又はその溶媒和物を有する選択的なホスホイノシチド３―キナーゼ・デルタ（ＰＩ３Ｋδ）阻害化合物であって、

（Ａ）
前記式（Ａ）中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨからなる群から選択され、
Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、及びＳＯ_２Ｍｅからなる群から独立して選択され、
Ｒ_３はそれぞれ、Ｆ及びＣｌからなる群から独立して選択されることを特徴とする。
Ｒ_３は、７−Ｆ、８−Ｆ、及び８―Ｃｌからなる群から独立して選択されることを特徴とする、請求項１記載の選択的なホスホイノシチド３―キナーゼ・デルタ（ＰＩ３Ｋδ）阻害化合物、もしくは薬学上許容される塩又はその溶媒和物。
Ｘは、Ｎであり、
Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれ、Ｈであることを特徴とする、請求項２記載の選択的なホスホイノシチド３―キナーゼ・デルタ（ＰＩ３Ｋδ）阻害化合物、もしくは薬学上許容される塩又はその溶媒和物。
Ｘは、ＣＨであり、そして、
Ｒ_１は、ＳＯ_２Ｍｅであることを特徴とする、請求項２記載の選択的なホスホイノシチド３―キナーゼ・デルタ（ＰＩ３Ｋδ）阻害化合物、もしくは薬学上許容される塩又はその溶媒和物。
Ｘは、ＣＨであり、そして、
Ｒ_１は、Ｆであることを特徴とする、請求項２記載の選択的なホスホイノシチド３―キナーゼ・デルタ（ＰＩ３Ｋδ）阻害化合物、もしくは薬学上許容される塩又はその溶媒和物。
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ_１はＨであり、そして、
Ｒ_２は、Ｈであることを特徴とする、請求項２記載の選択的なホスホイノシチド３―キナーゼ・デルタ（ＰＩ３Ｋδ）阻害化合物、もしくは薬学上許容される塩又はその溶媒和物。
Ｘは、Ｎであり、
Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれ、Ｈであり、そして、
Ｒ_３は、７−Ｆであることを特徴とする、請求項１記載の選択的なホスホイノシチド３―キナーゼ・デルタ（ＰＩ３Ｋδ）阻害化合物、もしくは薬学上許容される塩又はその溶媒和物。
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ_１は、Ｈであり、
Ｒ_２は、２―ＳＯ_２Ｍｅであり、そして、
Ｒ_３は、８−Ｆであることを特徴とする、請求項１記載の選択的なホスホイノシチド３―キナーゼ・デルタ（ＰＩ３Ｋδ）阻害化合物、もしくは薬学上許容される塩又はその溶媒和物。
前記化合物の肝細胞安定性は６〜５９Ｔ_１／２（ｈ）で変動し、
前記化合物は、公知のＰＩ３Ｋδ阻害剤よりも改善された薬物動態（ＰＫ）データを有することを特徴とする、請求項１記載の選択的なホスホイノシチド３―キナーゼ・デルタ（ＰＩ３Ｋδ）阻害化合物。
成長又は増殖ホスホイノシチド３―キナーゼ・デルタ（ＰＩ３Ｋδ）を選択的に阻害する方法であって、
式（Ａ）の構造を有するホスホイノシチド３―キナーゼ・デルタ（ＰＩ３Ｋδ）阻害化合物、もしくは薬学上許容される塩又はその溶媒和物の有効量をキナーゼ細胞に接触させることを備え、

（Ａ）
前記式（Ａ）中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨからなる群から選択され、
Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、及びＳＯ_２Ｍｅからなる群から独立して選択され、そして、
Ｒ_３はそれぞれ、Ｆ及びＣｌからなる群から独立して選択されることを特徴とする。
Ｒ_３は、７−Ｆ、８−Ｆ、及び８―Ｃｌからなる群から独立して選択されることを特徴とする、請求項１０記載の成長又は増殖ホスホイノシチド３―キナーゼ・デルタ（ＰＩ３Ｋδ）を選択的に阻害する方法、もしくは薬学上許容される塩又はその溶媒和物。
Ｘは、Ｎであり、
Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれ、Ｈであることを特徴とする、請求項１０記載の成長又は増殖ホスホイノシチド３―キナーゼ・デルタ（ＰＩ３Ｋδ）を選択的に阻害する方法、もしくは薬学上許容される塩又はその溶媒和物。
Ｘは、ＣＨであり、そして、
Ｒ_１は、ＳＯ_２Ｍｅであることを特徴とする、請求項１０記載の成長又は増殖ホスホイノシチド３―キナーゼ・デルタ（ＰＩ３Ｋδ）を選択的に阻害する方法、もしくは薬学上許容される塩又はその溶媒和物。
Ｘは、Ｎであり、
Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれ、Ｈであり、そして、
Ｒ_３は、７−Ｆであることを特徴とする、請求項１０記載の成長又は増殖ホスホイノシチド３―キナーゼ・デルタ（ＰＩ３Ｋδ）を選択的に阻害する方法、もしくは薬学上許容される塩又はその溶媒和物。
Ｘは、Ｃであり、
Ｒ_１は、Ｈであり、
Ｒ_２は、２―ＳＯ_２Ｍｅであり、そして、
Ｒ_３は、８−Ｆであることを特徴とする、請求項１０記載の成長又は増殖ホスホイノシチド３―キナーゼ・デルタ（ＰＩ３Ｋδ）を選択的に阻害する方法、もしくは薬学上許容される塩又はその溶媒和物。
前記化合物は、６〜５９Ｔ_１／２（ｈ）まで変化する最適化された肝細胞安定性を有し、そして
前記化合物は、公知のＰＩ３Ｋδ阻害剤よりも改善された薬物動態（ＰＫ）データを有することを特徴とする、請求項１０記載の成長又は増殖ホスホイノシチド３―キナーゼ・デルタ（ＰＩ３Ｋδ）を選択的に阻害する方法。
式（Ａ）の構造を有する選択的なホスホイノシチド３―キナーゼ・デルタ（ＰＩ３Ｋδ）阻害化合物、もしくは薬学上許容される塩又はその溶媒和物であって、

（Ａ）
前記式（Ａ）中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨからなる群から選択され、
Ｒ_１は、Ｈであり、
Ｒ_２は、Ｈ及び２―ＳＯ_２Ｍｅからなる群から選択され、そして
Ｒ３は、７−Ｆ及び８−Ｆからなる群から選択され、
化合物は、６〜５９Ｔ_１／２（ｈ）まで変化する最適化された肝細胞安定性を有することを特徴とする。
Ｘは、Ｎであり、
Ｒ_２は、Ｈであり、そして、
Ｒ_３は、７−Ｆであることを特徴とする、請求項１７記載の選択的なホスホイノシチド３―キナーゼ・デルタ（ＰＩ３Ｋδ）阻害化合物、もしくは薬学上許容される塩又はその溶媒和物。
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ_１は、Ｈであり、
Ｒ_２は、２―ＳＯ_２Ｍｅであり、そして
Ｒ_３は、８−Ｆであることを特徴とする、請求項１７記載の選択的なホスホイノシチド３―キナーゼ・デルタ（ＰＩ３Ｋδ）阻害化合物、もしくは薬学上許容される塩又はその溶媒和物。
前記化合物は、公知のＰＩ３Ｋδ阻害剤よりも低い細胞毒性データを有し、そして、
前記化合物は、公知のＰＩ３Ｋδ阻害剤よりも改善された薬物動態（ＰＫ）データすることを特徴とする、請求項１７記載の選択的なホスホイノシチド３―キナーゼ・デルタ（ＰＩ３Ｋδ）阻害化合物。