KR20180104160A - 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 억제제로서의 퀴놀린 유사체 - Google Patents

포스파티딜이노시톨 3-키나아제 억제제로서의 퀴놀린 유사체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (A)의 선택적 포스포이노시타이드 3-키나아제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 이들 화합물은 PI3K 델타(PI3Kδ)와 같은 하나 이상의 P13K 아이소형에 의해 매개되는 증상의 치료에 유용하다. 본 발명은 추가로 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 활성과 관련된 장애의 치료를 위해 이들 화합물을 사용하여 포스포이노시타이드 3-키나아제 억제제를 억제하는 방법을 제공한다.

Description

포스파티딜이노시톨 3-키나아제 억제제로서의 퀴놀린 유사체
본 출원은 2016년 3월 4일자로 출원된 미국 가출원 제6/2304148호의 우선권 주장으로, 그 개시 내용은 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명은 일반적으로 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 활성의 억제제로서 퀴놀린 유사체에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 또한 PI3K 억제제 유사체의 제조 및 PI3K 활성과 관련된 다양한 질병, 상태 및 장애의 치료용 약학적 조성물에서의 이의 용도에 관한 것이다.
클래스 I 포스포노이노시타이드 3-키나아제(PI3Ks)는 포스파티딜이노시톨 4,5- 비스포스페이트(PIP2) 인산화를 조절한다. PI3K는 PIP2를 스캐폴딩 결합 요소인 포스파티딜이노시톨 (3,4,5)-트리스포스페이트(PIP3)로 전환시킨다. PIP3은 세포 생존, 신호 변환, 막 수송 및 기타 기능 제어에 중요한 조절 역할을 한다(Di Paolo, G. et al. Nature 2006, 443, 651; Parker, P. J. et al. Biochem. Soc. Trans. 2004, 32, 893; Hawkins, P. T. et al. Biochem. Soc. Trans. 2006, 34, 647; Schaeffer, E. M. et al. Curr. Opin. Immnunol. 2000, 12, 282). 이의 조절 장애는 암, 염증 및 자가 면역 장애와 같은 다양한 질병 상태를 초래한다.
클래스 I PI3K는 2개의 서브클래스로 추가 묘사된 4개의 키나아제로 구성된다. 클래스 1A PI3Ks는 촉매 서브유닛(p110α, β 또는 δ)과 여러 조절 서브유닛 중 하나로 구성된 헤테로다이머로 존재하는 PI3Kα, β, δ 세 개의 밀접한 관련 키나아제로 구성된다. 이들은 일반적으로 수용체 타이로신 키나아제(RTKs)를 통한 신호 전달에 반응한다. PI3Kγ 단일 클래스 1B 아이소형(isoform)은 주로 G-단백질 결합 수용체(GPCRs)에 반응하며, p110γ 촉매 서브유닛과 별개의 조절 서브유닛 둘 중 하나로 구성된다. PI3Kα 및 PI3Kβ는 광범위하게 다양한 조직 및 기관 유형에 걸쳐 편재하여 발현된다. PI3Kγ는 주로 백혈구뿐만 아니라 골격근, 간, 췌장 및 심장에서도 발견된다(Cantly, C. Science 2002, 1655). PI3K의 발현 양상은 비장, 흉선 및 말초 혈액 백혈구에 제한적이다(Knight, Z. et al. Cell 2006, 125, 733).
PI3Kβ는 유전적으로 변형된 마우스로 축적된 발현 양상 및 증거로 인해 적응 면역계에서 주요한 역할을 수행한다. 최근 활성화된 PI3K 델타 신드롬(APDS)이 p110δ 단백질에서 잔기 1021(E1021K)의 글루탐산을 라이신으로 대체한 우성 기능 증가 돌연변이(dominant gain of function mutation)와 관련된 1차 면역결핍증(primary immunodeficiencies, PID)로 기술되었다. APDS는 반복적인 호흡기 감염, 진행성 기도 손상 및 림프구 감소증을 특징으로 한다(Ivan Angulo et al. Science 2013, 342, 866). PI3Kβ 억제제는 잠재적으로 1차 면역 결핍증(PID)뿐만 아니라 생물학제제인 리툭시맙(Rituxan) 및 벨리무맙(Benlysta)에 의한 류마티스성 관절염(RA) 및 전신성 홍반성 루푸스(SLE)와 같은 B-세포 관련 질병의 치료에 보완될 수 있다. 이델랄리시브(GS-1101), IPI-145 및 AMG 319와 같은 몇몇 PI3Kδ 선택적 억제제는 혈액학적 악성 종양을 임상 타켓팅에 들어갔지만, 항 염증 치료를 위한 임상 시험에 들어간 억제제는 거의 없다(Cushing, T. et al. J Med Chem. 2015, 58, 480).
2014년 7월, FDA와 EMA는 다양한 유형의 백혈병 치료제로 PI3K 델타 억제제 이데랄리시브 승인을 최초로 받았다; 열성 비-호지킨 림프종 환자의 임상 시험에서 재발성 FL 및 재발성 SLL을 치료하기 위한 안전성 및 유효성이 확립되었다("FDA approves Zydelig for three types of blood cancers". Food and Drug Administration. July 23, 2014). 그러나 이델랄리시브(idelalisib)의 미국 상표에는 간 독성을 비롯하여 심각하고 치명적일 수 있는 독성에 대해 설명하는 박스 경고가 있다. 치명적 및/또는 심각한 간 독성은 이델랄리시브 단독 요법으로 치료받은 환자의 18%에서, 그리고 이델랄리시브 복합 요법으로 치료받은 환자의 11%에서 나타났다. ALT 또는 AST의 증가가 정상적으로 발생한 상한선의 5배를 초과한다. 간 독성은 이델랄리시브와 이의 대사물질 GS-563117에 의한 CYP 효소의 억제 및 유도와 관련이 있을 수 있다(http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2014/206545Orig1s000ClinPharmR.pdf).
최근에, 마우스에서의 p110δ 불활성화는 비-혈액학적 고형 종양을 포함하는 광범위한 암에 대하여 보호하고, 조절 T 세포에서의 p110δ 불활성화는 CD8(+) 세포 독성 T 세포를 유발시키고 종양 퇴행을 유도한다는 것이 보고되었다. 따라서, p110δ 억제제는 종양-유발 면역 내성을 파괴할 수 있고 암 종양에서 광범위하게 사용될 수 있다(Ali, et al., Nature : 2014, 510, 407-411). 최적 PI3K 델타 저해제에 대한 충족되지 않은 요구가 여전히 남아있다. 예를 들어, PI3K 델타 억제제는 CYP 효소의 저해 또는 유도의 책임을 극복하기 위해 생체 내 안정성을 향상시킬 수 있다; 이상적인 PI3K 델타 억제제는 새로운 면역 요법과 같은 다른 항암 치료와 악성 종양의 병용 치료 가능성을 가질 수 있다.
본 발명은 상당히 개선된 프로파일을 갖는 PI3K 아이소형의 억제제인 신규한 화합물을 제공한다.
요약
PI3K 델타와 같은 PI3K 아이소형(isoforms)을 억제하는데 유용한 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물 또는 용매화물이 본원에 기술되어 있다. 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 조성물이 또한 상기 화합물을 사용 및 제조하는 방법과 함께 제공된다. 본원에서 제공된 상기 화합물은 PI3K 델타와 같은 PI3K 아이소형에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 증상의 치료에 사용될 수 있다.
하나의 양태에서, 하기 화학식 (A)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물 또는 용매화물이 제공된다:
[화학식 (A)]
Figure pct00001
X는 N 또는 CH이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, F, 또는 SO2Me이다.
R3는 F 또는 Cl이다.
화학식 (A)의 일 구현예로, X는 N이고, R1 및 R2는 모두 H이며, R3은 7-F이다. 상기 화합물은 표 1의 화합물 (2); 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물 또는 용매화물이다.
Figure pct00002
화학식 (A)의 또 다른 구현예로, X는 C이고, R1이 H이며, R2가 2-SO2Me이고, R3이 8-F이며, 상기 화합물은 표 1의 화합물 (7), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물 또는 용매화물이다.
Figure pct00003
또한, 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물 또는 용매화물로 PI3K 매개 증상 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 천식, 만성 폐색성 폐질환, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증 및 루푸스와 같은 염증성 질환의 치료 방법이 추가로 제공된다.
또한, 암세포를 유효량의 화학식 (A)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 암세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법이 제공된다. 또한, 화학 요법제에 대한 암세포의 감수성을 증가시키기에 충분한 화학 요법제와 화학식 (A)의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물 또는 용매화물로 화학 요법을 받는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 화학 요법에 대한 암세포의 감수성을 증가시키는 방법이 제공된다.
또한, 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구 약물 또는 용매화물을 포함하는 제품이 제공된다.
R1 및 R2의 각각 및 모든 변형은 각각 및 모든 조합이 개별적으로 기술되는 것처럼, 화학식 (A)에 대해 기술된 바와 같이 X의 각각 및 모든 변형과 결합될 수 있는 것으로 의도되고 이해된다.
PI3K 억제제 화합물
PI3K 억제제로 기능하는 화합물이 본원에 제공된다. 하나의 양태에서, 화학식 (A)의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물 또는 용매화물이 제공된다:
[화학식 (A)]
Figure pct00004
X는 N 또는 CH이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, F, 또는 SO2Me이다.
R3는 F 또는 Cl이다.
화학식 (A)의 일 구현예로, X는 N이고, R1 및 R2는 모두 H이며, R3은 7-F이다. 상기 화합물은 표 1의 화합물 (2); 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물 또는 용매화물이다.
Figure pct00005
화학식 (A)의 또 다른 구현예로, X는 C이고, R1이 H이며, R2가 2-SO2Me이고, R3이 8-F이며, 상기 화합물은 표 1의 화합물 (7), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물 또는 용매화물이다.
Figure pct00006
화학식 (A)의 대표적인 퀴놀린 화합물
# 구조식 화합물명 # 구조식 화합물명
1
Figure pct00007
 2,4-Diamino-6-[1-(7-fluoro-2-phenyl-quinolin-3-yl)-ethylamino]-pyrimidine-5-carbonitrile 5
Figure pct00008
 2,4-Diamino-6-{1-[7-fluoro-2-(3-fluoro-phenyl)-quinolin-3-yl]-ethylamino}-pyrimidine-5-carbonitrile
2
Figure pct00009
 2,4-Diamino-6-[1-(7-fluoro-2-pyridin-2-yl-quinolin-3-yl)-ethylamino]-pyrimidine-5-carbonitrile 6
Figure pct00010
 2,4-Diamino-6-[1-(8-fluoro-2-pyridin-2-yl-quinolin-3-yl)-ethylamino]-pyrimidine-5-carbonitrile
3
Figure pct00011
 2,4-Diamino-6-{1-[2-(3,5-difluoro-phenyl)-7-fluoro-quinolin-3-yl]-ethylamino}-pyrimidine-5-carbonitrile 7
Figure pct00012
 2,4-Diamino-6-{1-[8-fluoro-2-(2-methanesulfonyl-phenyl)-quinolin-3-yl]-ethylamino}-pyrimidine-5-carbonitrile
4
Figure pct00013
 2,4-Diamino-6-{1-[7-fluoro-2-(2-methanesulfonyl-phenyl)-quinolin-3-yl]-ethylamino}-pyrimidine-5-carbonitrile 8
Figure pct00014
 2,4-Diamino-6-[1-(8-chloro-2-pyridin-2-yl-quinolin-3-yl)-ethylamino]-pyrimidine-5-carbonitrile
화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물 또는 용매화물도 제공된다. 특정 구현예에서, 본원에 화학식 (A) 화합물의 결정 및 무정형 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물 또는 용매화물이 제공된다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 통상적인 수단에 의해 제조된 염을 의미하며 당업자에게 공지되어 있다. "약리학적으로 허용 가능한 염"은 무기 및 유기산의 염기성 염을 포함한다 (Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66:1).
"용매화물"은 용매 중에서 화합물을 처리함으로써 형성된다. 또한, 화학식 (A)의 화합물의 염의 용매화물이 제공된다. 물로 화합물을 처리하는 경우, 용매화물은 수화물이다. 화학식 (A)의 화합물의 수화물도 제공된다.
"전구 약물"은 예를 들어, 전구 약물의 대사 과정에 따라 대상체에 투여될 때 화학식 (A)의 화합물로 전환되는 임의의 화합물을 포함한다.
화합물의 치료적 용도
화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물 또는 용매화물은 PI3K 매개 질환 또는 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물 또는 용매화물을 사용하여 PI3Kδ 활성을 억제하는 방법이 제공된다. 또 다른 구현예에서, PI3K 델타 및 감마 이성질체 모두는 최적 효능을 달성하기 위해 억제될 수 있다.
본원에 기술된 치료학적 용도 이외에, 선택된 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물 또는 용매화물은 하기 파라미터들 중 적어도 하나에서 개선된 특성을 갖는다: (i) 인간 간세포 안정성 (ii) 경구 노출을 포함한 약동학 프로파일(PK).
또 다른 구현예에서, 선택된 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물 또는 용매화물은 개선된 인간 간세포의 안정성을 갖는다. 인간 간세포의 안정성은 많은 경우 쥐의 약물동태 연구 보다 인간의 약물동태와 더 잘 연관되어 있다. 일부 구현예에 따라, 선택된 화합물은 24시간 초과의 반감기의 간세포 안정성을 가질 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 장애에 대한 용어 "치료하다" 또는 "치료하는"은 장애 또는 하나 이상의 장애의 생물학적 징후를 개선 또는 예방하는 것, 장애에 이르게 하거나 장애를 초래하는 생물학적 캐스케이드의 하나 이상의 지점을 간섭하는 것, 장애와 관련된 하나 이상의 증상 또는 효과를 경감시키는 것을 의미한다. 상기 한 바와 같이, 장애의 "치료"는 장애의 예방을 포함하며, "예방(prevention)"은 장애 또는 이의 생물학적 징후의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 감소시키거나 그러한 장애 또는 이의 생물학적 징후의 발병을 지연시키기 위한 약물의 예방적 투여를 의미하는 것으로 이해된다.
"대상체(subject)"는 인간(성인 및 아동 포함) 또는 다른 동물을 지칭한다. 일 구현예에서, "환자"는 인간을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물 또는 용매화물에 대한 "안전하고 유효한 투여량"은 환자의 상태를 치료하기에 충분한 양이지만 심각한 부작용을 피할 만큼 충분히 낮은 양을 의미한다. 화합물의 안전하고 유효한 투여량은 선택된 특정 화합물에 따라 다양할 것이다 (예, 화합물의 효능, 효험 및 반감기를 고려함); 선택된 투여 경로; 치료되는 장애; 치료되는 장애의 중증도; 치료받는 환자의 나이, 크기, 체중 및 신체 조건; 치료받는 환자의 병력; 치료 기간; 동시 치료의 종류; 원하는 치료 효과; 및 기타 요소.
"PI3K 델타 활성의 억제" 또는 변이는 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물 또는 용매화물의 부재에 대한 PI3K 델타의 활성에 비례하여, 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물 또는 용매화물의 존재에 대한 직접적 또는 간접적인 반응으로서 PI3K 델타 활성의 감소를 나타낸다.
용어 "PI3K 델타 선택 억제제"는 일반적으로 PI3K 계열의 다른 아이소형 (예, PI3K 알파, 베타 또는 감마) 보다 PI3K 델타 아이소형의 활성을 보다 효과적으로 억제하는 화합물을 지칭한다.
효소 활성 (또는 다른 생물학적 활성)의 억제제로서의 화합물의 효능은 각 화합물이 미리 정의된 범위로 활성을 억제하는 농도를 측정한 다음 그 결과를 비교함으로써 확립될 수 있다. 억제제의 "IC50" 또는 "IC90"은 생화학적 분석에서 활성의 50% 또는 90%를 억제하는 농도에 의해 측정될 수 있는데, 이는 하기 실시예에 기술되는 기술을 포함하여 당업계에 공지된 통상의 기술을 사용하여 달성될 수 있다.
PI3K 델타는 주로 T-세포, 수지상 세포, 호중구, 비만 세포, B-세포 및 대식세포와 같은 백혈구를 포함하는 조혈 세포에서 발현된다. PI3K 델타는 면역 체계 기능에 필수적인 역할을 하기 때문에 알레르기 반응, 염증 질환, 염증 매개 혈관 신생, 류마티스 관절염, 루푸스, 천식, 폐기종 및 기타 호흡기 질환 등과 같은 자가 면역 질환과 같은 원하지 않은 면역 반응과 관련된 많은 질병에 관여한다. 조혈 세포의 비정상적인 증식을 억제함으로써 PI3K 델타 억제제는 과도한 시스템 또는 국소 수준의 백혈구 또는 림프구와 같은 주요 효과로 인한 증상 및 이차적 증상을 완화시킬 수 있다.
따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 안전하고 유효한 투여량의 화학식 (A) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는 부적절한 P1-키나아제 활성에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, PI3K 매개 질환 또는 장애는 호흡기 질환(천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD) 및 특발성 폐 섬유증(IPF) 포함); 알레르기성 질환(알레르기성 비염 및 아토피성 피부염을 포함); 자가 면역 질환(류마티스성 관절염 및 다발성 경화증 포함); 염증성 질환(염증성 장질환 포함); 혈액학적 악성 종양; 고형 종양; 신경 퇴행성 질환; 췌장염; 신장 질환; 이식 거부; 이식 거부; 폐 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 부적절한 PI3K 델타 활성에 의해 매개되는 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 질환은 혈액학적 악성 종양이다. 특정 구현예에서, 상기 질환은 버킷림프종, 광범위 큰 B세포 림프종(DLBCL) 및 외투 세포 림프종(MCL), 소포림프종, 림프구형질세포의 림프종, 발텐스트롬마크로글로불린혈증 및 변연부 림프종과 같은 림프종이다. 일 구현예에서, 장애는 다발성 골수종 또는 급성 림프성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프성 백혈병(CLL), 소 림프구 림프종(SLL), 골수 이형성 증후군(MDS), 골수 증식 질환(MPD), 만성 골수성 백혈병(CML)과 같은 백혈병이다.
다른 구현예에서, 상기 질환은 고형 종양이다. 특정 구현예에서, 적응증은 췌장암, 위암, 식도암 및 유방암과 같은 비정상적인 PI3K 델타 발현으로 고형 종양을 치료하는 것이다. 일부 구현예에서, 단독으로 또는 다른 항암 요법의 조합으로 전립선암, 방광암, 결장 직장암, 신장암, 간세포암, 폐암, 난소암, 자궁 경부암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비암, 뇌종양, 골암 또는 연조직 육종을 치료할 수 있다.
일부 구현예에서, PI3K 매개 질환 또는 장애는 천식, 1형 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 만성 폐색성 폐질환(COPD) 및 루푸스와 같은 심각한 자가 면역 질환이다.
병용 요법
일 구현예에서, 화학식 (A)의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물 또는 용매화물은 암 또는 염증성 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 추가적인 치료제와 병용하여 사용될 수 있다. 하나 이상의 추가적인 치료제는 화학 요법제, 방사선 치료, 표적 치료, 면역 요법제 또는 현존하는 최상의 치료 요법, 소분자 또는 생물학적 특성일 수 있다.
표적 치료는 CDK1, CDK2, CDK4/6, CDK7 및 CDK9와 같은 사이클린 의존성 키나아제(cyclin-dependent kinase)(CDK), JAK1, JAK2 및/또는 JAK3와 같은 야누스 키나아제(JAK), 비장 타이로신 키나아제(SYK), 브루톤스 타이로신 키나아제(BTK), MEK1 및 MEK2와 같은 미토겐-활성화 단백질 키나아제(MEK), BRD4와 같은 단백질 억제제를 포함하는 브로모도메인(bromodomain, BRD), IDH1과 같은 아이소시트레이트 디하이드로게나아제(IDH), 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC), 또는 이의 임의의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
화학 요법제는 이들의 작용 메카니즘에 의해 알킬화제, 항대사제, 항-미세소관제, 토포이소머라제 억제제 및 세포 독성제로 분류될 수 있다. 화학식 (A)의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물 또는 용매화물은 화학 요법제와 병용하여 특정 화학 요법제의 효능을 민감하게 하고 개선시켜 혈액 또는 고형 종양을 치료할 수 있다.
면역 치료제는 환자를 치료하기에 적합한 치료적 항체, 소형 분자 및 백신을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다; 예를 들어, IDO1 및 TDO2 억제제, A2A 수용체 억제제, 아르기닌 저해제, 톨(toll)-유사 수용체 작용제, 케모카인 조절제(CCR 및 CXCR 부류 포함), PD-1, PD-L1, CTLA-4, OX40-OX40 리간드, LAG3, TM3 또는 이들의 임의의 조합을 조절하는 항체와 같은 체크 포인트 차단 항체.
방사선 치료는 악성 세포를 조절하거나 죽이기 위한 암 치료의 일부이며, 세포 성장을 조절할 수 있는 능력 때문에 암 종양에 일반적으로 적용된다. 화학식 (A)의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물 또는 용매화물은 방사선 치료의 효능을 개선하기 위해 방사선 치료와 병용되어 혈액 또는 고형 종양을 치료할 수 있다. 또는 수술, 화학 요법, 면역 요법 및 이 4가지 병용 요법으로 치료할 수 있다.
특정 구현예에서, 화학식 (A)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물 또는 용매화물은 실질적으로 난치성 환자를 치료하기 위해 하나 이상의 화학 요법 치료에 하나 이상의 추가적인 치료제와 병용하여 사용거나, 또는 화학 요법 치료 후 재발에 사용될 수 있다.
약학적 조성물
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물 또는 용매화물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 약학적 조성물은 경구 투여, 비경구 투여 및 국소 투여 등과 같은 특정 투여 경로를 위해 제형화될 수 있다.
경구용으로 의도된 조성물은 약학적 조성물의 제조를 위한 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되며, 정제, 환제, 산제, 현탁제, 유제, 용액, 시럽 및 캡슐의 형태로 제조될 수 있다. 경구 조성물은 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 약학적으로 허용 가능한 무독성 부형제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 정제는 코팅되지 않았거나 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키는 공지의 기술에 의해 코팅되어 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공한다. 경구용 제제는 경질 젤라틴 캡슐(여기서, 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된다) 또는 연질 젤라틴 캡슐(여기서, 활성 성분은 물 또는 오일 매질, 예컨대 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된다)로 제공될 수 있다.
특정 주사 조성물은 수성 등장액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다.
경피 투여에 적합한 조성물은 본 발명의 화합물의 유효량을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 숙주의 피부를 통과하는 것을 돕기 위해 흡수 가능한 약리학적으로 허용 가능한 용매를 포함한다. 예를 들어, 경피 장치는 지지 부재, 임의로 담체와 함께 상기 화합물을 함유하는 저장조, 임의로 장기간에 걸쳐 조절되고 소정의 속도로 숙주의 피부 화합물을 전달하는 속도 조절 장벽, 및 피부에 장치를 공정시키는 수단을 포함하는 붕대의 형태이다.
국소 적용, 예를 들어, 피부 및 눈에 적합한 조성물은 수용액, 현탁제, 연고, 크림, 겔 또는 스프레이 제제, 예, 에어로졸 등에 의한 전달용으로 사용될 수 있다. 이러한 국소 전달 시스템은 특히, 예를 들면, 썬 크림, 로션, 스프레이 등에서의 예방 용도, 예를 들면 피부암 치료와 같은 피부 적용에 적절할 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강 내 적용에 관련될 수 있다. 이들은 적절한 압축가스를 사용하거나 사용하지 않고, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 프레젠테이션으로 또는 건조 분말 흡입기에서 건조 분말(단독으로, 혼합물로서, 예를 들면, 락토오스와의 건조 블렌드, 또는 인지질과 같은 혼합 성분 입자) 형태로 편리하게 전달할 수 있다.
본 발명은 또한 약학적 조성물 및 활성 성분으로 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 제제를 포함하는 투여 형태를 제공한다. 본원에서 "안정화제"로 지칭되는 이러한 제제는 아스코르브산과 같은 항산화제, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
투여 모드 및 투여량
약학적 조성물은 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물 또는 용매화물 염은 치료 학적 치료 목적에 기초하여 활성 성분의 원하는 방출 스케줄을 제공하도록 제형화될 수 있다.
약학적 조성물은 바람직하게는 정제, 환제, 산제, 현탁제, 유제, 용액, 시럽 및 캡슐의 형태로 활성 성분의 특정 양을 함유하는 투여량 단위의 형태로 제조된다. 예를 들어, 이들은 약 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 500 mg의 활성 성분의 양을 함유할 수 있다. 인간 또는 다른 포유류에 대한 적절한 1일 투여량은 환자의 상태 및 다른 요인에 따라 광범위하게 달라질 수 있지만, 통상적인 방법을 사용하여 다시 결정될 수 있다. 1일 투여량은 1일 1회 내지 4회 투여될 수 있다. 치료 목적을 위해, 본 발명의 활성 화합물은 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 지정된 투여 경로에 적절한 하나 이상의 보조제와 통상적으로 결합된다. 본 발명의 화합물의 활성 성분의 적합한 국소 투여량은 1일에 1회 내지 4회, 바람직하게는 1회 또는 2회 0.1 mg 내지 150 mg이다. 국소 투여의 경우, 상기 활성 성분은 제형의 중량에 대하여 0.001% 내지 10% w/w, 예를 들어 1% 내지 2%, 바람직하게는 5% w/w 이하, 보다 바람직하게는 제형의 0.1% 내지 1%를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 방법은 약 0.1 내지 500 mg의 화학식 (A) 화합물의 초기 1일 투여량을 대상체에 투여하는 단계 및 임상 효능이 달성될 때까지 투여량을 증가분에 의해 증가시키는 단계를 포함한다. 투여량을 증가시키기 위해 약 5, 10, 25, 50 또는 100 mg의 증가분을 사용할 수 있다. 투여량은 매일, 격일로, 일주일에 두 번 또는 일주일에 한 번씩 늘릴 수 있다.
화학식 (A) 화합물의 합성
화학식 (A)의 화합물은 본원에 개시된 방법 및 이의 통상적인 변형을 사용하여 제조될 수 있으며, 이는 본원의 개시 내용에 따라 명백할 것이며, 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 종래의 잘 알려진 합성 방법이 본 명세서의 개시에 추가하여 사용될 수 있다. 본원에 기술된 대표적인 화합물의 합성은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 가능한 경우, 시약은 상업적으로, 예를 들어, Sigma Aldrich 또는 다른 화학 물질 공급자로부터 구입할 수 있다.
일반
하기에서 사용된 시약 및 용매는 상업적 공급원으로부터 얻을 수 있다. 1H-NMR 스펙트럼을 머큐리 300 MHZ NMR 분광기 상에 기록하였다. 유의한 피크는 순서대로 도표화된다: 다중도(s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet; br s, broad singlet), 헤르츠(HZ)의 커플링 상수(들) 및 양성자의 수. 질량 분석 결과는 각 이온의 상대 존재비에 따르는 전하에 대한 질량의 비율로 보고된다. (괄호 안에 ESl(Electroplray ionization) 질량 분석은 Agilent 1100 시리즈 LC/MSD 전기 분광 질량 분석기로 수행되었다. 전달 용매로서 0.1% TFA를 갖는 아세토니트릴 수(water)를 사용하여 모든 화합물을 양성 ES1 모드로 분석할 수 있었다.
합성 반응
용어 "용매", "불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 함께 기재된 반응 조건 하에서 불활성인 용매(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란("THF"), 디메틸포름아마이드("DMF"), 클로로포름, 디클로로메탄(DCM), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등)를 의미한다. 반대로 명시되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용되는 용매는 불활성 유기 용매이고, 반응은 불활성 가스, 바람직하게는 질소 하에 수행된다.
8-치환된 퀴놀린 아민의 제조:
Figure pct00015
실시예 1: (S)-1-(8-플루오로-2-피리딘-2-일-퀴놀린-3-일)-에틸아민 (9)
단계 1:
Figure pct00016
무수 THF(20 mL) 중 2-클로로-8-플루오로퀴놀린-3-카르복스알데하이드 (1.5 g, 7.2 mmol)의 용액에 실온에서 티타늄 이소프로폭사이드(4.3 mL, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, (R)-2-메틸-2-프로판설핀아마이드 (0.867 g, 7.2 mmol)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반을 계속 하였다. 물 (100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 수득 된 침전물을 여과하고 DCM으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공 하에 농축시켜 조(crude) 물질을 담황색 고형물로서 수득하고 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 4/5)로 정제하여 담황색 고체(2.0 g, 89%)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI) m/e: 313 (M+1).
단계 2:
Figure pct00017
DCM (22 mL) 중 2-메틸-프로판-2-설핀산 2-클로로-8-플루오로-퀴놀린-3-일메틸렌아마이드 (0.95 g, 2.8 mmol)의 용액에 MeMgCl (1.94 mL , 5.8 mmol, THF 중 3M)을 10분에 걸쳐 -78 ℃에서 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 실온에 도달시켰다. 포화 수성 NH4Cl (50 mL)을 교반과 함께 천천히 첨가하면서 혼합물을 빙-염에서 냉각시켰다. 수성 층을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 4/5에서 EtOAc)로 정제하여 담황색 고체 (260 mg, 28%). 질량 스펙트럼 (ESI) m/e: 329 (M+1).
단계 3:
Figure pct00018
다이옥산 (5 mL) 중 (S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-클로로-8-플루오로-퀴놀린-3-일)-에틸]-아마이드 (0.186 g, 0.57 mmol), Pd(PPh3)4 (0.066 g, 0.057 mmol, 0.1 당량) 및 2-(트리부틸스탠닐)-피리딘 (0.51 g, 1.4 mmol, 2.4 당량)의 혼합물을 N2 하에 110 ℃로 가열하였다. 밤새 교반한 후, 합쳐진 용매를 농축시키고 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 2-메틸-프로판-2-설핀산 [1- (8-플루오로-2-피리딘-2-일-퀴놀린-3-일)-에틸]-아마이드 (160 mg, 43%)를 수득하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) m/e: 372 (M+1).
MeOH (2 mL) 중 상기 물질 (160 mg)의 용액에 실온에서 다이옥산 (2 mL) 중 4N HCl을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 에틸 에테르를 첨가하고 2분 동안 초음파 처리하고 여과하여 HCl 염으로서 (S)-1-(8-플루오로-2-피리딘-2-일-퀴놀린-3-일)-에틸아민을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) m/e: 268 (M+1).
(S)-1-(8-클로로-2-피리딘-2-일-퀴놀린-3-일)-에틸아민 (10) 및 (S)-1-[8-플루오로-2-(2-메탄설포닐-페닐)-퀴놀린-3-일]-에틸아민 (11)을 유사한 방식으로 제조하였다.
7-치환된 퀴놀린 아민의 제조:
실시예 2: (S)-1-(7-플루오로-2-페닐-퀴놀린-3-일)-에틸아민 (12)
Figure pct00020
화합물 (S)-2-(1-(2-클로로-7-플루오로퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 문헌에 따라 제조하였다(J. Med. Chem. 2015, 58, 480-511). 이 화합물 (280 mg, 0.79 mmol), 페닐보론산 (146 mg, 1.2 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (328 mg, 2.4 mmol)을 N2 대기 하에서 6 mL의 무수 DMF 중에 결합시켰다. PdCl2(dppf)DCM (64 mg, 0.079 mmol)을 첨가하기 전에 용액을 ~5분 동안 N2로 퍼지시켰다. 용액을 100 ℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 50 ℃로 냉각시켰다. 용액을 진공 하에 농축시켜 갈색의 잔류물을 수득하고,이를 EtOAc (12 mL)로 희석시켰다. 그런 다음, 유기층을 물 (3 × 3 mL)로 세척하고, 이어서 염수(10 mL)로 세척하였다. 합쳐진 aq. 층을 DCM (3x2 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 20 내지 40% EtOAc/헥산의 구배로 용출하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고 진공 하에서 농축시켜 (S)-2-[1-(7-플루오로-2-페닐-퀴놀린-3-일)-에틸]-이소인돌-1,3-디온 (263 ㎎, 84% 수율)을 연황색 거품으로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) m/e: 397 (M+1).
무수 에탄올 (3 mL) 중 (S)-2-[1-(7-플루오로-2-페닐-퀴놀린-3-일)-에틸]-이소인돌-1,3-디온 (260 mg, 0.65 mmol)의 슬러리화된 현탁액에, NH2NH2 (0.11 g, 5.0 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 90 ℃로 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 생성된 EtOAc 용액을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 황갈색 오일의 (S)-1-(7-플루오로-2-페닐-퀴놀린-3-일)-에틸아민 (122 mg, 71 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI) m/e: 267 (M+1).
(S)-1-[2-(3,5-다이플루오로-페닐)-7-플루오로-퀴놀린-3-일]-에틸아민 (14), (S)-1-[7-플루오로-2-(2-메탄설포닐-페닐)-퀴놀린-3-일]-에틸아민 (15) 및 (S)-1-[7-플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-일]-에틸아민 (16)을 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 3: (S)-1-(7-플루오로-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-3-일)에탄아민 (13)
Figure pct00021
다이옥산 (30 mL) 중 (S)-2-(1-(2-클로로-7-플루오로퀴놀린-3일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (0.86 g, 2.4 mmol), Pd(PPh3)4 (0.28 g, 0.24 mmol, 0.1 당량) 및 2-(트리부틸스탠닐)-피리딘 (1.07 g, 2.9 mmol, 1.2 당량)의 혼합물을 N2 하에서 90 ℃로 가열하였다. 밤새 교반한 후, LC-MS는 30%의 완료를 나타냈다. 반응 혼합물을 추가로 2일 동안 101 ℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과하고 EtOAc로 세척하여 황갈색 오일의 2-((S)-1-(7-플루오로-2(피리딘-2-일)퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다 (0.84 g, 88%). 질량 스펙트럼 (ESI) m/e: 398 (M+1).
무수 에탄올 (5 mL) 중 2-((S)-1-(7-플루오로-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-3-일) 에틸)이소인돌린-1,3-디온 (0.84 g, 2.1 mmol)의 슬러리화된 현탁액에, NH2NH2 (0.34 g, 10.4 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 90 ℃로 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 생성된 EtOAc 용액을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 황갈색 오일의 (S)-1-(7-플루오로-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-3-일)에탄아민 (399 mg, 71%)을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) m/e: 268 (M+1).
2,4,6-트리아미노-피리미딘-5-카르보니트릴의 제조
Figure pct00022
실온에서 다이옥산 (4 mL) 중 2,4,6-트리클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (1.0 g, 4.8 mmol)에 암모늄 하이드록사이드 (4 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 50 ℃로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 ℃로 냉각시키고 물 (10 mL)을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 고 진공 하에서 건조시켜 2,4,6- 트리아미노-피리미딘-5 카르보니트릴을 백색 고체 (0.8 g)로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) m/e: 170 (M+H).
(S)-2,4-디아미노-6-{1-[7-플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-일]-에틸아미노}-피리미딘-5-카르보니트릴 (5)의 제조
Figure pct00023
디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.60 mmol) 및 DMSO (2 mL) 중 (S)-1-[7-플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-일]-에틸아민 (90 mg, 0.31 mmol) 및 2,4-디아미노-6-클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (60 mg, 0.35 mmol)의 용액에 포타슘 플루오라이드 (34 mg, 0.58 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 14시간 동안 100 ℃로 가열하고, 그 후 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (5 mL)로 희석하고, 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 분취용 TLC로 정제하여 백색 고체의 (S)-2,4-디아미노-6-{1-[7- 플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-일]-에틸아미노}-피리미딘-5-카르보니트릴을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) m/e: 418 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 8.49 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 5.7, 3.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 11, 2.4 Hz, 1H), 7.52-7.60 (m, 3H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 6.10 (s, br, 2H), 5.40-5.45 (m, 1H ), 1.30 (d, J = 6.9Hz, 3H).
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
(S)-2,4-디아미노-6-[1-(7-플루오로-2-페닐-퀴놀린-3-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 1, 표 1). 질량 스펙트럼 (ESI) m/e: 400 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 8.46 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 6.6, 2.4 Hz, 1H), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.49-7.52 (m, 3H) , 7.13 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 6.10 (s, br, 2H), 5.45-5.50 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.9Hz, 3H)
(S) - 2,4-디아미노-6-[1-(7-플루오로-2-피리딘-2-일-퀴놀린-3-일)-에틸아미노]- 피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 2, 표 1). 질량 스펙트럼 (ESI) m/e: 401 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 8.72 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 7.54-8.12 (m, 6H), 6.50 (s, 2H), 6.08 (s, br, 2H) , 5.65-5.75 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.9Hz, 3H).
(S)-2,4-디아미노-6-{1-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-7-플루오로-퀴놀린-3-일]- 에틸아미노}-피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 3, 표 1). 질량 스펙트럼 (ESI) m/e: 436 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.52 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 5.7, 3.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.08-7.45 (m, 2H), 7.09 (d, J = 6.9Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 6.12 (s, br, 2H), 5.35-5.40 (m, 1H) ), 1.34 (d, J = 6.3Hz, 3H).
(S)-2,4-디아미노-6-{1-[7-플루오로-2-(2-메탄설포닐-페닐)-퀴놀린-3-일]-에틸아미노}-피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 4, 표 1). 질량 스펙트럼 (ESI) m/e: 478 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 8.50 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 5.7, 3.0 Hz, 1H), 7.77-7.89 (m, 4H), 7.56-7.61 (m, 1H) , 7.06 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 6.24 (s, br, 2H), 5.15-5.25 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.27 = 6.9 Hz, 3H).
(S) - 2,4-디아미노-6-{1-[8-플루오로-2-피리딘-2-일-퀴놀린-3-일]-에틸아미노]-피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 6, 표 1). 질량 스펙트럼 (ESI) m/e: 401 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.51 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.54-8.02 (m, 6H), 6.51 (s, 2H), 6.01 (s, br, 2H) , 5.23-5.34 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.9Hz, 3H).
(S)-2,4-디아미노-6-{1-[8-플루오로-2-(2-메탄설포닐-페닐)-퀴놀린-3-일]-에틸아미노}-피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 7, 표 1). 질량 스펙트럼 (ESI) m/e: 478 (M+1). 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δppm 8.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.03-7.94 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H ), 7.61-7.45 (m, 4H), 5.84 (q, J = 6.9Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.9Hz, 3H)
(S)-2,4-디아미노-6-[1-(8-클로로-2-피리딘-2-일-퀴놀린-3-일)-에틸아미노]-피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 8, 표 1). 질량 스펙트럼 (ESI) m/e: 417 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 8.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.06-7.94 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H ), 7.64-7.53 (m, 2H), 6.48 (s, 2H), 5.80-5.74 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.0Hz, 3H).
생물학적 실시예
활성 시험은 하기 실시예에서 본원에 기술된 방법 및 당업계에 공지된 방법을 사용하여 수행되었다.
화학식 (A) 화합물의 특성 결정
본 실시예는 화학식 (A) 화합물의 생물학적 활성 및 간세포 안정성을 하기 구조를 갖는 화합물과 같은 4-아미노-2-하이드로젠 피리미딘 유사체 D-F와 비교한다 (화합물 D-F는 특허 US2013/0267524에 보고되었고 화합물 D는 참고 목적으로 사용되는 유사 물질이다).
Figure pct00024
다양한 PI3K 아이소형의 효소 활성을 측정하여 시험 화합물의 PI3K 아이소형 선택성, 특히 PI3K 델타의 선택성을 비교하였다. 인간 대상체에서 시험 화합물의 잠재적인 반감기를 평가하기 위해 간세포의 안정성도 측정하였다.
이들 각각의 생물학적 실험을 하기에 설명한다.
PI3K 아이소형의 효소 활성
상기 표 1의 화합물의 존재 하에 클래스 I PI3K 아이소형의 효소 활성을 시분해 형광 공명 에너지 전이(TR-FRET) 분석으로 측정하였다.
TR-FRET 분석은 GRP-1 플렉스트린 상동 도메인 단백질(pleckstrin homology domain protein)에 결합하도록 형광 표지된 PIP3과 경쟁할 때 생성물 3,4,5-이노시톨 트리포스페이트 분자(PIP3)의 형성을 모니터할 수 있다. 포스파티딜이노시타이드 3-포스포페이트 생성물의 증가는 표지된 형광단이 GRP-1 단백질 결합 부위로부터 대체됨에 따라 TR-FRET 신호의 감소를 초래한다.
PI3K 아이소형은 10 μM ATP의 존재에서 초기 속도 조건 하에 분석되었고, 화합물은 0.5 μM 농도에서 시작하는 10-dose IC50 모드에서 시험되었다. 대조 화합물인 PI-103은 10 μM에서 시작하는 3배 연속 희석으로 10-dose IC50에서 시험되었다.
데이터는 음성(DMSO) 대조군을 기반으로 표준화된다. 알파, 베타, 델타 및 감마선 IC50 값은 4가지 파라미터 방정식에 대한 투여량-반응 곡선(dose-response curves)의 적합도(fit)로부터 계산되었다. IC50은 nM 단위로 보고된다.
IC50 값은 모든 PI3K 아이소형(α, β, δ 및 γ)에 대해 얻어졌고, 표 2는 본 실시예에서 PI3Kδ에 대해 수집된 IC50 데이터를 요약한다.
간세포의 안정성
간세포 분석은 LC/MC를 통해 모(parent) 약물 소실을 모니터링하여 저온 보존된 간세포에서 인큐베이션한 후 시험 물질(TA)의 대사 안정성을 평가하는데 사용되었다. 1% 최종 DMSO 농도를 갖는 TA를 1 μM 기질에서 0.5 백만개의 간세포/ml로 이중 인큐베이션하였다.
상기 인큐베이션은 37 ℃, 5% CO2 및 포화 습도에서 수행하였다. TA의 소실을 모니터하기 위해 0, 1, 2 및 3시간에 샘플을 취하고 반감기(t 1/2)를 측정하였다. 하기 표 2는본 실시예로부터 수집된 t1/2 값 (예, t 1/2)을 요약한다.
화합물 IC50 (nM) 간세포 T1/2 (h)
1 0.043 27
2 0.086 53
3 0.24 17
4 0.27 6
5 0.14 20
6 - 9
7 2.1 59
8 0.97 -
D - 10
E - 4.8
H - 0.88
G - 1.2
F - 5.9
본 실시예의 결과는 화학식 (A) 화합물 1 및 4가 화합물 D 및 E 보다 인간 간세포에서 비교적 개선된 안정성(즉, 더 긴 반감기)을 갖는다(2.7x 및 1.3x)는 것을 입증한다. 그러나, 몇몇 화합물은 인간 간세포에서의 안정성에 놀랄정도의 현저한 개선(즉, 더 긴 반감기)을 보였다; 하기 표 3은 화합물 2, 5, 7, H, G 및 F의 t 1/2의 비교를 나타낸다. 인간 간세포에서 화합물의 안정성이 크게 향상되면 생체 내에서 약물 대사 물질의 형성이 감소하고 임상 시험에서 상기 화합물들의 안전성에 긍정적으로 기여할 수 있다.
Figure pct00025
화합물 2는 랫트에서 iv 및 PO 모두에 의해 투여되었다. 표 4는 화합물 2 및 시판되는 PI3K 델타 억제제인 이델랄리시브(CAL-101)의 PK 프로파일을 비교한 것이다(이델랄리시브 NDA 파일링에서의 PK 데이터): 화합물 2는 SD 랫트에서 경구 투여(10 mg/kg) 후 현저하게 증가된 경구 노출을 보였다. 투여량(AUCinf/dose)으로 보정된 경구 노출은 이델랄리시브 보다 20배 더 높다.
Figure pct00026
선택된 세포주에서 표 1의 화합물 2의 세포 독성 분석
절차
0일째: 10000 세포/80 μL/웰의 밀도를 갖는 모든 세포주에 대한 세포 접종.
1일째, 약물 처리: 성장 배지로 화합물 스톡 용액의 3배 연속 희석액을 준비. 각 웰 20 μL(5×) 약물 용액을 분배(각 농도에 대해 중복), 시험 화합물과 해당 비히클 대조군으로 처리된 각각의 웰의 최종 DMSO 농도는 0.1%이다. 지정된 인큐베이터에서 72시간 동안 플레이트를 인큐베이션함.
4일째, 플레이트 리딩: CTG 용액을 녹이고 상온에서 평형을 이루며, 웰당 CTG 100 μL를 첨가하고, 플레이트 쉐이커에서 2분 동안 내용물을 혼합하고, 엔비젼(Envision)을 사용하여 발광 신호를 레코딩하기 전에 10분 동안 인큐베이션함.
데이터 분석
그래프패드 프리즘 버전 5로 S자형 투여량 반응의 비선형 회귀 모델을 사용하여 각 투여량의 세포 생존능(대조군의 백분율 = T/C, 시험 약물에 3일간 노출시킨 후 시험 웰의 광학 밀도를 T, 대조군 광학 밀도를 C라 함)을 맞추고, 100 × T/C = 50인 시험 약물의 농도 IC50를 계산하였다.
Figure pct00027

Claims (20)

  1. 화학식 (A)의 구조를 갖는 선택적 포스포이노시타이드 3-키나아제 델타(PI3Kδ) 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 (A)]
    Figure pct00028

    X는 N 또는 CH로 이루어진 군에서 선택되고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, F, 및 SO2Me로 이루어진 군에서 선택되며, 및
    R3은 각각 독립적으로 F 및 Cl로 이루어진 군에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R3은 독립적으로 7-F, 8-F 및 8-C1로 이루어진 군에서 선택되는, 선택적 포스포이노시타이드 3-키나아제 델타(PI3Kδ) 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    X는 N이고, R1 및 R2는 각각 H인, 선택적 포스포이노시타이드 3-키나아제 델타(PI3Kδ) 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    X는 CH이고, R1은 SO2Me인, 선택적 포스포이노시타이드 3-키나아제 델타(PI3Kδ) 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    X는 CH이고, R1은 F인, 선택적 포스포이노시타이드 3-키나아제 델타(PI3Kδ) 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  6. 제 2 항에 있어서,
    X는 CH이고, R1은 H이며, R2는 H인, 선택적 포스포이노시타이드 3-키나아제 델타(PI3Kδ) 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    X는 N이고, R1 및 R2는 각각 H이며, R3은 7-F인, 선택적 포스포이노시타이드 3-키나아제 델타(PI3Kδ) 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    X는 CH이고, R1은 H이며, R2는 2-SO2Me이고, R3은 8-F인, 선택적 포스포이노시타이드 3-키나아제 델타(PI3Kδ) 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물의 간세포 안정성은 6 내지 59 T1/2(h) 범위이며, 상기 화합물은 공지된 PI3Kδ 억제제 보다 향상된 약동학(PK) 데이터를 갖는, 선택적 포스포이노시타이드 3-키나아제 델타(PI3Kδ) 억제제 화합물.
  10. 화학식 (A)의 구조를 갖는 포스포이노시타이드 3-키나아제 델타(PI3Kδ) 억제제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 유효양과 키나아제 세포를 접촉시키는 단계
    를 포함하는 포스포이노시타이드 3-키나아제 델타(PI3Kδ)의 성장 또는 증식을 선택적으로 억제하는 방법:
    [화학식 (A)]
    Figure pct00029

    X는 N 또는 CH로 이루어진 군에서 선택되고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, F, 및 SO2Me로 이루어진 군에서 선택되며, 및
    R3 각각은 독립적으로 F 및 Cl로 이루어진 군에서 선택된다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R3은 독립적으로 7-F, 8-F 및 8-C1로 이루어진 군에서 선택되는, 포스포이노시타이드 3-키나아제 델타(PI3Kδ)의 성장 또는 증식을 선택적으로 억제하는 방법.
  12. 제 10 항에 있어서,
    X는 N이고, R1 및 R2는 각각 H인, 포스포이노시타이드 3-키나아제 델타(PI3Kδ)의 성장 또는 증식을 선택적으로 억제하는 방법.
  13. 제 10 항에 있어서,
    X는 CH이고, R1은 SO2Me인, 포스포이노시타이드 3-키나아제 델타(PI3Kδ)의 성장 또는 증식을 선택적으로 억제하는 방법.
  14. 제 10 항에 있어서,
    X는 N이고, R1 및 R2는 각각 H이며, R3은 7-F인, 포스포이노시타이드 3-키나아제 델타(PI3Kδ)의 성장 또는 증식을 선택적으로 억제하는 방법.
  15. 제 10 항에 있어서,
    X는 C이고, R1은 H이며, R2는 2-SO2Me이고, R3은 8-F인, 포스포이노시타이드 3-키나아제 델타(PI3Kδ)의 성장 또는 증식을 선택적으로 억제하는 방법.
  16. 제 10 항에 있어서,
    상기 화합물은 6 내지 59 T1/2(h)의 최적 간세포 안정성을 가지며, 상기 화합물은 공지된 PI3Kδ 억제제 보다 향상된 약동학(PK) 데이터를 갖는, 포스포이노시타이드 3-키나아제 델타(PI3Kδ)의 성장 또는 증식을 선택적으로 억제하는 방법.
  17. 화학식 (A)의 구조를 갖는 선택적 포스포이노시타이드 3-키나아제 델타(PI3Kδ) 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물:
    [화학식 (A)]
    Figure pct00030

    X는 N 또는 CH로 이루어진 군에서 선택되고;
    R1은 H이며;
    R2는 H 및 2-SO2Me로 이루어진 군에서 선택되고, 및
    R3은 7-F 및 8-F로 이루어진 군에서 선택되며,
    상기 화합물은 6 내지 59 T1/2(h)의 최적 간세포 안정성을 가진다.
  18. 제 17 항에 있어서,
    X는 N이고, R2는 H이며, R3은 7-F인, 선택적 포스포이노시타이드 3-키나아제 델타(PI3Kδ) 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  19. 제 17 항에 있어서,
    X는 CH이고, R1은 H이며, R2는 2-SO2Me이고, R3은 8-F인, 선택적 포스포이노시타이드 3-키나아제 델타(PI3Kδ) 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  20. 제 17 항에 있어서,
    상기 화합물은 공지된 PI3Kδ 억제제 보다 더 낮은 세포 독성 데이터를 가지고, 상기 화합물은 공지된 PI3Kδ 억제제 보다 향상된 약동학(PK) 데이터를 갖는, 선택적 포스포이노시타이드 3-키나아제 델타(PI3Kδ) 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
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