KR20230098780A - 코로나바이러스에 대한 티아졸리드의 용도 - Google Patents
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Abstract
본원은 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스, 예컨대 오르토코로나비리네(orthocoronavirinae) 아과에 속하는 바이러스에 대한, 티아졸리드, 예컨대 니타족사니드 및/또는 티족사니드의 용도를 개시한다.
Description
관련 출원
본 출원은 "코로나바이러스에 대한 티아졸리드의 용도(Use of Thiazolides against Coronaviruses)"라는 명칭으로 2020년 8월 24일자로 출원된 미국 가특허 출원 63/069,313의 우선권을 주장하고, 이는 모든 목적으로 본원에 참조로 포함된다.
분야
본원은 티아졸리드에 관한 것이고, 보다 구체적으로는 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스, 예컨대 오르토코로나비리네 아과에 속하는 바이러스에 대한 티아졸리드, 예컨대 니타족사니드 및/또는 티족사니드의 용도에 관한 것이다.
요약
하나의 실시양태는 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스에 의해 유발된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 티아졸리드 작용제를 투여하여, 대상체의 혈장에서 유효 농도의 티족사니드를 생성하는 단계를 포함하는, 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스에 의해 유발된 질환을 치료하는 방법이고, 여기서 대상체는 상기 질환의 하나 이상의 증상을 나타낸다.
또 다른 실시양태는 바이러스 호흡기 질환의 증상을 나타내지 않는 대상체에게 유효량의 티아졸리드 작용제를 투여하여 대상체의 혈장에서 유효 농도의 티족사니드를 생성하는 단계를 포함하는, 바이러스 호흡기 질환을 예방하는 방법이다.
또 다른 실시양태는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-COV-2)에 의해 유발된 경증 또는 중등증 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 티아졸리드 작용제를 투여하여 대상체의 혈장에서 유효 농도의 티족사니드를 생성하는 단계를 포함하는, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-COV-2)에 의해 유발된 경증 또는 중등증 질환을 치료하는 방법이다.
도 1은 전체 코로나바이러스-감염 대상체(좌측 패널) 및 코로나바이러스를 유일한 병원체로 갖는 대상체(우측 패널)에 대해 제1 투여량의 니타족사니드(또는 위약)의 투여로부터 평소의 건강으로 회복하기까지의 시간의 함수로서 비-반응자의 비율을 나타내는 플롯을 도시한다.
도 2는 전체 코로나바이러스-감염 대상체(좌측 패널) 및 코로나바이러스를 유일한 병원체로 갖는 대상체(우측 패널)에 대해 제1 투여량의 니타족사니드(또는 위약)의 투여로부터 평소의 건강으로 회복하기까지의 시간의 함수로서 비-반응자의 비율을 나타내는 플롯을 도시한다.
도 3은 4-질문 테스트(4-question test)를 통과한 코로나바이러스-감염 대상체에 대해 제1 투여량의 니타족사니드(또는 위약)의 투여로부터 지속 반응까지의 시간의 함수로서 비-반응자의 비율을 나타내는 플롯을 도시한다. 지속 반응은 다음과 같이 정의된다: (i) 전날보다 총 FLU-PRO 증상 점수의 감소, (ii) 대상체가 전반적인 증상이 어제보다 "다소 나아짐" 또는 "훨씬 나아짐"을 보고함, (iii) 지난 24시간 동안 입안 체온 ≥ 100.4℃가 아님, (iv) 이러한 배경 수준이 신체/전신 ≤0.56, 인후 ≤0.67, 눈 ≤0.67, 위장 ≤2.0, 머리 ≤2.0, 코 ≤0.75, 가슴 = 0, 기침 ≤1.75인 배경 수준을 제외하고 임의의 평균 영역 또는 하위 영역 점수의 후속 증가 없음.
도 4는 (A) 4-질문 테스트를 통과한 전체 코로나바이러스-감염 대상체; (B) 4-질문 테스트를 통과하였고, 흉통, 기침, 코, 인후 및 머리로부터 선택되는 적어도 하나의 호흡기 증상에 대한 FLU-PRO® 점수를 2 이상으로 보고한 코로나바이러스-감염 대상체; (C) 4-질문 테스트를 통과하였고, 흉통, 기침, 코, 인후 및 머리로부터 선택되는 적어도 하나의 호흡기 증상에 대한 FLU-PRO® 점수를 3 이상으로 보고한 코로나바이러스-감염 대상체에 대해 제1 투여량의 니타족사니드(또는 위약)의 투여로부터 지속 반응까지의 시간의 함수로서 비-반응자의 비율을 나타내는 플롯을 도시한다.
도 5는 FLU-PRO® 영역/하위 영역 구조를 도시한다. FLU-PRO® 데이터 분석의 목적으로, FLU-PRO® 질문에 대한 응답에 0에서 4까지의 점수가 할당되며 4가 가장 중증이다.
도 6은 실시예 5의 연구를 위한 대상체 배치를 도시한다.
도 7a-b는 경증 COVID-19 질환을 갖는 대상체에서의 임상적 회복을 도시한다. (A) 경증 COVID-19 질환을 갖는 대상체에서 지속 반응까지의 시간; (B) 경증 COVID-19 질환을 갖는 대상체에서 평소의 건강으로 회복하기까지의 시간.
도 2는 전체 코로나바이러스-감염 대상체(좌측 패널) 및 코로나바이러스를 유일한 병원체로 갖는 대상체(우측 패널)에 대해 제1 투여량의 니타족사니드(또는 위약)의 투여로부터 평소의 건강으로 회복하기까지의 시간의 함수로서 비-반응자의 비율을 나타내는 플롯을 도시한다.
도 3은 4-질문 테스트(4-question test)를 통과한 코로나바이러스-감염 대상체에 대해 제1 투여량의 니타족사니드(또는 위약)의 투여로부터 지속 반응까지의 시간의 함수로서 비-반응자의 비율을 나타내는 플롯을 도시한다. 지속 반응은 다음과 같이 정의된다: (i) 전날보다 총 FLU-PRO 증상 점수의 감소, (ii) 대상체가 전반적인 증상이 어제보다 "다소 나아짐" 또는 "훨씬 나아짐"을 보고함, (iii) 지난 24시간 동안 입안 체온 ≥ 100.4℃가 아님, (iv) 이러한 배경 수준이 신체/전신 ≤0.56, 인후 ≤0.67, 눈 ≤0.67, 위장 ≤2.0, 머리 ≤2.0, 코 ≤0.75, 가슴 = 0, 기침 ≤1.75인 배경 수준을 제외하고 임의의 평균 영역 또는 하위 영역 점수의 후속 증가 없음.
도 4는 (A) 4-질문 테스트를 통과한 전체 코로나바이러스-감염 대상체; (B) 4-질문 테스트를 통과하였고, 흉통, 기침, 코, 인후 및 머리로부터 선택되는 적어도 하나의 호흡기 증상에 대한 FLU-PRO® 점수를 2 이상으로 보고한 코로나바이러스-감염 대상체; (C) 4-질문 테스트를 통과하였고, 흉통, 기침, 코, 인후 및 머리로부터 선택되는 적어도 하나의 호흡기 증상에 대한 FLU-PRO® 점수를 3 이상으로 보고한 코로나바이러스-감염 대상체에 대해 제1 투여량의 니타족사니드(또는 위약)의 투여로부터 지속 반응까지의 시간의 함수로서 비-반응자의 비율을 나타내는 플롯을 도시한다.
도 5는 FLU-PRO® 영역/하위 영역 구조를 도시한다. FLU-PRO® 데이터 분석의 목적으로, FLU-PRO® 질문에 대한 응답에 0에서 4까지의 점수가 할당되며 4가 가장 중증이다.
도 6은 실시예 5의 연구를 위한 대상체 배치를 도시한다.
도 7a-b는 경증 COVID-19 질환을 갖는 대상체에서의 임상적 회복을 도시한다. (A) 경증 COVID-19 질환을 갖는 대상체에서 지속 반응까지의 시간; (B) 경증 COVID-19 질환을 갖는 대상체에서 평소의 건강으로 회복하기까지의 시간.
상세한 설명
본원 및 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 명백하게 달리 나타내지 않는 한 복수형을 포함한다. 본 명세서 전체에서, 달리 나타내지 않는 한, "~들을 포함하다", "~를 포함하다" 및 "포함하는"은 배타적이지 않고 포괄적으로 사용되어, 명시된 정수 또는 정수의 그룹이 하나 이상의 다른 비-명시된 정수 또는 정수의 그룹을 포함할 수 있다. 용어 "또는"은, 예를 들어 "어느 하나"로 수식되지 않는 한 포괄적이다. 따라서, 문맥에서 달리 나타내지 않는 한, 단어 "또는"은 특정 목록의 어느 하나의 구성원을 의미하며, 해당 목록의 구성원의 임의의 조합도 포함한다. 운용 실시예 또는 달리 나타낸 경우를 제외하고, 본원에 사용된 성분 또는 반응 조건의 양을 표현하는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약" 에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다.
제목은 단지 편의를 위해서 제공된 것이며, 어떤 식으로든 본 발명을 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용된 기술용어는 단지 특정 실시양태의 설명을 목적으로 할 뿐, 청구범위에 의해서만 정의되는, 본 발명의 범위를 한정하도록 의도되지 않는다. 본원을 보다 쉽게 이해할 수 있도록 하기 위해, 특정 용어가 먼저 정의된다.
범위를 포함하여, 모든 수치 지정, 예를 들어 pH, 온도, 시간, 농도 및 분자량은, 1, 5 또는 10% 증분에 의해 (+) 또는 (-)로 달라지는 근사치이다. 항상 분명하게 명시되는 것은 아니지만, 모든 수치 지정에는 용어 "약"이 선행되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 항상 분명하게 명시되는 것은 아니지만, 본원에 기재된 시약은 단지 예시적인 것이며, 당업계에 알려진 이의 등가물이 상세한 설명 전반에 걸쳐 제시되는 것으로 이해되어야 한다.
NTZ는 2-(아세톨릴옥시)-N-(5-니트로-2-티아졸릴) 벤즈아미드로도 알려진 니타족사니드를 지칭하며, 이는 하기 구조를 갖는 화합물이다:
티족사니드는 니타족사니드의 활성 순환 대사산물이다. 티족사니드는 하기 화학식을 갖는다:
니타족사니드의 또 다른 대사산물은 글루코로노티족사니드며, 이는 하기 화학식을 갖는다:
니타족사니드는 미국에서 크라입토스포리디움 파르붐(Cryptosporidium parvum) 및 기아르디아 람블리아(Giardia lamblia)로 유발된 설사의 치료를 위해 승인되었다.
티아졸리드 화합물은, 예를 들어 미국 특허 번호 3,950,351 및 6,020,353, PCTWO2006042195A1 및 US2009/0036467A에 공개된 절차에 따라 합성될 수 있다.
니타족사니드 및 이의 대사 산물인, 티족사니드를 함유하는 약학 조성물은, 원래 창자 기생충성 감염을 치료하기 위해 개발되었고 시판되었다. 니타족사니드, 티족사니드 및 다른 티아졸리드 화합물, 예컨대 RM-4848의 다양한 용례는, 예를 들어 미국 특허 번호 RE47,786, 10,383,855, 10,363,243, 10,358,428, 10,336,058, RE47,404, 10,100,023, RE46,724, 9,827,227, 9,820,975, 9,351,937, 9,345,690, 9,126,992, 9,107,913, 9,023,877, 8,895,752, 8,846,727, 8,772,502, 8,633,230,8,524,278, 8,124,632, 7,645,783, 7,550,493, 7,285,567, 6,117,894, 6,020,353, 5,968,961, 5,965,590, 5,935,591, 5,886,013, 5,859,038, 5,856,348뿐만 아니라 미국 특허 출원 공개 번호 20200038377, 20190321338, 20190307730, 20190291404, 20190276417, 20190040026, 20180126722, 20180085353, 2018078533, 20170334868, 20170281603, 20160243087, 20160228415, 2015025768, 20140341850, 20140112888, 20140065215, 20120294831, 20120122939, 20120108592, 20120108591, 20100330173, 20100292274, 20100209505, 20090036467, 20080097106, 20080097106, 20080096941, 20070167504, 20070015803, 20060194853, 20060089396, 20050171169에 개시되어 있고, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 또한, 본 출원은 "선택된 환자 개체군에서 바이러스 호흡기 질환의 치료(TREATMENT OF VIRAL RESPIRATORY ILLNESS IN SELECTED PATIENT POPULATION)"의 명칭으로 2021년 3월 2일자로 출원된 미국 가특허 출원 번호 63/155,481의 전문을 참조로 포함한다.
본 발명자들은, 투여 시 대상체의 혈장에서 유효 농도의 티족사니드를 생성하는 유효량의 티아졸리드 작용제를 인간과 같은 대상체에게 투여하면, 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스, 예컨대 오르토코로나비리네 아과에 속하는 바이러스에 의해 유발된 질환을 치료하고/하거나 예방할 수 있음을 발견하였다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "바이러스에 의해 유발된 질환을 치료하고/하거나 예방하는 것"은 다음 중 적어도 하나를 포함할 수 있다: 바이러스의 복제를 억제하는 것, 바이러스 전파를 억제하는 것, 바이러스가 스스로 숙주에서 자리 잡는 것을 방지하는 것, 바이러스에 의해 유발된 질환의 증상 또는 진행을 개선 또는 경감하는 것. 치료는 바이러스 양(viral load) 감소, 질환과 관련된 사망 및/또는 이환율(morbidity) 감소, 질환의 진행 감소 또는 질환의 더 짧은 기간 중 적어도 하나가 있는 경우 치료적이라 간주된다. 특정 실시양태에서, "바이러스에 의해 유발된 질환을 치료하고/하거나 예방하는 것"은 질환에 걸렸지만 티아졸리드 작용제로 치료되지 않은 대상체, 예컨대 위약을 받은 대상체와 비교하여, 질환에 걸렸고, 티아졸리드 작용제로 치료된 대상체 중에서 증가된 생존을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, "바이러스에 의해 유발된 질환을 치료하고/하거나 예방하는 것"은 티아졸리드 작용제를 투여할 때 질환에 걸린 대상체에서 바이러스 양의 감소를 포함할 수 있다. 그러나 일부 실시양태에서, "바이러스에 의해 유발된 질환을 치료하고/하거나 예방하는 것"은 바이러스에 의해 유발된 질환의 증상 또는 진행을 개선 또는 경감하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, " 바이러스에 의해 유발된 질환을 치료하고/하거나 예방하는 것"은 질환에 걸렸지만 티아졸리드 작용제로 치료되지 않은 대상체, 예컨대 위약을 받은 대상체와 비교하여, 티아졸리드 작용제의 투여 시 질환에 걸린 대상체에서 증상의 경감까지의 시간의 통계적으로 유의미한 감소를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, "바이러스에 의해 유발된 질환을 치료하고/하거나 예방하는 것"은 질환에 걸렸지만 티아졸리드 작용제로 치료되지 않은 대상체, 예컨대 위약을 받은 대상체와 비교하여 티아졸리드 작용제의 투여 시 질환에 걸린 대상체에서 평소의 건강으로 회복하기까지의 시간의 통계적으로 유의미한 감소를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, "바이러스에 의해 유발된 질환을 치료하고/하거나 예방하는 것"은 질환에 걸렸지만 티아졸리드 작용제로 치료되지 않은 대상체, 예컨대 위약을 받은 대상체와 비교하여 티아졸리드 작용제의 투여 시 질환에 걸린 대상체에서 모든 정상적인 활동을 수행하는 능력까지의 시간의 통계적으로 유의미한 감소를 포함할 수 있다.
코로나바이러스과 바이러스 계열
코로나바이러스 과는 2개의 아과를 포함한다: 오르토코로나비리네 아과(코로나비리네 과로도 알려짐) 및 레트로비리네(Letovirinae) 아과.
오르토코로나비리네 아과는 4개의 속을 포함한다: 알파코로나바이러스 속; 베타코로나바이러스 속; 감마코로나바이러스 속; 및 알파코로나바이러스 속.
속 알파코로나바이러스는 다음과 같은 종을 포함한다: 전염성 위장염 코로나바이러스(TGEV); 개과 코로나바이러스, 고양이과 코로나바이러스, 전염성 위장염 코로나바이러스를 포함하는, 알파코로나바이러스 1; 인간 코로나바이러스 229E; 인간 코로나바이러스 NL63; 미니오프테루스 배트(Miniopterus bat) 코로나바이러스 1; 미니오프테루스 배트 코로나바이러스 HKU8; 돼지 유행성 설사 바이러스; 리놀로푸스 배트(Rhinolophus bat) 코로나바이러스 HKU2; 및 스코토필루스 배트(Scotophilus bat) 코로나바이러스 512.
속 베타코로나바이러스는 다음과 같은 종을 포함한다: 뮤린 코로나바이러스(MHV); 소 코로나바이러스, 인간 코로나바이러스 OC43을 포함하는 베타코로나바이러스 1; 고슴도치 코로나바이러스 1; 인간 코로나바이러스 HKU1; 중동 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스; 뮤린 코로나바이러스; 피피스트렐루스 배트(Pipistrellus bat) 코로나바이러스 HKU5; 로우셋투스 배트(Rousettus bat) 코로나바이러스 HKU9; SARS-CoV, SARS-CoV-2를 포함하는 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스; 타일로나이스테리스 배트(Tylonycteris bat) 코로나바이러스 HKU4.
속 감마코로나바이러스는 다음과 같은 종을 포함한다: 조류 코로나바이러스, 흰고래(Beluga whale) 코로나바이러스 SW1.
속 델타코로나바이러스는 다음과 같은 종을 포함한다: 불불(Bulbul) 코로나바이러스 HKU11, 돼지 코로나바이러스 HKU15.
질환
코로나바이러스 과에 속하는 바이러스, 예컨대 오르토코로나비리네 아과에 속하는 바이러스에 의해 유발된 질환은 바이러스에 대해 양성 반응을 보인 인간과 같은 대상체가 나타내는 하나 이상의 증상으로 표명될 수 있다.
하나 이상의 증상은 상승된 온도 또는 발열을 포함할 수 있고, 이는, 예를 들어 37.3℃ 이상 또는 37.4℃ 이상 또는 37.5℃ 이상 또는 37.6℃ 이상 또는 37.7℃ 이상 또는 37.8℃ 이상 또는 37.9℃ 이상 또는 38.0℃ 이상 또는 38.1℃ 이상 또는 38.2℃ 이상 또는 38.3℃ 이상 또는 38.4℃ 이상 또는 38.5℃ 이상의 구강으로 측정된 온도일 수 있다.
일부 실시양태에서, 질환의 하나 이상의 증상은 또한, a) 기침, 인후염 및 코막힘 중 하나 이상을 포함할 수 있는 하나 이상의 호흡기 증상; 및/또는 피로, 두통, 근육통 및 발열을 포함할 수 있는 하나 이상의 전신 증상을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 상승된 온도, 하나 이상의 호흡기 증상, 예컨대 기침, 인후염 및 코막힘; 및 하나 이상의 전신 증상, 예컨대 피로, 두통, 근육통 및 발열로부터 선택되는 하나 이상의 증상을 나타낼 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 상승된 온도, 하나 이상의 호흡기 증상, 예컨대 기침, 인후염 및 코막힘; 및 하나 이상의 전신 증상, 예컨대 피로, 두통, 근육통 및 발열로부터 선택되는 둘 이상의 증상을 나타낼 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 상승된 온도, 하나 이상의 호흡기 증상, 예컨대 기침, 인후염 및 코막힘; 및 하나 이상의 전신 증상, 예컨대 피로, 두통, 근육통 및 발열로부터 선택되는 셋 이상의 증상을 나타낼 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 상승된 온도, 하나 이상의 호흡기 증상, 예컨대 기침, 인후염 및 코막힘; 및 하나 이상의 전신 증상, 예컨대 피로, 두통, 근육통 및 발열로부터 선택되는 넷 이상의 증상을 나타낼 수 있다.
일부 실시양태에서, 오르토코로나비리네 아과에 속하는 바이러스에 속하는 바이러스와 같은 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스는 질환 및 이의 증상(들)의 유일한 원인일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 대상체는 다음과 같은 병원체 중 임의의 것에 대해 음성 테스트 결과를 가질 수 있다: 인플루엔자 A(아형에 대해 비-특이적), 인플루엔자 A/H1, A/H1N1(2009), A/H3 아형, 인플루엔자 B, 호흡기 세포융합 바이러스 A 및 B(RSV), 파라인플루엔자 1, 2, 3 및 4, 인간 메타뉴모바이러스(hMPV), 아데노바이러스(A-F), 인간 라이노바이러스/엔테로바이러스, 클라미도필라 뉴모니아 및 마이코플라즈마 뉴모니아. 오르토코로나비리네 아과에 속하는 바이러스에 속하는 바이러스와 같은 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스에 대한 테스트뿐만 아니라 이러한 병원체 중 임의의 것에 대한 테스트는, 예를 들어 타액 샘플 또는 비인두 면봉일 수 있는 대상체의 샘플을 수득하고, 역전사 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR)을 실행함으로써 수행될 수 있다. 호흡기 병원체의 패널의 RT-PCR 테스트는, 예를 들어 이플렉스(ePlex)® 호흡기 병원체 패널로서 캘리포니아 칼즈배드 소재의 젠마크(Genmark)로부터 상업적으로 입수가능하다.
그러나 일부 실시양태에서, 대상체에서 질환은 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스, 예컨대 오르토코로나비리네 아과에 속하는 바이러스 외에도 하나 이상의 추가 병원체에 의해 유발될 수 있다. 상기 추가 병원체의 예는 인플루엔자 바이러스, 예컨대 인플루엔자 A 바이러스 및 엔테로바이러스 및/또는 리노바이러스를 포함할 수 있는 피코로나바이러스 과의 엔테로바이러스 속에 속하는 바이러스를 포함할 수 있다. 예를 들어, 질환 및 이의 증상은, 대상체가 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스 및 인플루엔자 A 바이러스 둘 모두에 대해 양성 반응을 보인 경우, 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스, 예컨대 오르토코로나비리네 아과에 속하는 바이러스 및 인플루엔자 A 바이러스의 조합에 의해 유발될 수 있다. 질환 및 이의 증상은, 대상체가 코로나바이러스 과 및 피코바이러스 과의 엔테로바이러스 속에 속하는 바이러스 둘 모두에 대해 양성 반응을 보인 경우, 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스, 예컨대 오르토코로나비리네 아과에 속하는 바이러스, 및 엔테로바이러스 및/또는 리노바이러스를 포함할 수 있는 피코로나바이러스 과의 엔테로바이러스 속에 속하는 바이러스의 조합에 의해 유발될 수 있다.
일부 실시양태에서, 질환 및 이의 증상은 알파코로나바이러스 속에 속하는 바이러스에 의해 유발될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알파코로나바이러스 속에 속하는 바이러스는 질환 및 이의 증상의 유일한 원인일 수 있다. 그러나 일부 실시양태에서, 대상체에서 질환은 알파코로나바이러스 속에 속하는 바이러스 외에도, 상기 논의된 것들과 같은 하나 이상의 추가 병원체에 의해 유발될 수 있다.
일부 실시양태에서, 질환 및 이의 증상은 베타코로나바이러스 속에 속하는 바이러스에 의해 유발될 수 있다. 일부 실시양태에서, 베타코로나바이러스 속에 속하는 바이러스는 질환 및 이의 증상의 유일한 원인일 수 있다. 그러나 일부 실시양태에서, 대상체에서 질환은 베타코로나바이러스 속에 속하는 바이러스 외에도, 상기 논의된 것들과 같은 하나 이상의 추가 병원체에 의해 유발될 수 있다.
일부 실시양태에서, 질환 및 이의 증상은 NL63 코로나바이러스, HKU1 코로나바이러스, 229E 코로나바이러스 및 OC43 코로나바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스에 의해 유발될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 바이러스는 질환 및 이의 증상의 유일한 원인일 수 있다. 그러나 일부 실시양태에서, 대상체에서 질환은 NL63 코로나바이러스, HKU1 코로나바이러스, 229E 코로나바이러스 및 OC43 코로나바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스 외에도, 상기 논의된 것들과 같은, 하나 이상의 병원체에 의해 유발될 수 있다.
일부 실시양태에서, 질환은 질환에 걸렸지만 미치료 상태로 있거나 위약으로 치료된 환자에서, 증상(들)의 개시로부터 적어도 160시간 또는 적어도 170시간 또는 적어도 180시간 또는 적어도 190시간 또는 적어도 200시간 또는 적어도 210시간 또는 적어도 220시간 또는 적어도 230시간 또는 적어도 240시간 또는 적어도 250시간의 증상(들)의 평균 기간을 갖도록 하는 것일 수 있다.
일부 실시양태에서, 질환은 질환에 걸렸지만 미치료 상태로 있거나 위약으로 치료된 환자에서, 평소의 건강으로 회복하기까지의 평균 시간이 질환의 증상(들)의 개시로부터 적어도 160시간 또는 적어도 170시간 또는 적어도 180시간 또는 적어도 190시간 또는 적어도 200시간 또는 적어도 210시간 또는 적어도 220시간 또는 적어도 230시간 또는 적어도 240시간 또는 적어도 250시간이도록 하는 것일 수 있다.
일부 실시양태에서, 질환은 질환에 걸렸지만 미치료 상태로 있거나 위약으로 치료된 환자에서, 모든 정상적인 활동으로 회복하기까지의 평균 시간이 질환의 증상(들)의 개시로부터 적어도 160시간 또는 적어도 170시간 또는 적어도 180시간 또는 적어도 190시간 또는 적어도 200시간 또는 적어도 210시간 또는 적어도 220시간 또는 적어도 230시간 또는 적어도 240시간 또는 적어도 250시간이도록 하는 것일 수 있다.
환자
일부 실시양태에서, 환자는 "선택된 환자 개체군에서 바이러스 호흡기 질환의 치료"의 명칭으로 2021년 3월 2일자로 출원된 미국 가특허 출원 번호 63/155,481에 개시된 방법론을 사용하여 선택될 수 있고, 이는 그 전문이 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 환자는, 티아졸리드 작용제, 예컨대 티족사니드, 티족사니드의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 티족사니드의 전구약물, 예컨대 니타족사니드로 투여되기 이전에, 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스에 대해 양성 반응을 보였고, 하기 4 FLU-PRO 질문("4 질문 테스트")에 대해 수용 가능한 응답을 제공한 인간일 수 있다:
(A) 귀하는 오늘 평소의 건강으로 회복하였습니까?
예(수용 불가 응답)
아니요(수용 가능 응답)
(B) 귀하의 증상이 오늘 귀하의 평소 활동에 얼마나 지장을 주었습니까?
전혀 지장 없음(수용 불가 응답)
약간(수용 가능 응답)
다소(수용 가능 응답)
상당히(수용 가능 응답)
아주 많이(수용 가능 응답)
(C) 오늘 귀하의 독감 증상이 전반적으로 얼마나 심했습니까?
오늘은 독감 증상 없음(수용 불가 응답)
약함(수용 불가 응답)
보통(수용 가능 응답)
심함(수용 가능 응답)
매우 심함(수용 가능 응답)
(D) 어제와 비교하여 오늘은 귀하의 독감 증상이 전반적으로 어땠습니까?
훨씬 더 나아짐(수용 불가 응답)
다소 나아짐(수용 불가 응답)
약간 나아짐 (수용 불가 응답)
거의 같음(수용 가능 응답)
약간 나쁨(수용 가능 응답)
다소 나쁨(수용 가능 응답)
훨씬 나쁨(수용 가능 응답).
일부 실시양태에서, 환자는 면역학적으로 경험이 없는(naive) 환자, 즉 환자가 양성 반응을 보인 코로나바이러스과 바이러스에 속하는 바이러스에 대해 과거에 노출되지 않은 환자일 수 있다.
일부 실시양태에서, 환자는 환자가 양성 반응을 보인 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스에 대한 항체가 없을 수 있다. 예를 들어, 혈액 샘플과 같은 체액 샘플은 환자로부터 수집되고, 바이러스에 대한 항체를 검출하기 위한 테스트를 위해 실험실로 보낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 환자가 양성 반응을 보인 바이러스 및 코로나바이러스 과에 속하지만 환자가 양성 반응을 보이지 않은 다른 인간 바이러스를 포함하여, 코로나바이러스 과에 속하는 임의의 인간 바이러스에 대한 항체가 없을 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 환자가 양성 반응을 보인 바이러스 및 코로나바이러스 과에 속하지만 환자가 양성 반응을 보이지 않은 다른 바이러스를 포함하여, 코로나바이러스 과에 속하는 임의의 바이러스에 대한 항체가 없을 수 있다.
일부 실시양태에서, 환자는 상승된 온도 또는 발열이 있는 환자일 수 있으며, 이는, 예를 들어 37.3℃ 이상 또는 37.4℃ 이상 또는 37.5℃ 이상 또는 37.6℃ 이상 또는 37.7℃ 이상 또는 37.8℃ 이상 또는 37.9℃ 이상 또는 38.0℃ 이상 또는 38.1℃ 이상 또는 38.2℃ 이상 또는 38.3℃ 이상 또는 38.4℃ 이상 또는 38.5℃ 이상의 구강으로 측정된 온도일 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 환자는 다음과 같은 기준 중 하나 또는 둘 모두를 추가로 충족할 수 있다: (a) 4-질문 테스트의 4개 질문의 각각에 수용 가능한 응답을 제공함; (b) 환자가 양성 반응을 보인 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스에 대한 항체가 없고/없거나 코로나바이러스 과에 속하는 임의의 인간 바이러스에 대한 항체가 없고/없거나 코로나바이러스 과에 속하는 임의의 바이러스에 대한 항체가 없음.
일부 실시양태에서, 환자는, 머리 증상, 예컨대 두통, 머리 울혈(머리 하위 영역); 인후 증상, 예컨대 삼키기 어려움, 인후염 또는 통증, 따끔거리거나 가려운 인후(인후 영역); 코 증상, 예컨대 비한(stuffy)/코막힘, 콧물/콧물 떨어짐, 부비강 압력 및 재채기(코 영역); 흉부 증상, 예컨대 호흡 곤란, 흉부 압박 및 흉부 울혈(흉부 하위 영역); 기침 증상, 예컨대 기침, 헛기침 또는 마른 기침, 점액 또는 가래가 나오는 기침, 습윤 또는 느슨한 기침(기침 하위 영역)을 포함할 수 있는 적어도 하나의 증상을 갖고, 이들 5개 영역 중 적어도 하나에 대한 평균 점수가 FLU-PRO® 질문표를 이용하여 결정하였을 때 2.0 이상 또는 3.0 이상인 환자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 환자는 다음과 같은 기준 중 적어도 1개, 적어도 2개 또는 적어도 3개를 추가로 충족할 수 있다: (a) 4 질문 테스트의 4개 질문의 각각에 대한 수용 가능 응답을 제공함; (b) 환자가 양성 반응을 보인 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스에 대한 항체가 없고/없거나 코로나바이러스 과에 속하는 임의의 인간 바이러스에 대한 항체가 없고/없거나 코로나바이러스 과에 속하는 임의의 바이러스에 대한 항체가 없음; (c) 상기 정의된 바와 같은 상승된 온도 또는 발열이 있음.
일부 실시양태에서, 환자는 FLU-PRO®의 머리, 인후, 코, 흉부 또는 기침 영역/하위 영역에 나열된 적어도 하나의 증상이 있으면서, 5개의 영역 또는 하위 영역 중 적어도 2개에 대한 평균 점수가 2.0 이상 또는 3.0 이상인 환자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 환자는 다음과 같은 기준 중 적어도 1개, 적어도 2개 또는 적어도 3개를 추가로 충족할 수 있다: (a) 4 질문 테스트의 4개 질문의 각각에 대한 수용 가능 응답을 제공함; (b) 환자가 양성 반응을 보인 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스에 대한 항체가 없고/없거나 코로나바이러스 과에 속하는 임의의 인간 바이러스에 대한 항체가 없고/없거나 코로나바이러스 과에 속하는 임의의 바이러스에 대한 항체가 없음; (c) 상기 정의된 바와 같은 상승된 온도 또는 발열이 있음.
일부 실시양태에서, 환자는, FLU-PRO®의 머리, 인후, 코, 흉부 또는 기침 영역/하위 영역에 나열된 적어도 하나의 증상이 있고, 이들 5개의 영역 또는 하위 영역 중 적어도 1개에 대한 평균 점수가 2.0 이상 또는 3.0 이상이고, 90 분당 비트(bpm) 이상 또는 92 bpm 이상 또는 95 bpm 이상 또는 98 bpm 이상 또는 100 bpm 이상의 휴식 맥박수를 갖는 환자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 환자는 다음과 같은 기준 중 적어도 1개, 적어도 2개 또는 적어도 3개를 추가로 충족할 수 있다: (a) 4 질문 테스트의 4개 질문의 각각에 대한 수용 가능 응답을 제공함; (b) 환자가 양성 반응을 보인 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스에 대한 항체가 없고/없거나 코로나바이러스 과에 속하는 임의의 인간 바이러스에 대한 항체가 없고/없거나, 코로나바이러스 과에 속하는 임의의 바이러스에 대한 항체가 없음; (c) 상기 정의된 바와 같은 상승된 온도 또는 발열이 있음.
일부 실시양태에서, 환자는 FLU-PRO®의 머리, 인후, 코, 흉부 또는 기침 영역/하위 영역에 나열된 적어도 하나의 증상이 있고, 이들 5개의 영역 또는 하위 영역 중 적어도 1개에 대한 평균 점수가 2.0 이상 또는 3.0 이상이고, 16 분당 호흡(bpm) 이상 또는 18 bpm 이상 또는 20 bpm 이상 또는 21 bpm 이상 또는 22 bpm 이상의 휴식 호흡수를 갖는 환자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 환자는 다음과 같은 기준 중 적어도 1개, 적어도 2개 또는 적어도 3개를 추가로 충족할 수 있다: (a) 4 질문 테스트의 4개 질문의 각각에 대한 수용 가능 응답을 제공함; (b) 환자가 양성 반응을 보인 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스에 대한 항체가 없고/없거나 코로나바이러스 과에 속하는 임의의 인간 바이러스에 대한 항체가 없고/없거나 코로나바이러스 과에 속하는 임의의 바이러스에 대한 항체가 없음; (c) 상기 정의된 바와 같은 상승된 온도 또는 발열이 있음.
그러나 일부 실시양태에서, 환자는 FLU-PRO®의 머리, 인후, 코, 흉부 또는 기침 영역/하위 영역에 나열된 적어도 하나의 증상이 있고, 5개의 영역 또는 하위 영역 중 적어도 2개에 대한 평균 점수가 2.0 이상 또는 3.0 이상이고, 90 분당 비트(bpm) 미만의 휴식 맥박수 및 20 분당 호흡 미만의 휴식 호흡수를 갖는 환자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 환자는 다음과 같은 기준 중 적어도 1개, 적어도 2개 또는 적어도 3개를 추가로 충족할 수 있다: (a) 4 질문 테스트의 4개 질문의 각각에 대한 수용 가능 응답을 제공함; (b) 환자가 양성 반응을 보인 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스에 대한 항체가 없고/없거나, 코로나바이러스 과에 속하는 임의의 인간 바이러스에 대한 항체가 없고/없거나 코로나바이러스 과에 속하는 임의의 바이러스에 대한 항체가 없음; (c) 상기 정의된 바와 같은 상승된 온도 또는 발열이 있음.
이 섹션에서 환자는, 예를 들어 알파코로나바이러스 속에 속하는 바이러스; 베타코로나바이러스 속에 속하는 바이러스; NL63 코로나바이러스, HKU1 코로나바이러스, 229E 코로나바이러스 및 OC43 코로나바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스; 또는 SARS-CoV 또는 SARS-CoV-2일 수 있는 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스(SARS)일 수 있는 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스에 대해 양성 반응을 보인 환자일 수 있다.
티아졸리드 작용제
티아졸리드 작용제는 티족사니드, 티족사니드의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 티족사니드의 전구약물을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 티족사니드의 전구약물은 니타족사니드일 수 있다.
그러나 일부 실시양태에서, 티족사니드의 전구약물은 WO2016/077420 및 미국 특허 번호 10,100,023; 10,358,428; 10,577,337에 개시된 티족사니드의 전구약물일 수 있고, 이들 각각은 그 전문이 참조로 포함된다. 상기 전구약물은 화학식: 
를 가질 수 있고, 상기 식에서, R6은 NO2이고; R2, R3, R4, R5 및 R9 각각은 수소이고; R1은 예를 들어 WO2016/077420에서 정의된 바와 같다. 상기 전구약물의 비-제한적인 예는 다음과 같은 화학식: 
을 갖는 RM-5061 및 예를 들어 WO2016/077420에서 정의된 바와 같은 RM-5066을 포함한다.
일부 실시양태에서, 티족사니드의 약학적으로 허용가능한 염은 "티족사니드의 염"의 명칭으로 2020년 7월 20일자로 출원된 미국 가특허 출원 번호 63/054,072 또는 2021년 7월 19일자로 출원된 대응 PCT 출원 번호 PCT/US2021/042196에 개시된 티족사니드의 염일 수 있으며, 이들 모두는 그 전문이 참조로 포함된다. 상기 염은 암모니아, 메틸아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 디사이클로헥실아민, N-메틸모르폴린, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민, 1-에펜아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘과 같은 염기를 함유하는 액체 아민으로 형성되는 티족사니드의 염과 같은 티족사니드의 염을 함유하는 아민을 포함한다.
조성물
니타족사니드일 수 있는 티족사니드, 티족사니드의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 티족사니드의 전구 약물과 같은 티아졸리드 작용제는 약학 조성물의 일부로서 투여될 수 있다. 약학 조성물은 티아졸리드 작용제 이외에 약학적으로 허용가능한 담체와 같은 담체를 포함할 수 있다. 용어 "담체"는 가장 넓은 의미로 사용될 수 있다. 예를 들어, 용어 "담체"는 임의의 담체, 희석제, 부형제, 습윤제, 완충제, 현탁제, 윤활제, 보조제, 비히클, 전달 시스템, 유화제, 붕해제, 흡수제, 방부제, 계면활성제, 착색제, 항미료 및 감미료를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"가 약학 조성물에 사용하기에 적합할 무독성을 의미하기 때문에, 담체는 담체보다 좁은 용어인 약학적으로 허용가능한 담체일 수 있다. 약학 조성물 중 티아졸리드 작용제의 실제 투여량 수준은, 대상체의 혈장에서 유효 농도의 티족사니드를 제공하고, 이에 따라 특정 환자를 위한 원하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 티아졸리드 작용제의 양을 투여하도록 달리할 수 있다.
선택된 투여량 수준은 특정 티아졸리드 작용제의 활성, 투여 경로, 치료되는 병태의 중증도, 및 치료되는 환자의 병태 및 이전 병력에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 것보다 낮은 수준에서 티아졸리드 작용제(들)의 투여량을 시작하고 원하는 효과가 달성될 때까지 점진적으로 투여량을 증가시키는 것은 당업계의 기술 내에 있다. 원하는 경우, 효과적인 1일 투여량은 투여 목적을 위해 다중 투여량, 예를 들어, 하루에 2 내지 4회 투여량으로 분할될 수 있다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 수준이 체중, 일반 건강, 식이, 투여 경로 및 시간, 다른 치료제와의 조합 및 치료되는 병태 또는 질병의 중증도를 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 수 있음을 이해할 것이다.
약학 조성물은, 예를 들어 고체 경구 제형과 같은 경구 제형으로 전신적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 이는 분말, 정제, 캡슐, 로젠지, 겔, 용액, 현탁액 또는 시럽 등의 물리적 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 미국 특허 번호 8,524,278 및 9,351,937에 개시된 제형의 형태일 수 있다. 상기 제형은, 예를 들어 연장 방출성 제형일 수 있으며, 이는 예를 들어 니타족사니드 및/또는 티족사니드일 수 있는 티아졸리드 작용제의 제1 양을 함유하는 제어 방출 부분, 및 예를 들어, 니타족사니드 및/또는 티족사니드일 수 있는 티아졸리드 작용제의 제2 양을 함유하는 즉시 방출 부분을 포함한다. 제1 양 및 제2 양은 함께 인간과 같은 대상체의 혈장에서 유효 농도의 티족사니드를 제공할 수 있는 유효량의 티아졸리드 작용제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 단일 투여량 또는 상이한 시간에 투여되는 다중 투여량으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 니타족사니드 및/또는 티족사니드와 같은 티아졸리드 작용제의 총량은 조성물의 약 20 중량% 내지 약 95 중량%, 또는 약 30 중량% 내지 약 90 중량%, 또는 약 35 중량% 내지 약 85 중량%, 또는 약 60 중량% 내지 약 75 중량%일 수 있다. 조성물은 즉시 방출, 제어 방출 또는 지속 방출을 위해 제형화될 수 있다. 조성물은 하나 이상의 추가적인 약학적으로 허용가능한 첨가제 또는 부형제를 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 당업계에 잘 알려져 있고 인정되는 치료적으로 불활성인 성분이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "불활성 성분"은 단독 또는 다양한 조합으로 사용될 수 있는 제약 제조의 분야에 잘 알려진 치료적으로 불활성 성분을 지칭할 수 있고, 예를 들어 희석제, 붕해제, 결합제, 현탁제, 활택제(glidant), 윤활제, 충전제, 코팅제, 가용화제, 감미제, 착색제, 향미제 및 항산화제를 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pa.]를 참조하라.
희석제 또는 충전제의 예는, 비제한적으로 전분, 락토스, 자일리톨, 소르비톨, 정제 설탕, 압축성 설탕, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 과당, 락티톨, 만니톨, 수크로스, 활석, 미세결정질 셀룰로스, 탄산칼슘, 이염기성 또는 삼염기성 인산칼슘, 이칼슘 포스페이스트(phosphaste) 탈수화물 및 황산칼슘 등을 포함한다. 희석제 또는 충전제의 양은 전체 조성물의 약 2 중량% 내지 약 15 중량% 범위일 수 있다.
붕해제의 예는, 비제한적으로 알긴산, 메타크릴산 DVB, 가교된 PVP, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 전분 글리콜산 나트륨, 옥수수 또는 옥수수 전분을 포함하는 전분 및 전호화 전분 등을 포함한다. 붕해제(들)는 전형적으로 전체 조성물의 약 2 중량% 내지 약 15 중량%를 나타낸다.
결합제의 예는, 비제한적으로 전분, 예컨대 감자 전분, 밀 전분, 옥수수 전분; 미세결정질 셀룰로스; 셀룰로스, 예컨대 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 에틸 셀룰로스, 카복시 메틸 셀룰로스 나트륨; 아카시아, 알긴산, 구아 검과 같은 천연 검; 액체 포도당, 덱스트린, 포비돈, 시럽, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-N-비닐 아미드, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 폴리프로필렌 글리콜 및 트래거캔스 등을 포함한다. 결합제(들)의 양은 전체 조성물의 약 0.2 중량% 내지 약 14 중량%이다.
활택제의 예는, 비제한적으로 이산화규소, 콜로이드성 무수 실리카, 삼규산마그네슘, 삼염기성 인산칼슘, 규산칼슘, 규산마그네슘, 콜로이드성 이산화규소, 분말화된 셀룰로스, 전분 및 활석 등을 포함한다. 활택제(들)의 양은 전체 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 0.3 중량%이다.
윤활제의 예는, 비제한적으로 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 알루미늄, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 아연, 스테아르산, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 베헤네이트, 광유, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 활석 및 수소화 식물성 오일 등을 포함한다. 윤활제(들)의 양은 전체 조성물의 약 0.2 중량% 내지 약 1.0 중량%이다.
조성물은 저점도 중합체인 결합제를 함유할 수 있다. 저점도 중합체의 예는, 비제한적으로 도우 케미칼(Dow Chemical)에서 상표명 "메소셀TM(MethoceLTM)"(예를 들어, 메소셀(Methocel) E50LVTM, 메소셀 K100LVRTM 및 메소셀 F50LVRTM)으로 판매되는 것과 같은 저점도 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 중합체 및 저점도 하이드록시에틸 셀룰로스 중합체를 포함한다. 저점도 중합체는 전형적으로 전체 조성물의 총 중량의 약 10% 내지 약 20%, 또는 약 10% 내지 약 15%, 또는 바람직하게는 약 12%로 존재하거나, 제어 방출 및 즉시 방출 부분을 갖는 그러한 실시양태에서, 제어 방출 부분의 저점도 중합체는 전형적으로 제어 방출 부분 중량의 약 15% 내지 약 20%, 바람직하게는 약 18%로 존재한다.
조성물은 코팅 물질을 추가로 포함할 수 있다. 코팅 물질은 전형적으로 제형을 완전히 덮는 투여 형태 상의 외층으로서 존재한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 투여 형태는 제어 방출 부분이 정제의 제1 층을 형성하고, 즉시 방출 부분이 코어 정제를 형성하기 위해 제1 층의 상부에 침착되는 제2 층을 형성하는 경구 정제이다. 이러한 실시양태에서, 예를 들어 코팅 물질은 코어 정제의 상부에 침착되는 외부 코팅층의 형태일 수 있다. 코팅 물질은 전형적으로 조성물의 약 1 중량% 내지 약 5 중량%이고, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및/또는 폴리에틸렌 글리콜, 및 코팅제, 유백제(opacifier), 맛-봉쇄제(taste-masking agent), 충전제, 광택제, 착색제 및 점착방지제 등을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 필름 코팅 물질의 예 및 이러한 코팅 물질을 사용하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다.
투여
니타족사니드 및/또는 티족사니드와 같은 티아졸리드 작용제는 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스, 예컨대 오르토코로나비리네 아과에 속하는 바이러스에 의해 유발된 질환을 효과적으로 치료하기에 적합한 시간 동안 투여될 수 있다. 다수의 적절한 투여량 및 요법이 조성물에 대해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 약 3일 내지 약 104주의 기간 동안 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 104주보다 긴 기간 동안 수행될 수 있고, 심지어 무기한으로 수행될 수도 있다. 적절한 요법은 의사에 의해 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 니타족사니드 및/또는 티족사니드와 같은 티아졸리드 작용제의 투여는, 대상체, 예컨대 인간에서, 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스, 예컨대 오르토코로나비리네 아과에 속하는 바이러스에 의해 유발된 질환의 적어도 하나의 증상의 개시로부터 24시간 이내, 또는 30시간 이내, 또는 35시간 이내, 또는 40시간 이내, 또는 45시간 이내, 또는 50시간 이내, 또는 60시간 이내, 또는 72시간 이내, 또는 96시간 이내에 시작할 수 있다. 예를 들어, 니타족사니드 및/또는 티족사니드와 같은 티아졸리드 작용제의 투여는, 대상체, 예컨대 인간에서 상승된 온도 또는 발열(예컨대 37.3℃ 이상 또는 37.4℃ 이상 또는 37.5℃ 이상 이상 또는 37.6℃ 이상 또는 37.7℃ 이상 또는 37.8℃ 이상 또는 37.9℃ 이상 또는 38.0℃ 이상 또는 38.1℃ 이상 또는 38.2℃ 이상 또는 38.3℃ 이상 또는 38.4℃ 이상 또는 38.5℃ 이상의 구강으로 측정된 온도); 하나 이상의 호흡기 증상, 예컨대 기침, 인후염 및 코막힘; 및 하나 이상의 전신 증상, 예컨대 피로, 두통, 근육통 및 발열로부터 선택되는 하나 이상의 증상의 개시로부터 24시간 이내, 또는 30시간 이내, 또는 35시간 이내, 또는 40시간 이내, 또는 45시간 이내, 또는 50시간 이내, 또는 60시간 이내, 또는 72시간 이내, 또는 96시간 이내에 시작할 수 있다.
일부 실시양태에서, 인간에게 투여되는 니타족사니드 및/또는 티족사니드와 같은 티아졸리드 작용제의 1일 투여량은 100 mg 내지 1300 mg, 또는 200 mg 내지 1200 mg, 또는 250 mg 내지 1100 mg, 또는 300 mg 내지 1000 mg, 또는 이들 범위 내의 임의의 투여량 값 또는 하위 범위일 수 있다. 예시적인 투여량 값은 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg 또는 800 mg을 포함한다.
일부 실시양태에서, 니타족사니드 및/또는 티족사니드와 같은 티아졸리드 작용제는 적어도 2일 동안, 또는 적어도 3일 동안, 또는 적어도 4일 동안, 또는 적어도 5일 동안, 또는 적어도 6일 동안 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 니타족사니드 및/또는 티족사니드와 같은 티아졸리드 작용제는 2일 내지 14일, 또는 3일 내지 10일, 또는 4일 내지 7일, 또는 이들 범위 내의 임의의 값 또는 하위 범위의 기간 동안 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 니타족사니드 및/또는 티족사니드와 같은 티아졸리드 작용제는 5일 동안 투여될 수 있다. 니타족사니드 및/또는 티족사니드와 같은 티아졸리드 작용제의 투여량은 300 mg 내지 900 mg, 또는 400 mg 내지 800 mg, 또는 500 mg 내지 700 mg, 또는 이들 범위 내의 임의의 투여량 값 또는 하위 범위일 수 있다. 예시적인 투여량 값은 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg 또는 800 mg을 포함한다. 니타족사니드 및/또는 티족사니드와 같은 티아졸리드 작용제는 1일 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 특정 경우에, 600 mg의 니타족사니드 및/또는 티족사니드가 1일 2회 투여될 수 있다.
치료
일부 실시양태에서, 니타족사니드 및/또는 티족사니드와 같은 티아졸리드 작용제의 투여는 질환에 걸렸지만 티아졸리드 작용제로 치료되지 않은 대상체, 예컨대 위약을 받은 대상체와 비교하여, 티아졸리드 작용제의 투여 시 질환에 걸린 대상체에서 증상의 경감까지의 시간의 통계적으로 유의미한 감소를 초래할 수 있다. 예를 들어, 질환의 증상(들)의 기간은, 질환에 걸렸지만 티아졸리드 작용제로 치료되지 않은 대상체, 예컨대 위약을 받은 대상체와 비교하여 티아졸리드 작용제의 투여 시 질환에 걸린 대상체에서 적어도 10시간 또는 적어도 15시간 또는 적어도 20시간 또는 적어도 25시간 또는 적어도 30시간 또는 적어도 35시간 또는 적어도 40시간 또는 적어도 45시간 또는 적어도 50시간 또는 적어도 55시간 또는 적어도 60시간 만큼 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, 질환의 증상(들)의 기간은, 질환이 발생하였지만 치료되지 않은 상태로 있거나, 위약으로 치료된 대상체에서, 증상(들)의 개시로부터 적어도 160시간 또는 적어도 170시간 또는 적어도 180시간 또는 적어도 190시간 또는 적어도 200시간 또는 적어도 210시간 또는 적어도 220시간 또는 적어도 230시간 또는 적어도 240시간 또는 적어도 250시간의 증상(들)의 평균 기간을 질환이 가질 경우, 질환에 걸렸지만 티아졸리드 작용제로 치료되지 않은 대상체, 예컨대 위약을 받은 대상체와 비교하여, 티아졸리드 작용제의 투여 시 질환에 걸린 대상체에서 적어도 10시간 또는 적어도 15시간 또는 적어도 20시간 또는 적어도 25시간 또는 적어도 30시간 또는 적어도 35시간 또는 적어도 40시간 또는 적어도 45시간 또는 적어도 50시간 또는 적어도 55시간 또는 적어도 60시간 만큼 감소될 수 있다.
일부 실시양태에서, 니타족사니드 및/또는 티족사니드와 같은 티아졸리드 작용제의 투여는, 질환에 걸렸지만 티아졸리드 작용제로 치료되지 않은 대상체, 예컨대 위약을 받은 대상체와 비교하여, 니타족사니드 및/또는 티족사니드와 같은 티아졸리드 작용제를 투여 시, 질환에 걸린 대상체에서 평소의 건강으로 회복하기까지의 시간의 통계적으로 유의미한 감소를 초래할 수 있다. 예를 들어, 질환의 증상(들)의 개시로부터 평소의 건강으로 회복하기까지의 시간은, 질환에 걸렸지만 티아졸리드 작용제로 치료되지 않은 대상체, 예컨대 위약을 받은 대상체와 비교하여, 니타족사니드 및/또는 티족사니드와 같은 티아졸리드 작용제의 투여 시 질환에 걸린 대상체에서 적어도 10시간 또는 적어도 15시간 또는 적어도 20시간 또는 적어도 25시간 또는 적어도 30시간 또는 적어도 35시간 또는 적어도 40시간 또는 적어도 45시간 또는 적어도 50시간 또는 적어도 55시간 또는 적어도 60시간 만큼 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, 질환의 증상(들)의 개시로부터 평소의 건강으로 회복하기까지의 시간은, 질환이 발생하였지만 치료되지 않은 상태로 있거나, 위약으로 치료된 대상체에서, 질환의 증상(들)의 개시로부터 적어도 160시간 또는 적어도 170시간 또는 적어도 180시간 또는 적어도 190시간 또는 적어도 200시간 또는 적어도 210시간 또는 적어도 220시간 또는 적어도 230시간 또는 적어도 240시간 또는 적어도 250시간의 평소의 건강으로 회복할 때까지의 평균 시간을 질환이 가질 경우, 질환에 걸렸지만 티아졸리드 작용제로 치료되지 않은 대상체, 예컨대 위약을 받은 대상체와 비교하여 니타족사니드 및/또는 티족사니드와 같은 티아졸리드 작용제의 투여 시 질환에 걸린 대상체에서 적어도 10시간 또는 적어도 15시간 또는 적어도 20시간 또는 적어도 25시간 또는 적어도 30시간 또는 적어도 35시간 또는 적어도 40시간 또는 적어도 45시간 또는 적어도 50시간 또는 적어도 55시간 또는 적어도 60시간 만큼 감소될 수 있다.
일부 실시양태에서, 니타족사니드 및/또는 티족사니드와 같은 티아졸리드 작용제의 투여는, 질환에 걸렸지만 티아졸리드 작용제로 치료되지 않은 대상체, 예컨대 위약을 받은 대상체와 비교하여, 니타족사니드 및/또는 티족사니드와 같은 티아졸리드 작용제의 투여 시 질환에 걸린 대상체에서 모든 정상 활성을 수행하는 능력까지의 시간의 통계적으로 유의미한 감소를 초래한다. 예를 들어, 질환의 증상(들)의 개시로부터 모든 정상 활동을 수행하는 능력까지의 시간은, 질환에 걸렸지만 티아졸리드 작용제로 치료되지 않은 대상체, 예컨대 위약을 받은 대상체와 비교하여 니타족사니드 및/또는 티족사니드와 같은 티아졸리드 작용제의 투여 시 질환에 걸린 대상체에서 적어도 10시간 또는 적어도 15시간 또는 적어도 20시간 또는 적어도 25시간 또는 적어도 30시간 또는 적어도 35시간 또는 적어도 40시간 또는 적어도 45시간 또는 적어도 50시간 또는 적어도 55시간 또는 적어도 60시간 만큼 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, 질환의 증상(들)의 개시로부터 모든 정상 활동을 수행하는 능력까지의 시간은, 질환이 발생하였지만 치료되지 않은 상태로 있거나, 위약으로 치료된 대상체에서, 질환의 증상(들)의 개시로부터 적어도 160시간 또는 적어도 170시간 또는 적어도 180시간 또는 적어도 190시간 또는 적어도 200시간 또는 적어도 210시간 또는 적어도 220시간 또는 적어도 230시간 또는 적어도 240시간 또는 적어도 250시간의 모든 정상 활동을 수행하는 능력까지의 평균 시간을 질환이 가질 경우, 질환에 걸렸지만 티아졸리드 작용제로 치료되지 않은 대상체, 예컨대 위약을 받은 대상체와 비교하여 니타족사니드 및/또는 티족사니드와 같은 티아졸리드 작용제의 투여 시 질환에 걸린 대상체에서 적어도 10시간 또는 적어도 15시간 또는 적어도 20시간 또는 적어도 25시간 또는 적어도 30시간 또는 적어도 35시간 또는 적어도 40시간 또는 적어도 45시간 또는 적어도 50시간 또는 적어도 55시간 또는 적어도 60시간 만큼 감소될 수 있다.
평소의 건강으로 회복하기까지의 시간 및 모든 정상 활동을 수행하는 능력까지의 시간은, 환자-보고 증상 척도 기준, 예컨대 에비데라(Evidera)의 FLU-PRO® 또는 유사한 기준을 이용하여 평가될 수 있다. FLU-PRO® 기준 및 유사한 기준은, 예를 들어, 문헌 [Powers JH, et al. BMC Infect Dis 2015; 16:1]; [Powers JH, et al. Value Health 2017; 21:210-18]; [Powers JH, et al. PLoS One 2018; 13:e0194180, Osborne RH, et al. J Outcomes Res 2000;4:15-30]에 개시되며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스에 의해 유발된 경증 또는 중등증 질환의 치료
일부 실시양태에서, 니타족사니드 및/또는 티족사니드와 같은 티아졸리드 작용제의 투여는 SARS-COV-1 또는 SARS-COV-2와 같은 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스에 의해 유발된 경증 또는 중등증 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 이러한 경증 또는 중등증 질환을 갖는 환자는, FLU-PRO®의 머리, 인후, 코, 흉부 또는 기침 영역/하위 영역에 나열된 적어도 하나의 증상이 있으면서, 5개 영역 또는 하위 영역 중 적어도 2개에 대한 평균 점수가 2.0 이상 또는 3.0 이상인 환자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 환자는 다음과 같은 기준 중 적어도 1개, 적어도 2개 또는 적어도 3개를 추가로 충족할 수 있다: (a) 4 질문 테스트의 4개 질문의 각각에 대한 수용 가능 응답을 제공함; (b) 환자가 양성 반응을 보인 SARS-COV-1 또는 SARS-COV-2와 같은 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스에 대한 항체가 없고/없거나, 코로나바이러스 과에 속하는 임의의 인간 바이러스에 대한 항체가 없고/없거나, 코로나바이러스 과에 속하는 임의의 바이러스에 대한 항체가 없음; (c) 상기 정의된 바와 같은 상승된 온도 또는 발열이 있음. FLU-PRO®의 영역/하위 영역은 앞서 설명되었으며, 뿐만 아니라 "선택된 환자 개체군에서 바이러스 호흡기 질환의 치료"의 명칭으로 2021년 3월 2일자로 출원된 미국 가특허 출원 번호 63/155,481에 설명되어 있고, 이는 그 전문이 참조로 본원에 포함된다.
일부 실시양태에서, 경증 또는 중등증 질환을 갖는 환자는, FLU-PRO®의 머리, 인후, 코, 흉부 또는 기침 영역/하위 영역에 나열된 적어도 하나의 증상이 있고, 이들 5개의 영역 또는 하위 영역 중 적어도 1개에 대한 평균 점수가 2.0 이상 또는 3.0 이상이며, 90 분당 비트(bpm) 이상 또는 92 bpm 이상 또는 95 bpm 이상 또는 98 bpm 이상 또는 100 bpm 이상의 휴식 맥박수를 갖는 환자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 환자는 다음과 같은 기준 중 적어도 1개, 적어도 2개 또는 적어도 3개를 추가로 충족할 수 있다: (a) 4 질문 테스트의 4개 질문의 각각에 대한 수용 가능 응답을 제공함; (b) 환자가 양성 반응을 보인 SARS-COV-1 또는 SARS-COV-2와 같은 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스에 대한 항체가 없고/없거나, 코로나바이러스 과에 속하는 임의의 인간 바이러스에 대한 항체가 없고/없거나, 코로나바이러스 과에 속하는 임의의 바이러스에 대한 항체가 없음; (c) 상기 정의된 바와 같은 상승된 온도 또는 발열이 있음.
일부 실시양태에서, 경증 또는 중등증 질환을 갖는 환자는, FLU-PRO®의 머리, 인후, 코, 흉부 또는 기침 영역/하위 영역에 나열된 적어도 하나의 증상이 있고, 이들 5개의 영역 또는 하위 영역 중 적어도 1개에 대한 평균 점수가 2.0 이상 또는 3.0 이상이며, 16 분당 호흡(bpm) 이상 또는 18 bpm 이상 또는 20 bpm 이상 또는 21 bpm 이상 또는 22 bpm 이상의 휴식 호흡수를 갖는 환자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 환자는 다음과 같은 기준 중 적어도 1개, 적어도 2개 또는 적어도 3개를 추가로 충족할 수 있다: (a) 4 질문 테스트의 4개 질문의 각각에 대한 수용 가능 응답을 제공함; (b) 환자가 양성 반응을 보인 SARS-COV-1 또는 SARS-COV-2와 같은 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스에 대한 항체가 없고/없거나, 코로나바이러스 과에 속하는 임의의 인간 바이러스에 대한 항체가 없고/없거나, 코로나바이러스 과에 속하는 임의의 바이러스에 대한 항체가 없음; (c) 상기 정의된 바와 같은 상승된 온도 또는 발열이 있음.
그러나 일부 실시양태에서, 경증 또는 중등증 질환을 갖는 환자는 FLU-PRO®의 머리, 인후, 코, 흉부 또는 기침 영역/하위 영역에 나열된 적어도 하나의 증상이 있고, 5개의 영역 또는 하위 영역 중 적어도 2개에 대한 평균 점수가 2.0 이상 또는 3.0 이상이며, 90 bpm 미만의 휴식 맥박수 및 20 분당 호흡 미만의 휴식 호흡수를 갖는 환자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 환자는 다음과 같은 기준 중 적어도 1개, 적어도 2개 또는 적어도 3개를 추가로 충족할 수 있다: (a) 4 질문 테스트의 4개 질문의 각각에 대한 수용 가능 응답을 제공함; (b) 환자가 양성 반응을 보인 SARS-COV-1 또는 SARS-COV-2와 같은 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스에 대한 항체가 없고/없거나, 코로나바이러스 과에 속하는 임의의 인간 바이러스에 대한 항체가 없고/없거나, 코로나바이러스 과에 속하는 임의의 바이러스에 대한 항체가 없음; (c) 상기 정의된 바와 같은 상승된 온도 또는 발열이 있음.
경증 또는 중등증 질환을 갖는 환자는 (a) SARS-COV-1 또는 SARS-COV-2와 같은 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스에 의해 유발된 중증 질환을 갖는 환자, 예컨대 다음과 같은 징후: 휴식 시 숨가쁨, 휴식 맥박수 ≥ 125 분당 비트, 휴식 호흡수 ≥ 30 분당 호흡, 또는 해수면 기준 실내 공기에 대한 산소 포화도(SpO2) ≤ 93% 중 하나 이상을 갖는 환자; (b) 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스, 예컨대 SARS-COV-1 또는 SARS-COV-2로 이전에 감염된 환자; (c) 면역 결핍 환자를 제외할 수 있다.
일부 실시양태에서, 경증 또는 중등증 질환을 갖는 환자는 적어도 12세일 수 있다. 그러나 일부 실시양태에서, 경증 또는 중등증 질환을 갖는 환자는 12세보다 어릴 수 있다.
경증 또는 중등증 질환을 갖는 인간과 같은 환자에게 니타족사니드 및/또는 티족사니드와 같은 티아졸리드 작용제의 투여는, 환자에서 질환의 적어도 하나의 증상의 개시로부터 24시간 이내, 또는 30시간 이내, 또는 36시간 이내, 또는 42시간 이내, 또는 48시간 이내, 또는 54시간 이내, 또는 60시간 이내, 또는 66시간 이내, 또는 72시간 이내, 또는 96시간 이내에 시작할 수 있다.
SARS-COV-1 또는 SARS-COV-2와 같은 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스에 의해 유발된 경증 또는 중등증 질환을 갖는 환자 개체군에게 니타족사니드 및/또는 티족사니드와 같은 티아졸리드 작용제의 투여는, 경증 또는 중등증 질환을 갖지만 티아졸리드 화합물 대신 위약이 투여된 다른 동일 개체군과 비교하여, SARS-COV-1 또는 SARS-COV-2와 같은 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스에 의해 유발된 중증 질환으로의 진행의 통계적으로 유의미한 감소를 초래할 수 있다. 예를 들어, 중증 질환으로의 진행 비율은 치료되지 않은 상태이고/이거나 티아졸리드 화합물 대신에 위약을 받은 환자 개체군과 비교하여, 티아졸리드 화합물을 받은 환자 개체군에서 적어도 20%, 또는 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 45%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 55%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 65%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85% 만큼 감소될 수 있다.
SARS-COV-1 또는 SARS-COV-2와 같은 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스에 의해 유발된 경증 또는 중등증 질환을 갖는 환자 개체군에게 니타족사니드 및/또는 티족사니드와 같은 티아졸리드 작용제의 투여는, 경증 또는 중등증 질환을 갖지만 티아졸리드 화합물 대신 위약이 투여된 다른 동일 개체군과 비교하여, 질환의 진행으로 인한 입원율의 통계적으로 유의미한 감소를 초래할 수 있다. 예를 들어, 티아졸리드 화합물을 받은 환자 개체군에서의 입원율은 치료되지 않은 상태이고/이거나 티아졸리드 대신에 위약을 받은 환자 개체군에서의 것과 비교하여 적어도 20%, 또는 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 45%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 55%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 65%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80% 만큼 감소될 수 있다.
SARS-COV-1 또는 SARS-COV-2와 같은 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스에 의해 유발된 경증 또는 중등증 질환을 갖는 환자 개체군에게 니타족사니드 및/또는 티족사니드와 같은 티아졸리드 작용제의 투여는, 경증 또는 중등증 질환을 갖지만 티아졸리드 화합물 대신 위약이 투여된 다른 동일 개체군에서의 것과 비교하여, 질환의 증상의 기간의 통계적으로 유의미한 감소를 초래할 수 있다. 예를 들어, 질환의 증상(들)의 기간은 치료되지 않은 상태이고/이거나 티아졸리드 화합물 대신에 위약을 받은 환자 개체군에서의 것과 비교하여 티아졸리드 화합물을 받은 환자 개체군에서 적어도 10시간 또는 적어도 15시간, 또는 적어도 20시간, 또는 적어도 25시간, 또는 적어도 30시간, 또는 적어도 35시간, 또는 적어도 40시간, 또는 적어도 45시간, 또는 적어도 50시간, 또는 적어도 55시간, 또는 적어도 60시간 만큼 감소될 수 있다.
SARS-COV-1 또는 SARS-COV-2와 같은 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스에 의해 유발된 경증 또는 중등증 질환을 갖는 환자 개체군에게 니타족사니드 및/또는 티족사니드와 같은 티아졸리드 작용제의 투여는, 경증 또는 중등증 질환을 갖지만 티아졸리드 화합물 대신 위약이 투여된 다른 동일 개체군에서의 것과 비교하여, 평소의 건강으로 회복하기까지의 평균 시간의 통계적으로 유의미한 감소를 초래할 수 있다. 예를 들어, 평소의 건강으로 회복하기까지의 평균 시간은 치료되지 않은 상태이고/이거나 티아졸리드 화합물 대신에 위약을 받은 환자 개체군에서의 것과 비교하여 티아졸리드를 받은 환자 개체군에서 적어도 10시간, 또는 적어도 15시간, 또는 적어도 20시간, 또는 적어도 25시간, 또는 적어도 30시간, 또는 적어도 35시간, 또는 적어도 40시간, 또는 적어도 45시간, 또는 적어도 50시간, 또는 적어도 55시간, 또는 적어도 60시간 만큼 감소될 수 있다.
예방
일부 실시양태에서, 티아졸리드 작용제, 예컨대 티족사니드, 티족사니드의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 티족사니드의 전구약물, 예컨대 니타족사니드 또는 RM-5161은, 바이러스 호흡기 질환에 뇌출되었을 수 있지만 바이러스 호흡기 질환에 대한 어떠한 증상도 나타내지 않은 인간과 같은 대상체에서 바이러스 호흡기 질환을 방지하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 대상체는 발열, 상부 호흡기 증상, 예컨대 코막힘/비루(콧물 또는 콧물 떨어짐, 코막힘 또는 비한 코, 머리 울혈, 부비강 압력을 포함할 수 있음); 인후염(예를 들어, 인후염 또는 인후 통증); 하부 호흡기 증상, 예컨대 기침(예를 들어, 기침, 흉부 울혈, 흉부 압박, 헛기침 또는 마른 기침, 습윤 또는 느슨한 기침); 호흡 곤란(예를 들어, 숨가쁨); 객담(예를 들어, 객담 또는 가래가 나오는 기침); 천명; 전신 증상, 예컨대 근육통 또는 아스랄기아스(arthralgias)(예를 들어, 몸살 또는 통증); 피로(예를 들어, 쇠약 또는 피곤, 평소보다 더 많이 잠); 두통; 식욕 감소(예를 들어, 식욕 부진, 먹고 싶지 않음); 발열(예를 들어, 열감, 오한 또는 떨림, 추움, 발한)과 같은 증상 중 어떠한 것도 나타내지 않을 수 있다. 대상체는 바이러스 호흡기 질환에 노출된 것으로 의심되었을 수 있다. 예를 들어, 대상체는, 예를 들어 양로원 또는 장기 요양 시설의 개체군 또는 크루즈선의 개체군과 같은 제한된 개체군의 구성원이었을 수 있고, 여기서 개체군의 하나 이상의 다른 구성원이 바이러스 호흡기 질환에 감염된 적이 있다. 대상체는 의료 전문가이거나 바이러스 호흡기 질환에 감염된 대상체와 밀접하게 접촉한 최초 대응자였을 수 있다.
일부 실시양태에서, 바이러스 호흡기 질환은 아데노바이러스, 코로나바이러스, 예컨대 인간 코로나바이러스, 메타뉴모바이러스, 예컨대 인간 메타뉴모바이러스, 엔테로바이러스 및/또는 리노바이러스, 인플루엔자, 예컨대 인플루엔자 A 또는 인플루엔자 B, 파라인플루엔자 및 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)로부터 선택되는 하나 이상의 바이러스 병원체에 의해 유발된 질환일 수 있다. 일부 실시양태에서, 바이러스 호흡기 질환은 아데노바이러스, 코로나바이러스, 예컨대 인간 코로나바이러스, 메타뉴모바이러스, 예컨대 인간 메타뉴모바이러스, 엔테로바이러스 및/또는 리노바이러스, 파라인플루엔자 및 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)로부터 선택되는 하나 이상의 바이러스 병원체에 의해 유발된 질환일 수 있다.
일부 실시양태에서, 바이러스 호흡기 질환은 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스, 예컨대 오르토코로나비리네 아과에 속하는 바이러스에 의해 유발될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 바이러스 호흡기 질환은 SARS-CoV 또는 SARS-CoV-2일 수 있는 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스(SARS)에 의해 유발될 수 있다.
일부 실시양태에서, 티아졸리드 작용제, 예컨대 니타족사니드 및/또는 티족사니드 및/또는 이의 염의 투여는, 대상체가 바이러스 호흡기 질환에 걸렸을 가능성의 통계적으로 유의미한 감소를 초래할 수 있다. 다시 말해서, 바이러스 호흡기 질환에 걸린 대상체의 비율은, 티아졸리드 작용제를 받지 않은 개체군, 예컨대 위약을 받은 개체군과 비교하여, 티아졸리드 작용제가 투여된 개체군의 경우, 예컨대 적어도 20%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 80% 만큼 통계적으로 유의미하게 더 낮을 것이다. 예를 들어, SARS-CoV 또는 SARS-CoV-2와 같은 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스에 의해 유발된 바이러스 호흡기 질환의 경우, 바이러스 호흡기 질환 중 하나 이상의 증상을 나타내고 SARS-CoV 또는 SARS-CoV-2와 같은 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스가 예를 들어 비인두 면봉, 타액 테스트 또는 또 다른 실험실 테스트를 통해 질환의 원인으로 확인된 대상체의 비율은, 티아졸리드 작용제를 받지 않은 개체군, 예컨대 위약을 받은 개체군과 비교하여, 티아졸리드 작용제가 투여된 개체군의 경우 보다, 예컨대 적어도 20%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 80% 만큼 통계적으로 유의미하게 더 낮을 것이다.
일부 실시양태에서, SARS-CoV 또는 SARS-CoV-2와 같은 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스에 의해 유발된 바이러스 호흡기 감염의 경우, 바이러스 호흡기 감염으로 인해 입원하였고 SARS-CoV 또는 SARS-CoV-2와 같은 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스가 예를 들어 비인두 면봉, 타액 테스트 또는 또 다른 실험실 테스트를 통해 감염의 원인으로 확인된 대상체의 비율은, 티아졸리드 작용제를 받지 않은 개체군, 예컨대 위약을 받은 개체군과 비교하여, 티아졸리드 작용제가 투여된 개체군의 경우 보다, 예컨대 적어도 20%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 80% 만큼 통계적으로 유의미하게 더 낮을 것이다.
일부 실시양태에서, SARS-CoV 또는 SARS-CoV-2와 같은 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스에 의해 유발된 바이러스 호흡기 감염의 경우, 바이러스 호흡기 감염으로 인해 사망할 것이고, SARS-CoV 또는 SARS-CoV-2와 같은 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스가, 예를 들어 비인두 면봉, 타액 테스트 또는 또 다른 실험실 테스트를 통해 감염의 원인으로 확인된 대상체의 비율은, 티아졸리드 작용제를 받지 않은 개체군, 예컨대 위약을 받은 개체군과 비교하여, 티아졸리드 작용제가 투여된 개체군의 경우 보다, 예컨대 적어도 20%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 80% 만큼 통계적으로 유의미하게 더 낮을 것이다.
일부 실시양태에서, SARS-CoV 또는 SARS-CoV-2와 같은 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스에 의해 유발된 바이러스 호흡기 감염의 경우, SARS-CoV 또는 SARS-CoV-2와 같은 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스에 대한 항체에 대해 양성 반응을 보인 대상체의 비율은, 티아졸리드 작용제를 받지 않은 개체군, 예컨대 위약을 받은 개체군과 비교하여, 티아졸리드 작용제가 투여된 개체군의 경우 보다, 예컨대 적어도 20%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 80% 만큼 통계적으로 유의미하게 더 낮을 것이다.
예방 목적을 위한 티아졸리드 작용제의 투여는 상기 기재된 조성물, 투여량 및 투여 레지먼트(regiment)를 이용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 예방 목적을 위한 티아졸리드 작용제의 투여는 적어도 5일, 또는 적어도 7일, 또는 적어도 10일, 또는 적어도 14일, 또는 적어도 21일, 또는 적어도 28일, 또는 적어도 35일, 또는 적어도 42일, 또는 적어도 49일, 또는 적어도 56일의 기간 동안일 수 있다.
본원에 기재된 실시양태는 하기 운용 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 절대 이에 한정되지는 않는다.
실시예 1
소개
무작위 이중 맹검 임상 시험을 수행하여, 1일 2회 경구로 600 mg 투여된 니타족사니드 300 mg 연장 방출성 정제의 안전성 및 유효성을, 인플루엔자 및/또는 인플루엔자-유사 질환을 갖는 대상체 치료에 있어서 위약과 비교하여 평가하였다.
물질 및 방법
입안 체온 ≥99.4℉, 적어도 하나의 호흡기 증상(기침, 인후통 또는 코막힘) 및 하나의 전신 증상(피로, 두통, 근육통 또는 발열)을 특징으로 하는 인플루엔자-유사 질환을 갖는 적어도 12세의 대상체를, 인플루엔자가 지역사회에서 확인되었던 미국, 푸에르토리코, 호주의 57개 외래 진료소에서 증상 개시 40시간 이내에 등록하였다. 병원 치료가 필요할 것으로 예상되는 대상체, 중등증 또는 중증 천식, 낭포성 섬유증, COPD, 울혈성 심부전, 심장 부정맥 또는 인플루엔자 합병증의 위험에 처하게 하는 다른 병태를 갖는 대상체, 임신했거나, 모유 수유 중이거나, 적절한 피임 없이 출산 가능성이 있는 여성 및 스크리닝 전 3일 이내에 인플루엔자 항바이러스제를 받은 대상체를 제외하였다. 대상체는 신체 검사, 비인두 면봉(각 콧구멍에서 하나씩)의 수집, 실험실 안전 테스트를 위한 혈액 및 소변 샘플 수집, 순응도, 병용 약제 및 부작용 검토를 포함하는 후속 조치를 위해 연구 7일차 및 22일차에 진료소로 돌아왔다. 기준선 및 후속 조치 비인두 면봉을 이플렉스® 호흡기 병원체 패널(캘리포니아, 칼즈배드, 젠마크)을 사용해 RT-PCR 테스트 받게 하여, 인플루엔자 A(아형에 대해 비 특이적), 인플루엔자 A/H1, A/H1N1(2009), A/H3 아형, 인플루엔자 B, 호흡기 세포융합 바이러스 A 및 B(RSV), 파라인플루엔자1, 2, 3 및 4, 인간 메타뉴모바이러스(hMPV), 아데노바이러스(A-F), 인간 리노바이러스/엔테로바이러스, 코로나바이러스 NL63, HKU1, 229E 및 OC43, 클라미도필라 뉴모니아 및 마이코플라즈마 뉴모니아를 검출하였다. 대상체는 연구 21일 동안 기준선 방문 후 매일 저녁 7시에서 11시 사이에 FLU-PROⓒ 일지1-3를 작성하였다. 동시에, 이들은 또한, 11점 시각적 아날로그 척도(0= 정상 활동을 수행할 수 없음, 10= 정상 활동을 완전히 수행할 수 있음)4를 이용하는 활동 평가서를 작성하였고, 임의의 부정적인 경험을 기록하였다. 일지 정보를 연구 사이트에서 제공되는 전자 기기 또는 대상체의 스마트폰에 다운로드된 전자 어플리케이션에 입력하였다. 2개의 연이은 1일 일지 내용의 경우 첫 번째 투여로부터 대상체가 평소의 건강 및 모든 정상 활동을 수행할 수 있는 능력을 보고하기까지의 시간을 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 생존 곡선 및 프렌티스-윌콕손(Prentice-Wilcoxon) 테스트를 사용하여 분석하였다. 카플란-마이어 생존 곡선 및 프렌티스-윌콕손 테스트를 사용하여 지속 반응까지의 시간의 다른 분석도 수행하였다. 이러한 목적을 위해, 지속 반응을 다음과 같이 정의하였다: (i) 전날보다 총 FLU-PRO 증상 점수의 감소, (ii) 대상체가 전반적인 증상이 어제보다 "다소 나아졌다" 또는 "훨씬 나아졌다"고 보고함, (iii) 지난 24시간 동안 입안 체온 ≥ 100.4℃가 아님, (iv) 이러한 배경 수준이 신체/전신 ≤0.56, 인후 ≤0.67, 눈 ≤0.67, 위장 ≤2.0, 머리 ≤2.0, 코 ≤0.75, 가슴 = 0, 기침 ≤1.75인 배경 수준을 제외하고 임의의 평균 영역 또는 하위 영역 점수의 후속 증가 없음.
결과
1,032명의 대상체가 임상 시험에 등록하였다. 92명의 대상체로부터의 기준선 비인두 면봉은 RT-PCR에 의해 코로나바이러스 감염에 대해 양성 반응을 보였고, 그 중 65명은 유일한 병원체로서 코로나바이러스에 대해 양성 반응을 보였다. 이 개체군의 인구 통계 및 질병 관련 특성은 표 1에 제시된다.
표 1. 기준선에서 실험실-확인 코로나바이러스 감염을 갖는 대상체의 인구 통계 및 질병-관련 특성
1 아데노바이러스를 갖는 1명, 1명의 RSV B, 1명의 파라인플루엔자 3
2 인플루엔자 B를 갖는 1명, 1명의 클라미도필라 뉴모니아
기준선에서 실험실-확인 코로나바이러스 감염을 갖는 니타족사니드-치료된 대상체는 첫 번째 투여로부터 평소의 건강으로 회복하기까지의 시간 및 첫 번째 투여로부터 모든 정상 활동을 수행할 수 있는 능력으로 회복하기까지의 시간이 감소했음을 보고하였다. 도 1 및 2를 참조하라. 마찬가지로 기준선에서 실험실-확인 코로나바이러스 감염을 갖는 니타족사니드-치료된 대상체는 보다 중증인 호흡기 증상을 갖는 대상체에 대해 관찰된 더 큰 규모의 치료와 함께 첫 번째 투여로부터 증상 반응까지의 시간 감소를 보고하였다. 도 3 및 4를 참조하라.
니타족사니드는 환자에서 내약성이 양호하였다. 대상체의 적어도 2%가 보고한 부작용은 경미한 색뇨증(위약의 경우 14.6% 대 1.0%) 및 설사(위약의 경우 6.6% 대 4.9%)였다.
결론
본 임상 시험에서, 5일 동안 1일 2회 경구로 600 mg 투여된 니타족사니드 300 mg 연장 방출성 정제를 이용한, 실험실-확인 코로나바이러스 감염을 갖는 열이 있는 대상체의 치료는, 평소의 건강으로 회복하기까지의 시간 및 대상체가 정상 활동을 수행할 수 있을 때까지의 시간의 개선과 관련이 있었다. 치료 요법은 환자에서 내약성이 양호하였다.
참조문헌
실시예 2
장기 요양 시설(LTCF)의 노령 거주자에서 COVID-19 및 다른 바이러스 호흡기 질환의 노출 후 예방에 대한 니타족사니드(NTZ)의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험
지시(indication):
COVID-19 및 다른 VRI의 노출 후 예방
디자인:
노령 LTCF 거주자에서 COVID-19 및 다른 VRI의 노출 후 예방에 대한 NTZ의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험
개체군:
LTCF에 거주하는 ≥65세의 남성 및 여성
무작위화:
대상체 수준에서 계층(LTCF) 내 1:1
연구 투여량 및 투여:
그룹 1(NTZ): 6주 동안 1일 2회(b.i.d.) 경구로 2개의 NTZ 300 mg 정제
그룹 2(위약): 6주 동안 b.i.d. 경구로 2개의 위약 정제
모든 대상체는 NTZ와 관련될 수 있는 잠재적인 색뇨증을 가리기 위해 B 복합 비타민(영국, 캠브리지, 이게누스 헬스케어 뉴트리션(Igennus Healthcare Nutrition), 슈퍼 B-콤플렉스(Super B-Complex)TM) 1개의 정제를 1일 2회 받을 것이다.
목적:
증상이 있는 실험실-확인 COVID-19 및 다른 VRI를 예방함에 있어서, 6주 동안 b.i.d. 경구로 600 mg 투여되는 NTZ의 효과를 위약의 효과와 비교하여 평가한다.
1차 효능 매개변수:
i. 치료 시작 후 및 6주 치료 기간 종료 전에 확인된 증상이 있는 실험실-확인 COVID-19를 갖는 대상체의 비율
ii. 치료 시작 후 및 6주 치료 기간 종료 전에 확인된 증상이 있는 실험실-확인 VRI를 갖는 대상체의 비율.
2차 효능 매개변수:
i. COVID-19 또는 이의 합병증으로 인해 입원한 대상체의 비율
ii. COVID-19 또는 이의 합병증으로 인한 사망
iii. 6주차 또는 8주차 방문 시 SARS-CoV-2에 대한 항체에 대해 양성 반응을 보이는 대상체(증상이 있거나 없음)의 비율
탐구적 효능 매개변수:
바이러스 호흡기 질환(VRI) 또는 이의 합병증으로 인해 입원한 대상체의 비율; VRI 또는 이의 합병증으로 인한 사망; 급성 호흡기 질환(ARI)을 경험한 대상체의 비율; ARI 또는 이의 합병증으로 인해 입원한 대상체의 비율 및 ARI 또는 이의 합병증으로 인한 사망
연구 목적
본 연구의 1차 목적은 위약과 비교하여 노령 LTCF 거주자에서 증상이 있는 실험실-확인 COVID-19 및 다른 VRI를 예방함에 있어서 6주 동안 1일 2회 600 mg를 경구 투여한 NTZ의 효과를 평가하기 위한 것이다.
2차 목적은, (i) COVID-19 또는 이의 합병증으로 인한 입원, (ii) COVID-19 또는 이의 합병증으로 인한 사망, 및 (iii) 6주차 또는 8주차 방문 시 SARS-CoV-2에 대한 항체에 대해 양성 반응을 보이는 (증상이 있거나 없는) 대상체의 비율에 미치는 영향을 평가하기 위한 것이다.
탐구적 목적은, (i) VRI 또는 이의 합병증으로 인한 입원, (ii) VRI 또는 이의 합병증으로 인한 사망, (iii) 급성 호흡기 질환(ARI)을 경험한 대상체의 비율, (iv) ARI 또는 이의 합병증으로 인한 입원, 및 (v) ARI 또는 이의 합병증으로 인한 사망을 포함한다.
다른 중요한 목적은 부작용 분석 및 약동학 및 임상 또는 바이러스 반응 간의 관계 평가에 의한 NTZ의 안전성 평가를 포함한다.
연구 디자인
본 연구는 노령 LTCF 거주자에서 COVID-19 및 다른 VRI의 노출 후 예방을 위한 NTZ의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험이 될 것이다.
대상체는 계층 1:1 내에서 다음과 같은 그룹 중 하나로 무작위 배정될 것이다.
그룹 1(NTZ): 6주 동안 2개의 NTZ 300 mg 정제 b.i.d.
그룹 2(위약): 6주 동안 2개의 위약 정제 b.i.d.
환자-보고 결과 측정 도구의 선택. 본 임상 시험은 인플루엔자(InFLUenza) 환자-보고 결과 질문표(FLU-PROⓒ)를 이용할 것이다. FLU-PROⓒ는 인플루엔자 및 다른 기도 바이러스 질병의 치료를 위한 약물의 임상 시험에서 치료 효과를 평가하도록 개선된 지표(metric)에 대한 필요에 부응하여, 국립 암 연구소(National Cancer Institute) 및 국립 알러지 및 전염병 연구소(National Institutes of Allergy and Infectious Diseases), 국립 보건원(National Institutes of Health)을 통한 미국 보건 복지부(U.S. Department of Health and Human Service)의 지원으로 개발되었다. 이는 FDA의 지침인, "환자-보고 결과 조치: 표지화 권리를 지원하기 위한 의약품 개발 용도(Use in Medical Product Development to Support Labelling Claims)"에 따라 개발 및 검증되었다. FLU-PROⓒ는 비-인플루엔자 유사 질환을 갖는 개체군에서 사용하기 위해 별도로 검증되었으며, 최근 RSV 예방을 위해 노인을 대상으로 한 백신 연구에도 사용되었다(Powers et al. 2018, Yu et al. 2020).
ARI 정의 선택. 본 시험의 1차 종점은 ARI가 발생했다는 결정을 필요로 할 수 있다. ARI는 "흉부/호흡기 FLU-PRO 영역에 대한 평균 증상 점수가 기준선으로부터 ≥0.5 증가하거나, 다음과 같은 FLU-PROⓒ 영역: 신체/전신, 코, 인후 중 적어도 2개에 대한 평균 증상 점수가 기준선으로부터 ≥0.5 증가한 것"으로 정의된다. ARI 정의는 평균 도메인 점수의 증가 정도(≥0.5)가 낮지만, 기준선으로부터 증상 점수의 증가를 필요로 할 수 있고, 평균 점수의 증가가 단지 4개의 도메인 중 1개 또는 2개에 대해 달성되는 것을 필요로 할 수 있다.
표 2: 의심되는 ARI1에 필요한 임상 증상(Yu et al. 2020로부터 조정됨)
미국의 장기 요양 시설에서 COVID-19에 대한 최근 보고서는 SARS-CoV-2 바이러스의 높은 전파율을 시사하였지만, 감염 통제 절차는 전파를 상당히 감소시킬 수 있다(McMichael et al. 2020, Kimball et al. 2020). 264명의 노령 지원자(≥65세)의 최근 연구는, 1인당 연간 1.6건의 기도 감염(실험실에서 확인되지 않음)을 보고하였으며, 이는 주어진 6주 기간 동안 대략 20%의 기도 감염의 가능성을 나타낸다(Mannick et. al, 2018). 또한, 이러한 임상 시험에 포함된 기간 동안 시행되는 감염 통제 절차는 다른 호흡기 바이러스의 전파를 감소시킬 것으로 예상된다.
효과적인 예방은 COVID-19 및 다른 VRI의 비율을 적어도 40%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 80% 만큼 감소시킬 수 있다.
효능 변수
1차 효능 매개변수: i. 치료 시작 후 및 6주 치료 기간 종료 전에 확인된 증상이 있는 실험실-확인 COVID-19를 갖는 대상체의 비율; ii. 치료 시작 후 및 6주 치료 기간 종료 전에 확인된 증상이 있는 검사실-확인 VRI를 갖는 대상체의 비율
2차 효능 매개변수: i. COVID-19 또는 이의 합병증으로 인해 입원한 대상체의 비율; ii. COVID-19 또는 이의 합병증으로 인한 사망; iii. 6주차 또는 8주차 방문 시 SARS-CoV-2에 대한 항체에 대해 양성 반응을 보이는 대상체(증상이 있거나 없음)의 비율.
탐구적 효능 매개변수: VRI 또는 이의 합병증으로 인한 입원, VRI 또는 이의 합병증으로 인한 사망, 급성 호흡기 질환(ARI)을 경험한 대상체의 비율, ARI 또는 이의 합병증으로 인한 입원, ARI 또는 이의 합병증으로 인한 사망.
반응 정의
ARI: "흉부/호흡기 FLU-PRO 영역에 대한 평균 증상 점수가 기준선으로부터 ≥0.5 증가, 또는 다음과 같은 FLU-PROⓒ 영역: 신체/전신, 코, 인후 중 적어도 2개에 대한 평균 증상 점수가 기준선으로부터 ≥0.5 증가.
COVID-19: 비인두 면봉의 RT-PCR 검정에 의한 SARS-CoV-2의 검출과 관련된 치료 시작 후 및 6주 치료 기간의 종료 전 ARI.
VRI: 비인두 면봉의 RT-PCR 검정에 의한 임의의 호흡기 바이러스의 검출과 관련된 치료 시작 후 및 6주 치료 기간의 종료 전 ARI.
탐구 분석을 다음과 같이 수행할 것이다:
다음 중 각각을 경험한 대상체의 비율을 앙측(two-sided) CMH 카이-제곱 테스트(미조정된 α = 0.05)를 사용하여 치료 그룹별로 비교할 것이다: (i) VRI 또는 이의 합병증으로 인한 입원; (ii) VRI 또는 이의 합병증으로 인한 사망, (iii) 급성 호흡기 질환(ARI), (vi) ARI 또는 이의 합병증으로 인한 입원; 및 (v) ARI 또는 이의 합병증으로 인한 사망.
효능 분석
효능 분석은 기준선 방문에서 실험실-검출 바이러스 호흡기 감염 없는 무작위 배정된 모든 대상체로 구성된 개체군(치료 의향 또는 ITT 개체군)에 기초할 것이다. 모든 카이-제곱 분석을 적절한 연속성 수정으로 계산할 것이다.
2개의 1차 효능 분석이 있을 것이다.
NTZ 치료 그룹에서 COVID-19를 경험한 대상체의 비율을 양측 코크란-만텔-헨젤(Cochran-Mantel-Haenszel, CMH) 카이-제곱 테스트(α = 0.049)를 사용하여 위약 치료 그룹의 것과 비교할 것이다.
NTZ 치료 그룹에서 VRI를 경험한 대상체의 비율을 양측 CMH 카이-제곱 테스트(α = 0.001)를 사용하여 위약 치료 그룹의 것과 비교할 것이다.
2차 분석을 다음과 같이 수행할 것이다:
치료 대 대조군에 대한 COVID-19 또는 VRI를 경험한 대상체의 비율을 미조정된 α = 0.05에서 피어슨(Pearson) 카이-제곱 테스트를 사용하여 계층 내에서 테스트할 것이다.
신뢰 구간(95% 신뢰 수준)을 각각의 계층에 대한 NTZ 대 위약의 오즈비(odds ratio) 및 전체 오즈비에 대해 생성할 것이다.
COVID-19 또는 이의 합병증으로 인한 사망을 경험한 대상체의 비율을 앙측 피어슨 카이-제곱 테스트(미조정된 α =0.05)를 사용하여 치료 그룹별로 비교할 것이다.
6주차 또는 8주차 방문 시 SARS-CoV-2에 대한 항체에 대해 양성 반응을 보이는 대상체(증상이 있거나 없음)의 비율을 양측 피어슨 카이-제곱 테스트(미조정된 α = 0.05)를 사용하여 치료 그룹별로 비교할 것이다.
탐구적 분석을 다음과 같이 수행할 것이다:
다음 중 각각을 경험한 대상체의 비율을 양측 피어슨 카이-제곱 테스트(미조정됨 α =0.05)를 사용하여 치료 그룹별로 비교할 것이다: (i) VRI 또는 이의 합병증으로 인한 입원, (ii) VRI 또는 이의 합병증으로 인한 사망, (iii) 급성 호흡기 질환(ARI)을 경험한 대상체의 비율, (vi) ARI 또는 이의 합병증으로 인한 입원, (v) ARI 또는 이의 합병증으로 인한 사망.
약물 요법, 투여 및 기간
그룹 1(NTZ): 대상체는 6주 동안 b.i.d.로 음식(음식 섭취 후 <1 시간) 및 B 복합 비타민(영국, 캠브리지, 이게누스 헬스케어 뉴트리션, 슈퍼 B-콤플렉스TM)과 함께 2개의 NTZ 300 mg 정제를 b.i.d.로 받을 것이다.
그룹 2(위약): 대상체는 6주 동안 b.i.d.로 음식(음식 섭취 후 <1 시간) 및 B 복합 비타민(영국, 캠브리지, 이게누스 헬스케어 뉴트리션, 슈퍼 B-콤플렉스TM)과 함께 2개의 위약 정제를 b.i.d.로 받을 것이다.
약물 섭취 전 음식은 바람직하게는 고지방 식사여야 하지만, 최소한 시리얼 바여야 한다.
모든 대상체는 NTZ로 인한 임의의 잠재적인 색뇨증을 가리는 데 도움을 주고, 연구 맹검을 유지하는 데 도움이 되도록 하루에 두 번 비타민 B 복합 보충제 1정(제조업체 표시 투여량)을 받을 것이다.
실시예 3
의료 종사자의 COVID-19 및 다른 바이러스 호흡기 질환(VRI) 노출 후 예방을 위한 니타족사니드(NTZ)의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험
지시:
COVID-19 및 다른 VRI의 노출 후 예방
디자인:
COVID-19 및 다른 VRI의 노출 후 예방에 대한 NTZ의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험
개체군:
COVID-19에 대한 직업적 노출 위험이 증가된 의료 종사자
무작위화:
대상체 수준에서 1:1
연구 투여량 및 투여:
그룹 1(NTZ): 6주 동안 1일 2회(b.i.d.) 경구로 2개의 NTZ 300 mg 정제
그룹 2(위약): 6주 동안 b.i.d. 경구로 2개의 위약 정제
모든 대상체는 NTZ와 관련될 수 있는 잠재적인 색뇨증을 가리기 위해 B 복합 비타민(영국, 캠브리지, 이게누스 헬스케어 뉴트리션, 슈퍼 B-콤플렉스TM) 1정을 1일 2회 받을 것이다.
목적:
증상이 있는 실험실-확인 COVID-19 및 다른 VRI를 예방함에 있어서, 6주 동안 b.i.d. 경구로 600 mg 투여된 NTZ의 효과를 위약의 효과와 비교하여 평가한다.
1차 효능 매개변수:
i. 치료 시작 후 및 6주 치료 기간 종료 전에 확인된 증상이 있는 실험실-확인 COVID-19를 갖는 대상체의 비율.
ii. 치료 시작 후 및 6주의 치료 기간 종료 전에 확인된 증상이 있는 실험실-확인 VRI를 갖는 대상체의 비율.
2차 효능 매개변수:
i. COVID-19 또는 이의 합병증으로 인한 사망.
ii. 6주차 또는 8주차 방문 시 SARS-CoV-2에 대한 항체에 대해 양성 반응을 보이는 대상체(증상이 있거나 없음)의 비율.
탐구적 효능 매개변수:
바이러스 호흡기 질환(VRI) 또는 이의 합병증으로 인해 입원한 대상체의 비율; VRI 또는 이의 합병증으로 인한 사망; 급성 호흡기 질환(ARI)을 경험한 대상체의 비율; ARI 또는 이의 합병증으로 인해 입원한 대상체의 비율; ARI 또는 이의 합병증으로 인한 사망.
연구 목적
본 연구의 1차 목적은, 위약과 비교하여 직업적 노출 위험이 높은 의료 종사자에서 증상이 있는 실험실-확인 COVID-19 및 다른 VRI를 예방함에 있어서 6주 동안 1일 2회 600 mg를 경구 투여한 NTZ의 효과를 평가하기 위한 것이다.
본 연구의 2차 목적은 (i) COVID-19 또는 이의 합병증으로 인한 사망을 예방하고, (ii) 6주차 또는 8주차 방문 시 SARS-CoV-2에 대한 항체에 대해 양성 반응을 보이는 대상체(증상이 있거나 없음)의 비율을 감소시킴에 있어서 6주 동안 1일 2회 600 mg를 경구 투여한 NTZ의 효과를 평가하기 위한 것이다.
탐구적 목적은 (i) VRI 또는 이의 합병증으로 인한 입원, (ii) VRI 또는 이의 합병증으로 인한 사망, (iii) 급성 호흡기 질환(ARI)을 경험한 대상체의 비율, (iv) ARI 또는 이의 합병증으로 인한 입원, 및 (v) ARI 또는 이의 합병증으로 인한 사망을 포함한다.
다른 중요한 목적은 부작용 분석 및 약동학 및 임상 또는 바이러스 반응 간의 관계 평가에 의한 NTZ의 안전성 평가를 포함한다.
연구 디자인
본 연구는 COVID-19 및 다른 VRI의 노출 후 예방을 위한 NTZ의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 다기관, 계층화, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험이 될 것이다.
대상체를 SARS-CoV-2 및 다른 VRI에 대한 노출에 대한 프록시(proxy)인 작업 공간에 따라 계층화할 것이다. 계층은 다음과 같다.:
응급실
중환자실
COVID-특화 치료실
당일 방문 가능 진료소(walk-in clinic)
응급 구조사 및 다른 최초 대응자(예를 들어, 소방관/EMT)
계층 내에서, 대상체를 다음과 같은 그룹 중 하나로 1:1로 무작위 배정할 것이다:
그룹 1(NTZ): 6주 동안 b.i.d.로 2개의 NTZ 300 mg 정제
그룹 2(위약): 6주 동안 b.i.d.로 2개의 위약 정제
환자-보고 결과 측정 도구의 선택. 본 임상 시험은 인플루엔자 환자-보고 결과 질문표(FLU-PROⓒ)를 이용할 것이다. FLU-PROⓒ는 인플루엔자 및 다른 기도 바이러스 질병의 치료를 위한 약물의 임상 시험에서 치료 효과를 평가하도록 개선된 지표에 대한 필요에 부응하여, 국립 암 연구소 및 국립 알러지 및 전염병 연구소, 국립 보건원을 통한 미국 보건 복지부의 지원으로 개발되었다. 이는 FDA의 지침인, "환자-보고 결과 조치: 표지화 권리를 지원하기 위한 의약품 개발 용도"에 따라 개발 및 검증되었다. 이것은 또한, 일지 내용에 시간 스탬프를 찍어 시기적절한 기록을 보장함으로써 회상 편향(recall bias)의 위험을 완화할 수 있는 전자 일지("e다이어리(eDiary)")의 일부로서 전자 기기에서 사용하도록 검증되었다. FLU-PROⓒ는 비-인플루엔자 유사 질환을 갖는 개체군에서 사용하기 위해 별도로 검증되었으며, 최근 RSV 예방을 위해 노인을 대상으로 한 백신 연구에도 사용되었다(Powers et al. 2018, Yu et al. 2020).
ARI 정의 선택. 본 시험의 1차 종점은 ARI가 발생했다는 결정을 필요로 할 수 있다. 본원은 "흉부/호흡기 FLU-PRO 영역에 대한 평균 증상 점수가 기준선으로부터 ≥0.5 증가하거나, 다음과 같은 FLU-PROⓒ 영역: 신체/전신, 코, 인후 중 적어도 2개에 대한 평균 증상 점수가 기준선으로부터 ≥0.5 증가한 것"으로 ARI를 정의하였다. 이러한 정의에 도달하기 위해, 본원은 RSV 질환 과정에 걸쳐 공개된 평균 FLU-PROⓒ 증상 점수 데이터(Yu et al. 2020)뿐만 아니라 감기 및 인플루엔자를 갖는 대략 3,000명의 대상체에서 최근 완료된 임상 시험 유래의 데이터를 검토하였다. ARI 정의는 평균 도메인 점수의 필요 증가 정도(≥0.5)가 낮지만 기준선으로부터 증상 점수의 증가를 필요로 할 수 있고, 평균 점수의 증가가 단지 4개의 도메인 중 1개 또는 2개에 대해 달성되는 것을 필요로 할 수 있다.
표 3: 의심되는 ARI1에 필요한 임상 증상(Yu et al. 2020로부터 조정됨)
1 의심되는 ARI는 임의의 하부 호흡기 증상 또는 하나의 전신 증상과 함께 적어도 하나의 상부 호흡기 증상을 자가-보고해야 함.
2 FLU-PROⓒ 질문표에서 사용되는 일반 언어는 괄호 안에 표시됨.
효과적인 예방은 적어도 40%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 80%의 질환 비율의 감소를 초래할 수 있다.
효능 변수
1차 효능 매개변수:
i. 치료 시작 후 및 6주 치료 기간 종료 전에 확인된 증상이 있는 실험실-확인 COVID-19를 갖는 대상체의 비율.
ii. 치료 시작 후 및 6주 치료 기간 종료 전에 확인된 증상이 있는 실험실-확인 VRI를 갖는 대상체의 비율.
2차 효능 매개변수:
i. COVID-19 또는 이의 합병증으로 인한 사망.
ii. 6주차 또는 8주차 방문 시 SARS-CoV-2에 대한 항체에 대해 양성 반응을 보이는 대상체(증상이 있거나 없음)의 비율.
탐구적 효능 매개변수: VRI 또는 이의 합병증으로 인한 입원, VRI 또는 이의 합병증으로 인한 사망, 급성 호흡기 질환(ARI)을 경험한 대상체의 비율, ARI 또는 이의 합병증으로 인한 입원, ARI 또는 이의 합병증으로 인한 사망.
반응 정의
ARI: "흉부/호흡기 FLU-PRO 영역에 대한 평균 증상 점수가 기준선으로부터 ≥0.5 증가 또는 다음과 같은 FLU-PROⓒ 영역: 신체/전신, 코, 인후 중 적어도 2개에 대한 평균 증상 점수가 기준선으로부터 ≥0.5 증가.
COVID-19: 비인두 면봉의 RT-PCR 검정에 의한 SARS-CoV-2의 검출과 관련된 치료 시작 후 및 6주 치료 기간의 종료 전 ARI.
VRI: 비인두 면봉의 RT-PCR 검정에 의한 임의의 호흡기 바이러스의 검출과 관련된 치료 시작 후 및 6주 치료 기간의 종료 전 ARI.
효능 분석
효능 분석은 기준선 방문에서 실험실-검출 바이러스 호흡기 감염 없는 무작위 배정된 모든 대상체로 구성된 개체군(치료 의향 또는 ITT 개체군)에 기초할 것이다. 모든 카이-제곱 분석을 적절한 연속성 수정으로 계산할 것이다.
2개의 1차 효능 분석이 있을 것이다:
NTZ 치료 그룹에서 COVID-19를 경험한 대상체의 비율을 양측 코크란-만텔-헨젤(CMH) 카이-제곱 테스트(α = 0.049)를 사용하여 위약 치료 그룹의 것과 비교할 것이다.
NTZ 치료 그룹에서 VRI를 경험한 대상체의 비율을 양측 CMH 카이-제곱 테스트(α = 0.001)를 사용하여 위약 치료 그룹의 것과 비교할 것이다.
2차 분석을 다음과 같이 수행할 것이다:
치료 대 대조군에 대한 COVID-19 또는 VRI를 경험한 대상체의 비율을 미조정된 α = 0.05에서 피어슨 카이-제곱 테스트를 사용하여 계층 내에서 테스트할 것이다.
신뢰 구간(95% 신뢰 수준)을 각각의 계층에 대한 NTZ 대 위약의 오즈비 및 전체 오즈비에 대해 생성할 것이다.
COVID-19 또는 이의 합병증으로 인한 사망을 경험한 대상체의 비율을 앙측 피어슨 카이-제곱 테스트(미조정된 α =0.05)를 사용하여 치료 그룹별로 비교할 것이다.
6주차 또는 8주차 방문 시 SARS-CoV-2에 대한 항체에 대해 양성 반응을 보이는 대상체(증상이 있거나 없음)의 비율을 양측 피어슨 카이-제곱 테스트(미조정된 α = 0.05)를 사용하여 치료 그룹별로 비교할 것이다.
탐구적 분석을 다음과 같이 수행할 것이다:
다음 중 각각을 경험한 대상체의 비율을 양측 피어슨 카이-제곱 테스트(미조정됨 α =0.05)를 사용하여 치료 그룹별로 비교할 것이다: (i) VRI 또는 이의 합병증으로 인한 입원, (ii) VRI 또는 이의 합병증으로 인한 사망,(iii) 급성 호흡기 질환(ARI)을 경험한 대상체의 비율,(vi) ARI 또는 이의 합병증으로 인한 입원,(v) ARI 또는 이의 합병증으로 인한 사망.
약물 요법, 투여 및 기간
그룹 1(NTZ): 대상체는 6주 동안 b.i.d.로 음식(음식 섭취 후 <1 시간) 및 B 복합 비타민(영국, 캠브리지, 이게누스 헬스케어 뉴트리션, 슈퍼 B-콤플렉스TM)과 함께 2개의 NTZ 300 mg 정제를 b.i.d.로 받을 것이다.
그룹 2(위약): 대상체는 6주 동안 b.i.d.로 음식(음식 섭취 후 <1 시간) 및 B 복합 비타민(영국, 캠브리지, 이게누스 헬스케어 뉴트리션, 슈퍼 B-콤플렉스TM)과 함께 2개의 위약 정제를 b.i.d.로 받을 것이다.
약물 섭취 전 음식은 바람직하게는 고지방 식사여야 하지만 최소한 시리얼 바여야 한다.
모든 대상체는 NTZ로 인한 임의의 잠재적인 색뇨증을 가리는 데 도움을 주고 연구 맹검을 유지하는 데 도움이 되도록 하루에 두 번 비타민 B 복합 보충제 1정(제조업체 표시 투여량)을 받을 것이다.
실시예 2 및 3에 대한 참조문헌
표 4. 약어
실시예 4
경증 또는 중등증 COVID-19의 치료에서 니타족사니드의 효능 및 안정성을 평가하기 위한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험
연구 목적
1차 목적:
경증 또는 중등증 COVID-19을 갖는 대상체에서, 지속 반응까지의 시간을 감소시킴에 있어서 위약과 비교하여 NTZ의 효과를 평가하기 위함
2차 목적:
중증 COVID-19 질환으로의 진행 속도를 감소시킴에 있어서 위약과 비교하여 NTZ의 효과를 평가하기 위함
탐구 목적:
다음을 평가하기 위함:
i. 4일차 및 10일차 각각에서 TCID50에 의한 SARS-CoV-2에 대해 양성인 대상체의 비율
ii. 4일차 및 10일차 각각에서 TCID50에 의한 SARS-CoV-2의 기준선으로부터의 변화
iii. 위약과 비교하여 입원 비율 감소에 있어서 NTZ의 효과
iv. 위약과 비교하여 사망률 감소에 있어서 NTZ의 효과
안전성 목적:
안전성을 부작용의 분석에 의해 평가할 것이다.
연구 디자인
연구 디자인 개요
본 연구는 경증 또는 중등증 COVID-19 치료를 위해 위약과 비교하여 5일 동안 1일 2회 경구 투여된 NTZ 600 mg의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 디자인된 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험이다.
대상체는 다음과 같은 기준에 따라 계층화된다:
COVID-19 질환의 중증도:
ㆍ (1) 기준선 점수 ≥2인 적어도 하나의 호흡기 영역* 및 (2) 휴식 맥박 <90 분당 비트 및 (3) 휴식 호흡수 <20 분당 호흡의 기준선 평가로 정의되는 경증 질환.
ㆍ (1) 기준선 점수 ≥2인 적어도 하나의 호흡기 영역* 및 (2) 휴식 맥박 ≥90 분당 비트 또는 (3) 휴식 호흡수 ≥20 분당 호흡의 기준선 평가로 정의되는 중등증 질환.
* 이러한 목적을 위해, 호흡기 영역은 다음과 같은 5개의 FLU-PRO 영역/하위 영역을 포함한다: 흉부, 기침, 코, 인후 및 머리.
증상 개시로부터 무작위 배정까지의 시간: <36시간/≥36시간
중증 질환 위험(CDC당):
ㆍ 위험 증가: COPD, 제2형 당뇨병, 비만(BMI ≥30), 만성 신장 질환, 낫적혈구병 또는 심각한 심장 병태(예컨대, 심부전, 관상 동맥 질병 또는 심근병증), 천식(중등증 또는 중증), 뇌혈관 질병, 낭포성 섬유증, 고혈압 또는 높은 혈액 압력, (면역 결핍, HIV, 코르티코스테로이드 사용 또는 다른 면역 약화 약제의 사용으로 인한) 면역력 저하 상태, 신경학적 병태(예를 들어, 치매), 간 질병, 폐 섬유증, 과거 또는 현재 흡연 이력, 지중해빈혈 또는 제1형 진성 당뇨병을 갖는 대상체. ≥65세인 대상체.
ㆍ 위험이 증가하지 않음: 상기 조건에 해당하지 않는 대상체
계층 내에서, 다음과 같은 그룹 중 하나로 1:1로 대상체들을 무작위 배정할 것이다:
ㆍ 그룹 1(NTZ):
5일 동안 b.i.d.로 2개의 NTZ 300 mg 정제
ㆍ 그룹 2(위약): 5일 동안 b.i.d.로 2개의 위약 정제
연구 개체군
포함 기준
1. 적어도 12세의 남성 또는 여성 외래 환자
2. 지난 12시간 이내의 주관적인 발열 또는 적어도 99.4℉의 오피스 입안 체온
3. 악화 또는 안정된 경증 또는 중등증 COVID-19와 일치하는 임상 징후 및/또는 증상의 존재(다음 중 하나가 요구됨):
a) FLU-PRO 스크리닝에 의해 결정된 점수가 ≥2인 적어도 2개의 호흡기 증상 영역(머리, 인후, 코, 흉부, 기침)의 존재, 또는
b) 맥박수가 ≥90인 FLU-PRO 스크리닝에 의해 결정된 점수가 ≥2인 적어도 하나의 호흡기 증상 영역(머리, 인후, 코, 흉부, 기침)의 존재, 또는
c) 호흡수가 ≥16인 FLU-PRO 스크리닝에 의해 결정된 점수가 ≥2인 적어도 하나의 호흡기 증상 영역(머리, 인후, 코, 흉부, 기침)의 존재,
그리고 FLU-PRO 스크리닝의 질문에 대한 답변으로 확인하였을 때, 환자는, 증상이 존재하며, 증상이 대상체의 평소 건강과 일치하지 않고, 증상이 일상 활동을 방해하고, 증상이 전날에 비해 악화되거나 동일하게 유지되었다는 평가를 보고함.
4. 시험 등록 전 72시간 이내에 증상의 개시. 증상의 개시는 대상체가 주관적인 발열 또는 임의의 호흡기 증상(머리, 인후, 흉부 또는 기침 증상)을 경험한 최초의 시간 중 빠른 것으로 정의된다.
5. 서면 동의서(18세 미만인 경우 법적 보호자의 동의 포함)를 제공할 의지와 능력이 있고 대상체 일지 작성 및 모든 프로토콜 절차를 포함하여 프로토콜의 요구사항을 준수한다.
제외 기준
1. 다음을 포함하여 COVID-19의 중증 전신 질환을 시사하는 임의의 임상 징후 또는 증상이 있는 사람:
a) 휴식 시 숨가쁨,
b) 휴식 맥박 ≥125 분당 비트,
c) 휴식 호흡수 ≥30 분당 호흡, 또는
d) 해수면 수준 실내 공기에서 SpO2 ≤93%.
2. 급성 상기도 감염, 이염, 기관지염 또는 부비동염의 이전 에피소드를 경험했거나, 연구 1일차를 포함하여 그 이전 2주 이내에 이러한 병태에 대해 항생제를 받은 대상체.
3. 다음을 포함하는 중증 면역결핍자:
a) 면역 장애가 있거나, 면역억제 요법(예를 들어, 장기 또는 골수 이식, 특정 자가면역 질병에 대한 면역조절 요법)을 받고 있는 대상체
b) HIV 감염 치료를 받지 않았거나, 지난 6개월 내 CD4 수가 350 세포/mm3 미만인 HIV 감염 치료를 받은 대상체
c) 악성 종양에 대한 전신 화학요법 또는 방사선 요법 치료를 적극적으로 받고 있는 대상체
d) 만성적인 병태에 대한 유지 요법으로서 스테로이드를 사용하는 대상체.
4. 활성 호흡기 알러지가 있는 대상체 또는 호흡기 알러지에 대해 연구 기간 동안 항-알러지 약제가 필요할 것으로 예상되는 대상체.
5. 임신 중이거나 피임의 사용 없이, 성생활을 하는 가임 여성. 성생활을 하는 가임 여성 대상체는 기준선 임신 테스트 결과가 음성이어야만 하며, 연구 기간 및 치료 후 1개월 동안 허용가능한 피임 방법을 계속하는 데 동의해야 한다. 이중 장벽 방법, 연구 약물 투여 전 적어도 2개월의 주기 동안 투여된 경구 피임약, IUD 또는 연구 약물 투여 전 최소 1개월 동안 근육내 투여된 메드록시프로게스테론 아세테이트는 연구에 포함되기 위한 허용가능한 피임 방법이다. 여성 대상체는 폐경 후(호르몬 상태가 실험실에서 확인된 경우 6개월 또는 1년 동안 월경 출혈이 없음) 또는 자궁 절제술, 양측 관 결찰술 또는 양측 난소 절제술을 받은 적이 없는 한, 가임으로 간주된다.
6. COVID-19 병력이 있거나, 항-SARS-CoV-2 항체가 발생한 것으로 알려진 대상체.
7. 연구에 참여하는 또 다른 대상체와 함께 같은 가구에 거주하는 대상체.
8. 스크리닝 전 30일 이내에 임의의 조사 약물 또는 백신 요법으로 치료하고 연구 과정 동안 이를 피하고자 하는 자.
9. 스크리닝 전 7일 이내에 NTZ의 임의의 투여량을 받음.
10. NTZ 또는 연구 약제를 포함하는 임의의 부형제에 대한 알려진 민감성.
11. 경구 정제 또는 캡슐을 삼킬 수 없는 대상체.
12. 조사자가 안전한 참여를 방해할 수 있다고 여기는 알려진 중증 심장, 폐, 신경계 또는 다른 전신 질병을 갖는 대상체.
13. 연구 기간 동안 COVID-19와 무관한 입원이 필요할 가능성이 있거나 그럴 것으로 예상되는 대상체.
14. 조사자의 판단으로 대상체 일지의 작성을 포함하여 이러한 프로토콜의 요구사항을 준수할 것 같지 않은 대상체.
투여량 및 투여
그룹 1(NTZ): 대상체는 5일 동안 b.i.d.로 음식(음식 섭취 후 <1 시간) 및 B 복합 비타민(영국, 캠브리지, 이게누스 헬스케어 뉴트리션, 슈퍼 B-콤플렉스TM)과 함께 2개의 NTZ 300 mg 정제를 b.i.d.로 받을 것이다.
그룹 2(위약): 대상체는 5일 동안 b.i.d.로 음식(음식 섭취 후 <1 시간) 및 B 복합 비타민(영국, 캠브리지, 이게누스 헬스케어 뉴트리션, 슈퍼 B-콤플렉스TM)과 함께 2개의 위약 정제를 b.i.d.로 받을 것이다.
약물 섭취 전 음식은 바람직하게는 고지방 식사여야 하지만, 최소한 시리얼 바여야 한다.
모든 대상체는 NTZ로 인한 임의의 잠재적인 색뇨증을 가리는 데 도움을 주고 연구 맹검을 유지하는 데 도움이 되도록 하루에 두 번 비타민 B 복합 보충제 1정을 받을 것이다.
진단학적 바이러스 테스트
진단학적 바이러스 테스트를 기준선, 4일차 및 10일차에 수집한 비인두 면봉 샘플을 사용하여 수행할 것이다.
이플렉스® 호흡기 병원체 패널(캘리포니아, 칼즈배드, 젠마크)을 사용하여 인플루엔자 A(아형에 대해 비특이적); 인플루엔자 A H1, H1N1(2009), H3 아형; 인플루엔자 B; RSV A 및 B; 파라인플루엔자 1, 2, 3 및 4; hMPV; 아데노바이러스; 인간 EV/RV; 코로나바이러스 NL63, HKU1, 229E 및 OC43; 클라미도필라 뉴모니아; 및 마이코플라즈마 뉴모니아를 검출할 것이다.
압티마(Aptima)® SARS-CoV-2 검정(캘리포니아, 샌디에고, 홀로직 주식회사(Hologic, Inc.))를 사용하여 SARS-CoV-2를 검출할 것이다.
모든 기준선 비인두 면봉을 두 가지 PCR 분석에 의해 테스트할 것이다. 기준선 비인두 면봉이 SARS-CoV-2에 대해 양성이면, 4일차 및 10일차 샘플을 SARS-CoV-2에 대해 테스트할 것이다.
정량적 바이러스 검사
SARS-CoV-2에 대해 양성 반응을 보인 비인두 면봉 샘플을 바이러스 양의 정량적 변화를 분석하기 위해 TCID50을 받게 할 것이다.
혈청학 테스트
기준선 및 22일차 혈액 샘플을 정량적 항-SARS-CoV-2 항체에 대해 테스트할 것이다.
바이러스 저항성을 모니터링하기 위한 계획
임의의 10일차 비인두 면봉 샘플이 SARS-CoV-2 검정에 의해 SARS-CoV-2에 대해 양성인 경우, 대상체에 대한 기준선 및 10일차 비인두 면봉 샘플을 티족사니드에 대한 치료 후 감소된 민감성에 대해 테스트할 것이다.
효능 변수
1차 효능 매개변수:
첫 번째 투여로부터 FLU-PRO 환자 보고 결과 측정 도구에 기초한 지속 반응까지의 시간.
2차 효능 매개변수:
중증 COVID-19 질환으로 진행한 대상체의 비율.
탐구적 효능 매개변수:
i. 4일차 및 10일차의 배양에 의한 SARS-CoV-2에 대해 양성인 대상체의 비율.
ii. SARS-CoV-2 TCID50에서 기준선으로부터의 평균 변화.
iii. COVID-19 또는 이의 합병증으로 인해 입원한 대상체의 비율.
iv. COVID-19 또는 이의 합병증으로 인해 사망한 대상체의 비율.
반응 정의
지속 반응:
증상이 적어도 "어제보다 다소 나아졌다"는 환자 평가를 포함한 이전 일지로부터의 총 FLU-PRO 점수 감소, 이전 24시간 내에 입안 체온 ≥100.4℃가 아님 및 다음과 같은 수준을 제외한 PRO 도메인 중 임의의 것의 향후 증가가 없음:
지속 반응의 시간:
모든 지속 반응 기준이 충족되는 첫 번째 일지의 시간.
지속 반응까지의 시간:
연구 약제의 첫 번째 투여로부터의 시간(시간) 및 지속 반응의 시간.
중증 COVID-19 질환:
대상체는 (1) 휴식 시 숨가쁨 및 (2) 실내 공기에서 SpO2 ≤93% 또는 PaO2/FiO2 <300이어야 한다.
통계 방법론
효능 분석
효능 분석은 적어도 1회 투여량의 연구 약제를 받고, 기준선에서 PCR에 의해 SARS-CoV-2에 대해 양성인 무작위 배정된 모든 대상체로 구성된 개체군에 기초할 것이다. 시간 대 사건 분석(time-to-event analyse)의 경우, 카플란 마이어 수치의 사용을 포함하여, 제공된 기술 통계를 이용해 (하기에 기재된 바와 같이) 유의성 테스트를 수행할 것이다.
하나의 1차 효능 분석이 있을 것이다:
ㆍ NTZ 치료 그룹에 대한 지속 반응까지의 시간은 계층화된 게한-윌콕손(Gehan-Wilcoxon) 테스트(α=0.05)를 사용하여 위약 치료 그룹의 것과 비교할 것이며, 여기서 계층화는 무작위 배정에 사용된 것을 따를 것이다. 기록된 지속 반응이 없는 대상체는 문서화된 지속 반응이 없이 마지막 일지에서 중도절단된(censored) 것으로 취급될 것이다.
1차 분석이 0.05 수준에서 유의미한 경우, 주요 2차 효능 분석을 다음과 같이 0.05 수준에서 공식적으로 평가할 것이다:
ㆍ 중증 COVID-19 질환으로 진행하는 대상체의 비율을 무작위 계층별로 계층화된 코크란-만텔-헨젤(CMH) 테스트를 사용하여 치료 그룹 간에 비교할 것이다.
탐구적 분석을 다음과 같이 수행할 것이다:
ㆍ 연구 4일차와 10일차에서 배양(TCID50)에 의해 SARS-CoV-2에 대해 양성인 대상체의 비율을 무작위 계층별로 계층화된 코크란-만텔-헨젤(CMH) 테스트를 사용하여 치료 그룹 간에 비교할 것이다.
ㆍ 4일차와 10일차에 SARS-CoV-2 TCID50 기준선으로부터의 평균 변화를 t-테스트를 사용하여 비교할 것이다.
ㆍ COVID-19 또는 이의 합병증으로 인해 입원한 대상체의 비율을 무작위 계층별로 계층화된 CMH 테스트를 사용하여 치료 그룹 전체에 걸쳐서 비교할 것이다.
ㆍ COVID-19 또는 이의 합병증과 관련되어 사망한 대상체의 비율을 무작위 계층별로 계층화된 CMH 테스트를 사용하여 치료 그룹 전체 걸쳐서 비교할 것이다.
개체군 약동학 분석
4일차에, 혈장 샘플을 약물 농도 결정을 위해 아침 투여 전에 (저점에서) 수집할 것이다. 이러한 데이터는 저점 혈장 농도, 및 임상 및 바이러스 반응 간의 관계 분석을 가능하게 할 것이다.
티족사니드 및 티족사니드 글루쿠로니드의 저점 혈장 농도를 NTZ-치료된 대상체에 대해 서술적으로 요약할 것이다. 탐구적 분석을 수행하여, 혈장 농도, 및 연령, 인종, 성별, 체중, 체질량 지수, VRI 및 부작용 간의 관계를 평가할 것이다.
안전성 분석
적어도 1회 투여량의 연구 약제를 받는 모든 무작위 배정된 대상체를 약물 안전성에 대해 평가할 것이다. 안전성 분석을 서술적으로 수행할 것이다.
참조문헌
실시예 5
니타족사니드를 이용한 조기 치료는 경증 및 중등증 COVID-19의 악화 및 후속 입원을 예방한다.
요약
경증 또는 중등증 COVID-19를 갖는 환자에 대한 입원 및 중증 COVID-19로의 진행을 예방할 수 있는 치료에 대한 필요성이 있다.
방법: 미국 및 푸에르토리코의 36개 기관에서의 무작위 이중 맹검 위약 대조 임상 시험은 증상 개시의 72시간 이내에 등록된 경증 또는 중등증 COVID-19의 증상을 갖는 외래 환자에서 5일 동안 1일 2회 경구 니타족사니드 600 mg의 안전성과 유효성을 조사하였다. 주요 목적은 증상 기간의 감소(1차) 및 중증 질환으로의 진행의 감소(주요 2차)였다.
결과: 1,092명의 대상체를 등록하였고, 실험실-확인 SARS-CoV-2 감염을 갖는 379명을 분석하였다. 전반적으로, 지속적인 임상 회복까지의 시간은 두 부문(arm)의 경우에 유사하였다. 니타족사니드 치료는 중증 COVID-19로의 진행(1/184, [0.5%] 대 7/195, [3.6%], p=0.07)의 85% 감소 및 입원, 응급실 방문 또는 사망의 비율(1/184 [0.5%] 대 6/195 [3.1%], p=0.12)의 82% 감소와 관련이 있었다. 기준선에서 경증 질환을 갖는 대상체에서, 치료는 또한, 지속적인 임상 회복까지의 중간값 시간의 3.1-일 감소 및 평소의 건강으로 회복하기까지의 시간의 5.2-일 감소와 관련이 있었다. 니타족사니드는 안전하고 내약성이 양호하였다.
결론: 5일 과정의 경구 니타족사니드를 이용한 경증 또는 중등증 COVID-19의 치료는 안전하고 내약성이 양호하였으며, 중증 질환으로의 진행의 85% 감소 및 경증 질환의 기간의 3 내지 5일 감소와 관련이 있었다.
소개
SARS-CoV-2 감염에 대한 효과적인 백신 개발의 진전은 주목할 만하였다. 백신 접종 프로그램과 효과적인 치료를 결합하는 것은 팬데믹(pandemic)을 통제하는 데 중요할 수 있다.1 그러나, 특히 외래 환자에서 신규한 치료를 개발하려는 상당한 노력의 결과는 지금까지 제한적이었다. 단클론성 항체로 유망한 결과를 달성했으나, 이러한 치료는 비용이 많이 들고, 바이러스 저항성이 생기기 쉬우며, 오직 병원 환경에서 투여될 수 있다2-4. 따라서, 경증 또는 중등증 COVID-19 증상의 악화 및 후속 입원을 예방하기 위해 의료 자원이 부족한 환경에서 광범위하게 배포될 수 있는 약제에 대한 필요성이 여전히 있다.
니타족사니드는 미국에서 크라입토스포리디움 파르붐 및 기아르디아 인테스티날리스(Giardia intestinalis) 감염에 의해 유발된 설사의 치료용으로 승인되었으며, 창자 기생충성 감염의 치료를 위해 라틴 아메리카 및 아시아 전역에서 사용되었다. 니타족사니드가 처음 도입된 이후 25년 동안 전 세계적으로 대략 5억 명의 사람이 치료되었으며, 약물은 성인과 어린이 모두에서 양호한 안전성 기록을 입증하였다.
현재의 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험은 니타족사니드가 증상이 있는 SARS-CoV-2 감염 후 72시간 이내에 환자에게 투여되었을 때 입원 및 중증 질환으로의 진행을 예방하고, 경증 질환의 기간을 감소시키는 증거를 제공한다.
방법
연구 디자인 및 대상체
이는 현행 임상 시험 실시 기준 및 적용가능한 규정에 따라 미국과 푸에르토리코의 36개 외래 진료소에서 실시된 무작위 이중 맹검 위약 대조 시험이었다.
경증 또는 중등증 COVID-19의 증상 개시의 72시간 이내에 나타난 적어도 12세의 대상체는 시험에 참여할 자격이 있었다. 최소 증상 요건은 다음과 같았다: 전날보다 전반적인 증상의 중증도의 개선 없이, 스크리닝 시 시행된 인플루엔자 환자 보고 결과(FLU-PROⓒ)21 질문표를 채점함으로써 결정된 바와 같은 점수가 ≥2인 적어도 2개의 호흡기 증상 영역(머리, 인후, 코, 흉부, 기침)(맥박수 ≥90 분당 비트 또는 호흡수가 ≥16 분당 호흡인 경우, 하나의 영역 점수만 ≥2여야 함). 주요 제외 기준은 다음과 같았다: (i) 휴식 시 숨가쁨, 휴식 맥박수 ≥125 분당 비트, 휴식 호흡수 ≥30 분당 호흡 또는 해수면 수준 실내 공기에서 SpO2 ≤ 93%를 포함하여 중증 COVID-19를 암시하는 징후 또는 증상; (ii) 이전 COVID-19 감염, (iii) 면역결핍; 및 (iv) 피임을 사용하지 않은 성생활을 하는 가임 여성 또는 임신한 여성.
니타족사니드를 2개의 300 mg 연장 방출성 정제(투여량 당 600 mg)로 5일 동안 1일 2회 음식과 함께 경구로 투여하였다.
무작위화 및 가림
적격 대상체를 1:1 대화형 웹 응답 시스템을 사용하여 중간에서 무작위 배정하여, 니타족사니드 또는 일치하는 위약 정제로 치료 받도록 하였다. 연구 약제 외에도, 모든 대상체는 비타민 B 복합 보충제(영국, 캠브리지, 이게누스 헬스케어 뉴트리션, 슈퍼 B-콤플렉스TM)를 매일 2회 받아서, 니타족사니드로 인한 잠재적인 색뇨증을 가렸다. 무작위화 목록을 데이터베이스가 잠길 때까지 연구 참가자, 후원자, 조사자, 연구 모니터 요원 및 실험실 직원에 대해 가렸다.
기준선에서 COVID-19 질환의 중증도(경증 또는 중등증), 증상 개시로부터의 시간(<36시간 또는 ≥36시간) 및 대상체가 연구의 시작 시 현재 CDC 기준(CDC 기준에 대한 하기 보충 자료 참조)에 기초하여 중증 질환에 대한 위험 요인을 갖는지의 여부에 따라 무작위 배정을 계층화하였다. 중등증 질환을 휴식 맥박 ≥90 분당 비트 및/또는 휴식 호흡수 ≥20 분당 호흡에 의해 정의하였다.
연구 절차
무작위 배정 후 적격 대상자는 신체 검사, 비인두 면봉 및 실험실 안전 테스트 및 SARS-CoV-2 항체 역가 평가용 혈액 및 소변 샘플 채취를 받았다. 연구 약물을 분배하고, 대상체를 28일 동안 후속 관찰하였다. 대상체에게 21일 동안 저녁에 1일 1회 증상 중증도 및 1일 2회 입안 체온을 기록하는 전자 일지를 작성하도록 지시하였고, 연구 2-7일 및 28일에 현장 스태프가 매일 전화로 연락하여 순응도를 확인하고 중증 질환 또는 다른 합병증으로의 진행에 대해 스크리닝하였다. 연구 4일차 및 10일차에 반복 비인두 면봉을 수집하였다. 실험실 안전 테스트 및 SARS-CoV-2 항체 역가 평가를 위한 후속 혈액 및 소변 샘플을 연구 22일차에 수집하였다. 대상체에게 표준 치료 구조 약제(standard-of-care rescue medication)와 함께 증상 완화를 위해 아세트아미노펜 및/또는 덱스트로메토르판을 사용하도록 하였다. 부작용 사레를 연구 전반에 걸쳐 계속해서 수집하였고, 상기 사례가 해소될 때까지 모니터링하였다.
COVID-19의 증상을 측정하기 위한 데이터 수집을 위해 특별히 검증된 임의의 환자 보고 결과 측정 도구의 부재 시, 증상 데이터를 FLU-PRO 플러스ⓒ 증상 질문표를 사용하여 수집하였다. 인플루엔자 환자 보고 결과 질문표(FLU-PROⓒ)는 정신 측정용 최고의 실무 및 인플루엔자 증상 측정을 위한 FDA 지침에 따라 개발되었다21. 후속 문헌 검색 및 임상 데이터 분석은 아데노바이러스, 엔데믹 코로나바이러스, 리노바이러스를 포함하는 엔테로바이러스, 파라인플루엔자 및 호흡기 세포융합 바이러스를 포함하는 비-인플루엔자 호흡기 바이러스에 의해 유발된 질환에 대한 도구의 내용 및 구성 타당성을 뒷받침한다. 질문표를, 일지 내용에 시간 스탬프를 찍어서 시기적절한 기록을 보장하고, 이에 따라 회상 편향의 위험을 완화하도록, 제공된 전자 기기 또는 각각의 대상체의 스마트폰에 다운로드된 전자 일지 앱을 사용하여 작성하였다.
기준선, 4일차 및 10일차에 수집된 비인두 면봉 샘플을 압티마® SARS-CoV-2 검정(캘리포니아, 샌디에고, 홀로직 주식회사) 및 이플렉스® 호흡기 병원체 패널(캘리포니아, 칼즈배드, 젠마크, "이플렉스 RPP")을 사용하여 테스트하였다. 압티마® SARS-CoV-2 검정에 의한 SARS-CoV-2에 대해 양성인 기준선, 4일차 및 10일차 비인두 면봉 샘플을 바이러스 양의 정량적 변화의 분석을 위해 RT-PCR을 받게 하였다. 기준선과 22일차에 수집한 혈액 샘플을 정량적 항-SARS-CoV-2 항체에 대해 테스트하였다.
1차 및 2차 결과
1차 종점은, 제1 투여로부터 인플루엔자 감염 대상체에서 개발 및 검증된 대상체-내 의미 있는 증상 개선의 척도인 지속 반응(TSR)까지의 시간이었다. FLU-PRO 도구의 성능 특성 및 SARS-CoV-2 감염을 갖는 대상체의 배경 수준의 타당성을 데이터베이스 잠금 후 및 맹검 해제 이전에 본 연구에 대한 일지 데이터의 맹검 분석에 의해 확인하였다.
주요 2차 종점은 중증 COVID-19 질환으로의 진행률(휴식 시 숨가쁨 및 실내 공기에서 SpO2 ≤ 93% 또는 PaO2/FiO2 <300)이었다. 이러한 정의를 병원 입원에 관한 의사 결정의 변동성으로 인한 입원을 포함하는 정의에 대해 선택하였다.
통계 분석
효능 분석은 기준선에서 SARS-CoV-2 양성 반응을 보인 대상체의 수정된 치료 의향(mITT) 개체군에 기초하였다. 적어도 1회 투여량의 연구 약제를 받은 모든 대상체를 안전성 분석에 포함시켰다.
1차 분석에서, 니타족사니드 치료 그룹에 대한 TSR를 계층화 게한-윌콕손 테스트(α=0.05)를 사용하여 위약 치료 그룹의 것과 비교하였고, 여기서 계층화는 무작위 배정에 사용된 것을 따랐다. 기록된 지속 반응이 없는 대상체는 21일차에 중도절단된, 연구 도중에 입원했거나 사망한 대상체를 제외하고는, 마지막 일지를 작성한 시점에서 중도절단된 것으로 취급하였다.
COVID-19를 갖는 대상체에서 사전 경험이 없는 경우, 샘플 크기를 인플루엔자 또는 리노바이러스에 의해 유발된 바이러스 호흡기 질환을 갖는 대상체에서 니타족사니드의 이전 임상 시험 2건 유래의 데이터에 기초하여 결정하였다. 312명의 대상체(그룹당 156명)의 샘플 크기를 니타족사니드와 위약 그룹 간의 생존 분포에서 통계적으로 유의미한 차이를 감지하도록 90%의 검정력을 제공하기 위해 계산하였다(게한 순위 테스트, 양측 α =0.05).
주요 2차 분석에서, 중증 COVID-19 질환으로 진행 중인 대상체의 비율을 무작위 계층별로 계층화된 코크란-만텔-헨젤(CMH) 테스트를 사용하여 치료 그룹 간에 비교하였다.
결과
실험실-확인 SARS-CoV-2 감염을 갖는 379명을 포함하여, 미국과 푸에르토리코의 36개 현장에서 1,092명의 대상체를 등록하였다(도 6). SARS-CoV-2 감염 개체군의 인구통계 및 질병-관련 특성은 표 5에 요약된다.
표 5: 기준선 인구통계 및 질병-관련 특성 요약, ITTI 개체군
1차 결과. 모든 가능한 일일 FLU-PRO 질문표의 92 퍼센트(92%)를 작성하였으며, 22일차 방문 전에 일지 데이터 누락으로 인해 1차 분석에서 22명(5.8%)의 대상체만 중도절단하였다. 중간값(IQR) TSR은 니타족사니드 및 위약 그룹에서 각각 13.28(6.26 ->21) 및 12.35(7.18 ->21) 일(day)였다(p=0.88).
주요 2차 결과. 8명의 대상체가 중증 COVID-19로의 진행 기준을 충족하였다(표 6). 니타족사니드 치료는 위약과 비교하여 중증 질환으로의 진행의 85% 감소와 관련이 있었다(위약 그룹의 경우 7/195 [3.6%]와 비교하여, 니타족사니드 그룹의 경우 1/184 [0.5%], p= 0.07)(표 7).
표 6: 중증 COVID-19 질환으로 진행한 대상체
표 7: 상이한 위험 정의에 기초한 하위 그룹과 중증 COVID-19로 진행한 대상체의 분석
탐구적 결과. 니타족사니드 치료는 입원, 응급실 방문 또는 사망 비율의 82% 감소와 관련이 있었다(p = 0.11)(표 8).
표 8: 상이한 위험 정의에 기초한 하위 그룹과 입원, 응급실 방문 또는 사망을 경험한 대상체의 분석
연구 4일차 및 10일차에 각각 수집된 비인두 면봉에서 SARS-CoV-2 RNA에 대해 대상체의 94 퍼센트(94%) 및 70%가 양성 반응을 보였다. SARS-CoV-2를 검출하기 위한 정성 및 정량 테스트는 이 시점에서 치료 부문들 간에 유의미한 차이가 없었다(표 9).
표 9: 시점별 바이러스 데이터
기준선에서 경증 질환을 갖는 246명의 대상체(65%)에서, 니타족사니드 치료는 중간값 TSR의 3.1일 감소(위약 그룹 [n=130]의 경우 13.4일 [7.4->21]과 비교하여 니타족사니드 [n=116]의 경우 중간값 [IQR] = 10.3일 [6.2->21], p= 0.0932) 및 첫 번째 투여로부터 대상체가 평소의 건강으로 회복한 것을 보고했을 때까지의 중간값 시간의 5.2일 감소(위약 그룹의 경우 18.4일 [11.4->21]과 비교하여 니타족사니드의 경우 중간값 [IQR] = 13.2일 [9.2->21], p= 0.0075)와 관련이 있었다(도 7). 기준선에서 중등증 질환을 갖는 133명의 대상체(35%)에서, 니타족사니드 치료는 더 긴 TSR 및 평소의 건강으로 회복하는 시간과 관련이 있었다. 니타족사니드 부문에서 중등증 질환을 갖는 68명의 대상체 중 누구도 중증 질환으로의 진행을 경험하지 않은 반면, 위약 부문에서는 65명 중 2명이 겪었다.
안전성. 니타족사니드는 안전하고 내약성이 양호하였다. 니타족사니드 그룹에서 63명의 대상체(13.3%) 및 위약 그룹에서 75명(16.2%)이 주로 중증도에서 경증 또는 중등증으로 분류되고, 연구 약물과 관련이 없거나 관련 가능성이 있는 적어도 하나의 부작용을 보고하였다. 설사만 임의의 치료 그룹에서 ≥2%로 보고되었다(니타족사니드 그룹에서 n=16 [3.4%], 위약 그룹에서 n=10 [2.2%]). 부작용의 빈도, 중증도 및 연구 약물과의 관계 평가는 치료 그룹 간에 유사하였다. 니타족사니드로 치료된 2명의 대상체 및 위약을 받은 7명은 모두 연구 약물과 관련이 없는 심각한 부작용을 보고하였다. 2명의 대상체(둘 다 니타족사니드 치료 그룹)가 연구 중에 사망하였고, 한 명은 중증 COVID-19로 인해 사망했고, 다른 한 명(SARS-CoV-2 음성)은 치료 완료 19일 후 흡인 다음에 사망하였다. 어떤 사건도 연구 약제와 관련된 것으로 간주되지 않았다. 2명의 니타족사니드-치료 대상체와 위약을 받은 3명은 부작용으로 인해 연구 약제를 중단하였다.
논의
COVID-19 팬데믹은 SARS-CoV-2 변종으로 유발된 급증을 계속하고 있으며, 입원율은 많은 국가에서 의료 시스템에 큰 위협을 내포한다. 현재 배포되고 있는 백신의 개발에도 불구하고, 광범위한 백신 접종이 전 세계적으로 실행되기 위해서는 시간이 필요할 것이고, 감염을 완전히 예방하지는 못할 것이다. 따라서 약국을 통해 유통될 수 있고, 경증 또는 중등증 COVID-19 치료를 위해 조기에 투여될 수 있는 안전하고 투여하기 쉬운 항바이러스 치료제, 이상적으로는, 새로운 변종에 대한 방어선을 제공할 수 있는 높은 저항 장벽을 갖는 숙주-지향(host-directed) 항바이러스 치료제가 대단히 필요하다.
미국과 푸에르토리코의 36개 외래 환자 센터에서 수행된 다기관 무작위 이중 맹검 위약 대조 시험이 보고되었다. 이 연구는 동시 위약 대조군을 사용했고, 적어도 12세의 광범위한 대상체를 등록했으며, 이들 중 63%는 중증 COVID-19에 걸릴 위험이 더 높은 위험 요인을 가졌다. 대상체는 진단 테스트의 가용성 및 지연과 관련된 제한을 피하고 조기 치료를 보장하기 위해 증상에 기초하여 등록하였으며, 확인된 SARS-CoV-2 감염을 갖는 379명의 대상체를 유효성에 대해 분석하였다. 시험을 적절하게 맹검화하였으며, 대상체를 28일 동안 밀접하게 후속 관찰하였다. 이 시험은 COVID-19에 대한 사전 경험의 이익 없이 팬데믹 과정 도중에 조기에 디자인되었지만, 그럼에도 불구하고 종점은 객관적이고, 적절하며 잘-정의되었으며, 엄격한 데이터 수집 절차를 사용하였다.
5일 동안 1일 2회 경구로 니타족사니드 600 mg을 이용한 치료는 중증 질환으로의 진행률의 85% 감소와 관련이 있었다(7/195 대 1/184, p=0.07). 모든 중증 질환은 입원이 필요한 8건 중 6건으로 임상적으로 의미가 있었다. CDC 기준에 따라 중증 질환의 위험이 높은 대상체에서 연구 3일차와 10일차 사이에 8건의 중증 질환이 각각 발생하였다. 관찰된 사례의 수는 적지만, 미국에서 경증 또는 중등증 COVID-19 치료를 위한 최초의 단클론성 항체의 긴급 사용을 지원하는 데 사용된 것과 양적 및 질적으로 유사하거나 더 우수하다2,3,23,24.
이러한 결과는, 7일 동안 1일 2회 니타족사니드 600 mg를 이용한 치료가 위약과 비교하여 사망률 및 기계 환기, 산소 보충 기간 및 퇴원까지의 시간의 감소와 관련이 있었던 최근의 중등증 내지 중증 COVID-19로 입원한 대상체에서의 또 다른 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구에 의해 뒷받침된다20.
현재 경증 또는 중등증 COVID-19를 갖는 대상체에서 치료제 시험에 사용하기 위한 증상-기반 종점에 대한 합의는 없다. 본 시험의 경우, 본원은 FLU-PRO 플러스 질문표를 사용하여 21일 동안의 증상 데이터 및 환자에게 의미가 있다는 증거를 기반으로 정의된 종점을 수집하였다. 니타족사니드 치료는 기준선에서 경증 질환을 갖는 대상체에서 질환의 기간의 3 내지 5일 감소와 관련이 있었지만, 중등증 질환을 갖는 대상체에서는 그렇지 않았다. COVID-19 질병의 스테이지/단계 및 치료 결정과의 관련성에 대한 현재 지식을 고려할 때, 경증 질환을 갖는 환자가 중등증 질환을 갖는 환자보다 더욱 빠른 효과적 치료 후 완전 회복을 달성할 수 있음이 합당하다. 기준선에서 경증 질환을 갖는 하위 그룹은 더 크고 더 균일한 개체군이었으며, 중등증 질환을 갖는 대상체보다 완전한 회복까지의 시간의 변동성이 적은 것과 관련이 있을 가능성이 높다. 본원은 위약을 받은 2명의 대상체와 비교하여 기준선에서 중등증 질환을 갖는 니타족사니드-치료 대상체 중 누구도 중증 질환으로 진행되지 않았던 점을 주목한다.
본원은 연구 4일차 또는 10일차 비인두 면봉에서 정성적 또는 정량적 SARS-CoV-2 RNA에서 치료 그룹 간의 차이를 관찰하지 못했다. 다른 대상체들이 니타족사니드 치료의 종료 후 다른 시점에서 비인두 면봉에서 정량적 또는 정성적 RNA의 약간의 감소를 했던 반면에20,25,26, 대규모 다기관 임상 시험에서 비인두 면봉으로부터 수집, 샘플 취급 및 바이러스 양 측정에 사용되는 방법은 검증되지 않았거나, 바이러스 양, 폐에서의 염증 또는 증상 또는 임상 결과의 환자 또는 시험 수준으로 예측 가능한 것으로 나타났다. 또한, 바이러스 RNA는 복제 가능 바이러스(replication-competent virus)가 없는 경우에도 일정 시간 동안 지속될 수 있기 때문에, RT-PCR이 감염성 바이러스를 정확하게 측정하는지 여부도 불분명하다. 이는 바이러스의 조립에 영향을 미치는 니타족사니드와 같은 숙주-지향 치료제의 맥락에서 특히 중요한 제한일 수 있다.
본 연구에서, 니타족사니드는 안전하고 내약성이 양호하였으며, 잘 확립된 안전성 프로파일과 일치하였다. 안전성은 경증 또는 중등증 COVID-19 치료제에 대한 중요한 자질이 될 것이다.
중증 COVID-19 질환으로의 진행을 예방하는 것은 팬데믹을 통제하는 핵심 요인이다. 바이러스 스파이크 단백질로 지향하는 단클론성 항체만이 감염 초기 단계에서 사용될 때 가능성을 보였지만, 이러한 항체에 대한 SARS-CoV-2 저항성의 출현이 이미 관찰되어, 항체 칵테일의 개발 또는 긴급 사용 승인 폐지를 필요로 하였다2-4. 본 연구에서 니타족사니드는 단클론성 항체의 것과 유사한 방식으로 입원 및 중증 COVID-19로의 진행을 감소시켰다.
미국 및 전 세계에서 소수 인종 및 민족뿐만 아니라 시골 지역 및/또는 경제적으로 취약한 지역 사회의 사람들은 수많은 이유로 COVID-19 팬데믹에 의해 불균형적으로 영향을 받았다. 이러한 취약한 개체군에서 집에서 투여될 수 있는 COVID-19 치료용 경구 상온-보관(shelf-stable) 약물은 단클론성 항체의 투여에 필요한 냉동 저장소를 갖춘 약국 또는 주입 센터와 같은 의료 자원에 대한 감소된 접근의 부담을 완화할 수 있다.
본 연구에 의해 제공된 증거는 의미 있고, 신뢰할 수 있으며, 입원 및/또는 중증 COVID-19로의 진행 위험이 높은 환자에게 잠재적인 이점을 제공할 수 있는 치료의 기대와 일치한다. 그럼에도 불구하고, 이러한 결과는 더 큰 시험으로 확인되어야 한다. COVID-19의 조기 치료를 위한 안전한, 경구용, 측정가능한 숙주-지향 항바이러스제의 가용성은 지금도 진행 중인 주요 공중 보건 위기 동안 중증 질환 및 입원의 수를 감소시키는 데 중요한 역할을 할 수 있다.
참조문헌
보충 자료
미국 질병통제예방센터(CDC)에 따른 중증 질환의 위험이 있는 대상체의 정의:
≥65세인 대상체; 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 2형 진성 당뇨병, 비만(체질량 지수(BMI) ≥30), 만성 신장 질병, 낫적혈구병, 심각한 심장 병태(얘컨대, 심부전, 관상 동맥 질병 또는 심근병증), 천식(중등증 또는 중증), 뇌혈관 질병, 낭포성 섬유증, 고혈압 또는 높은 혈액 압력, (면역 결핍, 인간 면역 결핍 바이러스(HIV), 코르티코스테로이드 사용 또는 다른 면역 약화 약제의 사용으로 인한) 면역력 저하 상태, 신경학적 병태(예를 들어, 치매), 간 질병, 폐 섬유증, 과거 또는 현재 흡연 이력, 지중해빈혈 또는 제1형 진성 당뇨병을 갖는 대상체.
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전술한 내용은 특정한 바람직한 실시양태를 지칭하지만, 본 발명이 이에 한정되지 않음을 이해할 것이다. 개시된 실시양태에 대해 다양한 변형이 이루어질 수 있고, 그러한 변형이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도됨이 당업자에게 떠오를 것이다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 출원 및 특허는 그 전체가 참조로 본원에 포함된다.
Claims (28)
- 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스에 의해 유발된 질환의 치료를 필요로 하고, 질환의 하나 이상의 증상을 나타내는 대상체에게, 유효량의 티아졸리드 작용제를 투여하여, 상기 대상체의 혈장에서 유효 농도의 티족사니드(tizoxanide)를 생성하는 단계를 포함하는,
코로나바이러스 과에 속하는 바이러스에 의해 유발된 질환을 치료하는 방법. - 제1항에 있어서,
하나 이상의 증상이 기침, 인후염 및 코막힘(nasal congestion)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 호흡기 증상을 추가로 포함하는 것인, 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
하나 이상의 증상이 피로, 두통, 근육통 및 발열로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 전신 증상을 추가로 포함하는 것인, 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
입안 체온이 37.3℃ 이상인, 방법. - 제4항에 있어서,
입안 체온이 37.7℃ 이상인, 방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
코로나바이러스 과에 속한 바이러스가 질환의 유일한 원인인, 방법. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
바이러스가 알파코로나바이러스 속에 속하는 것인, 방법. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
바이러스가 베타코로나바이러스 속에 속하는 것인, 방법. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
바이러스가 NL63 코로나바이러스, HKU1 코로나바이러스, 229E 코로나바이러스 및 OC43 코로나바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법. - 바이러스 호흡기 질환의 증상을 나타내지 않는 대상체에게 유효량의 티아졸리드 작용제를 투여하여 대상체의 혈장에서 유효 농도의 티족사니드를 생성하는 단계를 포함하는, 바이러스 호흡기 질환을 예방하는 방법.
- 제10항에 있어서,
바이러스 호흡기 질환이 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스에 의해 유발되는 것인, 방법. - 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-COV-2)에 의해 유발된 경증 또는 중등증 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 유효량의 티아졸리드 작용제를 투여하여 대상체의 혈장에서 유효량의 티족사니드를 생성하는 단계를 포함하는, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-COV-2)에 의해 유발된 경증 또는 중등증 질환을 치료하는 방법.
- 제12항에 있어서,
투여가 경증 또는 중등증 질환에서 중증 질환으로 대상체의 진행을 감소시키는 것인, 방법. - 제12항 또는 제13항에 있어서,
투여가 경증 또는 중등증 질환의 증상 기간을 감소시키는 것인, 방법. - 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
투여의 첫 투여 건(first event)이 대상체에서 경증 또는 중등증 질환의 증상 개시의 72시간 이내에 수행되는 것인, 방법. - 제15항에 있어서,
투여의 첫 투여 건이 대상체에서 경증 또는 중등증 질환의 증상 개시의 36시간 미만에 수행되는 것인, 방법. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
티아졸리드 작용제가 티족사니드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인, 방법. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
티아졸리드 작용제가 티족사니드의 전구약물을 포함하는 것인, 방법. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
티아졸리드 작용제가 RM-5061을 포함하는 것인, 방법. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
티아졸리드 작용제가 니타족사니드(nitazoxanide)를 포함하는 것인, 방법. - 제20항에 있어서,
투여가 니타족사니드를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법. - 제21항에 있어서,
약학 조성물이 연장 방출성(extended release) 약학 조성물인, 방법. - 제21항 또는 제22항에 있어서,
약학 조성물이 경구로 투여되는 것인, 방법. - 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
니타족사니드의 1일 투여량이 약 1200 mg인, 방법. - 제24항에 있어서,
1일 투여량이 1일당 2회의 투여 건으로 투여되는 것인, 방법. - 제24항 또는 제25항에 있어서,
투여가 적어도 5일 동안 수행되는 것인, 방법. - 제1항 내지 제9항 및 제12항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
투여가 티아졸리드 화합물에 대한 첫 투여 건으로부터 대상체가 평소의 건강으로 회복할 때까지의 시간을 감소시키는 것인, 방법. - 제1항 내지 제9항 및 제12항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
투여가 티아졸리드 화합물에 대한 첫 투여 건으로부터 대상체가 정상적인 활동을 수행할 수 있을 때까지의 시간을 감소시키는 것인, 방법.
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