JP2017537977A - チゾキサニド、その類似体又は塩のプロドラッグを用いる組成物及び治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
かつ、R1〜R5はそれぞれ1〜60個の原子を含む;
但し、R1〜R5の少なくとも1つは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンからなる群より選択されるアミノ酸、又は下記式Aで表される部分である:
R''は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニルアルキニルからなる群より選択され;
R6とR9の一方は、NO2、F、Cl、Br、-SO2-(C1-C10)-アルキル、-SO-(C1-C10)-アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、S(O)mC(R7R8)nCF3、及びC(R7R8)nCF3からなる群より選択され;かつ、前記群より選択されない他方のR6とR9は水素である))で表される化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。
(a) 第1の量の請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を制御放出製剤内に含む第1の部分;及び、
(b) 第2の量の請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を即時放出製剤内に含む第2の部分;
を含む固体経口剤の形態である、上記組成物の実施形態のいずれかに記載の医薬組成物に関する。
本実施形態の化合物は、チゾキサニド、その類似体又は塩は、例えば、米国特許第7,645,783号、第7,550,493号、第7,285,567号、第6,117,894号、第6,020,353号、第5,968,961号、第5,965,590号、第5,935,591号、及び第5,886,013号、並びに、米国特許出願第12/184760号、第12/656704号、第12/821571号、第12/777383号、第13/284242号、第13/471948号に開示される類似体のプロドラッグである。一の実施形態では、チゾキサニド、その類似体又は塩は、フェニル環に少なくとも1つのヒドロキシ部分を含む。対応するプロドラッグは、アミノ酸部分を含むエステル部分を含む。一の実施形態では、チゾキサニド類似体は、ニトロ基がClに置換されていることを除き、チゾキサニドと同一である。
R''は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニルアルキニルからなる群より選択される)。
R''は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニルアルキニルからなる群より選択され;かつ、
R''は、OH、NH2、SeH、SH 又はCONH2からなる群の1つ又は複数により置換されるか、あるいは、OH、NH2、SeH、SH又はCONH2により保護される)。
R''及びR'''は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニルアルキニルからなる群より選択され;かつ、
R''は、場合により、OH、NH2、SeH、SH 又はCONH2からなる群の1つ又は複数により置換されるか、あるいは、OH、NH2、SeH、SH又はCONH2により保護される)。
本実施形態の活性部分は、チゾキサニド又はその類似体又は塩のプロドラッグである。本開示の範囲内にある類似体として、例えば、米国特許第7,645,783号、第7,550,493号、第7,285,567号、第6,117,894号、第6,020,353号、第5,968,961号、第5,965,590号、第5,935,591号、及び第5,886,013号、並びに、米国特許出願第12/184760号、第12/656704号、第12/821571号、第12/777383号、第13/284242号、第13/471948号に開示される類似体が挙げられる。一の実施形態では、類似体は、下記式(I):
R1〜R5はそれぞれ1〜60個の原子を含む;
但し、R1〜R5の少なくとも1つは、エステル部分を介してフェニルに結合するアミノ酸部分である)
の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
本開示の化合物は、該化合物と医薬的に許容される賦形剤とを含め医薬組成物に組み込むことができる。一の実施形態では、医薬組成物は、本開示のチゾキサニド又はその類似体又はその医薬的に許容される塩のプロドラッグと、医薬的に許容される賦形剤とを含む。一の実施形態では、医薬組成物は、錠剤又はカプセルといった固体経口剤の形態である。別の実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与といった注射に適した製剤の形態である。
典型的には、組成物の約1 重量%〜約5 重量%である。
本発明の組成物は、細胞内細菌感染、ウイルス感染又は癌を効果的に治療するために使用され、生物学的利用能の向上及びニタゾキサニドのより良好な吸収をもたらし、標準的なニアゾキサニド製剤に一般的に見られる副作用が少ない。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、水溶解度の顕著な改善を示し、例えば、RM-5061の水溶解度は、1 mg/mL(「非常にわずかな可溶性」〜「わずかな可溶性」)であり、ニタゾキサニドの<0.1 mg/ml(「事実上不溶性」)と比較して高くなっており、よって例えば静脈内への注射が可能な製剤の調製が可能になる。
試薬:i) Boc-Val-OH, HATU, DMAP, THF;ii) HCl-ジオキサン、0-20℃.
(S)-[2-[(5-ニトロ-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]フェニル]-2-アミノ-3-メチルブタノエート, 塩酸塩の合成
パート1:(S)-[2-[(5-ニトロ-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]フェニル]-2-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-メチルブタノエート:
t-ブトキシカルボニル-L-バリン(Boc-Val-OH; 0.21 g, 0.97 mmol)とチゾキサニド(0.25 g, 0.94 mmol)の混合物を、20℃で無水THF (7.5 mL)内で撹拌した。HATU (viz. O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート; 0.38 g, 1 mmol)を一度に添加し、その1時間後に4-ジメチルアミノピリジン(DMAP; 0.12 g, 1 mmol)を添加した。20時間後、混合物をセライトでろ過し、沈殿物を更なるTHFで洗浄した後、酢酸エチル(25 mL)で希釈した。ろ液と洗浄物を合わせて7%クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液、水、塩水にて洗浄し、その後無水Na2SO4で乾燥した。蒸発させて黄色の泡状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2を流し、1:1の酢酸エチル:ヘキサンで希釈した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、表題の化合物を白色固体として得た(280 mg);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH1.03, 1.12 (6 H, 2d, Me2CH), 1.40 (9 H, s, Me3CO), 2.35 (1 H, m, Me2CHCH), 4.39 (1 H, m, CHCHNH), 5.20 (1 H, m, NH), 7.40 (1 H, d, ArH), 7.45 (1 H, t, ArH), 7.67 (1 H, t, ArH), 8.06 (1 H, d, ArH), 8.18 (1 H, s,チアゾール 4-H) 及び11.10 (1 H, br s, NH); m/z (エレクトロスプレー+veモード) 487 (MNa+,ベースピーク)。実測値: m/z, 487.1265。C20H24N4O7Sはm/z, 487.1263を必要とする。
上述のBoc誘導体(0.250 g, 0.54 mmol)をCH2Cl2(5 mL)に溶解し、4M HClのジオキサン溶液(2.5 mL)で処理し、20℃で20時間撹拌した。多量の固体が既に沈殿しており、ジエチルエーテル(Et2O, 10 mL)添加し、その後更に0.5時間撹拌し、沈殿物をろ過し、Et2Oで洗浄し、真空中で乾燥させ、表題の化合物を非常に明るい黄色の固体として得た(0.220 g);
1H NMR [400 MHz, (CD3)SO] δH1.05 (6 H, 2d, Me2CH), 2.37 (1 H, m, Me2CHCH), 4.17 (1 H, m, CHCHNH), 7.49 (1 H, d, ArH), 7.53 (1 H, t, ArH), 7.76 (1 H, t, ArH), 7.90 (1 H, d, ArH), 8.74 (1 H, s,チアゾール 4-H), 8.80-8.90 (3 H, br s, H3N+) 及び13.80(1 H, br s, NH; m/z (エレクトロスプレー+veモード) 387 (遊離アミンのMNa+、ベースピーク)。実測値: m/z, 387.0722。C15H16N4O5SNaはm/z, 387.0739を必要とする。
試薬: i) Boc-Tle-OH, EDC, DMAP, THF; ii) HCl-ジオキサン、0-20℃.
(S)-[2-[(5-ニトロ-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]フェニル]-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエート, 塩酸塩の合成
パート1: (S)-[2-[(5-ニトロ-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]フェニル]-2-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-3,3-ジメチルブタノエート:
t-ブトキシカルボニル-L-tert-ロイシン(Boc-Tle-OH, 0.23 g, 1 mmol)とチゾキサニド(0.26 g, 1 mmol)の混合物を、20℃で無水THF (10 mL)と無水DMF (4 mL)の混合物内で撹拌し、その後N-エチル-N’-3-(ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド、HCl (EDC; 0.19 g, 1 mmol) 及びDMAP (0.12 g, 1 mmol)で処理した。26時間後、混合物を実施例1に記載したように後処理して、粗生成物を黄色泡状物として得た(0.260 g);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1.15 (9 H, s, Me3CC), 1.38 (9 H, s, Me3CO), 4.25 (1 H, d, CHNH), 5.22 (1 H, br d, CHNH), 7.40-7.50 (2 H, m, ArH), 7.67 (1 H, t, ArH), 8.09 (1 H, d, ArH), 8.26 (1 H, s,チアゾール 4-H) 及び11.10 (1 H, br s, NH); m/z (エレクトロスプレー+veモード) 501 (MNa+,ベースピーク)。実測値: m/z, 501.1417。C21H26N4O7SNaはm/z, 501.1420を必要とする。
上述のBoc誘導体(0.254 g, 0.53 mmol)をCH2Cl2 (5 mL)に溶解し、4M HClのジオキサン溶液(2 mL)で処理し、20℃で撹拌した。数分後に溶液が得られたが、すぐに固体が沈殿し始めた。16時間後、混合物を実施例1に記載したように後処理して、表題の化合物を得た(0.205 g);
1H NMR [400 MHz, (CD3)SO] δH 1.10 (9 H, s, Me3C), 4.00 (1 H, s, CHNH3 +), 7.54 (1 H, d, ArH), 7.62 (1 H, t, ArH), 7.75 (1 H, t, ArH), 7.85 (1 H, d, ArH), 8.73 (1 H, s,チアゾール 4-H), 8.86 (3 H, br s, NH3 +) 及び13.85 (1 H, br s, NH); 13C NMR [100 MHz, (CD3)SO] δC 26.6, 33.9, 61.5, 124.0, 126.6, 127.1, 130.0, 133.7, 142.6, 143.0, 147.8, 162.2, 165.8 及び167.5; m/z (エレクトロスプレー+veモード) 379 (ベースピーク,アンモニウムイオン)。実測値: m/z, 379.1060。C16H19N4O5Sはm/z, 379.1076を必要とする。
3匹の雄Sprague-Dawleyラットの2つの群に、以下の表に詳述するように、単回経口又はボーラス静脈内投与にてRM-5061を投与した。
患者は、実施例1の化合物を300、400又は500mgで1日2回、1週間経口投与される。対照群は、ニタゾキサニドが300、400又は500mgの同量で1日2回、1週間経口投与される。活性チゾキサニドの血漿レベルは、投与中の全患者集団においてモニターされる。ニタゾキサニドを投与された患者集団に対し、実施例1の化合物を投与された患者集団において、投与した薬剤の生物学的利用能が増加する。
Claims (42)
- 式(I):
かつ、R1〜R5はそれぞれ1〜60個の原子を含む;
但し、R1〜R5の少なくとも1つは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンからなる群より選択されるアミノ酸、又は式Aで表される部分である:
R''は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニルアルキニルからなる群より選択され;
R6とR9の一方は、NO2、F、Cl、Br、-SO2-(C1-C10)-アルキル、-SO-(C1-C10)-アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、S(O)mC(R7R8)nCF3、及びC(R7R8)nCF3からなる群より選択され;かつ、前記群より選択されない他方のR6とR9は水素である))
で表される化合物又はその医薬的に許容される塩。 - R6は、NO2、F、Cl、Br、-SO2-(C1-C10)-アルキル、-SO-(C1-C10)-アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、S(O)mC(R7R8)nCF3、及びC(R7R8)nCF3からなる群より選択され、かつ、R9は水素である、あるいは、
R9は、NO2、F、Cl、Br、-SO2-(C1-C10)-アルキル、-SO-(C1-C10)-アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、S(O)mC(R7R8)nCF3、及びC(R7R8)nCF3、からなる群より選択され、かつ、R6は水素である、
請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。 - R6は、NO2、F、Cl、Br、-SO2-(C1-C10)-アルキル、及び-SO-(C1-C10)-アルキルからなる群より選択され、かつ、R9は水素である、あるいは、
R9は、NO2、F、Cl、Br、-SO2-(C1-C10)-アルキル、及び-SO-(C1-C10)-アルキルからなる群より選択され、かつ、R6は水素である、
請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。 - R6は、NO2及びClからなる群より選択され、かつ、R9は水素である、あるいは、
R9は、NO2及びClからなる群より選択され、かつ、R6は水素である、
請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。 - R9は水素である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- R6は水素である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- R'は、水素及び窒素保護基からなる群より選択され、かつ、R''は直鎖、分岐鎖、又は環状の不飽和(C1-C10)-アルキル部分である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- R''は、直鎖又は分岐鎖(C1-C5)-アルキル部分である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- R''は、(C1-C3)-アルキル部分である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- R''は、C3-4-アルキル部分、又はt-Bu、n-Bu、もしくはs-Bu部分である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- R'は水素である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- R1〜R3の1つは式Aで表される部分であり、かつ、残りのR1〜R5は水素である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- R1は式Aで表される部分であり、かつ、R2〜R5は水素である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- R2は式Aで表される部分であり、かつ、R1及びR3〜R5は水素である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- R3は式Aで表される部分であり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 固体経口剤の形態である請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記固体経口剤は錠剤である、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記固体経口剤はカプセルである、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、
(a) 第1の量の請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を制御放出製剤内に含む第1の部分;及び、
(b) 第2の量の請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を即時放出製剤内に含む第2の部分;
を含む固体経口剤の形態である、請求項17〜20のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物は、一定量の請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を制御放出製剤内に含む固体経口剤の形態である、請求項17〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、1つ又は複数の希釈剤、崩壊剤、結合剤、懸濁化剤、流動促進剤、潤滑剤、又は充填剤を含む、請求項17〜22のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、制御放出製剤を含む、請求項17〜23のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物は、経口的に摂取された場合、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の誘導体の生物学的利用能を統計的に有意に高く誘導するようになっている、請求項17〜24のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物の前記誘導体は、式Aで表される部分を含まない誘導体である、請求項25に記載の医薬組成物。
- 細胞内原虫感染、ウイルス感染、又は癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物又は組成物を投与することを含む方法。
- 請求項1に記載の化合物は、ワクチン、免疫賦活剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、アダマンチン類似体、及び組換えシアリダーゼ融合タンパク質からなる群より選択される少なくとも1つの追加成分と組み合わせて投与される、請求項27に記載の方法。
- 前記方法は、それを必要とする患者におけるウイルス感染を治療する方法である、請求項27又は28に記載の方法。
- 前記ウイルス感染は、インフルエンザ感染である、請求項29に記載の方法。
- 前記ウイルス感染は、H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7、H1N2、H9N2、H7N2、H7N3、及びH10N7から選択されるウイルスにより引き起こされる、請求項30に記載の方法。
- 前記ウイルス感染は、B型肝炎である、請求項29に記載の方法。
- 前記方法は、それを必要とする患者における癌を治療する方法である、請求項27又は28に記載の方法。
- 前記癌は、白血病である、請求項33に記載の方法。
- 前記白血病は、毛状細胞白血病又は慢性骨髄性白血病である、請求項34に記載の方法。
- 前記癌は、黒色腫である、請求項33に記載の方法。
- 前記癌は、非ホジキンリンパ腫である、請求項33に記載の方法。
- 前記癌は、腎細胞癌である、請求項33に記載の方法。
- 前記組成物の化合物は、ワクチン、免疫賦活剤、及び抗癌剤の少なくとも1つと組み合わせて投与される、請求項33〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物の化合物は、STI571、CGP 74588、1-β-D-アラビノフラノシルシトシン(Ara-C),ドキソルビシン、ダカルバジン、シスプラチン、ブレオマイシン、ビンクリスチン、ロムスチン、ビンブラスチン、カルムスチン、DTIC、タモキシフェン、スニチニブ、ソラフェニブ、及びインターフェロン-αからなる群より選択される少なくとも1つの抗癌剤と組み合わせて投与される、請求項39に記載の方法。
- 前記方法は、それを必要とする患者における細胞内原虫感染を治療する方法である、請求項27又は28に記載の方法。
- チアゾリド化合物の生物学的利用能を向上させる方法であって、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を哺乳動物に投与することを含み、ここで、生物学的利用能はニタゾキサニドの投与に関し向上する方法。
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WO2023077711A1 (zh) * | 2021-11-03 | 2023-05-11 | 南方科技大学 | 预防前列腺癌的药剂的筛选方法及硝唑尼特在制药中的应用 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001503067A (ja) * | 1997-05-07 | 2001-03-06 | ロマーク ラボラトリース,エル.シー. | チゾキサニドおよびニタゾキサニドの薬剤の合成物 |
JP2008512474A (ja) * | 2004-09-09 | 2008-04-24 | ロマーク ラボラトリース,エル.シー. | ハロゲン化されたベンズアミド誘導体 |
JP2010535712A (ja) * | 2007-08-03 | 2010-11-25 | ロマーク ラボラトリース,エル.シー. | アルキルスルホニル置換チアゾリド化合物 |
JP2012526820A (ja) * | 2009-05-12 | 2012-11-01 | ロマーク ラボラトリーズ エル.シー. | ハロアルキルヘテロアリールベンズアミド化合物 |
JP2012531420A (ja) * | 2009-06-26 | 2012-12-10 | ロマーク ラボラトリーズ エル.シー. | インフルエンザを治療するための化合物および方法 |
US20130317070A1 (en) * | 2010-09-20 | 2013-11-28 | University of Virginia Patent Foundation d/b/a University of Virginia Licensing & Ventures Group | Compositions and methods for treating tuberculosis |
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Family Cites Families (17)
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---|---|---|---|---|
GB1437800A (en) | 1973-08-08 | 1976-06-03 | Phavic Sprl | Derivatives of 2-benzamido-5-nitro-thiazoles |
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