JP2023517536A - 炎症状態に使用するための化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、炎症、好ましくは、Toll様受容体の活性化に関連する炎症の処置における、化合物の使用に関する。本発明はまた、病原体誘発性炎症を処置するための化合物の使用にも関する。

Description

特許法第３０条第２項適用申請有り （１）ウェブサイトに公開された「ＰｈａｒｍａＭａｒ ｒｅｐｏｒｔｓ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｏｒ Ａｐｌｉｄｉｎ▲Ｒ▼ ａｇａｉｎｓｔ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＨＣｏＶ－２２９Ｅ」 （２）ウェブサイトに公開された「Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｅｃｕｒｉｔｉｅｓ Ｍａｒｋｅｔ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ （Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｎｏ．８２）」 （３）ウェブサイトに公開された「Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｅｃｕｒｉｔｉｅｓ Ｍａｒｋｅｔ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ （Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｎｏ．９０）」 （４）ウェブサイトに公開された「ＰｈａｒｍａＭａｒ ｈａｓ ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ ａ Ｐｈａｓｅ ＩＩ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｏｆ Ａｐｌｉｄｉｎ▲Ｒ▼（ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ）ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＣＯＶＩＤ－１９ ｔｏ ｔｈｅ Ｓｐａｎｉｓｈ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ」
特許法第３０条第２項適用申請有り （５）ウェブサイトに公開された「Ｂｏｒｙｕｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，ＰｈａｒｍａＭａｒ’ｓ ｐａｒｔｎｅｒ ｉｎ Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ，ａｎｎｏｕｎｃｅｓ ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｐｏｔｅｎｔ ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｏｒ ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ（Ａｐｌｉｄｉｎ▲Ｒ▼）ａｇａｉｎｓｔ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２」 （６）ウェブサイトに公開された「ＰｈａｒｍａＭａｒ ｈａｓ ａｎｎｏｕｎｃｅｄ ｔｈａｔ ｔｈｅ Ｓｐａｎｉｓｈ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ ｈａｓ ａｕｔｈｏｒｉｚｅｄ ｔｈｅ ＡＰＬＩＣＯＶ－ＰＣ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｗｉｔｈ Ａｐｌｉｄｉｎ▲Ｒ▼（ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ）ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＣＯＶＩＤ－１９」 （７）データーベース上で公開された「ＡＰＬ－Ｄ－００２－２０ Ｅｓｔｕｄｉｏ ｐａｒａ ｅｖａｌｕａｒ ｅｌ ｐｅｒｆｉｌ ｄｅ ｓｅｇｕｒｉｄａｄ ｄｅ ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎａ ｅｎ ｐａｃｉｅｎｔｅｓ ｃｏｎ ＣＯＶＩＤ－１９ ｑｕｅ ｐｒｅｃｉｓｅｎ ｉｎｇｒｅｓｏ ｈｏｓｐｉｔａｌａｒｉｏ」と称する臨床試験の情報 （８）ウェブサイトに公開された「Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｅｃｕｒｉｔｉｅｓ Ｍａｒｋｅｔ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ （Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｎｏ．１８８）」 （９）データーベース上で公開された「Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ Ｓｔｕｄｙ： ＮＣＴ０４３８２０６６．Ｐｒｏｏｆ ｏｆ Ｃｏｎｃｅｐｔ Ｓｔｕｄｙ ｔｏ Ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ Ｓａｆｅｔｙ Ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ Ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ ＣＯＶＩＤ－１９（ＡＰＬＩＣＯＶ－ＰＣ）」と称する臨床試験の情報
特許法第３０条第２項適用申請有り （１０）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｜ ＶＯＬ ３８ ｜ Ｊｕｎｅ ２０２０ ｜ ６５５－６６４に公開された「Ｄｒｕｇ ｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓ ｐｕｒｓｕｅ ｎｅｗ ｌｉｎｅｓ ｏｆ ａｔｔａｃｋ ａｇａｉｎｓｔ ＣＯＶＩＤ－１９」 （１１）Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．Ｒｅｐ．，２０２０，３７，７５２に公開された「Ｎａｔｕｒａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ ｐｈａｓｅ ｏｆ ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」 （１２）Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ（２０２０），３７（６），７４４－７４６に公開された「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａｎｄ ｅｘｔｅｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ ｄｒｕｇｇａｂｌｅ ｇｅｎｏｍｅ ｗｉｔｈ ｎａｔｕｒａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ」 （１３）ウェブサイトに公開された「Ｂｏｒｙｕｎｇ ｆｉｎｄｓ ｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇ ｈａｓ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ Ｃｏｖｉｄ－１９」 （１４）ウェブサイトに公開された「Ｂｏｒｙｕｎｇ ｈａｓ ａｎｎｏｕｎｃｅｄ ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｐｏｔｅｎｔ ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｏｒ Ａｐｌｉｄｉｎ▲Ｒ▼ ａｇａｉｎｓｔ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２」
特許法第３０条第２項適用申請有り （１５）ウェブサイトに公開された「Ｂｏｒｙｕｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，ＰｈａｒｍａＭａｒ’ｓ ｐａｒｔｎｅｒ ｉｎ Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ，ｐｒｅｓｅｎｔｓ ｔｈｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｓｔｕｄｙ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ（Ａｐｌｉｄｉｎ▲Ｒ▼）ｏｎ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２」 （１６）Ｍｏｌ．Ｉｎｆ．２０２１，４０，２０００１１５に公開された「Ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ Ｄｒｕｇ Ｒｅｐｕｒｐｏｓｉｎｇ ｆｏｒ ＣＯＶＩＤ－１９ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｄｏｃｋｉｎｇ ａｎｄ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｒａｎｋｉｎｇ」 （１７）ウェブサイトに公開された「Ｂｏｒｙｕｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎａｔｅｓ Ｏｒｐｈａｎ Ｄｒｕｇ ｆｏｒ Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ’Ｌｕｒｂｉｎｅｃｔｅｄｉｎ’」 （１８）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ １４１（２０２０）４０－６１に公開された「Ｒｅｐｕｒｐｏｓｉｎｇ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＣＯＶＩＤ－１９」 （１９）Ｖｉｒｕｓｅｓ（２０２０），１２（１０），１０９２に公開された「Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ａｎｔｉ－ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｔｈａｔ Ｔａｒｇｅｔ ｔｈｅ Ｐｏｓｔ－Ｅｎｔｒｙ Ｓｔａｇｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｖｉｒａｌ Ｌｉｆｅ Ｃｙｃｌｅ： Ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｒｅｖｉｅｗ」
特許法第３０条第２項適用申請有り （２０）Ｎａｔｕｒｅ Ｃａｎｃｅｒ，（１ Ｏｃｔ ２０２０）Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．１０，ｐｐ．９４６－９６４に公開された「Ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｏｆ ＣＯＶＩＤ－１９」 （２１）ウェブサイトに公開された「Ｒｅｐｕｒｐｏｓｉｎｇ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ－ａｐｐｒｏｖｅｄ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＣＯＶＩＤ－１９」 （２２）ウェブサイトに公開された「ＰｈａｒｍａＭａｒ ａｎｎｏｕｎｃｅｓ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｉｔｓ ＡＰＬＩＣＯＶ ｔｒｉａｌ ａｇａｉｎｓｔ ＣＯＶＩＤ－１９」 （２３）ウェブサイトに公開された「Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｅｃｕｒｉｔｉｅｓ Ｍａｒｋｅｔ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ （Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｎｏ．４９６）」 （２４）ウェブサイトに公開された「Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｅａｒｃｈ ｏｆ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈｉｎ ａｐｐｒｏｖｅｄ ｄｒｕｇｓ ｔｏ ｔａｃｋｌｅ ＣＯＶＩＤ－１９ ｐａｎｄｅｍｉａ」
特許法第３０条第２項適用申請有り （２５）Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（６ Ｎｏｖ ２０２０）Ｖｏｌ．１１．ａｒｎ．５８８６５４に公開された「Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｒｅｐｕｒｐｏｓｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ＣＯＶＩＤ－１９ Ｐａｎｄｅｍｉｃ Ｅｒａ」 （２６）ウェブサイトに公開された「Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｅｃｕｒｉｔｉｅｓ Ｍａｒｋｅｔ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ （Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｎｏ．５６５）」 （２７）ウェブサイトに公開された「Ｍａｒｉｎｅ－Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ａｓ Ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ Ｂｉｏ－Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ」 （２８）ウェブサイトに公開された「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ ａｓ Ｐｏｔｅｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ Ｅｆｆｅｃｔ ａｆｔｅｒ ａ Ｄｒｕｇ Ｒｅｐｕｒｐｏｓｉｎｇ Ｓｃｒｅｅｎ」 （２９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．３７１，Ｎｏ．６５３２，ｐｐ．９２６－９３１に公開された「Ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ ｈａｓ ｐｏｔｅｎｔ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｇａｉｎｓｔ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｂｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｈｏｓｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅＥＦ１Ａ」
特許法第３０条第２項適用申請有り （３０）ウェブサイトに公開された「Ｔｈｅ Ｐｅｅｒ Ｒｅｖｉｅｗ ｊｏｕｒｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｃｏｎｆｉｒｍｓ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＰｈａｒｍａＭａｒ’ｓ ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ ａｇａｉｎｓｔ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２」 （３１）ＣＥＮ．ＡＣＳ．ＯＲＧ ｜ ＦＥＢＲＵＡＲＹ １，２０２１に公開された「Ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ ｃｏｕｌｄ ｆｉｇｈｔ ＣＯＶＩＤ－１９」 （３２）ウェブサイトに公開された「Ｈｏｓｔ－ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ｅａｒｌｙ－ｌｉｎｅａｇｅ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｒｅｔａｉｎ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｇａｉｎｓｔ Ｂ．１．１．７ ｖａｒｉａｎｔ」 （３３）ウェブサイトに公開された「Ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ：ａ Ｒｅｐｕｒｐｏｓｅｄ Ｄｒｕｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＣＯＶＩＤ－１９」 （３４）Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ（２０２１），２６（４），９３６に公開された「Ｆｉｅｌｄ－Ｔｅｍｐｌａｔｅ，ＱＳＡＲ，Ｅｎｓｅｍｂｌｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｏｃｋｉｎｇ，ａｎｄ ３Ｄ－ＲＩＳＭ Ｓｏｌｖａｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ Ｅｘｐｏｓｅ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ＦＤＡ－Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｍａｒｉｎｅ Ｄｒｕｇｓ ａｓ ＳＡＲＳ－ＣｏＶＩＤ－２ Ｍａｉｎ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」
特許法第３０条第２項適用申請有り （３５）Ｍａｒｉｎｅ Ｄｒｕｇｓ（２０２１），１９（２），１０４に公開された「Ｎｅｗ ｈｏｐｅｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇｓ ａｇａｉｎｓｔ ＣＯＶＩＤ－１９ ｃｏｍｅ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｓｅａ」 （３６）ウェブサイトに公開された「ＵＫ ａｐｐｒｏｖｅｓ ｔｈｅ ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ＮＥＰＴＵＮＯ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｗｉｔｈ ＰｈａｒｍａＭａｒ’ｓ Ａｐｌｉｄｉｎ▲Ｒ▼（ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ）ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＣＯＶＩＤ－１９」 （３７）ウェブサイトに公開された「Ｄｒｕｇ Ｒｅｐｕｒｐｏｓｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ＣＯＶＩＤ－１９ Ｅｒａ： Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｆｒｏｍ Ｃａｓｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ Ｓｈｏｗｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｅｃｕｌｉａｒｉｔｉｅｓ」 （３８）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０２１，Ｖｏｌ．３７１，Ｉｓｓｕｅ ６５３２，ｐｐ．８８４－８８５に公開された「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ｏｎ ｈｏｓｔ ｐａｔｈｗａｙｓ」
本発明は、炎症、特に、Toll様受容体の活性化に関連する、又は活性化の結果としての炎症の処置に関する。本発明は、病原体誘発性炎症の処置にも関する。
炎症は、組織損傷及び感染に対する免疫系の主要な応答の1つであり、主要な免疫細胞及びサイトカイン等の細胞外メディエーター及びレギュレーターが関与する。
感染の場合、自然免疫系が活性化されると炎症が引き起こされる。マクロファージ、樹状細胞、好中球等の自然免疫細胞はすべて、自然免疫及び感染の重要なプレーヤーである。これらの細胞は、微生物成分、いわゆる病原体関連分子パターン(PAMPS)を検出するPRR(パターン認識受容体)を発現する。PRRの1つのクラスは、Toll様受容体(TLR、その中には10のサブタイプであるTLR1～10がある)であり、ウイルス、細菌、原生動物、及び真菌から種々の病原体を検出することができる。例えば、TLRは、例えば、細菌性リポ多糖、リポタンパク質、フラジェリン、細菌性CpG-DNA、及びウイルスの一本鎖及び二本鎖RNAを検出することができる。PAMPSが認識されると、PRRが活性化され、細胞内シグナル伝達カスケードが誘発され、最終的に炎症誘発性サイトカイン分子の発現をもたらす。シグナル伝達カスケードの1つにより、炎症の極めて重要なレギュレーターであり、炎症誘発性遺伝子誘導の中心的なメディエーターであるカノニカルなNF-κB経路が活性化される。NF-κB伝達の活性化は、さまざまなタイプの免疫細胞における炎症誘発性サイトカイン、ケモカイン、及び追加の炎症性メディエーターの転写誘導に関与している。これらの炎症性メディエーターは、炎症の誘導に直接関与することも、炎症性T細胞の分化を促進することによって間接的に作用することもできる。
しかし、強力な免疫応答の生成は、例えば、病原体感染に対する宿主の応答の重要な部分であり、過剰な又は不適切な炎症－過炎症は、有害である可能性がある。実際、過剰な炎症は、多くの感染症の病因において重要な役割を果たしている。一例では、病原体感染後の過剰な炎症は、一般にサイトカインストームとして知られる高サイトカイン血症を引き起こす。サイトカインストームは、炎症誘発性サイトカインの制御不能で過剰な放出によってもたらされる。サイトカインのこの突然の過剰な放出は、宿主にとって特に有害であり、多臓器不全及び死亡に至る可能性がある。特に、急性肺損傷(ALI)は、肺胞環境及び全身循環におけるサイトカインストームの一般的な結果である。病原体誘発性肺損傷は、ALI又はSAR-CoV-2感染で見られる急性呼吸窮迫症候群(ARDS)と呼ばれる、より深刻な形態に進行する可能性がある。高サイトカイン血症は、非感染宿主だけでなく、多数の感染因子からも生じる可能性がある。
加えて、病原体感染はマクロファージの活性化にもつながる。活性化マクロファージは、静止型マクロファージの2倍のサイズで、より「攻撃的」であり、これによりリソソームタンパク質のレベルが増加し、貪食能力が高くなる。古典的な活性化マクロファージは、プロテアーゼ、好中球走化性因子、活性酸素種、及び炎症誘発性サイトカイン(IL-1ベータ/IL-1F2、IL-6、及びTNF-アルファ/TNFSF1A等)も放出し、炎症及び組織破壊を引き起こす。このように、マクロファージのエフェクター機能は、炎症反応の質、期間、大きさに著しい影響を及ぼし、この反応は宿主防御にとって重要であるが、制御されていない場合、活性化マクロファージは重大な組織損傷を引き起こす可能性がある。このように、マクロファージの過剰活性化は、過剰な炎症を特徴とする障害の主な要因である。最も注目すべきは、Wangら、2020で、活性化肺胞マクロファージがSARS-CoV-2感染によって引き起こされるサイトカインストームの中心であると結論付けられたことである。この理由だけでも、マクロファージ活性化及び/又は動員のレベルを低下させる方法は、病原体感染、特に高サイトカイン血症から生じる炎症を予防及び処置するための鍵でもある。
このように、炎症及びサイトカインストームは、多くのウイルス感染による重篤かつ致死的な感染に共通する臨床的特徴である。これらには、オルトミクソウイルス科(Orthomyxoviridae)等の呼吸器ウイルスが含まれる。それらには、フラビウイルス科(Flaviviridae)、ピコルナウイルス科(Picornaviridae)、トガウイルス科(Togaviridae)、カリシウイルス科(Caliciviridae)、ロニウイルス科(Roniviridae)、レトロウイルス科(Retroviridae)、及びコロナウイルス科(Coronaviridae)のメンバーを含む、一本鎖(+)RNAウイルスによる感染も含まれる。致命的な感染の大部分では、致死性の原因はウイルスの細胞溶解活性ではなく、宿主の免疫病理学的反応である。人や経済的に重要な動物に重篤な病気を引き起こすss(+)RNAウイルスの中で:フラビウイルス、ピコルナウイルス、トガウイルス、カリシウイルス、レトロウイルス、コロナウイルス、オルトミクソウイルス、フレボウイルス、アレナウイルス、ヘルペスウイルスは、特に炎症及びサイトカインストームに関連している。
このように、炎症、特に病原体感染の結果として生じるような過剰な炎症又は過炎症に対する新しい処置法を提供する必要がある。本発明は、この必要性に対処する。
一態様では、本発明は、炎症の処置に使用するための、
一般式I
Figure 2023517536000002
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を対象とする。
(式中、Xは、O及びNHから選択され;
Yは、CO及び-COCH(CH3)CO-から選択され;
各n及びpは、0及び1から独立して選択され、qは0、1及び2から選択され;
各R1、R3、R5、R9、R11、及びR15は、水素、置換又は非置換C1～C6アルキル、置換又は非置換C2～C6アルケニル、及び置換又は非置換C2～C6アルキニルから独立して選択され;
R2は、水素、CORa、COORa、置換又は非置換C1～C6アルキル、置換又は非置換C2～C6アルケニル、及び置換又は非置換C2～C6アルキニルから選択され;
各R4、R8、R10、R12、及びR16は、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択され;
各R7及びR13は、水素、置換若しくは非置換C1～C6アルキル、置換若しくは非置換C2～C6アルケニル、及び置換若しくは非置換C2～C6アルキニルから独立して選択され;各R6及びR14は、水素及び置換若しくは非置換C1～C6アルキルから独立して選択され;又はR6及びR7及び/若しくはR13及びR14は、それらが結合している対応するN原子及びC原子と一緒になって、置換若しくは非置換複素環式基を形成することができ;
R17は、水素、CORa、COORa、CONHRb、COSRc、(C=NRb)ORa、(C=NRb)NHRb、(C=NRb)SRc、(C=S)ORa、(C=S)NHRb、(C=S)SRc、SO2Rc、SO3Rc、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から選択され、ただし、n、p、及びqが0の場合、R17は水素ではなく;
各Ra、Rb、及びRcは、水素、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から独立して選択される)
一態様では、本発明は、Toll様受容体の活性化に関連する炎症の処置に使用するための、上記(及び本明細書)で定義した化合物に関する。
別の態様では、本発明は、急性呼吸器症候群(ARDS)、肺炎及び免疫病理から選択される障害、特に高サイトカイン血症(サイトカインストーム症候群)、敗血症及び移植片対宿主病の処置に使用するための、上記(及び本明細書)で定義した化合物に関する。
一態様では、本発明は、病原体誘発性炎症の処置に使用するための、上記(及び本明細書)で定義した化合物に関する。一実施形態では、病原体は細菌又はウイルスである。
一態様では、本発明は、Toll様受容体の活性化に関連する炎症又は病原体誘発性炎症に関連する炎症とウイルス感染の併用処置に使用するための、上記(及び本明細書)で定義した化合物に関する。
一態様では、本発明は、抗炎症剤及び抗ウイルス剤として使用するための、上記(及び本明細書)で定義した化合物に関する。
特定の態様では、一般式Iの化合物は、PLD、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
特定の態様では、一般式Iの化合物は、ジデムニンB、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
別の態様では、本発明はまた、本明細書で定義される化合物及び薬学的に許容される担体を含む、本発明に従って使用するための医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、炎症の処置のための医薬の製造における、本明細書で定義される化合物の使用に関する。
別の態様では、本発明は、Toll様受容体の活性化に関連する炎症の処置のための医薬の製造における、本明細書で定義される化合物の使用に関する。
別の態様では、本発明は、肺炎、急性呼吸器症候群(ARDS)、高サイトカイン血症(サイトカインストーム症候群)、敗血症、及び移植片対宿主病から選択される障害の処置のための医薬の製造における、本明細書で定義される化合物の使用に関する。
別の態様では、本発明は、病原体誘発性炎症の処置のための医薬の製造における、本明細書で定義される化合物の使用に関する。
別の態様では、本発明は、Toll様受容体の活性化に関連する炎症又は病原体誘発性炎症に関連する炎症とウイルス感染の併用処置のための医薬の製造における、本明細書で定義される化合物の使用に関する。
別の態様では、本発明は、抗炎症剤及び抗ウイルス剤として使用するための医薬の製造における、本明細書で定義される化合物の使用に関する。
別の態様では、本発明は、任意の哺乳動物、好ましくはヒトにおける炎症を処置する方法であって、本明細書で定義される化合物の治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法に関する。
別の態様では、本発明は、Toll様受容体の活性化に関連する炎症について、任意の哺乳動物、好ましくはヒトを処置する方法であって、本明細書で定義される化合物の治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法に関する。
別の態様では、本発明は、肺炎、急性呼吸器症候群(ARDS)、高サイトカイン血症(サイトカインストーム症候群)、敗血症、及び移植片対宿主病から選択される障害について、任意の哺乳動物、好ましくはヒトを処置する方法であって、本明細書で定義される化合物の治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法に関する。
別の態様では、本発明は、病原体誘発性炎症について、任意の哺乳動物、好ましくはヒトを処置する方法であって、本明細書で定義される化合物の治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法に関する。
別の態様では、本発明は、Toll様受容体の活性化に関連する炎症又は病原体誘発性炎症に関連する炎症と、ウイルス感染について、任意の哺乳動物、好ましくはヒトを併用処置する方法であって、本明細書で定義される化合物の治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法に関する。
別の態様では、本発明は、抗炎症及び抗ウイルス処置の方法であって、本明細書で定義される化合物の治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法に関する。
本発明の更なる態様では、本明細書で定義される化合物を含むキットを、炎症を処置するための;Toll様受容体の活性化に関連する炎症を処置するための;肺炎、高サイトカイン血症(サイトカインストーム症候群)、敗血症及び移植片対宿主病から選択される障害を処置するため;病原体誘発性炎症を処置するための;Toll様受容体の活性化に関連する炎症若しくは病原体誘発性炎症に関連する炎症とウイルス感染の併用処置のための;又は抗炎症剤及び抗ウイルス剤として使用するための;使用説明書と共に提供する。更なる実施形態では、キットはまた、ウイルス感染、好ましくはSARS-CoV又はSARS-CoV-2感染を処置するための使用説明書を含んでもよい。
以下の実施形態は、本発明のすべての態様に適用される。
病原体は、ウイルスであり得る。Toll様受容体は、ウイルスによって活性化される場合がある。好ましくは、ウイルスは、RNAウイルスである。より好ましくは、ウイルスは以下から選択される:フラビウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、カリシウイルス科、レトロウイルス科、コロナウイルス科、オルトミクソウイルス科、フレボウイルス科及びアレナウイルス科。或いは、ウイルスは、好ましくはヘルペスウイルス科から選択されるdsDNAウイルスである。
代替的又は追加的に、ウイルスは、呼吸器ウイルスである。
R3及びR4は、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択してもよい。R3はイソプロピルであってもよく、R4は水素であってもよい。R3及びR4は、メチルであってもよい(この化合物は一般式IIの化合物とも呼ばれる)。
R11は、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから選択してもよい。R11は、メチル又はイソブチルであってもよい。R11は、メチルであり、n=1であってもよい(この化合物は一般式IIIの化合物とも呼ばれる)。
R1、R5、R9、及びR15は、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択してもよい。R1は、sec-ブチル及びイソプロピルから選択してもよく、R5はイソブチルであってもよく、R9はp-メトキシベンジルであってもよく、R15はメチル及びベンジルから選択してもよい。
R8、R10、R12、及びR16は、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択してもよい。R8、R10、及びR12は、メチルであってもよく、R16は、水素であってもよい。
R6及びR14は、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択してもよい。R6は、水素及びメチルから選択してもよく、R14は、水素であってもよい。
R7及びR13は、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択してもよい。R7は、メチルであってもよく、R13は、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、及び3-アミノ-3-オキソプロピルから選択してもよい。
R6及びR7及び/又はR13及びR14は、それらが結合している対応するN原子及びC原子と一緒になって、置換又は非置換ピロリジン基を形成することができる。
R2は、水素、置換若しくは非置換C1～C6アルキル、及びCORaから選択してもよく、Raは、置換又は非置換C1～C6アルキルであってもよい。R2は水素であってもよい。
R17は、水素、CORa、COORa、CONHRb、(C=S)NHRb、及びSO2Rcから選択してもよく、各Ra、Rb、及びRcは、置換又は非置換C1～C6アルキル、置換又は非置換C2～C6アルケニル、置換又は非置換C2～C6アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から独立して選択してもよい。R17は、水素、COOベンジル、COベンゾ[b]チオフェン-2-イル、SO2(p-メチルフェニル)、COCOCH3及びCOOC(CH3)3から選択してもよい。
Xは、NHであってもよい。Xは、Oであってもよい。Yは、COであってもよい。Yは、-COCH(CH3)CO-であってもよい。
化合物は、PLD、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体であり得る。化合物は、PLDであり得る。
化合物は、ジデムニンB、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体であり得る。化合物は、ジデムニンBであり得る。
炎症は、COVID-19による場合がある。
CoV感染は、軽度の感染;及び/又は中等度の感染;及び/又は重度の感染であり得る。
CoV感染は、急性CoV感染であり得、好ましくはCoV感染は、急性COVID-19感染であり;及び/又は進行中の症候性CoV感染であり得、好ましくは、CoV感染は、進行中の症候性COVID-19感染であり、及び/又はCoV後症候群、持続性CoV又は長期CoVであり得;好ましくは、CoV感染は、COVID-19後症候群、持続性COVID又は長期COVIDである。CoV後症候群、持続性CoV又は長期CoVには、心血管系、呼吸器系、胃腸系、神経系、筋骨格系、代謝系、腎臓系、皮膚系、耳鼻咽喉科、血液系及び自律神経系から生じる1つ又は複数の症状;精神医学的問題、全身の疼痛、疲労及び/又は持続する熱、を含めてもよい。
最長4週間;及び/又は4週間～12週間;及び/又は12週超の間の、CoV感染(好ましくはCOVID-19)の徴候及び症状を有する患者の処置における使用を含めてもよい。
持続性COVID、長期COVID又はCOVID後症候群の予防、軽減又は処置における使用を含めてもよく;好ましくは、予防、軽減、又は処置により、患者が、持続性COVID、長期COVID又はCOVID後症候群の症状に罹患する可能性が最小限に抑えられ;更に好ましくは、処置により、CoV感染の症状が最小限に抑えられる。
この使用により、CoV患者の感染性が低下する場合があり;患者が無症候性であるか、又はあまり症状がないが、ウイルス量が多い場合を含む。使用により、スーパーコンタゲーター(supercontagator)(ウイルス量が多い(例えば、CT<25)無症候性又はあまり症状のない患者)の発生が減少することがある。
使用により、入院、ICU、及び死亡等の病原体感染に関連する合併症を軽減させることがある。病原体は、好ましくはCoV感染である。
持続性COVID、(長期COVID又はCOVID後症候群としても知られている)の予防、軽減又は処置に使用してもよい。
化合物は、コルチコステロイド、好ましくはデキサメタゾンと組み合わせて投与することができる。化合物及びコルチコステロイドは、同時に、別々に、又は順次に投与することができる。
化合物は、10日、9日、8日、7日、6日、5日、4日、3日、2日、又は1日間、好ましくは2～5日、3～5日、又は3、4若しくは5日間;最も好ましくは3日又は5日間;最も望ましくは3日間、1日1回投与のレジメンに従って投与することができる。
化合物は、1日5mg以下、1日4.5mg以下、1日4mg以下、1日3.5mg以下、1日3mg以下、1日2.5mg以下、又は1日2mg以下;0.5mg/日、1mg/日、1.5mg/日、2mg/日、2.5mg/日、3mg/日、3.5mg/日、4mg/日、4.5mg/日、又は5mg/日;好ましくは1mg/日、1.5mg/日、2mg/日又は2.5mg/日;好ましくは1.5～2.5mg/日;更に好ましくは、1.5mg/日、2mg/日又は2.5mg/日の用量で投与され得る。
化合物は、1～50mg、1～40mg、1～30mg、1～20mg、1～15mg、3～15mg、3～12mg、4～12mg、4～10mg、又は4.5～10mg;4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg又は10mg;好ましくは4.5mg、5mg、6mg、7.5mg、8mg、9mg又は10mg;より好ましくは4.5～7.5mg/日の総用量で投与することができる。総用量は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10日間、好ましくは3日間又は5日間、最も好ましくは3日間に分割することができる。
化合物は、1.5～2.5mg/日の用量で3日間、1日1回の用量で投与することができる。用量は、1.5mg/日であってもよい。用量は、2.5mg/日であってもよい。
化合物を、1日1回、連続3日間、1.5時間の注入としてPLD投与することができる。1.5mgのPLDを、1日1回、連続3日間、1.5時間の注入として投与することができる。2mgのPLDを、1日1回、連続3日間、1.5時間の注入として投与することができる。2.5mgのPLDを、1日1回、連続3日間、1.5時間の注入として投与することができる。1mgのPLDを、1日1回、連続5日間、1.5時間の注入として投与することができる。2mgのPLDを、1日1回、連続5日間、1.5時間の注入として投与することができる。
レジメンは、単回投与(1日)であってもよい。化合物は、1～10mg、4～10mg、4.5～10mg;4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg又は10mg;好ましくは4.5mg、5mg、6mg、7.5mg、8mg、9mg又は10mg;より好ましくは、5～9mg、6.5～8.5mg、7～8mg又は7.5mgの単回用量として投与することができる。化合物を、単回用量、1.5時間の注入としてPLD投与することができる。
単回投与レジメンは、本発明で提示されるすべての療法で利用することができる。コルチコステロイドとの組合せ使用(その後のコルチコステロイド投与を含む)は、実施形態において、単回投与レジメンで使用することができる。複数日レジメンは、本発明で提示されるすべての療法で利用することができる。
コルチコステロイドは、本発明による化合物を投与するのと同じ日に毎日投与することができる。コルチコステロイドは、その後の日の1又は複数に投与することができる。コルチコステロイドは、その後の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10日又はそれ以上の日に投与することができる。コルチコステロイドは、本発明による化合物と同じ日に投与する場合は高用量で投与し、その後の日に低用量で投与することができる。コルチコステロイドは、デキサメタゾンであってもよい。
本発明による化合物は、投薬レジメンの1～3日目に、本発明による用量で投与することができる。本発明による化合物は、投薬レジメンの1～3日目に、静脈内投与することができる。その後、コルチコステロイドは、4日目から最長10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、経口投与又はIVにより投与することができる。コルチコステロイドは、デキサメタゾンであってもよい。用量は、1日目から3日目に6.6mg/日のIV(例えば、リン酸デキサメタゾン8mg)、続いて4日目から最長10日目まで6mg/日のデキサメタゾン(例えば、リン酸デキサメタゾン7.2mg又はデキサメタゾン塩基6mg)の経口投与又はIVであり得る。
実施形態では、デキサメタゾンはリン酸デキサメタゾンであり、1日目から3日目に8mg/日の用量でIV投与され、続いて4日目から最長10日目まで7.2mg/日のデキサメタゾンの経口投与又はIV投与がなされる。
本発明による化合物は、注入、好ましくは1時間注入、1.5時間注入、2時間注入、3時間注入又はそれより長い注入として投与することができ;特に好ましくは、1.5時間注入として投与することができる。
レジメンでは、1.5mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続3日間投与することができ;又は2mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続3日間投与することができ;又は2.5mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続3日間投与することができ;又は1mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続5日間投与することができ;又は2mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続5日間投与することができる。
レジメンでは、7.5mgのプリチデプシンを、1日目に単回投与として、1.5時間の注入として投与することができる。
本発明による化合物は、負荷用量及び維持用量を使用して投与することができる。
本発明によるレジメンは:
1日目は2.5mgの負荷用量、その後の日には2mg/日の維持用量;
1日目は2.5mgの負荷用量、その後の日には1.5mg/日の維持用量;
1日目は2.5mgの負荷用量、その後の日には1mg/日の維持用量;
1日目は2.5mgの負荷用量、その後の日には0.5mg/日の維持用量;
1日目は2mgの負荷用量、その後の日には1.5mg/日の維持用量;
1日目は2mgの負荷用量、その後の日には1mg/日の維持用量;
1日目は2mgの負荷用量、その後の日には0.5mg/日の維持用量;
1日目は1.5mgの負荷用量、その後の日には1mg/日の維持用量;
1日目は1.5mgの負荷用量、その後の日には0.5mg/日の維持用量;又は
1日目は1mgの負荷用量、その後の日には0.5mg/日の維持用量であり得る。
本発明による化合物は、コルチコステロイドと組み合わせて投与することができる。コルチコステロイドは、化合物の投与と同じ日に投与することができる。
コルチコステロイドはまた、その後の日の1又は複数に投与することができる。例えば、コルチコステロイドを化合物と共に1～3日目に投与し、コルチコステロイドを4～10日目のうちの1又は複数に更に投与する。
コルチコステロイドは、化合物を投与する日に静脈内投与することができるが、その後の日に経口投与又はIVにより投与することができる。
コルチコステロイドは、デキサメタゾンであってもよい。デキサメタゾンは、化合物を投与する日に、6.6mg/日の用量でIV投与することができる。
デキサメタゾンは、その後の日、好ましくは4、5、6、7、8、9、及び10日目のうちの1又は複数に6mg/日の用量で経口投与してもよく、又はIVで投与してもよい。
本明細書で定義されるデキサメタゾン用量は、塩基質量を指す。したがって、塩形態で使用する場合、用量を調整することができる。例えば、デキサメタゾンは、8mg/日が6.6mgのデキサメタゾン塩基に相当し、7.2mg/日が6mgのデキサメタゾン塩基に相当するようなリン酸デキサメタゾンであってもよい。
本発明による化合物、特にPLDは、1日目～3日目にデキサメタゾン6.6mg/日静脈内(IV)投与と組み合わせて1.5mg/日IV投与し、続いて、4日目から最長10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、デキサメタゾン6mg/日経口投与(PO)/IVをすることができる。
本発明による化合物、特にPLDは、1日目～3日目にデキサメタゾン6.6mg/日静脈内(IV)投与と組み合わせて2.0mg/日IV投与し、続いて、4日目から最長10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、デキサメタゾン6mg/日経口投与(PO)/IVをすることができる。
本発明による化合物、特にPLDは、1日目～3日目にデキサメタゾン6.6mg/日静脈内(IV)投与と組み合わせて2.5mg/日IV投与し、続いて、4日目から最長10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、デキサメタゾン6mg/日経口投与(PO)/IVをすることができる。
コルチコステロイドは、本明細書で定義される化合物による処置を開始する20～30分前に投与することができる。
本発明によるレジメンでは、患者は、好ましくは本発明による化合物による処置を開始する20～30分前に、以下の薬物を更に受けることができる:
オンダンセトロン8mg IV(又は同等物);
ジフェンヒドラミン塩酸塩25mg IV(又は同等物);及び
ラニチジン50mg IV(又は同等物)。
本発明によるレジメンでは、4日目及び5日目に、患者はオンダンセトロン(又は同等物)4mgを1日2回POで受けることができる。
単回投与の場合、患者はプリチデプシン注入の20～30分前に、以下の予防薬を受けることができる:
- ジフェンヒドラミン塩酸塩25mg i.v;
- ラニチジン50mg i.v;
- デキサメタゾン6.6mg 静脈内投与;
- オンダンセトロン8mg i.v.15分間の緩徐な注入。
オンダンセトロン4mgを、プリチデプシン投与後3日間、12時間ごとに経口で与えて、薬物誘発性の悪心及び嘔吐を緩和することができる。プリチデプシンを午前中に投与する場合、患者は午後にオンダンセトロンの初回投与を受けることができる。
本発明はまた、以下の非限定的な図で更に説明される:
Toll様受容体の活性化に応答したNF-κBトランス活性化が、PLDによって阻害されることを示す。ヒト単球細胞(THP-1)にNF-κB-Lucプラスミドを安定的にトランスフェクトし、(a)PLDの存在下及び非存在下で測定されたNF-κBトランス活性化のレベル。(b) MTT細胞増殖アッセイにより化合物誘発性細胞毒性を試験した。培養物を100nMのPLDに6時間曝露した。RQ- 10μg/mLのレシキモド。LPS-B5- 10μg/mLの大腸菌(Escherichia coli)055:B5由来のリポ多糖(LPS-B5)。ポリC- 500μg/mLのポリイノシン・ポリシチジン酸。TNF-αを陽性対照として使用した。***p<0.001;**p<0.01 プリチデプシンが、TLR誘発サイトカイン分泌を負に調節することを示す。Toll様受容体の活性化に応答したNF-κBトランス活性化は、炎症誘発性サイトカイン:IL-1(a)、IL-6(b)、IL-8(c)、及びTNF-α(d)の分泌増加につながる。培養物を100nMのDMSOに6時間曝露した。処置後6時間で、分泌されたサイトカインをELISAによって分析した。TNF-αを陽性対照として使用した。***p<0.001;**p<0.01 PLDによるサイトカインIL-6、IL-10、及びTNF-αのエクスビボダウンレギュレーションを示す。 LPSチャレンジマウスにおける古典的に活性化されたマクロファージの減少を示す。 LPS処理マウスにおける肺胞マクロファージ動員に対するプリチデプシンの効果を示す。それぞれ1.0、0.2及び0.2mg/kgでの単回静脈内投与後のマウス(a)、ラット(b)及びハムスター(c)の血漿及び肺におけるプリチデプシンの濃度-時間曲線(平均±SD)。 組換えウイルス(NL4.3Luc)に感染している、MT-2細胞(図6A)及び活性化前PBMC(図6B)における、化合物3のいくつかの濃度(μM)の抗ウイルス活性(-◆-RLU)及び毒性(-●-生存率)のグラフ表示である。グラフ表示は、MT-2細胞については2回の、活性化前PBMCについては4回の独立した実験の少なくとも平均値である。 組換えウイルス(NL4.3Luc)に感染している、MT-2細胞(図7A)及び活性化前PBMC(図7B)における、化合物8のいくつかの濃度(μM)の抗ウイルス活性(-◆-RLU)及び毒性(-●-生存率)のグラフ表示である。グラフ表示は、MT-2細胞については2回の、活性化前PBMCについては4回の独立した実験の少なくとも平均値である。 組換えウイルス(NL4.3Luc)に感染している、MT-2細胞(図8A)及び活性化前PBMC(図8B)における、化合物9のいくつかの濃度(μM)の抗ウイルス活性(-◆-RLU)及び毒性(-■-生存率)のグラフ表示である。グラフ表示は、MT-2細胞については2回の、活性化前PBMCについては4回の独立した実験の少なくとも平均値である。 組換えウイルス(NL4.3Luc)に感染している、MT-2細胞(図9A)及び活性化前PBMC(図9B)における、化合物10のいくつかの濃度(μM)の抗ウイルス活性(-◆-RLU)及び毒性(-■-生存率)のグラフ表示である。グラフ表示は、MT-2細胞については2回の、活性化前PBMCについては4回の独立した実験の少なくとも平均値である。 組換えウイルス(NL4.3Luc)に感染している、MT-2細胞(図10A)及び活性化前PBMC(図10B)における、化合物11のいくつかの濃度(μM)の抗ウイルス活性(-◆-RLU)及び毒性(-■-生存率)のグラフ表示である。グラフ表示は、MT-2細胞については2回の、活性化前PBMCについては4回の独立した実験の少なくとも平均値である。 HCoV-229E感染Huh-7細胞に対するDMSO24hpiについてのa)細胞増殖及びb)抗ウイルス活性を示す蛍光画像を示す(Table 2(表5)のA1、A2、A3、A4、A5)。細胞は生存しているが、抗ウイルス活性は見られないことがわかる。 ［図１１］参照。 ［図１１］参照。 ［図１１］参照。 ［図１１］参照。 50nM、5nM、及び0.5nMの濃度で、HCoV-229E感染Huh-7細胞に対する24hpiの化合物240(ジデムニンB)についてのa)細胞増殖及びb)抗ウイルス活性を示す蛍光画像を示す(Table 2(表5)のB1、B2、B3、B4)。高濃度を含むすべての濃度で細胞が生存し、サブナノモル濃度であっても、すべての濃度で顕著な抗ウイルス特性が見られることが分かる。 ［図１６］参照。 ［図１６］参照。 ［図１６］参照。 50nM、5nM、及び0.5nMの濃度で、HCoV-229E感染Huh-7細胞に対する24hpiのPLDについてのa)細胞増殖及びb)抗ウイルス活性を示す蛍光画像を示す(Table 2(表5)のC1、C2、C3、C4)。この場合も、高濃度を含むすべての濃度で細胞が生存し、サブナノモル濃度であっても、すべての濃度で顕著な抗ウイルス特性が見られることが分かる。 ［図２０］参照。 ［図２０］参照。 ［図２０］参照。 50nM、5nM、及び0.5nMの濃度で、HCoV-229E感染Huh-7細胞に対する24hpiの化合物9についてのa)細胞増殖及びb)抗ウイルス活性を示す蛍光画像を示す(Table2(表5)のD1、D2、D3)。この場合も、高濃度を含むすべての濃度で細胞が生存し、サブナノモル濃度であっても、すべての濃度で顕著な抗ウイルス特性が見られることが分かる。 ［図２４］参照。 ［図２４］参照。 50nM、5nM、及び0.5nMの濃度で、HCoV-229E感染Huh-7細胞に対する24hpiの化合物10についてのa)細胞増殖及びb)抗ウイルス活性を示す蛍光画像を示す(Table2(表5)のE1、E2、E3)。この場合も、高濃度を含むすべての濃度で細胞が生存し、サブナノモル濃度であっても、すべての濃度で顕著な抗ウイルス特性が見られることが分かる。 ［図２７］参照。 ［図２７］参照。 50nM、5nM、及び0.5nMの濃度で、HCoV-229E感染Huh-7細胞に対する24hpiのPLDについて(2回目の実行) a)細胞増殖及びb)抗ウイルス活性を示す蛍光画像を示す(Table 2(表5)のF1、F2、F3、F4)。この場合も、高濃度を含むすべての濃度で細胞が生存し、サブナノモル濃度であっても、すべての濃度で顕著な抗ウイルス特性が見られることが分かる。 ［図３０］参照。 ［図３０］参照。 ［図３０］参照。 本発明による投薬スケジュール及び投与について予測された総血漿濃度プロファイル 対 時間を示す。 ［図３４］参照。 本発明による更なる投薬スケジュール及び投与について予測された総血漿濃度プロファイル 対 時間を示す。 vero細胞におけるSARS-CoV-2に対するPLDの抗ウイルス効果を示す用量反応曲線を示す。 vero細胞におけるSARS-CoV-2に対するPLDの抗ウイルス効果を示す用量反応曲線を示す。 両側性肺炎の患者に対するPLD投与の効果を示しているX線を示す。 片側性肺炎の患者に対するPLD投与の効果を示しているX線を示す。 PLDで処置された患者のC反応性タンパク質試験を示す。 患者4(図42a)、患者5(図42b)、患者6(図42c)及び患者7(図42d)のウイルス量ログを示す。患者に、連続3日間(1日目～3日目)毎日90分間のIV注入としてPLDを投与し、ウイルス量を、ベースライン、4日目、7日目、15日目、及び31日目にPCRによって評価した。 PLDによる処置を伴う(PR8)又は伴わない(PC)インフルエンザウイルスに感染したマウスのBALFにおける炎症プロファイルを示す。 PLDによる処置を伴うか又は伴わないマウスの肺におけるインフルエンザウイルスの力価を示す。PLDの抗ウイルス活性は、ウイルスNP(NP-PR8)のmRNAレベルを測定するqPCRによって定量化された。 PLDを用いて(PR8)又は用いないで(PC)処置されたインフルエンザ感染マウスのBALFにおける免疫細胞浸潤、特にAM(肺胞マクロファージ)のレベルの定量的測定を示す。 VeroE6細胞におけるWNV-GFP感染効率を示す。感染効率(GFP;緑色の線)及び細胞バイオマス(DAPI;青色の線)のプリチデプシン用量反応曲線。データは、4つの生物学的複製(n=8)で実施された2つの独立した実験の平均及びSEMとして示されている。 Huh-7細胞におけるWNV-GFP感染効率を示す。感染効率(GFP;緑色の線)及び細胞バイオマス(DAPI;青色の線)のプリチデプシン用量反応曲線。データは、4つの生物学的複製(n=8)で実施された2つの独立した実験の平均及びSEMとして示されている。 WNV細胞外感染力価に対するプリチデプシンの影響を示す。Vero-E6(a)又はHuh-7細胞(b)に、WNV/NY99をMOI0.01で接種した。48時間後、細胞上清を回収し、終点希釈及び免疫蛍光顕微鏡法により、細胞外感染力価を決定した。データは、対数スケールで上清の容量あたりの感染単位(焦点形成単位(FFU)/ml)で表され、平均及びSEM(N=4)として示される。統計的有意性は、一元配置ANOVA及びダネットの事後検定を使用して試験した(*p<0.05)。 細胞内WNV RNAレベルに対するプリチデプシンの影響を示す。Vero-E6(a)又はHuh-7(b)細胞に、WNV/NY99をMOI 0.01で接種した。48時間後、全細胞RNAをRT-qPCRにかけた。データを、ハウスキーピング遺伝子として28S RNAを使用して対数スケールで正規化されたゲノムコピー数/60ngの全RNAとして表し、平均及びSEM(N=4)として示す。統計的有意性は、一元配置ANOVA及びダネットの事後検定を使用して試験した(*p<0.05)。n.d.、すなわち非検出(<1000コピー/反応)。 炎症誘発性サイトカインIL6(a)、IL8(b)、IL1β(c)及びTNF-α(d)の分泌に対する1nM、10nM及び50nMでのプリチデプシン(APL)前処理の効果を示す。(e)は、細胞生存率に対する1nM、10nM、及び50nM PLD処理の効果を示す(対照のパーセントとして)。0時にTHP-1細胞を1nM、10nM又は50nM APL又はDMSO(0.2%)で処理し、8時間後に2.5又は5μg/mLのレシキモドで刺激した。24時間でサイトカイン又は細胞生存率を測定した。 気管支肺胞洗浄液(BALF)から単離されたCD45+細胞におけるLPS-B5によって媒介される炎症誘発性サイトカイン、IL-6(c)、IL-10(d)及びTNF-α(e)の産生に対するプリチデプシン処置の効果を示す。(a)は、対照、LPS-B5、LPS-B5、及びPLD処理細胞における、CD45+生細胞のパーセントを示す。(b)は、LPS-B5並びにLPS-B5及びPLD処理細胞における細胞生存率を対照のパーセントとして示す。 レシキモドによって媒介される炎症誘発性サイトカインTNF-αの産生に対するプリチデプシン処置の効果を示す。 1.5時間の注入を使用した、1日目から3日目までのプリチデプシン7.5mg及び1.5、2.0、及び2.5mgの単回投与についての対総血漿濃度プロファイルを示す。
以下の実施形態は、本発明のすべての態様に適用される。
ここで、本発明を更に説明する。以下の節では、本発明の異なる態様をより詳細に定義する。そのように定義された各態様は、明確に反対の指示がない限り、任意の他の1つ若しくは複数の態様又は1つ若しくは複数の実施形態と組み合わせてもよい。特に、好ましいか又は有利であると示される任意の特徴は、好ましいか又は有利であると示される任意の他の1つ又は複数の特徴と組み合わせてもよい。
本出願では、多くの一般的な用語及び語句が使用されており、これらは以下のように解釈されるべきである。
ウイルス感染との関係における「処置する」、「処置すること」、及び「処置」は、以下のうちの1つ又は複数を指す場合がある:1)感染細胞数の減少;2)ウイルス力価の減少を含む、血清中に存在するビリオン数の減少(qPCRで測定可能);3)ウイルス複製速度の阻害(すなわち、ある程度遅延させる、できれば停止させる);4)ウイルスRNA負荷の減少;5)ウイルス感染力価(宿主細胞に侵入できるウイルス粒子の数)の減少;及び6)ウイルス感染に関連する1つ又は複数の症状のある程度の緩和又は軽減。これには、ウイルス感染に伴う炎症が含まれる場合がある。
「患者」には、ヒト、非ヒト哺乳動物(例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ等)及び非哺乳動物(例えば、鳥等)が含まれる。患者は、炎症及び／又は感染の管理のために入院を必要とする場合がある。
プリチデプシン(PLD)は、海洋被嚢動物であるアプリジウム アルビカンズ(Aplidium albicans)から元々単離された環状デプシペプチドである。PLDはAplidin又はAplidineとしても知られている。本明細書では、そのような用語は、交換可能に使用される。PLD類似体は、式I、II又はIIIの化合物として本明細書で定義される類似体である。好ましい実施形態では、本発明はPLDの使用に関する。
PLDは、
(i)特にToll様受容体の活性化によって誘導される場合、NF-κBのトランス活性化を阻害すること;
(ii)インビボとエクスビボとの両方で、IL-1、IL-6、IL-8、及びTNF-α等であるがこれらに限定されない炎症誘発性サイトカインの分泌を阻害すること;及び
(iii)マクロファージの活性化及び/又は動員を阻害すること、が見出された。
これらの特性は、PLDが炎症の処置に特に有効であることを意味する。特に、PLDは、病原体感染の結果としての炎症の処置に特に有効であることが見出された。実施例に示されるように、PLDが多くの主要な炎症誘発性サイトカインの分泌を阻害できることが見出された。特に、PLDはToll様受容体(TLR)を介したNF-κBのトランス活性化とそれに続く炎症誘発性サイトカインの分泌を阻害できることが見出された。本明細書で説明されるように、Toll様受容体は、多くの感染刺激に応答して活性化される。Toll様受容体(TLR)へのTLRリガンド(すなわち刺激)の結合は、下流のシグナル伝達カスケードを誘発し、最終的に転写因子核因子-カッパB(NF-κB)の活性化につながり、これにより炎症誘発性サイトカイン及びケモカインの誘導が制御される。PLDがこのカスケードを大幅にブロックし、その結果、炎症誘発性サイトカインの放出又は分泌が減少することが見出された。結果として、一例では、PLDを使用して、Toll様受容体の活性化に続く炎症を予防することができる。別の例では、PLDを使用して、炎症誘発性サイトカインのNF-κBトランス活性化又はNF-κB誘発性発現若しくは分泌を阻害することができる。別の例では、PLDを使用して、炎症誘発性サイトカインの発現又は分泌を阻害することができる。
また、PLDは、特に病原体の刺激に応答して、マクロファージの活性化及び/又は動員のレベルを大幅に低下させることも見出された。活性化マクロファージは炎症の重要なメディエーターであり、活性化の阻害は炎症処置の中心である。したがって、更なる例において、PLDを使用して、特にマクロファージの活性化及び/又は動員を低下させることによって、病原体誘発性炎症を処置することもできる。
PLDは、高親和性及び低解離率でヒト翻訳伸長因子eEF1A(真核生物翻訳伸長因子1アルファ1)に結合することも示されている。腫瘍細胞に対するFLIM-phasor FRET実験は、PLDがeEF1Aに十分近い腫瘍細胞に局在することを示しており、このことは、生細胞における薬物-タンパク質複合体の形成を示唆している。PLD耐性細胞株もeEF1Aタンパク質のレベルの低下を示し、これらの耐性細胞におけるeEF1Aの異所性発現はPLDに対する感受性を回復させ、eEF1AがPLDの作用機序に直接関与していることを示している。
SARS-CoV及びSARS-CoV-2等の多くのウイルスのNタンパク質もeEF1Aに結合し、この結合はウイルスの複製に不可欠である。しかし、PLDの投与とそれに続くPLDのeEF1Aへの結合は、ウイルスNタンパク質のeEF1Aへの結合を阻害又は減少させる。したがってこれにより、ウイルスの複製が防止される。したがって、PLDとEF1Aの間の相互作用は、デノボウイルスカプシド合成の効率を低下させ、その結果、ウイルス量の減少がもたらされる。
上記に加えて、eEF1AへのPLDの結合は、eEF1Aがその通常の結合パートナーと相互作用するのを防止する。そのような結合パートナーの1つは、dsRNA活性化プロテインキナーゼ(PKR又はEIF2AK2)である。PLDがeEF1Aに結合すると、eEF1Aとの複合体からPKRが放出され、PKRが活性化される。PKRは、抗ウイルス免疫応答において重要な役割を果たす。具体的には、
(i)活性化PKRは、開始因子eIF2のアルファサブユニットをリン酸化し、不活性eIF2複合体の形成をもたらす;
(ii)PKRの活性化は、感染細胞の除去につながるFasクラスター化及びNF-κBの移行を伴うメカニズムを介してアポトーシスを誘導する。
CoV等のウイルスのタンパク質4aが、dsRNAの隔離を介してPKRの活性化を強力に抑制することに注意すべきである。ウイルス感染がない場合のPKRの活性化から分かるように、PLDはこのウイルス応答をバイパスし、eEF1A複合体からPKRを放出することによってPKRの活性化をもたらす。
最後に、上記に加えて、PLDのeEF1Aへの結合は、ERストレス誘導性小胞体ストレス応答(Unfolded protein response)(UPR)も活性化し、eIF2αのリン酸化もまた含む複数の抗ウイルス応答を引き起こす。
これらのメカニズム、すなわち、(i)Nタンパク質/eEF1A相互作用の阻害又は減少;(ii)PKRの活性化、及び(iii)UPRの活性化;の組合せにより、PLDはウイルスの複製を防ぎ、ウイルスの除去につながる宿主応答の活性化を引き起こす。これらのいずれも、効果的なウイルス療法に寄与する。eEF1Aを標的とすることの追加の利点は、それがヒト標的であり、ウイルスタンパク質のように変異してPLDを回避しないことである。
したがって、本発明の化合物(PLDを含む)を使用して、ウイルス感染及びウイルス感染から生じる炎症の両方を処置することができる。換言すれば、単剤療法としての本発明の化合物(PLDを含む)を使用して、ウイルス感染から生じる2つの適応症、すなわち感染自体(ウイルス合成の阻害及びウイルスの除去)及び任意の(その後の)過剰な宿主の炎症反応-すなわち、高サイトカイン血症を処置することができる。
したがって、本発明の化合物(PLD及びジデムニンBを含む)、特にPLDは、炎症、特にToll様受容体の活性化に関連する炎症及び/又は病原体感染の結果としての炎症の処置に使用することができる。
本発明は、以下のウイルスに関して有用であり得る:
フラビウイルス科ファミリー
フラビウイルス科のウイルスは、世界中の公衆衛生に影響を与える多くの重要な疾患の原因となっている。フラビウイルス科のウイルスには、黄熱病ウイルス(YFV)、ジカウイルス(ZIKV)、日本脳炎ウイルス(JEV)、西ナイルウイルス(WNV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、及びデングウイルス(DENV)が含まれる。フラビウイルス科の病原体は、感染細胞の細胞経路を奪い、ウイルスの複製を許容する環境を作出する。eEF1Aは、ウイルスRNAの3'(+)ステムループ及びいくつかの複製複合体タンパク質との相互作用を通じて、マイナス鎖RNA合成及びウイルス複製において重要な役割を果たす。伸長因子eEF1Aは、ダニ媒介性フラビウイルスを含むいくつかの異なるフラビウイルスのRNAの3'末端ステムループと相互作用し、感染細胞のデングウイルス複製複合体と共局在する。これらの結果は、eEF1AがすべてのフラビウイルスのRNA複製において同様の役割を果たしていることを示唆している。また、すべてのフラビウイルス起因性疾患の特徴は、一部の患者がウイルス感染に対する炎症反応の悪化(サイトカインストーム)に罹患し、最終的に組織の損傷引き起こし、ウイルスによって引き起こされる病理学的プロセスを悪化させることである。
1.デングウイルス
デング熱は、フラビウイルス科ファミリーに属する4つのデング熱ウイルス(DENV-1～4)のいずれかによって引き起こされる。DENVは、切断されて10のウイルスタンパク質を生成する単一のポリタンパク質をコードする長さ約10キロベースの一本鎖(+)RNAを含有する小型エンベロープウイルスである。DENV感染は、世界の熱帯及び亜熱帯地域における主要な健康問題である。初期のDENV感染は無症候性であるか、デング熱(DF)を引き起こす可能性があり、これは、頭痛、関節痛、及び発疹を伴う急性熱性疾患であり、患者は通常合併症を伴うことなく回復する。異種デングウイルス血清型による第2の感染は、ショック及び死亡に至る可能性がある血漿漏出及び異常出血を特徴とするデング出血熱/デングショック症候群(DHF/DSS)を引き起こす可能性がある。重度のデング熱の特徴は、血管恒常性の一時的な撹乱(perturbation)及び凝固である。通常、回復は迅速かつ完全であり、重要なメカニズムは血管系の構造的変化ではなく機能的変化であり、おそらく局所的に産生されたサイトカインの影響によるものであることを示唆している。重度のデング熱における免疫活性化の過剰を示す研究は、デング熱の病因における免疫応答の重要な役割を強く示唆している。自然免疫と適応免疫(及びそれらの相互作用)の両方がこのプロセスに関与している。デング熱患者の末梢血細胞における初期の遺伝子発現は、I型IFNに加えて、I型IFN媒介応答遺伝子により決定され、樹状細胞及び単球/マクロファージも、血管透過性を増加させる可能性のある炎症誘発性サイトカインを産生する。この短期間にわたる怒涛のようなサイトカインは、血管内皮細胞の破壊及び凝固系の脱制御(deregulation)を誘導し、血漿漏出、出血、及びショックを引き起こす。
真核生物伸長因子1A(eEF1A)は、SphK1の直接活性化因子である。DENV-2RNAは、感染細胞からのeEF1Aと共局在及び共沈する。DENV-2感染細胞における後のSphK1活性の低下は、DENV-2が、eEF1A結合でSphK1を打ち負かし、独自の複製戦略のために細胞eEF1Aをハイジャックした結果である可能性がある。
2.ジカウイルス
ジカ熱の原因病原体であるジカウイルス(ZIKV)は、フラビウイルス科ファミリーに属する。ZIKVは、切断されて10のウイルスタンパク質を生成する単一のポリタンパク質をコードする長さ約11キロベースのゲノムを有する小型エンベロープss(+)RNAウイルスである。ヒトにおけるZIKV感染は、過去10年間に太平洋と南北アメリカで出現する以前は、散発的であった。実際、ZIKV感染は、重度の神経学的合併症が報告された2013年及び2014年にフランス領ポリネシアで大流行が発生する前、及びブラジルで、妊娠中のZIKV感染に関連する重度の先天性奇形(小頭症)が劇的に増加する前は、軽度の疾患のみに関連していた。ほとんどの場合(約80%)は、無症候性である。症状が発生した場合、症状は通常軽度で自然治癒性(self-limiting)であり、他のアルボウイルス感染(例えばDENV及びCHIKV)と同様である。一般的に報告されている症状には、発疹、発熱、関節痛、及び頭痛が含まれる。ジカウイルスに感染した患者のまれな死亡が報告されている。ZIKVは現在、胎児感染症、並びに小頭症、脳奇形、眼科的障害及び聴覚障害、並びに関節拘縮を含む先天性ジカ症候群を引き起こすことが知られている。
ZIKV期間中における炎症マーカーの軽度の上昇が、説明されている。DENV感染で起こることと同様に、ZIKV感染では、インターフェロン系が宿主防御の中心的なメディエーターであり、ウイルス反撃の標的となる。ZIKV感染の急性段階に多機能性免疫活性化が見られ、Th1(IL-2)、Th2(IL-4、IL-13)、Th17(IL-17)、及びTh9(IL-9)応答に関連するサイトカインプロファイルの上昇を伴う(16)。IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、及びIP-10レベルの増加も、ZIKV感染患者で観察される。ZIKV患者では「サイトカインストーム」は観察されないが、ZIKV感染胎盤では、妊娠の成功を妨げる場合がある大規模な炎症が観察されている(17)。ZIKVは、胎盤の炎症誘発/抗炎症の平衡を撹乱し、炎症性ホフバウアー細胞による組織損傷及び絨毛核の大規模な浸潤を引き起こす。
3.黄熱病ウイルス
黄熱病(YF)は、フラビウイルス科ファミリーに属する黄熱病ウイルス(YFV)によって引き起こされる致死性のウイルス性出血熱(VHF)である。YFVは、切断されて10のウイルスタンパク質を生成する単一のポリタンパク質をコードする長さ約11キロベースのゲノムを有する小型エンベロープss(+)RNAウイルスである。ほとんどのYFV感染は無症候性又は非常に軽度の症状を有するが、重度のYFは患者の約12%で発生し、黄疸、出血、及び多臓器不全が現れる。YFV感染は、重度の肝炎、腎不全、出血、及びショック並びに多臓器不全を伴う急速な終末期事象を特徴とする。
黄熱病(YF)の経過には3つの段階がある:「感染」段階は、発熱、頭痛、悪心、及び筋肉痛を特徴とするインフルエンザ様の病気であり、3～6日の潜伏期間の後に開始する。ウイルス血症のピークは、この感染段階の間に発生する。次に、「寛解」期間が続き、その後ほとんどの患者が回復する。最終的に、疾患の重症型では、この寛解の後、患者は中毒段階に進み、この中毒段階に多臓器不全と共に出血性及び肝臓の病気の徴候が発生する。
感染の初期の徴候は、おそらく、インターフェロン-α及びTNF-α等の急性段階の反応物質の産生を含む、感染に対する自然免疫応答によるものである。この疾患の重症型では、突然の全身性炎症反応症候群(「サイトカインストーム」)が終末期事象及び死の要因となる。サルでは、YFウイルスは主にリンパ組織で複製され、この複製は中和抗体の出現を超えて広がる。リンパ組織は、YF感染で重大な変化を起こし、これらの組織の細胞の活性化は、炎症誘発性サイトカインの放出を特徴とするYFの全身終末の特徴の要因となる。終末事象は迅速に発生し、心血管ショック及び多臓器不全を、臨床的に特徴とする。この段階の特徴は、直接研究された患者はほとんどいないが、炎症カスケードによって媒介されることを強く示唆している。自然獲得疾患では、炎症誘発性サイトカイン及び抗炎症性サイトカイン(IL-6、IL-8、TNF-α、単球走化性タンパク質-1、IL-1受容体アンタゴニスト、IL-10)が、細菌性敗血症に似て、致死例において有意に上昇した。抗体及びT細胞による免疫クリアランスは、炎症誘発性サイトカインの放出、GPCRシグナル伝達、NFκB活性化、酸素フリーラジカルの生成をもたらし、病因及びサイトカインストームの要因となっている。
4.西ナイルウイルス
西ナイルウイルス(WNV)は、重要な新興の向神経性ウイルスであり、世界中でヒト及びウマにおいてますます重度の脳炎の大流行を引き起こしている。WNVはフラビウイルス科ファミリーのメンバーであり、約1～11kbのプラスセンス一本鎖RNA(ssRNA)ゲノムによってコードされている。ゲノムは単一のポリタンパク質として翻訳され、ウイルス及び宿主プロテアーゼによるこのポリタンパク質のその後の切断により、10個のウイルスタンパク質が生成される。WNVの病因は、初期段階の初期感染及び拡散(初期段階)、末梢ウイルス増幅(内臓播種段階)、及び神経浸潤(中枢神経系(CNS)段階)の3つの段階に従う。自然免疫応答、例えばI型インターフェロン(IFN)及び自然細胞媒介性応答は、WNVの早期制御に関与しているが、適応免疫応答、例えば体液性及び適応免疫細胞媒介性応答(CD4+、CD8+及び制御性T細胞)は、WNVクリアランスに不可欠であり、感染の後期ステージでの免疫応答媒介性損傷の可能性を制限する。
皮下感染後の初期段階は、ケラチノサイト及び皮膚常在DCでのWNV複製によって定義され、その後、流入領域リンパ節内でウイルスが増幅され、ウイルス血症が発生し、内臓に広がる。WNV感染の特定の標的細胞は十分明確には定義されていないが、DC、マクロファージ、及びおそらく好中球のサブセットであると考えられている。CNS組織(脳や脊髄等)へのWNVの浸潤は、感染の第3段階を構成する。WNVは、血液脳関門(BBB)の破壊を伴うか又は伴わない場合の直接感染及び/又は末梢ニューロンに沿ったウイルス輸送等、ウイルスの神経侵入を促進するメカニズムの組合せを介して脳に侵入する場合がある。
I型IFN及び炎症誘発性サイトカインの産生、抗ウイルス遺伝子の発現、それに続く適応免疫応答の活性化等、自然抗ウイルス防御はWNV感染の制御に不可欠である。WNV感染では、自然免疫活性は主にRIG-1様受容体(RLR)シグナル伝達によって誘発されるが、Toll様受容体(TLR)もNF-κBの活性化並びにI型インターフェロン及び炎症誘発性サイトカインの産生の要因となる可能性がある。どちらも自然免疫センチネル細胞であり、WNV感染の標的細胞であるDC及びマクロファージは、自然免疫応答と適応免疫応答を結びつける上で極めて重要である。マクロファージ及びDCは、WNVによって容易に活性化され、I型IFN、TNF、IL-1β、CCL2、CCL3、CCL5、及びIL-8等の炎症誘発性サイトカイン及びケモカインを放出する。これらのサイトカインは、自然細胞媒介性応答(NK細胞、好中球、及びγδT細胞を含む)の調節並びに適応免疫応答の発達において重要である。WNV病因の主要な特徴は神経炎症であり、これは自然免疫及び獲得免疫応答の過剰によって引き起こされる。非致死性WNV感染のマウスモデルで示されているように、脳への炎症性単球の蓄積並びにそれらのマクロファージ及びミクログリアへの分化も、神経炎症及びCNS損傷を悪化させる可能性がある。TLRによる単球/ミクログリアのWNV核酸の認識は、TNF-αの産生につながる場合があり、その結果、タイトジャンクションが失われ、WNV及び免疫細胞がマウスの脳の血管周囲腔に侵入することが可能になる。したがって、WNVによる単球/マクロファージ系の細胞の活性化は、重要な神経病理学的結果をもたらすようであり、過剰な自然反応により炎症が引き起こされ、血液脳関門の透過性が変化し、ウイルスがCNSに侵入することが可能になり得る。実際、感染神経細胞をTNF-α及びその他の炎症誘発性メディエーターをブロックする抗体で処理すると、WNV媒介性神経細胞死が大幅に減少し、このことは、そのようなメディエーターがCNSにおけるWNV感染の病因に主要な役割を果たしていることを示唆している。
5.C型肝炎ウイルス
C型肝炎ウイルス(HCV)感染は、慢性炎症から線維症、肝硬変、更には肝細胞癌にまで悪化する進行性肝疾患を引き起こす。HCV起因性肝炎には、推定7,100万人の感染者が罹患しており、HCV起因性肝炎により年間約400,000人が死亡している。フラビウイルス科ファミリーに属するC型肝炎ウイルス(HCV)は、細胞及びウイルスプロテアーゼによって切断されて10のウイルスタンパク質を生成する単一のポリタンパク質をコードする、長さ約10キロベースの一本鎖(+)RNAを含有する小型エンベロープウイルスである。HCVに感染すると、肝臓に動員された肝細胞及び免疫細胞(マクロファージ、マスト細胞、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞)が自然免疫応答を開始し、急性HCV感染が自然に除去される。しかし、70%～80%の症例では、急性段階に免疫応答がウイルスを除去できず、慢性感染につながる。肝細胞における持続的HCV複製により、炎症が制御不能になり、ケモカイン産生がもたらされる。過剰なサイトカインは、炎症性物質として更に肝臓において炎症を引き起こし、最終的に組織の損傷及び肝疾患の進行を悪化させる。
直接的抗ウイルス処置がHCV処置の第一選択であるが、抗ウイルス薬だけでは、HCV感染個体の重度の炎症及び肝障害をブロックするには不十分である。HCVは病態生理学的プロセスの誘発にすぎないが、持続性炎症性サイトカインストーム及びHCV誘発性肝細胞損傷は、重度の肝疾患の進行を悪化させる。HCV RNAはTLR媒介性NF-κBの活性化及び炎症性サイトカインの放出を誘発し、HCVタンパク質はNLRP3を活性化させる。放出された炎症因子は、対応する受容体に結合し、NF-κBの活性化を誘導して、下流の炎症反応を引き起こす。したがって、長期にわたる持続性かつ非制御の炎症反応は、これらの疾患の特徴であり、これにより、肝障害やより重度の疾患の進行が更にもたらされる。直接的抗ウイルス療法後に持続的抗ウイルス反応を達成する一部の患者は、依然として肝硬変及び肝細胞癌に進行する長期にわたるリスクにさらされている。したがって、直接的抗ウイルス療法と抗炎症剤/肝保護剤をカップリングすることは、HCV患者にとって有望な治療レジメンである。
6.ダニ媒介性脳炎ウイルス
ダニ媒介性脳炎ウイルス(TBEV)は、恒久的神経学的状態又は死亡にまで至る可能性のある重症を引き起こす。TBEの重症度は、ウイルスのサブタイプ、すなわち、ヨーロッパ型(TBEV-Eu)、シベリア型(TBEV-Sib)、及び極東型(TBEV-FE)によって異なる。TBEV-Euは最も軽度のバリアント(致死率<2%)であるが、TBEV-FEは最悪のバリアントであり、重要な神経学的後遺症率及び最大40%の死亡率を伴う。TBEVは、細胞及びウイルスプロテアーゼによって切断されて10のウイルスタンパク質を生成する単一のポリタンパク質をコードする、長さ約11キロベースの一本鎖(+)RNAを含有する小型エンベロープウイルスである。ダニ媒介性脳炎(TBE)は、インフルエンザ様の病気(発熱、疲労、体の疼痛を特徴とする)から始まり、感染個体の65～70%がウイルスを除去する、三相性の経過をたどる症候群である。患者の約3分の1は無症候性疾患段階に続き、最終的には、髄膜炎から脊髄炎を伴うか又は伴わない重度の髄膜脳炎までのさまざまな重症度の神経学的症状を伴う神経侵襲性段階に進む。
免疫及び非免疫メカニズムは、TBEVが血液脳関門(BBB)を通過すること及びCNSへ侵入することの要因であることが提案されている。サイトカインは、このプロセスを促進する場合がある。TNF-α及びIL-6等のサイトカインは、内皮細胞の透過性に影響を与え、BBB破壊を誘導する場合があり、ウイルスがCNSにクロスオーバーする場合がある。樹状細胞、好中球、単球、マクロファージ、及びT細胞等のTBEV感染免疫細胞も実質コンパートメントに移動し、脳及び脊髄のニューロン又は他の細胞の感染を引き起こす可能性がある。
TBEV感染は、細胞外環境又は細胞質内のウイルスdsRNAのTLR3認識を介して1型IFN産生を活性化する。IFN-α系は、自然免疫の活性化において重要な役割を果たしているようである。IFN-α系は、免疫担当細胞の活性化及び他の炎症誘発性サイトカインの誘導に影響を与える。マウスモデルでは、TBEVは感染の最終ステージでサイトカインストームを誘導し、これを、サイトカインストームと考えることができる。
興味深いことに、TBEV感染患者の急性感染段階には、血液及び脳脊髄液中のS1Pのレベルが非常に上昇している。この増加は、炎症誘発性反応を促進する可能性がある。細胞外S1Pの産生の増加は、S1P経路のモジュレーターによって調節することができる。実際、伸長因子eEF1AはSPHKに結合して活性化し、スフィンゴシンをリン酸化し、S1Pを産生する。プリチデプシンは、eEF1Aを標的とし、処理細胞におけるS1Pの産生を阻害する。
7.豚コレラウイルス
豚コレラ(CSF)は、世界中で豚の最も重要な越境性ウイルス性疾患の1つである。これは動物の健康及び養豚業に多大な影響を与えるため、国際獣疫事務局(World Organization for Animal Health)に通知する必要がある。豚コレラウイルス(CSFV)は、フラビウイルス科ファミリーに属する小型エンベロープウイルスである。これは、1つのポリタンパク質に翻訳される約12.3kbの一本鎖(+)RNAゲノムを有する。ウイルス及び細胞プロテアーゼによる前駆体タンパク質の同時及び翻訳後プロセシングにより、13の成熟タンパク質が得られる。ブタ細胞におけるウイルスの推定受容体はCD46である。豚コレラは、疾患の以下の形態:急性(一過性又は致死性)、慢性及び持続性の経過に分けることができ、通常は妊娠中の感染が必要である(34)。感染してから最初の2週間、急性段階は、高熱、食欲不振、胃腸症状、全身脱力感、及び結膜炎等の非特異的(多くの場合「非定型」と呼ばれる)臨床徴候を特徴とする。感染後約2～4週間で、協調運動障害、運動麻痺、麻痺、痙攣等の神経症状が現れる場合がある。同時に、耳、手足、及び腹側腹部等、体のさまざまな場所に皮膚出血又はチアノーゼが現れる場合がある。これらの遅発性徴候は教科書的な症例であり、したがって「典型的な」CSF徴候と呼ばれる。急性の致死的進行では、通常、CSFV感染の2～4週間後に死亡し、死亡率は100%に達する場合がある。感染したブタが適切な免疫応答を起こすことができない場合、慢性的な経過が起こる。一般に、感染動物では、弛緩熱、うつ病、消耗、及びびまん性皮膚炎(diffuse dermatitis)等の非特異的臨床徴候のみが観察される。
急性豚コレラの特徴は、感染後早期に血清中に見られる高レベルのインターフェロン(IFN)-αと、それに続く炎症性サイトカインストームである。活性化マクロファージは、CSFの免疫病因において重要な役割を果たしているようである。実際、CSFV感染の過程で発生する多くの病変について、ウイルスによる直接的損傷はほとんど除去することができる。
レトロウイルス科
レトロウイルス科は、逆転写酵素、すなわちRNAゲノムからDNAを生成し、DNAが、その後感染植物の宿主ゲノムに組み込まれる、RNA依存性DNAポリメラーゼの発現を特徴とするプラスセンス一本鎖RNAウイルスのファミリーである。レトロウイルス科のウイルスには、エイズ及びHTLV(ヒトTリンパ球向性ウイルス)を引き起こすHIV-1及びHIV-2が含まれる。特にHIV感染は、急性レトロウイルス症候群(ARS)として現れる免疫応答を誘発し、一部の個体又は感染の進行症例では、サイトカインストーム症候群と一致する炎症性症候群である。
ピコルナウイルス科
ピコルナウイルスは、ノンエンベロープの、小型一本鎖(+)RNAウイルスである。それらの小型ゲノムは8キロベース以上にまたがり、単一ポリペプチドに翻訳されるオープンリーディングフレームを含有し、単一ポリペプチドはその後ウイルスプロテアーゼによって処理され、11～12の個々のウイルスタンパク質になる。このファミリーには、エンテロウイルス(EV)、ヘパトウイルス、パレコウイルス、ライノウイルス、アフトウイルス、カルジオウイルスが含まれる。いくつかのピコルナウイルス感染の結果として生じる重度の病原性疾患(1型糖尿病、心筋炎、又は麻痺)の主な特徴の1つは、自己免疫との強い関連性である。最も簡単な説明は、細胞変性感染因子による感染によって、細胞死又は損傷がもたらされ、こうして、感染前に低濃度で存在し、自己感作を防いでいる、隔離された自己抗原又は細胞自己抗原が放出されるということである。ポリオウイルス(PV)、コクサッキーウイルス(CVB)、及び口蹄疫ウイルスを含むいくつかのピコルナウイルスは、持続性ウイルス感染を誘導する可能性があるため、MDA5の慢性的活性化及びIFN-Iのアップレギュレーションは、ピコルナウイルス感染が自己免疫を誘導する主な要因として、一部の研究者が主張するアジュバント効果を生み出す可能性がある。
1.口蹄疫ウイルス
口蹄疫ウイルス(FMDV)は、世界中でブタ、ウシ、その他の家畜及び野生動物に影響を与える急性水疱性疾患の原因因子である。ピコルナウイルス科ファミリー由来のノンエンベロープの小型ウイルスであるFMDVは、ウイルスプロテアーゼによるタンパク質分解プロセシングを受けて14のウイルスタンパク質を生成する単一のポリタンパク質をコードする長さ約8.5Kbの一本鎖(+)RNAゲノムを有する。
ウイルス感染は、複数の経路を刺激して、抗ウイルス、抗増殖、及び免疫調節機能を有するI型及びIII型IFNを誘導する可能性がある。樹状細胞(DC)の成熟はIFN-Iによって促進され、誘導される適応免疫応答の有効性に影響を与える。一部のウイルスプロテアーゼは、これらの経路に関与する受容体、アダプター、及びレギュレーターの切断を介して、I型IFN産生及びNF-κBシグナル伝達を阻害することができる。その後、IFN応答は増幅され、数百のIFN刺激遺伝子の発現によって、周囲の非感染細胞に広がる。MDA5は、ピコルナウイルスの認識に関与している。FMDV複製の阻害における1型IFN誘発性二本鎖RNA依存性プロテインキナーゼR(PKR)の関連性は、ブタ及びウシの細胞において十分に文書化されている。PKRの阻害剤による処理は、未処理の感染細胞と比較してウイルス収量を数倍増加させ、RNA干渉によるPKRのダウンレギュレーションはまた、より高いウイルス力価をもたらし、FMDV複製の制御におけるPKRの直接的機能が更に確認された。伸長因子eEF1A2はPKRに結合し、キナーゼを保持する。プリチデプシンはeEF1A2に結合し、伸長因子との複合体からPKRを放出し、キナーゼを活性化する(48)。このようにして、プリチデプシンはFMDV感染に対する応答を高めることができる。
2.エンテロウイルスA71
手足口病(HFMD)は伝染性のウイルス性疾患であり、主に乳幼児が罹患する。主な症状は、発熱、手足、及び臀部の水疱性発疹、口腔粘膜の潰瘍である。通常、HFMDは自然治癒性(self-limiting)であり、患者は発熱、手及び足の裏の斑状丘疹状皮疹又は丘疹小水疱性皮疹、及び通常10日以内に解消する疼痛を伴う口腔潰瘍を呈する。それにもかかわらず、ごく一部の小児は、髄膜炎、脳炎、急性弛緩性麻痺、及び神経呼吸症候群等の重度の合併症を起こし、死亡することもあり得る。HFMDは、エンテロウイルス71(EV-A71)及びコクサッキーウイルスA16(CV-A16)という2つの病原体によって引き起こされる。EV-A71は、ピコルナウイルス科ファミリーに由来する、小型の、正二十面体のノンエンベロープ一本鎖(+)RNAウイルスである。EV71の約7.4kbのゲノムは、種々の構造及び非構造ウイルスタンパク質にタンパク質分解的に切断される単一のポリタンパク質をコードする。
致命的なEV-A71感染は、広範な神経変性、重度のCNS炎症及び壊死、並びに肺うっ血及び出血を伴って推移する。CNSの炎症及びサイトカインストームを伴う全身性炎症反応は、EV71関連の劇症肺水腫の発症に重要な役割を果たしている場合がある。脳由来の炎症誘発性サイトカインは、脳炎後の血液脳関門の破壊の発生後に全身循環に入り、炎症カスケードを全身的に活性化し、それによって脳炎後全身性炎症反応症候群(SIRS)及びその後の心肺不全及び肺水腫の発症の要因となる場合がある。
3.コクサッキーウイルス
コクサッキーウイルス(CV)は、心筋炎及び髄膜脳炎等、多くの重度のヒトの病気に関連する比較的一般的なエンテロウイルスである。コクサッキーウイルスは、ピコルナウイルス科ファミリーに属する小型の、正二十面体のノンエンベロープ一本鎖(+)RNAウイルスであり、RNA合成のプライマーとして機能するウイルスタンパク質VPgに共有結合した7～8キロベースのゲノムを有する。糞口経路を介して伝染する。コクサッキーウイルスは、A群とB群の2群に分けることができる。A群のウイルスは、皮膚や粘膜に優先的に感染し、手足口病(HFMD)等の疾患を引き起こす。コクサッキーウイルス群(CVB)は、代わりに内臓に感染する傾向があり、膵炎、肝炎、心筋炎等を引き起こす。特に、血清型B3ウイルス(CVB3)は、ヒトの心筋炎の発症に関連している。
CVは比較的一般的な小児ウイルスであり、通常、無症状からインフルエンザ様症状及び軽度の胃腸炎に至る軽度の感染を引き起こす。CVは、心臓、膵臓、及びCNSに感染することが示されている。場合によっては、CVは、髄膜脳炎、膵炎、及び心筋炎等の重度の全身性炎症性疾患を引き起こし、これらはすべて致命的であるか、又は拡張型心筋症及び脳脊髄炎等の持続的臓器機能不全をもたらし、死亡率は10%にもなる。
宿主の消化管から取り込まれた後、CVB3はパイエル板と脾臓のリンパ球及びマクロファージに感染して複製される。その後、感染性ビリオンが血流に放出され、心臓及び膵臓等の臓器に拡散する。ウイルス性心筋炎の発症は、一般に3つの異なる段階に分けられる。最初の3～4日は「急性」段階で、ウイルスの複製を特徴とする。ウイルスによる細胞溶解及びTLRによるPAMPの認識により、IL-1b、IL-6、IL-18、TNF-α、I型及びII型インターフェロン(IFN)等の炎症誘発性サイトカインの発現が誘導される。これらのサイトカインは、心筋細胞、線維芽細胞、内皮細胞、樹状細胞(DC)等の心臓常在細胞によって産生される。これらのサイトカインシグナルは、局所マクロファージを活性化し、内皮接着分子、並びにケモカイン及びケモカイン受容体をアップレギュレートして、自然免疫細胞の動員を集合的に誘発する。4日目又は5日目から約14日目までの亜急性段階は、自然免疫系の細胞による心臓の浸潤から始まる。単球は、死細胞の食作用に関与し、炎症誘発性サイトカインの発現を強力に補完する。亜急性段階には、免疫応答は、感染細胞及び死細胞を除去するだけでなく、不可逆的な心臓の損傷の大きな要因となる。ウイルス性心筋炎の第3ステージは、ウイルスが完全に除去された後に始まり、心臓の修復及び線維性瘢痕による死組織の置換を特徴とし、長期にわたり心機能に影響を与える。
4.ライノウイルス
ヒトライノウイルス(HRV)は、風邪様の病気の半数を超えるものの原因であり、通院及び欠勤で年間数十億ドルの費用がかかる。HRVは、接触(直接又は媒介物を介して)又はエアロゾル(小粒子又は大粒子)を介してヒトからヒトへと伝染する。HRVは、ピコルナウイルス科ファミリーに属し、ウイルスにコードされたプロテアーゼによって切断されて11のウイルスタンパク質を生成するポリタンパク質をコードする単一のORFを包含する約7,200bpのゲノムを含む一本鎖(+)RNAウイルスである。A群、B群、及びC群と呼ばれる、遺伝的に異なる3つのHRV群がある。
HRV-A及びHRV-B血清型(主要な受容体群)の大部分は、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーであるICAM-1を介して気道上皮細胞に入る。HRVが上気道の細胞病理に関連することはめったにない。呼吸器上皮細胞への直接的な影響に加えて、自然的及び適応的宿主応答もHRV感染の病因に関与している。I型インターフェロン(IFN)応答は、MDA-5及びRIG-1によって媒介される。これらの受容体は、I型及びII型IFN並びにRANTES、IP-10、IL-6、IL-8、及びENA-78を含む炎症誘発性サイトカインの誘導を最大化する。HRVによるIL-8産生の刺激は、NF-κβ依存性転写活性化経路によって部分的に媒介される。IL-8のレベルは、症状の重症度(鼻漏及び鼻閉)と相関し、ウイルス接種後48～72時間でピークに達した。
5.A型肝炎
A型肝炎ウイルス(HAV)は、年間約140万症例の経腸伝染性肝炎を引き起こし(WHOファクトシートN°328、A型肝炎、2013年)、有効なワクチンが存在するにもかかわらず、依然として死亡原因となっている。他のピコルナウイルスとは異なり、HAVは非常に安定なエンベロープを有しており、宿主のタンパク質合成を停止することはできない。細胞表面分子TIM-1は、HAVの受容体として機能する。疾患の重症度は年齢に依存し、幼い小児では軽度又は無症候性であり、急性肝炎(黄疸、疲労、全身倦怠感等)を呈し、高齢では、劇症肝炎の発生率が高くなる。劇症肝炎は、50歳超の人に影響を及ぼし、死亡率は最大5.4%である。
HAVは、ピコルナウイルス科ファミリーに属する一本鎖(+)RNA疑似エンベロープウイルスである。そのゲノムは7.5kbにまたがり、ウイルスプロテアーゼによって10のウイルスタンパク質に切断されるポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレームを含有する。RNAゲノムは5'キャップ構造を欠いているが、VPgタンパク質に結合している。
発熱又は黄疸等の初期症状を伴うHAV感染は、症例の約70%で発生し、患者の約3分の1は無症候性のままである。HAV感染症には慢性キャリア状態がなく、慢性肝炎又は肝硬変には至らない。HAV等のピコルナウイルスのサイトゾルRNAは、MDA5によって感知されるが、HCVとは対照的に、HAVは感染した肝臓のIFN応答を最小限に刺激する。HAV3Cプロテアーゼは、NF-κBエッセンシャルモジュレーター(NEMO)を切断し、それによってMAVSとTLR3の両方の下流の核因子κB(NF-κB)活性化を弱める。肝障害は、HAVによって直接引き起こされるのではなく、代わりに、免疫媒介メカニズムによって引き起こされる可能性がある。AHA患者由来のTreg細胞は、定性的変化を受け、TNF-αの産生がもたらされる。更に、AHA患者由来のTNF-α産生Treg細胞は、その表現型に関してTh17様の特徴を呈し、抑制機能が弱まっている。炎症性Treg細胞は、AHAにおける免疫病理学的肝障害に関連している。
トガウイルス科ファミリー
トガウイルス科ファミリーには、アルファウイルス科の1属のみが含まれ、31種がある。アルファウイルスは、約11～12キロベースの一本鎖(+)RNAゲノムを含む小型エンベロープ正二十面体ウイルスである。このキャップ付加RNAゲノムは、非構造タンパク質をコードする非構造ドメイン(ゲノムの5'末端の3分の2)と、ウイルスの3つの構造タンパク質をコードする構造ドメイン(ゲノムの3'末端の3分の1)に分けられる。非構造タンパク質は、ゲノムRNA自体から1つ又は2つのポリタンパク質として翻訳される。これらのポリタンパク質は切断されて、nsP1、nsP2、nsP3、及びnsP4、並びに最終生成物とは異なる重要な機能を有する複数の切断中間体を生成する。構造ドメインは、キャップ付加サブゲノムmRNAである26S mRNAからポリタンパク質として翻訳される。
アルファウイルスは、多くの分野でヒトの健康に対する深刻な、又は潜在的な脅威である。東部ウマ脳炎ウイルス(EEEV)及び西部ウマ脳炎ウイルス(WEEV)は、症例数は少ないものの、北米と南米の両方で定期的に致命的なヒトの脳炎を引き起こしている。ベネズエラ馬脳炎ウイルス(VEEV)もヒトの病気を引き起こす。チクングニアウイルス(CHIKV)とその近縁種であるオニョン・ニョンウイルス(ONNV)は、発熱、発疹、及び疼痛を伴う関節痛を特徴とする重篤ではあるが致命的ではない疾患を何百万症例も引き起こしている。ロスリバーウイルス(RRV)、バルマフォレストウイルス(BFV)、及びシンドビスウイルス(SINV)は、ヒトに、症状が何年も続く流行性多発性関節炎を引き起こす。セムリキフォレストウイルス(SFV)は、非常に重度の頭痛、発熱、筋肉痛、及び関節痛を特徴とする疾患を引き起こす。
1.チクングニアウイルス
チクングニアウイルス(CHIKV)は、新生児を含むヒトに、計り知れない罹患率及び死亡率を引き起こす、衰弱性関節炎疾患である蚊媒介性疾患、チクングニア熱の病原因子である。CHIKVは、約12キロベースの一本鎖(+)RNAゲノムを有する。このゲノムは、ゲノムRNAから翻訳され、4つの非構造タンパク質をコードする5'ORFと、サブゲノム26SRNAから翻訳され、5つの構造タンパク質に切断されるポリタンパク質をコードする3'ORFの、2つのオープンリーディングフレームで構成されている。
チクングニア熱(CF)の潜伏期間は10日未満である。無症候性患者は30%未満で、他のアルファウイルス疾患よりも少ない。症候性患者は、高熱、多発性関節痛、頭痛、及び疲労の突然の発症に苦しんでいる。多発性関節痛、特に末梢関節痛は最も特徴的な症状である。筋肉痛もよく見られる。黄斑発疹を含む皮膚症状は、患者の半数に発生する。チクングニア熱の急性ステージには、結膜炎、視神経網膜炎、虹彩毛様体炎、心筋炎、心膜炎、肺炎、乾性咳嗽、リンパ節腫脹、腎炎、肝炎、及び膵炎等、さまざまな他の臨床症状が報告されている。報告された死因は、心不全、多臓器不全症候群、中毒性肝炎、脳炎、水疱性皮膚病、呼吸不全、腎不全、肺炎、急性心筋梗塞、脳血管疾患、甲状腺機能低下症又は敗血症であった。
CHIKV RNAゲノムは、エンドソームToll様(TLR3及びTLR7)及び細胞質RIG-I様(RIG-I及びMDA5)受容体を含む宿主パターン認識受容体(PRR)を誘発し、下流のアダプター分子(TRIF、MyD88、及びMAVS)を活性化して、インターフェロン制御(IRF1、IRF3、IRF5、及びIRF7)及びNF-κB転写因子の核移行を誘導し、I型IFN、IFN刺激遺伝子(ISG)、並びに炎症誘発性サイトカイン及びケモカインの発現を誘導する。炎症性サイトカイン及びケモカインは、CHIKVの病因に関与していると考えられており、重度の臨床症状並びに突然の持続性関節痛の発症に関連している。重度でないCF症例と比較して、重度のIL-1β及びIL-6レベルの有意な増加が報告されている。イタリアで報告された致命的な症例では、炎症性サイトカインの分析により、循環するI型IFNとIL-6炎症誘発性サイトカインの顕著かつ強力な増加が明らかになり、このことは、したがって組織損傷及び死亡増加の要因であり得るCHIKV主導サイトカインストームにおけるI型IFNの役割の可能性と一致していた。
2.シンドビスウイルス
シンドビスウイルス(SinV)は、既知のすべての節足動物感染ウイルスの中で最も広く分布している。ポゴスタ(Pogosta)ウイルス、オケルボ(Ockelbo)ウイルス、及びカレリアン熱ウイルスは、シンドビス群に属している。関節炎、発疹、及び時には発熱を特徴とするオケルボ病は、スウェーデン中部のオケルボ村で最初に認識された。その後、同じ疾患がフィンランドでポゴスタ病として報告された。ロシアでは、この疾患はカレリアン熱と呼ばれていた。ヒト以外の脊椎動物では、SinV誘発性疾患の証拠は存在しない。一般に、潜伏期間は2～10日でばらつきがあり、症候性疾患は突然開始し、疾患の期間は20日未満と短い。しかし、慢性疾患に推移する場合がある、かなりの割合のSinV感染が存在する。他のアルファウイルスと同様に、小児は多くの場合感染するが、無症状性疾患しか発症しない。主な症状は、発熱、筋肉痛、頭痛、咽頭炎、斑状丘疹状皮疹、及び関節痛である。ヒトマクロファージでは、感染により活性化が促進され、細胞内貯蔵からマクロファージ遊走阻害因子(MIF)が放出され、TNF-α、IL-1β、及びIL-6の分泌が誘導される。マウスでは、SinV複製により、血清中の高レベルのTNF-α、IFN-γ、IFN-α/β、IL-6、及びコルチコステロンが誘導され、全身性炎症反応症候群(SIRS、サイトカインストーム)の2つの原因である(76)。したがって、ビルレンスのあるシンドビスウイルスによって誘導される疾患にSIRSが関与している可能性が高い状況がある。
3.セムリキフォレストウイルス
セムリキフォレストウイルス(SFV)は、トガウイルス科アルファウイルス属の一本鎖(+)RNAウイルスである。SFVのゲノムは長さ13キロベースで、2つのオープンリーディングフレーム(ORF)において9つのタンパク質のみがコードされている。4つの非構造タンパク質は、ゲノムの5'領域に位置し、ゲノムDNAから直接翻訳される最初のORFにおいてポリタンパク質としてコードされている。残りの5つの構造タンパク質は、26Sと呼ばれるサブゲノムRNA種から翻訳され、ゲノムの3'領域に位置する2番目のORFにおいてポリタンパク質としてコードされている。次に、ポリタンパク質は、ウイルスのプロテアーゼによって個々のタンパク質に切断される。
SFVの元のL10分離株は、近交系マウス菌株において完全なビルレンスを示し、中枢神経系(CNS)の感染によって致死性脳炎を引き起こす。ビルレンスのある菌株と非致死性菌株との間の決定的な違いは、CNSのニューロン損傷が迅速に誘導され、免疫系が介入する前に感染したマウスが死亡する可能性があることである。非致死性SFV株による感染は、マウスの脳に炎症性海綿状病変を誘導する。これらの病変は、免疫抑制薬シクロホスファミドで処理されたマウスでは遅延する(Berger ML、1980)。したがって、直接的ウイルス細胞溶解は病状の発生に不可欠ではない。機能性T細胞を欠いているにもかかわらず、ヌードマウスが同じ炎症性海綿状病変に罹患しているという事実は、免疫病理がそれらに依存していないことを示している。代わりに、病変は単球-マクロファージ系統からの単核細胞の存在によるものと思われ、これは、感染組織に動員されて海綿状壊死を発生させる可能性がある。
4.東部馬脳炎ウイルス/西部馬脳炎ウイルス/ベネズエラ馬脳炎ウイルス
アルファウイルス属(トガウイルス科ファミリー)の3つのウイルス、東部、西部、及びベネズエラ馬脳炎ウイルス(それぞれEEEV、WEEV、及びVEEV)は、ウマ及びヒトに重度の脳炎の大流行を引き起こす可能性がある。EEEVは、1938年にマサチューセッツ州に影響を与えた重要な大流行の際に、ヒトにおいて最初に同定された。成人のほとんどのEEEV感染は無症候性であるか、発熱、悪寒、頭痛、悪心、嘔吐、及び筋肉痛を特徴とする軽度の疾患を発生させる。症候性患者の致死率は80%に近づき、多くの生存者は精神遅滞、痙攣、及び麻痺等の重大な後遺症を呈する。WEEVの致死率は3～7%で、脳炎生存者の15～50%、特に幼い小児が永続的な神経学的損傷を受けている。VEEV関連脳炎により、コロンビア及びベネズエラで深刻な罹患率及び死亡率がもたらされ、75,000人超が罹患し、3,000人超の患者が神経疾患に罹患し、300人超が死亡している。
残りのアルファウイルスと同様に、EEEV、WEEV、及びVEEVは、約11.7キロベースの短いキャップ付加ゲノムを有する一本鎖(+)RNAウイルスである。ゲノムには2つのORF、すなわち、ゲノムRNAから単一のポリペプチドとして翻訳される4つの非構造タンパク質をコードする5'ORFと、3つの構造タンパク質を含有する単一のポリペプチドとしてサブゲノム26S RNAから翻訳される3'ORFがある。ポリペプチドは、ウイルスのプロテアーゼによって個々のタンパク質に切断される。
実験的に感染させた実験用マウスでは、EEEVによって、ヒト及びウマの感染に似た神経疾患がもたらされる。ウイルスは、感染後1日目(PI)に脳内で検出され、疾患の兆候はPI3～4日目に明らかになる。マウス疾患の臨床徴候には、ぼさぼさの毛髪、食欲不振、嘔吐、昏眠、後肢麻痺、痙攣、及び昏睡が含まれる。感染マウスの病理学的変化には、神経変性、細胞浸潤、及び血管周囲のカフィングが含まれ、これは、自然に感染したヒトで説明されているCNSの病理学的変化と同様である。VEEVは、リンパ系組織の樹状細胞(DC)及びマクロファージに感染し、血清ウイルス血症を刺激し、神経浸潤を促進する。対照的に、EEEVはリンパ組織ではほとんど複製されない。
5.風疹ウイルス
小児及び成人の風疹ウイルス(RV)感染は、通常、無症候性(最大50%の症例)であるか、軽度の発熱、咽頭痛、リンパ節腫脹及び斑状丘疹状皮疹を特徴とする。しかし、妊娠中の女性に感染すると、RVは先天異常及び胎児死亡を引き起こす。毎年100,000症例を超える先天性風疹症候群(CRS)が発生しているため、RVは公衆衛生上の主要な懸念事項である。風疹ウイルス(RV)は、トガウイルス科ファミリーに属するルビウイルス属の唯一のメンバーであり、5つのタンパク質をコードする約10キロベースの一本鎖(+)RNAゲノムを有する。ゲノムには、2つのORF、すなわち、ゲノムRNAから直接翻訳された2つの非構造タンパク質をコードする5'ORFと、サブゲノムmRNAから翻訳された3つの構造タンパク質をコードする2番目の3'ORFが含まれている。
胎児の臓器発達の重要なステージ(妊娠の最初の三半期)におけるRV感染は、感覚器官(目及び耳)、中枢神経系、及び心血管系の重度の欠陥を特徴とする症候群であるCRSをもたらす可能性がある。CRSでは、風疹ウイルスは胎盤に感染し、胎児に広がり、臓器形成を妨害して全身性炎症を引き起こすことにより、複数の胎児系の機能を変化させることができる。風疹ウイルス関連ブドウ膜炎(RVU)は、RVによって引き起こされる炎症性症候群の1つである。この炎症プロセスは、IL-6、IL-6ra、MCP-1等の炎症性サイトカインの高い眼内レベルを特徴とする。
カリシウイルス科
カリシウイルス科ファミリーは11属で構成され、7属(ラゴウイルス、ノロウイルス、ネボウイルス、レコウイルス、サポウイルス、バロウイルス、及びベシウイルス)は哺乳類に感染し、2属(バボウイルス及びナコウイルス)は鳥類に感染し、2属(ミノウイルス及びサロウイルス)は魚類に感染する。カリシウイルスは、種特異的感染を引き起こし、ほとんどのノロウイルス、サポウイルス、及びネボウイルスは消化管に限定されるが、ラゴウイルス、サロウイルス、及びベシウイルスは、自然宿主で重度の全身感染を引き起こす可能性がある。このファミリーには、約7～8キロベースの一本鎖(+)RNAゲノムを含む非エンベロープウイルスが含まれ、2つ、3つ、又は4つのORFで構成されている。カリシウイルスは、そのゲノムの5'末端に結合したVPgタンパク質の存在下で、いくつかのタンパク質の配列において、ピコルナウイルスと類似している。
1.ノーウォークウイルス
ノロウイルス(NoV)は、単一の種であるノーウォークウイルスから構成されるカリシウイルス科ファミリーの属である。ヒトノロウイルスは、世界中で流行性及び散発性の急性胃腸炎の主な原因であり、免疫不全患者に慢性的に感染する可能性がある。NoV感染は、下痢、嘔吐、及び胃痛等の典型的な胃腸炎の症状を生じさせ、発熱、頭痛、体の痛みを引き起こすこともあり得る。ノボウイルスは、約7.5キロベースの一本鎖(+)RNAゲノムを含む非エンベロープウイルスである。ゲノムは、3つ又は4つのORFで構成されている。5'ORF1は、ウイルスプロテアーゼによって6つの非構造タンパク質に切断される大型ポリタンパク質をコードする。ORF2は、単一の構造カプシドタンパク質をコードする。ORF3は、マイナーな構造タンパク質をコードする。サブゲノムRNAは、2つの追加の構造タンパク質をコードする。最後に、マウスノボウイルスのORF4(ORF2と重複)は、追加のタンパク質であるビルレンス因子1をコードする。NoVゲノム及びサブゲノムRNAの5'末端は、VPgとして知られる小型のウイルスコードタンパク質と共有結合し、3'末端がポリアデニル化されている。
近年、NoVの主な標的が抗原提示細胞(APC)であることを示す説得力のある証拠が蓄積されている。MuNoVは、インビトロで、初代樹状細胞及びマクロファージ、並びに多くのマクロファージ様細胞株において効率的に複製される。NoVが腸の免疫細胞に感染する能力は、確かに、NoVの病因及びNoV感染に対する宿主の免疫応答に大きな影響を与える。短期間のNoV症状と一致して、自然免疫、特にI型IFNは、急性NoV感染を制御するために重要である。
コロナウイルス科ファミリー
コロナウイルスは、動物及びヒト宿主に感染する可能性のある病原体であり、MERS-CoV、SARS-CoV、又は新しいSARS-CoV-2のように、主に軽度から重度の、場合によっては生命を脅かす可能性のある腸疾患又は呼吸器疾患を引き起こし、このSARS-CoV-2は、最近、中国湖北省武漢で発生したCOVID-19疾患を引き起こしている。SARS-CoV-2と、密接に関連するSARS-CoVは両方とも、コロナウイルス科の4つの属のうちの1つであるベータコロナウイルス属(MERS-CoVも属する)内のサルベコウイルス亜属に属する。コロナウイルスは、エンベロープ一本鎖(+)RNAウイルスであり、サイズが約26～32キロベースのゲノムを含み、RNAウイルスとして知られている最大のゲノムである。それらは、1964年に、June Almeidaによって初めて同定された。それらの名称は、電子顕微鏡画像が太陽コロナと共有する類似性に由来する。それらのゲノムは、14のオープンリーディングフレーム、すなわちレプリカーゼORF1a及び1b(レプリカーゼタンパク質としても知られる15又は16の成熟非構造タンパク質をコードする)、4つの一般的なCoV構造タンパク質遺伝子(S、E、M、及びN)及びいわゆるアクセサリータンパク質をコードするORFをコードする。レプリカーゼタンパク質は、ウイルスRNAの合成又はプロセシングに不可欠であるだけでなく、ウイルスと宿主の相互作用を安定させて、ウイルスの侵入、遺伝子発現、RNA合成、又はウイルスの放出を促進するのに不可欠な、複数の機能を有するようである。CoV Nタンパク質は、350～450アミノ酸の構造タンパク質であり、セリン残基で広くリン酸化され、高度に塩基性であり、その主な機能は、ウイルスRNAと会合して長いらせん状のリボ核タンパク質を形成することである。Nタンパク質は、ウイルスRNAの転写、翻訳、及びウイルス退出(virus exit)にも関与している。SARS-CoVのNタンパク質は、そのSARS-CoV-2と高い相同性を共有している。
MERS-CoV、SARS-CoV、及びSARS-CoV-2は、疾患の最も急性かつ致命的なステージである急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を引き起こす可能性があり、これは、ウイルス感染に対する異常な免疫応答に起因する肺の広範な炎症を特徴とする。
1.SARS-CoV-1
SARS-CoVによって引き起こされる重症急性呼吸器症候群(SARS)は、2002年に中国広東省で始まり、世界中で8,096人が罹患し、774人が死亡した(死亡率10%)。SARS-CoVのゲノムは、29.7キロベースで構成され、23のタンパク質をコードする11のORFを含有する。
SARSの最も一般的な症状は、高熱、筋肉痛、乾性咳嗽、及びリンパ球減少症である。約30%の患者は、急性肺損傷による急性呼吸困難を伴う非定型肺炎も発症した。高齢、男性、高いピーク乳酸脱水素酵素レベル、高いピーククレアチンキナーゼレベル、高い初期絶対好中球数等のいくつかの要因が、集中治療室への入室及び死亡の重要な予測因子であった。肺の過剰な炎症反応は、更に、ウイルス量が減少しているときに患者がまだ肺損傷を示している場合、急性肺損傷の発症を説明する。
急性ウイルス感染は、直接的細胞障害又は間接的免疫病理学的損傷によって宿主細胞に損傷を与える可能性がある。初期ステージでは、細胞障害はウイルスの増幅を伴い、抗ウイルス薬による処置が特に効果的である場合がある。後期ステージでは、適応免疫応答が開始されると、ウイルスクリアランスは重度の炎症性損傷を伴う可能性がある。IFN-γ関連サイトカインストームは、SARSコロナウイルス感染のこの後期段階で発生する可能性があり、このサイトカインストームは、SARS患者の免疫病理学的損傷に関与している可能性がある。
2.MERS-CoV
MERS-CoVによって引き起こされる中東呼吸器症候群(MERS)は、2012年にサウジアラビアで発生し、2,506人が罹患し、世界中で862人が死亡し、死亡率は35%であった。MERS-CoVのゲノムは、長さ30.1キロベースであり、16の非構造タンパク質及び5つの構造タンパク質をコードする10のORFを含有する。
MERSの最も一般的な症状は、発熱、咳、悪寒、咽頭炎、筋肉痛、及び関節痛であり、呼吸困難及び最初の1週間以内の肺炎への急速な進行が続き、多くの場合、換気及び他臓器支持が必要になる。若者は軽度から中等度の臨床症状を経験するが、高齢者又は糖尿病、肥満、心不全、及び腎不全等の併存疾患を有する者は、MERS-CoVに感染すると重症を経験する。MERSは、最も重症な場合、致死率の高い急性肺炎を引き起こす。重度のMERSを有する個体は、軽度から中等度疾患を有する個体と比較して、血清炎症誘発性サイトカイン(IL-6及びIFN-α)及びケモカイン(IL-8、CXCL-10、及びCCL5)のレベルが上昇していることを示す。MERS患者の高い血清サイトカイン及びケモカインレベルは、肺及び末梢血における好中球及び単球数の増加と相関しており、これらの細胞は、MERS患者を死に至らしめる致命的な急性呼吸窮迫症候群に関連するサイトカイン及びケモカインの主な供給源である。
3.SARS-CoV-2
SARS-CoV-2によって引き起こされるCOVID-19は、2019年12月に中国武漢市で開始し、急速に世界中に広がり、世界規模のパンデミックに発展した。死亡率は、SARS及びMERSの疾患におけるものよりも小さいように見えるが、まだ不明である。SARS-CoV-2ゲノムは、レプリカーゼORF1a及び1b(レプリカーゼタンパク質としても知られる15又は16の成熟非構造タンパク質をコードする)、4つの一般的なCoV構造タンパク質遺伝子(S、E、M、及びN)及びいわゆるアクセサリータンパク質をコードするORFを含む、14のオープンリーディングフレームをコードする。レプリカーゼタンパク質は、ウイルスRNAの合成又はプロセシングだけでなく、ウイルスのライフサイクルの他の段階にも不可欠な複数の機能を有するようである。Nタンパク質は、広くリン酸化された高度に塩基性の構造タンパク質であり、その主な機能は、ウイルスRNAと会合して長いらせん状のリボ核タンパク質を形成することである。Nタンパク質は、ウイルスRNAの転写、翻訳、及びウイルス退出(virus exit)にも関与している。SARS-CoV及びSARS-CoV-2のNタンパク質は、高い相同性を共有している。いくつかの細胞タンパク質は、ウイルスタンパク質と協働してウイルス増殖を支持し、その中には、Nタンパク質と相互作用してウイルスの複製及び拡散を支持するeEF1Aがある。
感染の初期ステージにおける一般的な軽度の症状は、発熱、乾性咳嗽、筋肉痛、及び疲労である。あまり一般的でないのは、頭痛、喀血、及び下痢である。重症ステージへの転移では、呼吸困難及び低酸素症等の症状を発症する。最後に、重度の肺の炎症及び損傷と共に、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を伴う重症型が現れる。重症ステージでの合併症は、SARS-CoV感染及びMERS-CoV感染で以前に見られたものと同様に、ウイルス誘発性過炎症に関連している。
SARS-CoV-2では、マクロファージがCoV抗原をTh17細胞に提示し、IL-1、IL-6、IL-8、IL-21、TNF-b、及びMCP-1等の炎症誘発性サイトカインを大量に放出する。これは免疫増幅の原因であり、呼吸器肺胞、細気管支、及び肺間質壁の組織損傷の一部の原因である。加えて、炎症性メディエーターの発現の増加には、ウイルスを除去するためにも重要であるNK細胞及びCD8細胞に対するダウンレギュレーション効果がある(Kaul.D(2020))。そのため、SARS-CoV-2感染では、高サイトカイン血症が、より深刻な臨床転帰をもたらす主な要因として浮上している。
SARS-CoV-2に関連して、本発明はSARS-CoV-2感染を処置することができる。処置は、COVID-19感染の処置であり得る。処置は、COVID-19の処置であり得る。処置は、CoVによる感染に起因する疾患の処置であり得る。処置は、SARS-CoV-2による感染に起因する疾患の処置であり得る。処置は、CoVによる感染によって引き起こされる肺炎の処置であり得る。処置は、SARS-CoV-2による感染によって引き起こされる肺炎の処置であり得る。処置は、COVID-19による感染によって引き起こされる肺炎の処置であり得る。処置は、COVID-19によって引き起こされる肺炎の処置であり得る。処置は、SARS-CoV-2による感染によって引き起こされる急性呼吸窮迫症候群(ARDS)の処置であり得る。
感染は、中等度の感染であり得る。感染は、重度の感染であり得る。感染は、軽度の感染であり得る。
処置は、本発明の別の態様では、入院、ICU及び死亡を含む、CoV感染に関連する合併症の軽減であり得る。
本発明は、急性COVID-19感染(最長4週間のCOVID-19の徴候及び症状)を処置するのに;進行中の症候性COVID-19(4週間から12週間までのCOVID-19の徴候及び症状)を処置するのに(又は最小限に抑えるのに(miniminse));COVID-19後症候群(COVID-19に一致する感染の間又は感染後に発症し、12週間を超えて継続し、別の診断では説明されない徴候及び症状)試験処置するのに又は最小限に抑えるのに、有用であり得る。それは通常、時間の経過と共に変動及び変化する可能性があり、体内のあらゆる系に影響を与える可能性がある、多くの場合重複する一連の症状を示す。COVID-19後症候群は、別の基礎疾患の可能性も評価されている12週間前に考慮される場合がある。本発明の化合物によって、最長4週間のCOVID-19の徴候及び症状を有する患者を処置することができる。本発明の化合物によって、4週間～12週間COVID-19の徴候及び症状を有する患者を処置することができる。本発明の化合物によって、12週間を超えてCOVID-19の徴候及び症状を有する患者を処置することができる。
処置は、持続性COVID(長期COVID又はCOVID後症候群としても知られる)の予防、軽減又は処置に使用してもよい。本発明による化合物は、患者がCOVID持続性症状に罹患する可能性を最小限に抑えることができる。或いは、本発明による化合物は、そのような症状の重症度を軽減することができ、好ましくはCoV感染の症状を最小限に抑えることができる。
COVID-19後症候群は、COVID-19に一致する感染の間又は感染後に発症し、12週間を超えて継続し、別の診断では説明されない徴候及び症状として考えることができる。この状態は通常、時間の経過と共に変化する場合があり、体内のあらゆる系に影響を与える可能性がある、多くの場合重複する一連の症状を示す。COVID後症候群を有する多くの人々はまた、全身疼痛、疲労、持続する高い体温、及び精神医学的問題を経験する可能性がある。症状には、心血管系、呼吸器系、胃腸系、神経系、筋骨格系、代謝系、腎臓系、皮膚系、耳鼻咽喉科、血液系及び自律神経系、において生じる症状、更に精神医学的問題、全身の疼痛、疲労及び持続する熱、が挙げられるが、これらに限定されない。
処置は、CoV患者の感染力を低下させている場合がある。本発明は、ウイルス負荷の迅速かつ有意な減少を達成する。ウイルス負荷が減少すると、患者の感染力を低下させる場合がある。これは、無症候性であるか、又はあまり症状がないがウイルス量が高い患者(例えば、CT<25)に特に有益である。そのような患者は、スーパーコンタゲーター(supercontagator)又はスーパースプレッダー(superspreader)であり得る。感染の検出時に本発明による化合物を投与すると、ウイルス負荷が減少し、したがって患者の感染性が低下する。
この処置により、ウイルス量が減少し得る。これは、投与後6日目における30を超える複製サイクル閾値(Ct)値(Ct>30)として表すことができる。この処置により、ウイルス量がベースラインから減少し得る。これは、投与後に入院を必要とする患者のパーセンテージの減少として表すことができる。これは、投与後に侵襲的人工呼吸管理及び/又は投与後のICUへの入院を必要とする患者のパーセンテージの減少として表すことができる。これは、持続性疾患に関連する後遺症を発症する患者の減少として表すことができる。これは、予後不良の基準として選択された分析パラメータ(例えば、リンパ球減少症、LDH、D-ダイマー、又はPCRを含む)が正常化された患者のパーセンテージの増加として表すことができる。これは、例えば、頭痛、発熱、咳、疲労、呼吸困難(息切れ)、関節痛又は下痢を含む、臨床基準の正常化(症状の消失)を伴う患者のパーセンテージの増加として表すことができる。
フレボウイルス
フレボウイルスは、約11～12kbの範囲のゲノムを含む、ブニヤウイルス科に由来するマイナス又はアンビセンス一本鎖エンベロープRNAウイルスである。フレボウイルスは、サシチョウバエ熱ウイルス群(SFV)とウクニエミ様ウイルス(ULV)群の2つの群に大別することができる。SFVは、フレボトミン及び蚊を含む双翅目によって伝染し、地中海及びその他の地域で流行している。SFV感染の症状には、発熱、頭痛、筋肉及び関節疼痛、疲労、並びに腹痛が含まれる。患者は通常、7～14日以内に回復する。場合によっては、CNSの感染が脳炎及び髄膜炎を引き起こす可能性がある。ULV群は、ダニによって伝染するが、ヒトでは非病原性である。
最もよく研究されているフレボウイルスはリフトバレー熱(RVF)ウイルスで、主に飼育動物に感染するが、人にも中等度から重度の感染を引き起こす可能性がある。サハラ以南のアフリカ及びアラビアでは、感染動物又は蚊を介して、RVFの人への大流行が発生している。症状は通常、軽度でインフルエンザ様であり、二相性発熱が含まれる場合がある。ごく一部の患者は、出血熱、脳炎、又は網膜炎等の重篤な合併症を発症する。神経疾患は遅発性であり、多くの場合、致命的な合併症であり、最初の病気から5～30日後に発生することがある。2000年のサウジでの大流行中、CNS合併症を伴う患者の死亡率は50%であった。
ウイルスタンパク質と宿主の免疫応答との相互作用が病原性に役割を果たしていることがあり、これにより、RVFの臨床症状が個体間で異なる理由を説明することができる。ケモカイン、炎症誘発性サイトカイン、及び抗炎症性サイトカインにより、2010/2011年の南アフリカでの大流行中に死亡例が有意に増加した(IL-8、CXCL9、MCP-1、IP-10、IL-10)、又は減少(ランテス(RANTES))した。重度の出血性感染を有するウガンダの3人の患者では、IL-8、IL-10、IP-10、MCP-2、MCP-3、フラクタルカイン、及びGRO-αのレベルが上昇し、MCP-2及びIP-10のレベルは、ウイルス量と相関していた。患者が回復するにつれて、ウガンダの3人の患者における炎症誘発性マーカーのレベルの上昇は正常化した。更に、IL-6を含む自然免疫経路の遺伝子多型は、さまざまなRVFV症状の重症度と関連している場合がある。宿主の炎症反応は、ヒトのRVFV感染の転帰に影響を与えることがあり、非制御の炎症反応は致命的転帰の要因となる可能性がある。
アレナウイルス
アレナウイルス(AV)は、多形性エンベロープ一本鎖RNAウイルスのファミリーであり、大小のセグメントにまたがる約11kbのゲノムサイズを有し、各セグメントは2つのタンパク質をアンビセンス方式でコードする。ヒトへの伝染は、げっ歯類への曝露によって起こる。一部のアレナウイルスは、出血性疾患を含む、軽度から重度の病気をヒトに引き起こす可能性がある。6～21日間の長い潜伏期間の後、AV感染は通常、発熱、全身の脱力感、倦怠感から始まり、その後に頭痛、咽頭炎、悪心、嘔吐、下痢、及び腹痛が続く。より重度の症例では、症状には、出血、ショック、発作、昏睡、更には死亡が含まれる場合がある。
AVは、「旧世界」と「新世界」の2つの血清群に分けることができる。「旧世界」ウイルスには、ラッサ熱及びリンパ性脈絡髄膜炎ウイルスが含まれる。ラッサ熱は西アフリカ地域で流行しており、年間約5,000人が死亡している。ラッサ熱は全身疾患を引き起こすが、感染の大部分は無症候性である。ウイルス性出血熱による重症は、20%の個体に発生する。全体の致死率は約1%である。入院患者について、死亡率は15%～25%である。ヒトの致死例は、肝臓、脾臓、及び副腎の壊死を特徴とする。
「新世界」ウイルスには、ピチンデウイルス、並びにアルゼンチン出血熱、ボリビア出血熱、及びベネズエラ出血熱が含まれる。ピチンデウイルスは、ヒトにおいて非病原性である。南米出血熱には、6～14日間の前駆段階がある。8～12日後、約20～30%の患者が、神経学的段階及び出血段階に進む。症状には、錯乱、痙攣、昏睡、体の開口部からの出血が含まれる。流行地域内の致死率は10～30%である。
アレナウイルスは、最初に、高レベルのインターフェロン及びサイトカインを産生するヒトのマクロファージ及び樹状細胞を標的にする。これらの抗原提示細胞の感染は、ウイルスの拡散、全身感染の確立、並びに重要なウイルス産物及び放出の原因となる可能性がある。ラッサウイルスに感染すると、感染を制御するのに重要なI型インターフェロン応答が抑制され、ウイルスの産生が制御されなくなる。対照的に、「新世界」アレナウイルスによる感染は、重度の致命的症例において高レベルのインターフェロン及びサイトカインに関連している。実際、アルゼンチン出血熱の原因因子であるフニンウイルスに感染した患者は、サイトカインストームを発症し、TNF-α、IFN-α、IL-6、及びIL-10のレベルの上昇を示す可能性がある。重度の病気及び致命的な症例の患者は、一貫してTNF-α及びIFN-αのレベルの上昇を示している。
ヘルペスウイルス
ヘルペスウイルス(HSV)は、複雑なゲノムを含む大型エンベロープ二本鎖DNAウイルスである。HSVゲノムは、サイズ125～240kbpであり、数十のウイルス遺伝子をコードしている。HSVの伝染は、感染したヒト間の皮膚又は口の接触を介して行われ、主な経路は性的伝染である。ヘルペスの症状には、感染部位の疼痛を伴う水疱又は潰瘍が含まれるが、ほとんどの感染は無症候性である。そのため、HSVは、ヒト及び動物に広く蔓延しており、世界人口の推定90%が単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)と単純ヘルペスウイルス2型(HSV-2)のいずれか又は両方に感染している。HSV-1は、口腔顔面感染に関連しているが、HSV-2は、生殖器感染を引き起こす可能性がある。乳児も、出産時にHSV-2に感染し、中枢神経系の重篤な疾患又は播種性感染を引き起こす可能性がある。
HSVによる感染は、宿主細胞に潜伏感染を確立する能力があるため、不治である。一次感染部位での取り込みに続いて、HSVは神経細胞の潜伏期を確立することができる。例えば、HSV-1は三叉神経節における潜伏期を確立することができるが、HSV-2は仙骨神経節における潜伏期を確立することができる。潜伏中に、ウイルスゲノムは宿主細胞のDNAに組み込まれるか、染色体外に留まることもある。宿主細胞のゲノムを調節し、宿主細胞死のメカニズムを抑制し、宿主細胞のウイルス感染を維持し、その後の非潜伏期の再発を可能にする、潜伏期関連RNA転写産物(Latency-associated RNA transcript)が発現する。非潜伏期間は、通常症候性であり、これによりウイルスが新しい宿主に感染することができる。
場合によっては、HSV感染が、脳炎を引き起こす可能性がある。HSV脳炎は、インフルエンザ様症状から始まり、処置せずに放置すると致命的であり得る神経学的悪化に進行する。更に、重度の播種性感染を有する新生児では、ウイルスHSV感染に対する全身性炎症反応が臓器損傷及び機能障害を引き起こし、死亡に至る場合がある。
オルトミクソウイルス科
オルトミクソウイルス科ファミリーは、マイナスセンスRNAウイルスのファミリーであり、ヒトと動物の両方の重要な病原体を含有する。このファミリーには、インフルエンザウイルスA、インフルエンザウイルスB、インフルエンザウイルスC、トゴトウイルス、クアランジャウイルス、及びイサウイルスを含む7つの属がある。
1.インフルエンザウイルス
インフルエンザウイルスには、A、B、C、及びDの4つのクラスがあり、特にインフルエンザウイルスA及びBは、インフルエンザの冬の流行を引き起こし、年間約30万～65万の死亡を引き起こしている。インフルエンザAウイルスは、多くの国で大流行の影響を受けている多くのインフルエンザパンデミックの原因となっているため、特に臨床的に重要である。インフルエンザAウイルスは、ウイルスの表面にあるヘマグルチニン(H)とノイラミニダーゼ(N)の2つのタンパク質に基づいてサブタイプに分類される、マイナスセンス一本鎖セグメント化RNAウイルスである。18の異なるヘマグルチニンサブタイプ及び11の異なるノイラミニダーゼサブタイプ(それぞれH1～H18及びN1～N11)があるため、インフルエンザウイルスには多くのサブタイプが存在し、これらは、いつでも集団内で循環している場合があり、インフルエンザとして知られる疾患を引き起こす場合がある。
インフルエンザは、その症状が、高熱、鼻水、咽頭炎、筋肉及び関節疼痛、頭痛、咳嗽、及び疲労感を含む軽度から重度の疾患を特徴とするが、ウイルスに感染した小児にも嘔吐及び下痢が起こる場合がある。これらの症状は通常、曝露後1～4日で現れ、通常は自然治癒性であるが、場合によっては、特に免疫系が弱い人では、肺炎及び敗血症等の合併症が発生する可能性がある。
重度のインフルエンザ感染は、炎症性サイトカイン及びケモカインのレベルの上昇に関連する肺組織の重大な病理学的変化と関連している。サイトカインストームとして知られるこの過剰な免疫応答は、高レベルの炎症誘発性サイトカイン及び広範な組織損傷に関連している。実際、「サイトカインストーム」という用語は、インフルエンザ関連脳症に対する免疫応答を説明する際に最初に造られた。気道の上皮細胞のインフルエンザ感染は、これらの細胞から炎症性サイトカイン産生の波を引き起こし、重症の場合、進行して組織の損傷及び慢性炎症を引き起こす可能性がある、マクロファージ、好中球、及び樹状細胞等の自然免疫細胞の活性化を通じて更に下流のサイトカイン産生を引き起こし続ける種々のインターフェロン調節遺伝子を駆動すると考えられている。インフルエンザ感染に関連する合併症をもたらす可能性があり、最終的に最も深刻な影響を受けた患者が死亡に至る可能性があるのは、炎症のこの正のフィードバックループである。
本発明の化合物では、基は、以下の指針に従って選択することができる:
アルキル基は、分岐鎖であっても非分岐鎖であってもよく、好ましくは1～約12個の炭素原子を有する。アルキル基のより好ましいクラスの1つは、1～約6個の炭素原子を有する。更により好ましいのは、1、2、3又は4個の炭素原子を有するアルキル基である。メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、及びn-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル及びイソブチルを含むブチルは、本発明の化合物において特に好ましいアルキル基である。本明細書で使用される場合、アルキルという用語は、別段の記載がない限り、環状基と非環状基の両方を指すが、環状基は少なくとも3つの炭素環員を含む。
本発明の化合物における好ましいアルケニル基及びアルキニル基は、分岐鎖であっても非分岐鎖であってもよく、1つ又は複数の不飽和結合及び2～約12個の炭素原子を有する。アルケニル基及びアルキニル基のより好ましいクラスの1つは、2～約6個の炭素原子を有する。更により好ましいのは、1、2、3又は4個の炭素原子を有するアルケニル基及びアルキニル基である。本明細書で使用される場合、アルケニル基及びアルキニル基という用語は、別段の記載がない限り、環状基と非環状基の両方を指すが、環状基は少なくとも3つの炭素環員を含む。
本発明の化合物における好適なアリール基には、単環及び多環化合物が含まれ、分離及び/又は縮合アリール基を含有する多環化合物が含まれる。典型的なアリール基は、1～3個の分離又は縮合環及び6～約18個の炭素環原子を含有する。好ましくは、アリール基は、6～約10個の炭素環原子を含有する。特に好ましいアリール基には、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換ナフチル、置換又は非置換ビフェニル、置換又は非置換フェナントリル、及び置換又は非置換アントリルが含まれる。
好適な複素環式基には、1～3個の分離又は縮合環及び5～約18個の環原子を含有する複素芳香族基及び複素脂環式基が含まれる。好ましくは、複素芳香族基及び複素脂環式基は、5～約10個の環原子、最も好ましくは5、6又は7個の環原子を含有する。本発明の化合物における好適な複素芳香族基は、N、O又はS原子から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有し、例えば、8-クマリニルを含むクマリニル、8-キノリルを含むキノリル、イソキノリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾール-3-イル、ピラゾール-4-イル及びピラゾール-5-イルを含むピラゾリル、ピリミジニル、フラン-2-イル、フラン-3-イル、フラン-4-イル及びフラン-5-イルを含むフラニル、ピロリル、チエニル、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル及びチアゾール-5-イルを含むチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾール-4-イル及びチアジアゾール-5-イルを含むチアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾール-3-イル、イソオキサゾール-4-イル及びイソオキサゾール-5-イルを含むイソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ピリダジニル、トリアジニル、シンノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾ[b]チオフェン-2-イル及びベンゾ[b]チオフェン-3-イルを含むベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル及びイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルを含むイミダゾ[1,2-a]ピリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジルが含まれる。本発明の化合物における好適な複素脂環式基は、N、O又はS原子から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有し、例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル及びピペリジン-5-イルを含むピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジル、オキセパニ
ル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、ジヒドロピロリル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプチル、3H-インドリル、及びキノリジニル、が挙げられる。
上記の基において、1つ又は複数の水素原子は、1つ又は複数の好適な基、例えば、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基、によって置換されていてもよく、R'基のそれぞれは、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、CO2H、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から独立して選択される。そのような基自体が置換されている場合、置換基は、前述のリストから選択することができる。置換基が二重結合(=O及び=N-R'等)で終わる場合、それにより同じ炭素原子の2つの水素原子が置き換えられる。
本発明の化合物における好適なハロゲン置換基には、F、Cl、Br及びIが含まれる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、患者への投与時に、本明細書に記載の化合物を(直接的又は間接的に)提供できる任意の塩を指す。薬学的に許容されない塩もまた、薬学的に許容される塩の調製において有用であり得るので、本発明の範囲内に入ることが理解されるであろう。塩の調製は、当技術分野で知られている方法によって行うことができる。例えば、本明細書で提供される化合物の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、例えば、これらの化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態を、水中若しくは有機溶媒中、又はその2つの混合物中で、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい。酸付加塩の例としては、鉱酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等、及び有機酸付加塩、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等、が挙げられる。アルカリ付加塩の例としては、無機塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、及び有機アルカリ塩、例えばアンモニウム塩、エチレンジアミン、エタノールアミン、N,N-ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、及び塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
本発明の化合物は、遊離化合物又は溶媒和物(例えば、水和物、アルコレート、特にメタノレート)のいずれかの結晶形態であり得、両方の形態が本発明の範囲内であることが意図される。溶媒和の方法は、当技術分野で一般に知られている。本発明の化合物は、異なる多形形態を示すことができ、本発明はそのような形態をすべて包含することを意図している。
本明細書で言及される任意の化合物は、そのような特定の化合物並びに特定の変形形態又は形態を表すことを意図している。特に、本明細書で言及される化合物は不斉中心を有してもよく、したがって、異なるエナンチオマー又はジアステレオマー形態で存在してもよい。したがって、本明細書で言及される任意の化合物は、ラセミ体、1つ又は複数のエナンチオマー形態、1つ又は複数のジアステレオマー形態、及びそれらの混合物のいずれかを表すことを意図している。同様に、二重結合に関する立体異性又は幾何異性も可能であり、したがって場合によっては、分子は(E)-異性体又は(Z)-異性体(トランス及びシス異性体)として存在する可能性がある。分子にいくつかの二重結合が含まれている場合、各二重結合には独自の立体異性があり、分子の他の二重結合の立体異性と同じか又は異なる可能性がある。更に、本明細書で言及される化合物は、アトロプ異性体として存在し得る。本明細書で言及される化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性体、幾何異性体及びアトロプ異性体を含むすべての立体異性体、並びにそれらの混合物は、本発明の範囲内であると考えられる。
一般式I及びIIの化合物において、特に好ましいR1、R5、R9、R11及びR15は、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択される。より好ましいR1、R5、R9、R11及びR15は、水素、置換又は非置換メチル、置換又は非置換エチル、置換又は非置換n-プロピル、置換又は非置換イソプロピル、及び置換又は非置換ブチル、例として置換又は非置換n-ブチル、置換又は非置換tert-ブチル、置換又は非置換イソブチル、及び置換又は非置換sec-ブチルから独立して選択される。前記基の好ましい置換基は、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基であり、R'基のそれぞれは、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、CO2H、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から独立して選択される。そのような基自体が置換されている場合、置換基は、前述のリストから選択することができる。水素、メチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、4-アミノブチル、3-アミノ-3-オキソプロピル、ベンジル、p-メトキシベンジル、p-ヒドロキシベンジル、及びシクロヘキシルメチルが最も好ましいR1、R5、R9、R11及びR15基である。具体的には、特に好ましいR1は、sec-ブチル及びイソプロピルから選択され、sec-ブチルが最も好ましい。特に好ましいR5は、イソブチル及び4-アミノブチルから選択され、イソブチルが最も好ましい。特に好ましいR11は、メチル及びイソブチルである。特に好ましいR9は、p-メトキシベンジル、p-ヒドロキシベンジル、及びシクロヘキシルメチルから選択され、p-メトキシベンジルが最も好ましい。特に好ましいR15は、メチル、n-プロピル、及びベンジルから選択され、メチル及びベンジルが最も好ましい。
一般式IIIの化合物において、特に好ましいR1、R5、R9、及びR15は、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択される。より好ましいR1、R5、R9、及びR15は、水素、置換又は非置換メチル、置換又は非置換エチル、置換又は非置換n-プロピル、置換又は非置換イソプロピル、及び置換又は非置換ブチル、例として置換又は非置換n-ブチル、置換又は非置換tert-ブチル、置換又は非置換イソブチル、及び置換又は非置換sec-ブチルから独立して選択される。前記基の好ましい置換基は、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基であり、R'基のそれぞれは、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、CO2H、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から独立して選択される。そのような基自体が置換されている場合、置換基は、前述のリストから選択することができる。水素、メチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、4-アミノブチル、3-アミノ-3-オキソプロピル、ベンジル、p-メトキシベンジル、p-ヒドロキシベンジル、及びシクロヘキシルメチルが最も好ましいR1、R5、R9、及びR15基である。具体的には、特に好ましいR1は、sec-ブチル及びイソプロピルから選択され、sec-ブチルが最も好ましい。特に好ましいR5は、イソブチル及び4-アミノブチルから選択され、イソブチルが最も好ましい。特に好ましいR9は、p-メトキシベンジル、p-ヒドロキシベンジル、及びシクロヘキシルメチルから選択され、p-メトキシベンジルが最も好ましい。特に好ましいR15は、メチル、n-プロピル、及びベンジルから選択され、メチル及びベンジルが最も好ましい。
一般式I、II及びIIIの化合物において、特に好ましいR8、R10、R12、及びR16は、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択される。より好ましいR8、R10、R12、及びR16は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、及びn-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、及びsec-ブチルを含むブチルから独立して選択され、更により好ましくは、それらは独立して水素及びメチルから選択される。具体的には、特に好ましいR8、R10、及びR12はメチルであり、特に好ましいR16は水素である。
一般式I及びIIIの化合物において、特に好ましいR3及びR4は、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択される。より好ましいR3及びR4は、水素、置換又は非置換メチル、置換又は非置換エチル、置換又は非置換n-プロピル、置換又は非置換イソプロピル、及び置換又は非置換ブチル、例として置換又は非置換n-ブチル、置換又は非置換tert-ブチル、置換又は非置換イソブチル、及び置換又は非置換sec-ブチルから独立して選択される。前記基の好ましい置換基は、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基であり、R'基のそれぞれは、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、CO2H、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から独立して選択される。そのような基自体が置換されている場合、置換基は、前述のリストから選択することができる。水素、メチル、イソプロピル、及びsec-ブチルが、最も好ましいR3及びR4基である。具体的には、特に好ましいR3はメチル及びイソプロピルから選択され、特に好ましいR4はメチル又は水素である。
一般式I、II及びIIIの化合物の一実施形態では、特に好ましいR6及びR7は、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択される。より好ましいR7は、水素、置換又は非置換メチル、置換又は非置換エチル、置換又は非置換n-プロピル、置換又は非置換イソプロピル、及び置換又は非置換ブチル、例として置換又は非置換n-ブチル、置換又は非置換tert-ブチル、置換又は非置換イソブチル、及び置換又は非置換sec-ブチルから選択される。前記基の好ましい置換基は、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基であり、R'基のそれぞれは、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、CO2H、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から独立して選択される。そのような基自体が置換されている場合、置換基は、前述のリストから選択することができる。より好ましいR6は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、及びn-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、及びsec-ブチルを含むブチルから選択される。最も好ましいR6は水素及びメチルから選択され、最も好ましいR7はメチルである。
一般式I、II及びIIIの化合物の別の実施形態では、R6及びR7が、それらが結合している対応するN原子及びC原子と一緒になって、置換又は非置換複素環基を形成することが特に好ましい。これに関して、好ましい複素環式基は、N、O又はS原子から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子、最も好ましくは1個のN原子を含有し、5～約10個の環原子、最も好ましくは5、6又は7個の環原子を有する、複素脂環式基である。ピロリジン基が最も好ましい。
一般式I、II及びIIIの化合物の一実施形態では、特に好ましいR13及びR14は、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択される。より好ましいR13は、水素、置換又は非置換メチル、置換又は非置換エチル、置換又は非置換n-プロピル、置換又は非置換イソプロピル、及び置換又は非置換ブチル、例として置換又は非置換n-ブチル、置換又は非置換tert-ブチル、置換又は非置換イソブチル、及び置換又は非置換sec-ブチルから選択される。前記基の好ましい置換基は、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基であり、R'基のそれぞれは、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、CO2H、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から独立して選択される。そのような基自体が置換されている場合、置換基は、前述のリストから選択することができる。より好ましいR14は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、及びn-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、及びsec-ブチルを含むブチルから選択される。最も好ましいR13は、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、及び3-アミノ-3-オキソプロピルから選択され、最も好ましいR14は水素である。
一般式I、II及びIIIの化合物の別の実施形態では、R13及びR14が、それらが結合している対応するN原子及びC原子と一緒になって、置換又は非置換複素環基を形成することが特に好ましい。これに関して、好ましい複素環式基は、N、O又はS原子から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子、最も好ましくは1個のN原子を含有し、5～約10個の環原子、最も好ましくは5、6又は7個の環原子を有する、複素脂環式基である。ピロリジン基が最も好ましい。
一般式I、II及びIIIの化合物において、特に好ましいR2は、水素、置換又は非置換C1～C6アルキル、及びCORaから選択され、Raは、置換又は非置換C1～C6アルキルであり、更により好ましいRaは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、及びn-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル及びイソブチルを含むブチルである。より好ましくは、R2は水素である。
一般式I、II及びIIIの化合物において、特に好ましいR17は、水素、CORa、COORa、CONHRb、(C=S)NHRb、及びSO2Rcから選択され、各Ra、Rb、及びRcは、置換又は非置換C1～C6アルキル、置換又は非置換C2～C6アルケニル、置換又は非置換C2～C6アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から好ましくは独立して選択される。前記基の好ましい置換基は、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基であり、R'基のそれぞれは、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、CO2H、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から独立して選択される。そのような基自体が置換されている場合、置換基は、前述のリストから選択することができる。水素、CORa、COORa、及びSO2Rcが最も好ましいR17基であり、水素、COOベンジル、COベンゾ[b]チオフェン-2-イル、SO2(p-メチルフェニル)、COCOCH3、及びCOOC(CH3)3が更に最も好ましい。
一般式I、II及びIIIの化合物の別の実施形態では、Yは、COであることが特に好ましい。別の実施形態では、Yは、-COCH(CH3)CO-であることが特に好ましい。
一般式I、II及びIIIの化合物の別の実施形態では、Xは、Oであることが特に好ましい。別の実施形態では、Xは、NHであることが特に好ましい。
一般式I及びIIの化合物の別の実施形態では、n、p及びqは、0であることが特に好ましい。別の実施形態では、nは1であり、p及びqは0であることが特に好ましい。別の実施形態では、n及びpは1であり、qは0であることが特に好ましい。別の実施形態では、n、p及びqは1であることが特に好ましい。別の実施形態では、n及びpは1であり、qは2であることが特に好ましい。
一般式IIIの化合物の別の実施形態では、p及びqは、0であることが特に好ましい。別の実施形態では、pは1であり、qは0であることが特に好ましい。別の実施形態では、p及びqは1であることが特に好ましい。別の実施形態では、pは1であり、qは2であることが特に好ましい。
追加の好ましい実施形態では、異なる置換基について上述した選好が組み合わされる。本発明はまた、上記の式I、II及びIIIの好ましい置換のそのような組合せに関する。
本明細書及び定義において、本発明の化合物にいくつかの基Ra、Rb、及びRcが存在する場合、明示的にそのように述べられていない限り、それらは所与の定義内でそれぞれ独立して異なっていてもよいことが理解されるべきであり、すなわち、Raは、本発明の所与の化合物において必ずしも同時に同じ基を表すわけではない。
一般式I、II及びIIIの化合物において、qが2の値をとるとき、化合物中に2つの基R15及び2つの基R16が存在する。これにより、所与の化合物中の各R15及び各R16基は、そのような基について上に記載された異なる可能性の中から独立して選択され得ることが明らかにされる。
一般式Iの化合物の特に好ましい立体化学は、
Figure 2023517536000003
であり、
式中、X、Y、n、p、q、及びR1～R17は上記で定義したとおりであり、Yが-COCH(CH3)CO-である場合、以下の立体化学:
Figure 2023517536000004
を有する。
一般式IIの化合物の特に好ましい立体化学は、
Figure 2023517536000005
であり、
式中、X、Y、n、p、q、R1、R2、及びR5～R17は上記で定義したとおりであり、Yが-COCH(CH3)CO-である場合、以下の立体化学:
Figure 2023517536000006
を有する。
一般式IIIの化合物の特に好ましい立体化学は、
Figure 2023517536000007
であり、
式中、X、Y、p、q、R1～R10、及びR12～R17は上記で定義したとおりであり、Yが-COCH(CH3)CO-である場合、以下の立体化学:
Figure 2023517536000008
を有する。
本発明の特に好ましい化合物は、以下のもの:
Figure 2023517536000009
Figure 2023517536000010
Figure 2023517536000011
又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
一般式I、II及びIIIの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる、Veraら、Med. Res. Rev. 2002年22(2), 102～145頁、WO2011/020913((特に実施例1～5を参照のこと)、WO02/02596、WO01/76616、及びWO2004/084812に開示されている合成プロセスのいずれかに従って、調製することができる。
好ましい化合物は、PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。最も好ましいのはPLDである。
プリチデプシンの化学名は(-)-(3S,6R,7S,10R,11S,15S,17S,20S,25aS)-11-ヒドロキシ-3-(4-メトキシベンジル)-2,6,17-トリメチル-15-(1-メチルエチル)-7-[[(2R)-4-メチル-2-[メチル[[(2S)-1-(2-オキソプロパノイル)ピロリジン-2-イル]カルボニル]アミノ]ペンタノイル]アミノ]-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-20-(2-メチルプロピル)テトラデカヒドロ-15H-ピロロ[2,1-f]-[1,15,4,7,10,20]ジオキサテトラアザシクロトリコシン(dioxatetrazacyclotricosine)-1,4,8,13,16,18,21(17H)-ヘプトンであり、分子式C57H87N7O15に対応する。相対分子量は1110.34g/molであり、構造は次のとおりである:
Figure 2023517536000012
プリチデプシンは、地中海海洋被嚢動物であるアプリジウム アルビカンズ(Aplidium albicans)から元々単離された環状デプシペプチドであり、現在は完全な化学合成によって製造されている。オーストラリアでは、多発性骨髄腫の処置のために、プリチデプシンの商標名で認可され、販売されている。
真核細胞では、プリチデプシンは真核伸長因子(eEF1A)を標的とすることが示されており、真核伸長因子は、他のタンパク質との相互作用を調節する上で重要な役割を果たしており、その一部はウイルス複製に不可欠であると考えられている。前述のタンパク質の1つがコロナウイルスNタンパク質であることは注目に値し、コロナウイルスNタンパク質は、感染細胞内で豊富に産生され、伸長因子EF1Aと相互作用することが知られている。したがって、上記のように、プリチデプシンとEF1Aの間の相互作用は、デノボウイルスカプシド合成の有効性を低下させ、その結果、ウイルス量の減少につながる可能性がある。
本発明は、炎症の処置における本発明の化合物の使用を提供する。特に、本発明は、炎症、特にToll様受容体の活性化に関連する炎症及び/又は病原体感染の結果としての炎症の処置における本発明の化合物の使用を提供する。
本発明の一態様では、炎症の処置に使用するための本発明の化合物を提供する。本発明の別の態様では、炎症の処置のための医薬の製造における、本明細書の化合物の使用を提供する。本発明の別の態様では、炎症の処置のための方法であって、本明細書の化合物の治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、炎症は、炎症誘発性サイトカイン、好ましくはIL-12、IL-10、IL-1、IL-6、IL-8、CCL-2、及びTNF-αのうちの少なくとも1つ、より好ましくはIL-1、IL-6、IL-8及びTNF-αのうちの少なくとも1つの産生又は分泌の過剰又は増加を特徴とする。別の実施形態では、炎症は過炎症である。過炎症は、過剰なサイトカインの産生又は分泌(サイトカインストームとしても知られている)を特徴とする。一実施形態では、過炎症は、高レベル(正常レベルよりも高い)の以下のサイトカイン:インターロイキン(IL)-1、IL-2、IL-6、GM-CSF、IFN-γ、及びTNF、並びにケモカイン、C-Cモチーフケモカインリガンド(CCL)-2、CCL-3、及びCCL-5のうちの少なくとも1つによって定義される。別の実施形態では、炎症は慢性炎症である。
特定の実施形態では、ウイルスはSARS-CoV-2及び関連するCOVID-19疾患である。COVID-19疾患に関連する死亡率は、a)呼吸困難に続発する重度の呼吸不全、及びb)サイトカインストームによって引き起こされる炎症状態に関連しているように見える。したがって、中国からの初期のシリーズでは、高流量酸素補給を伴うか又は伴わない場合で入院を必要とする重度の疾患の患者及び人工呼吸器補助を必要とする患者の割合は、それぞれ15%及び5%に近いと推定された。しかし、欧州では、保健当局によって報告された数字はより高く、人工呼吸器を必要とせずに入院を必要とする(Madrid市で)重篤な症例が30%、及び人工呼吸器を必要とする患者が10%近くに達している。同様に、中国のシリーズで人工呼吸器が必要な期間は、Madrid等の都市で報告されているものよりもはるかに短いため、集中治療室への通常の患者の流れは、患者の長期滞在によって変化している。これは病院業務に多大な負担を課しており、前例のない非常措置を講じる必要があった。サイトカインストーム及び呼吸窮迫が起こると、通常、抗ウイルス薬が有益な治療効果を有することはより困難であるため、初期段階のCOVID-19肺炎の患者に本発明を使用することにより、最初に説明した合併症の規模を回避又は軽減できると考えられている。しかし、実施形態では、本発明の化合物は、ウイルス感染の後期、例えばサイトカインストーム及び呼吸窮迫が起こった患者においても有用である。
上記のように、真核細胞では、FLIM-FRET実験により、プリチデプシンがeEF1Aに十分接近して局在し、薬物-タンパク質複合体の形成が示唆されることが実証された。14C-プリチデプシンとウサギの筋肉から精製したeEF1Aを用いて行った別々の一連の実験では、プリチデプシンが高親和性及び低解離速度でeEF1Aに結合することが示された。
インビトロでのSARS-CoV-2に対するプリチデプシン活性
SARS-CoV-2に対するプリチデプシンの効果を決定することを目的としたいくつかのインビトロ実験を行い、それは本明細書に開示されている。それぞれSARS-CoV-2に感染したVero E6細胞を使用し、プリチデプシン誘導抗ウイルス活性のメカニズムに明らかに関与しているSARS-CoV-2ヌクレオカプシド(N)タンパク質の直接定量を使用した2つの研究により、プリチデプシンが、IC50は0.7～3.0nMで、インビトロでのSARS-CoV-2増殖の強力な阻害剤であることが示された。別の研究では、ヒト幹細胞由来肺細胞様細胞を予防的に10nmプリチデプシンに1時間曝露し、その後、SARS-CoV-2(4×104プラーク形成単位)に感染させた。48時間のインキュベーション期間の後、抗ウイルス効果と細胞傷害性プリチデプシン効果の両方を測定した。結果は、プリチデプシンがSARS-CoV-2の複製を完全に排除し、肺細胞様細胞に対する細胞毒性は観察されないことを示した。
インビボでのSARS-CoV-2に対するプリチデプシンの効果
プリチデプシンは、SARS-CoV-2に感染したアデノウイルス媒介hACE2の以前に説明されたマウスモデルを使用して、インビボで強力な抗ウイルス効果を示した。プリチデプシンはまた、SARS-CoV-2に感染したサイトケラチン18遺伝子プロモーター(K18-hACE2)によって駆動されるhACE2を発現するトランスジェニックマウスの以前に説明されたモデルを使用して、インビボで強力な抗ウイルス効果を示した。
宿主の炎症反応に対するプリチデプシンの効果
SARS CoVと同様に、SARS-CoV-2の感染もいくつかのサイトカインの過剰分泌を引き起こし、疾患が進行するにつれて血漿レベルが上昇し、サイトカインの放出と疾患の重症度との間に関係がある可能性が示唆される。
自然免疫は、病原体の侵入に対する防御の最前線である。SARS-CoV-2の場合、ウイルスの宿主上皮細胞への侵入は、ウイルスのエンベロープスパイク(S)タンパク質と細胞表面受容体ACE2の間の相互作用によって媒介される。病原体関連分子パターンとしてのウイルスRNAは、Toll様受容体のファミリーを含む宿主パターン認識受容体によって検出される。次に、Toll様受容体は、転写因子核因子カッパB(NF-κB)の活性化を通じて、インターロイキン(IL)6、IL8、及びインターフェロン(IFN)-γ等の抗ウイルス及び炎症誘発性メディエーターをアップレギュレートする。特に肺における炎症誘発性遺伝子発現におけるNF-κBの重要性は、非臨床種及び患者におけるSARS CoV感染を調査する研究によって強調されている。SARS CoVに感染したマウスでは、NF-κBの薬理学的阻害により、生存率が高くなり、肺での腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)、CCL2、及びCXCL2の発現が減少した。
本明細書に示すように、プリチデプシンが腫瘍細胞のNF κBのダウンレギュレーションを誘導する。その後、免疫細胞に対するプリチデプシンの効果を評価するために、インビトロ及びエクスビボの両方の研究も実施された。
インビトロ研究は、単球の構造及び機能の調査に広く使用されている、急性単球性白血病の小児症例の末梢血に由来する自然不死化単球様細胞株であるTHP-1細胞を使用して実施された。図1及び2に示すように、すべての病原体関連分子パターン模倣化合物がTHP-1細胞で炎症性サイトカインの産生を誘導し、プリチデプシンの添加が炎症性サイトカインの分泌を大幅に減少させることを示した。
エクスビボ研究では、マウスの肺におけるサイトカインIL6、IL10、及びTNFαの発現に対するプリチデプシンの効果を評価した。図51に示すように、プラセボ処置マウスからの分化抗原群(CD)45+細胞が、LPS-B5刺激によりIL6、IL10、及びTNFαを産生できることを示した。しかし、プリチデプシン処理マウスのCD45+細胞は、刺激を受けていない対照と比較して、IL6、IL10、及びTNFαの顕著な増加を示すことができなかった。これらの結果は、プリチデプシンへのインビボ曝露により、気管支肺胞洗浄液から単離されたCD45+細胞におけるLPS-B5によって媒介される炎症誘発性サイトカインの産生の増加を防止したことを示唆している。
本発明の一態様では、Toll様受容体の活性化に関連する(又はそれによって引き起こされる)炎症の処置に使用するための、本明細書で定義される化合物を提供する。本発明の別の態様では、Toll様受容体の活性化に関連する炎症の処置のための医薬の製造における、本明細書で定義される化合物の使用を提供する。本発明の別の態様では、Toll様受容体の活性化に関連する炎症の処置のための方法であって、本明細書で定義される化合物の治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法を提供する。
「Toll様受容体の活性化に関連する炎症」とは、1つ又は複数のToll様受容体(TLR)のアゴニズム(すなわち刺激)及び少なくとも1つのTLRを介する(少なくとも1つのTLRの発現増加によって引き起こされる可能性がある)Toll様受容体シグナル伝達カスケードの活性化またシグナル伝達の増加から生じる炎症を意味する。既知の又は可能性のあるTLRアゴニストに応答したTLRシグナル伝達の活性化を測定する方法は、当業者に周知であるが、一例では、TLR活性化の指標としてNF-κBトランス活性化のレベルを使用することができる。本明細書に記載されるように、NF-κBトランス活性化は、実施例に記載されるように、ルシフェラーゼタグ付きNF-κBトランス活性化を使用して測定することができる。別の例では、TLR活性化は、IRAK1(IL受容体関連キナーゼ)、IRAK4リン酸化及びTAK1活性化(トランスフォーミング増殖因子β活性化キナーゼ-1)のいずれか1つを測定することによって決定することができる。TLR活性化の他の指標は、当技術分野で知られている(例えば、TLR経路について説明しているKawai及びAkira、2007年を参照のこと)。一実施形態では、TLRは、TLR-3、TLR4、TLR7又はTLR8である。
Toll様受容体又はTLRは、微生物病原体によって活性化される可能性がある。一実施形態では、微生物病原体は、細菌、ウイルス、寄生虫、真菌、又は他の微生物であり得る。
好ましい実施形態では、Toll様受容体は、ウイルスによって活性化される。一実施形態では、ウイルスはRNAウイルスである。
一実施形態では、ウイルスは一本鎖(+)RNAウイルスである。更に好ましい実施形態では、ウイルスは以下の科:フラビウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、カリシウイルス科、レトロウイルス科、及びコロナウイルス科から選択される。代替的実施形態では、ウイルスは、呼吸器ウイルスである。
一実施形態では、ウイルスはフラビウイルス科ウイルスであって、ウイルスは、C型肝炎ウイルス、黄熱病ウイルス(YFV)、西ナイルウイルス(WNV)、デングウイルス(DENV)、日本脳炎ウイルス(JEV)、ダニ媒介性脳炎ウイルス(TBEV)、豚コレラウイルス、及びジカウイルス(ZIKV)から選択される。一実施形態では、ウイルスはピコルナウイルス科ウイルスであって、ウイルスは、口蹄疫ウイルス、エンテロウイルスA71、コクサッキーウイルス、ライノウイルス及びA型肝炎から選択される。別の実施形態では、ウイルスはトガウイルス科ウイルスであって、ウイルスは、アルファウイルス科、特に、チクングニアウイルス、シンドビスウイルス、セムリキフォレストウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス/西部ウマ脳炎ウイルス/ベネズエラウマ脳炎ウイルス、及び風疹ウイルスから選択される。別の実施形態では、ウイルスはカリシウイルス科ウイルスであって、ウイルスは、ラゴウイルス、ノロウイルス、ネボウイルス、レコウイルス、サポウイルス、バロウイルス及びベシウイルス、及び特にノーウォークウイルスから選択される。
一実施形態では、ウイルス感染は、CoV感染である。「CoV」感染という用語は、コロナウイルス科及びオルトコロナウイルス(Orthocoronavirinae)亜科のウイルスによる感染を意味する。一実施形態では、感染はベータコロナウイルス(Betacoronavirus)属のウイルスによるものであり、これには、ベータコロナウイルス1、ヒトコロナウイルスHKU1、マウスコロナウイルス、アブラコウモリコロナウイルス(Pipistrellus bat coronavirus)HKU5、ルーセットコウモリコロナウイルス(Rousettus bat coronavirus)HKU9、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス(SARS-CoV)、タイロニクテリスコウモリコロナウイルス(Tylonycteris bat coronavirus)HKU4、中東呼吸器症候群関連コロナウイルス、ヒトコロナウイルスOC43、及びハリネズミコロナウイルス1(EriCoV)、が含まれる。好ましくは、ウイルスは、α型HCoV-229E、HCoV-NL63、β型HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV、及びHCoV-OC43;並びにSARS-CoV-2から選択される。SARS-CoV-2は、以前は2019-nCoVと呼ばれ、そのような用語は、本明細書では交換可能に使用してもよい。
別の実施形態では、ウイルスがレトロウイルス科である場合、ウイルスはHIV(ヒト免疫不全ウイルス)である。
別の実施形態では、ウイルスは、マイナスセンス一本鎖RNAウイルスである。一実施形態では、ウイルスは、オルトミクソウイルス科、フレボウイルス科、及びアレナウイルス科から選択される。
一実施形態では、オルトミクソウイルス科は、インフルエンザウイルスA、インフルエンザウイルスB、インフルエンザウイルスC、トゴトウイルス、クアランジャウイルス、及びイサウイルスから選択される別の実施形態では、オルトミクソウイルス科ウイルスは、インフルエンザA型であり、好ましくはH1N1、H1N2及びH3N2から選択される。別の実施形態では、オルトミクソウイルス科ウイルスは、インフルエンザB型であり、好ましくはヤマガタ系統又はビクトリア系統から選択される。
一実施形態では、ウイルスは、フレボウイルス科に由来し、ウイルスは、サシチョウバエ熱ウイルス又はリフトバレー熱ウイルスである。一実施形態では、ウイルスは、アレナウイルス科から選択され、ウイルスはピチンデウイルスである。
別の実施形態では、ウイルスは、dsDNAウイルスである。一実施形態では、ウイルスは、ヘルペスウイルス科、好ましくは単純ヘルペスウイルス1又は2から選択される。
別の実施形態では、ウイルスは、呼吸器ウイルスである。呼吸器ウイルスには、ライノウイルス及びエンテロウイルス(ピコルナウイルス科)、オルトミクソウイルス科、(インフルエンザ)パラインフルエンザ、メタニューモウイルス及び呼吸器合胞体ウイルス(パラミクソウイルス科)、コロナウイルス(コロナウイルス科)、及びいくつかのアデノウイルスが含まれる。アデノウイルスを除いて、すべてRNAゲノムを有する。
更なる実施形態では、本発明の化合物は、抗ウイルス剤と組み合わせて更に投与することができる。抗ウイルス剤は、本発明の化合物の投与と同時に、連続して、又は別々に投与することができる。この例では、本発明の化合物は、ウイルス感染に関連する、又はその結果としての炎症又は過炎症を処置するための抗炎症剤として使用することができる。
本発明の別の態様では、肺炎及び免疫病理から選択される障害、特に高サイトカイン血症(サイトカインストーム症候群)、敗血症及び移植片対宿主病の処置に使用するための、本明細書で定義される化合物を提供する。本発明の別の態様では、肺炎及び免疫病理から選択される障害、特に高サイトカイン血症(サイトカインストーム症候群)、敗血症及び移植片対宿主病の処置のための医薬の製造における、本明細書で定義される化合物の使用を提供する。本発明の別の態様では、肺炎及び免疫病理から選択される障害、特に高サイトカイン血症(サイトカインストーム症候群)、敗血症及び移植片対宿主病の処置のための方法であって、本明細書で定義される化合物の治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法を提供する。特に好ましい実施形態では、障害は免疫病理であり、特に高サイトカイン血症である。
本発明の更なる態様では、病原体誘発性炎症の処置に使用するための、本明細書で定義される化合物を提供する。本発明の別の態様では、病原体誘発性炎症の処置のための医薬の製造における、本明細書で定義される化合物の使用を提供する。本発明の別の態様では、病原体誘発性炎症の処置のための方法であって、本明細書で定義される化合物の治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法を提供する。
本発明の更なる態様では、ウイルス感染と、Toll様受容体の活性化に関連する炎症又は病原体感染に関連する炎症の併用処置に使用するための、本明細書で定義される化合物を提供する。本発明の別の態様では、ウイルス感染と、Toll様受容体の活性化に関連する炎症又は病原体感染に関連する炎症の併用処置のための医薬の製造における、本明細書で定義される化合物の使用を提供する。本発明の別の態様では、ウイルス感染と、Toll様受容体の活性化に関連する炎症又は病原体感染に関連する炎症の併用処置のための方法であって、本明細書で定義される化合物の治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、炎症は高サイトカイン血症であり得る。
「病原体誘発性炎症」とは、病原体の感染によって引き起こされる炎症又は免疫病理を意味する。したがって、本発明の一態様では、免疫病理の処置のために、本明細書に記載の化合物及び方法を提供する。病原体は、微生物病原体であり得る。より好ましくは、微生物病原体は、細菌、ウイルス、寄生虫、真菌、又は他の微生物であり得る。一実施形態では、病原体は、TLRの活性化を引き起こす。別の実施形態では、病原体は、TLRの活性化を引き起こさない。更なる実施形態では、病原体はマクロファージの活性化を引き起こす。炎症は、慢性炎症であり得る。好ましい実施形態では、病原体は、ウイルスである。
好ましい実施形態では、Toll様受容体は、ウイルスによって活性化される。
一実施形態では、ウイルスはプラスセンス一本鎖(+)RNAウイルスである。更に好ましい実施形態では、ウイルスは以下の科:フラビウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、カリシウイルス科、レトロウイルス科、及びコロナウイルス科から選択される。一実施形態では、ウイルスはフラビウイルス科ウイルスであって、ウイルスは、C型肝炎ウイルス、黄熱病ウイルス(YFV)、西ナイルウイルス(WNV)、デングウイルス(DENV)、日本脳炎ウイルス(JEV)、ダニ媒介性脳炎ウイルス(TBEV)、豚コレラウイルス、及びジカウイルス(ZIKV)から選択される。一実施形態では、ウイルスはピコルナウイルス科ウイルスであって、ウイルスは、口蹄疫ウイルス、エンテロウイルスA71、コクサッキーウイルス、ライノウイルス及びA型肝炎から選択される。別の実施形態では、ウイルスはトガウイルス科ウイルスであって、ウイルスは、アルファウイルス科、特に、チクングニアウイルス、シンドビスウイルス、セムリキフォレストウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス/西部ウマ脳炎ウイルス/ベネズエラウマ脳炎ウイルス、及び風疹ウイルスから選択される。別の実施形態では、ウイルスはカリシウイルス科ウイルスであって、ウイルスは、ラゴウイルス、ノロウイルス、ネボウイルス、レコウイルス、サポウイルス、バロウイルス及びベシウイルス、及び特にノーウォークウイルスから選択される。
一実施形態では、ウイルス感染は、CoV感染である。「CoV」感染という用語は、コロナウイルス科及びオルトコロナウイルス(Orthocoronavirinae)亜科のウイルスによる感染を意味する。一実施形態では、感染はベータコロナウイルス(Betacoronavirus)属のウイルスによるものであり、これには、ベータコロナウイルス1、ヒトコロナウイルスHKU1、マウスコロナウイルス、アブラコウモリコロナウイルス(Pipistrellus bat coronavirus)HKU5、ルーセットコウモリコロナウイルス(Rousettus bat coronavirus)HKU9、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス(SARS-CoV)、タイロニクテリスコウモリコロナウイルス(Tylonycteris bat coronavirus)HKU4、中東呼吸器症候群関連コロナウイルス、ヒトコロナウイルスOC43、及びハリネズミコロナウイルス1(EriCoV)、が含まれる。好ましくは、ウイルスは、α型HCoV-229E、HCoV-NL63、β型HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV、及びHCoV-OC43;並びにSARS-CoV-2から選択される。SARS-CoV-2は、以前は2019-nCoVと呼ばれ、そのような用語は、本明細書では交換可能に使用してもよい。
別の実施形態では、ウイルスがレトロウイルス科である場合、ウイルスはHIV(ヒト免疫不全ウイルス)である。
別の実施形態では、ウイルスは、マイナスセンス一本鎖RNAウイルスである。一実施形態では、ウイルスは、オルトミクソウイルス科、フレボウイルス科、及びアレナウイルス科から選択される。
一実施形態では、オルトミクソウイルス科は、インフルエンザウイルスA、インフルエンザウイルスB、インフルエンザウイルスC、トゴトウイルス、クアランジャウイルス、及びイサウイルスから選択される別の実施形態では、オルトミクソウイルス科ウイルスは、インフルエンザA型であり、好ましくはH1N1、H1N2及びH3N2から選択される。別の実施形態では、オルトミクソウイルス科ウイルスは、インフルエンザB型であり、好ましくはヤマガタ系統又はビクトリア系統から選択される。
一実施形態では、ウイルスは、フレボウイルス科に由来し、ウイルスは、サシチョウバエ熱ウイルス又はリフトバレー熱ウイルスである。一実施形態では、ウイルスは、アレナウイルス科から選択され、ウイルスはピチンデウイルスである。
別の実施形態では、ウイルスは、dsDNAウイルスである。一実施形態では、ウイルスは、ヘルペスウイルス科、好ましくは単純ヘルペスウイルス1又は2から選択される。
別の実施形態では、ウイルスは、呼吸器ウイルスである。呼吸器ウイルスには、ライノウイルス及びエンテロウイルス(ピコルナウイルス科)、パラインフルエンザ、メタニューモウイルス及び呼吸器合胞体ウイルス(パラミクソウイルス科)、コロナウイルス(コロナウイルス科)、及びいくつかのアデノウイルスが含まれる。アデノウイルスを除いて、すべてRNAゲノムを有する。
したがって、特定の実施形態では、SARS-CoV-2感染と高サイトカイン血症の併用処置に使用するための、本明細書で定義される化合物を提供する。感染に対する宿主の炎症反応も、肺炎又はARDSを引き起こすことがある。したがって、更なる実施形態では、SARS-CoV-2感染と、(関連する)肺炎(COVID-19肺炎とも呼ばれる)又は関連するARDSの併用処置に使用するための、本明細書で定義される化合物を提供する。本発明の別の態様では、SARS-CoV-2感染と高サイトカイン血症の併用処置のための医薬の製造における、本明細書で定義される化合物の使用を提供する。別の態様では、SARS-CoV-2感染と高COVID-19肺炎の併用処置のための医薬の製造における、本明細書で定義される化合物の使用を提供する。本発明の別の態様では、SARS-CoV-2感染とARDSの併用処置のための医薬の製造における、本明細書で定義される化合物の使用を提供する。本発明の別の態様では、SARS-CoV-2感染と高サイトカイン血症の併用処置のための方法であって、本明細書で定義される化合物の治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態では、SARS-CoV-2感染とCOVID-19肺炎の併用処置のための方法であって、本明細書で定義される化合物の治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態では、SARS-CoV-2感染とARDSの併用処置のための方法であって、本明細書で定義される化合物の治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法を提供する。ウイルス感染と感染に対する宿主の炎症反応(すなわち、高サイトカイン血症)(肺炎又はARDSを引き起こす可能性がある)の両方を処置するための現在の戦略では、各適応症(すなわち、ウイルスの複製及び除去)と炎症を別々に標的とする複数の薬剤の存在が必要である。実施例12及び図39～42に示されるように、PLDが、感染と、その後の高サイトカイン血症又は過炎症の両方を処置するための単一薬剤として使用できることが見出された(そのような用語は、本明細書において交換可能に使用され得る)。
或いは、ウイルス感染は、HIV(ヒト免疫不全ウイルス)感染である。したがって、特定の実施形態では、HIV感染と高サイトカイン血症の併用処置に使用するための、本明細書で定義される化合物を提供する。本発明の別の態様では、HIV感染と高サイトカイン血症の併用処置のための医薬の製造における、本明細書で定義される化合物の使用を提供する。本発明の別の態様では、HIV感染と高サイトカイン血症の併用処置のための方法であって、本明細書で定義される化合物の治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法を提供する。
本発明の化合物は、上記の状態を処置するための生物学的/薬理学的活性を有する医薬組成物に使用することができる。これらの医薬組成物は、薬学的に許容される担体と共に本発明の化合物を含む。「担体」という用語は、活性成分が一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤又はビヒクルを指す。好適な薬学的担体は、E.W.Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」、1995年に記載されている。医薬組成物の例には、経口、局所又は非経口投与のための任意の固体(錠剤、丸薬、カプセル、顆粒等)又は液体(溶液、懸濁液、エマルジョン等)組成物が含まれる。本発明の化合物を含有する医薬組成物は、リポソーム又はナノスフェアカプセル化によって、持続放出製剤で、又は他の標準的な送達手段によって送達され得る。
例示的な組成物は、注入用の溶液用粉末の形態である。例えば、WO9942125に記載の組成物。例えば、水溶性物質を含む本発明の化合物の凍結乾燥調製物、及び第二に、混合溶媒の再構成溶液。特定の例は、PLD及びマンニトールの凍結乾燥調製物並びに混合溶媒、例えばPEG-35ヒマシ油、エタノール及び注射用水の再構成溶液である。例えば、各バイアルには2mgのPLDが含まれる場合がある。再構成後、再構成された溶液の各mLには、0.5mgのPLD、158mgのPEG-35ヒマシ油、及び0.15mL/mLのエタノールが含まれる場合がある。
任意の特定の患者に対する特定の投与量及び処置レジメンは変動し得、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の製剤、適用様式、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組合せ、反応感受性、及び処置される特定の疾患又は状態の重症度、を含むさまざまな要因に依存する。
本発明の実施形態では、本発明の化合物は、1日用量の投薬レジメンに従って投与することができる。
本発明の実施形態では、本発明の化合物は、1日1回用量の投薬レジメンに従って投与することができる。
更なる実施形態では、本発明の化合物は、10日、9日、8日、7日、6日、5日、4日、3日、2日、又は1日間、1日用量の投薬レジメンに従って投与することができる。好ましいレジメンは、2～5日、又は3～5日、又は3、4若しくは5日であり、最も好ましくは3日又は5日である。
用量は、1日5mg以下、1日4.5mg以下、1日4mg以下、1日3.5mg以下、1日3mg以下、1日2.5mg以下、又は1日2mg以下の用量であってもよい。
特定の用量には、0.5mg/日、1mg/日、1.5mg/日、2mg/日、2.5mg/日、3mg/日、3.5mg/日、4mg/日、4.5mg/日、又は5mg/日が含まれる。好ましい用量は、1mg/日、1.5mg/日、2mg/日及び2.5mg/日である。
更なる実施形態では、本発明の化合物は、1～50mg、1～40mg、1～30mg、1～20mg、1～15mg、3～15mg、3～12mg、4～12mg、4～10mg、又は4.5～10mgの総用量に従って投与することができる。総用量は、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、又は10mgであり得る。好ましい総用量は、4.5mg、5mg、6mg、7.5mg、8mg、9mg、又は10mgである。総用量は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10日間、好ましくは3日間又は5日間に分割することができる。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、1日2.5mg以下の用量で、1日1回の用量を5日間投与する投薬レジメンに従って投与することができる。
更なる実施形態では、本発明の化合物は、1日2mg以下の用量で、1日1回の用量を5日間投与する投薬レジメンに従って投与することができる。
更なる実施形態では、本発明の化合物は、1日1.5mg以下の用量で、1日1回の用量を3日間投与する投薬レジメンに従って投与することができる。
更なる実施形態では、本発明の化合物は、1日2mg以下の用量で、1日1回の用量を3日間投与する投薬レジメンに従って投与することができる。
更なる実施形態では、本発明の化合物は、1日2.5mg以下の用量で、1日1回の用量を3日間投与する投薬レジメンに従って投与することができる。
更なる実施形態では、本発明の化合物は、1日1.5mgの用量で、1日1回の用量を3日間投与する投薬レジメンに従って投与することができる。
更なる実施形態では、本発明の化合物は、1日2.0mgの用量で、1日1回の用量を3日間投与する投薬レジメンに従って投与することができる。
更なる実施形態では、本発明の化合物は、1日2.5mgの用量で、1日1回の用量を3日間投与する投薬レジメンに従って投与することができる。
更なる実施形態では、本発明の化合物は、1日1.5～2.5mgの用量で、1日1回の用量を3日間投与する投薬レジメンに従って投与することができる。
代替のレジメンは、1日目における単回投与である。単回用量は、1～10mg、4～10mg、4.5～10mg;4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg又は10mg;好ましくは4.5mg、5mg、6mg、7.5mg、8mg、9mg又は10mg;より好ましくは、5～9mg、6.5～8.5mg、7～8mg又は7.5mgであり得る。
更なる実施形態では、本発明の化合物は、本発明に従って投与することができ、本発明の化合物は、コルチコステロイドと共に投与される。好ましくは、コルチコステロイドはデキサメタゾンである。
コルチコステロイドは、本発明の化合物と共に毎日投与することができる。投与は、逐次的、同時的、又は連続的であり得る。コルチコステロイドは、本発明による化合物の投与の翌日に更に投与することができる。例として、3日間の投薬レジメンでは、コルチコステロイドを1～3日目に投与し、その後3、4、5、6、7、8、9、又は10日以上、毎日更に投与することができる。
特定の実施形態では、コルチコステロイドを、静脈内投与として1～3日目に投与し、次いで経口投与として6～10日目に投与することができる。更なる実施形態では、コルチコステロイドの投与量は、本発明の化合物との同時投与段階ではより高くてもよく、その後の数日間は低くする。
特定の投薬スケジュールには以下が含まれる:
・1日目～3日目にデキサメタゾン6.6mg/日静脈内IVと組み合わせた、プリチデプシン1.5mg/日の静脈内(IV)、続いて、4日目から最長10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、デキサメタゾン6mg/日経口投与(PO)/IV。
・1日目～3日目にデキサメタゾン6.6mg/日静脈内IVと組み合わせた、プリチデプシン2.0mg/日の静脈内(IV)、続いて、4日目から最長10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、デキサメタゾン6mg/日経口投与(PO)/IV。
・1日目～3日目にデキサメタゾン6.6mg/日静脈内IVと組み合わせた、プリチデプシン2.5mg/日の静脈内(IV)、続いて、4日目から最長10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、デキサメタゾン6mg/日経口投与(PO)/IVをすることができる。
一実施形態では、投与関連の注入に伴う反応を回避するために、患者は、本発明による化合物の注入を開始する20～30分前に、以下の薬物を受けることができる:
・オンダンセトロン8mg IV(又は同等物);
・ジフェンヒドラミン塩酸塩25mg IV(又は同等物)
・ラニチジン50mg IV(又は同等物)
・デキサメタゾン6.6mg IV(上記のスケジュールに含まれている)
更に、4日目及び5日目に、本発明による化合物で処置された患者は、1日2回POでオンダンセトロン4mgを受けることができる。
デキサメタゾン、オンダンセトロン、及びラニチジンの用量は、本明細書では塩基形態に基づいて定義される。ジフェンヒドラミン塩酸塩の用量は、塩酸塩に基づいて与えられる。本発明の化合物の用量は、塩基形態に基づいて与えられる。
1日用量は、注入として投与することができる。注入は、1時間注入、1.5時間注入、2時間注入、3時間注入又はそれ以上であり得る。好ましくは、注入は1.5時間である。
ある特定の実施形態では、用量は、負荷用量及び維持用量を使用するレジメンに従って投与され得る。本発明による負荷/維持用量には以下が含まれる:
1日目は2.5mgの負荷用量、その後の日には2mg/日の維持用量;
1日目は2.5mgの負荷用量、その後の日には1.5mg/日の維持用量;
1日目は2.5mgの負荷用量、その後の日には1mg/日の維持用量;
1日目は2.5mgの負荷用量、その後の日には0.5mg/日の維持用量;
1日目は2mgの負荷用量、その後の日には1.5mg/日の維持用量;
1日目は2mgの負荷用量、その後の日には1mg/日の維持用量;
1日目は2mgの負荷用量、その後の日には0.5mg/日の維持用量;
1日目は1.5mgの負荷用量、その後の日には1mg/日の維持用量;
1日目は1.5mgの負荷用量、その後の日には0.5mg/日の維持用量;及び
1日目は1mgの負荷用量、その後の日には0.5mg/日の維持用量であり得る。
更なる実施形態によれば、日用量は、レジメンの最終日又は数日間に減少させることができる。
更なる実施形態によれば、1日用量が2mgである場合、用量は、4日目及び5日目に1mgに減少させることができる。
特定のレジメンには以下が含まれる:
- 1mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続5日間投与する(総用量は5mg);
- 2mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続5日間投与する。研究者の裁量により、4日目と5日目には1mg/日まで用量を減少させることができる(総用量は8～10mg)。
- 1.5mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続3日間投与する(総用量は4.5mg);
- 2mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続3日間投与する(総用量は6mg);及び
- 2.5mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続3日間投与する(総用量は7.5mg)。
単回投与レジメンには以下が含まれる:
・プリチデプシンを、1日目に1回、1.5時間の注入として、1～10mg、4～10mg、4.5～10mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg又は10mg、好ましくは4.5mg、5mg、6mg、7.5mg、8mg、9mg又は10mg、より好ましくは、5～9mg、6.5～8.5mg、7～8mg又は最も好ましくは7.5mgの用量で投与する。
・単回投与レジメンには、プリチデプシン注入の20～30分前に、以下の予防薬を更に含めることができる:
- ジフェンヒドラミン塩酸塩25mg i.v、
- ラニチジン50mg i.v.
- デキサメタゾン6.6mg 静脈内投与。
- オンダンセトロン8mg i.v.15分間の緩徐な注入。
・オンダンセトロン4mgを、プリチデプシン投与後3日間、12時間ごとに経口で与えて、薬物誘発性の悪心及び嘔吐を緩和することができる。プリチデプシンを午前中に投与する場合、患者は午後にオンダンセトロンの初回投与を受けることができる。
更なる実施形態によれば、臨床パラメータ及び/又は患者の特徴に基づいて、本発明の化合物による処置のために患者を選択することができる。好適なパラメータは、本出願で開示される測定値であり得る。
上で概説したレジメン及び用量は、本発明による処置方法、使用、及び本明細書で定義した医薬の製造における本明細書で定義した化合物の使用の両方に適用される。
本発明の更なる態様では、対象中の、又は対象から得られた試料中の、又は細胞培養物中の1つ又は複数の炎症誘発性サイトカインの発現及び/又は分泌を減少させる方法であって、本明細書で定義される化合物を投与することを含む、方法を提供する。
本発明の別の態様では、対象中の、又は対象から得られた試料中の、又は細胞培養物中のマクロファージ活性化を増加させる方法であって、本明細書で定義される化合物を投与することを含む、方法を提供する。
実施形態では、本発明は、本発明に従って使用するための化合物に関し、化合物は、以下の予防薬、すなわちジフェンヒドラミン塩酸塩、ラニチジン、デキサメタゾン、オンダンセトロンの1つ又は複数と組み合わせて投与される。特に、ジフェンヒドラミン塩酸塩25mgのiv又は同等物;ラニチジン50mgのiv又は同等物;デキサメタゾン8mgの静脈内投与;15分間の緩徐な注入によるオンダンセトロン8mg i.v.又は同等物。患者は、プリチデプシンの注入の20～30分前に前記予防薬を受けることができる。デキサメタゾン8mgの静脈内投与は、リン酸デキサメタゾンであってもよく、デキサメタゾン塩基は6.6mgになる。
より簡潔な説明を提供するために、本明細書で与えられる量的表現のいくつかは、「約」という用語で修飾されていない。「約」という用語が明示的に使用されているかどうかにかかわらず、本明細書で与えられているすべての量は、実際の所与の値を指すことを意味し、それはまた、発明が属する技術分野の通常の知識に基づいて合理的に推論されるであろう所与の値への近似値を指すことを意味し、そのような所与の値の実験及び/又は測定条件による同等物及び近似値を含む。
前述の開示は、本発明を作製及び使用する方法及びその最良の様式を含む、本発明の範囲内に包含される主題の一般的な説明を提供するが、以下の実施例は、当業者が本発明を実施し、その完全な書面による説明を提供することを更に可能にするために提供される。しかし、当業者は、これらの実施例の詳細が本発明を限定するものとして読まれるべきではなく、その範囲は、本開示に添付された特許請求の範囲及びその同等物から把握されるべきであることを理解するであろう。本発明の種々の更なる態様及び実施形態は、本開示を考慮すれば当業者には明らかであろう。
本発明の化合物は、文献、例えば、その内容が、参照により本明細書に組み込まれる、Vera et al. Med. Res. Rev. 2002, 22(2), 102-145、WO2011/020913(特に実施例1～5を参照のこと)、WO02/02596、WO01/76616、及びWO2004/084812、に示されているプロセスに従って得ることができる。
本発明の実験で使用される特定の化合物は
Figure 2023517536000013
Figure 2023517536000014
である。
WO02/02596及び明細書に記載され、前の実施例で更に開示された手順に従って、以下:
Figure 2023517536000015
の化合物が得られる
Figure 2023517536000016
Figure 2023517536000017
Figure 2023517536000018
Figure 2023517536000019
Figure 2023517536000020
Figure 2023517536000021
WO02/02596及び明細書に記載され、前の実施例で更に開示された手順に従って、以下:
Figure 2023517536000022
の化合物が得られる
Figure 2023517536000023
Figure 2023517536000024
Figure 2023517536000025
Figure 2023517536000026
Figure 2023517536000027
更なる化合物は化合物240であり、ジデムニンBとして知られ、以下の構造:
Figure 2023517536000028
で示される。
(実施例1)
図1に示すように、PLDはインビトロでNF-κBのトランス活性化を阻害する。
NFκBの転写活性が、プリチデプシンによって調節されているかどうかを確認した。そのために、NFκBルシフェラーゼレポータープラスミドを安定してトランスフェクトしたTHP-1細胞を利用した。100ng/mL TNFα(NF-κBの活性化因子)、500μg/mL ポリI:C(TLR3リガンド)、10μg/mL LPS-B5(TLR4リガンド)、又は10μg/mLレシキモド(TLR-7/8リガンド)により、細胞を処理した。化合物を単独で(図1A灰色のバー)、又は100nMのプリチデプシンと組み合わせて(図1A黒色のバー)6時間使用し、各条件下でルシフェラーゼ活性を定量化した。TLRリガンドのそれぞれの存在下で、プリチデプシンは、ルシフェラーゼの産生を明らかに阻害し、このことは、薬剤の存在下で、NF-κBからのトランス活性化が阻害されたことを示している。生存率を、MTTアッセイで分析した(図1B灰色のバー(活性剤)及び赤色のバー(100nMのプリチデプシンと組み合わせた活性剤))。細胞毒性効果は検出されなかった。
図2に示すように、PLDはまた、ヒト単球における炎症誘発性サイトカインIL-1、IL-6、IL-8、及びTNF-αの分泌を、インビトロで阻害する。
プリチデプシンがTLR誘発サイトカイン分泌を阻害するかどうかを調べるために、100ng/mL TNFα(NF-κBの活性化因子)、500μg/mL ポリI:C(TLR3リガンド)、10μg/mL LPS-B5(TLR4リガンド)、又は10μg/mLレシキモド(TLR-7/8リガンド)により、THP-1細胞を処理した。化合物を、単独で(灰色のバー)、又は100nMのプリチデプシンと組み合わせて(赤色のバー)6時間使用した。ELISAアッセイにより、異なる処理間の細胞培養上清中のサイトカイン分泌の変動を比較した。図2に見られるように、ポリI:C、LPS、及びレシキモドは、IL-1、IL-6、IL-8、及びTNF-αの分泌を誘導する。更に、プリチデプシンは、IL-1、IL-6、IL-8、及びTNF-αの産生を明らかに阻害した。TNF-αは、IL-1及びIL-6の分泌を増加させることができなかった。THP-1細胞は、これらのサイトカインを分泌するために他のTNF-α曝露時間を必要とする可能性がある。また、プリチデプシンは、TNF-α刺激細胞において、IL-8及びTNF-αを減少させることができなかった。これは、分泌されたTNF-α及び細胞培養培地に加えられたTNFαを測定したためである。そのため、TNF-αによる処理によって、分泌されたTNF-αのレベルが隠された。
TLRリガンドのそれぞれの存在下で、プリチデプシンは、炎症誘発性サイトカインIL-1、IL-6、IL-8の分泌を明らかに阻害した。
更なるインビトロ実験では、THP-1細胞に対するプリチデプシン(APL)前処理の効果を研究した。THP-1 NFκB luc株を使用して、1、10、又は50nMのAPL又はDMSO(0.2%)を、2.5又は5μg/mLのレシキモド(RQ)で刺激する8時間前に加えた。RQはTLR7/8アゴニストであり、ssRNAを模倣する。24時間でサイトカインのレベル又は細胞生存率を測定した。図50に示されるように、PLD前処理は、RQによって誘導される炎症誘発性サイトカイン:IL6、IL8、IL1β及びTNF-αの分泌を阻害した。注目すべきは、PLDの添加により、アッセイされた2つのRQ濃度のいずれにおいても、非処理対照よりも生存率は低下しない。RQ自体がある程度の用量関連毒性を示すことは事実であるが、この効果は培養物中のPLDの存在によって増加することはなく、したがって、サイトカイン産生の変化はこのRQによって誘発されるわずかな細胞毒性とは無関係である。
(実施例2)
図3に示すように、PLDは、BAL(気管支肺胞洗浄液)から単離されたマウスにおける炎症誘発性サイトカイン、IL-6、IL-8、及びTNF-αのエクスビボ分泌を阻害する。
プリチデプシンが、肺胞マクロファージにおけるLPS誘発サイトカイン分泌を阻害するかどうかを確認した。その目的のために、マウスに、プリチデプシン(1mg/kg)又はビヒクルをi.v.注射し、投与から12時間後に気管支肺胞洗浄液(BAL)を収集した。細胞をプレーティングし、15μg/mLのLPS-B5を用いるか又は用いないで3時間又は6時間エクスビボで処理し、分泌されたサイトカインを測定した。LPSがIL-6、IL-10、及びTNF-αの分泌を誘導する(灰色のバー)ことが分かる。更に、プリチデプシンで処置した動物では、この薬物により、炎症誘発性サイトカインIL-6の産生、及びLPSによって誘導されるTNF-αの産生が明確に阻害され(赤いバー)、全体的な抗炎症効果がもたらされた。
これは、図51にも示されている。プリチデプシンで処理された動物では、プリチデプシンは、気管支肺胞洗浄液から単離されたCD45+細胞において3時間目及び6時間目に、LPS-B5によって誘導されるIL-6、IL-10、及びTNFαの分泌が有意に減少させることができた。図51(b)に示されるように、この効果は細胞生存率とは無関係であった。
更に、プリチデプシンが、BALFにおけるレシキモド(RQ)誘発性サイトカイン分泌を阻害するかどうかを確認した。レシキモドによる50μg/マウスの鼻腔内接種の1時間前に、マウスに、プリチデプシン(1mg/kg)又はビヒクルをi.v.注射した。RQの鼻腔内投与の1時間又は3時間後に、気管支肺胞洗浄液(BALF)を収集した。細胞をプレーティングし、分泌されたサイトカインを測定した。RQは投与後1時間目と3時間目の両方で、TNFαの分泌を誘導することが分かる。PLDのインビボ投与により、TNFαの産生の増加が防止された。図52に見ることができるように、RQは投与後1時間目と3時間目の両方で、TNFαの分泌を誘導する。PLDのインビボ投与により、TNFαの産生の増加が防止された。
また、肺胞マクロファージ動員に対するプリチデプシンの効果も確認した。活性化単球由来マクロファージは、大量の炎症誘発性サイトカインを放出することにより、COVID-19サイトカインストームの要因となっている。気管支肺胞洗浄細胞を染色し、フローサイトメトリーで分析した。プリチデプシンは、気管支肺胞洗浄液に存在するマクロファージのパーセンテージを、細胞毒性の影響を伴わずに減少させる。
(実施例3)
図4に示すように、マウスに単回iv投与した後、PLDによりBALのマクロファージの数が減少する。
プリチデプシンが急性炎症を伴う動物における肺胞マクロファージの割合を減少させるかどうかを調べるために、マウスを、プリチデプシン(1mg/kg)i.v.により、減菌生理食塩水中LPS(20μg/kg)i.pにより、又はLPS(20μg/kg、i.p.)と組み合わせたプリチデプシン(1mg/kg、i.v.)により、処理した。3時間後、気管支肺胞洗浄液を収集した。気管支肺胞洗浄細胞を遠心分離によって得て、フローサイトメトリーによって分析した(図4b)。上部パネルは、試料に存在するマクロファージ集団の分析戦略を示している。右下のパネルは、細胞のパーセンテージで表された同じ結果を示している。左下のパネルは、CD45+(白血球マーカー)生存細胞のパーセンテージを示している。見て分かるように、LPSは肺胞マクロファージの動員を誘導する。プリチデプシンによる処理により、気管支肺胞洗浄液に存在するマクロファージのパーセンテージが、細胞毒性の影響を伴わずに減少する。
(実施例4)
図5に示すように、PLDは、マウス(薬理学的モデルで使用される非臨床種)の肺に分布している。加えて、同様の血漿曝露が、非臨床種及び患者において達成される。
マウス、ラット、及びハムスターの肺対血漿比(lungAUC0-∞/plasmaAUC0-∞として計算)は、それぞれ、133、460、及び909であり、肺におけるプリチデプシンの濃度は、どのサンプリング時間でも一貫して血漿中の濃度よりも高く、このように肺へのプリチデプシンの分布が確認される。
Figure 2023517536000029
材料及び方法
トランス活性化ルシフェラーゼアッセイ。
NF-κBトランス活性化は、Bright-Glo(商標)LuciferaseAssaySystemを、製造元の指示に従って使用してアッセイした。NF-κB-Lucプラスミド(4つのNF-κB結合部位、最小プロモーター及びルシフェラーゼ遺伝子を含有する)で安定的にトランスフェクトされたNF-κBレポーター(Luc)-THP-1ヒト単球細胞を、100ng/mL TNFα(陽性対照)、500μg/mLポリ(I:C)(ポリイノシン-ポリシチジル)、10μg/mL LPS-B5(大腸菌055:B5由来リポ多糖)又は10μg/mLレシキモドに曝露した。化合物を、単独で、又は100nM プリチデプシンと組み合わせて、6時間使用した。発光は、Perkin-Elmer EnVisionリーダーで測定した。MTT(3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロマイド)細胞増殖アッセイを同時に実施して、化合物の細胞毒性を制御した。細胞生存率を、対照細胞増殖のパーセンテージとして表した。提示されたデータは、3回実施された3つの独立した実験の平均である。
分泌されたサイトカインのELISAアッセイ
THP1-NFκB-LUC細胞培養物を、上記のように処理し、培養培地を、処理後6時間でサンプリングして、分泌されたサイトカインをELISAによってアッセイした。培地試料を、4°Cで保存した。培養培地へのIL-8、IL-1β、IL-6、及びTNF-αタンパク質の分泌を、特異度及び感度の高いELISAキットを使用して定量化した。ヒトIL-1b、ヒトIL-6、ヒトIL-8、及びヒトTNF OptEIA(商標)ELISAキットを、BD Biosciences社から入手し、製造元の説明に従って実施した。提示されたデータは、3回実施された3つの独立した実験の平均である。
MTTアッセイ
細胞を、96ウェルマイクロタイタープレートにプレーティングし、上記の処理前に37℃及び5%CO2で24時間静置した。6時間の連続処理後、MTTを、その着色反応生成物であるMTTホルマザンに変換したものを、溶解させて540nmでの吸光度を測定し、これにより細胞生存率を推定した。ここに提示されたデータは、3回実施された一連の3つの独立した実験からの代表的なものである。
「インビボ」及び「エクスビボ」処置
マウスは、5匹の動物の群に無作為抽出され、処置を受けた。マウスに、プリチデプシン(1mg/kg)を静脈内(i.v.)注射し、投与の12時間後にマウスを安楽死させた。対照群は、生理食塩水で希釈したプリチデプシンビヒクル(Cremophor/エタノール/水)を受けた。各群の気管支肺胞洗浄液(BAL)を収集し、遠心分離して気管支肺胞洗浄細胞を得た。細胞を、赤血球溶解(Roche社)させ、細胞をプレーティングし、15μg/mLのLPS-B5を用いるか又は用いないで3時間又は6時間エクスビボで処理した。分泌されたサイトカインを、特異度及び感度の高いELISAキットを使用して定量化した。マウスIL-6、マウスIL-10、及びマウスTNF DuoSet ELISAキットを、R&D Systems社から入手し、製造元の説明に従って実施した。ここに提示されたデータは、一連の3つの独立した実験からの代表的なものである。
動物の炎症モデル
マウスは、2匹の動物の群に無作為抽出され、処置を受けた。マウスを、プリチデプシン(1mg/kg)静脈内(i.v.)により、減菌生理食塩水中LPS(20μg/kg)静脈内(i.v.)により、又はLPS(20μg/kg、i.p.)と組み合わせたプリチデプシン(1mg/kg、i.v.)により、チャレンジした。対照群は、生理食塩水で希釈したプリチデプシンビヒクル(Cremophor/エタノール/水)を受けた。3時間後、動物を安楽死させ、気管支肺胞洗浄液を収集した(合計1.2ml、PBS)。気管支肺胞洗浄細胞を遠心分離によって得て、フローサイトメトリーによって分析した。ここに提示されたデータは、一連の3つの独立した実験からの代表的なものである。
別の炎症モデルでは、マウスは、2匹の動物の群に無作為抽出され、処置を受けた。マウスにプリチデプシン(1mg/kg)静脈内(iv)により、1時間後にレシキモド(50μg/マウス、鼻腔内)により、チャレンジした。対照群は、生理食塩水で希釈したプリチデプシンビヒクル(Cremophor/エタノール/水)を受けた。1時間後及び3時間後、動物を安楽死させ、気管支肺胞洗浄液を収集し(合計1.2ml、PBS)、次いで、ELISAキットによってTNFαを定量化した。ここに提示されたデータは、一連の3つの独立した実験からの代表的なものである。
フローサイトメトリーによるマクロファージの分析。
気管支肺胞洗浄細胞を、抗F4/80-BV510、CD45-APC700、CD11b-BV650、CD11c-APC-Fire、CD24-PC7、及びLy6C-BV605モノクローナル抗体(Biolegend社)及びLIVE/DEAD(商標)Fixable Green Dead Cell染色キット、488nm励起用(Thermofisher社)で染色した。マクロファージ(F4/80+)を、生存免疫細胞(CD45+ LIVE/DEAD色素)でゲートし、肺胞マクロファージ(F4/80+CD24-)を、生存免疫細胞からのCD11c+CD11b-集団で特異的にゲートした。アイソタイプ対照及びコンペンセーション(compensation)ビーズを使用して、コンペンセーション及びゲーティング戦略を設定した。
(実施例5)
本発明の化合物の抗ウイルス活性は、HIVにおいて実証された。
PHA+IL-2で事前に活性化されたMT-2細胞及びPBMCの両方で組換えウイルスアッセイを行った。細胞は、完全長感染性HIV-1プラスミドpNL4.3-Luc(X4指向性ウイルス)、pNL4.3-Renilla(複数回の複製を発生させることができるX4指向性ウイルス)、pNL4.3-Δenv-LucプラスpVSV-env(VSVのGタンパク質で偽型化されたHIV)又はpJR-Renilla(複数回の複製を発生させることができるR5指向性ウイルス)でトランスフェクトされた293t細胞から得られた上清で細胞を感染させた。耐性ウイルスは、異なる感染ドナーからのウイルスのpol遺伝子をNL4.3-Renillaにクローニングして得た。ウイルス9Dは以下の変異:41L、67N、70R、98G、118I、184V、215F、219Q、74Iを有し、ウイルス4Dは、K65R、K70R、V75I、F77L、F116Y、Q151M、M184I、L10Iの変異を有する。次に、アッセイは、250,000(PBMC)又は100,000(MT-2)細胞/ウェルを含有する100μlを播種した96ウェルマイクロプレートで実施した。試験する化合物を、50～0.0016μg/ml(100μl/ウェル)の範囲の濃度で培養物に加えた。最後に、細胞培養物を、上記の異なるプラスミドのトランスフェクションから得られた上清で感染させた。48時間後、細胞培養上清を除去し、vero細胞の仕様書に従ってルシフェラーゼアッセイシステム又はレニラ(Renilla)アッセイシステム(どちらもPromega社製)で細胞を溶解し、ルシフェラーゼ-レニラ活性を発光測定装置(Berthold Detection systems社)で測定した。すべての実験を、ビヒクル(DMSO)で処理した細胞及び未処理細胞で制御した。
HIV-1複製阻害は、未処理細胞の感染を100%として、ルシフェラーゼ-レニラ活性又はRLU(相対光単位)の低下を発光測定装置で測定することによって評価した。
化合物3(図6A及び6B)は、MT-2細胞及びPBMCの両方で抗ウイルス活性を示した(それぞれIC50 1.39μM及び0.16μM)。図6に示すように、この化合物はPBMCでより毒性が高かった。MT-2細胞では57.3μMで毒性濃度に達しなかったのに対し、PBMCSではCC50値は約27μMであった。
化合物8(図7A及び7B)も、MT-2細胞及びPBMCの両方で抗ウイルス活性を示した。50μMの濃度では非特異的であったが、10μMでは特異的であり、IC50値は100倍低くなった。
化合物9(図8A及び8B)、10(図9A及び9B)、及び11(図10A及び10B)は、試験したすべての化合物の中で最も強力な化合物であった。化合物9、10、及び11は、PBMCでナノモル範囲のIC50値(それぞれ0.63、0.86、及び69.4nM)を示し、それらは、文献に存在するインビトロで最も強力な抗ウイルス化合物の中にあるものである。
(実施例6)
本発明の化合物の抗ウイルス活性は、コロナウイルス科に対して実証された。
本発明の化合物の抗ウイルス活性を、HCoV-229Eに感染したHuh-7細胞(ヒト肝癌細胞株)で試験した。HCoV-229Eは、SARS-COV-2と非常に類似した増殖及び伝播メカニズムを有する。実際、HCoV-229EのNタンパク質は、SARS-CoV-2の相同なNタンパク質と90%を超えるタンパク質相同性を有する。すべてのコロナウイルスは、ウイルスタンパク質を効果的に複製して合成するために、EF1Aに結合するN(ヌクレオカプシド)タンパク質を必要とすると考えられている。NのEF1Aへの結合を減少又は無効にすると、ウイルス拡散の場合の生存率が低下する。
以下のTable 2(表5)に示す本発明の化合物をDMSOで再構成し、-20℃で保存した。
M96ウェルプレートでコンフルエントになるまで増殖させたHuh-7細胞(ヒト肝癌細胞株)に、moi(感染多重度)0.01pfuでHCoV-229E-GFPウイルスを感染させた。ウイルスストックは、3×107pfu/mlのHCoV-229E-GFP(2013年1月31日以降)であった。
8hpi(感染後時間)で、培地を、スキームに従って、適切な化合物希釈(DMSO最終濃度2%)を含む培地に置き換える。
Figure 2023517536000030
蛍光細胞は24hpiで観察された。写真は自動化システムを使用して取得した。細胞を、4%PFAで30分間固定し、PBSで洗浄し、細胞核を、PBS中のDAPI 1:200で20分間室温にて染色した。緑色の画像は、GFPタグ付きウイルス(vial)粒子を示す。青色の画像は、DAPIで染色された核を示す。
しばらくの間、Huh-7のコンフルエントな培養物を、感染多重度(MOI)0.01pfu/細胞で3×107pfu/mlのウイルス接種物に感染させ、8時間後にプリチデプシンを0.5nM～50μMの範囲の濃度で加えた。プリチデプシンを含む培養物を48時間インキュベートし、その後、ウイルスの生存率を蛍光で測定した。得られた結果は、他の抗ウイルス薬で報告されたものよりもはるかに低い、0.5nM(0.555μg/l)という低濃度でプリチデプシンによって誘導される抗ウイルス効果を示した。
本発明の化合物は、細胞生存率を維持しながら、試験された濃度範囲にわたって有効な抗ウイルス剤であることが示されている。
(実施例7)
入院を必要とするCOVID-19患者における3用量のプリチデプシンの安全性プロファイルを評価するために、多施設共同、無作為化、並行及び概念実証研究を実施した。研究の詳細は、ClinicalTrials.gov識別子:NCT04382066から入手可能である。
この研究の主要目的は、COVID-19で入院した患者に提案された投与スキームに従って投与された各用量レベルでのプリチデプシンの安全性及び毒物学的プロファイルを決定することであった。
副次目的は、提案された用量レベルでのCOVID-19患者におけるプリチデプシンの有効性を、以下を参照して評価することであった:ベースラインからのSARS-CoV-2ウイルス量の変化;PCRによるSARS-CoV-2の陰性検出までの時間;疾患重症度の累積発生率(死亡率;侵襲的人工呼吸器及び/又はICU入室の必要性;非侵襲的人工呼吸器の必要性;酸素療法の必要性に基づく評価)及び第II/III相有効性試験のためのプリチデプシンの推奨用量レベルの選択。
研究に含まれる患者は、1:1:1の比率で無作為抽出され、以下を受けた。
- 群A)1.5mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続3日間投与する(総用量は4.5mg)。
- 群B)2.0mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続3日間投与する(総用量は6.0mg)。
- 群C)2.5mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続3日間投与する(総用量は7.5mg)。
患者はすべて、プリチデプシンの注入の20～30分前に以下の予防薬を受けることができる:
- ジフェンヒドラミン塩酸塩25mg iv(又は同等物)。
- ラニチジン50mg iv又は同等物。
- デキサメタゾン6.6mg 静脈内投与.
- 15分間の緩徐な注入によるオンダンセトロン8mg i.v.又は同等物。
研究に含まれる患者は、3日間処置を受けた。
プリチデプシンは、2mg/バイアルの濃度で、注入用の濃縮液用の粉末として提供される。使用前に、バイアルを4mlの再構成溶液で再構成し、0.5mg/mlのプリチデプシン、25mg/mlのマンニトール、0.15ml/mlのマクロゴールグリセロールリシノレエート油、0.15ml/mlの注射用エタノール及び0.70ml/mlの水を含有する無色～わずかに黄色がかった溶液を得る。注入前に、任意の好適な静脈内溶液で追加の希釈を行う必要がある。
プリチデプシン2mgは、アルミニウムシールで覆われたブロモブチルラバーストッパー付きのタイプI透明ガラスバイアルで提供される。各バイアルには2mgのプリチデプシンが含まれている。
マクロゴールグリセロールリシノレエート(ポリオキシル35ヒマシ油)/無水エタノール/注射用水、15%/15%/70%(v/v/v)の再構成用溶媒は、タイプI無色ガラスバイアルで提供される。アンプルの容量は4mlである。
プリチデプシンには、研究プロトコールコード、バッチ番号、内容物、有効期限、保存条件、研究者及びスポンサーの名称がラベル付けされる。治験薬は、欧州適正製造基準の付属書13に従ってラベル付けされる。プリチデプシンは2℃～8℃Cの間で保存する必要があり、バイアルは光から保護するために外箱に入れて保存する必要がある。これらの条件での薬物は、60か月間安定である。
マクロゴールグリセロールリシノレエート/エタノール/注射用水の再構成用溶液4mlで2mgのプリチデプシンバイアルを再構成した後、再構成された溶液を希釈し、調製直後に使用する必要がある。直ちに使用しない場合、使用するまでの保存時間及び条件はユーザーの責任である。再構成された医薬品の濃縮溶液は、冷蔵条件(5℃±3℃)下で24時間、及び元のバイアル内で、室内光の下、室温で保存した場合は6時間、物理的、化学的及び微生物学的に安定であることが示されている。投与前に保存が必要な場合は、溶液を冷蔵して光から保護して保存する必要があり、再構成後24時間以内に使用する必要がある。
血漿濃度
図34は、1.0mg及び2.0mgの1日用量(D1～D5)後の総血漿プリチデプシン濃度プロファイル対時間のシミュレーションを示す。水平の黒い線は、インビトロでのIC50、IC90、及び3xIC90に相当する肺内濃度に関連する総血漿濃度を表す。両方の用量レベル(1.0mg及び2.0mg)で、IC50を超える血漿濃度が処置期間全体で得られ、ほとんどの投与間隔でIC90を超えたままである。5回の反復投与後の蓄積は最小限である。
更なる投薬レジメンは、5日間、1日1.5mgである。更なるレジメンを図35に示し、これは、1時間のi.v.注入として与えられる1mg(1日目)の初期固定用量、その後、1日0.5mgの用量(D2～D5)に関連するプリチデプシンの総血漿濃度をシミュレートしている。この投与レジメンでは、プリチデプシンの血漿濃度は、処置期間全体でIC50を超え、1mg及び0.5mgの用量注入後、それぞれ18時間及び14時間IC90を超えたままである。特に、反復投与後の最小限の蓄積が予見される。このレジメンでは、処置の初日に1時間のi.v.注入として与えられる1mgのプリチデプシンの負荷用量を提供し、続いて0.5mgの維持用量を1日1回4日間提供する。
図36は、1.5mg、2.0mg及び2.5mgの1日用量(D1～D3)後の総血漿プリチデプシン濃度プロファイル対時間のシミュレーションを示す。水平の黒い線は、インビトロでのIC50、IC90、及び3xIC90に相当する肺内濃度に関連する総血漿濃度を表す。3つの用量レベル(1.5mg、2.0mg及び2.5mg)すべてで、IC50を超える血漿濃度が処置期間全体で得られ、ほとんどの投与間隔でIC90を超えたままである。3回の反復投与後の蓄積は最小限である。
中間結果
現在までに、9人の患者のデータが利用可能である。連続3日間(1日目～3日目)毎日90分間のIV注入としてPLDを投与し、ウイルス量を、ベースライン、4日目、7日目、及び15日目、及び31日目にPCRによって評価した。
患者1- 50歳の男性、両側性肺炎。PLD1.5mg×3を受けた。PCR COVID19試験:ベースラインで陽性、4日目までに陰性(ウイルス量なし)に転じた。急激な臨床的改善。7日目までに退院。このように、PLD 1.5mg×3により、4日目までにウイルス量が除去された。PLDによって、すべてのウイルス負荷を除去し、両側性肺炎を処置して7日目までに退院することができる等、急激な臨床的改善が達成された。
患者2:40歳の男性、両側性肺炎。PLD1.5mg×3を受けた。6日目までに、改善が見られず、レムデシビル+TOL+コルチコイド+オピエートに切り替えた。PCRは15日目までに陰性に転じ、19日目までに退院した。
患者3:53歳の男性、両側性肺炎。PLD1.5mg×3を受けた。PLDにより臨床的悪化を防いだ。10日目までに退院、31日目までにPCR陰性に転じた。
患者4:42歳の男性、両側性肺炎。PLD2.0mg×3を受けた。コルチコイド療法が必要であった。PCR COVID19試験:ベースラインで陽性であり、7日目でもまだ陽性である。図42aに示すように、15日目までに患者はPCR陰性であった。患者は、10日目までに退院する程度に回復した。
患者5:33歳の女性、参加時に両側性肺炎。PLD1.5mg×3を受けた。PCR COVID19試験:図42bに示すように、ベースラインで陽性、4日目までに陰性(ウイルス量なし)に転じた。両側性肺炎は6日目までに解消した(正常なRx肺)。主要な臨床的改善。8日目までに退院。図39a～cにおいて、X線が肺炎の消失を示していることが示されている。両側性肺炎は、図39aでは明らかである。PLDによる処置後、6日目に改善が見られた。図39bにおいて、層無気肺(Laminar atelectasis)が証明されている。図39cにおいて、15日目のフォローアップX線は、正常に戻ったことを示した。PLD 1.5mg×3により、4日目までにウイルス量が除去された。PLDによって、すべてのウイルス負荷を除去し、両側性肺炎を処置して8日目までに退院することができる等、主要な臨床的改善が達成された。
患者6:69歳の女性、症状の強いCOPD。参加時の片側性肺炎。PLD1.5mg×3を受けた。PCR COVID19試験:図42cに示すように、ベースラインで陽性、7日目までに陰性(ウイルス量なし)に転じた。主要な臨床的改善が見られた。患者は8日目までに退院した。図40a～cにおいて、X線が肺炎の進行を示していることが示されている。図40aでは片側性肺炎が明らかであり、図40bでは両側性肺炎に進行している。図40cでは、改善が見られる。図40dに示すように、PLDによって、すべてのウイルス負荷を除去し、肺炎を処置して8日目までに退院することができる等、主要な臨床的改善が達成された。
患者7:39歳の女性、肺浸潤。PLD2.0mg×3を受けた。PCR COVID19試験:図42dに示すように、ベースラインで陽性、7日目までに陰性(ウイルス量なし)に転じた。PLDによる処置後、主要な臨床的改善。8日目までに退院。
患者8:32歳の男性。PLD1.5mg×3を受けた。有効性については評価できない、4日目までに退院。
患者9:34歳の男性。PLD2.0mg×3を受けた。PCR COVID19試験:ベースラインで陽性であり、7日目でもまだ陽性である。しかし、8日目までに主要な臨床的改善があり退院。
C反応性タンパク質試験
炎症性サイトカインに対するPLDの効果も患者5、7、9について測定し、C反応性タンパク質試験の結果を図41に示す。患者5(図41a)では、PLDの投与後、2日目までに急激な低下が見られる。患者7(図41b)及び9(図41c)では、PLDの投与後、3日目までに急激な低下が見られる。これらのデータは、PLDの抗炎症特性を示している。
考察
COVID-19患者に対するPLD臨床試験の予備的結果は、SARS-CoV-2感染及びCOVID-19の処置におけるPLDの顕著な特性を更に実証している。
評価可能な患者8人中6人が、SARS-CoV-2 PCR陰性への転換を示し、PCR転換までの時間の中央値は7日であった(4～31)。CoV感染、すなわちSARS-CoV-2に対するPLDの抗ウイルス特性は、ウイルス負荷の完全な除去により臨床的に実証されている。
驚くべきことに、現在試験されている9人の患者のうち、PLDの投与により、人工呼吸器又はICUへの入院を必要とする患者はおらず、研究中の死亡はなかった。PDLは、評価可能な患者8人中6人で疾患制御及び主要な臨床的改善を誘発し、8人中2人のみがPLD後の特定の抗COVID19療法を必要とした。退院までの期間の中央値は8日(7～19)であった。これらの結果は、PLDがSARS-CoV-2感染とCOVID-19、及びSARS-CoV-2感染によって引き起こされる肺炎の有効な療法であることを実証している。
1.5mg及び2mgの第1のコホートのアドホック分析により、投与された用量のPLDが活性であり、急激な改善及び完全な疾患制御が達成されたことが確認された。ウイルス負荷の完全な除去は、大多数の患者で認められた。
結果
研究が完了すると、COVID19で入院した45人の患者を無作為抽出し、プリチデプシンを1.5、2.0、及び2.5mgの用量で毎日3日間投与した。処置は、3つの用量コホートすべてで忍容性が良好であった。退院率によって評価された処置転帰は、ベースラインでの疾患の重症度及びウイルス量によって決定された。投与コホート全体で、100%(9/9)の患者が軽症、82%(23/28)が中等症、及び57%(4/7)が重症で、15日目までに退院した。用量コホート全体で、ベースラインでのウイルス量の中央値は6.2(0～10.6)log10コピー/mLであり、7日目までに-3.1log10コピー/mL、15日目までに-4.5log10コピー/mLのウイルス量の平均減少が達成された。
この研究は第1相多施設非盲検研究であり、この研究では、COVID-19の管理のために入院した45人の患者を、1.5時間のIV注入として連続3日間1日1回投与される1.5、2.0、及び2.5mgのプリチデプシンを含む3つの用量群に無作為抽出した。この研究の主要目的は、(1)国立癌研究所有害事象共通用語基準(National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events)(CTCAE)バージョン5.0基準を使用した、3、7、15、及び31日目のグレード3≧の治験薬投与下で発現した有害事象(treatment-emergent adverse events)(TEAE)の頻度;(2)処置を完了することができなかった患者のパーセンテージ及びその理由;(3)3、7、15、及び31日目にTEAE及びSAEを有する患者のパーセンテージ;(4)3、7、15、及び31日目のベースラインの血液学的及び非血液学的パラメータからの変化;及び(5)2、3、4、5、6、7、15、及び31日目にECG異常を有する患者のパーセンテージ、に基づいて、各用量レベルでの安全性及び毒物学的プロファイルを決定することであった。副次目的は、ピボタル研究の推奨用量を選択することであった。
プロトコールに指定された安全性エンドポイントの調査結果は、以下のように要約される:
・グレード≧3 AEs:患者の31%(14/45)のみがグレード≧3のAEを経験し、処置関連グレード≧3のAEを経験した患者は2人だけであった:初回プリチデプシン注入中にアナフィラキシー反応を起こし処置中止に至った症例と、プリチデプシン処置に影響を与えなかった下痢が各1症例。主にCOVID-19感染によるグレード≧3のAEと一致して、グレード≧3のAEの有病率は、各コホートにおける重症患者のパーセンテージを大きく反映しており、2.5mgコホートで有病率が最も高く(26.7%が重症、40.0%がグレード≧3のAE)、1.5mgコホートではパーセンテージが低く(13.3%が重症、33.3%がグレード≧3のAE)、及び2.0mgコホートでパーセンテージが最も低い(6.7%が重症、20.0%がグレード≧3の有害事象)。グレード≧3のALT上昇の1例を除いて、特別に興味深い事象は発生しなかった。
・処置を完了することができなかった患者:プリチデプシン処置を完了できなかった患者は1人だけであった。
・SAEを有する患者:合計10人の患者がSAEを経験し、そのうち6人は1.5mgで、1人は2.0mgで、及び3人は2.5mgで投与された。アナフィラキシー反応の1例を除いて、これらの事象はすべてCOVID-19感染に関連していた。
・AEを有する患者:報告されたいずれのAEについても用量関連の傾向は認められず、最も一般的に報告されたAE(感染を除く)は、単剤プリチデプシンを受けている進行性血液悪性腫瘍及び固形腫瘍を有する患者で観察された安全性プロファイルと一致しており、例えば、便秘の胃腸障害(がんとCOVID-19患者でそれぞれ29%対18%)、下痢(31%対18%)、悪心(64%対42%)、嘔吐(38%対18%)並びに無力症/疲労(83%対13%)及び発熱(28%対47%)の全身症状を含む。
・実験パラメータの変化:患者の約半数(51%)が血液学パラメータで≧1グレードの変化を示し、ほとんどの患者(89%)が研究において化学パラメータで≧1グレードの変化を示したが、>1グレードのシフトを示した患者はほとんどいなかった。血液学的パラメータについては、6人の患者でリンパ球減少症が2～3グレード悪化し、2人の患者で好中球減少症が2グレード悪化した。化学パラメータについては、5人の患者でALTが2～3グレード上昇し、2人の患者でASTが2～3グレード上昇し、2人の患者でGGTが2～3グレード上昇し、1人の患者でCPKが2グレード上昇した。
これらの知見に基づいて、プリチデプシン処置は忍容性が良好であり、研究された3つの用量間で安全性の差を検出することはできなかった。
COVID-19患者における有効性
合計44人の患者が有効性について評価可能であった;プリチデプシンの初回注入中にアナフィラキシー反応を経験した1.5mgコホートの1人の患者は、処置を中止し、有効性を評価できないと見なされた。プロトコールで指定された有効性エンドポイントの結果は、3つの用量コホートにわたって同等の結果を示した(Table 3(表6))。処置転帰は、ベースラインでの疾患の重症度及びウイルス量によって決定された。これらの知見と一致して、最近の研究では、SARS-CoV-2ウイルス量が疾患の重症度及び死亡率の増加と関連していることが示された。投与コホート全体で、中等症が82%(23/28)、重症が57%(4/7)であるのと比較して、100%(9/9)の軽症患者が15日目までに退院した。
Figure 2023517536000031
Figure 2023517536000032
ベネフィット・リスク考慮事項
APLICOV-PC研究では、ほとんどの患者(84%)が軽症～中等症(軽度から中等度の疾患)であり、患者の82%が15日目までに退院した。呼吸機能の進行性の悪化及びサイトカイン放出症候群の発症は、通常、症状の発症から平均10日で起こるため、15日目の退院率のエンドポイントは、生命を脅かす合併症の改善の成功を反映すると考えられる。
事後分析では、退院率によって評価された処置反応が、ベースラインの疾患重症度及びウイルス量と相関していることが示された。投与コホート全体で、中等症が82%(23/28)、重症が57%(4/7)であるのと比較して、100%(9/9)の軽症の患者が15日目までに退院した。
APLICOV-PC研究では、ベースラインのウイルス量の中央値は6.1log10コピー/mLであり、15日目までにウイルス量の平均-4.2log10の減少が観察された。これらの結果は、プリチデプシンがウイルス複製を減少させるという結論を支持している。
薬物関連グレード≧3のAEの比率が低いこと、15日目の退院率が高いこと、及び15日目までにベースラインのウイルス量が平均-4.2log10減少したこと(中等症の患者について報告された-3.0-logの減少)を考慮することにより、COVID19感染で入院した患者の処置に対するプリチデプシンのポジティブなベネフィット・リスクが実証される。
(実施例8)
SARS-CoV-2に対するプリチデプシンの活性を、vero細胞を使用したインビトロアッセイで更に確認した。
ウイルス及び細胞
SARS-CoV-2は、韓国疾病管理庁(Korea Centers for Disease Control and Prevention)(KCDC)から入手した。vero細胞は、American Type Culture Collection(ATCC CCL-81)から入手した。
免疫蛍光による用量反応曲線(DRC)分析
化合物は、それぞれDMSO及びAmpolla(Cremophor:エタノール:水(15:15:70))を用いて20点濃度で2倍連続希釈して調製した。細胞播種の24時間後、化合物を5μMの最高濃度で細胞内にて処理した。1時間後、プレートをウイルス感染のためにBSL-3封じ込め施設(containment facility)に移し、SARS-CoV-2を0.0125の感染多重度(MOI)で加えた。プレートを、37℃にて24時間インキュベートした。透過処理のために、細胞を4%パラホルムアルデヒド(PFA)で24hpiにおいて固定した。抗SARS-CoV-2ヌクレオカプシド(N)第1抗体及び488コンジュゲートヤギ抗ウサギIgG第2抗体を細胞に対して処理し、Hoechst33342を処理して細胞を染色し、免疫蛍光による分析を行った。Operetta(Perkin Elmer社)で取得した画像を社内ソフトウェアを使用して分析し、細胞数及び感染率を定量化し、抗ウイルス活性を各アッセイプレートの陽性(モック)及び陰性(0.5%DMSO)対照に対して正規化した。
DRCは、XLfit4ソフトウェア又はPrism7を使用して、以下の等式:
Y=底値+(頂点 底値)/(1+(IC50/X)ヒル勾配)
によりシグモイド用量反応モデルによってフィッティングさせた。IC50値は、正規化された活性化データセットフィッティング曲線から計算した。すべてのIC50値及びCC50値を、重複して測定し、各アッセイの品質を、Z'値及びパーセント単位の変動係数(%CV)によって制御した。
用量反応曲線を、図37A～Cに示す(3回繰り返す)。青い正方形はウイルス感染の阻害(%)を表し、赤い三角形は細胞の生存率(%)を表す。平均±SDを、二重反復実験から計算した。プリチデプシンは、すべての実験で、薬物の細胞毒性効果が観察されなかった濃度(円)で、ウイルス誘発性細胞変性効果(正方形)を阻害することができた。この実験では、プリチデプシンのIC50は0.0033～0.0039μMであるのに対し、CC50は0.178～0.431μMであり、SIは49.95～129.92であった。
(実施例9)
SARS-CoV-2に対するプリチデプシンの活性を、vero細胞を使用した別々のインビトロアッセイで更に確認した。
細胞培養
ベロE6細胞(ATCC CRL-1586)を、5%ウシ胎児血清(FCS;EuroClone社)、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、及び2mMグルタミン(すべてThermoFisher Scientific社)を補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM;Lonza社)で培養した。
ウイルス単離、滴定及びシーケンシング
SARS-CoV-2ウイルスを、インフォームドコンセントを与え、試料収集の2日前にベータフェロン及びヒドロキシクロロキンで処置された89歳の男性患者から収集した鼻咽頭スワブから単離した。スワブを、3mLの培地(Deltaswab社VICUM)に収集して粘度を低下させ、使用するまで-80℃で保存した。ベロE6細胞を細胞培養フラスコ(25cm2)にて1.5×106細胞で一晩培養した後、1mLの処理済み試料を接種し、37℃、5%CO2で1時間培養した。その後、4mLの2%FCS補充DMEMを供給し、細胞を48時間インキュベートした。上清を回収し、200×gで10分間遠心分離して細胞片を除去し、-80℃で保存した。細胞を、細胞変性効果について毎日評価し、上清を、ウイルスRNA抽出、及びSARS-CoV-2 UpE、RdRp、及びNアッセイを使用した特定のRT-qPCRにかけた(Cormanら、2020)。ウイルスを2継代増殖させ、ベロE6から上清を収集してウイルスストックを調製した。
Indimag Pathogen kitキット(Indical Biosciences社)を使用して、ウイルスストックからウイルスRNAを直接抽出し、PrimeScript(商標)RT試薬キット(Takara社)を使用し、オリゴdT及びランダムヘキサマーを使用して、製造元のプロトコールに従って、cDNAに転写した。DNAライブラリの調製は、SWIFTアンプリコンSARS-CoV-2パネル(Swift Biosciences社)を使用し実施した。Illumina MiSeqプラットフォーム及び300bpペアエンドシーケンシングキットにロードされたシーケンシング対応ライブラリ。シーケンスリードを品質フィルター処理し、アダプタープライマーシーケンスを、Trimmomaticを使用してトリミングした。増幅プライマー配列は、cutadapt(Martin、2011)を使用して削除した。次に、bowtie2ツール(Langmead, B.及びSalzberg, S、2012)を使用して、コロナウイルス参照(NC_045512.2)に対してシーケンスリードをマッピングした。コンセンサスゲノム配列は、samtoolsを使用して18×1800×879の平均カバレッジで得られたアラインメントからコールした(Liら、2009)。ゲノム配列を、アクセッションID EPI_ISL_510689でGISAIDリポジトリ(http://gisaid.org)に寄託した。
化合物
プリチデプシンを、1/5段階希釈で100μMから0.0512nMまでの範囲の濃度で使用し、1/3希釈で10μMから0.5nMまでアッセイした。
抗ウイルス活性
50%の細胞変性効果を達成する濃度である101.8TCID50/mLのSARS-CoV-2と共に、逓増濃度のプリチデプシンをベロE6細胞に加えた。非曝露細胞を、感染の陰性対照として使用した。薬物関連細胞毒性効果を検出するために、ベロE6細胞を、逓増薬物濃度の存在下で、ただしウイルスの非存在下で均等に培養した。ウイルス又は薬物の細胞変性効果又は細胞毒性効果を、CellTiter-Glo発光細胞生存率アッセイ(Promega社)を使用して、感染後3日で測定した。発光は、Fluoroskan Ascent FLルミノメーター(ThermoFisher Scientific社)で測定した。
IC50計算及び統計分析
応答曲線は、勾配が可変の4パラメータロジスティック曲線を使用して計算された、非線形フィッティング回帰モデルに合わせて調整した。ウイルスに曝露されていない細胞を感染の陰性対照として使用し、生存率100%として設定し、データを正規化し、細胞変性効果のパーセンテージを計算するために使用した。100%からの統計的差異は、1標本t検定で評価した。すべての分析及び図を、GraphPad Prism v8.0bソフトウェアで生成した。
逓増濃度のプリチデプシンの存在下で固定濃度のSARS-CoV-2に曝露されたベロE6細胞に対する細胞変性効果を、図38に示す。薬物は、1/3希釈で10μMから0.5nMまでの範囲の濃度で使用した。2つの複製を用いた1つの代表的な実験からの可変応答曲線への非線形フィッティングが示されている(正方形)。この実験の特定のIC50値を、図に示す。ウイルスの非存在下で逓増濃度のプリチデプシンに曝露されたベロ6細胞に対する細胞毒性効果も示す(円)。
一定濃度のSARS-CoV-2を、逓増濃度のプリチデプシンと混合し、ベロE6細胞に加えた。薬物誘発性細胞毒性を制御するために、ベロE6細胞を、SARS-CoV-2の非存在下で逓増濃度のプリチデプシンで培養した。プリチデプシンは、すべての実験で、薬物の細胞毒性効果が観察されなかった濃度(灰色の円)で、ウイルス誘発性細胞変性効果(赤色の正方形)を阻害することができた。それぞれ2回繰り返した2つの実験におけるプリチデプシンの平均IC50値及び標準偏差は、0.06±0.02μMであった。
(実施例10)
ここでの目的は、マウス適応型A/H1N1インフルエンザウイルス感染(A/PuertoRico/8/34)によって引き起こされる重度の肺炎の処置におけるプリチデプシンの効果、及びウイルス力価レベルに対するプリチデプシンの効果をインビボで評価することであった。
実験設定:この目的を達成するために、高用量のPR8インフルエンザウイルス(2x105pfu)の投与に基づき、肺に重度の感染が生じたウイルス病因のインビボモデルを採用した。次に、マウスの重度のインフルエンザウイルス感染に対するプリチデプシンの治療効果を評価した。ケタミン-キシラジン溶液の腹腔内注射により、9週齢の雌型マウスを麻酔にかけ、鼻孔当たり20μlのPBSウイルス溶液の鼻腔内投与により感染を実施した。
処置を受けたマウスには、0.3mg/kg又は0.15mg/kgのプリチデプシンを皮下注射した。その後に、生存及び体重減少を感染後3日目まで監視した。処置期間中、死亡マウス又は開始体重の30%を超える体重減少を伴うマウスは、記録されなかった。
気道におけるインフルエンザ感染の制御は、気管支肺胞洗浄液(BALF)における炎症の増強によって媒介される図43は、プリチデプシンによる処置を伴うか又は伴わない感染マウスのBALFにおける炎症プロファイルを示す。主な炎症誘発性サイトカインの中で、プリチデプシンは、IL-6、CCL2、IL-1α、IFN-γ、及びTNF-αのレベルを大幅に低下させた。半量の薬物しか受けていなかったマウスは、防御力が低く、中間表現型を示した。
肺のウイルス力価も評価した。図44に示すように、プリチデプシンは、0.3mg/kgと0.15mg/kgの両方において、肺のウイルス力価を低下させた。
BALF細胞組成は、肺免疫応答ウイルス感染のマーカーとして定義される。炎症性サイトカインレベルと相関する浸潤細胞の定量的測定を、インフルエンザ感染マウスで評価した。プリチデプシンによる処置は、BALFの総細胞組成を減少させなかった(CD45+x106)。図45に示すように、肺胞マクロファージ(AM)浸潤の増加も見られ、AMがウイルスクリアランスの要因であることを示唆している。
全体として、これらの結果によって、インフルエンザ感染マウスにおけるプリチデプシンの(総用量0.9mg/kgの)3回のその後の投与により、処置による初期の炎症誘発性サイトカインの減少によって示されるように、炎症を積極的に軽減することができることが確認された。加えて、肺胞マクロファージの絶対数の増加が検出され、これは、AMがウイルスの拡散及び保護に重要な役割を果たしていることを示唆している可能性がある。また、プリチデプシン高用量処置マウスの肺において、ウイルス力価の低下が見られた。
(実施例11)
この実施例では、細胞培養における西ナイルウイルスの拡散に対するプリチデプシンの抗ウイルス活性を研究した。
(a)ヒト肝癌細胞(Huh7)及びアフリカミドリザル腎臓細胞(Vero-E6)における組換えウイルスWNV-GFP(系統2;分子クローンWN956)。
WNV-GFPに対するプリチデプシンの抗ウイルス能を測定するために、標的細胞株Vero-E6及びHuh7に、感染性ウイルスストック希釈液を接種し、2.3pM又は2.5pg/mlから開始してプリチデプシンの濃度を増加させながら、最高濃度として4.5μM又は5μg/mlを使用した。ビヒクル処理培養物中の標的細胞のかなりの部分にウイルスが広がった後、感染効率を48時間目に評価した。
相対感染効率を、緑色チャネルで自動蛍光顕微鏡によって評価し、細胞バイオマス全体/ウェルを、化合物の有効用量及び化合物全体の細胞毒性の予備評価として、青色チャネルでDAPIを使用した核染色により推定した。
図46に示すように、WNV-GFP感染効率は、VeroE6細胞では約5nMの用量で急速に低下し、36nM以上でバックグラウンド蛍光レベルに達した。細胞数は36nMまで変化しなかったが、高濃度では有意に減少し(180nM;p<0.05)、プリチデプシンが36nMを超える濃度で細胞複製能力を妨害することを示唆している。VeroE6細胞におけるプリチデプシンの推定EC50値は4.9nMであり、EC90は9.5nMである。細胞バイオマスに基づくと、CC50値は2330nMである。したがって、VeroE6細胞のCC50/EC50比として表される治療指数は475である。
図47に示すように、Huh7細胞では、感染効率が用量依存的に低下し、EC50及びEC90値はそれぞれ0.665及び3.86nMである。この低下は、ウェル内の細胞バイオマスの並行損失と関連しており、7.2nM(p<0.05)で統計的に有意であり、CC50値は14.7、治療指数は22である。
上記のデータは、Vero-E6細胞とHuh-7細胞の両方の細胞培養感染モデルにおいて、プリチデプシンが、WNV-GFPの伝播を妨害することを示している。一例では、細胞生存率に対する測定可能な妨害がない場合の抗ウイルス活性は、Huh-7細胞では1.5nM(p<0.05)、Vero-E6細胞では7.2nM(p<0.05)で観察され得る。
(b)Huh7ヒト肝癌細胞及びアフリカミドリザル腎臓細胞(Vero-E6)における野生型WNV-NY99ゲノム(系統1;分子クローンNY99)を含む組換えウイルス。
本実施例では、感染効率の読み出しとしてウイルスRNA量を使用して、WNV-NY99伝播に対するプリチデプシンの影響を評価した。
Vero-E6又はHuh-7細胞に、NY99WNV菌株に基づく組換えウイルスを接種した(MOI0.01)。感染を、ビヒクルの存在下、又はWNV-GFPモデルにおける生物活性を示す用量範囲のプリチデプシン(45、15、5、1.5nM、上記を参照のこと)の存在下で実施した。
接種した細胞を48時間インキュベートし、その時点で上清の試料を処理して、細胞外感染力価測定(infectivity titration)によって感染効率を決定した。更に、対照及びプリチデプシン処理細胞から全RNAを抽出して、ウイルスRNA量を決定し、ウイルス全体の感染効率を個別に評価した。
細胞外感染力価は、図48に示されるように、プリチデプシンの存在がWNV増殖を強く妨害し、VeroE6及びHuh-7細胞において45nMで>3桁減少したことを示している。この現象は、両方の細胞株において、用量依存的である。
細胞内WNV RNA量を、対照及びプリチデプシン処理細胞においてRT-qPCRによって決定した。驚くべきことに、図49に示すように、45nMプリチデプシンで処理したHuh-7細胞からはRNAを回収することができなかった。それにもかかわらず、ウイルスRNA量を、両方の細胞株の残りの試料群において決定した。細胞外感染力価によって示された傾向と一致して、Vero-E6細胞では15nM及び45nMで、ウイルスRNA量が用量依存的に有意に減少したが、5nM及び1.5nMでのウイルス量は対照のものと区別できなかった。(図49)。同様に、Huh-7は、15nMでウイルス量の顕著な減少を示し、その規模は用量依存的に減少した。
WNV感染伝播効率データは、Vero-E6細胞とHuh-7細胞の両方において、プリチデプシンは、5nMを超える用量でウイルス複製を妨害するが、Huh-7細胞では低濃度である程度の妨害が観察される可能性があることを示唆している。機能(感染性)アプローチ及び分子(RT-qPCR)アプローチを使用して伝播効率全体を測定した結果では、WNV-GFPで得られたデータに基づいて、プリチデプシンが予想される濃度範囲でウイルス伝播効率を低下させることが確認される。
要約すると、プリチデプシンの用量を増加させて細胞培養培地を補充すると、2つの感染(WNV-GFP及びWNV/NY99)モデルにおいて、及びVero-E6細胞とHuh-7細胞の両方において、WNVの伝播効率が大幅に低下した。
(c)方法
化合物の調製:あらかじめ秤量した固体を、ジメチルスルホキシド(DMSO)で最終1mg/ml溶液に希釈し、更に使用するまで-20℃で等分した。細胞培養:サブコンフルエントなVero-E6細胞及びHuh-7細胞培養物を、完全培地[(10mM HEPES、1x非必須アミノ酸(Gibco社)、100U/mLペニシリン-ストレプトマイシン(Gibco社)及び10%ウシ胎児血清(56℃で30分間熱不活化)]にて維持した。
ウイルス:WNV(NY99)及びWNV-GFP組換えウイルスを、前述のようにクローン化cDNAからレスキューした。ストック感染力価を、以前に記載されたように、Vero-E6細胞でのプラークアッセイによって決定した。
パート1:WNV-GFPモデル
感染実験:細胞を、96ウェルプレートに播種した(2×104細胞/ウェル)。翌日、プリチデプシンの連続5倍希釈物を2%FCS含有完全培地で調製して、示された最終濃度を達成した。WNV-GFPストックを、2%FCSを含有する完全培地で希釈して、必要な感染多重度(MOI0.01)を達成した。化合物とウイルスの希釈液を1:1で混合し、標的細胞に加えた。細胞を、37℃;5％CO2及び湿度95%で、48時間インキュベートした。
細胞を、室温で30分間、4%の最終濃度を達成するために、5Xホルムアルデヒド溶液の添加によって固定した。細胞をPBSで洗浄し、製造元の推奨に従ってDAPI(4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドール)で染色した。相対感染効率を、自動顕微鏡装置(Tecan Spark Cyto)での画像解析によって推定した。非感染細胞及びビヒクル処理対照を、各プレートに含めた。
パート2:WNV(NY99)モデル
1.2×105細胞/ウェルを使用して、細胞を24ウェルプレートに播種した。翌日、細胞にWNV/NY99ストックを接種して、感染多重度0.01(MOI 0.01)及び最終体積1ml中の示されたプリチデプシン濃度を達成した。培養物を37℃にて48時間維持し、その時点で上清を収集して-80℃にて保存した。TrizolTM試薬を細胞に直接加え、製造元の指示に従って、細胞から全RNAを収集した。
感染力価測定:感染力価を、終点希釈及びフラビウイルスEタンパク質に対するモノクローナル抗体(4G2;ATCC(登録商標)HB-112(商標)を使用した免疫蛍光顕微鏡法を使用して決定した。要約すると、Huh-7細胞に96ウェル形式の上清希釈物を接種した。感染後48時間目に、細胞をPBS中の4%ホルムアルデヒド溶液で室温にて30分間固定し、PBSで2回洗浄し、結合バッファー(PBS中の0.3%Triton×100、3%BSA)を用いて1時間インキュベートした。一次抗体を、結合バッファーで希釈し、細胞と1時間インキュベートした後、細胞をPBSで洗浄し、続いてAlexa488(ThermoFisher)にコンジュゲートしたヤギ抗マウスの1:500希釈液とインキュベートした。細胞数を評価するための核染色試薬として、DAPI(4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドール;ThermoFisher社)を使用した。細胞をPBSで洗浄し、蛍光顕微鏡下で感染病巣数を判定した。
逆転写及びqPCR:60ngの全細胞RNAを、製造元の推奨事項及びプライマーを使用して、NZYSpeedy One-Step qPCRプローブマスターミックスを使用してRT-qPCRにかけた。
統計分析:Excelを使用して、平均値及びSEMを計算した。平均値を、一元配置ANOVA及びIBM-SPSSを使用したダネットの事後検定(両側;アルファ=0.05)を使用して比較した。
(実施例12)
中等度のCOVID19感染の管理のために入院を必要とする成人患者におけるプリチデプシンの2つの用量レベル対対照の有効性及び安全性を決定するための第3相、多施設、無作為化、対照試験
適応症:中等度のCOVID19感染の管理のために入院した患者の処置
目的:
主要目的:
・以下、(i)以下の11ポイントの世界保健機関(WHO)臨床進展スケール(Clinical Progression Scale)でカテゴリー0～2を満たすこと、(ii)退院時にバーセルインデックス(Barthel Index)>90/100を有すること、及び(iii)31日目までCOVID-19感染の再入院がないこと、のように定義した、8日目(±1)までに完全に回復した患者のパーセンテージについて、プリチデプシン1.5又は2.5mgと対照を比較する。
0:非感染、ウイルスRNAが検出されていない
1:無症候性、ウイルスRNAが検出された
2:症候性、自助
3:症候性、要介助
4:入院、酸素療法なし(隔離のみの入院の場合は、外来患者と同様に状態を記録する)
5:入院、マスク又は鼻プロングによる酸素
6:入院、非侵襲的換気(NIV)又は高流量による酸素
7:気管挿管及び人工呼吸器。pO2/FIO2≧150又はSpO2/FIO2≧200
8:人工呼吸pO2/FIO2<150(SpO2/FIO2<200)又は昇圧剤
9:人工呼吸pO2/FIO2<150及び昇圧剤、透析、又は体外式膜型人工肺(ECMO)
10:死亡
この研究の重要な副次目的は、以下について:プリチデプシン1.5mgと2.5mgを対照群に対して比較することである。
・最初の日である1日目から31日目のフォローアップまでとして定義される完全回復までの時間(日単位)、その間に、患者は、(i)11ポイントの世界保健機関(WHO)臨床進展スケール(Clinical Progression Scale)でカテゴリー0～2を満たす、(ii)退院時にバーセルインデックス(Barthel Index)>90/100を有する、及び(iii)COVID-19感染によるその後の再入院がない
・11カテゴリーのWHO臨床進展スケールによって評価された8日目(±1)の臨床状態
この研究のその他の副次目的は以下のとおりである:
・治験薬投与下で発現した有害事象(TEAE)、グレード≧3のTEAE、重篤な有害事象(SAE)、重篤な副作用(SAR)に基づく安全性及び忍容性
・両群が主要エンドポイントに関し対照群よりも有意に優れている場合、プリチデプシン群(1.5対2.5mg)間の有効性及び安全性/忍容性を比較する
・プールされたプリチデプシン群と対照群について、上記で定義したように、8日目(±1)までに完全な回復を達成した患者のパーセンテージを比較する
・COVID-19感染のため再入院が必要な各研究群の患者のパーセンテージ
・11カテゴリーのWHO臨床進展スケールによって評価された、4、15、及び31日目の臨床状態
・各研究群の酸素療法の期間(日数)
・4、8、15、及び31日目の、高流量酸素を必要とする各研究群の患者のパーセンテージ
・4、8、15、及び31日目の、非侵襲的人工呼吸器を必要とする各研究群の患者のパーセンテージ
・4、8、15、及び31日目の、侵襲的人工呼吸器又はECMOを必要とする各研究群の患者のパーセンテージ
・4、8、15、及び31日目の、集中治療室(ICU)への入院を必要とする各研究群の患者のパーセンテージ
・各研究群のICUでの入院期間
・4、8、15、及び31日目の、その後の抗ウイルス療法又は免疫調節薬を受けた患者のパーセンテージ
・各研究群の院内感染患者のパーセンテージ
・4、8、15、及び31日目の、各研究群の死亡率
・口腔鼻咽頭滲出液の試料からの定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)によって測定された、治験薬投与前の1日目から8日目までの各研究群における重度の急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)ウイルス量の変化
・口腔鼻咽頭滲出液の試料からのqPCRによって測定された、8日目にSARS-CoV-2ウイルス量が検出されなかった各研究群の患者のパーセンテージ
ベースラインから2、3、4、8、15、及び31日目までの、各研究群における炎症誘発性バイオマーカー(C反応性タンパク質[CRP]、乳酸脱水素酵素[LDH]、フェリチン、インターロイキン[IL]-6、IL-1β、IL-10、及び腫瘍壊死因子アルファ[TNFα])の変化
方法論/研究設計:
これは、中等度のCOVID19感染の管理のために入院及びO2補充を必要とする成人を1:1:1に無作為抽出する、多施設、非盲検、対照第3相試験である。
・プリチデプシン1.5mg群:患者は、1日目～3日目にデキサメタゾン6.6mg/日静脈内IVと組み合わせた、プリチデプシン1.5mg/日の静脈内(IV)を受け、続いて、4日目から10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、デキサメタゾン6mg/日経口投与(PO)/IVを受ける。
・プリチデプシン2.5mg群:患者は、1日目～3日目にデキサメタゾン6.6mg/日静脈内IVと組み合わせた、プリチデプシン2.5mg/日のIVを受け、続いて、4日目から最長10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、デキサメタゾン6mg/日PO/IVを受ける。
・対照群患者は、1日目～3日目にデキサメタゾン6.6mg/日のIVを受け、続いて、4日目から最長10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、デキサメタゾン6mg/日PO/IVを受ける。更に、地域の処置ガイドラインに従って、患者は1日目にレムデシビル200mgのIV、続いて2～5日目に100mg/日のIVを受けることができる。
無作為化は、以下の2つの要因で階層化する:
・患者が対照群に無作為抽出された場合(有対無)、レムデシビルを投与する意向。
・チャールソン併存疾患指数13、14(0～1対>1)
1日目の処置開始から、患者は病院で少なくとも4日間追跡され、その後31日目まで、又は31日目までに発生したTEAEの解消/安定化まで追跡される。8日目より前に退院した患者は、8日目と31日目の評価のために外来診療所に戻る。
独立データモニタリング委員会(Independent Data Monitoring Committee)(IDMC)は、試験要件に従って要約安全性データの分析を含む研究実施(安全性及び主要エンドポイント)を監視する。
診断並びに包含及び除外の主な基準:
包含基準は以下のとおりである:
1. 研究固有の手順及び研究処置の開始前に得られた署名済みのインフォームドコンセント
2. 1日目の研究処置の48時間前までに収集された口腔/鼻咽頭滲出液(又は他の呼吸器検体)からの地域の実験室による定性的ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって決定された、SARS-CoV-2感染が、検査機関で確認された
3. 以下の基準:で定義される、中等度のSARS-CoV-2(COVID19)感染の管理のために臨床的に必要とされている入院:
・SARS-CoV-2のPCR試験で陽性
・COVID19による中等度の病気の症状、これには、軽度の病気の症状や労作時の息切れが含まれる可能性がある
・COVID19による中等度の病気を示唆する臨床徴候、例として、呼吸数が毎分≧20回であるが<30回、海面位での室内空気にてSpO2が>93%であるが<95%、心拍数が毎分≧90回であるが<125回、O2補充が必要
・安静時の息切れ又は呼吸困難を含む重度の病気を示す臨床徴候がない
4. 1日目の研究処置開始の6日前までにCOVID19症状が発症した
5. ≧18歳の男性又は女性
6. 地域の検査機関で実施された以下の試験によって定義された、適切な骨髄、肝臓、腎臓、及び代謝機能:
・絶対好中球数≧1000/mm3(1.0×109/L)
・リンパ球数≧500/mm3(0.5×109/L)
・血小板数≧100,000/mm3(100×109/L)
・ヘモグロビン>9.0g/dL
・アラニントランスアミナーゼ(ALT)、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)≦3×正常上限値(ULN)
・血清ビリルビン≦1×ULN(ギルバート症候群が記録されている場合は≦3×ULN)
・計算によるクレアチニンクリアランス≧30mL/分(コッククロフト・ゴールトの式)
・クレアチンホスホキナーゼ≦2.5×ULN
7. 31日目まで別の介入臨床試験に参加しないことに同意する
8. 生殖能力のある女性は、研究登録時に地域の検査機関による血清妊娠検査で陰性でなければならず、授乳中でない必要がある。
9. パートナーが妊娠の可能性のある女性及び男性は、研究処置中及びプリチデプシンの最後の投与から3か月間、効果的な避妊を使用する必要がある。
除外基準は以下のとおりである:
1. ベースライン前(つまり、前月)にCOVID19を除く何らかの理由で一般的な健康状態に障害があり、日常生活活動の支援又は慢性酸素療法が必要な対象
2. COVID19感染の処置のための別の臨床試験に参加している、又は以前に臨床試験に登録されていて現在フォローアップ中の患者、又は以前にCOVID19の予防接種を受けた患者
3. 以下の少なくとも1つを必要とする資源利用に基づく、無作為化時の呼吸不全の証拠:気管挿管及び人工呼吸器、高流量鼻カニューレによる酸素供給、非侵襲的陽圧換気、ECMO、又は臨床診断呼吸不全(すなわち、先行する療法の1つが臨床的に必要であるが、先行する療法は資源が限られている環境では投与できない)
4. SARS-CoV-2(COVID19)の管理が臨床的に必要とされ、ベースラインの疾患の重症度が重度と評価されている患者(標準的RT PCRアッセイ又は同等の試験による陽性試験の場合、COVID19による重度の病気を示唆する症状が含まれる可能性があり、中等度の病気又は安静時の息切れ、又は呼吸困難の症状、COVID19による重度の全身疾患を示す臨床徴候、例として呼吸数1分当たり≧30、心拍数1分当たり≧125、海面位での室内空気にてSpO2≦93%、又はPaO2/FiO2<300等)
5. 登録前4週間以内にCOVID19感染に対する抗ウイルス薬、IL6受容体阻害薬、コルチコステロイド、免疫調節薬による処置を受けている患者
6. 研究登録前の過去4週間以内の生ワクチン接種歴;対象は、登録前の4週間以内又は研究中のいつでも、生の弱毒インフルエンザワクチンを受けてはならない。
7. 登録前8週間以内又は研究中にクロロキン又は誘導体による処置を受けている患者
8. 強力なシトクロムP450 3A4(CYP3A4)阻害剤又は誘導剤による処置を受けている
9. 治療を必要とするウイルス性疾患(COVID19以外)、ただし、処置され、適切に制御された(検出不能)ヒト免疫不全ウイルス感染を有する患者は対象外
10. スクリーニング時の3回連続の心電図(ECG)に基づいて、男性の場合は>450ミリ秒又は女性の場合は>470ミリ秒のFridericiaの式延長を使用して補正されたQT間隔
11. グレード≧2の任意のタイプの既存の神経障害
12. 活性成分又は賦形剤(マンニトール、ヒドロキシステアリン酸マクロゴルグリセロール、及びエタノール)のいずれかに対する過敏症。
13. 妊娠中の女性(スクリーニング時に出産の可能性のあるすべての女性に必要な血清妊娠検査陰性)又は授乳中の女性
14. パートナーが出産の可能性のある(不妊手術を受けていない女性又は>12か月の無月経として定義された閉経後の女性)女性及び男性であって、少なくとも1つのプロトコール指定された避妊方法を使用していない女性及び男性
15. 治験責任医師の意見では、患者の安全を危険にさらす、又は研究における患者のコンプライアンス又は安全性/有効性の観察に影響を与える可能性がある、その他の臨床的に重要な病状又は実験的異常。
試験製品、用量、及び投与方法:
注射用プリチデプシンは、2mgのプリチデプシン粉末を含有するバイアルで提供される。投与のために、バイアル内容物を、プリチデプシン用の溶媒4mLを加えることによって再構成して、マンニトール、ヒドロキシステアリン酸マクロゴルグリセロール、及びエタノール賦形剤を含む0.5mg/mLプリチデプシンを含有するわずかに黄色がかった溶液を得る。必要量のプリチデプシン再構成溶液を、0.9%塩化ナトリウム注射液又は注射用5%グルコースを含有するIVバッグに加え、60分間にわたってIV注入として投与する。
プリチデプシン関連の注入反応を防ぐために、すべての患者はプリチデプシン注入を開始する20～30分前に以下の薬物を受ける必要がある:
・オンダンセトロン8mg IV(又は同等物;注:オンダンセトロンは、QT評価中[1日目～3日目]の補正QT間隔[QTc]サブスタディの患者に対する禁止薬物である)
・ジフェンヒドラミン塩酸塩25mg IV(又は同等物)
・ラニチジン50mg IV(又は同等物)
・デキサメタゾン6.6mg IV
更に、4日目及び5日目に、プリチデプシンで処置された患者は、1日2回POでオンダンセトロン4mgを受ける必要がある。
参照療法、用量、剤形、及び投与方法:
デキサメタゾン:プリチデプシン群と対照群の両方の患者は、1日目～3日目にデキサメタゾン6.6mg/日のIVを受け、続いて、4日目から最長10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、デキサメタゾン6mg/日PO/IVを受ける。
レムデシビル:地域の処置ガイドラインに従って、対照群に無作為抽出された患者は、1日目にレムデシビル200mgのIV、続いて2～5日目に100mg/日のIVを受けることができる。
ベストサポーティブケア(BSC):国立衛生研究所(National Institute of Health)のCOVID19処置ガイドライン(www.covid19treatmentguidelines.nih.gov)又はその他の国のガイドラインに準拠したBSCを、すべての研究参加者に提供する。
(実施例13)
救急部門から退院したCOVID-19を有する成人患者におけるプリチデプシンによる単回処置の安全性及びウイルス量の減少を評価するための非盲検、無作為化第II相試験
適応症:軽症型COVID19感染を有する患者の処置。
COVID-19感染の診断が陽性抗原試験又は陽性PCR試験であり得る診断方法によって達成される急性臨床感染(過去5日間の症状の発症)を表す場合、患者を研究に含める。
研究は、以下の2つの群を含む:
群A)90分(±10分)の緩徐な注入として投与される7.5mgのプリチデプシンの単回投与に加え、参加センターでの定型的臨床診療に従った対症療法。
群B)参加センターでの通常の臨床診療に従った対症処置。
患者はすべて、プリチデプシン注入の20～30分前に、以下の予防薬を受ける:
- ジフェンヒドラミン塩酸塩25mg i.v、
- ラニチジン50mg i.v.
- デキサメタゾン6.6mg 静脈内投与。
- オンダンセトロン8mg i.v.15分間の緩徐な注入。
オンダンセトロン4mgを、プリチデプシン投与後3日間、12時間ごとに経口で与えて、薬物誘発性の悪心及び嘔吐を緩和する。プリチデプシンを午前中に投与する場合、患者は午後にオンダンセトロンの初回投与を受ける。
この研究は、患者に投与されたプリチデプシンの単回投与がウイルス量の減少をもたらすことを示す。これは、投与後6日目における30を超える複製サイクル閾値(Ct)値(Ct>30)として表すことができる。例えば、この研究では、救急部門から退院する予定のCOVID-19感染患者は、単回用量のプリチデプシンを投与された場合、救急部から退院後6日目に、30を超える複製サイクル閾値(Ct)(Ct>30)として表されるウイルス量の減少を示す。これは、ベースラインからのSARS-CoV-2ウイルス量の減少として表される場合がある。これは、投与後に入院を必要とする患者のパーセンテージの減少として表すことができる。これは、投与後に侵襲的人工呼吸管理及び/又は投与後のICUへの入院を必要とする患者のパーセンテージの減少として表すことができる。これは、持続性疾患に関連する後遺症を発症する患者の減少として表すことができる。これは、予後不良の基準として選択された分析パラメータ(例えば、リンパ球減少症、LDH、D-ダイマー、又はPCRを含む)が正常化された患者のパーセンテージの増加として表すことができる。これは、例えば、頭痛、発熱、咳、疲労、呼吸困難(息切れ)、関節痛又は下痢を含む、臨床基準の正常化(症状の消失)を伴う患者のパーセンテージの増加として表すことができる。
この研究は、プリチデプシンによる単回投与処置により、6日目に患者のSARS-CoV-2ウイルス量を排除することができることを示し、これは、いくつかの研究によると、臨床的改善につながり、したがって、入院、ICU及び死亡として理解される合併症の減少につながる。短期的に患者の予後を改善することに加えて、ウイルス量の減少は、他の2つの目的の鍵であると考えられている。第1に、スーパーコンタゲーター(supercontagator)として知られる、ウイルス量が多い(CT<25)無症候性又はあまり症状のない患者の感染性を低下させる。第2に、ウイルス量を減少させることは、持続性COVID又は長期COVIDとして知られる長期的な合併症を回避するために決定的になる可能性がある。
検証済みのプリチデプシン集団薬物動態モデル(Nalda-Molina Rら、Population pharmacokinetics meta-analysis of plitidepsin in cancer subjects. Cancer Chemother Pharmacol。2009年6月;64(1):97-108. doi: 10.1007/s00280-008-0841-4)を使用して、総血漿濃度が推定肺標的濃度に達することを確認した。図53は結果を示しており、IC50及びIC90を超える血漿濃度が6日を超えて得られることが分かる。
(参考文献)
Figure 2023517536000033
Figure 2023517536000034
Figure 2023517536000035
Figure 2023517536000036
Figure 2023517536000037
Figure 2023517536000038
Figure 2023517536000039
Figure 2023517536000040
Figure 2023517536000041

Claims (103)

  1. 炎症の処置に使用するための、一般式I
    Figure 2023517536000042
     の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
    (式中、Xは、O及びNHから選択され;
    Yは、CO及び-COCH(CH3)CO-から選択され;
    各n及びpは、0及び1から独立して選択され、qは0、1及び2から選択され;
    各R1、R3、R5、R9、R11、及びR15は、水素、置換又は非置換C1～C6アルキル、置換又は非置換C2～C6アルケニル、及び置換又は非置換C2～C6アルキニルから独立して選択され;
    R2は、水素、CORa、COORa、置換又は非置換C1～C6アルキル、置換又は非置換C2～C6アルケニル、及び置換又は非置換C2～C6アルキニルから選択され;
    各R4、R8、R10、R12、及びR16は、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択され;
    各R7及びR13は、水素、置換若しくは非置換C1～C6アルキル、置換若しくは非置換C2～C6アルケニル、及び置換若しくは非置換C2～C6アルキニルから独立して選択され;各R6及びR14は、水素及び置換若しくは非置換C1～C6アルキルから独立して選択され;又はR6及びR7及び/若しくはR13及びR14は、それらが結合している対応するN原子及びC原子と一緒になって、置換若しくは非置換複素環式基を形成することができ;
    R17は、水素、CORa、COORa、CONHRb、COSRc、(C=NRb)ORa、(C=NRb)NHRb、(C=NRb)SRc、(C=S)ORa、(C=S)NHRb、(C=S)SRc、SO2Rc、SO3Rc、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から選択され、ただし、n、p、及びqが0の場合、R17は水素ではなく;
    各Ra、Rb、及びRcは、水素、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から独立して選択される)
  2. Toll様受容体の活性化に関連する炎症の処置に使用するための、一般式I
    Figure 2023517536000043
     の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
    (式中、Xは、O及びNHから選択され;
    Yは、CO及び-COCH(CH3)CO-から選択され;
    各n及びpは、0及び1から独立して選択され、qは0、1及び2から選択され;
    各R1、R3、R5、R9、R11、及びR15は、水素、置換又は非置換C1～C6アルキル、置換又は非置換C2～C6アルケニル、及び置換又は非置換C2～C6アルキニルから独立して選択され;
    R2は、水素、CORa、COORa、置換又は非置換C1～C6アルキル、置換又は非置換C2～C6アルケニル、及び置換又は非置換C2～C6アルキニルから選択され;
    各R4、R8、R10、R12、及びR16は、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択され;
    各R7及びR13は、水素、置換若しくは非置換C1～C6アルキル、置換若しくは非置換C2～C6アルケニル、及び置換若しくは非置換C2～C6アルキニルから独立して選択され;各R6及びR14は、水素及び置換若しくは非置換C1～C6アルキルから独立して選択され;又はR6及びR7及び/若しくはR13及びR14は、それらが結合している対応するN原子及びC原子と一緒になって、置換若しくは非置換複素環式基を形成することができ;
    R17は、水素、CORa、COORa、CONHRb、COSRc、(C=NRb)ORa、(C=NRb)NHRb、(C=NRb)SRc、(C=S)ORa、(C=S)NHRb、(C=S)SRc、SO2Rc、SO3Rc、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から選択され、ただし、n、p、及びqが0の場合、R17は水素ではなく;
    各Ra、Rb、及びRcは、水素、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から独立して選択される)
  3. 肺炎、急性呼吸窮迫(ARDS)、免疫病理、好ましくは、高サイトカイン血症(サイトカインストーム症候群)、敗血症及び移植片対宿主病から選択される障害の処置に使用するための、
    一般式I
    Figure 2023517536000044
     の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
    (式中、Xは、O及びNHから選択され;
    Yは、CO及び-COCH(CH3)CO-から選択され;
    各n及びpは、0及び1から独立して選択され、qは0、1及び2から選択され;
    各R1、R3、R5、R9、R11、及びR15は、水素、置換又は非置換C1～C6アルキル、置換又は非置換C2～C6アルケニル、及び置換又は非置換C2～C6アルキニルから独立して選択され;
    R2は、水素、CORa、COORa、置換又は非置換C1～C6アルキル、置換又は非置換C2～C6アルケニル、及び置換又は非置換C2～C6アルキニルから選択され;
    各R4、R8、R10、R12、及びR16は、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択され;
    各R7及びR13は、水素、置換若しくは非置換C1～C6アルキル、置換若しくは非置換C2～C6アルケニル、及び置換若しくは非置換C2～C6アルキニルから独立して選択され;各R6及びR14は、水素及び置換若しくは非置換C1～C6アルキルから独立して選択され;又はR6及びR7及び/若しくはR13及びR14は、それらが結合している対応するN原子及びC原子と一緒になって、置換若しくは非置換複素環式基を形成することができ;
    R17は、水素、CORa、COORa、CONHRb、COSRc、(C=NRb)ORa、(C=NRb)NHRb、(C=NRb)SRc、(C=S)ORa、(C=S)NHRb、(C=S)SRc、SO2Rc、SO3Rc、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から選択され、ただし、n、p、及びqが0の場合、R17は水素ではなく;
    各Ra、Rb、及びRcは、水素、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から独立して選択される)
  4. 病原体誘発性炎症の処置に使用するための、一般式I
    Figure 2023517536000045
     の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
    (式中、Xは、O及びNHから選択され;
    Yは、CO及び-COCH(CH3)CO-から選択され;
    各n及びpは、0及び1から独立して選択され、qは0、1及び2から選択され;
    各R1、R3、R5、R9、R11、及びR15は、水素、置換又は非置換C1～C6アルキル、置換又は非置換C2～C6アルケニル、及び置換又は非置換C2～C6アルキニルから独立して選択され;
    R2は、水素、CORa、COORa、置換又は非置換C1～C6アルキル、置換又は非置換C2～C6アルケニル、及び置換又は非置換C2～C6アルキニルから選択され;
    各R4、R8、R10、R12、及びR16は、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択され;
    各R7及びR13は、水素、置換若しくは非置換C1～C6アルキル、置換若しくは非置換C2～C6アルケニル、及び置換若しくは非置換C2～C6アルキニルから独立して選択され;各R6及びR14は、水素及び置換若しくは非置換C1～C6アルキルから独立して選択され;又はR6及びR7及び/若しくはR13及びR14は、それらが結合している対応するN原子及びC原子と一緒になって、置換若しくは非置換複素環式基を形成することができ;
    R17は、水素、CORa、COORa、CONHRb、COSRc、(C=NRb)ORa、(C=NRb)NHRb、(C=NRb)SRc、(C=S)ORa、(C=S)NHRb、(C=S)SRc、SO2Rc、SO3Rc、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から選択され、ただし、n、p、及びqが0の場合、R17は水素ではなく;
    各Ra、Rb、及びRcは、水素、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から独立して選択される)
  5. 前記病原体が、ウイルス及び細菌から選択される、請求項4に記載の化合物。
  6. Toll様受容体の活性化に関連する炎症又は病原体誘発性炎症とウイルス感染の併用処置に使用するための、式I
    Figure 2023517536000046
     の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
    (式中、Xは、O及びNHから選択され;
    Yは、CO及び-COCH(CH3)CO-から選択され;
    各n及びpは、0及び1から独立して選択され、qは0、1及び2から選択され;
    各R1、R3、R5、R9、R11、及びR15は、水素、置換又は非置換C1～C6アルキル、置換又は非置換C2～C6アルケニル、及び置換又は非置換C2～C6アルキニルから独立して選択され;
    R2は、水素、CORa、COORa、置換又は非置換C1～C6アルキル、置換又は非置換C2～C6アルケニル、及び置換又は非置換C2～C6アルキニルから選択され;
    各R4、R8、R10、R12、及びR16は、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択され;
    各R7及びR13は、水素、置換若しくは非置換C1～C6アルキル、置換若しくは非置換C2～C6アルケニル、及び置換又は非置換C2～C6アルキニルから独立して選択され;各R6及びR14は、水素及び置換若しくは非置換C1～C6アルキルから独立して選択され;又はR6及びR7及び/若しくはR13及びR14は、それらが結合している対応するN原子及びC原子と一緒になって、置換若しくは非置換複素環式基を形成することができ;
    R17は、水素、CORa、COORa、CONHRb、COSRc、(C=NRb)ORa、(C=NRb)NHRb、(C=NRb)SRc、(C=S)ORa、(C=S)NHRb、(C=S)SRc、SO2Rc、SO3Rc、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から選択され、ただし、n、p、及びqが0の場合、R17は水素ではなく;
    各Ra、Rb、及びRcは、水素、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から独立して選択される)
  7. 抗炎症剤及び抗ウイルス剤として使用するための、式I
    Figure 2023517536000047
     の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
    (式中、Xは、O及びNHから選択され;
    Yは、CO及び-COCH(CH3)CO-から選択され;
    各n及びpは、0及び1から独立して選択され、qは0、1及び2から選択され;
    各R1、R3、R5、R9、R11、及びR15は、水素、置換又は非置換C1～C6アルキル、置換又は非置換C2～C6アルケニル、及び置換又は非置換C2～C6アルキニルから独立して選択され;
    R2は、水素、CORa、COORa、置換又は非置換C1～C6アルキル、置換又は非置換C2～C6アルケニル、及び置換又は非置換C2～C6アルキニルから選択され;
    各R4、R8、R10、R12、及びR16は、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択され;
    各R7及びR13は、水素、置換若しくは非置換C1～C6アルキル、置換若しくは非置換C2～C6アルケニル、及び置換若しくは非置換C2～C6アルキニルから独立して選択され;各R6及びR14は、水素及び置換若しくは非置換C1～C6アルキルから独立して選択され;又はR6及びR7及び/若しくはR13及びR14は、それらが結合している対応するN原子及びC原子と一緒になって、置換若しくは非置換複素環式基を形成することができ;
    R17は、水素、CORa、COORa、CONHRb、COSRc、(C=NRb)ORa、(C=NRb)NHRb、(C=NRb)SRc、(C=S)ORa、(C=S)NHRb、(C=S)SRc、SO2Rc、SO3Rc、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から選択され、ただし、n、p、及びqが0の場合、R17は水素ではなく;
    各Ra、Rb、及びRcは、水素、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から独立して選択される)
  8. R3及びR4が、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択され;好ましくは、R3がイソプロピルであり、R4が水素である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
  9. R3及びR4が、メチルである、一般式IIの請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
  10. R11が、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから選択され;好ましくは、R11が、メチル又はイソブチルである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
  11. R11が、メチルであり、n=1である、一般式IIIの、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
  12. R1、R5、R9、及びR15が、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択され;好ましくは、R1が、sec-ブチル及びイソプロピルから選択され、R5が、イソブチルであり、R9が、p-メトキシベンジルであり、R15が、メチル及びベンジルから選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
  13. R8、R10、R12、及びR16が、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択され;好ましくは、R8、R10、及びR12がメチルであり、R16が水素である、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
  14. R6及びR14が、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択され;好ましくは、R6が水素及びメチルから選択され、R14が水素である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
  15. R7及びR13が、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択され;好ましくは、R7が、メチルであり、R13が、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、及び3-アミノ-3-オキソプロピルから選択される、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
  16. R6及びR7及び/又はR13及びR14が、それらが結合している対応するN原子及びC原子と一緒になって、置換又は非置換ピロリジン基を形成する、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
  17. R2が、水素、置換又は非置換C1～C6アルキル、及びCORaから選択され、Raが、置換又は非置換C1～C6アルキルであり;好ましくは、R2が、水素である、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
  18. R17が、水素、CORa、COORa、CONHRb、(C=S)NHRb、及びSO2Rcから選択され、各Ra、Rb、及びRcが、置換又は非置換C1～C6アルキル、置換又は非置換C2～C6アルケニル、置換又は非置換C2～C6アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から独立して選択され;好ましくは、R17が、水素、COOベンジル、COベンゾ[b]チオフェン-2-イル、SO2(p-メチルフェニル)、COCOCH3及びCOOC(CH3)3から選択される、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
  19. XがNHである、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
  20. XがOである、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
  21. YがCOである、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Yが-COCH(CH3)CO-である、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 以下の構造:
    Figure 2023517536000048
    Figure 2023517536000049
     を有する、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
  24. 前記化合物が、PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 前記化合物が、ジデムニンB又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
  26. 前記Toll様受容体が、一本鎖RNAウイルスによって活性化され、好ましくは前記ウイルスが、フラビウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、カリシウイルス科、レトロウイルス科、コロナウイルス科、オルトミクソウイルス科、フレボウイルス科及びアレナウイルス科又はdsDNAウイルスから選択される、請求項2に記載の化合物。
  27. 前記病原体が、ウイルス、好ましくは一本鎖RNAウイルスであって、好ましくは前記ウイルスが、フラビウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、カリシウイルス科、レトロウイルス科、コロナウイルス科、オルトミクソウイルス科、フレボウイルス科及びアレナウイルス科又はdsDNAウイルスから選択される、請求項4から6のいずれか一項に記載の化合物。
  28. 前記ウイルスが一本鎖RNAウイルスであって、好ましくは、前記ウイルスが、フラビウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、カリシウイルス科、レトロウイルス科、コロナウイルス科、オルトミクソウイルス科、フレボウイルス科及びアレナウイルス科又はdsDNAウイルスから選択される、請求項5、6又は7に記載の化合物。
  29. 前記ウイルスが、フラビウイルス科のウイルスであって;黄熱病ウイルス(YFV)、C型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス(WNV)、デングウイルス(DENV)、日本脳炎ウイルス(JEV)、ダニ媒介性脳炎ウイルス(TBEV)、豚コレラウイルス、及びジカウイルス(ZIKV)から選択される、請求項26から28のいずれか一項に記載の化合物。
  30. 前記ウイルスが、コロナウイルス科であって;任意選択でSARS-CoV-2である、請求項26から28のいずれか一項に記載の化合物。
  31. 前記ウイルスが、ピコルナウイルス科であって;任意選択で、口蹄疫ウイルス、エンテロウイルスA71、コクサッキーウイルス、ライノウイルス、及びA型肝炎である、請求項26から28のいずれか一項に記載の化合物。
  32. 前記ウイルスが、トガウイルス科であって;任意選択で、チクングニアウイルス、シンドビスウイルス、セムリキフォレストウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス/西部ウマ脳炎ウイルス/ベネズエラウマ脳炎ウイルス、及び風疹ウイルスである、請求項26から28のいずれか一項に記載の化合物。
  33. 前記ウイルスが、カリシウイルス科であって;任意選択で、ラゴウイルス、ノロウイルス、ネボウイルス、レコウイルス、サポウイルス、バロウイルス及びベシウイルス、及び特にノーウォークウイルスである、請求項26から28のいずれか一項に記載の化合物。
  34. 前記ウイルスが、レトロウイルス科であって;任意選択でHIVである、請求項26から28のいずれか一項に記載の化合物。
  35. 前記ウイルスが、オルトミクソウイルス科であって;任意選択でインフルエンザである、請求項26から28のいずれか一項に記載の化合物。
  36. 前記ウイルスが、フレボウイルス科であって;任意選択でサシチョウバエ熱ウイルス又はリフトバレー熱ウイルスである、請求項26から28のいずれか一項に記載の化合物。
  37. 前記ウイルスが、アレナウイルス科であって;任意選択でピチンデウイルスである、請求項26から28のいずれか一項に記載の化合物。
  38. 前記ウイルスが、ヘルペスウイルス科、好ましくは単純ヘルペスウイルス1型又は2型である、請求項26から28のいずれか一項に記載の化合物。
  39. 前記ウイルスが、呼吸器ウイルスである、請求項26から28のいずれか一項に記載の化合物。
  40. 前記ウイルスが、COVID-19の処置における使用のための、及び/又はCOVID-19によって引き起こされる肺炎又はARDSの処置における使用のためのSARS-CoV-2である、請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物。
  41. 前記CoV感染が軽度の感染である;及び/又は前記CoV感染が中等度の感染である;及び/又は前記CoV感染が重度の感染である、請求項30に記載の化合物。
  42. 前記CoV感染が急性CoV感染であり、好ましくは、前記CoV感染が、急性COVID-19感染であり;及び/又は前記CoV感染が、進行中の症候性CoV感染であり、好ましくは、前記CoV感染が、進行中の症候性COVID-19感染であり、及び/又は前記CoV感染が、CoV後症候群、持続性CoV又は長期CoVであり;好ましくは、前記CoV感染が、COVID-19後症候群、持続性COVID又は長期COVIDである、請求項30に記載の化合物。
  43. 前記CoV後症候群、持続性CoV又は長期CoVには、心血管系、呼吸器系、胃腸系、神経系、筋骨格系、代謝系、腎臓系、皮膚系、耳鼻咽喉科、血液系及び自律神経系から生じる1つ又は複数の症状;精神医学的問題、全身の疼痛、疲労及び/又は持続する熱、が含まれる、請求項42に記載の化合物。
  44. 最長4週間の、CoV感染(好ましくはCOVID-19)の徴候及び症状を有する患者の処置に使用するための;及び/又は4週間～12週間の、CoV感染(好ましくはCOVID-19)の徴候及び症状を有する患者の処置に使用するための;及び/又は12週超の間の、CoV感染、好ましくはCOVID-19の徴候及び症状を有する患者の処置に使用するための、請求項30に記載の化合物。
  45. 持続性COVID、長期COVID又はCOVID後症候群の予防、軽減又は処置に使用するための、請求項30に記載の化合物であって、好ましくは、前記予防、軽減、又は処置により、患者が、持続性COVID、長期COVID又はCOVID後症候群の症状に罹患する可能性が最小限に抑えられ;更に好ましくは、前記処置により、CoV感染の症状が最小限に抑えられる、化合物。
  46. 前記処置により、CoV患者の感染性が低下し;前記患者が無症候性であるか、又はあまり症状がないが、ウイルス量が多い場合を含む、請求項30に記載の化合物。
  47. コルチコステロイド、好ましくはデキサメタゾンと組み合わせて投与される、請求項1から46のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  48. 前記化合物及びコルチコステロイドを、同時に、別々に、又は順次に投与する、請求項47に記載の使用のための化合物。
  49. 10日、9日、8日、7日、6日、5日、4日、3日、2日、又は1日間、好ましくは2～5日、3～5日、又は3、4若しくは5日間;最も好ましくは3日又は5日間;最も望ましくは3日間、1日用量のレジメンに従って投与される、請求項1から48のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  50. 1日5mg以下、1日4.5mg以下、1日4mg以下、1日3.5mg以下、1日3mg以下、1日2.5mg以下、又は1日2mg以下;0.5mg/日、1mg/日、1.5mg/日、2mg/日、2.5mg/日、3mg/日、3.5mg/日、4mg/日、4.5mg/日、又は5mg/日;好ましくは1mg/日、1.5mg/日、2mg/日又は2.5mg/日;より好ましくは1.5～2.5mg/日;最も好ましくは、1.5mg/日、20mg/日又は2.5mg/日の用量で投与される、請求項1から49のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  51. 1～50mg、1～40mg、1～30mg、1～20mg、1～15mg、3～15mg、3～12mg、4～12mg、4～10mg、又は4.5～10mg;4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg又は10mg;好ましくは4.5mg、5mg、6mg、7.5mg、8mg、9mg又は10mg;より好ましくは4.5～7.5mg/日の総用量で投与される、請求項1から50のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  52. 注入によって投与される、請求項1から51のいずれか一項に記載の化合物。
  53. 前記注入が、1時間注入、1.5時間注入、2時間注入、又は3時間注入;好ましくは、1.5時間注入である、請求項52に記載の使用のための化合物。
  54. 1.5mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続3日間投与し;又は2mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続3日間投与し;2.5mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続3日間投与し;又は1mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続5日間投与し;又は2mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続5日間投与する、請求項1から53のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  55. 負荷用量及び維持用量を使用して投与される、請求項1から54のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  56. 投薬レジメンが、
    1日目は2.5mgの負荷用量、その後の日には2mg/日の維持用量;
    1日目は2.5mgの負荷用量、その後の日には1.5mg/日の維持用量;
    1日目は2.5mgの負荷用量、その後の日には1mg/日の維持用量;
    1日目は2.5mgの負荷用量、その後の日には0.5mg/日の維持用量;
    1日目は2mgの負荷用量、その後の日には1.5mg/日の維持用量;
    1日目は2mgの負荷用量、その後の日には1mg/日の維持用量;
    1日目は2mgの負荷用量、その後の日には0.5mg/日の維持用量;
    1日目は1.5mgの負荷用量、その後の日には1mg/日の維持用量;
    1日目は1.5mgの負荷用量、その後の日には0.5mg/日の維持用量;又は
    1日目は1mgの負荷用量、その後の日には0.5mg/日の維持用量である、請求項55に記載の使用のための化合物。
  57. 前記化合物がコルチコステロイドと組み合わせて投与され、前記コルチコステロイドが請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物の投与と同じ日に投与される、請求項1から56のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  58. 前記コルチコステロイドをまた、その後の日の1又は複数に投与することができ;好ましくは、前記コルチコステロイドを前記化合物と共に1～3日目に投与し、前記コルチコステロイドを4～10日目のうちの1又は複数に更に投与する、請求項57に記載の使用のための化合物。
  59. 前記コルチコステロイドを、前記化合物を投与する日に静脈内投与するが、その後の日に経口投与又はIVにより投与する、請求項58に記載の使用のための化合物。
  60. 前記コルチコステロイドがデキサメタゾンであり、好ましくは、デキサメタゾンを、本発明による前記化合物が投与される日に6.6mg/日の用量でIV投与する、請求項57から59のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  61. 前記デキサメタゾンを、その後の日、好ましくは4、5、6、7、8、9、及び10日目のうちの1又は複数に6mg/日の用量で経口投与するか、又はIVで投与する、請求項60に記載の使用のための化合物。
  62. PLDを、1日目～3日目にデキサメタゾン6.6mg/日静脈内IVと組み合わせて、1.5mg/日で静脈内(IV)投与し、続いて、4日目から最長10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、デキサメタゾン6mg/日を経口投与(PO)/IVするか;又は
    PLDを、1日目～3日目にデキサメタゾン6.6mg/日静脈内IVと組み合わせて、2.0mg/日で静脈内(IV)投与し、続いて、4日目から最長10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、デキサメタゾン6mg/日を経口投与(PO)/IVするか;又は
    PLDを、1日目～3日目にデキサメタゾン6.6mg/日静脈内IVと組み合わせて、2.5mg/日で静脈内(IV)投与し、続いて、4日目から最長10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、デキサメタゾン6mg/日を経口投与(PO)/IVする、請求項1から61のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  63. 前記コルチコステロイドを、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物による処置を開始する20～30分前に投与する、請求項57から62のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  64. 前記患者が、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物による処置を開始する前に、好ましくは20～30分前に、以下の薬物:
    オンダンセトロン8mg IV(又は同等物);
    ジフェンヒドラミン塩酸塩25mg IV(又は同等物);及び
    ラニチジン50mg IV(又は同等物)
    を受ける、請求項1から63のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  65. 4日目及び5日目に、患者はオンダンセトロン(又は同等物)4mgを1日2回POで受ける、請求項1から64のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  66. (1日目に)単回用量として投与される、請求項1から53のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  67. 前記単回用量が、1～10mg、4～10mg、4.5～10mg;4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg又は10mg;好ましくは4.5mg、5mg、6mg、7.5mg、8mg、9mg又は10mg;より好ましくは、5～9mg、6.5～8.5mg、7～8mg又は最も好ましくは、7.5mgである、請求項66に記載の使用のための化合物。
  68. 1.5時間の注入として投与される、請求項66又は67に記載の使用のための化合物。
  69. コルチコステロイドを、請求項66から68のいずれか一項に記載のレジメンに従って投与する、請求項57から63のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  70. 本発明の化合物の投与の20～30分前に、以下の予防薬:
    オンダンセトロン8mg IV(又は同等物)、特に15分間の緩徐な注入による;
    ジフェンヒドラミン塩酸塩25mg IV(又は同等物);
    ラニチジン50mg IV(又は同等物)
    を投与する、請求項66から69のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  71. 本発明の化合物の投与後、オンダンセトロン4mgを12時間ごとに3日間経口的に与える、請求項66から70のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  72. デキサメタゾンがリン酸デキサメタゾンであり、本発明の化合物が投与される日に投与される場合、8mgの用量で投与され(6.6mg塩基の用量に等しい)、その後投与する場合は、7.2mgの用量で投与される(6.6mg塩基の用量に等しい)、請求項1から71のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  73. 請求項1から72のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む、炎症の処置に使用するための医薬組成物。
  74. Toll様受容体の活性化に関連する炎症の処置に使用するための、請求項1から72のいずれかいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  75. 肺炎、急性呼吸窮迫(ARDS)、及び免疫病理、特に、高サイトカイン血症(サイトカインストーム症候群)、敗血症及び移植片対宿主病から選択される障害の処置に使用するための、請求項1から72のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体、及び薬学的に許容される担体を含む、組成物。
  76. 病原体誘発性炎症の処置に使用するための、請求項1から72のいずれかで定義される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む、医薬組成物。
  77. Toll様受容体の活性化に関連する炎症又は病原体誘発性炎症と、ウイルス感染の併用処置に使用するための、請求項1から72のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  78. 抗炎症剤及び抗ウイルス剤として使用するための、請求項1から72のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  79. 炎症の処置のための医薬の製造における、請求項1から72のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の使用であって、好ましくは、前記CoVはSARS-CoV-2である、使用。
  80. Toll様受容体の活性化に関連する炎症の処置のための医薬の製造における、請求項1から72のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の使用。
  81. 肺炎、急性呼吸窮迫(ARDS)、及び免疫病理、特に、高サイトカイン血症(サイトカインストーム症候群)、敗血症及び移植片対宿主病から選択される障害の処置のための医薬の製造における、請求項1から72のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の使用。
  82. 病原体誘発性炎症の処置のための医薬の製造における、請求項1から72のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の使用。
  83. Toll様受容体の活性化に関連する炎症又は病原体誘発性炎症とウイルス感染の併用処置のための医薬の製造における、請求項1から72のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の使用。
  84. 抗炎症剤及び抗ウイルス剤としての、医薬の製造における、請求項1から72のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  85. 炎症の処置のための方法であって、請求項1から72のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法。
  86. Toll様受容体の活性化に関連する炎症の処置のための方法であって、請求項1から72のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法。
  87. 肺炎、急性呼吸窮迫(ARDS)、及び免疫病理、特に、高サイトカイン血症(サイトカインストーム症候群)、敗血症及び移植片対宿主病から選択される障害の処置のための方法であって、請求項1から72のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法。
  88. 病原体誘発性炎症の処置のための方法であって、請求項1から72のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法。
  89. Toll様受容体の活性化に関連する炎症又は病原体誘発性炎症とウイルス感染の併用処置の方法であって、請求項1から72のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法。
  90. 抗炎症及び抗ウイルス処置の方法であって、請求項1から72のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法。
  91. 請求項1から72のいずれか一項に記載の化合物を、炎症を処置するための;Toll様受容体の活性化に関連する炎症を処置するための;肺炎、急性呼吸窮迫(ARDS)、及び免疫病理、特に、高サイトカイン血症(サイトカインストーム症候群)、敗血症及び移植片対宿主病から選択される障害を処置するための;病原体誘発性炎症を処置するための;Toll様受容体の活性化に関連する炎症若しくは病原体誘発性炎症とウイルス感染の併用処置のための;又は抗炎症剤及び抗ウイルス剤として使用するための;使用説明書と共に含む、キット。
  92. 対象中の、又は対象から得られた試料中の、又は細胞培養物中の1つ又は複数の炎症誘発性サイトカインの発現及び/又は分泌を減少させる方法であって、請求項1から72のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  93. 対象中の、又は対象から得られた試料中の、又は細胞培養物中のマクロファージ活性化及び/又は動員を増加させる方法であって、請求項1から72のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  94. 持続性CoV、長期CoV又はCoV後症候群の炎症の態様の予防、軽減又は処置の方法であって、請求項1から72のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含み、好ましくは、前記CoVはSARS-CoV-2であり;任意選択で、前記処置により、患者が、持続性COVID、長期COVID又はCOVID後症候群の症状に罹患する可能性が最小限に抑えられる、方法。
  95. CoV患者の感染性及び炎症を低下させる方法であって、請求項1から72のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含み、好ましくは、前記CoVはSARS-CoV-2であり;任意選択で、前記患者は、無症候性であるか、又はあまり症状がないが、ウイルス量が多い、方法。
  96. CoV感染の炎症の症状を最小限に抑える方法であって、請求項1から72のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含み、好ましくは、前記CoVはSARS-CoV-2である、方法。
  97. 炎症の処置における使用のためのコルチコステロイドであって、請求項1から72のいずれか一項に記載の化合物と組み合わせて投与される、コルチコステロイド。
  98. 炎症の処置における使用であって、請求項1から72のいずれか一項に記載の使用のための請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物及びコルチコステロイド。
  99. 炎症の処置のための方法であって、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩とコルチコステロイドとの併用療法を、それを必要とする患者に投与し、それによって前記炎症を処置することを含み;請求項1から72のいずれか一項に記載のとおりである、前記方法。
  100. 炎症の処置のための医薬の製造における、請求項1から72のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の使用であって、前記処置は、コルチコステロイドの投与を含む、使用。
  101. 炎症の処置のための医薬の製造における、コルチコステロイドの使用であって、前記処置は、請求項1から72のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の投与を含む、使用。
  102. 炎症の処置のための医薬の製造における、請求項1から72のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体、及びコルチコステロイドの使用。
  103. 請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物、及びコルチコステロイドを含み、任意選択で請求項1から72のいずれか一項に記載の使用説明書を更に含む、医薬パッケージ。
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