KR20170081228A - 티족사나이드, 그의 유사체 또는 염의 전구 약물을 이용한 치료 조성물 및 방법 - Google Patents

티족사나이드, 그의 유사체 또는 염의 전구 약물을 이용한 치료 조성물 및 방법 Download PDF

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KR20170081228A
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장-프랑소와 로시그놀
앤드류 스태컬스키
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로마크 레버러토리즈, 엘.씨.
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Abstract

티족사나이드, 그의 유사체 또는 염의 전구 약물이 개시되어 있다. 상기 전구 약물은 아미노산 모이어티를 포함하는 에스테르 모이어티를 가지며, 티족사나이드, 그의 유사체 또는 염의 생체 이용률을 증가시킨다. 세포 내 원충 감염, 바이러스 감염 또는 암을 치료하는 조성물 및 방법이 또한 개시된다.

Description

티족사나이드, 그의 유사체 또는 염의 전구 약물을 이용한 치료 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT WITH PRODRUGS OF TIZOXANIDE, AN ANALOGUE OR SALT THEREOF}
본 출원은 본 명세서에서 참조로서 포함되는 것으로서, 2014년 11월 11일자로 출원된 미국 특허 출원 제62/078,384호에 대한 우선권을 주장한다.
니타족사나이드 (2-(아세톨릴옥시)-N-(5-니트로-2-티아졸릴) 벤즈아미드)는 하기 구조를 가지는 화합물이다:
Figure pct00001
티족사나이드는 니타족사나이드의 활성 순환대사 산물이다.
니타족사나이드의 제조 및 용도가, 예를 들어, 미국 특허 제3,950,351호, Rossignol에 개시되어 있다.
니타족사나이드 및 그 대사 산물인 티족사나이드를 함유하는 약제학적 조성물은 원래 장내 기생충 감염 치료를 위해 개발 및 판매되었다. 그러나, 니타족사나이드, 티족사나이드 및 그의 다양한 유사체는 다양한 세포 내 원충 감염, 인플루엔자 및 간염을 포함한 바이러스 감염, 및 암에 대한 활성을 갖는 것으로 나타났다. 그 전문이 본 명세서에서 참조로서 포함되는 미국 특허 제8,524,278호, 제8,124,632호, 제7,645,783호, 제7,550,493호, 제7,285,567호, 제6,117,894호, 제6,020,353호, 제5,968,961호, 제5,965,590호, 제5,935,591호 및 제5,886,013호, 및 미국 특허 출원 제12/184760호, 제12/656704호, 제12/821571호, 제12/777383호, 제13/284242호, 제13/471948호를 참조한다.
또한, 니타족사나이드, 티족사나이드 및 그의 다양한 유사체는 대상체에서 면역 반응을 자극할 수 있으며, 세포 내 원충 감염, 바이러스 감염 또는 암을 치료 또는 예방할 수 있다.
인간에 니타족사나이드 또는 니타족사나이드와 티족사나이드의 혼합물이 경구 투여된 후, 이들 화합물은 장에서 부분적으로 흡수되며, 니타족사나이드는 급속하게 가수 분해되어, 혈장 내에서 티족사나이드를 형성한다. 티족사나이드는 글루쿠로산 접합 (glucurono-conjugated)되며, 상기 약제는 티족사나이드 또는 티족사나이드 글루쿠로나이드로서 소변과 담즙으로 제거된다. 혈장 내 티족사나이드의 반감기는 약 1.5시간에 불과하다.
니타족사나이드, 티족사나이드 및 그의 다양한 유사체의 짧은 반감기 및 비교적 낮은 생체 이용률을 고려할 때, 니타족사나이드, 티족사나이드 및 그의 다양한 유사체와 유사한 활성을 지니나, 생체 이용률은 더 큰 화합물에 대한 필요성이 여전히 남아있다.
본 발명의 일 실시양태는 하기와 같이 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
(I),
상기 식에서,
R1 내지 R5는 독립적으로, 수소, CN, NO2, F, Cl, Br, I, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알킬알키닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알케닐알케닐, 시클로알케닐알키닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알콕시알킬, 알콕시알케닐, 알콕시알키닐, 알케닐옥시알킬, 알케닐옥시알케닐, 알케닐옥시알키닐, 알키닐옥시알킬, 알케닐옥시알케닐, 알케닐옥시알키닐, 시클로알콕시, 시클로알킬알콕시, 시클로알킬알케닐옥시, 시클로알킬알키닐옥시, 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐알콕시, 시클로알케닐알케닐옥시, 시클로알케닐알키닐옥시, 알콕시알킬아미노, 히드록시알킬, 아실, 아실옥시, 아로일옥시, 아릴알카노일옥시, 아릴알케노일옥시, 헤테로아로일옥시, 헤테로아릴알카노일옥시, 헤테로아릴알케노일옥시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐옥시, 카르바모일, 카르바모일옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노알킬, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 할로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알킬술포닐, 알킬술포닐알킬, 알케닐술포닐, 알키닐술포닐, 시클로알킬술포닐, 시클로알킬알킬술포닐, 시클로알킬술포닐알킬, 시클로알킬알킬술포닐알킬, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 아릴알케닐술포닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴알킬술포닐, 헤테로아릴알케닐술포닐, 알킬술폰아미도, N,N'-디알킬술폰아미도, 술폰아미도알킬, 술폰아미도아릴, 술폰아미도아릴알킬, 술폰아미도아릴알케닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴알킬티오, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 헤테로시클로알콕시, 및 헤테로시클로알케닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환될 수 있고,
각각의 R1 내지 R5는 1 내지 60개의 원자를 포함하고;
적어도 하나의 R1 내지 R5가 아미노산인 경우, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린, 또는 화학식 A로 표시되는 모이어티(moiety)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00003
(A),
상기 식에서,
R'는 수소, 알킬 및 질소 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R"는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알킬알키닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알케닐알케닐, 시클로알케닐알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R9 중 하나는 NO2, F, Cl, Br, -SO2-(C1-C10)-알킬, -SO-(C1-C10)-알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, S(O)mC(R7R8)nCF3, 및 C(R7R8)nCF3로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6 및 R9 중 상기 군에서 선택되지 않은 다른 하나는 수소이다.
또 다른 실시양태에서, R6은 NO2, F, Cl, Br, -SO2-(C1-C10)-알킬, -SO-(C1-C10)-알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, S(O)mC(R7R8)nCF3, 및 C(R7R8)nCF3로 이루어진 군으로부터 선택되고, R9는 수소이거나, 또는 R9는 NO2, F, Cl, Br, -SO2-(C1-C10)-알킬, -SO-(C1-C10)-알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, S(O)mC(R7R8)nCF3, 및 C(R7R8)nCF3로 이루어진 군으로부터 선택되고, R6은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 NO2, F, Cl, Br, -SO2-(C1-C10)-알킬, 및 -SO-(C1-C10)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R9는 수소이거나, 또는 R9는 NO2, F, Cl, Br, -SO2-(C1-C10)-알킬, 및 -SO-(C1-C10)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R6은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 NO2 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고, R9는 수소이거나, 또는 R9는 NO2 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고, R6은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R9는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 수소이다.
또 다른 실시양태에서, R'는 수소 및 질소 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되고, R"는 직쇄, 분지 쇄 또는 시클릭 불포화 (C1-C10)-알킬 모이어티이다.
또 다른 실시양태에서, R"는 직쇄 또는 분지 쇄 (C1-C5)-알킬 모이어티이다. 또 다른 실시양태에서, R"는 (C1-C4)-알킬 모이어티이다. 또 다른 실시양태에서, R"는 C3-4-알킬 모이어티, 또는 t-Bu 모이어티이다. 또 다른 실시양태에서, R'는 수소이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 A는 하기의 것으로부터 선택되는 모이어티이다:
Figure pct00004
(A') 및
Figure pct00005
(A").
또 다른 실시양태에서, R1 내지 R3 중 하나는 화학식 A로 표시되는 모이어티이고, R1 내지 R5 중 다른 것은 수소이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 화학식 A로 표시되는 모이어티이고, R2 내지 R5 는 수소이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 화학식 A로 표시되는 모이어티이고, R1 및 R3 내지 R5는 수소이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 화학식 A로 표시되는 모이어티이고, R1, R2, R4 및 R5는 수소이다.
본 발명의 다른 실시양태는 상기 실시양태 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 약제학적 조성물은 고형 경구 투여형의 형태이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 고형 경구 투여형은 정제이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 고형 경구 투여형은 캡슐이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 상기 조성물 실시양태 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 약제학적 조성물은 하기 것을 포함하는 고형 경구 투여형의 형태이다:
(a) 제어 방출 제형으로, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 양을 포함하는 제1 부분; 및
(b) 즉시 방출 제형으로, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제2 양을 포함하는 제2 부분.
본 발명의 또 다른 실시양태는 상기 조성물 실시양태 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 약제학적 조성물은 제어 방출 제형으로, 상기 실시양태 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 일정량 포함하는 고형 경구 투여형의 형태이다.
상기 조성물 실시양태 중 어느 하나의 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물이 하나 이상의 희석제, 붕해제, 결합제, 현탁제, 활택제, 윤활제 또는 충진제를 포함하는 약제학적 조성물.
상기 조성물 실시양태 중 어느 하나의 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물이 제어 방출 제형을 포함하는 약제학적 조성물.
상기 조성물 중 어느 하나의 약제학적 조성물로서, 경구 섭취되는 경우, 상기 조성물이 상기 실시양태 중 어느 하나의 화합물의 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 통계적으로 유의한 높은 생체 이용률을 유도하도록 하는 약제학적 조성물.
상기 실시양태의 약제학적 조성물로서, 상기 실시양태 중 어느 하나의 화합물의 유도체가 화학식 A로 표시되는 모이어티를 포함하지 않는 유도체인 약제학적 조성물.
본 발명의 또 다른 실시양태는 세포 내 원충 감염, 바이러스 감염 또는 암을 치료하는 방법으로서, 상기 청구항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 실시양태 중 어느 하나의 화합물은 백신, 면역자극제, 뉴라미니다아제 억제제, 아다만틴 유사체 및 재조합 시알리다아제 융합 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가적 구성 성분과 조합하여, 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에서 바이러스 감염을 치료하는 방법이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 바이러스 감염은 인플루엔자 감염이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 바이러스 감염은 H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H1N2, H9N2, H7N2, H7N3 및 H10N7로부터 선택되는 바이러스에 의해 유발된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 바이러스 감염은 B형 간염이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 암은 백혈병이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 백혈병은 모발상 세포 백혈병 또는 만성 골수성 백혈병이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 암은 흑색종이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 암은 비-호지킨(non-Hodgkin) 림프종이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 암은 신 세포 암종이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 조성물의 화합물은 적어도 하나의 백신, 면역자극제 및 항암제와 조합하여 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 조성물의 화합물은 STI571, CGP 74588, 1-β-d-아라비노푸라노실시토신 (Ara-C), 독소루비신, 다카르바진, 시스플라틴, 블레오마이신, 빈크리스틴, 로무스틴, 빈블라스틴, 카르무스틴, DTIC, 타목시펜, 수니티닙, 소라페닙 및 인터페론-α로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 함암제와 조합하여 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에서 세포 내 원충 감염을 치료하는 방법이다.
티아졸리드 화합물의 생체 이용률을 증가시키는 방법으로서, 상기 화합물 실시 형태 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 염을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하며, 상기 생체 이용률이 니타족사나이드의 투여와 연관되어 증가되는 방법.
도입
본 발명을 보다 상세하게 설명하기 전에, 본 발명이 설명된 특정 실시양태로 한정되지 않으며, 당연히 변경될 수 있음이 이해되어야 한다. 또한, 본 명세서에서 사용된 용어는 특정 실시양태만을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구 범위에 의해서만 한정될 것이므로, 한정 의도가 아니라는 것이 이해되어야 한다.
값의 범위가 제공되는 경우, 문맥상 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 그 범위의 상한과 하한 사이에, 하한 단위의 1/10까지의 각각의 중간 값 및 지정된 범위 내의 임의의 기타 지정 값 또는 중간 값이 본 발명에 포함된다는 것을 알 수 있다. 이들 소 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 상기 소 범위에 포함될 수 있으며, 지정된 범위 내의 특별히 배제된 임의의 한도를 조건으로 하여, 본 발명에 포함된다. 지정 범위가 한도 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 이들 중 하나 또는 둘 모두가 배제된 범위 역시 본 발명에 포함된다.
특정 범위는 본 명세서에서 "약"이라는 용어를 앞세운 수치로 제시된다. "약"이라는 용어는 본 명세서에서, 상기 용어를 앞세운 숫자의 근사치 또는 어림수뿐만 아니라, 상기 용어를 앞세운 정확한 숫자에 대한 글자 그대로의 뒷받침을 제공하기 위해, 사용된다. 하나의 숫자가 구체적으로 열거된 숫자의 근사치거나 어림수인지를 결정하는 경우, 열거되지 않은 근사치 또는 어림수는, 제시된 문맥에서 구체적으로 열거된 숫자의 실질적 균등치를 제공하는 숫자일 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 기술된 것들과 유사하거나 균등한 임의의 방법 및 물질이 또한 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있으나, 지금부터, 대표적인 예시적 방법 및 물질이 기술된다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허는, 각각의 개별 간행물 또는 특허가 참조로 포함된다고 구체적이고 개별적으로 명시된 것과 같이, 본 명세서에 참조로 포함되며, 상기 간행물이 인용된 것과 관련된 방법 및/또는 물질을 기술 및 설명하기 위해, 본 명세서에서 참조로서 포함된다. 모든 간행물의 인용은 본 출원일 이전의 그 개시 내용에 대한 것이며, 선행 발명의 관점에서, 본 발명이 이러한 간행물에 대해 선행 발명의 자격이 없다고 인정하는 것으로 해석해서는 안된다. 또한, 제공되는 간행물의 날짜는 실제 공개 날짜와 다를 수 있으며, 이는 독자적으로 확인되어야 할 수 있다.
본 명세서 및 첨부된 청구 범위에서 사용되는 단수 형태 "하나 (a, an)" 및 "상기 (the)"는 문맥상 명백하게 달리 지시되지 않는 한, 복수의 대상을 포함한다는 것을 유의해야 한다. 청구 범위는 임의의 선택적 요소를 배제하기 위해 선별될 수 있음을 또한 유의해야 한다. 이와 같이, 이러한 진술은, 청구 요소의 열거 또는 "부정적" 제한의 사용과 관련하여, "단지", "오직" 등과 같은 배타적 용어의 사용을 위한 선행 기준으로서의 역할을 위한 것이다.
본 발명을 접할 때, 당업자에게 명백한 바와 같이, 본 명세서에 기술되고 예시된 개별적인 실시양태 각각은, 본 발명의 범위 또는 사상을 이탈함이 없이, 기타 다수의 실시양태의 특징과 용이하게 분리되거나 조합될 수 있는 개별 구성 성분 및 특징을 가진다. 열거된 모든 방법은 열거된 사건의 순서로 또는 논리적으로 가능한 다른 순서로 수행될 수 있다.
"약제학적으로 허용 가능한"은 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직하지 않지 않은 물질을 의미한다. 즉, 상기 물질은 환자에게 투여되는 약제학적 조성물에 혼입되어, 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하거나, 함유된 조성물의 임의의 다른 구성 성분과 유해한 방식으로 상호 작용하지 않을 수 있다. "약제학적으로 허용 가능한"이라는 용어가 약제학적 담체 또는 부형제를 지칭하기 위해 사용되는 경우, 상기 담체 또는 부형제가 독성학 및 제조 시험의 요구 기준을 충족시키거나 또는 미국 식품의약국에서 제정된 비활성 성분 지침에 포함되어 있음을 의미한다.
"환자"란 치료가 바람직한 임의의 동물을 의미한다. 환자는 포유동물일 수 있으며, 전형적으로, 본 명세서에서 사용되는 환자는 인간 개체이다.
본 명세서에 사용된 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 수용성 또는 지용성 또는 확산성 (dispersible)이고; 과도한 독성, 자극 및 알레르기 반응 없이 질환을 치료하기에 적합하며; 합리적인 이익/위험 비율에 합치되고; 의도된 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 염 또는 양성 이온 형태를 나타낸다. 상기 염은 상기 화합물의 최종 단리 및 정제 과정 중에 제조할 수 있거나 또는 유리 염기의 형태로 적합한 화합물을 적절한 산과 반응시켜 별도로 제조할 수 있다. 대표적인 산부가 염에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, L-아스코르 베이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시트레이트, 디글루코네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 젠티세이트, 글루타레이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트 (이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, DL-만델레이트, 메시틸렌술포네이트, 메탄술포네이트, 나프틸렌술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스포네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로글루타메이트, 석시네이트, 술포네이트, 타르트레이트, L-타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카르보네이트, 파라-톨루엔술포네이트 (p-토실레이트), 및 운데카노에이트가 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물에서 염기성 기는 염화, 브롬화 및 요오드화 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸; 황산 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀; 염화, 브롬화 및 요오드화 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테릴; 및 브롬화 벤질 및 펜에틸에 의해 4차화될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 부가 염을 형성하기 위해, 사용될 수 있는 산의 예에는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 유기산, 예컨대 옥살산, 말레산, 숙신산, 시트르산이 포함된다. 염은 또한 알칼리 금속 또는 알칼리 토 이온과 상기 화합물의 배위에 의해 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 염 등을 고려한다.
"용매화물"이라는 용어는 가장 넓은 의미로 사용된다. 예를 들어, 용매화물이라는 용어에는, 본 발명의 화합물이 결합된 하나 이상의 물 분자를 함유하는 경우, 형성된 수화물이 포함된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 10개, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지 쇄 알킬 라디칼을 지칭한다. 용어 "알킬기"는 가장 넓은 의미로 사용된다. 알킬기는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 알킬 라디칼의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 옥틸, 노닐 등이 포함된다. 예를 들어, O(C1-C8)-알킬기에는 직쇄형 O(C1-C8)-알킬기뿐만 아니라, 분지형 O(C1-C8)-알킬기가 포함된다. 다른 예로서, 상기 용어에는 시클로알킬기가 포함되며, 예를 들어, (C1-C8)-알킬기에는 (C3-C8)-시클로알킬기가 포함된다.
용어 "알케닐"은 가장 넓은 의미로 사용된다. 예를 들어, 용어 알케닐은 지정된 수의 탄소 원자를 포함하는 분지형, 비 분지형 및 시클릭 불포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, (C2-C8) 알케닐은 적어도 하나의 이중 결합을 가지는 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형, 분지형 및 시클릭 탄화수소 사슬을 포함하며, 상기 용어에는, 달리 지시되지 않는 한, 이로 제한되는 것은 아니나, 에테닐, 프로페닐, 이소-프로페닐, 부테닐, 이소-부테닐, sec-부테닐, tert-부테닐, n-펜테닐, n-헥세닐 등과 같은 치환기가 포함된다.
용어 "알키닐"은 가장 넓은 의미로 사용된다. 예를 들어, 용어 알키닐은 지정된 수의 탄소 원자를 포함하는 분지형, 비 분지형 및 시클릭 불포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, (C2-C8) 알키닐은 적어도 하나의 삼중 결합을 가지는 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형, 분지형 및 시클릭 탄화수소 사슬을 포함하고, 상기 용어에는, 달리 지시되지 않는 한, 이로 제한되는 것은 아니나, 에티닐, 프로피닐, 부테닐, n-펜티닐 및 분지형 대응물, n-헥시닐 및 분지형 대응물 등과 같은 치환기가 포함된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "시클로알킬"은, 각각의 시클릭 모이어티가 3 내지 12개, 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소 원자 고리원을 함유하고, 임의로, 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 임의로 치환될 수 있는 벤조 융합 고리계일 수 있는 포화 또는 부분적 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 이러한 시클로알킬 라디칼의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 옥타하이드로나프틸, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 아다만틸 등이 포함된다. 본 명세서에서 사용된 "바이시클릭" 및 "트리시클릭"은 융합 고리계 모두, 예를 들어 데카하이드로나프탈렌, 옥타하이드로나프탈렌뿐만 아니라, 멀티시클릭 (다중심) 포화 또는 부분적 불포화 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 후자의 이성질체 형태는 일반적으로 바이시클로[2,2,2]옥탄, 바이시클로[2,2,2]옥탄, 바이시클로[1,1,1]펜탄, 캄퍼 및 바이시클로[3,2,1]옥탄에 의해 예시된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "시클로알케닐"은, 각각의 시클릭 모이어티가 3 내지 12개, 바람직하게는 5 내지 8개의 탄소 원자 고리원을 포함하고, 임의로, 본 명세서에서 정의된 바와 같이 임의로 치환된 벤조 융합 고리계일 수 있는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 라디칼을 지칭한다. 이러한 시클로알케닐 라디칼의 예에는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵테닐, 시클로옥타디에닐, -1H-인데닐 등이 포함된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "시클로알킬알킬"은 상기에서 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼로 치환된 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 이러한 시클로알킬알킬 라디칼의 예로는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 1-시클로펜틸에틸, 1-시클로헥실에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 시클로부틸프로필, 시클로펜틸프로필, 시클로헥실부틸 등이 포함된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "시클로알케닐알킬"은 상기에서 정의된 바와 같은 시클로알케닐 라디칼로 치환된 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 이러한 시클로알케닐알킬 라디칼의 예에는 1-메틸시클로헥스-1-에닐-, 4-에틸시클로헥스-1-에닐-, 1-부틸시클로펜트-1-에닐-, 3-메틸시클로펜트-1-에닐- 등이 포함된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "에스테르"는 탄소 원자에 결합된 2개의 모이어티를 연결하는 카르보닐옥시 -(C=O)O- 기를 지칭한다. 예로는 에틸 벤조에이트, n-부틸 신나메이트, 페닐 아세테이트 등이 포함된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "아실"은 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 또는 카르보닐에 부착된 원자가 탄소인 임의의 다른 모이어티에 부착된 카르보닐을 지칭한다. "아세틸" 기는 -C(O)CH3 기를 지칭한다. 아실기의 예로는 알카노일기, 예를 들어 포르밀, 아세틸 및 프로피오닐, 아로일기, 예를 들어 벤조일 및 혼합된 알킬-아릴기, 예를 들어 신나모일이 포함된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "알콕시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알콕시기를 지칭한다. 이러한 "알콕시카르보닐" 기의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐이 포함된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "알킬아미노"는 알킬기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아미노기를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알카노일"은 카르보닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬기를 지칭한다. 이러한 기의 예로는 아세틸로도 알려진 메틸카르보닐; 프로피오닐로도 알려진 에틸카르보닐; 및 2-메틸-시클로펜틸카르보닐 등이 포함된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "알킬술포닐"은 술포닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬기를 지칭한다. 알킬술피닐기의 예로는 메탄술포닐, 에탄술포닐, tert-부탄술포닐 등이 포함된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "알킬티오"는 알킬 티오 에테르 (R-S-) 라디칼을 지칭하며, 여기서 용어 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 적절한 알킬 티오에테르 라디칼의 예에는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소-부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 에톡시에틸티오, 메톡시프로폭시에틸티오, 에톡시펜톡시에톡시에틸티오 등이 포함된다.
용어 "알킬티오알킬"은 알킬 라디칼에 부착된 알킬티오 라디칼을 포함한다. 알킬티오알킬 라디칼은 전술한 바와 같은 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 라디칼 및 알킬티오 라디칼을 갖는 "저급 알킬티오알킬" 라디칼을 포함한다. 이러한 라디칼의 예에는 메틸티오메틸이 포함된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "아미도"는 카르보닐 또는 술포닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 하기에 기술된 바와 같은 아미노기를 지칭한다. 본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "C-아미도"는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 R을 갖는 -C(=O)-NR2 기를 지칭한다. 본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "N-아미도"는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 R을 갖는 RC(=O)NH- 기를 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "아미노"는 -NRR'을 지칭하며, 여기서 R 및 R'는 독립적으로 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 할로알킬카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클로알케닐, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알킬의 아릴 부분, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐 및 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴 부분, 헤테로사이클, 및 헤테로시클로알케닐 및 헤테로시클로알킬의 헤테로사이클 부분은, 독립적으로 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시 -알킬, 니트로 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해, 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "아미노 알킬"은 알킬기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아미노기를 지칭한다. 예로는 아미노메틸, 아미노에틸 및 아미노부틸이 포함된다. 용어 "알킬아미노"는 1 또는 2개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노기를 지칭한다. 적절한 "알킬아미노" 기는, 예를 들어 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 등과 같은 단일 또는 디알킬화 형성 기일 수 있다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "아미노카르보닐" 및 "카르바모일"은 아미노-치환 카르보닐기를 지칭하며, 여기서 아미노기에는 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 라디칼 등이 포함된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "아릴"은 1, 2 또는 3개의 고리를 함유하는 카르보시클릭 방향족계를 의미하며, 여기서 이러한 고리는 펜던트 방식으로 함께 부착되거나 융합될 수 있다. 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트릴 및 비페닐과 같은 방향족 라디칼을 포함한다. 본 발명의 아릴기는 독립적으로 본 명세서에서 정의된 바와 같은 기로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴알케닐"은 알케닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴기를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "아릴알콕시"는 알콕시기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴기를 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "아릴아미노"는 N-페닐아미노 등과 같은 아미노기를 통해 모 모이어티에 부착된 아릴기를 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "아릴옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴기를 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "아릴술포닐"은 술포닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴기를 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "아릴티오"는 황 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴기를 지칭한다.
단독으로 사용되거나 또는 다른 용어와 함께 사용되는지에 상관없이, 용어 "카르복시" 또는 "카르복실", 예를 들어 "카르복시알킬"은 -CO2H를 나타낸다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "벤조" 및 "벤즈"는 벤젠으로부터 유도된 2가 라디칼 C6H4=를 지칭한다. 예로는 벤조티오펜 및 벤즈이미다졸이 포함된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "카르바모일옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아미노-치환된 카르보닐기 (예를 들어, RR'NC(=O)O-)를 지칭하며, 여기서, 아미노기는 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 라디칼 등으로부터 선택된 치환기를 함유하는 1차 또는 2차 아미노기일 수 있다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "탄산염"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 R을 가지는 -O-C(=O)OR 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "카르보닐"은 단독으로 사용된 경우, 포르밀 [-C(O)H]을 포함하고, 조합하여 사용된 경우, -C(O)- 기이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "카르복시"는 -C(O)OH 또는 상응하는 "카르복실 레이트", 예컨대 카르복실산 염 유도체 또는 에스테르 유도체를 지칭한다. "O-카르복시" 기는 RC(O)O- 기를 지칭하며, 여기서, R은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. "C-카르복시" 기는 -C(O)OR 기를 지칭하며, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "시클로알킬"은, 각각의 시클릭 모이어티가 3 내지 12개, 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소 원자 고리원을 함유하고, 임의로, 본 명세서에서 정의된 바와 같이 임의로 치환된 벤조 융합 고리계일 수 있는 포화 또는 부분적 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 이러한 시클로알킬 라디칼의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 옥타하이드로나프틸, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 아다만틸 등이 포함된다. 본 명세서에서 사용된 "바이시클릭" 및 "트리시클릭"은 융합 고리계 모두, 예를 들어 데카하이드로나프탈렌, 옥타하이드로나프탈렌뿐만 아니라 멀티시클릭 (다중심) 포화 또는 부분적 불포화 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 후자의 이성질체 형태는 일반적으로 바이시클로[2,2,2]옥탄, 바이시클로[2,2,2]옥탄, 바이시클로[1,1,1]펜탄, 캄퍼 및 바이시클로[3,2,1]옥탄에 의해 예시된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "시클로알케닐"은, 각각의 시클릭 모이어티가 3 내지 12개, 바람직하게는 5 내지 8개의 탄소 원자 고리원을 포함하고, 임의로 본 명세서에서 정의된 바와 같이 임의로 치환된 벤조 융합된 고리계일 수 있는 부분적 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 라디칼을 지칭한다. 이러한 시클로알케닐 라디칼의 예에는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵테닐, 시클로옥타디에닐, -1H-인데닐 등이 포함된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "시클로알킬알킬"은 상기에서 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼로 치환된 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 이러한 시클로알킬알킬 라디칼의 예로는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 1-시클로펜틸에틸, 1-시클로헥실에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 시클로부틸프로필, 시클로펜틸프로필 및 시클로헥실부틸 등이 포함된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "시클로알케닐알킬"은 상기에서 정의된 바와 같은 시클로알케닐 라디칼로 치환된 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 이러한 시클로알케닐알킬 라디칼의 예로는 1-메틸시클로헥스-1-에닐-, 4-에틸시클로헥스-1-에닐-, 1-부틸시클로펜트-1-에닐-, 3-메틸시클로펜트-1-에닐- 등이 포함된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "에스테르"는 탄소 원자에서 결합된 2개의 모이어티를 연결하는 카르보닐옥시 -(C=O)O- 기를 지칭한다. 예로는 에틸 벤조에이트, n-부틸 신나메이트, 페닐 아세테이트 등이 포함된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "에테르"는 탄소 원자에서 결합된 2개의 모이어티를 연결하는 옥시기를 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "할로알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 할로알킬기를 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "할로알킬"은, 하나 이상의 수소가 할로겐으로 대체된 상기에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 알킬 라디칼을 지칭한다. 구체적으로는 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬 라디칼이 포함된다. 모노할로알킬 라디칼은, 예를 들어, 라디칼 내에 요오도, 브롬, 염소 또는 플루오르 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 다른 할로 라디칼의 조합을 가질 수 있다. 할로알킬 라디칼의 예에는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필이 포함된다. "할로알킬렌"은 2개 이상의 위치에 부착된 할로하이드로카르빌기를 지칭한다. 예로는 플루오로메틸렌 (-CFH-), 디플루오로메틸렌 (-CF2-), 클로로메틸렌 (-CHCl-) 등이 포함된다. 이러한 할로알킬 라디칼의 예로는 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 퍼플루오로데실 등이 포함된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "헤테로알킬"은, 지정된 수의 탄소 원자 및 O, N, 및 S으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 3개의 헤테로원자로 이루어진 것으로서, 완전히 포화되거나 또는 1 내지 3의 불포화도를 함유하는 안정한 직쇄 또는 분지 쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼 또는 이들의 조합을 지칭하며, 여기서, 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있다. 헤테로원자 (들) O, N 및 S는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있다. 예를 들어, -CH2-NH-OCH3와 같이 최대 2개의 헤테로원자가 연속될 수 있다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "헤테로아릴"은 방향족 5원 또는 6원 고리를 지칭하며, 여기서 적어도 하나의 원자는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 5원 고리는 2개의 이중 결합을 갖고, 6원 고리는 3개의 이중 결합을 가진다. 헤테로아릴기는 고리 내의 치환 가능한 탄소 또는 질소 원자를 통해 모 분자 기에 연결된다. 용어 "헤테로아릴"은, 헤테로아릴 고리가 본 명세서에서 정의된 바와 같은 아릴기, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클기 또는 추가의 헤테로아릴기에 융합되는 계를 또한 포함한다. 헤테로아릴은 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 신놀리닐, 푸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 [예를 들어, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등], 테트라졸릴 [예를 들어, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등], 인다졸릴, 인돌릴, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴 [예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등], 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸리닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티에노피리디닐, 티에닐, 티아디아졸릴 [예를 들어, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등], 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 테트라졸릴, 트리아지닐에 의해 예시된다. 본 발명의 헤테로아릴기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
헤테로아릴기의 예로는 제한 없이, 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 디벤조푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴 및 이속사졸릴이 포함된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 알킬기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 헤테로아릴기를 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "헤테로아르알케닐" 또는 "헤테로아릴알케닐"은 알케닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 헤테로아릴기를 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "헤테로아르알콕시" 또는 "헤테로아릴알콕시"는 알콕시기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 헤테로아릴기를 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "헤테로아르알킬리덴" 또는 "헤테로아릴알킬리덴"은 알킬리덴기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 헤테로아릴기를 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "헤테로아릴옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 헤테로아릴기를 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "헤테로아릴술포닐"은 술포닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 헤테로아릴기를 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "헤테로시클로알킬" 및 교환 가능하게 "헤테로사이클"은 각각 고리원으로서 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 라디칼을 지칭하며, 여기서, 각각의 상기 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 각 고리 내에 전형적으로 3 내지 8개의 고리원이 존재한다. 가장 일반적으로 헤테로시클릭 고리는 5 내지 6개의 고리원을 함유한다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 헤테로시클릭 고리는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고; 다른 실시양태에서, 헤테로시클릭 고리는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한다. "헤테로시클로알킬" 및 "헤테로사이클"은 술폰, 설폭사이드, 3차 질소 고리원의 N-옥사이드 및 카르보시클릭 융합 및 벤조 융합 고리계를 포함하는 것으로 의도되며, 부가적으로, 두 용어는 또한, 헤테로사이클이 본 명세서에서 정의된 바와 같은 아릴기 또는 추가적인 헤테로사이클 기에 융합되는 계를 포함한다. 본 발명의 헤테로사이클 기는 아지리디닐, 아제티디닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 디하이드로벤조디옥시닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 디하이드로시놀리닐, 디하이드로벤조디옥시닐, 디하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로피리디닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 이소인돌리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 피페리디닐, 티오모르폴리닐 등에 의해 예시된다. 헤테로사이클 기는 특별히 금지되지 않는 한, 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "헤테로시클로알케닐"은 알케닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 헤테로사이클기를 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "헤테로시클로알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 기에 부착된 헤테로사이클기를 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "헤테로시클로알킬알킬"은 적어도 하나의 수소 원자가 피롤리디닐메틸, 테트라하이드로티에닐메틸, 피리딜메틸 등과 같이, 상기에서 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬 라디칼로 치환된 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "헤테로시클로알킬 리덴"은 알킬리덴기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 헤테로사이클 기를 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "히드라지닐"은 단일 결합에 의해 결합된 2개의 아미노기, 즉 -N-N-를 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "히드록시"는 -OH를 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "히드록시알킬"은 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬기를 지칭하며, 여기서, 탄소 원자 중 임의의 하나는 하나 이상의 히드록시 라디칼로 치환될 수 있다. 이러한 라디칼의 예에는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸 및 히드록시헥실이 포함된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "히드록시알킬"은 알킬기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 히드록시기를 지칭한다.
본 명세서에서 "저급 알킬"과 같은 용어로 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "저급"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 것을 의미한다.
용어 "임의로 치환된"은 선행 기가 치환되거나 치환되지 않을 수 있음을 의미한다. 치환되는 경우, 탄소, 질소, 황 또는 산소 원자에 결합된 수소 원자는, 카르보닐 (옥소), 카르복실, 저급 알킬 카르복실레이트, 저급 알킬 카르보네이트, 저급 알킬 카르바메이트, 할로겐, 히드록시, 아미노, 아미도, 시아노, 히드라지닐, 히드라지닐카르보닐, 알킬히드라지닐, 디알킬히드라지닐, 아릴히드라지닐, 헤테로아릴히드라지닐, 니트로, 티올, 술폰산, 삼 치환 실릴, 우레아, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 아실티오, 저급 알킬, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노, 저급 알킬옥시, 저급 알콕시알킬, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 저급 알케닐, 저급 알케닐아미노, 저급 디알케닐아미노, 저급 알케닐옥시, 저급 알케닐티오, 저급 알케닐 술포닐, 저급 알키닐, 저급 알키닐아미노, 저급 디알키닐아미노, 저급 알키닐옥시, 저급 알키닐티오, 저급 알키닐술포닐, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알킬옥시, 저급 시클로알킬아미노, 저급 시클로알킬티오, 저급 시클로알킬술포닐, 저급 시클로알킬알킬, 저급 시클로알킬알킬옥시, 저급 시클로알킬알킬아미노, 저급 시클로알킬알킬티오, 저급 시클로알킬알킬술포닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아릴술포닐, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아릴알킬아미노, 아릴알킬티오, 아릴알킬술포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬티오, 헤테로아릴알킬술포닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬술포닐, 저급 할로알킬, 저급 할로알케닐, 저급 할로알키닐, 저급 퍼할로알킬, 저급 퍼할로알콕시, 저급 할로알콕시, 및 저급 아실옥시가 포함될 수 있는 치환기에 의해 대체될 수 있다. 2개의 치환기는 함께 결합하여 0 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진 융합 4원, 5원, 6원 또는 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 예를 들어 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성할 수 있다. 임의로 치환된 기는 비치환 (예를 들어, -CH2CH3), 완전 치환 (예를 들어, -CF2CF3), 일 치환 (예컨대, -CH2CH2F) 또는 완전 치환에서 일 치환 사이의 임의의 수준으로 치환 (예를 들어, -CH2CF3)될 수 있다. 치환기가 치환에 대한 조건 없이 인용되는 경우, 치환된 형태 및 치환되지 않은 형태가 모두 포함된다. 치환기가 "치환된 것"으로 인정되는 경우, 치환된 형태가 구체적으로 의도된다. 모든 펜던트 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로 모이어티는 상기 나열된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 더 치환될 수 있다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "옥시" 또는 "옥사"는 -O-를 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "옥소"는 이중 결합된 산소 =O를 지칭한다.
용어 "퍼할로알콕시"는 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알콕시기를 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "퍼할로알킬"은 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "포스포네이트"는 -P(=O)(OG)(OG1) 기를 지칭하며, 여기서, G 및 G1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 등에서 선택된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "포스피네이트"는 -P(=O)(G)(OG1) 기를 지칭하며, 여기서, G 및 G1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 등에서 선택된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "술포네이트", "술폰산" 및 "술포닉"은 -SO3H 기를 지칭하며, 염 형성시, 술폰산의 음이온이 사용된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "술파닐"은 -S 및 -S-를 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "술피닐"은 -S(O)-를 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "술포닐"은 -SO2-를 지칭한다.
용어 "N술폰아미도"는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 R을 갖는 RS(=O)2NH- 기를 지칭한다.
용어 "S술폰아미도"는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 R을 갖는 S(=O)2NR2 기를 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "티아" 및 "티오"는 -S- 기 또는 산소가 황으로 대체된 에테르를 지칭한다. 티오기의 산화 유도체, 즉 술 피닐 및 술포닐은 티아 및 티오의 정의에 포함된다.
전구 약물 모이어티
본 발명의 화합물은 티족사나이드, 그의 유사체 또는 염, 예를 들어 미국 특허 제7,645,783호, 제7,550,493호, 제7,285,567호, 제6,117,894호, 제6,020,353호, 제5,968,961호, 제5,965,590호, 제5,935,591호 및 제5,886,013호 및 미국 출원 제12/184760호, 제12/656704호, 제12/821571호, 제12/777383호, 제13/284242호, 제13/471948호에 개시된 유사체의 전구 약물이다. 일 실시양태에서, 티족사나이드, 그의 유사체 또는 염은 페닐 고리 상에 적어도 하나의 히드록시 모이어티를 함유한다. 상응하는 전구 약물은 아미노산 모이어티를 포함하는 에스테르 모이어티를 함유한다. 일 실시양태에서, 티족사나이드 유사체는, 니트로기가 Cl로 치환된 것을 제외하고는 티족사나이드와 동일하다.
본 발명의 전구 약물에 사용되는 아미노산은 임의의 천연 또는 비 천연 아미노산에 의한 것일 수 있다. 예를 들어, 일 실시양태에서, 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 아미노산은 소수성 측쇄, 예를 들어 알라닌, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 티로신 및 발린을 포함한다. 일 실시양태에서, 아미노산은 알킬 측쇄, 예를 들어 알라닌, 이소류신, 류신 및 발린을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 티족사나이드, 그의 유사체 또는 염에 결합된 아미노산은 하기 화학식 (A)로 표시된다:
Figure pct00006
(A),
상기 식에서,
R'는 수소, 알킬 및 질소 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R"는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알킬알키닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알케닐알케닐, 시클로알케닐알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, R'는 수소 및 질소 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되고, R"는 직쇄, 분지 쇄 또는 시클릭 불포화 (C1-C10)-알킬 모이어티이다. 또 다른 실시양태에서, R"는 직쇄 또는 분지 쇄 (C1-C5)-알킬 모이어티이거나 또는 R"는 (C1-C3)-알킬 모이어티이거나 또는 R"는 C3-알킬 모이어티이다. 일부 실시양태에서, R'는 수소이다.
상기 아미노산 모이어티는 라세미일 수 있거나, 광학 활성일 수 있다. 일부 실시양태에서, 아미노산 모이어티는 적어도 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99.5, 99.9% 이상의 거울상 이성질체 과잉률을 갖는다. 일 실시양태에서, 화학식 A는 하기의 것으로부터 선택되는 모이어티이다:
Figure pct00007
(A') 및
Figure pct00008
(A")
상기 식에서, R' 및 R"는 상기에서 정의된 임의의 값일 수 있다.
다른 실시양태에서, 티족사나이드, 그의 유사체 또는 염에 결합된 아미노산은 하기 화학식 (A')로 표시된다:
Figure pct00009
(A'),
상기 식에서,
R'는 수소, 알킬 및 질소 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R"는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알킬알키닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알케닐알케닐, 시클로알케닐알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R"는 OH, NH2, SeH, SH 또는 CONH2, 또는 보호된 OH, NH2, SeH, SH 또는 CONH2의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것으로 치환된다.
다른 실시양태에서, 티족사나이드, 그의 유사체 또는 염에 결합된 아미노산은 하기 화학식 (B)로 표시된다:
Figure pct00010
상기 식에서,
R'는 수소, 알킬 및 질소 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R" 및 R"'은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알킬알키닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알케닐알케닐, 시클로알케닐알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R"는 OH, NH2, SeH, SH 또는 CONH2, 또는 보호된 OH, NH2, SeH, SH 또는 CONH2의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것에 의해 임의로 치환된다.
OH, NH2, SeH, SH 또는 CONH2에 대한 보호기는 당 업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 그 전문이 본 명세서에서 참조로서 포함되는 문헌 [Wuts, PGM Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edn (John Wiley & Sons, New York, 2007]에 개시되어 있다.
활성 모이어티
본 실시양태의 활성 모이어티는 티족사나이드 또는 그의 유사체 또는 염의 전구 약물이다. 본 발명의 범위 내의 유사체의 예에는 미국 특허 제7,645,783호, 제7,550,493호, 제7,285,567호, 제6,117,894호, 제6,020,353호, 제5,968,961호, 제5,965,590호, 제5,935,591호 및 제5,886,013호 및 미국 출원 제12/184760호, 제12/656704호, 제12/821571호, 제12/777383호, 제13/284242호, 제13/471948호에 개시된 유사체에 열거된 것들이 있다. 일 실시양태에서, 상기 유사체는 화학식 (I)의 화합물이다:
Figure pct00011
(I),
상기 식에서,
R1 내지 R5는 독립적으로, 수소, CN, NO2, F, Cl, Br, I, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알킬알키닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알케닐알케닐, 시클로알케닐알키닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알콕시알킬, 알콕시알케닐, 알콕시알키닐, 알케닐옥시알킬, 알케닐옥시알케닐, 알케닐옥시알키닐, 알키닐옥시알킬, 알케닐옥시알케닐, 알케닐옥시알키닐, 시클로알콕시, 시클로알킬알콕시, 시클로알킬알케닐옥시, 시클로알킬알키닐옥시, 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐알콕시, 시클로알케닐알케닐옥시, 시클로알케닐알키닐옥시, 알콕시알킬아미노, 히드록시알킬, 아실, 아실옥시, 아로일옥시, 아릴알카노일옥시, 아릴알케노일옥시, 헤테로아로일옥시, 헤테로아릴알카노일옥시, 헤테로아릴알케노일옥시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐옥시, 카르바모일, 카르바모일옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노알킬, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 할로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알킬술포닐, 알킬술포닐알킬, 알케닐술포닐, 알키닐술포닐, 시클로알킬술포닐, 시클로알킬알킬술포닐, 시클로알킬술포닐알킬, 시클로알킬알킬술포닐알킬, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 아릴알케닐술포닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴알킬술포닐, 헤테로아릴알케닐술포닐, 알킬술폰아미도, N,N'-디알킬술폰아미도, 술폰아미도알킬, 술폰아미도아릴, 술폰아미도아릴알킬, 술폰아미도아릴알케닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴알킬티오, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 헤테로시클로알콕시, 및 헤테로시클로알케닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환될 수 있고,
각각의 R1 내지 R5는 1 내지 60개의 원자를 포함하고;
적어도 하나의 R1 내지 R5는 에스테르 모이어티를 통해 페닐에 결합된 아미노산 모이어티이다.
일 실시양태에서, R6은 NO2, F, Cl, Br, -SO2-(C1-C10)-알킬, -SO-(C1-C10)-알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, S(O)mC(R7R8)nCF3, 및 C(R7R8)nCF3로 이루어진 군으로부터 선택되고, R9는 수소이거나, 또는 R9는 NO2, F, Cl, Br, -SO2-(C1-C10)-알킬, -SO-(C1-C10)-알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, S(O)mC(R7R8)nCF3, 및 C(R7R8)nCF3로 이루어진 군으로부터 선택되고, R6은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 NO2, F, Cl, Br, -SO2-(C1-C10)-알킬, 및 -SO-(C1-C10)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R9는 수소이거나, 또는 R9는 NO2, F, Cl, Br, -SO2-(C1-C10)-알킬, 및 -SO-(C1-C10)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R6은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 NO2 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고, R9는 수소이거나, 또는 R9는 NO2 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고, R6은 수소이다.
특정 실시양태에서, R9는 수소이다. 또 다른 특정 실시양태에서, R6은 수소이다.
일 실시양태에서, 상기 화합물은 R1, R2 및 R3 중 하나가 에스테르 모이어티를 통해 페닐에 결합된 아미노산 모이어티이고, R4, R5, 및 R1, R2, 및 R3 중 나머지 것이 H이고; R6이 NO2이고, R9가 H인 화학식 I의 화합물이다.
일 실시양태에서, 상기 화합물은 R6이 NO2이고, R9가 H인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 화합물은 R6이 할로, 예를 들어 Cl 또는 F이고, R9가 H인 화학식 I의 화합물이다.
일 실시양태에서, 상기 화합물은 하기의 것으로부터 선택된다:
Figure pct00012
페닐 고리 상에 적어도 하나의 히드록시 모이어티를 함유하는 것으로서, 미국 특허 제7,645,783호, 제7,550,493호, 제7,285,567호, 제6,117,894호, 제6,020,353호, 제5,968,961호, 제5,965,590호, 제5,935,591호 및 제5,886,013호 및 미국 출원 제12/184760호, 제12/656704호, 제12/821571호, 제12/777383호, 제13/284242호, 제13/471948호에 열거된 다른 화합물이 참조로서 본 발명에 포함되며, 페닐 고리 상의 히드록시 모이어티의 에스테르 모이어티를 통해 페닐에 결합된 아미노산 모이어티를 가지는 상기 화합물이 본 발명의 화합물이다.
약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 상기 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 혼입될 수 있다. 일 실시양태에서, 상기 약제학적 조성물은 본 발명의 티족사나이드 또는 유사체, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 전구 약물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 약제학적 조성물은 정제 또는 캡슐과 같은 고형 경구 투여형의 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 약제학적 조성물은 정맥 내 투여와 같은 주입에 적합한 투여형의 형태이다.
상기 약제학적 조성물은 즉시 방출 또는 제어 방출되는 경구용 의약품 형태일 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 또한 다른 약제학적 화합물, 예컨대 니타족사나이드, 티족사나이드 또는 미국 특허 제7,645,783호, 제7,550,493호, 제7,285,567호, 제6,117,894호, 제6,020,353호, 제5,968,961호, 제5,965,590호, 제5,935,591호 및 제5,886,013호 및 미국 출원 제12/184760호, 제12/656704호, 제12/821571호, 제12/777383호, 제13/284242호, 제13/471948호에 열거된 화합물에 더하여, 본 발명의 화합물을 포함한다.
상기 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물의 유효량 포함한다. 예를 들어, 일 실시양태에서, 상기 약제학적 조성물은 50 내지 600mg, 또는 300 내지 600mg 또는 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 또는 600mg의 본 발명의 화합물을 포함한다. 이 중량은 전구 약물 자체의 것이거나 또는 활성 모이어티의 중량을 기준으로 한 것이다.
상기 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 추가적 첨가제 또는 부형제를 함유할 수 있다. 제어 방출 및 즉시 방출 부분을 가지는 실시양태에서, 제어 방출 부분 및 즉시 방출 부분은 모두 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 추가적 첨가제 또는 부형제를 함유할 수 있다. 이들 부형제는 당 업계에 잘 알려져 있고, 인정되는 치료학적으로 비활성 성분이다. 본 명세서에서 사용된 용어 "비활성 성분"은 약제학적 과학 분야에 잘 알려진 것으로서, 단독으로 또는 다양한 조합으로 사용될 수 있으며, 예를 들어 희석제, 붕해제, 결합제, 현탁제, 활택제, 윤활제, 충진제, 코팅제, 용해제, 감미제, 착색제, 향신제 및 항산화제를 포함할 수 있는 치료학적 비활성 성분을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E. W. Martin, Mack Publishing Company 발행, 19th 판, 펜실베니아, 이스턴]을 참조한다.
희석제 또는 충진제의 예로는, 이로 제한되는 것은 아니나, 전분, 락토스, 크실리톨, 소르비톨, 제과용 설탕, 압축 설탕, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 프룩토스, 락티톨, 만니톨, 수크로오스, 활석, 미정질 셀룰로오스, 탄산칼슘, 제이인산칼슘 또는 제삼인산칼슘, 인산 이칼슘 탈수물, 황산칼슘 등이 포함된다.
희석제 (들) 또는 충진제 (들)는 전형적으로 전체 조성물의 약 2 중량% 내지 약 15 중량%를 나타낸다.
붕해제의 예에는, 이로 제한되는 것은 아니나, 알긴산, 메타크릴산 DVB, 가교 PVP, 미정질 셀룰로오스, 크로스카멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 폴락크릴린 칼륨, 전분 글리콜레이트 나트륨, 곡물 전분 (corn starch) 또는 옥수수 전분 (maize starch)을 포함하는 전분, 알파화 전분 등이 포함된다.
붕해제 (들)는 전형적으로 전체 조성물의 약 2 중량% 내지 약 15 중량%를 나타낸다.
결합제의 예로는, 이로 제한되는 것은 아니나, 전분, 예를 들어 감자 전분, 밀 전분, 곡물 전분; 미정질 셀룰로오스; 셀룰로오스, 예컨대 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC), 에틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시 메틸 셀룰로오스; 아카시아, 알긴산, 구아검과 같은 천연 검; 액체 글루코스, 덱스트린, 포비돈, 시럽, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-N-비닐 아미드, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 폴리 프로필렌 글리콜, 트라가칸트 (tragacanth) 등이 포함된다.
결합제 (들)는 전형적으로 전체 조성물의 약 0.2 중량% 내지 약 14 중량%를 나타낸다.
활택제의 예에는, 이로 제한되는 것은 아니나, 이산화규소, 콜로이드성 무수 실리카, 삼규산 마그네슘, 제삼인산칼슘, 규산칼슘, 규산 마그네슘, 콜로이드성 이산화 규소, 분말 셀룰로오스, 전분, 탈크 등이 포함된다.
활택제 (들)는 전형적으로 전체 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 0.3 중량%를 나타낸다.
윤활제의 예로는, 이로 제한되는 것은 아니나, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 알루미늄, 스테아린산 칼슘, 스테아린산 아연, 스테아린산, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 베헤네이트, 미네랄 오일, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 탈크, 수소화 식물성 오일 등이 포함된다.
윤활제 (들)는 전형적으로 전체 조성물의 약 0.2 중량% 내지 약 1.0 중량%를 나타낸다.
본 발명의 조성물은 코팅 물질을 추가로 포함할 수 있다. 상기 코팅 물질은 전형적으로 상기 제형을 완전히 도포하는 투여형의 외부 층으로서 존재한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 상기 투여형은, 제어 방출 부분이 정제의 제1층을 형성하고, 즉시 방출 부분이, 제1층의 상부에 배치되는 제2층을 형성하여, 중심정 (core tablet)을 형성하는 경구용 정제이다. 이러한 실시양태에서, 예를 들어, 상기 코팅 물질은 상기 중심정의 상부에 배치된 외부 코팅층의 형태일 수 있다.
상기 코팅 물질은 전형적으로 상기 조성물의 약 1 중량% 내지 약 5 중량%이다.
상기 코팅 물질은 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있으며, 코팅제, 불투명화제, 맛-차폐제 (taste-masking agent), 충진제, 연마제, 착색제, 대전 방지제 등을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 코팅 물질은 불투명화제로서 이산화티탄을 함유할 수 있다. 필름 코팅 기질의 예 및 이러한 코팅 기질을 사용하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다.
일 실시양태에서, 상기 코팅은 장용 코팅 (enteric coating)이 아니다. 또 다른 실시양태에서, 상기 코팅은 장용 코팅이다.
예를 들어, 본 발명의 조성물에 사용된 코팅 물질은 하기 실시예에서와 같이, OPADRY AMB 80W91416 또는 OPADRY FX 63F97546일 수 있다.
제어 방출 조성물은 pH 의존적 방출을 통하거나, 접합체로서, 미생물 촉발 전달을 통하거나, 시간 제어 전달을 통하거나, 투여 삼투압 조절 전달을 통하거나, 압력 제어 전달을 통하거나, 다중 메트릭스 시스템 전달을 통하거나, 생물흡착 전달 (bioadhesion delivery)을 통하거나 또는 다중 입자 전달 (multiparticulate delivery)을 통해, 상기 화합물을 전달할 수 있다. 제어 방출 제형의 화합물은, 예를 들어, 소장 또는 대장, 결장 또는 직장, 위장, 식도에서 우선적으로 방출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물의 투여량의 적어도 60%, 70%, 80% 또는 90%는 2 내지 24시간 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24시간 동안 언급된 신체 영역 중 적어도 하나에서 방출된다.
고형 약제학적 제형을 제조하는 방법은 약제학 제형 분야의 당업자에 공지되어 있으며, 본 발명의 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (1995), E. W. Martin, Mack Publishing Company 발행, 19th 판, 펜실베니아, 이스턴]을 참조한다.
하나 이상의 추가의 활성제가 본 발명의 약제학적 조성물 및 치료 방법에 포함될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 상기 조성물은, 이로 제한되는 것은 아니나, 인터페론, 예를 들어 인터페론 α-2b, 인터페론 α-2b의 유도체, 예를 들어 인터페론 α-2b의 폴리에틸렌 글리콜-접합 형태, 인터페론 α-2a, 또는 인터페론 알파콘-1을 포함한 면역 자극제 및 리바비린과 같은 C형 간염 치료에 유용한 하나 이상의 추가의 치료제를 포함할 수 있다.
치료 방법
본 발명의 조성물은 세포 내 박테리아 감염, 바이러스 감염 또는 암을 효과적으로 치료하고, 표준 니타족사나이드 제형에서 흔히 볼 수 있는 부작용이 적은 것으로서, 증가된 생체 이용률 및 더 나은 니타족사나이드 흡수를 제공하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 현저히 개선된 수용성을 나타내고, 예를 들어, 니타족사나이드가 <0.1mg/ml ("실질적으로 불용성")인 것에 비해, RM-5061의 수용성은 1mg/mL ("매우 소량 용해됨" 내지 "소량 용해됨")이며, 이는, 예를 들어 정맥 내 주입 가능한 제형의 제조를 가능하게 한다.
세포 내 박테리아 감염을 니타족사나이드로 치료하는 것은 당 업계에 공지되어 있다. 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 것으로서, 세포 내 세균 감염을 앓고 있는 대상체의 치료를 제공한다. 일 실시양태에서, 상기 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물의 300 내지 600mg 또는 300, 350, 400, 450, 500, 550 또는 600mg의 양으로, 1일 1회 또는 1일 2회 또는 1일 3회 투여된다. 치료 요법은 당업자의 지식에 기초하여 조정될 수 있다. 예를 들어, 치료 요법은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일 또는 1, 2, 3 또는 4주에 걸쳐 수행될 수 있다. 일 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 세포 내 세균 감염을 앓고 있는 대상체의 치료는 니타족사나이드에 의한 비교 치료에 비해, 증가된 생체 이용률을 제공하거나, 증가된 흡수율을 제공하거나 또는 부작용을 제공한다.
본 발명의 또 다른 특정 양상에서, 환자는 세포 내 원충 감염을 앓고 있다. 본 발명의 다른 특정 양상에서, 대상체는 세포 내 원충 감염이 발병할 위험이 있다. 일 실시양태에서, 세포 내 원충 감염은 Cryptosporidium spp이다. 본 발명의 다른 양상에서, 세포 내 원충 감염은 Leishmania spp이다. 본 발명의 또 다른 양상에서, 세포 내 원충 감염은 Toxoplasma gondii이다. 본 발명의 추가의 양상에서, 세포 내 원충 감염은 Trypanosoma cruzii이다. 하나의 특정 실시양태에서, 본 명세서의 전구 약물 화합물은 단독으로 투여된다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 전구 약물 화합물은 백신, 면역자극제 또는 항원충류 약물과 조합 투여된다. 항원충류 약물에는, 이로 제한되는 것은 아니나, 트리메토프림/설파메톡사졸, 아토바쿠인, 클린다마이신, 피리메타민, 스피라마이신, 디미나진, 호미디움, 수라민, 멜라르사민, 스티보글루코네이트 나트륨 및 메글루민 안티모니에이트가 포함된다.
니타족사나이드에 의한 바이러스 감염의 치료는 당 업계에 공지되어 있다. 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염을 앓고 있는 대상체의 치료를 제공한다. 일 실시양태에서, 상기 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물의 300 내지 600mg 또는 300, 350, 400, 450, 500, 550 또는 600mg의 양으로, 1일 1회 또는 1일 2회 또는 1일 3회 투여된다. 치료 요법은 당업자의 지식에 기초하여 조정될 수 있다. 예를 들어, 치료 요법은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일 또는 1, 2, 3 또는 4주에 걸쳐 수행될 수 있다. 일 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 바이러스 감염을 앓고 있는 대상체의 치료는 니타족사나이드에 의한 비교 치료에 비해, 증가된 생체 이용률을 제공하거나, 증가된 흡수율을 제공하거나 또는 부작용을 제공한다.
바이러스 감염은 RNA 바이러스 또는 DNA 바이러스일 수 있다. 본 방법의 RNA 바이러스에는 하기의 것이 포함된다: 레트로바이러스: 인간 면역 결핍 바이러스 또는 HIV; 레오바이러스: 노로바이러스 또는 NoV; 칼시바이러스: 로타바이러스 또는 RoV; 플라비바이러스: C형 간염 바이러스 또는 HCV; 황열 바이러스 또는 YFV; 일본 뇌염 바이러스 또는 JEV; 뎅기-2 열 바이러스 또는 DEV; 오르토믹소바이러스: 인플루엔자 A 바이러스 또는 IAV 및 인플루엔자 B 바이러스 또는 IBV; 파라믹소바이러스: 파라인플루엔자 바이러스 또는 HPIV 및 호흡기 세포 융합 바이러스 또는 RSV; 코로나바이러스: 개 코로나바이러스 또는 CCoV 및 중동 호흡기 바이러스 또는 MERSCoV. 일 실시양태에서, 바이러스 감염은 인터페론을 발현하는 세포주의 MERS 코로나바이러스일 수 있다.
본 방법의 DNA 바이러스에는 하기의 것이 포함된다: 헤파드나바이러스: B형 간염 바이러스 또는 HBV; 헤르페스바이러스: 단순 포진 바이러스-1 및 -2 또는 HSV-1 및 HSV-2; 수두 대상포진.
일 실시양태에서, 본 발명의 치료는 HIV, HBV, HCV, NoV, RoV, YFV, JEV, DFV, IAV, IBV, HPIV, RSV, CCoV, MERSCoV, HSV-1, HSV-2, VZV에 대한 것이다.
상기 바이러스 감염은 인플루엔자 감염이거나 또는 H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H1N2, H9N2, H7N2, H7N3, 및 H10N7에서 선택된 바이러스에 의해 유발될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 치료는 H1N1-민감성 또는 오셀타미비르 내성, H3N2-민감성 및 오츠타미비르 또는 아만타딘 내성, H3N2v, H3N8, H5N9, H7N9, H7N9-민감성 및 오셀타미비르 내성을 포함하는 인플루엔자 A 바이러스에 대한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 바이러스 감염은 B형 간염이다.
본 발명의 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염을 앓고 있거나 또는 바이러스 감염이 발병할 위험이 있는 대상체의 치료는 단일 투여 또는 공동 투여 형태일 수 있다. 일 실시양태에서, 상기 조성물의 화합물은, 백신, 뉴라미니다아제 억제제, 예를 들어 라니나미비르, 오셀타미비르, 자나미비르 또는 페라미비르 또는 면역자극제, 예를 들어 이미퀴모드 또는 레시퀴모드 또는 아다만틴 유사체 또는 재조합 시알리다아제 융합 단백질, 예를 들어 플루다아제 또는 항-B형 간염 약제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가적 구성 성분과 조합 투여된다.
일 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 바이러스 감염을 앓고 있는 대상체의 치료는 니타족사나이드에 의한 비교 치료에 비해, 증가된 생체 이용률을 제공하거나, 증가된 흡수율을 제공하거나 또는 부작용을 제공한다.
본 발명의 또 다른 특정 양상에서, 대상체는 암을 앓고 있다. 본 발명의 다른 특정 양상에서, 대상체는 암이 발병할 위험이 있다. 일 실시양태에서, 상기 암은 백혈병이다. 바람직하게는, 백혈병은 모발상 세포 백혈병 또는 만성 골수성 백혈병이다. 본 발명의 다른 양상에서, 암은 흑색종이다. 본 발명의 또 다른 양상에서, 암은 비-호지킨 림프종이다. 본 발명의 추가의 양상에서, 암은 신장 세포 암종이다. 본 발명의 추가의 양상에서, 암은 유방암 또는 결장암 또는 전립선암이다. 특정 일 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 전구 약물 화합물은 단독으로 투여된다. 본 발명의 또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 전구 약물 화합물은 백신, 면역자극제 또는 항암제와 조합 투여된다. 상기 항암제에는 이로 제한되는 것은 아니나, STI571, CGP 74588, 1-β-d-아라비노푸라노실시토신 (Ara-C), 독소루비신, 다카르바진, 시스플라틴, 블레오마이신, 빈크리스틴, 로무스틴, 빈블라스틴, 카르무스틴, DTIC, 타목시펜, 수니티닙, 소라페닙 및 인터페론-α가 포함된다. 일 실시양태에서, 상기 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물의 300 내지 600mg 또는 300, 350, 400, 450, 500, 550 또는 600mg의 양으로, 1일 1회 또는 1일 2회 또는 1일 3회 투여된다. 치료 요법은 당업자의 지식에 기초하여 조정될 수 있다. 예를 들어, 치료 요법은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일 또는 1, 2, 3 또는 4주에 걸쳐 수행될 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 암을 앓고 있거나 또는 암이 발병할 위험이 있는 대상체의 치료는 니타족사나이드에 의한 비교 치료에 비해, 증가된 생체 이용률을 제공하거나, 증가된 흡수율을 제공하거나 또는 부작용을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 명세서의 전구 약물 화합물 또는 조성물은 면역 반응을 자극 하기 위해, 이를 필요로 하는 대상체에 투여된다. 상기 전구 약물 화합물 또는 조성물은 유효량의 면역자극제로 투여된다. 일 실시양태에서, 본 발명의 전구 약물 화합물 또는 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에 백신과 함께 투여된다. 상기 대상체는 이전에 밝혀진 바이러스 감염을 앓거나 또는 그 발병 위험이 있을 수 있다.
일 양상에서, 본 명세서의 전구 약물 화합물은 동량의 동일한 비 전구 약물 화합물과 비교하여 증가된 생체 이용률을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 동량의 동일한 비 전구 약물 화합물의 투여와 비교한 것으로서, 본 발명의 전구 약물 화합물의 투여시, 절대적 생체 이용률 (곡선 하 면적, AUC로 측정)은 약 5% 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35% 또는 약 40% 증가된다.
일 양상에서, 본 발명의 전구 약물 화합물은 동량의 니타족사나이드와 비교하여 감소된 양의 부작용을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 동량의 니타족사나이드의 투여와 비교하여, 본 발명의 전구 약물 화합물의 투여시 관찰된 부작용의 수는 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35% 또는 약 40% 증가된다.
일 실시양태에서, 본 발명의 전구 약물 화합물은 음식 없이, 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
일 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 추가의 활성제 (예, 인터페론)는 동시에 또는 동일한 시간에 개별적으로 또는 다른 조성물 (투여 형태, 방출 특성 등이 다른 별도의 조성물 포함)로 투여될 수 있다.
하기의 실시예뿐만 아니라 상기 설명은 본 발명을 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다는 것을 이해해야 한다. 본 발명의 범위 내의 다른 양상, 이점 및 변경은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 명백할 것이다.
수행 실시예
실시예 1
Figure pct00013
도식 1. 티족사나이드의 발리닐 전구 약물의 합성. 시약: i) Boc-Val-OH, HATU, DMAP, THF; ii) HCl-디옥산, 0-20℃.
실시예 2. (S)-[2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일) 카르바모일 ]페닐]-2-아미노-3-메틸부타노에이트, 하이드로클로라이드의 합성
파트 1: (S)-[2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일) 카르바모일 ]페닐]-2-(t- 부톡시 카르보닐)아미노-3-메틸부타노에이트: t-부톡시카르보닐-L-발린 (Boc-Val-OH; 0.21g, 0.97mmol) 및 티족사나이드 (0.25g, 0.94mmol)의 혼합물을 20℃에서 무수 THF (7.5mL) 중에서 교반하였다. HATU (즉, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; 0.38g, 1mmol)를 한 번에 첨가하고, 1시간 후에 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP; 0.12g, 1mmol)을 첨가하였다. 20시간 후, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 침전물을 추가의 THF로 세척한 후, 에틸 아세테이트 (25mL)로 희석시켰다. 조합한 여과액 및 세척액을 7% 수성 구연산, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 증발시켜서 황색 거품을 수득하고, 이를 실리카겔 상 크로마토그래피에 적용시킨 후, CH2Cl2 중에 적용시키고, 1:1 에틸 아세테이트: 헥산으로 용출시켰다. 적절한 분획을 조합하여, 증발시켜, 백색 고체로서 표제 화합물 (280mg)을 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH1.03, 1.12 (6 H, 2d, Me 2 CH), 1.40 (9 H, s, Me3CO), 2.35 (1 H, m, Me2 CHCH), 4.39 (1 H, m, CHCHNH), 5.20 (1 H, m, NH), 7.40 (1 H, d, ArH), 7.45 (1 H, t, ArH), 7.67 (1 H, t, ArH), 8.06 (1 H, d, ArH), 8.18 (1 H, s, 티아졸 4-H) 및 11.10 (1 H, br s, NH); m/z (일렉트로스프레이 +ve 모드) 487 (MNa+, 염기 피크). 실측치: m/z, 487.1265. C20H24N4O7S는 m/z, 487.1263을 필요로 함.
파트 2: (S)-[2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2- 일 )카르바모일]페닐]-2-아미노-3-메틸부타노에이트, 하이드로클로라이드 : CH2Cl2 (5mL) 중에 용해된 상기 Boc 유도체 (0.250g, 0.54mmol)를 디옥산 (2.5mL) 중 4 M HCl로 처리하고, 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 다량의 고체가 이미 침전되었으며, 디에틸 에테르 (Et2O, 10mL)를 첨가한 후, 추가로 0.5시간 동안 교반한 다음, 침전물을 여과하고, Et2O로 세척한 후, 진공에서 건조시켜서, 매우 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 (0.220g)을 수득하였다; 1H NMR [400 MHz, (CD3)SO] δH1.05 (6 H, 2d, Me 2 CH), 2.37 (1 H, m, Me2 CHCH), 4.17 (1 H, m, CHCHNH), 7.49 (1 H, d, ArH), 7.53 (1 H, t, ArH), 7.76 (1 H, t, ArH), 7.90 (1 H, d, ArH), 8.74 (1 H, s, 티아졸 4-H), 8.80-8.90 (3 H, br s, H3N+) 및 13.80(1 H, br s, NH; m/z (일렉트로스프레이 +ve 모드) 387 (유리 아민의 MNa+, 염기 피크). 실측치: m/z, 387.0722. C15H16N4O5SNa은 m/z, 387.0739를 필요로 함.
Figure pct00014
도식 2. 티족사나이드의 tert-류시닐 전구 약물의 합성. 시약: i) Boc-Tle-OH, EDC, DMAP, THF; ii) HCl-디옥산, 0-20℃.
실시예 3. (S)-[2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일) 카르바모일 ]페닐]-2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트, 하이드로클로라이드의 합성
파트 1: (S)-[2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일) 카르바모일 ]페닐]-2-(t- 부톡시카르보닐 )아미노-3,3-디메틸부타노에이트: t-부톡시카르보닐-L-tert-류신 (Boc-Tle-OH, 0.23g, 1mmol) 및 티족사나이드 (0.26g, 1mmol)의 혼합물을 무수 THF (10mL) 및 무수 DMF (4mL)의 혼합물 중에서 20℃에서 교반하고, 이어서 N-에틸-N'-3-(디메틸아미노)프로필 카르보디이미드, HCl (EDC; 0.19g, 1mmol) 및 DMAP (0.12g, 1mmol)로 처리하였다. 26시간 후, 상기 혼합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 후 처리하여, 황색 거품으로서 미정제 생성물 (0.260g)을 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1.15 (9 H, s, Me3CC), 1.38 (9 H, s, Me3CO), 4.25 (1 H, d, CHNH), 5.22 (1 H, br d, CHNH), 7.40-7.50 (2 H, m, ArH), 7.67 (1 H, t, ArH), 8.09 (1 H, d, ArH), 8.26 (1 H, s, 티아졸 4-H) 및 11.10 (1 H, br s, NH); m/z (일렉트로스프레이 +ve 모드) 501 (MNa+, 염기 피크). 실측치: m/z, 501.1417. C21H26N4O7SNa은 m/z, 501.1420을 필요로 함.
파트 2: (S)-[2-[(5-니트로-1,3-티아졸-2- 일 )카르바모일]페닐]-2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트, 하이드로클로라이드 :
상기 Boc 유도체 (0.254g, 0.53mmol)를 CH2Cl2 (5mL)에 현탁시키고, 디옥산 (2mL) 중의 4M HCl을 20℃에서 교반하면서 첨가하였다. 몇 분 후에 용액이 생성되었지만, 고체가 곧 침전되기 시작했다. 16시간 후, 상기 반응을 실시예 1에 기술된 바와 같이 후 처리하여, 표제 화합물 (0.205g)을 수득하였다; 1H NMR [400 MHz, (CD3)SO] δH 1.10 (9 H, s, Me3C), 4.00 (1 H, s, CHNH3 +), 7.54 (1 H, d, ArH), 7.62 (1 H, t, ArH), 7.75 (1 H, t, ArH), 7.85 (1 H, d, ArH), 8.73 (1 H, s, 티아졸 4-H), 8.86 (3 H, br s, NH3 +) 및 13.85 (1 H, br s, NH); 13C NMR [100 MHz, (CD3)SO] δC 26.6, 33.9, 61.5, 124.0, 126.6, 127.1, 130.0, 133.7, 142.6, 143.0, 147.8, 162.2, 165.8 및 167.5; m/z (일렉트로스프레이 +ve 모드) 379 (염기 피크, 암모늄 이온). 실측치: m/z, 379.1060. C16H19N4O5S는 m/z, 379.1076을 필요로 함.
실시예 4
3 마리의 수컷 Sprague-Dawley 래트(rat)의 2개의 군에 하기 표에 상세히 설명된 바와 같이, RM-5061을 단일 경구 또는 볼루스 정맥 투여로 투여하였다:
Figure pct00015
투여 후 0.083, 0.167, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 및 24시간째에 각각의 동물로부터 일련의 혈액 샘플을 수득하였다. RM-5061의 단일 경구 투여 또는 단일 정맥 투여 후, 티족사나이드 및 티족사나이드 글루쿠로나이드에 대한 약동학 파라미터가 하기 표에 정리되어 있다.
Figure pct00016
~28mg/kg으로의 RM-5061의 경구 투여 후, 세 마리의 동물 모두에서, 0.083시간의 첫 번째 혈액 채혈 시점의 이른 시점에, 티족사나이드가 혈장에서 검출되었다. RM-5061의 경구 투여 후 티족사나이드의 최대 혈장 농도는 경구 투여 후 0.083시간 내지 0.25시간째에 나타났다. 3마리 동물의 최종 정량화 가능한 티족사나이드의 혈장 농도는 경구 투여 후 2시간 및 4시간째에 나타났다. 평균 티족사나이드 혈장 제거 반감기는 0.55시간이었다. 티족사나이드는 글루쿠로나이드로 빠르게 대사되었다. 티족사나이드 글루쿠로나이드는 0.083시간의 첫 번째 혈액 채혈 시점에서 혈장에서 검출되었다. 최대 티족사나이드 글루쿠로나이드 혈장 농도는 경구 투여 후 0.5시간에 관찰되었다. 티족사나이드 글루쿠로나이드 Cmax 값은 티족사나이드 Cmax 값보다 대략 3-4배 더 컸다. 티족사나이드 글루쿠로나이드 AUC 값은 티족사나이드 AUC 값보다 -5-8배 더 컸으며, 이는 빠른 글루쿠로나이드화를 시사하는 것이다. 평균 티족사나이드 글루쿠로나이드 T1/ 2,e는 1.01시간이었다. 티족사나이드의 경구 생체 이용률 추정치는 ~13%로 낮았으며, 이는 전구 약물 RM-5061의 흡수 정도 및 티족사나이드로의 전환 정도보다는 티족사나이드 글루쿠로나이드로의 빠른 대사에 더 일관된 것이다.
~6.3mg/kg으로의 RM-5061의 정맥 내 투여 후, 세 마리의 동물 모두에서, 0.083시간의 첫 번째 혈액 채혈 시점에, 티족사나이드가 혈장에서 검출되었다. RM-5061의 정맥 내 투여 후, 티족사나이드의 최대 혈장 농도는 0.083시간의 첫 번째 혈액 채혈 시점에 나타났다. 3마리 동물의 최종 정량화 가능한 티족사나이드의 혈장 농도는 정맥 내 투여 후 1시간 및 2시간째에 나타났다. 평균 티족사나이드 혈장 제거 반감기는 0.38시간이었다. 티족사나이드는 글루쿠로나이드로 빠르게 대사되었다. 티족사나이드 글루쿠로나이드는 0.083시간의 첫 번째 혈액 채혈 시점에서 혈장에서 검출되었다. 최대 티족사나이드 글루쿠로나이드 혈장 농도는 정맥 내 투여 후 0.25시간에 관찰되었다.
티족사나이드 글루쿠로나이드 Cmax 값은 티족사나이드 Cmax 값보다 다소 작았다. 3마리의 동물 중 2마리에서, 티족사나이드 글루쿠로나이드 AUC 값은 티족사나이드 AUC 값보다 -2 내지 7배 더 컸다. 각각의 티족사나이드 글루쿠로나이드 T1/2,e 값은 0.55 및 2시간이었으며; 래트 1287의 경우, 정맥 내 투여 후, 2시간째에, 사멸한 것으로 나타났으므로, 혈장 내 최종 제거 단계가 관찰되지 않았다. 래트 1287에서의 티족사나이드의 혈장 농도가 0.083 내지 1시간의 기간 동안 다른 2마리의 동물에서의 이들 농도보다 더 컸음에 유의해야 한다.
각각의 약제를 래트에 ~30mg/kg의 투여량으로 위관 영양법으로 경구 투여하고, 각 약제의 경구용 제형을 비히클 (물 중 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스) ml 당 6mg의 약제의 농도로 제조하였으며, 니타족사나이드 연구에는 3마리의 수컷 래트와 3마리의 암컷이 사용되고, RM-5061 연구에는 3마리의 수컷 래트가 사용되었고, 수컷 대 수컷의 약동학 파라미터를 비교한 니타족사나이드에 대한 유사한 연구와 비교하여, 티족사나이드 대사 산물의 평균 최대 혈장 농도 (Cmax)는, 니타족사나이드의 경구 투여 후, 단지 0.454±0.0895μg/ml인 것에 비해, RM-5061의 경구 투여 후에는 6.19±0.786μg/ml이었다 (13.6배 증가). 티족사나이드 글루쿠로나이드 대사 산물의 평균 Cmax는 니타족사나이드의 경구 투여 후 단지 3.49±1.089μg/ml인 것에 비해, RM-5061의 경구 투여 후 18.6±2.83μg/ml이었다 (5.33배 증가). 중요한 것은 Cmax 값의 상대 표준 편차 % (%RSD)가 니타족사나이드의 경구 투여 후 (티족사나이드 Cmax의 경우, 19.7% 및 티족사나이드 글루쿠로나이드 Cmax의 경우, 31.2%)에 비해, RM-5061의 경구 투여 후 (티족사나이드 Cmax의 경우, 12.7%, 티족사나이드 글루쿠로나이드 Cmax의 경우 15.2%) 더 작았다. 이러한 데이터는, RM-5061이 경구 투여시 더 고농도의 티족사나이드와 티족사나이드 글루쿠로나이드가 전달되며, 가변성이 작은 흡수율이 결부됨을 시사한다. 인간에서 니타족사나이드와 관련된 문제 중 하나는 흡수율이 매우 가변적이며, 흡수율을 향상시키기 위해 음식과 함께 투여해야 한다는 것이다 (음식에 의해 대략 2배가 됨). 이러한 데이터는, RM-5061이 더 높은 혈장 농도의 티족사나이드 (활성 대사 산물)를 전달할 것이며, 가변성이 낮고, 음식과 공동 투여될 필요가 없을 수 있음을 시사한다.
실시예 5
특허는 실시예 1의 화합물을 300, 400 또는 500mg으로 1주일 동안, 1일 2회 경구 투여한다. 대조군은 니타족사나이드가 300, 400 또는 500mg으로 1주일 동안, 1일 2회 경구 투여되는 경우와 동량으로 투여된다. 활성 티족사나이드의 혈장 수준은 투여 과정 동안 모든 환자 집단에서 모니터링된다. 투여된 약제의 생체 이용률은 니타족사나이드가 제공된 환자 집단과 비교하여, 실시예 1의 화합물이 제공된 환자 집단에서 증가한다.

Claims (42)

  1. 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00017

    (I),
    상기 식에서,
    R1 내지 R5는 독립적으로, 수소, CN, NO2, F, Cl, Br, I, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알킬알키닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알케닐알케닐, 시클로알케닐알키닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알콕시알킬, 알콕시알케닐, 알콕시알키닐, 알케닐옥시알킬, 알케닐옥시알케닐, 알케닐옥시알키닐, 알키닐옥시알킬, 알케닐옥시알케닐, 알케닐옥시알키닐, 시클로알콕시, 시클로알킬알콕시, 시클로알킬알케닐옥시, 시클로알킬알키닐옥시, 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐알콕시, 시클로알케닐알케닐옥시, 시클로알케닐알키닐옥시, 알콕시알킬아미노, 히드록시알킬, 아실, 아실옥시, 아로일옥시, 아릴알카노일옥시, 아릴알케노일옥시, 헤테로아로일옥시, 헤테로아릴알카노일옥시, 헤테로아릴알케노일옥시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐옥시, 카르바모일, 카르바모일옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노알킬, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 할로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알킬술포닐, 알킬술포닐알킬, 알케닐술포닐, 알키닐술포닐, 시클로알킬술포닐, 시클로알킬알킬술포닐, 시클로알킬술포닐알킬, 시클로알킬알킬술포닐알킬, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 아릴알케닐술포닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴알킬술포닐, 헤테로아릴알케닐술포닐, 알킬술폰아미도, N,N'-디알킬술폰아미도, 술폰아미도알킬, 술폰아미도아릴, 술폰아미도아릴알킬, 술폰아미도아릴알케닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴알킬티오, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 헤테로시클로알콕시, 및 헤테로시클로알케닐옥시으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환될 수 있고,
    R1 내지 R5는 각각 1 내지 60개의 원자를 포함하고;
    R1 내지 R5 중 적어도 하나가 아미노산인 경우, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린, 또는 화학식 A로 표시되는 모이어티(moiety)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00018
    (A),
    상기 식에서,
    R'는 수소, 알킬 및 질소 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R"는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알킬알키닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알케닐알케닐, 시클로알케닐알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6 및 R9 중 하나는 NO2, F, Cl, Br, -SO2-(C1-C10)-알킬, -SO-(C1-C10)-알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, S(O)mC(R7R8)nCF3, 및 C(R7R8)nCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6 및 R9 중 상기 군으로부터 선택되지 않은 다른 하나는 수소이다.
  2. 제1항에 있어서, R6이 NO2, F, Cl, Br, -SO2-(C1-C10)-알킬, -SO-(C1-C10)-알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, S(O)mC(R7R8)nCF3, 및 C(R7R8)nCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R9가 수소이거나, 또는 R9가 NO2, F, Cl, Br, -SO2-(C1-C10)-알킬, -SO-(C1-C10)-알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, S(O)mC(R7R8)nCF3, 및 C(R7R8)nCF3로 이루어진 군으로부터 선택되고, R6이 수소인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, R6이 NO2, F, Cl, Br, -SO2-(C1-C10)-알킬, 및 -SO-(C1-C10)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R9가 수소이거나, 또는 R9가 NO2, F, Cl, Br, -SO2-(C1-C10)-알킬, 및 -SO-(C1-C10)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R6이 수소인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, R6이 NO2 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고, R9가 수소이거나, 또는 R9가 NO2 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고, R6이 수소인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 수소인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R'가 수소 및 질소 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되고, R"가 직쇄, 분지 쇄 또는 시클릭 불포화 (C1-C10)-알킬 모이어티인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R"가 직쇄 또는 분지 쇄 (C1-C5)-알킬 모이어티인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R"가 (C1-C3)-알킬 모이어티인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R"가 C3-4-알킬 모이어티, 또는 t-Bu, n-Bu 또는 s-Bu 모이어티인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R'가 수소인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 A가 하기의 것으로부터 선택되는 모이어티인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00019
    (A') 및
    Figure pct00020
    (A").
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1 내지 R3 중 하나가 화학식 A로 표시되는 모이어티이고, R1 내지 R3 중 나머지 것이 수소인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 화학식 A로 표시되는 모이어티이고, R2 내지 R5가 수소인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2이 화학식 A로 표시되는 모이어티이고, R1 및 R3 내지 R5가 수소인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 화학식 A로 표시되는 모이어티이고, R1, R2, R4 및 R5가 수소인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 고형 경구 투여형의 형태인 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 고형 경구 투여형이 정제인 약제학적 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 상기 고형 경구 투여형이 캡슐인 약제학적 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 하기의 것을 포함하는 고형 경구 투여형의 형태인 약제학적 조성물:
    (a) 제어 방출 제형으로, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 양을 포함하는 제1 부분; 및
    (b) 즉시 방출 제형으로, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제2 양을 포함하는 제2 부분.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 제어 방출 제형으로 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물의 양을 포함하는 고형 경구 투여형의 형태인 약제학적 조성물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 하나 이상의 희석제, 붕해제, 결합제, 현탁제, 활택제, 윤활제 또는 충진제를 포함하는 약제학적 조성물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 제어 방출 제형을 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 섭취되는 경우, 상기 조성물이 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물의 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 통계적으로 유의한 높은 생체 이용률을 유도하도록 하는 약제학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물의 유도체가 화학식 A로 표시되는 모이어티를 포함하지 않는 유도체인 약제학적 조성물.
  27. 세포 내 원충 감염, 바이러스 감염 또는 암을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 제1항의 화합물이 백신, 면역자극제, 뉴라미니다아제 억제제, 아다만틴 유사체 및 재조합 시알리다아제 융합 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가적 구성 성분과 조합하여 투여되는 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 방법이 이를 필요로 하는 환자의 바이러스 감염을 치료하는 방법인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 인플루엔자 감염인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H1N2, H9N2, H7N2, H7N3, 및 H10N7로부터 선택되는 바이러스에 의해 유발되는 방법.
  32. 제29항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 B형 간염인 방법.
  33. 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 방법이 이를 필요로 하는 환자의 암을 치료하는 방법인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 암이 백혈병인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 백혈병이 모발상 세포 백혈병 또는 만성 골수성 백혈병인 방법.
  36. 제33항에 있어서, 상기 암이 흑색종인 방법.
  37. 제33항에 있어서, 상기 암이 비-호지킨(non-Hodgkin) 림프종인 방법.
  38. 제33항에 있어서, 상기 암이 신 세포 암종인 방법.
  39. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 화합물이 백신, 면역자극제 및 항암제 중 적어도 하나와 조합하여 투여되는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 조성물의 화합물이 STI571, CGP 74588, 1-β-d-아라비노푸라노실시토신 (Ara-C), 독소루비신, 다카르바진, 시스플라틴, 블레오마이신, 빈크리스틴, 로무스틴, 빈블라스틴, 카르무스틴, DTIC, 타목시펜, 수니티닙, 소라페닙 및 인터페론-α로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 항암제와 조합하여 투여되는 방법.
  41. 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 방법이 이를 필요로 하는 환자의 세포 내 원충 감염을 치료하는 방법인 방법.
  42. 티아졸리드 화합물의 생체 이용률을 증가시키는 방법으로서, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 생체 이용률이 니타족사나이드의 투여와 연관되어 증가되는 방법.
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