JP7201992B2 - ホスファチジルイノシトール3―キナーゼ阻害剤としてのキノリン類似体 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年3月4日に出願の米国仮出願番号第6/2304148号の優先権を主張するものであり、その開示全体が参考することにより本明細書に組み込まれる。
PIP3は、細胞生存、シグナル伝達、膜輸送のコントロール、及び他の機能における、鍵となる調節的役割を果たす。(Di Paolo,G.ら,Nature 2006年,443,651;Parker,P.J.ら,Biochem.Soc.Trans.2004年,32,893;Hawkins,P.T.ら,Biochem.Soc.Trans.2006年,34,647;Schaeffer,E.M.ら,Curr.Opin.Immnunol.2000年12,282)
この調節不全は、さまざまな疾患状態(例えば癌、炎症性疾患、及び自己免疫異常)を引き起こす原因となる。
クラス1A PI3Kは、3つの密接に関連したキナーゼ(触媒サブユニット(p110α、β、又はδ)から成るヘテロ二量体として存在するPI3Kα、β、及びδと、調節サブユニットいくつかの内1つ)から成り、それらは、受容体型チロシンキナーゼ(RTK)を介してシグナル伝達に一般的に反応する。
PI3Kγシングルクラス1Bアイソフォームは、主にGタンパク質共役受容体(GPCR)に応答して、p110γ触媒サブユニット及び2つの異なった調節サブユニットの内1つから成る。
PI3Kα及びPI3Kβは、多種多様な組織と器官型全域に亘って偏在的に発現させられる。PI3Kγは主に白血球で見られるが、骨格筋、肝臓、膵臓、及び心臓においても見られる(Cantly,C. Science 2002年,1655)。PI3Kδの発現パターンは、脾臓、胸腺、及び末梢血白血球に制限される(Knight,Z.ら,Cell 2006年,125,733)。
近年、p110δタンパク質の残基1021(E1021K)において、リシンがグルタミン酸へ置き換えられた、優性機能獲得型変異を伴う原発性免疫不全症(PID)である、活性化PI3Kδ症候群(APDS)について報告された。APDSは、再発性呼吸器感染症、進行性気道障害、及びリンパ球減少によって特徴づけられた(Ivan Anguloら,Science 2013年,342,866)。
PI3Kδ阻害剤は、原発性免疫不全症(PID)と同様に、生物製剤リツキシマブ(リツキサン)及びベリムマブ(ベンリスタ)による、例えば関節リウマチ(RA)や全身性エリテマトーデス(SLE)といったB細胞関連の疾患の治療を潜在的に補足することができる。
例えば、イデラリシブ(GS―1101)、IPI―145、又はAMG319といった、いくつかのPI3Kδ選択的阻害剤は、悪性血液疾患を対象として臨床で使われるようになった。しかし、これらの阻害剤のほとんどは抗炎症治療のための臨床試験に入らなかった(Cushing,T.ら,J Med Chem2015,58,480)。
しかし、イデラリシブの米国ラベルは、肝毒性に対し、致死的かつ重大でありえる毒性について記載する枠囲警告を設ける。
致死的及び/又は重大な肝毒性は、イデラリシブの単剤療法での治療を受けた患者の18%に現れ、そして、イデラリシブの併用により治療を受けた患者では11%に現れた。
ALT又はASTの上昇は、通常現れる上限の5倍より高い。肝毒性は、イデラリシブ及びその代謝産物GS―563117によるCYP酵素の抑制と誘導とに関連があるかもしれない。
(http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2014/206545Orig1s000ClinPharmR.pdf)
依然として、最適なPI3Kデルタ阻害剤の、満たされていないニーズが残る。例えばPI3Kデルタ阻害剤は、CYP酵素の抑制又は誘導の傾向を克服するために、生体内の安定性を改善することができる。理想的なPI3Kデルタ阻害剤は、例えば新たに出現した免疫療法といった他の制癌的介入(治療)と共に、悪性腫瘍に対しての併用療法となる可能性を備え得る。
本発明は、大幅に改善したプロファイルを有するPI3Kアイソフォームの阻害剤である新たな化合物を提供する。
化合物を用いて作製する方法であるので、化合物を含む医薬品組成物を含む組成物もまた、提供される。本明細書で提供される化合物により、例えばPI3KデルタといったPI3Kアイソフォームが媒介する疾患、障害、又は症状の治療における利用が発見され得る。
(2)
(7)
また、化学療法に対する癌細胞の感受性を高める方法を提供する。当該方法は、化学療法剤と、化学療法剤に対する癌細胞の感受性を高めるのに十分な式(A)の化合物もしくは薬学上許容される塩、プロドラック、又は溶媒和物とを、化学療法を受けている患者に投与することを備える。
化合物は、表1の化合物(2)であるか、もしくは、その薬学上許容される塩、プロドラック、又は溶媒和物である。
(2)
(7)
<表1>
式(A)の代表的なキノリン化合物
本願明細書において、ある種の実施形態では、式(A)の化合物、もしくは、その薬学上許容される塩、プロドラッグ、又は溶媒の、結晶形及び非晶形が設けられる。
また、式(A)の化合物の塩類の溶媒和物が提供される。水で化合物を処理する場合、その溶媒和物は水和物である。式(A)の化合物の水和物も提供される。
PI3K媒介疾患又は障害を治療するために、式(A)の化合物、もしくは、その薬学上許容される塩、プロドラック、又は溶媒和物を用いることができる。
一実施例において、式(A)の化合物、もしくはその薬学上許容される塩、プロドラック、又は溶媒和物を用いたPI3Kデルタ活性を阻害する方法が提供される。
他の実施例では、PI3Kデルタ及びガンマ異性体の両方が、最適有効性を達成するために阻害され得る。
(i)ヒトでの肝細胞安定性
(ii)経口投与を含む薬物動態(PK)
上記のように、障害の「治療(treatment)」は、障害の予防/防止を含む。そして、「予防/防止(prevention)」は、障害又はその生物学的発現の可能性又は重症度を実質的に軽減させるか、もしくはこの種の障害又はその生物学的発現の開始を遅らせるための、薬剤の予防投与を意味すると理解される。
化合物の安全かつ有効な投与量は、選択される特定の化合物(例えば、効能、効果、及び化合物の半減期を考慮)、選択される投与経路、治療を受ける障害、治療を受ける障害の重症度、治療を受ける患者の年齢、サイズ、体重、及び体調、治療を受ける患者の病歴、治療期間、併用療法の性質、所望の治療的な効果、及び好みの要因によって変化する。
阻害剤の「IC50」又は「IC90」は、生化学分析において活性の50%又は90%を阻害する濃度で、測定されることができ、そして、本技術分野における公知の技術を使用して達成することができ、下記の実施例に記載される技術を含む。
その役割は免疫系機能で不可欠であるため、PI3Kデルタは、多くの望ましくない免疫応答に関連する疾患(例えばアレルギー反応)、炎症性疾患、炎症媒介血管形成、関節リウマチ、自己免疫疾患(例えばループス)、喘息、肺気腫、及び他の呼吸器疾患にも関係する。
PI3Kデルタ阻害剤は、造血細胞の異常な増殖を阻害することによって、例えば白血球又はリンパ球の過剰なシステム又は局所的なレベルといった一次作用から生じる、その症状と二次的疾患とを改善することができる。
ある実施形態では、疾患は血液悪性腫瘍である。
ある実施形態では、疾患は、例えばバーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)及びマントル細胞リンパ腫(MCL)、小胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、又は辺縁帯リンパ腫といった、リンパ腫である。
一実施例において、障害は、多発性骨髄腫、又は、白血病(例えば急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)、慢性骨髄性白血病(CML))である。
特定の実施例において、適応症は、異常なPI3Kデルタ発現(例えば膵癌、胃癌、食道癌、又は乳癌)を有する固形腫瘍の治療である。
いくつかの実施例において、本化合物は、前立腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、腎臓癌、肝細胞性癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、頭頸部癌、黒色腫、神経内分泌癌、脳腫瘍、骨肉腫、又は軟部組織肉腫を治療するために、単独又は他の抗癌治療と併用して用いることができる。
一実施例において、癌や炎症性疾患を治療するために、1種以上の付加的な治療薬と併用して、式(A)の化合物もしくは薬学上許容される塩、プロドラック、又は溶媒和物を、用いることができる。
1種以上の付加的な治療薬は、小分子又は生物学的症状のいずれかとして、化学療法剤、放射線療法、標的療法、免疫療法剤、又は、任意の現在の最高の治療法でもよい。
例えばIDO1及びTDO2阻害剤、A2A受容体阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、TOLL様受容体アゴニスト、ケモカノン調節因子(CCR及びCXCRファミリーを含む)、PD―1、PD―L1、CTLA―4、OX40-OX40リガンド、LAG3、TIM3を調節する抗体のようなチェックポイント阻止抗体、又はそれらの任意の組み合わせ。
別の態様において、本発明は、式(A)の化合物もしくはその薬学上許容される塩、プロドラック、又は溶媒和物塩と、薬学上許容される担体又は賦形剤と、から成る医薬組成物を提供する。
医薬組成物は、経口投与、非経口投与、又は局所投与といった、特定の投与経路用に配合することができる。
経口使用向けの製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、又はカオリン)と混ぜ合わせられる硬ゼラチンカプセルとして、もしくは、有効成分が水または油性媒体(例えば、落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油)と混ぜ合わせられる軟ゼラチンカプセル剤とすることができる。
医薬組成物は、単回又は複数回のどちらかで投与され得る。治療的処置の目的に基づいて、有効成分の体内での望ましい放出スケジュールを得られるように、式(A)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、プロドラック、又は溶媒和物を、調製することができる。
例えばこれらは、約0.1~1000mgまで、好ましくは約0.1~500mgまでの量の有効成分を含むことができる。ヒト又は他の哺乳類の適切な1日の投与量は、患者の症状及び他の要因に応じて大きく変化することはあるが、所定の方法で再度決定することができる。1日量は、1~4回に分けて投与され得る。
治療的目的のために本発明の活性化合物は、目、耳、又は鼻の投与に適した投与点滴薬の適応(投与)経路に適当である、1種以上の佐剤と通常は組み合わせられる。
本発明の化合物の活性成分の適切な局所投与量は、0.1mg~150mg、一日1~4回、好ましくは1、2回投与される。
局所投与では活性成分は、製剤の0.001~10%w/wであり(例えば1~2重量%)、好ましくは最高で5%w/w、そして、より好ましくは、製剤の0.1%~1%を備えることができる。
式(A)の化合物は、本願明細書に開示される方法とその所定変更態様とを用いて準備することができ、本願明細書の開示により明らかとなり、そして、方法は公知技術である。
従来かつ周知の合成法を、本願明細書において教示に加えて用いることができる。以下の実施例に記載されるように、本願明細書に記載される代表的な化合物の合成は達成されることができる。利用可能な場合は試薬は、例えばシグマ・オールドリッチ(Sigma Aldrich)や他の化学物質供給業者から、商業的に購入可能である。
以下で使用する試薬及び溶媒は、商業的供給源から得ることができる。1H-NMRスペクトルは、Mercury 300NHZ NMR分光器に記録された。重要なピークは、多重度(s,シングレット;d,ダブレット;t,トリプレット;q,カルテット;m,マルチプレット;br s,ブロードシングレット)、ヘルツ(Hz)の結合定数、及び、陽子の数の順で表される。
質量分析結果は質量電荷比の比率として報告され、丸括弧内の、各イオンの相対的な存在度が続く。
エレクトロスプレーイオン化(ESl)質量分析は、Agilent 1100シリーズLC/MSエレクトロスプレー質量分析で行われた。すべての化合物は、送達溶媒として0.1%のTFAで、アセトニトリル水を用いてポジティブESlモードで分析可能である。
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」、又は「不活性溶媒」は、関連して記載される反応条件での、溶媒の不活性を意味する(例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(「THF」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、クロロホルム、ジクロロメタン(DCM)、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジン等を含む)。
反対に特定されない限り、本発明の反応に用いられる溶媒は不活性有機溶媒である。そして、反応は希ガス(好ましくは窒素)下で行われる。
15分後に、(R)―2―メチル―2―プロパンスルフィンアミド(0.867g,7.2mmol)が加えられ、そして、撹拌が室温で一晩中続けられた。
水(100mL)が反応混合物に加えられ、そして、得られた沈殿物は濾過され、DCMで洗浄された。
有機層は、淡黄色固体(2.0g,89%)を得るための、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン,4/5)でのカラムクロマトグラフィで精製された淡黄色固体で粗製物質を得るために、乾燥され(Na_2SO_4)、濾過され、真空で濃縮された。マススペクトル(ESI)m/e:313(M+1)。
飽和溶液NH_4CL(50mL)を攪拌することなくゆっくり加えながら、混合物は氷と塩(ice-salt)で冷却された。水層は、DCM(2×50mL)で抽出された。
有機層は、淡黄色固体(260mg,28%)を得るための、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン,4/5toEtOAc)でのカラムクロマトグラフィで精製された黄色油を得るために、乾燥され(MgSO_4)、濾過され、真空で濃縮された。マススペクトル(ESI)m/e:329(M+1)。
一晩撹拌した後に、2―メチル―プロパン―2―スルフィン酸[1―(8―フルオロ―2―ピリジン―2―イル―キノリン―3―イル)―エチル]―アミド(160mg,43%)を得るために、混合溶剤は、シリカゲル(EtOAc)でのカラムクロマトグラフィで濃縮され精製された。マススペクトル(ESI)m/e:372(M+1)。
エチルエーテルが加えられ、2分間超音波で破壊され、(S)―1―(8―フルオロ―2―ピリジン―2―イル―キノリン―3―イル)―エチルアミンを塩酸塩で得るために濾過された。マススペクトル(ESI)m/e:268(M+1)。
この化合物(280mg,0.79mmol)と、フェニルホウ酸(146mg,1.2mmol)と、炭酸カリウム(328mg,2.4mmol)とが、N_2雰囲気下で6mLの無水DMFに混合された。
PdCl2(dppf)DCM(64mg,0.079mmol)を加える前に、5分間まで、溶液はN_2でパージされた。
溶液は、100℃で3時間加熱され、それから50℃まで冷却された。
溶液は真空下で濃縮され、褐色がかった残渣が得られ、それはEtOAc(12mL)で希釈された。
有機層はそれから水(3×3mL)で洗浄され、続いて塩水(10mL)で洗浄された。
合わせられた水層が、DCM(3×2mL)で抽出された。合わせられた有機層は、MgSO_4上で乾燥され、それから真空下で濃縮された。
得られた残渣は、20%~40%のEtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにて精製された。
(S)―2―[1―(7―フルオロ―2―フェニル―キノリン―3―イル)―エチル]―イソインドール―1,3―ジオン(263mg,84%収率)を、明るい黄色泡で得るために、純粋な生成物を含む留分は、混合され真空下で濃縮された。マススペクトル(ESI)m/e:397(M+1)。
反応混合物は90℃まで30分間加熱され、そして、室温まで冷却された。反応混合物は、濾過され、EtOAcで洗浄された。結果生じるEtOAc溶液は、水、塩水で洗浄され、Na_2SO_4上で乾燥された。溶媒の除去により、(S)―1―(7―フルオロ―2―フェニル―キノリン―3―イル)―エチルアミン(122mg,71%)の黄褐色油を得た。マススペクトル(ESI)m/e:267(M+1)。
一晩撹拌した後に、LC-MSは、30%の完成を示した。反応混合物は、101℃までさらに2日間加熱された。それから反応混合物は室温まで冷却され、析出した固体は濾過され、EtOAcで洗浄され、2―((S)―1―(7―フルオロ―2(ピリジン―2―イル)キノリン―3―イル)エチル)イソインドリン―1,3―ジオンの黄褐色の固体が得られた。(0.84g,88%)。マススペクトル(ESI)m/e:398(M+1)。
反応混合物は、90℃まで30分間加熱され、それから室温まで冷却された。反応混合物は、TtOAcで濾過され、洗浄された。
結果生じるTtOAc溶液は、水、塩水で洗浄されて、Na_2SO_4上で乾燥させた。溶媒の除去により、(S)―1―(7―フルオロ―2―(ピリジン―2―イル)キノリン―3―イル)エタンアミン(399mg,71%)の黄褐色の油を得た。マススペクトル(ESI)m/e:268(M+1)。
溶液は50℃まで加熱され、3時間撹拌された。
反応混合物は10℃まで冷却され、水(10mL)が加えられた。
結果生じる固体は、濾過され、水で洗浄され、白色固体(0.8g)で2,4,6―トリアミノ―ピリミジン―5カルボニトリルとするために、高真空下で乾燥された。
結果生じる混合物は、100℃まで14時間加熱され(反応が室温まで冷却され、水(5mL)で希釈された後)、そして、結果生じる固体は、濾過され、水で洗浄され、乾燥され、(S)―2,4―ジアミノ―6―{1―[7―フルオロ―2―(3―フルオロフェニル)―キノリン―3―イル]―エチルアミノ}―ピリミジン―5―カルボニトリルで白色固体を得るために、分取TLCで精製された。マススペクトル(ESI)m/e:418(M+1)。1H-NMR(300MHz,DMSO―d6)δppm 8.49(s,1H)、8.10(dd,J=5.7,、3.0Hz,1H)、7.75(dd,J=11,2.4Hz,1H)、7.52―7.60(m,3H)、7.27―7.32(m,1H)、7.12(d,J=7.2Hz,1H)、6.52(s,2H)、6.10(s,br,2H)、5.40―5.45(m,1H)、1.30(d,J=6.9Hz,3H)。
マススペクトル(ESI)m/e:417(M+1)。1H-NMR(300MHz,DMSO―d6)、δppm 8.74(d,J=4.5Hz,1H)、8.60(s,1H)、8.06―7.94(m,3H)、7.75(d,J=8.4Hz,1H)、7.64―7.53(m,2H)、6.48(s,2H)、5.80―5.74(m,1H)、1.39(d,J=6.0Hz,3H)。
本発明に記載される方法と、公知技術の方法とを用い、活性試験が以下の実施例において行われた。
この実施例は、式(A)の化合物の生物活性と、肝細胞安定性とを、4―アミノ―2―水素ピリミジン類似体D―F(例えば以下の構造を有する化合物)と比較する。(化合物D―Fは米国特許出願公開第2013/0267524号で報告され、そして、化合物Dは参照を目的とする、近い類似体である)
標識蛍光団がGRP―1タンパク質結合部位から移されるので、ホスファチジルイノシトイド3―リン酸塩産生の漸増は、結果としてTR-FRET信号の漸減となる。
LC/MCを介して親薬剤消失をモニタリングすることによって、低温保存された肝細胞の培養に続く試験物質(TA)の代謝安定性を評価するために、肝細胞分析が用いられた。
1%の最終的なDMSO濃度のTAは、1μMの基質で、500,000の肝細胞/mlで2回繰り返して培養された。培養は37℃で、5%のCO2と共に飽和湿度で行われた。
サンプルはTAの消失をモニタリングするために0、1、2、及び3時間で採取され、そして、半減期(t 1/2)が決定された。下記の表2は、この実施例から収集されるt1/2値(例えばt 1/2)を要約する。
しかし、化合物の中には、ヒト肝細胞における安定性において驚くほどに目覚ましい改良を示すものがあった(すなわち長い半減期)。
下記の表3は、化合物2、5、7、H、G、及びFのt1/2の比較を示す。
これらの化合物において、ヒト肝細胞における安定性が飛躍的に改良されたことは、おそらく生体内で薬剤代謝産物の形成を低減し、臨床使用におけるこれらの化合物の安全性にポジティブに寄与するであろう。
化合物2と、市販のPI3Kデルタ阻害剤イデラリシブ(別名CAL―101(イデラリシブNDA(新薬承認申請)による薬物動態データ))の薬物動態プロファイルの比較が、表4に示される。
化合物2では、SDラットにおける経口投与(10mg/kg)の後の経口暴露に著しい増加を示した。用量(AUCinf/用量)により修正される経口暴露は、イデラリシブの経口投与の場合の20倍である。
各ウェルに20μL(5×)の試験薬溶液を分注し(濃度ごとの反復測定結果)、試験化合物と、対応する溶媒対照群とで処理されるそれぞれのウェルの最終的なDMSO濃度は、0.1%である。指定されたインキュベータで72時間、プレートを培養する。
Claims (23)
- R3は、7-F、8-F、及び8―Clからなる群から独立して選択されることを特徴とする、請求項1記載の選択的なホスホイノシチド3―キナーゼ・デルタ(PI3Kδ)阻害化合物、又は薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物。
- Xは、Nであり、
R1及びR2はそれぞれ、Hであることを特徴とする、請求項2記載の選択的なホスホイノシチド3―キナーゼ・デルタ(PI3Kδ)阻害化合物、又は薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物。 - Xは、CHであり、そして、
R1は、SO2Meであることを特徴とする、請求項2記載の選択的なホスホイノシチド3―キナーゼ・デルタ(PI3Kδ)阻害化合物、又は薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物。 - Xは、CHであり、そして、
R1は、Fであることを特徴とする、請求項2記載の選択的なホスホイノシチド3―キナーゼ・デルタ(PI3Kδ)阻害化合物、又は薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物。 - Xは、CHであり、
R1はHであり、そして、
R2は、Hであることを特徴とする、請求項2記載の選択的なホスホイノシチド3―キナーゼ・デルタ(PI3Kδ)阻害化合物、又は薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物。 - Xは、Nであり、
R1及びR2はそれぞれ、Hであり、そして、
R3は、7-Fであることを特徴とする、請求項1記載の選択的なホスホイノシチド3―キナーゼ・デルタ(PI3Kδ)阻害化合物、又は薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物。 - Xは、CHであり、
R1は、Hであり、
R2は、2―SO2Meであり、そして、
R3は、8-Fであることを特徴とする、請求項1記載の選択的なホスホイノシチド3―キナーゼ・デルタ(PI3Kδ)阻害化合物、又は薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物。 - 請求項1記載の選択的なホスホイノシチド3―キナーゼ・デルタ(PI3Kδ)阻害化合物、又はその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、及び、
薬学上許容される担体又は賦形剤と、を含む医薬組成物。 - 請求項9記載の医薬組成物であって、
前記ホスホイノシチド3-キナーゼ・デルタ(PI3Kδ)が介在する疾患、障害、又は状態を治療するためのものであり、前記疾患、前記障害、又は前記状態が、
呼吸器疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、血液悪性腫瘍、固形腫瘍及び神経変性疾患からなる群から選択される疾患、障害又は状態である、医薬組成物。 - 前記固形腫瘍が、膵癌、胃癌、食道癌、及び乳癌、前立腺癌、膀胱癌、大腸癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、頭頸部癌、メラノーマ、神経内分泌癌、脳腫瘍、骨肉腫又は軟部組織肉腫からなる群より選択される、請求項10記載の医薬組成物。
- 前記自己免疫疾患が、喘息、I 型糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及びループスからなる群から選択される、請求項10記載の医薬組成物。
- 前記式(A)で表される化合物の構造又はその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物であって、
Xは、N又はCHからなる群から選択され、
各R3は、独立して、F及びClからなる群より選択される、請求項10記載の医薬組成物。 - R3は、7-F、8-F、及び8―Clからなる群から独立して選択されることを特徴とする、請求項10記載の医薬組成物。
- Xは、Nであり、
R1及びR2はそれぞれ、Hであることを特徴とする、請求項10記載の医薬組成物。 - Xは、CHであり、そして、
R1は、SO2Meであることを特徴とする、請求項10記載の医薬組成物。 - Xは、Nであり、
R1及びR2はそれぞれ、Hであり、そして、
R3は、7-Fであることを特徴とする、請求項10記載の医薬組成物。 - Xは、Cであり、
R1は、Hであり、
R2は、2―SO2Meであり、そして、
R3は、8-Fであることを特徴とする、請求項10記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物は、経口投与、非経口投与、又は局所投与のために製剤化可能であることを特徴とする請求項10記載の医薬組成物。
- Xは、Nであり、
R2は、Hであり、そして、
R3は、7-Fであることを特徴とする、請求項20記載の選択的なホスホイノシチド3―キナーゼ・デルタ(PI3Kδ)阻害化合物、又は薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物。 - Xは、CHであり、
R1は、Hであり、
R2は、2-SO2Meであり、そして
R3は、8-Fであることを特徴とする、請求項20記載の選択的なホスホイノシチド3―キナーゼ・デルタ(PI3Kδ)阻害化合物、又は薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物。 - 経口投与可能な請求項20記載の選択的なホスホイノシチド3―キナーゼ・デルタ(PI3Kδ)阻害化合物。
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