JPH1045699A - ゲラチナーゼ阻害剤 - Google Patents
ゲラチナーゼ阻害剤Info
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- JPH1045699A JPH1045699A JP21784696A JP21784696A JPH1045699A JP H1045699 A JPH1045699 A JP H1045699A JP 21784696 A JP21784696 A JP 21784696A JP 21784696 A JP21784696 A JP 21784696A JP H1045699 A JPH1045699 A JP H1045699A
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- gelatinase
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- butoxycarbonylleucine
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規ゲラチナーゼ阻害剤の提供。
【解決手段】構造式
【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬の分野で有用で
あり、さらに詳細には蛋白分解酵素による細胞外マトリ
ックスの分解に起因する癌細胞の増殖・移転・浸潤、骨
粗鬆症、リュウマチ様関節炎、歯肉炎若しくは糸球体腎
炎等の予防・治療又は避妊薬として使用できるゲラチナ
ーゼＡ、Ｂ（ヒト）の阻害物質及びその用途に関するも
のである。
あり、さらに詳細には蛋白分解酵素による細胞外マトリ
ックスの分解に起因する癌細胞の増殖・移転・浸潤、骨
粗鬆症、リュウマチ様関節炎、歯肉炎若しくは糸球体腎
炎等の予防・治療又は避妊薬として使用できるゲラチナ
ーゼＡ、Ｂ（ヒト）の阻害物質及びその用途に関するも
のである。
【０００２】
【従来の技術】ゲラチナーゼＡ、Ｂ（ヒト）は種々細胞
外マトリックスの中で、主にゲラチンを分解し、細胞外
マトリックス破壊に原因する癌細胞の転移、増殖（キャ
ンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．），第５３
巻、５３６５−５３６９頁、１９９３年参照）、骨粗鬆
症［ジャーナル・オブ・ボーン・アンド・ミネラル・リ
サーチ（Ｊ．Ｂｏｎｅ ＆ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅ
ｓ．），第９巻、５４９−５５６頁、１９９４年参
照］、リュウマチ様関節炎［クリニカ・キミカ・アクタ
（Ｃｌｉｎｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ），第２
２１巻、９１−１０３頁、１９９３年参照］，歯肉炎
［ジャーナル・オブ・ペリオドンタル・リサーチ（Ｊ．
Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ Ｒｅｓ．），第１７巻、１８
３−１９０頁、１９８２年参照］，糸球体腎炎［グラソ
ック・アール・ジェイ（Ｇｌａｓｓｏｃｋ，Ｒ．
Ｊ．），ブレンナー・ビー・エム（Ｂｒｅｎｎｅｒ，
Ｂ．Ｍ．）等編、ザ・キドニー（Ｔｈｅ Ｋｉｄｎｅ
ｙ），第３版、第１巻、９３９−９４５頁、ダブル・ビ
ー・サンダース（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏ．）
出版、フィラデルフィア（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）
参照］等の疾患及び胎児着床に深く関与することが知ら
れている。現在までのところ、これらの疾患に対する予
防・治療の試みとして、ゲラチナーゼを含む各種の金属
酵素を非選択的に阻害する物質の報告はあるが、このよ
うな薬剤を長期投与した場合、疾患に関与せず正常機能
に必要な金属酵素を阻害することによる副作用をもたら
す可能性を否定できない。従って、細胞毒性の低いゲラ
チナーゼＡ、Ｂに対する特異的な阻害剤を提供すること
は、これらの酵素の関与する疾患の予防・治療に有用
で、より副作用が少ないと期待されるが、現在までに低
毒性のゲラチナーゼ選択的阻害剤は開発されるに至って
いない。
外マトリックスの中で、主にゲラチンを分解し、細胞外
マトリックス破壊に原因する癌細胞の転移、増殖（キャ
ンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．），第５３
巻、５３６５−５３６９頁、１９９３年参照）、骨粗鬆
症［ジャーナル・オブ・ボーン・アンド・ミネラル・リ
サーチ（Ｊ．Ｂｏｎｅ ＆ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅ
ｓ．），第９巻、５４９−５５６頁、１９９４年参
照］、リュウマチ様関節炎［クリニカ・キミカ・アクタ
（Ｃｌｉｎｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ），第２
２１巻、９１−１０３頁、１９９３年参照］，歯肉炎
［ジャーナル・オブ・ペリオドンタル・リサーチ（Ｊ．
Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ Ｒｅｓ．），第１７巻、１８
３−１９０頁、１９８２年参照］，糸球体腎炎［グラソ
ック・アール・ジェイ（Ｇｌａｓｓｏｃｋ，Ｒ．
Ｊ．），ブレンナー・ビー・エム（Ｂｒｅｎｎｅｒ，
Ｂ．Ｍ．）等編、ザ・キドニー（Ｔｈｅ Ｋｉｄｎｅ
ｙ），第３版、第１巻、９３９−９４５頁、ダブル・ビ
ー・サンダース（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏ．）
出版、フィラデルフィア（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）
参照］等の疾患及び胎児着床に深く関与することが知ら
れている。現在までのところ、これらの疾患に対する予
防・治療の試みとして、ゲラチナーゼを含む各種の金属
酵素を非選択的に阻害する物質の報告はあるが、このよ
うな薬剤を長期投与した場合、疾患に関与せず正常機能
に必要な金属酵素を阻害することによる副作用をもたら
す可能性を否定できない。従って、細胞毒性の低いゲラ
チナーゼＡ、Ｂに対する特異的な阻害剤を提供すること
は、これらの酵素の関与する疾患の予防・治療に有用
で、より副作用が少ないと期待されるが、現在までに低
毒性のゲラチナーゼ選択的阻害剤は開発されるに至って
いない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】このような状況下にお
いて、本発明は、より低毒性のゲラチナーゼ（ヒト）の
低分子阻害剤を創製しようとするものである。
いて、本発明は、より低毒性のゲラチナーゼ（ヒト）の
低分子阻害剤を創製しようとするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく、鋭意研究した結果、構造式
を解決すべく、鋭意研究した結果、構造式
【０００５】
【化２】 で表される化合物又はその医薬上許容される塩が金属酵
素の一種であるゲラチナーゼを選択的に阻害することを
見出し本発明を完成したものである。
素の一種であるゲラチナーゼを選択的に阻害することを
見出し本発明を完成したものである。
【０００６】本発明の構造式［Ｉ］で表される化合物は
後記実施例１の方法で製造することができるが、以下に
本発明化合物がゲラチナーゼ阻害作用を示し、癌細胞の
増殖・移転・浸潤、骨粗鬆症、リュウマチ様関節炎、歯
肉炎若しくは糸球体腎炎等の予防・治療剤又は避妊薬と
して有用であることを示す。本発明化合物の生物学的活性 １．ゲラチナーゼ阻害活性 本発明化合物のゲラチナーゼＡ、Ｂ及びストロメライシ
ンに対する阻害活性は以下の試験管内試験法で行った。
ゲラチナーゼＡ（ヒト）は遺伝子工学的手法により作成
したプロゲラチナーゼＡを、ゲラチナーゼＢ（ヒト）は
ＨＴ１０８０ファイブロザルコーマ細胞（ヒト）培養上
清より精製したプロゲラチナーゼＢを、ストロメライシ
ンは遺伝子工学的手法により作成したプロストロメライ
シンを、１ｍＭアミノフェニルマーキュリックアセテー
トで活性化して用いた。基質は、ゲラチナーゼＡ、Ｂの
場合は、3Ｈ−ゲラチンを、ストロメライシンの場合
は、3Ｈ−カゼインを使用した。５０ｍＭトリス−塩
酸、ｐＨ７．５、１０ｍＭ塩化カルシウムを含む反応液
中で、これら酵素、基質と被験化合物を共存させ、３７
℃、１２０分間インキュベートした。各酵素の活性を５
０％阻害する濃度（ＩＣ50値）を第１表に示した。
後記実施例１の方法で製造することができるが、以下に
本発明化合物がゲラチナーゼ阻害作用を示し、癌細胞の
増殖・移転・浸潤、骨粗鬆症、リュウマチ様関節炎、歯
肉炎若しくは糸球体腎炎等の予防・治療剤又は避妊薬と
して有用であることを示す。本発明化合物の生物学的活性 １．ゲラチナーゼ阻害活性 本発明化合物のゲラチナーゼＡ、Ｂ及びストロメライシ
ンに対する阻害活性は以下の試験管内試験法で行った。
ゲラチナーゼＡ（ヒト）は遺伝子工学的手法により作成
したプロゲラチナーゼＡを、ゲラチナーゼＢ（ヒト）は
ＨＴ１０８０ファイブロザルコーマ細胞（ヒト）培養上
清より精製したプロゲラチナーゼＢを、ストロメライシ
ンは遺伝子工学的手法により作成したプロストロメライ
シンを、１ｍＭアミノフェニルマーキュリックアセテー
トで活性化して用いた。基質は、ゲラチナーゼＡ、Ｂの
場合は、3Ｈ−ゲラチンを、ストロメライシンの場合
は、3Ｈ−カゼインを使用した。５０ｍＭトリス−塩
酸、ｐＨ７．５、１０ｍＭ塩化カルシウムを含む反応液
中で、これら酵素、基質と被験化合物を共存させ、３７
℃、１２０分間インキュベートした。各酵素の活性を５
０％阻害する濃度（ＩＣ50値）を第１表に示した。
【０００７】
【表１】 第１表から明らかなように本願発明化合物は、ストロメ
ライシンに対する阻害活性は弱く、ゲラチナーゼＡ又は
Ｂを強力、かつ選択的に阻害した。 ２． 細胞毒性 細胞毒性試験はヒト培養癌細胞（ＨＴ１０８０）を用い
て行った。本発明化合物の細胞毒性のＩＣ50は２００μ
ｇ／ｍｌ以上であり非常に弱い。 ３． 抗腫瘍効果 内藤らの方法［インターナショナル・ジャーナル・オブ
・キャンサー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒｒ）、５８巻、７３０−７
３５頁（１９９４年）参照］に準じて、化合物１（第１
表参照）のヌードマウスにおけるヒト腫瘍細胞増殖抑制
作用について試験した。即ち、ヌードマウス（ＢＡＬＢ
／ｃ ｎｕ／ｎｕ、５週令、雌）の右側鼠蹊部皮下に、
１Х１０6個のヒト腫瘍細胞（ＨＴ１０８０）を移植
し、７日後に化合物１を封入した浸透圧ポンプを手術に
よりヌードマウスの左側背中皮下に埋め込んだ（化合物
１の放出量は１ｍｇ／マウス／日で、実験期間中持続的
に放出された）。腫瘍細胞移植後３９日目に腫瘍サイズ
を測定した。化合物１のＬＤ50は＞１００ｍｇ／ｋｇ
（皮下投与）であった。第２表の結果から明らかな如
く、化合物１は以上の動物試験において、薬物非投与群
では腫瘍重量が２，９４０ｍｇであるのに対して、本発
明化合物投与群では腫瘍重量が８２７ｍｇ（阻害率：６
９．５％）であり、ヒト腫瘍の増殖を強力に阻害するこ
とがわかる。以上の結果から、本発明化合物は細胞毒性
を示さずに、また、実験動物に対して明らかな毒性を示
さずにヒト腫瘍の増殖を強力に阻害することが示され
た。
ライシンに対する阻害活性は弱く、ゲラチナーゼＡ又は
Ｂを強力、かつ選択的に阻害した。 ２． 細胞毒性 細胞毒性試験はヒト培養癌細胞（ＨＴ１０８０）を用い
て行った。本発明化合物の細胞毒性のＩＣ50は２００μ
ｇ／ｍｌ以上であり非常に弱い。 ３． 抗腫瘍効果 内藤らの方法［インターナショナル・ジャーナル・オブ
・キャンサー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒｒ）、５８巻、７３０−７
３５頁（１９９４年）参照］に準じて、化合物１（第１
表参照）のヌードマウスにおけるヒト腫瘍細胞増殖抑制
作用について試験した。即ち、ヌードマウス（ＢＡＬＢ
／ｃ ｎｕ／ｎｕ、５週令、雌）の右側鼠蹊部皮下に、
１Х１０6個のヒト腫瘍細胞（ＨＴ１０８０）を移植
し、７日後に化合物１を封入した浸透圧ポンプを手術に
よりヌードマウスの左側背中皮下に埋め込んだ（化合物
１の放出量は１ｍｇ／マウス／日で、実験期間中持続的
に放出された）。腫瘍細胞移植後３９日目に腫瘍サイズ
を測定した。化合物１のＬＤ50は＞１００ｍｇ／ｋｇ
（皮下投与）であった。第２表の結果から明らかな如
く、化合物１は以上の動物試験において、薬物非投与群
では腫瘍重量が２，９４０ｍｇであるのに対して、本発
明化合物投与群では腫瘍重量が８２７ｍｇ（阻害率：６
９．５％）であり、ヒト腫瘍の増殖を強力に阻害するこ
とがわかる。以上の結果から、本発明化合物は細胞毒性
を示さずに、また、実験動物に対して明らかな毒性を示
さずにヒト腫瘍の増殖を強力に阻害することが示され
た。
【０００８】
【表２】 上記の試験結果から、本願発明化合物は毒性の低い、優
れた抗腫瘍剤として非常に期待されるものである。
れた抗腫瘍剤として非常に期待されるものである。
【０００９】本発明化合物を抗腫瘍剤等として使用する
際の投与形態としては各種の形態を選択でき、例えば錠
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤若しくは液剤等の経口
剤、又は例えば溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の
非経口剤が挙げられる。また、非経口的投与形態として
近年開発されつつある本発明化合物を含む徐放性プレー
ト又は徐放性マイクロカプセルを皮下又は筋肉内に投与
することも挙げられる。
際の投与形態としては各種の形態を選択でき、例えば錠
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤若しくは液剤等の経口
剤、又は例えば溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の
非経口剤が挙げられる。また、非経口的投与形態として
近年開発されつつある本発明化合物を含む徐放性プレー
ト又は徐放性マイクロカプセルを皮下又は筋肉内に投与
することも挙げられる。
【００１０】固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル
剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできる
が、適当な添加物を使用して製造することもできる。そ
のような添加物としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖
等の糖類、例えばトウモロコシ、小麦若しくは米等の澱
粉類、例えばステアリン酸等の脂肪酸、例えばメタケイ
酸アルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウ
ム等の無機塩、例えばポリビニルピロリドン若しくはポ
リアルキレングリコール等の合成高分子、例えばステア
リン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等
の脂肪酸塩、例えばステアリルアルコール若しくはベン
ジルアルコール等のアルコール類、結晶セルロース、例
えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
エチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース等の合成セルロース誘導体、その他、水、ゼラ
チン、タルク、植物油、アラビアゴム等通常用いられる
添加物が挙げられる。
剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできる
が、適当な添加物を使用して製造することもできる。そ
のような添加物としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖
等の糖類、例えばトウモロコシ、小麦若しくは米等の澱
粉類、例えばステアリン酸等の脂肪酸、例えばメタケイ
酸アルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウ
ム等の無機塩、例えばポリビニルピロリドン若しくはポ
リアルキレングリコール等の合成高分子、例えばステア
リン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等
の脂肪酸塩、例えばステアリルアルコール若しくはベン
ジルアルコール等のアルコール類、結晶セルロース、例
えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
エチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース等の合成セルロース誘導体、その他、水、ゼラ
チン、タルク、植物油、アラビアゴム等通常用いられる
添加物が挙げられる。
【００１１】これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉
末等の固形製剤は一般的には０．１〜１００重量％、好
ましくは５〜１００重量％の有効成分を含む。
末等の固形製剤は一般的には０．１〜１００重量％、好
ましくは５〜１００重量％の有効成分を含む。
【００１２】液状製剤は、水、アルコール類又は例えば
大豆油、ピーナツ油若しくはゴマ油等の植物由来の油等
液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用
し、懸濁液、シロップ剤若しくは注射剤等の形態として
製造される。
大豆油、ピーナツ油若しくはゴマ油等の植物由来の油等
液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用
し、懸濁液、シロップ剤若しくは注射剤等の形態として
製造される。
【００１３】特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注射
又は皮下注射で投与する場合の適当な溶剤としては、例
えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注射
用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、ポリ
エチレングリコール、静脈内注射用液体（例えばクエン
酸及びクエン酸ナトリウム等の水溶液）若しくは電解質
溶液（点滴静注及び静脈内注射用）等、又はこれらの混
合溶液が挙げられる。
又は皮下注射で投与する場合の適当な溶剤としては、例
えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注射
用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、ポリ
エチレングリコール、静脈内注射用液体（例えばクエン
酸及びクエン酸ナトリウム等の水溶液）若しくは電解質
溶液（点滴静注及び静脈内注射用）等、又はこれらの混
合溶液が挙げられる。
【００１４】これらの注射剤は予め溶解したものの他、
粉末のまま或いは適当な添加物を加えたものを用時溶解
する形態もとり得る。これらの注射液は、通常０．１〜
１０重量％、好ましくは１〜５重量％の有効成分を含
む。
粉末のまま或いは適当な添加物を加えたものを用時溶解
する形態もとり得る。これらの注射液は、通常０．１〜
１０重量％、好ましくは１〜５重量％の有効成分を含
む。
【００１５】また、経口投与の懸濁剤又はシロップ剤等
の液剤は、０．５〜１０重量％の有効成分を含む。
の液剤は、０．５〜１０重量％の有効成分を含む。
【００１６】本発明の化合物の実際に好ましい投与量
は、使用される化合物の種類、配合された組成物の種
類、適用頻度及び治療すべき特定部位、宿主及び腫瘍に
よって変化することに注意すべきである。例えば、１日
当りの成人１人当りの投与量は、経口投与の場合、１０
ないし５００ｍｇであり、非経口投与、好ましくは静脈
内注射の場合、１日当り１０ないし１００ｍｇである。
なお、投与回数は投与方法及び症状により異なるが、１
回ないし５回である。また、隔日投与、隔々日投与など
の間歇投与等の投与方法も用いることができる。
は、使用される化合物の種類、配合された組成物の種
類、適用頻度及び治療すべき特定部位、宿主及び腫瘍に
よって変化することに注意すべきである。例えば、１日
当りの成人１人当りの投与量は、経口投与の場合、１０
ないし５００ｍｇであり、非経口投与、好ましくは静脈
内注射の場合、１日当り１０ないし１００ｍｇである。
なお、投与回数は投与方法及び症状により異なるが、１
回ないし５回である。また、隔日投与、隔々日投与など
の間歇投与等の投与方法も用いることができる。
【００１７】
【００１８】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるも
のではない。 実施例１ 構造式
説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるも
のではない。 実施例１ 構造式
【００１９】
【化３】 で表される化合物の製造。 （１）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルロイシン イソブチ
ルアミド Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルロイシン・一水和物（３７
６ｍｇ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、
ここにトリエチルアミン（０．２１ｍｌ）、ＤＰＰＡ
（ジフェニルホスホリルアジド）（０．３９ｍｌ）及び
イソブチルアミン０．１５ｍｌを−１５℃下で加えた
後、室温で一夜撹拌した。酢酸エチル（１４０ｍｌ）を
加えて希釈し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液 ついで飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去した後残渣をヘキサン／エーテル混液
で処理し、析出した固体をヘキサンで洗浄し目的物（２
８５ｍｇ）を得た。 （２）ロイシン イソブチルアミド 塩酸塩 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルロイシン イソブチルアミ
ド（１８７．５ｍｇ）を４ＮＨＣｌ（ジオキサン溶液）
（２ｍｌ）に加え、室温で、１時間放置した。溶媒を留
去し、乾固することによって目的化合物を得た。 （３）Ｎ−［２−（ベンジルオキシアミノカルボニルメ
チル）イソヘキサノイル］ロイシン イソブチルアミド ロイシン イソブチルアミド 塩酸塩（１８７ｍｇ）の
塩化メチレン（３．５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン
（９１μｌ）、２−（ベンジルオキシアミノカルボニル
メチル）イソヘキサン酸（１８６ｍｇ）次いでＤＣＣ
（ジシクロヘキシルカルボジイミド）（１５０．６ｍ
ｇ）を０℃下加え、室温で一夜撹拌した。析出物を濾去
し、濾液に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水次いで飽和食塩水で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られ
た粉末をヘキサンで洗浄した。シリカゲルクロマトグラ
フィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１ついで
５０／１）で精製し、目的物１７９．２ｍｇを得た。 （４）Ｎ−［２−（ベンジルオキシアミノカルボニルメ
チル）イソヘキサノイル］ロイシン イソブチルアミド
（８８．１ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）と酢酸（０．
５ｍｌ）の混液に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（１１．４ｍ
ｇ）を加え、室温下１時間水素添加した。反応液を減圧
乾固表題化合物（７１．８ｍｇ）を得た。
ルアミド Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルロイシン・一水和物（３７
６ｍｇ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、
ここにトリエチルアミン（０．２１ｍｌ）、ＤＰＰＡ
（ジフェニルホスホリルアジド）（０．３９ｍｌ）及び
イソブチルアミン０．１５ｍｌを−１５℃下で加えた
後、室温で一夜撹拌した。酢酸エチル（１４０ｍｌ）を
加えて希釈し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液 ついで飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去した後残渣をヘキサン／エーテル混液
で処理し、析出した固体をヘキサンで洗浄し目的物（２
８５ｍｇ）を得た。 （２）ロイシン イソブチルアミド 塩酸塩 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルロイシン イソブチルアミ
ド（１８７．５ｍｇ）を４ＮＨＣｌ（ジオキサン溶液）
（２ｍｌ）に加え、室温で、１時間放置した。溶媒を留
去し、乾固することによって目的化合物を得た。 （３）Ｎ−［２−（ベンジルオキシアミノカルボニルメ
チル）イソヘキサノイル］ロイシン イソブチルアミド ロイシン イソブチルアミド 塩酸塩（１８７ｍｇ）の
塩化メチレン（３．５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン
（９１μｌ）、２−（ベンジルオキシアミノカルボニル
メチル）イソヘキサン酸（１８６ｍｇ）次いでＤＣＣ
（ジシクロヘキシルカルボジイミド）（１５０．６ｍ
ｇ）を０℃下加え、室温で一夜撹拌した。析出物を濾去
し、濾液に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水次いで飽和食塩水で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られ
た粉末をヘキサンで洗浄した。シリカゲルクロマトグラ
フィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１ついで
５０／１）で精製し、目的物１７９．２ｍｇを得た。 （４）Ｎ−［２−（ベンジルオキシアミノカルボニルメ
チル）イソヘキサノイル］ロイシン イソブチルアミド
（８８．１ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）と酢酸（０．
５ｍｌ）の混液に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（１１．４ｍ
ｇ）を加え、室温下１時間水素添加した。反応液を減圧
乾固表題化合物（７１．８ｍｇ）を得た。
【００２０】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6，δｐｐｍ）：０．７６−０．９２（１８Ｈ，
ｍ），０．９７−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．３３−
１．８１（６Ｈ，ｍ），１．９４−２．０５（１Ｈ，
ｍ），２．０９−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．６４−
２．７６（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．９０（２Ｈ，
ｍ），４．０８−４．１６（１／２Ｈ，ｍ），４．１６
−４．２９（１／２Ｈ，ｍ），７．６９（１／２Ｈ，
ｔ），７．８２（１／２Ｈ，ｔ），７．９２（１／２
Ｈ，ｄ），８．２１（１／２Ｈ，ｄ），８．６９（１
Ｈ，ｄ），１０．３１−１０．４７（１Ｈ，ｂｒｓ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ：３５８（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２ （錠剤）
ｄ6，δｐｐｍ）：０．７６−０．９２（１８Ｈ，
ｍ），０．９７−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．３３−
１．８１（６Ｈ，ｍ），１．９４−２．０５（１Ｈ，
ｍ），２．０９−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．６４−
２．７６（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．９０（２Ｈ，
ｍ），４．０８−４．１６（１／２Ｈ，ｍ），４．１６
−４．２９（１／２Ｈ，ｍ），７．６９（１／２Ｈ，
ｔ），７．８２（１／２Ｈ，ｔ），７．９２（１／２
Ｈ，ｄ），８．２１（１／２Ｈ，ｄ），８．６９（１
Ｈ，ｄ），１０．３１−１０．４７（１Ｈ，ｂｒｓ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ：３５８（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２ （錠剤）
【００２１】
【表３】 本発明の化合物、乳糖、トウモロコシデンプン及び結晶
セルロ−スを混合し、これにポリビニルピロリドンのア
ルコ−ル溶液を加え混練造粒し、乾燥後整粒する。次い
でステアリン酸マグネシウムを加え、打錠機で直径８ｍ
ｍ、重量１９０ｍｇの錠剤とした。 実施例３ （注射剤）本発明の化合物 １０ｇに注射用蒸留水２Ｌ
を加え、１Ｎ水酸化ナトリウムを滴下して溶解する。こ
の溶液を孔径０．２２μＭのメンブランフランフィルタ
−で濾過後、無菌操作にて２ｍｌ宛アンプルに分注し、
熔封して注射剤とする。 実施例４ （散剤）
セルロ−スを混合し、これにポリビニルピロリドンのア
ルコ−ル溶液を加え混練造粒し、乾燥後整粒する。次い
でステアリン酸マグネシウムを加え、打錠機で直径８ｍ
ｍ、重量１９０ｍｇの錠剤とした。 実施例３ （注射剤）本発明の化合物 １０ｇに注射用蒸留水２Ｌ
を加え、１Ｎ水酸化ナトリウムを滴下して溶解する。こ
の溶液を孔径０．２２μＭのメンブランフランフィルタ
−で濾過後、無菌操作にて２ｍｌ宛アンプルに分注し、
熔封して注射剤とする。 実施例４ （散剤）
【００２２】
【表４】 上記成分をＶ型混合機中で均一に混合して１０倍散を得
る。
る。
【００２３】
【発明の効果】本発明化合物はゲラチナーゼ選択的阻害
作用を示し、癌細胞の増殖・移転・浸潤、骨粗鬆症、リ
ュウマチ様関節炎、歯肉炎若しくは糸球体腎炎等の治療
・予防剤又は避妊薬として有用である。
作用を示し、癌細胞の増殖・移転・浸潤、骨粗鬆症、リ
ュウマチ様関節炎、歯肉炎若しくは糸球体腎炎等の治療
・予防剤又は避妊薬として有用である。
【００２４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/16 ＡＣＺ Ａ６１Ｋ 31/16 ＡＣＺ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＥＤ ＡＥＤ
Claims (3)
- 【請求項１】構造式 【化１】 で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
- 【請求項２】請求項１記載の化合物又はその医薬上許容
される塩からなるゲラチナーゼ阻害剤。 - 【請求項３】請求項１記載の化合物又はその医薬上許容
される塩を含有することを特徴とする癌、骨粗鬆症、リ
ュウマチ様関節炎、歯肉炎若しくは糸球体腎炎の予防・
治療剤又は避妊薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21784696A JPH1045699A (ja) | 1996-07-31 | 1996-07-31 | ゲラチナーゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21784696A JPH1045699A (ja) | 1996-07-31 | 1996-07-31 | ゲラチナーゼ阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1045699A true JPH1045699A (ja) | 1998-02-17 |
Family
ID=16710686
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21784696A Pending JPH1045699A (ja) | 1996-07-31 | 1996-07-31 | ゲラチナーゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1045699A (ja) |
-
1996
- 1996-07-31 JP JP21784696A patent/JPH1045699A/ja active Pending
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